JP2012531438A - 複素環式化合物およびその使用 - Google Patents

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コーン，トツド・ジエイ
パツタロポン，バテイー
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Abstract

下記を治療するための、置換二環式ヘテロアリールおよびそれを含む組成物：一般的炎症、関節炎、リウマチ性疾患、変形性関節症、炎症性腸疾患、炎症性眼疾患、炎症性不安定膀胱障害、乾癬、炎症性要素を伴った皮膚疾患、自己免疫疾患、例えば、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、関節リウマチ、急性散在性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、シェーグレン症候群および自己免疫性溶血性貧血を含む（これに限定されない）慢性炎症状態、あらゆる形態の過敏症を含むアレルギー状態。本発明は、また、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）Ｔ細胞性急性リンパ性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）Ｂ細胞性急性リンパ性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）Ｂ細胞リンパ腫、等の白血病および乳癌等の固形腫瘍、を含む（これに限定されない）ｐ１１０活性に媒介されるか、依存するか、または関連する癌の治療のための方法も可能にする。

Description

本出願は、２００９年６月２５日出願の米国特許仮出願第６１／２２０、２５９号の利益を主張するものであり、この仮出願は参照により組み込まれる。本発明は、広くは、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）酵素に関し、さらに具体的には、ＰＩ３Ｋ活性の選択的阻害剤およびこのような物質の使用方法に関する。
本発明の背景
３’−リン酸化ホスホイノシチド経由の細胞シグナル伝達は、種々の細胞プロセス、例えば、癌化、増殖因子シグナル伝達、炎症、および免疫に関係付けられている（概要についてはＲａｍｅｈ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ、２７４：８３４７−８３５０（１９９９）、を参照）。これらのリン酸化シグナル伝達産物の生成に関与する酵素であるホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ；ＰＩ３Ｋ）は、元々、ウイルス性腫瘍タンパク質、ならびにイノシトールリン脂質（ＰＩ）およびそのリン酸化誘導体をイノシトール環の３’−ヒドロキシルの位置でリン酸化する増殖因子受容体チロシンキナーゼに関係した活性として特定された（Ｐａｎａｙｏｔｏｕ ｅｔ ａｌ．、Ｔｒｅｎｄｓ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏ１ ２：３５８−６０（１９９２））。
ＰＩ３キナーゼ活性化の１次産物であるイノシトールリン脂質−３、４、５−三リン酸（ＰＩＰ３）のレベルは、種々の刺激で細胞を処理することにより増加する。この刺激には、大部分の増殖因子ならびに多くの炎症性刺激、ホルモン、神経伝達物質および抗原に対する受容体経由のシグナル伝達が含まれ、その結果、ＰＩ３Ｋの活性化により、最多数とはいわないまでも、多くの哺乳動物細胞表面受容体活性化に関連したシグナル伝達イベントが発生する（Ｃａｎｔｌｅｙ、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２９６：１６５５−１６５７（２００２）；Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ ｅｔ ａｌ．Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ、７０：５３５−６０２（２００１））。従って、ＰＩ３キナーゼ活性化は、細胞増殖、遊走、分化、およびアポトーシスを含む広範囲の細胞応答に関与する（Ｐａｒｋｅｒ ｅｔ ａｌ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｙ、５：５７７−９９（１９９５）；Ｙａｏ ｅｔ ａｌ．、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６７：２００３−０５（１９９５））。ＰＩ３キナーゼ活性化に続いて生成したリン酸化脂質の下流標的は、まだ完全には特徴付けされていないが、種々のイノシトールリン脂質に結合すると、プレクストリン相同性（ＰＨ）ドメインおよびＦＹＶＥフィンガードメイン含有タンパク質が活性化されることが知られている（Ｓｔｅｒｎｍａｒｋ ｅｔ ａｌ．、Ｊ Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ、１１２：４１７５−８３（１９９９）；．Ｌｅｍｍｏｎ ｅｔ ａｌ．、Ｔｒｅｎｄｓ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ、７：２３７−４２（１９９７））。ＰＩ３Ｋエフェクターを含むＰＨドメインの２つのグループである、チロシンキナーゼＴＥＣファミリーおよびセリン／トレオニンキナーゼのＡＧＣファミリーのメンバーが、免疫細胞シグナル伝達との関連で研究されている。ＰｔｄＩｎｓ（３、４、５）Ｐ３に対する明確な選択性を有するＰＨドメインを含むＴｅｃファミリーのメンバーには、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、ＩｔｋおよびＥｔｋがある。ＰＨのＰＩＰ３に対する結合は、Ｔｅｃファミリーメンバーのチロシンキナーゼ活性のために重要である（Ｓｃｈａｅｆｆｅｒ ａｎｄ Ｓｃｈｗａｒｔｚｂｅｒｇ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２：２８２−２８８（２０００））。ＰＩ３Ｋにより調節されるＡＧＣファミリーメンバーには、ホスホイノシチド依存性キナーゼ（ＰＤＫ１）、ＡＫＴ（ＰＫＢとも呼ばれる）ならびにタンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）およびＳ６キナーゼの特定のアイソフォームが含まれる。ＡＫＴには３つのアイソフォームがあり、ＡＫＴの活性化は、ＰＩ３Ｋ依存性増殖および生存シグナルと強く関連している。ＡＫＴの活性化は、ＰＤＫ１によるリン酸化に依存し、また、ＰＤＫ１も、それがＡＫＴと相互作用する膜にＰＤＫ１を動員するための３−ホスホイノシチド選択的ＰＨドメインを有する。他の重要なＰＤＫ１基質は、ＰＫＣおよびＳ６キナーゼである（Ｄｅａｎｅ ａｎｄ Ｆｒｕｍａｎ、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２２_５６３−５９８（２００４））。インビトロで、タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）の一部のアイソフォームがＰＩＰ３により直接活性化され（Ｂｕｒｇｅｒｉｎｇ ｅｔ ａｌ．、Ｎａｔｕｒｅ、３７６：５９９−６０２（１９９５））。
現在、ＰＩ３キナーゼ酵素ファミリーは、その基質特異性に基づき３つのクラスに分類されている。クラスＩ ＰＩ３Ｋは、イノシトールリン脂質（ＰＩ）、イノシトールリン脂質−４−リン酸、およびイノシトールリン脂質−４、５−二リン酸（ＰＩＰ２）をリン酸化でき、イノシトールリン脂質−３−リン酸（ＰＩＰ）、イノシトールリン脂質−３、４−二リン酸、およびイノシトールリン脂質−３、４、５−三リン酸、をそれぞれ産生する。クラスＩＩ ＰＩ３Ｋは、ＰＩとイノシトールリン脂質−４−リン酸をリン酸化し、一方、クラスＩＩＩ ＰＩ３Ｋは、ＰＩのみをリン酸化できる。
初期のＰＩ３キナーゼの精製と分子クローニングにより、これがｐ８５およびｐ１１０サブユニットから成るヘテロダイマーであることが示された（Ｏｔｓｕ ｅｔ ａｌ．、Ｃｅｌｌ、６５：９１−１０４（１９９１）；Ｈｉｌｅｓ ｅｔ ａｌ．、Ｃｅｌｌ、７０：４１９−２９（１９９２））。それ以降、４つの異なるクラスＩ ＰＩ３Ｋが特定されて、ＰＩ３Ｋα、β、δ、およびγと命名され、それぞれが別々の１１０ｋＤａの触媒サブユニットおよび調節サブユニットから構成されている。さらに詳細には、触媒サブユニットのうちの３つ、すなわち、ｐ１１０α、ｐ１１０βおよびｐ１１０δは、それぞれ同じ調節サブユニットのｐ８５と相互作用し、一方、ｐ１１０γは、異なる調節サブユニットのｐ１０１と相互作用する。以下に示すように、これらの各ＰＩ３Ｋのヒトの細胞および組織中での発現パターンもまた、異なる。近年、ＰＩ３キナーゼの細胞機能に関し、全体的には、豊富な情報が集積されているが、個々のアイソフォームが果たす役割については、十分に理解されていない。
ウシｐ１１０αのクローニングにが記載されている。このタンパク質は、出芽酵母タンパク質、すなわち、液胞タンパク質プロセッシングに関与するタンパク質であるＶｐｓ３４ｐに関連するものとして特定された。また、組換え型ｐ１１０α産物は、ｐ８５αに結合し、形質移入したＣＯＳ−１細胞中でＰＩ３Ｋ活性を生じることが示された。Ｈｉｌｅｓ ｅｔ ａｌ．、Ｃｅｌｌ、７０、４１９−２９（１９９２）を参照のこと。
ｐ１１０βと命名されている２番目のヒトｐ１１０アイソフォームのクローニングに関し、Ｈｕ ｅｔ ａｌ．、ＭｏＩ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ、１３：７６７７−８８（１９９３）、に報告がある。このアイソフォームは、ｐ１１０β ｍＲＮＡが、多くのヒトとマウス組織ならびにヒト臍静脈内皮細胞、ジャーカットヒト白血病性Ｔ細胞、２９３ヒト胚性腎臓細胞、マウス３Ｔ３線維芽細胞、ＨｅＬａ細胞、およびＮＢＴ２ラット膀胱癌細胞で見つかったため、細胞中のｐ８５と結合しており、また、広範に発現しているといわれている。このような広範な発現は、このアイソフォームがシグナル伝達経路にとって広範囲にわたって重要であることを示唆している。
ＰＩ３キナーゼのｐ１１０δアイソフォームの特定については、Ｃｈａｎｔｒｙ ｅｔ ａｌ．、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ、２７２：１９２３６−４１（１９９７）、に記載がある。ヒトｐ１１０δアイソフォームは、組織特異的に発現することが認められた。それは、リンパ球およびリンパ系組織で高レベル発現しており、免疫系のＰＩ３キナーゼ媒介シグナル伝達で重要な役割を演じていることが示されている。（Ａｌ−Ａｌｗａｎ ｅｔ ａｌ．ＪＩ １７８：２３２８−２３３５（２００７）；Ｏｋｋｅｎｈａｕｇ ｅｔ ａｌ ＪＩ、１７７：５１２２−５１２８（２００６）；Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．ＰＮＡＳ、１０３：１２８９−１２９４（２００６））。また、ｐ１１０δは、乳腺細胞、メラニン形成細胞および内皮細胞でより低レベル発現であることがあきらかになり（Ｖｏｇｔ ｅｔ ａｌ．Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、３４４：１３１−１３８（２００６））、そのため、乳癌細胞に選択的遊走特性を与えることに結びつけられている（Ｓａｗｙｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６３：１６６７−１６７５（２００３））。ｐ１１０δアイソフォームに関する詳細は、米国特許第５、８５８、７５３号；５、８２２、９１０号；および５、９８５、５８９号、にも認められる。また、Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ ｅｔ ａｌ．、Ｐｒｏｃ Ｎａｔ．Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ、９４：４３３０−５（１９９７）、および国際公開特許第ＷＯ９７／４６６８８号も参照のこと。
ＰＩ３Ｋα、β、およびδサブタイプのそれぞれにおいて、ｐ８５サブユニットは、そのＳＨ２ドメインと標的タンパク質中のリン酸化チロシン残基（適切な配列構成として存在）との相互作用によりＰＩ３キナーゼを細胞膜に局在化させる作用をする（Ｒａｍｅｈ ｅｔ ａｌ．、Ｃｅｌｌ、８３：８２１−３０（１９９５））。３つの遺伝子によりコードされているｐ８５の５つのアイソフォーム（ｐ８５α、ｐ８５β、ｐ５５γ、ｐ５５αおよびｐ５０α）が特定されている。Ｐｉｋ３ｒｌ遺伝子の代替転写物は、ｐ８５α、ｐ５５αおよびｐ５０αタンパク質をコードする（Ｄｅａｎｅ ａｎｄ Ｆｒｕｍａｎ、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２２：５６３−５９８（２００４））。ｐ８５αは、広範に発現するが、一方、ｐ８５βは、主に脳とリンパ系組織で認められる（Ｖｏｌｉｎｉａ ｅｔ ａｌ．、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、７：７８９−９３（１９９２））。ｐ８５サブユニットのＰＩ３キナーゼｐ１１０α、β、またはδ触媒サブユニットへの結合がこれらの酵素の触媒活性および安定性のためには必要と思われる。さらに、Ｒａｓタンパク質の結合もまた、ＰＩ３キナーゼ活性の発現量を増加させる。
ｐ１１０γのクローニングによりＰＩ３Ｋ酵素ファミリー内のさらなる複雑さが明らかになった（Ｓｔｏｙａｎｏｖ ｅｔ ａｌ．、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６９：６９０−９３（１９９５））。ｐ１１０γアイソフォームは、ｐ１１０αおよびｐ１１０βに密接に関係しているが（触媒ドメインの４５〜４８％同一性）、しかし、上述のように標的サブユニットとしてｐ８５を利用しない。その代わり、ｐ１１０γはｐ１０１調節サブユニットに結合し、このサブユニットがまた、ヘテロトリマーＧタンパク質のβγサブユニットに結合する。ＰＩ３Ｋガンマのｐ１０１調節サブユニットは、元々、ブタでクローン化され、ヒトの相同分子種がその後特定された（Ｋｒｕｇｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．、Ｊ ＢｉｏｌＣｈｅｍ、２７４：１７１５２−８（１９９９））。ｐ１０１のＮ末端領域とｐ１１０γのＮ末端領域の間の相互作用は、Ｇβγを経由してＰＩ３Ｋγを活性化することが知られている。最近、ｐ１１０γに結合するｐ１０１相同体、ｐ８４またはｐ８７ＰＩＫＡＰ（８７ｋＤａのＰＩ３Ｋγアダプタータンパク質）が特定された（Ｖｏｉｇｔ ｅｔ ａｌ．ＪＢＣ、２８１：９９７７−９９８６（２００６）、Ｓｕｉｒｅ ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．１５：５６６−５７０（２００５））。ｐ８７ＰＩＫＡＰは、ｐ１１０γおよびＧβγに結合する領域でｐ１０１に相同であり、また、Ｇタンパク質結合受容体下流のｐ１１０γの活性化も媒介する。ｐ１０１とは異なり、ｐ８７ＰＩＫＡＰは、心臓で高発現しており、ＰＩ３Ｋγ心臓機能に重要である可能性がある。
常時活性型のＰＩ３Ｋポリペプチドが国際公開特許ＷＯ９６／２５４８８に記載されている。この特許では、ｉｎｔｅｒ−ＳＨ２（ｉＳＨ２）領域として知られているｐ８５の１０２残基断片がリンカー領域を介してマウスｐ１１０のＮ末端に融合しているキメラ融合タンパク質の調製について開示されている。ｐ８５ｉＳＨ２ドメインは、インタクトｐ８５と同様な方式でＰＩ３Ｋを活性化することができるようである（Ｋｌｉｐｐｅｌｅｔａｌ．、ＭｏＬ細胞Ｂｉｏｌ、１４：２６７５−８５（１９９４））。
このように、ＰＩ３キナーゼは、そのアミノ酸同一性または活性によって定義可能である。この拡大している遺伝子ファミリーの別のメンバーには、出芽酵母のＶｐｓ３４ＴＯＲ１およびＴＯＲ２（およびＦＲＡＰやｍＴＯＲ等のその哺乳類相同体）、毛細血管拡張性運動失調症遺伝子産物（ＡＴＲ）ならびにＤＮＡ依存タンパク質キナーゼの触媒サブユニット（ＤＮＡ−ＰＫ）を含む、さらに関わりの少ない脂質およびタンパク質キナーゼが含まれる。概要を知るには、Ｈｕｎｔｅｒ、Ｃｅｌｌ、８３：１−４（１９９５）、を参照。
ＰＩ３キナーゼは、また、白血球活性化の多くの側面にも関与する。ｐ８５関連ＰＩ３キナーゼ活性は、抗原に応答しているＴ細胞の活性化のための重要な同時刺激分子であるＣＤ２８の細胞質ドメインと物理的に結合していることが示されている（Ｐａｇｅｓ ｅｔ ａｌ．、Ｎａｔｕｒｅ、３６９：３２７２９（１９９４）；Ｒｕｄｄ、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、４：５２７−３４（１９９６））。ＣＤ２８によるＴ細胞活性化は、抗原による活性化の閾値を下げ、増殖応答の大きさと持続時間を増やす。これらの効果は、重要なＴ細胞増殖因子であるインターロイキン−２（ＩＬ２）を含む多くの遺伝子の転写の増加に結びついている（Ｆｒａｓｅｒ ｅｔ ａｌ．、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２５１：３１３−１６（１９９１））。ＰＩ３キナーゼとはこれ以降相互作用できなくなるというようなＣＤ２８の変異は、ＩＬ２産生の開始の失敗につながっており、このことにより、Ｔ細胞活性化におけるＰＩ３キナーゼに対する重大な役割が示唆される。
酵素ファミリーの個々のメンバーに対する特異的阻害剤は、各酵素の機能解読のための貴重なツールを提供する。ＬＹ２９４００２およびワートマニンの２つの化合物は、ＰＩ３キナーゼ阻害剤として広範に使用されている。しかし、これらの化合物は、クラスＩ ＰＩ３キナーゼの４つのメンバーを区別しないので非特異的ＰＩ３Ｋ阻害剤である。例えば、種々のクラスＩ ＰＩ３キナーゼのそれぞれに対するワートマニンのＩＣ５０値は、１〜１０ｎＭの範囲にある。同様に、ＬＹ２９４００２のＰＩ３キナーゼのそれぞれに対するＩＣ５０値は、およそ１μＭである（Ｆｒｕｍａｎ ｅｔ ａｌ．、Ａｎｎ Ｒｅｖ Ｂｉｏｃｈｅｍ、６７：４８１−５０７（１９９８））。従って、個々のクラスＩ ＰＩ３キナーゼの役割を調査する場合、これらの化合物の有用性は限られている。
ワートマニンを使った研究に基づいて、ＰＩ３キナーゼ機能は、Ｇタンパク質共役型受容体経由の白血球シグナル伝達のいくつかの側面でも必要とされているという証拠がある（Ｔｈｅｌｅｎ ｅｔ ａｌ．、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ、９１：４９６０−６４（１９９４））。さらに、ワートマニンおよびＬＹ２９４００２が、好中球遊走およびスーパーオキシドの放出をブロックすることも示されている。しかしながら、これらの化合物がＰＩ３Ｋの種々のアイソフォームを区別しないので、これらの調査では、どの特異的ＰＩ３Ｋアイソフォーム（１つまたは複数の）がこれらの減少に関与しているか、また、異なるクラスのＩＰＩ３Ｋ酵素が正常および病気の両組織で一般にどのような機能を果たすのかは、不明確のままである。大抵の組織において、いくつかのＰＩ３Ｋアイソフォームを同時発現させた場合、最近まで、各酵素の作用を分離するのに途方もない努力が必要であった。
アイソフォーム特異的ノックアウトおよびキナーゼ活性欠損ノックインマウスの研究および異なるアイソフォームの一部に対しさらに選択性の強い阻害剤の開発を可能とする遺伝子操作マウスの開発に伴い、近年、種々のＰＩ３Ｋアイソザイムの作用の分離が進展した。ｐ１１０αおよびｐ１１０βノックアウトマウスが作製されたが、両方とも胚性致死であり、ｐ１１０アルファおよびベータの発現と機能に関する情報をこれらのマウスからほとんど得ることができない（Ｂｉ ｅｔ ａｌ．Ｍａｍｍ．Ｇｅｎｏｍｅ、１３：１６９−１７２（２００２）；Ｂｉｅｔａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：１０９６３−１０９６８（１９９９））。さらに最近、キナーゼ活性を傷害するが変異体ｐ１１０αキナーゼ発現を保存している、ＡＴＰ結合ポケットのＤＦＧモチーフ中の１つの点変異（ｐ１１０αＤ９３３Ａ）を有するｐ１１０αキナーゼ活性欠損ノックインマウスが作られた。ノックアウトマウスとは異なり、ノックインの手法は、シグナル伝達複合体の化学量論、足場機能を保存し、小分子アプローチをノックアウトマウスより現実的に模倣する。ｐ１１０αＫＯマウスと同様に、ｐ１１０αＤ９３３Ａホモ接合マウスは胚性致死である。しかし、ヘテロ接合性マウスは生存可能で繁殖性であるが、インスリン、インスリン様増殖因子−１およびレプチン作用の重要な媒介物質であるインスリン受容体基質（ＩＲＳ）タンパク質経由でひどく鈍いシグナル伝達を示す。これらのホルモンに対する不完全応答性は、ヘテロ接合体における高インスリン血症、グルコース不耐性、過食症、脂肪症の増加および全体的増殖の低減につながる（Ｆｏｕｋａｓ、ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ、４４１：３６６−３７０（２００６））。これらの研究により、他のアイソフォームでは置き換えられないＩＧＦ−１、インスリンおよびレプチンシグナル伝達における中間体としてのｐ１１０αの非重複的役割が示された。ｐ１１０βアイソフォームの機能のさらなる理解のためにはｐ１１０βキナーゼ活性欠損ノックインマウスに関する記述を待たねばならないであろう（マウスはできているが未発表である；Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ）。
Ｐ１１０γノックアウトおよびキナーゼ活性欠損ノックインマウスは、両方とも作製されており、全体的には、生まれつきの免疫系細胞における遊走一次欠陥およびＴ細胞胸腺発生における欠陥に類似で穏やかな表現型を示す（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８７：１０４６−１０４９（２０００）、Ｓａｓａｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８７：１０４０１０４６（２０００）、Ｐａｔｒｕｃｃｏ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ、１１８：３７５−３８７（２００４））。
ｐ１１０γと同様に、ＰＩ３Ｋデルタノックアウトおよびキナーゼ活性欠損ノックインマウスが作製され、穏やかな、似た表現型を伴い生存可能である。ｐ１１０δＤ９１０Ａ変異体ノックインマウスでは、辺縁帯Ｂ細胞およびＣＤ５＋Ｂ１細胞がほぼ検出されず、Ｂ細胞成長および機能、ならびにＢ−およびＴ細胞抗原受容体シグナル伝達におけるデルタの重要な役割を示した（Ｃｌａｙｔｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９６：７５３−７６３（２００２）；Ｏｋｋｅｎｈａｕｇ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ、２９７：１０３１−１０３４（２００２））。ｐ１１０δＤ９１０Ａマウスは広範に研究されており、デルタが免疫系で果たす多様な役割が明らかになった。Ｔ細胞依存性およびＴ細胞非依存性免疫応答は、ｐ１１０δＤ９１０Ａにより大きく弱められ、ＴＨ１（ＩＮＦ−７）およびＴＨ２サイトカイン（ＩＬ−４、ＩＬ−５）の分泌が障害を受ける（Ｏｋｋｅｎｈａｕｇ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７７：５１２２−５１２８（２００６））。ｐ１１０δに変異のあるヒトの患者も、最近報告されている。以前は原因不明の原発性Ｂ細胞免疫不全およびガンマ低グロブリン血症の台湾人の男児で単一の塩基対置換、ｐ１１０δのエキソン２４中のコドン１０２１のｍ．３２５６Ｇに代えてＡによる置換が認められた。この変異は、ｐ１１０δタンパク質の高度に保存された触媒ドメインに位置するコドン１０２１でミスセンスなアミノ酸置換（ＥからＫ）を生じた。この患者には、他の特定された変異は無く、ヒスチジン表現型は、調査した限りではマウスのｐ１１０δ欠損と一致する（Ｊｏｕ ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔ．３３：３６１−３６９（２００６））。
アイソフォーム選択的小分子化合物が開発され、全てのクラスＩのＰＩ３キナーゼアイソフォームに様々な程度の成果をもたらした（Ｉｔｏ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．、３２１：１−８（２００７））。アルファに対する阻害剤が望ましい。理由は、ｐ１１０αの変異がいくつかの固形腫瘍において特定されているためである。例えば、アルファの増幅変異は、卵巣、頚部、肺および乳癌の５０％に伴い、活性化変異は、腸の５０％超および乳癌の２５％と伴っているとの報告がある（Ｈｅｎｎｅｓｓｙ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ、４：９８８−１００４（２００５））。山之内製薬は、アルファとデルタを同等に阻害し、ベータおよびガンマよりも、それぞれ８倍および２８倍選択的である化合物ＹＭ−０２４を開発した（Ｉｔｏ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．、３２１：１−８（２００７））。
ｐ１１０βは血栓形成に関与し（Ｊａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．１１：５０７−５１４（２００５））、またこのアイソフォームに特異的な小分子阻害剤が凝固障害を伴う適応症のために考えられた（ＴＧＸ−２２１：ベータに対し０．００７μＭ；デルタよりも１４倍選択的、およびガンマおよびアルファよりも５００倍超選択的）（Ｉｔｏ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．、３２１：１−８（２００７））。
いくつかのグループによりｐ１１０γに対する選択的化合物が自己免疫疾患用の免疫阻害剤として開発中である（Ｒｕｅｃｋｌｅ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ、５：９０３−９１８（２００６））。注目すべきは、ＡＳ６０５２４０が、関節リウマチのマウスモデルで効果的であり（Ｃａｍｐｓ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１１：９３６−９４３（２００５））、また全身性紅斑性狼瘡のモデルで疾患の発症を遅らせる（Ｂａｒｂｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１１：９３３−９３５（２０５））ことが示された。
また、デルタ選択的阻害剤も最近報告されている。最も選択性の強い化合物には、キナゾリノンプリン阻害剤（ＰＩＫ３９およびＩＣ８７１１４）がある。ＩＣ８７１１４はｐ１１０δを高ナノモル範囲（３桁）で阻害し、ｐ１１０αに対して１００倍超の選択性を有し、ｐ１１０βに対して５２倍選択的であるが、ｐ１１０γに対しては選択性がない（約８倍）。この物質は、試験したどのタンパク質キナーゼに対しても活性を示さない（Ｋｎｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ、１２５：７３３−７４７（２００６））。デルタ選択的化合物または遺伝子操作したマウス（ｐ１１０δＤ９１０Ａ）を使って、ＢおよびＴ細胞活性化に重要な役割を果たすことに加えて、デルタは、また、好中球遊走および初回抗原刺激を受けた好中球呼吸性バーストに部分的に関与し、抗原−ＩｇＥ媒介マスト細胞脱顆粒の部分的ブロックにつながることが示された（Ｃｏｎｄｌｉｆｆｅ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ、１０６：１４３２−１４４０（２００５）；Ａｌｉ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ、４３１：１００７−１０１１（２００２））。従って、ｐ１１０δは、これに限定されないが、自己免疫疾患およびアレルギーを含む異常炎症性状態に寄与することが知られている多くの重要な炎症反応物の重要なメディエーターとして登場しつつある。この考えを支持するため、遺伝的手段および薬剤の両方を使った調査から得られたｐ１１０δ標的検証データが増えている。そのため、デルタ選択的化合物ＩＣ８７１１４およびｐ１１０δＤ９１０Ａマウスを使って、Ａｌｉ等（Ｎａｔｕｒｅ、４３１：１００７−１０１１（２００２））は、デルタがアレルギー性疾患マウスモデルで重大な役割をすることを証明した。機能するデルタが無い場合は、受動皮膚アナフィラキシー（ＰＣＡ）が有意に減少し、アレルゲン−ＩｇＥ誘導マスト細胞活性化および脱顆粒の減少が原因であると見なすことができる。さらに、デルタのＩＣ８７１１４による抑制により、卵白アルブミン誘導気道炎症を使った喘息マウスモデルの炎症と疾患を著しく回復させることが示された（Ｌｅｅｅｔａｌ．ＦＡＳＥＢ、２０：４５５−４６５（２００６）。化合物を利用したこれらのデータは、アレルギー性気道炎症の同じモデルを使ってｐ１１０δＤ９１ＯＡ変異体マウスで別のグループにより確認された（Ｎａｓｈｅｄ ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３７：４１６−４２４（２００７））。
米国特許第５、８５８、７５３号明細書 米国特許第５、８２２、９１０号明細書 米国特許第５、９８５、５８９号明細書 国際公開第９７／４６６８８号 国際公開第９６／２５４８８号
Ｒａｍｅｈ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ、２７４：８３４７−８３５０（１９９９） Ｐａｎａｙｏｔｏｕ ｅｔ ａｌ．、Ｔｒｅｎｄｓ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏ１ ２：３５８−６０（１９９２） Ｃａｎｔｌｅｙ、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２９６：１６５５−１６５７（２００２） Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ ｅｔ ａｌ．Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ、７０：５３５−６０２（２００１） Ｐａｒｋｅｒ ｅｔ ａｌ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｙ、５：５７７−９９（１９９５） Ｙａｏ ｅｔ ａｌ．、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６７：２００３−０５（１９９５） Ｓｔｅｒｎｍａｒｋ ｅｔ ａｌ．、Ｊ Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ、１１２：４１７５−８３（１９９９） Ｌｅｍｍｏｎ ｅｔ ａｌ．、Ｔｒｅｎｄｓ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ、７：２３７−４２（１９９７） Ｓｃｈａｅｆｆｅｒ ａｎｄ Ｓｃｈｗａｒｔｚｂｅｒｇ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２：２８２−２８８（２０００） Ｄｅａｎｅ ａｎｄ Ｆｒｕｍａｎ、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２２_５６３−５９８（２００４） Ｂｕｒｇｅｒｉｎｇ ｅｔ ａｌ．、Ｎａｔｕｒｅ、３７６：５９９−６０２（１９９５） Ｏｔｓｕ ｅｔ ａｌ．、Ｃｅｌｌ、６５：９１−１０４（１９９１） Ｈｉｌｅｓ ｅｔ ａｌ．、Ｃｅｌｌ、７０：４１９−２９（１９９２） Ｈｕ ｅｔ ａｌ．、ＭｏＩ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ、１３：７６７７−８８（１９９３） Ｃｈａｎｔｒｙ ｅｔ ａｌ．、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ、２７２：１９２３６−４１（１９９７） Ａｌ−Ａｌｗａｎ ｅｔ ａｌ．ＪＩ １７８：２３２８−２３３５（２００７） Ｏｋｋｅｎｈａｕｇ ｅｔ ａｌ ＪＩ、１７７：５１２２−５１２８（２００６） Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．ＰＮＡＳ、１０３：１２８９−１２９４（２００６） Ｖｏｇｔ ｅｔ ａｌ．Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、３４４：１３１−１３８（２００６） Ｓａｗｙｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６３：１６６７−１６７５（２００３） Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ ｅｔ ａｌ．、Ｐｒｏｃ Ｎａｔ．Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ、９４：４３３０−５（１９９７） Ｒａｍｅｈ ｅｔ ａｌ．、Ｃｅｌｌ、８３：８２１−３０（１９９５） Ｖｏｌｉｎｉａ ｅｔ ａｌ．、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、７：７８９−９３（１９９２） Ｓｔｏｙａｎｏｖ ｅｔ ａｌ．、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６９：６９０−９３（１９９５） Ｋｒｕｇｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．、Ｊ ＢｉｏｌＣｈｅｍ、２７４：１７１５２−８（１９９９） Ｖｏｉｇｔ ｅｔ ａｌ．ＪＢＣ、２８１：９９７７−９９８６（２００６） Ｓｕｉｒｅ ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．１５：５６６−５７０（２００５） Ｋｌｉｐｐｅｌｅｔａｌ．、ＭｏＬ細胞Ｂｉｏｌ、１４：２６７５−８５（１９９４） Ｈｕｎｔｅｒ、Ｃｅｌｌ、８３：１−４（１９９５） Ｐａｇｅｓ ｅｔ ａｌ．、Ｎａｔｕｒｅ、３６９：３２７２９（１９９４） Ｒｕｄｄ、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、４：５２７−３４（１９９６） Ｆｒａｓｅｒ ｅｔ ａｌ．、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２５１：３１３−１６（１９９１） Ｆｒｕｍａｎ ｅｔ ａｌ．、Ａｎｎ Ｒｅｖ Ｂｉｏｃｈｅｍ、６７：４８１−５０７（１９９８） Ｔｈｅｌｅｎ ｅｔ ａｌ．、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ、９１：４９６０−６４（１９９４） Ｂｉ ｅｔ ａｌ．Ｍａｍｍ．Ｇｅｎｏｍｅ、１３：１６９−１７２（２００２） Ｂｉｅｔａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：１０９６３−１０９６８（１９９９） Ｆｏｕｋａｓ、ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ、４４１：３６６−３７０（２００６） Ｌｉ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８７：１０４６−１０４９（２０００） Ｓａｓａｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８７：１０４０１０４６（２０００） Ｐａｔｒｕｃｃｏ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ、１１８：３７５−３８７（２００４） Ｃｌａｙｔｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９６：７５３−７６３（２００２） Ｏｋｋｅｎｈａｕｇ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ、２９７：１０３１−１０３４（２００２） Ｊｏｕ ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔ．３３：３６１−３６９（２００６） Ｉｔｏ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．、３２１：１−８（２００７） Ｈｅｎｎｅｓｓｙ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ、４：９８８−１００４（２００５） Ｊａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．１１：５０７−５１４（２００５） Ｒｕｅｃｋｌｅ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ、５：９０３−９１８（２００６） Ｃａｍｐｓ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１１：９３６−９４３（２００５） Ｂａｒｂｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１１：９３３−９３５（２０５） Ｋｎｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ、１２５：７３３−７４７（２００６） Ｃｏｎｄｌｉｆｆｅ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ、１０６：１４３２−１４４０（２００５） Ａｌｉ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ、４３１：１００７−１０１１（２００２） Ｌｅｅｅｔａｌ．ＦＡＳＥＢ、２０：４５５−４６５（２００６） Ｎａｓｈｅｄ ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３７：４１６−４２４（２００７）
炎症性および自己免疫性設定でのＰＩ３Ｋδ機能について、さらなる特性付けを行う必要がある。さらに、我々のＰＩ３Ｋδの理解のためには、細胞中での調節サブユニットおよび他のタンパク質の両方とのｐ１１０δの構造的相互作用の、さらなる綿密な説明が必要である。また、アイソザイムｐ１１０アルファ（インスリンシグナル伝達）およびベータ（血小板活性化）の活性に関連した起こりうる毒性を避けるために、さらに強力で選択的なまたは特異的なＰＩ３Ｋデルタ阻害剤の必要性が残されている。特に、このアイソザイムの役割をさらに探究するために、また、アイソザイムの活性を調節するための優れた医薬品の開発のために、特に、ＰＩ３Ｋδの選択的または特異的阻害剤が望ましい。
本発明は、ヒトＰＩ３Ｋδの生物活性を阻害するのに有用な一般式
Figure 2012531438
 を有する新しい種類の化合物を含む。本発明の別の態様は、他のＰＩ３Ｋアイソフォームに対しては相対的に低い阻害効力を有する一方で、ＰＩ３Ｋδを選択的に阻害する化合物を提供することである。本発明の別の態様は、ヒトＰＩ３Ｋδの機能を特性づけるする方法を提供することである。本発明の別の態様は、ヒトＰＩ３Ｋδ活性を選択的に調節し、それによりＰＩ３Ｋδの機能不全によりもたらされる疾患の治療を促進する方法を提供することでである。本発明の他の態様および利点は、当業者には容易に明らかになるであろう。
（詳細な説明）
本発明の一態様は、構造:
Figure 2012531438
 を有する化合物、またはそのいずれかの薬学的に許容可能な塩に関し、
式中:
Ｘ１はＣまたはＮであり；
Ｘ２はＣ（Ｒ４）またはＮであり；
Ｘ３はＣ（Ｒ５）またはＮであり；
Ｘ４はＣ（Ｒ５）またはＮであり；
Ｘ５はＣ（Ｒ４）またはＮであり；ここでＸ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５の内の２つより多くがＮであることはなく；
ＹはＮＲ７、ＣＲａＲａ、ＳまたはＯであり；
ｎは０、１、２または３であり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra, -OC2-6アルキルNRaRa, -OC2-6アルキルORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Ra, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6アルキルNRaRa, -NRaC2-6アルキルORa, -NRaC2-6アルキルCO2Ra, -NRaC2-6アルキルSO2Rb, -CH2C(=O)Ra, -CH2C(=O)ORa, -CH2C(=O)NRaRa, -CH2C(=NRa)NRaRa, -CH2ORa, -CH2OC(=O)Ra, -CH2OC(=O)NRaRa, -CH2OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra, -CH2OC2-6アルキルNRaRa, -CH2OC2-6アルキルORa, -CH2SRa, -CH2S(=O)Ra, -CH2S(=O)2Rb, -CH2S(=O)2NRaRa, -CH2S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -CH2S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -CH2S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -CH2NRaRa, -CH2N(Ra)C(=O)Ra, -CH2N(Ra)C(=O)ORa, -CH2N(Ra)C(=O)NRaRa, -CH2N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -CH2N(Ra)S(=O)2Ra, -CH2N(Ra)S(=O)2NRaRa, -CH2NRaC2-6アルキルNRaRa, -CH2NRaC2-6アルキルORa, -CH2NRaC2-6アルキルCO2Raおよび−ＣＨ２ＮＲａＣ２-６アルキルＳＯ２Ｒｂから選択され；またはＲ１は直接結合、Ｃ１−４アルキル結合、ＯＣ１−２アルキル結合、Ｃ１−２アルキルＯ結合、Ｎ（Ｒａ）結合もしくはＯ結合したＮ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４原子を含むが１つより多くのＯまたはＳ原子を含むことはない飽和、部分飽和または不飽和３、４、５、６もしくは７員の単環または８、９、１０もしくは１１員の二環で、ハロ、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra, -OC2-6アルキルNRaRa, -OC2-6アルキルORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Ra, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6アルキルNRaRaおよび-ＮＲａＣ２-６アルキルＯＲａから独立に選択される０、１、２または３置換基により置換され、ここで環の利用可能な炭素原子が０、１もしくは２オキソまたはチオキソ基でさらに置換され、また、ここで環がさらにフェニル、ピリジル、ピリミジル、モルホリノ、ピペラジニル（piperazinyl）、ピペラジニル（piperadinyl）、ピロリジニル、シクロペンチル、シクロヘキシルから選択される０または１つの直接結合、ＳＯ２結合、Ｃ（＝Ｏ）結合もしくはＣＨ２結合基により置換され、その結合基の全てがさらにハロ、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -NRaRa、および-Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａから選択される０、１、２または３つの基によりさらに置換され；
Ｒ２は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra, -OC2-6アルキルNRaRa, -OC2-6アルキルORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Ra, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6アルキルNRaRaおよび−ＮＲａＣ２-６アルキルＯＲａから選択され；
Ｒ３は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４原子を含むが１つより多くのＯまたはＳ原子を含むことはない飽和、部分飽和または不飽和の５、６もしくは７員の単環または８、９、１０もしくは１１員の二環から選択され、ここで環の利用可能な炭素原子が０、１もしくは２オキソまたはチオキソ基に置換され、ここで環が０または１のＲ２置換基で置換され、また、環がハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra, -OC2-6アルキルNRaRa, -OC2-6アルキルORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Ra, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6アルキルNRaRaおよび-ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立に選択される０、１、２または３置換基によりさらに置換され；またはＲ３がハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra, -OC2-6アルキルNRaRa, -OC2-6アルキルORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Ra, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6アルキルNRaRaおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択され；
Ｒ４は、独立に、出現毎に、Ｈ、ハロ、ニトロ、シアノ、C1-4アルキル, OC1-4アルキル, OC1-4ハロアルキル, NHC1-4アルキル, N(C1-4アルキル)C1-4アルキル, C(=O)NH2, C(=O)NHC1-4アルキル, C(=O)N(C1-4アルキル)C1-4アルキル, N(H)C(=O)C1-4アルキル, N(C1-4アルキル)C(=O)C1-4アルキル, C1-4ハロアルキルまたはＮ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４原子を含むが１つより多いＯまたはＳ原子を含むことはなく、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、-ＯＣ１−４アルキル、-ＮＨ２、-ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２または３置換基により置換される不飽和５、６もしくは７員の単環であり；
Ｒ５は、独立に、出現毎に、Ｈ、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｒ６はハロ、シアノ、OH, OC1−4アルキル, C1-4アルキル, C1-3ハロアルキル, OC1-4アルキル, NH2, NHC1-4アルキル, N(C1-4アルキル)C1-4アルキル, -C(=O)ORa, -C(=O)N(Ra)Ra, -N(Ra)C(=O)RbおよびＮ、ＯおよびＳから選択される１、２または３ヘテロ原子を含む５または６員飽和、もしくは部分的飽和複素環から選択され、ここでこの複素環がハロ、シアノ、ＯＨ、オキソ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキルおよびＮ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２または３置換基により置換され；
Ｒ７はＨ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲｂまたはＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｒ８は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４原子を含むが１つより多くのＯまたはＳ原子を含むことはない飽和、部分飽和または不飽和５、６もしくは７員の単環または８、９、１０もしくは１１員の二環で、ここで環の利用可能な炭素原子が０、１もしくは２オキソまたはチオキソ基に置換され、ここで環が０または１のＲ２置換基で置換され、また、環がハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra, -OC2-6アルキルNRaRa, -OC2-6アルキルORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Ra, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6アルキルNRaRaおよび-ＮＲａＣ２-６アルキルＯＲａから独立に選択される０、１、２または３置換基によりさらに置換され；またはＲ８がＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra, -OC2-6アルキルNRaRa, -OC2-6アルキルORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Ra, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6アルキルNRaRaおよび−ＮＲａＣ２-６アルキルＯＲａから選択され；
Ｒａは独立に、出現毎に、ＨまたはＲｂであり；さらに
Ｒｂは独立に、出現毎に、フェニル、ベンジルまたはＣ１−６アルキルであり、このフェニル、ベンジルおよびＣ１−６アルキルは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２または３置換基により置換されている。
本発明の別の態様は、構造：
Figure 2012531438
 を有する化合物またはそのいずれかの薬学的に許容可能な塩であり,
式中、
Ｘ１はＣまたはＮであり；
Ｘ２はＣ（Ｒ４）またはＮであり；
Ｘ３はＣ（Ｒ５）またはＮであり；
Ｘ４はＣ（Ｒ５）またはＮであり；
Ｘ５はＣ（Ｒ４）またはＮであり；ここでＸ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５の内の２つより多くがＮであることはなく；
ｎは０、１、２または３であり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -oRa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra, -OC2-6アルキルNRaRa, -OC2-6アルキルORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Ra, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6アルキルNRaRaおよび-ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択され；またはＲ１はは直接結合、Ｃ１−４アルキル結合、ＯＣ１−２アルキル結合、Ｃ１−２アルキルＯ結合、もしくはＯ結合した、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４原子を含むが１つより多くのＯまたはＳ原子を含むことはない飽和、部分飽和または不飽和３、６、もしくは７員の単環または８、９、１０もしくは１１員の二環で、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra, -OC2-6アルキルNRaRa, -OC2-6アルキルORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Ra, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6アルキルNRaRaおよび-ＮＲａＣ２-６アルキルＯＲａから独立に選択される０、１、２または３置換基により置換され、ここで環の利用可能な炭素原子が０、１もしくは２オキソまたはチオキソ基でさらに置換され；
Ｒ２は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra, -OC2-6アルキルNRaRa, -oC2-6アルキルORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Ra, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6アルキルNRaRaおよび-ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択され；またはＲ１およびＲ２が一緒にハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキルおよびＮ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２または３置換基により置換される飽和または部分飽和２、３、４または５炭素架橋を形成し；
Ｒ３は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４原子を含むが１つより多くのＯまたはＳ原子を含むことはない飽和、部分飽和または不飽和の５、６もしくは７員の単環または８、９、１０もしくは１１員の二環から選択され、ここで環の利用可能な炭素原子が０、１もしくは２オキソまたはチオキソ基に置換され、ここで環が０または１のＲ２置換基で置換され、また、環がハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra, -OC2-6アルキルNRaRa, -OC2-6アルキルORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Ra, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6アルキルNRaRaおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立に選択される０、１、２または３置換基によりさらに置換され；またはＲ３がハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra, -OC2-6アルキルNRaRa, -OC2-6アルキルORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Ra, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6アルキルNRaRaおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択され；
Ｒ４は、独立に、出現毎に、Ｈ、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルまたはＮ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４原子を含むが１つより多いＯまたはＳ原子を含むことはなく、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２または３置換基により置換される不飽和５、６もしくは７員の単環であり；
Ｒ５は、独立に、出現毎に、Ｈ、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｒ６は、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択され；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｒ８は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４原子を含むが１つより多くのＯまたはＳ原子を含むことはない飽和、部分飽和または不飽和５、６もしくは７員の単環または８、９、１０もしくは１１員の二環で、ここで環の利用可能な炭素原子が０、１もしくは２オキソまたはチオキソ基に置換され、ここで環が０または１のＲ２置換基で置換され、また、環がハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra, -OC2-6アルキルNRaRa, -OC2-6アルキルORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Ra, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6アルキルNRaRaおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立に選択される０、１、２または３置換基によりさらに置換され；またはＲ８がＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra, -OC2-6アルキルNRaRa, -OC2-6アルキルORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Ra, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6アルキルNRaRaおよび-ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択され；
Ｒａは独立に、出現毎に、ＨまたはＲｂであり；さらに
Ｒｂは独立に、出現毎に、フェニル、ベンジルまたはＣ１−６アルキルであり、このフェニル、ベンジルおよびＣ１−６アルキル、がハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２または３置換基により置換されている。
別の実施形態では、前記または下記のいずれかの実施形態と組み合わせて、Ｘ１がＮである。
別の実施形態では、前記または下記のいずれかの実施形態と組み合わせて、Ｘ１がＣである。
別の実施形態では、前記または下記のいずれかの実施形態と組み合わせて、
Ｘ２はＣ（Ｒ４）であり；
Ｘ３はＣ（Ｒ５）であり；
Ｘ４はＣ（Ｒ５であり）；および
Ｘ５はＣ（Ｒ４）である。
別の実施形態では、前記または下記のいずれかの実施形態と組み合わせて、
Ｘ２はＮであり；
Ｘ３はＣ（Ｒ５）であり；
Ｘ４はＣ（Ｒ５）であり；および
Ｘ５はＣ（Ｒ４）である。
別の実施形態では、前記または下記のいずれかの実施形態と組み合わせて、
Ｘ２はＣ（Ｒ４）であり；
Ｘ３はＮであり；
Ｘ４はＣ（Ｒ５）であり；および
Ｘ５はＣ（Ｒ４）である。
別の実施形態では、前記または下記のいずれかの実施形態と組み合わせて、
Ｘ２はＣ（Ｒ４）であり；
Ｘ３はＣ（Ｒ５）であり；
Ｘ４はＮであり；および
Ｘ５はＣ（Ｒ４）である。
別の実施形態では、前記または下記のいずれかの実施形態と組み合わせて、
Ｘ２はＣ（Ｒ４）であり；
Ｘ３はＣ（Ｒ５）であり；
Ｘ４はＣ（Ｒ５）であり；および
Ｘ５はＮである。
別の実施形態では、前記または下記のいずれかの実施形態と組み合わせて、化合物は、 次の構造を有する。
Figure 2012531438
別の実施形態では、前記または下記のいずれかの実施形態と組み合わせて、化合物は、次の構造を有する。
Figure 2012531438
別の実施形態では前記または下記のいずれかの実施形態と組み合わせて、化合物は、次の構造を有する。
Figure 2012531438
別の実施形態では、前記または下記のいずれかの実施形態と組み合わせて、化合物は、次の構造を有する。
Figure 2012531438
別の実施形態では、前記または下記のいずれかの実施形態と組み合わせて、Ｒ１がＣ１−６アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルから選択される。
別の実施形態では、前記または下記のいずれかの実施形態と組み合わせて、Ｒ１が、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra, -OC2-6アルキルNRaRa, -OC2-6アルキルORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Ra, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6アルキルNRaRa および-ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、から独立に選択される０、１、２または３置換基により置換される、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４原子を含むが１つより多くのＯまたはＳ原子を含むことはない直接結合の不飽和５、６または７員の単環または８、９、１０または１１員の二環であり、ここで環の利用可能な炭素原子が０、１もしくは２オキソまたはチオキソ基にさらに置換されている。
別の実施形態では、前記または下記のいずれかの実施形態と組み合わせて、Ｒ１が、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、 -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra, -OC2-6アルキルNRaRa, -OC2-6アルキルORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Ra, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6アルキルNRaRa および−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、から独立に選択される０、１、２または３置換基により置換される、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４原子を含むが１つより多くのＯまたはＳ原子を含むことはない直接結合の不飽和５、６または７員の単環であり、ここで環の利用可能な炭素原子が０、１もしくは２オキソまたはチオキソ基にさらに置換されている。
別の実施形態では、前記または下記のいずれかの実施形態と組み合わせて、Ｒ１が、フェニルまたはピリジンであり、この両方が、ハロ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルより独立に選択される０、ｌ、２または３置換基により置換される。
別の実施形態では、前記または下記のいずれかの実施形態と組み合わせて、Ｒ１が、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、 -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra, -OC2-6アルキルNRaRa, -OC2-6アルキルORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Ra, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6アルキルNRaRa および−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、から独立に選択される０、１、２または３置換基により置換される、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４原子を含むが１つより多くのＯまたはＳ原子を含むことはないメチレン結合飽和、部分飽和または不飽和５、６もしくは７員の単環または８、９、１０もしくは１１員の二環であり、ここで環の利用可能な炭素原子が０、１もしくは２オキソまたはチオキソ基にさらに置換されている。
別の実施形態では、前記または下記のいずれかの実施形態と組み合わせて、Ｒ１が、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra, -OC2-6アルキルNRaRa, -OC2-6アルキルORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Ra, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6アルキルNRaRa および−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、から独立に選択される０、１、２または３置換基により置換される、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４原子を含むが１つより多くのＯまたはＳ原子を含むことはないエチレン結合飽和、部分飽和または不飽和５、６もしくは７員の単環または８、９、１０もしくは１１員の二環であり、ここで環の利用可能な炭素原子が０、１もしくは２オキソまたはチオキソ基にさらに置換されている。
別の実施形態では、前記または下記のいずれかの実施形態と組み合わせて、Ｒ２が、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、 -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra, -OC2-6アルキルNRaRa, -OC2-6アルキルORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Ra, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6アルキルNRaRaおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される。
別の実施形態では、前記または下記のいずれかの実施形態と組み合わせて、Ｒ２が、ハロ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルから選択される。
別の実施形態では、前記または下記のいずれかの実施形態と組み合わせて、Ｒ２がＨである。
別の実施形態では、前記または下記のいずれかの実施形態と組み合わせて、Ｒ１およびＲ２が一緒に飽和または部分飽和２、３、４または５炭素架橋を形成し、ハロ、
シアノ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキルおよびＮ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、ｌ、２または３置換基により置換される。
別の実施形態では、前記または下記のいずれかの実施形態と組み合わせて、Ｒ３が、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４原子を含むが１つより多くのＯまたはＳ原子を含むことはない飽和、部分飽和または不飽和５、６もしくは７員の単環から選択されており、ここで環の利用可能な炭素原子が０、１もしくは２オキソまたはチオキソ基にさらに置換され、さらに、環が、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra, -OC2-6アルキルNRaRa, -OC2-6アルキルORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Ra, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6アルキルNRaRaおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立に選択される０、ｌ、２または３置換基によりさらに置換されている。
別の実施形態では、前記または下記のいずれかの実施形態と組み合わせて、Ｒ３が、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４原子を含むが１つより多くのＯまたはＳ原子を含むことはない飽和５、６もしくは７員の単環から選択されており、ここで環の利用可能な炭素原子が０、１もしくは２オキソまたはチオキソ基にさらに置換され、さらに、環が、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra, -OC2-6アルキルNRaRa, -OC2-6アルキルORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Ra, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6アルキルNRaRa および-ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立に選択される０、ｌ、２または３置換基によりさらに置換されている。
別の実施形態では、前記または下記のいずれかの実施形態と組み合わせて、Ｒ３が、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４原子を含むが１つより多くのＯまたはＳ原子を含むことはない飽和５、６もしくは７員の単環から選択されており、ここで環が、ハロ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルから独立に選択される０、ｌ、２または３置換基によりさらに置換されている。
別の実施形態では、前記または下記のいずれかの実施形態と組み合わせて、Ｒ３が、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１または２原子を含むが１つより多くのＯまたはＳ原子を含むことはない飽和６員の単環から選択されており、ここで環が、ハロ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルから独立に選択される０、ｌ、２または３置換基により置換されている。
別の実施形態では、前記または下記のいずれかの実施形態と組み合わせて、Ｒ３が、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１または２原子を含むが１つより多くのＯまたはＳ原子を含むことはない飽和６員の単環から選択される。
別の実施形態では、前記または下記のいずれかの実施形態と組み合わせて、Ｒ３が、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra, -OC2-6アルキルNRaRa, -OC2-6アルキルORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Ra, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6アルキルNRaRa および−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される。
別の実施形態では、前記または下記のいずれかの実施形態と組み合わせて、Ｒ８が、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４原子を含むが１つより多くのＯまたはＳ原子を含むことはない飽和、部分飽和または不飽和５、６もしくは７員の単環または８、９、１０もしくは１１員の二環から選択され、ここで環の利用可能な炭素原子が０、１もしくは２オキソまたはチオキソ基に置換されて、また、環が０または１Ｒ２置換基により置換され、さらに環が、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra, -OC2-6アルキルNRaRa, -OC2-6アルキルORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Ra, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6アルキルNRaRa および−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立に選択される０、１、２または３置換基により置換されている。
別の実施形態では、前記または下記のいずれかの実施形態と組み合わせて、Ｒ８が、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４原子を含むが１つより多くのＯまたはＳ原子を含むことはない飽和、部分飽和または不飽和５、６または７員の単環から選択され、ここで環の利用可能な炭素原子が０、１もしくは２オキソまたはチオキソ基に置換されて、さらに環が、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra, -OC2-6アルキルNRaRa, -OC2-6アルキルORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Ra, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6アルキルNRaRa および-ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立に選択される０、１、２または３置換基により置換されている。
別の実施形態では、前記または下記のいずれかの実施形態と組み合わせて、Ｒ８が、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１または２原子を含むが１つより多くのＯまたはＳ原子を含むことはない飽和５、６または７員の単環から選択され、ここで環が、ハロ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルから独立に選択される０、ｌ、２または３置換基により置換される。
別の実施形態では、前記または下記のいずれかの実施形態と組み合わせて、Ｒ８が、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra, -OC2-6アルキルNRaRa, -OC2-6アルキルORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Ra, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6アルキルNRaRa および-NRaC2-6アルキルORaから選択される。
別の実施形態では、前記または下記のいずれかの実施形態と組み合わせて、Ｒ８が、シアノである。
本発明の別の態様は、ＰＩ３Ｋ媒介状態または障害の治療方法に関する。
特定の実施形態では、ＰＩ３Ｋ媒介状態または障害は、関節リウマチ、強直性脊椎炎、変形性関節症、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患および自己免疫疾患から選択される。他の実施形態では、ＰＩ３Ｋ媒介状態または障害は、心臓血管の疾患、アテローム性動脈硬化、高血圧症、深部静脈血栓症、脳卒中、心筋梗塞、不安定狭心症、血栓塞栓症、肺塞栓症、血栓溶解薬疾患、急性動脈虚血、末梢血栓性閉塞、および冠状動脈疾患から選択される。さらに他の実施形態では、ＰＩ３Ｋ媒介状態または障害は、癌、結腸癌、神経膠芽細胞腫、子宮内膜の癌、肝細胞癌、肺癌、黒色腫、腎細胞癌、甲状腺癌、細胞リンパ腫、リンパ球増殖性疾患、小細胞肺癌、りん状細胞肺癌、神経膠腫、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、頚部の癌、および白血病から選択される。さらに別の実施形態では、ＰＩ３Ｋ媒介状態または障害は、２型糖尿病から選択される。さらに別の実施形態では、ＰＩ３Ｋ媒介状態または障害は、呼吸器疾患、呼吸器疾患、喘息、および慢性閉塞性肺疾患から選択される。特定の実施形態では、患者はヒトである。
本発明の別の態様は、関節リウマチ、強直性脊椎炎、変形性関節症、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患または自己免疫疾患の治療に関し、上記実施形態のいずれかに記載の化合物を投与するステップを含む。別の本発明の態様は、関節リウマチ、強直性脊椎炎、変形性関節症、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患および自己免疫疾患、炎症性腸疾患、炎症性眼疾患、炎症性不安定膀胱障害、炎症性要素を伴った皮膚疾患、慢性炎症状態、自己免疫疾患、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、関節リウマチ、急性散在性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、シェーグレン症候群および自己免疫性溶血性貧血、アレルギー状態および過敏症の治療に関し、上記または下記の実施形態のいずれかに記載の化合物を投与するステップを含む。
本発明の別の態様は、ｐ１１０δ活性に媒介されるか、依存するか、または関連する癌の治療に関し、上記、または下記の実施形態のいずれかに記載の化合物を投与するステップを含む。
本発明の別の態様は、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病、Ｔ細胞性急性リンパ性白血病、Ｂ細胞性急性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、固形腫瘍および乳癌から選択される癌の治療に関し、上記または下記の実施形態のいずれかに記載の化合物を投与するステップを含む。
本発明の別の態様は、上記実施形態に記載の化合物および薬学的に許容可能な希釈剤または担体を含む医薬品組成物に関する。
本発明の別の態様は、上述の実施形態のいずれかに記載の化合物の薬物としての使用に関する。
本発明の別の態様は、関節リウマチ、強直性脊椎炎、変形性関節症、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患および自己免疫疾患の治療のための薬物の製造における上述の実施形態のいずれかに記載の化合物の使用に関する。
本発明の化合物は、通常、いくつかの不斉中心を持つことが可能で、典型的にラセミ混合物の形で表される。本発明は、ラセミ混合物、部分的ラセミ混合物および分離した鏡像異性体およびジアステレオマーを包含することを意図している。
特に断らなければ、次の定義を明細書および請求項に使われている用語に適用する：
「Ｃα−βアルキル」は、最小αおよび最大βの炭素原子を分岐、環または直鎖またはこの３つの任意の組み合わせの状態で含むアルキル基を意味し、αとβは整数を表す。この節で記載されるアルキル基は、また、１つもしくは２つの二重結合または三重結合を含んでもよい。Ｃ１−６アルキルの例には、これに限定されないが、次のものが挙げられる：
Figure 2012531438
 「ベンゾ基」は、単独または組み合わせにおいて、２価のラジカルＣ４Ｈ４＝を意味し、１つの表現方式では−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であり、別の環に近接して結合した場合にベンゼン様環、例えば、テトラヒドロナフチレン、インドール等、を形成する。
用語の「オキソ」および「チオキソ」は、基の＝０（カルボニルにおけるような）および＝Ｓ（チオカルボニルにおけるような）をそれぞれ表す。
「ハロ」または「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択されるハロゲン原子を意味する。「Ｃｖ−ｗハロアルキル」は、上述のようなアルキル基を意味し、ここで、アルキル鎖に結合している１つ以上の任意の数の水素原子がＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩにより置換されている。
「複素環」は、少なくとも１つの炭素原子およびＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１つの他の原子を含む環を意味する。請求項に使われ得る複素環の例には、これに限定されないが、次のものが挙げられる：
Figure 2012531438
「Ｃα−βスピロアルキル」は、一つの原子に同種原子が二つ結合したアルキル環を意味し、鎖または別の環に結合している最小αおよび最大βの炭素原子を含み、例えば、次のものが挙げられる：
Figure 2012531438
「利用可能な窒素原子」は、複素環の一部で、２つの一重結合により結合され（例えば、ピペリジン）、例えば、ＨまたはＣＨ３による置換に使用可能な対外結合を残している窒素原子である。
「薬学的に許容可能な塩」は、通常の手段により調製される塩を意味し、当業者にはよく知られている。「薬学的に許容可能な塩」には、これに限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、リンゴ酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、サリチル酸、安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、等を含む無機および有機酸の塩基性塩が含まれる。本発明の化合物がカルボキシ基、等の酸性官能基を含む場合は、カルボキシ基に適切な薬学的に許容可能なカチオン対は当業者にはよく知られており、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウム、４級アンモニウムカチオン、等が含まれる。「薬学的に許容可能な塩」のさらなる例については、以下、およびＢｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１（１９７７）、を参照のこと。
「飽和、部分飽和、または不飽和」は、水素で飽和した置換基、完全に水素で不飽和の置換基および水素で部分的に飽和した置換基を含む。
「脱離基」は、通常、求核試薬、例えば、アミン、チオールまたはアルコール求核試薬により容易に置換可能な基を指す。このような脱離基は当技術分野でよく知られている。このような脱離基の例には、これに限定されないが、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ハロゲン化物、トリフラート、トシラート、等が含まれる。好ましい脱離基は、必要に応じ、本明細書で示される。「保護基」は当技術分野でよく知られており、通常、選択された反応基、例えば、カルボキシ、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、等が、望ましくない反応物、例えば、求核、求電子、酸化、還元、等が起こすのを防ぐために使用される基を指す。好ましい保護基は必要に応じ、本明細書で示される。アミノ保護基の例には、これに限定されないが、アラルキル、置換アラルキル、シクロアルケニルアルキルおよび置換シクロアルケニルアルキル、アリール、置換アリール、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、シリル、等が含まれる。アラルキルの例には、これに限定されないが、ベンジル、オルトメチルベンジル、トリチルおよびベンズヒドリル（これらは、任意選択として、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アシルアミノ、アシル、等で置換してもよい）、ならびにホスホニウムおよびアンモニウム塩、等の塩がある。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、インダニル、アントラセニル、９−（９−フェニルフルオレニル）、フェナントレニル、ジュレニル等がある。シクロアルケニルアルキルまたは置換シクロアルケニルアルキルラジカルの例には、６〜１０炭素原子が含まれるのが好ましく、これに限定されないが、シクロヘキセニルメチル等、が含まれる。適切なアシル、アルコキシカルボニルおよびアラルコキシカルボニル基には、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ベンゾイル、置換ベンゾイル、ブチリル、アセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタロイル、等がある。一級アミノ基がアラルキル基およびアラルコキシカルボニル基の両方により保護されうるように、保護基の混合物を同じアミノ基を使って同じアミノ基を保護することもできる。また、アミノ保護基は、その保護基が結合する窒素を有する複素環、例えば、１、２−ビス（メチレン）ベンゼン、フタルイミジル、スクシンイミジル、マレイミジル、等を形成することもでき、またこれらの複素環基が、さらに隣接するアリールおよびシクロアルキル環を含んでもよい。さらに、複素環基は、ニトロフタルイミジル等の一、二または三置換、であってもよい。アミノ基は、望ましくない反応、例えば、酸化に対し、塩酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、等の付加塩の形成により保護され得る。また、多くのアミノ保護基、例えば、アラルキル基は、カルボキシ、ヒドロキシおよびメルカプト基の保護に適している。アルキル基、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルは、また、ヒドロキシおよびメルカプト基の保護に適した基でもある。
シリル保護基は、任意選択で１つまたは複数のアルキル、アリールおよびアラルキル基で置換されたシリコン原子である。適切なシリル保護基には、これに限定されないが、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ジメチルフェニルシリル、１、２−ビス（ジメチルシリル）ベンゼン、１、２−ビス（ジメチルシリル）エタンおよびジフェニルメチルシリルがある。アミノ基のシリル化によりモノまたはジシリルアミン基が得られる。アミノアルコール化合物のシリル化によりＮ、Ｎ、Ｏ−トリシリル誘導体が得られる。シリルエーテル官能基からのシリル官能基の除去は、例えば、金属水酸化物またはアンモニウムフッ化物試薬との別個の反応ステップとしてのまたはアルコール基との反応物の間にその場での処理により容易に達成できる。適切なシリル化試薬は、例えば、トリメチルシリルクロリド、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルクロリド、フェニルジメチルシリルクロリド、ジフェニルメチルシリルクロリドまたはこれらとイミダゾールまたはＤＭＦとの組み合わせによる生成物である。アミンのシリル化方法およびシリル保護基の除去については、当業者によく知られている。対応するアミノ酸、アミノ酸アミドまたはアミノ酸エステルからのこれらのアミン誘導体の調製法もまた、アミノ酸／アミノ酸エステルまたはアミノアルコール化学を含む有機化学関連の当業者にはよく知られている。
保護基は、分子の残りの部分に影響を与えない条件下で除去される。これらの方法は、当技術分野ではよく知られており、酸加水分解、水素化分解、等がある。好ましい方法には、アルコール、酢酸等、またはこれらの混合物の適切な溶媒系中でパラジウム炭素を使った水素化分解によるベンジルオキシカルボニル基の除去のような保護基の除去が含まれる。ｔ−ブトキシカルボニル保護基は、適切な溶媒系、例えば、ジオキサンまたは塩化メチレン中で、無期または有機酸、例えば、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸を使って除去可能である。得られたアミノ塩は容易に中和でき、遊離アミンが得られる。カルボキシ保護基、例えば、メチル、エチル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル、４−メトキシフェニルメチル等は、当業者によく知られた加水分解および水素化分解条件下で、除去できる。
本発明の化合物は、環式ならびに非環式アミジンおよびグアニジン基、ヘテロ原子置換ヘテロアリール基（Ｙ’＝Ｏ、Ｓ、ＮＲ）、等の互変異性型として存在することができる基を含んでもよいことは留意すべきである。これらの例を以下に図示する。
Figure 2012531438
 また、本明細書では１つの形態が命名、記載、提示および／または請求されているが、全ての互変異性型がこのような名称、記載、提示および／または請求項に本来含まれることが意図されていることにも留意すべきである。
また、本発明の化合物のプロドラッグも本発明より意図されている。プロドラッグは、プロドラッグを患者に投与後に、インビボで生理的な作用、例えば、加水分解、代謝、等を受け、本発明の化合物に化学的に改変される活性または不活性化合物である。プロドラッグの作製と使用に関わる適合性と技術は、当業者にはよく知られている。エステルを含むプロドラッグの概論については、Ｓｖｅｎｓｓｏｎ ａｎｄ Ｔｕｎｅｋ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ Ｒｅｖｉｅｗｓ １６５（１９８８）およびＢｕｎｄｇａａｒｄ Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）、を参照のこと。マスクされたカルボン酸塩陰イオンの例には、種々のエステル、例えば、アルキル（例えば、メチル、エチル）、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、アラルキル（例えば、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル）、およびアルキルカルボニルオキシアルキル（例えば、ピバロイルオキシメチル）が含まれる。アミンは、アリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされ、これはインビボでエステラーゼにより切断され、遊離薬剤およびホルムアルデヒドを放出する（ＢｕｎｇａａｒｄＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５０３（１９８９））．また、イミダゾール、イミド、インドール等の酸性のＮＨ基のを含む薬剤は、Ｎ−アシルオキシメチル基でマスクされている（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）。ヒドロキシ基は、エステルまたはエーテルとしてマスクされている。ＥＰ０３９、０５１（Ｓｌｏａｎ ａｎｄ Ｌｉｔｔｌｅ、４／１１／８１）には、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、およびその調製と使用が開示されている。
明細書および請求項には、「〜および〜から選択される（ｓｅｌｅｃｔｅｄ ｆｒｏｍ．．．ａｎｄ．．．）」および「は〜または〜である（ｉｓ．．．ｏｒ．．．）」（マルクーシュグループと呼ばれることもある）といった語法を使ったグループのリストが含まれる。本出願でこの語法が使われる場合は、特に明記しない限り、グループ全体、または、それの任意の単一の成員、またはそれの任意のサブグループを含むことを意味する。この語法の使用は、単に簡略にすることを目的としており、決して必要に応じた個々の要素またはサブグループの排除を制限することを意図するものではない。
実験
下記の略語が用いられる：
ａｑ． 水性（水溶液）
ＢＩＮＡＰ ２、２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１、１’−ビナフチル
ｃｏｎｃｄ 濃縮
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＦ Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
Ｅｔ２Ｏ ジエチル エーテル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エチルアルコール
ｈ 時間
ｍｉｎ 分
ＭｅＯＨ メチルアルコール
ＮＭＰ １−メチル−２−ピロリジノン
ｒｔ 室温
ｓａｔｄ 飽和
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
Ｘ−Ｐｈｏｓ ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’、４’、６’−トリ−イソ
プロピル−１、１’−ビフェニル
共通
以下に使用した試薬と溶剤は、市販品から入手可能である。１ＨＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ４００ＭＨｚおよび５００ＭＨｚ ＮＭＲスペクトロメータを使って記録した。重要なピークについて、プロトンの数、多重度、（ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項；ｂｒ ｓ、ブロード一重項）、および結合定数（ヘルツ（Ｈｚ））の順に表にした。質量分析結果を、電荷に対する質量の比率、次に各イオン（括弧中）の相対量として記載した。Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズＬＣ／ＭＳＤエレクトロスプレー質量分析計を用いてエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）質量分析を行った。全ての化合物を、送出溶媒として０．１％ギ酸を含むアセトニトリル：水を使って、ポジティブＥＳＩモードで分析可能と思われる。逆相分析ＨＰＬＣを、固定相としてＡｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８：５μｍカラム（４．６ｘ１５０ｍｍ）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２００シリーズを使い、０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル：Ｈ２Ｏで溶出して行った。逆相半分取ＨＰＬＣを、固定相としてＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）１０μｍ Ｃ１８カラム（２５０ｘ２１．２０ｍｍ）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズを使い、０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル：Ｈ２Ｏで溶出して行った。
手順
Figure 2012531438
 ピリジン（２当量）中の置換アニリン（１当量）の混合物をジエチルアルキルマロナート（１．５当量）で処理し、この攪拌混合物を１３０℃で２４時間加熱した。この後、反応物をジエチルアルキルマロナート（０．５当量）で処理し、さらに１３０℃で１２時間加熱した。次に、反応物を室温まで冷却し、減圧下留去した。粗製物をＤＣＭに取り込み、飽和重炭酸塩水溶液で洗浄して、分離有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過し、減圧下留去した。粗製物をベンゼンに溶解し、減圧下留去した。粗製物をシリカ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：０〜３：１の勾配の溶出剤を使用）を用いたカラムクロマトグラフィーで精製しエチル置換フェニルアミノオキソプロパノアートを得た。
手順Ｂ
Figure 2012531438
 エチル置換フェニルアミノオキソプロパノアート（１当量）のＴＨＦ水（４：１、０．８７８Ｍ）中混合物を水酸化ナトリウム（１．２当量）で処理し、室温で１時間攪拌した。次に、反応物を濃ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。分離した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過後減圧下留去し、置換フェニルアミノオキソプロパン酸を得た。
手順Ｃ
Figure 2012531438
 フェニルアミノオキソプロパン酸のポリリン酸（０．６Ｍ）中混合物を１３０℃で２時間攪拌した。次に、反応物を室温に冷却し、沈殿物が生成するまで２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で処理した。沈殿物を濾過後、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、真空下乾燥して置換キノリンジオールを得た。
手順Ｄ
Figure 2012531438
 キノリンジオール（１当量）およびリンオキシクロリド（１０当量）の混合物を１００℃で２時間加熱した。次に反応物を室温に冷却し、減圧下留去した。得られた褐色残渣をＤＣＭに取り込み、水で洗浄した。分離した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過後減圧下留去した。次に生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサンとＥｔＯＡｃの９：１混合物を溶出剤として使用）で精製して置換ジクロロキノリンを得た。
手順Ｅ
Figure 2012531438
 置換ジクロロキノリン（１当量）、スティル試薬（１当量）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１当量）のトルエン（０．２１Ｍ）中混合物を一晩加熱還流した。次に、反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと水で処理した。分離した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過後真空下留去した。カラムクロマトグラフィーを行って置換４−クロロキノリンを得た。
手順Ｆ
Figure 2012531438
 置換ジクロロキノリン（１当量）、ボロン酸（１当量）、炭酸ナトリウム（２当量）およびびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１当量）のトルエン−水（５：２、０．１５Ｍ）中混合物を一晩加熱還流した。次に反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと水で処理した。分離した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過後真空下留去した。カラムクロマトグラフィーを使って置換４−クロロキノリンを得た。
手順Ｇ
Figure 2012531438
 置換ジクロロキノリン（１当量）およびアミン（Ｒ３−Ｈ、１当量）のイソプロパノール（０．４Ｍ）中混合物を封管に入れ一晩８５℃で加熱した。反応物を室温に冷却し、減圧下濃縮乾固した。次に残渣を中圧クロマトグラフィーを使って精製し対応する置換４−クロロキノリンを得た。
手順Ｈ
Figure 2012531438
 置換４−クロロキノリンまたは４−ブロモキノリン（１当量）およびアミン（Ｒ４−Ｈ、１．１当量）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．５当量）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．１６当量）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（０．０４当量）の適切な溶媒（０．５Ｍ）中混合物を油浴中またはマイクロ波反応器内で１１０℃で４５分加熱した。反応物を室温に冷却し、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ、ＤＣＭまたは１０％ＭｃＯＨ：ＤＣＭ混合物で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣を中圧クロマトグラフィーで精製して、対応する置換キノリンを得た。
手順Ｉ
Figure 2012531438
 置換４−クロロキノリンまたは４−ブロモキノリン（１当量）、他の窒素含有試薬（Ｒ３−Ｈ、１．１当量）、炭酸カリウム（２．５当量）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’、４’、６’−トリイソプロピル−３、４、５、６−テトラメチルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０５当量）、活性化した３オングストローム分子篩いおよびトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（０．０２当量）の適切な溶媒（０．５Ｍ）中混合物を油浴またはマイクロ波反応器内で１１０℃で３時間加熱した。反応物を室温に冷却し濾過した。この濾液に水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ、ＤＣＭまたは１０％ＭｃＯＨ：ＤＣＭ混合物で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し残渣を中圧クロマトグラフィーで精製して対応する置換キノリンを得た。
手順Ｊ
Figure 2012531438
 アミノ安息香酸（１．３当量）およびアリールプロパノン（１．０当量）の亜リン酸オキシクロリド（０．５Ｍ）中混合物を９０℃で２時間加熱し、次に減圧下濃縮した。濃縮物をＤＣＭと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間で１時間激しく攪拌しながら分配した。有機抽出物を水、次いでブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で攪拌後濾過して、濾液を減圧下濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでヘキサン中のＥｔＯＡｃ勾配を用いて抽出して単離した。
手順Ｋ
Figure 2012531438
 方法ｌ：
置換キノリン（１．０当量）、置換アニリン（１．０当量）および４．０Ｎ塩酸の１、４−ジオキサン（１．０当量）溶液をＭｅＯＨ（０．４Ｍ）に加えた混合物をマイクロ波で１５０℃で２時間加熱した。反応物をＤＣＭと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間で分配した。有機分離物を無水硫酸マグネシウム上で攪拌後、濾過して濾液を減圧下濃縮し生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使って単離した。
方法２：
置換キノリン（２．０当量）、置換アニリン（１．０当量）および４Ｎ塩酸の１、４−ジオキサン（０．１当量）溶液を１−メチル−２−ピロリジノン（０．８Ｍ）に加えた混合物をマイクロ波で１５０℃で４時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間で分配した。有機分離物を水、次にブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で攪拌後、濾過し、濾液を減圧下濃縮し、生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーを使って単離した。
実施例１：Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニルフェニル）−８−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミン
４、４’−（２−ニトロ−１、４−フェニレン）ジモルホリン
Figure 2012531438
 ４−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）モルホリン（５００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．３ｍＬ、３．４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１１２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１２５ｍｇ、２６１μｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドをトルエン（７１．０ｍＬ、６６６ｍｍｏｌ）中で懸濁させ、２時間加熱還流した。この後、反応物を室温に冷却し真空下留去した。残渣をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）に取り込み、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、４０ｍＬ）とブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過後真空下留去した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：０〜１：２）により４、４’−（２−ニトロ−１、４−フェニレン）ジモルホリンを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２９４．２（Ｍ＋１）。
２、５−ジモルホリノアニリン
Figure 2012531438
 ４、４’−（２−ニトロ−１、４−フェニレン）ジモルホリン（５．６ｇ、１９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（９０ｍＬ）中攪拌溶液に第一塩化スズ・二水和物（１８ｇ、９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１０分間、還流下９０分攪拌した。次に反応物を室温に冷却して沈殿物を形成させた。沈殿物を集め、１Ｎ ＮａＯＨ（４０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄後、真空下一晩乾燥した。この後、固形物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ（３０ｍＬ）とブライン（５０ｍＬ）で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過後真空下留去して、２、５−ジモルホリノアニリンを得た。
エチル３−（２−フルオロフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパノアート
Figure 2012531438
 ２−フルオロアニリン（１７ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）、ピリジン（２９ｍＬ、３６０ｍｍｏｌ）およびジエチルメチルマロナート（４６ｍＬ、２７０ｍｍｏｌ）を使って一般手順Ａに従い調製した。粗製物をシリカ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：０〜４：１の勾配を溶出剤として使用）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製してエチル３−（２−フルオロフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパノアートを淡褐色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２３９．９（Ｍ＋１）。
３−（２−フルオロフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパン酸
Figure 2012531438
 エチル３−（２−フルオロフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパノアート（１５．０ｇ、６２．７ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（３．２６ｇ、８１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液を使って一般手順Ｂに従って調製し、３−（２−フルオロフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパン酸を白色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２１２．１（Ｍ＋１）。
８−フルオロ−３−メチルキノリン−２、４−ジオール
Figure 2012531438
 ３−（２−フルオロフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパン酸（１１ｇ、５２ｍｍｏｌ）およびポリリン酸（８０ｍＬ）を使って一般手順Ｃに従って調製して、８−フルオロ−３−メチルキノリン−２、４−ジオールを白色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝１９３．９（Ｍ＋１）。
２、４−ジクロロ−８−フルオロ−３−メチルキノリン
Figure 2012531438
 ８−フルオロ−３−メチルキノリン−２、４−ジオール（２．８ｇ、１４ｍｍｏｌ）および亜リン酸オキシクロリド（１４ｍＬ、１４５ｍｍｏｌ）を使って一般手順Ｄに従って調製して２、４−ジクロロ−８−フルオロ−３−メチルキノリンを白色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２２９．９（Ｍ＋１）。
４−クロロ−８−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン
Figure 2012531438
 ２、４−ジクロロ−８−フルオロ−３−メチル−キノリン（１．０ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２５１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および２−トリブチルスタンニルピリジン（１．６ｍＬ、４．３５ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）中溶液を使って一般手順Ｅに従って４−クロロ−８−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリンを白色固体として得た。
Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニルフェニル）−８−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミン
Figure 2012531438
 ４−クロロ−８−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（９５ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）、２、５−ジモルホリノアニリン（９２ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）および４．０ＭＨＣｌのジオキサン溶液（０．０９ｍＬ、０．３４８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）に加えた溶液を使って一般手順Ｋに従って調製し、マイクロ波で１５０℃で２時間加熱した。精製後、Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニルフェニル）−８−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミンを黄色フィルムとして得た。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.72 (1 H, dd, J=4.7, 1.6 Hz), 7.87 - 8.00 (2 H, m), 7.64 - 7.71 (1 H, m), 7.31 - 7.45 (4 H, m), 7.11 (1 H, d, J=8.6 Hz), 6.47 (1 H, d, J=7.4 Hz), 6.04 (1 H, br. s.), 3.90(4H,t,J=4.9Hz), 3.68-3.79(4H,m), 2.99-3.14 (4 H,m),2.86-2.98(4 H, m), 2.42 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 500.2 (M + 1)。
実施例２：Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニルフェニル）−８−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミン
Figure 2012531438
 ３−フルオロアニリン（１８ｍＬ、１８７ｍｍｏｌ）、ピリジン（３１ｍＬ、３７４ｍｍｏｌ）およびジエチルメチルマロナート（４８ｍＬ、２８１ｍｍｏｌ）を使って手順Ａに従って調製した。粗製物をシリカ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：０〜３：１の勾配を溶出剤として使用）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製してエチル３−（３−フルオロフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパノアートを淡褐色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２４０．１（Ｍ＋１）。
３−（３−フルオロフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパン酸
Figure 2012531438
 エチル３−（３−フルオロフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパノアート（２１．０ｇ、８７．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中溶液を使って手順Ｂに従って調製し、３−（３−フルオロフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパン酸を白色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２１２．１（Ｍ＋１）。
７−フルオロ−３−メチルキノリン−２、４−ジオールおよび５−フルオロ−３−メチルキノリン−２、４−ジオール
Figure 2012531438
 ３−（３−フルオロフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパン酸（１９ｇ、９０ｍｍｏｌ）およびポリリン酸（１５０ｍＬ）を使って手順Ｃに従って調製し、７−フルオロ−３−メチルキノリン−２、４−ジオールおよび５−フルオロ−３−メチルキノリン−２、４−ジオールの混合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝１９４．１（Ｍ＋１）。
２、４−ジクロロ−７−フルオロ−３−メチルキノリンおよび２、４−ジクロロ−５−フルオロ−３−メチルキノリン
Figure 2012531438
 ７−フルオロ−３−メチルキノリン−２、４−ジオールおよび５−フルオロ−３−メチルキノリン−２、４−ジオール（１４．０ｇ、７２ｍｍｏｌ）を使って手順Ｄに従って調製し、２、４−ジクロロ−７−フルオロ−３−メチルキノリンおよび２、４−ジクロロ−５−フルオロ−３−メチルキノリンの混合物を白色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２３０（Ｍ＋１）。
４−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリンおよび４−クロロ−７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン
Figure 2012531438
 ２、４−ジクロロ−７−フルオロ−３−メチル−キノリンおよび２、４−ジクロロ−５−フルオロ−３−メチルキノリン（１．５ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３７７ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中溶液を使って手順Ｅに従って調製し、４−クロロ−７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−キノリン（質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２７３．０（Ｍ＋１））および４−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２７３．０（Ｍ＋１））の分離可能な混合物を得た。
Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニルフェニル）−８−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミン
Figure 2012531438
 ４−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（５２ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）、２、５−ジモルホリノアニリン（５０ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）および４．０ＭＨＣｌのジオキサン溶液（０．０４８ｍＬ、０．１９１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に加えた溶液を使って一般手順Ｋに従って調製し、マイクロ波をで１５０℃で２時間加熱した。精製後、Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニルフェニル）−８−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミンを黄色フィルムとして得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.63 - 8.75 (1 H, m), 8.21 (1 H, d, J=11.0 Hz), 7.96 (1 H, d, J=8.2 Hz), 7.83 - 7.92 (2 H, m), 7.57 (1 H, td, J=8.2, 5.5 Hz), 7.37 (1 H, ddd, J=6.7, 4.5, 2.5 Hz), 7.11 - 7.18 (1 H, m), 7.09 (1 H, d, J=8.6 Hz), 6.46 (1 H, dd, J=8.4, 2.9 Hz), 6.23 (1 H, d, J=2.7 Hz), 3.91 (4 H, t, J=4.5 Hz), 3.75 - 3.85 (4 H, m), 3.04 - 3.11 (8H, m), 2.24 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 230 (M + 1)。質量スペクトル (ESI) m/e = 500 (M + 1)。
実施例３：Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニルフェニル）−８−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジン−イル）−４−キノリンアミン
４−クロロ−７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キノリンおよび４−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キノリン
Figure 2012531438
 ２、４−ジクロロ−７−フルオロ−３−メチル−キノリンおよび２、４−ジクロロ−５−フルオロ−３−メチルキノリン（１．０ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）、テトラ−キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２５１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）中溶液を使って手順Ｅに従って調製し、４−クロロ−７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キノリンおよび４−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キノリンの分離可能混合物を得た。
Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニルフェニル）−８−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリン−アミン
Figure 2012531438
 一般手順Ｋに従って４−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−２−
（ピリジン−３−イル）キノリン（５０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、２、５−ジモルホリノアニリン（４８ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）および４．０ＭのＨＣｌのジオキサン溶液（０．０４６ｍＬ、０．１８３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に加えた溶液を使って一般手順Ｋに従って調製し、マイクロ波で１５０℃で２時間加熱した。精製後、Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニルフェニル）−８−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミンを黄色フィルムとして得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.88 (1 H, d, J=2.3 Hz), 8.72 (1 H, dd, J=4.9, 1.8 Hz), 8.24 (1 H, d, J=11.3 Hz), 7.99 (1 H, dt, J=7.8, 2.2 Hz), 7.94 (1 H, d, J=8.2 Hz), 7.60 (1 H, td, J=8.2, 5.5 Hz), 7.48 (1 H, dd, J=7.8, 5.1 Hz), 7.13 - 7.21 (1 H, m), 7.11 (1 H, d, J=8.6 Hz), 6.50 (1 H, dd, J=8.6, 2.7 Hz), 6.15 (1 H, d, J=2.7 Hz), 3.90 (4 H, t, J=4.5 Hz), 3.73 - 3.85 (4 H, m), 2.83 - 3.13 (8 H, m), 2.20 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 500.2 (M + 1)。
実施例４：Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニルフェニル）−８−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミン
Figure 2012531438
 ４−クロロ−７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キノリン（５７ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、２、５−ジモルホリノアニリン（５５ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）および４．０ＭＨＣｌのジオキサン溶液（０．０５２ｍＬ、０．２０９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に加えた溶液を使って一般手順Ｋに従って調製し、マイクロ波で１５０℃で２時間加熱した。精製後、Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニルフェニル）−８−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミンを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.88 (1 H, d, J=2.3 Hz), 8.72 (1 H, dd, J=4.9, 1.8 Hz), 7.99 (1 H, dt, J=7.8, 2.2 Hz), 7.90 (1 H, dd, J=9.2, 6.1 Hz), 7.76 (1 H, dd, J=10.0, 2.5 Hz), 7.48 (1 H, dd, J=8.0, 4.9 Hz), 7.20 - 7.31 (2 H, m), 7.12 (1 H, d, J=8.6 Hz), 6.46 (1 H, dd, J=8.6, 2.7 Hz), 6.00 (1 H, d, J=2.7 Hz), 3.91 (4 H, t, J=4.7 Hz), 3.66 - 3.79 (4 H, m), 2.99 - 3.14 (4 H, m), 2.86 - 2.99 (4 H, m), 2.31 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 500.2 (M + 1)。
実施例５：Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニルフェニル）−７−フルオロ−３−メチル−２−（１、３−チアゾール−２−イル）−４−キノリンアミン
２−（４−クロロ−８−フルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）チアゾール
Figure 2012531438
 ２、４−ジクロロ−８−フルオロ−３−メチルキノリン（２５０ｍｇ、１．０８７ｍｍｏｌ）、２−トリブチルスタンニルチアゾール（０．３４ｍＬ、１．０８７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２６ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）溶液を使って、手順Ｅに従って調製し、一晩加熱還流した。精製後、２−（４−クロロ−８−フルオロ−３−メチル−キノリン−２−イル）チアゾールを得た。
Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニルフェニル）−７−フルオロ−３−メチル−２−（１、３−チアゾール−２−イル）−４−キノリンアミン
Figure 2012531438
 ２−（４−クロロ−８−フルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）チアゾール（４６ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、２、５−ジモルホリノアニリン（４３ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）および４．０ＭＨＣ１のジオキサン溶液（０．０４１ｍＬ、０．１６５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に加えた溶液を使って一般手順Ｋに従って調製し、マイクロ波で１５０℃で２時間加熱した。精製後、Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニルフェニル）−７−フルオロ−３−メチル−２−（１、３−チアゾール−２−イル）−４−キノリンアミンを黄色フィルムとして得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.96 - 8.05 (1 H, m), 7.62 (1 H, s), 7.51 - 7.56 (1 H, m), 7.39 (2 H, t, J=2.3 Hz), 7.12 (1 H, d, J=8.8 Hz), 6.44 (1 H, dd, J=8.7, 2.6 Hz), 5.92 (1 H, d, J=2.7 Hz), 3.83 - 3.96 (4 H, m), 3.70 (4 H, dd, J=5.5, 4.0 Hz), 2.99 - 3.13 (4 H, m), 2.87 - 2.93 (4 H, m), 2.83 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 506.0 (M + 1)。
実施例６：６−クロロ−Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニルフェニル）−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチル−４−キノリンアミン
４、６−ジクロロ−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチルキノリン
Figure 2012531438
 ２−アミノ−５−クロロ安息香酸（１．５当量）および１−（２−フルオロフェニル）プロパン−１−オン（１当量）の亜リン酸オキシクロリド中溶液を使って手順Ｊに従って調製し、シリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、４、６−ジクロロ−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチルキノリンを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３０６．０（Ｍ＋ｌ）。
６−クロロ−Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニルフェニル）−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチル−４−キノリンアミン
Figure 2012531438
 ４、６−ジクロロ−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチルキノリン（１１６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、２、５−ジモルホリノアニリン（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および４．０ＭＨＣｌのジオキサン溶液（０．０９５ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）に加えた溶液を使って一般手順Ｋに従って調製し、マイクロ波で１５０℃で２時間加熱した。精製℃、６−クロロ−Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニルフェニル）−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチル−４−キノリン−アミンを黄色フィルムとして得た。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.10 (1 H, d, J=9.0 Hz), 7.90 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.58 - 7.67 (2 H, m), 7.47 (1 H, d, J=8.2 Hz), 7.31 - 7.37 (1 H, m), 7.16 - 7.22 (1 H, m), 7.13 (1 H, d, J=8.6 Hz), 6.45 (1 H, dd, J=8.6, 2.7 Hz), 6.00 - 6.08 (1 H, m), 3.93 (4 H, t, J=4.5 Hz), 3.76 (4 H, dd, J=5.9, 3.9 Hz), 3.06 (4 H, d, J=1.2 Hz), 2.91 - 3.02 (4 H, m), 2.20 (3 H, d, J=2.3 Hz). 質量スペクトル (ESI) m/e = 533.2 (M + 1)。
実施例７：Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニルフェニル）−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチル−７−（トリフルオロメチル）−４−キノリンアミン
Figure 2012531438
 ４−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチル−７−（トリフルオロメチル）キノリン（１２９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、２、５−ジモルホリノアニリン（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および４．０ＭＨＣ１にジオキサン溶液（０．０９５ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）に加えた溶液を使って一般手順Ｋに従って調製し、を使って１５０℃で２時間加熱した。精製後、Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニルフェニル）−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチル−７−（トリフルオロメチル）−４−キノリンアミンを黄色フィルムとして得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.49 (1 H, s), 8.04 (1 H, d, J=8.6 Hz), 7.58 - 7.72 (2 H, m), 7.46 - 7.54 (1 H, m, J=7.9, 7.9, 5.4, 2.0 Hz), 7.30 - 7.40 (2 H, m), 7.17 - 7.24 (1 H, m), 7.13 (1 H, d, J=8.6 Hz), 6.47 (1 H, dd, J=8.6, 2.7 Hz), 6.04 (1 H, d, J=0.8 Hz), 3.92 (4 H, t, J=4.7 Hz), 3.69 - 3.80 (4 H, m), 3.06 (4 H, br. s.), 2.82 - 3.00 (4 H, m), 2.24 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 567.3 (M + 1)。
実施例８：Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニルフェニル）−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチル−４−キノリンアミン
４−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチルキノリン
Figure 2012531438
 ２−アミノ安息香酸（１．５当量）および１−（２−フルオロフェニル）プロパン−１−オン（１当量）の亜リン酸オキシクロリド中溶液を使って手順Ｊに従って調製し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、４−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチルキノリンを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２７２．０（Ｍ＋ｌ）。
Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニルフェニル）−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチル−４−キノリンアミン
Figure 2012531438
 ４−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチルキノリン（１０３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、２、５−ジモルホリノアニリン（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および４．０ＭＨＣｌのジオキサン中溶液（０．０９５ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）に加えた溶液を使って一般手順Ｋに従って調製し、マイクロ波で１５０℃で２時間加熱した。精製後、Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニルフェニル）−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチル−４−キノリンアミンを黄色フィルムとして得た。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.29 (1 H, d, J=8.6 Hz), 7.93 (1 H, d, J=8.2 Hz), 7.68 - 7.76 (1 H, m), 7.65 (1 H, td, J=7.4, 1.6 Hz), 7.40 - 7.55 (3 H, m), 7.34 (1 H, t, J=7.4 Hz), 7.19 (1 H, t, J=9.0 Hz), 7.11 (1 H, d, J=8.6 Hz), 6.47 (1 H, dd, J=8.8, 2.9 Hz), 6.06 - 6.20 (1 H, m), 3.85 - 4.00 (4 H, m), 3.67 - 3.80 (4 H, m), 3.01 - 3.17 (4 H, m), 2.88 - 3.00 (4 H, m), 2.21 (3 H, d, J=2.3 Hz). 質量スペクトル (ESI) m/e = 499.2 (M + 1)。
実施例９：Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニルフェニル）−６−フルオロ−３−メチル−２−（３−ピリジニル）−４−キノリンアミン
エチル３−（４−フルオロフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパノアート
Figure 2012531438
 ４−フルオロアニリン（１８ｇ、１６２ｍｍｏｌ）、ピリジン（１３ｍＬ、１６２ｍｍｏｌ）およびジエチルメチルマロナート（２８ｍＬ、１６２ｍｍｏｌ）を使って一般手順Ａに従って調製した。精製後、エチル３−（４−フルオロフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソ−プロパノアートを得た質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２４０．１（Ｍ＋１）。
３−（４−フルオロフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパン酸
Figure 2012531438
 エチル３−（４−フルオロフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパノアート（２０．０ｇ、８４ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（４．３ｇ、８１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を使って一般手順Ｂに従って調製した。精製後、３−（４−フルオロフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパン酸を白色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２１２．２（Ｍ＋ｌ）。
６−フルオロ−３−メチルキノリン−２、４−ジオール
Figure 2012531438
 ３−（４−フルオロフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパン酸（１５ｇ、７１ｍｍｏｌ）およびポリリン酸（６０ｍＬ）を使って一般手順Ｃに従って調製し、１３０℃で１４時間加熱した。精製後、６−フルオロ−３−メチルキノリン−２、４−ジオールを黄褐色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝１９４．２（Ｍ＋１）。
２、４−ジクロロ−６−フルオロ−３−メチルキノリン
Figure 2012531438
 ６−フルオロ−３−メチルキノリン−２、４−ジオール（４．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）および亜リン酸オキシクロリド（１９ｍＬ、２０７ｍｍｏｌ）を使って一般手順Ｄに従って調製し、２、４−ジクロロ−６−フルオロ−３−メチルキノリンを白色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２３０．０（Ｍ＋１）。
４−クロロ−６−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キノリン
Figure 2012531438
 ２、４−ジクロロ−６−フルオロ−３−メチル−キノリン（３００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、３−ピリジルボロン酸（１６０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、炭酸ナトリウム（２４２ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）のトルエン：水（５ｍＬ：２ｍＬ）中溶液を使って一般手順Ｆに従って調製し、１３０℃で一晩加熱した。精製後、４−クロロ−６−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キノリンを白色固体として得た。
Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニルフェニル）−６−フルオロ−３−メチル−２−（３−ピリジニル）−４−キノリンアミン
Figure 2012531438
 ４−クロロ−６−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キノリン（１４０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、２、５−ジモルホリノアニリン（１３５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および４．０ＭＨＣｌのジオキサン溶液（０．１３ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）に加えた溶液を使って一般手順Ｋに従って調製し、マイクロ波で１５０℃で２時間加熱した。精製後、Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニルフェニル）−６−フルオロ−３−メチル−２−（３−ピリジニル）−４−キノリンアミンを得た。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.88 (1 H, d, J=2.3 Hz), 8.72 (1 H, dd, J=5.1, 2.0 Hz), 8.16 (1 H, dd, J=9.0, 5.5 Hz), 7.99 (1 H, dt, J=7.8, 2.2 Hz), 7.43 - 7.57 (3 H, m), 7.16 - 7.20 (1 H, m), 7.13 (1 H, d, J=8.6 Hz), 6.46 (1 H, dd, J=8.6, 2.7 Hz), 5.97 (1 H, d, J=2.7 Hz), 3.87 - 3.99 (4 H, m), 3.67 - 3.80 (4 H, m), 3.01 - 3.13 (4 H, m), 2.83 - 2.98 (4 H, m), 2.33 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 500.0 (M + 1)。
実施例１０：Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニルフェニル）−６−フルオロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−３−メチル−４−キノリンアミン
４−クロロ−６−フルオロ−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−メチルキノリン
Figure 2012531438
 ２、４−ジクロロ−６−フルオロ−３−メチル−キノリン（３００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、５−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（１６０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２４２ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）のトルエン：水（５ｍＬ：２ｍＬ）中溶液を使って一般手順Ｆに従って調製し、１３０℃で一晩加熱した。精製後、４−クロロ−６−フルオロ−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−メチルキノリンを白色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２９１．０（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニルフェニル）−６−フルオロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−３−メチル−４−キノリンアミン
Figure 2012531438
 ４−クロロ−６−フルオロ−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−メチルキノリン（１１０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、２、５−ジモルホリノアニリン（１２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および４．０ＭＨＣｌのジオキサン溶液（０．０９ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）に加えた溶液を使って一般手順Ｋに従って調製し、マイクロ波で１５０℃で２時間加熱した。精製後、Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニルフェニル）−６−フルオロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−３−メチル−４−キノリンアミンを得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.70 (1 H, t, J=1.7 Hz), 8.60 (1 H, d, J=2.7 Hz), 8.13 - 8.22 (1 H, m), 7.77 (1 H, dt, J=8.8, 2.3 Hz), 7.44 - 7.55 (2 H, m), 7.25 (1 H, s), 7.15 (1 H, d, J=8.6 Hz), 6.51 (1 H, dd, J=8.8, 2.7 Hz), 6.01 (1 H, dd, J=2.4, 0.5 Hz), 3.91 (4 H, t, J=4.6 Hz), 3.69 - 3.79 (4 H, m), 3.06 (4 H, t, J=4.6 Hz), 2.90 - 2.99 (4 H, m), 2.34 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 518.1 (M + 1)。
実施例１１：Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニルフェニル）−６−フルオロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−３−メチル−４−キノリンアミン
４−クロロ−８−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キノリン
Figure 2012531438
 ２、４−ジクロロ−８−フルオロ−３−メチル−キノリン（２５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、３−ピリジルボロン酸（１３４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２０２ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）のトルエン：水（５ｍＬ：２ｍＬ）の溶液を使って一般手順Ｆに従って調製し、１３０℃で一晩加熱した。精製後、４−クロロ−８−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キノリンを白色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２７３．０（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニルフェニル）−６−フルオロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−３−メチル−４−キノリンアミン
Figure 2012531438
 ４−クロロ−８−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キノリン（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、２、５−ジモルホリノアニリン（９７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および４．０ＭＨＣｌのジオキサン溶液（０．０９ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）に添加した溶液を使って一般手順Ｋに従って調製し、マイクロ波で１５０℃で２時間加熱した。精製後、Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニルフェニル）−６−フルオロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−３−メチル−４−キノリンアミンを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.90 (1 H, d, J=2.3 Hz), 8.71 (1 H, dd, J=4.9, 1.8 Hz), 8.03 (1 H, dt, J=7.8, 2.2 Hz), 7.65 - 7.75 (1 H, m), 7.48 (1 H, dd, J=8.0, 4.9 Hz), 7.36 - 7.45 (2 H, m), 7.12 (1 H, d, J=8.6 Hz), 6.47 (1 H, dd, J=8.6, 2.7 Hz), 6.00 (1 H, d, J=2.7 Hz), 3.86 - 3.99 (4 H, m), 3.64 - 3.80 (4 H, m), 3.01 - 3.13 (4 H, m), 2.86 - 2.99 (4 H, m), 2.34 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 500.2 (M + 1)。
実施例 １２： Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニルフェニル）−６−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミン
４−クロロ−６−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン
Figure 2012531438
 ２、４−ジクロロ−６−フルオロ−３−メチル−キノリン（２５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（４００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中溶液を使って手順Ｅに従って調製し、１１０℃で一晩加熱した。精製後、４−クロロ−６−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリンを白色固体として得た。
Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニルフェニル）−６−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミン
Figure 2012531438
 ４−クロロ−６−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、２、５−ジモルホリノアニリン（９７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および４．０ＨＣｌのジオキサン溶液（０．０９ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）に加えた溶液を使って一般手順Ｋに従って調製し、マイクロ波で１５０℃で２時間加熱した。精製後、Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニルフェニル）−６−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミンを得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.67 - 8.81 (1 H, m), 8.19 (1 H, dd, J=9.0, 5.4 Hz), 7.83 - 7.94 (2 H, m), 7.42 - 7.52 (2 H, m), 7.39 (1 H, ddd, J=7.3, 4.8, 1.6 Hz), 7.17 (1 H, s), 7.12 (1 H, d, J=8.6 Hz), 6.45 (1 H, dd, J=8.7, 2.8 Hz), 5.99 (1 H, d, J=2.7 Hz), 3.84 - 3.98 (4 H, m), 3.65 - 3.79 (4 H, m), 3.06 (4 H, dd, J=3.4, 2.0 Hz), 2.83 - 2.95 (4 H, m), 2.39 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 500.2 (M + 1)。
実施例１３：Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニル−３−ピリジニル）−７−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチル−４−キノリンアミン
Figure 2012531438
 ４−クロロ−７−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチルキノリン（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、２、５−ジモルホリノピリジン−３−アミン（９１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および４．０ＭＨＣｌのジオキサン溶液（０．０１７ｍＬ、０．０６９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）に加えた溶液を使って一般手順Ｋに従って調製し、マイクロ波で１５０℃で２時間加熱した。精製後、Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニル−３−ピリジニル）−７−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチル−４−キノリンアミンを黄色フィルムとして得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.85 (1 H, br. s.), 7.81 (1 H, dd, J=9.9, 2.6 Hz), 7.58 - 7.65 (2 H, m), 7.44 - 7.51 (1 H, m), 7.30 - 7.37 (2 H, m), 7.20 (1 H, t, J=9.2 Hz), 6.85 (1 H, br. s.), 6.27 (1 H, br. s.), 3.94 (4 H, t, J=4.6 Hz), 3.71 - 3.80 (4 H, m), 3.22 (4 H, br. s.), 2.98 (4 H, br. s.), 2.18 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 518.2 (M+1)。
実施例１４：Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニル−３−ピリジニル）−５−フルオロ−３−メチル−２−（３−ピリジニル）−４−キノリンアミン
Figure 2012531438
 ４−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キノリン（８３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、２、５−ジモルホリノピリジン−３−アミン（８０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および４．０ＭＨＣｌのジオキサン溶液（０．０１５ｍＬ、０．０６１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）に加えた溶液を使って一般手順Ｋに従って調製し、マイクロ波で１５０℃で２時間加熱した。精製後、Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニル−３−ピリジニル）−５−フルオロ−３−メチル−２−（３−ピリジニル）−４−キノリンアミンを黄色フィルムとして得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.87 (1 H, d, J=2.3 Hz), 8.73 (1 H, dd, J=4.9, 1.8 Hz), 7.93 - 8.03 (2 H, m), 7.84 (1 H, d, J=12.1 Hz), 7.66 (1 H, d, J=2.7 Hz), 7.59 - 7.64 (1 H, m), 7.49 (1 H, dd, J=7.8, 5.1 Hz), 7.16 - 7.24 (1 H, m), 6.37 (1 H, d, J=2.7 Hz), 3.87 - 3.98 (4 H, m), 3.75 - 3.86 (4 H, m), 3.22 (4 H, br. s.), 2.95 - 3.07 (4 H, m), 2.19 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 501.2 (M + 1)。
実施例１５：２−（７−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチルキノリン−４−イルアミノ）−４−モルホリノベンゾニトリル
４−モルホリノ−２−ニトロベンゾニトリル
Figure 2012531438
 ４−クロロ−２−ニトロベンゾニトリル（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中攪拌溶液にモルホリン（１．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩加熱還流した。その後、反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ、飽和水溶液）の間で分配した。分離した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過後真空下留去した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：０〜１：１）を使って４−モルホリノ−２−ニトロベンゾニトリルを得た。
２−アミノ−４−モルホリノベンゾニトリル
Figure 2012531438
 ４−モルホリノ−２−ニトロベンゾニトリル（３００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１４０ｍＬ）中溶液を連続流水素添加反応器（流量：１ｍＬ／ｍｉｎ、１０％ｍｏｌＰｄ／Ｃ、温度４０℃、Ｈ２圧力：１０ａｔｍ）を使って還元して２−アミノ−４−モルホリノベンゾニトリルを得た。
２−（（７−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチル−４−キノリニル）アミノ）−４−（４−モルホリニル）ベンゾニトリル
Figure 2012531438
 ４−クロロ−７−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチルキノリン（７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、２−アミノ−４−モルホリノベンゾニトリル（４９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および４．０ＭＨＣｌのジオキサン溶液（０．０３０ｍＬ、０．１２１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）に加えた溶液を使って一般手順Ｋに従って調製し、マイクロ波で１５０℃で２時間加熱した。精製後、２−（（７−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチル−４−キノリニル）アミノ）−４−（４−モルホリニル）ベンゾニトリルを黄色フィルムとして得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.94 - 8.03 (1 H, m), 7.82 (1 H, dd, J=9.8, 2.7 Hz), 7.60 - 7.66 (1 H, m), 7.43 - 7.52 (2 H, m), 7.32 - 7.40 (2 H, m), 7.13 - 7.22 (1 H, m), 6.56 (1 H, br. s.), 6.41 (1 H, dd, J=8.8, 2.2 Hz), 5.81 (1 H, d, J=2.7 Hz), 3.68 - 3.77 (4 H, m), 2.98 - 3.15 (4 H, m), 2.12 - 2.26 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 457.0 (M + 1)。
実施例１６：２−（（７−フルオロ−３−メチル−２−（３−ピリジニル）−４−キノリニル）アミノ）−４−（４−モルホリニル）ベンゾニトリル
Figure 2012531438
 ４−クロロ−７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キノリン（１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、２−アミノ−４−モルホリノベンゾニトリル（１１２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および４．０ＭＨＣｌのジオキサン溶液（０．０２８ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１．０ｍＬ）に添加した溶液を使って一般手順Ｋに従って調製し、マイクロ波で１５０℃で２時間加熱した。精製後、２−（（７−フルオロ−３−メチル−２−（３−ピリジニル）−４−キノリニル）アミノ）−４−（４−モルホリニル）ベンゾニトリルを黄色フィルムとして得た。 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.87 (1 H, dd, J=2.0, 0.5 Hz), 8.73 (1 H, dd, J=4.9, 1.7 Hz), 7.99 (1 H, dt, J=7.8, 2.0 Hz), 7.92 (1 H, dd, J=9.3, 5.9 Hz), 7.80 (1 H, dd, J=9.8, 2.4 Hz), 7.44 - 7.51 (2 H, m), 7.33 (1 H, ddd, J=9.2, 8.0, 2.6 Hz), 6.46 (1 H, s), 6.43 (1 H, dd, J=8.9, 2.3 Hz), 5.72 (1 H, d, J=2.2 Hz), 3.63 - 3.76 (4 H, m), 2.95 - 3.09 (4 H, m), 2.35 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 440.0 (M + 1)。
実施例１７：Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニル−３−ピリジニル）−７−フルオロ−３−メチル−２−（３−ピリジニル）−４−キノリンアミン
Figure 2012531438
 ４−クロロ−７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キノリン（９５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、２、５−ジモルホリノピリジン−３−アミン（９２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および４．０ＭＨＣｌのジオキサン溶液（０．０１７ｍＬ、０．０７ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１．０ｍＬ）に加えた溶液を使って一般手順Ｋに従って調製し、マイクロ波で１５０℃で２時間加熱した。精製後、Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニル−３−ピリジニル）−７−フルオロ−３−メチル−２−（３−ピリジニル）−４−キノリンアミンを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.87 (1 H, d, J=2.7 Hz), 8.73 (1 H, dd, J=5.1, 2.0 Hz), 7.99 (1 H, dt, J=7.8, 2.0 Hz), 7.74 - 7.89 (2 H, m), 7.62 (1 H, d, J=2.7 Hz), 7.49 (1 H, dd, J=8.0, 4.9 Hz), 7.31 (1 H, ddd, J=9.3, 7.9, 2.7 Hz), 6.80 (1 H, s), 6.21 (1 H, d, J=2.7 Hz), 3.89 - 3.99 (4 H, m), 3.75 (4 H, ddd, J=4.3, 2.7, 2.3 Hz), 3.23 (4 H, t, J=4.9 Hz), 2.87 - 3.01 (4 H, m), 2.31 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 501.2 (M + 1)。
実施例１８：２−（２−フルオロフェニル）−３−メチル−Ｎ−（２−（４−モルホリニル）−５−（３−ピリジニル）フェニル）−４−キノリンアミン
Figure 2012531438
 ４−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−モルホリン（１．０ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）、３−ピリジルボロン酸（４２８ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４０２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（６４６ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ）のトルエン：水（２０ｍＬ：４ｍＬ）中溶液を使って一般手順Ｆに従って調製し、１２時間加熱還流した。精製後、４−（２−ニトロ−４−（ピリジン−３−イル）フェニル）モルホリンを得た。
２−モルホリノ−５−（ピリジン−３−イル）アニリン
Figure 2012531438
 ４−（２−ニトロ−４−（ピリジン−３−イル）フェニル）モルホリン（３００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１４０ｍＬ）中溶液を連続流水素添加反応器（流量：１ｍＬ／ｍｉｎ、１０％ｍｏｌ Ｐｄ／Ｃ、温度４０℃、Ｈ２圧力：１０ｂａｒ）を使って還元し、２−モルホインノ−５−（ピリジン−３−イル）アニリンを得た。
２−（２−フルオロフェニル）−３−メチル−Ｎ−（２−（４−モルホリニル）−５−（３−ピリジニル）フェニル）−４−キノリンアミン
Figure 2012531438
 ４−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチルキノリン（６４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、２−モルホインノ−５−（ピリジン−３−イル）アニリン（６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および４．０ＭＨＣｌのジオキサン溶液（０．０６ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１．０ｍＬ）に加えた溶液を使って一般手順Ｋに従って調製し、マイクロ波で１５０℃で２時間加熱した。精製後、２−（２−フルオロフェニル）−３−メチル−Ｎ−（２−（４−モルホリニル）−５−（３−ピリジニル）フェニル）−４−キノリンアミンを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.49 (1 H, dd, J=4.7, 1.6 Hz), 8.19 (1 H, d, J=8.2 Hz), 7.92 (1 H, d, J=8.2 Hz), 7.59 - 7.76 (4 H, m), 7.54 (1 H, d, J=7.4 Hz), 7.47 (1 H, d, J=8.2 Hz), 7.31 - 7.36 (1 H, m), 7.10 - 7.24 (4 H, m), 6.65 (1 H, br. s.), 3.97 (4 H, t, J=4.7 Hz), 3.09 - 3.30 (4 H, m), 2.26 (3 H, d, J=2.3 Hz).質量スペクトル (ESI) m/e = 491.0 (M + 1)。
実施例１９：Ｎ−（５−（２−アミノ−６−メチル−４−ピリミジニル）−２−（４−モルホリニル）−フェニル）−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチル−４−キノリンアミン
Figure 2012531438
 ２−（２−フルオロフェニル）−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノ−５−（４、４、５、５−テトラ−メチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）キノリン−４−アミン（１００ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ；本明細書記載）、４−クロロ−６−メチルピリミジン−２−アミン（２６．６ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（５８．９ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ｉｉ）（１３．０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、１、４−ジオキサン（４．０ｍＬ）、および水（１．０ｍＬ）の溶液をマイクロ波で、１２０℃で６０分加熱した。次いで混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）濃縮して、クロマトグラフィーを使ってＮ−（５−（２−アミノ−６−メチル−４−ピリミジニル）−２−（４−モルホリニル）フェニル）−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチル−４−キノリンアミンを得た。1H NMR (400 MHz, TFA) δ ppm 8.32 (1 H, dd, J=8.8, 2.2 Hz), 7.95 - 8.17 (5 H, m), 7.72 (2 H, m), 7.55 (1 H, m), 7.40 - 7.48 (1 H, m), 7.24 - 7.37 (2 H, m), 4.30 - 4.47 (4 H, m), 4.07 - 4.25 (4 H, m), 2.60 (3 H, s), 2.09 (3 H, br. s.). 質量スペクトル (ESI) m/e = 521.1 (M + 1)。
実施例２０：３−（（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）アミノ）−５−（４−モルホリニル）−２−ピリジンカルボニトリル
５−モルホリノ−３−ニトロピコリノニトリル
Figure 2012531438
 ５−ブロモ−３−ニトロピコリノニトリル（５．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中攪拌溶液にモルホリン（３．８ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間攪拌した。その後、反応物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）で希釈した。分離した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過後真空下留去した。得られた固形物をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で洗浄し、５−モルホリノ−３−ニトロピコリノニトリルを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２３５．２（Ｍ＋１）。
３−アミノ−５−モルホリノピコリンアミド
Figure 2012531438
 ５−モルホリノ−３−ニトロピコリノニトリル（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中攪拌溶液に第一スズクロリド・二水和物（０．４１ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１５分間加熱還流した。その後、白色固形物が沈殿した。懸濁液を濾過し得られた固形物を１．０ＭＮａＯＨ（１０ｍＬ）とブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下乾燥して、３−アミノ−５−モルホリノピコリンアミドを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２２３．２（Ｍ＋１）。
３−アミノ−５−モルホリノピコリノニトリル
Figure 2012531438
 ３−アミノ−５−モルホリノピコリンアミド（０．３５ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中攪拌溶液をリンオキシクロリド（０．２９ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を１時間加熱還流した。次に反応物を室温に冷却し、真空下留去した。残渣をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解し４．０ＭＨＣｌのジオキサン溶液（０．２ｍＬ）で処理した。得られた固形物を濾過し、真空下乾燥して３−アミノ−５−モルホリノピコリノニトリルを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２０５．２（Ｍ＋１）。
３−（（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）アミノ）−５−（４−モルホリニル）−２−ピリジンカルボニトリル
Figure 2012531438
 ４−クロロ−７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（９３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、３−アミノ−５−モルホリノピコリノニトリル（７０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および４．０ＭＨＣｌのジオキサン溶液（０．０８ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１．０ｍＬ）に加えた溶液を使って一般手順Ｋに従って調製し、マイクロ波で１５０℃で２時間加熱した。精製後、３−（（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）アミノ）−５−（４−モルホリニル）−２−ピリジンカルボニトリルを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.74 (1 H, dt, J=3.1, 1.6 Hz), 7.76 - 8.00 (5 H, m), 7.31 - 7.49 (2 H, m), 6.46 (1 H, s), 5.92 (1 H, d, J=2.3 Hz), 3.68 - 3.84 (4 H, m), 3.00 - 3.19 (4 H, m), 2.42 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 441.0 (M + 1)。
実施例２１：３−（（５−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）アミノ）−５−（４−モルホリニル）−２−ピリジンカルボニトリル
Figure 2012531438
 ４−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（９３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、３−アミノ−５−モルホリノピコリノニトリル（７０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および４．０ＭＨＣｌのジオキサン溶液（０．０８ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１．０ｍＬ）に加えた溶液を使って一般手順Ｋに従って調製し、マイクロ波で１５０℃で２時間加熱した。精製後、３−（（５−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）アミノ）−５−（４−モルホリニル）−２−ピリジンカルボニトリルを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.68 (1 H, dt, J=3.1, 1.6 Hz), 8.00 (1 H, d, J=8.6 Hz), 7.87 - 7.97 (3 H, m), 7.64 (1 H, td, J=8.2, 5.5 Hz), 7.39 (1 H, ddd, J=7.0, 4.9, 1.8 Hz), 7.17 - 7.32 (2 H, m), 6.23 (1 H, d, J=2.3 Hz), 3.75 - 3.86 (4 H, m), 3.17 - 3.31 (4 H, m), 2.29 (3 H, s).質量スペクトル (ESI) m/e = 441.1 (M + 1)。
実施例２２：７−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（２−（４−モルホリニル）−５−（４−チオモルホリニル）−３−ピリジニル）−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミン
４−（３−ニトロ−５−チオモルホリノピリジン−２−イル）モルホリン
Figure 2012531438
 ４−（５−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イル）モルホリン（４００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）のトルエン（１５．７ｍＬ、１４７．７ｍｍｏｌ）中攪拌溶液をＰｄ２ｄｂａ３（７５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（７８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３６８ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）およびチオモルホリン（２０３ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を１１５℃で一晩加熱した。次に反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。分離した有機層をＮａＨＣ０３（飽和水溶液、４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過、真空下留去した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：０〜１：２）を使って４−（３−ニトロ−５−チオモルホリノピリジン−２−イル）モルホリンを赤色油として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３１１．２（Ｍ＋１）。
２−モルホリノ−５−チオモルホリノピリジン−３−アミン
Figure 2012531438
 ４−（３−ニトロ−５−チオモルホリノピリジン−２−イル）モルホリン（１４０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液を連続流水素添加反応器（流量：１ｍＬ／ｍｉｎ、１０％ｍｏｌ Ｐｄ／Ｃ、温度３５℃、Ｈ２圧力：１０ｂａｒ）を使って還元し、２−モルホリノ−５−チオモルホリノピリジン−３−アミンを得た。
７−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（２−（４−モルホリニル）−５−（４−チオモルホリニル）−３−ピリジニル）−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミン
Figure 2012531438
 ４−クロロ−７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（１１７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、２−モルホリノ−５−チオモルホリノピリジン−３−アミン（１２０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および４．０Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（０．１１ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１．０ｍＬ）に加えた溶液を使って一般手順Ｋに従って調製し、マイクロ波で１５０℃で２時間加熱した。精製後、７−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（２−（４−モルホリニル）−５−（４−チオモルホリニル）−３−ピリジニル）−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミンを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.74 (1 H, dd, J=4.1, 1.0 Hz), 7.85 - 7.96 (2 H, m), 7.75 - 7.84 (2 H, m), 7.58 (1 H, d, J=2.7 Hz), 7.40 (1 H, ddd, J=7.0, 4.9, 1.8 Hz), 7.28 - 7.32 (1 H, m), 6.74 (1 H, s), 6.19 (1 H, d, J=2.7 Hz), 3.93 (4 H, t, J=4.7 Hz), 3.31 (4 H, ddd, J=4.9, 2.7, 2.5 Hz), 3.23 (4 H, br. s.), 2.63 (4 H, dt, J=5.1, 2.5 Hz), 2.38 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 517.0 (M + 1)。
実施例２３：Ｎ−（５−（１、１−ジオキシド−４−チオモルホリイ）−２−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）−７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミン
４−［５−（１、１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）−３−ニトロピリジン−２−イル］モルホリン
Figure 2012531438
 ４−（５−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イル）モルホリン（５００ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、チオモルホリン１、１−ジオキシド（３３３ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（９４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（９８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３９４ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）のトルエン（１９．７ｍＬ、１８４．７ｍｍｏｌ）中攪拌溶液を１４時間加熱還流した。その後、反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＮａＨＣ０３（飽和水溶液、５０ｍＬ）の間で分配した。分離した有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過、真空下留去した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：０〜ｌ：ｌ）を使って４−［５−（１、１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）−３−ニトロピリジン−２−イル］モルホリンを得た。
５−（１、１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）−２−モルホリン−４−イルピリジン−３−アミン
Figure 2012531438
 ４−［５−（ｌ、ｌ−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）−３−ニトロピリジン−２−イル］モルホ−リン（１８０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中攪拌溶液を連続流水素添加反応器（流量：１ｍＬ／ｍｉｎ、１０％ｍｏｌ Ｐｄ／Ｃ、温度３５℃、Ｈ２圧力：２０ｂａｒ）を使って還元し、５−（１、１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）−２−モルホリン−４−イルピリジン−３−アミンを得た。
Ｎ−（５−（１、１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−２−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）−７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミン
Figure 2012531438
 ４−クロロ−７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（６１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、５−（ｌ、ｌ−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）−２−モルホリン−４−イルピリジン−３−アミン（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および４．０ＭＨＣｌのジオキサン溶液（０．０５ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１．０ｍＬ）に加えた溶液を使って一般手順Ｋに従って調製し、マイクロ波で１５０℃で２時間加熱した。精製後、Ｎ−（５−（１、１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−２−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）−７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミンを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm8.74 (1 H, dd, J=3.5, 1.2 Hz), 7.87 - 7.99 (2 H, m), 7.75 - 7.85 (2 H, m), 7.61 (1 H, d, J=2.7 Hz), 7.41 (1 H, d, J=1.6 Hz), 7.32 (1 H, s), 6.76 (1 H, s), 6.22 (1 H, d, J=2.7 Hz), 3.94 (4 H, t, J=4.7 Hz), 3.53 - 3.67 (4 H, m), 3.25 (4 H, br. s.), 2.90 - 3.11 (4 H, m), 2.37 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 549.3 (M + 1)。
実施例２４：４−ブロモ−２−（（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）−オキシ）ベンゾニトリル
７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−オール
Figure 2012531438
 ４−クロロ−７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２ｍＬ）と水（０．２６ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）中溶液をマイクロ波で１５０℃で４時間加熱した。次に、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加した。得られた沈殿物を濾過して７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−オールを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２５５．２（Ｍ＋１）。
４−ブロモ−２−（（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 2012531438
 ７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−オール（１３０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）中攪拌溶液に水素化ナトリウム（１８．４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２０分攪拌し、次に４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（１０２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で２０分攪拌し、次に１１０℃で１２時間攪拌した。その後、反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＬｉＣｌ（１Ｍ水溶液、４０ｍＬ）で希釈した。分離した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過後、真空下留去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：０〜２：１）で精製して４−ブロモ−２−（（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.75 (1 H, d, J=5.1 Hz), 7.90 - 7.98 (2 H, m), 7.77 - 7.89 (2 H, m), 7.62 (1 H, d, J=8.2 Hz), 7.29 - 7.45 (3 H, m), 6.64 (1 H, d, J=2.0 Hz), 2.41 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 434.0 [(M+l) (79Br)] および 435.8 [(M+l) (81Br)]。
実施例２５：２−（（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）オキシ）−４−（４−モルホリニル）ベンゾニトリル
Figure 2012531438
 ４−ブロモ−２−（７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（７．４ｍｇ、０．００８ｍｍｏ１）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（７．７ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、モルホリン（２８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のトルエン（６．９ｍＬ）溶液を使って一般手順Ｈに従って調製し、２時間加熱還流した。精製後、２−（（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）オキシ）−４−（４−モルホリニル）ベンゾニトリルを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.68 - 8.78 (1 H, m), 7.86 - 7.95 (3 H, m), 7.82 (1 H, dd, J=10.0, 2.5 Hz), 7.57 (1 H, d, J=8.6 Hz), 7.41 (1 H, ddd, J=6.7, 4.6, 2.3 Hz), 7.30 - 7.36 (1 H, m), 6.56 (1 H, dd, J=9.0, 2.3 Hz), 5.83 (1 H, d, J=2.3 Hz), 3.69 (4 H, dd, J=6.1, 3.7 Hz), 2.90 - 3.10 (4 H, m), 2.30 - 2.46 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 441.0 (M + 1)。
実施例２６：Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニルフェニル）−７−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチル−４−キノリンアミン
４−クロロ−７−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチルキノリン
Figure 2012531438
 ２−アミノ−４−フルオロ安息香酸（４．９０ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）および１−（２−フルオロフェニル）プロパン−１−オン（３．７０ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）の亜リン酸オキシクロリド（４５．００ｍＬ、４８３ｍｍｏｌ）中溶液を使って手順Ｊに従って調製し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して白色固体生成物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２９０．０（Ｍ＋ｌ）。
４−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）モルホリン
Figure 2012531438
 ４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（１０．０８８ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）のジメチルスルフォキシド（２０．００ｍＬ、２８２ｍｍｏｌ）中溶液にモルホリン（６．００ｍＬ、６８．８ｍｍｏｌ）を添加した。活発な発熱が起こり、溶液は強い橙赤色に変わった。１０分後ＬＣ−ＭＳにより出発原料が残っておらず、所望の生成物が主体であることがわかった。反応物を２００ｍＬ飽和重炭酸ナトリウム水溶液中に注ぎ込み、その水性混合物を２００ｍＬのＥｔ２Ｏで抽出した。エーテル抽出物を１００ｍＬ水と、続いて１００ｍＬブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で攪拌後、濾過し、濾液を減圧下濃縮してオレンジ色の油を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２８７．０＆２８９．０（Ｍ＋ｌ）。
５−ブロモ−２−モルホリノアニリン
Figure 2012531438
 ４−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）モルホリン（１３．２ｇ、４６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２００．００ｍＬ、２０４３ｍｍｏｌ）中溶液に、室温でスズ（ＩＩ）クロリド・二水和物（５２ｇ、２３０ｍｍｏｌ）の全部を一度に添加した。発熱が起こり、オレンジ色が薄黄色に弱まった。反応物を室温で１５分間攪拌し、次に４５分間加熱還流した。６０分後、ＴＬＣで出発材料が残されていないことが示され、反応物を室温で平衡化した。反応物を２００ｍＬの５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、続けて１００ｍＬ水および５０ｍＬブラインで洗浄した。有機分離物を無水硫酸マグネシウム上で攪拌し、濾過後、濾液を減圧下濃縮して、淡黄色固体を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２５７．０＆２５９．０（Ｍ＋ｌ）。
Ｎ−（５−ブロモ−２−モルホリノフェニル）−７−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチル−キノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 ４−クロロ−７−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチルキノリン（１１８ｍｇ、４０７μｍｏｌ）、５−ブロモ−２−モルホリノ−ベンゼンアミン（１０５ｍｇ、４０７μｍｏｌ）および４．０Ｎ塩酸のジオキサン溶液（０．１０ｍＬ、４０７μｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．００ｍＬ）に添加した溶液を使って手順Ｋ：方法１に従って調製し、シリカゲルクロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ−ヘキサンの溶媒混合物で溶出して精製後、黄色固体を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５１０．０＆５１２．０（Ｍ＋ｌ）。
Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニルフェニル）−７−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチル−４−キノリンアミン
Figure 2012531438
 Ｎ−（５−ブロモ−２−モルホリノフェニル）−７−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチルキノリン−４−アミン（５０ｍｇ、９８μｍｏｌ）、モルホリン（０．０１７ｍＬ、１９６μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（６．３ｍｇ、６．９μｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（７．０ｍｇ、１５μｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１９ｍｇ、１９６μｍｏｌ）のトルエン（４．００ｍＬ、３７５５２μｍｏｌ）中混合物を排気−再充填を３回行うことにより脱気し、次に油浴中で９０分間還流し、その後、ＬＣ−ＭＳにより所望の生成物が主成分になっていることがわかった。反応物を室温で平衡化し、減圧下濃縮した。この濃縮物を各２５ｍＬのＤＣＭと水の間で分配した。有機分離物を無水硫酸マグネシウム上で攪拌し、濾過後、濾液を減圧下濃縮し黄褐色固体を得た。生成物をＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｃ１８カラムを備えた逆相ＨＰＬＣを使いＭｅＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡで溶出して単離した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.83 (1 H, dd, J=9.2, 6.1 Hz), 7.70 (1 H, dd, J=10.0, 2.5 Hz), 7.52 (1 H, td, J=7.4, 2.0 Hz), 7.33 - 7.45 (1 H, m, J=7.9, 7.9, 5.4, 2.0 Hz), 7.15 - 7.30 (3 H, m), 7.06 - 7.15 (1 H, m), 7.03 (1 H, d, J=8.6 Hz), 6.36 (1 H, dd, J=8.6, 2.7 Hz), 5.96 (1 H, d, J=2.0 Hz), 3.83 (4 H, t, J=4.5 Hz), 3.58 - 3.75 (4 H, m), 2.97 (4 H, d, J=2.7 Hz), 2.75 - 2.92 (4 H, m), 2.11 (3 H, d, J=2.3 Hz). 質量スペクトル (ESI) m/e =517.2 (M+1)。
実施例２７：Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニルフェニル）−７−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチル−４−キノリンアミン
Ｎ−（５−ブロモ−２−モルホリニフェニル）−７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−キノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 ４−クロロ−７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（１３１ｍｇ、４８０μｍｏｌ）、５−ブロモ−２−モルホリノベンゼンアミン（１２４ｍｇ、４８０μｍｏｌ）および４．０Ｎ塩酸のジオキサン溶液（０．１２ｍＬ、４８０μｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．５０ｍＬ）に加えた溶液を使って手順Ｋ：方法１に従って調製し、シリカゲルクロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃ−ヘキサンの溶媒混合物で溶出して精製後、黄色固体を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４９３．０＆４９５．０（Ｍ＋ｌ）。
Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニルフェニル）−７−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチル−４−キノリンアミン
Figure 2012531438
 Ｎ−（５−ブロモ−２−モルホリノフェニル）−７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミン（４０ｍｇ、８１μｍｏｌ）、モルホリン（０．０１４ｍＬ、１６２μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（５．２ｍｇ、５．７μｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（５．８ｍｇ、１２μｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１６ｍｇ、１６２μｍｏｌ）のトルエン（４．００ｍＬ、３７５５２μｍｏｌ）中混合物を１００℃で３時間加熱した後、ＴＬＣとＬＣ−ＭＳにより出発原料のクロロキノリンが残っていないことが示された。反応物を２５ｍＬＥｔＯＡｃで希釈し、２５ｍＬの水で洗浄した。有機分離物を無水硫酸マグネシウム上で攪拌し、濾過後、濾液を減圧下濃縮して、オレンジ色の泡沫状の固体を得た。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで１〜５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出して単離し、薄黄色固体の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.65 (1 H, dd, J=3.7, 1.0 Hz), 7.75 - 7.88 (3 H, m), 7.70 (1 H, dd, J=10.0, 2.5 Hz), 7.30 (1 H, ddd, J=7.0, 5.1, 2.0 Hz), 7.06 - 7.22 (2 H, m), 7.02 (1 H, d, J=8.6 Hz), 6.35 (1 H, dd, J=8.8, 2.9 Hz), 5.91 (1 H, d, J=2.7 Hz), 3.82 (4 H, t, J=4.5 Hz), 3.55 - 3.71 (4 H, m), 2.98 (4 H, d, J=3.1 Hz), 2.74 - 2.88 (4 H, m), 2.30 (3 H, s).質量スペクトル (ESI) m/e =500.2 (M+1)。
実施例２８：Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニルフェニル）−３−メチル−２−フェニル−４−キノリンアミン
４−クロロ−３−メチル−２−フェニルキノリン
Figure 2012531438
 アントラニル酸およびプロピオフェノンの亜リン酸オキシクロリド中溶液を使って手順Ｊに従って調製し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して無色の固体を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２５４．０（Ｍ＋ｌ）。
４、４’−（２−ニトロ−１、４−フェニレン）ジモルホリン
Figure 2012531438
 ４−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）モルホリン（５００ｍｇ、１７４１μｍｏｌ）およびモルホリン（３０３μＬ、３４８３μｍｏｌ）をトルエン（７１０４７μＬ、６６６９９２μｍｏｌ）に溶解した。この混合物を攪拌に、ここにＸ−Ｐｈｏｓ（１２５ｍｇ、２６１μｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３３５ｍｇ、３４８３μｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（１１２ｍｇ、１２２μｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を２時間加熱還流した。この後、ＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳにより所望の生成物が認められた。反応物を室温に冷却し、真空下留去した。残渣をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）とブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過後、真空下留去した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：０〜１：２）により所望の生成物を得た。
２、５−ジモルホリノアニリン
Figure 2012531438
 ４−（４−モルホリノ−３−ニトロフェニル）モルホリン（５６００ｍｇ、１９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ中攪拌溶液に、第一スズクロリド・二水和物（１８ｇ、９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１０分攪拌後、９０分還流下攪拌した。この後、ＬＣ／ＭＳにより所望の生成物が認められた。反応物を室温に冷却し、沈殿物を集めて１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄して、真空下一晩乾燥した。次に固形物をＥｔＯＡｃに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液とブラインで洗浄し、乾燥、濾過、真空下留去して所望の生成物を得た、濾液をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水酸化ナトリウム水溶液とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過後、真空下留去して追加の所望の生成物を得た。
Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニルフェニル）−３−メチル−２−フェニル−４−キノリンアミン
Figure 2012531438
 ４−クロロ−３−メチル−２−フェニルキノリン（１５０ｍｇ、５９１μｍｏｌ）、２、５−ジモルホリノベンゼンアミン（１５６ｍｇ、５９１μｍｏｌ）および４Ｎ塩酸のジオキサン溶液（０．１５ｍＬ、５９１μｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３．００ｍＬ）に加えた溶液を使って手順Ｋ：方法１に従って調製し、シリカゲルクロマトグラフィーによりＤＣＭ中のＭｅＯＨ勾配で溶出して精製後、無色固体の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.18 (1 H, d, J=8.2 Hz), 7.90 (1 H, dd, J=8.6, 1.2 Hz), 7.69 (1 H, td, J=7.6, 1.2 Hz), 7.59 - 7.66 (2 H, m), 7.41 - 7.57 (4 H, m), 7.23 (1 H, s), 7.12 (1 H, d, J=8.6 Hz), 6.44 (1 H, dd, J=8.6, 2.7 Hz), 6.04 (1 H, d, J=2.7 Hz), 3.88 - 4.01 (4 H, m), 3.69 - 3.80 (4 H, m), 3.02 - 3.16 (4 H, m), 2.88 - 3.00 (4 H, m), 2.32 (3 H, s).質量スペクトル (ESI) m/e =481.3 (M+1)。
実施例２９：Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニルフェニル）−５−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチル−４−キノリンアミン
４−クロロ−５−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチルキノリン
Figure 2012531438
 １−（２−フルオロフェニル）プロパン−１−オンおよび２−アミノ−６−フルオロ安息香酸の亜リン酸オキシクロリド中溶液を使って手順Ｊに従って調製し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して無色の固体を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２９０．０（Ｍ＋ｌ）。
Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニルフェニル）−５−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチル−４−キノリンアミン
Figure 2012531438
 ４−クロロ−５−フルオロ−２−（２−フルオルオフェニル）−３−メチルキノリン（１３７ｍｇ、４７３μｍｏｌ）、２、５−ジモルホリノベンゼネアミン（１２５ｍｇ、４７３μｍｏｌ）および４Ｎ塩酸のジオキサン溶液（０．１２ｍＬ、４７３μｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３．００ｍＬ）に加えた溶液を使って手順Ｋ：方法１に従って調製し、シリカゲルクロマトグラフィーによりＤＣＭ中のＭｅＯＨ勾配で溶出して精製後、無色固体の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.23 - 8.51 (1 H, m), 7.96 (1 H, d, J=8.2 Hz), 7.53 - 7.69 (2 H, m), 7.42 - 7.53 (1 H, m, J=7.8, 7.8, 5.5, 2.0 Hz), 7.31 - 7.40 (1 H, m), 7.13 - 7.26 (2 H, m), 7.10 (1 H, d, J=8.6 Hz), 6.47 (1 H, dd, J=8.4, 2.9 Hz), 6.12 - 6.27 (1 H, m), 3.92 (4 H, t, J=4.7 Hz), 3.75 - 3.87 (4 H, m), 3.12 - 3.21 (2 H, m), 3.00 - 3.12 (4 H, m), 2.69 - 2.98 (2 H, m), 2.11 (3 H, d, J=2.3 Hz). 質量スペクトル (ESI) m/e =517.3 (M+1)。
実施例３０：Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニルフェニル）−６、７−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−４−キノリンアミン
４−クロロ−６、７−ジフルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチルキノリン
Figure 2012531438
 １−（２−フルオロフェニル）プロパン−１−オンおよび２−アミノ−４、５−ジフルオロ安息香酸の亜リン酸オキシクロリド中溶液を使って手順Ｊに従って調製し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して無色の固体を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３０８．０（Ｍ＋ｌ）。
Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニルフェニル）−６、７−ジフルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチル−４−キノリンアミン
Figure 2012531438
 ４−クロロ−６、７−ジフルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチルキノリン（１００ｍｇ、３２５μｍｏｌ）、２、５−ジモルホリノベンゼンアミン（８６ｍｇ、３２５μｍｏｌ）および４Ｎ塩酸のジオキサン溶液（０．０８１ｍＬ、３２５μｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３．００ｍＬ）に加えた溶液を使って手順Ｋ：方法１に従って調製し、シリカゲルクロマトグラフィーによりＤＣＭ中のＭｅＯＨ勾配で溶出して精製後、無色固体の生成物を得た。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.91 (1 H, dd, J=11.0, 7.8 Hz), 7.55 - 7.71 (2 H, m), 7.43 - 7.54 (1 H, m, J=7.9, 7.9, 5.4, 2.0 Hz), 7.31 - 7.40 (1 H, m), 7.09 - 7.25 (3 H, m), 6.46 (1 H, dd, J=8.6, 2.7 Hz), 6.01 (1 H, br. s.), 3.87 - 4.05 (4 H, m), 3.73 - 3.83 (4 H, m), 3.06 (4 H, dd, J=2.5, 1.8 Hz), 2.90 - 3.01 (4 H, m), 2.21 (3 H, d, J=2.0 Hz).質量スペクトル (ESI) m/e =535.3 (M+l)。
実施例３１：Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニルフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−４−キノリンアミン
４−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）−３−メチルキノリン
Figure 2012531438
 １−（３−フルオロフェニル）プロパン−Ｉ−オンおよびアントラニル酸の亜リン酸オキシクロリド中溶液を使って手順Ｊに従って調製し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して無色の固体を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２７２．０（Ｍ＋ｌ）。
Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニルフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−４−キノリンアミン
Figure 2012531438
 ４−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）−３−メチルキノリン（１２７ｍｇ、４６７μｍｏｌ）、２、５−ジモルホリノベンゼンアミン（１２３ｍｇ、４６７μｍｏｌ）および４Ｎ塩酸のジオキサン溶液（０．１２ｍＬ、４６７μｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３．００ｍＬ）に加えた溶液を使って手順Ｋ：方法１に従って調製し、リカゲルクロマトグラフィーによりＤＣＭ中のＭｅＯＨ勾配で溶出して精製後、無色生成物を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.16 (1 H, d, J=8.2 Hz), 7.90 (1 H, dd, J=8.0, 1.0 Hz), 7.66 - 7.75 (1 H, m), 7.43 - 7.56 (2 H, m), 7.32 - 7.43 (2 H, m), 7.25 (1 H, s), 7.07 - 7.22 (2 H, m), 6.45 (1 H, dd, J=8.6, 2.7 Hz), 6.03 (1 H, d, J=2.7 Hz), 3.88 - 3.99 (4 H, m), 3.67 - 3.80 (4 H, m), 3.01 - 3.14 (4 H, m), 2.88 - 2.99 (4 H, m), 2.32 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e =499.1 (M+l)。
実施例３２：７−クロロ−Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニルフェニル）−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチル−４−キノリンアミン
４、７−ジクロロ−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチルキノリン
Figure 2012531438
 １−（２−フルオロフェニル）プロパン−１−オンおよび２−アミノ−４−クロロ安息香酸の亜リン酸オキシクロリド中溶液を使って手順Ｊに従って調製し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して無色の固体を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３０５．９（Ｍ＋ｌ）。
７−クロロ−Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニルフェニル）−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチル−４−キノリンアミン
Figure 2012531438
 ４、７−ジクロロ−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチルキノリン（１２５ｍｇ、４０８μｍｏｌ）、２、５−ジモルホリノベンゼンアミン（１０８ｍｇ、４０８μｍｏｌ）および４Ｎ塩酸のジオキサン溶液（０．１０ｍＬ、４０８μｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３．００ｍＬ）に加えた溶液を使って手順Ｋ：方法１に従って調製しシリカゲルクロマトグラフィーによりＤＣＭ中のＭｅＯＨ勾配で溶出して精製後、無色固体の生成物を得た。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm8.02 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.72 (1 H, d, J=9.0 Hz), 7.46 (1 H, td, J=7.4, 2.0 Hz), 7.26 - 7.40 (2 H, m), 7.17 - 7.25 (1 H, m), 7.13 (1 H, s), 7.02 - 7.10 (1 H, m), 6.98 (1 H, d, J=8.6 Hz), 6.31 (1 H, dd, J=8.6, 2.7 Hz), 5.91 (1 H, br. s.), 3.77 (4 H, t, J=4.7 Hz), 3.59 - 3.68 (4 H, m), 2.91 (4 H, br. s.), 2.74 - 2.87 (4 H, m), 2.06 (3 H, d, J=2.0 Hz). 質量スペクトル (ESI) m/e =533.2 (M+l )。
実施例３３：Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニルフェニル）−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミン
エチル２−メチル−３−オキソの−３−（フェニルアミノ）プロパノアート
Figure 2012531438
 ジエチル２−メチルマロナート（２４．４８５ｇ、１４１ｍｍｏｌ）、アニリン（９．００ｍＬ、９９ｍｍｏｌ）およびピリジン（１６ｍＬ）を使って手順Ａに従って調製し、シリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン中のＥｔＯＡｃ勾配で溶出して精製後、無色オイルの生成物を得た。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.66 (1 H, br. s.), 7.55 (2 H, d, J=7.8 Hz), 7.33 (2 H, t, J=8.0 Hz), 7.13 (1 H, t, J=7.4 Hz), 4.20 - 4.33 (2 H, m), 3.46 (1 H, q, J=7.2 Hz), 1.56 (3 H, d, J=7.4 Hz), 1.26 - 1.39 (3 H, m).
２−メチル−３−オキソの−３−（フェニルアミノ）プロパン酸
Figure 2012531438
 エチル２−メチル−３−オキソの−３−（フェニルアミノ）プロパノアート（８．６０ｇ、３９ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（２．００ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０．００ｍＬ）、水（１０．００ｍＬ、５５５ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１０．００ｍＬ）中溶液を使って手順Ｂに従って調製し、無色固体の生成物を得た。この生成物はこれ以上精製せずに使用した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝１９２．１［Ｍ−１］。
４−ヒドロキシ−３−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2012531438
 ２−メチル−３−オキソの−３−（フェニルアミノ）プロパン酸（６．５１ｇ、３４ｍｍｏｌ）の２５ｍＬＰＰＡ中溶液を使って手順Ｃに従って調製し、無色の固体を得た。この生成物はこれ以上精製せずに使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 11.32 (1 H, br. s.), 7.86 (1 H, dd, J=8.2, 1.6 Hz), 7.35 - 7.54 (1 H, m), 7.25 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.02 - 7.20 (1 H, m), 2.00 (3 H, s).
２、４−ジクロロ−３−メチルキノリン
Figure 2012531438
 ４−ヒドロキシ−３−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン（４．５１ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）の亜リン酸オキシクロリド（２０．００ｍＬ）中溶液を使って手順Ｄに従って調製し、黄褐色固体を得た。この生成物はこれ以上精製せずに使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.04 (1 H, dd, J=8.2, 1.6 Hz), 7.91 (1 H, d, J=8.6 Hz), 7.80 (1 H, td, J=7.6, 1.6 Hz), 7.64 - 7.75 (1 H, m), 2.51 (3 H, s).
４−クロロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン
Figure 2012531438
 ２、４−ジクロロ−３−メチルキノリン（１．０３８ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（２．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（０）（０．２８ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のトルエン（１０．００ｍＬ）中溶液を使って手順Ｅに従って調製し、ＥｔＯＡｃからの析出およびシリカゲルクロマトグラフィーのヘキサン中のＥｔＯＡｃ勾配での溶出により精製して、黄色がかった白色固体の生成物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２５５．１（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニルフェニル）−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミン
Figure 2012531438
 ４−クロロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（７７ｍｇ、３０２μｍｏｌ）、２、５−ジモルホリノベンゼンアミン（８０ｍｇ、３０２μｍｏｌ）および４Ｎ塩酸のジオキサン溶液（７．６μＬ、３０μｍｏｌ）をＮＭＰ（ＩｍＬ）に加えた溶液を使って手順Ｋ：方法２に従って調製し、逆相ＨＰＬＣにより精製して無色固体の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.58 - 8.72 (1 H, m), 8.13 (1 H, d, J=8.6 Hz), 7.74 - 7.90 (3 H, m), 7.54 - 7.68 (1 H, m), 7.39 (1 H, td, J=7.6, 1.2 Hz), 7.25 - 7.35 (1 H, m), 7.15 (1 H, s), 7.02 (1 H, d, J=8.6 Hz), 6.35 (1 H, dd, J=8.6, 2.7 Hz), 5.95 (1 H, d, J=2.7 Hz), 3.74 - 3.93 (4 H, m), 3.52 - 3.72 (4 H, m), 2.99 (4 H, d, J=3.9 Hz), 2.72 - 2.89 (4 H, m), 2.31 (3 H, s).質量スペクトル (ESI) m/e =482.2 (M+1)。
実施例３４：２−（（２−（２−フルオロフェニル）−３−メチル−４−キノリニル）アミノ）−４−（４−モルホリニル）ベンゾニトリル
４−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチルキノリン
Figure 2012531438
 ２−アミノ安息香酸（１４．６ｇ、１０６ｍｍｏｌ）および１−（２−フルオロフェニル）プロパン−１−オン（１０．７８ｇ、７０．８ｍｍｏｌ）の亜リン酸オキシクロリド（３５．００ｍＬ）中溶液を使って手順Ｊに従って調製し、シリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン中のＥｔＯＡｃ勾配で溶出して精製し、無色固体の生成物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２７２．０（Ｍ＋１）。
４−モルホリノ−２−ニトロベンゾニトリル
Figure 2012531438
 ４−クロロ−２−ニトロベンゾニトリル（７．８２８ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）およびモルホリン（４．４９ｍＬ、５１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０．００ｍＬ）中混合物を室温で１時間攪拌後、ＬＣ−ＭＳにより少量の所望の生成物の形成が認められた。反応物を１００℃に加熱した。２４時間後、反応物を室温で平衡化し、１Ｎ塩酸水溶液およびＥｔＯＡｃの各５０ｍＬ溶液中に注ぎ込んだ。得られたオレンジ色の沈殿物を濾過により集め、ＥｔＯＡｃですすいだ後、真空下乾燥した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２３４．１（Ｍ＋ｌ）。
２−アミノ−４−モルホリノベンゾニトリル
Figure 2012531438
 ４−モルホリノ−２−ニトロベンゾニトリル（３８８ｍｇ、１６６４μｍｏｌ）の酢酸（６．００ｍＬ、１０４８０９μｍｏｌ）中混合物に室温で亜鉛粉末（１６３２ｍｇ、２４９５５μｍｏｌ）を一度に添加した。発熱が起こった。反応物を室温で２時間攪拌し、濾過後、ＥｔＯＡｃですすいだ。濾液を減圧下濃縮し、わずかに黄色かかった固体を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２０４．１（Ｍ＋ｌ）。
２−（（２−（２−フルオロフェニル）−３−メチル−４−キノリニル）アミノ）−４−（４−モルホリニル）−ベンゾニトリル
Figure 2012531438
 ２−アミノ−４−モルホリノベンゾニトリル（８２ｍｇ、４０５μｍｏｌ）、４−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチルキノリン（１１０ｍｇ、４０５μｍｏｌ）および４Ｎ塩酸のジオキサン溶液（０．０１０ｍＬ、４０μｍｏｌ）をＮＭＰ（０．５０ｍＬ）に加えた溶液を使って手順Ｋ：方法２に従って調製し、シリカゲルクロマトグラフィーによりＤＣＭ中のＥｔＯＡｃ勾配で溶出して精製し黄褐色固体の生成物を得た。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.11 (1 H, d, J=8.6 Hz), 7.90 (1 H, d, J=8.6 Hz), 7.61 - 7.74 (1 H, m), 7.45 - 7.61 (2 H, m), 7.32 - 7.45 (2 H, m), 7.26 (1 H, t, J=7.4 Hz), 7.08 (1 H, t, J=9.2 Hz), 6.55 (1 H, br. s.), 6.31 (1 H, dd, J=8.8, 2.5 Hz), 5.76 (1 H, br. s.), 3.54 - 3.73 (4 H, m), 2.88 - 3.11 (4 H, m), 2.04 - 2.23 (3 H, m). 質量スペクトル (ESI) m/e =439.1 (M+1)。
実施例３５：Ｎ−（５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−（４−モルホリニル）フェニル）−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチル−４−キノリンアミン
Ｎ−（５−ブロモ−２−モルホリノフェニル）−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチルキノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 ４−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチルキノリン（２３０ｍｇ、８４８μｍｏｌ）、５−ブロモ−２−モルホリノベンゼンアミン（１０９ｍｇ、４２４μｍｏｌ）および４Ｎ塩酸のジオキサン溶液（０．０１１ｍＬ、４２μｍｏｌ）をＮＭＰ（０．５０ｍＬ）に加えた溶液を使って手順Ｋ：方法２に従って調製しシリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン中のＥｔＯＡｃ勾配で溶出して無色の固体を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４９２．１＆４９４．１（Ｍ＋１）。
Ｎ−（４−（３−（２−（２−フルオロフェニル）−３−メチルキノリン−４−イルアミノ）−４−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−イル）アセトアミド
Figure 2012531438
 Ｎ−（５−ブロモ−２−モルホリノフェニル）−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチルキノリン−４−アミン（１００ｍｇ、２０３μｍｏｌ）、Ｎ−（４−（トリメチルスタンニル）ピリミジン−２−イル）アセトアミド（９１ｍｇ、３０５μｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３ｍｇ、２０μｍｏｌ）のトルエン（４．００ｍＬ）中混合物を窒素でパージし、緩やかな還流下加熱した。３．５時間後、ＬＣ−ＭＳにより出発原料のブロミドが残っていないことわかり、反応物の加熱を止め、室温で一晩加熱を続けた後、減圧下濃縮した。濃縮物を３ｍＬのＤＭＦに溶解し逆相ＨＰＬＣにより精製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５４９．３（Ｍ＋１）。
Ｎ−（５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−（４−モルホリニル）フェニル）−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチル−４−キノリンアミン
Figure 2012531438
 Ｎ−（４−（３−（２−（２−フルオロフェニル）−３−メチルキノリン−４−イルアミノ）−４−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−イル）アセトアミド（２０ｍｇ、３６μｍｏｌ）および濃塩酸水溶液（１．５０ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４．００ｍＬ、７６．６ｍｍｏｌ）に加えた溶液を９０℃に加熱した。１８時間後、水酸化ナトリウムを添加してｐＨをアルカリ性にした。反応混合物を、各３０ｍＬのＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で攪拌し濾過して、濾液を減圧下濃縮し、黄色固体を得た。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによりＤＣＭ中の５〜１０％ＭｅＯＨで溶出して精製し無色の固体を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.07 - 8.27 (2 H, m), 7.84 (1 H, d, J=8.2 Hz), 7.51 - 7.67 (3 H, m), 7.37 - 7.49 (2 H, m), 7.27 (1 H, t, J=7.4 Hz), 7.01 - 7.23 (5 H, m), 6.78 (1 H, br. s.), 5.10 (2 H, br. s.), 3.87 (4 H, t, J=4.5 Hz), 3.11 (4 H, br. s.), 2.06 - 2.21 (3 H, m). 質量スペクトル (ESI) m/e =507.2 (M+1)。
実施例３６：２−（２−フルオロフェニル）−３−メチル−Ｎ−（２−（４−モルホリニル）−５−（４−ピリジニル）フェニル）−４−キノリンアミン
Figure 2012531438
 炭酸ナトリウム（６８ｍｇ、６４０μｍｏｌ）、ピリジン−４−イルボロン酸（４０ｍｇ、３２９μｍｏｌ）、Ｎ−（５−ブロモ−２−モルホリノフェニル）−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチルキノリン−４−アミン（９０ｍｇ、１８３μｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１３ｍｇ、１８μｍｏｌ）の水（２．００ｍＬ）および１、４−ジオキサン（８．００ｍＬ）中混合物を窒素でパージし、マイクロ波容器中で攪拌しながら１３０℃で６０分加熱した後、出発材料が残っておらず所望の生成物が主体であることがＬＣ−ＭＳにより明らかになった。反応物を３０ｍＬの水で希釈し、３ｘ１５ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で攪拌し、濾過後濾液を減圧下濃縮して、暗褐色油を得た。所望の生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによりＤＣＭ中の１〜５％ＭｅＯＨ勾配で抽出して無色の固体を単離した。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.55 (2 H, dd, J=4.3, 1.6 Hz), 8.21 (1 H, d, J=8.2 Hz), 7.93 (1 H, d, J=8.6 Hz), 7.61 - 7.79 (3 H, m), 7.40 - 7.61 (3 H, m), 7.10 - 7.40 (7 H, m), 6.74 (1 H, d, J=0.8 Hz), 3.98 (4 H, t, J=4.5 Hz), 3.02 - 3.29 (4 H, m), 2.26 (3 H, d, J=2.3 Hz). 質量スペクトル (ESI) m/e =491.2 (M+1)。
実施例３７：２−（２−フルオロフェニル）−３−メチル−Ｎ−（２−（４−モルホリニル）−５−（３−チオフェニル）フェニル）−４−キノリンアミン
Figure 2012531438
 ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１３ｍｇ、１８μｍｏｌ）、Ｎ−（５−ブロモ−２−モルホリノフェニル）−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチルキノリン−４−アミン（８８ｍｇ、１７９μｍｏｌ）、チオフェン−３−イルボロン酸（３４ｍｇ、２６８μｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（５７ｍｇ、５３６μｍｏｌ）の水（０．２５ｍＬ）および１、４−ジオキサン（１．００ｍＬ）中混合物を窒素でパージし、次にマイクロ波容器中で１３０℃で６０分加熱した後、ＴＬＣにより出発原料が残っていないこと、およびＬＣ−ＭＳで所望の生成物のみが存在していることが明らかになった。反応物を水とＥｔＯＡｃ（それぞれ３０ｍＬ）の間で分配した。有機分離物を無水硫酸マグネシウム上で攪拌し、濾過後、濾液を減圧下濃縮して褐色フィルムを得た。所望の生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン中の３３％ＥｔＯＡｃの均一濃度による溶出で単離し無色の固体を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.99 (2 H, dd, J=15.3, 8.2 Hz), 7.79 (1 H, s), 7.71 (1 H, dd, J=7.0, 7.0 Hz), 7.45 - 7.63 (5 H, m), 7.32 - 7.45 (2 H, m), 7.12 - 7.29 (3H, m), 6.69 (1 H, d, J=1.6 Hz), 3.59 (4 H, br. s.), 2.91 (4 H, br. s.), 2.06 (3 H, d, J=1.6 Hz).質量スペクトル (ESI) m/e =496.1 (M+I)。
実施例３８：Ｎ−（５−（２−アミノ−４−ピリジニル）−２−（４−モルホリニル）フェニル）−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチル−４−キノリンアミン
２−（２−フルオロフェニル）−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノ−５−（４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）キノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 Ｎ−（５−ブロモ−２−モルホリノフェニル）−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチルキノリン−４−アミン（２９０ｍｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）、４、４、４’、４’、５、５、５’、５’−オクタメチル−２、２’−ビ（１、３、２−ジオキサボロラン）（２２４ｍｇ、０．８８３ｍｍｏｌ）、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（０）（３９．３ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（６９．６ｍｇ、１．１７８ｍｍｏｌ）の１、４−ジオキサン（４．００ｍＬ）中混合物を窒素でパージし、１００℃で９０分加熱した。その後、ＬＣ−ＭＳにより出発原料が残っていないことが明らかになった。反応物を３０ｍＬのＥｔ２Ｏで希釈し、シリカゲルパッドを通して濾過後、３０ｍＬ Ｅｔ２Ｏですすいだ。濾液を減圧下濃縮し、褐色の油状固形物を得た。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン中の２０〜３０％ＥｔＯＡｃ勾配で溶出して精製後黄褐色固体を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５４０．３（Ｍ＋Ｉ）。
Ｎ−（５−（２−アミノ−４−ピリジニル）−２−（４−モルホリニル）フェニル）−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチル−４−キノリンアミン
Figure 2012531438
 ２−（２−フルオロフェニル）−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノ−５−（４、４、５、５−テトラ−メチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）キノリン−４−アミン（４４．０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、４−ブロモピリジン−２−アミン（１４．１ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（５．７３ｍｇ、８．１６μｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１４．６８ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）の１、４−ジオキサン（２．００ｍＬ）および水（０．５００ｍＬ）中混合物をマイクロ波容器中に入れ窒素でパージした後、マイクロ波で１２０℃で６０分加熱した。その後、ＬＣ−ＭＳにより出発原料が残っておらず、所望の生成物存在することが明らかになった。反応物を３０ｍＬＥｔＯＡｃおよび２０ｍＬ水の間で分配した。有機分離物を無水硫酸マグネシウム上で攪拌し、濾過後濾液を減圧下濃縮して黄色フィルムを得た。生成物を分取スケール逆相ＨＰＬＣにより単離して無色固体を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.11 (1 H, d, J=8.2 Hz), 7.92 (1 H, d, J=5.5 Hz), 7.84 (1 H, d, J=8.6 Hz), 7.60 - 7.69 (1 H, m), 7.56 (1 H, td, J=7.4, 2.0 Hz), 7.34 - 7.51 (2 H, m), 7.26 (1 H, t, J=7.4 Hz), 6.99 - 7.21 (5 H, m), 6.63 (2 H, dd, J=7.4, 2.3 Hz), 6.43 (1 H, br. s.), 4.44 (2 H, d, J=1.2 Hz), 3.88 (4 H, t, J=4.7 Hz), 2.94 - 3.23 (4 H, m), 2.15 (3 H, d, J=2.3 Hz). 質量スペクトル (ESI) m/e =506.2 (M+l)。
実施例３９：８−クロロ−Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニルフェニル）−２、３−ジメチル−４−キノリンアミン
Figure 2012531438
 ２−クロロベンゼンアミン（５．３４２ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）およびエチル２−メチル−３−オキソブタノアート（１２．１ｍＬ、８３．７ｍｍｏｌ）の１６ｇＰＰＡ中混合物を１４０℃で２３時間加熱し、次に室温で平衡化した。約２００ｍＬの５％水酸化ナトリウム水溶液を添加し、得られたピンク色の沈殿物を濾過により集め、水ですすいだ。ピンク色の固体をＰ２Ｏ５上の真空デシケーターで乾燥した。数時間後、固形物を加熱ＥｔＯＡｃ中に懸濁し、固形物を濾過により集めた。得られた無色の固体を減圧下乾燥した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２０８．０（Ｍ＋ｌ）。
４、８−ジクロロ−２、３−ジメチルキノリン
Figure 2012531438
 ８−クロロ−２、３−ジメチルキノリン−４−オール（１．８３ｇ、８．８１ｍｍｏｌ）の亜リン酸オキシクロリド（１０．００ｍＬ）中混合物を２時間加熱還流して、その後ＬＣＭＳにより生成物のみが存在することが認められた。反応物溶液を氷上に注ぎ込み、ｐＨを１０超に調整した。水性混合物を２ｘ７５ｍＬ ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で攪拌し、濾過後、濾液を減圧下濃縮して、淡黄色固体を得た。このものはこれ以上精製をしなかった。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２２６．０（Ｍ＋ｌ）。
Ｎ−（５−ブロモ−２−モルホリノフェニル）−８−クロロ−２、３−ジメチルキノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 ４、８−ジクロロ−２、３−ジメチルキノリン（１０４ｍｇ、４６０μｍｏｌ）、５−ブロモ−２−モルホリノベンゼンアミン（１１８ｍｇ、４６０μｍｏｌ）および４Ｎ塩酸のジオキサン溶液（０．０５０ＭＬ、２００μｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．００ｍＬ）に加えた溶液を使って手順Ｋ：方法１に従って調製し、シリカゲルクロマトグラフィーによりトルエン中のＥｔ２Ｏ勾配で溶出して精製後、無色の固体を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.69 (1 H, dd, J=7.4, 1.2 Hz), 7.55 - 7.63 (1 H, m), 7.23 - 7.30 (1 H, m), 6.92 - 6.98 (1 H, m), 6.85 - 6.92 (1 H, m), 6.83 (1 H, s), 6.18 (1 H, d, J=2.3 Hz), 3.80 - 3.91 (4 H, m), 2.92 - 3.08 (4 H, m), 2.71 - 2.78 (3 H, m), 2.23 (3 H, s).
８−クロロ−Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニルフェニル）−２、３−ジメチル−４−キノリンアミン
Figure 2012531438
 テフロン（登録商標）蓋付きバイアル中で、Ｎ−（５−ブロモ−２−モルホリノフェニル）−８−クロロ−２、３−ジメチルキノリン−４−アミン（７５ｍｇ、１６８μｍｏｌ）、モルホリン（０．０２ｍＬ、２５２μｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１５ｍｇ、１７μｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（８ｍｇ、１７μｍｏｌ）および炭酸セシウム（８２ｍｇ、２５２μｍｏｌ）の１、４−ジオキサン（４．００ｍＬ）中混合物を窒素でパージし、蓋をして、１２０℃の油浴で７２時間加熱した。反応混合物を２５ｍＬのＥｔＯＡｃおよび２５ｍＬの水の間で分配した。有機分離物を無水硫酸マグネシウム上で攪拌し濾過後、濾液を減圧下濃縮してオレンジ色の油を得た。生成物を分取逆相ＨＰＬＣのより精製して黄色の油を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.83 (2 H, dd, J=11.7, 7.8 Hz), 7.34 - 7.44 (1 H, m), 7.09 - 7.18 (2 H, m), 6.90 (1 H, dd, J=8.8, 2.5 Hz), 6.60 (1 H, d, J=2.7 Hz), 3.76 (8 H, ddd, J=17.8, 4.7, 4.5 Hz), 2.97 - 3.16 (8 H, m), 2.92 (3 H, s), 2.24 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e =453.1 (M+l)。
実施例４０：Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニルフェニル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミン
Figure 2012531438
 ４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（３９．８ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）および２、５−ジモルホリノアニリンのトルエン中溶液を使って手順Ｈに従って調製し、Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニルフェニル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミンを得た。1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.71 (1 H, d, J=4.7 Hz), 8.15 (1 H, d, J=10.2 Hz), 7.82 - 7.97 (2 H, m), 7.64 (1 H, d, J=9.4 Hz), 7.38 (1 H, ddd, J=6.7, 4.7, 2.3 Hz), 7.10 (1 H, d, J=8.6 Hz), 6.99 (1 H, ddd, J=13.3, 8.6, 2.7 Hz), 6.48 (1 H, dd, J=8.4, 2.5 Hz), 6.22 (1 H, d, J=2.3 Hz), 3.90 (4 H, t, J=4.3 Hz), 3.76 - 3.85 (4 H, m), 3.05 -3.19 (4 H, m), 2.92 (4 H, br. s.), 2.22 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 518.2 (M + 1)。
実施例４１：Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニル−３−ピリジニル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−（メチルスルファニル）フェニル）−４−キノリンアミンの調製
４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−（メチルチオ）フェニル）キノリン
Figure 2012531438
 ２、４−ジクロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（５５０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）および２−（メチルチオ）フェニルボロン酸を使って手順Ｆに従って調製し、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−（メチルチオ）フェニル）キノリンを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３３６．１（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニル−３−ピリジニル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−（メチル−スルファニル）フェニル）−４−キノリンアミン
Figure 2012531438
 ４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−（メチルチオ）フェニル）キノリン（７５．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および２、５−ジモルホリノピリジン−３−アミンのトルエン中溶液を使って手順Ｈに従って調製し、Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニル−３−ピリジニル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−（メチルスルファニル）フェニル）−４−キノリンアミンを得た。 1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.83 (1 H, d, J=12.1 Hz), 7.64 (1 H, d, J=9.0 Hz), 7.61 (1 H, d, J=2.7 Hz), 7.64 (1 H, d, J=9.4 Hz), 7.43 -7.50 (1 H, m), 7.37 -7.42 (1 H, m), 7.34 (1 H, td, J=7.2, 1.2 Hz), 7.25 - 7.30 (1 H, m), 7.03 (1 H, ddd, J=13.5, 8.5, 2.5 Hz), 6.42 (1 H, br. s.), 3.92 (4 H, br. s.), 3.73 -3.83 (4 H, m), 3.39 (2 H, br. s.), 3.03 - 3.12 (4 H, m), 2.85 - 3.03 (2 H, m), 2.41 (3 H, s), 1.97 (3 H, s).質量スペクトル (ESI) m/e = 564.3 (M + 1)。
実施例４２：Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニル−３−ピリジニル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（１−ピペリジニル）−４−キノリンアミン
４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）キノリン
Figure 2012531438
 ２、４−ジクロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（３００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）およびピペリジンを使って手順Ｇに従って調製し、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）キノリンを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２９７．１（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニル−３−ピリジニル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（１−ピペリジニル）−４−キノリンアミン
Figure 2012531438
 ４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）キノリン（１１０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および２、５−ジモルホリノピリジン−３−アミンのトルエン中溶液を使って手順Ｈに従って調製し、Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）キノリン−４−アミンを得た。 1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.62 (1 H, br. s.), 7.53 (1 H, d), 7.37 (1 H, br. s.), 6.69 - 6.84 (1 H, m), 6.29 (1 H, d, J=2.3 Hz), 3.90 (4 H, t, J=4.3 Hz), 3.72 - 3.84 (4 H, m), 3.36 (4 H, br. s.), 3.18 (2 H, br. s.), 2.91 - 3.06 (4 H, m), 2.09 (3 H, s), 1.47 -1.90 (8 H, m).質量スペクトル (ESI) m/e = 525.3 (M + 1)。
実施例４３：Ｎ−（５−（２−アミノ−６−メチル−４−ピリミジニル）−２−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミン
Ｎ−（５−ブロモ−２−モルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 ４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（５３８ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ；本明細書記載）、５−ブロモ−２−モルホリノピリジン−３−アミン（４７８ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ；本明細書記載）、４．０Ｍ塩酸の１、４−ジオキサン溶液（０．４６ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）、およびＮＭＰ（１．２ｍＬ）を使って手順Ｋ：方法２に従って調製した。次に反応物をＥｔＯＡｃと水の間で分配し、水性層から沈殿した固体を濾過により単離し、黄色固体のＮ−（５−ブロモ−２−モルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミンと特定した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５１２．０（Ｍ＋１）。
５−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−イルアミノ）−６−モルホリノピリジン−３−イルボロン酸
Figure 2012531438
 Ｎ−（５−ブロモ−２−モルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミン（３９５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ；本明細書記載）、４、４、４’、４’、５、５、５’、５’−オクタメチル−２、２’−ビ（１、３、２−ジオキサボロラン）（２１５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、ビス（トリシクロヘキシルホフィン）パラジウム（０）（２５．７ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１１３ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、および１、４−ジオキサン（１０．６ｍＬ）の溶液を９３℃で２４時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮してクロマトグラフィーを使って５−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−イルアミノ）−６−モルホリノピリジン−３−イルボロン酸を黄色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４７８．１（Ｍ＋１）。
Ｎ−（５−（２−アミノ−６−メチル−４−ピリミジニル）−２−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミン
Figure 2012531438
 ５−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−イルアミノ）−６−モルホリノピリジン−３−イルボロン酸（０．０２６ｍｍｏｌ、本明細書記載）、４−クロロ−６−メチルピリミジン−２−アミン（３．７ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（８．１８ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ｉｉ）（１．８ｍｇ、２．５７μｍｏｌ）、１、４−ジオキサン（５６０μＬ）および水（１４０μＬ）の溶液をマイクロ波で１２０℃で６０分加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮してクロマトグラフィーを使ってＮ−（５−（２−アミノ−６−メチル−４−ピリミジニル）−２−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミンを黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.72 - 8.81 (1 H, m), 8.52 - 8.61 (1 H, m), 7.85 - 7.96 (2 H, m), 7.61 - 7.71 (1 H, m), 7.52 - 7.61 (1 H, m), 7.47 - 7.52 (1 H, m), 7.41 (1 H, m), 7.03 (1 H, m), 6.84 - 6.93 (1 H, m), 5.22 (2 H, br. s.), 3.94 (4 H, br. s.), 3.45 - 3.73 (2 H, m), 3.00-3.40 (2 H, br. s.), 2.33 - 2.52 (3 H, m), 2.15 - 2.29 (3 H, m). 質量スペクトル (ESI) m/e = 541.0 (M + 1)。
実施例４４：Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニル−３−ピリジニル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−４−キノリンアミン
４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−（メチルスルホニル）フェニル）キノリン
Figure 2012531438
 ４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−（メチルチオ）フェニル）キノリン（３００ｍｇ、０．８９３ｍｍｏｌ）をクロロホルム（８ｍＬ）およびＯｘｏｎｅ（登録商標）（１．６５ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）に溶解し、さらに含水アルミニウム（ＩＩＩ）酸化物（９１０ｍｇ、８．９０ｍｍｏｌ）を添加した。不均一混合物を６５℃で激しく攪拌しながら５時間還流した。さらに別のＯｘｏｎｅ（登録商標）（１．６５ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）とアルミニウム（ＩＩＩ）酸化物（９１０ｍｇ、８．９０ｍｍｏｌ）を添加し反応物を６５℃で一晩激しく攪拌した。反応物を室温に冷却し、ＤＣＭ中でスラリー化した後濾過した。濾液を濃縮して粗製物を中圧クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−（メチルスルホニル）フェニル）キノリンを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３６８．０（Ｍ＋１）．
Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニル−３−ピリジニル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−（メチル−スルホニル）フェニル）−４−キノリンアミン
Figure 2012531438
 ４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−（メチルスルホニル）フェニル）キノリン（７０．０ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）および２、５−ジモルホリノピリジン−３−アミンのトルエン中溶液を使って手順Ｈに従って調製し、Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニル−３−ピリジニル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−４−キノリンアミンを得た。 1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.21 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.84 (1 H, d, J=11.7.0 Hz), 7.80 (1 H, td, J=7.5, 1.4 Hz), 7.70 (1 H, td, J=7.7, 1.4 Hz), 7.54 (1 H, br. s.), 7.50 (1 H, d, J=9.4), 7.41 (1 H, d, J=7.4 Hz), 7.06 (1 H, ddd, J=13.5, 8.6, 2.5 Hz), 6.52 (1 H, br. s.), 3.84 - 4.03 (4 H, m), 3.70 - 3.83 (4 H, m), 3.32 -3.56 (2 H, m), 2.87 - 3.19 (9 H, m), 1.92 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 596.2 (M + 1)。
実施例４５：Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニル−３−ピリジニル）−５、８−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミン
エチル３−（２、５−ジフルオロフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパノアート
Figure 2012531438
 ２、５−ジフルオロアニリン（５．００ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）およびジエチル２−メチルマロナートを使って手順Ａに従って調製し、エチル３−（２、５−ジフルオロフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパノアートを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２５８．１（Ｍ＋１）。
３−（２、５−ジフルオロフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパン酸
Figure 2012531438
 エチル３−（２、５−ジフルオロフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパノアート（３．３２ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を使って手順Ｂに従って調製し、３−（２、５−ジフルオロフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパン酸を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２３０．１（Ｍ＋ｌ）。
５、８−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２、４−ジオール
Figure 2012531438
 ３−（２、５−ジフルオロフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパン酸（２．６５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を使って手順Ｃに従って調製し、５、８−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２、４−ジオールを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｃ＝２１２．１（Ｍ＋１）。
２、４−ジクロロ−５、８−ジフルオロ−３−メチルキノリン
Figure 2012531438
 ５、８−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２、４−ジオール（２．１５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を使って手順Ｄに従って調製し、２、４−ジクロロ−５、８−ジフルオロ−３−メチルキノリンを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２５０．０（Ｍ＋１）。
４−クロロ−５、８−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン
Figure 2012531438
 ２、４−ジクロロ−５、８−ジフルオロ−３−メチルキノリン（５００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を使って手順Ｅに従って調製し、４−クロロ−５、８−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン２−イル）キノリンを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２９１．１（Ｍ＋１）。
Ｎ−（５−ブロモ−２−モルホリノピリジン−３−イル）−５、８−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 ４−クロロ−５、８−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（３００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−モルホリノピリジン−３−アミンを使って酸触媒手順Ｋ：方法２に従って調製し、Ｎ−（５−ブロモ−２−モルホリノピリジン−３−イル）−５、８−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミンを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５１２．０（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニル−３−ピリジニル）−５、８−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミン
Figure 2012531438
 Ｎ−（５−ブロモ−２−モルホリノピリジン−３−イル）−５、８−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミン（４０．０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）およびモルホリンのトルエン中溶液を使って手順Ｈに従って調製し、Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニル−３−ピリジニル）−５、８−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミンを得た。 1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.68 (1 H, d, J=3.9 Hz), 8.00 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.78 - 7.96 (2 H, m), 7.63 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.34 - 7.44 (1 H, m), 7.28 - 7.34 (1 H, m), 7.11 (1 H, ddd, J=12.8, 8.7, 3.9 Hz), 6.47 (1 H, d, J=2.3 Hz), 3.87 - 4.01 (4 H, m), 3.76 - 3.87 (4 H, m), 3.15 - 3.49 (4 H, m), 2.98 - 3.13 (4 H, m), 2.26 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 519.2 (M + 1)。
実施例４６：Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニル−３−ピリジニル）−３−エチル−５、７−ジフルオロ−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミン
エチル２−（３、５−ジフルオロフェニルカルバモイル）ブタノアート
Figure 2012531438
 ３、５−ジフルオロアニリン（５．６０ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）およびジエチル２−エチルマロナートを使って手順Ａに従って調製し、エチル２−（３、５−ジフルオロフェニルカルバモイル）ブタノアートを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２７２．０（Ｍ＋１）。
２−（３、５−ジフルオロフェニルカルバモイル）ブタン酸
Figure 2012531438
 エチル２−（３、５−ジフルオロフェニルカルバモイル）ブタノアート（５．６５ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を使って手順Ｂに従って調製し、２−（３、５−ジフルオロフェニルカルバモイル）ブタン酸を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２４４．１（Ｍ＋１）。
３−エチル−５、７−ジフルオロキノリン−２、４−ジオール
Figure 2012531438
 ２−（３、５−ジフルオロフェニルカルバモイル）ブタン酸（５．０７ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）を使って手順Ｃに従って調製し、３−エチル−５、７−ジフルオロキノリン−２、４−ジオールを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２２６．１（Ｍ＋１）。
２、４−ジクロロ−３−エチル−５、７−ジフルオロキノリン
Figure 2012531438
 ３−エチル−５、７−ジフルオロキノリン−２、４−ジオール（３．００ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を使って手順Ｄに従って調製し、２、４−ジクロロ−３−エチル−５、７−ジフルオロキノリンを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２６２．０（Ｍ＋１）。
４−クロロ−３−エチル−５、７−ジフルオロ−２−（ピリジン−２−イル）キノリン
Figure 2012531438
 ２、４−ジクロロ−３−エチル−５、７−ジフルオロキノリン（３５０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を使って手順Ｅに従って調製し、４−クロロ−３−エチル−５、７−ジフルオロ−２−（ピリジン−２−イル）キノリンを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３０５．０（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニル−３−ピリジニル）−３−エチル−５、７−ジフルオロ−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミン
Figure 2012531438
 ４−クロロ−３−エチル−５、７−ジフルオロ−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（４０．０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）および２、５−ジモルホリノピリジン−３−アミンのトルエン中溶液を使って手順Ｈに従って調製し、Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニル−３−ピリジニル）−３−エチル−５、７−ジフルオロ−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミンを得た。1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.70 (1 H, td, J=2.4, 1.0 Hz), 7.79 - 8.00 (2 H, m), 7.53 - 7.66 (2 H, m), 7.45 (1 H, d, J=6.3 Hz), 7.40 (1 H, ddd, J=7.3, 4.8, 1.6 Hz), 6.98 (1 H, ddd, J=12.8, 8.7, 2.6 Hz), 6.43 (1 H, d, J=2.3 Hz), 3.87 - 4.07 (4 H, m), 3.73 - 3.82 (4 H, m), 3.15 - 3.35 (4 H, m), 2.93 - 3.03 (4 H, m), 2.70 (2 H, br. s.), 0.98 (3 H, t, J=7.5 Hz). 質量スペクトル (ESI) m/e = 533.2 (M + 1)。
実施例４７：Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニル−３−ピリジニル）−５、７−ジフルオロ−２−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−３−メチル−４−キノリンアミン
４−クロロ−５、７−ジフルオロ−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−３−メチルキノリン
Figure 2012531438
 ２、４−ジクロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（２５０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）および２−メトキシ−６−（トリブチルスタンニル）ピリジンを使って手順Ｅに従って調製し、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−３−メチルキノリンを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３２１．１（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニル−３−ピリジニル）−５、７−ジフルオロ−２−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−３−メチル−４−キノリンアミン
Figure 2012531438
 ４−クロロ−５、７−ジフルオロ−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−３−メチルキノリン（４０．０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）および２、５−ジモルホリノピリジン−３−アミンのトルエン中溶液を使って手順Ｈに従って調製し、Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニル−３−ピリジニル）−５、７−ジフルオロ−２−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−３−メチル−４−キノリンアミンを得た。1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.78 - 7.87 (1 H, m), 7.77 (1 H, dd,), 7.61 - 7.68 (2 H, m), 7.56 (1 H, dd, J=7.2, 0.8 Hz), 6.98 -7.09 (1 H, m), 6.86 (1 H, dd, J=8.2, 0.8 Hz), 6.45 (1 H, d, J=2.5 Hz), 3.93 (3 H, s), 3.86 - 4.01 (4 H, m), 3.71 - 3.83 (4 H, m), 3.09 - 3.53 (4 H, m), 3.02 - 3.08 (4 H, m), 2.26 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 549.3 (M + 1)。
実施例４８：１−（４−（（２、５−ジ−４−モルホリニル−３−ピリジニル）アミノ）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−キノリニル）−２−ピペリジノン
１−（４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）ピペリジン−２−オン
Figure 2012531438
 ２、４−ジクロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（２５０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）およびピペリジン−２−オンを使って手順Ｉに従って調製し、１−（４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）ピペリジン−２−オンを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３１１．０（Ｍ＋１）。
１−（４−（（２、５−ジ−４−モルホリニル−３−ピリジニル）アミノ）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−キノリニル）−２−ピペリジノン
Figure 2012531438
 １−（４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）ピペリジン−２−オン（３５．０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）および２、５−ジモルホリノピリジン−３−アミンのトルエン中溶液を使って手順Ｈに従って調製し、１−（４−（（２、５−ジ−４−モルホリニル−３−ピリジニル）アミノ）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−キノリニル）−２−ピペリジノンを得た。 1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.01 (1 H, br. s.), 7.60 (1 H, d, J=2.5 Hz), 7.47 (1 H, d, J=9.8 Hz), 6.99 (1 H, ddd, J=13.7, 8.6, 2.5 Hz), 6.51 (1 H, br. s.), 4.33 (1 H, br. s.), 3.83 - 4.01 (4 H, m), 3.77 - 3.83 (4 H, m), 3.48 - 3.59 (1 H, m), 3.41 (2 H, br. s.), 3.16 (4 H, br. s,), 2.89 - 3.07 (2 H, m), 2.50 -2.61 (2 H, m), 1.88 - 2.19 (7H, m). 質量スペクトル (ESI) m/e = 539.2 (M + 1)。
実施例４９：Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニル−３−ピリジニル）−５、７−ジフルオロ−Ｎ、３−ジメチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミン
Ｎ−（５−ブロモ−２−モルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−Ｎ、３−ジメチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 Ｎ−（５−ブロモ−２−モルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミン（本明細書記載）（１８．０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中攪拌溶液に６０％水素化ナトリウム（２．１１ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてヨードメタン（７．５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を添加した。攪拌を１．５時間継続した。水を加えて反応を停止し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３Ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過後、真空下濃縮した。粗製物をカラムシリカゲルクロマトグラフィー（０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製しＮ−（５−ブロモ−２−モルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−Ｎ、３−ジメチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミンを黄色発泡体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５２６．２、（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニル−３−ピリジニル）−５、７−ジフルオロ−Ｎ、３−ジメチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミン
Figure 2012531438
 Ｎ−（５−ブロモ−２−モルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−Ｎ、３−ジメチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミン（１２．０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（２．１ｍｇ、２．２８０μｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２、４、６、−トリイソプロピルビフェニル（２．２ｍｇ、４．５６μｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１５ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）中攪拌混合物をアルゴンで３回パージし、３回真空にした。加熱前に、モルホリン（９．９３μＬ、０．１１４ｍｍｏｌ）を添加し混合物を１００℃に加熱した。攪拌を２１時間続けた。その後、反応物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過、真空下濃縮した。粗製物をＭｅＯＨに溶解し、ＨＰＬＣ（０．１ＴＦＡ水溶液中の１０〜９０％の０．１％ＴＦＡのアセトニトリル溶液）で精製してＮ−（２、５−ジ−４−モルホリニル−３−ピリジニル）−５、７−ジフルオロ−Ｎ、３−ジメチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミンを得た。 1H NMR (400 MHz, CD30D) δ ppm 8.66 (1 H, d, J=4.7 Hz), 8.01 (1 H, m), 7.78 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.61 - 7.67 (1 H, m), 7.60 (1 H, d, J=2.7 Hz), 7.51 (1 H, m), 7.23 (1 H, m), 7.10 (1 H, br. s.), 3.82 - 3.92 (4 H, m), 3.35 - 3.44 (4 H, m), 3.31 (4H, m), 3.17 - 3.28 (4 H, m), 2.46 (3 H, br. s.), 1.94 - 2.04 (3 H, s);質量スペクトル (ESI) m/e = 533.2 (M + 1)。
実施例５０および５１：Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニルフェニル）−５−フルオロ−３、８−ジメチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミン（実施例５０）およびＮ−（２、５−ジ−４−モルホリニル−３−ピリジニル）−５−フルオロ−３、８−ジメチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミン（実施例５１）の調製
Figure 2012531438
 ジエチル２−メチルマロナート（６．１８ｍＬ、３６．０ｍｍｏｌ）、ピリジン（３．８８ｍＬ、４７．９ｍｍｏｌ）および５−フルオロ−２−メチルアニリン（３．００ｇ、２３．９７ｍｍｏｌ）を使って手順Ａに従ってエステルを調製した。加熱を４日間続けた。残渣をカラムシリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、エチル３−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパノアートを黄褐色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２５４．２、（Ｍ＋１）。
３−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパン酸
Figure 2012531438
 エチル３−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパノアート（２．４５ｇ、９．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中溶液を使って手順Ｂに従って酸を調製した。粗製物を、これ以上精製しないで使用した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２２６．０、（Ｍ＋１）。
５−フルオロ−３、８−ジメチルキノリン−２、４−ジオール
Figure 2012531438
 （５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパン酸（２．０８ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）およびポリリン酸（１０ｍＬ、９．２４ｍｍｏｌ）を使って手順Ｃに従ってジオールを調製し、５−フルオロ−３、８−ジメチルキノリン−２、４−ジオールを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２０８．１、（Ｍ＋１）。
２、４−ジクロロ−５−フルオロ−３、８−ジメチルキノリン
Figure 2012531438
 ５−フルオロ−３、８−ジメチルキノリン−２、４−ジオール（１．９ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）およびリンオキシクロリド（８．５５ｍＬ、９２ｍｍｏｌ）を使って手順Ｄに従って二塩化物を調製し、２、４−ジクロロ−５−フルオロ−３、８−ジメチルキノリンを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２４４．１、（Ｍ＋１）。
４−クロロ−５−フルオロ−３、８−ジメチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン
Figure 2012531438
 ２、４、６−トリクロロ−７−フルオロ−３−メチルキノリン（０．５０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（０．７７ｍＬ、２．０８ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．２２ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のトルエン（１．９ｍＬ）中溶液を使って手順Ｅに従って塩化物を調製し、４−クロロ−５−フルオロ−３、８−ジメチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリンを白色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３０７．０、（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニルフェニル）−５−フルオロ−３、８−ジメチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミンおよびＮ−（２、５−ジ−４−モルホリニル−３−ピリジニル）−５−フルオロ−３、８−ジメチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミン
Figure 2012531438
 ジシクロヘキシル（２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（２７．０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、２、５−ジモルホリノピリジン−３−アミン（３７．０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）、２、５−ジモルホリノアニリン（５５．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５−フルオロ−３、８−ジメチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（１００．０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＰｄ２ｄｂａ３（１３．０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）のトルエン（３．５ｍＬ）中攪拌溶液にナトリウムｔ−ブトキシド（８４．０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃に加熱し４５分間攪拌した。反応物を室温に冷却し、水（２５ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）とＤＣＭ（１ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過後、真空下濃縮した。粗製物をカラムシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して所望の生成物のＮ−（２、５−ジ−４−モルホリニルフェニル）−５−フルオロ−３、８−ジメチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミンを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.69 (1 H, br. m.), 8.22 (1 H br m), 8.02 - 8.12 (1 H, m), 7.89 (1 H, br. m.), 7.40 (2 H, m), 7.28 (1 H, m), 6.98 - 7.15 (2 H, m), 6.24 (1 H, br. s.), 3.87 - 4.00 (4 H, br m), 3.80 (4H, br m), 3.09 (8 H, br. m.), 2.77 (3 H, s), 2.32 (3 H, s);質量スペクトル (ESI) m/e = 514.3 (M + 1)。さらに溶出してＮ−（２、５−ジ−４−モルホリニル−３−ピリジニル）−５−フルオロ−３、８−ジメチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミンを得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.68 (1 H, ddd, J=4.9, 1.8, 1.0 Hz), 8.08 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.90 (1 H, m), 7.82 (1 H, br d), 7.60 (1 H, d, J=2.5 Hz), 7.40 - 7.48 (1 H, m), 7.37 (1 H, m), 7.07 (1 H, dd, J=13.6, 7.9 Hz), 6.47 (1 H, br. s.), 3.88 - 4.00 (4 H, m), 3.75 - 3.85 (4 H, m), 3.23 (4 H, br. s.), 3.03 - 3.13 (4 H, m), 2.78 (3 H, s), 2.31 (3 H, s);質量スペクトル (ESI) m/e = 515.2 (M + 1)。
実施例５２：６−クロロ−Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニル−３−ピリジニル）−５−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミンの調製
エチル３−（４−クロロ−３−フルオロフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパノアート
Figure 2012531438
 ジエチル２−メチルマロナート（５．３２ｍＬ、３０．９ｍｍｏｌ）、ピリジン（３．３３ｍＬ、４１．２ｍｍｏｌ）および４−クロロ−３−フルオロアニリン（３．００ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を使って手順Ａに従ってエステルを調製した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使って精製し、エチル３−（４−クロロ−３−フルオロフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパノアートを赤色油として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２７４．１（Ｍ＋１）。
３−（４−クロロ−３−フルオロフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパン酸
Figure 2012531438
 エチル３−（４−クロロ−３−フルオロフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパノアート（２．７５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．１ｍＬ）中溶液を使って手順Ｂに従って酸を調製し、３−（４−クロロ−３−フルオロフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパン酸を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２４５．９（Ｍ＋１）。
６−クロロ−７−フルオロ−３−メチルキノリン−２、４−ジオールおよび６−クロロ−５−フルオロ−３−メチルキノリン−２、４−ジオール
Figure 2012531438
 ３−（４−クロロ−３−フルオロフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパン酸（２．５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）およびポリリン酸（１０ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を使って手順Ｃに従ってジオールを調製し、６−クロロ−７−フルオロ−３−メチルキノリン−２、４−ジオールおよび６−クロロ−５−フルオロ−３−メチルキノリン−２、４−ジオールの混合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２２８．１（Ｍ＋１）。
２、４、６−トリクロロ−７−フルオロ−３−メチルキノリンおよび２、４、６−トリクロロ−５−フルオロ−３−メチルキノリン
Figure 2012531438
 ６−クロロ−７−フルオロ−３−メチルキノリン−２、４−ジオールおよび６−クロロ−５−フルオロ−３−メチルキノリン−２、４−ジオール（１．１５ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の混合物を使って手順Ｄに従って三塩化物を調製し、２、４、６−トリクロロ−７−フルオロ−３−メチルキノリンおよび２、４、６−トリクロロ−５−フルオロ−３−メチルキノリン（１ＨＮＭＲ分析で測定して４：１）の混合物を得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.26 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.65 - 7.80 (1.4 H, m), 2.65 - 2.72 (4 H, m)。
４、６−ジクロロ−５−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン
Figure 2012531438
 ２、４、６−トリクロロ−７−フルオロ−３−メチルキノリンおよび２、４、６−トリクロロ−５−フルオロ−３−メチルキノリン（０．５０ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（０．７７ｍＬ、２．０８ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．２２ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のトルエン（１．９０ｍＬ）中混合物を使って手順Ｅに従ってスティルカップリングによる生成物を調製し、４、６−ジクロロ−７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリンを白色固体として得た。さらに溶出して４、６−ジクロロ−５−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリンを白色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３０７．０（Ｍ＋１）。さらに溶出して、４−クロロ−７−フルオロ−３−メチル−２、６−ジ（ピリジン−２−イル）キノリンを得た。
６−クロロ−Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニル−３−ピリジニル）−５−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミン
Figure 2012531438
 ジシクロヘキシル（２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０１８ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、２、５−ジモルホリノピリジン−３−アミン（０．０７４ｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）、４、６−ジクロロ−５−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（０．０７２ｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）およびＰｄ２ｄｂａ３（８．５９ｍｇ、９．３８μｍｏｌ）のトルエン（２．３ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）中攪拌溶液にナトリウムｔ−ブトキシド（０．０５６ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃に加熱し、４５分間攪拌した。反応物を室温に冷却し水（２５ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）とＤＣＭ（１ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過後、真空下濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０ｔｏ１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製して所望の生成物の６−クロロ−Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニル−３−ピリジニル）−５−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミンを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm8.70 (1 H, dd, J=4.7, 1.2 Hz), 7.90 (3 H, m), 7.57 - 7.73 (3 H, m), 7.39 (1 H, m), 6.41 (1 H, s), 3.94 (4 H, br. s.), 3.80 (4 H, br m), 3.22 (4 H, br. s.), 3.06 (4 H, br m), 2.26 (3 H, s).質量スペクトル (ESI) m/e = 535.3 (M + 1)。
実施例５３：Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニル−３−ピリジニル）−２−（２−ピリジニル）ピリド［２、３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製
２−（ピリジン−２−イル）ピリド［２、３−ｄ］ピリミジン−４−オール
Figure 2012531438
 ２−フルオロ−３−ピリジンカルボン酸（６．３ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１１２ｍＬ）の攪拌溶液にチオニル塩化物（１５．０ｍＬ、２０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を４０℃に加熱し、３．５時間攪拌を続けた。その後、反応混合物を真空下濃縮して２−フルオロニコチノイルクロリドを黄色固体として得た。この生成物を粗製で次のステップで用いた。２−フルオロニコチノイルクロリド（６．３ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１９７ｍＬ、３９．５ｍｍｏｌ）中攪拌溶液にジイソプロピルエチルアミン（２７．５ｍＬ、１５８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ピコリンイミドアミド（５．２６ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃に加熱し、２７時間攪拌を続けた。反応混合物を濾過し、濾液を真空下濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）中に入れ、混合物を濾過し、さらにＥｔ２Ｏで洗浄した。生成物を真空下乾燥し、粗製物を次の反応に使用した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２２５．１（Ｍ＋１）。
４−メトキシ−２−（ピリジン−２−イル）ピリド［２、３−ｄ］ピリミジン
Figure 2012531438
 ２−（ピリジン−２−イル）ピリド［２、３−ｄ］ピリミジン−４−オール（２．００ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）をリンオキシクロリド（８．３１ｍＬ、８９ｍｍｏｌ）中でスラリー化し、１００℃で２時間加熱した。その後、反応物を室温に冷却し、減圧下濃縮した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に入れ水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜３０％ＭｅＯＨ）により精製して４−メトキシ−２−（ピリジン−２−イル）ピリド［２、３−ｄ］ピリミジンを得た。1H NMR (400 MHz, CD30D) δ ppm 9.37 (1 H, dd, J=4.7, 2.0 Hz), 9.26 (1 H, d, J=8.2 Hz), 9.05 - 9.11 (1 H, m), 8.95 - 9.02 (1 H, m), 8.90 (1 H, m), 8.33 (1 H, m), 7.95 - 8.01 (1 H, m), 4.52 (3 H, s).
Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニル−３−ピリジニル）−２−（２−ピリジニル）ピリド［２、３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Figure 2012531438
 ４−メトキシ−２−（ピリジン−２−イル）ピリド［２、３−ｄ］ピリミジン（０．０５０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および２、５−ジモルホリノピリジン−３−アミン（０．０６１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）中攪拌溶液に６０％水素化ナトリウム（９．２３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃に加熱し、一晩攪拌を続けた。反応物を室温に冷却し、水を添加して反応を停止させた。反応物をＥｔＯＡｃ（３Ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過後、真空下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜３０％ＭｅＯＨ）により精製しＮ−（２、５−ジ−４−モルホリニル−３−ピリジニル）−２−（２−ピリジニル）ピリド［２、３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.75 (1 H, d, J=2.7 Hz), 9.36 (1 H, br. s.), 9.23 (1 H, dd, J=4.4, 1.7 Hz), 8.87 (1 H, d, J=8.0 Hz), 8.70 (1 H, m), 8.30 (1 H, dd, J=8.2, 1.8 Hz), 7.91 (1 H, m), 7.84 (1 H, d, J=2.7 Hz), 7.62 (1 H, dd, J=8.2, 4.3 Hz), 7.42 - 7.49 (1 H, m), 3.94 - 4.04 (8 H, m), 3.43 - 3.55 (4 H, br m), 3.09 (4 H, br. m.).質量スペクトル (ESI) m/e = 471.3 (M + 1)。
実施例５４：Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニル−３−ピリジニル）−Ｎ−エチル−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミンの調製
Figure 2012531438
 Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミン（０．０５０ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中攪拌溶液にヨードエタン（０．０３０ｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて６０％水素化ナトリウム（７．７１ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃に加熱し４１時間攪拌を続けた。水を添加して反応を停止させた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３Ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過後、真空下濃縮した。粗製物を塩基性アルミナを使ったカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製しＮ−（２、５−ジ−４−モルホリニル−３−ピリジニル）−Ｎ−エチル−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミンを得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.66 (1 H, d, J=4.3 Hz), 8.02 (1 H, s), 7.83 - 7.90 (1 H, m), 7.77 - 7.83 (1 H, m), 7.61 - 7.69 (2 H, m), 7.35 (1 H, ddd, J=7.4, 4.9, 1.4 Hz), 6.86 - 7.00 (2 H, m), 3.77 - 3.98 (6 H, m), 3.21 (4 H, br. s.), 2.95 (4 H, s), 2.88 (3 H, s), 2.48 (4 H, br. s.), 2.12 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 547.3 (M + 1)。
実施例５５：Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニル−３−ピリジニル）−３−メチル−２、８−ジ−２−ピリジニル−４−キノリンアミンの調製
エチル３−（２−ブロモフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパノアート
Figure 2012531438
 ジエチル２−メチルマロナート（６．００ｍＬ、３４．９ｍｍｏｌ）、ピリジン（３．７６ｍＬ、４６．５ｍｍｏｌ）および２−ブロモアニリン（４．００ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）を使って手順Ａに従ってエステルを調製した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、エチル３−（２−ブロモフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパノアートを黄色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３００．０（Ｍ＋１）。
３−（２−ブロモフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパン酸
Figure 2012531438
 エチル３−（２−ブロモフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパノアート（２．７ｇ、９．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９．００ｍＬ）中溶液を使って手順Ｂに従って酸を調製し、３−（２−ブロモフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパン酸を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２７２．０（Ｍ＋１）。
８−ブロモ−２、４−ジクロロ−３−メチルキノリン
Figure 2012531438
 ３−（２−ブロモフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパン酸（２．５ｇ、９．１９ｍｍｏｌ）およびポリリン酸（１０ｍＬ、９．１９ｍｍｏｌ）を使って手順Ｃに従ってジオールを調製し、８−ブロモ−３−メチルキノリン−２、４−ジオールを得た。このジオールを粗製で次の反応において使った。８−ブロモ−３−メチルキノリン−２、４−ジオール（２．００ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）を使って手順Ｄに従って二塩化物を調製した。加熱を１９時間続け、８−ブロモ−２、４−ジクロロ−３−メチルキノリンを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２８９．９（Ｍ＋１）。
８−ブロモ−４−クロロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリンおよび４−クロロ−３−メチル−２、８−ジ（ピリジン−２−イル）キノリン
Figure 2012531438
 ８−ブロモ−２、４−ジクロロ−３−メチルキノリン（０．３２ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（０．４５ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）およびパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．１３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のトルエン（２．２ｍＬ）中溶液を使って手順Ｅに従って塩化物を調製し、８−ブロモ−４−クロロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリンを得た。また、さらに溶出して、４−クロロ−３−メチル−２、８−ジ（ピリジン−２−イル）キノリンを白色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３３２．０（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニル−３−ピリジニル）−３−メチル−２、８−ジ−２−ピリジニル−４−キノリンアミン
Figure 2012531438
 ジシクロヘキシル（２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０１９ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、２、５−ジモルホリノピリジン−３−アミン（０．０７８ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、４−クロロ−３−メチル−２、８−ジ（ピリジン−２−イル）キノリン（０．０８２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＰｄ２ｄｂａ３（９．０５ｍｇ、９．８９μｍｏｌ）のトルエン（２．５ｍＬ）中攪拌溶液にナトリウムｔ−ブトキシド（０．０５９ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃に加熱し、４５分間攪拌した。反応物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）とＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過後真空下濃縮した。粗製物を塩基性アルミナを使用したカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製して所望の生成物のＮ−（２、５−ジ−４−モルホリニル−３−ピリジニル）−３−メチル−２、８−ジ−２−ピリジニル−４−キノリンアミンを得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.75 - 8.84 (1 H, m), 8.69 (1 H, br m), 8.28 (1 H, d, J=7.6 Hz), 8.21 (1 H, d, J=7.6 Hz), 7.97 (1 H, d, J=7.6 Hz), 7.84 (2 H, br. m.), 7.78 (1h, m), 7.62 (2 H, dd, J=16.0, 7.8 Hz), 7.28-7.35 (2 H, br. m.), 6.82 (1 H, br. s.), 6.25 (1 H, br. s.), 3.95 (4 H, br. s.), 3.73 (4 H, br. s.), 3.27 (4 H, br. s.), 2.93 (4 H, br. s.), 2.52 (3 H, s).質量スペクトル (ESI) m/e = 560.2 (M + 1)。
実施例５６：８−クロロ−Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニル−３−ピリジニル）−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミンの調製
エチル３−（２−クロロフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパノアート
Figure 2012531438
 ジエチル２−メチルマロナート（６．１ｍＬ、３５．３ｍｍｏｌ）、ピリジン（３．８０ｍＬ、４７．０ｍｍｏｌ）および２−クロロアニリン（３．００ｇ、２３．５２ｍｍｏｌ）を使って手順Ａに従ってエステルを調製した。反応混合物を６日間加熱した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製してエチル３−（２−クロロフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパノアートを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２５６．１（Ｍ＋１）。
３−（２−クロロフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパン酸
Figure 2012531438
 エチル３−（２−クロロフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパノアート（１．８ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７．０ｍＬ）中溶液を使って手順Ｂに従って酸を調製し、３−（２−クロロフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパン酸を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２２８．１（Ｍ＋１）。
２、４、８−トリクロロ−３−メチルキノリン
Figure 2012531438
 ３−（２−クロロフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパン酸（１．６ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）およびポリリン酸（１０ｍＬ、７．０３ｍｍｏｌ）を使って手順Ｃに従ってジオールを調製し、８−クロロ−３−メチルキノリン−２、４−ジオールを得た。このジオールを粗製で次の反応において使用した。８−クロロ−３−メチルキノリン−２、４−ジオール（１．４ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）およびリンオキシクロリド（６．２３ｍＬ、６６．８ｍｍｏｌ）を使って手順Ｄに従って三塩化物を調製した。混合物を１８時間加熱して２、４、８−トリクロロ−３−メチルキノリンを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２４５．９（Ｍ＋１）。
４、８−ジクロロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン
Figure 2012531438
 ２、４、８−トリクロロ−３−メチルキノリン（０．４７５ｇ、１．９２７ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（０．７８０ｍＬ、２．１２０ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．２２３ｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）のトルエン（３．８５ｍＬ）中溶液を使って手順Ｅに従って二塩化物を調製し、４、８−ジクロロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリンを白色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２８９．０（Ｍ＋１）。
８−クロロ−Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニル−３−ピリジニル）−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミン
Figure 2012531438
 ジシクロヘキシル（２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０２６ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、２、５−ジモルホリノピリジン−３−アミン（０．１１０ｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）、４、８−ジクロロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（０．１０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＰｄ２ｄｂａ３（０．０１３ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）のトルエン（３．４６ｍＬ）中攪拌溶液にナトリウムｔ−ブトキシド（０．０８３ｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃に加熱し、４５分間攪拌した。その後、反応物を室温に冷却し、水（２５ｍＬ）で希釈した。混合物ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）とＤＣＭ（１ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過後真空下濃縮した。粗製物を塩基性アルミナを使ったカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、所望の生成物の８−クロロ−Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニル−３−ピリジニル）−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミンを得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.71 (1 H, d, J=4.3 Hz), 8.15 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.93 (1 H, m), 7.82 (1 H, d, J=7.4 Hz), 7.76 (1 H, br. s.), 7.60 (1 H, d, J=2.5 Hz), 7.34 - 7.47 (2 H, m), 6.79 (1 H, br. s.), 6.21 (1 H, br. s.), 3.93 (4 H, br. s.), 3.67 - 3.79 (4 H, m), 3.25 (4 H, br. s.), 2.93 (4 H, br. s.), 2.49 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 517.2 (M + 1)。
実施例５７：５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−（４−モルホリニル）−２−（１−ピペリジニル）−３−ピリジニル）−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミンの調製
５−ブロモ−３−ニトロ−２−（ピペリジン−１−イル）ピリジン
Figure 2012531438
 ５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロピリジン（５．０５ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中溶液を含む１００ｍＬ丸底フラスコにピペリジン（４．２ｍＬ、４２．６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を６０℃に加熱し、ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳでモニターした。２．５時間後、ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことが認められた。混合物を室温に冷却し、水で希釈した。ＥｔＯＡｃで３回抽出後、有機層を合わせ、ブラインで洗浄後無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過後、混合物を減圧下濃縮して、オレンジ色の油として５−ブロモ−３−ニトロ−２−（ピペリジン−１−イル）ピリジンを得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．３０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、８．２２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、３．３９（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、１．７５（６Ｈ、ｍ）．
５−ブロモ−２−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−アミン
Figure 2012531438
 ５−ブロモ−３−ニトロ−２−（ピペリジン−１−イル）ピリジン（５．８８ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中攪拌混合物にスズ（ＩＩ）クロリド・二水和物（２３．５ｇ、１０４ｍｍｏｌ）を少しずつ分けて添加した。この還元試薬添加の完了後、混合物を注意深く９０℃で加熱した。１時間後、反応物を氷浴で冷却し、１ＭのＮａＯＨ、水、およびブラインで洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥し濾過後、有機溶媒を減圧下除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１５％ＥｔＯＡｃ）により精製し、白色固体として５−ブロモ−２−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−アミンを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.57 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.09 (1 H, d, J=2.3 Hz), 5.04 (2 H, s), 2.98 (4 H, m), 1.73 (4 H, m), 1.58 (2 H, m).
Ｎ−（５−ブロモ−２−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 ５−ブロモ−２−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−アミン（０．０５３７ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（０．０６３２ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）、および４．０Ｍ塩酸のジオキサン（０．０５ｍＬ、０．２００ｍｍｏｌ）溶液をＮＭＰ（０．５０ｍＬ）中で攪拌し、次にマイクロウエーブを使って１５０℃で加熱した。さらなる４時間後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で１回、さらにブラインで１回洗浄した。乾燥後、無水ナトリウム硫酸塩上で乾燥し、濾過、濃縮後、褐色の残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜４０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、大部分がＮ−（５−ブロモ−２−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミンである生成物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５１０．２（Ｍ＋１）。
５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−（４−モルホリニル）−２−（１−ピペリジニル）−３−ピリジニル）−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミン
Figure 2012531438
 Ｎ−（５−ブロモ−２−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミン（０．０２４１ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（０．００４８ｇ、５．２４μｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２、４、６、−トリイソプロピルビフェニル（０．００４９ｇ、１０．２８μｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０１５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の無水トルエン（０．５ｍＬ）中攪拌混合物をアルゴンで３回パージし、３回真空にした。加熱前に、モルホリン（０．０２ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）をシリンジで添加し、混合物を１００℃に加熱した。２１時間後、反応物を室温に冷却し、次に、水で希釈して、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出物を合わせて、ブラインで２回洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過後、有機溶媒を減圧下除去した。ＭｅＯＨに溶解し、続けてシリンジろ過を行った後で、混合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ水溶液中の１０〜９０％の０．１％ＴＦＡアセトニトリル溶液）により精製し５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−（４−モルホリニル）−２−（１−ピペリジニル）−３−ピリジニル）−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミンをＴＦＡ塩として得た。1HNMR(400MHz,MeOH)δppm8.79(1H,d,J=4.3Hz),8.13(1H,td,J=7.7,1.8Hz),7.92(1H,d,J=7.8Hz),7.62-7.69(2H,m),7.52(1H,d,J=2.7Hz),7.37(1H,ddd,J=13.4,8.9,2.7Hz),6.95(1H,d,J=2.7Hz),3.82(4H,m),3.28(8H,m),2.17(3H,s),1.64(6H,m).質量スペクトル(ESI)m/e=517.3(M+1)。
実施例５８：Ｎ−（５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミン
Figure 2012531438
 ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１９．５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（８８ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、２−アミノ−４−クロロピリミジン（３５．９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、５−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−イルアミノ）−６−モルホリノピリジン−３−イルボロン酸（０．２８ｍｍｏｌ；本明細書記載）、１、４−ジオキサン（６ｍＬ）、および水（１．５ｍＬ）の溶液をマイクロ波で１２０℃で６０分加熱した。反応物をＥｔＯＡｃと水の間で分配し、有機層を乾燥して（硫酸マグネシウム）濃縮した。クロマトグラフィーを使ってＮ−（５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミンを黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.73 - 8.79 (1 H, m), 8.58 (1 H, d, J=2.3 Hz), 8.28 (1 H, d, J=5.1 Hz), 7.85 - 7.96 (2 H, m), 7.63 - 7.70 (1 H, m), 7.48 - 7.59 (2 H, m), 7.41 (1 H, ddd, J=6.8, 4.7, 2.2 Hz), 6.98 - 7.10 (2 H, m), 5.35 (2 H, br. s.), 3.95 (4 H, d, J=2.3 Hz), 3.10-3.70 (4 H, m), 2.22 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 527.2 (M + 1)。
実施例５９：Ｎ−（２−（２、２−ジメチル−４−モルホリニル）−５−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミン
４−（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）−２、２−ジメチルモルホリンの調製
Figure 2012531438
 ５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロピリジン（２．００ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中溶液を入れた１００ｍＬ丸底フラスコに２、２−ジメチルモルホリン（Ｃｈｅｍ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販品として入手可能）（１．９ｍＬ、１６．９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を６０℃に加熱し、ＴＬＣおよびＬＣＭＳでモニターした。２．５時間後、ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことが示された。混合物を室温に冷却し、水で希釈した。ＥｔＯＡｃで３回抽出後、有機層を合わせ、次にブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過後、混合物を減圧下濃縮し、オレンジ色の油として４−（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）−２、２−ジメチルモルホリンを得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.34 (1 H, d, J=2.2 Hz), 8.25 (1 H, d, J=2.2 Hz), 3.87 (2 H, m), 3.36 (4 H, m), 1.26 (6 H, s).
５−ブロモ−２−（２、２−ジメチルモルホリノ）ピリジン−３−アミン
Figure 2012531438
 ４−（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）−２、２−ジメチルモルホリン（２．２２ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中攪拌溶液にスズ（ＩＩ）クロリド・二水和物（８．９４ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）を少しずつ分けて添加した。還元試薬の添加完了後、混合物を注意深く９０℃まで加熱した。１時間後、反応物を室温に冷却し、１ＭＮａＯＨ、水、およびブラインで洗浄した。無水硫酸ナトリウム上での乾燥および濾過後、有機溶媒を減圧下除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜３５％ヘキサン中のＥｔＯＡｃ）で精製し無色のフィルムとして５−ブロモ−２−（２、２−ジメチルモルホリノ）ピリジン−３−アミンを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.59 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.13 (1 H, d, J=2.3 Hz), 5.10 (2 H, s), 3.83 (2 H, m), 2.90 (2 H, m), 2.77 (2 H, s), 1.24 (6 H, s).
Ｎ−（５−ブロモ−２−（２、２−ジメチルモルホリノ）ピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 ５−ブロモ−２−（２、２−ジメチルモルホリノ）ピリジン−３−アミン（０．０８７ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（０．０７１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、および４．０Ｍ塩酸の１、４−ジオキサン溶液（０．０７ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（０．５ｍＬ）中で攪拌し、マイクロウエーブを使って１５０℃で加熱した。２時間後反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で１回およびブラインで１回洗浄した。無水硫酸ナトリウムでの乾燥および濾過、濃縮後、褐色残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜４０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、大部分がＮ−（５−ブロモ−２−（２、２−ジメチルモルホリノ）ピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミンの生成物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５４０．１（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２−（２、２−ジメチル−４−モルホリニル）−５−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミン
Figure 2012531438
 Ｎ−（５−ブロモ−２−（２、２−ジメチルモルホリノ）ピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミン（０．０６１ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’、４’、６’、−トリ−ｉ−プロピル−１、１’−ビフェニル（０．０１１ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（０．０１１ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０３４ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１．０ｍＬ）中攪拌溶液をアルゴンで３回パージし、３回真空にした。加熱前に、モルホリン（０．０５ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）をシリンジを使って添加し、混合物を１００℃で加熱した。２１時間後、反応物を室温に冷却し、水で希釈して、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで２回洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過し、有機溶媒を減圧下除去した。ＭｅＯＨに溶解し、シリンジろ過後、混合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ水溶液中の１０〜９０％の０．１％ＴＦＡアセトニトリル溶液）で精製した。所望の画分を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。飽和炭酸ナトリウム水溶液で２回洗浄、ブラインで１回洗浄後、溶媒を減圧下除去し、Ｎ−（２−（２、２−ジメチル−４−モルホリニル）−５−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミンを得た。1H NMR (400 MHz, MeOH) δ ppm 8.71 (1 H, d, J=5.1 Hz), 8.06 (1 H, td, J=7.7, 1.8 Hz), 7.84 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.64 (3 H, m), 7.29 (1 H, ddd, J=13.7, 9.0, 2.3 Hz), 6.53 (1 H, d, J=2.7 Hz), 4.03 (7 H, m), 3.16 (7 H, m), 2.10 (3 H, s), 1.41 (6 H, m).質量スペクトル ESI (pos.) m/e: 547.3 (M+H)+。
実施例６０：５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−（４−モルホオルンル）−３−ピリジニル）−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミンの調製
５−モルホリノピリジン−３−アミン
Figure 2012531438
 ５−ブロモピリジン−３−アミン（１．５ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．３３ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（０．３２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびモルホリン（３．７８ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１７．３ｍＬ）中攪拌溶液に１．０Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ溶液（４７．７ｍＬ、４７．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６５℃で加熱し攪拌を３時間続けた。その後、反応物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１５０ｍＬ）とＤＣＭ（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過後真空下濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中の０〜１００％ＤＣＭ）により精製し、５−モルホリノピリジン−３−アミンを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝１８０．１（Ｍ＋１）。
５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミン
Figure 2012531438
 Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．０２６ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、５−モルホリノピリジン−３−アミン（０．０７４ｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（０．１０ｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（０．０１３ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）のトルエン（３．４４ｍＬ）中攪拌溶液にナトリウムｔ−ブトキシド（０．０８３ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で加熱し、４５分攪拌した。反応物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）とＤＣＭ（１ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、濾過後真空下濃縮した。粗製物を塩基性アルミナを使ったカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物の５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミンを得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.70 (1 H, d, J=4.5 Hz), 7.95 (1 H, s), 7.78 - 7.92 (3 H, m), 7.62 (1 H, d, J=9.8 Hz), 7.33 - 7.43 (1 H, m), 6.97 - 7.14 (2 H, m), 6.60 (1 H, br. s.), 3.79 - 3.94 (4 H, m), 3.12 - 3.30 (4 H, m), 2.16 (3 H, s).質量スペクトル (ESI) m/e = 434.2 (M + 1)。
実施例６１：Ｎ−３−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）−Ｎ−２−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−２−メチル−５−（４−モルホリニル）−２、３−ピリジンジアミンの調製
５−ブロモ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−３−ニトロピリジン−２−アミン
Figure 2012531438
 ５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロピリジン（５．１２ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０．５ｍＬ）中溶液を含む１００ｍＬ丸底フラスコに３−メトキシプロピルアミン（４．４０ｍＬ、４３．１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を６０℃で加熱しＴＬＣとＬＣ−ＭＳでモニターした。２．５時間後、ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことが示された。混合物を室温に冷却し水で希釈した。ＥｔＯＡｃで３回抽出後、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過後、混合物を真空下濃縮し淡黄褐色固体として５−ブロモ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−３−ニトロピリジン−２−アミンを得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.62 (1 H, br. s.), 8.54 (1 H, d, J=2.3 Hz), 8.43 (1 H, d, J=2.3 Hz), 3.69 - 3.78 (2 H, m), 3.56 (2 H, t, J=5.7 Hz), 3.40 (3 H, s), 1.96 (2 H, dt, J=12.2, 6.2 Hz).
５−ブロモ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−メチル−３−ニトロピリジン−２−アミン
Figure 2012531438
 ５−ブロモ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−３−ニトロピリジン−２−アミン（１．０ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４．５ｍＬ）中溶液を含む乾燥した丸底フラスコを０℃に冷却し、水素化ナトリウム（ミネラルオイル中に６０％分散）（０．２８ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）を注意深く少しずつ分けて添加した。混合物を０℃で１５分攪拌した後、ヨードメタン（０．６６ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）を滴下した。添加完了後、混合物を２３℃まで暖めた。１９時間後、反応物を注意深く水で希釈しＥｔＯＡｃで５回抽出した。次に有機抽出物をブラインで１回洗浄し無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過、濃縮後残渣をシリカゲル（ヘキサン中の０〜２５％ＥｔＯＡｃ）で精製し、淡黄色油として５−ブロモ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−メチル−３−ニトロピリジン−２−アミンを得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.31 (1 H, d, J=2.3 Hz), 8.21 (1 H, d, J=2.3 Hz), 3.79 (2 H, m), 3.47 (2 H, m), 3.33 (3 H, s), 2.86 (3 H, s), 2.01 (2 H, m).
５−ブロモ−Ｎ２−（３−メトキシプロピル）−Ｎ２−メチルピリジン−２、３−ジアミン
Figure 2012531438
 ５−ブロモ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−メチル−３−ニトロピリジン−２−アミン（０．７６ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中攪拌混合物にスズ（ｌｌ）クロリド・二水和物（２．８４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を添加した。還元試薬の添加完了後、混合物を注意深く９０℃に加熱した。１時間後、反応物を室温に冷却し、１ＭＮａＯＨ、水、およびブラインで洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過後、有機溶媒を減圧下除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、無色の液体として５−ブロモ−Ｎ２−（３−メトキシプロピル）−Ｎ２−メチルピリジン−２、３−ジアミンを得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.56 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.06 (1 H, d, J=2.2 Hz), 5.16 (2 H, s), 3.35 (2 H, t, J=6.2 Hz), 3.19 (3 H, s), 3.05 (2 H, m), 2.61 (3 H, s), 1.75 (2 H, m).
５−ブロモ−Ｎ３−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−イル）−Ｎ２−（３−メトキシプロピル）−Ｎ２−メチルピリジン−２、３−ジアミン
Figure 2012531438
 ５−ブロモ−Ｎ３−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−イル）−Ｎ２−（３−メトキシプロピル）−Ｎ２−メチルピリジン−２、３−ジアミン（０．１６ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中溶液を含む乾燥したフラスコを０℃に冷却し、水素化ナトリウム（ミネラルオイル中に６０％分散）を注意深く少しずつ分けて添加した。混合物を０℃で１５分間攪拌し、次に４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（０．２２ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を少しずつ分けて添加した。添加完了後、混合物を７５℃に暖めた。２２時間後、反応物を注意深く水で希釈後、５％ＭｅＯＨのＤＣＭ中溶液で５回抽出した。次に有機抽出物をブラインで１回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過、濃縮後、残渣をシリカゲル（０〜１０％の８９：９：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：水酸化アンモニウムのＤＣＭ中溶液）で精製し、無定型固体の５−ブロモ−Ｎ３−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−イル）−Ｎ２−（３−メトキシプロピル）−Ｎ２−メチルピリジン−２、３−ジアミンを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５２８．１（Ｍ＋１）。
Ｎ−３−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）−Ｎ−２−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−２−メチル−５−（４−モルホリニル）−２、３−ピリジンジアミン
Figure 2012531438
 ５−ブロモ−Ｎ３−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−イル）−Ｎ２−（３−メトキシプロピル）−Ｎ２−メチルピリジン−２、３−ジアミン（０．１１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（量？）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２、４、６、−トリ−ｉ−プロピル−１、１−ビフェニル（量？）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの無水トルエン（３．０ｍＬ）中攪拌混合物をアルゴンで３回パージし、３回真空にした。加熱前、シリンジを使って添加し、混合物を１００℃で加熱した。１９時間後、反応物を室温に冷却し、１ＭＮａＯＨ溶液で処理した。ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９５：５）で２回抽出後、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過、濃縮後、残渣をシリカゲル（０−６５％の８９：９：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：アンモニウム水酸化物のＤＣＭ中溶液）で精製し、薄いオレンジ色のフイルムを得、これをＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ水溶液中の１０〜９０％の０．１％ＴＦＡアセトニトリル溶液）でさらに精製した。所望の画分（分取ＨＰＬＣ保持時間は１０．５分であった）を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回、ブラインで１回洗浄後、溶媒を減圧下除去し、淡黄色固体のＮ−３−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）−Ｎ−２−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−２−メチル−５−（４−モルホリニル）−２、３−ピリジンジアミンを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.76 (1 H, m), 7.95 (2 H, m), 7.70 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.66 (2 H, m), 7.38 (1 H, ddd, J=6.8, 4.8, 2.1 Hz), 7.04 (1 H, m), 6.38 (1 H, d, J=2.5 Hz), 3.86 (4 H, m), 3.49 (2 H, t, J=6.3 Hz), 3.27 (3 H, s), 3.26 (2 H, m), 3.06 (4 H, dd, J=5.7, 3.9 Hz), 2.81 (3 H, s), 2.21 (3 H, s), 1.86 (2 H, quin, J=6.7 Hz). 質量スペクトル ESI (pos.) m/e: 535.3 (M+H)+。
実施例６２：６−クロロ−Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニル−３−ピリジニル）−７−メトキシ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミンの調製
エチル３−（４−クロロ−３−メトキシフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパノアート
Figure 2012531438
 ジエチル２−メチルマロナート（４．９１ｍＬ、２８．６ｍｍｏｌ）、ピリジン（３．１ｍＬ）および４−クロロ−３−メトキシアニリン（３．００ｇ、１９．０４ｍｍｏｌ）を使って手順Ａに従って調製した。反応混合物を５日間加熱した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、エチル３−（４−クロロ−３−メトキシフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパノアートを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２８６．１（Ｍ＋１）。
３−（４−クロロ−３−メトキシフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパン酸
Figure 2012531438
 エチル３−（４−クロロ−３−メトキシフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパノアート（３．７ｇ、１２．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３．０ｍＬ）中溶液を使って手順Ｂに従って調製し、３−（４−クロロ−３−メトキシフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパン酸を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２５８．１（Ｍ＋１）。
２、４、６−トリクロロ−７−メトキシ−３−メチルキノリン
Figure 2012531438
 ３−（４−クロロ−３−メトキシフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパン酸（２．３ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）およびポリリン酸（１０ｍＬ、７．０３ｍｍｏｌ）を使って手順Ｃに従ってジオールを調製し、６−クロロ−７−メトキシ−３−メチルキノリン−２、４−ジオールを得た。ジオールを次の反応用の組成物として使った。６−クロロ−７−メトキシ−３−メチルキノリン−２、４−ジオール（１．４ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）およびリンオキシクロリド（７．７８ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）を使って手順Ｄに従って三塩化物を調製し、２、４、６−ジクロロ−７−メトキシ−３−メチルキノリンを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２７６．０（Ｍ＋１）。
４、６−ジクロロ−７−メトキシ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン
Figure 2012531438
 ２、４、６−ジクロロ−７−メトキシ−３−メチルキノリン（０．６９ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（１．０１ｍＬ、２．７４ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．２９ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のトルエン（５．００ｍＬ）中溶液を使って手順Ｅに従って二塩化物を調製し、４、６−ジクロロ−７−メトキシ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリンを白色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３１９．０（Ｍ＋１）。
６−クロロ−Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニル−３−ピリジニル）−７−メトキシ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミン
Figure 2012531438
 Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．０２４ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、２、５−ジモルホリノピリジン−３−アミン（０．０９９ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、４、６−ジクロロ−７−メトキシ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（０．１０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（０．０１１ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）のトルエン（３．１３ｍＬ）中攪拌溶液にナトリウムｔ−ブトキシド（０．０７５ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃に加熱し、４５分間攪拌した。次に反応物を室温に冷却し水（２５ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥した。粗製物を塩基性アルミナを使ったカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して所望の生成物の６−クロロ−Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニル−３−ピリジニル）−７−メトキシ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミンを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.72 - 8.79 (1 H, m), 7.80 - 7.96 (3 H, m), 7.63 (2 H, br s), 7.37 - 7.45 (1 H, m), 7.27 (1 H, m), 6.79 (1 H, br. s.), 6.27 (1 H, m), 4.06 (3 H, s), 3.93 (4 H, t, J=4.6 Hz), 3.71 - 3.81 (4 H, m), 3.24 (4 H, br. s.), 2.92 - 3.00 (4 H, m), 2.35 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 547.2 (M + 1)。
実施例６３：４−アミノ−６−（５−（（５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）アミノ）−６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）−５−ピリミジンカルボニトリルの調製
Figure 2012531438
 ５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロピリジン（０．９９ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４．０ｍＬ）中溶液を含むバイアルにモルホリン（０．８ｍＬ、９．１９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を２３℃で攪拌し、ＴＬＣとＬＣ−ＭＳでモニターした。２０時間後、ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことが示され、混合物を水で希釈した。ＥｔＯＡｃで３回抽出後、有機層を合わせ、ブラインで洗浄した後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過後、混合物を真空下濃縮し、黄色がかったオレンジ色の固体として４−（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）モルホリンを得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δPPM 8.53 (1 H, d, J=2.3 Hz), 8.47 (1 H, d, J=2.3 Hz), 3.70 (4 H, m), 3.41 (4 H, m).
５−ブロモ−２−モルホリノピリジン−３−アミン
Figure 2012531438
 ４−（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）モルホリン（１．０２ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中攪拌混合物にスズ（ＩＩ）クロリド・二水和物（４．０１ｇ、１７．７７ｍｍｏｌ）を少しずつ分けて添加した。還元試薬の添加完了後、混合物を注意深く９０℃に加熱した。２時間後、反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、１ＭＮａＯＨ、水、およびブラインで洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過後、有機溶媒を減圧下除去した。残渣を５−ブロモ−２−モルホリノピリジン−３−アミンとして特定した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.59 (1 H, d, J=2.0 Hz), 7.12 (1 H, d, J=2.0 Hz), 5.19 (2 H, s), 3.80 (4 H, m), 3.02 (4 H, m).
Ｎ−（５−ブロモ−２−モルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 ５−ブロモ−２−モルホリノピリジン−３−アミン（０．３２８２ｇ、１．２７２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中溶液を含む乾燥したフラスコを０℃に冷却し、水素化ナトリウム（ミネラルオイル中に６０％分散）（０．１２５ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を少しずつに分けて注意深く添加した。混合物を０℃で１５分攪拌し、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（０．４６ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を少しずつに分けて添加した。添加の完了後、混合物を６０℃に暖めた。１８時間後、反応物を室温に冷却し、次に１０％炭酸ナトリウム溶液で注意深く処理した。その後、黒色混合物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９０：１０）で５回抽出した。次に有機抽出物をブラインで１回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過と濃縮の後で、黒色残渣をＭｅＯＨで処理し、４５℃の水浴中のロータリーエバポレーターに入れた（真空にはしない）。３０分後、固形物を濾過しＭｅＯＨで２回すすいで、黄褐色固体のＮ−（５−ブロモ−２−モルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミンを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５１２．１（Ｍ＋１）。
４−アミノ−６−（５−（（５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）アミノ）−６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2012531438
 Ｎ−（５−ブロモ−２−モルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミン（０．２３ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドＤＣＭ錯体（０．０３７ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（０．２３ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（０．１４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中攪拌混合物をアルゴンで３回パージし、３回真空にした後、混合物を１００℃に加熱した。２．５時間後、混合物を室温に冷却し、そのまま精製しないで使用した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４７８．１（Ｍ＋１）。４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（０．０４７ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、主成分としての５−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−イルアミノ）−６−モルホリノピリジン−３−イルボロン酸（０．２２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０３５ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、および２．０Ｍ炭酸ナトリウム（０．６０ｍＬ、１．２００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．００ｍＬ）中攪拌混合物をアルゴンで３回パージし、３回真空にして、混合物を１００℃に加熱した。１９時間後、反応物を室温に冷却し、１ＭＮａＯＨ溶液で処理した。ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９５：５）で２回抽出後、有機抽出物を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過と濃縮の後、残渣をシリカゲル（ＤＣＭ中の０〜６５％の８９：９：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：水酸化アンモニウム溶液）で精製し、薄いオレンジ色のフイルムを得、これをさらにＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ水溶液中の１０〜９０％の０．１％ＴＦＡアセトニトリル溶液）で精製した。所望の画分（分取ＨＰＬＣ保持時間１０．５分）を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回、ブラインで１回洗浄後、溶媒を減圧下除去して、点黄色固体の４−アミノ−６−（５−（（５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）アミノ）−６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）−５−ピリミジンカルボニトリルを得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.80 (1 H, m), 8.66 (1 H, d, J=2.3 Hz), 8.62 (1 H, s), 7.94 (2 H, m), 7.68 (1 H, d, J=8.6 Hz), 7.40 (1 H, ddd, J=6.9, 4.8, 2.0 Hz), 7.29 (1 H, d, J=2.0 Hz), 7.22 (1 H, d, J=11.0 Hz), 7.03 (1 H, ddd, J=13.4, 8.5, 2.7 Hz), 5.68 (2 H, s), 3.95 (4 H, br. s.), 3.62 (4 H, m), 2.30 (3 H, s).質量スペクトル ESI (pos.) m/e: 552.1 (M+H)+。
実施例６４：Ｎ−（２、５−ジ−１−シクロヘキセン−１−イル−３−ピリジニル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミンの調製
２、５−ジブロモピリジン−３−アミン
Figure 2012531438
 ２、５−ジブロモ−３−ニトロピリジン（０．９９ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３０．０ｍＬ）中攪拌混合物にスズ（ＩＩ）クロリド・二水和物（４．０２ｇ、１７．８０ｍｍｏｌ）を少しずつに分けて添加した。還元試薬の添加完了後、混合物を注意深く９０℃に加熱した。２時間後、反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し１Ｍ ＮａＯＨ、水、およびブラインで洗浄した。無水硫酸ナトリウム上での乾燥と濾過後、有機溶媒を減圧下除去した。残渣を２、５−ジブロモピリジン−３−アミンであると特定した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.65 (1 H, d, J=2.5 Hz), 7.27 (1 H, d, J=2.5 Hz), 5.82 (2H, br, s).
５−ブロモ−２−シクロヘキセニルピリジン−３−アミンおよび２、５−ジシクロヘキセニルピリジン−３−アミン
Figure 2012531438
 ２、５−ジブロモピリジン−３−アミン（０．２１３５ｇ、０．８４８ｍｍｏｌ）、１−シクロヘキセン−１−イル−ボロン酸ピナコールエステル（０．３０ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０９８ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、および２．０Ｍ炭酸ナトリウム（２．０ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）のトルエン（１．５ｍＬ）およびエタノール（０．５ｍＬ）中攪拌混合物を９０℃に加熱した。２．５時間後、反応物を室温に冷却し、水で希釈した。ＥｔＯＡｃで抽出後、有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過と濃縮の後、残渣をシリカゲル（ヘキサン中の０〜３５％ＥｔＯＡｃ）により精製し、白色固体の５−ブロモ−２−シクロヘキセニルピリジン−３−アミンを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.01 (1 H, d, J=2.0 Hz), 7.10 (1 H, d, J=2.3 Hz), 6.00 (1 H, tt, J=3.7, 2.0 Hz), 3.96 (2 H, br. s.), 2.45 (2 H, m), 2.26 (2 H, m), 1.87 (4 H, m).また、２、５−ジシクロヘキセニルピリジン−３−アミンも単離された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.07 (1 H, d, J=2.0 Hz), 6.95 (1 H, d, J=2.0 Hz), 6.16 (1 H, m), 6.05 (1 H, m), 3.81 (2 H, br. s.), 2.48 (4 H, m), 2.27 (4 H, m), 1.87 (8 H, m).
Ｎ−（２、５−ジ−１−シクロヘキセン−１−イル−３−ピリジニル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミン
Figure 2012531438
 主成分としての２、５−ジシクロヘキセニルピリジン−３−アミン（０．０４７ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（０．０８５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２、４、６、−トリイソプロピルビフェニル（０．０１９ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（０．０１８ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０５６ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の無水トルエン（２．０ｍＬ）中攪拌混合物をアルゴンで３回パージし、３回真空にして、混合物を１００℃に加熱した。２．５時間後、反応物を室温に冷却した。抽出後、ＥｔＯＡｃで２回抽出後、有機物を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過と濃縮の後、残渣をシリカゲル（ＤＣＭ中の０〜１０％の８９：９：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：水酸化アンモニウム）で精製し、不純物を含む淡黄色のフィルムを得た。淡黄色フィルムをさらにＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ水溶液中の１０−９０％の０．１％ＴＦＡアセトニトリル溶液）で精製した。所望の画分（分取ＨＰＬＣ保持時間は１４．１分）を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回、ブラインで１回洗浄後、溶媒を減圧下除去し、淡黄色固体のＮ−（２、５−ジ−１−シクロヘキセン−１−イル−３−ピリジニル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミンを得た。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.74 (1 H, ddd, J=4.9, 1.7, 1.0 Hz), 8.23 (1 H, d, J=2.0 Hz), 7.91 (1 H, m), 7.85 (1 H, m), 7.62 (1 H, ddd, J=9.7, 2.4, 1.1 Hz), 7.38 (1 H, ddd, J=7.4, 4.8, 1.2 Hz), 7.33 (1 H, d, J=11.5 Hz), 7.00 (1 H, ddd, J=13.6, 8.6, 2.6 Hz), 6.86 (1 H, d, J=2.0 Hz), 6.18 (1 H, m), 6.14 (1 H, m), 2.48 (2 H, br. s.), 2.33 (2 H, br. s.), 2.29 (2 H, m), 2.22 (2 H, m), 2.14 (3 H, s), 1.88 (2 H, m), 1.79 (4 H, m), 1.67 (2 H, m). 質量スペクトル ESI (pos.) m/e: 509.2 (M+H)+。
実施例６５：Ｎ−（２−（１−シクロヘキセン−１−イル）−５−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミンの調製
Ｎ−（５−ブロモ−２−シクロヘキセニルピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 ５−ブロモ−２−シクロヘキセニルピリジン−３−アミン（０．１９ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中溶液を含む乾燥したフラスコを０℃に冷却し、水素化ナトリウム（ミネラルオイル中に６０％分散）（０．０６１ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を注意深く少しずつ分けて添加した。混合物を０℃で１５分間攪拌し、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（０．２６ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を少しずつ分けて添加した。添加完了後、混合物を７０℃に暖めた。１８時間後、未完了反応物を室温に冷却し、注意深く１０％炭酸ナトリウム溶液で処理した。次に黒色混合物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９０：１０）で５回抽出した。次に有機抽出物をブラインで１回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過と濃縮の後、黒色残渣をＭｅＯＨで処理し、４５℃の水浴中のロータリーエバポレーターに入れた（真空にはしない）。３０分後、固形物を濾過し、ＭｅＯＨで２回すすいで黄褐色固体のＮ−（２−（１−シクロヘキセン−１−イル）−５−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミンを得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.72 (1 H, d, J=3.9 Hz), 8.15 (3 H, m), 7.89 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.68 (1 H, d, J=9.0 Hz), 7.53 (1 H, ddd, J=7.6, 4.9, 1.2 Hz), 7.46 (1 H, m.), 7.01 (1 H, s), 5.92 (1 H, m.), 2.37 (1 H, dd, J=3.5, 1.8 Hz), 2.16 (3 H, s), 1.99 (2 H, m), 1.63 (2 H, m), 1.46 (2 H, m.).
実施例６６：１−（５−（（５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）アミノ）−６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）−４−ピペリジンカルボニトリルの調製
Figure 2012531438
 Ｎ−（５−ブロモ−２−モルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミン（０．０４９ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、ピペリジン−４−カルボニトリル（Ｏａｋｗｏｏｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｉｎｃ．から市販品として入手可能）（０．０２３ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２、４、６、−トリイソプロピルビフェニル（０．００９７ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（０．００９５ｇ、１０．４μｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０４４ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の無水トルエン（３．０ｍＬ）中攪拌混合物をアルゴンで３回パージし、３回真空にし、次に混合物を１００℃に加熱した。２１．５時間後、反応物を室温に冷却し水で処理した。ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９５：５）で２回抽出後、有機抽出物を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過と濃縮の後、残渣を塩基性アルミナ（ヘキサン中の１０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して淡黄色固体の１−（５−（（５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）アミノ）−６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）−４−ピペリジンカルボニトリルを得た。質量スペクトルＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：５４２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６７：５、７−ジフルオロ−Ｎ−（５−（４−メトキシ−１−ピペリジニル）−２−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミンの調製
Figure 2012531438
 Ｎ−（５−ブロモ−２−モルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミン（０．０５７ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、４−メトキシピペリジン（Ｏａｋｗｏｏｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｉｎｃ．から市販品として入手可能）（０．０３５ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（０．０１３ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２、４、６、−トリイソプロピルビフェニル（０．０１２ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０５６ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の無水トルエン（３．０ｍＬ）中攪拌混合物をアルゴンで３回パージし、３回真空にして、混合物を１００℃に加熱した。２１．５時間後、反応物を室温に冷却し、水で処理した。ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９５：５）で２回抽出後、有機抽出物を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過と濃縮の後、残渣を塩基性アルミナ（ヘキサン中の０〜３５％ＥｔＯＡｃ）で精製し、淡黄色固体の５、７−ジフルオロ−Ｎ−（５−（４−メトキシ−１−ピペリジニル）−２−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミンを得た。質量スペクトルＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：５４７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６８：Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニル−３−ピリジニル）−５、７−ジフルオロ−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミンの調製
メチル３−（３、５−ジフルオロフェニルアミノ）−３−オキソプロパノアート
Figure 2012531438
 ３、５−ジフルオロアニリン（５．００ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）およびジメチルマロナートを使って手順Ａに従って調製して、メチル３−（３、５−ジフルオロフェニルアミノ）−３−オキソプロパノアートを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２３０．１（Ｍ＋１）。
３−（３、５−ジフルオロフェニルアミノ）−３−オキソプロパン酸
Figure 2012531438
 メチル３−（３、５−ジフルオロフェニルアミノ）−３−オキソプロパノアート（１．２０ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）を使って手順Ｂに従って調製し、３−（３、５−ジフルオロフェニルアミノ）−３−オキソプロパン酸を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２１６．１（Ｍ＋１）。
５、７−ジフルオロキノリン−２、４−ジオール
Figure 2012531438
 ３−（３、５−ジフルオロフェニルアミノ）−３−オキソプロパン酸（１．１０ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）を使って手順Ｃに従って調製し、５、７−ジフルオロキノリン−２、４−ジオールを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝１９８．１（Ｍ＋１）。
２、４−ジクロロ−５、７−ジフルオロキノリン
Figure 2012531438
 ５、７−ジフルオロキノリン−２、４−ジオール（８００ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を使って手順Ｄに従って調製し、２、４−ジクロロ−５、７−ジフルオロキノリンを得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.54 (1 H, ddd, J=9.1, 2.6, 1.6 Hz), 7.47 (1 H, d, J=0.8 Hz), 7.14 (1 H, ddd, J=11.5, 8.8, 2.7 Hz).
４−クロロ−５、７−ジフルオロ−２−（ピリジン−２−イル）キノリン
Figure 2012531438
 ２、４−ジクロロ−５、７−ジフルオロキノリン（３５０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を使って手順Ｅに従って調製し、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−２−（ピリジン−２−イル）キノリンを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２７７．０（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニル−３−ピリジニル）−５、７−ジフルオロ−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミン
Figure 2012531438
 ４−クロロ−５、７−ジフルオロ−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（４０．０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）および２、５−ジモルホリノピリジン−３−アミンのトルエン溶液を使用し手順Ｈに従って調製し、Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニル−３−ピリジニル）−５、７−ジフルオロ−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミンを得た。 1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.65 (1 H, d, J=7.2 Hz), 8.62 (1 H, dt, J=4.8, 0.8 Hz), 8.54 (1 H, s), 8.46 (1 H, d, J=17.8 Hz), 7.87 (1 H, td, J=7.7, 2.0 Hz), 7.83 (1 H, d, J=2.7 Hz), 7.69 (1 H, d, J=2.7 Hz), 7.66 (1 H, br. s.), 7.36 (1 H, ddd, J=7.5, 4.7, 1.1 Hz), 7.02 (1 H, ddd, J=14.1, 8.4, 2.5 Hz), 3.89 (4 H, dd, J=5.7, 3.9 Hz), 3.80 -3.87 (4 H, m), 3.24 (4 H, dd, J=5.7, 3.9 Hz), 3.03 - 3.17 (4 H, m).質量スペクトル (ESI) m/e = 505.1 (M + 1)。
実施例６９：５、７−ジフルオロ−Ｎ−（２−（４−メトキシフェニル）−５−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミンの調製
５−ブロモ−２−（４−メトキシフェニル）−３−ニトロピリジン
Figure 2012531438
 ２、５−ジブロモ−３−ニトロピリジン（０．２５６３ｇ、０．９０９ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェニルボロン酸（０．１４ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０７２ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、および２．０Ｍ炭酸ナトリウム（２．３ｍＬ、４．６０ｍｍｏｌ）のトルエン（３．０ｍＬ）とエタノール（１．０ｍＬ）中攪拌混合物を７０℃に加熱した。２．５時間後、反応物を室温に冷却し、次いで水で希釈した。ＥｔＯＡｃで抽出後、有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過と濃縮の後、残渣をシリカゲル（ヘキサン中の０〜１５％ＥｔＯＡｃ）で精製し、黄色固体の５−ブロモ−２−（４−メトキシフェニル）−３−ニトロピリジンを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.88 (1 H, d, J=2.0 Hz), 8.23 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.53 (2 H, m), 6.99 (2 H, m), 3.87 (3 H, s).
５−ブロモ−２−（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−アミン
Figure 2012531438
 ５−ブロモ−２−（４−メトキシフェニル）−３−ニトロピリジン（０．１９ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中攪拌混合物にスズ（ＩＩ）クロリド・二水和物（０．６７ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を少しずつ分けて添加した。還元試薬の添加完了後、混合物を注意深く７０℃に加熱した。２０時間後、反応物を室温に冷却し、酢酸エチル希釈し、次に１ＭＮａＯＨ、水、およびブラインで洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過後、有機溶媒を減圧下除去した。得られた淡黄色固体は５−ブロモ−２−（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−アミンと特定された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.90 (1 H, d, J=2.0 Hz), 7.57 (2 H, d, J=8.8 Hz), 7.35 (1 H, d, J=2.0 Hz), 7.01 (2 H, d, J=8.8 Hz), 5.36 (2 H, s), 3.80 (3 H, s).
Ｎ−（５−ブロモ−２−（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 ５−ブロモ−２−（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−アミン（０．１４ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中溶液を入れた乾燥フラスコを０℃に冷却し、水素化ナトリウム（ミネラルオイル中に６０％分散）（０．０４３ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を注意深く少しずつ分けて添加した。混合物を０℃で１５分攪拌し、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（０．１８ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。添加完了後、混合物を６０℃に暖めた。１８時間後、反応物を室温に冷却し、注意深く１０％炭酸ナトリウム溶液で処理した。次に黒色混合物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９０：１０）で５回抽出した。有機抽出物をブラインで１回洗浄し無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過と濃縮の後、黒色残渣をシリカゲル（ヘキサン中の５０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製し、Ｎ−（５−ブロモ−２−（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミン主成分の生成物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５３３．０（Ｍ＋１）。
５、７−ジフルオロ−Ｎ−（２−（４−メトキシフェニル）−５−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミン
Figure 2012531438
 主成分としての５、７−ジフルオロ−Ｎ−（２−（４−メトキシフェニル）−５−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミン（０．０９３ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２、４、６、−トリイソプロピルビフェニル（０．０１７ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（０．０１７ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０５８ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の無水トルエン（３．０ｍＬ）中攪拌混合物をアルゴンで３回パージおよび３回真空にし、次にモルホリン（０．２ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ）を混合物にシリンジを使って添加した。添加完了後、混合物を１００℃に加熱した。２３．５時間後、反応物を室温に冷却し、１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液で処理した。ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９５：５）で２回抽出後、有機抽出物を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過と濃縮の後、残渣をシリカゲル（ＤＣＭ中の０〜４０％の８９：９：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：水酸化アンモニウム溶液）で精製し、不純物の混入した淡黄色フィルムを得た。フィルムを分析グループに出しＳＦＣ精製を行った。濃縮後、残渣が５、７−ジフルオロ−Ｎ−（２−（４−メトキシフェニル）−５−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミンと特定された。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.74 (1 H, m), 8.05 (1 H, m), 7.94 (2 H, m), 7.76 (2 H, m), 7.64 (1 H, m), 7.42 (1 H, m), 7.07 (3 H, m), 6.99 (1 H, m), 6.54 (1 H, m), 3.92 (7 H, m), 3.22 (4 H, m), 2.22 (3 H, s). 質量スペクトル ESI (pos.) m/e: 540.3 (M+H)+。
実施例７０：５、７−ジフルオロ−Ｎ−（２−（３−メトキシフェニル）−５−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミンの調製
５−ブロモ−２−（３−メトキシフェニル）−３−ニトロピリジン
Figure 2012531438
 ２、５−ジブロモ−３−ニトロピリジン（０．２６２１ｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）、３−メトキシフェニルボロン酸（０．１５５ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０７６ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、および２．０Ｍ炭酸ナトリウム（２．４ｍＬ、４．８０ｍｍｏｌ）のトルエン（３．０ｍＬ）とエタノール（１．０ｍＬ）中攪拌混合物を７０℃に加熱した。２．５時間後、反応物を室温に冷却し、水で希釈した。ＥｔＯＡｃで抽出後、有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過と濃縮の後、残渣をシリカゲル（ヘキサン中の０〜２０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、黄色固体の５−ブロモ−２−（３−メトキシフェニル）−３−ニトロピリジンを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.91 (1 H, d, J=2.2 Hz), 8.27 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.42 (1 H, m), 7.14 (3 H, m), 3.86 (3 H, s).
５−ブロモ−２−（３−メトキシフェニル）ピリジン−３−アミン
Figure 2012531438
 ５−ブロモ−２−（３−メトキシフェニル）−３−ニトロピリジン（０．１９ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中攪拌混合物にスズ（ＩＩ）クロリド・二水和物（０．７０ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この還元試薬の添加完了後、混合物を注意深く７０℃に加熱した。２３時間後、反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、１ＭＮａＯＨ、水、およびブラインで洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥および濾過の後、有機溶媒を減圧下除去した。ベージュ色の固体は、ほぼ５−ブロモ−２−（３−メトキシフェニル）ピリジン−３−アミンと特定された。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.99 (1 H, quin, J=1.6 Hz), 7.30 (1 H, m), 7.12 (2 H, m), 6.87 (1 H, m), 3.96 (2 H, br. s.), 3.72 (3 H, t, J=1.4 Hz).
Ｎ−（５−ブロモ−２−（３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 ５−ブロモ−２−（３−メトキシフェニル）ピリジン−３−アミン（０．１５６ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中溶液を含む乾燥したフラスコを０℃に冷却し、水素化ナトリウム（ミネラルオイル中に６０％分散）（０．０４５４ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を注意深く少しずつ分けて添加した混合物を０℃で１５分攪拌し、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（０．２５ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を少しずつ分けて添加した。添加完了後、混合物を６０℃に暖めた。３時間後、反応物を室温に冷却し、次に注意深く１０％炭酸ナトリウム溶液で処理した。次に黒色混合物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９０：１０）で５回抽出した。次に有機抽出物をブラインで１回洗浄し無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過と濃縮の後、、黒色残渣をＭｅＯＨで処理し、４５℃の水浴を備えたロータリーエバポレーターに入れた（真空は無し）。３０分後、固形物を濾過し、ＭｅＯＨで２回すすいで、黄褐色固体のＮ−（５−ブロモ−２−（３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミン主成分の生成物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５３３．０（Ｍ＋１）。
５、７−ジフルオロ−Ｎ−（２−（３−メトキシフェニル）−５−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミン
Figure 2012531438
 Ｎ−（５−ブロモ−２−（３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミン（０．１０３ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．０４ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（０．０１９ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２、４、６、−トリイソプロピルビフェニル（０．０１８８ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０５８ｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）の無水トルエン（３．０ｍＬ）中攪拌混合物をアルゴンで３回パージし、３回真空にした後、混合物を１００℃に加熱した。２１．５時間後、反応物を室温に冷却し、水で処理した。ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９５：５）で２回抽出後、有機抽出物を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過と濃縮の後、残渣を塩基性アルミナ（ヘキサン中の０〜３０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、淡黄色固体の５、７−ジフルオロ−Ｎ−（２−（３−メトキシフェニル）−５−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミンを得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.73 (1 H, m), 8.02 (1 H, d, J=2.4 Hz), 7.95 (2 H, m), 7.63 (1 H, m.), 7.50 (4 H, m), 7.05 (2 H, m), 6.56 (1 H, m.), 3.94 (7 H, m), 3.32 (4 H, m), 2.24 (3 H, s). 質量スペクトル ESI (pos.) m/e: 540.3 (M+H)+。
実施例７１：５、７−ジフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−５−（４−モルホオルンル）−３−ピリジニル）−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミンの調製
２−フルオロ−５−モルホリノピリジン−３−アミン
Figure 2012531438
 ３−アミノ−５−ブロモ−２−フルオロピリジン（０．９６ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（０．１２ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．３９ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、銅（Ｉ）ヨージド（０．０９６ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、およびモルホリン（１．３１ｍＬ、１５．０４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）中攪拌混合物をアルゴンで３回パージし、３回真空にした後、混合物を９０℃に加熱した。２１．５時間後、反応物を室温に冷却し、水で処理した。ＥｔＯＡｃで２回抽出後、有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過と濃縮の後、残渣を塩基性アルミナ（ヘキサン中の１０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、白色固体の２−フルオロ−５−モルホリノピリジン−３−アミンを得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.96 (1 H, t, J=2.6 Hz), 6.75 (1 H, dd, J=9.6, 2.7 Hz), 5.25 (2 H, br. s.), 3.80 (4 H, m), 3.08 (4 H, m). 質量スペクトル ESI (pos.) m/e: 198.1 (M+H)+。
５、７−ジフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−５−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミン
Figure 2012531438
 ２−フルオロ−５−モルホリノピリジン−３−アミン（０．１２ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（０．２６１ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（０．０５５ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２、４、６、−トリイソプロピルビフェニル（０．０５８ｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１７６ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の無水トルエン（５．０ｍＬ）中混合物を窒素で脱ガスした。混合物を９０℃に加熱した。２１．５時間後、反応物を室温に冷却し、水で処理した。ＥｔＯＡｃで２回抽出後、有機抽出物を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過と濃縮の後、残渣を塩基性アルミナ（ヘキサン中の０〜６０％ＥｔＯＡｃ）で精製し淡黄色固体の５、７−ジフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−５−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミンを得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 8.71 (1 H, d, J=4.6 Hz), 7.93 (2 H, m), 7.70 (1 H, m), 7.42 (1 H, d, J=2.7 Hz), 7.32 (1 H, m), 7.15 (1 H, m), 7.01 (1 H, m), 6.58 (1 H, d, J=7.1 Hz), 3.88 (4 H, m), 3.16 (4 H, m), 2.23 (3 H, s). 質量スペクトル ESI (pos.) m/e: 452.2 (M+H)+。
実施例７２：Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニル−３−ピリジニル）−７−フルオロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−３−メチル−４−キノリンアミン
４−（５−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イル）モルホリン
Figure 2012531438
 ５−クロロ−２−フルオロ−３−ニトロピリジン（５ｇ、２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中攪拌溶液にモルホリン（４ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で１０分、および室温で攪拌し、さらに４時間還流した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃに入れ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮して、４−（５−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イル）モルホリンを黄色油として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２４４．０（Ｍ＋１）。
４−（６−モルホリノ−５−ニトロピリジン−３−イル）モルホリン
Figure 2012531438
 ４−（５−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イル）モルホリン（２．４８ｇ、１０ｍｍｏｌ；本明細書記載）のトルエン（１９０ｍＬ）中攪拌溶液にモルホリン（１．８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（０．６５ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２、４、６、−トリ−ｉ−プロピル−１、１−ビフェニル（０．７３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応物を加熱還流した後、室温に冷却し濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃに入れ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液とブラインで洗浄し、有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより４−（６−モルホリノ−５−ニトロピリジン−３−イル）モルホリンを赤色油として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２９５．１（Ｍ＋１）。
２、５−ジモルホリノピリジン−３−アミン
Figure 2012531438
 ４−（５−モルホインノ−３−ニトロピリジン−２−イル）モルホリン（１．２２ｇ、４．１５ｍｍｏｌ；本明細書記載）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）の攪拌した溶液にスズ（ＩＩ）クロリド・二水和物（４．５２ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０分攪拌し、２時間還流後、室温に冷却した。固形物を濾過して除去し、このものとＥｔＯＡｃ溶液の両方を水とブライン洗浄した。合わせた水性部分を１ＭＮａＯＨで塩基化し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した後、乾燥（硫酸マグネシウム）、濃縮して、２、５−ジモルホリノピリジン−３−アミンをベージュ色の固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２６５．２（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニル−３−ピリジニル）−７−フルオロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−３−メチル−４−キノリンアミン
Figure 2012531438
 ２、５−ジモルホリノピリジン−３−アミン（４３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ；本明細書記載）、４−クロロ−７−フルオロ−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−メチルキノリン（４７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ；本明細書記載）、４．０Ｍ塩酸の１、４−ジオキサン中溶液（４μＬ、０．１当量、１６μｍｏｌ）、およびＮＭＰ（１９０μＬ、１．９ｍｍｏｌ）を使って手順Ｋ：方法２に従って調製した。反応物をマイクロ波で１５０℃で４時間加熱した。精製によりＮ−（２、５−ジ−４−モルホリニル−３−ピリジニル）−７−フルオロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−３−メチル−４−キノリンアミンを黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.69 (1 H, m), 8.60 (1 H, d, J=2.7 Hz), 7.84 (1 H, m), 7.76 (2 H, m), 7.64 (1 H, d, J=2.7 Hz), 7.33 (1 H, m), 6.81 (1 H, s), 6.21 (1 H, d, J=2.7 Hz), 3.89 - 3.97 (4 H, m), 3.72 - 3.79 (4 H, m), 3.24 (4 H, m), 2.89 - 2.98 (4 H, m), 2.33 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 519.0 (M + 1)。
実施例７３：Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニル−３−ピリジニル）−７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミン
Figure 2012531438
 ２、５−ジモルホリノピリジン−３−アミン（１４３ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ；本明細書記載）、４−クロロ−７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（１４８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ；本明細書記載）、４．０Ｍ塩酸の１、４−ジオキサン溶液（１４０μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）、およびＮＭＰ（７８０μＬ、８．１ｍｍｏｌ）を使って手順Ｋ：方法２に従って調製した。反応物をマイクロ波で１６０℃で３時間加熱した。精製によりＮ−（２、５−ジ−４−モルホリニル−３−ピリジニル）−７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミンを黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.75 (1 H, dd, J=4.3, 0.8 Hz), 7.93 (3 H, d, J=5.5 Hz), 7.86 (1 H, br. s.), 7.60 - 7.69 (1 H, m), 7.38 - 7.46 (1 H, m), 7.29 - 7.36 (2 H, m), 6.31 (1 H, br. s.), 3.91 (4 H, br. s.), 3.68 - 3.81 (4 H, m), 3.25 (4 H, br. s.), 2.95 (4 H, br. s.), 2.38 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 501.2 (M + 1)。
実施例７４：Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニル−３−ピリジニル）−５−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミン
Figure 2012531438
 ２、５−ジモルホリノピリジン−３−アミン（１５７ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ；本明細書記載の）、４−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（１６２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ；本明細書記載の）、４．０Ｍ塩酸の１、４−ジオキサン溶液（１５０μＬ、０．５９ｍｍｏｌ）、およびＮＭＰ（５９０μＬ、７．１ｍｍｏｌ）を使って手順Ｋ：方法２に従って調製し、マイクロ波で１６０℃で３加熱した。精製によりＮ−（２、５−ジ−４−モルホリニル−３−ピリジニル）−５−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミンを黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.70 (1 H, d, J=4.7 Hz), 7.98 (1 H, d, J=8.2 Hz), 7.87 - 7.93 (2 H, m), 7.83 (1 H, d, J=11.7 Hz), 7.55 - 7.65 (2 H, m), 7.38 (1 H, m), 7.13 - 7.24 (1 H, m), 6.46 (1 H, d, J=2.7 Hz), 3.88 - 4.03 (4 H, m), 3.77 - 3.88 (4 H, m), 3.01-3.28 (4 H, br. s.), 3.04 - 3.14 (4 H, m), 2.23 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 501.2 (M + 1)。
実施例７５：Ｎ−（５−（２、２−ジメチル−４−モルホリニル）−２−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）−７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミン
２、２−ジメチル−４−（６−モルホリノ−５−ニトロピリジン−３−イル）モルホリン
Figure 2012531438
 ４−（５−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イル）モルホリン（８５０ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ；本明細書記載）、２、２−ジメチルモルホリン（４８０μＬ、４１８０μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（２２４ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２、４、６、−トリ−ｉ−プロピル−１、１−ビフェニル（２４９ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）、ナトリウム２−メチルプロパン−２−オラート（６７１ｍｇ、６．９８ｍｍｏｌ）、およびトルエン（５１７ｍＬ）の溶液を一晩還流した後、室温に冷却し濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃに入れ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、次に有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより２、２−ジメチル−４−（６−モルホリノ−５−ニトロピリジン−３−イル）モルホリンを赤色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３２３．２（Ｍ＋１）。
５−（２、２−ジメチルモルホリノ）−２−モルホリノピリジン−３−アミン
Figure 2012531438
 ２、２−ジメチル−４−（６−モルホリノ−５−ニトロピリジン−３−イル）モルホリン（４９０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ；本明細書記載）の３０ｍＬ ＭｅＯＨ中溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ ＣａｔＣａｒｔカラム（２０ｂａｒ、２５℃、１ｍＬ／分流量）を備えたＴｈａｌｅｓ Ｈ−Ｃｕｂｅ（登録商標）水素化反応装置で還元した。次に反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈して、１Ｍ ＨＣｌで抽出した。水性層をＤＣＭで洗浄し、１ＭＮａＯＨで塩基化した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥（硫酸マグネシウム）、濃縮して、５−（２、２−ジメチルモルホリノ）−２−モルホリノピリジン−３−アミンをベージュ色の粉末として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２９３．２（Ｍ＋１）。
Ｎ−（５−（２、２−ジメチル−４−モルホリニル）−２−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）−７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミン
Figure 2012531438
 ４−クロロ−７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（６６．３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ；本明細書記載）、５−（２、２−ジメチルモルホリノ）−２−モルホリノピリジン−３−アミン（７１．０ｍＬ、０．２４３ｍｍｏｌ、本明細書記載）、４．０Ｍ塩酸の１、４−ジオキサン溶液（６０μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）、およびＮＭＰ（３５０μＬ、３．６ｍｍｏｌ）を使って手順Ｋ：方法２に従って調製し、マイクロ波で１６０℃で３時間加熱した。精製によりＮ−（５−（２、２−ジメチル−４−モルホリニル）−２−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）−７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミンを黄色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.74 (1 H, dd, J=3.5, 1.2 Hz), 7.86 - 7.95 (2 H, m), 7.78 - 7.86 (2 H, m), 7.58 (1 H, d, J=2.7 Hz), 7.40 (1 H, ddd, J=6.9, 5.0, 1.8 Hz), 7.28 - 7.33 (1 H, m), 6.83 (1 H, s), 6.22 (1 H, d, J=2.7 Hz), 3.93 (4 H, t, J=4.7 Hz), 3.72 - 3.84 (3 H, m), 3.65 (1 H, t, J=5.9 Hz), 3.09 - 3.33 (4 H, m), 2.80 - 2.93 (2 H, m), 2.74 (2 H, s), 2.37 (3 H, s), 1.25-1.31 (4 H, m). 質量スペクトル (ESI) m/e = 529.2 (M + 1)。
実施例７６：Ｎ−（５−（２、２−ジメチル−４−モルホリニル）−２−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）−５−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミン
Figure 2012531438
 ５−（２、２−ジメチルモルホリノ）−２−モルホリノピリジン−３−アミン（６２ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ；本明細書記載）、４−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（５８ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ；本明細書記載）、４．０Ｍ塩酸の１、４−ジオキサン溶液（５０μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）、およびＮＭＰ（３１０μＬ、３．２ｍｍｏｌ）を使って手順Ｋ：方法２に従って調製し、マイクロ波で１６０℃で３時間加熱した。精製によりＮ−（５−（２、２−ジメチル−４−モルホリニル）−２−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）−５−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミンを黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ ppm 8.70 (1 H, d, J=4.7 Hz), 7.86 - 8.04 (4 H, m), 7.54 - 7.66 (2 H, m), 7.38 (1 H, ddd, J=6.7, 4.7, 2.0 Hz), 7.19 (1 H, dd, J=13.7, 7.8 Hz), 6.45 (1 H, d, J=2.3 Hz), 3.93 (4 H, t, J=4.3 Hz), 3.78 - 3.87 (2 H, m), 3.02 - 3.31 (6 H, m), 2.88 (2 H, s), 2.21 (3 H, s) 1.24-1.34 (6 H, m). 質量スペクトル (ESI) m/e = 529.2 (M + 1)。
実施例７７：７−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−（（２Ｓ）−２−メチル−４−モルホリニル）−２−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミン
Figure 2012531438
 ４−（５−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イル）モルホリン（２ｇ、８．２１ｍｍｏｌ；本明細書記載）、２−メチルモルホリン（９９６ｍｇ、９．８５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（５２６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２、４、６、−トリ−ｉ−プロピル−１、１−ビフェニル（５８７ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、ナトリウム２−メチルプロパン−２−オラート（１．６ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）、およびトルエン（１２６ｍＬ、１１９ｍｍｏｌ）の溶液を一晩還流した後、室温に冷却し濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ中に入れ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）、濃縮した。カラムクロマトグラフィーおよびキラル分離により（Ｓ）−２−メチル−４−（６−モルホリノ−５−ニトロピリジン−３−イル）モルホリンおよび（Ｒ）−２−メチル−４−（６−モルホリノ−５−ニトロピリジン−３−イル）モルホリンを赤色固体として得た（絶対配置は決定せず、ランダムに割り付けた）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３０９．２（Ｍ＋１）。
（Ｓ）−５−（２−メチルモルホリノ）−２−モルホリノピリジン−３−アミンおよび（Ｒ）−５−（２−メチルモルホリノ）−２−モルホリノピリジン−３−アミン
Figure 2012531438
 （Ｓ）−２−メチル−４−（６−モルホリノ−５−ニトロピリジン−３−イル）モルホリン（３１０ｍｇ；１．００ｍｍｏｌ；本明細書記載）および（Ｒ）−２−メチル−４−（６−モルホリノ−５−ニトロピリジン−３−イル）モルホリン（２５０ｍｇ、０．８１１ｍｍｏｌ；本明細書記載）のＭｅＯＨ中溶液（０．００６Ｍ）を１０％Ｐｄ／Ｃ ＣａｔＣａｒｔ（登録商標）カラム（２０ｂａｒ、２５℃、１ｍＬ／ｍｉｎ流量）を備えたＴｈａｌｅｓ Ｈ−Ｃｕｂｅ（登録商標）水素化反応装で別々に還元した。次に反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈して１Ｍ ＨＣｌで抽出した。水性層をＤＣＭで洗浄し、１Ｍ ＮａＯＨで塩基化して生成物をＥｔＯＡｃで抽出後、乾燥（硫酸マグネシウム）、濃縮してラセミ体生成物（絶対配置は決定せず）をベージュ色の固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２７９．２（Ｍ＋１）。
７−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−（（２Ｓ）−２−メチル−４−モルホリニル）−２−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミン
Figure 2012531438
 （Ｓ）−５−（２−メチルモルホリノ）−２−モルホリノピリジン−３−アミン（８５ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ；本明細書記載）、４−クロロ−７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（８３ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ；本明細書記載）、４．０Ｍ塩酸の１、４−ジオキサン溶液（８０μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）、およびＮＭＰ（３５０μＬ、３．７ｍｍｏｌ）を使って手順Ｋ：方法２に従って調製し、マイクロ波で１６５℃で３時間加熱した。精製により７−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−（（２Ｓ）−２−メチル−４−モルホリニル）−２−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミンを黄色固体として得た（立体中心の絶対配置は決定せず）。 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.70 - 8.76 (1 H, m), 7.85 - 7.94 (2 H, m), 7.75 - 7.85 (2 H, m), 7.59 (1 H, d, J=2.7 Hz), 7.39 (1 H, ddd, J=7.1, 5.0, 1.6 Hz), 7.25 - 7.33 (1 H, m), 6.77 (1 H, s), 6.23 (1 H, d, J=2.7 Hz), 3.84 - 3.99 (5 H, m), 3.56 - 3.71 (2 H, m), 3.23 (4 H, br. s.), 3.15 (1 H, dt, J=11.7, 2.2 Hz), 3.02 - 3.11 (1 H, m), 2.63 - 2.74 (1 H, m), 2.31 - 2.43 (4 H, m), 1.16 (3 H, d, J=6.4 Hz). 質量スペクトル (ESI) m/e = 515.2 (M + 1)。
実施例７８：７−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−（（２Ｒ）−２−メチル−４−モルホリニル）−２−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミン
Figure 2012531438
 （Ｒ）−５−（２−メチルモルホリノ）−２−モルホリノピリジン−３−アミン（６８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ；本明細書記載）、４−クロロ−７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（６７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ；本明細書記載）、４．０Ｍ塩酸の１、４−ジオキサン（６０μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）、およびＮＭＰ（２８０μＬ、３．０ｍｍｏｌ）を使って手順Ｋ：方法２に従って調製し、マイクロ波で１６５℃で３時間加熱した。精製により７−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−（（２Ｒ）−２−メチル−４−モルホリニル）−２−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミンを黄色固体として得た（立体中心の絶対配置は決定せず）。 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.68 - 8.76 (1 H, m), 7.84 - 7.94 (2 H, m), 7.75 - 7.84 (2 H, m), 7.58 (1 H, d, J=2.7 Hz), 7.39 (1 H, ddd, J=7.3, 4.8, 1.6 Hz), 7.28 (1 H, ddd, J=9.2, 8.0, 2.6 Hz), 6.76 (1 H, s), 6.22 (1 H, d, J=2.7 Hz), 3.82 - 3.97 (5 H, m), 3.56 - 3.72 (2 H, m), 3.22 (4 H, m), 3.14 (1 H, m), 2.97 - 3.10 (1 H, m), 2.60 - 2.72 (1 H, m), 2.29 - 2.42 (4 H, m), 1.15 (3 H, d, J=6.4 Hz). 質量スペクトル (ESI) m/e = 515.2 (M + 1)。
実施例７９：Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニル−３−ピリジニル）−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミン
Figure 2012531438
 ２、５−ジモルホリノピリジン−３−アミン（６３．５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ；本明細書記載の）、４−クロロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（６１．２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ；本明細書記載の）、４．０Ｍ塩化水素の１、４−ジオキサン溶液（６０μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）、およびＮＭＰ（２８０μＬ、２．９ｍｍｏｌ）を使って手順Ｋ：方法２従って調製し、マイクロ波で１６５℃で３時間加熱した。精製によりＮ−（２、５−ジ−４−モルホリニル−３−ピリジニル）−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミンを黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.74 (1 H, d, J=4.7 Hz), 8.19 (1 H, d, J=8.2 Hz), 7.85 - 7.95 (2 H, m), 7.81 (1 H, dd, J=8.2, 0.8 Hz), 7.71 (1 H, td, J=7.6, 1.2 Hz), 7.59 (1 H, d, J=2.7 Hz), 7.47 - 7.55 (1 H, m), 7.34 - 7.45 (1 H, m), 6.78 (1 H, s), 6.24 (1 H, d, J=2.7 Hz), 3.93 (4 H, t, J=4.7 Hz), 3.73 (4 H, ddd, J=4.3, 2.7, 2.3 Hz), 3.13 - 3.36 (4 H, m), 2.87 - 3.01 (4 H, m), 2.39 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 483.2 (M + 1)。
実施例８０：Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニル−３−ピリジニル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミン
エチル３−（３、５−ジフルオロフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパノアート
Figure 2012531438
 ジエチル２−メチルマロナート（３４．５ｍＬ、２０５ｍｍｏｌ）、ピリジン（１５．６ｍＬ、１９０ｍｍｏｌ）、および３、５−ジフルオロベンゼンアミン（１２．４ｇ、９６ｍｍｏｌ）を使って手順Ａに従って調製した。反応物を１３０℃で２時間加熱した。精製によりエチル３−（３、５−ジフルオロフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパノアートを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２５８．２（Ｍ＋１）。
３−（３、５−ジフルオロフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパン酸
Figure 2012531438
 エチル３−（３、５−ジフルオロフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパノアート（１１．４ｇ、４４．３ｍｍｏｌ；本明細書記載）のＴＨＦ（４０ＭＬ）中溶液および水酸化ナトリウム（１．２２ｇ、５３．２ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）中溶液を使って手順Ｂに従って調製した。反応物を室温で２時間攪拌し、３−（３、５−ジフルオロフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパン酸を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２３０．０（Ｍ＋１）。
５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２、４（１Ｈ、３Ｈ）−ジオン
Figure 2012531438
 ３−（３、５−ジフルオロフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパン酸（６．７０ｇ、２９．２ｍｍｏｌ；本明細書記載）のポリリン酸（４０ｍＬ）中の溶液を使って手順Ｃに従って調製し、５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２、４（１Ｈ、３Ｈ）−ジオンを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２１２．０（Ｍ＋１）。
２、４−ジクロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン
Figure 2012531438
 ５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２、４（１Ｈ、３Ｈ）−ジオン（５．２０ｇ、２４．６ｍｍｏｌ；本明細書記載）をホスホリルクロリド（２３．０ｍＬ、２４６ｍｍｏｌ）中で攪拌し、１００℃で６時間攪拌した。反応を氷上に注ぎ込んで停止し生成物をＥｔＯＡｃで抽出後、ブラインで洗浄して、乾燥（硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮した。得られた粗製残渣をＭｅＯＨを使って粉砕し、乾燥して、２、４−ジクロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリンを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２４８．０（Ｍ＋１）。
４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン
Figure 2012531438
 ２、４−ジクロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（１．９４ｇ、７．８ｍｍｏｌ；本明細書記載の）、２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（２．９ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）、ａｎｄテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．６９ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のトルエン中溶液を使って手順Ｅに従って調製した。反応物を１００℃で１８時間攪拌し、次に室温に冷却し、濃縮して得られた残渣をヘキサンを使って粉砕した。カラムクロマトグラフィーにより４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリンを白色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２９１．０（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニル−３−ピリジニル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミン
Figure 2012531438
 ２、５−ジモルホリノピリジン−３−アミン（１１８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ；本明細書記載）、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（１３０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ；本明細書記載）、４．０Ｍ塩化水素の１、４−ジオキサン（１１０μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）中溶液、およびＮＭＰ（４５０μＬ）を使って手順Ｋ：方法２に従って調製した。精製によりＮ−（２、５−ジ−４−モルホリニル−３−ピリジニル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミンを黄色固体として得た。 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.66 - 8.74 (1 H, m), 7.85 - 7.94 (2 H, m), 7.73 (1 H, d, J=11.0 Hz), 7.57 - 7.66 (2 H, m), 7.38 (1 H, ddd, J=6.0, 4.9, 2.8 Hz), 7.02 (1 H, ddd, J=13.4, 8.5, 2.6 Hz), 6.44 (1 H, d, J=2.9 Hz), 3.86 - 3.98 (4 H, m), 3.76 - 3.85 (4 H, m), 2.91 - 3.47 (8 H, m), 2.21 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 519.0 (M + 1)。
実施例８１：Ｎ−（２、５−ジ（４−モルホリニル）フェニル）−３−メチル−２、８−ジ（２−ピリジニル）−４−キノリンアミンの調製
４−クロロ−３−メチル−２、８−ジ（ピリジン−２−イル）キノリン
Figure 2012531438
 ８−ブロモ−２、４−ジクロロ−３−メチルキノリン（０．３５ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のトルエン（２．４ｍＬ）中攪拌溶液に２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（０．９４ＭＬ、２．５５ｍｍｏｌ）、およびパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．１４０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃で攪拌し、この攪拌を１９時間続けた。その後、反応混合物を室温に冷却し、真空下濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、所望の生成物の４−クロロ−３−メチル−２、８−ジ（ピリジン−２−イル）キノリンを白色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３３２．０（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２、５−ジ−（４−モルホリニル）フェニル）−３−メチル−２、８−ジ（２−ピリジニル）−４−キノリンアミン
Figure 2012531438
 ジシクロヘキシル（２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０２３ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、２、５−ジモルホリノアニリン（０．０９５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、４−クロロ−３−メチル−２、８−ジ（ピリジン−２−イル）キノリン（０．１ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＰｄ２ｄｂａ３（０．０１１ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）のトルエン（３．００ｍＬ）中攪拌溶液にナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０７２ｇ、０．７５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃に加熱し、４５分間攪拌した。反応物を室温に冷却し、水（２５ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）およびＤＣＭ（１ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（１ｘ２０ｍＬ）、硫酸マグネシウム上で乾燥した。粗製物を塩基性アルミナを使ったカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物のＮ−（２、５−ジ（４−モルホリニル）フェニル）−３−メチル−２、８−ジ（２−ピリジニル）−４−キノリンアミンを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.78 (1 H, d, J=4.1 Hz), 8.69 (1H, m), 8.30 (1 H, m), 8.20 (1 H, m), 7.96 (2 H, m), 7.80 (2 H, m), 7.59 (1 H, dd, J=8.3, 7.3 Hz), 7.32 (2H, m), 7.10 (1 H, m), 6.43 (1 H, m), 6.03 (1 H, br. s), 3.92 (4 H, br. s), 3.71 (4 H, br. s), 3.08 (4 H, br. s), 2.91 (4 H, br. s), 2.53 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 559.3 (M + 1)。
実施例８２：Ｎ−エチル−５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−（４−モルホ−リニル）−３−ピリジニル）−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミンの調製
Figure 2012531438
 ５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−ｙ１）−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミン（０．０６ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．４ｍＬ）中攪拌溶液に水素化ナトリウム（０．０１１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、続けてヨードエタン（０．０４３ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。攪拌を６０℃で２時間続けた。その後、反応を水（２５ｍＬ）で停止させた。混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）およびＤＣＭ（１ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（１ｘ２０ｍＬ）、硫酸マグネシウム上で乾燥した。粗製物を塩基性アルミナを使ったカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製し所望の生成物のＮ−エチル−５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミンを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.74 (1 H, d, J=4.7 Hz), 7.83 - 7.96 (2 H, m), 7.74 (2 H, m), 7.34 - 7.50 (2 H, m), 7.26 (1 H, br. s), 6.93 - 7.04 (1 H, m), 6.31 (1H, br s), 3.77 - 3.94 (5 H, m), 3.70 (1 H, m), 3.10 (4 H, br. s), 2.33 - 2.40 (3 H, s), 1.29 (3 H, t, J=7.2 Hz).質量スペクトル (ESI) m/e = 462.2 (M + 1)。
実施例８３：Ｎ−（３−クロロ−５−（４−モルホリニル）フェニル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミン３−クロロ−５−モルホリノアニリンの調製
Figure 2012531438
 ３−ブロモ−５−クロロアニリン（１．００ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．１９ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．１７７ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．４６４ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９．７０ｍＬ）中攪拌溶液にＬＨＭＤＳのＴＨＦ（１９．３７ｍＬ、１９．３７ｍｍｏｌ）中溶液を添加し、得られた反応物を６５℃に加熱した。攪拌を２．５時間継続後、反応物を室温に冷却し水（１００ｍＬ）中の注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１５０ｍＬ）とＤＣＭ（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、粗製物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ中の０〜１００％ＤＣＭ）で精製し、３−クロロ−５−モルホリノアニリンを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２１３．１（Ｍ＋１）。
Ｎ−（３−クロロ−５−（４−モルホリニル）フェニル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミン
Figure 2012531438
 ジシクロヘキシル（２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０２６ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、３−クロロ−５−モルホリノアニリン（０．０８８ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（０．１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＰｄ２ｄｂａ３（０．０１３ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）のトルエン（３．４０ｍＬ）中攪拌溶液にナトリウムｔ−ブトキシド（０．０８３ｇ、０．８６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃に加熱し、４５分間攪拌した。反応物を室温に冷却し、水（２５ＭＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）とＤＣＭ（１ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（１ｘ２０ｍＬ）、硫酸マグネシウム上で乾燥した。粗製物を塩基性アルミナを使ったカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物のＮ−（３−クロロ−５−（４−モルホリニル）フェニル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミンを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.72 (1 H, ddd, J=4.9, 1.8, 1.0 Hz), 7.85 - 7.92 (1 H, dt, J=7.9, 1.8 Hz), 7.79 - 7.85 (1 H, d, J=7.9 Hz), 7.67 (1 H, br. s), 7.38 (1 H, ddd, J=7.5, 4.8, 1.2 Hz), 7.02 (2 H, ddd, J=13.7, 8.6, 2.5 Hz), 6.49 - 6.54 (1 H, m), 6.36 (1 H, m), 6.27 (1 H, m), 3.79 - 3.90 (4 H, m), 3.09 - 3.23 (4 H, m), 2.17 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 467.2 (M + 1)。
実施例８４：３−メチル−Ｎ−（５−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）−２、８−ジ（２−ピリジニル）−４−キノリンアミンの調製
Figure 2012531438
 ジシクロヘキシル（２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０２３ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、５−モルホリノピリジン−３−アミン（０．０６５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０２３ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（０．０７２ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＰｄ２ｄｂａ３（０．０１１ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）のトルエン（３．００ｍＬ）中に溶解し、これをを１２０℃に加熱し、攪拌を８０時間続けた。次に反応物を室温に冷却し、水（２５ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）とＤＣＭ（１ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（１ｘ２０ｍＬ）、硫酸マグネシウム上で乾燥した。粗製物を塩基性アルミナを使ったカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、所望の生成物の３−メチル−Ｎ−（５−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）−２、８−ジ（２−ピリジニル）−４−キノリンアミンを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.79 (1 H, dd, J=4.0, 0.9 Hz), 8.68 (1 H, dd, J=4.0, 0.9 Hz), 8.23 (1 H, dd, J=7.9, 1.1 Hz), 8.11 (1 H, dd, J=7.1, 1.3 Hz), 7.88 - 7.94 (1 H, m), 7.80 - 7.88 (4 H, m), 7.72 - 7.80 (1 H, m), 7.44 - 7.53 (1 H, m), 7.31 (2 H, m), 6.45 (1 H, s), 6.29 - 6.35 (1 H, m), 3.73 - 3.82 (4 H, m), 3.00 - 3.10 (4 H, m), 2.45 (3 H, s).質量スペクトル (ESI) m/e = 475.1 (M + 1)。
実施例８５：Ｎ−（２、５−ジ（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（３−メチル−２−ピリジニル）−４−キノリンアミンの調製
４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（３−メチルピリジン−２−イル）キノリン
Figure 2012531438
 ２、４−ジクロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（０．１７ｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）のトルエン（１．４０ｍＬ）中攪拌溶液に３−メチル−２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（０．２９ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、およびパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．０７９ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃に加熱し、攪拌を６８時間続けた。反応混合物を室温に冷却し、真空下濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使って（ヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で溶出して、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（３−メチルピリジン−２−イル）キノリンを白色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３０５．０（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２、５−ジ（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（３−メチル−２−ピリジニル）−４−キノリンアミン
Figure 2012531438
 ジシクロヘキシル（２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０２３ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、２、５−ジモルホリノピリジン−３−アミン（０．０９４ｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（３−メチルピリジン−２−イル）キノリン（０．０９０ｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）およびＰｄ２ｄｂａ３（１０．８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）のトルエン（３．００ｍＬ）中攪拌溶液にナトリウムｔ−ブトキシド（０．０７１ｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で２時間加熱した。その後反応物を室温に冷却し、水（１５ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１５ｍＬ）とＤＣＭ（１ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（１ｘ２０ｍＬ）、硫酸マグネシウム上で乾燥した。粗製物を塩基性アルミナを使ったカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物のＮ−（２、５−ジ（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（３−メチル−２−ピリジニル）−４−キノリンアミンを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.56 (1 H, d, J=4.5 Hz), 7.71 (2H, m), 7.62 (2 H, d, J=2.5 Hz), 7.35 (1H, m), 7.02 (1 H, m), 6.39 (1 H, br. s.), 3.93 (4 H, br. s.), 3.76 - 3.87 (4 H, m), 3.23 (4 H, br. s.), 3.05 (4 H, br. s.), 2.28 (3 H, s), 1.95 (3 H, br. s.). 質量スペクトル (ESI) m/e = 533.2 (M + 1)。
実施例８６：Ｎ−（２、５−ジ（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（６−メチル−２−ピリジニル）−４−キノリンアミンの調製
４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（６−メチル−２−ピリジニル）キノリン
Figure 2012531438
 ２、４−ジクロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（０．２ｇ、０．８０６ｍｍｏｌ）のトルエン（１．６０ｍＬ）中攪拌溶液に２−メチル−６−（トリブチルスタンニル）ピリジン（０．３４ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、およびパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．０９３ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃に加熱し攪拌を１８時間続けた。反応混合物を室温に冷却し、真空下濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使って、（ヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で溶出して精製し、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（６−メチルピリジン−２−イル）キノリンを白色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３０５．０（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２、５−ジ（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（６−メチル−２−ピリジニル）−４−キノリンアミン
Figure 2012531438
 ジシクロヘキシル（２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０２５ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、２、５−ジモルホリノピリジン−３−アミン（０．１０４ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（６−メチルピリジン−２−イル）キノリン（０．１０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＰｄ２ｄｂａ３（０．０１２ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）のトルエン（３．２８ｍＬ）中攪拌溶液にナトリウムｔ−ブトキシド（０．０７９ｇ、０．８２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水（１５ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１５ｍＬ）とＤＣＭ（１ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（１ｘ２０ｍＬ）、硫酸マグネシウム上で乾燥した。粗製物を塩基性アルミナを使ったカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物のＮ−（２、５−ジ（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（６−メチル−２−ピリジニル）−４−キノリンアミンを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.79 (2 H, t, J=7.6 Hz), 7.58 - 7.72 (3 H, m), 7.25 (1 H, d, J=7.8 Hz), 6.97 - 7.07 (1 H, m), 6.49 (1 H, br. s.), 3.92 (4 H, br. s.), 3.78 - 3.86 (4 H, m), 3.30 (4H, br s), 3.06 - 3.15 (5 H, m), 2.60 (3 H, s), 2.18 (3 H, s).質量スペクトル (ESI) m/e = 533.2 (M + 1)。
実施例８７：Ｎ−（２、５−ジ（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（４−ピリジニル）−４−キノリンアミンの調製
４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（４−ピリジニル）キノリン
Figure 2012531438
 ２、４−ジクロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（１．０ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）のトルエン（８．０６ｍＬ）中攪拌溶液にピリジン−４−イルボロン酸（０．７４３ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．１１Ｉｇ、８．０６ｍｍｏｌ）およびパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．４６６ｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃で攪拌し、攪拌を１５時間続けた。反応混合物を室温に冷却し、真空下濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使って（ヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で溶出して精製し、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（４−ピリジニル）キノリンを白色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２９１．１（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２、５−ジ（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（４−ピリジニル）−４−キノリンアミン
Figure 2012531438
 ジシクロヘキシル（２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０２６ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、２、５−ジモルホリノピリジン−３−アミン（０．１０９ｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−４−イル）キノリン（０．１ｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）およびＰｄ２ｄｂａ３（０．０１３ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）のトルエン（３．４４ｍＬ）中攪拌溶液にナトリウムｔ−ブトキシド（０．０８３ｇ、０．８６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃に加熱し、２時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、水（１５ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１５ｍＬ）とＤＣＭ（１ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（１ｘ２０ｍＬ）、硫酸マグネシウム上で乾燥した。粗製物を塩基性アルミナを使ったカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物のＮ−（２、５−ジ（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（４−ピリジニル）−４−キノリンアミンを得た。質量スペクトル (ESI) m/e = 519.2 (M + 1)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.76 - 8.83 (2 H, dd, J=5.9, 1.6 Hz), 7.73 (1H, br s), 7.68 (1 H, d, J=2.5 Hz), 7.62 (1 H, ddd, J=9.3, 2.5, 1.3 Hz), 7.52 (2 H, dd, J=4.6, 1.5 Hz), 6.99 - 7.10 (1 H, m), 6.34 (1 H, br. s.), 3.91 (4H, br s), 3.78 - 3.86 (4 H, m), 3.21 (4 H, br. s.), 2.99 - 3.09 (4 H, m), 2.16 (3 H, br. s.).
実施例８８：Ｎ−（２、５−ジ（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）−５、７−ジフルオロ−２−（２−メトキシ−３−ピリジニル）−３−メチル−４−キノリンアミンの調製
４−クロロ−５、７−ジフルオロ−２−（２−メトキシ−３−ピリジニル）−３−メチルキノリン
Figure 2012531438
 ２、４−ジクロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（１．０ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）のトルエン（８．０６ｍＬ）中攪拌溶液に２−メトキシピリジン−３−イルボロン酸（０．９２５ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．６７ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）およびパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．４６６ｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃で攪拌し、攪拌を１８時間続けた。反応混合物を室温に冷却し、真空下濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使って、（ヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で溶出して精製し４−クロロ−５、７−ジフルオロ−２−（２−メトキシ−３−ピリジニル）−３−メチルキノリンを白色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３２１．１（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２、５−ジ−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）−５、７−ジフルオロ−２−（２−メトキシ−３−ピリジニル）−３−メチル−４−キノリンアミン
Figure 2012531438
 ジシクロヘキシル（２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０２４ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、２、５−ジモルホリノピリジン−３−アミン（０．０９９ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルキノリン（０．１０ｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）およびＰｄ２ｄｂａ３（０．０１１ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）のトルエン（３．１２ｍＬ）中攪拌溶液にナトリウムｔ−ブトキシド（０．０７５ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃に加熱し、攪拌を２時間続けた。反応物を室温に冷却し、水（１５ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１５ｍＬ）とＤＣＭ（１ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（１ｘ２０ｍＬ）、硫酸マグネシウム上で乾燥した。粗製物を塩基性アルミナを使ったカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し所望の生成物のＮ−（２、５−ジ（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）−５、７−ジフルオロ−２−（２−メトキシ−３−ピリジニル）−３−メチル−４−キノリンアミンを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm8.33 (1 H, dd, J=4.9, 1.8 Hz), 7.76 (1H, m), 7.64 (2 H, br. s.), 7.11 (1 H, dd, J=7.2, 5.1 Hz), 7.00 (1 H, m), 6.39 (1 H, br. s.), 3.96 (3 H, s), 3.92 (4H, br s), 3.78 - 3.86 (4 H, m), 3.39 (2 H, br. s.), 3.06 (6 H, br. s.), 2.00 (3 H, s).質量スペクトル (ESI) m/e = 549.3 (M + 1)。
実施例８９：Ｎ−（２、５−ジ（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）−５、７−ジフルオロ−２−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−３−メチル−４−キノリンアミンの調製
４−クロロ−５、７−ジフルオロ−２−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−３−メチルキノリン
Figure 2012531438
 ２、４−ジクロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（０．３５ｇ、１．４１１ｍｍｏｌ）のトルエン（２．８０ｍＬ）中攪拌溶液に３−メトキシ−５−（４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（０．５０ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．５８５ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）およびパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．１６３ｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃で攪拌し、攪拌を１５時間続けた。反応混合物を室温に冷却し、真空下濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使って、（ヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で溶出して精製し、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−２−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−３−メチルキノリンを白色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３２１．１（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２、５−ジ（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）−５、７−ジフルオロ−２−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−３−メチル−４−キノリンアミン
Figure 2012531438
 ジシクロヘキシル（２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０２４ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、２、５−ジモルホリノピリジン−３−アミン（０．０９９ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−２−（５−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルキノリン（０．１０ｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）およびＰｄ２ｄｂａ３（０．０１１ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）のトルエン（３．１ｍＬ）中攪拌溶液にナトリウムｔ−ブトキシド（０．０７５ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃に加熱し攪拌を５時間続けた。反応物を室温に冷却し、水（１５ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１５ｍＬ）とＤＣＭ（１ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（１ｘ２０ｍＬ）、硫酸マグネシウム上で乾燥した。粗製物を塩基性アルミナを使ったカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して所望の生成物Ｎ−（２、５−ジ（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）−５、７−ジフルオロ−２−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−３−メチル−４−キノリンアミンを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.43 (2 H, t, J=2.1 Hz), 7.80 (1 H, br. s.), 7.67 (1 H, d, J=2.7 Hz), 7.49 - 7.54 (1 H, m), 6.99 - 7.09 (1 H, m), 6.38 (1 H, br. s.), 3.97 (3 H, s), 3.91 (4 H, br. s.), 3.79 - 3.86 (4 H, m), 3.21 (4 H, br. s.), 3.00 - 3.09 (4 H, m), 2.18 (3 H, s).質量スペクトル (ESI) m/e = 549.3 (M + 1)。
実施例９０：Ｎ−（２、５−ジ（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−キノリンアミンの調製
４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）キノリン
Figure 2012531438
 ２、４−ジクロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（１．０ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）のトルエン（８．１ｍＬ）中攪拌溶液に１−メチルインドール−５−ボロン酸ピナコールエステル（１．０３７ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．６７ｇ、１２．０９ｍｍｏｌ）およびパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．４６６ｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃で攪拌し、攪拌を１６時間続けた。反応混合物を室温に冷却し、真空下濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使ってヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）キノリンを透明な固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３４３．１（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２、５−ジ−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−キノリンアミン
Figure 2012531438
 ジシクロヘキシル（２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０２２ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、２、５−ジモルホリノピリジン−３−アミン（０．０９３ｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）キノリン（０．１ｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）およびＰｄ２ｄｂａ３（１０．７ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）のトルエン（２．９２ｍＬ）中攪拌溶液にナトリウムｔ−ブトキシド（０．０７０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃に加熱し、攪拌を２時間続けた。反応物を室温に冷却し、水（１５ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１５ｍＬ）とＤＣＭ（１ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（１ｘ２０ｍＬ）、硫酸マグネシウム上で乾燥した。粗製物を塩基性アルミナを使ったカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物Ｎ−（２、５−ジ（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−キノリンアミンを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.87 (1 H, s), 7.66 (3 H, m), 7.46 (2 H, s), 7.15 (1 H, d, J=3.1 Hz), 6.94 - 7.04 (1 H, m), 6.57 (1 H, d, J=2.9 Hz), 6.43 (1 H, br. s.), 3.89 - 3.96 (4 H, m), 3.88 (3 H, s), 3.83 - 3.87 (4 H, m), 3.30 (4H, br s), 3.03 - 3.14 (4 H, m), 2.20 (3 H, s).質量スペクトル (ESI) m/e = 571.3 (M + 1)。
実施例９１：Ｎ−（２、５−ジ−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−キノリンアミンの調製
４−クロロ−５、７−ジフルオロ−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−３−メチルキノリン
Figure 2012531438
 ２、４−ジクロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（１．０ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）のトルエン（８．０６ｍＬ）中攪拌溶液に１Ｈ−インドール−４−イルボロン酸（０．９７３ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．６７１ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）およびパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．４６６ｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃で攪拌し、攪拌を１９時間続けた。反応混合物を室温に冷却し、真空下濃縮した。粗製物をＤＣＭ中に入れ、濾過して所望の生成物を得た。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使ってヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−３−メチルキノリンを黄色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３２９．０（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２、５−ジ−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）−５、７−ジフルオロ−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−３−メチル−４−キノリンアミン
Figure 2012531438
 ジシクロヘキシル（２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０２３ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、２、５−ジモルホリノピリジン−３−アミン（０．０９６ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−３−メチルキノリン（０．１ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＰｄ２ｄｂａ３（０．０１１ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）のトルエン（３．０４ｍＬ）中攪拌溶液にナトリウムｔ−ブトキシド（０．０７３ｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃に加熱し、攪拌を７時間続けた。反応物を室温に冷却し、水（１５ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１５ｍＬ）とＤＣＭ（１ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（１ｘ２０ｍＬ）、硫酸マグネシウム上で乾燥した。粗製物を塩基性アルミナを使ったカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物Ｎ−（２、５−ジ（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）−５、７−ジフルオロ−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−３−メチル−４−キノリンアミンを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.41 (1 H, br. s.), 7.81 (1H, br. s), 7.66 (2 H, br. s.), 7.51 (1 H, m), 7.32 (1H, br. s), 7.19 - 7.26 (2 H, m), 7.05 (1 H, br. s.), 6.44 (1 H, br. s.), 6.31 (1 H, br. s.), 3.92 (4H, br. s), 3.80 - 3.88 (4 H, m), 3.27 (4H, br. s), 3.02 - 3.14 (4 H, m), 2.02 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 557.2 (M + 1)。
実施例９２：Ｎ−（２、５−ジ（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（４−（２−メチル−２−プロパニル）フェニル）−４−キノリンアミンの調製
４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（４−（２−メチル−２−プロパニル）フェニル）キノリン
Figure 2012531438
 ２、４−ジクロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（１．０ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）のトルエン（８．０６ｍＬ）中攪拌溶液に４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルボロン酸（１．０８ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．６７ｇ、１２．１０ｍｍｏｌ）およびパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．４７ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃で攪拌し、攪拌を１９時間続けた。反応混合物を室温に冷却し、真空下濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使ってヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（４−（２−メチル−２−プロパニル）フェニル）キノリンを黄色油として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３４６．１（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２、５−ジ−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（４−（２−メチル−２−プロパニル）フェニル）−４−キノリンアミン
Figure 2012531438
 ジシクロヘキシル（２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０２２ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、２、５−ジモルホリノピリジン−３−アミン（０．０９２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（０．１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＰｄ２ｄｂａ３（１０．６ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）のトルエン（２．８９ｍＬ）中攪拌溶液にナトリウムｔ−ブトキシド（０．０６９ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃に加熱し、攪拌を１．５時間続けた。反応物を室温に冷却し、水（１５ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１５ｍＬ）とＤＣＭ（１ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（１ｘ２０ｍＬ）、硫酸マグネシウム上で乾燥した。塩基性アルミナを使った粗製物をカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で所望の生成物Ｎ−（２、５−ジ（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（４−（２−メチル−２−プロパニル）フェニル）−４−キノリンアミンを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm7.59 - 7.73 (3 H, m), 7.50 - 7.57 (4 H, m), 6.98 (1 H, m), 6.37 (1 H, br. s.), 3.92 (4 H, br. s.), 3.79 - 3.87 (4 H, m), 3.25 (4 H, br. s.), 2.99 - 3.09 (4 H, m), 2.18 (3 H, s), 1.36 - 1.45 (9 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 574.3 (M + 1)。
実施例９３：Ｎ−（２、５−ジ（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（４−（２−メチル−２−プロパニル）フェニル）−４−キノリンアミンの調製
４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（５−メチル−２−ピリジニル）キノリン
Figure 2012531438
 ２、４−ジクロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（０．６ｇ、２．４１９ｍｍｏｌ）のトルエン（４．８４ｍＬ）中攪拌溶液に５−メチル−２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（１．０２ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、およびパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．２８０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃で攪拌し、攪拌を４２時間続けた。反応混合物を室温に冷却し、真空下濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使ってヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（５−メチル−２−ピリジニル）−キノリンを白色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３０５．０（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２、５−ジ（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（５−メチル−２−ピリジニル）−４−キノリンアミン
Figure 2012531438
 ジシクロヘキシル（２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０２５ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、２、５−ジモルホリノピリジン−３−アミン（０．１０４ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（５−メチルピリジン−２−イル）キノリン（０．１０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＰｄ２ｄｂａ３（０．０１２ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）のトルエン（３．２８ｍＬ）中攪拌溶液にナトリウムｔ−ブトキシド（０．０７９ｇ、０．８２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃に加熱し、攪拌を７時間続けた。反応物を室温に冷却し、水（１５ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１５ｍＬ）とＤＣＭ（１ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（１ｘ２０ｍＬ）、硫酸マグネシウム上で乾燥した。粗製物を塩基性アルミナを使ったカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、所望の生成物Ｎ−（２、５−ジ（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（５−メチル−２−ピリジニル）−４−キノリンアミンを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.55 (1 H, d, J=4.9 Hz), 7.70 (2 H, m), 7.63 (2 H, m), 7.22 (1 H, br. s.), 7.02 (1 H, m), 6.46 (1 H, br. s.), 3.92 (4 H, br. s.), 3.78 - 3.87 (4 H, m), 3.22 (4 H, m), 3.09 (4 H, m), 2.50 (3 H, s), 2.20 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 533.2 (M + 1)。
実施例９４：Ｎ−（２、５−ジ（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（４−メチル−２−ピリジニル）−４−キノリンアミンの調製
４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）キノリン
Figure 2012531438
 ２、４−ジクロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（０．６０ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）のトルエン（４．８４ｍＬ）中攪拌溶液に４−メチル−２−（トリブチルスタニル）ピリジン（１．０２ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、およびパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．２８０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃で攪拌し、攪拌を５日間続けた。反応混合物を室温に冷却し、真空下濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使ってヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）キノリンを白色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３０５．０（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２、５−ジ（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（４−メチル−２−ピリジニル）−４−キノリンアミン
Figure 2012531438
 ジシクロヘキシル（２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０２５ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、２、５−ジモルホリノピリジン−３−アミン（０．１０４ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）キノリン（０．１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＰｄ２ｄｂａ３（０．０１２ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）のトルエン（３．２８ｍＬ）中攪拌溶液にナトリウムｔ−ブトキシド（０．０７９ｇ、０．８２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物１２０℃に加熱して、攪拌を２．５時間続けた。反応物を室温に冷却し、水（１５ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１５ｍＬ）とＤＣＭ（１ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（１ｘ２０ｍＬ）、硫酸マグネシウム上で乾燥した。粗製物を塩基性アルミナを使ったカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物Ｎ−（２、５−ジ（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（４−メチル−２−ピリジニル）−４−キノリンアミンを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.53 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.81 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.71 (2 H, dd, J=7.6, 2.0 Hz), 7.63 (2 H, d, J=2.5 Hz), 6.96 - 7.06 (1 H, m), 6.45 (1 H, br. s.), 3.92 (4 H, br. s.), 3.78 - 3.87 (4 H, m), 3.23 (4 H, br. s.), 3.03 - 3.12 (4 H, m), 2.45 (3 H, s), 2.22 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 533.2 (M + 1)。
実施例９５：Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニルフェニル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−４−キノリンアミンの調製
Figure 2012531438
 ４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−（メチルスルホニル）フェニル）キノリン（３９．０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）および２、５−ジモルホリノアニリンのトルエン中溶液を使って手順Ｈに従って調製し、Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニルフェニル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−４−キノリンアミンを得た。 1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.21 (2 H, d, J=7.6 Hz), 7.78 (1 H, t, J=7.6 Hz), 7.69 (1 H, t, J=7.2 Hz), 7.47 (1 H, d, J=9.2 Hz), 7.40 (1 H, d, J=7.4 Hz), 6.98-7.09 (2 H, m), 6.40 (1 H, br. s.), 6.24 (1 H, br. s.), 3.90 (4 H, m), 3.78 (4 H, m), 2.74-3.33 (8 H, m), 1.95 (3 H, m).質量スペクトル (ESI) m/e = 595.3 (M + 1)。
実施例９６：Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニルフェニル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（１−ピペリジニル）−４−キノリンアミンの調製
Figure 2012531438
 ４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）キノリン（３４．０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）および２、５−ジモルホリノアニリンのトルエン中溶液を使い、基本的には手順Ｈに従って調製し、Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニルフェニル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（１−ピペリジニル）−４−キノリンアミンを得た。 1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.97 (1 H, d, J=7.6 Hz), 7.08 (1 H, d, J=8.6 Hz), 6.67-6.82 (1 H, m), 6.45 (1 H, d, J=9.6 Hz), 6.06 (1 H, d, J=2.2 Hz), 3.88 (4 H, t, J=4.3 Hz), 3.70-3.82 (4 H, m), 3.36 (4 H, br. s.), 2.96-3.24 (4 H, m), 2.70-2.97 (4 H, m), 2.11 (3 H, s), 1.58-1.92 (7 H, m). 質量スペクトル (ESI) m/e = 524.3 (M + 1)。
実施例９７：１−（４−（（２、５−ジ−４−モルホリニル−３−ピリジニル）アミノ）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−キノリニル）−２（１Ｈ）−ピリジノンの調製
２、４−ジブロモ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン
Figure 2012531438
 リンオキシブロミド（４０．５ｇ、１４１ｍｍｏｌ）を２、４−ジクロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（５．００ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）に添加した。次に得られた混合固体を１００℃に加熱した。得られた溶融物を３．５時間攪拌した。反応物を冷却し、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈した。この混合物を冷却した水酸化ナトリウム溶液（８００ｍＬの氷水中の４０ｇのＮａＯＨ）に注ぎ込んだ。層に分かれ、水性層をＤＣＭ（２ｘ５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した。粗製物を中圧クロマトグラフィー（シリカ、０〜３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製し、２、４−ジブロモ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリンを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３３７．９（Ｍ＋１）。
１−（４−ブロモ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2012531438
 この手順は、Ｌｅｕｎｇ、ｅｔ．ａｌ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２００５、ｐｐ．２９３１、にある記載に従った。反応混合物を１６時間還流し、中圧クロマトグラフィー（シリカ、０ｔｏ２０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製し、１−（４−ブロモ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３５１．０（Ｍ＋１）。
１−（４−（（２、５−ジ−４−モルホリニル−３−ピリジニル）アミノ）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−キノリニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
Figure 2012531438
 １−（４−ブロモ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（５０．０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）および２、５−ジモルホリノピリジン−３−アミンのトルエン中溶液を使い、基本的には手順Ｈに従って調製して、１−（４−（（２、５−ジ−４−モルホリニル−３−ピリジニル）アミノ）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−キノリニル）−２（１Ｈ）−ピリジノンを得た。 1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.29 (1 H, dd, J=4.8, 1.1 Hz), 7.80-7.88 (1 H, m), 7.72 (1 H, d, J=10.2 Hz), 7.62 (1 H, d, J=2.5 Hz), 7.27-7.33 (1 H, m), 7.14-7.23 (2 H, m), 6.91 (1 H, ddd, J=13.3, 8.9, 2.4), 6.35 (1 H, d, J=2.2 Hz), 3.92 (4 H, br.s.), 3.76-3.83 (4 H, m), 3.12-3.46 (4 H, m), 2.98-3.07 (4H, m), 2.15 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 535.2 (M + 1)。
実施例９８：４−（４−（（２、５−ジ−４−モルホリニル−３−ピリジニル）アミノ）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−キノリニル）−１−メチル−２−ピペラジノンの調製
４−（４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）ピペラジン−２−オン
Figure 2012531438
 ピペラジン−２−オン（１６１ｍｇ、１．６１３ｍｍｏｌ）および２、４−ジクロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（４００．０ｍｇ、１．６１３ｍｍｏｌ）をｔ−ＢｕＯＨ（７．００ｍＬ）に溶解し、マイクロ波で１００℃で３０分加熱した。ほんの痕跡量の生成物があるのみであった。炭酸カリウム（５５７ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を添加し混合物をマイクロ波で１００℃で４５分加熱した。再度、結果は痕跡量の生成物のみが認められた。次に２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’、４’、６’、−トリ−ｉ−プロピル−１、１’−ビフェニル（１２３ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）およびＰｄｚ（ｄｂａ）３（５９．１ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を添加し混合物をマイクロ波で１２０℃で４時間攪拌した。反応物を水（約５０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（１ｘ１００ｍＬ）、ＤＣＭ（１ｘ１００ｍＬ）および１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、粗製物を中圧クロマトグラフィー（シリカ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ中の０〜１０％２Ｍアンモニア）で精製し、４−（４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）ピペラジン−２−オンを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３１２．１（Ｍ＋１）。
４−（４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）−１−メチルピペラジン−２−オン
Figure 2012531438
 ４−（４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）ピペラジン−２−オン（３０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（１０．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）（６０％懸濁液）を添加し、続けてヨードメタン（１７．０μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１．５時間攪拌後、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾液を濃縮して、所望の生成物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３２６．０（Ｍ＋１）。
４−（４−（（２、５−ジ−４−モルホリニル−３−ピリジニル）アミノ）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−キノリニル）−１−メチル−２−ピペラジノン
Figure 2012531438
 １−（４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）−４−メチルピペラジン−２−オン（３１．０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）および２、５−ジモルホリノピリジン−３−アミンのトルエン中溶液を使って手順Ｈに従って調製し、４−（４−（（２、５−ジ−４−モルホリニル−３−ピリジニル）アミノ）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−キノリニル）−１−メチル−２−ピペラジノンを得た。1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.67 (1 H, d, J=11.0 Hz), 7.62 (1 H, d, J=2.7 Hz), 7.30 (1 H, ddd, J=9.8, 2.4, 1.2 Hz), 6.82 (1 H, ddd, J=13.4, 8.7, 2.6 Hz), 6.28 (1 H, d, J=2.7 Hz), 3.94 - 4.09 (2 H, m), 3.87 - 3.94 (4 H, m), 3.83 - 3.87 (2 H, m), 3.77 - 3.83 (4 H, m), 3.69 (2 H, br. s.), 3.13 - 3.39 (2 H, m), 3.07 - 3.11 (1 H, m), 3.04 - 3.06 (1 H, m), 3.03 (3 H, s), 2.96 - 3.02 (4 H, m), 2.11 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 554.2 (M + 1)。
実施例９９：１−（４−（（２、５−ジ−４−モルホリニル−３−ピリジニル）アミノ）−３−エチル−５、７−ジフルオロ−２−キノリニル）−２−ピペリジノンの調製
１−（４−クロロ−３−エチル−５、７−ジフルオロキノリン−２−イル）ピペリジン−２−オン
Figure 2012531438
 ２、４−ジクロロ−５、７−ジフルオロ−３−エチルキノリン（４００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）およびピペリジン−２−オンを使って手順Ｉに従って調製し、１−（４−クロロ−３−エチル−５、７−ジフルオロキノリン−２−イル）ピペリジン−２−オンを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３２５．１（Ｍ＋１）。
１−（４−（（２、５−ジ−４−モルホリニル−３−ピリジニル）アミノ）−３−エチル−５、７−ジフルオロ−２−キノリニル）−２−ピペリジノン
Figure 2012531438
 １−（４−クロロ−３−エチル−５、７−ジフルオロキノリン−２−イル）ピペリジン−２−オン（４０．０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）および２、５−ジモルホリノピリジン−３−アミンのトルエン中溶液を使って手順Ｈに従って調製し、１−（４−（（２、５−ジ−４−モルホリニル−３−ピリジニル）アミノ）−３−エチル−５、７−ジフルオロ−２−キノリニル）−２−ピペリジノンを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 7.96 (1 H, d, J=11.9 Hz), 7.60 (1 H, d, J=2.7 Hz), 7.46 (1 H, d, J=9.0 Hz), 6.90 - 7.07 (1 H, m), 6.71 (1 H, br. s.), 4.38 (1 H, br. s.), 3.85 - 4.03 (4 H, m), 3.71 - 3.84 (4 H, m), 3.58 (1 H, d, J=11.0 Hz), 3.34 (2 H, ddd, J=11.9, 6.1, 2.9 Hz), 3.08 - 3.19 (3 H, m), 2.92 - 3.07 (2 H, m), 2.43 - 2.62 (3 H, m), 1.92 - 2.26 (6 H, m), 0.97 - 1.11 (3 H, m).質量スペクトル (ESI) m/e = 554.2 (M + 1)。
実施例１００：１−（３−エチル−５、７−ジフルオロ−４−（（５−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）アミノ）−２−キノリニル）−２−ピペリジノンの調製
Figure 2012531438
 １−（４−クロロ−３−エチル−５、７−ジフルオロキノリン−２−イル）ピペリジン−２−オン（４０．０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）および５−モルホリノピリジン−３−アミンのトルエン中溶液を使って手順Ｈに従って調製し、１−（３−エチル−５、７−ジフルオロ−４−（（５−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）アミノ）−２−キノリニル）−２−ピペリジノンを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.84 (2 H, dd, J=7.2, 2.3 Hz), 7.46 (1 H, ddd, J=9.6, 2.5, 1.4 Hz), 7.08 (1 H, d, J=11.7 Hz), 6.97 (1 H, ddd, J=13.5, 8.6, 2.5 Hz), 6.65 (1 H, t, J=2.3 Hz), 4.24 - 4.39 (1 H, m), 3.80 (4 H, t, J=4.8 Hz), 3.50 - 3.60 (1 H, m), 3.10 - 3.30 (4 H, m), 2.38 - 2.64 (4 H, m), 1.88 - 2.17 (4 H, m), 1.01 (3 H, t, J=7.4 Hz). 質量スペクトル (ESI) m/e = 468.2 (M + 1)。
実施例１０１：Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニル−３−ピリジニル）−７−フルオロ−３−（１−メチルエチル）−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミンの調製
エチル２−（３−フルオロフェニルカルバモイル）−３−メチルブタノアート
Figure 2012531438
 ３−フルオロアニリン（８．７０ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）、ピリジン（１０．９２ｍＬ、１３５ｍｍｏｌ）およびジエチルイソプロピルマロナート（２０．０２ｍＬ、９９ｍｍｏｌ）を使って手順Ａに従って調製した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：０〜４：１）で精製して、エチル２−（３−フルオロフェニルカルバモイル）−３−メチルブタノアートを得た。
２−（３−フルオロフェニルカルバモイル）−３−メチルブタン酸
Figure 2012531438
 エチル２−（３−フルオロフェニルカルバモイル）−３−メチルブタノアート（５．２ｇ、１９．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を使って手順Ｂに従って調製し、２−（３−フルオロフェニルカルバモイル）−３−メチルブタン酸を白色固体として得た。
７−フルオロ−３−イソプロピルキノリン−２、４−ジオールおよび５−フルオロ−３−イソプロピルキノリン−２、４−ジオール
Figure 2012531438
 ２−（３−フルオロフェニルカルバモイル）−３−メチルブタン酸（２．４ｇ、１０．０３ｍｍｏｌ）およびポリリン酸（１５ｍＬ）を使って手順Ｃに従って調製し、７−フルオロ−３−イソプロピルキノリン−２、４−ジオールおよび５−フルオロ−３−イソプロピル−キノリン−２、４−ジオールの混合物を白色固体として得た。
２、４−ジクロロ−７−フルオロ−３−イソプロピルキノリンおよび２、４−ジクロロ−５−フルオロ−３−イソプロピルキノリン
Figure 2012531438
 ７−フルオロ−３−イソプロピルキノリン−２、４−ジオールおよび５−フルオロ−３−イソプロピルキノリン−２、４−ジオール（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を使って手順Ｄに従って調製し、２、４−ジクロロ−７−フルオロ−３−イソプロピルキノリンおよび２、４−ジクロロ−５−フルオロ−３−イソプロピルキノリンの混合物を白色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２５８（Ｍ＋１）。
４−クロロ−７−フルオロ−３−イソプロピル−２−（ピリジン−２−イル）キノリンおよび４−クロロ−５−フルオロ−３−イソプロピル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン
Figure 2012531438
 ２、４−ジクロロ−７−フルオロ−３−イソプロピルキノリンおよび２、４−ジクロロ−５−フルオロ−３−イソプロピルキノリン（７００ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（１５７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中溶液を使って手順Ｅに従って調製し、４−クロロ−７−フルオロ−３−イソプロピル−２−（ピリジン−２−イル）キノリンおよび４−クロロ−５−フルオロ−３−イソプロピル−２−（ピリジン−２−イル）キノリンの分離可能混合物を得た。
Figure 2012531438
 ４−クロロ−７−フルオロ−３−イソプロピル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（４５．０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）および２、５−ジモルホリノピリジン−３−アミンのトルエン中溶液を使って手順Ｈに従って調製し、Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニル−３−ピリジニル）−７−フルオロ−３−（１−メチル−エチル）−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミンを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) 8ppm 8.73 (1 H, ddd, J=4.8, 1.7, 0.9 Hz), 7.88 (1 H, td, J=7.7, 1.9 Hz), 7.72 - 7.79 (2 H, m), 7.67 (1 H, dt, J=7.8, 1.0 Hz), 7.58 (1 H, d, J=2.7 Hz), 7.39 (1 H, ddd, J=7.4, 4.9, 1.2 Hz), 7.23 (1 H, ddd, J=9.4, 8.0, 2.5 Hz), 7.13 (1 H, s), 6.11 (1 H, d, J=2.5 Hz), 3.83 - 4.04 (4 H, m), 3.67 - 3.79 (4 H, m), 3.49 (2 H, ddd, J=12.0, 6.3, 2.6 Hz), 3.25 - 3.42 (1 H, m), 2.97 (2 H, ddd, J=11.9, 6.2, 2.6 Hz), 2.85 (4 H, t, J=4.8 Hz), 1.52 (3 H, d, J=7.2 Hz), 1.12 (3 H, d, J=7.0 Hz). 質量スペクトル (ESI) m/e = 529.3 (M + 1)。
実施例１０２：７−フルオロ−３−（１−メチルエチル）−Ｎ−（５−（４−モルホ−リニル）−３−ピリジニル）−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミンの調製
Figure 2012531438
 ４−クロロ−７−フルオロ−３−イソプロピル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（４５．０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）および５−モルホリノピリジン−３−アミンのトルエン中溶液を使って手順Ｈに従って調製し、７−フルオロ−３−（１−メチルエチル）−Ｎ−（５−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミンを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.69 - 8.76 (1 H, m), 7.84 - 7.92 (2 H, m), 7.71 - 7.83 (3 H, m), 7.68 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.39 (1 H, ddd, J=7.6, 4.9, 1.2 Hz), 7.18 (1 H, ddd, J=9.2, 8.1, 2.6 Hz), 6.25 (1 H, t, J=2.3 Hz), 6.03 (1 H, s), 3.71 - 3.83 (4 H, m), 3.33 - 3.43 (1 H, m), 2.95 - 3.08 (4 H, m), 1.32 (6 H, d, J=7.2 Hz).質量スペクトル (ESI) m/e = 444.2 (M + 1)。
実施例１０３：１−（４−（（２、５−ジ−４−モルホリニル−３−ピリジニル）アミノ）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−キノリニル）−２−ピロリジノンの調製
Figure 2012531438
 １−（４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）ピロリジン−２−オン（３５．０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）および２、５−ジモルホリノピリジン−３−アミンのトルエン中溶液を使って手順Ｈに従って調製し、１−（４−（（２、５−ジ−４−モルホリニル−３−ピリジニル）アミノ）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−キノリニル）−２−ピロリジノンを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.09 (1 H, d, J=13.5 Hz), 7.65 (1 H, d, J=2.7 Hz), 7.42 (1 H, ddd, J=9.6, 2.5, 1.4 Hz), 6.97 (1 H, ddd, J=13.7, 8.6, 2.5 Hz), 6.62 (1 H, d, J=2.5 Hz), 4.51 (1 H, br. s.), 3.92 (4 H, br. s.), 3.68 - 3.86 (4 H, m), 3.22 - 3.52 (3 H, m), 3.15 - 3.22 (4 H, m), 3.02 (2 H, br. s.), 2.62 (2 H, t, J=7.8 Hz), 2.19 - 2.37 (2 H, m), 2.03 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 525.3 (M + 1)。
実施例１０４：１−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（（５−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）アミノ）−２−キノリニル）−４−メチル−２−ピペラジノンの調製
１−（４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）ピペラジン−２−オン
Figure 2012531438
 ２、４−ジクロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（４００．０ｍｇ、１．６１３ｍｍｏｌ）およびリストした試薬と共に３Ａモレキュラーシーブ等の他の試薬を組み合わせてｔ−ＢｕＯＨ（７．００ｍＬ）中に入れ、混合物をマイクロ波で１２０℃で４時間加熱した。反応物を濾過し、次にＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮乾固して残渣を水に溶解し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、粗製物を中圧クロマトグラフィー（シリカ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ→０〜１０％２ＭアンモニアのＭｅＯＨ溶液：ＤＣＭ）で精製し、１−（４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）ピペラジン−２−オンを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３１２．１（Ｍ＋１）。
１−（４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）−４−メチルピペラジン−２−オン
Figure 2012531438
 １−（４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）ピペラジン−２−オン（５２．０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（５．０１ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を１．５ｍＬの２：１ジクロロエタン：ＭｅＯＨ溶液に溶解した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１０６ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）を添加して反応混合物を６．５攪拌した。ＬＣＭＳによると、反応は約３０％のみ進行していた。ナトリウムシアノボロヒドリド（５０ｍｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）を少し添加し混合物を再度溶液にして、一晩攪拌した。次に反応物をＤＣＭと水で希釈した。多層に分離したので、有機層をブラインで洗浄し（１ｘ１０ｍＬ）、硫酸マグネシウム上で乾燥して、粗製物のｌ−（４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）−４−メチルピペラジン−２−オンを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３１２．１（Ｍ＋１）。
１−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（（５−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）アミノ）−２−キノリニル）−４−メチル−２−ピペラジノン
Figure 2012531438
 １−（４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）−４−メチルピペラジン−２−オン（２５．０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）および５−モルホリノピリジン−３−アミンのトルエン中溶液を使って手順Ｈに従って調製し、１−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（（５−（４−モルホ−リニル）−３−ピリジニル）アミノ）−２−キノリニル）−４−メチル−２−ピペラジノンを得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.92 (1 H, br. s.), 7.88 (1 H, br. s.), 7.47 (1 H, ddd, J=9.6, 2.5, 1.4 Hz), 7.23 (1 H, d, J=14.9 Hz), 7.01 (1 H, ddd, J=13.9, 8.6, 2.5 Hz), 6.53 (1 H, t, J=2.1 Hz), 4.41 (1 H, ddd, J=11.8, 5.2, 5.1 Hz), 3.75 - 3.89 (4 H, m), 3.53 - 3.67 (1 H, m), 3.29 - 3.43 (1 H, m), 3.11 - 3.27 (5 H, m), 2.82 - 2.96 (2 H, m), 2.44 (3 H, s), 1.95 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 326.0 (M + 1)。
実施例１０５：１−（４−（（２、５−ジ−４−モルホリニル−３−ピリジニル）アミノ）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−キノリニル）−４−メチル−２−ピペラジノンの調製
Figure 2012531438
 １−（４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）−４−メチルピペラジン−２−オン（２５．０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）および２、５−ジモルホリノピリジン−３−アミンのトルエン中溶液を使って手順Ｈに従って調製し、１−（４−（（２、５−ジ−４−モルホリニル−３−ピリジニル）アミノ）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−キノリニル）−４−メチル−２−ピペラジノンを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.12 (1 H, br. s.), 7.68 (1 H, d), 7.45 (1 H, d, J=9.4 Hz), 7.04 (1 H, ddd, J=13.6, 8.6, 2.4 Hz), 6.51 (1 H, br. s.), 4.64 (1 H, d, J=12.9 Hz), 3.84 - 4.00 (6 H, m), 3.73 - 3.84 (4 H, m), 3.36 - 3.54 (3 H, m), 3.20 - 3.36 (2 H, m), 3.15 (4 H, br. s.), 2.93 - 3.09 (2 H, m), 2.78 (3 H, br. s.), 1.98 (3 H, s).質量スペクトル (ESI) m/e = 554.3 (M + 1)。
実施例１０６：４−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（（５−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）アミノ）−２−キノリニル）−１−メチル−２−ピペラジノンの調製
Figure 2012531438
 ４−（４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）−１−メチルピペラジン−２−オン（３１．０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）および５−モルホリノピリジン−３−アミンのトルエン中溶液を使って手順Ｈに従って調製し、４−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（（５−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）アミノ）−２−キノリニル）−１−メチル−２−ピペラジノンを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.95 (1 H, br. s.), 7.71 (1 H, br. s.), 7.31 (1 H, ddd, J=9.8, 2.6, 1.3 Hz), 6.94 (1 H, d, J=13.1 Hz), 6.83 (1 H, ddd, J=13.9, 8.6, 2.5 Hz), 6.60 (1 H, s), 4.07 (2 H, s), 3.84 - 3.91 (4 H, m), 3.67 (2 H, t, J=5.4 Hz), 3.53 (2 H, t, J=5.4 Hz), 3.13 - 3.21 (4 H, m), 3.03 (3 H, s), 2.08 (3 H, s).質量スペクトル (ESI) m/e = 469.3 (M + 1)。
実施例１０７：１−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（（５−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）アミノ）−２−キノリニル）−２−ピロリジノンの調製
１−（４−ブロモ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）ピロリジン−２−オン
Figure 2012531438
 ２、４−ジブロモ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（５００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、ピロリジン−２−オン（０．１１０ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）、銅（Ｉ）ヨウ化物（１４ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、（１Ｓ、２Ｓ）−Ｎｌ、Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１、２−ジアミン（０．０２３ｍＬ、０．１５０ｍｍｏｌ）およびカリウムホスファート三塩基酸（６３０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）中でスラリー化し、マイクロ波で１１０℃で２時間攪拌した。得られたスラリーを溶解し水とＥｔＯＡｃ（２ｘ７５ｍＬ）の間で分配した。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１ｘ５０ｍＬ）、硫酸マグネシウム上で乾燥した。粗製物を中圧クロマトグラフィー（シリカ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ）で精製し、１−（４−ブロモ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）ピロリジン−２−オンを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３４１．０（Ｍ＋１）。
１−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（（５−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）アミノ）−２−キノリニル）−２−ピロリジノン
Figure 2012531438
 １−（４−ブロモ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）ピロリジン−２−オン（４４．０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）および５−モルホリノピリジン−３−アミンのトルエン中溶液を使って手順Ｈに従って調製し、１−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（（５−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）アミノ）−２−キノリニル）−２−ピロリジノンを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.93 (2 H, dd, J=4.3, 2.3 Hz), 7.43 (1 H, ddd, J=9.5, 2.5, 1.3 Hz), 7.36 (1 H, d, J=14.5 Hz), 6.99 (1 H, ddd, J=13.9, 8.6, 2.5 Hz), 6.64 (1 H, t, J=2.2 Hz), 4.16 (2 H, br. s.), 3.77 - 3.89 (4 H, m), 3.20 - 3.30 (4 H, m), 2.60 (2 H, t, J=7.9 Hz), 2.27 (2 H, qd, J=7.5, 7.3 Hz), 2.01 (3 H, s).質量スペクトル (ESI) m/e = 440.2 (M + 1)。
実施例１０８：４−（（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（（５−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）アミノ）−２−キノリニル）アミノ）ブタン酸の調製
Figure 2012531438
 １−（４−ブロモ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）ピロリジン−２−オン（４４．０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）および５−モルホリノピリジン−３−アミンのトルエン中溶液を使って手順Ｈに従って調製し、１−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（（５−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）アミノ）−２−キノリニル）−２−ピロリジノンを得た。 1H NMR (400 MHz, MeOH) δ ppm 7.90 (1 H, br. s.), 7.52 - 7.62 (1 H, m), 7.49 (1 H, ddd, J=9.6, 1.8, 1.7 Hz), 6.98 - 7.11 (2 H, m), 3.81 - 3.87 (4 H, m), 3.70 (2 H, t, J=7.2 Hz), 3.26 - 3.30 (4 H, m), 2.57 (2 H, t, J=6.6 Hz), 2.13 (3 H, s), 2.08 (2 H, quin, J=6.9 Hz). 質量スペクトル (ESI) m/e = 458.2 (M + 1)。
実施例１０９：１−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（（５−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）アミノ）−２−キノリニル）−２−ピペリジノンの調製
１−（４−ブロモ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）ピペリジン−２−オン
Figure 2012531438
 ２、４−ジブロモ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（２．０００ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）、ピペリジン−２−オン（５９０ｍｇ、５．９０ｍｍｏｌ）、銅（Ｉ）ヨウ化物（５７．０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、（１Ｓ、２Ｓ）−Ｎｌ、Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１、２−ジアミン（０．０９４ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）およびカリウムホスファート三塩基酸（２．５０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を１、４−ジオキサン（１０ｍＬ）中で合わせ、マイクロ波反応器を使って３．５時間攪拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。粗製物を中圧クロマトグラフィー（シリカ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製し、１−（４−ブロモ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）ピペリジン−２−オンを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３５５．１（Ｍ＋１）。
１−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（（５−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）アミノ）−２−キノリニル）−２−ピペリジノン
Figure 2012531438
 １−（４−ブロモ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）ピペリジン−２−オン（７５．０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）および５−モルホリノピリジン−３−アミンのトルエン中溶液を使って手順Ｈに従って調製し、１−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（（５−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）アミノ）−２−キノリニル）−２−ピロリジノンを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.90 (1 H, d, J=2.5 Hz), 7.86 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.46 (1 H, ddd, J=9.6, 2.5, 1.4 Hz), 7.24 (1 H, d, J=14.1 Hz), 6.99 (1 H, ddd, J=13.9, 8.6, 2.5 Hz), 6.54 (1 H, t, J=2.4 Hz), 4.22 - 4.33 (1 H, m), 3.82 (4 H, t, J=4.8 Hz), 3.48 - 3.58 (1 H, m), 3.13 - 3.28 (4 H, m), 2.50 - 2.58 (2 H, m), 2.07 - 2.14 (1 H, m), 1.95 - 2.04 (3 H, m), 1.94 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 454.1 (M + 1)。
実施例１１０：５、７−ジフルオロ−Ｎ−（２−（２−メトキシフェニル）−３−ピリジニル）−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミン２−（２−メトキシフェニル）−３−ニトロピリジンの調製
Figure 2012531438
 ２、５−ジブロモ−３−ニトロピリジン（０．３２ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、２−メトキシベンゼンボロン酸（０．１９ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６５．５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、および２．０Ｍ炭酸ナトリウム（３．０ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）のトルエン（３．０ｍＬ）とＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）中攪拌混合物を７０℃に加熱した。１９時間後、反応物を室温に冷却し、水で希釈した。ＥｔＯＡｃで抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過と濃縮の後、残渣をシリカゲル（ヘキサン中の０〜２５％ＥｔＯＡｃ）で精製し、淡黄色固体の５−ブロモ−２−（２−メトキシフェニル）−３−ニトロピリジンを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.93 (1 H, d, J=2.0 Hz), 8.37 (1 H, d, J=2.0 Hz), 7.66 (1 H, dd, J=7.5, 1.7 Hz), 7.52 (1 H, m), 7.16 (1 H, td, J=7.5, 1.0 Hz), 6.92 (1 H, dd, J=8.3, 0.7 Hz), 3.72 (3 H, s).
２−（２−メトキシフェニル）−３−ニトロピリジン。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.88 (1 H, dd, J=4.9, 1.6 Hz), 8.22 (1 H, dd, J=8.2, 1.6 Hz), 7.68 (1 H, dd, J=7.4, 1.8 Hz), 7.50 (2 H, m), 7.16 (1 H, td, J=7.5, 1.0 Hz), 6.92 (1 H, d, J=8.2 Hz), 3.72 (3 H, s).質量スペクトル (pos.) m/e: 230.9 (M + 1)。
２−（２−メトキシフェニル）−３−ニトロピリジン。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 9.05 (1 H, d, J=2.0 Hz), 8.44 (1 H, d, J=2.0 Hz), 7.74 (1 H, dd, J=7.6, 1.7 Hz), 7.50 (3 H, m), 7.22 (2 H, m), 7.07 (1 H, d, J=8.3 Hz), 6.95 (1 H, d, J=8.3 Hz), 3.90 (3 H, s), 3.80 (3 H, s).質量スペクトル (pos.) m/e: 337.0 (M + 1)。
２−（２−メトキシフェニル）−３−ピリジンアミン
Figure 2012531438
 ２−（２−メトキシフェニル）−３−ニトロピリジン（３４．３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５．０ｍＬ）中攪拌混合物にスズ（ＩＩ）クロリド・二水和物（０．１７ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を少しずつ分けて添加した。還元試薬の添加の完了後、混合物を注意深く６５℃に加熱した。１９時間後、反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１ＭＮａＯＨ（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥、および濾過後、有機溶媒を減圧下除去した。残渣は大部分が２−（２−メトキシフェニル）−３−ピリジンアミンであると特定した。質量スペクトル（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：２０１．１（Ｍ＋１）。
５、７−ジフルオロ−Ｎ−（２−（２−メトキシフェニル）−３−ピリジニル）−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミン
Figure 2012531438
 ２−（２−メトキシフェニル）−３−ピリジンアミン（３０．８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）キノリン（６７．８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２、４、６、−トリイソプロピルビフェニル（１５．５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（１４．５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４５．１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の無水トルエン（２．０ｍＬ）中混合物を窒素で脱ガスした。混合物を９０℃に加熱した。２１．５時間後、反応物を室温に冷却し、水で処理した。ＥｔＯＡｃで２回抽出後、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過と濃縮の後、残渣を塩基性アルミナ（ヘキサン中の０〜３０％ＥｔＯＡｃ）を使って精製し、淡黄色固体として５、７−ジフルオロ−Ｎ−（２−（２−メトキシフェニル）−３−ピリジニル）−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミンを得た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.67 (1 H, m), 8.31 (1 H, d, J=4.5 Hz), 7.82 (1 H, m), 7.70 (1 H, m), 7.54 (3 H, m), 7.30 (1 H, m), 7.18 (1 H, m), 7.06 (2 H, t, J=7.5 Hz), 7.01 (1 H, m), 6.87 (1 H, ddd, J=13.2, 8.7, 2.0 Hz), 3.86 (3 H, s), 1.82 (3 H, br. s.).質量スペクトル (pos.) m/e: 455.2 (M + 1)。
実施例１１１：Ｎ−（２、５−ビス（２−メトキシフェニル）−３−ピリジニル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミンの調製
２、５−ビス（２−メトキシフェニル）−３−ピリジンアミン
Figure 2012531438
 ２、５−ビス（２−メトキシフェニル）−３−ニトロピリジン（９７．３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５．０ｍＬ）中攪拌混合物にスズ（ＩＩ）クロリド・二水和物（０．３３ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を少しずつ分けて添加した。還元試薬の添加完了後、混合物を注意深く６５℃に加熱した。２時間後、反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１ＭＮａＯＨ（１５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）、およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥し濾過した後、有機溶媒を減圧下除去した。残渣は大部分が２、５−ビス（２−メトキシフェニル）−３−ピリジンアミンであると特定した。質量スペクトル（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：３０７．１（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２、５−ビス（２−メトキシフェニル）−３−ピリジニル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミン
Figure 2012531438
 ２、５−ビス（２−メトキシフェニル）−３−ピリジンアミン（３７．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）キノリン（５４．７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２、４、６、−トリイソプロピルビフェニル（１２．１ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（１１．９ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３６．７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の無水トルエン（２．０ｍＬ）中混合物を窒素で脱ガスした。混合物を９０℃に加熱した。２１．５時間後、反応物を室温に冷却し、水で処理した。ＥｔＯＡｃで２回抽出後、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過と濃縮の後、残渣を塩基性アルミナ（ヘキサン中の０〜３０％ＥｔＯＡｃ）を使って精製し、不純物を含んだ淡黄色フィルムを得た。このフィルムをさらにＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ水溶液中の１０〜９０％の０．１％ＴＦＡアセトニトリル溶液）で精製した。所望の画分を濃縮し、次にＥｔＯＡｃで希釈した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回、ブラインで１回洗浄後、溶媒を減圧下除去し、白色固体のＮ−（２、５−ビス（２−メトキシフェニル）−３−ピリジニル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミンを得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.69 (1 H, d, J=4.6 Hz), 8.52 (1 H, d, J=1.7 Hz), 7.84 (1 H, td, J=7.7, 1.7 Hz), 7.76 (1 H, d, J=7.6 Hz), 7.62 (2 H, m), 7.50 (1 H, m), 7.41 (4 H, m), 7.16 (1 H, t, J=7.5 Hz), 7.08 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.04 (3 H, m), 3.98 (3 H, s), 3.83 (3 H, s), 2.06 (3 H, br. s.).質量スペクトル ESI (pos.) m/e: 561.3 (M+l)。
実施例１１２：Ｎ−（２−（３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミンの調製
４−（４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）−３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン
Figure 2012531438
 ３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルトリフルオロメタンスルホナート（Ｊ＆ＷＰｈａｒｍｌａｂから市販品として入手可能）（０．５４ｇ、２．３３８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（０．７４ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（１１）ジクロリド付加物（０．１９ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（０．９２ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）の無水１、４−ジオキサン（１０．０ｍＬ）中混合物を窒素で脱ガスした。混合物を９０℃に加熱し、１９時間後、反応物を室温に冷却し、濾過した。濃縮後、残渣をシリカゲルでヘキサン中の０〜５％ＥｔＯＡｃを使って精製し、白色固体の４−（４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）−３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピランを得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.49 (1 H, t, J=2.0 Hz), 4.15 (2 H, q, J=2.7 Hz), 3.72 (2 H, t, J=5.4 Hz), 2.19 (2 H, tq, J=5.1, 2.7 Hz), 1.23 (12 H, s).
５−ブロモ−２−（３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−ニトロピリジン
Figure 2012531438
 ２、５−ジブロモ−３−ニトロピリジン（０．３１ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、４−（４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）−３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．２６ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６４．７ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、および２．０Ｍ炭酸ナトリウム（３．０ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）のトルエン（３．０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）中攪拌混合物を７０℃に加熱した。１９時間後、反応物を室温に冷却し、水で希釈した。ＥｔＯＡｃで抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過と濃縮の後、残渣をシリカゲル（ヘキサン中の０〜２０％ＥｔＯＡｃ）を使って精製し、淡黄色固体の５−ブロモ−２−（３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−ニトロピリジンを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.81 (1 H, d, J=2.0 Hz), 8.20 (1 H, d, J=2.0 Hz), 6.09 (1 H, m), 4.30 (2 H, q, J=2.8 Hz), 3.94 (2 H, t, J=5.4 Hz), 2.61 (2 H, m).
５−ブロモ−２−（３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−ピリジンアミン
Figure 2012531438
 ５−ブロモ−２−（３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−ニトロピリジン（０．１９ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中攪拌混合物にスズ（ＩＩ）クロリド・二水和物（０．７８ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を少しずつ分けて添加した。還元試薬の添加完了後、混合物を注意深く６５℃に加熱した。１９時間後、反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した後、１Ｍ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した後、有機溶媒を減圧下除去した。残渣は大部分が５−ブロモ−２−（３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−ピリジンアミンであると特定した。
Ｎ−（５−ブロモ−２−（３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−ピリジニル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミン
Figure 2012531438
 ５−ブロモ−２−（３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−ピリジンアミン（０．１７ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中溶液を含む乾燥したフラスコを０℃に冷却し、次いで水素化ナトリウム（ミネラルオイル中に６０％分散）（５４．９ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を注意深く少しずつ分けて添加した。混合物を０℃で１５分間攪拌し、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）キノリン（０．２２ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を少しずつ分けて添加した。添加完了後、混合物を６０℃に暖めた。１８時間後、反応物を室温に冷却し、注意深く１０％炭酸ナトリウム溶液で処理した。次に黒色混合物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９０：１０）で５回抽出した。有機抽出物をブラインで１回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過と濃縮の後、褐色残渣をイソプロパノールで処理し、４５℃に暖めた。３０分後、固形物を濾過し、ＭｅＯＨで２回すすいで、黄褐色固体を、大部分がＮ−（５−ブロモ−２−（３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−ピリジニル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミンとして得た。
Ｎ−（２−（３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミン
Figure 2012531438
 Ｎ−（５−ブロモ−２−（３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−ピリジニル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミン（３５．５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２、４、６、−トリイソプロピルビフェニル（７．１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（６．９ｍｇ、７．５４μｍｏｌ）、モルホリン（０．０５ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２０．７ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）の無水トルエン（２．０ｍＬ）中混合物を窒素脱ガスした。混合物を１００℃に加熱し、２１．５時間後、反応物を室温に冷却し、水で処理した。ＥｔＯＡｃで２回抽出後、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過と濃縮の後、薄いオレンジ色のフィルムを０．１％ＴＦＡ水溶液中の１０〜６０％の０．１％ＴＦＡアセトニトリル溶液を使ってＨＰＬＣで精製した。所望の画分を濃縮後、ＥｔＯＡｃで希釈した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回、ブラインで１回洗浄後、溶媒を減圧下除去し、白色固体のＮ−（２−（３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミンを得た。質量スペクトル（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：５１６．３（Ｍ＋１）＋。
実施例１１３：２−（３、５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニルフェニル）−３−メチル−１、８−ナフチリジン−４−アミンの調製
４−クロロ−２−（３、５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１、８−ナフチリジン
Figure 2012531438
 ２、４−ジクロロ−３−メチル−１、８−ナフチリジン（０．４ｇ、１．８７７ｍｍｏｌ）、３、５−ジフルオロフェニルボロン酸（０．４４５ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２１７ｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．５１９ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）のトルエン（６ｍＬ）中溶液を使って、手順Ｆに従って鈴木カップリングによる生成物を調製し、９５℃で１８時間加熱した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン中０〜２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−クロロ−２−（３、５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１、８−ナフチリジンを黄色無定型固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２９１．０（Ｍ＋１）。
２−（３、５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニルフェニル）−３−メチル−１、８−ナフチリジン−４−アミン
Figure 2012531438
 ４−クロロ−２−（３、５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１、８−ナフチリジン（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、４−（３、３−ジメチル−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３、２−ｂ］ピリジン−６−イル）モルホリン（３２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓプレ触媒（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）中攪拌溶液にナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加し反応物を２時間加熱還流した。逆相ＨＰＬＣ（水中の１０〜６０％アセトニトリル）で精製し、２−（３、５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニルフェニル）−３−メチル−１、８−ナフチリジン−４−アミンを得た。H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.10 (1 H, dd, J=4.1, 2.0 Hz), 8.26 (1 H, dd, J=8.4, 2.0 Hz), 7.40 (1 H, dd, J=8.4, 4.1 Hz), 7.21 - 7.31 (2 H, m), 7.13 (1 H, d, J=8.6 Hz), 6.91-6.93 (1 H, m), 6.48 (1 H, dd, J=8.7, 2.6 Hz), 5.96 (1 H, d, J=2.7 Hz), 3.91 (4 H, t, J=4.6 Hz), 3.71-3.73 (4 H, m), 3.05 (4 H, br s), 2.87 -2.90 (4 H, m), 2.38 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 518.2 (M + 1)。
実施例１１４：Ｎ−（５−（３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−ピリジニル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミンの調製
Ｎ−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミン
Figure 2012531438
 ３−アミノ−５−ブロモピリジン（０．１３ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中溶液を含む乾燥したフラスコを０℃に冷却し、水素化ナトリウム（ミネラルオイル中に６０％分散）（６３．６ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を注意深少しずつ分けて添加した。混合物を０℃で１５分間攪拌し、次に４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）キノリン（０．２５ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を少しずつ分けて添加した。添加完了後、混合物を６０℃に暖めた。１８時間後、反応物を室温に冷却し、注意深く１０％炭酸ナトリウム溶液で処理した。次に黒色混合物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９０：１０）で５回抽出した。有機抽出物をブラインで１回洗浄し無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過と濃縮の後、黒色残渣をＭｅＯＨで処理して、４５℃に暖めた。３０分後、固形物を濾過し、ＭｅＯＨで２回すすいで、黄褐色固体を大部分がＮ−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミンとして得た。
Ｎ−（５−（３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−ピリジニル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミン
Figure 2012531438
 Ｎ−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミン（３８．０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、４−（４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）−３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２９．１ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２、６−ジメトキシビフェニル（Ｓ−Ｐｈｏｓ）（７．７ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）アセタート（６．９ｍｇ、１０．２４μｍｏｌ）、およびカリウムホスファート三塩基酸（６０．４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）と水（０．０５ｍＬ）中混合物を窒素で脱ガスした。混合物を９０℃に加熱し、２１．５時間後、反応物を室温に冷却し、水で処理した。ＥｔＯＡｃで２回抽出後、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過と濃縮の後、残渣を塩基性アルミナ（ヘキサン中の０〜３５％ＥｔＯＡｃ）を使って精製し、不純物を含んだ黄色残渣を得た。淡黄色フィルムをＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ水溶液中の１０〜６０％の０．１％ＴＦＡアセトニトリル溶液）でさらに精製した。所望の画分を濃縮し、次にＥｔＯＡｃで希釈した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回、ブラインで１回洗浄後、溶媒を減圧下除去し、白色固体のＮ−（５−（３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−ピリジニル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミンを得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm8.76 (1 H, m), 8.31 (1 H, d, J=1.8 Hz), 8.18 (1 H, d, J=2.5 Hz), 7.94 (2 H, m), 7.69 (1 H, m), 7.38 (1 H, dddd, J=7.4, 4.9, 1.3, 0.7 Hz), 7.12 (3 H, m), 6.25 (1 H, m), 4.33 (2 H, q, J=2.7 Hz), 3.94 (2 H, t, J=5.5 Hz), 2.51 (2 H, td, J=5.0, 2.2 Hz), 2.17 (3 H, s). 質量スペクトル (pos.) m/e: 431.1 (M + 1)。
実施例１１５：Ｎ−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）−５’−フルオロ−２’−メトキシ−３、４’−ビピリジン−５−アミンの調製
Ｎ−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）−５’−フルオロ−２’−メトキシ−３、４’−ビピリジン−５−アミン
Figure 2012531438
 Ｎ−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミン（２８．１ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イルボロン酸（Ａｓｙｍｃｈｅｍから市販品として入手可能）（１７．７ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、２−ジ−シクロヘキシルホスフィノ−２、６−ジメトキシビフェニル、（Ｓ−Ｐｈｏｓ）（５．９ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）アセタート（５．１ｍｇ、７．５７μｍｏｌ）、およびカリウムホスファート三塩基酸（４５．１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）と水（０．０５ｍＬ）中混合物を窒素で脱ガスした。混合物を９０℃に加熱して、２１．５時間後反応物を室温に冷却し、水で処理した。ＥｔＯＡｃで２回抽出後、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過と濃縮の後、残渣を塩基性アルミナ（ヘキサン中の０〜３５％ＥｔＯＡｃ）を使って精製し不純物を含んだ黄色残渣を得た。淡黄色フィルムをＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ水溶液中の１０〜６０％の０．１％ＴＦＡアセトニトリル溶液）によりさらに精製した。所望の画分を濃縮し、次にＥｔＯＡｃで希釈した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回、ブラインで回洗浄後、溶媒を減圧下除去し、白色固体のＮ−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）−５’−フルオロ−２’−メトキシ−３、４’−ビピリジン−５−アミンを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.77 (1 H, ddd, J=4.8, 1.8, 0.9 Hz), 8.43 (1 H, t, J=1.7 Hz), 8.36 (1 H, d, J=2.7 Hz), 8.09 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.94 (2 H, m), 7.66 (1 H, ddd, J=9.6, 2.5, 1.4 Hz), 7.40 (1 H, ddd, J=7.4, 4.8, 1.5 Hz), 7.11 (2 H, m), 6.86 (1 H, d, J=5.3 Hz), 3.95 (3 H, s), 2.24 (3 H, s). 質量スペクトル (pos.) m/e: 474.1 (M + 1)。
実施例１１６：Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニルフェニル）−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−１、７−ナフチリジン−４−アミン−３−メチル−１、７−ナフチリジン−２、４−ジオールの調製
Figure 2012531438
 メチル３−アミノニコチナート（２．０ｇ、１３．１４ｍｍｏｌ）およびメチルプロピオナート（３０．９ｍＬ、３２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中攪拌溶液にナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．１６ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）を何度かに分けて１分かけて添加した。反応物を室温で４０分間攪拌し、さらに１００℃で４時間攪拌した。この後、反応物を室温に冷却し、真空下留去した。得られた固形物を水（２０ｍＬ）に溶解し、１．０ＭＨＣｌ水溶液でｐＨ７に中和した。得られた沈殿物を濾過し真空下一晩乾燥して、３−メチル−１、７−ナフチリジン−２、４−ジオールを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝１７７．２（Ｍ＋１）。
２、４−ジクロロ−３−メチル−１、７−ナフチリジン
Figure 2012531438
 ３−メチル−１、７−ナフチリジン−２、４−ジオール（０．５ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）のリンオキシクロリド（２．６４ｍＬ、２８．４ｍｍｏｌ）中攪拌懸濁液を１２０℃でし３時間加熱した。この後、反応物を室温に冷却し、真空下留去した。得られた残渣をＮａ２ＣＯ３水溶液で注意深くｐＨが１０超になるまで塩基化し、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄、真空下乾燥し２、４−ジクロロ−３−メチル−１、７−ナフチリジンを得た。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.41 (1 H, d, J=1.0 Hz), 8.72 (1 H, d, J=5.9 Hz), 7.95 (1 H, dd, J=5.9, 1.0 Hz), 2.73 (3 H, s).
４−クロロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−１、７−ナフチリジン
Figure 2012531438
 ２、４−ジクロロ−３−メチル−１、８−ナフチリジン（２００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、２−（１、１、１−トリブチルスタンニル）ピリジン（３４６μＬ、０．９３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中溶液を使って手順Ｅに従ってスティル生成物を調製し、１４時間加熱還流した。反応物を室温に冷却し、真空下留去した。得られた残渣をヘキサンで粉砕し、固形物を真空下乾燥して、４−クロロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−１、７−ナフチリジンを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.53 (1 H, d, J=1.0 Hz), 8.68 - 8.80 (2 H, m), 8.03 (1 H, dd, J=5.8, 0.9 Hz), 7.85 - 7.96 (2 H, m), 7.38 - 7.49 (1 H, m), 2.70 (3 H, s).
Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニルフェニル）−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−１、７−ナフチリジン−４−アミン
Figure 2012531438
 ４−クロロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−１、７−ナフチリジン（７０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、６’−モルホリノ−１’、２、２’、３、５、６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４、３’−ピロロ［３、２−ｂ］ピリジン］（７５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏＳ（登録商標）プレ触媒（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）中攪拌溶液にナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２時間加熱還流した。この後、反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の間で分配した。分離した有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過後真空下留去した。逆相ＨＰＬＣ（水中の１０〜６０％アセトニトリル）により精製し、Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニルフェニル）−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−１、７−ナフチリジン−４−アミンを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.54 (1 H, d, J=1.0 Hz), 8.73 - 8.78 (1 H, m), 8.51 (1 H, d, J=5.7 Hz), 7.91 - 7.99 (2 H, m), 7.64 (1 H, dd, J=5.8, 1.1 Hz), 7.41 (1 H, td, J=4.9, 3.6 Hz), 7.22 (1 H, s), 7.12 (1 H, d, J=8.6 Hz), 6.48 (1 H, dd, J=8.6, 2.7 Hz), 6.03 (1 H, d, J=2.7 Hz), 3.89 (4 H, t, J=4.6 Hz), 3.69 - 3.77 (4 H, m), 3.01 - 3.12 (4 H, m), 2.88 - 2.95 (4 H, m), 2.45 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 483.2 (M + 1)。
実施例１１７：２−ベンジル−Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニル−３−ピリジニル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−キノリンアミン
２−ベンジル−４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン
Figure 2012531438
 ネジ式バイアルに２、４−ジクロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（２５０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、および無水ＴＨＦ（２．５２ｍＬ）を順次加えた。次に、ベンジル亜鉛（ＩＩ）ブロミド（０．５ＭのＴＨＦ溶液、２．１２ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）の添加の前にＮ２で混合物をスパージした。反応物をＮ２中６０℃で２時間攪拌した。次に反応物を室温に冷却し、塩化アンモニウム水溶液と氷上にゆっくり注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水とブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して濃縮した。次に粗製物をトルエンで粉砕して、２−ベンジル−４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（１５５ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）を得た。質量スペクトル(ESI) m/e = 304.0 (M + 1)。
２−ベンジル−Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニル−３−ピリジニル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−キノリンアミン
Figure 2012531438
 ネジ式バイアルに、２−ベンジル−４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（４３．３ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、２、５−ジモルホリノピリジン−３−アミン（５６．５ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４１．１ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（１９．６ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’、４’、６’、−トリ−ｉ−プロピル−１、１’−ビフェニル（２０．４ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、およびトルエン（１．４３ｍＬ）を加えた。混合物を１０５℃でＮ２下２時間攪拌し、次いで濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、ブライン、および１ＭＮａＯＨで洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して、得られた粗製物をフラッシュクロマトグラフィーで、ヘキサン中０〜６６％ＥｔＯＡｃの勾配を使って溶出して精製した。これにより、２−ベンジル−Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニル−３−ピリジニル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−キノリンアミン（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.56-7.73 (1 H, m), 7.49 - 7.55 (1 H, m), 7.19 - 7.27 (5 H, m), 6.98 (1 H, m), 5.83 (1 H, dd, J=2.3, 0.4 Hz), 4.40 (2 H, br. s.), 3.90 (4 H, br. s.), 3.66 - 3.72 (4 H, m), 3.13-3.42 (2 H, m), (2.83-3.13 (2H, m), 2.73 (4 H, dd, J=5.1, 4.5 Hz), 2.05 (3 H, s).質量スペクトル (ESI) m/e = 532.2 (M + 1)。
実施例１１８：Ｎ−（２、５−ジ（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）−６、８−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミンの調製
エチル３−（２、４−ジフルオロフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパノアート
Figure 2012531438
 ジエチル２−メチルマロナート（５．９９ｍＬ、３４．９ｍｍｏｌ）、ピリジン（３．７６ｍＬ、４６．５ｍｍｏｌ）および２、４−ジフルオロアニリン（２．３４ｍＬ、２３．２ｍｍｏｌ）を使って手順Ａに従ってエステルを調製した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使って精製して、エチル３−（２、４−ジフルオロフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパノアートを赤色油として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２５８．１（Ｍ＋１）。
３−（２、４−ジフルオロフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパン酸
Figure 2012531438
 エチル３−（２、４−ジフルオロフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパノアート（５．１ｇ、１９．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１９．８ｍＬ）中溶液を使って手順Ｂに従って酸を調製し、３−（２、４−ジフルオロフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパン酸を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２３０．１（Ｍ＋１）。
６、８−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２、４−ジオール
Figure 2012531438
 ３−（２、４−ジフルオロフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパン酸（４．４ｇ、１９．２０ｍｍｏｌ）およびポリリン酸（２５ｍＬ、１９．２０ｍｍｏｌ）を使って手順Ｃに従ってジオールを調製し、６、８−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２、４−ジオールを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２１２．１（Ｍ＋１）。
２、４−ジクロロ−６、８−ジフルオロ−３−メチルキノリン
Figure 2012531438
 ６、８−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２、４−ジオール（４．０５ｇ、１９．１８ｍｍｏｌ）の混合物を使って手順Ｄに従って二塩化物を調製し、２、４−ジクロロ−６、８−ジフルオロ−３−メチルキノリンを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２４７．９（Ｍ＋１）。
４−ジクロロ−６、８−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン
Figure 2012531438
 ４−ジ−クロロ−６、８−ジフルオロ−３−メチルキノリン（０．５１８ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（０．８１ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．２４ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）中溶液を使って、手順Ｅに従ってスティルカップリングによる生成物を調製し、４−クロロ−６、８−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリンを白色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２９１．１（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−６、８−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−キノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 ジシクロヘキシル（２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０２６ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、２、５−ジモルホリノピリジン−３−アミン（０．１０９ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、４−クロロ−６、８−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（０．１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０１３ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０８３ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のトルエン（３．４ｍＬ）中溶液を使って、手順Ｈに従ってＢｕｃｈｗａｌｄカップリングによる生成物を１２０℃で３時間の条件で調製した。粗製物を塩基性アルミナを使ったカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−６、８−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミンを得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 8.73 (1 H, dd, J=1.6, 1.2 Hz), 7.89 - 8.00 (2 H, m), 7.62 (1 H, d, J=2.5 Hz), 7.40 (1 H, ddd, J=7.4, 4.9, 1.4 Hz), 7.21 - 7.26 (2 H, m), 6.70 (1 H, br. s.), 6.19 (1H, m), 3.95-3.93 (4 H, br. s.), 3.77-3.75 (4 H, br. s.), 3.25 (4 H, br s), 2.9-2.95 (4 H, m), 2.44 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 519.2 (M + 1)。
実施例１１９：Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチルキノリン−４−アミンの調製
４−クロロ−５、７−ジフルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチルキノリン
Figure 2012531438
 ２、４−ジクロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（２．００ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）、２−フルオロベンゼンボロン酸酸（１．２４ｇ、８．９ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．２４ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．２３ｇ、１６．１３ｍｍｏｌ）のトルエン（１６ｍＬ）中溶液を使って、手順Ｆに従って鈴木カップリングによる生成物を１００℃、４８時間の条件で調製し、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチルキノリンを白色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３０８．０（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチルキノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 ジシクロヘキシル（２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０２５ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、２、５−ジモルホリノピリジン−３−アミン（０．１０３ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチルキノリン（０．１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０１２ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０７８ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のトルエン（３．３ｍＬ）中溶液を使って手順Ｈに従ってＢｕｃｈｗａｌｄカップリングによる生成物を１２０℃で３時間の条件で調製した。粗製物を塩基性アルミナを使ったカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物Ｎ−（２、５−ジモルホ−リノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチルキノリン−４−アミンを得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7.59 - 7.68 (3 H, m), 7.47 - 7.54 (1 H, m), 7.36 (1 H, td, J=7.5, 1.2 Hz), 7.20 (1 H, m,), 7.05 (1 H, ddd, J=13.6, 8.6, 2.6 Hz), 6.42 (1 H, br. s.), 3.93 (4 H, br. s.), 3.83 (4 H, m), 3.40 (2 H, br. s.), 3.08 (4 H, br. s.), 3.01 (2 H, br s), 2.07 (3 H, d, J=2.0 Hz) 質量スペクトル (ESI) m/e = 536.2 (M+l)。
実施例１２０：８−クロロ−Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミンの調製
エチル３−（２−クロロ−３−フルオロフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパノアート
Figure 2012531438
 ジエチル２−メチルマロナート（５．３２ｍＬ、３０．９ｍｍｏｌ）、ピリジン（３．３３ｍＬ、４１．２ｍｍｏｌ）および２−クロロ−３−フルオロアニリン（３．００ｇ、２０．６１ｍｍｏｌ）を使って、手順Ａに従ってエステルを７日間かけて調製した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、エチル３−（２−クロロ−３−フルオロフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパノアートとして赤色の油を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２７４．０（Ｍ＋１）。
３−（２−クロロ−３−フルオロフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパン酸
Figure 2012531438
 エチル３−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパノアート（５．０ｇ、１８．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８．３ｍＬ）中溶液を使って、手順Ｂに従って酸を調製し、３−（２−クロロ−３−フルオロフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパン酸を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２４５．９（Ｍ＋１）。
８−クロロ−７−フルオロ−３−メチルキノリン−２、４−ジオール
Figure 2012531438
 ３−（２−クロロ−３−フルオロフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパン酸（４．４ｇ、１７．９１ｍｍｏｌ）およびポリリン酸（２５ｍＬ、１９．２０ｍｍｏｌ）を使って手順Ｃに従ってジオールを調製し、８−クロロ−７−フルオロ−３−メチルキノリン−２、４−ジオールを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２２８．０（Ｍ＋１）。
２、４、８−トリクロロ−７−フルオロ−３−メチルキノリン
Figure 2012531438
 ８−クロロ−７−フルオロ−３−メチルキノリン−２、４−ジオール（３．１ｇ、１３．６２ｍｍｏｌ）の混合物を使って手順Ｄに従って三塩化物を調製し、２、４、８−トリクロロ−７−フルオロ−３−メチルキノリンを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２６４．０（Ｍ＋１）。
４、８−ジクロロ−７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン
Figure 2012531438
 ２、４、８−トリクロロ−７−フルオロ−３−メチルキノリン（０．６ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（０．８７７ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．２６ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）中溶液を使って、手順Ｅに従ってスティルカップリングによる生成物を調製し、４、８−ジクロロ−７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリンを白色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３０７．０（Ｍ＋１）。
８−クロロ−Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 ジシクロヘキシル（２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０２５ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、２、５−ジモルホリノピリジン−３−アミン（０．１０３ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、４、８−ジクロロ−７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（０．１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０１２ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０７８ｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）のトルエン（３．３ｍＬ）中溶液を使って、手順Ｈに従ってＢｕｃｈｗａｌｄカップリングによる生成物を１２０℃３時間の条件で調製した。粗製物を塩基性アルミナを使ったカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物８−クロロ−Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミンを得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 8.72 (1 H, d, J=1.6 Hz), 8.14 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.94 (1 H, td, J=7.7, 1.8 Hz), 7.75 (1 H, br s.), 7.61 (1 H, d, J=0.4 Hz), 7.42-7.39 (1 H, m), 7.36 (1 H, t, J=8.6 Hz), 6.80 (1 H, br s.), 6.19 (1 H, br. s.), 3.93 (4 H, br s.), 3.74 (4 H, m), 3.25 (4 H, br. s.), 2.92 (4 H, br. m.), 2.47 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 535.2 (M + 1)。
実施例１２１：８−クロロ−Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミンの調製
エチル３−（２−クロロ−５−フルオロフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパノアート
Figure 2012531438
 ジエチル２−メチルマロナート（７．０９ｍＬ、４１．２ｍｍｏｌ）、ピリジン（４．４５ｍＬ、５５．０ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−フルオロアニリン（４．０ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を使って手順Ａに従ってエステルを６日間かけて調製した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、エチル３−（２−クロロ−５−フルオロフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパノアートを赤色油として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２７４．０（Ｍ＋１）。
３−（２−クロロ−５−フルオロフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパン酸
Figure 2012531438
 エチル３−（２−クロロ−５−フルオロフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパノアート（５．０ｇ、１８．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８．３ｍＬ）中溶液を使って、手順Ｂに従って酸を調製し、３−（２−クロロ−５−フルオロフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパン酸を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２４５．９（Ｍ＋１）。
８−クロロ−５−フルオロ−３−メチルキノリン−２、４−ジオール
Figure 2012531438
 ３−（２−クロロ−５−フルオロフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパン酸（４．４ｇ、１７．９１ｍｍｏｌ）およびポリリン酸（２５ｍＬ、１９．２０ｍｍｏｌ）を使って手順Ｃに従ってジオールを調製し、８−クロロ−５−フルオロ−３−メチルキノリン−２、４−ジオールを得た。
２、４、８−トリクロロ−５−フルオロ−３−メチルキノリン
Figure 2012531438
 ８−クロロ−５−フルオロ−３−メチルキノリン−２、４−ジオール（１．９３ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）の混合物を使って手順Ｄに従って三塩化物を調製し、２、４、８−トリクロロ−５−フルオロ−３−メチルキノリンを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２６４．０（Ｍ＋１）．
４、８−ジクロロ−５−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン
Figure 2012531438
 ２、４、８−トリクロロ−５−フルオロ−３−メチルキノリン（０．６１ｇ、２．３０６ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（０．８９ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．２７ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）中溶液を使って、手順Ｅに従ってスティルカップリングによる生成物を調製し、４、８−ジクロロ−５−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリンを白色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３０７．０（Ｍ＋１）。
８−クロロ−Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 ジシクロヘキシル（２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０２５ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、２、５−ジモルホリノピリジン−３−アミン（０．１０３ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、４、８−ジクロロ−５−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（０．１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０１２ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０７８ｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）のトルエン（３．３ｍＬ）中溶液を使って、手順Ｈに従ってＢｕｃｈｗａｌｄカップリングによる生成物を１２０℃、３時間の条件で調製した。粗製物を塩基性アルミナを使ったカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物８−クロロ−Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミンを得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.67 (1 H, m), 8.19 (1 H, dt, J=7.8, 1.1 Hz), 7.90 - 7.92 (1 H, td, J=7.7, 1.8 Hz), 7.86 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.73 (1 H, dd, J=8.4, 5.1 Hz), 7.63 (1 H, d, J=2.7 Hz), 7.38 (1 H, ddd, J=7.6, 4.8, 1.3 Hz), 7.12 (1 H, dd, J=12.9, 8.4 Hz), 6.45 (1 H, d, J=2.2 Hz), 3.94 (4 H, br. s.), 3.81 (4 H, m), 3.18 (4 H, br. s.), 3.09 (4 H, m), 2.34 (3 H, s).質量スペクトル (ESI) m/e = 535.2 (M + 1)。
実施例１２２：８−クロロ−Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミンの調製
エチル３−（２−クロロ−３、５−ジフルオロフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパノアート
Figure 2012531438
 ジエチル２−メチルマロナート（６．３１ｍＬ、３６．７ｍｍｏｌ）、ピリジン（３．９６ｍＬ、４８．９ｍｍｏｌ）および２−クロロ−３、５−ジフルオロアニリン（４．００ｇ、２４．４６ｍｍｏｌ）を使って手順Ａに従ってエステルを３日間かけて調製した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、エチル３−（２−クロロ−３、５−ジフルオロフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパノアートを赤色油として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２９２．０（Ｍ＋１）。
３−（２−クロロ−３、５−ジフルオロフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパン酸
Figure 2012531438
 エチル３−（２−クロロ−３、５−ジフルオロフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパノアート（５．０ｇ、１７．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１７．１ｍＬ）溶液を使って、手順Ｂに従って酸を調製し、３−（２−クロロ−３、５−ジフルオロフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパン酸を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２６４．０（Ｍ＋１）。
８−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２、４−ジオール
Figure 2012531438
 ３−（２−クロロ−３、５−ジフルオロフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパン酸（４．４ｇ、１６．６９ｍｍｏｌ）およびポリリン酸（２５ｍＬ、１９．２０ｍｍｏｌ）を使って、手順Ｃに従ってジオールを調製し、８−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２、４−ジオールを得た。
２、４、８−トリクロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン
Figure 2012531438
 ８−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２、４−ジオール（１．３８ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）の混合物を使って手順Ｄに従って三塩化物を調製し、２、４、８−トリクロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリンを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２８２．０（Ｍ＋１）。
４、８−ジクロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン
Figure 2012531438
 ２、４、８−トリクロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（０．３ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（０．４１０ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．１２３ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）中溶液を使って、手順Ｅに従ってスティルカップリングによる生成物を調製し、４、８−ジクロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリンを黄褐色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３２５．０（Ｍ＋１）。
８−クロロ−Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 ジシクロヘキシル（２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０２３ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、２、５−ジモルホリノピリジン−３−アミン（０．０９８ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、４、８−ジクロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（０．１ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０−０１１９、０．０１２ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０７４ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のトルエン（３．１ｍＬ）中溶液を使って、手順Ｈに従ってＢｕｃｈｗａｌｄカップリングによる生成物を１２０℃、３時間の条件で調製した。粗製物を塩基性アルミナを使ったカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物８−クロロ−Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミンを得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.68 (1 H, d, J=4.6 Hz), 8.18 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.93 (1 H, td, J=7.7, 1.8 Hz), 7.79 (1 H, br. d., J = 10.4 Hz), 7.64 (1 H, d, J=2.5 Hz), 7.40 (1 H, dd, J=7.4, 4.6 Hz), 7.11 (1 H, dd, J=13.0, 8.7 Hz), 6.45 (1 H, br. s.), 3.93 (4 H, s), 3.81 (4 H, app. dd, J=4.1, 2.5 Hz), 3.25 (4 H, br. s), 3.09 (4 H, app. dd, J=5.9, 3.9 Hz), 2.32 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 553.2 (M+l)。
実施例１２３：２−（２、３−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２、５−ジモルホ−リノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−４−アミンの調製
４−クロロ−２−（２、３−ジメチルフェニル）−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン
Figure 2012531438
 ２、４−ジクロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（０．５ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、２、３−ジメチルフェニルボロン酸（０．３３３ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．２３ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．５５７ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）中溶液を使って、手順Ｆに従って鈴木カップリングによる生成物を１００℃、１６時間の条件で調製し、４−クロロ−２−（２、３−ジメチルフェニル）−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリンを白色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３１８．１（Ｍ＋１）。
２−（２、３−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 ジシクロヘキシル（２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０２２ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、２、５−ジモルホリノピリジン−３−アミン（０．０９０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−（２、３−ジメチルフェニル）−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（０．０９０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０１０ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０６８ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のトルエン（２．８ｍＬ）中溶液を使って、手順Ｈに従ってＢｕｃｈｗａｌｄカップリングによる生成物を１２０℃、１時間の条件で調製した。粗製物を塩基性アルミナを使ったカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物２−（２、３−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−キノリン−４−アミンを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.71-7.68 (1 H, br d, J=10.0 Hz), 7.63 (2 H, m), 7.22 - 7.28 (2 H, m), 6.98 - 7.11 (2 H, m), 6.26 (1 H, d, J=2.3 Hz), 3.93 (4 H, m), 3.80 (4 H, app t, J=4.2 Hz), 3.35 (4 H, br. s), 3.01 (4 H, app t, J=4.2 Hz), 2.37 (3 H, s), 2.07 (3 H, s), 1.94 (3 H, s).質量スペクトル (ESI) m/e = 546.3 (M + 1)。
実施例１２４：２−（３、４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２、５−ジモルホリノ−ピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−４−アミンの調製
４−クロロ−２−（３、４−ジメチルフェニル）−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン
Figure 2012531438
 ２、４−ジクロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（０．５ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、３、４−ジメチルフェニルボロン酸（０．３３３ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．２３ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．５５７ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）中溶液を使って、手順Ｆに従って鈴木カップリングによる生成物を１００℃、４８時間の条件で調製し、４−クロロ−２−（３、４−ジメチルフェニル）−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリンを白色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３１８．１（Ｍ＋１）。
２−（３、４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 ジシクロヘキシル（２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０２２ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、２、５−ジモルホリノピリジン−３−アミン（０．０９０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−（３、４−ジメチルフェニル）−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（０．０９０ｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０１０ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０６８ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のトルエン（２．８ｍＬ）中溶液を使って、手順Ｈに従ってＢｕｃｈｗａｌｄカップリングによる生成物を１２０℃、１時間の条件で調製した。粗製物を塩基性アルミナを使ったカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物２−（３、４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−４−アミンを得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.71-7.68 (1 H, br d, J=10.0 Hz), 7.63 (2 H, m), 7.37 (1 H, br s), 7.28 (2 H, m), 6.98 (1H , ddd, J = 13.3, 8.6, 2.5 Hz), 6.36 (1 H, d, J=2.2 Hz), 3.92 (4 H, m), 3.83 (4 H, app t, J=4.3 Hz), 3.25 (4 H, br. s), 3.06 (4 H, app t, J=4.3 Hz), 2.36 (6 H, s), 2.15 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 546.3 (M + 1)。
実施例１２５：Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）キノリン−４−アミンの調製
５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）キノリン
Figure 2012531438
 ２、４−ジクロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（０．５ｇ、２．０１６ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（０．５７ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．２３ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．５５７ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）中溶液を使って、手順Ｆに従って鈴木カップリングによる生成物を１００℃、４４時間の条件で調製し、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）キノリンを淡黄色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３４３．０（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）キノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 ジシクロヘキシル（２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０２０ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、２、５−ジモルホリノピリジン−３−アミン（０．０８３ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）キノリン（０．０９０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（９．６２ｍｇ、１０．５０μｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０６８ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のトルエン（２．６ｍＬ）中溶液を使って、手順Ｈに従ってＢｕｃｈｗａｌｄ反応により１２０℃、３．５時間の条件で調製を行った。粗製物を塩基性アルミナを使ったカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、所望の生成物Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）キノリン−４−アミンを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.79 (3 H, d, J=11.5 Hz), 7.65 (1 H, m), 7.63 (1 H, d, J=2.7 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.38 (1 H, app t, J = 8.2 Hz), 7.22 (1 H, d, J=0.6 Hz), 7.09 (1 H, d, J=3.1 Hz), 7.02 (3 H, ddd, J=13.5, 8.6, 2.5 Hz), 6.41 (1 H, d, J=2.3 Hz), 6.25 (1 H, d, J=3.1 Hz), 3.93 (4H, br. s), 3.87 (3H, s), 3.84 (4H, m), 3.25 (4H, br. s), - 3.07 (4 H, br. s.), 2.03 (3 H, s).質量スペクトル (ESI) m/e = 571.3 (M + 1)。
実施例１２６：Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）キノリン−４−アミンの調製
４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）キノリン
Figure 2012531438
 ２、４−ジクロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（０．５０ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イルボロン酸（０．５３ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．２３ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．５６ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）中溶液を使って、手順Ｆに従って鈴木カップリングによる生成物を１００℃、１７時間の条件で調製し、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）キノリンを黄色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３４４．０（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）キノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 ジシクロヘキシル（２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０２０ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、２、５−ジモルホリノピリジン−３−アミン（０．０８３ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）キノリン（０．０９０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（９．６ｍｇ、１０．５０μｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０６３ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のトルエン（２．６ｍＬ）中溶液を使って、手順Ｈに従ってＢｕｃｈｗａｌｄカップリングによる生成物を１２０℃、３．３時間の条件で調製した。粗製物を塩基性アルミナを使ったカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）キノリン−４−アミンを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.84 (1 H, s), 7.80 (1H, br m), 7.65 (1 H, d, J=2.5 Hz), 7.63 (1 H, br. s.), 7.53 (4 H, s), 7.54 (2 H, m), 7.25 (1 H, m), 7.05 (1 H, ddd, J=13.4, 8.5, 2.7 Hz), 6.41 (1 H, br. s.), 4.16 (3 H, s), 3.92 (4 H, app t, J=4.8 Hz), 3.85 (4 H, app dd, J=5.7, 3.9 Hz), 3.25 (4H, br s.), 3.08 (11 H, app dd, J=4.3, 2.3 Hz), 2.06 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 572.2 (M + 1)。
実施例１２７：Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−７−フルオロ−３−イソプロピル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）キノリン−４−アミンの調製
４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）キノリン
Figure 2012531438
 ２、４−ジクロロ−７−フルオロ−３−イソプロピルキノリン（０．３ｇ、１．１６２ｍｍｏｌ）、４−メチル−２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（０．４８９ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）およびパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．１３４ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のトルエン（２．３ｍＬ）中溶液を使って、手順Ｅに従ってスティルカップリングによる生成物を１００℃、６．５日の条件で調製し、４−クロロ−７−フルオロ−３−イソプロピル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）キノリンを白色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３１５．１（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−７−フルオロ−３−イソプロピル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）キノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 ジシクロヘキシル（２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０２５ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、２、５−ジモルホリノピリジン−３−アミン（０．１０６ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、４−クロロ−７−フルオロ−３−イソプロピル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）キノリン（０．１０５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０１２ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０８０ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のトルエン（３．３ｍＬ）中溶液を使って、手順Ｈに従ってＢｕｃｈｗａｌｄカップリングによる生成物を１２０℃、４．６時間の条件で調製した。粗製物を塩基性アルミナを使ったカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−７−フルオロ−３−イソプロピル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）キノリン−４−アミンを得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.58 (1 H, dd, J=5.1, 0.6 Hz), 7.96 (1H, br s), 7.55 - 7.62 (2 H, m), 7.52 (1 H, m), 7.22 (1 H, m), 7.13 (1H, br s), 7.07 (2 H, dd, J=4.6, 1.1 Hz), 6.19 (1 H, s), 3.96 - 3.91 (4 H, m), 3.71 (4 H, m), 3.50 (2 H, br. s.), 3.40 (1H, m), 3.00 (1H, br s), 2.86 (4 H, t, J=4.8 Hz), 2.48 (3 H, s), 1.52 (3 H, d, J=7.4 Hz), 1.13 (3 H, d, J=7.4 Hz). 質量スペクトル (ESI) m/e = 543.2 (M + 1)。
実施例１２８：Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−７−フルオロ−３−メチル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）キノリン−４−アミンの調製
４−クロロ−７−フルオロ−３−メチル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）キノリン
Figure 2012531438
 ２、４−ジクロロ−７−フルオロ−３−メチルキノリン（０．１０９ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、４−メチル−２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（０．１９９ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．０５５ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）中溶液を使って、手順Ｅに従ってスティルカップリングによる生成物を調製し、４−クロロ−７−フルオロ−３−メチル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）キノリンを白色固体として得た、質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２８７．０（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−７−フルオロ−３−メチル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）キノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 ジシクロヘキシル（２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０２０ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、２、５−ジモルホリノピリジン−３−アミン（０．０８３ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、４−クロロ−７−フルオロ−３−メチル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）キノリン（０．０７５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（９．５８ｍｇ、１０．４６μｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０６３ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のトルエン（２．６ｍＬ）中溶液を使って、手順Ｈに従ってＢｕｃｈｗａｌｄカップリングによる生成物を１２０℃、４．６条件で調製した。粗製物を塩基性アルミナを使ったカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し所望の生成物Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−７−フルオロ−３−メチル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）−キノリン−４−アミンを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.58 (2 H, d, J=5.1 Hz), 7.81 (2 H, m), 7.69 (1 H, s), 7.59 (1 H, m), 7.32 - 7.25 (1 H, m), 7.22 (1H, d, J= 4.9 Hz), 6.74 (1 H, s), 6.21 (1 H, m), 3.92 (4 H, t, J=4.7 Hz), 3.74 (4 H, app t, J=5.0, 4.7 Hz), 3.23 (4 H, br. s.), 2.92 (6 H, app t, J=4.7 Hz), 2.49 (3 H, s), 2.36 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 515.2 (M + 1)。
実施例１２９：Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピラジン−２−イル）キノリン−４−アミンの調製
４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピラジン−２−イル）キノリン
Figure 2012531438
 ２、４−ジクロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（０．５ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスタンニル）ピラジン（０．８１８ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．２３３ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）中溶液を使って、手順Ｅに従ってスティルカップリングによる生成物を調製し、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピラジン−２−イル）キノリンを白色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２９２．０（Ｍ＋１）．
Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピラジン−２−イル）キノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 ジシクロヘキシル（２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０２４ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、２、５−ジモルホリノピリジン−３−アミン（０．０９８ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピラジン−２−イル）キノリン（０．０９０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０１１ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０７４ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のトルエン（３．１ｍＬ）中溶液を使って、手順Ｈに従ってＢｕｃｈｗａｌｄカップリングによる生成物を１２０℃、５時間の条件で調製した。粗製物を塩基性アルミナを使ったカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピラジン−２−イル）キノリン−４−アミンを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.25 (1 H, d, J=1.6 Hz), 8.67 (2 H, m), 7.81 (1 H, d, J=11.7 Hz), 7.65 (1 H, d, J=2.7 Hz), 7.63 (1 H, m), 7.02 - 7.10 (1 H, ddd, J =13.5, 8.6, 2.5 Hz), 6.42 (1 H, d, J=2.3 Hz), 3.92 (4 H, br. s.), 3.81 (4 H, app t, J=4.3 Hz), 3.25 (4H, br. s), 3.07 (4 H, app t, J=4.3 Hz), 2.25 (3 H, s).質量スペクトル (ESI) m/e = 520.2 (M + 1)。
実施例１３０：Ｎ−（２，５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンの調製
Figure 2012531438
 ２、４−ジクロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（０．５ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、３−（トリブチルスタンニル）ピリジン（０．８２ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．２３ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）溶液を使って、手順Ｅに従ってスティルカップリングによる生成物を調製し、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピラジン−２−イル）キノリンを白色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２９１．１（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−３−イル）−キノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 ジシクロヘキシル（２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０２４ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、２、５−ジモルホリノピリジン−３−アミン（０．０９８ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キノリン（０．０９０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０１１ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０７４ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のトルエン（３．１ｍＬ）中溶液を使って、手順Ｈに従ってＢｕｃｈｗａｌｄカップリングによる生成物を１２０℃、５時間の条件で調製した。粗製物を塩基性アルミナを使ったカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.86 (1 H, d, J=2.3 Hz), 8.73 (1 H, dd, J=4.9, 1.8 Hz), 7.99 (1 H, dt, J=7.8, 2.0 Hz), 7.76 (1 H, d, J=11.2 Hz), 7.67 (1 H, d, J =2.7 Hz), 7.62 (1H, br d, J = 9.0 Hz), 7.50 (1 H, dd, J=7.8, 4.9 Hz), 7.04 (1 H, ddd, J = 13.3, 8.4, 2.4 Hz), 6.37 (1 H, d, J=2.2 Hz), 3.91 (4 H, m), 3.82 (4 H, app t, J=4.1 Hz), 3.23 (4 H, br. s.), 3.05 (4 H, app t, J=4.3 Hz), 2.18 (3 H, s).質量スペクトル (ESI) m/e = 519.2 (M + 1)。
実施例１３１：２−（２、４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−４−アミンの調製
Figure 2012531438
 ２、４−ジクロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（０．５０ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、２、４−ビス（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（０．５７２ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．２３ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．５６ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）中溶液を使って、手順Ｆに従って鈴木カップリングによる生成物を１００℃、２２時間の条件で調製し、２−（２、４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリンを結晶質固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４２６．０（Ｍ＋１）。
２−（２、４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 ジシクロヘキシル（２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０１６ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、２、５−ジモルホリノピリジン−３−アミン（０．０６７ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、２−（２、４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（０．０９０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（７．７４ｍｇ、８．４６μｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０５１ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のトルエン（２．１ｍＬ）中溶液を使って、手順Ｈに従ってＢｕｃｈｗａｌｄカップリングによる生成物を１２０℃、７５時間の条件で調製した。粗製物を塩基性アルミナを使ったカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物２−（２、４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−４−アミンを得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.10 (1 H, s), 7.98 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.81 (1H, br. s), 7.62 (1H, J = 2.4 Hz), 7.59 - 7.54 (2 H, m), 7.10 (1 H, ddd, J=13.3, 8.4, 2.5 Hz), 6.24 (1 H, br. s.), 3.93 (4 H, m), 3.79 (4 H, app t, J=4.7 Hz), 3.40 (4 H, br. s.), 3.01 (4 H, app t, J=4.9 Hz), 1.92 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 654.3 (M + 1)。
実施例１３２：Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン−４−アミンの調製
４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−キノリン
Figure 2012531438
 ２、４−ジクロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（０．５０ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（０．４１１ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．２３ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．５６ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）中溶液を使って、手順Ｆに従って鈴木カップリングによる生成物を１００℃、３時間の条件で調製し４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）キノリンを黄色油として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３７２．１（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 ジシクロヘキシル（２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０１８ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、２、５−ジモルホリノピリジン−３−アミン（０．０７７ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン（０．０９０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（７．７４ｍｇ、８．４６μｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０５８ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のトルエン（２．４ｍＬ）中溶液を使って、手順Ｈに従ってＢｕｃｈｗａｌｄカップリングによる生成物を１２０℃、４時間の条件で調製した。粗製物を塩基性アルミナを使ったカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン−４−アミンを得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.75 (1H, br. s), 7.58 - 7.66 (4 H, m), 7.38 (1 H, m), 7.06 (1H, m), 6.26 (1 H, br. s.), 3.93 (4 H, br. s), 3.80 (4 H, app t, J=4.1 Hz), 3.20 (4 H, br. s.), 3.01 (4 H, app t, J=4.4 Hz), 2.25 (3 H, s), 1.94 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 600.2 (M+l)。
実施例１３３：２−（４−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（２、５−ジモルホリノ−ピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−４−アミンの調製
４−クロロ−２−（４−クロロピリジン−２−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン
Figure 2012531438
 ２、４−ジクロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（０．５ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（０．８９３ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．２３ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）中溶液を使って、手順Ｅに従ってスティルカップリングによる生成物を調製し、４−クロロ−２−（４−クロロピリジン−２−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリンを白色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３２５．０（Ｍ＋１）。
２−（４−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 ジシクロヘキシル（２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０２１ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、２、５−ジモルホリノピリジン−３−アミン（０．０８８ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−（４−クロロピリジン−２−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（０．０９０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１０．１４ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０６７ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のトルエン（２．８ｍＬ）中溶液を使って、手順Ｈに従ってＢｕｃｈｗａｌｄカップリングによる生成物を１２０℃、２８時間の条件で調製した。粗製物を塩基性アルミナを使ったカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物２−（４−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−４−アミンを得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.59 (1 H, d, J=5.3 Hz), 7.98 (1 H, d, J=0.6 Hz), 7.78 (1 H, br. d, J=11.9 Hz), 7.64 (1 H, d, J=2.5 Hz), 7.62 (1 H, m), 7.40 (1 H, dd, J=5.4, 2.1 Hz), 7.03 (2 H, ddd, J=13.3, 8.61, 2.4 Hz), 6.44 (1 H, br s), 3.93 (4 H, br. s.), 3.82 (4 H, app t, J=4.8 Hz), 3.25 (4H, br. s), 3.08 (4 H, app t., J=4.8 Hz), 2.22 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 553.2 (M + 1)。
実施例１３４：２−（２、４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２、５−ジモルホリノ−ピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−４−アミンの調製
Figure 2012531438
 ２、４−ジクロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（０．５０ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、２、４−ジメチルフェニルボロン酸（０．３３３ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．２３ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．５６ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）中溶液を使って、手順Ｆに従って鈴木カップリングによる生成物を１００℃、４日の条件で調製し、４−クロロ−２−（２、４−ジメチルフェニル）−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリンを黄色油として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３２５．０（Ｍ＋１）。
２−（２、４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 ジシクロヘキシル（２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０２２ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、２、５−ジモルホリノピリジン−３−アミン（０．０９０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−（２、４−ジメチルフェニル）−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（０．０９０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１０．４ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０６８ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のトルエン（２．８ｍＬ）中溶液を使って、手順Ｈに従ってＢｕｃｈｗａｌｄカップリングによる生成物を１２０℃、３．３時間の条件で調製した。粗製物を塩基性アルミナカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物２−（２、４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−キノリン−４−アミンを得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.46 (1 H, s), 8.70 (1 H, d, J=4.8 Hz), 8.02 (1 H, td, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.98 (1 H, d, J=5.7 Hz), 7.89 (1H, dt, J = 7.8, 1.2 Hz), 7.67 (1 H, br. dd, J=2.2, 1.8 Hz), 7.65 (2 H, dt, J=8.4, 1.6 Hz), 7.52 (1 H, ddd, J = 7.6, 4.9, 1.4 Hz), 7.47 ( 1H, ddd, J = 12.1, 9.2, 2.5 Hz), 6.10 (1 H, br. s), 3.48 (4 H, br s), 3.40 - 3.30 (8 H, m), 2.27 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 546.3 (M + 1)。
実施例１３５：２−（５−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−（２、５−ジモルホリノ−ピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−４−アミンの調製
４−クロロ−２−（５−クロロピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン
Figure 2012531438
 ２、４−ジクロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（０．５０ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、３−クロロピリジン−５−ボロン酸（０．３８１ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．２３ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．５６ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）中溶液を使って、手順Ｆに従って鈴木カップリングによる生成物を１００℃、１９．５時間の条件で調製し、４−クロロ−２−（５−クロロピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリンを黄色がかった白色の固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３２５．０（Ｍ＋１）。
２−（５−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 ジシクロヘキシル（２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０２３ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、２、５−ジモルホリノピリジン−３−アミン（０．０９８ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−（５−クロロピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（０．１ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０１１ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０７４ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のトルエン（３．１ｍＬ）中溶液を使って、手順Ｈに従ってＢｕｃｈｗａｌｄカップリングによる生成物を１２０℃、３．２時間の条件で調製した。粗製物を塩基性アルミナを使ったカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し所望の生成物２−（５−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−キノリン−４−アミンを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.71 (2 H, dd, J=11.5, 2.2 Hz), 8.00 (1 H, t, J=2.2 Hz), 7.79 (1 H, d, J=11.0 Hz), 7.68 (1 H, d, J=2.7 Hz), 7.61 (1 H, d, J=9.4 Hz), 7.05 (1 H, ddd, J = 13.1, 8.4, 2.4 Hz.), 6.36 (1 H, br. s.), 3.91 (4 H, br. s.), 3.83 (4 H, app t, J=4.7 Hz), 3.22 (4H, br. s), 3.05 (4 H, app t, J = 4.9 Hz), 2.18 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 553.2 (M + 1)。
実施例１３６：Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルキノリン−４−アミンの調製
４−クロロ−５、７−ジフルオロ−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルキノリン
Figure 2012531438
 ２、４−ジクロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（０．５０ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、６−メトキシピリジン−３−イルボロン酸（０．３０８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．２３ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．５６ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）中溶液を使って、手順Ｆに従って鈴木カップリングによる生成物を１００℃、１９．５時間の条件で調製し、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルキノリンを白色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３２１．０（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルキノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 ジシクロヘキシル（２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０２４ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、２、５−ジモルホリノピリジン−３−アミン（０．０９９ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルキノリン（０．１ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０−０１１９、０．０１２ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０７５ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のトルエン（３．１ｍＬ）中溶液を使って、手順Ｈに従ってＢｕｃｈｗａｌｄカップリングによる生成物を１２０℃、３．２時間の条件で調製した。粗製物を塩基性アルミナを使ったカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルキノリン−４−アミンを得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.45 (1 H, d, J=2.4 Hz), 7.92 (1 H, dd, J=8.5, 2.4 Hz), 7.72 (1 H, br d, J = 11.2 Hz), 7.66 (1 H, d, J = 2.5 Hz), 7.60 (1 H, br d, J = 8.0 Hz), 7.00 (1 H, ddd, J=8.5, 0.7 Hz), 6.92 (1 H, d, J=13.5, 8.6, 2.7 Hz), 6.35 (3 H, d, J=2.3 Hz), 4.03 (3 H, s), 3.91 (4 H, t, J=4.7 Hz), 3.82 (4 H, app t, J = 4.7 Hz), 3.25 (4 H, br. s.), 3.04 (4 H, app t, J=4.9 Hz), 2.21 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 549.3 (M + 1)。
実施例１３７：Ｎ−（２，５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５，７−ジフルオロ−２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルキノリン−４−アミンの調製
４−クロロ−５，７−ジフルオロ−２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルキノリン
Figure 2012531438
 ２、４−ジクロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（０．５０ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、２−メトキシピリジン−４−イルボロン酸（０．３０８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．２３ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．５６ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）中溶液を使って、手順Ｆに従って鈴木カップリングによる生成物を１００℃、１９．７時間の条件で調製し、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルキノリンを黄色がかった白色の固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３２１．０（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルキノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 ジシクロヘキシル（２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０２４ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、２、５−ジモルホリノピリジン−３−アミン（０．０９９ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルキノリン（０．１ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０１１ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０７５ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のトルエン（３．１ｍＬ）中溶液を使って、手順Ｈに従ってＢｕｃｈｗａｌｄカップリングによる生成物を１２０℃、３．２時間の条件で調製し粗製物を塩基性アルミナを使ったカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチル−キノリン−４−アミンを得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.33 (1 H, dd, J=5.2, 0.7 Hz), 7.72 (1H, d, J = 11.0 Hz), 7.66 (1 H, d, J=2.7 Hz), 7.60 (1 H, m), 7.07 - 7.01 (2 H, m), 6.91 (1 H, s), 6.32 (1 H, d, J=2.3 Hz), 4.02 (3 H, s), 3.91 (4 H, t, J=4.7 Hz), 3.83 (4 H, app t, J = 4.7 Hz), 3.25 (4H, br. s), 3.03 (4 H, app t, J = 4.9 Hz), 2.13 (3 H, s).質量スペクトル (ESI) m/e = 549.3 (M + 1)。
実施例１３８：Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（４−フェニルピリジン−２−イル）キノリン−４−アミンの調製
４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（４−フェニルピリジン−２−イル）キノリン
Figure 2012531438
 ２、４−ジクロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（０．３ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、４−フェニル−２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（０．５９１ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．１４０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）中溶液を使って、手順Ｅに従ってスティルカップリングによる生成物を調製し、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（４−フェニルピリジン−２−イル）キノリンを黄色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３６７．０（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（４−フェニルピリジン−２−イル）キノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 ジシクロヘキシル（２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０２１ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、２、５−ジモルホリノピリジン−３−アミン（０．０８６ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（４−フェニルピリジン−２−イル）キノリン（０．１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０１０ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０６６ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のトルエン（２．７ｍＬ）中溶液を使って、手順Ｈに従ってＢｕｃｈｗａｌｄカップリングによる生成物を１２０℃、３．２５時間の条件で調製した。粗製物を塩基性アルミナを使ったカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（４−フェニルピリジン−２−イル）−キノリン−４−アミンを得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.75 (1 H, d, J=5.1 Hz), 8.10 (1 H, s), 7.76 (3 H, m), 7.64 - 7.61 (3 H, m), 7.57 - 7.49 (3 H, m), 7.03 (1 H, ddd, J=13.5, 8.4, 2.5 Hz), 6.48 (1 H, br. s.), 3.93 (4 H, app t, J=4.8 Hz), 3.81 (4 H, app t, J=4.5 Hz), 3.25 (4H, br. s), 3.09 (11 H, app t, J=4.9 Hz), 2.25 (3 H, s).質量スペクトル (ESI) m/e = 595.3 (M + 1)。
実施例１３９：Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−メチルピリジン−４−イル）キノリン−４−アミンの調製
４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−メチルピリジン−４−イル）キノリン
Figure 2012531438
 ２、４−ジクロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（０．５０ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、２−メチルピリジン−４−イルボロン酸（０．２８ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．２３ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．５６ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）中溶液を使って、手順Ｆに従って鈴木カップリングによる生成物を１００℃、４４時間の条件で調製し、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−メチルピリジン−４−イル）キノリンを白色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３０５．０（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−メチルピリジン−４−イル）キノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 ジシクロヘキシル（２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０２３ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、２、５−ジモルホリノピリジン−３−アミン（０．０９４ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−メチルピリジン−４−イル）キノリン（０．０９０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０１１ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０７１ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のトルエン（２．７ｍＬ）中溶液を使って、手順Ｈに従ってＢｕｃｈｗａｌｄカップリングによる生成物を１２０℃、２時間の条件で調製した。粗製物を塩基性アルミナを使ったカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−メチルピリジン−４−イル）キノリン−４−アミンを得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.67 (1 H, dd, J=4.9, 0.6 Hz), 7.71 (1 H, d, J=11.0 Hz), 7.67 (1 H, d, J=2.5 Hz), 7.62 (1 H, ddd, J=9.4, 2.5, 1.4 Hz), 7.39 (1 H, br s), 7.28 (1 H, br s), 7.04 (1 H, ddd, J=13.4, 8.6, 2.5 Hz), 6.33 (1 H, dd, J=2.3, 0.4 Hz), 3.91 (4 H, t, J=4.7 Hz), 3.83 (4 H, app t, J=4.7 Hz), 3.20 (4H, br. s), 3.03 (4 H, app t, J = 4.9 Hz), 2.69 (3 H, s), 2.13 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 533.2 (M + 1)。
実施例１４０：５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンの調製
５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）キノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 ジシクロヘキシル（２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０２３ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、５−モルホリノピリジン−３−アミン（０．０６４ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）キノリン（０．０９ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０１１ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０７１ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のトルエン（２．７ｍＬ）中溶液を使って、手順Ｈに従ってＢｕｃｈｗａｌｄカップリングによる生成物を１２０℃、１０日の条件で調製した。粗製物を塩基性アルミナを使ったカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）−キノリン−４−アミンを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.55 (1 H, d, J=4.9 Hz), 7.95 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.81 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.65 - 7.62 (2 H, m), 7.20 (1 H, m), 6.98 - 7.07 (2 H, m), 6.62 (2 H, app t, J=4.5 Hz), 3.86 (4 H, t, J=1.9 Hz), 3.20 (4 H, t, J=1.9 Hz), 2.48 (3 H, s), 2.15 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 448.1 (M + 1)。
実施例１４１：５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（５−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンの調製
５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（５−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）キノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 ジシクロヘキシル（２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０２３ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、５−モルホリノピリジン−３−アミン（０．０６４ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（５−メチルピリジン−２−イル）キノリン（０．０９ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０１１ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０７１ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のトルエン（２．７ｍＬ）中溶液を使って、手順Ｈに従ってＢｕｃｈｗａｌｄカップリングによる生成物を１２０℃、１０日の条件で調製した。粗製物を塩基性アルミナを使ったカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（５−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンを得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.55 (1 H, d, J=4.9 Hz), 7.95 (1 H, d, J=2.5 Hz), 7.81 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.63 (2 H, m), 7.19 (1 H, m), 6.98 - 7.07 (2 H, m), 6.62 (1 H, app t, J=2.4 Hz), 3.86 (4 H, app t, J=4.9 Hz), 3.19 (9 H, app t, J=4.9 Hz), 2.48 (3 H, s), 2.15 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 448.1 (M + 1)。
実施例１４２：Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（６−メチルピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンの調製
４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（６−メチルピリジン−３−イル）キノリン
Figure 2012531438
 ２、４−ジクロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（０．５０ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、６−メチルピリジン−３−イル−ボロン酸（０．２７６ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．２３ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．５６ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）中溶液を使って、手順Ｆに従って鈴木カップリングによる生成物を１００℃、２４時間の条件で調製し、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（６−メチルピリジン−３−イル）キノリンを白色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３０５．０（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（６−メチルピリジン−３−イル）キノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 ジシクロヘキシル（２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０２５ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、２、５−ジモルホリノピリジン−３−アミン（０．１０４ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（６−メチルピリジン−３−イル）キノリン（０．１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０１２ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０７９ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のトルエン（２．７ｍＬ）中溶液を使って、手順Ｈに従ってＢｕｃｈｗａｌｄカップリングによる生成物を１２０℃、７日の条件で調製した。粗製物を塩基性アルミナを使ったカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（６−メチルピリジン−３−イル）−キノリン−４−アミンを得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.74 (1 H, d, J=2.0 Hz), 7.90 (1 H, dd, J=8.0, 2.3 Hz), 7.75 (1 H, d, J=11.2 Hz), 7.66 (1 H, J = 2.7 Hz), 7.61 (1 H, br d, J = 9.2 Hz), 7.36 (4 H, d, J=8.0 Hz), 6.98 - 7.06 (1 H, ddd, J = 13.3, 8.4, 2.4 Hz), 6.36 (1 H, d, J=2.5 Hz), 3.91 (4 H, t, J=4.8 Hz), 3.81 (4 H, app t, J=4.37 Hz), 3.22 (4 H, br. s.), 3.03 (3 H, app t, J = 4.9 Hz), 2.68 (3 H, s), 2.18 (3 H, s).質量スペクトル (ESI) m/e = 533.2 (M + 1)。
実施例１４３：Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンの調製
Figure 2012531438
 ２、４−ジクロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（０．５０ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、２−（トリフルオロメチル）ピリジン−５−ボロン酸（０．３８５ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．２３ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．５６ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）中溶液を使って、手順Ｆに従って鈴木カップリングによる生成物を１００℃、１８時間の条件で調製し、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）キノリンを白色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３５９．０（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（６−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−３−イル）キノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 ジシクロヘキシル（２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０２１ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、２、５−ジモルホリノピリジン−３−アミン（０．０８８ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）キノリン（０．１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０１０ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０７９ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のトルエン（２．８ｍＬ）中溶液を使って、手順Ｈに従ってＢｕｃｈｗａｌｄカップリングによる生成物を１２０℃、４３時間の条件で調製した。粗製物を塩基性アルミナを使ったカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（６−（トリフルオロメチル）−ピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンを得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.04 (1 H, d, J=1.8 Hz), 8.35 (1 H, dd, J=7.8, 1.6 Hz), 8.11 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.86 (1 H, d, J=6.1 Hz), 7.69 (1 H, m), 7.56 (1 H, d, J = 2.5 Hz), 7.53, (1H, ddd, J = 12.9, 9.0, 2.5 Hz), 6.51 (1 H, d, J=2.5 Hz), 3.67 (8 H, m), 3.17 (2 H, br. s), 3.02 (4 H, m), 2.85 (2 H, br. s), 2.06 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 587.2 (M + 1)。
実施例１４４：Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（４−メチルピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンの調製
４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（４−メチルピリジン−３−イル）キノリン
Figure 2012531438
 ２、４−ジクロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（０．５０ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、４−メチルピリジン−３−ボロン酸（０．２８ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．２３ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．５６ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）中溶液を使って、手順Ｆに従って鈴木カップリングによる生成物を１００℃、４５時間の条件で調製し４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（４−メチルピリジン−３−イル）キノリンを褐色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３０５．０（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（４−メチルピリジン−３−イル）キノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 ジシクロヘキシル（２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０２５ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、２、５−ジモルホリノピリジン−３−アミン（０．１０４ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（４−メチルピリジン−３−イル）キノリン（０．１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０１２ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０７９ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のトルエン（３．３ｍＬ）中溶液を使って、手順Ｈに従ってＢｕｃｈｗａｌｄカップリングによる生成物を１２０℃、１９時間の条件で調製した。粗製物を塩基性アルミナを使ったカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（４−メチルピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンを得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.54 (1 H, d, J=5.1 Hz), 8.48 (1 H, br. s), 7.78 (1 H, d, J=5.7 Hz), 7.65 (1 H, m), 7.55 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.51 (1 H, ddd, J = 13.3, 9.2, 2.5 Hz), 7.41 (1 H, d, J=5.1 Hz), 6.34 (1 H, s), 3.74 (1 H, br. s), 3.65 (4 H, app t, J = 4.3 Hz), br. s.), 3.19 (2 H, br. s), 2.96 (4 H, app t, J = 5.0 Hz), 2.2 (2 H, br. s), 2.15 (3 H, s), 1.87 (3 H, s).質量スペクトル (ESI) m/e = 533.2 (M + 1)。
実施例１４５：Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−メチルピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンの調製
４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−メチルピリジン−３−イル）キノリン
Figure 2012531438
 ２、４−ジクロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（０．５０ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、２−メチル−３−（４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（０．４４２ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．２３ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．５６ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）中溶液を使って、手順Ｆに従って鈴木カップリングによる生成物を１００℃、１８時間の条件で調製し、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）キノリンを白色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３０５．０（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−メチルピリジン−３−イル）キノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 ジシクロヘキシル（２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０２５ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、２、５−ジモルホリノピリジン−３−アミン（０．１０４ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−メチルピリジン−３−イル）キノリン（０．１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０１２ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０６４ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のトルエン（３．３ｍＬ）中溶液を使って、手順Ｈに従ってＢｕｃｈｗａｌｄカップリングによる生成物を１００℃、４３時間の条件で調製した。粗製物を塩基性アルミナを使ったカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−メチルピリジン−３−イル）−キノリン−４−アミンを得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.57 (1 H, dd, J = 4.9, 2.0 Hz)), 7.76 (1H, m), 7.72 (1H, m), 7.63 (1 H, m), 7.55 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.50 (1H, m), 7.38 (1H, dd, J = 7.4, 4.7 Hz), 6.31 (1 H, br. s.), 3.73 (4H, br. s), 3.65 (4 H, app t, J=4.5 Hz), 3.17 (2H, br. s), 2.94 (4 H, app t, J = 4.5Hz), 2.82 (2 H, br. s), 2.29 (3 H, s), 1.87 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 533.2 (M + 1)。
実施例１４６：Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−２−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−４−アミンの調製
４−クロロ−２−（６−エトキシピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン
Figure 2012531438
 ２、４−ジクロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（０．５０ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、６−エトキシピリジン−３−イルボロン酸（０．３３７ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．２３ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．５６ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）中溶液を使って、手順Ｆに従って鈴木カップリングによる生成物を１００℃、１８時間の条件で調製し、４−クロロ−２−（６−エトキシピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリンを白色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３３５．０（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−２−（６−エトキシピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 ジシクロヘキシル（２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０２３ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、２、５−ジモルホリノピリジン−３−アミン（０．０９５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−（６−エトキシピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（０．１ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０１１ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０４５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のトルエン（３．０ｍＬ）中溶液を使って、手順Ｈに従ってＢｕｃｈｗａｌｄカップリングによる生成物を１００℃、２時間の条件で調製した。粗製物を塩基性アルミナを使ったカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−２−（６−エトキシピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−キノリン−４−アミンを得た。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.46 (1 H, d, J=2.0 Hz), 8.01 (1 H, dd, J=8.6, 2.4 Hz), 7.79 (1 H, d, J=5.6 Hz), 7.65 (1 H, dd, J=9.8, 1.7 Hz), 7.56 (1 H, d, J=2.4 Hz), 7.47 (1 H, ddd, J=13.1, 9.4, 2.4 Hz), 6.96 (1 H, d, J=8.6 Hz), 6.44 (1 H, d, J=2.7 Hz), 4.40 (2 H, q, J=6.9 Hz), 3.58 - 3.83 (9 H, m), 3.16 (2 H, br. s.), 2.94 - 3.06 (5 H, m), 2.84 (2 H, br. s.), 2.11 (3 H, s), 1.37 (3 H, t, J=7.1 Hz). 質量スペクトル (ESI) m/e = 563.3 (M + 1)。
実施例１４７：Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−２−（６−フルオロピリジン−３−イル）−３−メチルキノリン−４−アミンの調製
４−クロロ−５、７−ジフルオロ−２−（６−フルオロピリジン−３−イル）−３−メチルキノリン
Figure 2012531438
 ２、４−ジクロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（０．５０ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、６−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（０．２８４ｇ、２．０１６ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．２３ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．５６ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）中溶液を使って、手順Ｆに従って鈴木カップリングによる生成物を１００℃、４７時間の条件で調製し、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−２−（６−フルオロピリジン−３−イル）−３−メチルキノリンを白色固体とし得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３０９．０（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−２−（６−フルオロピリジン−３−イル）−３−メチルキノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 ジシクロヘキシル（２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０２５ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、２、５−ジモルホリノピリジン−３−アミン（０．１０３ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−２−（６−フルオロピリジン−３−イル）−３−メチルキノリン（０．１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０１２ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０７８ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のトルエン（３．２ｍＬ）中溶液を使って、手順Ｈに従ってＢｕｃｈｗａｌｄカップリングによる生成物を１００℃、２．１時間の条件で調製した。粗製物を塩基性アルミナを使ったカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−２−（６−フルオロピリジン−３−イル）−３−メチルキン−オリン−４−アミンを得た。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.52 (1 H, d, J=2.4 Hz), 8.27 (1 H, td, J=8.2, 2.4 Hz), 7.82 (1 H, d, J=5.9 Hz), 7.67 (1 H, d, J=10.0 Hz), 7.56 (1 H, d, J=2.7 Hz), 7.47 - 7.53 (1 H, m), 7.38 (1 H, dd, J=8.4, 2.6 Hz), 6.47 (1 H, d, J=2.7 Hz), 3.61 - 3.77 (8 H, m), 3.15 (2 H, br. s.), 2.96 - 3.05 (4 H, m), 2.83 (2 H, br. s.), 2.06 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 563.3 (M + 1)。
実施例１４８：Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−メチルピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンの調製
Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−メチルピリジン−３−イル）キノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 ジシクロヘキシル（２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０２５ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、５−モルホリノピリジン−３−アミン（０．０７１ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、５−モルホリノピリジン−３−アミン（０．１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０１２ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０７９ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のトルエン（３．３ｍＬ）中溶液を使って、手順Ｈに従ってＢｕｃｈｗａｌｄカップリングによる生成物を１００℃、２．１時間の条件で調製した。粗製物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ水溶液中の１０〜９０％の０．１ＴＦＡアセトニトリル溶液）で精製した。所望の画分を濃縮し、次にＥｔＯＡｃで希釈した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回洗浄後、溶媒を減圧下除去し、所望の生成物Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−メチルピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンを得た。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.72 (1 H, d, J=2.2 Hz), 8.50 (1 H, d, J=1.2 Hz), 7.97 (1 H, dd, J=7.9, 2.3 Hz), 7.80 (1 H, d, J=2.4 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 10.0, 1.7 Hz), 7.59 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.45 (1H, m), 7.41 (1 H, d, J=8.1 Hz), 6.59 (1 H, t, J=2.3 Hz), 3.67 - 3.76 (4 H, m), 3.05 - 3.14 (4 H, m), 2.56 (3 H, s), 2.13 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 448.1 (M + 1)。
実施例１４９：２−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−４−アミンの調製
５−（４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）−Ｎ、Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン
Figure 2012531438
 ２、４−ジクロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（０．５０ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン−５−ボロン酸水和物（０．３３５ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．２３ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．５６ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）中溶液を使って、手順Ｆに従って鈴木カップリングによる生成物を１００℃、１．３時間の条件で調製し、５−（４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）−Ｎ、Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミンを黄色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３４４．１（Ｍ＋１）。
２−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 ジシクロヘキシル（２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０２３ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、２、５−ジモルホリノピリジン−３−アミン（０．０９５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、５−（４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）−Ｎ、Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン（０．１ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０１１ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０７２ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のトルエン（３．０ｍＬ）中溶液を使って、手順Ｈに従ってＢｕｃｈｗａｌｄカップリングによる生成物を１００℃、２時間の条件で調製した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水酸化アンモニウム（９０／９／１））で精製して、所望の生成物２−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−４−アミンを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.44 (1 H, dd, J = 2.4, 0.6 Hz), 7.85 (1 H, dd, J=8.9, 2.4 Hz), 7.74 (1 H, d, J=5.9 Hz), 7.57 - 7.63 (1 H, m), 7.55 (1 H, d, J=2.7 Hz), 7.34 - 7.45 (1 H, m), 6.78 (1 H, d, J=8.4 Hz), 6.40 (1 H, d, J=2.5 Hz), 3.61 - 3.80 (8 H, m), 3.16 (2 H, br. s.), 3.11 (6 H, s), 2.95 - 3.02 (4 H, m), 2.13 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 562.3 (M + 1)。
実施例１５０：２−（６−エトキシピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンの調製
２−（６−エトキシピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）キノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 ジシクロヘキシル（２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０２３ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、５−モルホリノピリジン−３−アミン（０．０６４ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−（６−エトキシピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（０．１ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０１１ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０７２ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のトルエン（３．０ｍＬ）中溶液を使って、手順Ｈに従ってＢｕｃｈｗａｌｄカップリングによる生成物を１００℃、４３時間の条件で調製した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水酸化アンモニウム（９０／９／１））で精製し、所望の生成物２−（６−エトキシピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンを得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.47 (1 H, d, J=1.4 Hz), 8.45 - 8.47 (1 H, dd, J=2.4, 0.6 Hz), 8.02 (1 H, dd, J=8.5, 2.4 Hz), 7.80 (1 H, d, J=2.5 Hz), 7.62 (1 H, m), 7.59 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.39 - 7.46 (1 H, m), 6.92 - 6.96 (1 H, d, J=8.4, 0.6 Hz), 6.57 (1 H, t, J=2.4 Hz), 4.39 (2 H, q, J=7.0 Hz), 3.67 - 3.76 (4 H, m), 3.05 - 3.13 (4 H, m), 2.16 (3 H, s), 1.36 (3 H, t, J=7.0 Hz). 質量スペクトル (ESI) m/e = 478.3 (M + 1)。
実施例１５１：（Ｒ）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−（３−メチル−モルホリノ）−２−モルホリノピリジン−３−イル）−２−（ピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンおよび（Ｓ）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−（３−メチルモルホリノ）−２−モルホリノ−ピリジン−３−イル）−２−（ピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンの調製
５−（３−メチルモルホリノ）−２−モルホリノピリジン−３−アミン
Figure 2012531438
 ５−ブロモ−２−モルホリノピリジン−３−アミン（０．５ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０７４ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０７１ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および３−メチルモルホリン（０．９８ｇ、９．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．９ｍＬ）中攪拌混合物にＬＨＭＤＳのＴＨＦ溶液（１．０Ｍ、１０．６５ｍＬ、１０．６５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応物を６５℃に加熱した。反応物を２．２５時間攪拌し、その後、反応物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）とＤＣＭ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、粗製物を塩基性アルミナ（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使って精製し、５−（３−メチルモルホリノ）−２−モルホリノピリジン−３−アミンを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２７９．２（Ｍ＋１）。
（Ｒ）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−（３−メチルモルホリノ）−２−モルホリノピリジン−３−イル）−２−（ピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンおよび（Ｓ）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−（３−メチルモルホリノ）−２−モルホリノピリジン−３−イル）−２−（ピリジン−３−イル）キノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 ジシクロヘキシル（２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０２１ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、５−（３−メチルモルホリノ）−２−モルホリノピリジン−３−アミン（０．０９２ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キノリン（０．０８ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０１０ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０６６ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のトルエン（２．８ｍＬ）中溶液を使って、手順Ｈに従ってＢｕｃｈｗａｌｄカップリングによる生成物を１００℃、２７時間の条件で調製した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水酸化アンモニウム（９０／９／１））で精製して、所望の生成物５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−（３−メチルモルホリノ）−２−モルホリノピリジン−３−イル）−２−（ピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンを得た。鏡像異性体の混合物を、キラルＩＣ（３ｘ８ｘ１５ｃｍ）で３０％イソプロパノール（０．１％ＤＥＡ）／ＣＯ２、流量：１００ｂａｒ ７０ｍＬ／分、（２３０ｎＭ、注入量：１．５ｍＬ、４ｍｇ／ｍＬ）の条件で分離し、両方とも鏡像体過剰率９９％の鏡像異性体を得た。；初期ピークは、（Ｒ）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−（３−メチルモルホリノ）−２−モルホリノピリジン−３−イル）−２−（ピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンまたは（Ｓ）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−（３−メチルモルホリノ）−２−モルホリノピリジン−３−イル）−２−（ピリジン−３−イル）−キノリン−４−アミンであった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.89 (1H, m), 8.01 (1H, td, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.90 (1H, m), 7.77 (1H, br. s), 7.66 (1H, m), 7.53 - 7.46 (3H, m), 6.33 (1H, m), 3.82 - 3.47 (10 H, m), 3.02 - 2.88 (5 H, m), 2.12 (3 H, s), 0.92 (3 H, br. s.). 質量スペクトル (ESI) m/e = 533.2 (M + 1)。さらに溶出して、（Ｓ）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−（３−メチルモルホリノ）−２−モルホリノピリジン−３−イル）−２−（ピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンまたは（Ｒ）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−（３−メチル−モルホリノ）−２−モルホリノピリジン−３−イル）−２−（ピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンを得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.89 (1H, m), 8.01 (1H, td, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.90 (1H, m), 7.77 (1H, br. s), 7.66 (1H, m), 7.53 - 7.46 (3H, m), 6.33 (1H, m), 3.82 - 3.47 (10 H, m), 3.02 - 2.88 (5 H, m), 2.12 (3 H, s), 0.92 (3 H, br. s.) 質量スペクトル (ESI) m/e = 533.2 (M + 1)。これらの化合物は、ＲおよびＳとして任意に割り付けた。
実施例１５２：５、７−ジフルオロ−２−（５−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンの調製
４−クロロ−５、７−ジフルオロ−２−（５−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルキノリン
Figure 2012531438
 ２、４−ジクロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（０．３５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−５−（４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（０．５０ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．１６ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．４９ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）のトルエン（２．８ｍＬ）中溶液を使って、手順Ｆに従って鈴木カップリングによる生成物を１００℃、１７．６時間の条件で調製し、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−２−（５−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルキノリンを白色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３２１．０（Ｍ＋１）。
５、７−ジフルオロ−２−（５−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）キノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 ジシクロヘキシル（２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０２４ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、５−モルホリノピリジン−３−アミン（０．０６７ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−２−（５−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルキノリン（０．１ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０１１ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０７５ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のトルエン（３．１ｍＬ）中溶液を使って、手順Ｈに従ってＢｕｃｈｗａｌｄカップリングによる生成物を１００℃、１．６時間の条件で調製した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水酸化アンモニウム（９０／９／１））で精製して、所望の生成物５、７−ジフルオロ−２−（５−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−Ｎ−（５−モルホ−リノピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンを得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.51 (1 H, d, J=1.8 Hz), 8.39 - 8.45 (2 H, m), 7.80 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.59 - 7.69 (3 H, m), 7.43 - 7.51 (1 H, m), 6.60 (1 H, t, J=2.3 Hz), 3.90 (3 H, s), 3.67 - 3.77 (4 H, m), 3.05 - 3.17 (4 H, m), 2.11 (3 H, s).質量スペクトル (ESI) m/e = 464.1 (M+1)。
実施例１５３：５、７−ジフルオロ−２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンの調製
５、７−ジフルオロ−２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）キノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 ジシクロヘキシル（２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０２４ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、５−モルホリノピリジン−３−アミン（０．０６７ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルキノリン（０．１ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０.０１１ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０７５ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のトルエン（３．１ｍＬ）中溶液を使って、手順Ｈに従ってＢｕｃｈｗａｌｄカップリングによる生成物を１００℃、４６．５時間の条件で調製した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水酸化アンモニウム（９０／９／１））で精製して、所望の生成物５、７−ジフルオロ−２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチル−Ｎ−（５−モルホ−リノピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.50 (1 H, d, J=1.6 Hz), 8.30 - 8.34 (1 H, dd, J=5.1, 0.6 Hz), 7.80 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.64 (1 H, m), 7.58 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.43 - 7.51 (1 H, m), 7.21 (1 H, dd, J=5.2, 1.5 Hz), 7.03 (1 H, s), ６．５９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、３．９２（３Ｈ、ｓ）、３．７０（４Ｈ、ｍ）、３．０８（４Ｈ、ｍ）、２．０８（３Ｈ、ｓ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４６４．１（Ｍ＋１）。
実施例１５４：Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（４−ビニルピリジン−２−イル）キノリン−４−アミンの調製
４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（４−ビニルピリジン−２−イル）キノリン
Figure 2012531438
 ジシクロヘキシル（２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０２３ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−（４−クロロピリジン−２−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（０．１０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ビニルボロン酸ＭＩＤＡエステル（０．０５６ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＰｄ２ｄｂａ３（０．０１１ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）のトルエン（３．１ｍＬ）中攪拌溶液にナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０７４ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃に加熱し、攪拌を７６時間続けた。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、所望の生成物４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（４−ビニルピリジン−２−イル）キノリンを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３１７．０（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（４−ビニルピリジン−２−イル）キノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 ジシクロヘキシル（２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０１９ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、２、５−ジモルホリノピリジン−３−アミン（０．０８０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（４−ビニルピリジン−２−イル）キノリン（０．０８ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．００９ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０６１ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のトルエン（２．５ｍＬ）中溶液を使って、手順Ｈに従ってＢｕｃｈｗａｌｄカップリングによる生成物を１００℃、４．５時間の条件で調製した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水酸化アンモニウム（９０／９／１））で精製して、所望の生成物Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（４−ビニルピリジン−２−イル）キノリン−４−アミンを得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.54 (1H, br. s), 8.28 (1 H, d, J=5.9 Hz), 7.83 (1 H, d, J=2.7 Hz), 7.50 - 7.58 (2 H, m), 7.28 (1 H, d, J=2.7 Hz), 7.24 (1 H, m), 7.08 (1 H, d, J=2.2 Hz), 6.87 (1 H, dd, J=5.7, 2.3 Hz), 5.76 (1H, m), 5.41 (1H, dd, 17.8, 1.6 Hz), 3.71 - 3.76 (4 H, m), 3.55 - 3.60 (4 H, m), 3.08 (4 H, m), 3.02 (4H, m), 2.40 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 545.2 (M + 1)。
実施例１５５：２−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンの調製
２−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノ−ピリジン−３−イル）キノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 ジシクロヘキシル（２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０２３ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、５−モルホリノピリジン−３−アミン（０．０６４ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、５−（４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）−Ｎ、Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン（０．１ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０１１ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０７２ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のトルエン（３．０ｍＬ）中溶液を使って、手順Ｈに従ってＢｕｃｈｗａｌｄカップリングによる生成物を１００℃、２時間の条件で調製した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水酸化アンモニウム（９０／９／１））で精製して、所望の生成物２−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.44 (2 H, m), 7.87 (1 H, dd, J=8.8, 2.5 Hz), 7.79 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.56 - 7.59 (2 H, m), 7.36 (1 H, ddd, J=12.6, 9.5, 2.5 Hz), 6.76 (1 H, d, J=8.8 Hz), 6.55 (1 H, t, J=2.2 Hz), 3.70 (4 H, m), 3.11 - 3.06 (10 H, m), 2.19 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 477.2 (M + 1)。
実施例１５６：Ｎ−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−３−イル）−キノリン−４−イル）−２、２、２−トリフルオロ−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）アセトアミドの調製
Ｎ−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キノリン−４−イル）−２、２、２−トリフルオロ−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）アセトアミド
Figure 2012531438
 ジシクロヘキシル（２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０２６ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、５−モルホリノピリジン−３−アミン（０．０７４ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キノリン（０．１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０１３ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０８３ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のトルエン（３．４ｍＬ）中溶液を使って、手順Ｈに従ってＢｕｃｈｗａｌｄカップリングによる生成物を１００℃、２．８時間の条件で調製した。粗製反応混合物を（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；３／１）で溶出し、アルミナプラグを通して濾過後、濾液を真空下濃縮した。濾液ピリジン（１ｍＬ）の溶解し、トリフルオロ酢酸無水物（１ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次に水を添加し、反応を停止させ、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を真空下濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水酸化アンモニウム（９０／９／１））で精製し、所望の生成物Ｎ−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−３−イル）−キノリン−４−イル）−２、２、２−トリフルオロ−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）アセトアミドを得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.69 (0.6 H, m), 8.64 (0.6 H, m), 8.36 (0.4 H, d, J=2.5 Hz), 8.26 (0.6 H, d, J=2.5 Hz), 8.10 (0.4 H, br. s), 8.04 (1 H, m), 7.97 - 7.80 (3 H, m), 7.78 (0.6 H, br. s), 7.50 - 7.56 (2 H, m), 3.72 (4 H, m), 3.25 - 3.15 (4 H, m), 2.41 (1.8 H, s), 2.35 (1.2 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 530.2 (M + 1)。
実施例１５７：２−（６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−４−アミンの調製
４−クロロ−２−（６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−キノリン
Figure 2012531438
 ２、４−ジクロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（０．５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、２−（シクロプロピルメトキシ）−５−（４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（０．６６６ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．２３ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．８４ｇ、６．１ｍｍｏｌ）のトルエン（４．０ｍＬ）中溶液を使って、手順Ｆに従って鈴木カップリングによる生成物を１００℃、１８．３時間の条件で調製し、４−クロロ−２−（６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリンを淡黄色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３６１．１（Ｍ＋１）。
２−（６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 ジシクロヘキシル（２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０２１ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、２、５−ジモルホリノピリジン−３−アミン（０．０８８ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−（６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（０．１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０１０ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０６７ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のトルエン（２．８ｍＬ）中溶液を使って、手順Ｈに従ってＢｕｃｈｗａｌｄカップリングによる生成物を１００℃、１．６時間の条件で調製した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水酸化アンモニウム（９０／９／１））で精製して、所望の生成物２−（６−（シクロプロピルメトキシ）−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−４−アミンを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.43 (1 H, d, J=1.8 Hz), 8.00 (1 H, dd, J=8.5, 2.4 Hz), 7.77 (1 H, d, J=4.9 Hz), 7.63 (1 H, dd, J=10.0, 1.6 Hz), 7.55 (1 H, d, J=2.7 Hz), 7.41 - 7.49 (1 H, m), 6.98 (1 H, d, J=8.6 Hz), 6.43 (1 H, d, J=2.7 Hz), 5.75 (1 H, s), 4.18 (2 H, d, J=7.2 Hz), 3.57 - 3.84 (8 H, m), 3.15 (2 H, br. s.), 2.99 (4 H, m), 2.83 (2 H, br. s.), 2.09 (3 H, s), 1.23 - 1.34 (1 H, m), 0.54 - 0.62 (2 H, m), 0.33 - 0.41 (2 H, m). 質量スペクトル (ESI) m/e = 589.3 (M + 1)。
実施例１５８：８−クロロ−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミンの調製
８−クロロ−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 ジシクロヘキシル（２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０２６ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、５−モルホリノピリジン−３−アミン（０．０７４ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、４、８−ジクロロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（０．１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０１３ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０８３ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のトルエン（３．５ｍＬ）中溶液を使って、手順Ｈに従ってＢｕｃｈｗａｌｄカップリングによる生成物を１００℃、１．１時間の条件で調製した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水酸化アンモニウム（９０／９／１））で精製して、所望の生成物８−クロロ−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミンを得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．６９−８．７３（２Ｈ、ｍ）、７．９５−８．０６（３Ｈ、ｍ）、７．９２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．４、１．２Ｈｚ）、７．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．５０−７．５６（３Ｈ、ｍ）、６．５６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、３．７０（４Ｈ、ｍ）、３．０６（４Ｈ、ｍ）、２．２５（３Ｈ、ｓ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４３２．１（Ｍ＋１）。
実施例１５９：８−クロロ−Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−３−メチル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）キノリン−４−アミンの調製
４、８−ジクロロ−３−メチル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）キノリン
Figure 2012531438
 ２、４、８−トリクロロ−３−メチルキノリン（０．１５ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、４−メチル−２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（０．２６ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．０７０ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のトルエン（１．２ｍＬ）中溶液を使って手順Ｅに従ってスティルカップリングによる生成物を調製し、４、８−ジクロロ−３−メチル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）キノリンを淡黄色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３０３．０（Ｍ＋１）。
８−クロロ−Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−３−メチル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）キノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 ジシクロヘキシル（２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０２５ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、２、５−ジモルホリノピリジン−３−アミン（０．１０５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、４、８−ジクロロ−３−メチル−２−４−メチルピリジン−２−イル）キノリン（０．１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０１２ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０７９ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のトルエン（３．３ｍＬ）中溶液を使って、手順Ｈに従ってＢｕｃｈｗａｌｄカップリングによる生成物を１００℃、１．６ｈ時間の条件で調製した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水酸化アンモニウム（９０／９／１）））で精製した。所望の生成物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ水溶液中の１０〜９０％の０．１％ＴＦＡアセトニトリル溶液）でさらに精製した。所望の画分を濃縮し、次にＥｔＯＡｃで希釈した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回洗浄後、溶媒を減圧下除去し、純粋な生成物８−クロロ−Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−３−メチル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）−キノリン−４−アミンを得た。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ ppm 8.57 (1 H, d, J=4.9 Hz), 7.82 (3 H, m), 7.57 (1 H, d, J=2.5 Hz), 7.43 (1 H, dd, J=8.4, 7.4 Hz), 7.27 (1 H, d, J=4.3 Hz.), 6.89 (1 H, br. s.), 6.22 (1 H, br. s.), 3.88 (4 H, br. s.), 3.68 (4 H, m), 3.20 (4 H, br. s.), 2.90 (4 H, m), 2.51 (3 H, m), 2.39 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 531.2 (M + 1)。
実施例１６０：４−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イルアミノ）−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−８−カルボニトリルの調製
４−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イルアミノ）−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−８−カルボニトリル
Figure 2012531438
 ８−クロロ−Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミン（０．１８０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の１−メチルピロリジン−２−オン（３．４６ｍＬ）中攪拌溶液に、パラジウムビス（トリフルオロアセタート）（０．０１７ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’、４’、６’、−トリイソプロピル−ビフェニル（０．０５０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリ−ｎ−ブチルスズシアニド（０．１０９ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１６０℃で３６時間加熱した。さらに０．３当量のパラジウムビス（トリフルオロアセタート）および０．６当量のジシクロヘキシル（２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィンを添加した。反応物をさらに１６０℃で３時間加熱した。その後、反応物を２３℃に冷却した。粗製物をＥｔＯＡｃで溶出して、アルミナプラグを通して濾過した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥後。濾過し真空下留去した。粗製物をアルミナを使ったカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、所望の生成物４−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イルアミノ）−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−８−カルボ−ニトリルを得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.72 (1 H, ddd, J=4.8, 1.8, 1.0 Hz), 8.29 (1 H, dd, J=7.1, 1.3 Hz), 8.19 (1 H, dd, J=8.5, 1.3 Hz), 8.03 - 8.08 (2 H, m), 7.96 (1 H, dt, J=7.9, 1.1 Hz), 7.61 - 7.65 (2 H, m), 7.53 (1 H, ddd, J=7.6, 4.8, 1.3 Hz), 6.55 (1 H, d, J=2.7 Hz), 3.65 (4 H, m), 3.39 (4H, m), 2.95 (4 H, m), 2.88 (4 H, m), 2.19 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 508.3 (M + 1)。
実施例１６１：８−クロロ−３−メチル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンの調製
８−クロロ−３−メチル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）−キノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 ジシクロヘキシル（２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０２１ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、５−モルホリノピリジン−３−アミン（０．０６０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、４、８−ジクロロ−３−メチル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）キノリン（０．０８４ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０１０ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０６７ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のトルエン（２．８ｍＬ）中溶液を使って、手順Ｈに従ってＢｕｃｈｗａｌｄカップリングによる生成物を１００℃、１．６時間の条件で調製した。粗製物をアルミナを使ったカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製した。所望の生成物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ水溶液中の１０〜９０％の０．１％ＴＦＡアセトニトリル溶液）でさらに精製した。所望の画分を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回洗浄後、溶媒そ減圧下除去し、純粋な生成物８−クロロ−３−メチル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.70 (1 H, s), 8.57 (1 H, d, J=4.9 Hz), 8.02 (1 H, dd, J=8.6, 1.2 Hz), 7.92 (1 H, dd, J=7.5, 1.1 Hz), 7.82 (1 H, d, J=2.5 Hz), 7.77 (1 H, s), 7.53 - 7.57 (1 H, m), 7.52 (1 H, m), 7.34 - 7.36 (1 H, m), 6.57 (1 H, t, J=2.3 Hz), 3.68 - 3.72 (4 H, m), 3.05 - 3.09 (4 H, m), 2.47 (3 H, s), 2.22 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 446.1 (M + 1)。
実施例１６２：８−クロロ−Ｎ−（５’−メトキシ−５−モルホリノ−２、３’−ビピリジン−３−イル）−３−メチル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）キノリン−４−アミンの調製
８−クロロ−Ｎ−（５’−メトキシ−５−モルホリノ−２、３’−ビピリジン−３−イル）−３−メチル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）キノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 ジシクロヘキシル（２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０２０ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、５’−メトキシ−５−モルホリノ−２、３’−ビピリジン−３−アミン（０．０９１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、４、８−ジ−クロロ−３−メチル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）キノリン（０．０８ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０１０ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０６３ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のトルエン（２．６ｍＬ）中溶液を使って、手順Ｈに従ってＢｕｃｈｗａｌｄカップリングによる生成物を１００℃、４８．３時間の条件で調製した。粗製物をアルミナを使ったカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、所望の生成物８−クロロ−Ｎ−（５’−メトキシ−５−モルホリノ−２、３’−ビピリジン−３−イル）−３−メチル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）キノリン−４−アミンを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.55 (1 H, d, J=4.9 Hz), 8.35 (1 H, s), 8.12 (2 H, dd, J=4.6, 2.2 Hz), 7.89 (2 H, dd, J=8.0, 2.3 Hz), 7.85 (1 H, s), 7.66 (1 H, s), 7.53 (1 H, t, J=7.6 Hz), 7.34 (1 H, m), 7.29 (1 H, dd, J=2.7, 1.8 Hz), 5.70 - 5.72 (1 H, m), 3.76 (3 H, s), 3.60 (4 H, t, J=4.8 Hz), 3.23 (4 H, m), 2.46 (3 H, s), 2.27 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 553.3 (M + 1)。
実施例１６３：３−メチル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）−４−（５−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）キノリン−８−カルボニトリルの調製
３−メチル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）−４−（５−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）キノリン−８−カルボニトリル
Figure 2012531438
 ジシクロヘキシル（２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０２５ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、トリ−ｎ−ブチルスズシアニド（０．１０４ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、８−クロロ−３−メチル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）キノリン−４−アミン（０．１５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＰｄ２ｄｂａ３（０．０１２ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）のトルエン（３．３０ｍＬ）中攪拌溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０７９ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で６６時間加熱した。次に反応混合物を（ＥｔＯＡｃ）で溶出し、アルミナプラグで濾過して、濾液を真空下濃縮した。粗製物をアルミナを使ったカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、所望の生成物を得た。所望の生成物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ水溶液中の１０〜９０％の０．１％ＴＦＡアセトニトリル溶液）でさらに精製した。所望の画分を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回洗浄後、溶媒を減圧下除去し、純粋な生成物３−メチル−２−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−４−（５−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）キノリン−８−カルボニトリルを得た。1H NMR (400 MHz, CD2C12) δ ppm 8.59 (1 H, d, J=5.5 Hz), 8.06 (2 H, ddd, J=14.8, 7.9, 1.4 Hz), 7.86 (1 H, d, J=2.5 Hz), 7.78 - 7.83 (1 H, m), 7.67 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.48 (1 H, dd, J=8.5, 7.1 Hz), 7.27 (1 H, m), 6.60 (1 H, s), 6.43 (1 H, t, J=2.3 Hz), 3.75 (4 H, m), 3.05 (4 H, m), 2.51 (3 H, s), 2.36 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 437.1 (M + 1)。
実施例１６４：４−（５’−メトキシ−５−モルホリノ−２、３’−ビピリジン−３−イルアミノ）−３−メチル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）キノリン−８−カルボニトリルの調製
４−（５’−メトキシ−５−モルホリノ−２、３’−ビピリジン−３−イルアミノ）−３−メチル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）キノリン−８−カルボニトリル
Figure 2012531438
 ジシクロヘキシル（２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（１．９ｍｇ、４．０５μｍｏｌ）、トリ−ｎ−ブチルスズシアニド（８．００ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、８−クロロ−Ｎ−（５’−メトキシ−５−モルホリノ−２、３’−ビピリジン−３−イル）−３−メチル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）キノリン−４−アミン（０．０１４ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の１−メチルピロリジン−２−オン（２．０ｍＬ）中攪拌溶液に、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．９２７ｍｇ、１．０１μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃に加熱し、２１．５時間攪拌した。粗製物をＥｔＯＡｃで溶出しアルミナプラグで濾過した。濾液を真空下濃縮した。粗製物をアルミナを使ったカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、所望の生成物を得た。所望の生成物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ水溶液中の１０〜９０％の０．１％ＴＦＡアセトニトリル溶液）でさらに精製した。所望の画分を濃縮し、次にＥｔＯＡｃで希釈した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回洗浄後、溶媒を減圧下除去し、純粋な生成物４−（５’−メトキシ−５−モルホリノ−２、３’−ビピリジン−３−イルアミノ）−３−メチル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）キノリン−８−カルボニトリルを得た。1H NMR (400 MHz, CD2C12) δ ppm 8.53 (1 H, d, J=5.1 Hz), 8.42 (1 H, d, J=1.8 Hz), 8.30 (1 H, d, J=2.7 Hz), 8.06 - 8.15 (2 H, m), 7.97 (1 H, s), 7.84 (1 H, m), 7.56 (1 H, dd, J=8.4, 7.2 Hz), 7.39 (1 H, dd, J=2.8, 1.9 Hz), 7.24 (1 H, m), 6.30 (1 H, br. s.), 5.47 (1 H, s), 3.90 (3 H, s), 3.64 (4 H, t, J=4.9 Hz), 3.25 (4 H, br. s.), 2.50 (3 H, s), 2.43 (3 H, s).質量スペクトル (ESI) m/e = 544.2 (M + 1)。
実施例１６５：５、７−ジフルオロ−Ｎ−（５’−フルオロ−２’−メトキシ−５−モルホリノ−２、４’−ビピリジン−３−イル）−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミンの調製
５−ブロモ−５’−フルオロ−２’−メトキシ−３−ニトロ−２、４’−ビピリジン
Figure 2012531438
 ２、５−ジブロモ−３−ニトロピリジン（ＭａｔｒｉｘＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃから市販品として入手可能）（０．７２ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イルボロン酸（Ａｓｙｍｃｈｅｍから市販品として入手可能）（０．３９ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（９０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、および１．０Ｍ炭酸ナトリウム（３．５ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）の１、４−ジオキサン（１０ｍＬ）中混合物を窒素で脱ガスした。混合物を９０℃に加熱し、２１．５時間後、反応物を室温に冷却して、水で処理した。ＥｔＯＡｃで２回抽出後、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過と濃縮の後、黄褐色残渣をＭｅＯＨで処理し、４５℃の水浴上のロータリーエバポレーター（真空にはしない）に入れた。３０分後、固形分を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄して黄褐色固体の５−ブロモ−５’−フルオロ−２’−メトキシ−３−ニトロ−２、４’−ビピリジンを得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 9.01 (1 H, d, J=2.0 Hz), 8.56 (1 H, d, J=2.0 Hz), 8.06 (1 H, d, J=1.2 Hz), 7.02 (1 H, d, J=4.6 Hz), 4.04 (3 H, m).
５−ブロモ−５’−フルオロ−２’−メトキシ−２、４’−ビピリジン−３−アミン
Figure 2012531438
 ５−ブロモ−５’−フルオロ−２’−メトキシ−３−ニトロ−２、４’−ビピリジン（０．２２ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中攪拌混合物にスズ（ＩＩ）クロリド・二水和物（０．７６ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を少しずつ分けて添加した。還元試薬の添加完了後、混合物を注意深く７０℃に加熱した。１９時間後、反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した後、１ＭＮａＯＨ、水、およびブラインで洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮後、残渣を塩基性アルミナ（ヘキサン中の０〜１５％ＥｔＯＡｃ）を使って精製し、５−ブロモ−５’−フルオロ−２’−メトキシ−２、４’−ビピリジン−３−アミンを得た。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.19 (1 H, d, J=2.0 Hz), 8.13 (1 H, d, J=1.5 Hz), 7.29 (1 H, d, J=2.0 Hz), 6.89 (1 H, d, J=4.9 Hz), 3.95 (3 H, s).
Ｎ−（５−ブロモ−５’−フルオロ−２’−メトキシ−２、４’−ビピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 ５−ブロモ−５’−フルオロ−２’−メトキシ−２、４’−ビピリジン−３−アミン（５４．１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液を含む乾燥したフラスコを０℃に冷却し、水素化ナトリウム（ミネラルオイル中に６０％分散）（２２．１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を注意深く少しずつ分けて添加した。混合物を０℃で１５分間攪拌し、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（５５．７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を少しずつ分けて添加した。添加完了後、混合物を７０℃に暖め、１８時間後、反応物を室温に冷却して注意深く１０％炭酸ナトリウム溶液で処理した。次に黒色混合物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９０：１０）で５回抽出した。次に有機抽出物をブラインで１回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過と濃縮の後、残渣を塩基性アルミナ（ヘキサン中の０〜３５％ＥｔＯＡｃ）を使って黄色残渣のＮ−（５−ブロモ−５’−フルオロ−２’−メトキシ−２、４’−ビピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミンを得た。この生成物はこれ以上精製しないで使用した。
５、７−ジフルオロ−Ｎ−（５’−フルオロ−２’−メトキシ−５−モルホリノ−２、４’−ビピリジン−３−イル）−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 Ｎ−（５−ブロモ−５’−フルオロ−２’−メトキシ−２、４’−ビピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミン（５０．２ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．０３ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２、４、６、−トリイソプロピルビフェニル（９．１ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（８．５ｍｇ、９．２８μｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２６．７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の無水トルエン（３ｍＬ）中混合物を窒素により脱ガスした。混合物を９０℃に加熱した。２１．５時間後、反応物を室温に冷却し、水で処理した。ＥｔＯＡｃで２回抽出後、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過と濃縮の後、薄いオレンジ色のフィルムをＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ水溶液中の１０〜６０％の０．１％ＴＦＡアセトニトリル溶液）で精製した。不純物を含んだ画分をＳＦＣクロマトグラフィーでさらに精製し、白色固体の５、７−ジフルオロ−Ｎ−（５’−フルオロ−２’−メトキシ−５−モルホリノ−２、４’−ビピリジン−３−イル）−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミンを得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.68 (1 H, br. s.), 8.10 (2 H, t, J=2.0 Hz), 7.96 (2 H, m), 7.66 (1 H, m.), 7.38 (1 H, m), 7.07 (2 H, m), 6.61 (1 H, m), 3.96 (3 H, s), 3.91 (4 H, m), 3.30 (4 H, m), 2.17 (3 H, s). 質量スペクトル (pos.) m/e: 559.2 (M + 1)。
実施例１６６：５、７−ジフルオロ−Ｎ−（６’−メトキシ−５−モルホリノ−２、３’−ビピリジン−３−イル）−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミンの調製
５−ブロモ−６’−メトキシ−３−ニトロ−２、３’−ビピリジン
Figure 2012531438
 ２、５−ジブロモ−３−ニトロピリジン（０．５３ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、６−メトキシピラ−３−イルボロン酸（０．２９ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（６７．４ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）および２．０Ｍ炭酸ナトリウム（２．９ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）の１、４−ジオキサン（６ｍＬ）中混合物を窒素で脱ガスした。混合物を９０℃に加熱した。７時間後、反応物を室温に冷却し。水で処理した。ＥｔＯＡｃで２回抽出後、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過と濃縮の後、残渣をシリカゲル（ヘキサン中の０〜１５％ＥｔＯＡｃ）で精製し、黄色固体の５−ブロモ−６’−メトキシ−３−ニトロ−２、３’−ビピリジンを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.92 (1 H, d, J=2.0 Hz), 8.39 (1 H, dd, J=2.5, 0.8 Hz), 8.32 (1 H, d, J=2.0 Hz), 7.77 (1 H, dd, J=8.8, 2.5 Hz), 6.87 (1 H, m), 4.01 (3 H, s).
５−ブロモ−６’−メトキシ−２、３’−ビピリジン−３−アミン
Figure 2012531438
 ５−ブロモ−６’−メトキシ−３−ニトロ−２、３’−ビピリジン（０．３４ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中混合物にスズ（ＩＩ）クロリド・二水和物（１．２６ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）を少しずつ分けて添加した。還元試薬の添加完了後、混合物を注意深く７０℃に加熱した。１９時間後、反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈して、１ＭＮａＯＨ、水、およびブラインで洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥、濾過、および濃縮後、残渣は大部分が５−ブロモ−６’−メトキシ−２、３’−ビピリジン−３−アミンであると特定した。 1H NMR (500 MHz,CDCl3) δ ppm 8.50 (1 H, d, J=2.4 Hz), 8.18 (1 H, d, J=2.0 Hz), 7.90 (1 H, dd, J=8.6, 2.4 Hz), 7.26 (1 H, m), 6.88 (1 H, d, J=8.6 Hz), 4.07 (5 H, m).
Ｎ−（５−ブロモ−６’−メトキシ−２、３’−ビピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 ５−ブロモ−６’−メトキシ−２、３’−ビピリジン−３−アミン（２２６．０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を含む乾燥したフラスコを０℃に冷却し、水素化ナトリウム（ミネラルオイル中に６０％分散）（１００．７ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を注意深く少しずつ分けて添加した。混合物を０℃で１５分攪拌し、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（３５３．１ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を少しずつ分けて添加した。添加完了後、混合物を７０℃に暖め、３時間後、反応物を室温に冷却し、注意深く１０％炭酸ナトリウム溶液を添加した。次に黒色混合物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９０：１０）で５回抽出した。次に有機抽出物をブラインで１回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過と濃縮の後、残渣を塩基性アルミナ（ヘキサン中の０〜３５％ＥｔＯＡｃ）を使って精製し、ほぼＮ−（５−ブロモ−６’−メトキシ−２、３’−ビピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−キノリン−４−アミンである黄色残渣を得た。この生成物はこれ以上精製せずに使用した。
５、７−ジフルオロ−Ｎ−（６’−メトキシ−５−モルホリノ−２、３’−ビピリジン−３−イル）−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 Ｎ−（５−ブロモ−６’−メトキシ−２、３’−ビピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミン（１４２．１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２、４、６、−トリイソプロピルビフェニル、（Ｘ−Ｐｈｏｓ）（２５．８ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（２５．１ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．０５ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７４．９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の無水トルエン（５ｍＬ）中混合物を窒素で脱ガスした。混合物を１００℃に加熱した。２３時間後、反応物を室温に冷却し、水で処理した。ＥｔＯＡｃで２回抽出後、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過と濃縮の後、残渣を塩基性アルミナ（ヘキサン中の５〜２０％ＥｔＯＡｃ）を使って精製し不純物を含んだオレンジ色の残渣を得て、これをＳＦＣクロマトグラフィーでさらに精製し、黄色固体の５、７−ジフルオロ−Ｎ−（６’−メトキシ−５−モルホリノ−２、３’−ビピリジン−３−イル）−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミンを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm8.74 (2 H, m), 8.10 (2 H, m), 7.95 (2 H, m), 7.61 (1 H, d, J=9.6 Hz), 7.39 (1 H, ddd, J=6.7, 4.8, 2.0 Hz), 7.01 (3 H, m), 6.53 (1 H, d, J=2.3 Hz), 4.07 (3 H, m), 3.91 (4 H, m), 3.24 (4 H, m), 2.23 (3 H, s). 質量スペクトル (pos.) m/e: 541.2 (M + 1)。
実施例１６７：５、７−ジフルオロ−Ｎ−（２−（２−メトキシフェニル）−５−モルホリノピリジン−３−イル）−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミンの精製
５−ブロモ−２−（２−メトキシフェニル）−３−ニトロピリジン
Figure 2012531438
 ２、５−ジブロモ−３−ニトロピリジン（０．５３３ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、２−メトキシフェニルボロン酸（０．２９ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１）（６８．９ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、および２．０Ｍ炭酸ナトリウム（２．９ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）の１、４−ジオキサン（６ｍＬ）中混合物を窒素で脱ガスした。混合物を９０℃に加熱した。７時間後、反応物を室温に冷却し、水で処理した。ＥｔＯＡｃで２回抽出後、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過と濃縮の後、残渣をシリカゲル（ヘキサン中の０〜１５％ＥｔＯＡｃ）を使って精製し黄色固体の５−ブロモ−２−（２−メトキシフェニル）−３−ニトロピリジンを得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.93 (1 H, d, J=2.2 Hz), 8.37 (1 H, d, J=2.0 Hz), 7.66 (1 H, dd, J=7.6, 1.8 Hz), 7.51 (1 H, m), 7.16 (1 H, td, J=7.5, 1.0 Hz), 6.92 (1 H, dd, J=8.3, 0.9 Hz), 3.72 (3 H, s).
５−ブロモ−２−（２−メトキシフェニル）ピリジン−３−アミン
Figure 2012531438
 ５−ブロモ−２−（２−メトキシフェニル）−３−ニトロピリジン（０．２６１８ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ）中攪拌混合物にスズ（ＩＩ）クロリド・二水和物（０．９６６７ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を少しずつ分けて添加した。還元試薬の添加完了後、混合物を注意深く７０℃に加熱した。１９時間後、反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈して、１ＭＮａＯＨ、水、およびブラインで洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥、濾過、および濃縮後、残渣を５−ブロモ−２−（２−メトキシフェニル）−３−ニトロピリジンであると特定した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.19 (1 H, d, J=2.0 Hz), 7.46 (2 H, m), 7.24 (1 H, d, J=1.2 Hz), 7.14 (1 H, m), 7.03 (1 H, d, J=8.3 Hz), 3.84 (3 H, s).
Ｎ−（５−ブロモ−２−（２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 ５−ブロモ−２−（２−メトキシフェニル）ピリジン−３−アミン（１９４．５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を含む乾燥したフラスコを０℃に冷却し、次に水素化ナトリウム（ミネラルオイル中に６０％分散）（９０．８ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を注意深く少しずつ分けて添加した。混合物を０℃で１５分間攪拌し、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（３０８．７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を少しずつ分けて添加した。添加完了後、混合物を７０℃に暖めた。３時間後、反応物を室温に冷却し、次に注意深く１０％炭酸ナトリウム溶液で処理した。その後、黒色混合物を５回ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９０：１０）で抽出した。有機抽出物をブラインで１回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過と濃縮の後、残渣を塩基性アルミナ（ヘキサン中の０〜３５％ＥｔＯＡｃ）を使って精製し、ほぼＮ−（５−ブロモ−２−（２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミンの黄色残渣を得た。この生成物は、これ以上精製せず使用した。
５、７−ジフルオロ−Ｎ−（２−（２−メトキシフェニル）−５−モルホリノピリジン−３−イル）−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノフン−４−アミン
Figure 2012531438
 Ｎ−（５−ブロモ−２−（２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミン（８４．１ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２、４、６、−トリイソプロピルビフェニル、（Ｘ−Ｐｈｏｓ）（１６．６ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（１５．４ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．０３ｍＬ、０．３４５ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４７．８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の無水トルエン（５ｍＬ）中混合物を窒素で脱ガスした。混合物を１００℃に加熱した。２３時間後、反応物を室温に冷却し、水で処理した。ＥｔＯＡｃで２回抽出後、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過と濃縮の後、残渣を塩基性アルミナ（ヘキサン中の５〜２０％ＥｔＯＡｃ）を使って精製し、不純物を含んだオレンジ色の残渣を得た。薄いオレンジ色のフィルムをＳＦＣクロマトグラフィーでさらに精製し、５、７−ジフルオロ−Ｎ−（２−（２−メトキシフェニル）−５−モルホリノピリジン−３−イル）−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミンを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.67 (1 H, ddd, J=4.9, 1.8, 1.0 Hz), 8.10 (1 H, d, J=2.5 Hz), 7.92 (1 H, m), 7.75 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.57 (1 H, ddd, J=9.7, 2.5, 1.3 Hz), 7.49 (1 H, dd, J=7.4, 1.8 Hz), 7.46 (1 H, m), 7.34 (1 H, ddd, J=7.6, 4.8, 1.3 Hz), 7.13 (1 H, td, J=7.4, 1.0 Hz), 7.08 (1 H, m), 6.96 (1 H, ddd, J=13.4, 8.7, 2.3 Hz), 6.65 (1 H, m), 3.95 (3 H, s), 3.90 (4 H, m), 3.29 (4 H, m), 1.94 (3 H, br. s.). 質量スペクトル (pos.) m/e: 540.3 (M + 1)。
実施例１６８：Ｎ−（５−（３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）キノリン−４−アミンの調製
５−（３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−アミン
Figure 2012531438
 ３−アミノ−５−ブロモピリジン（０．２５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、２−（３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン（０．３３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８３．３ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、および２．０Ｍ炭酸ナトリウム（３．６ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）のトルエン（３．０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）中の撹拌混合物を７０℃に加熱した。１９時間後、反応物を室温に冷却し、水で希釈した。ＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過と濃縮の後、残渣を塩基性アルミナ（ヘキサン中の０〜３５％ＥｔＯＡｃ）を使って精製し、白色固体の５−（３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−アミンを得た。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.05 (1 H, d, J=2.0 Hz), 7.96 (1 H, d, J=2.7 Hz), 6.95 (1 H, m), 6.10 (1 H, tt, J=2.9, 1.5 Hz), 4.28 (2 H, q, J=2.9 Hz), 3.90 (2 H, t, J=5.5 Hz), 3.81 (1 H, br. s.), 2.48 (2 H, m).質量スペクトル (pos.) m/e: 177.1 (M + 1)。
Ｎ−（５−（３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）キノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 ５−（３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−アミン（３８．８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）キノリン（５２．８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２、４、６、−トリイソプロピルビフェニル、（Ｘ−Ｐｈｏｓ）（１４．４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（７．２ｍｇ、７．９μｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４５．１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１．５ｍＬ）中混合物を窒素で脱ガスした。得られた反応物を１００℃に加熱し、ＴＬＣとＬＣ−ＭＳでモニターした。１８時間後、反応物を室温に冷却し、水中に注ぎ込んだ。ＥｔＯＡｃで２回抽出、さらにＤＣＭで２回抽出後、合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過と濃縮の後、残渣を塩基性アルミナ（ヘキサン中の０〜３０％ＥｔＯＡｃ）を使って精製し、オレンジ色のフィルムのＮ−（５−（３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）キノリン−４−アミンを得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm8.63 (1 H, m), 8.28 (1 H, d, J=2.0 Hz), 8.17 (1 H, d, J=2.5 Hz), 7.66 (2 H, m), 7.20 (1 H, ddd, J=5.0, 1.7, 0.8 Hz), 7.14 (1 H, d, J=11.9 Hz), 7.10 (2 H, m), 6.20 (1 H, tt, J=3.0, 1.5 Hz), 4.32 (2 H, q, J=2.7 Hz), 3.93 (2 H, t, J=5.4 Hz), 2.55 (5 H, m), 2.14 (3 H, s). 質量スペクトル (pos.) m/e: 445.1 (M + 1)。
実施例１６９：５、７−ジフルオロ−Ｎ−（２−（４−メトキシフェニル）−５−モルホリノピリジン−３−イル）−３−メチル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）キノリン−４−アミンの調製
２、５−ジブロモピリジン−３−アミン
Figure 2012531438
 ２、５−ジブロモ−３−ニトロピリジン（０．９９ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中攪拌混合物にスズ（ＩＩ）クロリド・二水和物（４．０ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を少しずつ分けて添加した。還元試薬の添加完了後、混合物を注意深く９０℃に加熱した。２時間後、反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、次に１ＭＮａＯＨ、水、およびブラインで洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した後、有機溶媒を減圧下除去した。残渣を２、５−ジブロモピリジン−３−アミンであると特定した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.65 (1 H, d, J=2.0 Hz), 7.27 (1 H, d, J=2.3 Hz), 5.82 (1 H, s).
５−ブロモ−２−（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−アミン
Figure 2012531438
 ２、５−ジブロモピリジン−３−アミン（８６０ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェニルボロン酸（５１９ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１２０．５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、および２．０Ｍ炭酸ナトリウム（５．１ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）の１、４−ジオキサン（１５ｍＬ）中攪拌混合物を９０℃に加熱した。１９時間後、反応物を室温に冷却し、水で希釈した。ＥｔＯＡｃで抽出後、有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過と濃縮の後、残渣をシリカゲル（ヘキサン中の０〜２０％ＥｔＯＡｃ）を使って精製し、白色固体の５−ブロモ−２−（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−アミンを得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.15 (1 H, d, J=2.0 Hz), 7.65 (2 H, m), 7.20 (1 H, d, J=2.0 Hz), 7.06 (2 H, m), 4.11 (5 H, m).
２−（４−メトキシフェニル）−５−モルホリノピリジン−３−アミン
Figure 2012531438
 ５−ブロモ−２−（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−アミン（４２４．５ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２、４、６、−トリイソプロピルビフェニル、（Ｘ−Ｐｈｏｓ）（５８．８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（５６．１ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、およびモルホリン（０．６６ｍＬ、７．５８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３．２ｍＬ）中混合物を窒素で脱ガスした。この混合物にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド、１．０ＭのＴＨＦ中溶液（８．４ｍＬ、８．４０ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた反応物を６９℃に加熱した。２．５時間後、反応物を室温に冷却し、水に注ぎ込んだ。ＥｔＯＡｃで２回抽出、およびＤＣＭで２回抽出後、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過、および濃縮後、残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ中の０〜１００％ＤＣＭ）を使って精製し、２−（４−メトキシフェニル）−５−モルホリノピリジン−３−アミンを得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.84 (1 H, d, J=2.5 Hz), 7.57 (2 H, m), 6.98 (2 H, m), 6.53 (1 H, d, J=2.5 Hz), 3.92 (9 H, m), 3.22 (4 H, m).質量スペクトル (pos.) m/e: 286.1 (M + 1)。
５、７−ジフルオロ−Ｎ−（２−（４−メトキシフェニル）−５−モルホリノピリジン−３−イル）−３−メチル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）キノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 ２−（４−メトキシフェニル）−５−モルホリノピリジン−３−アミン（６０．３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）キノリン（５２．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２、４、６、−トリイソプロピルビフェニル、（Ｘ−Ｐｈｏｓ）（１４．７ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（６．８ｍｇ、７．４３μｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４２．９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１．５ｍＬ）中混合物を窒素で脱ガスした。得られた反応物を１００℃に加熱し、ＴＬＣとＬＣ−ＭＳでモニターした。１９時間後、反応物を室温に冷却し水に注ぎ込んだ。ＥｔＯＡｃで２回、ＤＣＭで２回抽出後、合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過と濃縮の後、残渣を塩基性アルミナ（ヘキサン中の１０〜４０％ＥｔＯＡｃ）を使って精製し、８０％超の純粋な淡黄色フィルムを得て、これをイソプロパノールで粉砕して淡黄色固体の５、７−ジフルオロ−Ｎ−（２−（４−メトキシフェニル）−５−モルホリノピリジン−３−イル）−３−メチル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）−キノリン−４−アミンを得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.54 (1 H, d, J=5.1 Hz), 8.00 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.81 (4 H, m), 7.61 (1 H, d, J=9.6 Hz), 7.20 (1 H, d, J=4.7 Hz), 7.10 (4 H, m), 6.53 (1 H, d, J=2.3 Hz), 3.99 (7 H, m), 3.26 (4 H, m), 2.48 (3 H, s), 2.21 (3 H, s).質量スペクトル (pos.) m/e: 554.2 (M + 1)。
実施例１７０：５、７−ジフルオロ−Ｎ−（２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−モルホリノフェニル）−３−メチル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）キノリン−４−アミンの調製
２−クロロ−５−モルホリノアニリン
Figure 2012531438
 ５−ブロモ−２−クロロアニリン（１．０９ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２、４、６、−トリイソプロピルビフェニル、（Ｘ−Ｐｈｏｓ）（２０２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（１９８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、およびモルホリン（２．３ＭＬ、２６．４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１２ｍＬ）中混合物を窒素で脱ガスした。この混合物にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド、１．０ＭのＴＨＦ溶液（２５．０ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた反応物を６０℃に加熱した。２．５時間後、反応物を室温に冷却した後、水に注ぎ込んだ。ＥｔＯＡｃで２回、ＤＣＭで２回抽出後、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過および濃縮後、残渣をシリカゲル（ヘキサン中の０〜４５％ＥｔＯＡｃ）を使って精製し、２−クロロ−５−モルホリノアニリンを得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.12 (1 H, d, J=8.6 Hz), 6.42 (2 H, m), 4.00 (2 H, br. s.), 3.93 (4 H, m), 3.22 (4 H, m).
２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−モルホリノアニリン
Figure 2012531438
 ２−クロロ−５−モルホリノアニリン（６０８ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）、粉砕した２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２、６−ジメトキシビフェニル、（Ｓ−Ｐｈｏｓ）（２３６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）アセタート（６４．７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、６−メトキシピリジン−３−イルボロン酸（８７６ｍｇ、５．７２ｍｍｏｌ）、およびカリウムホスファート三塩基酸（１．８２ｇ、８．５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７．０ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）中攪拌混合物をアルゴンで３回パージし、３回真空にした。反応混合物を注意深く９０℃に加熱した。２１時間後、反応物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出物を組み合わせてブラインで洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した後、有機溶媒を減圧下除去した。残渣を塩基性アルミナ（ヘキサン中の０〜２０％ＥｔＯＡｃ）を使って精製し、黄褐色固体の２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−モルホリノアニリンを得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.12 (1 H, d, J=1.8 Hz), 7.69 (1 H, dd, J=8.6, 2.5 Hz), 6.92 (2 H, m), 6.34 (1 H, d, J=2.3 Hz), 6.28 (1 H, dd, J=8.4, 2.5 Hz), 4.68 (2 H, s), 3.87 (3 H, s), 3.78 (4 H, m), 3.12 (4 H, m).質量スペクトル (pos.) m/e: 286.1 (M + 1)。
５、７−ジフルオロ−Ｎ−（２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−モルホリノフェニル）−３−メチル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）キノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 ２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−モルホリノアニリン（６１．１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）キノリン（５３．９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２、４、６、−トリイソプロピルビフェニル、（Ｘ−Ｐｈｏｓ）（１７．２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（７．１ｍｇ、７．７５μｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４４．４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１．５ｍＬ）中混合物を窒素で脱ガスした。得られた反応物を１００℃に加熱し、ＴＬＣとＬＣ−ＭＳでモニターした。２０時間後、反応物を室温に冷却し、水に注ぎ込んだ。ＥｔＯＡｃで２回、ＤＣＭで２回抽出後、合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過と濃縮の後、残渣を塩基性アルミナ（ヘキサン中の１０〜３０％ＥｔＯＡｃ）を使って精製し不純物を含んだオレンジ色の残渣を得た。薄いオレンジ色のフィルムをＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ水溶液中の１０〜９０％の０．１％ＴＦＡアセトニトリル溶液）でさらに精製した。所望の画分を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回、ブラインで１回洗浄後、溶媒あお減圧下除去しオレンジ色の固体の５、７−ジフルオロ−Ｎ−（２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−モルホリノフェニル）−３−メチル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）キノリン−４−アミンを得た。 1H NMR (400 MHz, DMSOdb) δ ppm 8.64 (1 H, d, J=5.1 Hz), 7.99 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.65 (1 H, m), 7.58 (4 H, m), 7.14 (1 H, d, J=8.4 Hz) 6.80 (1 H, d, J=7.8 Hz), 6.62 (2 H, d, J=8.6 Hz), 3.84 (7 H, m), 3.18 (4 H, m), 2.48 (3 H, s), 2.06 (3 H, s).質量スペクトル (pos.) m/e: 554.2 (M + 1)。
実施例１７１：５、７−ジフルオロ−Ｎ−（２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−モルホリノフェニル）−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミンの調製
５、７−ジフルオロ−Ｎ−（２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−モルホリノフェニル）−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 ２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−モルホリノアニリン（６０．７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（５０．９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２、４、６、−トリイソプロピルビフェニル、（Ｘ−Ｐｈｏｓ）（１３．９ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（６．５ｍｇ、７．１０μｍｏｌ）、ａｎｄナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４３．３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１．５ｍＬ）中混合物を窒素で脱ガスした。得られた反応物を１００℃に加熱し、ＴＬＣとＬＣ−ＭＳでモニターした。２１時間後、反応物を室温に冷却し、水に注ぎ込んだ。ＥｔＯＡｃで２回、ＤＣＭで２回抽出後、合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過と濃縮の後、残渣を塩基性アルミナ（ヘキサン中の１０〜３０％ＥｔＯＡｃ）を使って精製し、不純物を含んだオレンジ色の残渣を得た。薄いオレンジ色のフィルムをＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ水溶液中の１０〜９０％の０．１％ＴＦＡアセトニトリル溶液）でさらに精製した。所望の画分を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回、ブラインで１回洗浄後、溶媒を減圧下除去し、淡黄色固体の５、７−ジフルオロ−Ｎ−（２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−モルホリノフェニル）−３−メチル−２−（ｐｙｒ−イジン−２−イル）キノリン−４−アミンを得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.68 (1 H, ddd, J=4.8, 1.7, 1.0 Hz), 8.13 (1 H, m), 7.99 (1 H, td, J=7.7, 1.7 Hz), 7.78 (1 H, dt, J=7.8, 1.0 Hz), 7.69 (2 H, m), 7.55 (2 H, m), 7.43 (1 H, m), 7.06 (1 H, d, J=8.4 Hz), 6.69 (1 H, dd, J=8.4, 0.6 Hz), 6.66 (1 H, m), 6.26 (1 H, d, J=2.3 Hz), 3.80 (3 H, s), 3.72 (4 H, m), 3.05 (4 H, m), 2.09 (3 H, s). 質量スペクトル (pos.) m/e: 540.3 (M+l)。
実施例１７２：５、７−ジフルオロ−Ｎ−（６’−メトキシ−５−モルホリノ−２、３’−ビピリジン−３−イル）−３−メチル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）キノリン−４−アミンの調製
５−ブロモ−６’−メトキシ−３−ニトロ−２、３’−ビピリジン
Figure 2012531438
 ２、５−ジブロモ−３−ニトロピリジン（１．５７ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）、６−メトキシピリジン−３−イルボロン酸（１．０３ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、および２．０Ｍ炭酸ナトリウム（８．４ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）の１、４−ジオキサン（２７ｍＬ）中混合物を９０℃に加熱した。１９時間後、反応物を室温に冷却し、水で希釈した。ＥｔＯＡｃで抽出後、有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過と濃縮の後、残渣をシリカゲル（ヘキサン中の０〜２０％ＥｔＯＡｃ）を使って精製し、淡黄色固体の５−ブロモ−６’−メトキシ−３−ニトロ−２、３’−ビピリジンを得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm8.92 (1 H, d, J=2.2 Hz), 8.40 (1 H, dd, J=2.5, 0.6 Hz), 8.32 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.78 (1 H, dd, J=8.6, 2.5 Hz), 6.85 (1 H, dd, J=8.7, 0.7 Hz), 4.02 (3 H, s).
５−ブロモ−６’−メトキシ−２、３’−ビピリジン−３−アミン
Figure 2012531438
 ５−ブロモ−６’−メトキシ−３−ニトロ−２、３’−ビピリジン（７７６．９ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）中攪拌混合物にスズ（ＩＩ）クロリド・二水和物（２．８３ｇ、１２．５６ｍｍｏｌ）を少しずつ分けて添加した。還元試薬の添加完了後、混合物を注意深く９０℃に加熱した。２時間後、反応物を室温に冷却しＥｔＯＡｃで希釈して、１ＭＮａＯＨ、水、およびブラインで洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥、濾過、および濃縮後、淡黄褐色固体を５−ブロモ−６’−メトキシ−２、３’−ビピリジン−３−アミンであると特定した。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.42 (1 H, dd, J=2.4, 0.7 Hz), 7.98 (2 H, m), 7.34 (1 H, d, J=2.0 Hz), 6.90 (1 H, dd, J=8.6, 0.7 Hz), 5.49 (2 H, s), 3.90 (3 H, s).
６’−メトキシ−５−モルホリノ−２、３’−ビピリジン−３−アミン
Figure 2012531438
 ５−ブロモ−６’−メトキシ−２、３’−ビピリジン−３−アミン（７１１ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、モルホリン（１．１ｍＬ、１２．６３ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２、４、６、−トリイソプロピルビフェニル、（Ｘ−Ｐｈｏｓ）（９７．７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（９３．８ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６．０ｍＬ）中混合物を窒素で脱ガスした。この混合物にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド、１．０ＭのＴＨＦ溶液（１４．０ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた反応物を６０℃に加熱した。２．５時間後、反応物を室温に冷却し、水に注ぎ込んだ。ＥｔＯＡｃで２回、ＤＣＭで２回抽出後、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過と濃縮の後、残渣をシリカゲル（ＤＣＭ中の０〜６０％の８９：９：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：水酸化アンモニウムｉｎＤＣＭ）を使って精製し、オレンジかかった黄褐色固体の５−ブロモ−６’−メトキシ−２、３’−ビピリジン−３−アミンを得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.46 (1 H, dd, J=2.4, 0.7 Hz), 7.90 (2 H, m), 6.83 (1 H, dd, J=8.6, 0.8 Hz), 6.53 (1 H, d, J=2.5 Hz), 3.97 (3 H, s), 3.89 (4 H, m), 3.78 (2 H, s), 3.21 (4 H, m). 質量スペクトル (pos.) m/e: 287.0 (M+l)。
５、７−ジフルオロ−Ｎ−（６’−メトキシ−５−モルホリノ−２、３’−ビピリジン−３−イル）−３−メチル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）キノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 ６’−メトキシ−５−モルホリノ−２、３’−ビピリジン−３−アミン（５１．７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）キノリン（４５．２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２、４、６、−トリイソプロピルビフェニル、（Ｘ−Ｐｈｏｓ）（１２．６ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（６．４ｍｇ、６．９９μｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３６．６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１．５ｍＬ）中混合物を窒素で脱ガスした。得られた反応物を１００℃に加熱し、ＴＬＣとＬＣ−ＭＳでモニターした。１８時間後、反応物を室温に冷却し、水に注ぎ込んだ。ＥｔＯＡｃで２回、ＤＣＭで２回抽出後、合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過と濃縮の後、残渣を塩基性アルミナ（ヘキサン中の５〜５０％ＥｔＯＡｃ）を使って精製し、不純物を含んだオレンジ色の残渣を得た。薄いオレンジ色のフィルムをＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ水溶液中の１０〜９０％の０．１％ＴＦＡアセトニトリル溶液）でさらに精製した。所望の画分を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回、ブラインで１回洗浄後、溶媒を減圧下除去し、淡黄色固体の５、７−ジフルオロ−Ｎ−（６’−メトキシ−５−モルホリノ−２、３’−ビピリジン−３−ｙ１）−３−メチル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）キノリン−４−アミンを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.65 (1 H, dd, J=2.4, 0.7 Hz), 8.54 (1 H, dd, J=4.9, 0.6 Hz), 8.08 (2 H, m), 7.71 (1 H, m), 7.61 (1 H, ddd, J=9.7, 2.4, 1.4 Hz), 7.20 (1 H, ddd, J=5.0, 1.6, 0.8 Hz), 7.00 (3 H, m), 6.53 (1 H, d, J=2.5 Hz), 4.00 (3 H, s), 3.92 (4 H, m), 3.25 (4 H, m), 2.49 (3 H, s), 2.21 (3 H, s).質量スペクトル (pos.) m/e: 555.2 (M+l)。
実施例１７３：５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンの調製
５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−アミン
Figure 2012531438
 ５−（３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−アミン（６１．６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３．０ｍＬ）とＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）中溶液を含むフラスコに１０％パラジウム活性炭（７５．７ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を添加した。パージ後、混合物を水素雰囲気下、２３℃で攪拌した。反応をＴＬＣとＬＣ−ＭＳでモニターした。１９時間後、反応物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。濃縮後、残渣を５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−アミンであると特定した。この化合物は、精製しないで使用した。質量スペクトル（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：１７９．１（Ｍ＋ｌ）。
５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−ピリジン−３−イル）キノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 ５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−アミン（７１．７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（９６．７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２、４、６、−トリイソプロピルビフェニル、（Ｘ−Ｐｈｏｓ）（２５．９ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（１２．８ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８８．８ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の無水トルエン（２．０ｍＬ）中混合物を窒素で脱ガスした。得られた反応物を１００℃に加熱し、ＴＬＣとＬＣ−ＭＳでモニターした。１８時間後、反応物を室温に冷却し、水に注ぎ込んだ。ＥｔＯＡｃで２回、ＤＣＭで２回抽出後、合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過と濃縮の後、残渣を塩基性アルミナ（ヘキサン中の０〜７０％ＥｔＯＡｃ）を使って精製し、不純物を含んだオレンジ色の残渣を得た。薄いオレンジ色のフィルムをＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ水溶液中の１０〜９０％の０．１％ＴＦＡアセトニトリル溶液）でさらに精製した。所望の画分を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回、ブラインで１回洗浄後、溶媒を減圧下除去し、淡黄色フィルムの５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンを得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.79 (1 H, m), 8.23 (1 H, d, J=2.4 Hz), 8.12 (1 H, d, J=1.7 Hz) 7.94 (2 H, m), 7.65 (1 H, ddd, J=9.5, 2.4, 1.2 Hz), 7.39 (1 H, ddd, J=7.5, 4.9, 1.3 Hz), 7.25 (2 H, br. s.), 7.08 (2 H, m), 4.12 (2 H, m), 3.59 (2 H, m), 2.85 (1 H, m), 2.18 (3 H, s), 1.86 (4 H, m). 質量スペクトル (pos.) m/e: 433.1 (M+l)。
実施例１７４：５、７−ジフルオロ−Ｎ−（２’−メトキシ−５−モルホリノ−２、３’−ビピリジン−３−イル）−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミンの調製
２−クロロ−５−モルホリノピリジン−３−アミン
Figure 2012531438
 ５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−アミン（１．０１ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．８５ｍＬ、９．７６ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２、４、６、−トリイソプロピルビフェニル、（ＸＰｈｏｓ）（１８７．２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（１８０．６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物を窒素で脱ガスした。この混合物にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド、１．０ＭのＴＨＦ溶液（１５．０ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた反応物を６０℃に加熱した。２．５時間後、反応物を室温に冷却し、水に注ぎ込んだ。ＥｔＯＡｃで２回、ＤＣＭで２回抽出後、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過と濃縮の後、残渣を塩基性アルミナ（ヘキサン中の０〜２０％ＥｔＯＡｃ）を使って精製し、黄色がかった白色固体の２−クロロ−５−モルホリノピリジン−３−アミンを得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.49 (1 H, d, J=2.7 Hz), 6.57 (1 H, d, J=2.7 Hz), 3.93 (4 H, m), 3.49 (2 H, s), 3.22 (4 H, m).
Ｎ−（２−クロロ−５−モルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 ２−クロロ−５−モルホリノピリジン−３−アミン（１８３．１ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（１６０．１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２、４、６、−トリイソプロピルビフェニル、（Ｘ−Ｐｈｏｓ）（３７．７ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（１７．５ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１２０．７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の無水トルエン（３．０ｍＬ）中混合物を窒素で脱ガスした。得られた反応物を１００℃に加熱し、ＴＬＣとＬＣ−ＭＳでモニターした。１８時間後、反応物を室温に冷却し、水に注ぎ込んだ。ＥｔＯＡｃで２回、ＤＣＭで２回抽出後、合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過と濃縮の後、残渣を塩基性アルミナ（ヘキサン中の５〜２０％ＥｔＯＡｃ）を使って精製し、淡黄色固体のＮ−（２−クロロ−５−モルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミンを得た。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.69 (1 H, dt, J=4.8, 1.3 Hz), 7.98 (2 H, m), 7.73 (2 H, m), 7.41 (1 H, q, J=4.8 Hz), 7.21 (1 H, d, J=9.8 Hz), 7.07 (1 H, ddd, J=13.2, 8.6, 2.4 Hz), 6.42 (1 H, d, J=2.7 Hz), 3.86 (4 H, m), 3.71 (1 H, s), 3.17 (4 H, m), 2.21 (3 H, s). 質量スペクトル (pos.) m/e: 468.1 (M+1)。
５、７−ジフルオロ−Ｎ−（２’−メトキシ−５−モルホリノ−２、３’−ビピリジン−３−イル）−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノフン−４−アミン
Figure 2012531438
 Ｎ−（２−クロロ−５−モルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミン（５０．１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、２−メトキシピリジン−３−イルボロン酸（３２．９ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、粉砕した２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２、６−ジメトキシビフェニル、（Ｓ−Ｐｈｏｓ）（９．１ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）アセタート（２．７ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、およびカリウムホスファート三塩基酸（７０．５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）と水（０．０４ｍＬ）中攪拌混合物をアルゴンで３回パージし、３回真空にした。反応混合物を注意深く９０℃に加熱した。２１時間後、反応物を室温に冷却し、水で希釈してＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン２回洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した後、有機溶媒を減圧下除去した。残渣を塩基性アルミナ（ヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃ）を使って精製し、不純物を含んだ黄色フィルムを得た。このフィルムをＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ水溶液中の１０〜９０％の０．１％ＴＦＡアセトニトリル溶液）でさらに精製した。所望の画分を濃縮してＥｔＯＡｃで希釈した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回、ブラインで１回洗浄後、溶媒を減圧下除去し、固体の５、７−ジフルオロ−Ｎ−（２’−メトキシ−５−モルホリノ−２、３’−ビピリジン−３−イル）−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミンを得た。質量スペクトル（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：５４１．２（Ｍ＋ｌ）。
実施例１７５：Ｎ−（２、５−ビス（３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミンの調製
２−クロロ−５−（３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−アミンおよび２、５−ビス（３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−アミン
Figure 2012531438
 ５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−アミン（０．３９ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、２−（３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン（０．４８ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、粉砕した２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２、６−ジメトキシビフェニル、（Ｓ−Ｐｈｏｓ）（０．１５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）アセタート（４２．９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、およびカリウムホスファート三塩基酸（１．２０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９ｍＬ）と水（０．４ｍＬ）中攪拌混合物をアルゴンで亜３回パージし、３回真空下に置いた。反応混合物を注意深く９０℃に加熱した。４．５時間後、反応物を室温に冷却し、水で希釈して、ＥｔＯＡｃで３回抽出した、有機抽出物を合わせ、ブラインで２回洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した後、有機溶媒を減圧下除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０ヘキサン中の〜１００％ＥｔＯＡｃ）を使って精製し、淡黄色固体の２−クロロ−５−（３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−アミンを得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ、ｍ）、６．１６（１Ｈ、ｍ）、４．３２（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝２．９Ｈｚ）、３．９３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、２．５１（２Ｈ、ｍ）。また、２、５−ビス（３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−アミンも単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.13 (1 H, d, J=2.0 Hz), 7.11 (1 H, br. s.), 6.34 (2 H, m), 4.46 (4 H, m), 4.20 (6 H, m), 2.67 (2 H, m), 2.55 (2 H, m). 質量スペクトル (pos.) m/e: 259.1 (M+l)。
Ｎ−（２、５−ビス（３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 ２、５−ビス（３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−アミン（４７．３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（４７．８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２、４、６、−トリイソプロピルビフェニル、（Ｘ−Ｐｈｏｓ）（１２．６ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（７ｍｇ、７．６μｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５６．６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１．５ｍＬ）中混合物を窒素で脱ガスした。得られた反応物を９０℃に加熱し、ＴＬＣとＬＣ−ＭＳでモニターした。２１時間後、反応物を室温に冷却し、水に注ぎ込んだ。ＥｔＯＡｃで２回、ＤＣＭで２回抽出後、合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過と濃縮の後、残渣を塩基性アルミナ（ヘキサン中の１０〜３０％ＥｔＯＡｃ）を使って精製し、黄色固体のＮ−（２、５−ビス（３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミンを得た。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.71 (1 H, dt, J=4.9, 1.2 Hz), 8.27 (1 H, d, J=1.7 Hz), 7.96 (2 H, m), 7.66 (1 H, m), 7.44 (1 H, m), 7.32 (1 H, d, J=10.3 Hz), 7.03 (2 H, ddd, J=13.4, 8.6, 2.4 Hz), 6.37 (1 H, m), 6.19 (1 H, m), 4.40 (2 H, m), 4.30 (2 H, q, J=2.7 Hz), 4.04 (2 H, t, J=5.4 Hz), 3.90 (2 H, t, J=5.5 Hz), 2.72 (2 H, m), 2.45 (2 H, m), 2.18 (3 H, s). 質量スペクトル (pos.) m/e: 513.1 (M+1)。
実施例１７６：Ｎ−（６’−エトキシ−５−モルホリノ−２、３’−ビピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミンの調製
Ｎ−（６’−エトキシ−５−モルホリノ−２、３’−ビピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 Ｎ−（２−クロロ−５−モルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−キノリン−４−アミン（３２．７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、６−エトキシピリジン−３−イルボロン酸（１４．１ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（３．３ｍｇ、３．６μｍｏｌ）、およびトリシクロヘキシルホスフィン（２．１ｍｇ、７．５μｍｏｌ）をフラスコに入れ、アルゴンで脱ガス後、アルゴンを再充填した。このフラスコに、１、４−ジオキサン（０．５ｍＬ）および１．３Ｍカリウムホスファート三塩基酸水溶液（０．１ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）をシリンジで添加した。得られた反応物を９０℃に加熱し、ＴＬＣとＬＣ−ＭＳでモニターした。１９時間後、反応物を室温に冷却し、水に注ぎ込んだ。ＥｔＯＡｃで２回、ＤＣＭで２回抽出後、合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過と濃縮の後、残渣を塩基性アルミナ（ヘキサン中の０〜４５％ＥｔＯＡｃ）を使って精製し、淡黄色固体のＮ−（６’−エトキシ−５−モルホリノ−２、３’−ビピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミンを得た。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.71 (1 H, d, J=4.9 Hz), 8.66 (1 H, d, J=2.4 Hz), 8.10 (2 H, m), 7.94 (2 H, d, J=3.9 Hz), 7.68 (1 H, m), 7.46 (1 H, m), 7.01 (2 H, ddd, J=13.4, 8.6, 2.4 Hz), 6.93 (1 H, d, J=8.8 Hz), 6.62 (1 H, m), 4.45 (2 H, q, J=7.1 Hz), 3.90 (4 H, m), 3.28 (4 H, m), 2.28 (3 H, s), 1.45 (3 H, t, J=7.1 Hz). 質量スペクトル (pos.) m/e: 555.2 (M+l )。
実施例１７７：５、７−ジフルオロ−Ｎ−（４’−メトキシ−４−モルホリノビフェニル−２−イル）−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミンの調製
２−クロロ−５−モルホリノアニリン
Figure 2012531438
 ５−ブロモ−２−クロロアニリン（２．０ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）、モルホリン（４．３ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２、４、６、−トリイソプロピルビフェニル、（Ｘ−Ｐｈｏｓ）（０．３７ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（０．３７ｇ、０．４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中混合物を窒素で脱ガスした。この混合物に１．０Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ溶液（５４ｍＬ）を滴下し、得られた反応物を６０℃に加熱した。２時間後、反応物を室温に冷却し、減圧下約５ｍＬに濃縮した。水に注ぎ込んだ後、混合物をＥｔＯＡｃで２回、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥、濾過、および濃縮した後、残渣をシリカゲル（ヘキサン中の０〜３０％ＥｔＯＡｃ）を使って精製し、２−クロロ−５−モルホリノアニリンを得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.19 (1 H, m), 6.41 (2 H, m), 4.00 (2 H, br. s.), 3.93 (4 H, m), 3.22 (4 H, m).
Ｎ−（２−クロロ−５−モルホリノフェニル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−キノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 ２−クロロ−５−モルホリノアニリン（０．１４ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（０．１５ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシル−ホスフィノ−２、４、６、−トリ−ｉ−プロピル−１、１−ビフェニル、（Ｘ−Ｐｈｏｓ）（４１．９ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（２０．７ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の無水トルエン（３．０ｍＬ）中混合物を窒素で脱ガスした。得られた反応物を１００℃に加熱し、ＴＬＣとＬＣ−ＭＳでモニターした。１８時間後、反応物を室温に冷却し、水に注ぎ込んだ。ＥｔＯＡｃで２回、ＤＣＭで２回抽出後、合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過と濃縮の後、残渣をシリカゲル（ヘキサン中の０〜４０％ＥｔＯＡｃ）を使って精製し、黄色がかった白色固体のＮ−（２−クロロ−５−モルホリノフェニル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミンを得た。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.73 (1 H, m), 7.94 (2 H, m), 7.64 (1 H, d, J=9.3 Hz), 7.37 (1 H, ddd, J=7.0, 5.0, 1.7 Hz), 7.33 (2 H, m), 7.03 (1 H, ddd, J=13.4, 8.6, 2.4 Hz), 6.46 (1 H, dd, J=8.8, 2.7 Hz), 6.22 (1 H, d, J=2.7 Hz), 3.87 (4 H, m), 3.14 (4 H, m), 2.18 (3 H, s).質量スペクトル (pos.) m/e: 467.0 (M+1)。
５、７−ジフルオロ−Ｎ−（４’−メトキシ−４−モルホリノビフェニル−２−イル）−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 Ｎ−(２−クロロ−５−モロホリノフェニル)−５、７−ジフルオロ−３メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミン（３０．３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェニルボロン酸（１５．１ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（３．２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、ａｎｄトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（３．７ｍｇ、４μｍｏｌ）をフラスコに入れ、脱ガスして、アルゴンを再充填した。このフラスコに、１、４−ジオキサン（１．０ｍＬ）および１．３Ｍカリウムホスファート三塩基酸水溶液（０．１ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）をシリンジで添加した。得られた反応物を９０℃に加熱し、ＴＬＣとＬＣ−ＭＳでモニターした。１９時間後、反応物を室温に冷却し、水に注ぎ込んだ。ＥｔＯＡｃで２回、ＤＣＭで２回抽出後、合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過と濃縮の後、残渣をシリカゲル（ヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃ）を使って精製し、不純物を含んだオレンジ色の残渣を得た。薄いオレンジ色のフィルムをＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ水溶液中の１０〜９０％の０．１％ＴＦＡアセトニトリル溶液）でさらに精製した。所望の画分を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回、ブラインで１回洗浄後、溶媒を減圧下除去し、固体の５、７−ジフルオロ−Ｎ−（４’−メトキシ−４−モルホリノビフェニル−２−イル）−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミンを得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.74 (1 H, d, J=4.9 Hz), 8.05 (4 H, m), 7.46 (1 H, ddd, J=7.4, 4.9, 1.2 Hz), 7.34 (2 H, m), 7.30 (1 H, m), 7.07 (1 H, m), 6.93 (2 H, m), 6.83 (1 H, dd, J=8.5, 2.4 Hz), 6.57 (1 H, d, J=2.3 Hz), 3.91 (4 H, m), 3.82 (3 H, s), 3.24 (4 H, m), 2.03 (3 H, s). 質量スペクトル (pos.) m/e: 539.2 (M+l)。
実施例１７８：Ｎ−（２−（３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−モルホ−リノフェニル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミンの調製
Ｎ−（２−（３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−モルホリノフェニル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 Ｎ−（２−クロロ−５−モルホリノフェニル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キン−オリン−４−アミン（３３．９ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、２−（３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン（２２．８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（３．９ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（４．１ｍｇ、４．５μｍｏｌ）をフラスコに入れ、脱ガス後、アルゴンを再充填した。このフラスコに、１、４−ジオキサン（１．０ｍＬ）および１．３Ｍカリウムホスファート三塩基酸水溶液（０．１２ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）をシリンジで添加した。得られた反応物を９０℃に加熱し、ＴＬＣとＬＣ−ＭＳでモニターした。１９時間後、反応物を室温に冷却し、水に注ぎ込んだ。ＥｔＯＡｃで２回、ＤＣＭで２回抽出後、合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過と濃縮の後、残渣をシリカゲル（ヘキサン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃ）を使って不純物を含んだオレンジ色の残渣を得た。薄いオレンジ色のフィルムをＨＰＬＣ（０．１ＴＦＡ水溶液中の１０〜９０％の０．１％ＴＦＡアセトニトリル溶液）でさらに精製した。所望の画分を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回、ブラインで１回洗浄後、溶媒を減圧下除去し、褐色固体のＮ−（２−（３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−モルホリノフェニル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミンを得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.70 (1 H, dt, J=4.8, 1.3 Hz), 8.00 (3 H, m), 7.75 (1 H, m), 7.48 (1 H, m), 7.13 (1 H, d, J=8.4 Hz), 7.05 (1 H, ddd, J=13.9, 8.3, 2.4 Hz), 6.66 (1 H, dd, J=8.4, 2.3 Hz), 6.39 (1 H, d, J=2.3 Hz), 5.92 (1 H, m), 4.29 (2 H, d, J=2.5 Hz), 3.94 (6 H, m), 3.23 (4 H, m), 2.44 (2 H, m), 2.06 (3 H, s). 質量スペクトル (pos.) m/e: 515.2 (M+l)。
実施例１７９：５、７−ジフルオロ−Ｎ−（３’−メトキシ−５−モルホリノ−２、４’−ビピリジン−３−イル）−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミンの調製
３−メトキシピリジン−４−イルボロン酸
Figure 2012531438
 ４−ブロモ−３−メトキシピリジンヒドロクロリド（０．３４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（０．１３ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（０．４７ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、およびカリウム酢酸塩（０．７５ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の無水１、４−ジオキサン（６．０ｍＬ）中混合物を窒素で脱ガスした。混合物を９０℃に加熱した。１９時間後、反応物を室温に冷却し、濾過した。濃縮後、残渣を３−メトキシピリジン−４−イルボロン酸であると特定した。この化合物は、精製しないで使用した。
５、７−ジフルオロ−Ｎ−（３’−メトキシ−５−モルホリノ−２、４’−ビピリジン−３−イル）−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 Ｎ−（２−クロロ−５−モルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−キノリン−４−アミン（６０．５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、３−メトキシピリジン−４−イルボロン酸（９７．１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（７．５ｍｇ、８．２μｍｏｌ）、およびトリシクロヘキシルホスフィン（４．８ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）をフラスコにいれ、脱ガス後、アルゴンを再充填した。このフラスコに、１、４−ジオキサン（１．０ｍＬ）および１．３Ｍカリウムホスファート三塩基酸水溶液（０．３ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）をシリンジで加えた。得られた反応物を９０℃に加熱し、ＴＬＣとＬＣ−ＭＳでモニターした。１９時間後、反応物を室温に冷却し、水に注ぎ込んだ。ＥｔＯＡｃで２回、ＤＣＭで２回抽出後、合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過と濃縮の後、残渣を塩基性アルミナ（ヘキサン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃ）を使って精製し、不純物を含んだオレンジ色の残渣を得た。薄いオレンジ色のフィルムをＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ水溶液中の１０〜９０％の０．１％ＴＦＡアセトニトリル溶液）でさらに精製した。所望の画分を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回、ブラインで１回洗浄後、溶媒を減圧下除去し、黄色フィルムの５、７−ジフルオロ−Ｎ−（３’−メトキシ−５−モルホリノ−２、４’−ビピリジン−３−イル）−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミンを得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.73 (2 H, m), 8.47 (1 H, d, J=5.3 Hz), 8.22 (1 H, d, J=2.5 Hz), 7.95 (3 H, m), 7.76 (1 H, d, J=5.1 Hz), 7.69 (1 H, dt, J=9.2, 1.2 Hz), 7.41 (1 H, ddd, J=7.4, 4.9, 1.4 Hz), 7.06 (1 H, ddd, J=13.8, 8.4, 2.4 Hz), 6.69 (1 H, d, J=2.5 Hz), 4.15 (3 H, s), 3.90 (4 H, m), 3.31 (4 H, m), 1.94 (3 H, s). 質量スペクトル (pos.) m/e: 541.2 (M+1)。
実施例１８０：５、７−ジフルオロ−Ｎ−（２’−メトキシ−５−モルホリノ−２、４’−ビピリジン−３−イル）−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミンの調製
５、７−ジフルオロ−Ｎ−（２’−メトキシ−５−モルホリノ−２、４’−ビピリジン−３−イル）−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 Ｎ−（２−クロロ−５−モルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−キノリン−４−アミン（４２．８ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、２−メトキシピリジン−４−イルボロン酸（２８．７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（５．１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、およびリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（５．７ｍｇ、６．２μｍｏｌ）をフラスコに入れ、脱ガス後、アルゴンを再充填した。このフラスコに、１、４−ジオキサン（１．０ｍＬ）および１．３Ｍカリウムホスファート三塩基酸水溶液（０．２２ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）をシリンジで添加した。得られた反応物を９０℃に加熱し、ＴＬＣとＬＣ−ＭＳでモニターした。１９時間後、反応物を室温に冷却し、水に注ぎ込んだ。ＥｔＯＡｃで２回、ＤＣＭで２回抽出後、合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過と濃縮の後、残渣を塩基性アルミナ（ヘキサン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃ）を使って精製し、不純物を含んだ黄色残渣を得た。薄い黄色のフィルムをＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ水溶液中の１０〜９０％の０．１％ＴＦＡアセトニトリル溶液）でさらに精製した。所望の画分を濃縮しＥｔＯＡｃで希釈した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回、ブラインで１回洗浄後、溶媒を減圧下除去し、淡黄色固体の５、７−ジフルオロ−Ｎ−（２’−メトキシ−５−モルホリノ−２、４’−ビピリジン−３−イル）−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミンを得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm8.69 (1 H, dt, J=4.8, 1.4 Hz), 8.35 (1 H, m), 8.10 (1 H, m), 7.98 (2 H, m), 7.70 (1 H, m), 7.47 (1 H, m), 7.37 (1 H, m), 7.21 (1 H, s), 7.00 (2 H, ddd, J=13.5, 8.6, 2.5 Hz), 6.55 (1 H, d, J=2.3 Hz), 4.05 (3 H, m), 3.89 (4 H, m), 3.28 (4 H, m), 2.31 (3 H, m). 質量スペクトル (pos.) m/e: 541.2 (M+1)。
実施例１８１：５、７−ジフルオロ−Ｎ−（５’−メトキシ−５−モルホリノ−２、３’−ビピリジン−３−イル）−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミンの調製
２−クロロ−５−モルホリノピリジン−３−アミン
Figure 2012531438
 ３−アミノ−５−ブロモ−２−クロロピリジン（２．０ｇ、９．７ｍｍｏｌ）、モルホリン（１．３ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’、４’、６’、−トリイソプロピル−ビフェニル、（Ｘ−Ｐｈｏｓ）（０．３７ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（０．３６ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５．０ｍＬ）中混合物を窒素で脱ガスした。この混合物に１．０Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ溶液（２５ｍＬ）を滴下し、得られた反応物を６０℃に加熱した。２．５時間後、反応物を室温に冷却し、水に注ぎ込んだ。ＥｔＯＡｃで２回、ＤＣＭで２回抽出後、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過と濃縮の後、残渣を塩基性アルミナ（ヘキサン中の０〜２０％ＥｔＯＡｃ）を使って精製し、黄色がかった白色固体の２−クロロ−５−モルホリノピリジン−３−アミンを得た。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.35 (1 H, d, J=2.7 Hz), 6.67 (1 H, d, J=2.7 Hz), 5.33 (2 H, s), 3.79 (4 H, m), 3.11 (4 H, m).
５’−メトキシ−５−モルホリノ−２、３’−ビピリジン−３−アミン
Figure 2012531438
 ２−クロロ−５−モルホリノピリジン−３−アミン（０．２６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、５−メトキシピリジン−３−イルボロン酸（０．２４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（４２．７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（６８．４ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）をフラスコに入れ、脱ガスを行いその後アルゴンを再充填した。このフラスコに、１、４−ジオキサン（５．０ｍＬ）および１．３Ｍカリウムホスファート三塩基酸水溶液（２．３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）をシリンジで添加した。得られた反応物を９０℃に加熱し、ＴＬＣとＬＣ−ＭＳでモニターした。１９時間後、反応物を室温に冷却し、水に注ぎ込んだ。ＥｔＯＡｃで２回、ＤＣＭで２回抽出後、合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過と濃縮の後、残渣を塩基性アルミナ（ヘキサン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃ）を使って精製し、褐色固体の５’−メトキシ−５−モルホリノ−２、３’−ビピリジン−３−アミンを得た。質量スペクトル（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：２８７．２（Ｍ＋１）．
５、７−ジフルオロ−Ｎ−（５’−メトキシ−５−モルホリノ−２、３’−ビピリジン−３−イル）−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 ５’−メトキシ−５−モルホリノ−２、３’−ビピリジン−３−アミン（７５．１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（０．１１ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’、４’、６’、−トリイソプロピル−ビフェニル、（Ｘ−Ｐｈｏｓ）（２０．７ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（１１ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７６．４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の無水トルエン（３．０ｍＬ）中混合物を窒素で脱ガスした。得られた反応物を１００℃に加熱し、ＴＬＣとＬＣ−ＭＳでモニターした。１８時間後、反応物を室温に冷却し、水に注ぎ込んだ。ＥｔＯＡｃで２回、ＤＣＭで２回抽出後、合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過と濃縮の後、残渣をシリカゲル（ＤＣＭ中の３０〜５０％の８９：９：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：水酸化アンモニウムの予混合溶液）を使って精製し、不純物を含んだ黄色固体を得た。淡黄色固体をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ水溶液中の１０〜９０％の０．１％ＴＦＡアセトニトリル溶液）でさらに精製した。所望の画分を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回、ブラインで１回洗浄後、溶媒を減圧下除去し、淡黄色固体の５、７−ジフルオロ−Ｎ−（５’−メトキシ−５−モルホリノ−２、３’−ビピリジン−３−イル）−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミンを得た。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.76 (1 H, d, J=1.5 Hz), 8.69 (1 H, dt, J=4.6, 1.3 Hz), 8.39 (1 H, d, J=2.9 Hz), 8.11 (1 H, d, J=2.4 Hz), 7.96 (2 H, m), 7.82 (1 H, br. s.), 7.64 (1 H, dt, J=9.4, 1.2 Hz), 7.44 (1 H, m), 7.06 (2 H, m), 6.57 (1 H, d, J=2.4 Hz), 3.97 (3 H, s), 3.89 (4 H, m), 3.29 (4 H, m), 2.24 (3 H, s). 質量スペクトル (pos.) m/e: 541.2 (M+l)。
実施例１８２：４−（３−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−キノリン−４−イルアミノ）−５−モルホリノピリジン−２−イル）ベンゾニトリルの調製
４−（３−アミノ−５−モルホリノピリジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 2012531438
 ２−クロロ−５−モルホリノピリジン−３−アミン（０．２５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、４−シアノフェニルボロン酸（０．２１ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（３９．４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（６４．８ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をフラスコに入れ、脱ガス後、アルゴンを再充填した。このフラスコに１、４−ジオキサン（３．０ｍＬ）および１．３Ｍカリウムホスファート三塩基酸水溶液（２．７ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）をシリンジで添加した。得られた反応物を９０℃に加熱し、ＴＬＣとＬＣ−ＭＳでモニターした。１９時間後、反応物を室温に冷却し、水に注ぎ込んだ。ＥｔＯＡｃで２回、ＤＣＭで２回抽出後、合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過と濃縮の後、残渣をシリカゲル（ＤＣＭ中の０〜３０％のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：水酸化アンモニウム＝８９：９：１の予混合溶液）を使って精製し、淡黄色固体の４−（３−アミノ−５−モルホリノピリジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.91 (5 H, m), 6.67 (1 H, d, J=2.4 Hz), 5.19 (2 H, s), 3.82 (4 H, m), 3.21 (4 H, m).質量スペクトル (pos.) m/e: 281.0 (M+l)。
４−（３−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−イルアミノ）−５−モルホリノピリジン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 2012531438
 ４−（３−アミノ−５−モルホリノピリジン−２−イル）ベンゾニトリル（５４．９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（８５．７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’、４’、６’、−トリイソプロピル−ビフェニル、（Ｘ−Ｐｈｏｓ）（１５．２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（８．２ｍｇ、９μｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５８．８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の無水トルエン（２．０ｍＬ）中混合物を窒素で脱ガスした。得られた反応物を１００℃に加熱し、ＴＬＣとＬＣ−ＭＳでモニターした１８時間後、反応物を室温に冷却し、水に注ぎ込んだ。ＥｔＯＡｃで２回、ＤＣＭで２回抽出後、合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過と濃縮の後、残渣をシリカゲル（ＤＣＭ中の０〜４５％のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：水酸化アンモニウム＝８９：９：１予混合溶液）を使って精製し、フィルムを得て、これをＭｅＯＨで粉砕して、白色固体の４−（３−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−イルアミノ）−５−モルホリノピリジン−２−イル）ベンゾ−ニトリルを得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.74 (1 H, m), 8.06 (1 H, d, J=2.4 Hz), 7.98 (2 H, m), 7.95 (2 H, m), 7.78 (2 H, m), 7.65 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.40 (1 H, td, J=5.3, 2.8 Hz), 6.98 (1 H, dd, J=13.6, 8.4 Hz), 6.98 (1 H, dd, J=13.6, 8.4 Hz), 6.55 (1 H, d, J=2.0 Hz), 3.90 (4 H, m), 3.30 (4 H, m), 2.25 (3 H, s). 質量スペクトル (pos.) m/e: 535.2 (M+l)。
実施例１８３：５、７−ジフルオロ−Ｎ−（２−（４−メトキシ−２、６−ジメチル−フェニル）−５−モルホリノピリジン−３−イル）−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミンの調製
２−（４−メトキシ−２、６−ジメチルフェニル）−５−モルホリノピリジン−３−アミン
Figure 2012531438
 ２−クロロ−５−モルホリノピリジン−３−アミン（６２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、４−メトキシ−２、６−ジメチルフェニルボロン酸（０．０７ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１２ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（１９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をフラスコに入れ、脱ガス後、アルゴンを再充填した。このフラスコに、１、４−ジオキサン（３ｍＬ）および１．３Ｍカリウムホスファート三塩基酸水溶液（０．６７ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）をシリンジで添加した。得られた反応物を９０℃に加熱し、ＴＬＣとＬＣ−ＭＳでモニターした。１９時間後、反応物を室温に冷却し、水に注ぎ込んだ。ＥｔＯＡｃで２回、ＤＣＭで２回抽出後、合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過と濃縮の後、残渣をシリカゲル（ＤＣＭ中の０〜３０％のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：水酸化アンモニウム＝８９：９：１の予混合溶液）を使って精製し、淡黄色固体の２−（４−メトキシ−２、６−ジメチルフェニル）−５−モルホリノピリジン−３−アミンを得た。1H NMR (500 MHz,CDCl3) δ ppm 7.75 (1 H, br. s.), 6.75 (3 H, m), 3.95 (4 H, m), 3.85 (3 H, m), 3.54 (2 H, br. s.), 3.28 (4 H, m), 2.04 (6 H, s). 質量スペクトル (pos.) m/e: 314.2 (M+l)。
５、７−ジフルオロ−Ｎ−（２−（４−メトキシ−２、６−ジメチルフェニル）−５−モルホリノピリジン−３−イル）−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 2−（４−メトキシ−２、６−ジメチルフェニル）−５−モルホリノピリジン−３−アミン（４１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（５７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’、４’、６’、−トリイソプロピル−ビフェニル、（Ｘ−Ｐｈｏｓ）（７．９ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（７．８ｍｇ、８．５μｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３６．９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の無水トルエン（２ｍＬ）中混合物を窒素で脱ガスした。得られた反応物を１００℃に加熱し、ＴＬＣとＬＣ−ＭＳでモニターした。１８時間後、反応物を室温に冷却し、水に注ぎ込んだ。ＥｔＯＡｃで２回、ＤＣＭで２回抽出後、合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過と濃縮の後、残渣をシリカゲル（ＤＣＭ中の０〜６０％のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：水酸化アンモニウム＝８９：９：１の予混合溶液）を使って精製し、黄色フィルムを得た。これをＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ水溶液中の１０〜９０％の０．１％ＴＦＡアセトニトリル溶液）でさらに精製した。所望の画分を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回、ブラインで１回洗浄後、溶媒を減圧下除去し、淡黄色固体の５、７−ジフルオロ−Ｎ−（２−（４−メトキシ−２、６−ジメチルフェニル）−５−モルホリノピリジン−３−イル）−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミンを得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 8.69 (1 H, dt, J=4.7, 1.3 Hz), 8.00 (1 H, d, J=2.5 Hz), 7.93 (2 H, m), 7.63 (1 H, m), 7.38 (1 H, ddd, J=6.1, 4.8, 2.7 Hz), 6.95 (1 H, ddd, J=13.3, 8.6, 2.5 Hz), 6.75 (2 H, s), 6.60 (2 H, m), 3.95 (7 H, m), 3.28 (4 H, m), 2.21 (3 H, s), 2.15 (6 H, s). 質量スペクトル (pos.) m/e: 568.2 (M+l )。
実施例１８４：５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（２−（４−（メチルスルホニル）−フェニル）−５−モルホリノピリジン−３−イル）−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミンの調製
５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５−モルホリノピリジン−３−イル）−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 Ｎ−（２−クロロ−５−モルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−キノリン−４−アミン（６０．７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、４−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸（４０．１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（６．２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（１０．４ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）をフラスコに入れ、脱ガス後、アルゴンを再充填した。このフラスコに１、４−ジオキサン（２．０ｍＬ）および１．３Ｍカリウムホスファート三塩基酸水溶液（０．３ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）をシリンジで添加した。得られた反応物を９０℃に加熱し、ＴＬＣとＬＣ−ＭＳでモニターした。１９時間後、反応物を室温に冷却し、水に注ぎ込んだ。ＥｔＯＡｃで２回、ＤＣＭで２回抽出後、合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過と濃縮の後、残渣をシリカゲル（ＤＣＭ中の０〜６０％のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：水酸化アンモニウム＝８９：９：１の予混合溶液）を使って精製し、フィルムを得て、これをＭｅＯＨと粉砕して淡黄色固体の５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５−モルホリノピリジン−３−イル）−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミンを得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.69 (1 H, dt, J=4.8, 1.2 Hz), 8.12 (5 H, m), 7.96 (2 H, m), 7.62 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.39 (1 H, ddd, J=6.8, 4.8, 2.1 Hz), 7.02 (2 H, m), 6.55 (1 H, d, J=2.4 Hz), 3.91 (4 H, m), 3.28 (4 H, m), 3.09 (3 H, s), 2.25 (3 H, s). 質量スペクトル (pos.) m/e: 602.0 (M+1)。
実施例１８５：Ｎ−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キン−オリン−４−イル）−２、２、２−トリフルオロ−Ｎ−（５’−メトキシ−５−モルホリノ−２、３’−ビピリジン−３−イル）−アセトアミドの調製
Ｎ−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−イル）−２、２、２−トリフルオロ−Ｎ−（５’−メトキシ−５−モルホリノ−２、３’−ビピリジン−３−イル）アセトアミド
Figure 2012531438
 ネジ式バイアルに、５、７−ジフルオロ−Ｎ−（５’−メトキシ−５−モルホリノ−２、３’−ビピリジン−３−イル）−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミン（６７．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０３ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）および無水ＤＣＭ（１．０ｍＬ）を入れた。この黄色溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．０３ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を２３℃で攪拌し、ＴＬＣとＬＣＭＳでモニターした。２時間後、反応物をＤＣＭで希釈し、水で１回、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で１回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過と濃縮の後、残渣をシリカゲル（ＤＣＭ中の０〜６０％のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：水酸化アンモニウム＝８９：９：１の予混合溶液）を使って精製し、黄色フィルムを得て、これをＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ水溶液中の１０〜９０％の０．１％ＴＦＡアセトニトリル溶液）でさらに精製した。所望の画分を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回、ブラインで１回洗浄後、溶媒を減圧下除去し、淡黄色固体のＮ−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−イル）−２、２、２−トリフルオロ−Ｎ−（５’−メトキシ−５−モルホリノ−２、３’−ビピリジン−３−イル）アセトアミドを得た。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.00 (1 H, s), 8.74 (1 H, d, J=4.4 Hz), 8.52 (1 H, m), 8.36 (1 H, d, J=2.7 Hz), 8.06 (1 H, td, J=7.7, 1.5 Hz), 7.94 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.74 (1 H, dd, J=9.4, 1.6 Hz), 7.66 (3 H, m), 6.28 (1 H, s), 3.88 (3 H, s), 3.71 (4 H, t, J=4.3 Hz), 3.05 (4 H, m), 2.35 (3 H, s). 質量スペクトル (pos.) m/e: 637.1 (M+l)。
実施例１８６：５、７−ジフルオロ−Ｎ−（２−（５−メトキシピリジン−３−イル）−５−モルホリノフェニル）−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミンの調製
５、７−ジフルオロ−Ｎ−（２−（５−メトキシピリジン−３−イル）−５−モルホリノフェニル）−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 Ｎ−（２−クロロ−５−モルホリノフェニル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キン−オリン−４−アミン（６２．７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、５−メトキシピリジン−３−イルボロン酸（３１．９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（６．３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（１０．６ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）をフラスコに入れ、脱ガス後、アルゴンを再充填した。このフラスコに１、４−ジオキサン（２．０ｍＬ）および１．３Ｍカリウムホスファート三塩基酸水溶液（０．３１ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）をシリンジで添加した。得られた反応物を９０℃に加熱し、ＴＬＣとＬＣ−ＭＳでモニターした。２２時間後、反応物を室温に冷却し、水に注ぎ込んだ。ＥｔＯＡｃで２回、ＤＣＭで２回抽出後、合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過と濃縮の後、残渣をシリカゲル（ＤＣＭ中の０〜４５％のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：水酸化アンモニウム＝８９：９：１予混合溶液）を使って精製し、黄色フィルムを得て、これをＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ水溶液中の１０〜９０％の０．１％ＴＦＡアセトニトリル溶液）でさらに精製した。所望の画分を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回、ブラインで１回洗浄後、溶媒を減圧下除去し、黄色固体の５、７−ジ−フルオロ−Ｎ−（２−（５−メトキシピリジン−３−イル）−５−モルホリノフェニル）−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミンを得た。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.69 (1 H, d, J=4.4 Hz), 8.42 (1 H, d, J=1.7 Hz), 8.28 (1 H, d, J=2.7 Hz), 7.88 (1 H, td, J=7.6, 1.7 Hz), 7.82 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.71 (1 H, m), 7.43 (2 H, m), 7.22 (1 H, d, J=8.6 Hz), 6.93 (1 H, dd, J=8.4, 2.6 Hz), 6.95 (1 H, dd, J=8.6, 2.4 Hz), 6.65 (1 H, dd, J=8.4, 2.3 Hz), 6.36 (1 H, d, J=2.2 Hz), 3.89 (3 H, s), 3.86 (4 H, m), 3.21 (4 H, m), 2.18 (3 H, s). 質量スペクトル (pos.) m/e: 540.1 (M+l)。
実施例１８７：４−（３−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−キノリン−４−イルアミノ）−５−モルホリノピリジン−２−イル）フェノールの調製
４−（３−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−イルアミノ）−５−モルホリノピリジン−２−イル）フェノール
Figure 2012531438
 Ｎ−（２−クロロ−５−モルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−キノリン−４−アミン（６０．６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシフェニルボロン酸（３６．７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（７．７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（１２．１ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）をフラスコに入れ、脱ガス後、アルゴンを再充填した。このフラスコに１、４−ジオキサン（２．０ｍＬ）および１．３Ｍカリウムホスファート三塩基酸水溶液（０．３ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）をシリンジで添加した。得られた反応物を９０℃に加熱しＴＬＣとＬＣ−ＭＳでモニターした。１９時間後、反応物を室温に冷却し、水に注ぎ込んだ。ＥｔＯＡｃで２回、ＤＣＭで２回抽出後、合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過と濃縮の後、残渣をシリカゲル（ＤＣＭ中の０〜５５％のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：水酸化アンモニウム＝８９：９：１予混合溶液）を使って精製し、フィルムを得て、これをＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ水溶液中の１０〜９０％の０．１％ＴＦＡアセトニトリル溶液）でさらに精製した。所望の画分を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回、ブラインで１回洗浄後、溶媒を減圧下除去し、黄色固体の４−（３−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−イルアミノ）−５−モルホリノピリジン−２−イル）フェノールを得た。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm 9.49 (1 H, s), 8.70 (1 H, dq, J=4.8, 0.9 Hz), 8.01 (1 H, td, J=7.7, 1.7 Hz), 7.94 (1 H, d, J=2.4 Hz), 7.83 (1 H, d, J=7.6 Hz), 7.65 (2 H, m), 7.54 (4 H, m), 6.79 (2 H, m), 6.45 (1 H, d, J=2.4 Hz), 3.76 (4 H, m), 3.14 (4 H, m), 2.13 (3 H, s). 質量スペクトル (pos.) m/e: 526.2 (M+l )。
実施例１８８：Ｎ−（２−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−５−モルホ−リノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミンの調製
Ｎ−（２−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−５−モルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 Ｎ−（２−クロロ−５−モルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−キノリン−４−アミン（４９．１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、２−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン（５６．９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（５．１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（８．９ｍｇ、９．７μｍｏｌ）をフラスコに入れ、脱ガス後、アルゴンを再充填した。このフラスコに１、４−ジオキサン（２．０ｍＬ）および１．３Ｍカリウムホスファート三塩基酸水溶液（０．２１ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）をシリンジで添加した。得られた反応物を９０℃に加熱し、ＴＬＣとＬＣ−ＭＳでモニターした。１９時間後、反応物を室温に冷却し、水に注ぎ込んだ。ＥｔＯＡｃで２回、ＤＣＭで２回抽出後、合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過と濃縮の後、残渣をシリカゲル（ＤＣＭ中の０〜４５％のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：水酸化アンモニウム＝８９：９：１予混合溶液）を使って精製し、フィルムを得て、これをＭｅＯＨで粉砕して黄色固体のＮ−（２−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−５−モルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミンを得た。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm8.69 (1 H, d, J=4.9 Hz), 8.06 (2 H, m), 7.91 (1 H, d, J=3.7 Hz), 7.80 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.59 (2 H, m), 7.47 (2 H, m), 7.36 (4 H, m), 6.54 (1 H, d, J=2.4 Hz), 3.76 (4 H, m), 3.15 (4 H, m), 2.14 (3 H, s). 質量スペクトル (pos.) m/e: 576.1 (M+l)。
実施例１８９：Ｎ−（２−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−５−モルホ−リノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミンの調製
Ｎ−（２−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−５−モルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 Ｎ−（２−クロロ−５−モルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−キノリン−４−アミン（４９．７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、２−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン（５８．６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（５．１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（８．６ｍｇ、９．４μｍｏｌ）をフラスコに入れ、脱ガス後、アルゴンを再充填した。このフラスコに１、４−ジオキサン（２．０ｍＬ）および１．３Ｍカリウムホスファート三塩基酸水溶液（０．２１ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）をシリンジで添加した。得られた反応物を９０℃に加熱し、ＴＬＣとＬＣ−ＭＳでモニターした。１９時間後、反応物を室温に冷却し、水に注ぎ込んだ。ＥｔＯＡｃで２回、ＤＣＭで２回抽出後、合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過と濃縮の後、残渣をシリカゲル（ＤＣＭ中の０〜４０％のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：水酸化アンモニウム＝８９：９：１予混合溶液）を使って精製し、フィルムを得て、これをＭｅＯＨで粉砕して、淡黄色固体ａｓＮ−（２−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−５−モルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミンを得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.69 (1 H, d, J=4.6 Hz), 8.05 (2 H, m), 7.86 (2 H, m), 7.63 (2 H, m, J=8.6 Hz), 7.59 (2 H, m), 7.43 (1 H, m), 7.09 (3 H, m), 6.48 (1 H, d, J=2.0 Hz), 3.78 (4 H, m), 3.14 (4 H, m), 2.16 (3 H, s). 質量スペクトル (pos.) m/e: 576.1 (M+1)。
実施例１９０：Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（５−メチルピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンの調製
４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（５−メチルピリジン−３−イル）キノリン
Figure 2012531438
 ネジ式バイアルに、２、４−ジクロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（６００ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、５−メチルピリジン−３−ボロン酸（３４８ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１）（１７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（７６９ｍｇ、７．２６ｍｍｏｌ）、１、４−ジオキサン（６．５ｍＬ）、および水（１．６ｍＬ）を入れた。混合物を９５℃で２２時間攪拌し、次に、前記ボロン酸の０．２当量を追加で添加し、反応を１８時間継続した。完了後、反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、濃縮した。得られた粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の０〜３０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（５−メチルピリジン−３−イル）キノリンを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３０５．０（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（５−メチルピリジン−３−イル）キノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 ネジ式バイアルに、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（５−メチルピリジン−３−イル）キノリン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、２、５−ジモルホリノピリジン−３−アミン（４３．４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（１５．０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（１５．６ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４７．３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、およびトルエン（１．５ｍＬ）を加えた。混合物を１０５℃で２時間攪拌し、濃縮した。得られた残渣をＤＣＭと水の間で分配し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。粗製物をＭｅＯＨ中で再結晶化により精製してＮ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（５−メチルピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンを得た。質量スペクトル (ESI) m/e = 533.0 (M + 1)。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm8.64 (1 H, d, J=1.8 Hz), 8.57 (1 H, d, J=1.6 Hz), 7.83 (1 H, s), 7.78 (1 H, br. s.), 7.67 (1 H, d, J=2.5 Hz), 7.63 (1 H, d, J=9.4 Hz), 6.98 - 7.09 (1 H, m), 6.32 - 6.42 (1 H, m), 3.91 (4 H, br. s.), 3.77 - 3.86 (4 H, m), 3.09 - 3.41 (4H, br. s.), 2.99 - 3.09 (4 H, m), 2.48 (3 H, s), 2.17 (3 H, s).
実施例１９１：Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（５−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンの調製
４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（５−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）キノリン
Figure 2012531438
 ネジ式バイアルに、２、４−ジクロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（６００ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、５−（メチルチオ）ピリジン−３−イルボロン酸（４２９ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（７６９ｍｇ、７．２６ｍｍｏｌ）、１、４−ジオキサン（６．５ｍＬ）、および水（１．６ｍＬ）を入れた。混合物を９５℃で２時間攪拌し、次に室温に冷却してＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の０〜３０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（５−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）キノリンを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３３７．０（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（５−（メチルチオ）−ピリジン−３−イル）キノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 ネジ式バイアルに、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（５−（メチル−チオ）ピリジン−３−イル）キノリン（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２、５−ジモルホリノピリジン−３−アミン（３９．２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（１３．６ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（１４．２ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４２．８ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）、およびトルエン（１．５ｍＬ）を入れた。混合物を１０５℃で２時間攪拌後、濃縮した。得られた残渣をＤＣＭと水の間で分配し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥して、濃縮した。粗製物をＭｅＯＨ中で再結晶化することにより精製し、Ｎ−（２、５−ジモルホリノピル−イジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（５−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンを得た。質量スペクトル (ESI) m/e = 565.0 (M + 1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.61 (1 H, d, J=2.3 Hz), 8.59 (1 H, s), 7.86 (2 H, m), 7.68 (2 H, m), 7.09 (1 H, m), 6.39 (1H, br. s.), 3.92 (4 H, br. s.), 3.83 (4 H, br. s.), 3.05 - 3.50 (4H, br. s.), 3.05 (4 H, br. s.), 2.60 (3 H, s), 2.18 (3 H, br. s.).
実施例１９２：Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンの精製
４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）キノリン
Figure 2012531438
 ４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（５−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）キノリン（２００ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．４ｍＬ）と水（１．４ｍＬ）中攪拌懸濁液にオキソン（９１３ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１８時間攪拌後、１５ｍＬの水に注ぎ込み、１０分間攪拌した。得られた沈殿物を濾過により単離し、次にＥｔＯＡｃに溶解し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、濃縮後、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）キノリンを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３６９．０（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）キノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 ネジ式バイアルに、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）キノリン（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、２、５−ジモルホリノピリジン−３−アミン（２８．７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（１０．０ｍｇ、１１．０μｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１０．３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３１．３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、およびトルエン（ｌ．ｌｍＬ）を入れた。反応物を１０５℃で３０分攪拌し、濃縮した。得られた残渣をＤＣＭと水の間で分配し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。次に粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（塩基性アルミナ、ヘキサン中の０〜６０％ＥｔＯＡｃ）で精製した。これにより、Ｎ−（２、５−ジ−モルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）キノリン−４−アミン変えられた。質量スペクトル (ESI) m/e = 597.0 (M + 1)。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 9.26 (1 H, d, J=2.2 Hz), 9.16 (1 H, s), 8.56 (1 H, s), 7.89 (1 H, s), 7.72 (1 H, s), 7.63 (1 H, s), 7.09 (1 H, s), 6.43 (1 H, s), 3.88 - 4.08 (4 H, m, 3.85 (4 H, br. s.), 3.23 (4 H, br. s.), 3.08 (4 H, br. s.), 2.18 (3 H, s), 1.57 (3 H, s).
実施例１９３：Ｎ−（５−（２−アミノピリミジン−４−イル）ピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）キノリン−４−アミンの調製
Ｎ−（５−ブロモピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）−キノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 窒素中雰囲気下、ネジ式バイアルに５−ブロモピリジン−３−アミン（２７３ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（８ｍＬ）中溶液を入れた。この攪拌溶液に水素化ナトリウム（６３．０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、５分後に４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）キノリン（４００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を添加した。次に反応混合物を室温で６時間攪拌した。水素化ナトリウムの追加量（１．２当量）を攪拌開始の２時間、および４時間後に添加した。完了後、１０％炭酸ナトリウム水溶液で反応を停止し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、濃縮した。得られた粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の０〜６０％ＥｔＯＡｃ）、次にＭｅＯＨ中で再結晶化することにより精製した。これにより、Ｎ−（５−ブロモピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）キノリン−４−アミンが得られた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４４１．０（Ｍ＋１）。
５−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）キノリン−４−イルアミノ）−ピリジン−３−イルボロン酸
Figure 2012531438
 ネジ式バイアルに、Ｎ−（５−ブロモピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）キノリン−４−アミン（２２５ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（１９４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（３５．８ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、カリウムアセタート（１００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、および１、４−ジオキサン（５ｍＬ）を入れた。混合物を窒素中９５℃で１８時間攪拌し、室温に冷却した。所望の生成物をＤＣＭとＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。これにより、粗製５−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）キノリン−４−イルアミノ）ピリジン−３−イルボロン酸が得られた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４０７．１（Ｍ＋１）。
Ｎ−（５−（２−アミノピリミジン−４−イル）ピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）キノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 ネジ式バイアルに、５−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）キノリン−４−イルアミノ）ピリジン−３−イルボロン酸（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、２−アミノ−４−クロロピリミジン（６３．８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（３４．６ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１５７ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、１、４−ジオキサン（４ｍＬ）、および水（１ｍＬ）を入れた。溶液を９５℃で３０分攪拌し、室温に冷却した。生成物をＥｔＯＡｃとＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥して、濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（塩基性アルミナ、ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨ）、次に、ＭｅＯＨ中で再結晶化することにより精製し、Ｎ−（５−（２−アミノピリミジン−４−イル）ピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）キノリン−４−アミンを得た。 質量スペクトル (ESI) m/e = 456.0 (M + 1)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.78 (1 H, s), 8.63 (1 H, d, J=1.8 Hz), 8.56 (1 H, d), 8.31 (1 H, d, J=5.3 Hz), 8.13 (1 H, d), 7.75 (1 H, s), 7.70 (1 H, m), 7.60 (1 H, m), 7.49 (1 H, m), 7.35 (1 H, m), 7.09 (1 H, s), 6.68 (2 H, s), 2.45 (3 H, s), 2.20 (3 H, s).
実施例１９４：５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）−５−モルホリノフェニル）キノリン−４−アミンの調製
Figure 2012531438
 ネジ式バイアルに、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）キノリン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、２−（メチルスルホニル）−５−モルホリノアニリン（Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ；５０．５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓプレ触媒（ＣＡＳ１０２８２０６−５６−５；２４．２４ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３９．４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、およびトルエン（１．５ｍＬ）を加えた。混合物を窒素中、９５℃で３時間攪拌した。次に反応物を濃縮し得られた残渣をＤＣＭに溶解した。この溶液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、濃縮した。得られた粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の０〜８５％ＥｔＯＡｃ）で精製し、５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）−５−モルホリノフェニル）キノリン−４−アミンを白色固体として得た。 質量スペクトル (ESI) m/e = 525.3 (M + 1)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.62 (1 H, d, J=6.5 Hz), 8.55 (1 H, d, J=5.1 Hz), 7.79 (1 H, d, J=9.0 Hz), 7.67 - 7.70 (1 H, m), 7.62 - 7.67 (1 H, m), 7.18 - 7.25 (1 H, m), 6.96 - 7.04 (1 H, m), 6.47 - 6.52 (1 H, m), 5.98 - 6.01 (1 H, m), 3.70 - 3.80 (4 H, m), 3.17 (3 H, s), 3.06 - 3.16 (4 H, m), 2.49 (3 H, s), 2.28 (3 H, s).
実施例１９５：５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）−５−モルホリノフェニル）−２−（２−（メチルスルホニル）フェニル）キノリン−４−アミンの調製
Figure 2012531438
 ネジ式バイアルに、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−（メチルスルホニル）フェニル）キノリン（５０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、２−（メチルスルホニル）−５−モルホリノアニリン（ＭａｔｒｉｘＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ；３４．８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓプレ触媒（ＣＡＳ１０２８２０６−５６−５；１０．０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３２．７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、およびトルエン（１．５ｍＬ）を加えた。混合物を窒素中、９５℃で１８時間攪拌した。次に反応物を濃縮して、得られた残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。この溶液を水で洗浄し、生成物をＥｔＯＡｃで２回、ＤＣＭで１回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して粗製残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃ）．で精製した。これにより、５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）−５−モルホリノフェニル）−２−（２−（メチルスルホニル）フェニル）キノリン−４−アミンを得た。質量スペクトル (ESI) m/e = 588.0 (M + 1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm8.78 (1 H, br. s.), 8.20 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.66 - 7.86 (3 H, m), 7.50 (1 H, br. s.), 7.45 (1 H, d, J=7.4 Hz), 7.08 (1 H, br. s.), 6.43 (1 H, d, J=8.8 Hz), 6.04 (1 H, br. s.), 3.72 (4 H, t, J=4.6 Hz), 3.17 - 3.23 (4 H, m), 3.16 (3 H, s), 3.13 (3 H, s), 1.94 (3 H, s).
実施例１９６：５−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）−５−モルホリノフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミンの調製
Figure 2012531438
 ネジ式バイアルに４−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、２−（メチルスルホニル）−５−モルホリノアニリン（４７．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓプレ触媒（ＣＡＳ１０２８２０６−５６−５；２７．１ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４４．１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、およびトルエン（１．８ｍＬ）を入れた。混合物を９０℃で２時間攪拌し、濃縮した。粗製残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄後、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。粗製物を逆相ＨＰＬＣ（水中の０〜７０％アセトニトリル）で精製し５−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）−５−モルホリノフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミンをベージュ色の無定形固体として得た。質量スペクトル (ESI) m/e = 493.0 (M + 1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.80 (1 H, br. s), 8.72 (1 H, d, J=4.7 Hz), 8.14 (1 H, br. s), 7.95 (2 H, br. s.), 7.80 (1 H, d, J=9.0 Hz), 7.64 (1 H, m), 7.42 (1 H, d, J=3.3 Hz), 7.20 (1 H, m), 6.52 (1 H, d, J=9.2 Hz), 6.04 (1 H, s), 3.70 - 3.81 (4 H, m), 3.18 (3 H, s), 3.05 - 3.17 (4 H, m), 2.30 (3 H, s).
手順Ｌ
Figure 2012531438
 ピペラジン（０．０５６ｍｍｏｌ）および適切なアルデヒドまたはケトン（Ｒ１１−ＣＨＯ）（０．０５６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）中溶液に、室温でナトリウムシアノボロヒドリド（０．０８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨを除去した。水を残渣に添加し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下濃縮した。シリカゲル（１００−２００メッシュ）を使ったカラムクロマトグラフィーで精製して粗製物を得て、これを分取ＨＰＬＣを使って精製し、所望の第三級アミンを得た。
手順Ｍ
Figure 2012531438
 ピペラジン（０．１１ｍｍｏｌ）および適切なスルホニルクロリド（Ｒ１１−ＳＯ２Ｃｌ）（０．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）中溶液に、室温でトリエチルアミン（０．０２０ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。水を反応混合物に添加し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下濃縮した。シリカゲル（１００−２００メッシュ）を使ったカラムクロマトグラフィーによる精製で粗製物が得られ、これを分取ＨＰＬＣで精製して所望のスルホンアミドを得た。
手順Ｎ
Figure 2012531438
 ピペラジン（０．１４ｍｍｏｌ）のアセトン（３．０ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（１１０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）およびクロロホルマート（Ｒ１１−ＣＯＣｌ）（０．１４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。水を反応混合物に添加し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下濃縮した。シリカゲルを使ってカラムクロマトグラフィーによる精製により粗製物が得られ、これを分取ＨＰＬＣを使って精製し最終カルバマートを得た。
手順Ｏ Ｂｏｃ−脱保護（またはｔｅｒｔ−ブチルエステル加水分解）
ｔｅｒｔ−ブチルカルバマートまたはｔｅｒｔ−ブチルエステルをＤＣＭ（０．２Ｍ）に溶解し０℃に冷却した。次にトリフルオロ酢酸（上記ＤＣＭに対し１：１ｖｏｌ／ｖｏｌ）を添加し、反応混合物をゆっくり室温まで暖めた。反応物を濃縮乾固した。粗製ＴＦＡ塩は飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基を遊離した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し濾液を濃縮して所望の生成物を得た。
手順Ｐ
Figure 2012531438
 ピペラジン（４０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．６ｍＬ）中溶液にイソシアナート（Ｒ４−ＮＣＯ）（０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。水を反応混合物に添加し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し減圧下濃縮した。シリカゲル（１００−２００メッシュ）を使ってカラムクロマトグラフィーで精製し、粗製物を得て、これを分取ＨＰＬＣを使って精製して最終尿素を得た。
手順Ｑ
Figure 2012531438
 ピペラジン（０．０９０ｍｍｏｌ）および適切なカルボン酸（Ｒ４−ＣＯ２Ｈ）（０．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）中溶液に、室温でＥＤＣＩ−ＨＣｌ（０．１４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。水を反応混合物に添加し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し減圧下濃縮した。シリカゲル（１００〜２００メッシュ）を使ってカラムクロマトグラフィーで精製し、粗製物を得て、これを分取ＨＰＬＣを使って精製して最終アミドを得た。
手順Ｒ
Figure 2012531438
 ピペラジン（０．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）中溶液に適切な酸塩化物（Ｒ４−ＣＯＣｌ）（０．１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。水を反応混合物に添加し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し減圧下濃縮した。シリカゲル（１００−２００メッシュ）を使ってカラムクロマトグラフィーで精製し、粗製物を得て、これを分取ＨＰＬＣを使って精製して適切なアミドを得た。
１−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（（５−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）アミノ）−２−キノリニル）−２−ピペリジノン１−（４−ブロモ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）ピペリジン−２−オンの調製
Figure 2012531438
 ２、４−ジブロモ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（２．００ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）、ピペリジン−２−オン（５９０ｍｇ、５．９０ｍｍｏｌ）、銅（Ｉ）ヨージド（５７．０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、（１Ｓ、２Ｓ）−Ｎｌ、Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１、２−ジアミン（０．０９４ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）およびカリウムホスファート三塩基酸（２．５０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を１、４−ジオキサン（１０ｍＬ）中で合わせ、マイクロ波反応器中で３．５時間攪拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し硫酸マグネシウム上で乾燥した。次に粗製物を中圧クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製し、１−（４−ブロモ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）ピペリジン−２−オンを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３５５．１（Ｍ＋１）。
１−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（（５−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）アミノ）−２−キノリニル）−２−ピペリジノン
Figure 2012531438
 １−（４−ブロモ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）ピペリジン−２−オン（７５．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および５−モルホリノピリジン−３−アミンのトルエン中溶液を使って基本的には手順Ｈに従って調製して、１−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（（５−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）アミノ）−２−キノリニル）−２−ピロリジノンを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 7.90 (1 H, d, J=2.5 Hz), 7.86 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.46 (1 H, ddd, J=9.6, 2.5, 1.4 Hz), 7.24 (1 H, d, J=14.1 Hz), 6.99 (1 H, ddd, J=13.9, 8.6, 2.5 Hz), 6.54 (1 H, t, J=2.4 Hz), 4.22 - 4.33 (1 H, m), 3.82 (4 H, t, J=4.8 Hz), 3.48 - 3.58 (1 H, m), 3.13 - 3.28 (4 H, m), 2.50 - 2.58 (2 H, m), 2.07 - 2.14 (1 H, m), 1.95 - 2.04 (3 H, m), 1.94 (3 H, s).
実施例１９７：４−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノ−ピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）−１−エチルピペラジン−２−オンの調製
４−（４−ブロモ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）ピペラジン−２−オン
Figure 2012531438
 基本的には手順Ｉを使って、２、４−ジブロモ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（５００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）および他の試薬をジオキサン（５ｍＬ）中でスラリーにし、マイクロ波反応器を使って１１０℃で２時間攪拌した。得られた固体プラグを溶解し、水とＥｔＯＡｃ（２ｘ７５ｍＬ）の間で分配した。合わせた有機層をブライン（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し硫酸マグネシウム上で乾燥した。粗製物を中圧クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ→ＭｅＯＨ：ＤＣＭ中の０〜１０％２Ｍアンモニア）で精製して、４−（４−ブロモ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）ピペラジン−２−オン（２４０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３５８．０（Ｍ＋１）。
４−（４−ブロモ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）−１−エチルピペラジン−２−オン
Figure 2012531438
 ４−（４−ブロモ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）ピペラジン−２−オン（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶解した。この溶液に水素化ナトリウム（２４．０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）（６０％分散）を添加し、続けてエチルヨージド（０．１６ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩攪拌した。反応を水で停止させ、混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１ｘ２５ｍＬ）、硫酸マグネシウム上で乾燥した。粗製物を中圧クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製し、４−（４−ブロモ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）−１−エチルピペラジン−２−オンを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３８４．１（Ｍ＋１）。
４−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）−１−エチルピペラジン−２−オン
Figure 2012531438
 ４−（４−ブロモ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）−１−エチルピペラジン−２−オン（３１．０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）および５−モルホリノピリジン−３−アミンのトルエンを使って、基本的には手順Ｈに従って調製し４−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（（５−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）アミノ）−２−キノリニル）−１−エチル−２−ピペラジノンを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.85 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.75 (1 H, d, J=2.0 Hz), 7.57 (1 H, d, J=6.7 Hz), 7.28 - 7.36 (1 H, m), 6.93 (1 H, s), 6.83 (1 H, ddd, J=13.3, 8.7, 2.5 Hz), 4.11 (2 H, s), 3.81 - 3.92 (4 H, m), 3.72 (2 H, t, J=5.3 Hz), 3.43 - 3.56 (4 H, m), 3.19 - 3.30 (4 H, m), 2.20 (3 H, s), 1.18 (3 H, t, J=7.2 Hz). 質量スペクトル (ESI) m/e = 483.3 (M + 1)。
実施例１９８：４−（４−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イルアミノ）−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）−１−エチルピペラジン−２−オンの調製
Figure 2012531438
 ４−（４−ブロモ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）−１−エチルピペラジン−２−オン（３１．０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）および２、５−ジモルホリノピリジン−３−アミンのトルエンをを使用して、基本的には手順Ｈに従って調製し、４−（４−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イルアミノ）−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）−１−エチルピペラジン−２−オンを得た。ＴＦＡ塩: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.79 (1 H, d, J=2.7 Hz), 7.72 (1 H, d, J=11.0 Hz), 7.37 - 7.46 (1 H, m), 6.89 (1 H, ddd, J=13.5, 8.5, 2.4 Hz), 6.50 (1 H, d, J=2.5 Hz), 6.24 (3 H, br. s.), 4.01 - 4.33 (2 H, m), 3.87 - 4.00 (5 H, m), 3.76 - 3.85 (4 H, m), 3.72 (2 H, br. s.), 3.15 - 3.58 (7 H, m), 3.01 - 3.14 (4 H, m), 2.14 (3 H, s), 1.20 (3 H, t, J=7.2 Hz).質量スペクトル (ESI) m/e = 568.3 (M + 1)。
実施例１９９：４−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノ−ピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）−１−プロピルピペラジン−２−オンの調製
４−（４−ブロモ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）−１−エチルピペラジン−２−オン
Figure 2012531438
 ４−（４−ブロモ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）ピペラジン−２−オン（７０ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶解した。この溶液に水素化ナトリウム（２４．０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）（６０％分散）を添加し、続けて１−ヨードプロパン（２３０μＬ、２．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩攪拌した。反応を水で停止し、混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。粗製物を中圧クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜８０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製し、４−（４−ブロモ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）−１−プロピルピペラジン−２−オンを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４００．１（Ｍ＋１）。
４−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）−１−プロピルピペラジン−２−オン
Figure 2012531438
 ４−（４−ブロモ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）−１−プロピルピペラジン−２−オン（７０．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および５−モルホリノピリジン−３−アミンのトルエン中溶液を使用して、基本的には手順Ｈに従って調製し、４−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）−１−プロピルピペラジン−２−オンを得た。ＴＦＡ塩: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm7.89 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.78 (1 H, d, J=1.8 Hz), 7.35 (1 H, d, J=9.8 Hz), 7.31 (1 H, d, J=7.2 Hz), 6.90 (1 H, t, J=2.1 Hz), 6.86 (1 H, ddd, J=13.3, 8.5, 2.6 Hz), 4.15 (2 H, s), 3.82 - 3.93 (4 H, m), 3.74 (2 H, t, J=5.2 Hz), 3.49 (2 H, t, J=5.2 Hz), 3.38 - 3.46 (2 H, m), 3.19 - 3.31 (4 H, m), 2.21 (3 H, s), 1.52 - 1.70 (2 H, m, J=14.9, 7.4, 7.4, 7.2 Hz), 0.92 (3 H, t, J=7.4 Hz). 質量スペクトル (ESI) m/e = 497.2 (M + 1)。
実施例２００：４−（４−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イルアミノ）−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）−１−プロピルピペラジン−２−オンの調製
Figure 2012531438
 ４−（４−ブロモ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−ｙ１）−１−エチルピペラジン−２−オン（３５．０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）および２、５−ジモルホリノピリジン−３−アミンのトルエン中溶液を使用して、基本的には手順Ｈに従って調製し、４−（４−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イルアミノ）−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）−１−プロピルピペラジン−２−オンを得た。 1H NMR (TFA 塩) (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.79 (1 H, d, J=2.5 Hz), 7.72 (1 H, d, J=10.8 Hz), 7.40 (1 H, ddd, J=9.7, 2.4, 1.2 Hz), 6.88 (1 H, ddd, J=13.5, 8.6, 2.5 Hz), 6.47 (1 H, d, J=2.7 Hz), 5.94 (3 H, br. s.), 3.96 - 4.35 (3 H, m), 3.87 - 3.95 (4 H, m), 3.77 - 3.86 (4 H, m), 3.54 - 3.76 (2 H, m), 3.12 - 3.54 (7 H, m), 2.99 - 3.13 (4 H, m), 2.14 (3 H, s), 1.63 (2 H, sxt, J=7.5 Hz), 0.93 (3 H, t, J=7.4 Hz). 質量スペクトル (ESI) m/e = 582.2 (M + 1)。
実施例２０１：４−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノ−ピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）−１−イソプロピルピペラジン−２−オンの調製
４−（４−ブロモ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）−１−イソプロピルピペラジン−２−オン
Figure 2012531438
 ４−（４−ブロモ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）ピペラジン−２−オン（８９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．０ｍＬ）中に溶解した。この溶液に水素化ナトリウム（３０．０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）（６０％分散）を添加し、続けて２−ヨードプロパン（７５０μＬ、７．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を加熱還流し、一晩攪拌した。反応を水で停止し、混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１ｘ２５ｍＬ）、硫酸マグネシウム上で乾燥した。粗製物を中圧クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜８０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製し、４−（４−ブロモ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）−１−イソプロピルピペラジン−２−オンを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４００．１（Ｍ＋１）。
４−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）−１−イソプロピルピペラジン−２−オン
Figure 2012531438
 ４−（４−ブロモ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）−１−イソプロピルピペラジン−２−オン（３０．０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）および５−モルホリノピリジン−３−アミンのトルエン中溶液を使用して、基本的には手順Ｈに従って調製し、４−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）−１−イソプロピルピペラジン−２−オンを得た。ＴＦＡ塩: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.88 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.78 (1 H, d, J=1.8 Hz), 7.52 (1 H, d, J=7.2 Hz), 7.35 (1 H, dt, J=9.6, 1.2 Hz), 6.96 (1 H, t, J=1.8 Hz), 6.84 (1 H, ddd, J=13.2, 8.6, 2.4 Hz, 4.82 - 4.96 (1 H, m), 4.19 (2 H, s), 3.82 - 3.92 (4 H, m), 3.74 (2 H, t, J=5.3 Hz), 3.41 (2 H, t, J=5.4 Hz), 3.19 - 3.34 (4 H, m), 2.20 (3 H, s), 1.17 (6 H, d, J=6.8 Hz).質量スペクトル (ESI) m/e = 497.2 (M + 1)。
実施例２０２：４−（４−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イルアミノ）−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）−１−イソプロピルピペラジン−２−オンの調製
Figure 2012531438
 ４−（４−ブロモ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）−１−エチルピペラジン−２−オン（３０．０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）および２、５−ジモルホリノピリジン−３−アミンのトルエン中溶液を使用して、基本的には手順Ｈに従って調製し、４−（４−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イルアミノ）−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）−１−イソプロピルピペラジン−２−オンを得た。ＴＦＡ塩: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.75 - 7.83 (2 H, m), 7.46 (1 H, ddd, J=9.3, 2.2, 1.0 Hz), 6.92 (1 H, ddd, J=13.6, 8.5, 2.5 Hz), 6.72 (4 H, br. s.), 6.57 (1 H, d, J=2.5 Hz), 4.81 - 4.96 (1 H, m), 4.27 (3 H, br. s.), 3.87 - 3.96 (4 H, m), 3.76 - 3.86 (4 H, m), 3.20 - 3.76 (7 H, m), 3.03 - 3.16 (4 H, m), 2.13 (3 H, s), 1.20 (6 H, d, J=6.8 Hz).質量スペクトル (ESI) m/e = 582.2 (M + 1)。
実施例２０３：５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンの調製
４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン
Figure 2012531438
 ２、４−ジクロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（３００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（１４０μＬ、１．２０ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（２．４ｍＬ）中でスラリー化し、マイクロ波反応器中で１００℃で６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、得られたプラグをＥｔＯＡｃ中でスラリー化して濾過し、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリンを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３１２．１（Ｍ＋１）。
５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）キノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 ４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン（６０．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および５−モルホリノピリジン−３−アミンのトルエン中溶液を使用して、基本的には手順Ｈに従って調製し、５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンを得た。ＴＦＡ塩: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.89 (2 H, d, J=2.2 Hz), 7.35 - 7.43 (2 H, m), 7.13 (1 H, t, J=2.1 Hz), 6.90 (1 H, ddd, J=13.5, 8.6, 2.5 Hz), 4.21 (2 H, d, J=13.1 Hz), 3.87 - 3.98 (4 H, m), 3.75 (2 H, t), 3.61 (2 H, d, J=9.6 Hz), 3.29 - 3.37 (4 H, m), 3.20 (2 H, t, J=11.0 Hz), 2.88 (3 H, s), 2.15 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 455.2 (M + 1)。
実施例２０４：５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−（メチルスルホニル）−フェニル）−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンの調製
Figure 2012531438
 ４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−（メチルスルホニル）フェニル）キノリン（７５．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および５−モルホリノピリジン−３−アミンのトルエン中溶液を使用して、基本的には手順Ｈに従って調製し、５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンを得た。 1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.19 (1 H, dd, J=7.9, 1.3 Hz), 7.89 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.86 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.78 (1 H, td), 7.68 (1 H, td, J=7.7, 1.2 Hz), 7.49 (1 H, ddd, J=9.4, 2.4, 1.3 Hz), 7.42 (1 H, dd, J=7.5, 1.3 Hz), 7.02 - 7.15 (2 H, m), 6.55 (1 H, t, J=2.3 Hz), 3.79 (4 H, t, J=4.8 Hz), 3.09 - 3.22 (7 H, m), 1.88 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 511.1 (M + 1).
実施例２０５：Ｎ−（５−（３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−（メチルスルホニル）フェニル）キノリン−４−アミンの調製
Figure 2012531438
 ４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−（メチルスルホニル）フェニル）キノリン（５０．０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）および５−（３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−アミンのトルエン中溶液を使用して、基本的には手順Ｈに従って調製し、Ｎ−（５−（３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−（メチルスルホニル）フェニル）キノリン−４−アミンを得た。1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.23 (2 H, d, J=2.2 Hz), 8.20 (1 H, dd, J=8.0, 1.2 Hz), 7.75 - 7.82 (1 H, m), 7.68 (1 H, td, J=7.7, 1.4 Hz), 7.50 (1 H, ddd, J=9.3, 2.5, 1.3 Hz), 7.42 (1 H, dd, J=7.6, 1.2 Hz), 7.15 (1 H, d, J=13.7 Hz), 7.01 - 7.11 (2 H, m), 6.22 (1 H, dt, J=2.9, 1.4 Hz), 4.28 (2 H, q, J=2.6 Hz), 3.89 (2 H, td, J=5.4, 2.1 Hz), 3.14 (3 H, s), 2.33 - 2.58 (2 H, m), 1.86 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 508.1 (M + 1)。
実施例２０６：５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−モルホリノ−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンの調製
４−（４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）モルホリン
Figure 2012531438
 ４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−（メチルスルホニル）フェニル）キノリン（３８０．０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）およびモルホリンを使用して、基本的には手順Ｇに従って調製し、４−（４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）モルホリンを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２９９．０（Ｍ＋１）。
５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−モルホリノ−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）キノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 ４−（４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）モルホリン（４０．０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）および５−モルホリノピリジン−３−アミンのトルエン中溶液を使用して、基本的には手順Ｈに従って調製し、５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−モルホリノ−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンを得た。 1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.93 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.69 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.31 (1 H, ddd, J=10.1, 2.5, 1.3 Hz), 6.89 (1 H, d, J=12.7 Hz), 6.80 (1 H, ddd, J=13.9, 8.7, 2.6 Hz), 6.58 (1 H, t, J=2.4 Hz), 3.79 - 3.94 (8 H, m), 3.33 - 3.41 (4 H, m), 3.16 (4 H, dd, J=5.7, 3.9 Hz), 2.08 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 442.1 (M + 1)。
実施例２０７：Ｎ−（５−（３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−モルホリノキノリン−４−アミンの調製
Figure 2012531438
 ４−（４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）モルホリン（４０．０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）および５−（３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−アミンのトルエン中溶液を使用して、基本的には手順Ｈに従って調製し、Ｎ−（５−（３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−モルホリノキノリン−４−アミンを得た。 1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.28 (1 H, d, J=2.0 Hz), 8.07 (1 H, d, J=2.5 Hz), 7.32 (1 H, ddd, J=10.0, 2.5, 1.4 Hz), 7.03 (1 H, t, J=2.2 Hz), 6.94 (1 H, d, J=12.7 Hz), 6.81 (1 H, ddd, J=13.9, 8.6, 2.5 Hz), 6.11 - 6.19 (1 H, m), 4.32 (2 H, q, J=2.7 Hz), 3.93 (2 H, t, J=5.5 Hz), 3.83 - 3.90 (4 H, m) 3.34 - 3.43 (4 H, m), 2.42 - 2.51 (2 H, m), 2.06 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 439.1 (M + 1)。
実施例２０８：５、７−ジフルオロ−Ｎ−（６’−メトキシ−５−モルホリノ−２、３’−ビピリジン−３−イル）−３−メチル−２−（２−（メチルスルホニル）フェニル）キノリン−４−アミンの調製
Figure 2012531438
 ４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−（メチルスルホニル）フェニル）キノリン（５０．０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）および６’−メトキシ−５−モルホリノ−２、３’−ビピリジン−３−アミンのトルエン中溶液を使用して、基本的には手順Ｈに従って調製し、５、７−ジフルオロ−Ｎ−（６’−メトキシ−５−モルホリノ−２、３’−ビピリジン−３−イル）−３−メチル−２−（２−（メチルスルホニル）フェニル）キノリン−４−アミンを得た。 1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.64 (1 H, d, J=1.8 Hz), 8.20 (1 H, d, J=7.2 Hz), 8.00 (1 H, dd, J=8.5, 2.4 Hz), 7.94 (1 H, br. s.), 7.80 (1 H, td, J=7.5, 1.4 Hz), 7.70 (1 H, td, J=7.7, 1.4 Hz), 7.47 (1 H, ddd, J=9.4, 2.4, 1.3 Hz), 7.42 (1 H, d, J=7.2 Hz), 6.92 - 7.04 (2 H, m), 6.88 (1 H, dd, J=8.6, 0.8 Hz), 6.53 (1 H, br. s.), 4.00 (3 H, s), 3.78 (4 H, t, J=4.7 Hz), 3.02 - 3.27 (7 H, m), 1.97 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 618.2 (M + 1)。
実施例２０９：５、７−ジフルオロ−Ｎ−（２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−モルホリノフェニル）−３−メチル−２−（２−（メチルスルホニル）フェニル）キノリン−４−アミンの調製
Figure 2012531438
 ４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−（メチルスルホニル）フェニル）キノリン（５０．０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）および２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−モルホリノアニリンのトルエン中溶液を使用して、基本的には手順Ｈに従って調製し、５、７−ジフルオロ−Ｎ−（２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−モルホリノフェニル）−３−メチル−２−（２−（メチルスルホニル）−フェニル）キノリン−４−アミンを得た。 1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.34 (1 H, d, J=2.0 Hz), 8.20 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.73 - 7.83 (2 H, m), 7.63 - 7.73 (1 H, m), 7.40 - 7.47 (1 H, m), 7.38 (1 H, d, J=7.2 Hz), 7.14 (1 H, d, J=8.4 Hz), 6.94 (1 H, ddd, J=13.7, 8.6, 2.5 Hz), 6.86 (1 H, d, J=13.7 Hz), 6.82 (1 H, dd, J=8.5, 0.7 Hz), 6.55 (1 H, d, J=7.4 Hz), 6.32 (1 H, br. s.), 3.99 (3 H, s), 3.78 (4 H, t, J=4.2 Hz), 3.00 - 3.32 (7 H, m), 1.96 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 617.2 (M + 1)。
実施例２１０：５、７−ジフルオロ−２−（５−フルオロ−２−（メチルスルホニル）−フェニル）−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンの調製
５−フルオロ−２−（メチルチオ）フェニルボロン酸
Figure 2012531438
 （２−ブロモ−４−フルオロフェニル）（メチル）スルファン（７００ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し−７８℃に冷却した。この冷却溶液にｎ−ＢｕＬｉ（２．１８ｍＬ、３．４８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を−７８℃で２分攪拌し、トリイソプロピルボラート（０．８０４ｍＬ、３．４８ｍｍｏｌ）を滴下して、反応混合物を約９０分かけて０℃に暖めた。１ＮのＨＣｌ溶液を添加して反応を停止させ、５分間攪拌した。次に混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１ｘ３０ｍＬ）、ブライン（１ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。粗製物をヘキサンで粉砕した。得られた固体を中圧クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製し、５−フルオロ−２−（メチルチオ）フェニルボロン酸を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝１８７．０（Ｍ＋１）。
４−クロロ−５、７−ジフルオロ−２−（５−フルオロ−２−（メチルチオ）フェニル）−３−メチルキノリン
Figure 2012531438
 ２、４−ジクロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（２７０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）および５−フルオロ−２−（メチルチオ）フェニルボロン酸を使用して、基本的には手順Ｆに従って調製して、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−２−（５−フルオロ−２−（メチルチオ）フェニル）−３−メチルキノリンを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３５４．１（Ｍ＋１）。
４−クロロ−５、７−ジフルオロ−２−（５−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−３−メチル−キノリン
Figure 2012531438
 ４−クロロ−５、７−ジフルオロ−２−（５−フルオロ−２−（メチルチオ）フェニル）−３−メチルキノリン（３２０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６．７ｍＬ）と水（２．２ｍＬ）の混合物中に溶解した。この溶液にＯｘｏｎｅ（登録商標）（１．４０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られたスラリーを１６時間激しく攪拌した。反応混合物を２５ｍＬの水に入れ、１０分間激しく攪拌し、その後濾過した。沈殿物をＥｔＯＡｃに溶解し硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾液を濃縮し、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−２−（５−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−３−メチル−キノリンを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３８６．０（Ｍ＋１）。
５、７−ジフルオロ−２−（５−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）キノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 ４−クロロ−５、７−ジフルオロ−２−（５−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−３−メチルキノリン（１２０．０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および５−モルホリノピリジン−３−アミンのトルエン中溶液を使用して、基本的には手順Ｈに従って調製し、５、７−ジフルオロ−２−（５−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンを得た。1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.21 (1 H, dd, J=8.8, 5.3 Hz), 7.93 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.84 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.49 (1 H, ddd, J=9.2, 2.5, 1.4 Hz), 7.28 - 7.41 (2 H, m), 7.14 (1 H, dd, J=8.2, 2.5 Hz), 7.04 - 7.12 (1 H, m), 6.55 (1 H, t, J=2.4 Hz), 3.78 (4 H, t, J=4.9 Hz), 3.11 - 3.24 (4 H, m), 3.10 (3 H, s), 1.91 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 529.2 (M + 1)。
実施例２１１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートの調製
ｔｅｒｔ−ブチ４−（４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
Figure 2012531438
 ２、４−ジクロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（６１０．０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）および２、４−ジクロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリンのイソプロパノール溶液を使用して、基本的には手順Ｇに従って調製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３９８．２（Ｍ＋１）。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）−キノリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
Figure 2012531438
 ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（８５．０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）および５−モルホリノピリジン−３−アミンのトルエン中溶液を使用して、基本的には手順Ｈに従って調製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.93 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.70 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.29 (1 H, ddd, J=10.0, 2.5, 1.2 Hz), 6.90 (1 H, d, J=12.9 Hz), 6.80 (1 H, ddd, J=13.8, 8.8, 2.6 Hz), 6.57 (1 H, t, J=2.3 Hz), 3.85 (4 H, dd, J=5.6, 4.0 Hz), 3.52 - 3.63 (4 H, m), 3.27 - 3.35 (4 H, m), 3.10 - 3.17 (4 H, m), 2.07 (3 H, s), 1.50 (9 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 541.3 (M + 1)。
実施例２１２：５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）キノリン−４−アミンの調製
Figure 2012531438
 ｔｅｒｔ−ブチル４−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）−キノリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（３２ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。次にトリフルオロ酢酸（１．００ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を添加し反応混合物をゆっくり１時間かけて室温まで暖めた。反応物を濃縮乾固した。粗製ＴＦＡ塩を飽和重炭酸ナトリウム溶液で処理した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し濾液を濃縮して５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）キノリン−４−アミンを得た。1H NMR (CDCl3) δ ppm7.85 (1 H, d, J=2.5 Hz), 7.63 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.23 (1 H, ddd, J=10.2, 2.5, 1.4 Hz), 6.79 (1 H, d, J=12.9 Hz), 6.71 (1 H, ddd, J=13.9, 8.8, 2.5 Hz), 6.49 (1 H, t, J=2.3 Hz), 3.70 - 3.83 (4 H, m), 3.19 - 3.32 (4 H, m), 3.03 - 3.12 (4 H, m), 2.92 - 3.03 (4 H, m), 2.00 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 441.2 (M + 1)。
実施例２１３：５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンの調製
４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−（メチルチオ）−５−（トリフルオロメトキシ）−フェニル）キノリン
Figure 2012531438
 ２、４−ジクロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（４００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）および２−（メチルチオ）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸を使用して、基本的には手順Ｆに従って調製して、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−（メチルチオ）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリンを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４２０．０（Ｍ＋１）。
４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメトキシ）−フェニル）キノリン
Figure 2012531438
 ４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−（メチルチオ）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン（５６０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０．０ｍＬ）と水（３．３ｍＬ）の混合物に溶解した。この溶液にＯｘｏｎｅ（登録商標）（２．１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加し、得られたスラリーを１６時間激しく攪拌した。反応混合物を２５ｍＬの水に入れ、激しく１０分間攪拌した後濾過した。沈殿物をＥｔＯＡｃに溶解し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾液濃縮して４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリンを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４５２．０（Ｍ＋１）。
５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）キノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 ４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン（５０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および５−モルホリノピリジン−３−アミンのトルエン中溶液を使用して、基本的には手順Ｈに従って調製し、５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンを得た。1H NMR (CDCl3) δppm 8.25 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.91 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.87 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.44 - 7.54 (2 H, m), 7.25 (1 H, d, J=1.6 Hz), 7.20 (1 H, d, J=14.5 Hz), 7.10 (1 H, ddd, J=13.9, 8.6, 2.5 Hz), 6.54 (1 H, t, J=2.3 Hz), 3.79 (4 H, t, J=4.8 Hz), 3.07 - 3.22 (7 H, m), 1.89 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 595.2 (M + 1)。
実施例２１４：７−フルオロ−２−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンの調製
２−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン
Figure 2012531438
 Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃ１２（０．７５９ｇ、０．９２９ｍｍｏｌ）、４、４、４’、４’、５、５、５’、５’−オクタメチル−２、２’−ビ（１、３、２−ジオキサボロラン）（２．６０ｇ、１０．２２ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（２．０４ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）、およびカリウムアセタート（２．７４ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）を１、４−ジオキサン（２３．２３ｍＬ）中でスラリー化し、１００℃に加熱し１時間攪拌した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃ１２をさらに０．０５当量添加し、反応物を１００℃でさらに１．５時間攪拌した。反応物を冷却し、水で希釈した後、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１ｘ５０ｍＬ）、ブライン（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。粗製物を中圧クロマトグラフィー（シリカゲル、１０〜４０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、２−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロランを得た。1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.65 (1 H, dd, J=4.8, 3.0 Hz), 8.33 (1 H, ddd, J=9.0, 4.5, 3.1 Hz), 7.18 (1 H, dd, J=9.0, 8.0 Hz), 1.39 (12 H, s).
４−クロロ−７−フルオロ−２−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−３−メチルキノリン
Figure 2012531438
 ２、４−ジクロロ−５−フルオロ−３−メチルキノリンおよび２、４−ジクロロ−７−フルオロ−３−メチルキノリンの混合物（１：４混合物）（６９０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）および２−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロランを使用して、基本的には手順Ｆに従って調製して、４−クロロ−７−フルオロ−２−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−３−メチルキノリンを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３３５．０（Ｍ＋１）。
７−フルオロ−２−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）キノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 ４−クロロ−７−フルオロ−２−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−３−メチルキノリン（２６．０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）および５−モルホリノピリジン−３−アミンのトルエン中溶液を使用して、基本的には手順Ｈに従って調製し、７−フルオロ−２−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンを得た。 1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.58 (1 H, dd, J=6.2, 2.8 Hz), 8.39 (1 H, ddd, J=9.1, 4.4, 2.9 Hz), 8.11 (1 H, br. s.), 8.03 (1 H, dd, J=9.4, 5.9 Hz), 7.78 (2 H, dd, J=9.8, 2.5 Hz), 7.64 (1 H, br. s.), 7.29 - 7.42 (2 H, m), 6.44 (1 H, t, J=2.2 Hz), 3.77 - 3.87 (4 H, m), 3.04 - 3.19 (4 H, m), 2.19 (3 H, d, J=2.3 Hz). 質量スペクトル (ESI) m/e = 478.1 (M + 1)。
実施例２１５：Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−７−フルオロ−２−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−３−メチルキノリン−４−アミンの調製
Figure 2012531438
 ４−クロロ−７−フルオロ−２−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−３−メチルキノリン（１５０．０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および２、５−ジモルホリノピリジン−３−アミンのトルエン中溶液を使用して、基本的には手順Ｈに従って調製し、Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−７−フルオロ−２−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−３−メチルキノリン−４−アミンを得た。1H NMR (CDCl3) δppm 8.58 (1 H, dd, J=6.2, 2.8 Hz), 8.39 (1 H, ddd, J=9.0, 4.3, 2.9 Hz), 7.89 (1 H, dd, J=9.0, 5.9 Hz), 7.79 (1 H, dd, J=9.8, 2.5 Hz), 7.64 (1 H, d, J=2.7 Hz), 7.32 - 7.44 (2 H, m), 6.90 (1 H, br. s.), 6.26 (1 H, d, J=1.2 Hz), 3.94 (4 H, t, J=4.6 Hz), 3.69 - 3.85 (4 H, m), 3.13 - 3.32 (4 H, m), 2.90 - 3.03 (4 H, m), 2.19 (3 H, d, J=2.0 Hz). 質量スペクトル (ESI) m/e = 563.3 (M + 1)。
実施例２１６：Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−７−フルオロ−３−メチル−２−（２−（メチルスルホニル）−５−ニトロフェニル）キノリン−４−アミンの調製
Figure 2012531438
 Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−７−フルオロ−２−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−３−メチルキノリン−４−アミン（６６ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）およびメタンスルフィン酸、ナトリウム塩（１２．０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（０．２４ｍＬ）に添加し、マイクロ波反応器中に１５０℃で２時間入れた。ＬＣＭＳにかけて約３５％の出発原料が所望の生成物に変換しているのがわかった。混合物を再加熱して１５０℃で４時間攪拌した。次に反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１ｘ３０ｍＬ）およびブライン（１ｘ３０ｍＬ）で洗浄し硫酸マグネシウム上で乾燥した。混合物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉ（登録商標）カラム、１０ミクロン、Ｃ１８、１００Å、１５０ｘ３０ｍｍ、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ＴＦＡ、２０分で勾配１０％→９０％）で精製し、飽和重炭酸ナトリウムで抽出後、Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−７−フルオロ−３−メチル−２−（２−（メチルスルホニル）−５−ニトロフェニル）キノリン−４−アミンを得た。1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.48 - 8.56 (1 H, m), 8.40 - 8.47 (1 H, m), 8.31 (1 H, s), 7.88 - 8.04 (1 H, m), 7.67 (1 H, dd, J=9.5, 2.6 Hz), 7.62 (1 H, d, J=2.0 Hz), 7.38 - 7.47 (1 H, m), 7.01 (1 H, br. s.), 6.38 (1 H, br. s.), 3.89 - 4.06 (4 H, m), 3.76 (4 H, t, J=4.6 Hz), 3.37 - 3.56 (2 H, m), 2.93 - 3.28 (9 H, m), 2.03 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 623.3.3 (M + 1)。
実施例２１７：３−（４−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イルアミノ）−７−フルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノールの調製
Figure 2012531438
 Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−７−フルオロ−３−メチル−２−（２−（メチルスルホニル）−５−ニトロフェニル）キノリン−４−アミン（３．０ｍｇ、４．８μｍｏｌ）、（Ｚ）−ベンズアルデヒドオキシム（１．０μＬ、９．６μｍｏｌ）、３２５メッシュ炭酸カリウム（２．７ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（９．６μＬ）をマイクロ波反応器内で１００℃で４５分間加熱した。反応物を冷却し、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ３５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄し硫酸マグネシウム上で乾燥した。粗製物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）カラム、１０ミクロン、Ｃ１８、１００Å、１５０ｘ３０ｍｍ、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ＴＦＡ、２０分で勾配１０％→９０％）で精製し、飽和重炭酸ナトリウムで抽出後、３−（４−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イルアミノ）−７−フルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノールを得た。1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.00 (1 H, br. s.), 7.94 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.84 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.65 (1 H, br. s.), 7.43 (1 H, t, J=8.2 Hz), 6.91 (1 H, d, J=8.4 Hz), 6.85 (1 H, br. s.), 6.52 (1 H, br. s.), 3.83 - 4.05 (4 H, m), 3.76 (4 H, t, J=4.7 Hz), 3.42 (2 H, br. s.), 2.93 - 3.20 (9 H, m), 1.99 (3 H, br. s.).質量スペクトル (ESI) m/e = 594.2 (M + 1)。
実施例２１８：（＋／−）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−（メチル−スルフィニル）フェニル）−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンの調製
（＋／−）−４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−（メチルスルフィニル）フェニル）キノリン
Figure 2012531438
 ２、４−ジクロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（２５０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および２−（メチルスルフィニル）フェニルボロン酸を使用して、基本的には手順Ｆに従って調製して、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−（メチルスルフミル）フェニル）キノリンを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３５２．１（Ｍ＋１）。
（＋／−）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−（メチルスルフィニル）フェニル）−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）キノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 （＋／−）−４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−（メチルスルフィニル）フェニル）キノリン（３０．０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）および５−モルホリノピリジン−３−アミンのトルエン中溶液を使用して、基本的には手順Ｈに従って調製し、５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−（メチルスルフィニル）フェニル）−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンを得た。 1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.22 (1 H, dd, J=7.9, 1.1 Hz), 7.96 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.81 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.73 (1 H, td, J=7.7, 1.3 Hz), 7.63 (1 H, td, J=7.5, 1.3 Hz), 7.50 (1 H, ddd, J=9.2, 2.5, 1.4 Hz), 7.39 (1 H, dd, J=7.6, 1.2 Hz), 7.20 (1 H, d, J=14.1 Hz), 7.08 (1 H, ddd, J=13.9, 8.4, 2.5 Hz), 6.60 (1 H, t, J=2.2 Hz), 3.80 - 3.93 (4 H, m), 3.12 - 3.28 (4 H, m), 2.87 (3 H, s), 1.98 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 495.2 (M + 1)。
実施例２１９：（＋／−）−Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−（メチルスルフィニル）フェニル）キノリン−４−アミンの調製
Figure 2012531438
 （＋／−）−４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−（メチルスルフィニル）フェニル）キノリン（２２．０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）および２、５−ジモルホリノピリジン−３−アミンのトルエン中溶液を使用して、基本的には手順Ｈに従って調製し、（＋／−）−Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−（メチルスルフィニル）フェニル）キノリン−４−アミンを得た。 1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.21 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.91 (1 H, br. s.), 7.76 (1 H, td, J=7.6, 1.4 Hz), 7.66 - 7.71 (1 H, m), 7.65 (1 H, d, J=2.5 Hz), 7.54 (1 H, d, J=8.6 Hz), 7.39 (1 H, d, J=7.6 Hz), 7.08 (1 H, ddd, J=13.5, 8.5, 2.4 Hz), 6.38 (1 H, br. s.), 3.92 (4 H, br. s.), 3.84 (4 H, t, J=4.8 Hz), 3.19 - 3.54 (3 H, m), 3.00 - 3.18 (5 H, m), 2.55 - 2.97 (3 H, m), 2.01 (3 H, br. s.).質量スペクトル (ESI) m/e = 580.3 (M + 1)。
実施例２２０：５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（５−メチル−２−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンの調製
（２−ブロモ−４−メチルフェニル）（メチル）スルファン
Figure 2012531438
 ２−ブロモ−１−フルオロ−４−メチルベンゼン（２．００ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（５．３ｍＬ）に溶解し、ナトリウムチオメトキシド（０．８２ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１２５℃で５．５時間加熱した。次に反応物を室温に冷却し、一晩攪拌した。反応物を水（２００ｍＬ）で希釈し混合物を酢酸エチル（３ｘ１２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１ｘ１５０ｍＬ）とブライン（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。粗製物を中圧クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜４０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製し（２−ブロモ−４−メチルフェニル）−（メチル）スルファンを得た。1H NMR (CDCl3) δppm 7.38 (1 H, d, J=0.8 Hz), 7.09 - 7.13 (1 H, m), 7.06 (1 H, d), 2.47 (3 H, s), 2.31 (3 H, s).
５−メチル−２−（メチルチオ）フェニルボロン酸
Figure 2012531438
 （２−ブロモ−４−メチルフェニル）（メチル）スルファン（７００ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５．０ｍＬ）に溶解し−７８℃に冷却した。冷却した溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．２ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を−７８℃で２時間攪拌し、トリイソプロピルボラート（０．８２ｍＬ、３．５６ｍｍｏｌ）を滴下した後、反応混合物を約９０分かけて０℃に暖めた。１Ｎ ＨＣｌ溶液を添加して反応を停止させ、５分間攪拌した。次に混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１ｘ３０ｍＬ）、ブライン（１ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。次に粗製物をＥｔＯＡｃとヘキサンで粉砕して５−メチル−２−（メチルチオ）フェニルボロン酸を得た。母液を中圧クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製し追加の所望の生成物を得た。質量スペクトル(ESI) m/e =183.1 (M + 1)。
４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（５−メチル−２−（メチルチオ）フェニル）キノリン
Figure 2012531438
 ２、４−ジクロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（１３０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および５−メチル−２−（メチルチオ）フェニルボロン酸を使用して、基本的には手順Ｆに従って調製して、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（５−メチル−２−（メチルチオ）フェニル）キノリンを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３５０．０（Ｍ＋１）。
４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（５−メチル−２−（メチルスルホニル）フェニル）キノリン
Figure 2012531438
 ４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（５−メチル−２−（メチルチオ）フェニル）キノリン（１６０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．４ｍＬ）と水（ｌ．ｌｍＬ）の混合物中でスラリー化した。Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（７００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩激しく攪拌した。次に反応混合物を水（２５ｍＬ）中に注ぎ込み、１０分攪拌した。混合物を濾過し水で洗浄した。
沈殿物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾液を濃縮し、粗製４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（５−メチル−２−（メチルスルホニル）フェニル）−キノリンを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３８２．０（Ｍ＋１）。
５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（５−メチル−２−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）キノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 ４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（５−メチル−２−（メチルスルホニル）フェニル）キノリン（６０．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および５−モルホリノピリジン−３−アミンのトルエン中溶液を使用して、基本的には手順Ｈに従って調製し、５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（５−メチル−２−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンを得た。1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.05 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.83 - 7.92 (2 H, m), 7.44 - 7.52 (2 H, m), 7.00 - 7.24 (3 H, m), 6.54 - 6.59 (1 H, m), 3.79 (3 H, t, J=4.9 Hz), 3.09 - 3.25 (4 H, m), 3.07 (2 H, s), 2.50 (2 H, s), 2.04 (1 H, s), 1.89 (3 H, s), 1.26 (2 H, t, J=7.1 Hz). 質量スペクトル (ESI) m/e = 525.3 (M + 1)。
実施例２２１：Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（５−メチル−２−（メチルスルホニル）フェニル）キノリン−４−アミンの調製
Figure 2012531438
 ４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（５−メチル−２−（メチルスルホニル）フェニル）キノリン（５０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および２、５−ジモルホリノピリジン−３−アミンのトルエン中溶液を使用して、基本的には手順Ｈに従って調製し、Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（５−メチル−２−（メチルスルホニル）フェニル）キノリン−４−アミンを得た。1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.07 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.83 (1 H, d, J=12.5 Hz), 7.42 - 7.58 (3 H, m), 7.21 (1 H, br. s.), 7.05 (1 H, ddd, J=13.6, 8.6, 2.6 Hz), 6.53 (1 H, br. s.), 3.84 - 4.04 (4 H, m), 3.78 (4 H, d, J=4.3 Hz), 3.41 (2 H, br. s.), 2.85 - 3.21 (9 H, m), 2.50 (3 H, s), 1.93 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 610.3 (M + 1)。
実施例２２２：２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンの調製
４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）キノリン２、２、２−トリフルオロアセタート
Figure 2012531438
 ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（３７０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３．０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（０．５０ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を添加し混合物を２時間攪拌し、その間に室温まで暖めた。次に混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで粉砕した。スラリーを濾過し、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）キノリン２、２、２−トリフルオロアセタートを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２９８．１（Ｍ＋１）。
４−クロロ−２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン
Figure 2012531438
 ４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）キノリン２、２、２−トリフルオロ−アセタート（７５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０２５ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）ａｎｄシクロヘキサノン（０．０１９ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を３ｍＬの２：１ジクロロエタン／ＭｅＯＨ混合物に添加した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１２０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、スラリーを室温で４．５時間攪拌した。次にナトリウムシアノボロヒドリド（５５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加し、スラリーを室温で４．５時間攪拌した。さらに一定分量のナトリウムシアノボロヒドリド（５５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃に加熱し、一晩攪拌した。反応物を冷却しＤＣＭと水で希釈した。相分離が起こり、水性層をＥｔＯＡｃ（２ｘ７５ｍＬ）で抽出した。層を合わせ、ブライン（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し硫酸マグネシウム上で乾燥した。粗製物を中圧クロマトグラフィー（シリカゲル、０ｔｏ１００％ＥｔＯＡｃヘキサン）で精製し４−クロロ−２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリンを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２９８．１（Ｍ＋１）。
２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノ−ピリジン−３−イル）キノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 ４−クロロ−２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（２２．０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）および５−モルホリノピリジン−３−アミンのトルエン中溶液を使用して、基本的には手順Ｈに従って調製し、２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンを得た。1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.93 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.70 (1 H, d, J=1.8 Hz), 7.27 - 7.33 (1 H, m), 6.86 (1 H, d, J=12.9 Hz), 6.78 (1 H, ddd, J=13.9, 8.6, 2.5 Hz), 6.57 (1 H, t, J=2.3 Hz), 3.79 - 3.91 (4 H, m), 3.35 - 3.61 (4 H, m), 3.07 - 3.23 (4 H, m), 2.70 - 2.98 (4 H, m), 2.06 (3 H, s), 1.91 2.03 (2 H, m), 1.77 - 1.91 (2 H, m), 1.67 (1 H, d, J=12.9 Hz), 1.05 - 1.41 (6 H, m). 質量スペクトル (ESI) m/e = 524.3 (M + 1)。
実施例２２３：５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）キノリン−４−アミンの調製
４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）キノリン
Figure 2012531438
 ４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）キノリン２、２、２−トリフルオロアセタート（７５．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびヨードベンゼン（ＴＦＡ塩に相当する１．０当量のトリエチルアミンを添加した）のトルエン中溶液を使用して、基本的には手順Ｈに従って調製し、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）キノリンを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３７４．２（Ｍ＋１）。
５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）−２−（４−フェニルピペラジン−ｌ−イル）キノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 4−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）キノリン（４０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および５−モルホリノピリジン−３−アミンのトルエン中溶液を使用して、基本的には手順Ｈに従って調製し、５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノ−ピリジン−３−イル）−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）キノリン−４−アミンを得た。 1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.94 (1 H, d, J=2.5 Hz), 7.72 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.28 - 7.36 (3 H, m), 7.01 (2 H, dd, J=8.8, 1.0 Hz), 6.87 - 6.96 (2 H, m), 6.81 (1 H, ddd, J=13.8, 8.8, 2.6 Hz), 6.61 (1 H, t, J=2.3 Hz), 3.81 - 3.88 (4 H, m), 3.48 - 3.57 (4 H, m), 3.29 - 3.45 (4 H, m), 3.18 (4 H, dd, J=5.8, 4.0 Hz), 2.12 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 517.3 (M + 1)。
実施例２２４：２−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノ−ピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イルアミノ）酢酸、アンモニア塩の調製
メチル２−（４−ブロモ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イルアミノ）アセタート
Figure 2012531438
 ２−イソブチリルシクロヘキサノン（０．０８６ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）、グリシンメチルエステルヒドロクロリド（４８０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）、２、４−ジブロモ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（８７０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、銅（Ｉ）ヨージド（２４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびセシウムカルボナート（２．５ｇ、７．７０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．０ｍＬ）中でスラリー化し、油浴中、７０℃で２時間攪拌した。さらに一定量の銅（Ｉ）ヨージド（２４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と２−イソブチリルシクロヘキサノン（０．０８６ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加し、さらに１．５時間加熱した。さらなる進行は認められなかった。次に反応混合物を水で希釈しＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎリチウムクロリド（１ｘ５０ｍＬ）とブライン（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。残渣を中圧クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜４０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製しメチル２−（４−ブロモ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イルアミノ）アセタートを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３４７．０（Ｍ＋１）。
２−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）−キノリン−２−イルアミノ）酢酸、アンモニア塩
Figure 2012531438
 メチル２−（４−ブロモ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イルアミノ）アセタート（５５．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および５−モルホリノピリジン−３−アミンのトルエン中溶液を使用して、基本的には手順Ｈに従って調製し、ＴＦＡ塩をＳＣＸカラムを使ってＭｅＯＨ中の０〜２Ｍアンモニアで溶出後、２−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イルアミノ）酢酸、アンモニア塩を得た。1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.80 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.40 (1 H, s), 7.17 - 7.26 (1 H, m), 7.02 (1 H, s), 6.78 - 6.88 (1 H, m), 4.32 (2 H, s), 3.80 (4 H, dd, J=5.8, 4.0 Hz), 3.23 - 3.29 (4 H, m), 2.17 (3 H, s).質量スペクトル (ESI) m/e = 430.1 (M + 1)。
実施例２２５：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イルアミノ）−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートの調製
Figure 2012531438
 ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２４０．０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）および２、５−ジモルホリノピリジン−３−アミンのトルエン中溶液を使用して、基本的には手順Ｈに従って調製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イルアミノ）−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.62 (1 H, d, J=2.7 Hz), 7.57 (1 H, d, J=11.2 Hz), 7.31 (1 H, d, J=7.6 Hz), 6.80 (1 H, ddd, J=13.4, 8.8, 2.5 Hz), 6.25 (1 H, d, J=2.5 Hz), 3.88 - 3.94 (4 H, m), 3.72 - 3.83 (4 H, m), 3.62 (4 H, br. s.), 3.36 (4 H, br. s.), 3.15 (4 H, br. s.), 2.90 - 3.04 (4 H, m), 2.11 (3 H, s), 1.48 - 1.56 (9 H, m). 質量スペクトル (ESI) m/e = 626.3 (M + 1)。
実施例２２６：１−（３−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノ−ピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）フェニル）エタノンの調製
１−（３−ブロモ−４−（メチルチオ）フェニル）エタノン
Figure 2012531438
 １−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）エタノン（２．００ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）およびナトリウムチオメトキシド（０．７１０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）をｗａｓｄｉｓｓｏｌｖｅｄｉｎジメチルアセトアミド（４．６ｍＬ）に溶解しスラリーをマイクロ波反応器中で１２０℃で１時間加熱した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１ｘ７５ｍＬ）で洗浄し硫酸マグネシウム上で乾燥した。粗製物を中圧クロマトグラフィー（シリカゲル、０ｔｏ７５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製し、１−（３−ブロモ−４−（メチルチオ）フェニル）エタノンを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２４５．１（Ｍ＋１）。
１−（４−（メチルチオ）−３−（４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エタノン
Figure 2012531438
 ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物（２６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（６００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、１−（３−ブロモ−４−（メチルチオ）フェニル）エタノン（５２０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）ａｎｄカリウムアセタート（６３０ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）をジオキサン（５．３ｍＬ）に添加し、マイクロ波反応器を使って１００℃で１時間加熱した。さらに１００ｍｇの触媒を添加し、反応物を再度２時間加熱した。反応混合物を水で希釈し混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１ｘ５０ｍＬ）およびブライン（１ｘ２５ｍＬ）で洗浄し硫酸マグネシウム上で乾燥した。粗製物を中圧クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜４５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製し１−（４−（メチルチオ）−３−（４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−エタノンを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２９３．２（Ｍ＋１）。
１−（３−（４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）−４−（メチルチオ）フェニル）エタノン
Figure 2012531438
 ２、４−ジクロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（１５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）および１−（４−（メチルチオ）−３−（４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エタノンを使用して、基本的には手順Ｆに従って調製して、１−（３−（４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）−４−（メチルチオ）フェニル）エタノンを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３７８．１（Ｍ＋１）。
１−（３−（４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）−フェニル）エタノン
Figure 2012531438
 １−（３−（４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）−４−（メチルチオ）フェニル）−エタノン（２３０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４．６ｍＬ）と水（１．５ｍＬ）の混合物に添加した。この乳白色の溶液にＯｘｏｎｅ（登録商標）（９４０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２．５日間攪拌した。追加でＯｘｏｎｅ（登録商標）（９４０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、最初と同量のＴＨＦおよび水と共に添加した。スラリーを一晩激しく攪拌した。次に反応物を水中に注ぎ込み、１０分間激しく攪拌した。混合物を濾過し、水で洗浄した。沈殿物をＥｔＯＡｃに溶解し硫酸マグネシウム上で乾燥した。粗製物を中圧クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製し、１−（３−（４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）フェニル）エタノンを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４１０．０（Ｍ＋１）．
１−（３−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）フェニル）エタノン
Figure 2012531438
 １−（３−（４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）フェニル）エタノン（１５０．０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および５−モルホリノピリジン−３−アミンのトルエン中溶液を使用して、基本的には手順Ｈに従って調製し、１−（３−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）−フェニル）エタノンを得た。1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.17 - 8.35 (3 H, m), 7.94 - 8.13 (2 H, m), 7.76 (1 H, s), 7.54 - 7.66 (1 H, m), 7.17 (1 H, ddd, J=13.0, 8.5, 2.4 Hz), 6.73 (1 H, s), 3.72 - 3.88 (4 H, m), 3.18 - 3.33 (4 H, m), 3.10 (3 H, s), 2.70 (3 H, s), 1.96 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 553.2 (M + 1)。
実施例２２７：（＋／−）−１−（３−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）フェニル）エタノールの調製
Figure 2012531438
 １−（３−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）フェニル）エタノン（４０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液に１Ｍリチウムアルミニウムヒドリド（０．０７２ｍＬ、０．０７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液を添加し、反応混合物を１．５時間かけて室温まで暖めた。反応物をＦｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ（Ｖｏｌ．１）にある方法で処理し、混合物をシリカゲルのショートプラグで濾過して、ＥｔＯＡで洗浄した。濾液を濃縮し（＋／−）−Ｉ−（３−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）−キノリン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）−フェニル）エタノールを得た。 1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.14 (1 H, dd, J=8.2, 4.1 Hz), 7.93 (1 H, t, J=2.4 Hz), 7.75 (1 H, dd, J=4.1, 2.5 Hz), 7.68 (1 H, ddd, J=18.5, 8.3, 1.6 Hz), 7.42 - 7.58 (3 H, m), 7.09 (1 H, ddd, J=13.4, 8.6, 2.5 Hz), 6.63 - 6.73 (1 H, m), 5.06 (1 H, q, J=6.7 Hz), 3.78 (4 H, t, J=4.8 Hz), 3.20 (4 H, q, J=3.9 Hz), 3.12 (3 H, d, J=1.6 Hz), 1.91 (3 H, d, J=5.3 Hz), 1.57 (3 H, d, J=6.7 Hz). 質量スペクトル (ESI) m/e = 555.2 (M + 1)。
実施例２２８：２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンの調製
Figure 2012531438
 ５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）キノリン−４−アミン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（１．３ｍＬ）とＭｅＯＨ（０．６３ｍＬ）の混合物に溶解した。アセトアルデヒド（６．４μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩攪拌した。少量（５０ｍｇ）のナトリウムシアノボロヒドリドを添加し反応を完了まで進行させた。反応を飽和重炭酸ナトリウム溶液で停止しＥｔＯＡｃで抽出した。次に有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾液を濃縮した。粗製物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）カラム、１０ミクロン、Ｃ１８、１００Å、１５０ｘ３０ｍｍ、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ＴＦＡ、２０分で勾配１０％→９５％）で精製し、２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンを得た。次にこの塩は、ＳＣＸカラムを使ってＭｅＯＨ中の０〜２Ｍアンモニアで溶出して塩基を遊離し、所望の生成物を遊離塩基として得た。ＴＦＡ塩: 1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.86 (2 H, dd, J=4.3, 2.2 Hz), 7.61 (1 H, d, J=9.2 Hz), 7.36 - 7.43 (1 H, m), 7.20 (1 H, t, J=2.0 Hz), 6.89 (1 H, ddd, J=13.4, 8.5, 2.3 Hz), 4.24 (2 H, d, J=14.7 Hz), 3.86 - 3.95 (4 H, m), 3.77 (2 H, t, J=13.2 Hz), 3.63 (2 H, d, J=12.3 Hz), 3.26 - 3.38 (4 H, m), 3.15 (4 H, q, J=7.2 Hz), 2.13 (3 H, s), 1.39 (3 H, t, J=7.3 Hz).質量スペクトル (ESI) m/e = 469.3 (M + 1)。
実施例２２９：１−（４−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノ−ピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノンの調製
Figure 2012531438
 ５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）キノリン−４−アミン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．１ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２４．０μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１１．０μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を一晩攪拌した。反応を水で停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾液を濃縮した。粗製物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉ（登録商標）カラム、１０ミクロン、Ｃ１８、１００Å、１５０ｘ３０ｍｍ、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ＴＦＡ、２０分で勾配１０％→９５％）で精製し、重炭酸ナトリウム処理後、１−（４−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノンを得た。1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.22 (1 H, d, J=7.6 Hz), 7.88 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.82 (1 H, d, J=1.8 Hz), 7.49 (1 H, dd, J=9.6, 1.2 Hz), 7.14 - 7.23 (1 H, m), 6.86 (1 H, ddd, J=13.0, 8.4, 2.3 Hz), 3.77 - 3.95 (6 H, m), 3.61 - 3.76 (4 H, m), 3.53 - 3.61 (2 H, m), 3.23 - 3.37 (4 H, m), 2.19 (3 H, s), 2.16 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 483.3 (M + 1)。
実施例２３０：５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（４−（メチルスルホニル）−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンの調製
Figure 2012531438
 ５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）キノリン−４−アミン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．１ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２４．０μＬ、０．１７０ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（８．８μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を一晩攪拌した。次に水で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾液を濃縮した。粗製物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）カラム、１０ミクロン、Ｃ１８、１００Å、１５０ｘ３０ｍｍ、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ＴＦＡ、２０分で勾配１０％→９５％）で精製し、５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（４−（メチル−スルホニル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンをＴＦＡ塩として得た。化合物をＳＣＸカラムを使って、ＭｅＯＨ中の０〜２Ｍアンモニアで溶出して遊離アミンを得た。ＴＦＡ塩: 1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.84 - 7.97 (2 H, m), 7.81 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.46 (1 H, ddd, J=9.5, 2.4, 1.2 Hz), 7.10 (1 H, t, J=1.9 Hz), 6.85 (1 H, ddd, J=13.2, 8.6, 2.5 Hz), 3.79 - 3.96 (4 H, m), 3.60 - 3.77 (4 H, m), 3.36 - 3.48 (4 H, m), 3.22 - 3.35 (4 H, m), 2.84 (3 H, s), 2.16 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 519.2 (M + 1)。
実施例２３１：４−（４−（３、３−ジメチル−１−（５−モルホリノピリジン−３−イル）ウレイド）−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）−Ｎ、Ｎ−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド（１）および４−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）−Ｎ、Ｎ−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド（２）の調製
Figure 2012531438
 ５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）キノリン−４−アミン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）ＤＣＭ（１．００ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．０２４ｍＬ、０．１７０ｍｍｏｌ）を添加し、続けてメチルカルバミルクロリド（１０．０μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を一晩攪拌した。反応を水で停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾液を濃縮した。粗製物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）カラム、１０ミクロン、Ｃ１８、１００Å、１５０ｘ３０ｍｍ、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ＴＦＡ、２０分で勾配１０％→９５％）で精製し、４−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）−Ｎ、Ｎ−ジメチルピペラジン−１−カルボキス−アミドおよび４−（４−（３、３−ジメチル−１−（５−モルホリノピリジン−３−イル）ウレイド）−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）−Ｎ、Ｎ−ジメチルピペラジン１−カルボキサミドを得た。化合物をＳＣＸカラムを使って、ＭｅＯＨ中の０〜２Ｍアンモニアで溶出して遊離アミンを得た。(1) TFA 塩: 1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.00 (1 H, br. s.), 7.58 - 7.69 (1 H, m), 7.42 - 7.53 (1 H, m), 7.12 (1 H, br. s.), 6.81 (1 H, ddd, J=12.1, 8.6, 2.4 Hz), 3.74 - 3.84 (4 H, m), 3.51 - 3.61 (4 H, m), 3.39 - 3.51 (4 H, m), 3.20 - 3.28 (4 H, m), 3.16 (3 H, br. s.), 2.94 (3 H, br. s.), 2.90 (6 H, s), 2.28 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 583.3 (M + 1)。(2) TFA 塩: 1H NMR (CDCl3) δ ppm 9.06 (1 H, d, J=5.9 Hz), 7.88 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.85 (1 H, d, J=1.4 Hz), 7.43 - 7.58 (2 H, m), 6.83 (1 H, ddd, J=12.6, 8.3, 2.3 Hz), 3.83 - 3.99 (4 H, m), 3.72 (4 H, br. s.), 3.47 (4 H, br. s.), 3.26 - 3.41 (4 H, m), 2.91 (6 H, s) 2.07 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 512.2 (M + 1)。
実施例２３２：５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）−Ｎ−（２、２、２−トリフルオロエチル）−２−（４−（２、２、２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）−キノリン−４−アミン（１）および５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）−２−（４−（２、２、２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）キノリン−４−アミン（２）の調製
Figure 2012531438
 ５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）キノリン−４−アミン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．００ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．０２４ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）続いて２、２、２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（０．０１６ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２４時間攪拌した。さらに一定量のトリエチルアミン（０．０２４ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）および２、２、２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（０．０１６ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、さらに４．５日間攪拌した。反応を水で停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾液を濃縮した。粗製物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）カラム、１０ミクロン、Ｃ１８、１００Å、１５０ｘ３０ｍｍ、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ＴＦＡ、２０分で勾配１０％→９５％）で精製して、５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）−２−（４−（２、２、２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）キノリン−４−アミン（２）および５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）−Ｎ−（２、２、２−トリフルオロエチル）−２−（４−（２、２、２−トリフルオロエチル）−ピペラジン−１−イル）キノリン−４−アミン（１）をＴＦＡ塩として得た。化合物をＳＣＸカラムを使って、ＭｅＯＨ中の０〜２Ｍアンモニアで溶出して遊離アミンを得た。 (1) TFA 塩: 1H NMR (MeOD) δ ppm 7.76 - 7.88 (2 H, m), 7.34 (1 H, d, J=9.6 Hz), 6.81 (1 H, br. s.), 6.75 (1 H, ddd, J=12.0, 9.1, 2.5 Hz), 5.21 (2 H, q, J=7.8 Hz), 3.69 - 3.80 (4 H, m), 3.38 - 3.49 (4 H, m), 3.12 - 3.22 (4 H, m), 3.08 (2 H, q, J=9.5 Hz), 2.78 - 2.95 (4 H, m), 2.17 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 605.2 (M + 1)。 (2) TFA 塩: 1H NMR (CDCl3) δ ppm 9.03 (1 H, d, J=5.7 Hz), 7.87 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.84 (1 H, d, J=1.8 Hz), 7.46 - 7.57 (2 H, m), 6.80 (1 H, ddd, J=12.5, 8.4, 2.3 Hz), 3.86 - 3.98 (4 H, m), 3.77 (4 H, br. s.), 3.28 - 3.40 (4 H, m), 3.15 (2 H, q, J=9.4 Hz), 2.84 - 3.06 (4 H, m), 2.08 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 523.3 (M + 1)。
実施例２３３：メチル４−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホ−リノピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートの調製
Figure 2012531438
 ５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）キノリン−４−アミン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をアセトンに溶解し、炭酸カリウム（９４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびメチルクロロホルマート（０．０３５ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加してマイクロ波反応器内で８０℃で２．５時間加熱した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾液を濃縮した。粗製物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）カラム、１０ミクロン、Ｃ１８、１００Å、１５０ｘ３０ｍｍ、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ＴＦＡ、２０分で勾配１０％→９５％）で精製し、メチル４−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートをＴＦＡ塩として得た。化合物をＳＣＸカラムを使って、ＭｅＯＨ中の０〜２Ｍアンモニアで溶出して遊離アミンを得た。ＴＦＡ塩: 1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.75 (1 H, d, J=6.5 Hz), 7.88 (1 H, d, J=1.8 Hz), 7.84 (1 H, s), 7.53 (1 H, d, J=9.2 Hz), 7.34 (1 H, s), 6.84 (1 H, ddd, J=12.7, 8.4, 2.2 Hz), 3.82 - 3.93 (4 H, m), 3.76 (3 H, s), 3.66 - 3.74 (4 H, m), 3.57 - 3.65 (4 H, m), 3.21 - 3.41 (4 H, m), 2.12 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 499.2 (M + 1)。
実施例２３４：１−（４−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノ−ピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オンの調製
Figure 2012531438
 ５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）キノリン−４−アミン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．１ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２４．０μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）およびイソ酪酸無水物（１１．０μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を一晩攪拌した。反応を水で停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾液を濃縮した。粗製物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）カラム、１０ミクロン、Ｃ１８、１００Å、１５０ｘ３０ｍｍ、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ＴＦＡ、２０分で勾配１０％→９５％）で精製し、１−（４−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルプロパン−ｌ−オンをＴＦＡ塩として得た。化合物をＳＣＸカラムを使って、ＭｅＯＨ中の０〜２Ｍアンモニアで溶出して遊離アミンを得た。ＴＦＡ塩: 1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.57 (1 H, d, J=6.7 Hz), 7.85 (2 H, dd, J=13.3, 2.0 Hz), 7.52 (1 H, d, J=9.4 Hz), 7.29 (1 H, br. s.), 6.86 (1 H, ddd, J=12.9, 8.4, 2.5 Hz), 3.85 - 3.92 (4 H, m), 3.84 (2 H, br. s.), 3.75 (2 H, br. s.), 3.69 (2 H, br. s.), 3.60 (2 H, br. s.), 3.24 - 3.34 (4 H, m), 2.86 (1 H, spt, J=6.7 Hz), 2.15 (3 H, s), 1.17 (6 H, d, J=6.8 Hz). 質量スペクトル (ESI) m/e = 511.3 (M + 1)。
実施例２３５：５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）−２−（４−（フェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル）キノリン−４−アミンの調製
Figure 2012531438
 ５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）キノリン−４−アミン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．１ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２４．０μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）およびベンゼンスルホニルクロリド（１５．０μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を一晩攪拌した。反応を水で停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾液を濃縮した。粗製物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）カラム、１０ミクロン、Ｃ１８、１００Å、１５０ｘ３０ｍｍ、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ＴＦＡ、２０分で勾配１０％→９５％）で精製し、５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−モルホ−リノピリジン−３−イル）−２−（４−（フェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル）キノリン−４−アミンをＴＦＡ塩として得た。化合物をＳＣＸカラムを使って、ＭｅＯＨ中の０〜２Ｍアンモニアで溶出して遊離アミンを得た。ＴＦＡ塩: 1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.65 - 7.77 (3 H, m), 7.43 - 7.60 (4 H, m), 7.27 - 7.30 (1 H, m), 7.16 - 7.25 (1 H, m), 6.63 - 6.78 (2 H, m), 3.64 - 3.78 (4 H, m), 3.38 (4 H, d, J=4.9 Hz), 3.04 - 3.21 (8 H, m), 2.02 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 581.2 (M + 1)。
実施例２３６：５、７−ジフルオロ−２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンの調製
Figure 2012531438
 ５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）キノリン−４−アミン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（１．３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（６３０μＬ）の混合物に溶解した。アセトン（８．３〜ｔＬ、０．１１ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩攪拌した。少量（５０ｍｇ）のナトリウムシアノボロヒドリドを添加し８０℃で短時間加熱して反応を完了まで進めた。飽和重炭酸ナトリウム溶液で反応を停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。次に有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾液を濃縮した。粗製物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）カラム、１０ミクロン、Ｃ１８、１００Å、１５０ｘ３０ｍｍ、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ＴＦＡ、２０分で勾配１０％→９５％）で精製し、５、７−ジフルオロ−２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノ−ピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンをＴＦＡ塩として得た。化合物をＳＣＸカラムを使って、ＭｅＯＨ中の０〜２Ｍアンモニアで溶出して遊離アミンを得た。ＴＦＡ塩: 1H N MR (CDCl3) δppm 77.92 (1 H, d, J=2.0 Hz), 7.80 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.38 (1 H, d, J=9.6 Hz), 7.34 (1 H, d, J=9.8 Hz), 7.16 (1 H, t, J=2.1 Hz), 6.87 (1 H, ddd, J=13.6, 8.6, 2.6 Hz), 4.27 (2 H, d, J=14.7 Hz), 3.87 - 3.98 (4 H, m), 3.80 (2 H, t, J=13.7 Hz), 3.40 - 3.57 (3 H, m), 3.27 - 3.38 (4 H, m), 3.04 - 3.27 (2 H, m), 2.13 (3 H, s), 1.36 (6 H, d, J=6.7 Hz). 質量スペクトル (ESI) m/e = 483.2 (M + 1)。
実施例２３７：（４−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノ−ピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノンの調製
Figure 2012531438
 ５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）キノリン−４−アミン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．１ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２４．０μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）およびベンゾイル塩化物（１３．０μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を一晩攪拌した。反応を水で停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾液を濃縮した。粗製物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）カラム、１０ミクロン、Ｃ１８、１００Å、１５０ｘ３０ｍｍ、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ＴＦＡ、２０分で勾配１０％→９５％）で精製し、（４−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノンをＴＦＡ塩として得た。化合物をＳＣＸカラムを使って、ＭｅＯＨ中の０〜２Ｍアンモニアで溶出して遊離アミンを得た。ＴＦＡ塩: 1H NMR (CDCl3) δ ppm 10.93 (3 H, br. s.), 8.48 (1 H, d, J=6.3 Hz), 7.84 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.78 (1 H, d, J=1.8 Hz), 7.35 - 7.54 (6 H, m), 7.17 - 7.24 (1 H, m), 6.84 (1 H, ddd, J=12.8, 8.5, 2.5 Hz), 3.88 - 4.07 (2 H, m), 3.79 - 3.88 (5 H, m), 3.47 - 3.79 (5 H, m), 3.21 - 3.33 (4 H, m), 2.12 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 545.2 (M + 1)。
実施例２３８：５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）−２−（４−（ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）キノリン−４−アミンの調製
Figure 2012531438
 ５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）キノリン−４−アミン（５０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および３−ブロモピリジンのトルエン中溶液を使用して、基本的には手順Ｈに従って調製し、５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）−２−（４−（ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）キノリン−４−アミンを得た。1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.53 (1 H, d, J=2.9 Hz), 8.11 (1 H, d, J=4.3 Hz), 7.89 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.72 - 7.80 (2 H, m), 7.63 - 7.71 (1 H, m), 7.53 (1 H, d, J=8.4 Hz), 7.41 (1 H, dd, J=9.6, 1.4 Hz), 7.12 (1 H, t, J=2.2 Hz), 6.86 (1 H, ddd, J=13.3, 8.5, 2.4 Hz), 3.85 - 3.94 (4 H, m), 3.70 - 3.80 (4 H, m), 3.52 - 3.61 (4 H, m), 3.24 - 3.36 (4 H, m), 2.22 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 518.2 (M + 1)。
実施例２３９：５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）−２−（４−プロピルピペラジン−１−イル）キノリン−４−アミンの調製
Figure 2012531438
 ５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）キノリン−４−アミン（５０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびプロピオンアルデヒドｔｏｇｉｖｅ５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノ−ピリジン−３−イル）−２−（４−プロピルピペラジン−１−イル）キノリン−４−アミンを使用して、基本的には手順Ｌに従って調製した。ＴＦＡ塩: 1H NMR (CDCl3) δ ppm 11.75 (2 H, br. s.), 7.86 (1 H, d, J=6.7 Hz), 7.76 (1 H, d, J=1.8 Hz), 7.70 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.26 - 7.33 (1 H, m), 7.16 - 7.24 (1 H, m), 6.82 (1 H, ddd, J=13.1, 8.7, 2.5 Hz), 4.13 (2 H, d, J=13.9 Hz), 3.81 - 3.95 (4 H, m), 3.68 (2 H, t, J=12.7 Hz), 3.55 (2 H, d, J=11.7 Hz), 3.21 - 3.36 (4 H, m), 3.10 (2 H, t, J=10.1 Hz), 2.89 - 3.01 (2 H, m), 2.11 (3 H, s), 1.70 - 1.91 (2 H, m), 0.98 (3 H, t, J=7.4 Hz). 質量スペクトル (ESI) m/e = 483.3 (M + 1)。
実施例２４０：５、７−ジフルオロ−２−（４−（イソプロピルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンの調製
Figure 2012531438
 ５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）キノリン−４−アミン（５０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびイソプロピルスルホニルクロリドを使用して、基本的には手順Ｍに従って調製し、５、７−ジフルオロ−２−（４−（イソプロピルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンを得た。ＴＦＡ塩: 1H NMR (CDCl3) δ ppm 9.29 (3 H, br. s.), 8.51 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.90 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.86 (1 H, d, J=2.0 Hz), 7.45 - 7.57 (1 H, m), 7.30 - 7.40 (1 H, m), 6.86 (1 H, ddd, J=13.0, 8.4, 2.3 Hz), 3.82 - 3.98 (4 H, m), 3.70 (4 H, d, J=5.1 Hz), 3.58 (4 H, d, J=4.7 Hz), 3.28 - 3.38 (4 H, m), 3.23 (1 H, quin, J=6.8 Hz), 2.10 (3 H, s), 1.37 (6 H, d, J=6.8 Hz). 質量スペクトル (ESI) m/e = 547.3 (M + 1)。
実施例２４１：４−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノ−ピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）−Ｎ−メチルピペラジン−１−カルボキサミドの調製
Figure 2012531438
 ５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）キノリン−４−アミン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を２．５ｍＬのＴＨＦに溶解した。トリエチルアミン（０．０９５ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（８．４μＬ、０．０５７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を２時間攪拌した。ジイソプロピルエチルアミン（０．０４１ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）および２ＭメチルアミンのＴＨＦ溶液（０．０６３ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一晩攪拌した。もう一度同量の試薬を添加し、上記手順を繰り返した。次に反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾液を濃縮した。粗製物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）カラム、１０ミクロン、Ｃ１８、１００Å、１５０ｘ３０ｍｍ、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ＴＦＡ、２０分で勾配１０％→９５％）で精製し、ＴＦＡ塩を得た。化合物をＳＣＸカラムを使って、ＭｅＯＨ中の０〜２Ｍアンモニアで溶出して遊離アミンを得た。 ＴＦＡ塩:1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.76 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.59 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.28 - 7.32 (1 H, m), 6.76 (1 H, ddd, J=12.8, 8.7, 2.4 Hz), 6.65 - 6.71 (1 H, m), 3.70 - 3.81 (4 H, m), 3.44 - 3.56 (4 H, m), 3.34 - 3.38 (4 H, m), 3.10 - 3.18 (4 H, m), 2.75 (3 H, s), 2.14 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 498.2 (M + 1)。
実施例２４２：５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）−２−（４−ネオペンチルピペラジン−１−イル）キノリン−４−アミンの調製
Figure 2012531438
 ５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）キノリン−４−アミン（６７．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびトリメチルアセトアルデヒドを使用して、基本的には手順Ｌに従って調製し、５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノ−ピリジン−３−イル）−２−（４−ネオペンチルピペラジン−１−イル）キノリン−４−アミンを得た。ＴＦＡ塩: 1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.68 - 7.82 (3 H, m), 7.27 - 7.32 (1 H, m), 7.22 - 7.26 (1 H, m), 6.84 (1 H, ddd, J=13.2, 8.5, 2.3 Hz), 3.94 - 4.16 (2 H, m), 3.83 - 3.95 (6 H, m), 3.47 - 3.82 (2 H, m), 3.26 - 3.39 (5 H, m), 3.06 - 3.26 (1 H, m), 2.87 (2 H, s), 2.08 (3 H, s), 1.15 (9 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 511.3 (M + 1)。
実施例２４３：５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）−２−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル）キノリン−４−アミンの調製
Figure 2012531438
 ５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）キノリン−４−アミン（６７．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オンを使用して、基本的には手順Ｌに従って調製し、５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）−２−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル）キノリン−４−アミンを得た。 1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.93 (1 H, d, J=2.5 Hz), 7.69 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.30 (1 H, ddd, J=10.0, 2.6, 1.3 Hz), 6.87 (1 H, d, J=12.7 Hz), 6.79 (1 H, ddd, J=13.9, 8.7, 2.4 Hz), 6.58 (1 H, t, J=2.3 Hz), 4.07 (2 H, dd, J=11.2, 3.9 Hz), 3.80 - 3.92 (4 H, m), 3.46 - 3.53 (4 H, m), 3.41 (2 H, td, J=11.7, 1.6 Hz), 3.16 (4 H, dd, J=5.7, 3.9 Hz), 2.75 - 2.93 (4 H, m) 2.06 (3 H, s), 1.87 (2 H, d, J=12.3 Hz), 1.61 - 1.78 (2 H, m). 質量スペクトル (ESI) m/e = 525.4 (M + 1)。
実施例２４４：メチル４−（４−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル−アミノ）−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートの調製
メチル４−（４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）ピペラジン−ｌ−カルボキシラート
Figure 2012531438
 ４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）キノリン２、２、２−トリフルオロアセタート（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３６０ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）およびメチルクロロホルマート（０．１１ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）をアセトン（３．０ｍＬ）に添加した。スラリーをマイクロ波反応器中で８０℃で３時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を水とＥｔＯＡｃの間で分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１ｘ３０ｍＬ）で洗浄し硫酸マグネシウム上で乾燥して、粗製メチル４−（４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３５６．２（Ｍ＋１）。
メチル４−（４−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イルアミノ）−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
Figure 2012531438
 メチル４−（４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（４０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および２、５−ジモルホリノピリジン−３−アミンのトルエン中溶液を使用して、基本的には手順Ｈに従って調製し、メチル４−（４−（２、５−ジモルホ−リノピリジン−３−イルアミノ）−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。ＴＦＡ塩: 1H NMR (CDCl3) δ ppm 11.48 (4 H, br. s.), 8.30 (1 H, d, J=16.0 Hz), 7.84 (1 H, d, J=2.7 Hz), 7.61 (1 H, d, J=8.6 Hz), 7.04 (1 H, ddd, J=13.8, 8.1, 2.3 Hz), 6.80 (1 H, d, J=2.5 Hz), 3.87 - 3.95 (4 H, m), 3.80 - 3.86 (4 H, m), 3.78 (3 H, s), 3.73 (4 H, br. s.), 3.59 (4 H, br. s.), 3.20 - 3.55 (4 H, m), 3.10 - 3.19 (4 H, m), 2.05 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 584.3 (M + 1)。
実施例２４５：１−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノ−ピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）−５、５−ジメチルピペリジン−２−オンの調製
５、５−ジメチルピペリジン−２−オン
Figure 2012531438
 Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７７、ｐｐ．１１８０で概説されている手順に従って、４、４−ジメチル−５−オキソペンタンニトリル（４．００ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）を使って５、５−ジメチルピペリジン−２−オンを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝１２８．２（Ｍ＋１）。
１−（４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）−５、５−ジメチルピペリジン−２−オン
Figure 2012531438
 ４、５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９、９−ジメチルキサンテン（２７３ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）、２、４−ジクロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（ＸａｎｔＰｈｏｓ）（７８０ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、５、５−ジメチルピペリジン−２−オン（４００ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、セシウムカルボナート（１．４０ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１４０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）を１、４−ジオキサン（８．５ｍＬ）中でスラリーとし、マイクロ波反応器中で１００℃で３時間加熱した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃとＤＣＭで希釈した。次にスラリーを濾過し、濾液を濃縮した。残渣を中圧クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５０％ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ）で精製して、１−（４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）−５、５−ジメチルピペリジン−２−オンを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３３９．１（Ｍ＋１）。
１−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）−５、５−ジメチルピペリジン−２−オン
Figure 2012531438
 １−（４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）−５、５−ジメチルピペリジン−２−オン（２４．０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）および５−モルホリノピリジン−３−アミンのトルエン中溶液を使用して、基本的には手順Ｈに従って調製し、１−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）−５、５−ジメチルピペリジン−２−オンを得た。ＴＦＡ塩: 1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.06 (1 H, d, J=7.2 Hz), 7.94 (1 H, d, J=1.2 Hz), 7.78 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.48 (1 H, dt, J=9.2, 1.2 Hz), 7.01 (1 H, ddd, J=13.1, 8.5, 2.4 Hz), 6.73 - 6.82 (1 H, m), 4.06 (1 H, d, J=12.1 Hz), 3.71 - 3.89 (4 H, m), 3.13 - 3.41 (5 H, m), 2.58 - 2.74 (1 H, m), 2.46 - 2.58 (1 H, m), 2.04 (3 H, s) 1.82 - 1.97 (1 H, m), 1.70 - 1.82 (1 H, m), 1.22 (6 H, d, J=10.8 Hz). 質量スペクトル (ESI) m/e = 482.4 (M + 1)。
実施例２４６：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラートの調製
（Ｓ）−テント−ブチ１４−（４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボキシラート
Figure 2012531438
 ２、４−ジクロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（１．００ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）ａｎｄ（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペラジン−１−カルボキシラートを使用して、基本的には手順Ｇに従って調製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラートを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４１２．３（Ｍ＋１）。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）−キノリン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート
Figure 2012531438
 （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート（３５０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）および５−モルホリノピリジン−３−アミンのトルエン中溶液を使用して、基本的には手順Ｈに従って調製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラートを得た。1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.93 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.69 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.29 (1 H, ddd, J=10.0, 2.5, 1.4 Hz), 6.89 (1 H, d, J=13.1 Hz), 6.80 (1 H, ddd, J=13.9, 8.6, 2.5 Hz), 6.57 (1 H, t, J=2.4 Hz), 4.38 (1 H, br. s.), 3.98 (1 H, d, J=13.3 Hz), 3.79 - 3.91 (4 H, m), 3.64 - 3.75 (1 H, m), 3.49 - 3.61 (1 H, m), 3.32 (1 H, td, J=12.7, 3.1 Hz), 3.16 (4 H, dd, J=5.7, 3.9 Hz), 3.10 (1 H, dd, J=12.8, 3.8 Hz), 2.92 (1 H, td, J=12.5, 3.3 Hz), 2.09 (3 H, s), 1.50 (9 H, s), 1.29 (3 H, d, J=6.7 Hz). 質量スペクトル (ESI) m/e = 555.3 (M + 1)。
実施例２４７：（Ｓ）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンの調製
Figure 2012531438
 （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボキシラート（２７０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を使用して、基本的には手順Ｏに従って調製し、（Ｓ）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（３−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンを得た。 1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.68 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.40 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.27 (1 H, br. s.), 7.20 (1 H, ddd, J=9.8, 2.5, 1.2 Hz), 6.69 - 6.81 (2 H, m), 3.67 - 3.84 (6 H, m), 3.41 (1 H, ddd, J=9.8, 6.7, 2.5 Hz), 3.25 - 3.35 (2 H, m), 3.15 - 3.21 (1 H, m), 3.07 - 3.13 (4 H, m), 3.02 (1 H, dd, J=14.2, 10.5 Hz), 2.04 (3 H, s), 1.30 (3 H, d). 質量スペクトル (ESI) m/e = 455.4 (M + 1)。
実施例２４８：（Ｓ）−メチル４−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）−２−メチルピペラジン−ｌ−カルボキシラートの調製
Figure 2012531438
 （Ｓ）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（３−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）キノリン−４−アミン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびメチルクロロホルマートを使用して、基本的には手順Ｎに従って調製し、（Ｓ）−メチル４−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラートを得た。1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.94 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.69 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.30 (1 H, ddd, J=10.0, 2.6, 1.3 Hz), 6.89 (1 H, d, J=12.9 Hz), 6.81 (1 H, ddd, J=13.9, 8.8, 2.5 Hz), 6.58 (1 H, t, J=2.4 Hz), 4.43 (1 H, br. s.), 4.03 (1 H, d, J=13.5 Hz), 3.86 (4 H, dd, J=5.7, 3.9 Hz), 3.76 (3 H, s), 3.71 (1 H, d, J=9.8 Hz), 3.52 - 3.64 (1 H, m), 3.38 (1 H, td, J=12.8, 3.2 Hz), 3.17 (4 H, dd, J=5.7, 4.1 Hz), 3.12 (1 H, dd, J=12.8, 3.8 Hz), 2.93 (1 H, td, J=12.6, 3.4 Hz), 2.10 (3 H, s), 1.32 (3 H, d, J=6.8 Hz). 質量スペクトル (ESI) m/e = 513.3 (M + 1)。
実施例２４９：（Ｓ）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（３−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンの調製
Figure 2012531438
 （Ｓ）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（３−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）キノリン−４−アミン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびメチルスルホニルクロリドを使用して、基本的には手順Ｍに従って調製し、（Ｓ）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（３−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンを得た。1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.95 (1 H, d, J=2.5 Hz), 7.66 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.30 (1 H, ddd, J=9.9, 2.5, 1.3 Hz), 6.92 (1 H, d, J=13.3 Hz), 6.83 (1 H, ddd, J=13.9, 8.7, 2.6 Hz), 6.60 (1 H, t, J=2.3 Hz), 4.15 - 4.28 (1 H, m), 3.86 (4 H, dd, J=5.7, 4.1 Hz), 3.65 - 3.80 (2 H, m), 3.58 (1 H, dt, J=12.9, 1.9 Hz), 3.51 (1 H, td, J=12.3, 2.9 Hz), 3.22 (1 H, dd, J=12.9, 3.5 Hz), 3.13 - 3.19 (4 H, m), 3.06 (1 H, td, J=12.3, 3.2 Hz), 2.93 (3 H, s), 2.09 (3 H, s), 1.41 (3 H, d, J=6.8 Hz). 質量スペクトル (ESI) m/e = 533.2 (M + 1)。
実施例２５０：イソプロピル４−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートの調製
Figure 2012531438
 ５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）キノリン−４−アミン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびイソプロピルクロロホルマートを使用して、手順Ｎに従って調製しイソプロピル４−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.14-1.22 (m , 6H), 2.09 (br s, 3H), 3.05 (t, J=4.4Hz ,4H), 3.27- 3.31 (m, 4H), 3.54 (br s, 4H), 3.69 (t, J=4.4Hz ,4H), 4.81 (m, 1H) 6.49 (br s, 1H), 7.13 -7.18 (m, 1H), 7.29 (d, J=5.2Hz ,1H), 7.52 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.78 (d, J=2Hz ,1H), 8.34 (s, 1H) . 質量スペクトル (ESI) m/e = 527.3 (M + 1)。
実施例２５１：ネオペンチル４−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートの調製
Figure 2012531438
 ５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）キノリン−４−アミン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびネオペンチルクロロホルマートを使用して、手順Ｎに従って調製し、ネオペンチル４−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノ−ピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 0.93 (br s, 9H), 2.09 (br s, 3H), 3.05 (t, J=4.4Hz, 4H), 3.29-3.33 (m, 4H), 3.58 (br s, 4H), 3.69 (t, J=4.4Hz ,4H), 3.74 (s, 2H), 6.50 (s, 1H), 7.14-7.19 (m, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 7.51 (d, J=2Hz, 1H), 7.78 (d , J=2.4Hz, 1H), 8.36 (s, 1H). 質量スペクトル (ESI) m/e = 555.3 (M + 1)。
実施例２５２：エチル４−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホ−リノピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートの調製
Figure 2012531438
 ５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）キノリン−４−アミン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびエチルクロロホルマートを使用して、手順Ｎに従って調製し、エチル４−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.09 (t, J=7.2Hz ,3H), 2.13(s, 3H), 3.04-3.06 (m, 4H), 3.27(s, 4H), 3.55(s, 4H), 3.68-3.70 (m, 4H), 4.08 (q, J=6.8Hz ,2H,), 6.49 (m, 1H), 7.14-7.20 (m, 1H), 7.29 (dd, J=9.8Hz, J=2Hz ,1H), 7.52 (d, J=1.6Hz ,1H), 7.78(d, J=2Hz ,1H), 8.38(s, 1H). 質量スペクトル (ESI) m/e = 513.1 (M + 1)。
実施例２５３：５、７−ジフルオロ−２−（４−（２−フルオロフェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンの調製
Figure 2012531438
 ５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）キノリン−４−アミン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および２−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリドを使用して、手順Ｍに従って調製し、５、７−ジフルオロ−２−（４−（２−フルオロフェニルスルホニル）−ピペラジン−１−イル）−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンを得た。1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 2.00 (br s, 3H), 3.04 (t, J= 4.4Hz, 4H), 3.26 (br s, 4H), 3.33-3.37 (m, 4H), 3.68 (t, J= 4.0Hz, 4H), 6.48 (s, 1H), 7.14-7.19 (m, 1H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.45-7.54 (m, 3H), 7.77 (d, J= 2.4Hz, 2H), 7.81-7.85 (m, 1H), 8.35 (s, 1H).質量スペクトル (ESI) m/e = 599.4 (M + 1)。
実施例２５４：５、７−ジフルオロ−２−（４−（３−フルオロフェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンの調製
Figure 2012531438
 ５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）キノリン−４−アミン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および３−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリドを使用して、手順Ｍに従って調製し、５、７−ジフルオロ−２−（４−（３−フルオロフェニルスルホニル）−ピペラジン−１−イル）−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンを得た。1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.96 (br s, 3H), 3.03 (t, J=4.4Hz, 4H), 3.14 (br s, 4H), 3.34-3.36 (m, 4H), 3.68 (t, J= 4.4Hz, 4H), 6.47 (s, 1H), 7.13-7.19 (m, 1H), 7.25-7.28 (m, 1H), 7.49 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.60-7.65 (m, 3H), 7.71-7.77 (m, 2H,), 8.36 (s, 1H). 質量スペクトル (ESI) m/e = 599.4 (M + 1)。
実施例２５５：５、７−ジフルオロ−２−（４−（４−フルオロフェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンの調製
Figure 2012531438
 ５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）キノリン−４−アミン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリドを使用して、手順Ｍに従って調製し、５、７−ジフルオロ−２−（４−（４−フルオロフェニルスルホニル）−ピペラジン−１−イル）−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンを得た。1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.97 (br s, 3H), 3.04 (t, J=4.8Hz, 4H), 3.11 (br s, 4H), 3.33-3.37 (m, 4H), 3.69 (t, J= 4.4Hz, 4H), 6.48 (s, 1H), 7.13-7.19 (m, 1H), 7.25-7.28 (m, 1H), 7.49-7.54 (m, 3H), 7.77 (d, J= 2.0Hz, 1H), 7.84-7.88 (m, 2H,) 8.34 (s, 1H). 質量スペクトル (ESI) m/e = 599.4 (M + 1)。
実施例２５６：２−（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンの調製
Figure 2012531438
 ５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）キノリン−４−アミン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびエチルスルホニルクロリドを使用して、手順Ｍに従って調製し、２−（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンを得た。1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.15 (t, J=7.2 Hz, 3H), 2.08 (s, 3H), 3.05-3.11 (br s, 4H), 3.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.33 (br s, 8H), 3.69 (m, 4H), 6.51 (br s, 1H) 7.10-7.15 (m, 1H), 7.28-7.31 (m, 1H) 7.46 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.39 (s, 1H). 質量スペクトル (ESI) m/e = 533.4 (M + 1)。
実施例２５７：５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）−２−（４−（ピリジン−３−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）キノリン−４−アミンの調製
Figure 2012531438
 ５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）キノリン−４−アミン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびピリジン−３−スルホニルクロリドを使用して、手順Ｍに従って調製し、５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）−２−（４−（ピリジン−３−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）キノリン−４−アミンを得た。1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.98 (d, J = 6.0Hz, 3H), 3.04 (t, J = 4.8Hz, 4H), 3.18 (br s, 4H), 3.33-3.37 (m, 4H), 3.69 (t, J = 4.4Hz, 4H), 6.48 (s, 1H), 7.13-7.19 (m, 1H), 7.25-7.28 (m, 1H), 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.70-7.77 (m, 1H), 7.77(d, J = 2.0Hz, 1H,), 8.19-8.22 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.90-8.91 (m, 1H), 8.95 (d, J = 2.4Hz, 1H). 質量スペクトル (ESI) m/e = 582.4 (M + 1)。
実施例２５８：イソブチル４−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホ−リノピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートの調製
Figure 2012531438
 ５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）キノリン−４−アミン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびイソブチルクロロホルマートを使用して、手順Ｎに従って調製し、イソブチル４−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 0.86- 0.92 (m, 6H), 1.86-1.91 (m, 1H), 2.09 (br s, 3H), 3.05 (t, J=4.4Hz ,4H), 3.28-3.32 (m, 4H), 3.57 (br s, 4H), 3.69 (t, J=4.4Hz ,4H), 3.83 (d, J=6.4Hz, 2H), 6.50 (s, 1H), 7.13-7.19 (m, 1H), 7.28-7.32 (m, 1H), 7.517(s, 1H), 7.78 (d, J=2Hz ,1H), 8.36 (s, 1H). 質量スペクトル (ESI) m/e = 541.4 (M + 1)。
実施例２５９：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラートの調製
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート
Figure 2012531438
 ２、４−ジクロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（１．００ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペラジン−１−カルボキシラーを使い、ＤＢＵを塩基として使って、手順Ｇに従って調製し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラートを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４１２．１（Ｍ＋１）。
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）−キノリン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート
Figure 2012531438
 （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート（２３０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および５−モルホリノピリジン−３−アミンのトルエンを使って手順Ｈに従って調製し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラートを得た。1H NMR (CDCl3) δppm 7.94 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.69 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.30 (1 H, ddd, J=10.0, 2.5, 1.2 Hz), 6.88 (1 H, d, J=12.9 Hz), 6.80 (1 H, ddd, J=13.9, 8.6, 2.5 Hz), 6.58 (1 H, t, J=2.3 Hz), 4.38 (1 H, br. s.), 3.98 (1 H, d, J=13.1 Hz), 3.85 (4 H, dd, J=5.7, 3.9 Hz), 3.70 (1 H, d, J=10.2 Hz), 3.56 (1 H, dt, J=12.9, 1.8 Hz), 3.32 (1 H, td, J=12.7, 3.1 Hz) 3.14 - 3.21 (4 H, m), 3.11 (1 H, dd, J=12.8, 3.8 Hz), 2.92 (1 H, td, J=12.5, 3.3 Hz), 2.10 (3 H, s), 1.50 (9 H, s), 1.29 (3 H, d, J=6.8 Hz) 質量スペクトル (ESI) m/e = 555.7 (M + 1)。
実施例２６０：（Ｒ）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンの調製
Figure 2012531438
 （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート（１６５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を使って手順Ｏに従って調製し、（Ｒ）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンを得た。1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.91 (1 H, d, J=2.5 Hz), 7.70 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.27 - 7.33 (1 H, m), 6.88 (1 H, d, J=12.7 Hz), 6.76 (1 H, ddd, J=13.8, 8.7, 2.5 Hz), 6.55 (1 H, t, J=2.3 Hz), 3.76 - 3.90 (4 H, m), 3.65 (2 H, d, J=12.3 Hz), 3.11 - 3.19 (4 H, m), 2.89 - 3.11 (4 H, m), 2.62 (1 H, dd, J=12.7, 10.2 Hz), 2.10 (1 H, br. s.), 2.06 (3 H, s), 1.14 (3 H, d, J=6.3 Hz). 質量スペクトル (ESI) m/e = 455.2 (M + 1)。
実施例２６１：（Ｒ）−メチル４−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラートの調製
Figure 2012531438
 （Ｒ）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）キノリン−４−アミン（３２ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）およびメチルクロロホルマートを使って手順Ｌに従って調製し、（Ｒ）−メチル４−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラートを得た。ＴＦＡ塩: 1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.67 (3 H, br. s.), 8.29 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.92 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.85 (1 H, d, J=1.4 Hz), 7.54 (1 H, dd, J=9.8, 1.4 Hz), 7.19 (1 H, s), 6.88 (1 H, ddd, J=13.0, 8.4, 2.5 Hz), 4.41 - 4.59 (1 H, m), 4.09 (1 H, d, J=13.3 Hz), 3.81 - 3.93 (5 H, m), 3.77 (3 H, s), 3.73 (1 H, d, J=13.1 Hz), 3.37 - 3.53 (2 H, m), 3.18 - 3.36 (5 H, m), 2.17 (3 H, s), 1.31 (3 H, d, J=6.8 Hz). 質量スペクトル (ESI) m/e = 513.3 (M + 1)。
実施例２６２：（Ｒ）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（３−メチル−４−（メタ−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンの調製
Figure 2012531438
 （Ｒ）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）キノリン−４−アミン（３２ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）およびメチルスルホニルクロリドを使用して、手順Ｍに従って調製し、（Ｒ）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（３−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンを得た。ＴＦＡ塩: 1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.96 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.77 (1 H, d, J=1.6 Hz), 7.40 - 7.50 (2 H, m), 6.99 (1 H, s), 6.88 (1 H, ddd, J=13.4, 8.5, 2.5 Hz), 4.21 - 4.33 (1 H, m), 3.82 - 3.93 (5 H, m), 3.72 (2 H, t, J=12.5 Hz), 3.50 - 3.63 (1 H, m), 3.39 (1 H, dd, Ｊ＝１３．３、３．５Ｈｚ）、３．１７−３．２７（１Ｈ、ｍ）、３．１５−３．３４（４Ｈ、ｍ）、２．９４（３Ｈ、ｓ）、２．１９（３Ｈ、ｓ）、１．４３（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５３３．２（Ｍ＋１）。
実施例２６３：シクロペンチル（４−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノピリジン−３−イルアミノ)キノリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノンの調製
Figure 2012531438
 ５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）キノリン−４−アミン（４０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびシクロペンタンカルボニルクロリドを使って手順Ｒに従って調製し、シクロペンチル（４−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノンを得た。 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.51-1.73 (m, 8H), 2.10 (br s, 3H), 3.00 (m, 1H), 3.00-3.07 (m, 4H), 3.24 (br s, 2H), 3.33 (br s, 4H), 3.65-3.70 (m, 6H), 6.51 (br s, 1H), 7.13-7.19 (m, 1H), 7.27-7.30 (m, 1H), 7.52 (d, J= 2.0Hz, 1H), 7.78 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H). 質量スペクトル (ESI) m/e = 537.4 (M + 1)。
実施例２６４：（４−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノンの調製
Figure 2012531438
 ５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）キノリン−４−アミン（４０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニルクロリドを使って手順Ｒに従って調製し、（４−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノンを得た。1H NMR (DMSO-d6) δ ppm1.55-1.67 (m, 4H), 2.10 (br s, 3H), 2.91-2.96 (m, 1H), 3.05 (t, J = 4.4Hz, 4H), 3.24 (br s, 2H), 3.33-3.43 (m, 3H), 3.64 (br s, 2H), 3.69 (t, J = 4.0Hz, 7H), 3.85-3.88 (m, 2H), 6.51(d, J = 2.0Hz, 1H), 7.13-7.19 (m, 1H), 7.25-7.29 (m, 1H,), 7.52 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.4Hz, 1H), 8.36 (s, 1H). 質量スペクトル (ESI) m/e = 553.4 (M + 1)。
実施例２６５：５、７−ジフルオロ−２−（４−（イソブチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンの調製
Figure 2012531438
 ５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）キノリン−４−アミン（５０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびイソブチルスルホニルクロリドを使用して、手順Ｍに従って調製し、５、７−ジフルオロ−２−（４−（イソブチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンを得た。1H NMR (DMSOd6) δ ppm 1.05 (d, J = 6.8Hz, 6H), 2.11 (br s, 3H), 2.12-2.16 (m, 1H) 2.96 (d, J = 6.8Hz, 2H), 3.06 (br s, 4H), 3.33-3.37 (m, 8H) 3.69 (t, J = 9.2Hz, 4H), 6.53 (s, 1H), 7.16-7.20 (m, 1H), 7.29-7.32 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.79 (s, 1H,), 8.41 (s, 1H). 質量スペクトル (ESI) m/e = 561.4 (M + 1)。
実施例２６６：４−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノ−ピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルピペラジン−１−カルボキサミドの調製
Figure 2012531438
 ５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）キノリン−４−アミン（５０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびイソプロピルイソシアナートを使って手順Ｐに従って調製し、４−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルピペラジン−１−カルボキサミドを得た。1H NMR (DMSOd6) δ ppm 1.07 (d, J=6.8Hz ,6H), 2.08 (br s, 3H), 3.04-3.06 (m, 4H), 3.24 (br s, 4H), 3.46-3.50 (m, 4H), 3.68-3.70 (m, 4H), 3.78 (m, 1H), 6.26 (d, J=7.6Hz,1H), 6.49 (br s, 1H), 7.12-7.18 (m, 1H), 7.28-7.32 (m ,1H), 7.53 (s, 1H), 7.78 (d, J= 2Hz, 1H), 8.35 (s, 1H).質量スペクトル (ESI) m/e = 526.4 (M + 1)。
実施例２６７：２−（４−（シクロペンチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンの調製
Figure 2012531438
 ５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）キノリン−４−アミン（５０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびシクロペンチルスルホニルクロリドを使用して、手順Ｍに従って調製し、２−（４−（シクロペンチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンを得た。1H NMR (CDCl3) δ ppm 1.54-1.58 (m, 2H), 1.67 (s, 2H), 1.80-1.85 (m, 2H), 1.96-1.99 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 3.05 (t, J = 4.4Hz, 4H), 3.33 (s, 4H), 3.39 (t, J = 4.8Hz, 4H), 3.69 (t, J = 3.6Hz, 5H), 6.51 (s, 1H), 7.15-7.20 (m, 1H), 7.30 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.37 (s, 1H).質量スペクトル (ESI) m/e = 573.1 (M + 1)。
実施例２６８：（４−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノ−ピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（６−メチルピリジン−３−イル）−メタノンの調製
Figure 2012531438
 ５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）キノリン−４−アミン（４０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および６−メチルニコチン酸を使って手順Ｑに従って調製し、（４−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（６−メチルピリジン−３−イル）メタノンを得た。 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 2.09 (br s, 3H), 2.50-2.52 (m, 4H), 3.03-3.05 (m, 4H), 3.33-3.40 (m, 3H), 3.55 (br s, 2H), 3.67-3.69 (m , 4H), 3.82 (br s, 2H), 6.49 (s, 1H), 7.14-7.20 (m, 1H), 7.30-7.26 (m , 1H), 7.35-7.37 (m, 1H), 7.51 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.78 (br s, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.54 (d, J=2.4Hz, 1H). 質量スペクトル (ESI) m/e = 560.4 (M + 1)。
実施例２６９：（４−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（ピリミジン−２−イル）メタノンの調製
Figure 2012531438
 ５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）キノリン−４−アミン（４０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびピリミジン−２−カルボン酸を使って手順Ｑに従って調製し、（４−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノ−ピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（ピリミジン−２−イル）メタノンを得た。1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 2.09 (br s, 3H), 3.04 (m, 4H), 3.28-3.29 (m, 2H), 3.33-3.40 (m, 4H), 3.68 (m, 4H), 3.86 (m, 2H), 6.50 ( s, 1H), 7.14-7.20 (m, 1H), 7.29-7.30 (m, 1H), 7.52 (s , 1H), 7.63 (t, J=4.8Hz,1H), 7.78 (br s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.93 (d, J=5.2Hz, 2H). 質量スペクトル (ESI) m/e = 546.9 (M + 1)。
実施例２７０：（４−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノ−ピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（ピリミジン−４−イル）メタノンの調製
Figure 2012531438
 ５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）キノリン−４−アミン（４０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびピリミジン−４−カルボン酸を使って手順Ｑに従って調製し、（４−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノ−ピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（ピリミジン−４−イル）メタノンを得た。 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 2.10 (br s, 3H), 3.05 (t, J=4.4Hz, 4H), 3.30-3.35 (m, 2H), 3.36-3.40 (m, 2H), 3.53-3.56 (m, 2H), 3.67-3.69 (m, 4H), 3.84-3.86 (m , 2H), 6.51 (s, 1H), 7.14-7.19 (m, 1H), 7.28-7.31 (m, 1H), 7.51 (s , 1H), 7.74 (d, J=5.2Hz,1H), 7.78 (d, J=3.2Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.00 (d, J=5.2Hz, 1H), 9.28 (s, 1H). 質量スペクトル (ESI) m/e = 546.9 (M + 1)。
実施例２７１：（４−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（５−メチルフラン−２−イル）メタノンの調製
Figure 2012531438
 ５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）キノリン−４−アミン（５０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および５−メチルフラン−２−カルボニルクロリドを使って手順Ｒに従って調製し、（４−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホ−リノピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（５−メチルフラン−２−イル）メタノンを得た。1H NMR (CDCl3) δ ppm 2.11 (br s, 3H), 2.49 (br s, 3H), 3.06 (t, J= 5.6Hz, 4H), 3.30-3.40 (m, 4H), 3.69 (t, J = 5.6Hz, 4H), 3.86 (br s, 4H), 6.27 (br s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.94 (d, J = 3.2Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.28-7.31 (m, 1H), 7.53 (br s, 1H,), 7.79 (br s, 1H) 8.37 (s, 1H)．質量スペクトル (ESI) m/e = 549.0(M + 1)。
実施例２７２：（４−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（オキサゾール−５−イル）メタノンの調製
Figure 2012531438
 ５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）キノリン−４−アミン（４０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびオキサゾール−５−カルボン酸を使って手順Ｑに従って調製し、（４−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノ−ピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（オキサゾール−５−イル）メタノンを得た。 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 2.11 (s, 3H), 3.06 (br s, 4H), 3.33-3.39 (m, 4H), 3.69 (br s, 4H), 3.86 (br s, 4H), 6.52 (s , 1H), 7.15-7.20 ( m, 1H), 7.28-7.30 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.78 (br s , 2H), 8.38 (s, 1H), 8.59 (s, 1H). 質量スペクトル (ESI) m/e = 535.9 (M + 1)。
実施例２７３：４−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）−Ｎ−エチルピペラジン−１−カルボキサミドの調製
Figure 2012531438
 ５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）キノリン−４−アミン（５０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびエチルイソシアナートを使って手順Ｐに従って調製し、４−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）−Ｎ−エチルピペラジン−１−カルボキサミドを得た。 1H NMR (DMSO-d6) δppm 1.03 (t, J=6.4Hz ,3H), 2.08 (br s, 3H), 3.05-3.11 (m, 6H), 3.25 (br s, 4H), 3.44-3.45 (m, 4H), 3.68-3.69 (m, 4H), 6.49 (br s, 1H), 6.59-6.56 (m, 1H), 7.13-7.18 (m, 1H), 7.28-7.30(m ,1H), 7.53 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.36 (s, 1H). 質量スペクトル (ESI) m/e = 512.1 (M + 1)。
実施例２７４：（４−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノ−ピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノンの調製
Figure 2012531438
 ５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）キノリン−４−アミン（４０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸を使って手順Ｑに従って調製し、（４−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノ−ピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノンを得た。1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 2.13 (br s, 3H), 3.06 (br s, 4H), 3.33-3.39 (m, 4H), 3.69 (br s, 4H), 3.84-3.85(m, 2H), 4.66-4.69 (m , 2H), 6.50 (br s, 1H), 7.11-7.16 (m, 1H), 7.18-7.20 (m, 1H), 7.28-7.31 (m , 2H), 7.54 (br s, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.38 (br s, 1H), 12.96 (s, 1H). 質量スペクトル (ESI) m/e = 534.9 (M + 1)。
実施例２７５：（４−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（オキサゾール−４−イル）メタノンの調製
Figure 2012531438
 HN ５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）キノリン−４−アミン（４０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびオキサゾール−４−カルボン酸を使って手順Ｑに従って調製し、（４−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（オキサゾール−４−イル）メタノンを得た。 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 2.11 (br s, 3H), 3.05 (t, J=4.4Hz, 4H), 3.32-3.37 (m, 4H), 3.69 (t, J=4.4Hz, 4H), 3.80 (br s , 2H), 4.00-4.07 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 7.11-7.16 (m, 1H), 7.27-7.32 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.78 (s , 1H), 8.36 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.62 (s, 1H). 質量スペクトル (ESI) m/e = 536.0 (M + 1)。
実施例２７６：（４−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（ピリジン−３−イル）メタノンの調製
Figure 2012531438
 ５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）キノリン−４−アミン（４０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびニコチン酸を使って手順Ｑに従って調製し、（４−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（ピリジン−３−イル）メタノンを得た。 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 2.10 (s, 3H), 3.05 (br s, 4H), 3.32-3.40 (br s, 4H, 3.54 (br s, 2H), 3.68 (br s, 4H), 3.84 (br s, 2H), 6.50 (br s, 1H), 7.16 (br s, 1H), 7.28 (br s, 1H), 7.56 (br s, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.90 (d, J=7.6 Hz ,1H), 8.36 (s, 1H), 8.67 (s, 2H). 質量スペクトル (ESI) m/e = 545.7 (M + 1)。
実施例２７７：５、７−ジフルオロ−２−（４−イソブチルピペラジン−１−イル）−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンの調製
Figure 2012531438
 ５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）キノリン−４−アミン（２５．０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）および３−メチルブタナールを使って手順Ｌに従って調製し、（４−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノピリジン−３−イル−アミノ）キノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（ピリジン−３−イル）メタノンを得た。1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 0.89 (d, J= 6.4 Hz, 6H), 1.78-1.85 (m, 1H), 2.06 (br s, 3H), 2.11 (d, J= 7.6Hz, 2H), 3.04 (t, J＝ 4.4 Hz, 4H), 3.29-3.32 (m, 8H), 3.69 (t, J= 4.4 Hz, 4H), 6.49 (s, 1H), 7.09-7.15 (m, 1H), 7.25-7.27 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.77 (d, J= 2.0 Hz, 1H)-, 8.32 (s, 1H). 質量スペクトル (ESI) m/e = 497.1 (M + 1)。
実施例２７８：５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）−２−（４−（３、３、３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）キノリン−４−アミンの調製
Figure 2012531438
 ５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）キノリン−４−アミン（２５．０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）および３、３、３−トリフルオロプロパナールを使って手順Ｌに従って調製し、５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）−２−（４−（３、３、３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）キノリン−４−アミンを得た。 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 2.07 (br s, 3H), 2.50 (m(buried), 2H), 2.60 (br s, 6H), 3.04 (br s, 4H), 3.29-3.31 (m, 4H), 3.69 (br s, 4H), 6.49 (s, 1H), 7.10-7.16 (m, 1H), 7.26-7.28 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.32 (s, 1H). 質量スペクトル (ESI) m/e = 537.1 (M + 1)。
実施例２７９：１−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）−４、４−ジメチルピロリジン−２−オンの調製
１−（４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）−４、４−ジメチルピロリジン−２−オン
Figure 2012531438
 ２、４−ジクロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（１．５０ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）、（９、９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４、５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（ＸａｎｔＰｈｏｓ）（５４０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、４、４−ジメチルピロリジン−２−オン（７００ｍｇ、６．２０ｍｍｏｌ）、セシウムカルボナート（２．８０ｇ、８．７０ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を１．０ｇの活性化３Ａモレキュラーシーブと共に２１ｍＬの無水１、４−ジオキサン中でスラリー化した。反応物を油浴中、１００℃で１時間加熱した。次に反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトパッドで濾過した。濾液を濃縮し、残渣を中圧クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜３０％ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ）で精製し、１−（４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）−４、４−ジメチルピロリジン−２−オンを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３２５．１（Ｍ＋１）。
１−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）−４、４−ジメチルピロリジン−２−オン
Figure 2012531438
 １−（４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−キノリン−２−イル）−４、４−ジメチルピロリジン−２−オン（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および５−モルホリノピリジン−３−アミンのトルエンを使って手順Ｈに従って調製し、１−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）−４、４−ジメチルピロリジン−２−オンを得た。1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.11 (1 H, d, J=1.8 Hz), 8.02 (1 H, d, J=9.2 Hz), 7.83 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.45 (1 H, dd, J=9.3, 1.1 Hz), 7.02 (1 H, ddd, J=13.3, 8.6, 2.5 Hz), 6.82 (1 H, t, J=2.2 Hz), 3.91 (2 H, br. s.), 3.71 - 3.85 (4 H, m), 3.25 - 3.39 (4 H, m), 2.44 (2 H, s), 2.09 (3 H, s), 1.34 (6 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 468.3 (M + 1)。
実施例２８０：１−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）アゼチジン−２−オンの調製
１−（４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）アゼチジン−２−オン
Figure 2012531438
 ２、４−ジクロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（１．９０ｇ、７．７０ｍｍｏｌ）、（９、９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４、５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（ＸａｎｔＰｈｏｓ）（６７０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、アゼチジン−２−オン（５５０ｍｇ、７．７０ｍｍｏｌ）、セシウムカルボナート（３．５０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（３５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を１．０ｇの活性化３Ａモレキュラーシーブと共に２６ｍＬの無水ジオキサン中でスラリー化した。反応物を油浴中、１００℃で３時間加熱した。次に反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトパッドで濾過した。濾液を濃縮し、残渣を中圧クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜３０％ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ）で精製し、１−（４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）アゼチジン−２−オンを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２８３．１（Ｍ＋１）。
１−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）アゼチジン−２−オン
Figure 2012531438
 クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’、４’、６’−トリ−ｉ−プロピル−１、１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔ−ブチルエテル付加物（Ｘ−Ｐｈｏｓプレ触媒）および１−（４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）アゼチジン−２−オン（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と共に塩基としてのセシウムカルボナートおよび５−モルホリノピリジン−３−アミンのトルエン中溶液を使った以外は手順Ｈに従って調製して、１−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）−アゼチジン−２−オンを得た。ＴＦＡ塩: 1H NMR (CDCl3) δ ppm 99.20 (1 H, br. s.), 8.11 (1 H, d, J=2.0 Hz), 7.94 (1 H, d, J=8.6 Hz), 7.87 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.44 (1 H, ddd, J=9.4, 2.6, 1.3 Hz), 6.98 (1 H, ddd, J=13.3, 8.6, 2.5 Hz), 6.75 (1 H, t, J=2.2 Hz), 4.05 (2 H, t, J=4.7 Hz), 3.78 - 3.94 (4 H, m), 3.22 - 3.36 (4 H, m), 3.17 (2 H, t, J=5.0 Hz), 2.25 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 426.2 (M + 1)。
実施例２８１：（Ｓ）−４−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノ−ピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）−Ｎ、２−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミドの調製
Figure 2012531438
 （Ｓ）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）キノリン−４−アミン（５０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびメチルイソシアナートを使用して、基本的には手順Ｎに従って調製し、（Ｓ）−４−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホ−リノピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）−Ｎ、２−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミドを得た。 1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.94 (1 H, d, J=2.5 Hz), 7.69 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.30 (1 H, ddd, J=10.0, 2.5, 1.2 Hz), 6.90 (1 H, d, J=13.3 Hz), 6.81 (1 H, ddd, J=13.8, 8.7, 2.5 Hz), 6.59 (1 H, t, J=2.3 Hz), 4.49 (1 H, q, J=4.9 Hz), 4.18 - 4.31 (1 H, m), 3.78 - 3.91 (5 H, m), 3.69 - 3.78 (1 H, m), 3.60 (1 H, dt, J=12.8, 1.7 Hz), 3.37 (1 H, td, J=12.4, 3.1 Hz), 3.09 - 3.23 (5 H, m), 2.96 (1 H, td, J=12.4, 3.5 Hz), 2.87 (3 H, d, J=4.7 Hz), 2.10 (3 H, s) 1.31 (3 H, d). 質量スペクトル (ESI) m/e = 512.2 (M + 1)。
実施例２８２：（Ｒ）−４−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノ−ピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）−Ｎ、２−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミドの調製
Figure 2012531438
 （Ｒ）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）キノリン−４−アミン（５０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびメチルイソシアナートを使用して、基本的には手順Ｎに従って調製し、（Ｒ）−４−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホ−リノピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）−Ｎ、２−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミドを得た。1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.93 (1 H, d, J=2.5 Hz), 7.68 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.27 - 7.33 (1 H, m), 6.92 (1 H, d, J=12.7 Hz), 6.79 (1 H, ddd, J=13.8, 8.8, 2.6 Hz), 6.58 (1 H, t, J=2.3 Hz), 4.58 (1 H, q, J=4.3 Hz), 4.16 - 4.29 (1 H, m), 3.78 - 3.92 (5 H, m), 3.68 - 3.78 (1 H, m), 3.54 - 3.64 (1 H, m), 3.36 (1 H, td, J=12.4, 3.3 Hz), 3.11 - 3.25 (5 H, m), 2.95 (1 H, td, J=12.4, 3.4 Hz), 2.85 (3 H, d, J=4.5 Hz), 2.09 (3 H, s), 1.30 (3 H, d, J=6.7 Hz). 質量スペクトル (ESI) m/e = 512.3 (M + 1)。
実施例２８３：（Ｒ）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンの調製
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシラート
Figure 2012531438
 ２、４−ジクロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（１．００ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピペラジン−１−カルボキシラートを使って、また、ＤＢＵ（１．０当量）を塩基として使って、手順Ｇに従って調製し、（Ｒ）−テント−ブチル４−（４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシラートを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４１２．１（Ｍ＋１）。
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）−キノリン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシラート
Figure 2012531438
 （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシラート（３１．０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）および５−モルホリノピリジン−３−アミンのトルエンを使って手順Ｈに従って調製し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５、７−ジ−フルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５５５．５（Ｍ＋１）。
（Ｒ）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（５−モルホリノ−ピリジン−３−イル）キノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシラート（２５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を使って手順Ｏに従って調製し、（Ｒ）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンを得た。1H NMR(CDCl3) δ ppm 7.93 (1 H, d, J=2.5 Hz), 7.65 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.33 (1 H, dt, J=9.7, 1.2 Hz), 6.99 - 7.09 (1 H, m), 6.87 (1 H, ddd, J=13.7, 8.6, 2.5 Hz), 6.61 (1 H, t, J=2.3 Hz), 4.06 - 4.23 (1 H, m), 3.78 - 3.92 (4 H, m), 3.50 - 3.73 (2 H, m), 3.32 - 3.49 (3 H, m), 3.08 - 3.27 (5 H, m), 2.07 (3 H, s), 1.40 (3 H, d, J=6.8 Hz). 質量スペクトル (ESI) m/e = 455.2 (M + 1)。
実施例２８４：（Ｒ）−メチル４−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシラートの調製
Figure 2012531438
 （Ｒ）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）キノリン−４−アミン（１５．０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）およびメチルクロロホルマートを使って手順Ｌに従って調製し、（Ｒ）−メチル４−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシラートを得た。ＴＦＡ塩: 1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.11 - 8.35 (1 H, m), 7.91 (1 H, br. s.), 7.85 (1 H, br. s.), 7.52 (1 H, d, J=10.4 Hz), 7.21 (1 H, br. s.), 6.84 (1 H, ddd, J=12.8, 8.6, 2.6 Hz), 4.03 - 4.33 (2 H, m), 3.96 (1 H, br. s.), 3.82 - 3.91 (4 H, m), 3.77 (3 H, s), 3.51 - 3.71 (2 H, m), 3.36 (1 H, d, J=13.9 Hz), 3.26 - 3.33 (4 H, m), 3.22 (1 H, br. s.), 2.13 (3 H, s), 1.32 (3 H, d, J=6.7 Hz). 質量スペクトル (ESI) m/e = 513.3 (M + 1)。
実施例２８５：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキシラートの調製
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキシラート
Figure 2012531438
 ２、４−ジクロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（３００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシラート（６２０ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５０μＬ、３．６０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（７．６ｍＬ）中で混合した。次に混合物をマイクロ波反応器中で１４０℃で９０分間攪拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残渣を水（約２５ｍＬ）と酢酸（２ｍＬ）で希釈した。この混合物をＤＣＭ（２ｘ７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）とブライン（５０ＭＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾液を濃縮し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキシラートを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３８３．２（Ｍ＋１）。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキシラート
Figure 2012531438
 （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキシラート（２６０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびｄ５−モルホリノピリジン−３−アミンのトルエン溶液を使って手順Ｈに従って調製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキシラートを得た。1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.80 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.65 - 7.75 (2 H, m), 7.07 - 7.17 (1 H, m), 6.90 (1 H, br. s.), 6.60 (1 H, ddd, J=13.1, 8.8, 2.5 Hz), 4.71 (1 H, t, J=7.0 Hz), 3.83 - 3.94 (1 H, m), 3.77 - 3.83 (4 H, m), 3.67 - 3.77 (1 H, m), 3.15 - 3.26 (4 H, m), 2.28 - 2.43 (1 H, m), 2.21 (3 H, s), 2.08 - 2.19 (1 H, m), 1.90 - 2.06 (2 H, m), 1.45 (9 H, s).質量スペクトル (ESI) m/e = 526.3 (M + 1)。
実施例２８６：（Ｓ）−１−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノ−ピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸、アンモニア塩の調製
Figure 2012531438
 （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキシラート（１３３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を使って手順Ｏに従って調製し、（Ｓ）−１−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸、アンモニア塩を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.21 (1 H, s), 7.73 (1 H, d, J=2.5 Hz), 7.58 (1 H, d, J=2.2 Hz), 6.87 - 7.07 (2 H, m), 6.51 (1 H, s), 4.64 (1 H, t, J=7.2 Hz), 3.72 - 3.83 (1 H, m), 3.67 - 3.72 (4 H, m, 3.56 - 3.67 (1 H, m), 2.99 - 3.13 (4 H, m), 2.25 - 2.38 (1 H, m), 2.06 (3 H, s), 1.80 - 2.03 (3 H, m). 質量スペクトル (ESI) m/e = 470.2 (M + 1)。
実施例２８７：（Ｓ）−１−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノ−ピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）−Ｎ−メチルピロリジン−２−カルボキサミドの調製
Figure 2012531438
 （Ｓ）−１−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸（７２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶解した。ＤＩＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）および２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１、１、３、３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートメタンアミニウム（ＨＡＴＵ）（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、さらに２ＭメチルアミンのＴＨＦ溶液（０．１５ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩攪拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｍリチウム塩化物溶液（１ｘ２０ｍＬ）とブライン（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。次に粗製物を中圧クロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ中の０〜７％２Ｍアンモニア）で精製し、不純物を含んだ生成物を得た。この材料を逆相分取ＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉ（登録商標）カラム、１０ミクロン、Ｃ１８、１００Å、１５０ｘ３０ｍｍ、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ＴＦＡ、２０分で勾配１０％→９５％）で精製して、ＴＦＡ塩として（Ｓ）−１−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）−Ｎ−メチルピロリジン−２−カルボキサミドを得た。次にこの塩を飽和重炭酸ナトリウムで処理して、所望の生成物を得た。1H NMR (アセトニトリル-d3) δ ppm 7.77 (1 H, d, J=2.0 Hz), 7.66 (1 H, s), 7.61 (1 H, d, J=3.1 Hz), 7.16 (1 H, d, J=10.0 Hz), 6.96 (1 H, br. s.), 6.77 - 6.89 (1 H, m) 6.77 (1 H, br. s.), 4.84 (1 H, t, J=7.8 Hz), 3.81 - 3.95 (1 H, m), 3.69 - 3.79 (4 H, m), 3.56 (1 H, t, J=7.5 Hz), 3.10 - 3.25 (4 H, m), 2.63 (3 H, d, J=4.7 Hz), 2.28 (1 H, m, J=6.8 Hz), 2.19 (3 H, s), 2.00 (1 H, m, J=4.5 Hz), 1.74 - 1.91 (2 H, m). 質量スペクトル (ESI) m/e = 483.3 (M + 1)。
実施例２８８：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキシラートの調製
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキシラート
Figure 2012531438
 ２、４−ジクロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（４５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシラート（７８０ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６３ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１１ｍＬ）中で混合した。次に混合物をマイクロ波反応器中で１４０℃で９０分加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、水（３５ｍＬ）で希釈後、酢酸（３ｍＬ）で溶液を酸性化した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１ｘ１００ｍＬ）とＤＣＭ（１ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）とブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾液を濃縮し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキシラートを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３８３．２（Ｍ＋１）。
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキシラート
Figure 2012531438
 （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキシラート（３５０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）および５−モルホリノピリジン−３−アミンのトルエンを使って手順Ｈに従って調製し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキシラートを得た。1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.90 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.77 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.10 (1 H, ddd, J=10.3, 2.4, 1.2 Hz), 6.85 (1 H, d, J=12.5 Hz), 6.66 (1 H, ddd, J=14.0, 8.9, 2.5 Hz), 6.61 (1 H, t, J=2.3 Hz), 4.68 (1 H, t, J=7.0 Hz), 3.77 - 3.90 (5 H, m), 3.56 - 3.68 (1 H, m), 3.12 - 3.21 (4 H, m), 2.23 - 2.39 (1 H, m), 2.13 - 2.21 (1 H, m), 2.12 (3 H, s), 1.90 - 2.07 (2 H, m), 1.44 (9 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 526.3 (M + 1)。
実施例２８９：（Ｒ）−１−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸、アンモニア塩の調製
Figure 2012531438
 （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキシラート（２５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を使って手順Ｏに従って調製し、（Ｒ）−１−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸、アンモニア塩を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.26 (1 H, s), 7.75 (1 H, d, J=2.5 Hz), 7.57 (1 H, d, J=2.0 Hz), 6.92 - 7.11 (2 H, m), 6.52 (1 H, s), 4.69 (1 H, t, J=7.2 Hz), 3.74 - 3.86 (2 H, m), 3.69 (4 H, d, J=5.1 Hz), 3.58 - 3.67 (1 H, m), 3.07 (4 H, dd, J=5.5, 3.7 Hz), 2.23 - 2.39 (1 H, m), 2.08 (3 H, s), 1.80 - 2.05 (2 H, m) 質量スペクトル (ESI) m/e = 470.2 (M + 1)。
実施例２９０：（Ｒ）−１−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）−Ｎ−メチルピロリジン−２−カルボキサミドの調製
Figure 2012531438
 （Ｒ）−１−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸、アンモニア塩（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（０．０２９ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）、ブロモトリピロリジン−１−イルホスホニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（ＰｙＢｒｏｐ）（１２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および２．０ＭメチルアミンのＴＨＦ溶液（１．０ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩攪拌した。次に反応物を水で希釈しエーテル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｍ塩化リチウム溶液（１ｘ３０ｍＬ）とブライン（１ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。粗製物を中圧クロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ中の０〜７％２Ｍアンモニア）で精製し、（Ｒ）−１−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）−Ｎ−メチルピロリジン−２−カルボキサミドを得た。1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.94 (1 H, d, J=2.5 Hz), 7.76 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.29 (1 H, br. s.), 6.99 (1 H, d, J=13.9 Hz), 6.75 (1 H, ddd, J=14.0, 8.7, 2.5 Hz), 6.65 (1 H, br. s.), 6.62 (1 H, br. s.), 5.16 (1 H, t, J=7.8 Hz), 3.78 - 4.01 (5 H, m), 3.30 - 3.44 (1 H, m), 3.11 - 3.29 (4 H, m), 2.78 (3 H, d, J=5.1 Hz), 2.30 - 2.44 (1 H, m), 2.13 - 2.29 (1 H, m), 2.10 (3 H, s), 2.02 - 2.09 (1 H, m), 1.80 - 1.98 (1 H, m). 質量スペクトル (ESI) m/e = 483.3 (M + 1)。
実施例２９１：（Ｒ）−１−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノ−ピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）−Ｎ、Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキサミドの調製
Figure 2012531438
 （Ｒ）−１−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸、アンモニア塩（６７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（０．０３８ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）、ブロモトリピロリジン−１−イルホスホニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（ＰｙＢｒｏｐ）（１６０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および２．０ＭジメチルアミンのＴＨＦ溶液（１．４ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩攪拌した。反応物を水で希釈しエーテル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｍ塩化リチウム溶液（１ｘ３０ｍＬ）とブライン（１ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。粗製物を中圧クロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ中の０〜８％２Ｍアンモニア）で精製し、（Ｒ）−１−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）−Ｎ、Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキサミドを得た。1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.88 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.74 (1 H, d, J=1.6 Hz), 6.99 (1 H, d, J=11.2 Hz), 6.94 (1 H, d, J=10.6 Hz), 6.68 (1 H, t, J=2.1 Hz), 6.63 (1 H, ddd, J=13.8, 8.9, 2.5 Hz), 5.13 - 5.29 (1 H, m), 3.90 - 4.05 (1 H, m), 3.82 - 3.90 (4 H, m), 3.58 - 3.69 (1 H, m), 3.39 (3 H, s), 3.18 (4 H, dd, J=5.7, 3.9 Hz), 3.02 (3 H, s), 2.17 - 2.36 (2 H, m), 2.14 (3 H, s), 1.88 - 2.11 (2 H, m). 質量スペクトル (ESI) m/e = 497.2 (M + 1)。
実施例２９２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）−３−メチルピペラジン−ｌ−カルボキシラートの調製
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシラート
Figure 2012531438
 ２、４−ジクロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（１５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリジノン（１．０ｍＬ）中でスラリー化し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピペラジン−１−カルボキシラート（１１０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびセシウムカルボナート（３６０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物をマイクロ波で１２０℃で２．５時間加熱した。次に反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、混合物を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。層を合わせ、水（１ｘ１００ｍＬ）とブライン（１ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、残渣を中圧クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシラートを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４１２．１（Ｍ＋１）。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシラート
Figure 2012531438
 （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシラート（５２．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および５−モルホリノピリジン−３−アミンのトルエン中溶液を使って手順Ｈに従って調製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシラートを得た。 1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.91 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.71 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.25 - 7.33 (1 H, m), 6.96 (1 H, d, J=12.1 Hz), 6.79 (1 H, ddd, J=13.8, 8.8, 2.6 Hz), 6.57 (1 H, t, J=2.3 Hz), 4.01 (1 H, br. s.), 3.88 - 3.96 (1 H, m), 3.81 - 3.88 (4 H, m), 3.76 (1 H, br. s.), 3.34 - 3.48 (2 H, m), 3.25 (2 H, br. s.), 3.11 - 3.18 (4 H, m), 2.08 (3 H, s), 1.50 (9 H, s), 1.17 (3 H, d, J=6.5 Hz). 質量スペクトル (ESI) m/e = 555.3 (M + 1)。
実施例２９３：（Ｓ）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンの調製
Figure 2012531438
 （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−４−（５−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシラート（３０．０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を使って手順Ｏに従って調製し、（Ｓ）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンを得た。1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.92 (1 H, d, J=2.5 Hz), 7.68 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.28 - 7.34 (1 H, m), 6.89 (1 H, d, J=13.1 Hz), 6.80 (1 H, ddd, J=13.8, 8.8, 2.6 Hz), 6.56 (1 H, t, J=2.3 Hz), 3.88 - 4.00 (1 H, m, 3.81 - 3.88 (4 H, m), 3.71 (2 H, br. s.), 3.36 - 3.47 (2 H, m), 3.22 (1 H, dd, J=12.3, 3.7 Hz), 3.03 - 3.19 (5 H, m), 2.91 (1 H, dd, J=12.3, 3.9 Hz), 2.07 (3 H, s), 1.27 (3 H, d, J=6.7 Hz). 質量スペクトル (ESI) m/e = 455.2 (M + 1)。
実施例２９４：Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニルフェニル）−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−１、８−ナフチリジン−４−アミン−３−メチル−１、８−ナフチリジン−２、４−ジオールの調製
Figure 2012531438
 メチル２−アミノニコチナート（１．３ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）およびメチルプロピオナート（２０．０８ｍＬ、２１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液にナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．０５３ｇ、２１．３６ｍｍｏｌ）を少しずつ１分かけて添加した。反応物を室温で４０分攪拌し、さらに１００℃で４時間攪拌した。この後、反応物を室温に冷却し真空下留去した。得られた固形物を水（２０ｍＬ）に溶解し、１．０ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ７に中和した。得られた固形物を濾過し、真空下一晩乾燥して、３−メチル−１、８−ナフチリジン−２、４−ジオールを黄褐色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝１７７．２（Ｍ＋１）。
２、４−ジクロロ−３−メチル−１、８−ナフチリジン
Figure 2012531438
 ３−メチル−１、８−ナフチリジン−２、４−ジオール（０．８２ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）のリンオキシクロリド（４．３４ｍＬ、４６．５ｍｍｏｌ）中攪拌懸濁液を１２０℃で３時間加熱した。この後、反応物を室温まで冷却し、真空下留去した。得られた残渣をＮａ２ＣＯ３の水溶液で注意深くｐＨ値１０超に塩基化し、得られた固形物を濾過、水で洗浄、真空下乾燥し、２、４−ジクロロ−３−メチル−１、８−ナフチリジンを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.11 (1 H, dd, J=4.3, 2.0 Hz), 8.57 (1 H, dd, J=8.4, 2.0 Hz), 7.60 (1 H, dd, J=8.3, 4.2 Hz), 2.72 (3 H, s).
４−クロロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−１、８−ナフチリジン
Figure 2012531438
 ２、４−ジクロロ−３−メチル−１、８−ナフチリジン（５４０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、２−（１、１、１−トリブチルスタンニル）ピリジン（９３３μＬ、２．５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４のトルエン（１０ｍＬ）中溶液を使って手順Ｅに従ってスティルカップリングによる生成物を調製し、１４時間加熱還流した。反応物を室温まで冷却させ、真空下留去した。得られた残渣をヘキサンで粉砕して固形物を真空下乾燥し、４−クロロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−１、８−ナフチリジンを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm9.14 (1 H, dd, J=4.3, 2.0 Hz), 8.72 (1 H, ddd, J=4.9, 1.8, 1.0 Hz), 8.65 (1 H, dd, J=8.3, 1.9 Hz), 8.09 (1 H, dt, J=8.0, 1.1 Hz), 7.90 (1 H, td, J=7.7, 1.8 Hz), 7.60 (1 H, dd, J=8.3, 4.2 Hz), 7.40 (1 H, ddd, J=7.6, 4.8, 1.3 Hz), 2.75 (3 H, s).
Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニルフェニル）−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−１、８−ナフチリジン−４−アミン
Figure 2012531438
 ４−クロロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−１、８−ナフチリジン（４８．６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、２、５−ジモルホリノアニリン（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓプレ触媒（１４ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）中攪拌溶液にナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２時間加熱還流した。この後、反応物を室温まで冷却させ、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の間で分配した。分離した有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過後真空下留去した。逆相ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（２、５−ジ−４−モルホリニルフェニル）−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−１、８−ナフチリジン−４−アミンを得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 9.08 (1 H, dd, J=3.9, 1.7 Hz), 8.71 (1 H, br. s.), 8.26 (1 H, dd, J=8.3, 1.7 Hz), 8.16 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.88 - 7.96 (1 H, m), 7.39 (2 H, dd, J=8.3, 4.2 Hz), 7.11 (1 H, d, J=8.8 Hz), 6.45 (1 H, dd, J=8.7, 2.6 Hz), 5.99 (1 H, d, J=2.7 Hz), 3.90 (4 H, t, J=4.4 Hz), 3.66 - 3.77 (4 H, m), 3.05 (4 H, br. s.), 2.82 - 2.93 (4 H, m), 2.51 (3 H, s) 質量スペクトル (ESI) m/e = 483.2 (M + 1)。
実施例２９５：３−メチル−Ｎ−（５−（４−モルホオルンル）−３−ピリジニル）−２−（２−ピリジニル）−１、８−ナフチリジン−４−アミンの調製
Figure 2012531438
 ４−クロロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−１、８−ナフチリジン（７０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、５−モルホリノピリジン−３−アミン（４９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓプレ触媒（２０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）中攪拌溶液にナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２時間加熱還流した。この後、反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の間で分配した。分離した有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過後真空下留去した。逆相ＨＰＬＣで精製し、３−メチル−Ｎ−（５−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）−２−（２−ピリジニル）−１、８−ナフチリジン−４−アミンを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 9.03 (1 H, dd, J=4.1, 2.0 Hz), 8.69 (1 H, ddd, J=4.8, 1.7, 1.1 Hz), 8.20 (1 H, dd, J=8.3, 1.9 Hz), 8.08 (1 H, dt, J=7.9, 1.1 Hz), 7.84 - 7.93 (2 H, m), 7.78 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.31 - 7.42 (2 H, m), 6.51 - 6.61 (1 H, m), 6.37 (1 H, t, J=2.4 Hz), 3.74 - 3.87 (4 H, m), 3.00 - 3.10 (4 H, m), 2.47 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 399.2 (M + 1)。
実施例２９６：４−（５−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル）モルホリンの調製
５−モルホリノピリジン−３−オール
Figure 2012531438
 ５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン（０．２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．７ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’、４’、６’、−トリイソプロピルビフェニル、（Ｘ−Ｐｈｏｓ）（０．１２ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（０．０６ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中混合物を窒素で脱ガスした。この混合物に１．０Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ溶液（８．８ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた反応物を６０℃に加熱した。２０．５時間後、室温に冷却した後、反応物を濃縮した。残渣をシリカゲル（ＤＣＭ中の０〜１００％のＤＣＭ：メタノール：水酸化アンモニウム＝８９：９：１の予混合溶液）で精製し、黄色がかった白色固体の５−モルホリノピリジン−３−オールを得た。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.62 (1 H, br. s.), 7.79 (1 H, d, J=2.4 Hz), 7.61 (1 H, d, J=2.2 Hz), 6.65 (1 H, t, J=2.4 Hz), 3.79 (4 H, m), 3.16 (4 H, m). 質量スペクトル (pos.) m/e: 181.0 (M+H)+。
４−（５−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル）モルホリン
Figure 2012531438
 ５−モルホリノピリジン−３−オール（６７．３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液を含むバイアルにセシウムカルボナート（０．２６ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を少しずつ分けて添加した。混合物を２３℃で１５分間攪拌し、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（９０．７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を少しずつ分けて添加した。添加完了後、混合物を１００℃に暖めた。１８時間後、反応混合物を水で希釈し、次にＥｔＯＡｃで５回抽出した後、有機抽出物をブラインで１回洗浄し無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過と濃縮の後、残渣をシリカゲル（ＤＣＭ中の０〜４５％のＤＣＭ：メタノール：水酸化アンモニウム＝８９：９：１の予混合溶液）で精製し淡黄色フィルムを得て、これをＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ水溶液中の１０〜９０％の０．１％ＴＦＡアセトニトリル溶液）でさらに精製した。所望の画分を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回、ブラインで１回洗浄後、溶媒を減圧下除去し、淡黄色固体の４−（５−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル）モルホリンを得た。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.74 (1 H, d, J=4.6 Hz), 8.12 (1 H, d, J=2.4 Hz), 7.98 (2 H, m), 7.68 (1 H, dd, J=9.4, 1.3 Hz), 7.59 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.43 (1 H, sxt, J=4.4 Hz), 7.02 (1 H, ddd, J=11.4, 8.9, 2.4 Hz), 6.87 (1 H, s), 3.93 (4 H, m), 3.29 (4 H, m), 2.41 (3 H, s). 質量スペクトル (pos.) m/e: 435.1 (M+H)+。
実施例２９７：４−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キン−オリン−４−イルアミノ）−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−２−モルホリノベンゾニトリルの調製
４−アミノ−２−クロロ−５−ヨードベンゾニトリル
Figure 2012531438
 ４−アミノ−２−クロロベンゾニトリル（５．０ｇ、３３ｍｍｏｌ）およびＮ−ヨードスクシンイミド（８．４ｇ、３７ｍｍｏｌ）の酢酸（３５ｍＬ）中混合物を２３℃で攪拌した。１８時間後、固形物を集め濾過して、シリカゲル（ヘキサン中の０〜２０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、淡褐色固体の４−アミノ−２−クロロ−５−ヨードベンゾニトリルを得た。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.87 (1 H, s), 6.77 (1 H, s), 4.72 (2 H, br. s.).
４−アミノ−５−ヨード−２−モルホリノベンゾニトリル
Figure 2012531438
 ４−アミノ−２−クロロ−５−ヨードベンゾニトリル（１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）ｉｎＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）を含むフラスコにモルホリン（１．０ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）を滴下した。添加完了後、混合物を１００℃に暖めた。４０時間後、反応混合物を室温に冷却し、混合物に２ｍＬのモルホリンを追加で添加した。反応物を１００℃に加熱し、ＬＣ−ＭＳでモニターした。１７時間後、反応物を室温に冷却し、次に１ｇの炭酸カリウムを少しずつ分けて添加した。反応物を１００℃に加熱し、ＬＣ−ＭＳでモニターした。１３日後、反応物を水で希釈し、次いでＥｔＯＡｃで５回抽出した。有機抽出物をブラインで１回洗浄し無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過と濃縮の後、残渣をシリカゲル（ヘキサン中の０〜３５％ＥｔＯＡｃ）で精製し淡褐色固体の４−アミノ−５−ヨード−２−モルホリノベンゾニトリルを得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.80 (1 H, m), 6.27 (1 H, s), 4.57 (2 H, br. s.), 3.92 (4 H, m), 3.20 (4 H, m). 質量スペクトル (pos.) m/e: 330.0 (M+H)+。
４−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−イルアミノ）−５−ヨード−２−モルホリノベンゾニトリル
Figure 2012531438
 ４−アミノ−５−ヨード−２−モルホリノベンゾニトリル（１４０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中溶液を含む乾燥したフラスコを０℃に冷却し、水素化ナトリウム（ミネラルオイル中に６０％分散）（３４．７ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を注意深く少しずつ分けて添加した。混合物を０℃で１５分間攪拌し、次に４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（１８５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を少しずつ分けて添加した。添加完了後、混合物を６０℃に暖めた。２．５時間後、反応物を室温に冷却し、注意深く１０％炭酸ナトリウム溶液で処理した。次に黒色混合物をＤＣＭ：メタノール（９０：１０）で５回抽出した。有機抽出物をブラインで１回洗浄し無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過と濃縮の後、黒色残渣をメタノールで処理し、４５℃の水浴中のロータリーエバポレーター（真空にはしない）に入れた。３０分後、固形物を濾過しメタノールで２回洗浄して黄色がかった白色固体の４−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−イルアミノ）−５−ヨード−２−モルホリノベンゾニトリルを得た。質量スペクトル(pos.) m/e: 583.9 (M+H)+。
４−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−イルアミノ）−５−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−モルホリノベンゾニトリル
Figure 2012531438
 ４−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−イルアミノ）−５−ヨード−２−モルホ−リノベンゾニトリル（６５．２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、５−メトキシピリジン−３−イルボロン酸（２６．６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（５．９ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（９．７ｍｇ、１０．６μｍｏｌ）をフラスコに入れ、脱ガス後、アルゴンを再充填した。このフラスコに１、４−ジオキサン（２．０ｍＬ）および１．３Ｍカリウムホスファート三塩基酸水溶液（０．２６ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）をシリンジで添加した。得られた反応物を９０℃に加熱し、ＴＬＣとＬＣ−ＭＳでモニターした。１９時間後、反応物を室温に冷却し、水に注ぎ込んだ。ＥｔＯＡｃで２回、ＤＣＭで２回抽出後、合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過と濃縮の後、残渣をシリカゲル（ＤＣＭ中の０〜５０％のＤＣＭ：メタノール：水酸化アンモニウム＝８９：９：１予混合溶液）で精製し黄色フィルムを得て、ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ水溶液中の１０〜９０％の０．１％ＴＦＡアセトニトリル溶液）でさらに精製した。所望の画分を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回、ブラインで１回洗浄後、溶媒を減圧下除去し、黄色固体の４−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−イルアミノ）−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−２−モルホリノベンゾニトリルを得た。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.73 (1 H, m), 8.41 (2 H, d, J=2.0 Hz), 7.94 (2 H, m), 7.64 (1 H, m), 7.47 (3 H, m), 7.25 (1 H, m), 6.99 (1 H, m), 6.87 (1 H, m), 6.18 (1 H, s), 3.96 (3 H, s), 3.85 (4 H, m), 3.16 (4 H, m), 2.27 (3 H, s). 質量スペクトル (pos.) m/e: 565.2 (M+H)+。
実施例２９８：４−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−キノリン−４−イルアミノ）−２−モルホリノベンゾニトリルの調製
４−アミノ−５−ヨード−２−モルホリノベンゾニトリルおよび４−アミノ−２−モルホリノ−ベンゾニトリル
Figure 2012531438
 ４−アミノ−２−クロロ−５−ヨードベンゾニトリル（０．６０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびモルホリン（２．０ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）をマイクロウエーブバイアル（マイクロウエーブ反応容器）に添加し、マイクロ波で２００℃で加熱した。６０分後、残渣を濃縮し、シリカゲル（ヘキサン中の０４０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、白色固体の４−アミノ−５−ヨード−２−モルホリノベンゾニトリルを得た。質量スペクトル（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：３３０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。また、４−アミノ−２−モルホリノベンゾニトリルも単離された。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.35 (1 H, d, J=8.3 Hz), 6.28 (1 H, dd, J=8.4, 2.1 Hz), 6.20 (1 H, d, J=2.0 Hz), 4.14 (2 H, br. s.), 3.95 (4 H, m), 3.24 (4 H, m). 質量スペクトル (pos.) m/e: 204.1 (M+H)+。
４−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−イルアミノ）−２−モルホリノベンゾニトリル
Figure 2012531438
 ４−アミノ−２−モルホリノベンゾニトリル（４６．５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中溶液を含む乾燥したフラスコを０℃に冷却し、次にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７８．８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を注意深く少しずつ分けて添加した。混合物を０℃で１５分攪拌し、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（７４．７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を少しずつ分けて添加した。添加完了後、混合物を１００℃に暖めた。２．５時間後、反応物を室温に冷却し、注意深く１０％炭酸ナトリウム溶液で処理した。次に黒色混合物をＤＣＭ：メタノール（９０：１０）で５回抽出した。次に有機抽出物をブラインで１回洗浄し無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過と濃縮の後、残渣をシリカゲル（ＤＣＭ中の０〜４５％のＤＣＭ：メタノール：水酸化アンモニウム＝８９：９：１予混合溶液）で精製し黄色フィルムを得て、これをＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ水溶液中の１０〜９０％の０．１％ＴＦＡアセトニトリル溶液）でさらに精製した。所望の画分を濃縮した後、ＥｔＯＡｃで希釈した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回、ブラインで１回洗浄後、溶媒を減圧下除去し淡黄色固体の４−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−イルアミノ）−２−モルホリノベンゾニトリルを得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.74 (1 H, d, J=4.6 Hz), 7.97 (2 H, m), 7.72 (1 H, m), 7.47 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.44 (1 H, m), 7.11 (2 H, m), 6.44 (2 H, m), 3.96 (4 H, m), 3.26 (4 H, m), 2.24 (3 H, s). 質量スペクトル (pos.) m/e: 458.0 (M+H)+。
実施例２９９：Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（６−モルホリノピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンの調製
４−（５−（４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）ピリジン−２−イル）モルホリン
Figure 2012531438
 ２、４−ジクロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（０．３０ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、４−（５−（トリブチルスタンニル）ピリジン−２−イル）モルホリン（０．６６ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．１４０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）中溶液を使って手順Ｅに従ってスティルカップリングによる生成物を調製し、４−（５−（４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）ピリジン−２−イル）モルホリンを白色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３７６．０（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（６−モルホリノピリジン−３−イル）キノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 ジシクロヘキシル（２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０２０ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、２、５−ジモルホリノピリジン−３−アミン（０．０８４ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、４−（５−（４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）ピリジン−２−イル）モルホリン（０．１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０１０ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０７９ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のトルエン（２．７ｍＬ）溶液を使って手順Ｓに従ってＢｕｃｈｗａｌｄカップリングによる生成物を１２０℃で１．９時間の条件で調製し、粗製物を塩基性アルミナを使ったカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（６−モルホ−リノピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.47 (1 H, dd, J=2.4, 0.7 Hz), 7.90 (1 H, dd, J=8.8, 2.5 Hz), 7.75 (1 H, d, J=5.9 Hz), 7.60 (1 H, ddd, J=10.0, 2.5, 1.0 Hz), 7.55 (1 H, d, J=2.5 Hz), 7.42 (1 H, dd, J=4.0, 2.6 Hz), 6.98 (1 H, d, J=8.6 Hz), 6.41 (1 H, d, J=2.5 Hz), 3.69 - 3.78 (6 H, m), 3.61 - 3.69 (6 H, m), 3.52 - 3.61 (4 H, m), 3.14 (2 H, br. s.), 2.95 - 3.05 (4 H, m), 2.83 (2 H, br. s.), 2.12 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 604.3 (M + 1)。
実施例３００：Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンの調製
４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）キノリン
Figure 2012531438
 ２、４−ジクロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（０．５０ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−ボロン酸酸ピナコールエステル（０．５８１ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．２３ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．５６ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）中溶液を使って手順Ｆに従って鈴木カップリングによる生成物を１００℃で１８時間の条件で調製し、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）キノリンを黄色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３７４．０（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）キノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 ジシクロヘキシル（２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０２０ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、２、５−ジモルホリノピリジン−３−アミン（０．０８５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）キノリン（０．１ｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０１０ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０６４ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のトルエン（２．７ｍＬ）中溶液を使って手順Ｓに従ってＢｕｃｈｗａｌｄカップリングによる生成物を１００℃で１９時間の条件で調製した。粗製物を塩基性アルミナを使ったカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（６−（ピペリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.44 (1 H, dd, J=2.5, 0.4 Hz), 7.84 (1 H, dd, J=8.9, 2.4 Hz), 7.74 (1 H, d, J=6.3 Hz), 7.59 (1 H, m), 7.55 (1 H, d, J=2.7 Hz), 7.36 - 7.44 (1 H, m), 6.94 (1 H, d, J=9.0 Hz), 6.40 (1 H, d, J=2.7 Hz), 3.78 - 3.59 (12 H, m), 3.13 (2 H, br. s.), 2.94 - 3.04 (4 H, m), 2.84 (2 H, br. s.), 2.13 (3 H, s), 1.64 (2 H, m), 1.57 (4 H, m). 質量スペクトル (ESI) m/e = 602.3 (M + 1)。
実施例３０１：Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンの調製
４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）キノリン
Figure 2012531438
 ２、４−ジクロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（０．５０ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、１−（５−（４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン（０．５８３ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．２３ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．５６ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）中溶液を使って手順Ｆに従って鈴木カップリングによる生成物を１００℃で１８時間の条件で調製し、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）キノリンを白色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３７５．１（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）キノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 ジシクロヘキシル（２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０２０ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、２、５−ジモルホリノピリジン−３−アミン（０．０８５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）キノリン（０．１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．００９ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０６４ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のトルエン（３．３ｍＬ）中溶液を使って手順Ｓに従ってＢｕｃｈｗａｌｄカップリングによる生成物を１００℃で２．１時間の条件で調製した。粗製物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ水溶液中の１０〜９０％の０．１％ＴＦＡアセトニトリル溶液）でさらに精製した。所望の画分を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回洗浄後、溶媒を減圧下除去し、所望の生成物Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンを得た。1H NMR (500 MHz, CD2Cl2) δ ppm 8.50 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.89 (1 H, dd, J=8.6, 2.4 Hz), 7.63 (1 H, d, J=10.0 Hz), 7.61 (1 H, d, J=2.7 Hz), 7.51 - 7.56 (1 H, m), 6.99 (1 H, ddd, J=13.3, 8.7, 2.4 Hz), 6.81 (1 H, d, J=8.8 Hz), 6.34 (1 H, d, J=2.4 Hz), 3.85 (4 H, m), 3.78 - 3.83 (4 H, m), 3.73 - 3.78 (4 H, m), 3.12 - 3.21 (4 H, m), 2.97 - 3.05 (4 H, m), 2.22 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 603.2 (M + 1)。
実施例３０２：５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）−２−（６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンの調製
Figure 2012531438
 ジシクロヘキシル（２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０２０ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、５−モルホリノピリジン−３−アミン（０．０５８ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）キノリン（０．１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０１０ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０６４ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のトルエン（２．７ｍＬ）中溶液を使って手順Ｓに従ってＢｕｃｈｗａｌｄカップリングによる生成物を１００℃で２３．３時間の条件で調製した。粗製物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ水溶液中の１０〜９０％の０．１％ＴＦＡアセトニトリル溶液）でさらに精製した。所望の画分を濃縮しＥｔＯＡｃで希釈した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回洗浄後、溶媒を減圧下除去し、所望の生成物５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）−２−（６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンを得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.43 - 8.47 (2 H, m), 7.86 (1 H, dd, J=8.9, 2.6 Hz), 7.79 (1 H, d, J=2.4 Hz), 7.56 - 7.61 (2 H, m), 7.37 (1 H, ddd, J=12.5, 9.5, 2.7 Hz), 6.93 (1 H, d, J=8.8 Hz), 6.55 (1 H, t, J=2.3 Hz), 3.66 - 3.74 (4 H, m), 3.59 - 3.66 (4 H, m), 3.04 - 3.11 (4 H, m), 2.19 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 517.2 (M+l)。
実施例３０３：１−（５−（４−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イルアミノ）−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−オールの調製
１−（５−（４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−オール
Figure 2012531438
 ４−クロロ−５、７−ジフルオロ−２−（６−フルオロピリジン−３−イル）−３−メチルキノリン（０．１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）中攪拌溶液に３−ピロリジノール（０．０２９ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、続けて炭酸カリウム（０．０９０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１２０℃で攪拌し、攪拌を１．６時間続けた。その後、反応混合物を室温に冷却し、水を添加した。粗製反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、真空中で濃縮した。粗製物をシリカゲルを使ってヘキサン中の０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、１−（５−（４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−オールを黄色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３７６．１（Ｍ＋１）。
１−（５−（４−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イルアミノ）−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−オール
Figure 2012531438
 ジシクロヘキシル（２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（８．７３ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、２、５−ジモルホリノピリジン−３−アミン（０．０３６ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、１−（５−（４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−オール（０．０４３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．００４ｇ、０．００５ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０２７ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のトルエン（１．１ｍＬ）中溶液を使って手順Ｓに従ってＢｕｃｈｗａｌｄカップリングによる生成物を１００℃で２．５時間の条件で調製した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＤＣＭ／メタノール／水酸化アンモニウム（９０／９／１））で精製し、所望の生成物１−（５−（４−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル−アミノ）−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−オールを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.43 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.85 (1 H, dd, J=8.8, 2.5 Hz), 7.74 (1 H, d, J=6.1 Hz), 7.60 (1 H, m), 7.56 (1 H, d, J=2.5 Hz), 7.40 (1 H, m), 6.58 (1 H, d, J=9.2 Hz), 6.40 (1 H, d, J=2.5 Hz), 5.00 (1 H, m), 4.43 (1 H, br. s.), 3.64 - 3.78 (8 H, m), 3.55 (4 H, m), 3.42 (4 H, m), 3.00 (4 H, d, J=4.9 Hz), 2.14 (3 H, s), 1.95 (2 H, br. s.). 質量スペクトル (ESI) m/e = 604.3 (M + 1)。
実施例３０４：５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）−２−（６−モルホリノピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンの調製
５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）−２−（６−モルホリノピリジン−３−イル）キノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 ジシクロヘキシル（２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０２０ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、５−モルホリノピリジン−３−アミン（０．０５７ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、４−（５−（４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）ピリジン−２−イル）モルホリン（０．１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０１０ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０６４ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のトルエン（２．７ｍＬ）中溶液を使って手順Ｓに従ってＢｕｃｈｗａｌｄカップリングによる生成物を１００℃で２．５時間の条件で調製した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＤＣＭ／メタノール／水酸化アンモニウム（９０／９／１））で精製し、所望の生成物５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノ−ピリジン−３−イル）−２−（６−モルホリノピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.47 (1 H, dd, J=2.5, 0.6 Hz), 8.45 (1 H, d, J=1.6 Hz), 7.92 (1 H, dd, J=8.9, 2.4 Hz), 7.79 (1 H, d, J=2.5 Hz), 7.57 - 7.62 (2 H, m), 7.35 - 7.42 (1 H, m), 6.96 (1 H, d, J=8.6 Hz), 6.56 (1 H, t, J=2.3 Hz), 3.71 (8 H, dt, J=12.1, 4.8 Hz), 3.53 - 3.59 (4 H, m), 3.05 - 3.11 (4 H, m), 2.18 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 519.2 (M + 1)。
実施例３０５：２−（６−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−４−アミンの調製
１−（５−（４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ、Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン
Figure 2012531438
 ４−クロロ−５、７−ジフルオロ−２−（６−フルオロピリジン−３−イル）−３−メチルキノリン（０．１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）中攪拌溶液に３−（ジメチルアミノ）ピロリジン（０．０４１ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、続けて炭酸カリウム（０．０９０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃で攪拌し、攪拌を１９時間続けた。その後、反応混合物を室温に冷却し、水を添加した。粗製混合物をＥｔＯＡｃで抽出し硫酸マグネシウム上で乾燥後、真空下濃縮した。粗製物をシリカゲルを使ってヘキサン中の０〜３０ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、１−（５−（４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ、Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミンを白色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４０３．１（Ｍ＋１）。
２−（６−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 ジシクロヘキシル（２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０２２ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、２、５−ジモルホリノピリジン−３−アミン（０．０９３ｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）、１−（５−（４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ、Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（０．１１８ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０１１ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０７０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のトルエン（２．９ｍＬ）中溶液を使って手順Ｓに従ってＢｕｃｈｗａｌｄカップリングによる生成物を１００℃で２時間の条件で調製た。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＤＣＭ／メタノール／水酸化アンモニウム（９０／９／１））で精製し、所望の生成物２−（６−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジ−フルオロ−３−メチルキノリン−４−アミンを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.42 (1 H, d, J=2.0 Hz), 7.85 (1 H, dd, J=8.7, 2.4 Hz), 7.74 (1 H, d, J=5.9 Hz), 7.59 (1 H, m), 7.55 (1 H, d, J=2.5 Hz), 7.39 (1 H, ddd, J=13.3, 9.3, 2.4 Hz), 6.61 (1 H, d, J=8.6 Hz), 6.40 (1 H, d, J=2.5 Hz), 3.58 - 3.82 (10 H, m), 3.39 (1 H, m), 3.21 - 3.10 (3 H, br. m), 2.95 - 3.04 (4 H, m), 2.90 - 2.75 (3 H, br. m), 2.22 (6 H, s), 2.18 (1H, m), 2.13 (3 H, s), 1.83 (1 H, m). 質量スペクトル (ESI) m/e = 631.2 (M + 1)。
実施例３０６：Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンの調製
４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）キノリン
Figure 2012531438
 ４−クロロ−５、７−ジフルオロ−２−（６−フルオロピリジン−３−イル）−３−メチルキノリン（０．１ｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）のｄｍｆ（０．０２５ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）中攪拌溶液に１−メチルピペラジン（０．０３６ｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）を添加し、続けて炭酸カリウム（０．０９０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で攪拌し、攪拌を１９時間続けた。その後、反応混合物を室温に冷却し、水を添加した。粗製反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、真空下濃縮した。粗製物をシリカゲルを使ってヘキサン中の０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）キノリンを白色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３８９．１（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）キノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 ジシクロヘキシル（２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０１６ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、２、５−ジモルホリノピリジン−３−アミン（０．０６５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）キノリン（０．０８ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．００８ｇ、０．００８ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０４９ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のトルエン（２．１ｍＬ）中溶液を使って手順Ｓに従ってＢｕｃｈｗａｌｄカップリングによる生成物を１００℃で２時間の条件で調製した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＤＣＭ／メタノール／水酸化アンモニウム（９０／９／１））で精製し、所望の生成物Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.50 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.96 (1 H, dd, J=9.2, 2.5 Hz), 7.83 (1 H, d, J=2.7 Hz), 7.69 (2 H, m), 7.21 (2 H, m), 4.61 (2 H, br. d), 3.73 (4 H, m), 3.57 (3 H, br. d.), 3.46 (4 H, br. s.), 3.29 (3 H, m), 3.15-3.06 (7 H, m), 2.88 (4 H, s), 2.04 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 617.3 (M + 1)。
実施例３０７：５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）−２−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンの調製
５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）−２−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）キノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 ジシクロヘキシル（２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０２０ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、５−モルホリノピリジン−３−アミン（０．０５７ｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）キノリン（０．１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０１０ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０４９ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のトルエン（２．７ｍＬ）中溶液を使って手順Ｓに従ってＢｕｃｈｗａｌｄカップリングによる生成物を１００℃で２．５時間の条件で調製した。粗製物を塩基性アルミナを使ったカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）−２−（６−（ピペラジン−ｌ−イル）ピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.45 (2 H, dd, J=4.9, 2.2 Hz), 7.89 (1 H, dd, J=8.9, 2.4 Hz), 7.79 (1 H, d, J=2.5 Hz), 7.56 - 7.60 (2 H, m), 7.35 - 7.41 (1 H, m), 6.93 (1 H, d, J=8.8 Hz), 6.55 (1 H, t, J=2.3 Hz), 3.70 (4 H, m), 3.55 (4 H, m), 3.08 (4 H, m), 2.85 (4 H, m), 2.19 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 518.2 (M + 1)。
実施例３０８：Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（６−（４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンの調製
４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（６−（４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）キノリン
Figure 2012531438
 ４−クロロ−５、７−ジフルオロ−２−（６−フルオロピリジン−３−イル）−３−メチルキノリン（０．１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）中攪拌溶液に４−メチルピペリジン（０．０３５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、続けて炭酸カリウム（０．０９０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で攪拌し、攪拌を１９．５時間続けた。その後、反応混合物を室温に冷却し、水を添加した。粗製反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、真空下濃縮した。粗製物をシリカゲルを使ってヘキサン中の０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（６−（４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）キノリンを黄褐色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３８８．１（Ｍ＋ｌ）。
Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（６−（４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）キノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 ジシクロヘキシル（２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０２４ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、２、５−ジモルホリノピリジン−３−アミン（０．０９８ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（６−（４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）キノリン（０．１２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０１１ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０７４ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のトルエン（３．１ｍＬ）中溶液を使って手順Ｓに従ってＢｕｃｈｗａｌｄカップリングによる生成物を１００℃で５時間の条件で調製した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＤＣＭ／メタノール／水酸化アンモニウム（９０／９／１））で精製し、所望の生成物Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（６−（４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.43 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.84 (1 H, dd, J=8.9, 2.4 Hz), 7.74 (1 H, d, J=5.3 Hz), 7.59 (1 H, dd, J=9.8, 1.8 Hz), 7.55 (1 H, d, J=2.5 Hz), 7.35 - 7.45 (1 H, m), 6.95 (1 H, d, J=9.0 Hz), 6.40 (1 H, d, J=2.5 Hz), 4.39 (2 H, d, J=13.5 Hz), 3.59 - 3.80 (8 H, m), 3.17 (4 H, m), 2.94 - 3.04 (4 H, m), 2.87 (4 H, m), 2.13 (3 H, s), 1.69 (3 H, m), 1.14 (2 H, m), 0.94 (3 H, d, J=6.3 Hz). 質量スペクトル (ESI) m/e = 616.3 (M + 1)。
実施例３０９：２−（６−（４、４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−４−アミンの調製
４−クロロ−２−（６−（４、４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン
Figure 2012531438
 ４−クロロ−５、７−ジフルオロ−２−（６−フルオロピリジン−３−イル）−３−メチルキノリン（０．１０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中攪拌溶液に４、４−ジフルオロピペリジンヒドロクロリド（０．０５６ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、続けて炭酸カリウム（０．０９０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃で攪拌し、攪拌を６６．５時間続けた。その後、反応混合物を室温に冷却し、水を添加した。粗製反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し硫酸マグネシウム上で乾燥して、真空下濃縮した。粗製物をシリカゲルを使ってヘキサン中の０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、４−クロロ−２−（６−（４、４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリンを褐色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４１０．０（Ｍ＋１）。
２−（６−（４、４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 ジシクロヘキシル（２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０１５ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、２、５−ジモルホリノピリジン−３−アミン（０．０６２ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−（６−（４、４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（０．０８ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．００７ｇ、０．００８ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０４７ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のトルエン（２．０ｍＬ）中溶液を使って手順Ｓに従ってＢｕｃｈｗａｌｄカップリングによる生成物を１００℃で７３時間の条件で調製した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＤＣＭ／メタノール／水酸化アンモニウム（９０／９／１））で精製し、所望の生成物２−（６−（４、４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−４−アミンを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.47 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.90 (1 H, dd, J=8.9, 2.4 Hz), 7.76 (1 H, d, J=5.9 Hz), 7.57 - 7.63 (1 H, m), 7.55 (1 H, d, J=2.7 Hz), 7.38 - 7.46 (1 H, m), 7.10 (1 H, d, J=8.8 Hz), 6.41 (1 H, d, J=2.3 Hz), 3.80 (4 H, m), 3.60 - 3.77 (8 H, m), 3.13 (2 H, br. s.), 2.94 - 3.04 (4 H, m), 2.82 (2 H, br. s.), 2.13 (3 H, s), 2.03 (4 H, m). 質量スペクトル (ESI) m/e = 638.2 (M + 1)。
実施例３１０：Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル）キノリン−４−アミンの調製
４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル）キノリン
Figure 2012531438
 ２、４−ジクロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（０．５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、１−（４−（４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン（０．６４１ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．２３ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．５６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のトルエン（４．０ｍＬ）中溶液を使って手順Ｆに従って鈴木カップリングによる生成物を１００℃で２３時間の条件で調製し、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル）キノリンを黄色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３７５．２（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル）キノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 ジシクロヘキシル（２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０２０ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、２、５−ジモルホリノピリジン−３−アミン（０．０８５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル）キノリン（０．１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０１０ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０６４ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のトルエン（２．７ｍＬ）中溶液を使って手順Ｓに従ってＢｕｃｈｗａｌｄカップリングによる生成物を１００℃で２時間の条件で調製した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＤＣＭ／メタノール／水酸化アンモニウム（９０／９／１））で精製し、所望の生成物Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル）キノリン−４−アミンを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.25 (1 H, d, J=5.1 Hz), 7.81 (1 H, d, J=6.3 Hz), 7.62 - 7.66 (1 H, m), 7.55 (1 H, d, J=2.5 Hz), 7.46 - 7.53 (1 H, m), 6.91 (1 H, s), 6.81 (1 H, dd, J=5.0, 1.1 Hz), 6.45 (1 H, d, J=2.5 Hz), 3.65 (8 H, m), 3.44 - 3.53 (4 H, m), 3.32 (4 H, m), 3.00 (4 H, br. s.), 2.78 - 2.88 (4 H, m), 1.99 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 603.3 (M + 1)。
実施例３１１：Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル）キノリン−４−アミンの調製
４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル）キノリン
Figure 2012531438
 ２、４−ジクロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（０．５０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４−（４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン（０．６１ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．２３ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．５６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のトルエン（４．０ｍＬ）中溶液を使って手順Ｆに従って鈴木カップリングによる生成物を１００℃で２２時間の条件で調製し、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル）キノリンを淡黄色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３８９．１（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル）キノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 ジシクロヘキシル（２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０２０ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、２、５−ジモルホリノピリジン−３−アミン（０．０８２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル）キノリン（０．１０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．００９ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０７２ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のトルエン（２．６ｍＬ）中溶液を使って手順Ｓに従ってＢｕｃｈｗａｌｄカップリングによる生成物を１００℃で１．６時間の条件で調製した粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＤＣＭ／メタノール／水酸化アンモニウム（９０／９／１））で精製し、所望の生成物Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル）キノリン−４−アミンを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.25 (1 H, d, J=5.5 Hz), 7.80 (1 H, d, J=6.3 Hz), 7.62 - 7.67 (1 H, m), 7.55 (1 H, d, J=2.5 Hz), 7.49 (1 H, ddd, J=13.2, 9.2, 2.6 Hz), 6.93 (1 H, s), 6.81 (1 H, dd, J=5.0, 1.1 Hz), 6.44 (1 H, d, J=2.7 Hz), 3.79 - 3.61 (8 H, m), 3.48 - 3.56 (4 H, m), 3.14 (2 H, br. s.), 2.99 (4 H, d, J=2.2 Hz), 2.83 (2 H, br. s.), 2.36 - 2.44 (4 H, m), 2.22 (3 H, s), 1.99 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 617.3 (M + 1)。
実施例３１２：Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル）キノリン−４−アミンの調製
４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル）キノリン
Figure 2012531438
 ２、４−ジクロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（０．５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、２−（ピロリジン−１−イル）−４−（４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（０．６０８ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．２３ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．５６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のトルエン（４．０ｍＬ）中溶液を使って手順Ｆに従って鈴木カップリングによる生成物を１００℃で１８時間の条件で調製し、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル）キノリンを黄色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３６０．０（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル）キノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 ジシクロヘキシル（２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０２１ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、２、５−ジモルホリノピリジン−３−アミン（０．０８８ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル）キノリン（０．１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０１０ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０６７ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のトルエン（２．８ｍＬ）中溶液を使って手順Ｓに従ってＢｕｃｈｗａｌｄカップリングによる生成物を１００℃で１．０時間の条件で調製した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＤＣＭ／メタノール／水酸化アンモニウム（９０／９／１））で精製し、所望の生成物Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル）キノリン−４−アミンを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.42 (1 H, dd, J=2.3, 0.6 Hz), 7.84 (1 H, dd, J=8.8, 2.5 Hz), 7.73 (1 H, d, J=5.5 Hz), 7.59 (1 H, dd, J=9.9, 1.7 Hz), 7.55 (1 H, d, J=2.7 Hz), 7.35 - 7.43 (1 H, m), 6.58 (1 H, d, J=8.6 Hz), 6.39 (1 H, d, J=2.5 Hz), 3.59 - 3.81 (8 H, m), 3.47 (4 H, t, J=6.5 Hz), 3.15 (2 H, br. s.), 2.94 - 3.05 (4 H, m), 2.83 (2 H, br. s.), 2.13 (3 H, s), 1.93 - 2.04 (4 H, m). 質量スペクトル (ESI) m/e = 588.2 (M + 1)。
実施例３１３：５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）−２−（２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル）キノリン−４−アミンの調製
５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）−２−（２−（ピロリジン−ｌ−イル）ピリジン−４−イル）キノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 ジシクロヘキシル（２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０２１ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、５−モルホリノピリジン−３−アミン（０．０６０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル）キノリン（０．１０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０１０ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０６７ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のトルエン（２．８ｍＬ）中溶液を使って手順Ｓに従ってＢｕｃｈｗａｌｄカップリングによる生成物を１００℃で５時間の条件で調製した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＤＣＭ／メタノール／水酸化アンモニウム（９０／９／１））で精製した。所望の生成物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ水溶液中の１０〜９０％の０．１ＴＦＡアセトニトリル溶液）でさらに精製した。所望の画分を濃縮しＥｔＯＡｃで希釈した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回洗浄後、溶媒を減圧下除去し、純粋な生成物５、７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）−２−（２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル）キノリン−４−アミンを得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.44 (1 H, s), 8.43 (1 H, d, J=2.0 Hz), 7.86 (1 H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 7.79 (1 H, d, J=2.4 Hz), 7.56 - 7.60 (2 H, m), 7.34 - 7.39 (1 H, m), 6.57 (1 H, d, J=8.6 Hz), 6.54 (1 H, t, J=2.3 Hz), 3.68 - 3.75 (4 H, m), 3.47 (4 H, t, J=6.5 Hz), 3.06 - 3.11 (4 H, m), 2.19 (3 H, s), 1.95 - 2.01 (4 H, m). 質量スペクトル (ESI) m/e = 503.1 (M + 1)。
実施例３１４：Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンの調製
４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）キノリン
Figure 2012531438
 ４−クロロ−５、７−ジフルオロ−２−（６−フルオロピリジン−３−イル）−３−メチルキノリン（０．２ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．３ｍＬ）中攪拌溶液にピロリジン（０．０４６ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加し、続けて炭酸カリウム（０．１８０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃で２２．６時間攪拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し水を添加した。粗製反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下濃縮した。粗製物をシリカゲルを使ってヘキサン中の０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）キノリン（０．０９ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ、３８．６％収率）を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３６０．０（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）キノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 ジシクロヘキシル（２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０１８ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、２、５−ジモルホリノピリジン−３−アミン（０．０７４ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）キノリン（０．０８４ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．００９ｇ、０．００９ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０５６ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のトルエン（２．３ｍＬ）中溶液を使って手順Ｓに従ってＢｕｃｈｗａｌｄカップリングによる生成物を１００℃で２．５時間の条件で調製した。粗製物をアルミナを使ってカラムクロマトグラフィー（０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、所望の生成物Ｎ−（２、５−ジモルホリノピリジン−３−イル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（６−（ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル）キノリン−４−アミンを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.42 (1 H, dd, J=2.4, 0.5 Hz), 7.84 (1 H, dd, J=8.7, 2.4 Hz), 7.73 (1 H, d, J=5.7 Hz), 7.56 - 7.62 (1 H, m), 7.55 (1 H, d, J=2.5 Hz), 7.39 (1 H, ddd, J=13.2, 9.4, 2.4 Hz), 6.58 (1 H, d, J=8.6 Hz), 6.39 (1 H, d, J=2.7 Hz), 3.61 - 3.82 (8 H, m), 3.47 (4 H, t, J=6.6 Hz), 3.15 (2 H, br. s.), 2.94 - 3.05 (4 H, m), 2.84 (2 H, br. s.), 2.13 (3 H, s), 1.95 - 2.03 (4 H, m). 質量スペクトル (ESI) m/e = 588.2 (M + 1)。
実施例３１５：Ｎ−（３−クロロ−５−モルホリノフェニル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミンの調製
Ｎ−（３−クロロ−５−モルホリノフェニル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 ３−ブロモ−５−クロロアニリン（１．００ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．１８５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．１７７ｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．４６４ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（９．７ｍＬ）中攪拌溶液にＬＨＭＤＳのＴＨＦ溶液（１９．３７ｍＬ、１９．３７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６５℃に加熱し、攪拌を２．３時間続けた。反応物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）中に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１５０ｍＬ）とＤＣＭ（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、粗製物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ中の０〜１００％ＤＣＭ）で精製して、３−クロロ−５−モルホリノアニリンを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２１３．１（Ｍ＋１）。
Ｎ−（３−クロロ−５−モルホリノフェニル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 ジシクロヘキシル（２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０２６ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、３−クロロ−５−モルホリノアニリン（０．０８８ｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（０．１ｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０１３ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０６３ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のトルエン（３．４ｍＬ）中溶液を使って手順Ｓに従ってＢｕｃｈｗａｌｄカップリングによる生成物を１００℃で４５時間の条件で調製した。粗製物をアルミナを使ったカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、所望の生成物Ｎ−（３−クロロ−５−モルホリノフェニル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミンを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.72 (1 H, ddd, J=4.9, 1.8, 1.0 Hz), 7.89 (1 H, td, J=7.4, 1.8 Hz), 7.80 - 7.85 (1 H, m), 7.67 (1 H, br. s.), 7.38 (1 H, ddd, J=7.5, 4.8, 1.2 Hz), 7.02 (2 H, ddd, J=13.7, 8.6, 2.5 Hz), 6.51 (1 H, s), 6.36 (1 H, s), 6.27 (1 H, s), 3.83 (4 H, app t, J=4.9 Hz ), 3.15 (4 H, app t, J=4.9 Hz), 2.17 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 467.2 (M + 1)。
実施例３１６：３−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−イルアミノ）−５−モルホリノベンゾニトリルの調製
３−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−イルアミノ）−５−モルホリノベンゾニトリル
Figure 2012531438
 Ｎ−（３−クロロ−５−モルホリノフェニル）−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミン（０．０５９ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の１−メチルピロリジン−２−オン（１．２６ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）中攪拌溶液にパラジウムビス（トリフルオロアセタート）（０．０１３ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’、４’、６’、−トリイソプロピル−ビフェニル（０．０３６ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリ−ｎ−ブチルスズシアニド（０．０４０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１６０℃で３６時間加熱した。さらに０．３当量のパラジウムビス（トリフルオロアセタート）および０．６当量の２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’、４’、６’、−トリイソプロピル−ビフェニルを添加した。加熱をさらに１６０℃で３時間続けた。その後、反応物を２３℃に冷却した。粗製物をＥｔＯＡｃで溶出しアルミナプラグで濾過した。有機溶出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過して真空下留去した。粗製物をアルミナを使ったカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン））で精製し、所望の生成物３−（５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−イルアミノ）−５−モルホリノベンゾニトリルを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.71 (1 H, ddd, J=4.9, 1.8, 1.0 Hz), 8.62 (1 H, s), 8.02 (1 H, td, J=7.6, 1.8 Hz), 7.91 (1 H, dt, J=7.8, 1.1 Hz), 7.65 - 7.70 (1 H, m), 7.45 - 7.54 (2 H, m), 6.81 (1 H, dd, J=2.1, 1.3 Hz), 6.56 (1 H, t, J=2.1 Hz), 6.34 (1 H, d, J=1.2 Hz), 3.69 (4 H, m), 3.09 (4 H, m), 2.19 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 458.2 (M + 1)。
手順Ｓ
Figure 2012531438
 置換安息香酸（１当量）、炭酸カリウム（２当量）、ヨードメタン（２当量）、およびＤＭＦ（０．４Ｍ）の溶液を還流冷却器を使って５５℃で３０分攪拌し、その後濃縮した。粗製物をＥｔＯＡｃと水の間で分配し、有機層をブラインで３回洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥後、濃縮し置換メチルベンゾアートを得た。
手順Ｔ
Figure 2012531438
 置換メチルベンゾアート（１当量）の３：２のＴＨＦ：メタノール（１Ｍ）中攪拌溶液に１Ｎの水酸化リチウム水溶液（６当量）を添加した。反応物を２３℃で１時間攪拌した後、わずかに過剰の１ＮのＨＣｌで反応を停止し、濃縮して有機溶剤を除去した。生成物を残された水溶液からＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥後濃縮して、置換安息香酸酸を得た。
手順Ｕ
Figure 2012531438
 反応容器に、置換アリール酸（１当量）、ＥＤＣ（２ｅｑ）、およびＤＭＡＰ（２当量）を入れた。ＤＣＭ（０．３Ｍ）とアルキルアミン（１．３当量）をシリンジで追加し、反応物を２３℃で１〜４８時間攪拌した。攪拌終了後、反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃと水またはＥｔＯＡｃと１Ｎ ＨＣｌの間で分配した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して粗製残渣を得て、これを、必要に応じ、カラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン中のＥｔＯＡｃで溶出）または逆相ＨＰＬＣ（水中の７０％アセトニトリル）で精製し置換アリールアミドを得た。
手順Ｖ
Figure 2012531438
 置換ニトロベンゼン（１当量）、１０％パラジウム炭素（０．１当量）、およびメタノール（０．１−０．２Ｍ）を入れた反応容器に対し排気、水素再充填を３回繰り返し、次に水素バルーンをつけて攪拌した。攪拌終了後、反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮して置換アリールアミンを得た。
手順Ｗ
Figure 2012531438
 ２つのネジ式バイアルを用意し、１つには、パラジウム（ＩＩ）アセタート（０．０５当量）およびテトラメチルｔｅｒｔ−ブチルＸＰｈｏｓ（０．１５当量）を入れ、もう一方には、置換キノリン（１当量）、アミド（１．２当量）、および三カリウムホスファート（１．４当量）を入れた。各バイアルに対し排気、アルゴン再充填を３回繰り返した。一つ目のバイアルにｔｅｒｔ−ブタノール（０．５Ｍ）を添加し、１１０℃で９０秒加熱した。得られた溶液を二つ目のバイアルに移し、そのバイアルを１１０℃で２０分〜２４時間加熱した。加熱完了後、反応物を２３℃に冷却しＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン中のＥｔＯＡｃで溶出）または逆相ＨＰＬＣ（ヘキサン中の０〜７０％ＥｔＯＡｃ）で精製し置換ベンズアミドを得た。
手順Ｘ
Figure 2012531438
 ２つのネジ式バイアルを用意し、一方には、パラジウム（ＩＩ）アセタート（０．０５当量）およびＸＰｈｏｓ（０．１５当量）を入れ、もう一方には、クロロキノリン（１当量）、アニリン（１〜１．２当量）、炭酸カリウム（２．５当量）、および少量のモレキュラーシーブを入れた。各バイアルに対し排気、アルゴン再充填を３回繰り返した。一つ目のバイアルにｔｅｒｔ−ブタノール（０．１〜０．５Ｍ）を添加し、１１０℃で１分加熱した。得られた溶液を二つ目のバイアルに移し、そのバイアルを１１０℃で２０分〜１８時間加熱した。加熱完了後、反応物を２３℃に冷却しＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中のメタノールで溶出）または逆相ＨＰＬＣ（水中のアセトニトリルで溶出）で精製し置換アミノキノリンを得た。
手順Ｙ
Figure 2012531438
 置換クロロキノリン（１当量）、置換アニリン（１当量）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．７）、ＸＰｈｏｓプレ触媒（ＣＡＳ１０２８２０６−５６−５；０．１当量）またはトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（０．１ｅｑ）、ＸＰｈｏｓ（０．１ｅｑ）、およびトルエン（０．１−０．５Ｍ）の混合物を９５〜１００℃の窒素雰囲気下で４５分〜１８時間攪拌し、次にセライトを通して濾過し、濃縮した。粗製物をＥｔＯＡｃと水の間で分配後、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーまたは逆相クロマトグラフィー（水中の０〜７０％アセトニトリル）で精製し、置換アミノキノリンを得た。
実施例３１７：３−（（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）アミノ）−Ｎ−メチル−５−（４−モルホリニル）ベンズアミドの調製
メチル３−ブロモ−５−ニトロベンゾアート
Figure 2012531438
 ３−ブロモ−５−ニトロ安息香酸（５．０ｇ、２０．３２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．６２ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５５ｍＬ）、およびメチルヨージド（２．５４ｍＬ、４０．６ｍｍｏｌ）を使って手順Ｓに従って調製し、メチル３−ブロモ−５−ニトロベンゾアートをオレンジ色の無定形固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２６１．１（Ｍ＋１）。
メチル３−モルホリノ−５−ニトロベンゾアート
Figure 2012531438
 メチル３−ブロモ−５−ニトロベンゾアート（５ｇ、１９．２３ｍｍｏｌ）、モルホリン（１．７６ｍＬ、２０．１９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（１．３２ｇ、１．４４２ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（１．３８ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、三カリウムホスファート（５．７１ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）、およびトルエン（３８．５ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下９５℃で一晩攪拌した。攪拌完了後、反応物を２３℃に冷却し、セライトで濾過した。濾液を濃縮し、粗製物をカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン中の０〜３０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、メチル３−モルホリノ−５−ニトロベンゾアートをオレンジ色の無定形固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２６７．２（Ｍ＋１）。
３−モルホリノ−５−ニトロ安息香酸
Figure 2012531438
 メチル３−モルホリノ−５−ニトロベンゾアート（３．５３ｇ、１３．２４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１００ｍＬ）、メタノール（６６ｍＬ）、および１Ｎ水酸化リチウム水溶液（７９ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）を使って手順Ｔに従って調製した。これにより、３−モルホリノ−５−ニトロ安息香酸をオレンジ色の無定形固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２５３．０（Ｍ＋１）。
Ｎ−メチル−３−モルホリノ−５−ニトロベンズアミド
Figure 2012531438
 ３−モルホリノ−５−ニトロ安息香酸（０．８ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．２２ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．７８ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）、２．０ＭメタンアミンのＴＨＦ溶液（２．４ｍＬ、４．７６ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（１２ｍＬ）を使って手順Ｕに従って調製した。カラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン中の０〜７５％ＥｔＯＡｃ）で精製し、Ｎ−メチル−３−モルホリノ−５−ニトロベンズアミドを黄色無定形固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２６６．２（Ｍ＋１）。
３−アミノ−Ｎ−メチル−５−モルホリノベンズアミド
Figure 2012531438
 Ｎ−メチル−３−モルホリノ−５−ニトロベンズアミド（０．１８３ｇ、０．６９０ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（０．０１１ｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、およびメタノール（３ｍＬ）を使って手順Ｖに従って調製し、３−アミノ−Ｎ−メチル−５−モルホリノベンズアミドをベージュ色の無定形固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２３６．２（Ｍ＋１）。
３−（（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）アミノ）−Ｎ−メチル−５−（４−モルホリニル）ベンズアミド
Figure 2012531438
 パラジウム（ＩＩ）アセタート（２．１ｍｇ、９．１７μｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（０．０１３ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、４−クロロ−７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（０．０５０ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、３−アミノ−Ｎ−メチル−５−モルホリノベンズアミド（０．０４３ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０６３ｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ−ブタノール（１ｍＬ）を使って手順Ｘに従って調製した。カラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中の０〜５％メタノール）で精製し、３−（（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）アミノ）−Ｎ−メチル−５−（４−モルホリニル）ベンズアミドを黄色無定形固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.70 - 8.76 (1 H, m), 7.80 - 7.95 (3 H, m), 7.72 - 7.79 (1 H, m), 7.35 - 7.44 (1 H, m), 7.14 - 7.23 (1 H, m), 6.88 - 6.96 (1 H, m), 6.53 - 6.59 (1 H, m), 6.36 - 6.43 (1 H, m), 6.21 - 6.32 (1 H, m), 6.15 (1 H, br. s.), 3.76 - 3.84 (4 H, m), 3.07 - 3.14 (4 H, m), 2.93 (3 H, d, J=4.7 Hz), 2.33 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 472.1 (M + 1)。
実施例３１８：Ｎ−（３−（（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）アミノ）−５−（４−モルホリニル）フェニル）アセトアミドの調製
４−（３−クロロ−５−ニトロフェニル）モルホリン
Figure 2012531438
 １−ブロモ−３−クロロ−５−ニトロベンゼン（４．５ｇ、１９．０３ｍｍｏｌ）、モルホリン（１．７ｍＬ、１９．０３ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．１１ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（０．８７ｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（０．９１ｇ、１．９０３ｍｍｏｌ）、およびトルエン（４０ｍＬ）の混合物を１００℃の窒素雰囲気下２時間攪拌し、セライトを通し濾過して濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃと水の間で分配し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し硫酸マグネシウム上で乾燥後、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン中の０〜２５％ＥｔＯＡｃ）で精製し、４−（３−クロロ−５−ニトロフェニル）モルホリンを黄色無定形固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２４３．０（Ｍ＋１）。
Ｎ−（３−モルホリノ−５−ニトロフェニル）アセトアミド
Figure 2012531438
 パラジウム（ＩＩ）アセタート（０．０１３ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、テトラメチルｔ−ブチルＸＰｈｏｓ（０．０８２ｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）、４−（３−クロロ−５−ニトロフェニル）モルホリン（０．２７５ｇ、１．１３３ｍｍｏｌ）、アセトアミド（０．０８０ｇ、１．３６０ｍｍｏｌ）、三カリウムホスファート（０．３３７ｇ、１．５８７ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ−ブタノール（２．５ｍＬ）を使って手順Ｖに従って調製し、Ｎ−（３−モルホリノ−５−ニトロフェニル）アセトアミドを得た。精製は行わなかった。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２６６．１（Ｍ＋１）。
Ｎ−（３−アミノ−５−モルホリノフェニル）アセトアミド
Figure 2012531438
 Ｎ−（３−モルホリノ−５−ニトロフェニル）アセトアミド（０．０１４ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（５．５ｍｇ、５．１３μｍｏｌ）、およびメタノール（ＩｍＬ）を２３℃で攪拌して手順Ｖに従って調製し、Ｎ−（３−アミノ−５−モルホリノフェニル）アセトアミドを黄褐色無定形固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２３６．１（Ｍ＋１）。
Ｎ−（３−（（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）アミノ）−５−（４−モルホリニル）フェニル）アセトアミド
Figure 2012531438
 パラジウム（ＩＩ）アセタート（２．１ｍｇ、９．１７μｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（０．０１３ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、４−クロロ−７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（０．０５０ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−アミノ−５−モルホリノフェニル）アセトアミド（０．０４３ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０６３ｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ−ブタノール（０．５ｍＬ）を使って手順Ｘに従って調製した。カラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中の０〜５％メタノール）で精製し、Ｎ−（３−（（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）アミノ）−５−（４−モルホリニル）フェニル）アセトアミドを黄色無定形固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.59 (1 H, s), 8.68 - 8.71 (1 H, m), 8.43 (1 H, s), 8.08 (1 H, dd, J=9.3, 6.2 Hz), 7.98 (1 H, dd, J=7.7, 1.9 Hz), 7.83 - 7.87 (1 H, m), 7.68 - 7.76 (1 H, m), 7.44 - 7.51 (2 H, m), 6.80 - 6.83 (1 H, m), 6.34 - 6.36 (1 H, m), 6.11 (1 H, t, J=2.1 Hz), 5.76 (1 H, s), 3.67 - 3.73 (4 H, m), 2.96 - 3.01 (4 H, m), 2.20 (3 H, s), 1.93 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 472.1 (M + 1)。
実施例３１９：（３−クロロ−５−（４−モルホリニル）フェニル）（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）メタノールの調製
７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−４−ビニルキノリン
Figure 2012531438
 ４−クロロ−７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（２．６７ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）、４−クロロ−７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（０）（０．６００ｇ、１．１７５ｍｍｏｌ）、ビニルトリブチルスズ（３．２６ｍＬ、１０．２８ｍｍｏｌ）、セシウムフルオリド（１．４９ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（２０ｍＬ）の溶液を１０５℃の窒素雰囲気下３０分攪拌し、濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃと水の間で分配し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥後、濃縮した。この結果、粗製物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン中の０〜６０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−４−ビニルキノリンを白色無定形固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２６５．２（Ｍ＋１）。
７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−カルバルデヒド
Figure 2012531438
 ７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−４−ビニルキノリン（１．５３ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）のアセトン（３０ｍＬ）と水（７．５０ｍＬ）中溶液にＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（２．０３４ｇ、１７．３７ｍｍｏｌ）およびオスミウムテトラオキシド（０．０７４ｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２３℃で１８時間攪拌した。攪拌完了後、１０％ナトリウムチオスルファート水溶液を添加し反応物をさらに１０分攪拌した。次に反応混合物を濃縮し、ジヒドロキシル化生成物をＥｔＯＡｃと（２回）、ＤＣＭで（２回）抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、得られた残渣を３０ｍＬの４：１アセトン：水溶液と３ｍＬのジオキサンに溶解した。この溶液に過ヨウ素酸ナトリウム（３．１０ｇ、１４．４７ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を２３℃で２時間続けた。攪拌完了後、有機溶剤を真空下除去し、得られた粗製物をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮してカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン中の０〜７０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−カルバルデヒドを白色無定形固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３６７．１（Ｍ＋１）。
４−（３−ブロモ−５−クロロフェニル）モルホリン
Figure 2012531438
 １−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロベンゼン（５．０５ｇ、２４．１１ｍｍｏｌ）、モルホリン（３．１５ｍＬ、３６．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６．６６ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（４５ｍＬ）の溶液を６０℃で４８時間攪拌し、次に１１０℃で２４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して、粗製物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン中の０〜１０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、４−（３−ブロモ−５−クロロフェニル）モルホリンを白色無定形固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２７６．０（Ｍ＋１）。
（３−クロロ−５−（４−モルホリニル）フェニル）（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）メタノール
Figure 2012531438
 オーブン乾燥した三角フラスコに、４−（３−ブロモ−５−クロロフェニル）モルホリン（０．３８４ｇ、１．３９０ｍｍｏｌ）および１．０ｍＬのＴＨＥを入れた。この溶液を窒素雰囲気下−７８℃で攪拌しながら、２．５Ｍブチルリチウムヘキサン（０．５５６ｍＬ、１．３９０ｍｍｏｌ）をシリンジで添加した。この溶液を−７８℃で３０分攪拌した。この後、７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−カルバルデヒド（０．０７４ｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）の２．０ｍＬのＴＨＦ中溶液を添加し、反応を−７８℃で４５分間続けた。反応完了後、反応を飽和塩化アンモニウム水溶液で停止させ、濃縮した。得られた物質をＥｔＯＡｃと水の間で分配し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥後、濃縮した。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、（３−クロロ−５−（４−モルホリニル）フェニル）（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）メタノールを白色無定形固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.70 (1 H, d), 8.35 (1 H, m), 8.01 (1 H, t), 7.83 (1 H, s), 7.71 (1 H, d), 7.51 (1 H, m), 7.42 (1 H, m), 6.97 (1 H, s), 6.83 (1 H, s), 6.64 (1 H, d, J=4.5 Hz), 6.55 (1 H, d), 6.51 (1 H, s), 3.69 (4 H, t, J=4.8 Hz), 3.08 (4 H, d, J=3.9 Hz), 2.46 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 464.0 (M + 1)。
実施例３２０：３−（（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）（ヒドロキシ）メチル）−５−（４−モルホリニル）ベンゾニトリルの調製
Figure 2012531438
 （３−クロロ−５−モルホリノフェニル）（７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−イル）メタノール（０．０５０ｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）、トリブチルスズシアニド（０．０３４ｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓプレ触媒（ＣＡＳ１０２８２０６−５６−５；０．０１４ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、およびＮＭＰ（１．０ｍＬ）の溶液をマイクロ波で１５０℃で２時間加熱した。加熱完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分配し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥後、濃縮し、粗製物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製し、３−（（７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−５−モルホリノベンゾニトリルをベージュ色の無定形固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.70 (1 H, d), 8.31 (1 H, m), 8.01 (1 H, d, J=1.8 Hz), 7.83 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.72 (1 H, d), 7.51 (1 H, m), 7.41 (1 H, m), 7.33 (1 H, s), 7.24 (1 H, s), 6.85 (1 H, s), 6.75 (1 H, d, J=4.3 Hz), 6.59 (1 H, d), 3.71 (4 H, t, J=4.8 Hz), 3.14 (4 H, q, J=4.4 Hz), 2.46 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 455.0 (M + 1)。
実施例３２１：３−（（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）アミノ）−Ｎ、Ｎ−ジメチル−５−（４−モルホリニル）ベンズアミドの調製
Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−モルホリノ−５−ニトロベンズアミド
Figure 2012531438
 ３−モルホリノ−５−ニトロ安息香酸（０．５００ｇ、１．９８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）中溶液にオキサリルクロリド（０．２３ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）および１滴のＤＭＦを添加した。混合物を窒素雰囲気下（ニードル状通気口を備えた容器で）２３℃で４５分間攪拌し、次に真空下濃縮した。得られた残渣を４ｍＬのＤＣＭに溶解し、２．０ＭジメチルアミンのＴＨＦ（１．２８９ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．４１４ｍＬ、２．９７ｍｍｏｌ）中攪拌溶液に滴下した。反応物を窒素下、１５分間攪拌し、１ＮのＨＣｌで希釈した。有機相を１Ｍ水酸化ナトリウムとブラインで洗浄し、次に硫酸マグネシウム上で乾燥して、濃縮した。これにより、Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−モルホリノ−５−ニトロベンズアミドをオレンジ色の無定形固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２８０．２（Ｍ＋Ｉ）。
３−アミノ−Ｎ、Ｎ−ジメチル−５−モルホリノベンズアミド
Figure 2012531438
 Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−モルホリノ−５−ニトロベンズアミド（０．４８０ｇ、１．７１９ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（０．３６６ｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）、およびメタノール（３０ｍＬ）を２時間攪拌して手順Ｖに従って調製し、３−アミノ−Ｎ、Ｎ−ジメチル−５−モルホリノベンズアミドを白色無定形固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２５０．２（Ｍ＋ｌ）。
３−（（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）アミノ）−Ｎ、Ｎ−ジメチル−５−（４−モルホリニル）ベンズアミド
Figure 2012531438
 ３−アミノ−Ｎ、Ｎ−ジメチル−５−モルホリノベンズアミド（０．０４６ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、４−クロロ−７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（０．０５０ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０３５ｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（８．７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓプレ触媒（ＣＡＳ１０２８２０６−５６−５；０．０１２ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、およびトルエン（１．０ｍＬ）を使って手順Ｙに従って調製し、３−（（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）アミノ）−Ｎ、Ｎ−ジメチル−５−（４−モルホリニル）ベンズアミドを黄色無定形固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.66 - 8.71 (1 H, m), 8.60 (1 H, s), 8.09 (1 H, dd, J=9.4, 6.3 Hz), 7.99 (1 H, td, J=7.7, 1.8 Hz), 7.87 (1 H, dt, J=7.8, 1.2 Hz), 7.71 - 7.77 (1 H, m), 7.45 - 7.52 (2 H, m), 6.41 - 6.46 (1 H, m), 6.35 - 6.41 (1 H, m), 5.95 - 5.98 (1 H, m), 3.68 - 3.73 (4 H, m), 3.04 - 3.11 (4 H, m), 2.82 - 2.91 (6 H, m), 2.21 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 486.2 (M + 1)。
実施例３２２：４−（３−クロロ−５−（４−モルホリニル）ベンジル）−７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）キノリンの調製
Figure 2012531438
 （３−クロロ−５−モルホリノフェニル）（７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−イル）メタノール（０．０２５ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０２０ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）、Ｏ−フェニルカルボノクロリドチオアート（０．０１４ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（１．０ｍＬ）を含むネジ式バイアルに対し、排気とアルゴンの再充填を３回繰り返した後、反応物をアルゴン雰囲気下２３℃で１８時間攪拌した。攪拌完了後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液とブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、中間体をピンク色の無定形固体として得た。この固体を含むネジ式バイアルにＡＩＢＮ（２．６５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルに対し排気とアルゴンの再充填を３回繰り返した後、トルエン（１．０ｍＬ）とトリブチルスズヒドリド（０．０３７ｍＬ、０．１４０ｍｍｏｌ）をシリンジで添加した。反応物をアルゴン中、１００℃で５分間攪拌し、濃縮した。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、４−（３−クロロ−５−（（７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−イル）メチル）フェニル）モルホリンを白色無定形固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.75 (1 H, d), 7.93 (2 H, s), 7.84 (2 H, m), 7.41 (1 H, t), 7.33 (1 H, t), 6.71 (1 H, s), 6.53 (1 H, s), 6.50 (1 H, s), 4.49 (2 H, s), 3.74 - 3.85 (4 H, m), 3.01 - 3.11 (4 H, m), 2.46 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 448.0 (M + 1)。
実施例３２３：Ｎ−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（４−モルホリニル）フェニル）−７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミンの調製
Figure 2012531438
 ３−（７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−イル−アミノ）−Ｎ、Ｎ−ジメチル−５−モルホリノベンズアミド（０．０７４ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）中攪拌溶液に１Ｍボラン：ＴＨＦ錯体（０．７６ｍＬ、０．７６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で１８時間攪拌し、２３℃に冷却して、０．７ｍＬの濃ＨＣｌで反応を停止し、濃縮した。得られた残渣に５ｍＬの水を添加し、反応物を９０℃で１時間攪拌した。次に反応物を１Ｍ水酸化ナトリウムで塩基化し、生成物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して、粗製物を得て、これを逆相ＨＰＬＣ（水中の０〜７０％アセトニトリル）で精製した。これによりＮ−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（４−モルホリニル）フェニル）−７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミンを黄色無定形固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.65 - 8.72 (1 H, m), 8.47 (1 H, s), 8.08 (1 H, dd, J=9.2, 6.3 Hz), 7.96 - 8.01 (1 H, m), 7.83 - 7.87 (1 H, m), 7.69 - 7.73 (1 H, m), 7.42 - 7.50 (2 H, m), 6.38 (1 H, s), 6.27 - 6.30 (1 H, m), 6.09 - 6.11 (1 H, m), 3.69 (4 H, dd, J=5.6, 4.0 Hz), 3.23 (1 H, br. s.), 2.99 - 3.05 (4 H, m), 2.18 (3 H, s), 2.10 (5 H, br. s.). 質量スペクトル (ESI) m/e = 472.2 (M + 1)。
実施例３２４：７−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（３−（５−メチル−１、３、４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（４−モルホリニル）フェニル）−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミンの調製
Ｎ’−アセチル−３−モルホリノ−５−ニトロベンゾヒドラジド
Figure 2012531438
 ネジ式バイアルに、３−モルホリノ−５−ニトロ安息香酸（０．２５０ｇ、０．９９１ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（０．２５０ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．２８５ｇ、１．４８７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．２０２ｇ、１．４８７ｍｍｏｌ）、酢酸ヒドラジド（０．０８８ｇ、１．１８９ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２．０ｍＬ）を入れた。オレンジ色の溶液を２３℃で１８時間攪拌し、ＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、濃縮してＮ’−アセチル−３−モルホリノ−５−ニトロベンゾヒドラジドをオレンジ色の油として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３０９．２（Ｍ＋１）。
４−（３−（５−メチル−１、３、４−オキサジアゾール−２−イル）−５−ニトロフェニル）モルホリン
Figure 2012531438
 攪拌子を備えた１０ｍＬマイクロ波容器にＮ’−アセチル−３−モルホリノ−５−ニトロベンゾヒドラジド（０．２５０ｇ、０．８１１ｍｍｏｌ）、バージェス試薬（０．９７ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）、およびジクロロエタン（４ｍＬ）を入れた。赤色溶液をマイクロ波で１２０℃で２０分加熱し、濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃと水の間で分配し、有機層を１ＮＨＣｌ、１Ｎ水酸化ナトリウム、およびブラインで洗浄した後、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。これにより粗製物を得て、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中のシリカ；０〜７５％ＥｔＯＡｃ）で精製し、４−（３−（５−メチル−１、３、４−オキサジアゾール−２−イル）−５−ニトロフェニル）モルホリンを黄色無定形固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２９１．１（Ｍ＋１）。
３−（５−メチル−１、３、４−オキサジアゾール−２−イル）−５−モルホリノアニリン
Figure 2012531438
 ４−（３−（５−メチル−１、３、４−オキサジアゾール−２−イル）−５−ニトロフェニル）モルホリン（０．１６ｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（０．１２０ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、およびメタノール（５．７ｍＬ）の混合物を２３℃で１５分間攪拌して手順Ｖに従って調製した。これにより３−（５−メチル−１、３、４−オキサジアゾール−２−イル）−５−モルホリノアニリンを黄色無定形固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２６１．１（Ｍ＋１）。
７−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（３−（５−メチル−１、３、４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（４−モルホリニル）−フェニル）−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミン
Figure 2012531438
 ３−（５−メチル−１、３、４−オキサジアゾール−２−イル）−５−モルホリノアニリン（０．０３４ｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）、４−クロロ−７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（０．０３６ｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０３１ｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓプレ触媒（ＣＡＳ１０２８２０６−５６−５；８．７９ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（６．２３ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、およびトルエン（０．７ｍＬ）を使用して、手順Ｎに従って調製し、７−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（３−（５−メチル−１、３、４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（４−モルホリニル）フェニル）−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミンを黄色無定形固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.79 (1 H, s), 8.68 - 8.71 (1 H, m), 8.07 - 8.15 (1 H, m), 8.00 (1 H, dd, J=7.6, 2.0 Hz), 7.88 - 7.91 (1 H, m), 7.77 (1 H, dd, J=10.3, 2.6 Hz), 7.48 - 7.54 (2 H, m), 6.96 (1 H, t, J=1.9 Hz), 6.72 (1 H, t, J=1.7 Hz), 6.51 (1 H, t, J=2.2 Hz), 3.70 - 3.74 (4 H, m), 3.07 - 3.14 (4 H, m), 2.52 (3 H, s), 2.23 (3 H, s).質量スペクトル (ESI) m/e = 497.1 (M + 1)。
実施例３２５：Ｎ−（３−（（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）（ヒドロキシ）メチル）−５−（４−モルホリニル）フェニル）アセトアミドの調製
Figure 2012531438
 パラジウム（ＩＩ）アセタート（１．５ｍｇ、６．７０μｍｏｌ）、テトラメチルｔｅｒｔ−ブチルＸＰｈｏｓ（９．７ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、（３−クロロ−５−モルホリノフェニル）（７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−イル）メタノール（０．０３１ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、三カリウムホスファート（０．０２０ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、アセトアミド（４．８ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ−ブタノール（０．９ｍＬ）を１１０℃で１時間攪拌して手順Ｗに従って調製し、逆相ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−（３−（（７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−５−モルホリノフェニル）アセトアミドを白色無定形固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.67 (1 H, s), 8.70 (1 H, d), 8.39 (1 H, m), 8.02 (1 H, t), 7.80 (1 H, d), 7.70 (1 H, d), 7.52 (1 H, m), 7.39 (1 H, t), 7.32 (1 H, s), 6.87 (1 H, s), 6.60 (1 H, s), 6.52 (1 H, d), 6.48 (1 H, s), 3.72 (4 H, t, J=4.7 Hz), 3.03 (4 H, d, J=3.3 Hz), 2.47 (3 H, s), 1.91 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 467.2 (M + 1)。
実施例３２６：３−（（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）アミノ）−５−（４−モルホリニル）安息香酸の調製
メチル３−アミノ−５−モルホリノベンゾアート
Figure 2012531438
 メチル３−モルホリノ−５−ニトロベンゾアート（０．５０３ｇ、１．８８９ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（０．２０１ｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）、およびメタノール（２５ｍＬ）を２３℃で７時間攪拌して手順Ｖに従って調製した。これによりメチル３−アミノ−５−モルホリノベンゾアートを褐色の無定型固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２３７．２（Ｍ＋１）。
メチル３−（７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−イルアミノ）−５−モルホリノベンゾアート
Figure 2012531438
 ４−クロロ−７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（０．３００ｇ、１．１００ｍｍｏｌ）、メチル３−アミノ−５−モルホリノベンゾアート（０．２６０ｇ、１．１００ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓプレ触媒（ＣＡＳ１０２８２０６−５６−５；０．０７４ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（０．０５２ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２６ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、およびトルエン（２．２ｍＬ）を使って手順Ｙに従って調製した。カラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン中の０〜９０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、メチル３−（７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−イルアミノ）−５−モルホリノベンゾアートを黄色無定形固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４７３．２（Ｍ＋１）。
３−（（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）アミノ）−５−（４−モルホリニル）安息香酸
Figure 2012531438
 メチル３−（７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−イルアミノ）−５−モルホリノベンゾアート（０．２３３ｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）、メタノール（２ｍＬ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）、および１Ｎ水酸化リチウム水溶液（４．９ｍＬ、４．９３ｍｍｏｌ）を使って手順Ｔに従って調製した（ＥｔＯＡｃではなくクロロホルム中の２０％の２−プロパノールで抽出を行った）。これにより３−（（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）アミノ）−５−（４−モルホリニル）安息香酸をオレンジ色の無定形固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.72 - 8.76 (1 H, m), 8.13 (1 H, m), 8.01 - 8.06 (1 H, m), 7.89 (1 H, dt, J=7.8, 1.2 Hz), 7.74 - 7.82 (1 H, m), 7.49 - 7.56 (2 H, m), 7.05 (1 H, br. s.), 6.79 (1 H, br. s.), 6.65 (1 H, br. s.), 3.66 - 3.75 (4 H, m), 3.06 - 3.11 (4 H, m), 2.17 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 459.0 (M + 1)。
実施例３２７：１−（３−（（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）アミノ）−５−（４−モルホリニル）フェニル）−２−ピロリジノンの調製
１−（３−モルホリノ−５−ニトロフェニル）ピロリジン−２−オン
Figure 2012531438
 パラジウム（ＩＩ）アセタート（４．６３ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、テトラメチルｔ−ブチルＸＰｈｏｓ（０．０３０ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、４−（３−クロロ−５−ニトロフェニル）モルホリン（０．１００ｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）、三カリウムホスファート（０．１２２ｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）、２−ピロリジノン（０．０４４ｍＬ、０．５７７ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ−ブタノール（１ｍＬ）を使って手順Ｗに従って調製した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中のシリカ；０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、１−（３−モルホリノ−５−ニトロフェニル）ピロリジン−２−オンをオレンジ色の無定形固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２９２．２（Ｍ＋１）。
１−（３−アミノ−５−モルホリノフェニル）ピロリジン−２−オン
Figure 2012531438
 １−（３−モルホリノ−５−ニトロフェニル）ピロリジン−２−オン（０．０５６ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（０．０４１ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、およびメタノール（４ｍＬ）を２３℃で１５分間攪拌して手順Ｖに従って調製した。これにより１−（３−アミノ−５−モルホリノフェニル）ピロリジン−２−オンを黄褐色無定形固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２６２．２（Ｍ＋１）。
１−（３−（（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）アミノ）−５−（４−モルホリニル）フェニル）−２−ピロリジノン
Figure 2012531438
 ４−クロロ−７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（０．０４７ｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）、１−（３−アミノ−５−モルホリノフェニル）ピロリジン−２−オン（０．０４５ｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓプレ触媒（ＣＡＳ１０２８２０６−５６−５；０．０１２ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（８．２１ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０４１ｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）、およびトルエン（１ｍＬ）を使って手順Ｙに従って調製した。これにより１−（３−（（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）アミノ）−５−（４−モルホリニル）フェニル）−２−ピロリジノンを黄色フィルムとして得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm8.73 - 8.77 (1 H, m), 7.81 - 7.93 (3 H, m), 7.73 - 7.78 (1 H, m), 7.36 - 7.41 (1 H, m), 7.15 - 7.22 (1 H, m), 6.89 - 6.92 (1 H, m), 6.55 - 6.61 (1 H, m), 6.16 (1 H, br. s.), 6.04 - 6.07 (1 H, m), 3.76 - 3.81 (4 H, m), 3.73 (2 H, t, J=7.0 Hz), 3.02 - 3.09 (4 H, m), 2.58 (2 H, t, J=8.0 Hz), 2.36 (3 H, s), 2.11 (2 H, quin, J=7.6 Hz). 質量スペクトル (ESI) m/e = 498.0 (M + 1)。
実施例３２８：７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミンの調製
７−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 ４−クロロ−７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（２．０ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．４１ｇ、１４．６７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（０．５０４ｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（０．５２ｇ、１．１００ｍｍｏｌ）、４−メトキシベンジルアミン（０．９５ｍＬ、７．３３ｍｍｏｌ）、およびトルエン（１５ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下、１１０℃で３時間攪拌した。攪拌完了後、反応物を２３℃に冷却し、濃縮した。得られた粗製残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、セライトを通して濾過し、水とブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、得た粗製物をカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、７−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミンをオレンジ色の油として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３７４．２（Ｍ＋１）。
７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミン
Figure 2012531438
 ７−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミン（０．９００ｇ、２．４１０ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（２．８ｍＬ、３６．２ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（４ｍＬ）の溶液を２３℃で１時間攪拌した。攪拌完了後、反応物を濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃと１Ｎ ＨＣｌの間で分配した。水性の層を塩基化し、生成物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して、７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミンをベージュ色の無定形固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２５４．２（Ｍ＋１）。
実施例３２９：Ｎ−シクロプロピル−３−（（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）アミノ）−５−（４−モルホリニル）ベンズアミドの調製
Figure 2012531438
 ３−（７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−イルアミノ）−５−モルホリノ安息香酸（０．０３０ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０１６ｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０２５ｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（６．４６μＬ、０．０９２ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（０．６ｍＬ）を２３℃で１時間攪拌し手順Ｕに従って調製した。逆相ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−シクロプロピル−３−（（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）アミノ）−５−（４−モルホリニル）ベンズアミドを黄色無定形固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.68 - 8.71 (1 H, m), 8.61 (1 H, s), 8.24 (1 H, d, J=4.3 Hz), 8.08 (1 H, dd, J=9.3, 6.2 Hz), 7.99 (1 H, dd, J=7.6, 1.8 Hz), 7.85 - 7.89 (1 H, m), 7.74 (1 H, dd, J=10.4, 2.7 Hz), 7.45 - 7.51 (2 H, m), 6.82 - 6.84 (1 H, m), 6.59 - 6.61 (1 H, m), 6.44 (1 H, t, J=2.2 Hz), 3.68 - 3.74 (4 H, m), 3.04 - 3.09 (4 H, m), 2.76 (1 H, m), 2.18 (3 H, s), 0.60 - 0.69 (2 H, m), 0.51 (2 H, dd, J=4.2, 2.2 Hz). 質量スペクトル (ESI) m/e = 498.0 (M + 1)。
実施例３３０：Ｎ−エチル−３−（（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）アミノ）−５−（４−モルホリニル）ベンズアミドの調製
Figure 2012531438
 ３−（７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−イルアミノ）−５−モルホリノ安息香酸（０．０２５ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０１３ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０２１ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）、２ＭエタンアミンＴＨＦ（０．０３５ｍＬ、０．０７１ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（０．６ｍＬ）を２３℃で１時間攪拌して手順Ｕに従って調製した。逆相ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−エチル−３−（（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）アミノ）−５−（４−モルホリニル）ベンズアミドを黄色無定形固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.67 - 8.71 (1 H, m), 8.61 (1 H, s), 8.27 (1 H, m), 8.09 (1 H, dd, J=9.3, 6.2 Hz), 7.97 - 8.02 (1 H, m), 7.84 - 7.91 (1 H, m), 7.71 - 7.77 (1 H, m), 7.45 - 7.52 (2 H, m), 6.86 - 6.89 (1 H, m), 6.59 - 6.62 (1 H, m), 6.44 - 6.48 (1 H, m), 3.69 - 3.75 (4 H, m), 3.17 - 3.25 (2 H, m), 3.05 - 3.11 (4 H, m), 2.16 - 2.20 (3 H, m), 1.04 - 1.10 (3 H, m). 質量スペクトル (ESI) m/e = 486.2 (M + 1)。
実施例３３１：３−（（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）アミノ）−５−（４−モルホリニル）ベンズアミドの調製
Figure 2012531438
 ３−（７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−イルアミノ）−５−モルホリノ安息香酸（０．０１４ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（７．４６ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０２３ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）、０．５Ｍアンモニアのジオキサン溶液（０．０９２ｍＬ、０．０４６ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（０．３ｍＬ）を２３℃で４８時間攪拌して手順Ｕに従って調製した。逆相ＨＰＬＣで精製し、３−（（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）アミノ）−５−（４−モルホリニル）ベンズアミドを黄色無定形固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール) δ ppm 8.72 (1 H, br. s.), 7.98 - 8.27 (2 H, m), 7.82 (1 H, d, J=7.2 Hz), 7.67 (1 H, d, J=9.6 Hz), 7.59 (1 H, d, J=3.9 Hz), 7.39 (1 H, m), 7.08 (1 H, br. s.), 6.77 (1 H, br. s.), 6.66 (1 H, br. s.), 3.70 - 3.94 (4 H, m), 3.03 - 3.25 (5 H, m), 2.01 - 2.24 (3 H, m). 質量スペクトル (ESI) m/e = 457.2 (M + 1)。
実施例３３２：Ｎ−（３−（（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−オキソの−１−ピロリジニル）−４−キノリニル）アミノ）−５−（４−モルホリニル）フェニル）アセトアミドの調製
１−（４−クロロ−７−フルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）ピロリジン−２−オン
Figure 2012531438
 ２、４−ジクロロ−７−フルオロ−３−メチルキノリン（２ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）、２−ピロリジノン（０．７３ｍＬ、９．５６ｍｍｏｌ）、セシウムカルボナート（４ｇ、１２．１７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（０．４０ｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（０．７６ｇ、１．３０４ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（１７ｍＬ）を使って手順Ｆに従って調製した。カラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン中の０〜４０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、（溶出順に）１−（４−クロロ−７−フルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）ピロリジン−２−オンおよび１−（４−クロロ−５−フルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）ピロリジン−２−オンを白色無定形固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２７９．０（Ｍ＋１）；２７９．０（Ｍ＋１）。
Ｎ−（３−（（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−オキソの−１−ピロリジニル）−４−キノリニル）アミノ）−５−（４−モルホリニル）フェニル）アセトアミド
Figure 2012531438
 パラジウム（ＩＩ）アセタート（０．３ｍｇ、１．４１７ｕｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（２．０ｍｇ、４．２５μｍｏｌ）、１−（４−クロロ−７−フルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）ピロリジン−２−オン（０．０２０ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−アミノ−５−モルホリノフェニル）アセトアミド（０．０２０ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０２４ｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ−ブタノール（０．５ｍＬ）を１１０℃で３０分攪拌し手順Ｘに従って調製した。逆相ＨＰＬＣ（水中の０〜７０％アセトニトリル）で精製し、Ｎ−（３−（（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−オキソの−１−ピロリジニル）−４−キノリニル）アミノ）−５−（４−モルホリニル）フェニル）アセトアミドを黄色無定形固体として得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.80 (1 H, dd, J=8.8, 7.3 Hz), 7.51 - 7.61 (1 H, m), 7.45 (1 H, br. s.), 7.08 - 7.19 (1 H, m), 6.79 - 6.99 (1 H, m), 6.37 (1 H, br. s.), 6.25 (1 H, br. s.), 6.05 (1 H, br. s.), 4.13 (2 H, d, J=7.1 Hz), 3.77 (4 H, t, J=4.9 Hz), 3.08 (4 H, t, J=4.9 Hz), 2.63 (2 H, t, J=8.1 Hz), 2.23 - 2.36 (2 H, m), 2.13 (3 H, s), 2.06 - 2.10 (3 H, m). 質量スペクトル (ESI) m/e = 478.2 (M + 1)。
実施例３３３：Ｎ−（３−（（２−（４、４−ジメチル−２−オキソの−１−ピロリジニル）−７−フルオロ−３−メチル−４−キノリニル）アミノ）−５−（４−モルホリニル）フェニル）アセトアミドの調製
１−（４−クロロ−７−フルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）−４、４−ジメチルピロリジン−２−オン
Figure 2012531438
 ２、４−ジクロロ−７−フルオロ−３−メチルキノリン（０．３００ｇ、１．３０４ｍｍｏｌ）、４、４−ジメチル−２−ピロリジノン（０．１６２ｍＬ、１．４３４ｍｍｏｌ）、セシウムカルボナート（０．６００ｇ、１．８２６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（０．０６０ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（０．１１３ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（２．６ｍＬ）を使って手順Ｆに従って調製した。カラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン中の０〜２０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、１−（４−クロロ−７−フルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）−４、４−ジメチルピロリジン−２−オンを白色無定形固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３０７．０（Ｍ＋１）。
Ｎ−（３−（（２−（４、４−ジメチル−２−オキソの−１−ピロリジニル）−７−フルオロ−３−メチル−４−キノリニル）アミノ）−５−（４−モルホリニル）フェニル）アセトアミド
Figure 2012531438
 パラジウム（ＩＩ）アセタート（０．４ｍｇ、１．７４３μｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（２．５ｍｇ、５．２３μｍｏｌ）、１−（４−クロロ−７−フルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）−４、４−ジメチルピロリジン−２−オン（０．０１８ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−アミノ−５−モルホリノフェニル）アセトアミド（０．０１６４ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０２０ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ−ブタノール（０．５ｍＬ）を１１０℃で３０分攪拌して手順Ｘに従って調製した。逆相ＨＰＬＣ（水中の０〜７０％アセトニトリル）で精製し、Ｎ−（３−（（２−（４、４−ジメチル−２−オキソの−１−ピロリジニル）−７−フルオロ−３−メチル−４−キノリニル）アミノ）−５−（４−モルホリニル）フェニル）アセトアミドを黄色無定形固体として得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.79 (1 H, br. s.), 7.55 (2 H, d, J=9.0 Hz), 7.13 (1 H, t). 6.88 (1 H, br. s.), 6.39 (1 H, br. s.), 6.34 (1 H, br. s.), 6.06 (1 H, br. s.), 3.88 (2 H, br. s.), 3.70 - 3.81 (4 H, m), 2.98 - 3.15 (4 H, m), 2.46 (2 H, s), 2.13 (3 H, br. s.), 2.09 (3 H, s), 1.33 (6 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 506.2 (M + 1)。
実施例３３４：Ｎ−（３−（（５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）アミノ）−５−（４−モルホリニル）フェニル）アセトアミドの調製
Figure 2012531438
 パラジウム（ＩＩ）アセタート（１．５ｍｇ、６．８８μｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（９．９ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（０．０４０ｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−アミノ−５−モルホリノフェニル）アセトアミド（０．０３４ｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０４８ｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ−ブタノールを１１０℃で２時間攪拌して手順Ｘに従って調製した。逆相ＨＰＬＣ（水中の０〜７０％アセトニトリル）で精製し、Ｎ−（３−（（５、７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）アミノ）−５−（４−モルホリニル）フェニル）アセトアミドを黄色無定形固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.69 (1 H, dq, J=4.8, 1.0 Hz), 7.80 - 7.95 (3 H, m), 7.59 (1 H, ddt, J=9.6, 2.2, 1.0, 1.0 Hz), 7.37 - 7.44 (1 H, m), 7.12 - 7.22 (2 H, m), 7.01 (1 H, ddd, J=13.8, 8.5, 2.5 Hz), 6.31 - 6.36 (1 H, m), 6.23 (1 H, t, J=2.2 Hz), 3.81 - 3.87 (4 H, m), 3.15 - 3.22 (4 H, m), 2.12 (3 H, s), 2.10 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 490.0 (M + 1)。
実施例３３５：Ｎ−（３−（（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）アミノ）−５−（４−モルホリニル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミドの調製
４−（３、５−ジニトロフェニル）モルホリン
Figure 2012531438
 １−ブロモ−３、５−ジニトロベンゼン（２．８４ｇ、１１．５０ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（０．４９３ｇ、１．０３５ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）アセタート（０．０７７ｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．２２５ｇ、１６．１０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブタノール（２３．０ｍＬ）、およびモルホリン（１．２０ｍＬ、１３．８０ｍｍｏｌ）の混合物を窒素中、９５℃で３時間攪拌した。攪拌完了後、反応物をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して、粗製物をカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン中の０〜２５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、４−（３、５−ジニトロフェニル）モルホリンをオレンジ色の無定形固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２５４．２（Ｍ＋１）。
５−モルホリノベンゼン−１、３−ジアミン
Figure 2012531438
 ４−（３、５−ジニトロフェニル）モルホリン（０．２１３ｇ、０．８４１ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（０．１７９ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）、およびエタノール（８ｍＬ）を２時間攪拌して手順Ｖに従って調製した。これにより５−モルホリノベンゼン−１、３−ジアミンを褐色の固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝１９４．２（Ｍ＋１）。
Ｎ−（３−アミノ−５−モルホリノフェニル）シクロプロパンカルボキサミド
Figure 2012531438
 ５−モルホリノベンゼン−１、３−ジアミン（０．０７４ｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０８０ｍＬ、０．５７４ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボニルクロリド（０．０３５ｍＬ、０．３８３ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液を２３℃で３時間攪拌し、次に濃縮した。濃縮物をＥｔＯＡｃと水の間で分配し、生成物を２５％の２−プロパノールのクロロホルム中溶液で２回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して、Ｎ−（３−アミノ−５−モルホリノフェニル）シクロプロパンカルボキサミドを褐色の無定型固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２６２．２（Ｍ＋１）。
Ｎ−（３−（（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）アミノ）−５−（４−モルホリニル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド
Figure 2012531438
 パラジウム（ＩＩ）アセタート（ｌ．ｌｍｇ、４．７８μｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（６．８ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、４−クロロ−７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（０．０２６ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−アミノ−５−モルホリノフェニル）シクロプロパンカルボキサミド（０．０２５ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０３３ｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ−ブタノール（１ｍＬ）を１１０℃で１時間攪拌して手順Ｘに従って調製した。カラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中の０〜１０％メタノール）で精製し、Ｎ−（３−（（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）アミノ）−５−（４−モルホリニル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミドを黄色無定形固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.68 (1 H, d, J=4.3 Hz), 8.26 (1 H, br. s.), 7.86 (2 H, td, J=7.7, 1.7 Hz), 7.74 (1 H, d, J=7.0 Hz), 7.62 (1 H, dd, J=10.0, 2.0 Hz), 7.33 - 7.42 (1 H, m), 7.24 (1 H, br. s.), 7.14 - 7.21 (1 H, m), 6.15 (2 H, br. s.), 6.02 (1 H, br. s.), 3.69 - 3.87 (4 H, m), 3.05 - 3.20 (4 H, m), 2.29 (3 H, s), 1.27 (1 H, t, J=7.1 Hz), 0.92 - 0.99 (2 H, m), 0.57 - 0.73 (2 H, m). 質量スペクトル (ESI) m/e = 498.2 (M + 1)。
実施例３３６：Ｎ−（３−（（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）アミノ）−５−（４−モルホリニル）フェニル）−２−メチルプロパンアミドの調製
Ｎ−（３−モルホリノ−５−ニトロフェニル）イソブチルアミド
Figure 2012531438
 パラジウム（ＩＩ）アセタート（０．０２８ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、テトラメチルｔｅｒｔ−ブチルＸＰｈｏｓ（０．１７８ｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）、４−（３−クロロ−５−ニトロフェニル）モルホリン（０．３００ｇ、１．２３６ｍｍｏｌ）、イソブチルアミド（０．１２９ｇ、１．４８４ｍｍｏｌ）、カリウムホスファート（０．３６７ｇ、１．７３１ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ−ブタノール（３ｍＬ）を１１０℃で４時間攪拌して手順Ｗに従って調製した。カラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン中の０〜３０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、Ｎ−（３−モルホリノ−５−ニトロフェニル）イソブチルアミドをオレンジ色の無定形固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２９３．９（Ｍ＋１）。
Ｎ−（３−アミノ−５−モルホリノフェニル）イソブチルアミド
Figure 2012531438
 Ｎ−（３−モルホリノ−５−ニトロフェニル）イソブチルアミド（０．２９８ｇ、１．０１６ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（０．２１６ｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）、およびメタノール（３ｍＬ）を３０分攪拌して手順Ｖに従って調製し、Ｎ−（３−アミノ−５−モルホリノフェニル）イソブチルアミドをベージュ色の無定形固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２６４．２（Ｍ＋１）。
Ｎ−（３−（（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）アミノ）−５−（４−モルホリニル）フェニル）−２−メチルプロパンアミド
Figure 2012531438
 パラジウム（ＩＩ）アセタート（２．３２５ｍｇ、１０．３６μｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（０．０１５ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、４−クロロ−７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（０．０５６ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−アミノ−５−モルホリノフェニル）イソブチルアミド（０．０６０ｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０７２ｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ−ブタノール（１ｍＬ）を１１０℃で２０分攪拌して手順Ｘに従って調製した。逆相ＨＰＬＣ（水中の０〜７０％アセトニトリル）で精製し、Ｎ−（３−（（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）アミノ）−５−（４−モルホリニル）フェニル）−２−メチルプロパンアミドを黄色無定形固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 8.74 (1 H, d, J=4.5 Hz), 7.92 (2 H, d, J=6.8 Hz), 7.86 (1 H, s), 7.78 (1 H, d), 7.42 (1 H, t), 7.18 (2 H, m), 6.35 (1 H, br. s.), 6.11 (1 H, s), 3.74 - 3.84 (4 H, m), 3.05 - 3.17 (4 H, m), 2.32 (3 H, s), 1.20 (3 H, s), 1.18 (3 H, s). 質量スペクトル (ES1) m/e = 499.8 (M + 1)。
実施例３３７：Ｎ−（３−（（２−（３、５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１、８−ナフチリジン−４−イル）アミノ）−５−（４−モルホリニル）フェニル）アセトアミドの調製
３−メチル−１、８−ナフチリジン−２、４−ジオール
Figure 2012531438
 メチル２−アミノニコチナート（１．３ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）およびメチルプロピオナート（２０．０８ｍＬ、２１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中攪拌溶液にナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．０５ｇ、２１．３６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応物を２３℃で４０分攪拌し、所望の中間体を得て、１００℃で４時間加熱した。加熱完了後、反応物を２３℃に冷却し、濃縮した。得られた固形物を水（２０ｍＬ）に溶解し、１．０ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ７に中和した。これにより沈殿物得て、これを濾過して単離し、真空下一晩乾燥して、３−メチル−１、８−ナフチリジン−２、４−ジオールを黄褐色無定形固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝１７７．２（Ｍ＋１）。
２、４−ジクロロ−３−メチル−１、８−ナフチリジン
Figure 2012531438
 ３−メチル−１、８−ナフチリジン−２、４−ジオール（０．８２ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）のリンオキシクロリド（４．３４ｍＬ、４６．５ｍｍｏｌ）中溶液を１２０℃で３時間攪拌して手順Ｄに従って調製した。精製は必要なく、純粋な２、４−ジクロロ−３−メチル−１、８−ナフチリジンを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２１３．０（Ｍ＋１）。
４−クロロ−２−（３、５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１、８−ナフチリジン
Figure 2012531438
 ２、４−ジクロロ−３−メチル−１、８−ナフチリジン（０．４ｇ、１．８７７ｍｍｏｌ）、３、５−ジフルオロフェニルボロン酸（０．４４５ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２１７ｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．５１９ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）、およびトルエン（６ｍＬ）を窒素中、９５℃で１８時間攪拌して手順Ｇに従って調製した。カラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン中の０〜２５％ＥｔＯＡｃ）で精製し、４−クロロ−２−（３、５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１、８−ナフチリジンを黄色無定形固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２９１．０（Ｍ＋１）。
Ｎ−（３−（（２−（３、５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１、８−ナフチリジン−４−イル）アミノ）−５−（４−モルホリニル）フェニル）アセトアミド
Figure 2012531438
 Ｎ−（３−アミノ−５−モルホリノフェニル）アセトアミド（４８．６ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−（３、５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１、８−ナフチリジン（５０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）アセタート（３．９ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（１６．４ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、および１ｍＬのｔｅｒｔ−ブタノールを８５℃で２４時間攪拌して手順Ｘに従って調製した。逆相ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（３−（（２−（３、５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１、８−ナフチリジン−４−イル）アミノ）−５−（４−モルホリニル）フェニル）アセトアミドを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 8.84 (1 H, dd, J=4.1, 2.0 Hz), 8.21 - 8.28 (2 H, m), 7.23 - 7.27 (1 H, m), 7.10 - 7.14 (1 H, m), 7.04 - 7.10 (2 H, m), 6.85 - 6.91 (1 H, m), 6.45 - 6.50 (1 H, m), 6.14 - 6.21 (2 H, m), 3.77 - 3.86 (4 H, m), 3.09 - 3.15 (4 H, m), 2.33 (3 H, s), 1.99 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 490.0 (M + 1)。
実施例３３８：Ｎ−（３−（（７−フルオロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−３−メチル−４−キノリニル）アミノ）−５−（４−モルホリニル）フェニル）アセトアミドの調製
４−クロロ−７−フルオロ−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−メチルキノリン
Figure 2012531438
 ２、４−ジクロロ−７−フルオロ−３−メチルキノリン（０．６５０ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）、５−フルオロピリジン−３−ボロン酸（０．５１８ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）、ジクロロ１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）（０．３４６ｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．７８１ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）、およびトルエン（６ｍＬ）の混合物を窒素中、１０５℃で４８時間攪拌し、次に２３℃に冷却して、セライトで濾過後、濃縮した。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン中の０〜１０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、（溶出順に）４−クロロ−７−フルオロ−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−メチルキノリンおよび４−クロロ−５−フルオロ−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−メチルキノリンを無定形白色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２９１．１（Ｍ＋１）；２９１．０（Ｍ＋１）。
Ｎ−（３−（（７−フルオロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−３−メチル−４−キノリニル）アミノ）−５−（４−モルホリニル）フェニル）アセトアミド
Figure 2012531438
 パラジウム（ＩＩ）アセタート（１．５４５ｍｇ、６．８８μｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（９．８４ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、４−クロロ−７−フルオロ−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−メチルキノリン（０．０４０ｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−アミノ−５−モルホリノフェニル）アセトアミド（０．０３２ｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０４８ｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ−ブタノール（１ｍＬ）を１１０℃で２０分攪拌して手順Ｘに従って調製した。カラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中の０〜４％メタノール）で精製し、Ｎ−（３−（（７−フルオロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−３−メチル−４−キノリニル）アミノ）−５−（４−モルホリニル）フェニル）アセトアミドを黄色無定形固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.63 (1 H, s), 8.65 - 8.79 (3 H, m), 8.18 (1 H, m), 8.02 (1 H, m), 7.73 (1 H, m), 7.50 (1 H, m), 6.70 (1 H, s), 6.55 (1 H, s), 6.23 (1 H, s), 3.66 - 3.78 (4 H, m), 2.94 - 3.06 (4 H, m), 2.14 (3 H, s), 1.96 (3 H, s). 質量スペクトル (ESI) m/e = 490.1 (M + 1)。
生物学的アッセイ
ＰＩ３Ｋの組み換え体発現
ＰＩ３Ｋα、βおよびδの完全長ｐ１１０サブユニットをＮ末端にポリＨｉｓタグで標識付けして、ｓｆ９昆虫細胞中でバキュロウイルス発現ベクターを有するｐ８５と同時発現させた。Ｐ１１０／ｐ８５ヘテロダイマーをＮｉ−ＮＴＡ、Ｑ−ＨＰ、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ−１００クロマトグラフィーで順に精製した。精製したα、βおよびδアイソザイムを−２０℃の２０ｍＭトリス、ｐＨ８、０．２Ｍ ＮａＣｌ、５０％グリセリン、５ｍＭ ＤＴＴ、２ｍＭＮａコラート中で貯蔵した。ポリＨｉｓタグでＮ末端標識付けした、切断型ＰＩ３Ｋγ、残基１１４−１１０２が、Ｈｉ５昆虫細胞中でバキュロウイルスと一緒に発現した。γアイソザイムをＮｉ−ＮＴＡ、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ−２００、Ｑ−ＨＰクロマトグラフィーで順次精製した。γアイソザイムを−８０℃のＮａＨ２ＰＯ４、ｐＨ８、０．２ＭＮａＣｌ、１％エチレングリコール、２ｍＭβ−メルカプトエタノール中で、凍結貯蔵した。
Figure 2012531438
インビトロでのＰＩ３Ｋ酵素アッセイ
ＰＩ３Ｋ Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ（登録商標）アッセイ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）を使って、４つのフォスフォイノシチド−３−キナーゼ、すなわちＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋγ、およびＰＩ３Ｋδのパネルの活性を測定した。酵素反応緩衝液を、無菌水（Ｂａｘｔｅｒ、Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ、ＩＬ）および５０ｍＭトリスＨＣｌｐＨ７、１４ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭナトリウムコラート、および１００ｍＭ ＮａＣｌを使って調製した。２ｍＭ ＤＴＴを実験の日に新しく添加した。Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎの緩衝液を、無菌水および１０ｍＭトリスＨＣｌｐＨ７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．１０％ツイーン２０、および３０ｍＭ ＥＤＴＡを使って作成した。１ｍＭ ＤＴＴを実験の日に新しく添加した。このアッセイに使った化合物ソースプレートは、３８４ウエルのＧｒｅｉｎｅｒの透明ポリプロピレンプレートで、５ｍＭおよび１：２〜２２に希釈した濃度の試験化合物を含む。カラム２３と２４はＤＭＳＯのみを含み、これらをそれぞれ陽性および陰性対照とした。ウエル当たり０．５μＬで３８４ウエルＯｐｔｉｐｌａｔｅ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）に移して、ソースプレートを複製した。
各ＰＩ３Ｋアイソフォームを酵素反応緩衝液で２倍の作業溶液に希釈した。ＰＩ３Ｋαを１．６ｎＭに希釈し、ＰＩ３Ｋβを０．８ｎＭに希釈し、ＰＩ３Ｋγを１５ｎＭに希釈し、さらにＰＩ３Ｋδを１．６ｎＭに希釈した。ＰＩ（４、５）Ｐ２（Ｅｃｈｅｌｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｓａｌｔ Ｌａｋｅ Ｃｉｔｙ、ＵＴ）を１０μに希釈し、ＡＴＰを２０μＭに希釈した。この２ｘ保存溶液をＰＩ３ＫαおよびＰＩ３Ｋβのアッセイに使用した。ＰＩ３ＫγおよびＰＩ３Ｋδのアッセイ用には、ＰＩ（４、５）Ｐ２を１０μＭに希釈し、ＡＴＰを８μＭに希釈して類似の２Ｘ作業溶液を調製した。Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ反応溶液を抗ＧＳＴ Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎキット（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）のビーズを使って作成した。Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ試薬の２つの４Ｘ作業溶液をＡｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ反応緩衝液で作成した。１つの保存溶液では、ビオチン化されたＩＰ４（Ｅｃｈｅｌｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｓａｌｔ Ｌａｋｅ Ｃｉｔｙ、ＵＴ）を４０ｎＭに希釈し、ストレプトアビジンドナービーズを８０μｇ／ｍＬに希釈した。２つ目の保存溶液では、ＰＩＰ結合タンパク質（Ｅｃｈｅｌｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｓａｌｔ Ｌａｋｅ Ｃｉｔｙ、ＵＴ）を４０ｎＭに希釈して抗ＧＳＴ受容体ビーズを８０μｇ／ｍＬに希釈した。濃度 ＞＞Ｋｉ（４０μＭ）の参照阻害剤を陰性（１００％抑制）対照としてカラム２４に入れた。
３８４ウエルのＭｕｌｔｉｄｒｏｐ（Ｔｉｔｅｒｔｅｋ、Ｈｕｎｔｓｖｉｌｌｅ、ＡＬ）を使って、２Ｘ酵素ストックの１０μＬ／ウエルを各アイソフォーム用のアッセイプレートのカラム１〜２４に添加した。次に、１０μＬ／ウエルの適切な基質の２ｘストック（ＰＩ３Ｋαおよびβアッセイ用の２０μＭＡＴＰおよびＰＩ３Ｋγおよびδアッセイ用の８μＭＡＴＰを含む）を全プレートのカラム１〜２４に添加した。次に、プレートを室温で２０分インキュベートした。暗所で、１０μＬ／ウエルのドナービーズ溶液をプレートのカラム１〜２４に添加して酵素反応を停止した。プレートを室温で３０分間インキュベートした。依然として暗所で、１０μＬ／ウエルの受容体ビーズ溶液をプレートのカラム１〜２４に添加した。その後、プレートを暗所で１．５時間インキュベートした。６８０ｎｍ励起フィルターおよび５２０〜６２０ｎｍフィルターを使って、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ ｍｕｌｔｉｍｏｄｅ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）でプレートを読み取った。
代替インビトロ酵素アッセイ
白色ポリプロピレンプレート（Ｃｏｓｔａｒ３３５５）に入れた上記最終濃度成分の２５μＬを使ってアッセイを行った。ホスファチジルイノシトールホスホアクセプター、Ｐｔｄｌｎｓ（４、５）Ｐ２Ｐ４５０８、をＥｃｈｅｌｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから入手した。アルファおよびガンマアイソザイムのＡＴＰアーゼ活性は、これらの条件下のＰｔｄｌｎｓ（４、５）Ｐ２では、大きくは誘発されず、そのため、これらのアイソザイムアッセイから除外した。試験化合物をジメチルスルフォキシドに溶解し、３倍系列希釈で希釈した。ＤＭＳＯ（１μＬ）に溶解した化合物を各試験ウエルに添加し、酵素の有無の場合の化合物を含まない反応に対する抑制に関して測定した。室温でのアッセイインキュベーションの後、反応を停止し、残存ＡＴＰを等容量の市販ＡＴＰバイオルミネセンスキット（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＥａｓｙＬｉｔｅ）を添加してメーカーのインストラクションに従って測定し、ＡｎａｌｙｓｔＧＴルミノメーターを使って検出した。
ヒトＢ細胞増殖に対する抗ＩｇＭの刺激
ヒトＢ細胞の単離：
Ｌｅｕｋｏｐａｃまたはヒトの新鮮な血液からＰＢＭＣの単離。ＭｉｌｔｅｎｙｉプロトコルおよびＢ細胞単離キットＩＩを使ったヒトＢ細胞の単離。ヒトＢ細胞をＡｕｔｏＭａｃｓカラムを使って精製した。
ヒトＢ細胞の活性化
９６ウエル平底プレートを使い、Ｂ細胞増殖培地（ＤＭＥＭ＋５％ＦＣＳ、１０ｍＭＨｅｐｅｓ、５０μＭ２−メルカプトエタノール）中で５００００／ウエルの精製Ｂ細胞を播種し；１５０μＬの２５０ｎｇ／ｍＬ ＣＤ４０Ｌ−ＬＺ組換え型タンパク質（Ａｍｇｅｎ）および２μｇ／ｍＬ抗ヒトＩｇＭ抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｃｈ Ｌａｂ．＃１０９００６−１２９）含有培地を５０μＬのＰＩ３Ｋ阻害剤含有Ｂ細胞培地と混合し、３７℃のインキュベーターで７２時間インキュベートした。７２時間後、０．５〜１μＣｉ／ウエルの３Ｈチミジンで一晩〜１８時間、Ｂ細胞をパルス標識し、ＴＯＭハーベスターで細胞を採取した。
ＩＬ−４によるヒトＢ細胞増殖刺激
ヒトＢ細胞の単離：
Ｌｅｕｋｏｐａｃまたはヒトの新鮮な血液からＰＢＭＣの単離。ＭｉｌｔｅｎｙｉプロトコルおよびＢ細胞単離キットを使ったヒトＢ細胞の単離。ヒトＢ細胞をＡｕｔｏＭａｃｓカラムを使って精製した。
ヒトＢ細胞の活性化
９６ウエル平底プレートを使い、Ｂ細胞増殖培地（ＤＭＥＭ＋５％ＦＣＳ、１０ｍＭＨｅｐｅｓ、５０μＭ２−メルカプトエタノール）中で５００００／ウエルの精製Ｂ細胞を播種し；１５０μＬの２５０ｎｇ／ｍＬ ＣＤ４０Ｌ−ＬＺ組換え型タンパク質（Ａｍｇｅｎ）および１０ｎｇ／ｍＬＩＬ−４（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍ＃２０４−ＩＬ−０２５）含有培地を５０〜１５０μＬの化合物含有Ｂ細胞培地と混合し、３７℃のインキュベーターで７２時間インキュベートする。７２時間後、０．５〜１μＣｉ／ウエルの３Ｈチミジンで一晩〜１８時間、Ｂ細胞をパルス標識し、ＴＯＭハーベスターで細胞を採取する。
特異的Ｔ抗原（破傷風トキソイド）誘導ヒトＰＢＭＣ増殖アッセイ
ヒトＰＢＭＣを凍結ストックから調製、またはフィコール勾配を使って新鮮なヒト血液から精製する。９６ウエル丸底プレートを使って、２ｘ１０５ＰＢＭＣ／ウエルで培地（ＲＰＭＩ１６４０＋１０％ＦＣＳ、５０μＭ ２−メルカプトエタノール、１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ）に播種する。ＩＣ５０測定のために、ＰＩ３Ｋ阻害剤を１０μＭ〜０．００１ｐＭの範囲で、半対数増加率を使い３回繰り返し試験した。破傷風トキソイド、Ｔ細胞特異的抗原（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ Ｌａｂ）を１μｇ／ｍＬ添加し、３７℃のインキュベーターで６日間インキュベートした。６日後、ＩＬ２ＥＬＩＳＡアッセイ用に上清を集め、次に、測定値を増幅するため細胞を３Ｈチミジンで約１８時間パルス標識した。
クラスＩａおよびクラスＩＩＩ ＰＩ３Ｋの抑制を検出するためのＧＦＰアッセイ
ＡＫＴ１（ＰＫＢａ）は、***促進因子（ＩＧＦ１、ＰＤＧＦ、インスリン、トロンビン、ＮＧＦ、等）により活性化されるＣｌａｓｓ Ｉａ ＰＩ３Ｋにより調節される。***促進的刺激に反応して、ＡＫＴ１は、細胞基質から血漿膜に転位置する。フォークヘッド（ＦＫＨＲＬ１）はＡＫＴ１の基質である。ＡＫＴによりリン酸化される場合は、それは細胞質内にある（生存／増殖）。ＡＫＴの抑制（鬱血／アポトーシス）−フォークヘッドは核に転位置する。
ＦＹＶＥドメインのＰＩ（３）Ｐへの結合。大抵は、ＰＩ３Ｋ ＣｌａｓｓＩＩＩの構成的作用により生ずる。
ＡＫＴ膜ラフリングアッセイ（ＣＨＯ−ＩＲ−ＡＫＴ１−ＥＧＦＰ細胞／ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）
アッセイ緩衝液で細胞を洗浄する。化合物をアッセイ緩衝液中で１時間処理する。１０ｎｇ／ｍＬのインスリンを添加する。１０分後室温で固定し、画像処理する。
フォークヘッド転座アッセイ（ＭＤＡＭＢ４６８フォークヘッド−Ｄｉｖｅｒｓａ ＧＦＰ細胞）
細胞と化合物を増殖培地中で１時間処理する。固定し、画像処理する。
ＣｌａｓｓＩＩＩ ＰＩ（３）Ｐアッセイ（Ｕ２０ＳＥＧＦＰ−２ＸＦＹＶＥ細胞／ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）
アッセイ緩衝液で細胞を洗浄する。化合物をアッセイ緩衝液中で１時間処理する。固定し、画像処理する。
全３アッセイの対照は１０μＭワートマニンである：
ＡＫＴが細胞質にある。
フォークヘッドは核にある。
ＰＩ（３）Ｐが染色体から欠失している。
バイオマーカーアッセイ：Ｂ細胞受容体がＣＤ６９またはＢ７．２（ＣＤ８６）発現を刺激
ヘパリン化されたヒト全血が１０μｇ／ｍＬ抗ＩｇＤ（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ、＃９０３０−０１）により刺激された。次に、９０μＬの刺激された血液を９６ウエルプレートの各ウエルに分注し、１０μＬのＩＭＤＭ＋１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）で希釈した種々の濃度のブロッキング化合物（１０〜０．０００３μＭ）で処理した。各試料を一緒に３７℃で４時間（ＣＤ６９発現用）〜６時間（Ｂ７．２発現用）インキュベートした。処理血液（５０μＬ）を９６ウエルのディープウエルプレート（Ｎｕｎｃ）に移し、各１０μＬのＣＤ４５−ＰｅｒＣＰ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、＃３４７４６４）、ＣＤ１９−ＦＩＴＣ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、＃３４０７１９）、およびＣＤ６９−ＰＥ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、＃３４１６５２）で抗体染色した。処理血液の２回目の５０μＬを第２の９６ウエルのディープウエルプレートに移し、各１０μＬのＣＤ１９−ＦＩＴＣ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、＃３４０７１９）およびＣＤ８６−ＰｅＣｙ５（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、＃５５５６６６）で抗体染色した。全染色を室温の暗所で１５〜３０分間行った。次に、血液を溶解し、４５０μＬのＦＲＣＳ溶解溶液（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、＃３４９２０２）を使って室温で１５分間固定した。その後、ＦＲＣＳ分析の前に、試料をＰＢＳ＋２％ＦＢＳで２回洗浄した。試料を、ＣＤ６９染色用のＣＤ４５／ＣＤ１９ダブルポジティブ細胞、またはＣＤ８６染色用のＣＤ１９陽性の細胞でゲーティングした。
ガンマカウンタスクリーン：リン酸化ＡＫＴ発現のためのヒト単球刺激
ヒト単球細胞株であるＴＨＰ−１、をＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）中で維持した。刺激の１日前、細胞数をトリパンブルー色素排除を使って血球計数器で数え、１ｍＬの培養液当たり１ｘ１０６細胞の濃度で懸濁させた。次に１００μＬの細胞＋培養液（１ｘ１０５細胞）を４つの９６ウエルのディープウエルプレート（Ｎｕｎｃ）のウエルに分注して８種の異なる化合物を試験した。細胞を一晩静置後、種々の濃度（１０〜０．０００３μＭ）のブロッキング化合物で処理した。培養液（１２μＬ）で希釈した化合物を３７℃で１０分間かけて細胞に添加した。ヒトＭＣＰ−１（１２μＬ、Ｒ＆Ｄ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、＃２７９−ＭＣ）を培養液で希釈し、各ウエルに添加し、５０ｎｇ／ｍＬの最終濃度とした。刺激は、室温で２分間続いた。予熱したＦＲＣＳ Ｐｈｏｓｆｌｏｗ Ｌｙｓｅ／Ｆｉｘ緩衝液（３７℃の１ｍＬ）（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、＃５５８０４９）を各ウエルに添加した。次にプレートを３７℃で追加の１０〜１５分間インキュベートした。プレートを１５００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、上清を吸い出して、１ｍＬの氷冷９０％ＭＥＯＨを各ウエルに加え激しく振盪した。次にプレートを−７０℃で一晩または氷上で３０分間インキュベートした後、抗体を染色した。プレートを遠心分離して、ＰＢＳ＋２％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）で２回洗浄した。洗浄液を吸引除去し、細胞を残留緩衝液中に懸濁させた。１：１００でのウサギｐＡＫＴ（５０μＬ、細胞シグナル伝達、＃４０５８Ｌ）＜室温で振盪しながら１時間かけて各試料に添加した。細胞を洗浄し、１５００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。上清を吸引除去し、細胞を残留緩衝液中に懸濁させた。１：５００での二次抗体であるヤギ抗ウサギＡｌｅｘａ ６４７（５０μＬ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、＃Ａ２１２４５）を室温で振盪を加えながら３０分間かけて添加した。次に細胞を緩衝液で１回洗浄し、ＦＲＣＳ分析のために、１５０μＬの緩衝液に懸濁させた。細胞は、フローサイトメーターにかける前に分注によって良い状態に分散している必要がある。細胞をＬＳＲＩＩ（ＢｅｃｔｏｎＤｉｃｋｉｎｓｏｎ）にかけ、前面と側面散乱をゲーティングし、単球集団中のｐＡＫＴの発現レベルを測定した。
ガンマカウンタースクリーン：マウス骨髄のリン酸化ＡＫＴ発現のための単球の刺激
マウス大腿を５匹の雌ＢＡＬＢ／ｃマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｓ．）から切開し、ＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ培養液（Ｇｉｂｃｏ）中に集めた。マウス骨髄を大腿の末端を切断して取り出し、２５標準規格注射針を使って１ｍＬの培養液で洗い流した。次に骨髄を２１標準規格注射針を使って培養液に分散した。分散媒容量を２０ｍＬに増やし、細胞をトリパンブルー色素排除を使って血球計数器で数えた。その後、細胞懸濁液を１ｍＬの培養液当たり７．５ｘ１０６細胞に増やし、１００μＬ（７．５ｘ１０５細胞）を４つの９６ウエルの深いウエルプレート（Ｎｕｎｃ）の各ウエルに分注し８種の異なる化合物を試験した。細胞を３７℃で２時間静置した後、種々の濃度の（１０〜０．０００３μＭ）のブロッキング化合物で処理した。培養液（１２μＬ）で希釈した化合物を骨髄細胞に３７℃で１０分間かけて添加した。マウスＭＣＰ−１（１２μＬ、Ｒ＆Ｄ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、＃４７９−ＪＥ）を培養液で希釈し、５０ｎｇ／ｍＬの最終濃度で各ウエルに添加した。刺激を室温で２分間続けた。３７℃に予熱した１ｍＬのＰｈｏｓｆｌｏｗ Ｌｙｓｅ／Ｆｉｘ緩衝液（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、＃５５８０４９）を各ウエルに添加した。次にプレートを３７℃でさらに１０〜１５分間インキュベートした。プレートを１５００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。上清を吸引除去し、１ｍＬの氷冷９０％ＭＥＯＨを各ウエルに添加して激しく振盪した。その後、プレートを−７０℃で一晩、または氷上で３０分インキュベートした後、抗体を染色した。プレートを遠心分離して、ＰＢＳ＋２％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）で２回洗浄した。洗浄液を吸い出し、細胞を残留緩衝液中に懸濁した。次にＦｃ ｂｌｏｃｋ（２μＬ、ＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ、＃５５３１４０）を室温でウエルに１０分かけて添加した。ブロッキング後、１：５０で緩衝液で希釈した５０μＬの一次抗体；ＣＤｌｌｂ−Ａｌｅｘａ ４８８（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、＃５５７６７２）、１：５０のＣＤ６４−ＰＥ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、＃５５８４５５）、および１：１００のウサギｐＡＫＴ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、＃４０５８Ｌ）を室温で振盪を加えながら１時間かけて各試料に添加した。洗浄緩衝液を細胞に添加し、１５００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。上清を吸い出し、細胞を残留緩衝液中に懸濁した。二次抗体；１：５００のヤギ抗ウサギＡｌｅｘａ ６４７（５０μＬ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、＃Ａ２１２４５）を室温で振盪を加えながら３０分間かけて添加した。次に細胞を緩衝液で１回洗浄し、ＦＲＣＳ分析用として１００μＬの緩衝液に懸濁させた。細胞をＬＳＲＩＩ（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）にかけ、ＣＤｌｌｂ／ＣＤ６４ダブルポジティブ細胞でゲーティングして単球集団中のｐＡＫＴの発現レベルを測定した。
ｐＡＫＴインビボアッセイ
抗ＩｇＭ ＦＩＴＣ（５０μｇ／マウス）（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｉｍｍｕｎｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｗｅｓｔ Ｇｒｏｖｅ、ＰＡ）のｉ．ｖ．注入（０．２ｍｌ）の１５分前に、賦形剤および化合物を、経管栄養（Ｏｒａｌ Ｇａｖａｇｅ Ｎｅｅｄｌｅｓ Ｐｏｐｐｅｒ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｈｙｄｅ Ｐａｒｋ、ＮＹ）を使ってマウス（Ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ Ｌｉｎｅ３７５１、雌、１０〜１２週齢Ａｍｇｅｎ Ｉｎｃ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ Ｏａｋｓ、ＣＡ）に経口投与（０．２ｍＬ）した。４５分後、マウスをＣＯ２室中で屠殺した。血液を心臓穿刺（０．３ｍＬ）（１ｃｃ ２５ｇ Ｓｙｒｉｎｇｅ、Ｓｈｅｒｗｏｏｄ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）により採取し、１５ｍＬのコニカルバイアル（Ｎａｌｇｅ／Ｎｕｎｃ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｄｅｎｍａｒｋ）に移した。血液を６．０ｍＬのＢＤ Ｐｈｏｓｆｌｏｗ Ｌｙｓｅ／Ｆｉｘ緩衝液（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、ＳａｎＪｏｓｅ、ＣＡ）で直ちに固定し、３回反転し、３７℃水浴中に置いた。脾臓の半分を取りだし、０．５ｍＬのＰＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐ、Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ、ＮＹ）含有エッペンドルフチューブに移した。脾臓をティッシュグラインダー（Ｐｅｌｌｅｔ Ｐｅｓｔｌｅ、Ｋｉｍｂｌｅ／Ｋｏｎｔｅｓ、Ｖｉｎｅｌａｎｄ、ＮＪ）を使って破砕し、直ちに６．０ｍＬのＢＤ Ｐｈｏｓｆｌｏｗ Ｌｙｓｅ／Ｆｉｘ緩衝液で固定し、３回反転し、３７℃水浴中に置いた。組織を集めるとすぐに、マウスを頸椎脱臼させ、屠殺体を処分した。１５分後、１５ｍＬコニカルバイアルを３７℃水浴から取り出し、組織にさらなる処理を行うまで氷上に置いた。破砕した脾臓を７０μｍセルストレーナー（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ）を通して濾過し別の１５ｍＬコニカルバイアル中に入れ、９ｍＬのＰＢＳで洗浄した。脾細胞と血液を２、０００ｒｐｍで１０分間（ｃｏｌｄ）遠心分離し、緩衝液を吸い出した。細胞を２．０ｍＬの冷（−２０℃）９０％メチルアルコール（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｕｒｇ、ＮＪ）に再懸濁した。コニカルバイアルを急速にボルテックス攪拌しながら、メタノールをゆっくり添加した。その後、細胞をＦＲＣＳ分析用に染色できるようになるまで、組織を−２０℃で貯蔵した。
多数回ＴＮＰ免疫
血液を、免疫前、０日目に、７〜８週齢ＢＡＬＢ／ｃ雌マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｓ．）からの後眼窩眼採血により集めた。血液を３０分間凝固させ、１０、０００ｒｐｍで血清ｍｉｃｒｏｔａｉｎｅｒチューブ（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を１０分間遠心分離した。血清を集め、Ｍａｔｒｉｘチューブ（Ｍａｔｒｉｘ Ｔｅｃｈ．Ｃｏｒｐ．）に分注しＥＬＩＳＡを行うまで−７０℃で貯蔵した。免疫の前、およびその分子の寿命に基づくその後の時間周期で化合物をマウスに経口で投与した。次にマウスを５０μｇのＴＮＰ−ＬＰＳ（Ｂｉｏｓｅａｒｃｈ Ｔｅｃｈ．、＃Ｔ−５０６５）、５０μｇのＴＮＰ−フィコール（Ｂｉｏｓｅａｒｃｈ Ｔｅｃｈ．、＃Ｆ−１３００）、または１００μｇのＴＮＰ−ＫＬＨ（Ｂｉｏｓｅａｒｃｈ Ｔｅｃｈ．、＃Ｔ−５０６０）プラス１％ミョウバン（Ｂｒｅｎｎｔａｇ、＃３５０１）のＰＢＳ中溶液で免疫した。免疫の前に、混合物を１時間の間１０分ごとに静かに３〜５回反転させることによりＴＮＰ−ＫＬＨプラスミョウバン溶液を調製した。５日目に、最後の処理後、マウスをＣＯ２屠殺し、心臓を穿刺した。血液を３０分間凝固させ、血清ｍｉｃｒｏｔａｉｎｅｒチューブを１０、０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。血清を集め、Ｍａｔｒｉｘチューブに分注し、さらなる分析を行うまで−７０℃で貯蔵した。次に血清中のＴＮＰ特異的ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ、ＩｇＧ３およびＩｇＭレベルをＥＬＩＳＡにより測定した。ＴＮＰ−ＢＳＡ（Ｂｉｏｓｅａｒｃｈ Ｔｅｃｈ．、＃Ｔ−５０５０）を使ってＴＮＰ特異的抗体を捕獲した。ＴＮＰ−ＢＳＡ（１０Ｎｇ／ｍＬ）を使って３８４ウエルＥＬＩＳＡプレート（造粒Ｃｏｓｔａｒ）を一晩コートした。その後、プレートを洗浄し、１０％ＢＳＡ ＥＬＩＳＡブロッキング溶液（ＫＰＬ）を使って１時間ブロックした。ブロッキング後、ＥＬＩＳＡプレートを洗浄し、血清試料／標準を連続的に希釈し、１時間、プレートに結合させた。プレートを洗浄し、Ｉｇ−ＨＲＰ複合化二次抗体（ヤギ抗マウスＩｇＧ１、Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ＃１０７０−０５、ヤギ抗マウスＩｇＧ２ａ、Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ＃１０８０−０５、ヤギ抗マウスＩｇＭ、Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ＃１０２０−０５、ヤギ抗マウスＩｇＧ３、Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ＃１１００−０５）を１：５０００で希釈し、プレート上で１時間インキュベートした。ＴＭＢペルオキシダーゼ溶液（ＳｕｒｅＢｌｕｅ Ｒｅｓｅｒｖｅ ＴＭＢをＫＰＬから入手）を使って抗体を可視化した。プレートを洗浄し、分析するＩｇに依存して約５〜２０分間ＴＭＢ溶液中で試料を発色させた。２Ｍ硫酸で反応を停止させ、プレートを４５０ｎｍのＯＤで読み取った。
下記の化合物は、前記ＰＩ３Ｋ６Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ（登録商標）アッセイで関連活性を示した：
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ＰＩ３Ｋδ媒介疾患、例えば、関節リウマチ、強直性脊椎炎、変形性関節症、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患および自己免疫疾患の治療のために、本発明の化合物を経口で、非経口で、吸入噴霧により、直腸に、または局所的に、通常の薬学的に許容可能な担体、アジュバント、および賦形剤を含む投与単位製剤として投与可能である。本明細書で使われる用語の非経口には、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、注入法または腹腔内が含まれる。
本明細書にある疾患と障害の治療は、本発明の化合物、その薬学的塩、またはいずれかの医薬品組成物を、例えば、関節リウマチ、強直性脊椎炎、変形性関節症、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患、および自己免疫疾患、等、の予防治療を必要としていると思われる患者（すなわち、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒト）への予防投与を包含することが意図されている。
ＰＩ３Ｋ６媒介疾患、癌、および／または高血糖を本発明の化合物および／または本発明の組成物で治療するための投与計画は、疾患、年齢、重量、性別、患者の医学的状態、状態の重症度、投与経路、および採用する特定の化合物のタイプを含む種々の要因に依存する。従って、投与計画は、広範に変化し得るが、標準的方法により日常的に決定可能である。１キログラムの体重当たり、かつ１日当たり、約０．０１ｍｇ〜３０ｍｇ台、好ましくは約０．１ｍｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ台、さらに好ましくは約０．２５ｍｇ〜１ｍｇ／ｋｇ台の投与量が本明細書に開示の全ての使用方法に対して使用に適している。
本発明の薬学的に活性な化合物は、通常の薬学の方法に従って処理して、ヒトや他の哺乳動物を含む患者に投与するための薬剤を作ることができる。
経口投与に対しては、医薬品組成物は、例えば、カプセル、錠剤、懸濁液、または液体の形とすることができる。医薬品組成物は、所定の量の有効成分を含む投与単位の形で作られるのが好ましい。例えば、これらは、有効成分の量として約１〜２０００ｍｇ、好ましくは、約１〜５００ｍｇ、さらに好ましくは約５〜１５０ｍｇを含んでもよい。繰り返すが、ヒトまたは他の哺乳動物用の適切な毎日の用量は、患者の状態およびその他の要素に依存して広範に変わり得るが、日常的方法を使って決定可能である。
また、有効成分は、食塩水、デキストロース、または水を含む適切な担体を含む組成物として注入により投与することもできる。毎日の非経口投与計画は、約０．１〜約３０ｍｇ／全体重ｋｇ、好ましくは、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ、さらに好ましくは、約０．２５ｍｇ〜１ｍｇ／ｋｇであろう。
無菌の注入可能溶液または油性の懸濁液等の注入用製剤を、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使って既知の手法に従って処方しても良い。また、無菌の注入可能製剤は、無毒性の非経口的に受容可能な希釈剤ならびに溶媒中の無菌の注入可能溶液または懸濁液、例えば、１、３−ブタンジオール中の溶液、であってもよい。採用できる受容可能な賦形剤および溶剤には、水、リンゲル液、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の、不揮発性油は、通常、溶媒または懸濁剤として採用される。この目的には、任意の無刺激の不揮発性油が使用可能で、これには、合成モノまたはジグリセリドが含まれる。さらに、脂肪酸、例えば、オレイン酸、は注入剤の調製に使用できる。
薬剤の直腸投与用の坐剤は、薬剤を適切な非刺激性賦形剤と混合して調製が可能である。この賦形剤には、例えば、ココアバターおよびポリエチレングリコールがあり、常温で固体で、直腸の温度で液体であるため直腸で溶融し薬剤を放出する。
本発明の化合物の有効成分の適切な局所投与用量は、毎日１回〜４回、好ましくは、１回または２回の０．１ｍｇ〜１５０ｍｇ投与である。局所的投与としては、有効成分は、製剤重量の０．００１％〜１０％ｗ／ｗ、例えば、１％〜２％を含んでもよい。製剤重量の１０％ｗ／ｗを含んでもよいが、好ましくは、５％ｗ／ｗ以下、さらに好ましくは、０．１％〜１％である。
局所的投与に適した製剤には、皮膚を通しての浸透に適した液体または半液状製剤（例えば、糊膏、ローション、軟膏、クリーム剤、またはパスタ剤）および目、耳、または鼻への投与に適した液滴が含まれる。
投与のために、本発明の化合物は、通常、目的の投与経路に適した１つまたは複数のアジュバントと組み合わせられる。化合物は、ラクトース、ショ糖、デンプン粉末、アルカン酸セルロースエステル、ステアリン酸、滑石、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸と硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、アラビアゴム、ゼラチン、ナトリウムアルギナート、ポリビニルピロリジン、および／またはポリビニルアルコールと混合でき、さらに従来の投与用に錠剤化またはカプセル化できる。あるいは、本発明の化合物は、食塩水、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、コーンオイル、ピーナッツオイル、綿実オイル、ゴマ油、トラガントガム、および／または種々の緩衝液に溶解可能である。他のアジュバントおよび投与モデルは、医薬品分野でよく知られている。担体または希釈剤には、時間遅延材料、例えば、単独またはろうと一緒のモノステアリン酸グリセリンまたはグリセリルジステアラート、または当技術分野でよく知られた他の材料を含むことも可能である。
医薬品組成物を固形（粒剤、粉剤または坐剤を含む）または液体の形（例えば、溶液、懸濁液、または乳剤）に作ることも可能である。医薬品組成物は、従来の製薬工程、例えば、滅菌を通してもよく、および／または従来のアジュバント、例えば、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝液、等を含んでもよい。
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸薬、粉剤、および粒剤がある。このような固体剤形では、活性化合物を少なくとも１つの不活性の希釈剤、例えば、ショ糖、ラクトース、またはデンプンと混合可能である。また、このような剤形は、通常の慣行として、不活性の希釈剤以外の追加の物質、例えば、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムを含むこともできる。カプセル剤、錠剤、および含薬の場合には、剤形は、緩衝剤を含んでもよい。錠剤と丸薬はさらに腸溶コーティングをして調製することも可能である。
経口投与用液体剤形には、当技術分野で通常使われる水等の不活性の希釈剤を含む薬学的に許容可能な乳剤、溶液、懸濁液、シロップ剤、およびエリキシル剤を含んでもよい。このような組成物は、さらに、アジュバント、例えば、湿潤剤、甘味剤、香味剤、および賦香剤を含んでもよい。
本発明の化合物は１つまたは複数の不斉炭素原子を有してもよく、その結果として、光学異性体ならびにそのラセミまたは非ラセミ混合物の形で存在することもできる。光学異性体は通常のプロセス、例えば、ジアステレオマー塩の形成により、工学的活性な酸または塩基での処理により、ラセミ混合物を分離して得ることができる。適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、およびカンファースルホン酸であり、結晶化によるジアステレオ異性体混合物の分離の後で、これらの塩から光学活性塩基を遊離させる。光学異性体の分離のための別のプロセスには、鏡像異性体の分離を最大化するように最適化されたキラルクロマトグラフィーカラムの使用がある。さらに別の使用可能な方法には、本発明の化合物を光学的活性化型の純粋な酸または光学的に純粋なイソシアナートと反応させることによる共有結合性ジアステレオ異性体分子の合成がある。合成したジアステレオ異性体は、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化または昇華、等の通常の手段により分離し、続いて加水分解して純粋な鏡像異性化合物を得ることができる。本発明の光学的活性化合物は活性出発物質を使っても同様に得ることができる。異性体は、遊離酸、遊離塩基、エステルまたは塩の形であってもよい。
同様に、本発明の化合物は、同じ分子式であるが、原子相互の配置が異なる、異性体として存在してもよい。特に、本発明の化合物のアルキレン置換基は、通常は、および好ましくは、それらの各基の定義により示され、左から右へ読まれるように配置され、分子中に挿入される。しかし、ある特定の場合では、当業者なら、分子中の他の原子に対し置換基の配向が逆転している本発明の化合物を調製することが可能であることをわかるであろう。すなわち、挿入された置換基は、逆の配向で分子中に挿入されていることを除いて、上述のものと同じであり得る。当業者なら、これらの本発明の化合物の異性体が本発明の範囲内に包含されるものと解釈されるべきものであることをわかるであろう。
本発明の化合物は、無機または有機酸由来の塩の形で使ってもよい。この塩には、これに限定されないが、次のものが含まれる：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホナート、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホナート、二グルコン酸塩、シクロペンタンプロピオナート、硫酸ドデシル、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、２−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸、トシラート、メシル酸塩、およびウンデカン酸塩。また、塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド、例えば、メチル、エチル、プロピル、ならびにブチル塩化物、臭化物およびヨウ化物；ジアルキル硫酸塩、例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル硫酸塩、長鎖ハライド、例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルならびにステアリール塩化物、臭化物およびヨウ化物、アラルキルハライド、例えば、ベンジルおよびフェネチル臭化物、等の試薬により四級化することができる。これにより、水もしくはオイル可溶または分散可能生成物が得られる。
薬学的に許容可能な酸付加塩形成用として採用可能な酸の例には、無機酸では、塩酸、硫酸およびリン酸、ならびに有機酸では、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸が挙げられる。他の例には、アルカリ金属、またはアルカリ土類金属、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウムまたはマグネシウムとの塩、または有機塩基との塩が含まれる。
また、本発明の範囲に含まれるものに、代謝的に不安定なエステルまたはプロドラッグ型の本発明の化合物を含む、カルボン酸またはヒドロキシル含有基の薬学的に許容可能なエステルがある。代謝的に不安定なエステルは、例えば、血液レベルを増やし、対応する非エステル型化合物の有効性を延長することができるものである。プロドラッグ型は、投与時は分子の活性型ではないが、インビボ活性または代謝、例えば、酵素的もしくは加水分解的開裂、等の生体内変換後に治療的に活性になるものである。エステルを含むプロドラッグの一般的考察に関しては、Ｓｖｅｎｓｓｏｎ ａｎｄ Ｔｕｎｅｋ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ Ｒｅｖｉｅｗｓ １６５（１９８８）およびＢｕｎｄｇａａｒｄ Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）を参照のこと。マスクされたカルボキシラート陰イオンの例には、種々のエステル、例えば、アルキル（例えば、メチル、エチル）、シクロアルキル（例えば、、シクロヘキシル）、アラルキル（例えば、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル）、およびアルキルカルボニルオキシアルキル（例えば、ピバロイルオキシメチル）が含まれる。アミンは、アリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされ、これはインビボでエステラーゼにより切断され、遊離薬剤とホルムアルデヒドを放出する（Ｂｕｎｇａａｒｄ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５０３（１９８９））。また、酸性のＮＨ基を含む薬剤、例えば、イミダゾール、イミド、インドール、等、はＮ−アシルオキシメチル基でマスクされる（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５））。ヒドロキシ基は、エステルおよびエーテルとしてマスクされる。欧州特許ＥＰ０３９、０５１（Ｓｌｏａｎ ａｎｄ Ｌｉｔｔｌｅ、４／１１／８１）では、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、およびその調製と使用が開示されている。本発明の化合物のエステルには、例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルエステル、ならびに酸性の成分とヒドロキシル含有成分の間で形成された他の適切なエステルを含んでもよい。代謝的に不安定なエステルには、例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、イソプロポキシメチル、α−メトキシエチル基、例えば、α−（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルオキシ）エチル、例えば、メトキシエチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、イソプロポキシエチル、等；２−オキソ−１、３−ジオキソレン−４−イルメチル基、例えば、５−メチル−２−オキソ−１、３、ジオキソレン−４−イルメチル、等；Ｃ１〜Ｃ３アルキルチオメチル基、例えば、メチルチオメチル、エチルチオメチル、イソプロピルチオメチル、等；アシルオキシメチル基、例えば、ピバロイルオキシメチル、α−アセトキシメチル、等；エトキシカルボニル−１−メチル；またはα−アシルオキシ−α−置換メチル基、例えば、α−アセトキシエチル、を含んでもよい。
さらに、本発明の化合物は、例えば、エタノール、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、水、等の通常の溶剤から結晶化できる結晶性固体として存在してもよい。このように、本発明の化合物の結晶性固体は、親化合物の多形、溶媒和物および／または水和物またはその薬学的に許容可能な塩として存在してもよい。これらの形の全ては、同様に、本発明の範囲に入ると解釈されるべきである。
本発明の化合物は単独の医薬品として投与可能であるが、また、１つまたは複数の本発明の化合物または他の試薬と組み合わせて使用することもできる。組み合わせとして投与する場合は、治療薬を同時または異なる時間に投与する別々の組成物として処方しても、または単一の組成物として投与する治療薬として処方してもよい。
前述の事項は、単に本発明の説明のためのものであり、本発明を開示した化合物に限定する意図はない。当業者には自明である変動と変更は、添付の請求項により定められる本発明の範囲と特性の範囲内に入ることが意図されている。
当業者なら前述の記述から本発明の本質的特性を把握することが容易であり、本発明の趣旨と範囲を逸脱することなく、様々な用途と条件に適合するように本発明に種々の変更と修正を加えることが可能である。

Claims (5)

  1. 構造:
    Figure 2012531438
     を有する化合物、またはそのいずれかの薬学的に許容可能な塩であって、
    式中：
    Ｘ１はＣまたはＮであり；
    Ｘ２はＣ（Ｒ４）またはＮであり；
    Ｘ３はＣ（Ｒ５）またはＮであり；
    Ｘ４はＣ（Ｒ５）またはＮであり；
    Ｘ５はＣ（Ｒ４）またはＮであり；ここでＸ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５の内の２つより多くがＮであることはなく；
    ＹはＮＲ７、ＣＲａＲａ、ＳまたはＯであり；
    ｎは０、１、２または３であり；
    Ｒ１は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra, -OC2-6アルキルNRaRa, -OC2-6アルキルORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Ra, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6アルキルNRaRa, -NRaC2-6アルキルORa, -NRaC2-6アルキルCO2Ra, -NRaC2-6アルキルSO2Rb, -CH2C(=O)Ra, -CH2C(=O)ORa, -CH2C(=O)NRaRa, -CH2C(=NRa)NRaRa, -CH2ORa, -CH2OC(=O)Ra, -CH2OC(=O)NRaRa, -CH2OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra, -CH2OC2-6アルキルNRaRa, -CH2OC2-6アルキルORa, -CH2SRa, -CH2S(=O)Ra, -CH2S(=O)2Rb, -CH2S(=O)2NRaRa, -CH2S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -CH2S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -CH2S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -CH2NRaRa, -CH2N(Ra)C(=O)Ra, -CH2N(Ra)C(=O)ORa, -CH2N(Ra)C(=O)NRaRa, -CH2N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -CH2N(Ra)S(=O)2Ra, -CH2N(Ra)S(=O)2NRaRa, -CH2NRaC2-6アルキルNRaRa, -CH2NRaC2-6アルキルORa, -CH2NRaC2-6アルキルCO2Raおよび−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６アルキルＳＯ２Ｒｂから選択され；またはＲ１は直接結合、Ｃ１−４アルキル結合、ＯＣ１−２アルキル結合、Ｃ１−２アルキルＯ結合、Ｎ（Ｒａ）結合もしくはＯ結合したＮ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４原子を含むが１つより多くのＯまたはＳ原子を含むことはない飽和、部分飽和または不飽和３、４、５、６もしくは７員の単環または８、９、１０もしくは１１員の二環で、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra, -OC2-6アルキルNRaRa, -OC2-6アルキルORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Ra, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6アルキルNRaRaおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立に選択される０、１、２または３置換基により置換され、ここで環の利用可能な炭素原子が０、１もしくは２オキソまたはチオキソ基でさらに置換され、および、ここで環がさらにフェニル、ピリジル、ピリミジル、モルホリノ、ピペラジニル（piperazinyl）、ピペラジニル（piperadinyl）、ピロリジニル、シクロペンチル、シクロヘキシルから選択される０または１つの直接結合、ＳＯ２結合、Ｃ（＝Ｏ）結合もしくはＣＨ２結合基により置換され、その結合基の全てがさらにハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -NRaRa、および-Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａから選択される０、１、２または３つの基によりさらに置換され；
    Ｒ２は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra, -OC2-6アルキルNRaRa, -OC2-6アルキルORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Ra, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6アルキルNRaRaおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択され；
    Ｒ３は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４原子を含むが１つより多くのＯまたはＳ原子を含むことはない飽和、部分飽和または不飽和の５、６もしくは７員の単環または８、９、１０もしくは１１員の二環から選択され、ここで環の利用可能な炭素原子が０、１もしくは２オキソまたはチオキソ基に置換され、ここで環が０または１のＲ２置換基で置換され、および、環がハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra, -OC2-6アルキルNRaRa, -OC2-6アルキルORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Ra, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6アルキルNRaRaおよび-ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立に選択される０、１、２または３置換基によりさらに置換され；またはＲ３がハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra, -OC2-6アルキルNRaRa, -OC2-6アルキルORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Ra, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6アルキルNRaRaおよび−ＮＲａＣ２-６アルキルＯＲａから選択され；
    Ｒ４は、独立に、出現毎に、Ｈ、ハロ、ニトロ、シアノ、C1-4アルキル, OC1-4アルキル, OC1-4ハロアルキル, NHC1-4アルキル, N(C1-4アルキル)C1-4アルキル, C(=O)NH2, C(=O)NHC1-4アルキル, C(=O)N(C1-4アルキル)C1-4アルキル, N(H)C(=O)C1-4アルキル, N(C1-4アルキル)C(=O)C1-4アルキル, C1-4ハロアルキルまたはＮ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４原子を含むが１つより多いＯまたはＳ原子を含むことはなく、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、-ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２または３置換基により置換される不飽和５、６もしくは７員の単環であり；
    Ｒ５は、独立に、出現毎に、Ｈ、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり；
    Ｒ６はハロ、シアノ、OH, OC1-4アルキル, C1-4アルキル, C1-3ハロアルキル, OC1-4アルキル, NH2, NHC1-4アルキル, N(C1-4アルキル)C1-4アルキル, -C(=O)ORa, -C(=O)N(Ra)Ra, -N(Ra)C(=O)RbおよびＮ、ＯおよびＳから選択される１、２または３ヘテロ原子を含む５または６員飽和、もしくは部分的飽和複素環から選択され、ここでこの複素環がハロ、シアノ、ＯＨ、オキソ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキルおよびＮ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２または３置換基により置換され；
    Ｒ７はＨ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲｂまたはＣ１−４ハロアルキルであり；
    Ｒ８は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４原子を含むが１つより多くのＯまたはＳ原子を含むことはない飽和、部分飽和または不飽和５、６もしくは７員の単環または８、９、１０もしくは１１員の二環で、ここで環の利用可能な炭素原子が０、１もしくは２オキソまたはチオキソ基に置換され、ここで環が０または１のＲ２置換基で置換され、および、環がハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra, -OC2-6アルキルNRaRa, -OC2-6アルキルORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Ra, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6アルキルNRaRaおよび-ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立に選択される０、１、２または３置換基によりさらに置換され；またはＲ８がＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra, -OC2-6アルキルNRaRa, -OC2-6アルキルORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Ra, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6アルキルNRaRaおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択され；
    Ｒａは独立に、出現毎に、ＨまたはＲｂであり；さらに
    Ｒｂは独立に、出現毎に、フェニル、ベンジルまたはＣ１−６アルキルであり、このフェニル、ベンジルおよびＣ１−６アルキル、がハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２または３置換基により置換されている、
    化合物またはそのいずれかの薬学的に許容可能な塩。
  2. 下記に示される化合物、またはそのいずれかの薬学的に許容可能な塩である請求項１記載の化合物：
    (1R)-1-(3-(5,7-ジフルオロ-3-メチル-4-((5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)アミノ)-2-キノリニル)-4-(メチルスルホニル)フェニル)エタノール;
    1-(3-(5,7-ジフルオロ-3-メチル-4-((5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)-アミノ)-2-キノリニル)-4-(メチルスルホニル)フェニル)エタノン;
    1-(5-(4-((2,5-ジ-4-モルホリニル-3-ピリジニル)アミノ)-5,7-ジフルオロ-3-メチル-2-キノリニル)-2-ピリジニル)-3-ピロリジノール;
    1-(5,7-ジフルオロ-3-メチル-4-((5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)-アミノ)-2-キノリニル)-2-ピペリジノン;
    1-(5,7-ジフルオロ-3-メチル-4-((5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)-アミノ)-2-キノリニル)-5,5-ジメチル-2-ピペリジノン;
    1-(5,7-ジフルオロ-3-メチル-4-((5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)-アミノ)-2-キノリニル)-4,4-ジメチル-2-ピロリジノン;
    1-(5,7-ジフルオロ-3-メチル-4-((5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)-アミノ)-2-キノリニル)-2-アゼチジノン;
    1-(5,7-ジフルオロ-3-メチル-4-((5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)-アミノ)-2-キノリニル)-L-プロリン;
    1-(5,7-ジフルオロ-3-メチル-4-((5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)-アミノ)-2-キノリニル)-D-プロリン;
    1-(5,7-ジフルオロ-3-メチル-4-((5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)-アミノ)-2-キノリニル)-N-メチル-D-プロリンアミド;
    1-(5,7-ジフルオロ-3-メチル-4-((5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)-アミノ)-2-キノリニル)-N,N-ジメチル-D-プロリンアミド;
    1-メチルエチル 4-(5,7-ジフルオロ-3-メチル-4-((5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)アミノ)-2-キノリニル)-1-ピペラジンカルボキシラート;
    2-(2,3-ジメチルフェニル)-N-(2,5-ジ-4-モルホリニル-3-ピリジニル)-5,7-ジフルオロ-3-メチル-4-キノリンアミン;
    2-(2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(2,5-ジ-4-モルホリニル-3-ピリジニル)-5,7-ジフルオロ-3-メチル-4-キノリンアミン;
    2-(2,4-ジメチルフェニル)-N-(2,5-ジ-4-モルホリニル-3-ピリジニル)-5,7-ジフルオロ-3-メチル-4-キノリンアミン;
    2-(3,4-ジメチルフェニル)-N-(2,5-ジ-4-モルホリニル-3-ピリジニル)-5,7-ジフルオロ-3-メチル-4-キノリンアミン;
    2-(3,5-ジフルオロフェニル)-N-(2,5-ジ-4-モルホリニルフェニル)-3-メチル-1,8-ナフチリジン-4-アミン;
    2-(4-(2,2-ジメチルプロピル)-1-ピペラジニル（piperazinyl）)-5,7-ジフルオロ-3-メチル-N-(5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)-4-キノリンアミン;
    2-(4-(シクロペンチルカルボニル)-1-ピペラジニル（piperazinyl）)-5,7-ジフルオロ-3-メチル-N-(5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)-4-キノリンアミン;
    2-(4-(シクロペンチルスルホニル)-1-ピペラジニル（piperazinyl）)-5,7-ジフルオロ-3-メチル-N-(5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)-4-キノリンアミン;
    2-(4-(エチルスルホニル)-1-ピペラジニル（piperazinyl）)-5,7-ジフルオロ-3-メチル-N-(5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)-4-キノリンアミン;
    2-(4-アセチル-1-ピペラジニル（piperazinyl）)-5,7-ジフルオロ-3-メチル-N-(5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)-4-キノリンアミン;
    2-(4-クロロ-2-ピリジニル)-N-(2,5-ジ-4-モルホリニル-3-ピリジニル)-5,7-ジフルオロ-3-メチル-4-キノリンアミン;
    2-(4-シクロヘキシル-1-ピペラジニル（piperazinyl）)-5,7-ジフルオロ-3-メチル-N-(5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)-4-キノリンアミン;
    2-(4-エチル-1-ピペラジニル（piperazinyl）)-5,7-ジフルオロ-3-メチル-N-(5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)-4-キノリンアミン;
    2-(5-クロロ-3-ピリジニル)-N-(2,5-ジ-4-モルホリニル-3-ピリジニル)-5,7-ジフルオロ-3-メチル-4-キノリンアミン;
    2-(6-((3R)-3-(ジメチルアミノ)-1-ピロリジニル)-3-ピリジニル)-N-(2,5-ジ-4-モルホリニル-3-ピリジニル)-5,7-ジフルオロ-3-メチル-4-キノリンアミン;
    2-(6-(4,4-ジフルオロ-1-ピペリジニル)-3-ピリジニル)-N-(2,5-ジ-4-モルホリニル-3-ピリジニル)-5,7-ジフルオロ-3-メチル-4-キノリンアミン;
    2-(6-(シクロプロピルメトキシ)-3-ピリジニル)-N-(2,5-ジ-4-モルホリニル-3-ピリジニル)-5,7-ジフルオロ-3-メチル-4-キノリンアミン;
    2-(6-(ジメチルアミノ)-3-ピリジニル)-5,7-ジフルオロ-3-メチル-N-(5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)-4-キノリンアミン;
    2-(6-(ジメチルアミノ)-3-ピリジニル)-N-(2,5-ジ-4-モルホリニル-3-ピリジニル)-5,7-ジフルオロ-3-メチル-4-キノリンアミン;
    2-(6-エトキシ-3-ピリジニル)-5,7-ジフルオロ-3-メチル-N-(5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)-4-キノリンアミン;
    2,2-ジメチルプロピル 4-(5,7-ジフルオロ-3-メチル-4-((5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)アミノ)-2-キノリニル)-1-ピペラジンカルボキシラート;
    2-メチルプロピル 4-(5,7-ジフルオロ-3-メチル-4-((5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)アミノ)-2-キノリニル)-1-ピペラジンカルボキシラート;
    3-((5,7-ジフルオロ-3-メチル-2-(2-ピリジニル)-4-キノリニル)アミノ)-5-(4-モルホリニル)ベンゾニトリル;
    3-(4-((2,5-ジ-4-モルホリニル-3-ピリジニル)アミノ)-7-フルオロ-3-メチル-2-キノリニル)-4-(メチルスルホニル)フェノール;
    3-メチル-2-(4-メチル-2-ピリジニル)-4-((5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)アミノ)-8-キノリンカルボニトリル;
    3-メチル-N-(5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)-2-(2-ピリジニル)-1,8-ナフチリジン-4-アミン;
    4-((2,5-ジ-4-モルホリニル-3-ピリジニル)アミノ)-3-メチル-2-(2-ピリジニル)-8-キノリンカルボニトリル;
    4-((5,7-ジフルオロ-3-メチル-2-(2-ピリジニル)-4-キノリニル)アミノ)-5-(5-メトキシ-3-ピリジニル)-2-(4-モルホリニル)ベンゾニトリル;
    4-((5,7-ジフルオロ-3-メチル-2-(2-ピリジニル)-4-キノリニル)アミノ)-2-(4-モルホリニル)ベンゾニトリル;
    4-((5'-メトキシ-5-(4-モルホリニル)-2,3'-ビピリジン-3-イル)アミノ)-3-メチル-2-(4-メチル-2-ピリジニル)-8-キノリンカルボニトリル;
    4-(3-((5,7-ジフルオロ-3-メチル-2-(2-ピリジニル)-4-キノリニル)アミノ)-5-(4-モルホリニル)-2-ピリジニル)ベンゾニトリル;
    4-(3-((5,7-ジフルオロ-3-メチル-2-(2-ピリジニル)-4-キノリニル)アミノ)-5-(4-モルホリニル)-2-ピリジニル)フェノール;
    4-(4-((2,5-ジ-4-モルホリニル-3-ピリジニル)アミノ)-5,7-ジフルオロ-3-メチル-2-キノリニル)-1-エチル-2-ピペラジノン;
    4-(4-((2,5-ジ-4-モルホリニル-3-ピリジニル)アミノ)-5,7-ジフルオロ-3-メチル-2-キノリニル)-1-プロピル-2-ピペラジノン;
    4-(4-((2,5-ジ-4-モルホリニル-3-ピリジニル)アミノ)-5,7-ジフルオロ-3-メチル-2-キノリニル)-1-(1-メチルエチル)-2-ピペラジノン;
    4-(4-((ジメチルカルバモイル)(5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)アミノ)-5,7-ジフルオロ-3-メチル-2-キノリニル)-N,N-ジメチル-1-ピペラジンカルボキサミド;
    4-(5,7-ジフルオロ-3-メチル-4-((5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)-アミノ)-2-キノリニル)-1-エチル-2-ピペラジノン;
    4-(5,7-ジフルオロ-3-メチル-4-((5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)-アミノ)-2-キノリニル)-1-プロピル-2-ピペラジノン;
    4-(5,7-ジフルオロ-3-メチル-4-((5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)-アミノ)-2-キノリニル)-1-(1-メチルエチル)-2-ピペラジノン;
    4-(5,7-ジフルオロ-3-メチル-4-((5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)-アミノ)-2-キノリニル)-N,N-ジメチル-1-ピペラジンカルボキサミド;
    4-(5,7-ジフルオロ-3-メチル-4-((5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)-アミノ)-2-キノリニル)-N-メチル-1-ピペラジンカルボキサミド;
    4-(5,7-ジフルオロ-3-メチル-4-((5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)-アミノ)-2-キノリニル)-N-(1-メチルエチル)-1-ピペラジンカルボキサミド;
    4-(5,7-ジフルオロ-3-メチル-4-((5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)-アミノ)-2-キノリニル)-N-エチル-1-ピペラジンカルボキサミド;
    5,7-ジフルオロ-2-(2-メトキシ-4-ピリジニル)-3-メチル-N-(5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)-4-キノリンアミン;
    5,7-ジフルオロ-2-(4-((2-フルオロフェニル)スルホニル)-1-ピペラジニル（piperazinyl）)-3-メチル-N-(5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)-4-キノリンアミン;
    5,7-ジフルオロ-2-(4-((3-フルオロフェニル)スルホニル)-1-ピペラジニル（piperazinyl）)-3-メチル-N-(5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)-4-キノリンアミン;
    5,7-ジフルオロ-2-(4-(1H-イミダゾール-2-イルカルボニル)-1-ピペラジニル（piperazinyl）)-3-メチル-N-(5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)-4-キノリンアミン;
    5,7-ジフルオロ-2-(5-フルオロ-2-(メチルスルホニル)フェニル)-3-メチル-N-(5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)-4-キノリンアミン;
    5,7-ジフルオロ-2-(5-メトキシ-3-ピリジニル)-3-メチル-N-(5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)-4-キノリンアミン;
    5,7-ジフルオロ-3-メチル-2-((2R)-2-メチル-1-ピペラジニル（piperazinyl）)-N-(5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)-4-キノリンアミン;
    5,7-ジフルオロ-3-メチル-2-((2S)-2-メチル-1-ピペラジニル（piperazinyl）)-N-(5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)-4-キノリンアミン;
    5,7-ジフルオロ-3-メチル-2-((3R)-3-メチル-1-ピペラジニル（piperazinyl）)-N-(5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)-4-キノリンアミン;
    5,7-ジフルオロ-3-メチル-2-((3R)-3-メチル-4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル（piperazinyl）)-N-(5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)-4-キノリンアミン;
    5,7-ジフルオロ-3-メチル-2-((3S)-3-メチル-1-ピペラジニル（piperazinyl）)-N-(5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)-4-キノリンアミン;
    5,7-ジフルオロ-3-メチル-2-(2-((S)-メチルスルフィニル)フェニル)-N-(5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)-4-キノリンアミン;
    5,7-ジフルオロ-3-メチル-2-(2-(メチルスルホニル)-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-N-(5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)-4-キノリンアミン;
    5,7-ジフルオロ-3-メチル-2-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-N-(5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)-4-キノリンアミン;
    5,7-ジフルオロ-3-メチル-2-(2-ピリジニル)-N-(5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-ピリジニル)-4-キノリンアミン;
    5,7-ジフルオロ-3-メチル-2-(4-((1-メチルエチル)スルホニル)-1-ピペラジニル（piperazinyl）)-N-(5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)-4-キノリンアミン;
    5,7-ジフルオロ-3-メチル-2-(4-((2-メチルプロピル)スルホニル)-1-ピペラジニル（piperazinyl）)-N-(5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)-4-キノリンアミン;
    5,7-ジフルオロ-3-メチル-2-(4-((5-メチル-2-フラニル)カルボニル)-1-ピペラジニル（piperazinyl）)-N-(5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)-4-キノリンアミン;
    5,7-ジフルオロ-3-メチル-2-(4-((6-メチル-3-ピリジニル)カルボニル)-1-ピペラジニル（piperazinyl）)-N-(5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)-4-キノリンアミン;
    5,7-ジフルオロ-3-メチル-2-(4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル（piperazinyl）)-N-(5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)-4-キノリンアミン;
    5,7-ジフルオロ-3-メチル-2-(4-(2-メチルプロパノイル)-1-ピペラジニル（piperazinyl）)-N-(5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)-4-キノリンアミン;
    5,7-ジフルオロ-3-メチル-2-(4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル（piperazinyl）)-N-(5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)-4-キノリンアミン;
    5,7-ジフルオロ-3-メチル-2-(4-メチル-1-ピペラジニル（piperazinyl）)-N-(5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)-4-キノリンアミン;
    5,7-ジフルオロ-3-メチル-2-(4-メチル-2-ピリジニル)-N-(2-(メチルスルホニル)-5-(4-モルホリニル)フェニル)-4-キノリンアミン;
    5,7-ジフルオロ-3-メチル-2-(4-メチル-2-ピリジニル)-N-(5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)-4-キノリンアミン;
    5,7-ジフルオロ-3-メチル-2-(4-モルホリニル)-N-(5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)-4-キノリンアミン;
    5,7-ジフルオロ-3-メチル-2-(5-メチル-2-(メチルスルホニル)フェニル)-N-(5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)-4-キノリンアミン;
    5,7-ジフルオロ-3-メチル-2-(5-メチル-2-ピリジニル)-N-(5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)-4-キノリンアミン;
    5,7-ジフルオロ-3-メチル-2-(6-メチル-3-ピリジニル)-N-(5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)-4-キノリンアミン;
    5,7-ジフルオロ-3-メチル-4-((5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)オキシ)-2-(2-ピリジニル)キノリン;
    5,7-ジフルオロ-3-メチル-N-(2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)-2-(2-ピリジニル)-4-キノリンアミン;
    5,7-ジフルオロ-3-メチル-N-(2-(メチルスルホニル)-5-(4-モルホリニル)-フェニル)-2-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-4-キノリンアミン;
    5,7-ジフルオロ-3-メチル-N-(5-((3R)-3-メチル-4-モルホリニル)-2-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)-2-(3-ピリジニル)-4-キノリンアミン;
    5,7-ジフルオロ-3-メチル-N-(5-((3S)-3-メチル-4-モルホリニル)-2-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)-2-(3-ピリジニル)-4-キノリンアミン;
    5,7-ジフルオロ-3-メチル-N-(5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)-2-(1-ピペラジニル（piperazinyl）)-4-キノリンアミン;
    5,7-ジフルオロ-3-メチル-N-(5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)-2-(2-(1-ピロリジニル)-4-ピリジニル)-4-キノリンアミン;
    5,7-ジフルオロ-3-メチル-N-(5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)-2-(4-(1,3-オキサゾール-5-イルカルボニル)-1-ピペラジニル（piperazinyl）)-4-キノリンアミン;
    5,7-ジフルオロ-3-メチル-N-(5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)-2-(4-(1,3-オキサゾール-4-イルカルボニル)-1-ピペラジニル（piperazinyl）)-4-キノリンアミン;
    5,7-ジフルオロ-3-メチル-N-(5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)-2-(4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1-ピペラジニル（piperazinyl）)-4-キノリンアミン;
    5,7-ジフルオロ-3-メチル-N-(5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)-2-(4-(2-ピリミジニルカルボニル)-1-ピペラジニル（piperazinyl）)-4-キノリンアミン;
    5,7-ジフルオロ-3-メチル-N-(5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)-2-(4-(3-ピリジニル)-1-ピペラジニル（piperazinyl）)-4-キノリンアミン;
    5,7-ジフルオロ-3-メチル-N-(5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)-2-(4-(3-ピリジニルスルホニル)-1-ピペラジニル（piperazinyl）)-4-キノリンアミン;
    5,7-ジフルオロ-3-メチル-N-(5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)-2-(4-(3-ピリジニルカルボニル)-1-ピペラジニル（piperazinyl）)-4-キノリンアミン;
    5,7-ジフルオロ-3-メチル-N-(5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)-2-(4-(4-ピリミジニルカルボニル)-1-ピペラジニル（piperazinyl）)-4-キノリンアミン;
    5,7-ジフルオロ-3-メチル-N-(5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)-2-(4-(フェニルスルホニル)-1-ピペラジニル（piperazinyl）)-4-キノリンアミン;
    5,7-ジフルオロ-3-メチル-N-(5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)-2-(4-(フェニルカルボニル)-1-ピペラジニル（piperazinyl）)-4-キノリンアミン;
    5,7-ジフルオロ-3-メチル-N-(5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)-2-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルボニル)-1-ピペラジニル（piperazinyl）)-4-キノリンアミン;
    5,7-ジフルオロ-3-メチル-N-(5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)-2-(4-フェニル-1-ピペラジニル（piperazinyl）)-4-キノリンアミン;
    5,7-ジフルオロ-3-メチル-N-(5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)-2-(4-プロピル-1-ピペラジニル（piperazinyl）)-4-キノリンアミン;
    5,7-ジフルオロ-3-メチル-N-(5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)-2-(6-(1-ピペリジニル)-3-ピリジニル)-4-キノリンアミン;
    5,7-ジフルオロ-3-メチル-N-(5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)-2-(6-(1-ピペラジニル（piperazinyl）)-3-ピリジニル)-4-キノリンアミン;
    5,7-ジフルオロ-3-メチル-N-(5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)-2-(6-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)-4-キノリンアミン;
    5,7-ジフルオロ-3-メチル-N-(5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2-(4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1-ピペラジニル（piperazinyl）)-4-キノリンアミン;
    5,7-ジフルオロ-N-(2-(2-メトキシフェニル)-5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)-3-メチル-2-(2-ピリジニル)-4-キノリンアミン;
    5,7-ジフルオロ-N-(2-(4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニル)-5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)-3-メチル-2-(2-ピリジニル)-4-キノリンアミン;
    5,7-ジフルオロ-N-(2-(4-メトキシフェニル)-5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)-3-メチル-2-(4-メチル-2-ピリジニル)-4-キノリンアミン;
    5,7-ジフルオロ-N-(2-(5-メトキシ-3-ピリジニル)-5-(4-モルホリニル)-フェニル)-3-メチル-2-(2-ピリジニル)-4-キノリンアミン;
    5,7-ジフルオロ-N-(2-(6-メトキシ-3-ピリジニル)-5-(4-モルホリニル)-フェニル)-3-メチル-2-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-4-キノリンアミン;
    5,7-ジフルオロ-N-(2-(6-メトキシ-3-ピリジニル)-5-(4-モルホリニル)-フェニル)-3-メチル-2-(4-メチル-2-ピリジニル)-4-キノリンアミン;
    5,7-ジフルオロ-N-(2-(6-メトキシ-3-ピリジニル)-5-(4-モルホリニル)-フェニル)-3-メチル-2-(2-ピリジニル)-4-キノリンアミン;
    5,7-ジフルオロ-N-(4'-メトキシ-4-(4-モルホリニル)-2-ビフェニリル)-3-メチル-2-(2-ピリジニル)-4-キノリンアミン;
    5-フルオロ-3-メチル-N-(2-(メチルスルホニル)-5-(4-モルホリニル)-フェニル)-2-(2-ピリジニル)-4-キノリンアミン;
    7-フルオロ-2-(2-フルオロ-5-ニトロフェニル)-3-メチル-N-(5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)-4-キノリンアミン;
    8-クロロ-3-メチル-2-(4-メチル-2-ピリジニル)-N-(5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)-4-キノリンアミン;
    8-クロロ-3-メチル-N-(5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)-2-(2-ピリジニル)-4-キノリンアミン;
    8-クロロ-N-(2,5-ジ-4-モルホリニル-3-ピリジニル)-3-メチル-2-(4-メチル-2-ピリジニル)-4-キノリンアミン;
    8-クロロ-N-(2,5-ジ-4-モルホリニル-3-ピリジニル)-5,7-ジフルオロ-3-メチル-2-(2-ピリジニル)-4-キノリンアミン;
    8-クロロ-N-(2,5-ジ-4-モルホリニル-3-ピリジニル)-5-フルオロ-3-メチル-2-(2-ピリジニル)-4-キノリンアミン;
    8-クロロ-N-(2,5-ジ-4-モルホリニル-3-ピリジニル)-7-フルオロ-3-メチル-2-(2-ピリジニル)-4-キノリンアミン;
    エチル 4-(5,7-ジフルオロ-3-メチル-4-((5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)アミノ)-2-キノリニル)-1-ピペラジンカルボキシラート;
    メチル (2R)-4-(5,7-ジフルオロ-3-メチル-4-((5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)アミノ)-2-キノリニル)-2-メチル-1-ピペラジンカルボキシラート;
    メチル (2S)-4-(5,7-ジフルオロ-3-メチル-4-((5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)アミノ)-2-キノリニル)-2-メチル-1-ピペラジンカルボキシラート;
    メチル (3R)-4-(5,7-ジフルオロ-3-メチル-4-((5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)アミノ)-2-キノリニル)-3-メチル-1-ピペラジンカルボキシラート;
    メチル 4-(4-((2,5-ジ-4-モルホリニル-3-ピリジニル)アミノ)-5,7-ジフルオロ-3-メチル-2-キノリニル)-1-ピペラジンカルボキシラート;
    メチル 4-(5,7-ジフルオロ-3-メチル-4-((5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)アミノ)-2-キノリニル)-1-ピペラジンカルボキシラート;
    N-(2-(3-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)-5,7-ジフルオロ-3-メチル-2-(2-ピリジニル)-4-キノリンアミン;
    N-(2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-5-(4-モルホリニル)フェニル)-5,7-ジフルオロ-3-メチル-2-(2-ピリジニル)-4-キノリンアミン;
    N-(2-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)-5,7-ジフルオロ-3-メチル-2-(2-ピリジニル)-4-キノリンアミン;
    N-(2,5-ジ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-3-ピリジニル)-5,7-ジフルオロ-3-メチル-2-(2-ピリジニル)-4-キノリンアミン;
    N-(2,5-ジ-4-モルホリニル-3-ピリジニル)-2-(4-エテニル-2-ピリジニル)-5,7-ジフルオロ-3-メチル-4-キノリンアミン;
    N-(2,5-ジ-4-モルホリニル-3-ピリジニル)-2-(6-エトキシ-3-ピリジニル)-5,7-ジフルオロ-3-メチル-4-キノリンアミン;
    N-(2,5-ジ-4-モルホリニル-3-ピリジニル)-5,7-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-3-メチル-4-キノリンアミン;
    N-(2,5-ジ-4-モルホリニル-3-ピリジニル)-5,7-ジフルオロ-2-(2-メトキシ-4-ピリジニル)-3-メチル-4-キノリンアミン;
    N-(2,5-ジ-4-モルホリニル-3-ピリジニル)-5,7-ジフルオロ-2-(6-フルオロ-3-ピリジニル)-3-メチル-4-キノリンアミン;
    N-(2,5-ジ-4-モルホリニル-3-ピリジニル)-5,7-ジフルオロ-2-(6-メトキシ-3-ピリジニル)-3-メチル-4-キノリンアミン;
    N-(2,5-ジ-4-モルホリニル-3-ピリジニル)-5,7-ジフルオロ-3-メチル-2-(1-メチル-1H-インドール-4-イル)-4-キノリンアミン;
    N-(2,5-ジ-4-モルホリニル-3-ピリジニル)-5,7-ジフルオロ-3-メチル-2-(1-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-4-キノリンアミン;
    N-(2,5-ジ-4-モルホリニル-3-ピリジニル)-5,7-ジフルオロ-3-メチル-2-(2-ピラジニル)-4-キノリンアミン;
    N-(2,5-ジ-4-モルホリニル-3-ピリジニル)-5,7-ジフルオロ-3-メチル-2-(2-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-キノリンアミン;
    N-(2,5-ジ-4-モルホリニル-3-ピリジニル)-5,7-ジフルオロ-3-メチル-2-(2-メチル-4-ピリジニル)-4-キノリンアミン;
    N-(2,5-ジ-4-モルホリニル-3-ピリジニル)-5,7-ジフルオロ-3-メチル-2-(2-メチル-3-ピリジニル)-4-キノリンアミン;
    N-(2,5-ジ-4-モルホリニル-3-ピリジニル)-5,7-ジフルオロ-3-メチル-2-(2-(1-ピペラジニル（piperazinyl）)-4-ピリジニル)-4-キノリンアミン;
    N-(2,5-ジ-4-モルホリニル-3-ピリジニル)-5,7-ジフルオロ-3-メチル-2-(2-(4-メチル-1-ピペラジニル（piperazinyl）)-4-ピリジニル)-4-キノリンアミン;
    N-(2,5-ジ-4-モルホリニル-3-ピリジニル)-5,7-ジフルオロ-3-メチル-2-(2-(1-ピロリジニル)-4-ピリジニル)-4-キノリンアミン;
    N-(2,5-ジ-4-モルホリニル-3-ピリジニル)-5,7-ジフルオロ-3-メチル-2-(2-((S)-メチルスルフィニル)フェニル)-4-キノリンアミン;
    N-(2,5-ジ-4-モルホリニル-3-ピリジニル)-5,7-ジフルオロ-3-メチル-2-(3-ピリジニル)-4-キノリンアミン;
    N-(2,5-ジ-4-モルホリニル-3-ピリジニル)-5,7-ジフルオロ-3-メチル-2-(4-メチル-2-ピリジニル)-4-キノリンアミン;
    N-(2,5-ジ-4-モルホリニル-3-ピリジニル)-5,7-ジフルオロ-3-メチル-2-(4-フェニル-2-ピリジニル)-4-キノリンアミン;
    N-(2,5-ジ-4-モルホリニル-3-ピリジニル)-5,7-ジフルオロ-3-メチル-2-(4-メチル-3-ピリジニル)-4-キノリンアミン;
    N-(2,5-ジ-4-モルホリニル-3-ピリジニル)-5,7-ジフルオロ-3-メチル-2-(4-メチル-1-ピペラジニル（piperazinyl）)-4-キノリンアミン;
    N-(2,5-ジ-4-モルホリニル-3-ピリジニル)-5,7-ジフルオロ-3-メチル-2-(5-メチル-2-(メチルスルホニル)フェニル)-4-キノリンアミン;
    N-(2,5-ジ-4-モルホリニル-3-ピリジニル)-5,7-ジフルオロ-3-メチル-2-(5-メチル-3-ピリジニル)-4-キノリンアミン;
    N-(2,5-ジ-4-モルホリニル-3-ピリジニル)-5,7-ジフルオロ-3-メチル-2-(5-(メチルスルファニル)-3-ピリジニル)-4-キノリンアミン;
    N-(2,5-ジ-4-モルホリニル-3-ピリジニル)-5,7-ジフルオロ-3-メチル-2-(5-(メチルスルホニル)-3-ピリジニル)-4-キノリンアミン;
    N-(2,5-ジ-4-モルホリニル-3-ピリジニル)-5,7-ジフルオロ-3-メチル-2-(6-メチル-3-ピリジニル)-4-キノリンアミン;
    N-(2,5-ジ-4-モルホリニル-3-ピリジニル)-5,7-ジフルオロ-3-メチル-2-(6-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)-4-キノリンアミン;
    N-(2,5-ジ-4-モルホリニル-3-ピリジニル)-5,7-ジフルオロ-3-メチル-2-(6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジニル)-4-キノリンアミン;
    N-(2,5-ジ-4-モルホリニル-3-ピリジニル)-5,7-ジフルオロ-3-メチル-2-(6-(1-ピペリジニル)-3-ピリジニル)-4-キノリンアミン;
    N-(2,5-ジ-4-モルホリニル-3-ピリジニル)-5,7-ジフルオロ-3-メチル-2-(6-(1-ピペラジニル（piperazinyl）)-3-ピリジニル)-4-キノリンアミン;
    N-(2,5-ジ-4-モルホリニル-3-ピリジニル)-5,7-ジフルオロ-3-メチル-2-(6-(4-メチル-1-ピペラジニル（piperazinyl）)-3-ピリジニル)-4-キノリンアミン;
    N-(2,5-ジ-4-モルホリニル-3-ピリジニル)-5,7-ジフルオロ-3-メチル-2-(6-(4-メチル-1-ピペリジニル)-3-ピリジニル)-4-キノリンアミン;
    N-(2,5-ジ-4-モルホリニル-3-ピリジニル)-5,7-ジフルオロ-3-メチル-2-(6-(1-ピロリジニル)-3-ピリジニル)-4-キノリンアミン;
    N-(2,5-ジ-4-モルホリニル-3-ピリジニル)-6,8-ジフルオロ-3-メチル-2-(2-ピリジニル)-4-キノリンアミン;
    N-(2,5-ジ-4-モルホリニル-3-ピリジニル)-7-フルオロ-2-(2-フルオロ-5-ニトロフェニル)-3-メチル-4-キノリンアミン;
    N-(2,5-ジ-4-モルホリニル-3-ピリジニル)-7-フルオロ-3-(1-メチルエチル)-2-(4-メチル-2-ピリジニル)-4-キノリンアミン;
    N-(2,5-ジ-4-モルホリニル-3-ピリジニル)-7-フルオロ-3-メチル-2-(2-(メチルスルホニル)-5-ニトロフェニル)-4-キノリンアミン;
    N-(2,5-ジ-4-モルホリニル-3-ピリジニル)-7-フルオロ-3-メチル-2-(4-メチル-2-ピリジニル)-4-キノリンアミン;
    N-(2,5-ジ-4-モルホリニルフェニル)-3-メチル-2-(2-ピリジニル)-1,7-ナフチリジン-4-アミン;
    N-(2,5-ジ-4-モルホリニルフェニル)-3-メチル-2-(2-ピリジニル)-1,8-ナフチリジン-4-アミン;
    N-(2-クロロ-5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)-5,7-ジフルオロ-3-メチル-2-(2-ピリジニル)-4-キノリンアミン;
    N-(5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-3-ピリジニル)-5,7-ジフルオロ-3-メチル-2-(4-メチル-2-ピリジニル)-4-キノリンアミン;
    N-(5-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-ピリジニル)-5,7-ジフルオロ-3-メチル-2-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-4-キノリンアミン;
    N-(5-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-ピリジニル)-5,7-ジフルオロ-3-メチル-2-(4-モルホリニル)-4-キノリンアミン;
    N-(5-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-ピリジニル)-5,7-ジフルオロ-3-メチル-2-(4-メチル-2-ピリジニル)-4-キノリンアミン;
    N-(5,7-ジフルオロ-3-メチル-2-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-4-キノリニル)-6'-メトキシ-5-(4-モルホリニル)-2,3'-ビピリジン-3-アミン;
    N-(5,7-ジフルオロ-3-メチル-2-(2-ピリジニル)-4-キノリニル)-2,2,2-トリフルオロ-N-(5'-メトキシ-5-(4-モルホリニル)-2,3'-ビピリジン-3-イル)-アセトアミド;
    N-(5,7-ジフルオロ-3-メチル-2-(2-ピリジニル)-4-キノリニル)-2'-メトキシ-5-(4-モルホリニル)-2,3'-ビピリジン-3-アミン;
    N-(5,7-ジフルオロ-3-メチル-2-(2-ピリジニル)-4-キノリニル)-2'-メトキシ-5-(4-モルホリニル)-2,4'-ビピリジン-3-アミン;
    N-(5,7-ジフルオロ-3-メチル-2-(2-ピリジニル)-4-キノリニル)-3'-メトキシ-5-(4-モルホリニル)-2,4'-ビピリジン-3-アミン;
    N-(5,7-ジフルオロ-3-メチル-2-(2-ピリジニル)-4-キノリニル)-5'-フルオロ-2'-メトキシ-5-(4-モルホリニル)-2,4'-ビピリジン-3-アミン;
    N-(5,7-ジフルオロ-3-メチル-2-(2-ピリジニル)-4-キノリニル)-5'-メトキシ-5-(4-モルホリニル)-2,3'-ビピリジン-3-アミン;
    N-(5,7-ジフルオロ-3-メチル-2-(2-ピリジニル)-4-キノリニル)-6'-エトキシ-5-(4-モルホリニル)-2,3'-ビピリジン-3-アミン;
    N-(5,7-ジフルオロ-3-メチル-2-(2-ピリジニル)-4-キノリニル)-6'-メトキシ-5-(4-モルホリニル)-2,3'-ビピリジン-3-アミン;
    N-(5,7-ジフルオロ-3-メチル-2-(3-ピリジニル)-4-キノリニル)-2,2,2-トリフルオロ-N-(5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)アセトアミド;
    N-(5,7-ジフルオロ-3-メチル-2-(4-メチル-2-ピリジニル)-4-キノリニル)-6'-メトキシ-5-(4-モルホリニル)-2,3'-ビピリジン-3-アミン;
    N-(5,7-ジフルオロ-3-メチル-4-((5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)-アミノ)-2-キノリニル)グリシン;
    N-(8-クロロ-3-メチル-2-(4-メチル-2-ピリジニル)-4-キノリニル)-5'-メトキシ-5-(4-モルホリニル)-2,3'-ビピリジン-3-アミン;
    tert-ブチル (2R)-4-(5,7-ジフルオロ-3-メチル-4-((5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)アミノ)-2-キノリニル)-2-メチル-1-ピペラジンカルボキシラート;
    tert-ブチル (2S)-4-(5,7-ジフルオロ-3-メチル-4-((5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)アミノ)-2-キノリニル)-2-メチル-1-ピペラジンカルボキシラート;
    tert-ブチル (3S)-4-(5,7-ジフルオロ-3-メチル-4-((5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)アミノ)-2-キノリニル)-3-メチル-1-ピペラジンカルボキシラート;
    tert-ブチル 1-(5,7-ジフルオロ-3-メチル-4-((5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)アミノ)-2-キノリニル)-L-プロリナート;
    tert-ブチル 1-(5,7-ジフルオロ-3-メチル-4-((5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)アミノ)-2-キノリニル)-D-プロリナート;
    tert-ブチル 4-(4-((2,5-ジ-4-モルホリニル-3-ピリジニル)アミノ)-5,7-ジフルオロ-3-メチル-2-キノリニル)-1-ピペラジンカルボキシラート; または
    tert-ブチル 4-(5,7-ジフルオロ-3-メチル-4-((5-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル)アミノ)-2-キノリニル)-1-ピペラジンカルボキシラート。
  3. 関節リウマチ、強直性脊椎炎、変形性関節症、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患および自己免疫疾患、炎症性腸疾患、炎症性眼疾患、炎症性不安定膀胱障害、炎症性要素を伴った皮膚疾患、慢性炎症状態、自己免疫疾患、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、関節リウマチ、急性散在性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、シェーグレン症候群および自己免疫性溶血性貧血、アレルギー状態または過敏症を治療するための請求項１記載の化合物。
  4. ｐ１１０d 活性に媒介され、または依存、関連した癌を治療するための請求項１記載の化合物。
  5. 請求項１記載の化合物および薬学的に許容可能な希釈剤または担体を含む医薬組成物。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013510103A (ja) * 2009-11-07 2013-03-21 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ＴＧＦ−β受容体キナーゼ阻害剤としてのヘテロアリールアミノキノリン
JP2018507222A (ja) * 2015-03-06 2018-03-15 南京▲聖▼和▲薬業▼股▲ふん▼有限公司Ｎａｎｊｉｎｇ Ｓａｎｈｏｍｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． ホスファチジルイノシトール３−キナーゼδ阻害剤としての置換ピリミジン化合物及びその使用
KR20180032640A (ko) * 2015-08-07 2018-03-30 바이엘 크롭사이언스 악티엔게젤샤프트 해충 방제제로서의 2-(헤트)아릴-치환된 융합 헤테로사이클 유도체
JP2020533319A (ja) * 2017-09-07 2020-11-19 ハチソン メディファーマ リミテッド シクロオレフィン置換複素芳香族化合物およびそれらの使用

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5599783B2 (ja) 2008-05-30 2014-10-01 アムジエン・インコーポレーテツド Ｐｉ３キナーゼの阻害薬
JP5712524B2 (ja) * 2009-10-28 2015-05-07 Jsr株式会社 液晶配向剤および液晶表示素子
BR112012019561A2 (pt) * 2010-02-22 2019-09-24 Merck Patent Gmbh hetarilamino naftiridinas
JO2998B1 (ar) 2010-06-04 2016-09-05 Amgen Inc مشتقات بيبيريدينون كمثبطات mdm2 لعلاج السرطان
FR2961206B1 (fr) * 2010-06-09 2012-07-20 Rhodia Operations Procede de preparation de composes esteramides
US20130090323A1 (en) * 2010-06-30 2013-04-11 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their uses
WO2012003264A1 (en) * 2010-06-30 2012-01-05 Amgen Inc. Nitrogen containing heterocyclic compounds as pik3 -delta inhibitors
WO2012034116A2 (en) * 2010-09-10 2012-03-15 The Johns Hopkins University Small molecules as epigenetic modulators of lysine-specific demethylase 1 and methods of treating disorders
BR112013024907A2 (pt) 2011-03-28 2016-12-20 Mei Pharma Inc composto, composição farmacêutica, método para o tratamento, prevenção ou atenuação de um ou mais sintomas de um distúrbio, doença ou condição mediada por pi3k em um sujeito, método para modular a atividade enzimática de pi3k
KR20130016041A (ko) 2011-08-04 2013-02-14 재단법인 의약바이오컨버젼스연구단 신규한 아닐린 유도체 및 이의 용도
WO2013049250A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Amgen Inc. Heterocyclic compounds as mdm2 inhibitors for the treatment of cancer
HUE036052T2 (hu) 2011-12-15 2018-06-28 Novartis Ag PI3K aktivitással vagy funkcióval rendelkezõ inhibitorok alkalmazása
KR20130118612A (ko) * 2012-04-20 2013-10-30 (주)네오믹스 신규한 아미노피리딘 유도체 및 이의 용도
WO2014015936A1 (en) * 2012-07-23 2014-01-30 Merck Patent Gmbh Ligands and their preparation
KR20150079745A (ko) 2012-11-08 2015-07-08 리젠 파마슈티컬스 소시에떼 아노님 Pde4 억제제 및 pi3 델타 또는 이중 pi3 델타-감마 키나아제 억제제를 함유하는 약제학적 조성물
JP6463276B2 (ja) 2013-02-01 2019-01-30 ウェルスタット セラピューティクス コーポレイション 抗炎症、抗真菌、抗寄生生物及び抗癌活性を有するアミン化合物
AU2014219075C1 (en) 2013-02-19 2018-09-06 Amgen Inc. Cis-morpholinone and other compounds as MDM2 inhibitors for the treatment of cancer
WO2014151863A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Amgen Inc. Heteroaryl acid morpholinone compounds as mdm2 inhibitors for the treatment of cancer
JOP20200296A1 (ar) 2013-06-10 2017-06-16 Amgen Inc عمليات صنع وأشكال بلورية من mdm2 مثبط
LT3068393T (lt) 2013-11-11 2022-08-10 Amgen Inc. Kombinuota terapija, įskaitant mdm2 inhibitorių ir vieną arba daugiau papildomų farmaciškai aktyvių agentų, skirta vėžiui gydyti
CA2987978C (en) * 2014-06-16 2022-08-16 Fundacion Para La Investigacion Medica Aplicada Novel compounds as dual inhibitors of histone methyltransferases and dna methyltransferases
UA115296C2 (uk) 2014-07-04 2017-10-10 Люпін Лімітед Хінолізинонові похідні як інгібітори pi3k
US20190112317A1 (en) 2015-10-05 2019-04-18 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Activators of autophagic flux and phospholipase d and clearance of protein aggregates including tau and treatment of proteinopathies
US10544113B2 (en) 2016-03-07 2020-01-28 National Health Research Institute Thiazolidinone compounds and use thereof
GB201604969D0 (en) * 2016-03-23 2016-05-04 Syngenta Participations Ag Improvements in or relating to organic compounds
TW201815787A (zh) 2016-09-23 2018-05-01 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201825465A (zh) 2016-09-23 2018-07-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201813963A (zh) 2016-09-23 2018-04-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
KR20200009088A (ko) 2017-05-23 2020-01-29 메이 파마, 아이엔씨. 병용 요법
JP2020531414A (ja) 2017-08-14 2020-11-05 エムイーアイ ファーマ，インク． 併用療法
JP2020533317A (ja) 2017-09-07 2020-11-19 オーガスタ ユニバーシティ リサーチ インスティテュート，インコーポレーテッド 特異的ａｋｔ３活性化剤およびその使用
WO2019213516A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
AU2020280024A1 (en) 2019-05-21 2021-12-09 Amgen Inc. Solid state forms
EP4045047A1 (en) 2019-10-15 2022-08-24 Amgen Inc. Combination therapy of kras inhibitor and shp2 inhibitor for treatment of cancers
CN110963967B (zh) * 2019-11-25 2021-02-12 武汉智顿科技发展有限公司 一种2-甲基-4-氨基喹啉的制备方法
CN111018777B (zh) * 2019-11-25 2021-02-12 武汉智顿科技发展有限公司 一种地喹氯铵的制备方法
WO2021126816A1 (en) 2019-12-16 2021-06-24 Amgen Inc. Dosing regimen of a kras g12c inhibitor
JP2024510306A (ja) * 2021-03-18 2024-03-06 蘇州国匡医葯科技有限公司 Ｃｔｌａ－４低分子分解剤及びその使用
CN113277978B (zh) * 2021-06-02 2022-06-03 河南师范大学 一种2，4-双取代喹啉类化合物的制备方法
US11618751B1 (en) 2022-03-25 2023-04-04 Ventus Therapeutics U.S., Inc. Pyrido-[3,4-d]pyridazine amine derivatives useful as NLRP3 derivatives

Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3767357A (en) * 1970-05-23 1973-10-23 Hoechst Ag Mixture of quinophthalone dispense dyestuffs
JPH05238170A (ja) * 1991-11-14 1993-09-17 Dainippon Printing Co Ltd 熱転写シート
JPH08511787A (ja) * 1993-06-22 1996-12-10 クノル アクチエンゲゼルシヤフト 抗リウマチ作用を有する縮合４−アミノピリジン
US6384051B1 (en) * 2000-03-13 2002-05-07 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps
JP2002543198A (ja) * 1999-04-21 2002-12-17 アメリカン・サイアナミド・カンパニー チロシンキナーゼ類の置換された３−シアノ−［１．７］、［１．５］および［１．８］−ナフチリジン阻害剤
WO2006094237A2 (en) * 2005-03-03 2006-09-08 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Acridine and quinoline dervatives as sirtuin modulators
WO2006124874A2 (en) * 2005-05-12 2006-11-23 Kalypsys, Inc. Inhibitors of b-raf kinase
JP2007514759A (ja) * 2003-12-19 2007-06-07 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤
WO2008089307A2 (en) * 2007-01-18 2008-07-24 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Delta 5 desaturase inhibitors for the treatment of pain, inflammation and cancer
WO2008118455A1 (en) * 2007-03-23 2008-10-02 Amgen Inc. δ3- SUBSTITUTED QUINOLINE OR QUINOXALINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS PHOSPHATIDYLINOSITOL 3-KINASE ( PI3K) INHIBITORS
JP2008540656A (ja) * 2005-05-18 2008-11-20 ワイス Ｔｐｌ２キナーゼの３−シアノキノリン阻害物質ならびにそれを製造および使用する方法

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3655672A (en) * 1968-05-24 1972-04-11 Hoechst Ag Quinophthalone dyestuffs and process for preparing them
US3823147A (en) * 1968-05-24 1974-07-09 Hoechst Ag Thiophenyl-substituted quinophthalone dispersion dyestuffs
PT72878B (en) 1980-04-24 1983-03-29 Merck & Co Inc Process for preparing mannich-base hydroxamic acid pro-drugs for the improved delivery of non-steroidal anti-inflammatory agents
DE69231679T2 (de) 1991-04-03 2001-10-31 Korea Res Inst Chem Tech 2-chinolinonderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende fungizide und insektizide
EP0527051B1 (en) * 1991-08-06 2000-03-22 Mitsui Chemicals, Inc. Quinophthalone dyes, ink composition and transfer sheet containing them
US6043062A (en) 1995-02-17 2000-03-28 The Regents Of The University Of California Constitutively active phosphatidylinositol 3-kinase and uses thereof
GB9611460D0 (en) 1996-06-01 1996-08-07 Ludwig Inst Cancer Res Novel lipid kinase
US5858753A (en) 1996-11-25 1999-01-12 Icos Corporation Lipid kinase
US5822910A (en) 1997-10-02 1998-10-20 Shewmake; I. W. Fishing line tensioning device
US6384251B1 (en) 1998-03-18 2002-05-07 Humanetics Corporation Process for effecting allylic oxidation using dicarboxylic acid imides and chromium reagents
US6355636B1 (en) 1999-04-21 2002-03-12 American Cyanamid Company Substituted 3-cyano-[1.7],[1.5], and [1.8] naphthyridine inhibitors of tyrosine kinases
GB9910580D0 (en) 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
HUP0300547A2 (hu) 2000-03-13 2003-07-28 American Cyanamid Co. Ciano-kinolin vegyületek alkalmazása vastagbél polipok kezelésére és gátlására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására
WO2004069250A1 (en) 2003-02-03 2004-08-19 Astrazeneca Ab 3-cyano-quinoline derivatives as non-receptor tyrosine kinase inhibitors
WO2004108703A1 (en) 2003-06-05 2004-12-16 Astrazeneca Ab Pyrazinyl 3-cyanoquinoline derivatives for use in the treatment of tumours
WO2004108704A1 (en) 2003-06-05 2004-12-16 Astrazeneca Ab Pyrimidin-4-yl 3-cyanoquinoline derivatives for use in the treatment of tumours
EP1633718B1 (en) 2003-06-17 2012-06-06 Millennium Pharmaceuticals, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITING TGF-s
TW200529846A (en) 2004-02-20 2005-09-16 Wyeth Corp 3-quinolinecarbonitrile protein kinase inhibitors
TW200829555A (en) 2006-11-10 2008-07-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0821693D0 (en) 2008-11-27 2008-12-31 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents

Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3767357A (en) * 1970-05-23 1973-10-23 Hoechst Ag Mixture of quinophthalone dispense dyestuffs
JPH05238170A (ja) * 1991-11-14 1993-09-17 Dainippon Printing Co Ltd 熱転写シート
JPH08511787A (ja) * 1993-06-22 1996-12-10 クノル アクチエンゲゼルシヤフト 抗リウマチ作用を有する縮合４−アミノピリジン
JP2002543198A (ja) * 1999-04-21 2002-12-17 アメリカン・サイアナミド・カンパニー チロシンキナーゼ類の置換された３−シアノ−［１．７］、［１．５］および［１．８］−ナフチリジン阻害剤
US6384051B1 (en) * 2000-03-13 2002-05-07 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps
JP2007514759A (ja) * 2003-12-19 2007-06-07 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤
WO2006094237A2 (en) * 2005-03-03 2006-09-08 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Acridine and quinoline dervatives as sirtuin modulators
WO2006124874A2 (en) * 2005-05-12 2006-11-23 Kalypsys, Inc. Inhibitors of b-raf kinase
JP2008540656A (ja) * 2005-05-18 2008-11-20 ワイス Ｔｐｌ２キナーゼの３−シアノキノリン阻害物質ならびにそれを製造および使用する方法
WO2008089307A2 (en) * 2007-01-18 2008-07-24 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Delta 5 desaturase inhibitors for the treatment of pain, inflammation and cancer
WO2008118455A1 (en) * 2007-03-23 2008-10-02 Amgen Inc. δ3- SUBSTITUTED QUINOLINE OR QUINOXALINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS PHOSPHATIDYLINOSITOL 3-KINASE ( PI3K) INHIBITORS

Non-Patent Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, vol. Vol.17(23), JPN6014033128, 2009, pages 7915 - 7923, ISSN: 0002871098 *
BOSHELLI: "FACILE PREPARATION OF NEW 4-PHENYLAMINO-3-QUINOLINECARBONITRILE SRC KINASE 以下備考", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 16, no. 1, JPN5012014630, 1 January 2008 (2008-01-01), pages 405 - 412, ISSN: 0002871093 *
CHEMISTRY & BIODIVERSITY, vol. Vol.2(2), JPN6014033121, 2005, pages 205 - 214, ISSN: 0002871095 *
CRESPO A: "REDESIGNING KINASE INHIBITORS TO ENHANCE SPECIFICITY", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 51, no. 16, JPN5012014631, 28 August 2008 (2008-08-28), pages 4890 - 4898, XP002603113, ISSN: 0002871094, DOI: 10.1021/JM800453A *
EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. Vol.40(8), JPN6014033124, 2005, pages 792 - 797, ISSN: 0002871096 *
EUROPEAN JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 5, JPN6014033132, 2010, pages 818 - 822, ISSN: 0002871100 *
INDIAN JOURNAL OF CHEMISTRY, SECTION B: ORGANIC CHEMISTRY INCLUDING MEDICINAL CHEMISTRY, vol. Vol.21B(5), JPN6014033133, 1982, pages 444 - 448, ISSN: 0002871101 *
JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY C, vol. 19, JPN6014033130, 1970, pages 2647 - 2653, ISSN: 0002871099 *
PRICE C C: "A SYNTHESIS OF SUBSTITUTED 4-AMINOQUINOLINES", JOURNAL OF AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 68, JPN5012014629, 1 August 1946 (1946-08-01), pages 1246 - 1250, XP002320822, ISSN: 0002871092, DOI: 10.1021/ja01211a031 *
SYNLETT, vol. 8, JPN6014033126, 2009, pages 1245 - 1250, ISSN: 0002871097 *
薬学雑誌, vol. 81, JPN6014033137, 1961, pages 363 - 369, ISSN: 0002871103 *
薬学雑誌, vol. 81, JPN6014033140, 1961, pages 358 - 362, ISSN: 0002871104 *
薬学雑誌, vol. 82, JPN6014033135, 1962, pages 937 - 942, ISSN: 0002871102 *

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013510103A (ja) * 2009-11-07 2013-03-21 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ＴＧＦ−β受容体キナーゼ阻害剤としてのヘテロアリールアミノキノリン
JP2018507222A (ja) * 2015-03-06 2018-03-15 南京▲聖▼和▲薬業▼股▲ふん▼有限公司Ｎａｎｊｉｎｇ Ｓａｎｈｏｍｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． ホスファチジルイノシトール３−キナーゼδ阻害剤としての置換ピリミジン化合物及びその使用
US10077258B2 (en) 2015-03-06 2018-09-18 Nanjing Sanhome Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted pyrimidine compounds as phosphatidylinositol 3-kinase delta inhibitor and use thereof
KR20180032640A (ko) * 2015-08-07 2018-03-30 바이엘 크롭사이언스 악티엔게젤샤프트 해충 방제제로서의 2-(헤트)아릴-치환된 융합 헤테로사이클 유도체
JP2018523664A (ja) * 2015-08-07 2018-08-23 バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト 有害生物防除剤としての２−（ヘタ）アリール−置換縮合ヘテロ環誘導体
KR102580985B1 (ko) * 2015-08-07 2023-09-20 바이엘 크롭사이언스 악티엔게젤샤프트 해충 방제제로서의 2-(헤트)아릴-치환된 융합 헤테로사이클 유도체
JP2020533319A (ja) * 2017-09-07 2020-11-19 ハチソン メディファーマ リミテッド シクロオレフィン置換複素芳香族化合物およびそれらの使用
JP7273030B2 (ja) 2017-09-07 2023-05-12 ハチソン メディファーマ リミテッド シクロオレフィン置換複素芳香族化合物およびそれらの使用
JP7273030B6 (ja) 2017-09-07 2024-02-15 ハチソン メディファーマ リミテッド シクロオレフィン置換複素芳香族化合物およびそれらの使用

Also Published As

Publication number Publication date
KR20140015121A (ko) 2014-02-06
EA201270051A1 (ru) 2012-05-30
CN102625799A (zh) 2012-08-01
CL2011003297A1 (es) 2012-06-15
EP2445886A1 (en) 2012-05-02
SG176978A1 (en) 2012-02-28
WO2010151791A1 (en) 2010-12-29
UY32742A (es) 2010-12-31
BR112012000660A2 (pt) 2016-11-16
AU2010265932B2 (en) 2014-11-20
MX2011013666A (es) 2012-03-06
US20100331293A1 (en) 2010-12-30
ZA201200613B (en) 2012-10-31
EP2445886B1 (en) 2016-03-30
CA2765823A1 (en) 2010-12-29
AU2010265932A1 (en) 2012-01-19
IL216973A0 (en) 2012-02-29
TW201111376A (en) 2011-04-01
AR077254A1 (es) 2011-08-10
US8940724B2 (en) 2015-01-27

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