TW201028419A - Derivatives of 6-cycloamino-2-thienyl-3-(pyridin-4-yl)imidazo[1,2-b]-pyridazine and 6-cycloamino-2-furanyl-3-(pyridin-4-yl)imidazo[1,2-b]-pyridazine, preparation thereof and therapeutic use thereof - Google Patents

Description

201028419 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於6-環胺基-2-嗟吩基_3_( η比唆-4-基）咪唾并 [1，2-Ζ>]°荅ρ井及6-環胺基-2-β夫喃基_3_(d比咬-4-基）味唾并[1，2__ 办]嗒啩之衍生物、其製備及其治療用途，其用於治療或預 防涉及酷蛋白激酶1 ε及/或赂蛋白激酶1 §之疾病。 【發明内容】 本發明之標的物係對應於通式（I)之化合物

其中： -R2係嗟吩基或呋喃基’其視情況經一或多個選自鹵素原 子及C!_6_烧基之取代基取代； -R3係氫原子或Ch-烷基、-NR4R5、或Ci-4-烷氧基； -A係Cl.7_伸烷基’其視情況經一個或兩個Ra基團取代； -BSC,·7-伸烷基，其視情況經Rb基團取代； -L係視情況經Rc4Rd基團取代之氮原子、或經一個基 團及一個Rd基團或兩個Re2基團取代之碳原子； A及B之碳原子視情況經一或多個心基團取代，其可彼此相 同或不同；

Ra、Rb及Rc係如下定義： 145008.doc -4- 201028419 兩個Ra基團可—起形成Ci.6-伸烷基；

Ra及Rb可一起形成鍵4Ci 6_伸烷基；

RaARc可一起形成鍵或(^·6-伸烷基，·

Rb及Rc可一起形成鍵或〇1-6_伸烷基；

Rd係選自風原子及。，n is ^ 丁及Li-6·烷基、Cw環烷基、C3_7_環烷基一

Cj-6-烷基、Cy烷硫基_C_N6_烷基、Ci 6_烷氧基烷 基、Ci·6-氟烷基、节基及羥基_c]6_烷基之基團； 參 心係媽R5基團或視情況包含氧原子之環狀單胺，該環 烷氧基及羥基之取代基取代； 狀單胺視情況經一或多個選自氟原子及C1_6-烷基、C16_ 兩個Re2與其所附接之碳原子形成視情況包含氧原子之環 狀單胺’此環狀單胺視情況經—或多個可彼此相同或不 同之Rf基團取代； 〜係。烷基、c3.7_環烷基、C3 7_環烷基m、 烧氧基-Cw-烷基、羥基_Ci6_烷基、Cw氟烷基或苯 基； MR5彼此獨立地錢原、子扣_4_絲、^環絲或C3-7_ 環烧基烧基； -R?及R8彼此獨立地係氫原子或Ci γ燒基。 式（I)之化合物可包含-或多個不對稱碳原子。因此，其 可以對映異構體或非對映異構體形式存在。該等對映異構 體及非對映異構體以及其混合物（包括外消旋混合物）構成 本發明之一部分。 式（I)之化合物可以鹼或酸加成鹽之形式存在。該等加成 145008.doc 201028419 鹽構成本發明之一部分。該等鹽較佳由醫藥上可接受之奶 來製備，但用於（例如）純化或分離式⑴化合物之其他酸二 鹽亦構成本發明之一部分。 式（I)化合物亦可以水合物或溶劑合物形式存在，亦即呈 與一或多個水分子或與溶劑聯合或組合之形式。該等水人 物及溶劑合物亦構成本發明之一部分。 【實施方式】 在本發明之上下文中·· -術語「Ct_z」（其中t及z可具有1至7之值）欲指可含有t 至z個碳原子之碳基鏈，例如，術語「Cw」欲指可含 有1至7個碳原子之碳基鏈； •術語「烷基」欲指直鏈或具支鏈飽和脂肪族基團；例 如，Cn烧基係具有1至6個碳原子之直鏈或具支鏈碳 基鏈，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異 丁基、第三丁基、戊基或己基； -術語「伸烷基」欲指直鏈或具支鏈飽和二價烷基；例 如 Ci·6-伸院基係具有1至6個碳原子之直鍵或具支鏈 二價碳基鏈，例如，亞曱基、伸乙基、丨_甲基伸乙基 或伸丙基； -術語「環烷基」欲指環狀烷基；例如，烷基係 具有3至7個碳原子之環狀碳基基團，例如，環丙基、 環丁基、環戊基、環己基或環庚基； -術語「羥基」欲指-OH基團； -術語「環狀單胺」欲指包含一個氮原子之飽和環狀碳 I45008.doc -6 - 201028419 基鏈； -術語「經基烧基」欲指其中虱原子已經經基取代之烧 基； •術語「烷氧基」欲指烷基； -術語「烧硫基」欲指-S-烧基； -術語「氟烷基」欲指其中一或多個氫原子已經氣原子 取代之烷基； Ο 子取代之烷氧基； -術語「鹵素原子」欲指氟、氯、溴或碘原子；

Dtb 十 氮 氮i -術語「芳基」欲指含有6至10個碳原子之單環或雙環] 族基團；就芳基之實例而言，可提及者係苯基或笑美 一就=A、L及B形成之環狀胺或二胺的非限制實： :，具體而言，可提及者係氮丙咬、氮雜環丁燒 二六氯^定、氮呼、嗎琳、硫嗎琳、高六氣㈣ 雙環壬ΓΓ琳、氮雜雙環庚烧、氮雜雙環辛烧 =二氮氧:雙環庚炫、氮雜硫雙議 -衷辛烷、氮雜硫雙環辛 雜環辛燒、二氮雜環壬燒、二^底井、南旅啡、二 烷、八氫料并—氮雜％癸燒、二氮雜環十 τ 八氫0比略舁-氣 略、八氫呢洛并吼咬、十氯“开一氧呼、六氫吼洛并 雜雙環辛院、二氮雜雙“广、二氮雜雙環庚烧、二 辛貌、二氮雜螺壬燒、二氮二::雜螺庚烧、二氮雜 乳雜二氫雜螺十一烷。 力况、二氮雜螺十一烷 145008.doc 201028419 第一化合物組包含如 在作為本發明標的物之化合物中 下之化合物： n塞吩基，其視情況經一或多個選自鹵素原子及k烧 基之取代基取代； 其他取代基係如上文所定義。 在作為本發明標的物之化合物中’第二化合物組包含如 下之化合物：

系嗟吩基，其視情況經—或多個可彼此相同或不同且選 自氣原子及曱基之取代基取代； 其他取代基係如上文所定義。 在作為本發明標的物之化合物中，第三化合物組包含如 下之化合物： 2係夫喃基’其視情況經__或多個可彼此相同或不同且選 自函素原子及Cw烷基之取代基取代； 其他取代基係如上文所定義。

在作為本發明標的物之化合物中，第四化合物組包含如 下之化合物： K係呋喃基，其視情況經一或多個C】6烷基、更具體而言 甲基取代； ° 其他取代基係如上文所定義。 在作為本發明標的物之化合物中，第五化合物組包含如 下之化合物： 尺2係嘆吩-2-基、5_甲基嗟吩_2_基、5_氣。塞吩_2_基、噻吩_ 3基2,5-—甲基噻吩-3-基、2,5·二氣噻吩_3-基、呋喃_2_ 145008.doc -8 - 201028419 基、5 -甲基吱喃-2-基或〇夫味-3-基； 其他取代基係如上文所定義。 在作為本發明標的物之化合物中，第六化合物組包含如 下之化合物： R3係氫原子或Ci_3_烧基或-NR4R5基團； R4及Rs彼此獨立地係氫原子或^十烧基； 其他取代基係如上文所定義。

在作為本發明標的物之化合物中，第七化合物組包含如 下之化合物： R·3係氫原子、甲基或-NH2基團； 其他取代基係如上文所定義。 在作為本發明標的物之化合物中第八化合物組包含如 下之化合物： R7及係氯原子； 其他取代基係如上文所定義。 在作為本發明標的物之化合物中，第九化合物組包含如 下之化合物： -Α係Cl.7•伸絲，其視情況經_個或兩赋基團取代； -B係Q·7-伸烷基，其視情況經心基團取代，· -L係視情況經RdRd基團取代之氮原子、或經—個〜基 團及一個Rd基團或兩個la基團取代之碳原子； AAB之碳原子視情況經—或多似顧取代，其可彼此相 同或不同；

Ra、心及Rc係如下定義： 145008.doc 201028419 兩個Ra基團可一起形成^ 6_伸烷基； 心及心可一起形成鍵或CN6-伸烷基；

Ra及Rc可一起形成鍵或€16_伸烷基；

Rb及心可一起形成鍵或(^_6-伸烷基； -Rd係選自氫原子及Cn0_烷基及羥基_Ci6_烷基之基團； -Rei係環狀單胺； 兩個Ru與其所附接之碳原子形成單胺，此環狀單胺視 情況經一或多個可彼此相同或不同之Rf基團取代； -Rf係Cn院基； 其他取代基係如上文所定義。 在作為本發明標的物之化合物中，第十化合物組包含如 下之化合物： 六氫吡咯并吡咯 烧基或D比嘻咬基六 立地選自CN6-烷基 由-N-A-L-B-形成之環狀胺係哌畊基、 基、八氳咣咯并吡啶基、二氮雜螺十一 氫。比啶基，其視情況經一或多個彼此獨 及羥基-Cu-烧基之基團取代； 其他取代基係如上文所定義。 苐十一化合物組包含 在作為本發明標的物之化合物中 如下之化合物： 由N-A-L-B-形成之環狀胺係 取开-1-基、3-甲基哌畊^ 基、4-甲基哌畊· i _基、3 3_ __ _ 5 一甲基哌哜-l-基、（厣4>3,5. —甲基哌畊-1-基、4-(2-羥基乙其w 4 f l乙基）哌P井-1-基、4-(2-羥基. 甲基丙基）哌畊-1_基、（順式 /、虱吡咯并[3,4-c]吡咯· 2(1孖)-基、（順式）·5·甲基六氣 L 比各并[3,4-c]0比嘻-2(1//)- 145008.d〇c -10- 201028419 基八氫_6好-°比洛并[3,4_6]π比咬_6_基、2,9-二氮雜螺[5.5] 十一烧-9-基或4-吡咯啶_；[_基六氫吡啶_ι_基； 其他取代基係如上文所定義。 在作為本發明標的物之化合物中，第十二化合物組包含 如下之化合物： 尺2係喧吩-2-基、5-甲基噻吩-2-基、5-氯噻吩-2-基、噻吩_ 3基、2,5-一甲基°塞吩-3-基、2,5-二氯π塞吩-3-基、d夫喃_2_ $ 基、5-甲基呋喃基或呋喃_3_基； 尺3係氫原子、甲基或-Νη2基團； R7及尺8係氫原子； 由-N-A-L-B-形成之環狀胺係哌畊基、3_甲基哌 基、4-甲基哌畊_ι_基、3,3_二曱基哌畊_卜基、「膺式」_3,5_ 一甲基°辰_ -1-基、4-(2-經基乙基）派畊-1-基、4-(2-經基_ 2-曱基丙基）哌畊-丨—基、（順式）_六氫。比咯并[3,4_c]d比咯_ 2(1丑)_基、（順式）-5-甲基六氫吡咯并[3,4-C]吡咯_2(1月^_ φ 基、八氫比洛并[3,4-6]°比咬-6-基、2,9-二氮雜螺[5 5] 十一烷-9-基或4-吡咯啶-1-基-六氫吡啶-1·基； 其他取代基係如上文所定義。 在作為本發明標的物之通式（I)化合物中，尤其可提及以 下化合物： 6-(哌呼-1-基）-3十比啶_4_基）-2_(噻吩_2_基）味唑并嗒 畊； 3·(2-甲基吼啶-4-基）-6-(哌畊-1-基）-2-(噻吩-2-基）咪唑并 [1，2-6]»荅呼； 145008.doc -11- 201028419 6 - ( 3 -曱基p井-1 -基）-3 - ( D比唆-4 -基）-2 - (π塞吩-2 -基）σ米°坐并 [1，2-Ζ>]嗒畊； 2-[4-(3-(π比咬-4-基）-2-(D塞吩-2-基）°米 α坐弁[1，2-6] °合 ρ井-6-基） 0底畊-卜基]乙醇； 2-曱基-1-[4-(3-(吡啶-4-基）-2-(噻吩-2-基）咪唑并[1，24]嗒 畊-6-基）哌畊-1-基]-丙-2-醇； 6-["#式>六氫D比咯并[3,4-c]°比咯-2(1//)-基]-3-(。比啶-4-基）- 2- (噻吩-2-基）咪唑并[l，2-b]嗒畊； 6 -(八氮°比略弁[3，4 - Z) ]α比咬-6 -基）-3 - (°比咬-4 -基）-2 -(嗟吩-2 -基）咪唑并[1,2-6]嗒畊； 9 - ( 3 - ( β 比 π定-4 -基）-2 - (α塞吩-2 -基）味 α坐弁[1，2 - Z? ] d答 ρ井-6 -基） 2,9-二氮雜螺[5.5]十一烷； 3 - (D 比 σ定-4 -基）-6 - ( 4 - D 比 -1 -基六鼠 D 比 -1 -基）-2 - (α塞吩-2 - 基）咪唑并[1，2-6]嗒畊； 2 - ( 5 -甲基D塞吩-2 -基）-6 -(旅11井-1 -基）-3 - (π比咬-4 -基）σ米11坐弁 [1,2-6]嗒畊； 3- (2-甲基吡啶-4-基）-2-(5-甲基噻吩-2-基）-6-(哌畊-1-基）咪 唑并[l，2-b]嗒畊； 4- [2-(5-曱基噻吩-2-基）-6-(哌畊-1-基）咪唑并[1,2-6]嗒畊-3-基]°比σ定-2 -基胺， 2-(5-氯噻吩-2-基）-6-[(順式）-3,5-二曱基哌畊-1-基]-3-(吡 啶-4-基）咪唑并[1,2-6]嗒畊； 2-{4-[2-(5-氯噻吩-2-基）-3-("比啶-4-基）咪唑并[1，2-Zj]嗒畊-6-基]哌啩-l-基}乙醇； 145008.doc -12- 201028419 2-(5-氣噻吩-2-基）-6-[(順式）-5-甲基六氫吼咯并[3,4-c]吼 咯-2(1//)-基]-3-(吼啶-4-基）咪唑并[1，24]嗒畊； 2-(5-氯噻吩-2-基）-6-(八氫-6//-«比咯并[3，4-6]吡啶-6-基）-3-，(吼啶-4-基）唓唑并[1，2-6]嗒畊； 4-(6-(哌畊-1-基）-2-(噻吩-3-基）咪唑并[1,2-6]嗒畊-3-基）。比 η定-2 -基胺， 6 - ( 4 -甲基旅ρ井-1 -基）-3 - ( σ比°定-4 -基）-2 - (0塞吩-3 -基）σ 米σ坐弁 [1，2-6]嗒啡； 翁 胃 2-甲基-1-[4-(3·(。比啶-4-基）-2-(噻吩-3-基）咪唑并[1，2-6]嗒 口井· 6 -基）旅p井基]丙-2 -醇， 6_ [ f it)-六氮。比洛弁[3，4 - c ]吼洛-2 基]-3 - ( °比淀-4 ·基） 2 _ (噻吩-3-基）咪唑并[1，2-6]嗒畊； 6-(八氣-6。比洛弁[3,4-6]。比 σ定-6-基）-3-(。比淀_ -4-基）-2-(〇塞 吩-3-基）咪唑并[1，2-6]嗒喷及其三鹽酸鹽； 9- [ 3 -(。比 σ定-4 -基）-2 - (σ塞吩-3 基）味 σ坐弁[1，2 - Z? ] °答 ρ井-6 -基]_ ^ 2,9-二氮雜螺[5.5]十一烷； 3 - (α比唆 4 _基）-6 - ( 4 -17比洛。定-1 -基六風°比淀-1 -基）-2 -(嗟吩-3 _ 基）咪唑并[1，2-6]嗒畊； • 2-(2,5-二甲基°塞吩-3-基）-6-(0底哨'-1-基）-3-(°比。定-4_基）味〇坐 . 并[1，24]嗒畊； 2-(2,5-二甲基嗟吩-3-基）-3-(2-曱基°比11定-4-基）-6-(派?1井-1-基）咪唑并[1，24]嗒畊； 4-[2-(2,5-二曱基噻吩-3-基）-6-(哌畊-1-基）咪唑并[1，2-Ζ>]嗒 口井-3 -基]σ比咬-2 -基胺， 145008.doc -13- 201028419 2-(2,5-二氯°塞吩-3-基）-6-(3,3-二曱基哌p井小基）_3_(吼咬_4_ 基）咪唑并[1，2-6]嗒畊； 2-{4-[2-(5-甲基唉喃-2-基）-3-〇比咬_4-基口米峻并[1，2-办]塔_ _ 6-基]β底p井-1-基}乙醇； 2-曱基-1-{4-[2-(5-甲基°夫°南-2-基）-3-。比咬-4-基咪唾并[1 2_ 办]嗒畊-6-基]哌畊-l-盖}丙-2-醇； 2-[4-(2-呋喃-3-基-3比啶-4-基咪唑并嗒畊_6•基）哌 畊-1-基]乙醇； 1- [4·(2-咴喃-3-基-3-吡啶-4-基咪唑并嗒畊_6_基）哌 參 畊-1-基]-2-甲基丙-2-醇； 2- ( °夫喃-2-基）-6-[(順式）-5-甲基六氫η比洛并[3,4_c]。比略_ 2(1/〇-基]-3-(°比啶_4_基）咪唑并[l，2_w嗒畊； 2-(5-曱基0夫喃-2-基）-6-[(順式）-5-曱基六氫吼略并[3,4-c]«>比 咯-2(1//)-基]-3-吡啶-4-基咪唑并[1,2-6]嗒畊； 2- °夫喃-3-基-6-[(順式）_5_甲基六氫β比u各并[3,4-c] °比咯-2(1//-基]-3-吡啶-4-基咪唑并[1,2-6]嗒畊。 根據本發明，通式⑴之化合物可根據下文反應圖1中所 © 述之一般方法來製備。 一般而言且如反應圖1中所闡釋，通式（I)之6-環胺基-3-比啶-4-基）咪唑并[1，2-办]嗒口井衍生物（其中r2、R3、A、 [、3、117及118係如上文所定義）可自通式（11)之3-(吡啶-4-基）咪唑并[1，2-6]嗒畊衍生物（其中r2、r3、r7&R8係如上 文所定義且Χό係諸如鹵素等離去基團）藉由用通式（Ila)之 胺（其中A、L及B係如上文所定義）處理來製備。此反應可藉 145008.doc •14- 201028419 在極陡/合劑（例如戊醇或二甲亞礙）中加熱反應物來實施。 反應圖1

A 人 2 -- A-N N ^ L-B (»a)

(II) (I) 通式（II)之3-(η比啶_4_基）咪唑并嗒畊衍生物（其中 r2、r3、x6、艮7及厌8係如上文所定義）可藉由根據Stille或 Suzuki條件使通式（111)之3_齒基咪唑并tl，2_纠嗒畊衍生物 (其中R2、X6、尺7及尺8係如上文所定義且χ3係選自溴及埃 之鹵素、更具體而言碘）與通式（Ilia)之吡啶衍生物（其中r3 係如上文所定義且Μ係三烷基甲錫烷基、最常見為三丁基 甲錫烷基或二羥基氧硼基或二烷氧基氧硼基，最常見為 4,4,5,5-四甲基-1，3,3,2-二氧硼咮-2-基）進行金屬催化偶合 來製備。 根據Stille方法之偶合係（例如）藉由在觸媒（例如四（三苯 基膦）鈀、碘化亞銅）存在下在諸如N，N-二甲基乙醯胺等溶 145008.doc -15· 201028419 劑中加熱來實施。 根據Suzuki方法之偶合係（例如）藉由在觸媒（例如，[1，1，_ 雙（一本基膦基）二戊鐵]二氯把）、無機驗（例如，碳酸绝）存 在下在溶劑之混合物（例如二噁烷及水）中加熱來實施。

通式（III)之3-鹵基咪唑并[1’2-6]嗒畊衍生物係藉由使通 式（IV)之味唾并[1，2-6]嗒畊衍生物（其中&、χ6、&及以係 如上文所定義）進行位置選擇性溴化或碘化而獲得。此反 應可藉助溴-或碘琥拍醯亞胺或一氣化碘在極性溶劑（例 如，乙腈、四氫呋喃、甲醇或氯仿）中實施。 通式（IV)之咪唑并[^-6]嗒畊衍生物已為彼等熟習此項 技術者所熟知（Journal of Heterocyclic Chemistry (2〇〇2)， 39(4)，737-742)或可藉由與彼等熟習此項技術者熟知之方 法類似之方法製備。 或者，且根據反應圖2，通式⑴之6_環胺基_3_吡啶_4_基 味嗤并[1，2-Ζφ荅畊衍生物（其中r2、R3、a、[、b、1及^

係如上文所定義）可在通式卩）之3_函基咪唑并q嗒喷8 衍生物（其中I、A、L、B、1及1係如上文所定義 係選自溴及碘之鹵素、更具體而言碘）與如上文所定義通3 式（Ilia)之吡啶衍生物之間進行金屬催化偶合來製備。 通式⑺之3·錄㈣并衍生物係藉由使通式 (VI)之咪唑并[1，2-6]嗒畊衍生物（其中R2、A、l、B、心及 RS係如上文所定義）進行位置選擇性溴化或碘化而獲得。 此反應可藉助㈣.或蛾琥㈣亞胺或—氣化織在極性溶 劑（例如，乙腈、四氫呋喃、曱酵或氣仿）中實施。 / 145008.doc • 16 · 201028419 反應圖2

通式（VI)之3-吡啶-4-基咪唑并[ny嗒畊衍生物（其中 R2、A、L、B、R?及Rs係如上文所定義）係藉由在通式 (VII)之塔味-3-基胺衍生物（其中a' l、B、心及化係如上 文所定義）與通式（Vila)之2-溴-、氯-或碘乙烷·卜鲷衍生物 (其中R2係如上文所定義且X係溴、氣或碘原子）之間進行 縮合來製備。 該反應可藉由在極性溶劑（例如乙醇或丁醇）中加熱反應 物來實施。 通式（VII)之嗒畊-3-基胺衍生物已為彼等熟習此項技術 者所熟知（J〇urnal of Medicinal Chemistry (2008)，51(12) 3 507-3525)或可藉由與彼等熟習此項技術者熟知之方法類 145008.doc 201028419 似的方法製備。 具體而言，^ 根據反應圖3，通式（I)之6-環胺基-3-吡啶-4- 基米坐并[1，2·δ]°答喷衍生物（其中R2、A、L、Β、R7及尺8係 如上文所定慕η 我且其中R3係氫原子或(^-3-烷基）可以兩個階 丰又自如上文所定義通式（VI)之咪唑并[1，2-6]嗒畊衍生物製 備。 反應圖3

(I)

因而，通式（VI)之咪唑并嗒畊衍生物與通式（via) 之η比啶衍生物（其中I係氫原子或c!3_烷基）及氣曱酸烷基 酯（其中烷基係C〗-6-烷基，例如氣曱酸乙酯）之混合物進行 的反應產生通式（VIII)之衍生物（其中r2、A、L、B、R K7及 145008.doc -18- 201028419 化係如上文所定義且其係氫原子或基）。隨 後，使用鄰四氯苯驅在諸如甲苯等溶劑中氡化通式（vm: 之衍生物’得到通式（I)之6-環胺基-3-吡啶-4-基咪唑并 [」，2-ό]η合啩衍生物（其中尺2、A、L、B、尺7及尺8係如上文所 疋義且其中R传条 3係11原子或Cw烷基）。 反應圖4

145008.doc •19· 201028419 最後’且根據反應圖4，通式⑴之6-環胺基-3-吡啶-4-基 咪唑并[1，2-6]嗒畊衍生物（其中r2、R3、a、L、B、R7&r8 係如上文所定義）可藉由根據如上文所定義Stilie或Suzuki 條件，在通式（X)之2-溴-3-°比啶咪唑并[ι，2-6]嗒畊衍生物 (其中I、A、L、B、Rar8係如上文所定義）與通式（Xa) 之噻吩基或呋喃基衍生物（其中]^2及M係如上文所定義）之 間進行金屬催化偶合來製備。 通式（X)之2-溴-3-°比啶咪唑并嗒畊衍生物係藉由 根據如上文所定義Stille或Suzuki條件，在通式（XI)之2-溴_ 3-碘咪唑并[1，2_6]嗒畊衍生物（其中a、L、B、心及以係如 上文所定義）與如上文定義通式（1113)之D比咳衍生物之間進 行位置選擇性金屬催化偶合獲得。 通式（XI)之2-溴-3-碘咪唑并⑴孓”嗒畊衍生物係藉由碘 化通式（XII)之2-溴咪唑并[12_6]嗒畊衍生物（其中a、L、 B、I及Re係如上文所定義）獲得。此反應可藉助沁碘琥珀 醯亞胺或一氣化破，在極性溶劑（例如，乙腈、四氫吱 喃、曱醇或氣仿）中進行。 通式（XII)之2-漠咪唑并[1，2_糾嗒畊衍生物係自通式 (XIII)之2-溴咪唑并[1，2-6]嗒哨:衍生物（其中心及以係如上 文所定義且&係諸如鹵素等離去基團）藉由用通式（IIa)之 胺（其中A、L及B係如上文所定義）處理來獲得。此反應可 藉由在極性溶劑（例如戊醇或二曱亞砜）中加熱反應物來實 施。 通式（XIII)之2-溴咪唑并[^”嗒畊衍生物已為彼等熟 145008.doc •20- 201028419 ^此項技術者所熟知或可藉由與文獻（WO2009/037394)中 所述方法類似之方法製備。 在某些情形令’通式（I)之6-環胺基-3-(吡啶-4-基）咪唑并 [1，2-6]塔呼衍生物（其中由n、l、a及B形成之胺包含一 級一級或三級胺）可分別自相應一級或二級胺，藉由根 據彼等熟習此項技術者習用之方法進行烷基化或還原性胺 化來製備。

在别文中’術語「離去基團」欲指容易藉由不均解斷鍵 反應而自分子解離且同時發生電子對脫離之基團。因而， 例如’此基團很容易在取代反應被另一基團置換。該等離 去基團係（例如）齒素或活化羥基（例如，甲磺醯基、甲苯磺 醯基、三氟甲磺酸根、乙醯基等等）。離去基團之實例及 ，、製備之參考文獻示於「Advances in 〇rganic chemistry」， J· March ’ 弟 3 版 ’ Wiley Interscience，第 310-316 頁中給 出。 φ 保護基團 針對如上文所定義通式⑴或（Ila)之化合物且若其中Ν-Α-L-B基團包含一級或二級胺官能基時，可在合成期間視情 況用保護基團（例如，苄基或第三丁基氧基羰基）保護此官 能基。 以下實例闡述本發明某些化合物之製備。該等實例並非 限制而僅用於闡釋本發明。所例示化合物之數值係指返回 彼等下表1中所給出者，其分別闡釋本發明許多化合物之 化學結構及物理性質。 145008.doc •21- 201028419 實例編號1(化合物編號t) : 6_(m基咬_4基卜2_ (噻吩-2_基）咪唑并[12_6]嗒啡

將 2.00 g (15.4 mmol) 3-胺基 _6_ 氯嗒畊與 8·8 g (77 mmol) 哌畊-1-曱醛之混合物在14(rc下加熱5小時。在冷卻後，在 氧化鋁管柱上、用二氣曱烷及甲醇（98/2)之混合物實施洗 脫對混合物進行層析，在二***中研磨並乾燥後得到12 g 呈黃色固體形式之產物。 將1.0 g (4.8 mmol)所得固體溶解於5 ml四氫呋喃中並用 18 ml (72 mmol) 4 N硫酸水溶液在8〇。(：下處理2小時。 藉由添加飽和碳酸氫鈉溶液中和介質。在低壓下蒸發出 溶劑，將殘留物與氯仿一起研磨並過濾溶液。在低壓下濃 縮滤液且在矽膠管柱上、用二氣甲烷、曱醇及氨水 (90/10/1)之混合物實施洗脫對殘留物進行層析，得到m g結晶之呈褐色油形式的6-〇辰畊_ 1 _基）塔畊_3·基胺。 5 NMR (CDC13) δ: 6.90 (d，1H); 6.70 (d，1H); 4.2 (寬传號 145008.doc -22- 201028419 2H); 3.4 (m，4H); 3.00 (m，4H) ppm。 階段1.2. 4-(6-胺基嗒啡_3_基）哌哜-1-甲酸第三丁基酯

向冷卻至〇C之0.52 g (2.9 mmol)旅畔-1-基塔啡_3_基胺 ❹ 存於10 ml四氫呋喃中的溶液中添加0.41 mi (2 9 mm〇1)三 乙胺及0.64 g (2_9 mmol)二碳酸二第三丁基酯。將混合物 攪拌1小時並使其返回至環境溫度，且隨後添加100 ml水 並用二氯甲烷萃取產物。在疏水濾芯上分離有機溶液並在 低壓下蒸發出溶劑。在自二異丙醚結晶並乾燥後分離出 0.48 g呈黃色粉末形式之4_(6_胺基_嗒畊_3_基）哌畊_丨_甲醆 茗三T差酯。 4 NMR (CDC13) δ: 7.00 (d，1H); 6.80 (d，1H); 4.4 (寬信號， ® 2H); 3.6 (m，4H); 3.5 (m，4H); 1.55 (s，9H) ppm。 階段1.3. 4-(2-(噻吩基）咪唑并[1，2_A】嗒哜-6-基）哌哜_ 1-甲酸茗三7"差g旨 Η Η

向加熱至10(rc之l.oo g (3.58 mmol) 4-(6-胺基嗒哜-3 145008.doc -23- 201028419 基）哌畊-1-甲酸茗_Ξ τ*差酯存於100 ml正丁醇中的溶液中 添加0.88 g (4.3 mmol) 2-溴-1-(噻吩-2-基）乙酮。將混合物 授拌3 0分鐘且傾倒至飽和碳酸氫鈉水溶液中並用二氣甲烷 萃取產物。分離有機溶液並經硫酸鈉乾燥且在低壓下蒸發 出溶劑。在石油醚中沖洗後分離出丨.2 g呈黃色固體形式之 產物。 藉由石夕膠管柱層析、用二氣曱烧、曱醇及氨水（95/5/0.5) 之混合物實施洗脫來純化該產物，得到丨〇 g呈灰棕色固體 形式之4-(2-(噻吩-2-基）咪唑并[ι，2-6]嗒畊-6-基）哌畊-1-甲 酸農三T差酯。

Mp 165-167〇C !H NMR (CDC13) δ: 7.90 (d, 1H); 7.70 (d, 1H); 7.40 (m, 1H); 7.30 (m, 1H); 7.10 (m, 1H)； 6.80 (d, lH)； 3.6 (m, 4H); 3.5 (m，4H); 1.55 (s，9H) ppm。 階段1.4· 4-[3-(l_乙氧基羰基二氩吡啶_4_基）_2_(噻 吩-2-基）-咪唑并[1,2-6]塔啩-6-基]旅畊_1_曱酸篇三7*差酯

在氬下向冷卻至0°C之1.04 g (2.70 mm〇l) 4-(2-(噻吩-2-基）咪唑并[1，2-6]嗒喷_6-基）哌啩· i _甲酸裏三j差酯存於 8.7 m卜比咬中的懸浮液中逐滴添加2 6 (5 1 mm〇i)氣曱酸 145008.doc -24· 201028419

乙醋’同時將溫度維持於〇°C。隨後使不均相介質返回至 環境溫度。在攪拌兩個半個小時後，將懸浮液再次冷卻至 〇 C並再次添加2.6 ml (5 1 mmol)氣甲酸乙酯。在添加後， 使反應返回至環境溫度且將反應放置丨8小時。將混合物用 二氯甲烷稀釋並傾倒入水中。分離有機相並經硫酸鈉乾燥 且藉由在低壓下蒸發去除溶劑。將所得褐色固體（14 g)自 約30 ml乙腈重結晶，在過濾、用二***沖洗並乾燥後， 得到1.10 g呈S1體形式之4_[3_(1-乙氧基幾基_M_二氣。比 咬-4-基）-2-(嗟吩-2-基）咪唑并[丨以]塔畊_6_基]旅喷小甲 酸# _£ 7"差酯。

Mp 155〇C *H NMR (CDC13) δ: 7.75 (d, 1H); 7.45 (m, 2H); 7.10 (dd 1H); 7.3 (md, 2H); 6.80 (d, 1H); 5.25 (m, iH)； 4.9 (m, 2^1 4.35 (q, 2H); 3.55 (m, 4H); 3.45 (m, 4H); l.5〇 (s, 9H); l.4〇 (t，3H) ppm 0 階段1.5. 4-(3十比咬-4-基）_2_(嘆吩_2•基）味峻并⑴叫塔 嗜-6-基）哌畊-1-甲酸東三τ'差醋 °

向UO g (2.05 _〇1) 4-[3_(1_乙氧基幾基_Μ_二氣吨唆一 4-基）-2-(嘴吩冬基）味4并[u外荅啡_6•基]旅喷小甲酸署 三T基醋存於50 ml甲笨中之溶液中添加〇 554 § (225 145008.doc •25- 201028419 mmol)存於15 ml甲苯溶液中之鄰-四氣苯醌。在攪拌1 h 後，將溶液傾倒入飽和氫氧化鈉水溶液中且用二氣甲烧萃 取產物。經硫酸鈉乾燥有機相且在低壓下濃縮，得到丨.1 g 非晶形固體。將後者藉由矽膠管柱層析、用二氣曱烷、曱 醇及氨水（94/4/0.4)之混合物實施洗脫進行純化，在自二乙 醚結晶並乾燥後得到0.67 g呈淺黃色固體形式之4-(3-(^比 咬-4-基）-2-(噻吩-2-基）咪唑并[1,2-办]塔畊_6_基）娘哨· _ι_甲 酸#三T差酯。

Mp 223-226。。 *H NMR (CDC13) δ: 8.80 (d, 2H); 7.90 (d, 1H); 7.85 (d 2H); 7.45 (d, 1H); 7.25 (d, 1H); 7.05 (m, 1H); 7.00 (m, 1H)； 3.65 (m，4H); 3.55 (m，4H); 2.60 (s，3H) ppm。 階段1·6· 6-(哌哜-1·基）-3·(吡啶-4-基）-2-(噻吩_2-基）咪唑 并[1，24】嗒畊

N 向冷卻至0 C之4-(3-(。比咬-4-基）-2-(嗟吩_2-基）咪唾并 [1，2-6]嗒呼-6-基）哌畊-i_曱酸茗三Γ差酯存於35 w二氣曱 烧中的溶液中緩慢添加2.2 ml三氟乙酸，且將溶液在環境 溫度下攪拌2小時。隨後將溶液傾倒入氫氧化鈉水溶液 中’分離有機相细二氣曱H條水相。將有機相經硫酸 鈉乾燥並在低壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析、用二氣甲 145008.doc -26- 201028419 烷、曱醇及氨水（92/8/0.8)之混合物實施洗脫來純化所得固 體，得到0.47 g淺黃色固體。在自含有幾毫升丁醇之2〇如 乙腈結晶且隨後乾燥後，分離出0.36 g 6-(n辰p井_ι_基）_3 (吡啶-4-基）-2-(噻吩-2-基）咪唑并[1，2-6]嗒啩。

Mp 217-220〇C 'H NMR (CDC13) δ: 8.75 (d, 2H); 7.80 (d, 2H)； 7.7〇 (dj 2H); 7.35 (dd, 1H); 7.20 (dd, 1H); 7.00 (dd, 1H)； 6.90 (m,

1H); 3.50 (m，4H); 3.0 (m，4H); 2.90 (sl，1H) ppm。 實例編號2(化合物編號9) ·· 3-(啦啶_4_基）_卜…吡洛咬-1 基六氫吼咬-1-基）-2-(嗟吩-2-基）咪唑并丨1，2-6】嗒啡

〇

階段2.1· 6-氣-2-(售吩-:2-基）咪唑并[1，2_6]嗒畊

向2.63 g (20.3 mm〇l) 3_胺基_6_氯嗒，井存於15〇血丁醇 中之溶液中逐份添加5.00 g (24.4 mmol) 2-溴-1-(噻吩-3-基）乙酮，且將混合物在9〇亡下加熱3小時，在冷卻後，在 低壓下蒸發出溶劑，用氯仿吸收殘留物並用氫氧化鈉水溶 液中和溶液。分離有機相並經硫酸鈉乾燥，在蒸發溶劑後 得到褐色固體。在75 ml異丙醇與二異丙醚（ιη)之混合物 145003.doc •27- 201028419

中研磨固體’在過渡並在低壓下乾燥後，得到2.69 g呈深 灰棕色固體形式之6 -氣- 2- (α塞吩-2-基）咪n坐并 Mp 223-225〇C !H NMR (DMS〇d6) δ: 8.15 (s, 1H); 7.90 (d, 1H); 7.50 (d, 1H); 7.40 (d，1H); 7.15 (dd，1H); 7.05 (d，1H) ppm。 階段2·2· 6-氣-3-碘_2_(噻吩基）咪唑并丨1ί2功]嗒啡

於環境溫度下向2_45 g (10.4 mmol) 6-氣-2-(噻吩-2-基） 咪唑并[1，2-Z>]嗒畊存於2〇〇 ml氯仿中之溶液中添加2〇4 ml (20.4 mmol)存於二氯甲烷中之i M氣化碘溶液。在反應劝 刀鐘後，再添加20.4 ml (20.4 mmol)存於二氣甲烧中之丄μ 氯化碘溶液且繼續反應15分鐘。隨後將溶液傾倒入飽和碳 酸氫卸〉谷液中並藉由添加5 %硫代硫酸納水溶液漂白混合 物。分離有機相，經硫酸鈉乾燥並在低壓下濃縮，得到淺 黃色固體，藉由矽膠管柱層析、用二氣甲烷實施洗脫對其 進行純化，得到2.24 g呈黃色固體形式之6_氯_3_碘_2_(噻 吩-2-基）咪唑并[12^]嗒畊。

Mp 205-209〇C NMR (DMSOd6) δ: 8.05 (dd,lH); 7.85 (d, 1H); 7.45 (dd, 出）；7.20 (dd，1H); 7.15 (d, 1H) ppm。 ’ 階段2.3· 6-氣-3H4_基-2-(嗟吩-2-基）咪嗅并塔呼 1450〇3 (joc •28· 201028419

在使用氬脫氣後將6.7 g (21 mmol)碳酸铯及0.50 g (0.61 mmol) [1，1'_雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氯鈀（Π)及二氣甲烷 之錯合物（PdCl2(dppf).CH2Cl2)添加至存於32 ml四氫呋喃 與水（9/1)混合物中之2.46 g (6.82 mmol) 6-氣-3-蛾-2-(嗔 吩-2-基）咪唑并[1,24]嗒畊及 1·67 g (8.18 mmol) 4-(4,4,5,5·四甲基-1，3,2-二氧棚味-2-基）σ比σ定的混合物中。將 反應於回流下授拌1 8小時。將混合物傾倒入3 5 〇 m 1 1 Ν氫 氣酸水溶液中並用乙酸乙酯洗滌水相。隨後使用氨水鹼化 水相並用氯仿萃取產物。經硫酸鈉乾燥有機相且在低壓下 蒸發出溶劑。藉由在50 g矽膠管柱上層析、用二氯甲烷、 曱醇及II水（97/3/0.3)之混合物實施洗脫來純化殘留物，得 到1.5 g呈κ色固體形式之6_氣_3十比啶_4_基嘆吩_2_ 基）咪唑并[1,2-6]嗒〃井。

Mp: 208-210〇C JH NMR (CDC13) δ： 8.80 (d5 2H)； 8.〇5 (d? m); ? ?5 (d> 2H); 7.55 (d，1H); 7.30 (m，1H); 7 2〇 (d，ih); 7 i〇 ㈣，ih) ppm 0 階段 2.4. 3-( ^ -4- M )./; id mi. ^ 丞）吡咯啶-1-基六氫吡啶 基）-2-(噻吩-2·基）咪唑并[12功】嗒畊 145008.doc -29- 201028419

將 0.25 g (0.80 mmol) 6-氣-3-(° 比咬-4-基）-2-(°塞吩-2-基） 咪0坐并[1，2-6]塔喷、〇_37 g (2.4 mmol) 4-。比各咬-1-基六氫 °比咬及0.13 ml二異丙基乙基胺存於5 ml戊醇中之混合物於 140°C下回流18小時。在冷卻後，將混合物傾倒入1 n氫氣 酸水溶液中並用乙酸乙酯洗滌水相。隨後使用氨水鹼化水 相並用氯仿萃取產物。經硫酸鈉乾燥有機相並在低壓下蒸 ❿ 發出溶劑。藉由矽膠管柱層析、用二氯甲烷、甲醇及氨水 (95/5/0·5)之混合物實施洗脫來純化殘留物，在自15…乙 腈結晶、過濾並乾燥後得到〇·26 g呈灰棕色粉末形式之3_ (吡啶_4_基）-6-(4~吡咯啶-1-基-六氫吡啶-1-基）-2-(噻吩-2-基）咪唑并[1，2-6]嗒〃井。

Mp:85°C (轉換） H NMR (CDC13) δ: 8.65 (d, 2H); 7.70 (d, 1H); 7.60 (d, ^ 2H)，7.25 (d，1H); 7.10 (d，1H); 6 95 (dd，1H); 6 85 (d， 1H), 5.95 (d, 2H)； 2.9 (t, 2H); 2.55 (m, 4H); 2.12 (m, 1H); 1.95(m，2H);1.75(m，4H);l5(m2H)ppm。 ， 實例編號3(化合物編號5) : 2甲基小【4(3•(咕啶_4基 (隹吩-2-基）味唾并口，2_A】塔_ 6_基）冰喷小基）】丙醇 145008.doc •30· 201028419

H3C CH3 H0 人/Nj 將 0.25 g (0.80 mmol) 6-氯-3-(°比咬-4-基）-2-(嘆吩-2-基） 咪唑并[1,2-Z)]°荅畊、0.38 g (2.4 mmol) 2-甲基-1-[哌。井· 基]丙-2-醇及0_13 ml (0.80 mmol)二異丙基乙基胺存於5 mi 戊醇中之混合物在140°C下回流18小時。隨後冷卻反應介 馨 質並將混合物傾倒入1 N氫氯酸水溶液中並用乙酸乙醋洗 務水相。隨後使用氨水驗化水相且用二氯甲烧萃取產物。 經硫酸鈉乾燥有機相並在低壓下蒸發出溶劑。藉由石夕膝管 柱層析、用二氣曱烷、曱醇及氨水（95/5/〇5)之混合物實施 洗脫來純化殘留物’在自15 ml乙腈結晶、過濾並乾燥後 得到0.19 g呈灰棕色粉末形式之2-甲基_1_[4-(3-(吡啶-4-基）-2-(噻吩-2-基）咪唑并[1,2-6]嗒畊-6-基）旅畊-1-基]丙-2-醇0

Mp: 165-168〇C !H NMR (CDCI3) δ: 8.75 (d, 2H); 7.80 (d, 1H); 7.70 (d, 2H); 7.35 (d, 1H); 7.20 (d, 1H); 7.〇〇 (dd, 1H); 6.90 (d, 1H); 3.50 (d, 4H); 2.8 (m, 5H); 2.50 (s, 2H); 1.25 (s, 6H) ppm 〇 實例編號4(化合物編號7) : 6-(八氫_6好-吹洛并丨3,4_&]咕咬_ 6-基）-3_(吡啶-4-基）-2-(嘆吩-2-基）味唑并【12-6]嗒畊 145008.doc -31 - 201028419

將 0.30 g (0.96 mmol) 6_ 氣 _3_(吡啶 _4·基）(噻吩 _2_ 基） 咪吐并[1，2-Z>]嗒畊、〇·65 g (2 9 mm〇1) ^八氫吡咯并 [3,4-Z)]"比咬-1-曱酸第三 丁基酯（CAS 159877-36-8)及 0.16 ml (0.96 mmol)二異丙基乙基胺存於5 mi戊醇中之混合物 在150°C下回流18小時。冷卻反應介質並添M5ml3N氫氣 酸水溶液（15 mmol)。將混合物攪拌i小時且隨後用水稀 釋。用乙酸乙酯洗滌水相且隨後使用氨水鹼化，且用二氯 曱烷萃取產物。經硫酸鈉乾燥有機相並在低壓下蒸發出溶 劑。藉由矽膠管柱層析、用二氣甲烷、甲醇及氨水 (94/6/0.6)之混合物實施洗脫來純化殘留物，在自35如二 乙謎結晶、過渡並乾燥後得到Q 186 g呈發白粉末形式之^ (八氫-6//-吼口各并[3,4-小比咬_6_基）-3个比咬_4_基）2 (嗟吩_ 2-基）咪唑并[1，2-6]嗒畊。

Mp: 176-179〇C lH 疆（CDCl3) δ: 8.70 (d，2H); 7.75 (m’ 3H); 7 35 (d 1H); 7.20 (d，1H); 7.00 (dd，1H); 6 65 (d，ih); 3 $ h 3.05 (m, 1H); 2.70 (m, 1H); 2.40 (s> 1H)； t 9 i 5 ^ 5h ppm 〇 5 實例編號5(化合物編號14): 2_{M2_(S如吩_2m 咬-4-基）咪M[1，2外荅喷_6_基](料小基^乙醇 階段5丄6-氣-2-(5-氣嗟吩·2·基）味唾并[12外荅啡 145008.doc -32- 201028419

將 6.76 g (52.2 mmol) 3-胺基-6-氯嗒畊及 15.0 g (62.6 mmol) 2-溴-1-(5-氯噻吩-2-基）乙酮之溶液逐份添加至28〇 ml乙醇中，將此溶液回流3小時。冷卻後，在低壓下蒸發 出溶劑’用氯仿吸收橙黃色殘留物並用氨水溶液中和溶 液。分離有機相並經硫酸鈉乾燥，在蒸發溶劑後得到褐色 固體。在100 ml乙腈中研磨固體，在過濾並在低壓下乾燥 後得到6.0 g呈深灰棕色固體形式之6_氯_2_(5_氯噻吩基） 咪唑并[1，2-Z>]嗒畊。

Mp 226-230〇C lH NMR (DMSOd6) δ: 8.80 (s, 1H); 8.20 (d, 1H); 7.50 (d, 1H); 7.40 (d, 1H); 7.20 (d, 1H) ppm。 階段5.2. 6-氣-3-块-2-(5-氣噻吩·2-基）咪唑并[1，2乃】嗒畊 及6-氣-3-氣-2-(5-氣咳吩_2·基）咪嗤并[1,2-6]»荅啩

於環境溫度下向4.30 g (15.9 mmol) 6-氯-2-(5-氣噻吩-2-基）咪唑并[1，2-办]嗒畊存於400 ml氯仿與曱醇（9/1)混合物中 之溶液中添加28.9 ml (28.9 mmol)存於二氯甲烷中之1 M氣 化碘溶液。在反應2小時後，再添加28 9 ml (28 9 mm〇1)存 於二氣甲烷中之1 Μ氯化碘溶液且繼續反應丨小時。隨後將 溶液傾倒入飽和碳酸氫鉀溶液中並藉由添加5%硫代硫酸 145008.doc •33· 201028419 納水浴液漂白混合物。分離有機相，經硫酸納乾燥並在低 壓下濃縮，得到淺黃色固體，藉由矽膠管柱層析、用二氣 曱烧實施洗脫對其進行純化，在100 ml乙腈中研磨、過濾 並乾燥後得到5.9 g呈黃色固體形式之6-氣-3-碘-2-(5-氣噻 吩-2-基）咪唑并[i，2-6]嗒畊及6-氣-3-氣-2-(5-氣噻吩-2-基） 味°坐并[1，2-6]塔畊（約4/6)的混合物。 M+H=395及 303 4>^11(〇?^〇(16)5:8.30及8.20卩及山出）；7.85及7.65 (<1及（1，111);7.48及7.54((1及〇1,111);7.26及7.28(<1及(1，111) _ ppm。 階段S.3. 6-氣-2-(5-氣噻吩-2-基）-3-(吡啶-4-基）咪唑并 [1，2-6]嗒畊

CI 在使用氬脫氣後將5.0 g (15 mmol)碳酸鉋及0.37 g (0.46 參 mmol) [1，Γ-雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氯鈀（π)及二氣甲烷 錯合物（PdCl2(dppf).CH2Cl2)添加至先前階段所得5.05 g(估 計為5 mmol) 6-氯-3-碘-2·(5·氯嘆吩-2-基）咪唑并[1，2-6]嗒 ρ井及6-氯-3-氣-2-(5-氣°塞吩_2-基米〇坐并[1,2-6]塔井（約4/6) 之混合物及存於150 ml四氫呋喃與水（90/10)混合物中之 1.26 g (6.12 mmol) 4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼咪_2_基）

吡啶中。將反應於回流下攪拌18小時。將混合物傾倒入1 N 145008.doc -34- 201028419 氣氣酸水溶液中用乙酸乙酯洗滌水相。隨後使用氨水鹼化 水相並用二氯甲烷萃取產物。經硫酸鈉乾燥有機相並在低 壓下蒸發出溶劑。藉由在110 g矽膠管柱上層析、用二氣 甲烷、甲醇及氨水（98/2/0.2)之混合物實施洗脫來純化殘留 物，得到0.80 g呈黃色固體形式之6_氯_2_(5_氯噻吩_2_基）_ 3-(°比啶-4-基）咪唑并[ι，2-Ζ>]嗒畊。 ]H NMR (CDC13) δ: 8.80 (d, 2H); 8.30 (d, 1H); 7.70 (d, 2H); 7.50 (d，1H); 7.10 (d，1H); 7.00 (d，1H) ppm。 階段5.4. 2-{4-[2-(S-氣噻吩-2-基）-3-(吡啶_4_基）咪唑并 [1，2-A】嗒畊-6-基】（哌啩_ι_基）}乙醇

將 0.20 g (0.58 mm〇l) 6_ 氯 _2_(5_ 氯噻吩 _2_ 基）3(吡啶 _4_ 基）咪唑并[1，2-6]嗒畊及0.65 g (2.9 mmol) 2-(哌畊-1-基）乙 醇（CAS 1〇3-76-4)存於3 ml戊醇中之混合物在145<t下回流 24小時。冷卻反應介質並添加5山3 N氫氯酸水溶液（15 mmol)。將混合物攪拌i小時且隨後用水稀釋。用二***洗 滌水相且隨後用2 N氫氧化鈉鹼化，且用二氣曱烷萃取產 物。經硫酸鈉乾燥有機相並在低壓下蒸發出溶劑。藉由在 5〇 g石夕膠管柱上層析、用三氯曱烧、甲醇及氨水（93/7/〇7) 之混合物實施洗脫來純化殘留物，在自20 ml乙腈結晶、 過濾並乾燥後得到0.17 g呈灰棕色固體形式之2·{4_[2_(5_ 145008.doc -35- 201028419 氯。塞吩-2-基）-3十比啶_4_基）α米唑并[i，2_H嗒畊_6_基κ哌畊-1-基）}乙醇。 Μρ: 216-218。。 *H NMR (CDC13) δ: 8.65 (d, 2H); 7.70 (d, 1H); 7.60 (d, 2H); 6.90 (d, 1H); 6.85 (d, 1H); 6.70 (d, 1H); 3.6 (m, 2H); 3.40 (m，4H); 2.55 (m，7H) ppm。 實例編號6(化合物編號2〇) : 6-(六氫吡咯并[34_c】吡咯_2_ 基）-3-(吡啶-4-基）-2-(嗟吩_3_基）味唑并μ，2_6]嗒畊 階段6.1. 6_氣_2-(噻吩-3-基）咪唑并【1，2功]嗒畊

將 5.30 g (40.9 mmol) 3-胺基-6-氯嗒 u井及 1〇 g (49 mm〇1) 2-溴-1-(噻吩-3-基）乙酮（CAS 1468_82_2)之溶液逐份添加至 250 ml乙醇中，將此溶液回流2小時。冷卻後，在低壓下 蒸發溶劑’用氯仿吸收橙色固體殘留物並用氨水溶液中和 溶液。分離有機相並經硫酸鈉乾燥，在蒸發溶劑後得到i2经 板-褐色固體。在100 ml 一異丙趟及異丙醇中研磨固體，在 過濾並在低壓下乾燥後得到5.2 g呈橙-灰棕色固體形式之 6-氣-2-(噻吩-3-基）咪唑并[1，2-Z>]嗒喷。

Mp 203-205〇C Ή NMR Ή (DMSOd6) δ: 8.80 (s, 1H); 8.20 (d, lH)； 8 05 (t，1H); 7.50 (m，2H); 7.40 (d，1H) ppm。 階段6.2· 氣-3-块-2-(噻吩-3-基）咪唑并【i，2 ^嗒畊 145008.doc -36- 201028419

於環境溫度下向3.69 g (15.6 mmol) 6-氯-2-(»塞吩-3-基） 咪唾并[1,2-0]嗒畊存於170 ml氣仿與曱醇（9/1)混合物中之 溶液中添加21.9 ml (21.9 mmol)存於二氣甲烷中之1 Μ氯化 硤溶液。在反應一個半小時後，添加1〇〇 ml氣仿並再添加 21·9 ml (21.9 mmol)存於二氯曱烷中之1 μ氣化碘溶液並繼 ❹ 續反應1小時。隨後將溶液傾倒入飽和碳酸氫鈉溶液中並 藉由添加5%硫代硫酸鈉水溶液漂白混合物。分離有機 相’經硫酸鈉乾燥並在低壓下濃縮，得到橙色固體，將其 藉由在50 ml乙腈中研磨、過濾並乾燥進行純化，以便在 50 ml乙腈中研磨、過濾並乾燥後得到4 9 g呈黃色固體形 式之6-氯-3-碘-2-(噻吩-3-基）咪唑并[1,2-6]嗒畊。

Mp: 203-206。。 NMR (DMSOd6) δ: 8.30 (dd, 1H); 8.15 (d, 1H); 7.90 (dd, ❹ 1H), 7.75 (dd，1H); 7·50 (d，1H) ppm。 階段6.3· 6-氣-3-(«Λ咬-4-基)-2-(嘆吩-3-基）味也并[i，2-办】 塔喷

在使用氬脫氣後將9.0 g (28 mmol)碳酸絶及0.68 g (0.83 145008.doc -37- 201028419 mmol) [1，1·-雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氯鈀（II)及二氣曱烷 錯合物（PdCl2(dppf).CH2Cl2)添加至存於120 ml四氫呋喃與 水（9/1)之混合物中之3.35 g (9.26 mmol) 6-氯-3-碘-2-(噻 吩-3-基）咪唑并[1，2-刎嗒畊及2.28 g (11.1 mm〇l) 4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼咪-2-基）吡啶（〇八8 181219- 0 1 -2)的混合物中。將混合物在回流下攪拌丨8小時且隨後傾 倒入3 50 ml 1 N氫氯酸水溶液中並用乙酸乙酯洗滌水相。 隨後使用氨水驗化水相並用氣仿萃取產物。經硫酸鈉乾燥 有機相並在低壓下蒸發出溶劑。藉由在90 g矽膠管柱上層 析、用二氯甲烷、甲醇及氨水（97/3/0.3)之混合物實施洗脫 來純化殘留物，在二異丙醚中研磨、過濾並乾燥後得到 1.75 g呈黃色固體形式之6 -氣- 3-('•比咬-4-基）-2-(嘆吩-3-基） 咪唑并[1，2-6]嗒畊。

Mp: 225-23TC 4 NMR (DMSOd6) δ: 8.80 (d，2H); 8.30 (d, 1H); 7.75 (d， 1H); 7.65 (m，3H); 7.50 (d, 1H); 7.25 (d，1H) ppm。 階段6.4. 6-(六氫吡咯并[3,4-C]吡咯-2(1丑)-基）-3-(吡咬_ 4-基）-2-(噻吩-3-基）咪唑并[1，2-6]嗒畊

將 0.350 g (1_12 mmol) 6-氣-3-(° 比咬-4-基）-2-(嗟吩 _3•基） 咪唑并[1,2-6]嗒畊及0.475 g (2.24 mmol)六氫吡咯并[3,4_c] 145008.doc • 38 - 201028419 比咯-2(1//)-曱酸第三丁基酯（CAS 141449_85-6)存於5 ml戊 醇中之混合物在1 5 0 °C下回流2 4小時。冷卻反應介質且隨 後添加約5 ml 3 N氫氯酸水溶液（15 mmol)。將混合物搜摔 1小時且隨後用水稀釋。用乙酸乙酯洗滌水相且隨後使用 氨水驗化’且用二氣甲院萃取產物。經硫酸鈉乾燥有機相 並在低壓下蒸發出溶劑。藉由在3 5 g矽膠管柱上層析、用 二氣甲烷、甲醇及氨水（90/1 0/1)之混合物實施洗脫來純化 參所得褐色油，在自15 ml乙腈結晶、過濾並乾燥後得到 0-235 g呈灰棕色固體形式之6-(六氫吡咯并[3 4_c]吡咯_

2(1//)-基）_3十比啶_4_基）-2-噻吩-3-基咪唑并[i’2-6]塔併。 Mp: 196-198°C ln NMR (CDC13) δ: 8.70 (d, 2H); 7.80 (d, 1H); 7.7〇 (d 2H); 7.55 (d，1H); 7.3 (m，2H); 6·75 (d，1H); 3.70 (m，2H). 3.40 (dd，2H); 3.20 (dd，2H); 3.00 (m，2H); 2.90 (dd，2叫 ppm 0 φ 實例編號7(化合物編號32) : 2-(呋喃-2-基）-6-[(順式）_5甲 基六氫吡咯并[3,4_c】吡咯-2(1丑)·基卜3_(吡啶_4基）咪唑并 [1，2-6】嗒畊 階段7.1. 6-氣_2-(呋喃-2-基）-3-碘咪唑并[1，2-6〗嗒畊

於 6〇C 下向 5.49 g (25.0 mmol) 6-氯-2-(呋喃-2-基）咪唑 并[1,2-办]°荅畊（J. Heterocyclic Chem., 2002, 39, 4, 737)存於 145008.doc -39- 201028419 200 ml乙腈中之溶液中添加3 39 g (3〇 〇 mm〇1) #碘琥珀醯 g (12.5 mmol) 蛾琥 亞胺。在攪拌2小時後，再添加141 珀醯亞胺並再繼續加熱以及攪拌2小時。隨後藉由在低壓 下蒸發去除溶劑並用1 Kf氫氧化鈉水溶液吸收殘留物。隨 後添加二氯曱烷並在劇烈攪拌下用硫代硫酸鈉處理混合 物，逐份添加硫代硫酸鈉，直至獲得漂白（紅色至淺黃 色）。分離有機相’經硫酸鈉乾燥並在低壓下濃縮，得到 黃色固體，藉由兩輪連續150 i20 g矽膠管柱上層析、 用二氯曱烷及用二氣曱烷、曱醇及氨水（98/2/〇 2)之混合物 實施洗脫對其進行純化’得到呈固體形式之含有12% 6_ 氣-2-(5-碘呋喃-2-基）-3-碘咪唑并[ι，2-6]嗒畊的1.9 g 6-氣_ 2-(°夫喃-2-基）-3-破味°坐并塔p井。

Mp 260-263。。 !H NMR (CDCI3) δ: 7,90 (d, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,30 (dd, 1H); 7,20 (d，1H); 6,65 (d，1H) ppm。

階段7.2. 6-氣-3-(吡啶·4-基）-2-(呋喃-2-基）咪唑并[1，2-6J 嗒畊

在使用氬脫氣後將4.7 g (15 mmol)碳酸絶及0.36 g (0.44 mmol) [1，Γ-雙（二笨基膦基）二茂鐵]二氣鈀（II)及二氣甲烷 錯合物（PdCh(dppf).CH2Cl2)添加至存於40 ml四氫呋喃與 145008.doc -40· 201028419 水（9/1)之混合物中之i.90 g (4.84 mm〇l) 6_氯_2_(呋喃_2· 基）-3-填味唾并[ι，2-Ζ>]嗒畊及 1.29 g (6.29 mm〇1) 4_ (4,4,5,5-四甲基-l，3,2-二氧蝴味-2-基）π比咬的混合物中。將 反應在回流下授拌25小時。將混合物傾倒入1 〇〇 mi 1 N氩 氯酸水溶液中並用乙酸乙酯洗條水相。隨後使用氨水鹼化 水相並用氣仿萃取產物。經硫酸鈉乾燥有機相並在低壓下 蒸發出溶劑。藉由在40 g矽膠管柱上層析、用二氯甲烷、 曱醇及氨水（98/2/0.2)之混合物實施洗脫來純化固體褐色殘 留物’在自乙腈重結晶、過濾並乾燥後得到0.67 g呈棉絮 樣黃色固體形式之6-氯-3-(吡啶-4·基）-2-(呋喃-2-基）咪唑 并[1，2-6]嗒畊。

Mp: 213-215〇C lH NMR (CDC13) δ: 8.85 (d, 2H); 8.00 (d, 1H); 7.70 (d, 2H); 7.50 (d, 1H); 7.20 (d, 1 H); 6.85 (d, 1H); 6.55 (d, 1H) ppm 0 階段7.3· 2-(呋喃-2-基）-6-[(順式）_5-甲基六氫吡咯并[3,4- c]β比嘻-2(1ΖΓ)-基】- 3-(®lfc咬-4_基）味吐并[ι，2-6】β荅1^

將 0.300 g (0.10 mmol) 6-氣-3-(吼咬-4-基）-2-(β夫鳴 _2-基） 咪唑并[1，2-办]嗒畊、0.255 g (2.02 mmol)(順式）_八氫_2-甲 基吡咯并[3,4-e]吡咯（CAS 172739-03-6)及〇.14 ml (1.01 145008.doc •41 · 201028419 mmo〗）一異丙基乙基胺存於5 ml戊醇令之混合物在】下 回流18小時。隨後冷卻反應介f。將混合物傾倒人6〇mi i n 氫氣酸水溶液t且用乙酸乙s旨洗務水相。隨後使用氨水驗 化水相並用氣仿¥取產4勿。經硫酸鈉乾燥有機相並在低壓 下蒸發出溶劑。藉由在40 g矽膠管柱上層析、用二氣甲 烷、甲醇及氨水(90/10/”之混合物實施洗脫來純化殘留 物，在自乙腈重結晶、過濾並乾燥後得到0.28 g呈灰棕色 粉末形式之2-(呋喃_2_基)·6_[(順式)5_甲基六氫吡咯并

[3,4-小比咯-2⑽)_基]_3十比咬_4_基）味唑并[12_外答呼。 Mp: 162-164〇C lH NMR (CDCl3) 6： 8·75 2H); 7.80 (m, 3H); 7.50 (d, 1H); 6.75 (m，2H); 6.5〇 (d，1H); 3 7 (m，2h); 3 4 ⑽，2h); 3.〇5(m，2H);2.65(m，4H);24()(s，3H)ppm。 實例編號8(化合物編號25) : 2_(2,5_二f基隹吩_3_基）冬(2_ 甲基吼咬-4-基）_6_(娘呀小基）味唾并【12外答畊 階段I 甲基嗟吩_3細㈣[12妙井_ 6-基】哌畊-1-甲醛

於140°C下將3 〇：> • 2 g (10 mmol) 1-(2,5-二曱基噻吩 _3_ 基) 2-溴乙酮、4.47 g s νΐ·5 mmol) 4_(6_胺基嗒畊_3_基）哌畊·i 145008.doc 201028419 曱醛及1.5 g (15 mmol)三乙胺存於10 ml第三丁醇中之混人 物在微波反應器中加熱30分鐘。隨後用水稀釋混合物並用 乙酸乙醋萃取產物。隨後用飽和氯化納溶液洗條有機相並 經硫酸納乾燥，且在低壓下利用8 g矽膠蒸發出溶劑。隨 後藉由在80 g矽膠管柱上層析、用0·10%梯度之存於二氣 甲烷中的曱醇實施洗脫來純化產物，得到181 g呈輕微黃 色固體形式之4-[2-(2,5-二甲基噻吩-3-基）咪唑并[12幻嗒 p井-6 -基]旅哨· · 1 -曱搭。 ❿ *H NMR (CDC13) δ: 8.18 (s, 1H); 7.8 (s, 1H); 7.79 (d, 1H); 7.16 (s, 1H); 6.8 (d, 1H); 3.4-3.8 (m, 8H); 2.62 (s, 3H); 2.4 (s，3H)。 階段8·2· 4-【2-(2,5-二甲基噻吩-3-基）-3-碘咪唑并[Lhq 。答味-6 _基】旅1-1 ·甲搭

向3.4 g (10 mmol) 4-[2-(2,5-二曱基噻吩_3_基）咪唑并 [1，2-6]嗒畊-6-基]哌畊-1-甲醛存於80 ml氣仿中之溶液中逐 份添加2.7 g (12 mmol) ΛΓ-碘琥珀醯亞胺。將混合物在環境 溫度下授拌2小時且隨後用二氯甲烧稀釋混合物且用硫代 硫酸鈉水溶液及飽和氯化鈉溶液洗滌溶液。在經硫酸納乾 燥並添加石夕膠後’在低壓下蒸發溶劑。藉由在8〇 g；g夕膠管 145008.doc •43· 201028419 柱上層析、用0_10%梯度之存於二氣甲烷中之曱醇實施洗 脫來純化產物，得到3.35 g 4_[2_(2,5二甲基噻吩_3基）_3_ 峨味唾并[1，2-6]嗒畊-6-基]哌畊-1-甲醛。 H NMR (CDC13) δ: 8.2 (s, 1H); 7.46 (d, 1H); 6.95 (s, 1H); 6.82 (d，1H); 3.47-3.8 (m，8H); 2.5 (s，3H); 2.42 (s，3H)。 階段8·3· 4·[2-(2,5-二甲基噻吩-3·基）_3_(2_甲基吡啶_4_ 基）咪唾并【1，2-A】塔喷-6-基】旅崎-1-甲搭

於 115°C 下將 0.398 g (0_85 mmol) 4-[2-(2,5-二曱基嗟吩-3-基）-3-填味吐并[1，2-办]塔口井-6-基]〇底p井-1-曱搭、7.5 mg [雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氯鈀（II)(Pd(dppf)2Cl2)、〇·132 g (1 mmol) 2-曱基η比咬-4-棚酸及3 ml 2 Μ碳酸絶水溶液存於 12 ml 1，4-二噁烷中之混合物在微波反應器中加熱2〇分 鐘。隨後將混合物分配在5 ml飽和氣化鈉水溶液與40 ml乙 酸乙酯之間。經硫酸鈉乾燥有機相且在低壓下利用1.5 g石夕 膠蒸發出溶劑。藉由在10 g矽膠管柱上層析、用0-1 〇〇/0梯 度之存於二氣曱烷中的曱醇實施洗脫來純化產物，得到 0.295 g 4·[2-(2,5-二曱基噻吩-3-基）-3-(2-曱基吡啶-4-基）咪 唑并[1，2-6]嗒畊-6-基]哌畊-1-甲醛。 !H NMR (CDC13) δ: 8.5 (d, 1H); 8.15 (s, 1H); 7.82 (d, 1H); 145008.doc -44 - 201028419 7.5 (s, 1H); 7.0 (d, 1H); 6.92 (d, 1H); 6.64 (s, 1H); 3.73 (m, 2H); 3.57 (m，6H); 2.57 (s, 3H); 2.4 (s，3H); 2.13 (s，3H)。 階段8.4. 2-(2,5-二甲基噻吩_3_基广3_(2_甲基吡啶_4_基卜 6-哌畊-1·基咪唑并[nq嗒畊

於 105°C 下將 0.255 g (0.59 mmol) 4-[2-(2,5-二甲基噻吩-3-基）-3-(2-甲基D比啶-4-基）咪唑并[1,2-0]嗒畊-6-基]哌畊-1-曱路存於3.5 ml四氫呋喃及1 ml硫酸中之溶液在微波反應 器中加熱10分鐘。藉由添加氨水鹼化介質並用乙酸乙酯萃 取產物。隨後經硫酸鈉乾燥有機相且在低壓下利用1 g矽 膠蒸發出溶劑。隨後藉由在4 g矽膠管柱上層析、用存於 二氣甲烷中之0-10%甲醇及1%氨水的梯度實施洗脫來純化 產物’得到0.195 g 2-(2,5-二曱基噻吩-3-基）-3-(2-甲基吡 咬基）-6-娘啡-1-基〇米》坐并[1,2-6]°荅啡。 !H NMR (CDC13) δ: 8.5 (d, 1H); 7.77 (d, 1H); 7.58 (s, 1H)； 7.2 (d，1H); 6.9 (d，1H); 6.66 (s，1H); 3.45 (m，4H); 3.0 (m， 4H); 2·5 (s，3H); 2.4 (s, 3H); 2.1 (s，3H)。 實例編號9(化合物編號33) : 2-(5-甲基呋喃-2_基）-6-丨（順 式）-5-甲基六氫吨咯并[3,4<】吡咯_2(1丑)-基卜3-(¾啶-4-基） 咪唑并[1，24】嗒畊 145008.doc • 45- 201028419 階段9·1· 2-溴-6-[(順式）-5-甲基六氫吡咯并【3,4_c]吡咯- 2-(1丑)-基】咪唑并[1，2-6】嗒畊

於 150°C 下將 2.50 g (10.8 mmol) 2-溴-6-氣咪唑并[1，2-6] σ荅 p井（CAS 944902-75-4)、1.9 g (15 mmol)(順式）-八氫 _2_ 曱 基吡咯并[3,4-c]吡咯（CAS 172739-03-6)及 1.5 ml (10.8 mmol)二異丙基乙基胺存於20 ml戊醇中之混合物回流3 天。隨後冷卻反應介質。將混合物傾倒入2〇 ml 1 n氫氯酸 水溶液中’且用乙酸乙酯洗滌水相。隨後藉助2 M氫氧化 鈉驗化水相並用二氯曱烷萃取產物。經硫酸鈉乾燥有機相 並在低麼下蒸發出溶劑。藉由在80 g矽膠管柱上層析、用 二氯曱烷、甲醇及氨水（93/7/0.7)之混合物實施洗脫來純化 殘留物，在自二異丙醚研磨、過濾並乾燥後得到2·6 §呈淺 黃色固體形式之2-溴-6-[(順式）-5_甲基六氫吡咯并[3,4y 吡咯-2(l/〇-基]咪唑并[ι，2-6]嗒畊。

Mp: 144-146。。 4 画尺（DMSO d6) δ: 8.05 (s, 1H); 7.80 (d，ih); 6 95 (d 2H); 3.65 (dd，2H); 3.30 (dd，2H); 2.95 (m，2H); 2 5 (m 4H); 2.25 (s, 3H) ppm。 階段9·2. 2_溴碘-6M(順式）-S-甲基六氫吡咯并[3 4 c】 吡咯-2(li5>基]咪唑并[1，2功】嗒畊 ’ 145008.doc •46- 201028419

向2.42 g (7_51 mmol) 2-漠_6_[(順式）·5曱基六氫吡咯并 [3,4-小比洛-2⑽基]口米唾并井存於15〇⑹二氯甲 炫與甲醇（8/2)之混合物中的溶液中添加18 8 g (18 8 _〇ι) 存於二氯甲烷中之1 Μ氯化碘溶液。在攪拌一個半小時 ❹ 後，連續先後添加飽和碳酸氫鈉水溶液及5%硫代硫酸鈉 水溶液直至出現漂白。分離有機相’經硫酸鈉乾燥並在低 壓下濃縮，以便得到褐色固體，將其與15 ml乙腈一起研 磨，得到2.65 g呈發白粉末形式之2_漠_3_破冬[(順式）^ 甲基六氯η比洛并[3,4-C] n比嘻-2(li/)_基]咪唑并[12 6]塔 畊。

Mp： 208-212〇C !H NMR (DMSO d6) δ: 7.75 (d, 1H), 6.95 (d, 1H); 3.70 (dd, 〇 2H); 3·40 (dd，2H); 2·95 (m，2H); 2.5 (m，4H); 2.25 (s’ 3H)’ ppm。 階段9.3. 2-溪-6-K順式）_5_甲基六氫吡咯并【3,4_c】呢洛· 2(1丑)-基】-3-*Λ咬-4-基）味嗤并[1，2-6卜荅呼

在使用氬脫氣後將0.43 g (0.53 mmol) ^匕雙（二苯美膦美) I45008.doc -47- 201028419 二茂鐵二氣纪（II)及二氯甲烷錯合物（pdcl2(dppf) CH2C12 _ CAS 851232-71-8)添加至存於120 ml四氫呋喃與水（9/1)之 混合物中之2.65 g (5.91 mmol) 2-溴-3-碘-6-[(順式）-5-甲基 六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1//)-基]咪唑并[1，2-ό]嗒畊、6.51 g (6·29 mmol) 4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼咮-2-基）吡啶 (CAS 181219-01-2)、及 5.7 g (18 mmol)碳酸鉋的混合物

中。將反應在回流下攪拌24小時。將混合物傾倒入1 N氫 氣酸水溶液中’且用乙酸乙酯洗滌水相。藉助氨水鹼化水 相且用二氣甲烷萃取產物。經硫酸鈉乾燥有機相並在低壓 下蒸發出溶劑。藉由在150 g矽膠管柱上層析、用二氯甲 烧、曱酵及氨水（98/2/0.2)之混合物實施洗脫來純化固體褐 色殘留物，在自二異丙醚結晶、過濾並乾燥後得到丨.26 g •ΐ*灰標色粉末形式之2->臭-6-[(順式）-5-曱基六氮π比哈并 [3,4-c]°比嘻-2-(1丑)-基]-3-°比咬-4-基）咪嗤并[i，2-6]塔畊。 Mp: 195-197〇C NMR (DMSO d6) δ: 8.75 (d, 2H); 8.00 (d，2H); 7.90 (d， 1H); 7.10 (d, 1H); 3.65 (dd, 2H); 3.35 (dd, 2H); 2.95 (d, 2H); 2.5 (m，4H); 2.20 (s, 3H) ppm。 階段9.4. 2-(5-甲基呋喃-2-基）-6-【（順式）_5_曱基六氩吡咯 并[3,4-c]nt洛-2(1丑)-基]-3-(β比咬-4-基）味咬并[1,2-6]塔畊

145008.doc -48- 201028419 在使用鼠脫氣後將0.076 g (0.09 mmol) ι，ι，_雙（二苯其鱗 基）一茂鐵二氯纪（II)及二氯甲垸錯合物（Pdci2(dppf) Cjj2ci2) 添加至存於40 ml四氫呋喃與水（9/1)之混合物中之〇4ι〇 • 〇 (1 ·03 mmol) 2-溴-6-[(順式）-5-曱基六氫吡咯并[3 4 c]吡咯_ 2(1//)-基]-3-(吡啶-4-基）咪唑并嗒啩、i 〇〇 g (3〇8 mmol)碳酸铯及0.162 g (1.28 mmol) 5-甲基呋喃_2_硼酸 (CAS 62306-79-0)的混合物中。將反應在回流下攪拌以小 時。將混合物傾倒入100 ml 1 N氲氯酸水溶液中，且用乙 酸乙酯洗滌水相。隨後藉助2 N氫氧化鈉水溶液鹼化水相 並用二氯甲烷萃取產物。經硫酸鈉乾燥有機相並在低壓下 蒸發出溶劑。藉由在40 g矽膠管柱上層析、用二氣曱烧、 曱醇及氨水（94/6/0.6)之混合物實施洗脫來純化固體褐色殘 留物，在自8 ml乙腈結晶、過濾並乾燥後得到〇 35 g呈灰 棕色固體形式之2-(5-曱基呋喃_2-基）_6-[(順式）-5-曱基六

氫吡咯并[3,4_c]吡咯_2(1/:〇_基]_3_(吡啶_4_基）咪唑并[H Α 6]嗒畊。 ❿

Mp: 178-181〇C H NMR (CDC13) δ: 8.75 (d，2H); 7.8 (m，3H); 6.70 (d，2H); 6.55 (d, 1H); 6.05 (d, 1H); 3.65 (dd, 2H); 3.40 (dd, 2H); 3.00 (m，2H); 2.70 (m，2H); 2.60 (m，2H); 2.35 (s及 s，3H及 3H) ppm 0 下表1闡釋本發明某些化合物之化學結構及物理性質。 在此表中： "「Mp C」行給出產物之熔點，以攝氏度表示。「NJD.」 145008.doc •49· 201028419 意指熔點未確定， -在「鹽」行中，「HC1」代表呈鹽酸鹽形式之化合物且 括弧間之比率係（酸：鹼）比，符號「-」意指化合物係呈鹼 形式， -「m/z」行給出藉由質譜分析產物所觀測到之分子離子 (M+H+)，所述質譜係藉由在Agilent LC-MSD Trap設備上 以正ESI模式實施之LC-MS(液相層析聯合質譜）、或使用 DCI-NH3技術將MS(質譜）直接引入Autospec Μ (EBE)裝置 上或使用電子碰撞技術直接引入Waters GCT裝置上來實 施。 -「CH3-」意指曱基， -「NH2-」意指胺基， -「CH3OH」意指曱醇， -「DMSO」意指二曱亞砜。 表1

R3 編號 -N-A-L-B- R7 Rs r2 r3 鹽 Mp°C M+H 1 略11井-1-基 Η Η 嘆吩-2-基 Η - 217-220 363 2 略畊-1-基 Η Η 售*^-2-基 ch3- - N.D. 377 3 3-曱基哌畊-1-基 Η Η α塞吩-2-基 Η - N.D. 377 4 4-(2-沒基乙基)娘喷-1-基 Η Η 。塞吩-2-基 Η - N.D. 407 5 4-(2-羥基-2-曱基丙基） 派p井-1-基 Η Η 嗔吩-2-基 Η - 165-168 435 145008.doc -50- 201028419 編號 -N-A-L-B- R7 Re Rz R3 鹽 Mp°C M+H 6 (順式)-六氮。比洛并[3，4-小比咯-2(1//)-基 Η Η σ塞吩-2-基 Η - 179-183 389 7 八氫-6//-吡咯并[3,4-6] 。比唆-6-基 Η Η 嘆吩-2-基 Η - 176-179 403 8 2,9-二氮雜螺[5.5]十一 烷-9-基 Η Η 售吩-2_基 Η - 184-189 431 9 4-π比嘻淀-1 -基六風α比 咬-1-基 Η Η 售吩-2-基 Η - 85 (轉換） 431 10 ^^-1-基 Η Η 5-甲基噻 吩-2-基 Η - N.D. 377 11 娘11 井-1-基 Η Η 5-甲基噻 吩-2-基 ch3- N.D. 391 12 派ρ井-1-基 Η Η 5-曱基噻 吩-2-基 νη2- - N.D. 392 13 (順式)-3,5-二甲基哌_-1-基 Η Η 5-氣噻吩-2-基 Η - 220-222 425 14 4-(2-羥基乙基)哌啩-1-基 Η Η 5-氣嘆吩-2-基 Η 216-218 441 15 (順式)-5-甲基-六氫0比洛 并 P,4-c]"比嘻*2(1//)-基 Η Η 5-氣°塞吩-2-基 Η - 217-220 437 16 八氫-6//-吡咯并[3,4-6] 口比。定-6-基 Η Η 5-氣°塞吩-2-基 Η - 239-241 437 17 哌畊-1-基 Η Η 塞吩-3-基 νη2- N.D. 378 18 4-曱基哌畊-1-基 Η Η 嗟吩-3-基 Η - 177-179 377 19 4-(2-羥基-2-曱基丙基） 娘11 井_1_基 Η Η 隹吩-3-基 Η - 178-180 435 20 (順式)-六氫°比咯并[3,4-c]» 比咯-2(1//)-基 Η Η 噻吩-3-基 Η - 196-198 398 21 八氫-6//-"比咯并[3,4-δ] 。比咬-6-基 Η Η 嘆吩-3-基 Η HC1 (3：1) N.D. 403 22 2,9-二氮雜螺[5.5]十一 烷-9-基 Η Η 售吩-3-基 Η - 133-168 431 23 4-0比洛淀-1 -基-六風°比 唆-l-基 Η Η 噻吩-3-基 Η - 168-170 431 24 。底*1 井-1_基 Η Η 2,5-二甲基 嗟吩-3-基 Η - N.D. 391 25 派11 井-1-基 Η Η 2,5-二甲基 。塞吩-3-基 ch3- - N.D. 405 26 哌11 井-1-基 Η Η 2,5-二甲基 噻吩-3-基 νη2- - N.D. 406 27 3,3-二曱基哌畊-1-基 Η Η 2,5-二氯噻 吩-3-基 Η - N.D. 459 28 4-(2-羥基乙基)哌畊-1-基 Η Η 5-甲基呋 鳴-2-基 Η - 190-192 405 145008.doc -51 - 201028419

生物實例 可根據文獻US 2〇〇5/0131012中所述程序評價本發明化 合物抑制酪蛋白被酪蛋白激酶丨£及§磷酸化之能力。 用於篩選CK1 8抑制劑之ATP_33p的濾板分析： 在活體外使用酪蛋白分析連同ΑΤΡ·33Ρ之過濾量測該等 化σ物抑制酿·蛋白被扭絡蛋白激酶i ε (CK i ε)麟酸化的作 用。 酪蛋白激酶1 ε (0.5 8 mg/ml)係經由根據彼等熟習此項技 術者熟知之方法實施的發酵及純化製程獲得，或亦可自

Invitrogen Corporation™ (人類 CK1 ε)獲得。 以5個不同濃度測試化合物以便產生1(：5()值，亦即化合物 能夠抑制酶活性達50%之濃度，或另一選擇為於1〇微莫耳 濃度下之％抑制。 藉由將10 ' 1、0.1、0·01或0 001 μΜ濃度之5 本發明 化合物溶液置於不同孔中製備「u」形底Fale〇n板。藉由 將存於DMSO中之10 mM濃度的儲存溶液稀釋於測試緩衝

液（50 mM Tris (pH 7.5)、1〇 M MgCl2、2 mM DTT及 1 mM 145008.doc •52. 201028419 EGTA)中製備本發明化合物於該等不同濃度下之溶液。其 後，添加5 μΐ去磷酸化酪蛋白至0.2 pg/μΐ之最終濃度，添 加20 μΐ CK1 ε至3 ng/μΐ之最終濃度，且添加20 μΐ ΑΤΡ-33Ρ 至混合有冷ATP之0.02 μ(：ί/μ1的最終濃度（最終10 μΜ-約2χ 106 CPM/孔）。最終總測試體積/孔等於50 μΐ。 旋轉上文所提及「U」形底Falcon®測試板，且隨後在環 境溫度下培育2小時。2小時後，藉由添加65 μΐ於測試緩衝 液中製備之冷ΑΤΡ的冰***液（2 mM)終止反應。 隨後，將1〇〇 μΐ反應混合物自「U」形底Falcon®板轉移 至Millipore® MAPH濾板中，該濾板用25 μΐ冰冷的100% TCA預浸潰。 輕輕攪拌Millipore ΜΑΡΗ濾板且將其於環境溫度下靜置 至少30分鐘以使蛋白質沉澱。 30分鐘後，依序用 2x150 μΐ 20% TCA、2x150 μΐ 10% TCA及2x1 50 μΐ 5% TCA洗滌濾板並過濾（總共洗滌6次/板/ 900 μΐ/孑L) 0 使該等板在環境溫度下乾燥過夜。其後，每孔添加40 μΐ Microscint-20 Packard®閃爍流體且以渗漏密封方式將板密 合。隨後，在Packard® Topcount NXT閃燦計數器中量測由 各孔發射之放射性達2分鐘，其中量測CPM/孔之值。 測定各濃度測試化合物抑制酶磷酸化受質（酪蛋白）之能 力的％。使用該等表示為百分比之抑制數據計算各化合物 與對照相比之IC5〇值。 在此測試系統中，動力學研究測定ATP之KM值為21 145008.doc -53- 201028419 μΜ。 下表2給出本發明許多化合物抑制酪蛋白激酶1 ε之磷酸 化的IC5〇值。 表2 化合物編號 CK1 ε IC5〇 (nM) 10 87 14 19 18 25 34 15 在該等條件下，本發明最有活性之化合物顯示介於1 nM 與2 μΜ間之IC5〇值（抑制酪蛋白激酶1 ε之酶活性的50%之 濃度）。 可使用FRET(螢光共振能量傳遞）螢光測試藉助「Z’Lyte™ 激酶分析套組」（參見 PV3670 ; Invitrogen Corporation™) 根據供應商之說明書評價本發明化合物抑制酪蛋白被酪蛋 白激酶1 ε及赂蛋白激酶1 δ構酸化之能力。 所用酷蛋白激酶1係自Invitrogen公司獲得（人類CK1 ε PV3 5 00及人類 1 δ PV3665)。 在增大濃度之本發明化合物存在下、在ΑΤΡ存在下由酪 蛋白激酶1 ε或δ磷酸化在兩端均用螢光團施體基團（香豆 素）及螢光團受體基團（螢光素）（構成FRET系統）標記之肽受 質。 用位點特異性蛋白酶處理該混合物，該蛋白酶可特異性 切割肽受質以便形成兩個具有大螢光發射比之螢光片段。 因而，觀測到之螢光與本發明產物抑制肽受質被酪蛋白 激酶1 ε或路蛋白激酶1 δ填酸化之能力有關。 145008.doc -54- 201028419 對酪蛋白激酶1 ε而言，將本發明化合物自稀釋於含有 50 mM HEPS (pH 7.5) ' 1 mM EGTA > 0.01% Brij-35 ' 10 mM MgCh之緩衝液中的DMSO中之10 mM儲存溶液開始以 不同濃度稀釋且對酪蛋白激酶1 δ而言補充有Trizma鹼（50 mM)(pH 8.0)及NaN3 (最終濃度為 0.01%)。 於2 μΜ之最終濃度下實施自Invitrogen Corporation™獲 得之肽受質SER/THR 11的磷酸化。ATP濃度係KM之4倍， 赂蛋白激酶1 ε之此值係2 μΜ且胳蛋白激酶1 δ之此值係4 μΜ。 量測445及520 nm波長處之發射螢光（於400 nm處激 發）。 下表3給出本發明許多化合物抑制酪蛋白激酶1 δ之磷酸 化的IC5〇值。 表3 化合物編號 CK1 δ IC5〇 (nM) 10 63-76 14 93-163 在該等條件下，本發明最有活性之化合物具有介於1 nM 與2 μΜ間之IC5〇值（抑制酪蛋白激酶1 δ之酶活性的50%之 濃度）。 因而，似乎本發明化合物具有對酪蛋白激酶1 ε或酪蛋 白激酶1 δ酶之抑制活性。 晝夜節律細胞分析之實驗方案

Mperl-luc Rat-1 (P2C4)成纖維細胞培養物係藉由每3至4 天（約10-20%匯合）將培養物在150 cm2脫氣聚苯乙烯組織培 145008.doc -55- 201028419 養燒瓶（Falcon® 35-5 001號）上分開製得並於37°C下及在5% C02下將其維持於生長培養基[EMEM (Cellgro 10-010-CV 號）；10% 胎牛血清（FBS，Gibco 16000-044 號）；及 50 I.U./ml 青黴素鏈黴素（Cellgro 30-001-C1 號）]中。 將如上文所述於30-50%匯合下自Rat-Ι成纖維細胞培養 物獲得之細胞共轉染至含有用於穩定轉染之爭光黴素 (Zeocin)抗性選擇標記及由mPer-1啟動子控制之螢光素酶 報告基因的載體。24至48小時後，在96孔板上分開培養物 並將其於補充有50-100 pg/ml爭光黴素（Invitrogen® 45-0430號）之生長培養基中維持10-14天。藉由向生長培養基 中添加100 μΜ螢光素（Promega® #E1603®)並藉由在 TopCount®閃爍計數器（Packard型號C384V00)上分析螢光 素酶活性評價爭光黴素抗性穩定轉染子之報告基因表現。 使表現爭光黴素抗性及由mPerl控制之螢光素酶活性的 Rat-Ι細胞純系與50%馬血清[HS(Gibco® 16050-122號）]血 清休克同步且評價晝夜節律報告子之活性。選擇Mperl -luc Rat-1成纖維細胞之P2C4純系以測試化合物。 將根據上述方案獲得之40-50%匯合的Mperl-luc Rat-1 (P2C4)成纖維細胞鋪於96孔不透明組織培養板（Perkin Elmer® 6005680號）上。將培養物維持於補充有100 pg/mL 爭光黴素（11^丨1；1'〇8611 45-0430號）之生長培養基中直至其達 到100%匯合（48-72 h)。隨後，於37°C下及於5% C02下使 培養物與100 μΐ同步化培養基[EMEM (Cellgro 10-010-CV 號）；100 I.U./ml青黴素-鏈黴素（Cellgro 30-001-C1號）； 145008.doc •56- 201028419 則，於50%下（〇丨1^〇 16050-122號）]同步化2小時。在同步 化後’於環境溫度下用100 μΐ EMEM(Cellgro 10-010-CV 號）沖洗培養物10分鐘。在沖洗後，用300 μΐ不依賴c〇2之 培養基[C02I (Gibco 18045-088 號）；2 mM L-麩胺醯胺 (Cellgro 25-005-C1 號）；100 I.U./ml 青黴素-鏈黴素（Cellgro 30-001-C1 號）；100 μΜ 營光素（promega β 1603 號）]替代培 養基。將用於測試晝夜節律作用之本發明化合物以〇 3〇/〇 ^ (最終濃度）添加至DMSO中之不依賴C〇2的培養基中。立刻 以渗漏达、封方式利用TopSeal-A®膜（Packard 6005185號）使 培養物密合且將其轉移用以螢光素酶活性量測。 在同步化後，於37°C下將測試板維持於組織培養培育箱 (Forma Scientific型號3914)中。藉由在仉…⑽加間爍計數 器（Packard型號C3 84V00)上量測相對光發射估計活體内螢 光素酶活性。 藉由經幾天敎相對光發射最小值間之間隔或藉由傅襄 瘳 t(F_ier)轉換實施週期分析。在晝夜節律週期範圍内兩 種方法產生實質上相同之週期估計值。功率係以ce △㈣ h)報告’其表示為誘發H、時週期延長之有效微莫耳濃 度。藉由在則❿軟體中將雙曲線調節成以週期（Y軸）隨 測試化合物濃度(X軸)而變化表示之數據來分析數據，且 自此曲線内插CE Δ(μ·1 h)。 下表4給出本發明許多化合物之CEA(t+ih)。 145008.doc •57· 201028419 表4 化合物編號 CEA(t+lh)(nM) 10 360 -14 60-117 18 74-83 34 17 在該等條件下，本發明最有活性之化合物具有介於1打河 與2 μΜ間之CE Δ(ΐ+1 h)(誘發丨小時週期延長之有效微莫耳 濃度）。 乍為本發明標的物之化合物藉由抑制CK1 ε及/或CK1 δ 酶可調_晝夜節律週期性，且可用於治療晝夜節律相關性 病症。 具體而&，本發明化合物可用於製備供預防或治療睡眠 障礙、晝夜節律障礙（例如，具體而言，彼等由時差或倒 班工作造成者）之藥劑。 在睡眠障礙中，尤其顯著者係原發性睡眠障礙（例如， 睡眠異“例如’原發性失眠症）、深眠狀態、嗜眠症(例 如，過度嗜睡）、發作性睡病、與睡眠呼吸暫停有關之睡 眠障礙、與畫夜節律有關之睡眠障礙及其他非特異性睡眠 異常）、與醫療/精神障礙相關之睡眠障礙。 作為本發明標的物之化合物亦可造成畫夜節律相移且此 一性質適用於在情緒障礙病例中具有臨床有效性之潛在單 一療法或組合療法。 在情緒障礙中，尤其顯著者係抑鬱症（單相抑鬱）、雙相 性精神障礙、由一般醫療抱怨造成之情緒障礙以及由藥理 物質誘發之情緒障礙。 145008.doc 201028419 在雙相性精神障礙甲，尤其顯著者係雙相性【型情緒障 礙及雙相性π型情賴礙，尤其包㈣節性情緒障礙。 作為本發明標的物之化合物（其冑節晝夜節律）可用於治 療尤其由CRF分泌障礙造成之焦慮症及抑鬱症。 S抑鬱症中，纟其顯著者係'重度抑#症、輕度抑營症及 其他非特異性抑鬱症。 作為本發明標的物之化合物（其調節晝夜節律）可用於製 φ 帛供治療與諸如古柯驗、嗎啡、尼古丁、酒精或***等物 質濫用成瘾有關之疾病的藥劑。 本發明化合物藉由抑制路蛋白激酶i…或路蛋白激酶！ S可用於製備㈣、具體而言用於製備供預防或治療與_ 蛋白之過磷酸化有關之疾病（具體而言阿兹海默氏病 (Alzheimer’s disease))的藥劑。 亦發現該等藥劑可用於療法，具體而言治療或預防由細 胞增生（具體而言腫瘤細胞增生）造成或加劇之疾病。 ❹ 作為腫瘤細胞增生抑制劑，該等化合物可用於預防及治 療液體瘤（例如，白血病）、原發性及轉移性實體瘤、癌瘤 及癌症’具體而言··乳癌；肺癌；小腸癌、結腸直腸癌； 呼吸道癌、口咽癌及下咽癌；食道癌；肝癌、胃癌、膽管 癌、膽囊癌、胰腺癌；泌尿道癌，包括腎癌、尿道上皮癌 及膀胱癌，女性生殖道癌，包括子宮癌、子宮頸癌、卵巢 癌、絨膜癌及絨毛膜上皮癌；男性生殖道癌，包括*** 癌、精囊癌、睪丸癌、生殖細胞腫瘤；内分泌腺癌，包括 甲狀腺癌、腦垂體癌及腎上腺癌；皮膚癌，包括血管瘤、 145008.doc •59- 201028419 黑素瘤、肉瘤（包括卡波西氏（Kaposils)肉瘤）；腦腫瘤、神 經腫瘤、眼膜瘤、腦膜脸瘤，包括星形細胞瘤、神經膠質 瘤、神經膠母細胞瘤、視網膜母細胞磨、神經纖維瘤、神 經母細胞瘤、神經鞘瘤、腦膜瘤；惡性造血腫瘤；白血病 (急性淋巴細胞性白血病（ALL)、急性骨髓性白血病 (AML)、慢性骨髓性白血病（CML)、慢性淋巴細胞性白血 病（CLL))綠色瘤、漿細胞瘤、τ或b細胞白血病、何傑金氏 (Non-Hodgkin’s)淋巴瘤或非何傑金氏淋巴瘤、骨髓瘤及各 種惡性血液病。 本發明化合物亦可用於製備藥劑、具體而言用於製備供 預防或治療炎症性疾病的藥劑，該等炎症性疾病係（例 如）（具體而言）中樞神經系統之炎症性疾病（例如，多發性 硬化、腦炎、脊髓炎及腦脊髓炎）、及其他炎症性疾病（例 如，血管病狀、動脈粥樣硬化、關節炎症、關節病或類風 濕性關節炎）。 因此’本發明化合物可用於製備藥劑、具體而言抑制酪 蛋白激酶1 ε及/或酪蛋白激酶1 3之藥劑。 因而’根據其另一態樣，本發明之標的物係包含式⑴化 合物、或後者與醫藥上可接受之酸之加成鹽、或者式⑴化 合物之水合物或溶劑合物的藥劑。 根據其另一態樣，本發明係關於包含本發明化合物作為 活性成份之醫藥組合物。該等醫藥組合物含有有效劑量之 至少一種本發明化合物或該化合物之醫藥上可接受之鹽、 水合物或溶劑合物、以及至少一種醫藥上可接受之賦形 145008.doc -60· 201028419

望技與方式選自彼等熟習 該等賦形劑根據醫藥形式及期 此項技術者熟知之常用賦形劑。

狄在經口、舌τ、皮下、肌内、靜脈内、外數、局部、氣 官内、鼻内、經皮或直腸投與之本發明醫藥組合物中，上 述式⑴之活性成份或其可能之鹽、溶劑合物或水合物可作 為與標準醫藥賦形劑之混合物以單位投與形式投與給動物 及人類以預防或治療上述病症或疾病。 適宜之單位投與形式包括口服投與形式(例如，錠劑、 軟質或硬質明膠膠囊、粉劑、顆粒及口服溶液或懸浮 液）、舌下、口腔、氣管内、眼内及鼻内投與形式、藉由 吸入投與之形式、外敷、經皮、皮下、肌内或靜脈内投與 形式、直腸投與形式及植入。對於外敷施用而言，本發明 之化合物可以乳劑、凝膠劑、軟膏劑或洗劑形式使用。 舉例而言，呈錠劑形式之本發明化合物的單位投與形式 可包含以下組份： 本發明化合物 SihOmg 甘露醇 223.75 mg 克斯卡美羅斯納鹽（Sodium croscaramellose) 6.0 mg 玉米澱粉 15.0 mg 羥丙基甲基纖維素 2.25 mg 硬脂酸鎂 3.0 mg 當經口給予時，每天投與之活性成份的劑量可達到〇 J · 20 mg/kg，以一或多劑量攝取。 145008.doc -61 - 201028419 可存在其中更高或更低劑量亦適宜之特 旦土 丨， ^形；此等劑 里未超出本發明之範圍。根據慣常操作法，適合每一串者 之劑量由醫師根據投與方法及該患者之體重及反廡而定。 根據其另一態樣，本發明亦係關於一種治療上述病狀之 方法’其包含投與給患者有效劑量之本發明化合物、或其 醫藥上可接受之鹽或水合物或溶劑合物。

145008.doc -62-

Claims (1)

1. 201028419 七、申請專利範圍： 1 · 一種通式⑴之化合物 p

   ι係噻吩基或呋喃基，其視情況經—或多個選自齒素 原子及c^-烷基之取代基取代； 尺3係氯原子或Cw-烧基、-NR4R5、或(^ ^烷氧基； 八係q-7·伸烷基，其視情況經一個或兩個Ra基團取 代； 8係(：1_7_伸烷基，其視情況經Rb基團取代； L係視情況經Re4Rd基團.取代之氮原子、或經一個 基團及一個Rd基團或兩個Re2基團取代之碳原子； A及B之碳原子視情況經一或多個可彼此相同或不同之 Rf基團取代； Ra、1^及Rc係如下定義： 兩個Ra基團可一起形成〇1_6_伸烷基； Ra及Rb可一起形成鍵或〇16_伸烷基； 1及1可一起形成鍵或(^.6-伸烷基； Rb及Re可一起形成鍵或Ci_6_,烷基； Rd係選自氫原子及(^6-烷基、c3-7-環烷基、C3_7-環烷 145008.doc 201028419 基-Cw烷基、Cw-烷硫基-c-w-烷基、Ci 6_烷氧基& 6-烷基、Cj_6_氟烷基、苄基及羥基_Ci ό_烷基之基圓，· Rel係-NIR5基團或視情況包含氧原子之環狀單胺，該 環狀單胺視情況經一或多個選自氟原子及烷基、6_ 烷氧基及羥基之取代基取代； 兩個Re2與其所附接之碳原子形成視情況包含氧原子之 環狀單胺，此環狀單胺視情況經一或多個可彼此相同或 不同之Rf基團取代； Rf係Cu-烷基、c3.7-環烷基、C3 7_環烷基_Cw_烷基、參 Cw烷氧基-C^烷基、羥基_Ci ^烷基、氟垸基或 苯基； R4及I彼此獨立地係氫原子或^ ^烷基、C3 7_環烷基 或Cw環烷基-Cl_6_烷基； I及R·8彼此獨立地係氫原子*Ci 6_烷基； 其呈驗或酸加成鹽之形式。 2. 3· 4. 如請求項1之通式（I)的化合物，其特徵在於： R2係噻吩基，其視情況經一或多個選自鹵素原子及Ci 6_ Q 烧基之取代基取代。 如請求項1之通式⑴的化合物，其特徵在於： R2係呋喃基，其視情況經一或多個C16烷基取代。 . 如請求項1至3中任一項之通式⑴的化合物，其特徵在 . 於： R3係氮原子或選烷基及_NIUR5基團之基團， R4及Rs彼此獨立地係氣原子*Ci-4_烷基。 145008.doc -2- 201028419 5.如請求項1至4中任一項之通式⑴的化合物，其特徵在 於： R7及Rg係風原子。 6_如請求項1至5中任一項之通式⑴的化合物，其特徵在 於： A係C !··；-伸烧基，其視情況經一個或兩個&基團取 代； B係Ci·7·伸烷基，其視情況經Rb基團取代； L係視情況經Re*Rd基團取代之氮原子、或經一個Κι 基團及一個Rd基團或兩個Re2基團取代之碳原子； A及B之碳原子視情況經一或多個可彼此相同或不同之 Rf基團取代； Ra、Rb及Rc係如下定義： 兩個Ra基團可一起形成^ ^伸烷基； Ra及Rb可一起形成鍵或〇16_伸烷基； Ra&Rc可一起形成鍵或(^-6-伸烷基； Rb及Rc可一起形成鍵或C^-伸烷基； Rd係選自氫原子及(^·6-烷基及羥基_Cl-6_烷基之基團； Rei係環狀單胺； 兩個Re2與其所附接之碳原子形成單胺，此環狀單胺視 情況經一或多個可彼此相同或不同之Rf基團取代； 烧基或經基_c16_烧基。 .如請求項1至6中任一項之通式⑴的化合物，其特徵在 於： 145008.doc 201028419 由-n-a-l-b-形成之環狀胺係哌畊基、六氫吡咯并吡 咯基、八氫吡咯并吡啶基、二氮雜螺十一烷基或吡咯啶 基六氫吡啶基，其視情況經一或多個彼此獨立地選自C16_ 烷基及羥基-C!·6·烷基之基團取代。 8.如請求項1至7中任—項之通式⑴的化合物，其特徵在 於： 尺2係噻吩-2-基、5·曱基噻吩_2_基、5_氣噻吩_2_基、 喧％ -3-基、2,5-二曱基嗟吩_3_基、2,5-二氯η塞吩_3•基、 咬°南-2-基、5-曱基呋喃_2_基或呋喃_3_基； _ R3係氫原子、曱基或-NH2基團； 尺7及汉8係氫原子； 由-N-A-L-B-形成之環狀胺係哌p井_；!_基、3_曱基哌__ 1_基、4-曱基哌啩_ι_基、3,3_二曱基哌畊小基、（膺式 3,5_二甲基哌畊-1-基、4-(2-羥基乙基）哌畊-1-基、4·(2_ 鉍基甲基丙基）哌啩-1-基、（順式）-六氫°比咯并[3,4_c] 比哈-2(l/f)-基、（順式）_5_甲基六氫0比咯并[3 4 c]吼〇各_ 2(1丑)-基、八氫-6//-吡咯并[3,4-6]吡啶-6-基、2,9-二氮 _ 雜螺[5.5]H 院-9-基或4_n比u各咬_i-基六氫D比咬_ι_基； 其呈鹼或酸加成鹽之形式。 9·—種製備如請求項1之通式（I)化合物的方法，其特徵在 於使通式（II)之化合物， 145008.doc • 4 - 201028419 R

   R3 其中R·2、R_3、R_7及Re係如諳龙馆】叱 滑求項1所定義且χ6係鹵素 與通式（Ila)之胺反應 ΗΝΙΒ II AIL Μ

   其中A、L及B係如請求項1所定義。 10. —種製備如請求項1之通式（I)彳卜人从 艰八⑴化合物的方法，其特徵在 於使通式（V)之化合物， p

   (V) 其中R2、A、L、B、R7及Rs係如請求項J所定義且乂3係選 自'/臭及蛾之齒素；與通式（IIIa)之比咬衍生物反應 Μ

   其中R3係如請求項1所定義且Μ係選自三烷基甲錫烷基、 一經基氧删基或二炫氧基氧棚基之基團。 11. 一種製備如請求項1之通式（I)化合物的方法，且該化合 145008.doc 201028419 物中R·3係氫原子或（^_3-烷基，其特徵在於使通式（VI)之 化合物

   2 R ，、中R2、A、L、B、尺7及R8係如請求項1所定義；與通式 (Via)之化合物

   (Via) 其中R3係氫原子或C】_3-烷基；及氯甲酸烷基酯反應，其 中該烧基係C!·6-烷基’以便獲得通式（VIII)之化合物

   其中R2、A、L、B、尺7及R8係如請求項i所定義，該烷基 係匚!·6-烧基且其中I係氫原子或Ci 3_烷基，隨後氧化該 通式（VIII)之化合物。 12. —種製備如請求項丄之通式⑴化合物的方法，其特徵在 於在通式（X)之2-溴-3-°比咬味η坐并[1，2-6]塔P井衍生物 145008.doc -6 - «3 201028419

   ❹ 13 其t R3、A、L、B、R_7及R8係如請求項1中所定義與通 式M-R2 (Xa)之噻吩基或呋喃基衍生物之間進行金屬催化 偶合反應，其中R2係如請求項1中所定義且M係選自三烷 基甲錫烷基、二羥基氧硼基或二烷氧基氧硼基之基團。 .一種式（II)之化合物

   (II) ❹14. 一種式（V)之化合物

   (V) 其中 R2、A、L、B、 自溴及硤之齒素。 R7及Rs係如請求項 1所定義且X3係選 15. 一種式（VIII)之化合物 145008.doc -7- 201028419 16.

   其中R2、A、L、B、心及心係如請求 係氫原子或Cl_3_烷基。 項1所定義且其中 Rs 一種式（X)之化合物

   17. 18. 19. 其中^^^及心係如請求们所定義。 一種藥劑，其特徵在於其包含如請求項⑴中任一項之 式（I)化合物，該式⑴化合物呈驗或醫藥上可接受之酸的 加成鹽形式。 一種醫藥組合物，其特徵在於其包含如請求項〗至8中任 一項之式（I)化合物以及至少—種醫藥上可接受之賦形 劑，該化合物呈鹼或醫藥上可接受之酸的加成鹽形式。 一種如請求項1至8中任一項之通式⑴化合物的用途，其 用於製備供預防或治療以下疾病用之藥劑：睡眠障礙、 晝仪節律障礙、行為障礙、焦慮症及抑鬱症、與物質濫 用成瘾相關之疾病、與tau蛋白之過磷酸化有關之疾病、 由細胞增生造成或加劇之疾病或炎症性疾病。 145008.doc 201028419 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 參 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   145008.doc