JP5567137B2 - Ｊａｋ２阻害剤、ならびに骨髄増殖性疾患および癌の治療のためのそれらの使用 - Google Patents

Ｊａｋ２阻害剤、ならびに骨髄増殖性疾患および癌の治療のためのそれらの使用 Download PDF

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Description

本発明は抗癌剤／抗増殖薬として有用な新規の化合物に関連する。本発明はまた、癌などの増殖性疾患の治療における該化合物の使用、および該化合物を含んだ医薬組成物に関連する。
Ｐｈ（−）骨髄増殖性疾患の新しい治療アプローチを発見しようという試みは、ＭＰＤ 患者においてＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路が恒常的に活性化しているという観察結果により支持されてきた。特に、ＪＡＫ２における６１６番目の残基の１個のバリンのフェニルアラニンへの変異（ＪＡＫ２−Ｖ６１７Ｆ）は、ＰＶ（９５％）、ＥＴ（５０−６０％）およびＰＭＦ（５０−６０％）患者の大部分で観察される（表２、Kralovics et al., 2005； Baxter et al., 2005； Tefferi et al., 2005）。Ｖ６１７Ｆ変異はＪＡＫ２遺伝子の偽キナーゼドメインをコードする領域に存在し、偽キナーゼドメインはＪＡＫ２のチロシンキナーゼ活性を制御する自己阻害ドメインとして機能すると考えられている。同様に、恒常的なＪＡＫ２キナーゼ活性の発現を引き起こすＪＡＫ２のエクソン１２における変異もまた、より少ない頻度（ＰＶおよびＥＴにおいて＜５％）において観察され、ＪＡＫ２−Ｖ６１７Ｆ病変と相互に排他的である（Pardanari et al., 2007； Scott et al., 2007）。ＪＡＫ２は、ＪＡＫ１、Ｔｙｋ２およびＪＡＫ３も含まれる非受容体型チロシンキナーゼファミリーのメンバーであり、サイトカイン受容体シグナリングのメディエーターとして機能する（総説はMurray, 2007を参照）。サイトカインがそのコグネイト受容体に結合すると、受容体に結合したＪＡＫファミリーメンバーが活性化され、潜在性転写因子であるＳＴＡＴをリン酸化し、ＳＴＡＴはＪＡＫによるリン酸化により二量体化し、核に移行し、遺伝子の発現を制御する。遺伝学的および生化学的研究により、それぞれのサイトカイン受容体とＪＡＫファミリーメンバーの異なる組み合わせによる作動が確立されてきた。例えば、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）および顆粒球コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）受容体の作動により、主にＪＡＫ２の活性化が引き起こされ、下流のシグナリングが伝達される。ＪＡＫ２−Ｖ６１７Ｆ変異を伴うＭＰＤの病態生理と一致して、これらのサイトカインは、ＰＶ、ＥＴおよびＰＭＦのそれぞれの原因となる細胞種の分化および増殖を促進する。他の遺伝的な活性化と異なり、細胞モデル系においてＪＡＫ２−Ｖ６１７Ｆの発現は悪性形質転換には不十分であって、Ｉ型サイトカイン受容体の共発現が必要であることが示されており、ＪＡＫ−サイトカイン受容体間相互作用の重要な機能的共依存が強調される（Lu et al., 2005）。興味深いことに、ＴＰＯ受容体における活性化突然変異（ＭＰＬ、５１５番目の残基におけるトリプトファンのロイシンへの置換）が、ＪＡＫ２−Ｖ６１７Ｆ陰性ＰＭＦおよびＥＴ（それぞれ５％および１％）のＭＰＤ患者において同定され、ＪＡＫ２−ＳＴＡＴの恒常的な活性化を引き起こすことが分かっている（Pikman et al., 2006）。これらの観察により、ＪＡＫ−ＳＴＡＴシグナル伝達がＭＰＤにおける突然変異を介してその伝達経路の様々な箇所において相互に排他的に活性化され得、ＪＡＫ２−Ｖ６１７ＦおよびＭＰＬ−Ｗ５１５Ｌ陰性ＭＰＤにおいて、さらにその経路における他の突然変異が存在する可能性が示唆される。
Ｐｈ（−）ＭＰＤのドライバーとしてのＪＡＫ２シグナリングの重要な検証は、ＪＡＫ２−Ｖ６１７Ｆ変異シグナリングを造血幹細胞画分において再構成したげっ歯類モデルに拠る。いくつかの研究室により、マウス骨髄にＪＡＫ２−Ｖ６１７Ｆをウィルスで導入し、次いでそれをレシピエントマウスに再移植することによりいくつかのヒトＭＰＤの病態が再現されることが明らかにされた（Wernig et al. 2006, Lacout et al., 2006, Bumm et al., 2006, Zaeleskas et al., 2006）。これらの病態には、ヘマトクリットの上昇、髄外造血による脾腫、顆粒球増加症および骨髄線維症が含まれ、これら全ては真性赤血球増加症で現れるものである。興味深いことに、ヒトの病状と異なり、これらのマウスモデルでは血小板増加症は観察されず、血小板増加症は血小板増加に寄与するような二次的な遺伝的事象に起因するものであることが示唆された（Wernig et al., 2006）。げっ歯類骨髄におけるＴＰＯ受容体突然変異（ＭＰＬ−Ｗ５１５Ｌ）の同様の再構成により、ＪＡＫ２−Ｖ６１７Ｆ動物よりも急速な骨髄増殖性疾患の発症が引き起こされ、脾腫、肝腫大、および骨髄のレチクリン線維症を含む原発性骨髄線維症であることが暗示された（Pikman et al., 2006）。また、ＪＡＫ２−Ｖ６１７Ｆモデルと異なり、ＭＰＬ−Ｗ５１５Ｌを発現するマウスは激しい血小板増加症を呈したが、これはおそらくはこの細胞系の増殖において受容体の活性化がＪＡＫ２−Ｖ６１７に比べてより主要な機能を有することを示唆している。とはいえ、これらの観察結果を合わせると、ＭＰＬ−Ｗ５１５ＬおよびＪＡＫ２−Ｖ６１７Ｆ両方の、ヒトＭＰＤの進行の原因となるドライバー変異としての役割が強調される。
ＭＰＤの遺伝学的基礎に対する重要な疑問は、ＪＡＫ２およびＭＰＬを超えて疾患の進行に寄与するさらなる遺伝的事象の役割である。いくつかの一連の証拠により、ＭＰＤの疾患進行におけるさらなる遺伝子変化が示唆される。実際、ＭＰＤ患者では２つのＪＡＫ２−Ｖ６１７Ｆアレルが生じる有糸***組換えが頻繁に起こり、変異キナーゼのホモ接合型細胞クローンのセレクションが示唆される（Levine et al., 2005）。この観点において、ＪＡＫ２−Ｖ６１７Ｆのコンディショナルノックイン動物の開発、およびＪＡＫ２−Ｖ６１７Ｆ発現量のホモ接合型対ヘテロ接合型についての表現型の因果関係の決定は重要であろう。さらに、患者のＪＡＫ２−Ｖ６１７Ｆの後天的な獲得に先立ちその素因となる遺伝性の生殖細胞系列アレル（Goerttler et al., 2005； Levine et al., 2006）、ならびに何人かのＭＰＤ患者における染色体領域２０ｑの欠損に関する証拠が存在する。ＭＰＤのＡＭＬへの変換は臨床的には中程度のレベルで観察され、ＪＡＫを活性化するような染色体転座は白血病で見られるが、疫学的なデータはこれに関し、ＪＡＫ２−Ｖ６１７Ｆが遺伝的ドライバーであることに疑問を呈しており、完全な白血病への形質転換にはさらなる遺伝子変化が必要であることを示唆している（Theocharides et al., 2007）。これらの観察結果にも関わらず、小分子阻害剤によるＪＡＫ２阻害は前臨床的な動物モデルにおいて疾患の進行をモジュレートするのに十分であり、ＪＡＫ２活性化がＭＰＤ状態を維持することには十分であることが示唆される（Paradani et al., 2007）。このようなさらなる遺伝子変化を同定し、これらの遺伝子変化がＪＡＫ２−Ｖ６１７ＦおよびＭＰＬ−Ｗ５１５Ｌの観点からＰＶ、ＥＴおよびＰＭＦの疾患の進行にどのように寄与するのかを解明することは重要であろう。ＪＡＫ２−Ｖ６１７Ｆ、ＪＡＫ２のエクソン１２またはＭＰＬ−Ｗ５１５Ｌ変異の獲得が関連しないＭＰＤ患者において、他のＪＡＫ２経路の構成要素に突然変異が起こっているかどうかを同定するためのアプローチの実行もまた重要であろう。
特許公報ＷＯ２００６／１２２１３７はＩＫＫ阻害剤として有用な化合物を開示する。実施例番号Ａ１７１は、式：
Figure 0005567137
 の化合物を開示しており、該化合物は本明細書中下記のアッセイにおいてＪＡＫ２に対し弱い活性を有することが示された。
（発明の詳細な説明）
本発明は式（Ｉ）の化合物、かかる化合物を用いた医薬組成物、およびかかる化合物の使用方法を提供する。
式（Ｉ）：
Figure 0005567137
 ［式中、
ＹはＣ１−４アルキルであり；
ＸはＣ１−４アルキルであり；
Ｒは、
Figure 0005567137
 であり；
そのいずれも５から６員の炭素環、またはＮＲ３もしくはＳから選択される１個のヘテロ原子を有するヘテロ環と適宜縮合していてもよく、該縮合炭素環またはヘテロ環は０−３個のＲ１で適宜置換されていてもよい］
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩が本発明により開示される。
Ｒ１はＨ、ハロ、ＣＮ、０−３個のＲｃで置換されたＣ１−６アルキル、ＣＦ３、ＣＯＮＲａＲａ、ＮＲａＲａ、ＣＯＯＲｂ、ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、０−３個のＲｅで置換されたシクロアルキル、フラニル、テトラヒドロピラニル、またはピリジニルであり；
Ｒ２は不存在、Ｈ、０−３個のＲｃで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、０−３個のＲｅで置換されたシクロアルキル、またはテトラヒドロピラニルであり；
Ｒ３は不存在、Ｈ、またはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキルであり；
ＲａはＨ、０−３個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０−３個のＲｅで置換されたＣ３−６シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、またはジオキソテトラヒドロチオフェニルであり；
ＲｂはＨまたはＣ１−６アルキルであり；
ＲｃはＨ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、またはモルホリニルもしくはピペラジニル（どちらも０−１個のＣ１−４アルキルで適宜置換されていてもよい）であり；
ＲｄはＣ１−６アルキル、またはアゼリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ジオキシドチオモルホリニルもしくはテトラヒドロピラニル（そのいずれも０−２個のＲｅで置換される）であり；
ＲｅはＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、モルホリニル、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、またはＯ−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキルである。
別の一実施態様において、Ｒが、
Figure 0005567137
 （そのいずれも０−３個のＲ１で適宜置換されていてもよい）である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
別の一実施態様において、Ｙがメチルであり、Ｘがエチルである、式（Ｉ）の化合物が提供される。
別の一実施態様において、Ｒが、
Figure 0005567137
 である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
別の一実施態様において、Ｒが、
Figure 0005567137
 （そのいずれも０−２個のＲ１で適宜置換されていてもよい）である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
別の一実施態様において、
Ｒが、
Figure 0005567137
 であり；
Ｒ１はＨ、ハロ、ＣＮ、０−３個のＲｃで置換されたＣ１−６アルキル、ＣＦ３、ＣＯＮＲａＲａ、ＣＯＯＲｂ、ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、０−３個のＲｅで置換されたシクロアルキル、またはピリジニルであり；
ＲａがＨ、０−３個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０−３個のＲｅで置換されたＣ３−６シクロアルキル、テトラヒドロピラニルまたはジオキソテトラヒドロチオフェニルであり；
ＲｂがＨまたはＣ１−６アルキルであり；
ＲｃがＨ、ハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−４アルキルまたはモルホリニルであり；
ＲｄがＣ１−６アルキル、またはアゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニルもしくはジオキシドチオモルホリニルであり、そのいずれも０−２個のＲｅで置換され；
ＲｅがＨ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルまたはモルホリニルである、
式（Ｉ）の化合物が提供される。
別の一実施態様において、
Ｒが、
Figure 0005567137
 であり；
Ｒ１がＨ、ハロ、０−３個のＲｃで置換されたＣ１−６アルキル、ＣＦ３、ＣＯＮＲａＲａ、ＣＯＯＲｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、０−３個のＲｅで置換されたシクロアルキルまたはフラニルであり；
Ｒ２がＨ、０−３個のＲｃで置換されたＣ１−６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、０−３個のＲｅで置換されたシクロアルキル、またはテトラヒドロピラニルであり；
ＲａがＨ、または０−３個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキルであり；
ＲｂがＨまたはＣ１−６アルキルであり；
ＲｃがＨ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、またはモルホリニルもしくはピペラジニル（そのどちらも０−１個のＣ１−４アルキルで適宜置換されていてもよい）であり；
ＲｄがＣ１−６アルキル、またはモルホリニル、ピペラジニルもしくはジオキシドチオモルホリニル（そのいずれも０−２個のＲｅで適宜置換されていてもよい）であり；
ＲｅがＨ、Ｃ１−４アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルまたはモルホリニルである、
式（Ｉ）の化合物が提供される。
別の一実施態様において、
Ｒが、
Figure 0005567137
 であり；
Ｒ１が０−３個のＲｃで置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２がＣ１−６アルキルである、
式（Ｉ）の化合物が提供される。
別の一実施態様において、式（Ｉ）の該化合物が例示される化合物から選択される化合物である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
別の一実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体および１つまたはそれ以上の本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む医薬組成物を提供する。
別の一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
別の一実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体、および治療上の有効量の１つまたはそれ以上の本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを含む医薬組成物を提供する。
別の一実施態様において、本発明は、増殖性障害および／または癌の治療方法であって、治療が必要な患者に治療上の有効量の１つまたはそれ以上の本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを、１つまたはそれ以上の別の抗癌剤またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと組み合わせて投与することを特徴とする方法を提供する。
別の一実施態様において、本発明は、増殖性障害および／または癌の治療方法であって、治療が必要な患者に治療上の有効量の１つまたはそれ以上の本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することを特徴とする方法が提供される。
別の一実施態様において、本発明は、増殖性障害および／または癌の治療が必要な患者の治療方法であって、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを増殖性障害および／または癌の治療に効果的な量において投与することを特徴とする方法を提供する。
別の一実施態様において、本発明は、真性赤血球増加症、本態性血小板減少症および原発性骨髄線維症といった骨髄増殖性疾患、膵臓、前立腺、肺、頭頚部、***、大腸および卵巣の固形腫瘍、胃癌、ならびに他の腫瘍タイプ、例えば、多発性骨髄腫、メラノーマ、神経芽腫、膠芽腫、全身性肥満細胞症、ならびに急性骨髄性白血病（例えば、難治性急性骨髄性白血病）および急性リンパ性白血病といった血液系腫瘍の治療方法を提供する。
別の一実施態様において、本発明は、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを増殖性障害および／または癌の治療に有効な量において投与することを特徴とする新規の方法を提供する。
別の一実施態様において、本発明は、増殖性障害または癌の治療方法であって、治療上の有効量の式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを、１つまたはそれ以上の他の抗癌剤もしくは抗増殖薬および／または別の薬剤、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと組み合わせて治療が必要な患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
別の一実施態様において、本発明は、増殖性障害および／または癌の治療方法であって、治療上の有効量の１つまたはそれ以上の本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを、１つまたはそれ以上の他の抗癌剤またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと組み合わせて治療が必要な患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
別の一実施態様において、本発明は本発明の化合物の治療における使用を提供する。
別の一実施態様において、本発明は本発明の化合物の増殖性障害および／または癌の治療を治療するための治療における使用を提供する。
別の一実施態様において、本発明は、増殖性障害および／または癌の治療剤の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用も提供する。
本発明は本発明の精神または本質的な属性を逸脱しない別の特定の形態で具現化することができる。本発明は本明細書中に記載される好ましい態様および／または実施態様の全ての組み合わせを包含する。本発明のいずれの、または全ての実施態様は他のいずれの実施態様（単数および複数）と組み合わされてより好ましいさらなる実施態様に記載され得ることは明白である。好ましい実施態様の個々の要素がそれ自身好ましい実施態様となることも明らかである。さらに、実施態様のいずれの要素も、いずれの実施態様のいずれの、および全ての実施態様と組み合わされてさらなる実施態様に記載されるよう意図される。
定義
以下は本発明で用いられ得る用語の定義である。本明細書で基または用語に提供される最初の定義は、特に断らない限り、個々にまたは別の基の一部分として本明細書を通して該基または該用語に適用されるものとする。
本発明の化合物は１つまたはそれ以上の不斉中心を有していてもよい。特に断らない限り、本発明の化合物の全てのキラルな（エナンチオマーおよびジアステレオマーの）およびラセミの形態が本発明に包含される。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体もまた本発明の化合物に存在し得るが、全てのかかる安定な異性体が本発明に包含される。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体も記載され、それらは異性体の混合物または別々の異性体の形態で単離され得る。本発明の化合物は光学活性な形態またはラセミ体で単離され得る。光学活性な形態の調製方法、例えば、ラセミ体の分割または光学活性な出発物質からの合成は技術分野で周知である。具体的な立体化学または異性体の形態が特に指示されない限り、全てのキラルな（エナンチオマーおよびジアステレオマーの）およびラセミの形態および構造の全ての幾何異性体の形態が意図される。
本明細書で用いられる用語「置換された」は、指定された原子上の１つまたはそれ以上のいずれの水素が指示された基から選択されるもので置き換えられていることを意味するが、ただし、指定された原子の通常の原子価は越えないものとし、置換により安定な化合物が得られるものとする。置換基がケト（即ち、＝Ｏ）の場合、原子上の２個の水素が置き換えられる。ケト置換基は芳香族部位には存在しない。環の二重結合は、本明細書で用いられるように、２つの隣接する環原子の間で形成される二重結合である（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、またはＮ＝Ｎ）。
いずれの変数（例えば、Ｒ３）が化合物の構成成分または式中に１回以上現れる場合、それぞれにおける定義は本明細書の別の箇所におけるそれぞれの定義とは独立しているものとする。故に、例えば、ある基が０−２個のＲ３で置換される場合、該基は最大２個のＲ３基で適宜置換されていてもよく、各Ｒ３基は独立してＲ３の定義から選択される。さらに、置換基および／または変数の組み合わせは、かかる組み合わせにより安定な化合物が得られる場合においてのみ許容される。
置換基への結合が環の２個の原子を結ぶ結合と交差すると示されている場合、かかる置換基は環上のいずれの原子と結合していてもよい。置換基と与えられた式の化合物の残りの部分との結合に介する原子が指示されることなく置換基が示されている場合、かかる置換基はかかる置換基のいずれの原子を介して結合していてもよい。置換基および／または変数の組み合わせは、かかる組み合わせにより安定な化合物が得られる場合においてのみ許容される。
本発明の化合物上に窒素原子が存在する場合（例えば、アミン類）、これらは酸化剤（例えば、ＭＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）で処理することによりＮ−オキシド類に変換され、本発明の別の化合物を提供してもよい。故に、示される、および請求される全ての窒素原子は、示された窒素およびそのＮ−オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方を含むと見做される。
本明細書中で用いられるように、用語「アルキル」または「アルキレン」は、指定された数の炭素原子を有する分枝鎖または直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むと意図される。例えば、「Ｃ１−１０アルキル」（またはアルキレン）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９およびＣ１０アルキル基を含むと意図される。さらに、例えば、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は１から６個の炭素原子を有するアルキルを指す。アルキル基は非置換でもよく、あるいは、置換されて１つまたはそれ以上のアルキル基の水素が別の化学基で置き換わっていてもよい。アルキル基の例は、例えば、限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）、ペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）などである。
「アルケニル」または「アルケニレン」は、直鎖または分枝鎖の構造であり、鎖に沿って安定な位置に存在し得る１つまたはそれ以上の二重結合を有する炭化水素鎖を包含すると意図される。例えば、「Ｃ２−６アルケニル」（またはアルケニレン）は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルケニル基を含むと意図される。アルケニルの例は、限定されないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−メチル−２−プロペニル、４−メチル−３−ペンテニルなどである。
「アルケニル」または「アルケニレン」は、直鎖または分枝鎖の構造であり、鎖に沿って安定な位置に存在し得る１つまたはそれ以上の炭素−炭素三重結合を有する炭化水素鎖を包含すると意図される。例えば、「Ｃ２−６アルキニル」（またはアルキニレン）は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルキニル基を含むと意図され、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどである。
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを包含する。
用語「シクロアルキル」は、環状アルキル基、例えば、単環式、二環式、多環式環系を意味する。Ｃ３−１０シクロアルキルは、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６およびＣ７シクロアルキル基を含むと意図される。シクロアルキル基の例は、限定されないが、、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニルなどである。本明細書中で用いられるように、「炭素環」または「炭素環式残基」は、いずれの安定な３、４、５、６もしくは７員の単環式もしくは二環式の、または７、８、９、１０、１１、１２もしくは１３員の二環式もしくは三環式の環を意味すると意図され、それらのいずれも飽和、一部飽和、不飽和または芳香族でもよい。炭素環の例は、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル。シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン、［２．２．２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニル、およびテトラヒドロナフチル（テトラリン）である。上記のように架橋された環もまた、炭素環の定義に包含される（例えば、［２．２．２］ビシクロオクタン）。好ましい炭素環は、特に断らない限り、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、およびインダニルである。用語「炭素環」が用いられる場合、それは「アリール」を包含すると意図される。１つまたはそれ以上の炭素原子が隣接ではない２つの炭素原子を１つまたはそれ以上の炭素原子が連結する場合、架橋された環が現れる。好ましい架橋は、１または２個の炭素原子である。架橋により常に単環式環が三環式環に変換されることは記載しておくべきであろう。環が架橋される場合、環に列挙される置換基はまた、架橋上にも存在し得る。
用語「アリール」は、環部分に６から１２個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族炭化水素基を意味し、例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニル、およびジフェニル基であり、それぞれ置換されていてもよい。
用語「置換されたアリール」は、例えば、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、ハロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバモイル、アルコキシカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールスルホニルアミン、スルホン酸、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アリールオキシといった１から４個の置換基で置換されたアリール基を意味する。置換基は、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリールまたはアリールアルキルでさらに置換されていてもよい。
用語「ヘテロアリール」は、適宜置換されていてもよい芳香族基、例えば、４から７員の単環式、７から１１員の二環式、または１０から１５員の三環式環系を意味し、それらは少なくとも１つのヘテロ原子および少なくとも１つの炭素原子を含む環であり、例えば、ピリジン、テトラゾール、インダゾールである。
本明細書中で用いられるように、用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環系」または「ヘテロ環式基」は、安定な５、６、もしくは７員の単環式もしくは二環式、または７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４員の二環式ヘテロ環式環を意味すると意図され、それは飽和、一部不飽和、または完全不飽和でもよく、炭素原子ならびに、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含み；上と同義のいずれのヘテロ環がベンゼン環と縮合したいずれの二環式基を包含する。窒素原子および硫黄原子は適宜酸化されていてもよい（即ち、Ｎ→Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐ）。窒素原子は置換でも非置換でもよい（即ち、ＮまたはＮＲ、ここでＲはＨまたは、もし定義される場合、別の置換基である）。ヘテロ環式環は安定な構造を生じるいずれのヘテロ原子または炭素原子においてペンダント基と結合していてもよい。生じる化合物が安定であれば、本明細書中に記載されるヘテロ環式環は炭素または窒素原子上で置換されていてもよい。ヘテロ環の窒素は適宜四級化されていてもよい。ヘテロ環のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接していないことが望ましい。ヘテロ環におけるＳおよびＯ原子の総数は１を超えないことが望ましい。用語「ヘテロ環」が用いられる場合、該用語はヘテロアリールを包含する。
ヘテロ環の例は、限定されないが、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キニクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、およびキサンテニルである。例えば、上記のヘテロ環を含んだ縮合環およびスピロ化合物もまた、包含される。
好ましい５から１０員のヘテロ環は、例えば、限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イサチノイル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソオキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、およびピラゾロピリジニルである。
好ましい５から６員のヘテロ環は、限定されないが、、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルである。例えば、上記のヘテロ環を含んだ縮合環およびスピロ化合物もまた、包含される。
別の一実施態様において、ヘテロ環は、例えば、限定されないが、ピリジル、ピリジニル、イソオキサジル、イソキノリニル、チエニル、ピラゾリル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、インダノニル、ピペラジニル、ピラニル、またはピロリルである。
より分子量の小さいヘテロ環、例えば、エポキシド類およびアジリジン類もまた包含される。
本明細書中で用いられるように、用語「芳香族ヘテロ環式基」または「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの硫黄、酸素、または窒素といったヘテロ環員を含む安定な単環式および多環式芳香族炭化水素を意味すると意図される。ヘテロアリール基は、例えば、限定されないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキサンなどである。ヘテロアリール基は置換または非置換でもよい。窒素原子は置換または非置換でもよい（即ち、ＮまたはＮＲ、ここで、ＲはＨであるか、もし定義されるなら、別の置換基である）。窒素および硫黄原子は適宜酸化されていてもよい（即ち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐ）。芳香族ヘテロ環のＳおよびＯ原子の総数が１を超えないことは記載しておくべきである。架橋された環もまた、ヘテロ環の定義に包含される。架橋された環は、１つまたはそれ以上の原子（即ち、Ｃ、Ｏ、Ｎ、またはＳ）が２つの隣接するものではない炭素または窒素原子を連結する場合に生じる。好ましい架橋は、限定されないが、１つの炭素原子、２つの炭素原子、ひとつの窒素原子、２つの窒素原子、および炭素−窒素基である。架橋により、単環式環が常に三環式環に変換されることは記載しておく。環が架橋される場合、環に列挙される置換基はまた、架橋上に存在してもよい。
用語「炭素環式環」または「炭素環」は、３から１２個の原子を含み、安定な、飽和、一部飽和、もしくは不飽和の、単環式もしくは二環式の炭化水素環を意味する。特に、該用語は、５もしくは６個の原子を含有する単環式環または９もしくは１０個の原子を含有する二環式環を包含する。適切なものは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ジヒドロインデニル、およびテトラヒドロナフチルである。「炭素環式環」または「炭素環」に言及する際の用語「適宜置換されていてもよい」は、該炭素環式環が１つまたはそれ以上の置換可能な間の位置において、アルキル（好ましくは、低級アルキル）、アルコキシ（好ましくは、低級アルコキシ）、ニトロ、モノアルキルアミノ（好ましくは、低級アルキルアミノ）、ジアルキルアミノ（好ましくは、ジ［低級］アルキルアミノ）、シアノ、ハロ、ハロアルキル（好ましくは、トリフルオロメチル）、アルカノイル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミド（好ましくは、低級アルキルアミノアミド）、アルコキシアルキル（好ましくは、低級アルコキシ［低級］アルキル）、アルコキシカルボニル（好ましくは、低級アルコキシカルボニル）、アルキルカルボニルオキシ（好ましくは、低級アルキルカルボニルオキシ）およびアリール（好ましくは、フェニルであり、該アリールはハロ、低級アルキルおよび低級アルコキシ基で適宜置換されていてもよい）から独立して選択される１つまたはそれ以上の基で置換されていてもよい。
用語「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄および窒素を包含する。
式（Ｉ）の化合物は遊離の形態（イオン化されていない）で存在してもよいか、あるいは塩を形成していてもよく、それらも本発明の範囲に包含される。医薬的に許容される（即ち、無毒で生理的に許容される）塩が好ましいが、別の塩も、例えば、本発明の化合物の単離または精製において有用である。
式（Ｉ）の化合物は、アルカリ金属（ナトリウム、カリウムおよびリチウムなど）、アルカリ土類金属（カルシウムおよびマグネシウムなど）、有機塩基（ジシクロヘキシルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、およびアルギニン、リジンなどのアミノ酸）などと塩を形成してもよい。かかる塩は、当業者に周知の方法により調製することができる。
式（Ｉ）の化合物は様々な有機酸および無機酸と塩を形成してもよい。かかる塩は、例えば、塩化水素、臭化水素、メタンスルホン酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸と形成されるもの、およびさまざまな別の塩（例えば、硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩など）である。かかる塩は、当業者に周知の方法により調製することができる。
さらに、両性イオン（「分子内塩」）も形成され得る。
混合物、ピュアな、またはほぼピュアな形態の本発明の化合物の全ての立体異性体が考慮される。本発明による化合物の定義は全ての存在可能な立体異性体およびそれらの混合物を包含する。特に、特定の活性を有するラセミ体および単離された光学異性体が包含される。ラセミ体は物理的方法、例えば、分別結晶化、ジアステレオマー誘導体の分離もしくは結晶化、またはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離により分割することができる。個々の光学異性体は、常法により、例えば、光学活性な酸と塩を調製し、次いで結晶化することにより、ラセミ体から得ることができる。
本発明は本発明の化合物に存在する原子の全ての同位体を包含すると意図される。同位体は、同じ原子番号を有するが異なる質量数を有する原子を包含する。一般的な例として、限定されないが、水素の同位体は重水素およびトリチウムを含む。炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃを含む。同位体標識された本発明の化合物は、通常、当業者に周知の一般的技法、または、通常用いられる非標識試薬の代わりに同位体標識試薬を用いた本明細書中に記載のものと類似の工程により製造することができる。
式（Ｉ）の化合物はまた、プロドラッグの形態を有し得る。プロドラッグは医薬品における多くの望ましい性質（例えば、溶解性、バイオアベイラビリティ、製造など）を改善することが知られているため、本発明の化合物はプロドラッグの形態で送達されてもよい。故に、本発明は本発明で請求される化合物のプロドラッグの形態、それらの送達方法、およびそれらを含有する組成物を包含すると意図される。「プロドラッグ」は、かかるプロドラッグが哺乳類の対象に投与された場合に、インビボで本発明の活性な親薬剤を放出するいずれの共有結合した担体を包含すると意図される。本発明のプロドラッグは、該修飾が所定の操作により、またはインビボにおいて親化合物に切断されるような方法で、化合物に存在する官能基を修飾することにより製造される。プロドラッグは、本発明のプロドラッグが哺乳類の対象に投与された場合、それぞれ遊離ヒドロキシル、遊離アミノ、遊離スルフヒドリル基に切断されるようにヒドロキシ、アミノ、またはスルフヒドリルがいずれの基に結合した本発明の化合物を包含する。プロドラッグの例は、例えば、限定されないが、本発明の化合物におけるアルコールおよびアミノ官能基の酢酸、ギ酸、および安息香酸誘導体である。
様々なプロドラッグの形態が技術分野で周知である。かかるプロドラッグの例については:
ａ） Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 112, pp. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985)；
ｂ） A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5, 「Design and Application of Prodrugs,」 by H. Bundgaard, pp. 113-191 (1991)；
ｃ） H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)
を参照。
本発明の化合物の溶媒和物（例えば、水和物）もまた本発明の範囲に包含されることは理解されるべきである。溶媒和の方法は技術分野で周知である。
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から使用可能な純度への単離に耐え得るほどに、および効果的な治療薬への製剤化に十分な量の化合物を示す。本明細書中で説明される化合物は、Ｎ−ハロ、Ｓ（Ｏ）２Ｈ、またはＳ（Ｏ）Ｈ基を含まないことが望ましい。
本明細書中で用いられるように、「治療の」または「治療」は、疾患状態の哺乳類、特にヒトの治療を包含し、（ａ）特に哺乳類が疾患状態に罹患しやすい状態にありながら未だ罹患していると診断されていない場合に、哺乳類における疾患状態の発症を予防すること；（ｂ）疾患状態の阻害、即ち、その進行を止めること；および／または（ｃ）疾患状態の軽減、即ち、疾患状態の退縮を引き起こすこと、を含む。
「治療上の有効量」は、単独または組み合わせで投与された場合に効果的である本発明の化合物の量を包含すると意図される。「治療上の有効量」はまた、疾患の治療の効果的である化合物の合剤の量も包含すると意図される。
本発明はさらに、１つまたはそれ以上の本発明の化合物および医薬的に許容される担体を含む組成物を包含する。
「医薬的に許容される担体」は、動物、特に哺乳類への生物学的に活性な薬剤の送達のための、技術分野で一般的に受け入れられている媒体を意味する。医薬的に許容される担体は当該分野の範囲内にある数多くの因子に従い製剤化される。これらは、例えば、限定されないが；薬剤含有組成物を投与する対象；組成物の目的の投与経路；目標とする治療指標である。医薬的に許容される担体は水性および非水性の液体媒体、ならびに様々な固体および半固体の形態のものを含む。追加的な成分は当業者に周知の様々な理由、例えば、活性成分の安定化、結合剤といった理由のために製剤に含まれるため、かかる担体は多くの異なる成分および添加物を活性薬剤に加えて含み得る。適切な医薬的に許容される担体に関する記述、およびその選択に関わる因子は、容易に入手可能な様々な情報源、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985に見られ、その内容の全体を引用により本明細書中に取り込む。
（発明の有用性）
本発明はいくつかの化合物がプロテインキナーゼの阻害剤であるという発見に基づく。より具体的には、本発明に記載されるもののような化合物は受容体のＪＡＫファミリーのプロテインチロシンキナーゼ活性を阻害する。これらの阻害剤は、１つまたはそれ以上のかかる受容体によるシグナリングに依存する増殖性疾患の治療に有用であろう。かかる疾患には、骨髄増殖性疾患、膵臓、前立腺、肺、頭頚部、***、大腸および卵巣の固形腫瘍、ならびに他の腫瘍タイプ、例えば、多発性骨髄腫、メラノーマ、神経芽腫、膠芽腫、および急性骨髄性白血病といった血液系腫瘍が含まれる。
本発明はまた、哺乳類における過剰増殖性障害の治療における式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体の医薬組成物に関連する。特に、該医薬組成物は、Ｆｌｔ−３（Ｆｍｓ様キナーゼ−３）、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、およびＪＡＫ１が関連する原発および再発固形腫瘍、特に、その増殖および転移がＪＡＫ２に著しく依存する腫瘍、例えば、血液の癌、甲状腺癌、乳癌、膵臓癌、または多発性骨髄腫、メラノーマ、神経芽腫および膠芽腫を含む様々な腫瘍タイプの増殖および／または転移を阻害することが期待される。ＪＡＫ２活性に加え、ＪＡＫ３／ＪＡＫ１またはＴＹＫ２に対する阻害活性は炎症性の要素を有するいくつかの癌の治療に有用となる得る。
故に、本発明のさらなる態様によると、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の、ヒトなどの温血動物における抗増殖作用の発揮に用いるための薬剤の製造における使用が提供される。
本発明のさらなる特徴によると、該動物に本明細書の前記で定義される式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の治療上の有効量を投与することを特徴とするかかる治療が必要なヒトなどの温血動物において、抗増殖効果を発揮するための方法が提供される。
Ｆｌｔ−３、ＪＡＫ２、およびＪＡＫ３の阻害能を有するため、本発明の化合物は、例えば癌などの増殖性疾患の治療のために用いられ得る。
故に、本発明は、種々の癌、例えば、限定されないが、以下：
カルシノーマ、例えば、膀胱癌（進行性および転移性の膀胱癌を含む）、乳癌、大腸癌（結腸直腸癌を含む）、腎臓癌、肝臓癌、肺癌（小細胞肺癌および非小細胞肺癌ならびに肺腺癌を含む）、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、泌尿生殖器の癌、リンパ系の癌、直腸癌、喉頭癌、膵臓癌（膵外分泌腫瘍を含む）、食道癌、胃癌、胆嚢癌、子宮頚癌、甲状腺癌、および皮膚癌（有棘細胞癌を含む）；
リンパ系の造血器腫瘍、例えば、白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ性白血病、 Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞白血病、組織球性リンパ腫、およびバーキットリンパ腫；
骨髄系の造血器腫瘍、例えば、急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄性白血病、および前骨髄球性白血病；
中枢および末梢神経系の腫瘍、例えば、星状細胞腫、神経芽腫、神経膠腫およびシュワン細胞腫；
間葉由来の腫瘍、例えば、線維肉腫、横紋筋肉腫、および骨肉腫；
他の腫瘍、例えば、メラノーマ、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、精上皮腫、甲状腺濾胞癌、および奇形腫、
の治療方法を提供する。
本発明は、白血病、真性赤血球増加症、本態性血小板減少症および骨髄線維症といった骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、大腸癌、乳癌、胃癌の治療方法を提供する。
本明細書中これまでに定義される抗増殖性治療は、単独療法として適用されてもよく、または本発明の化合物に加えて１つまたはそれ以上の別の物質および／または治療を伴ってもよい。かかる治療は該治療方法の個々の成分と同時、時間差、または別々に投与することにより達成することができる。本発明の化合物はまた、既知の抗癌剤および細胞傷害性薬物および療法（放射線療法を含む）との組み合わせにおいて有用であり得る。固定用量として製剤化された場合、かかる組み合わせの製剤は、本発明の化合物を下記の用量範囲において、および別の医薬的に活性な薬剤をその認可された用量範囲において用いる。組み合わせ製剤が不適当な場合、式（Ｉ）の化合物は既知の抗癌剤または細胞傷害性薬物または療法（放射線療法を含む）と時間差で用いられてもよい。
用語「抗癌」剤は癌の治療に有用ないずれの薬剤、例えば、以下：
１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、ドロモスタノロン プロピオネート、テストラクトン、メゲストロール アセテート、メチルプレドニゾロン、メチル−テストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゾラデックス（登録商標）；マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤；ＶＥＧＦ阻害剤、例えば、抗ＶＥＧＦ抗体（Avastin（登録商標））および低分子（例えば、ZD6474およびSU6668）；バタラニブ、BAY-43-9006、SU11248、CP-547632、およびCEP-7055；ＨＥＲ １およびＨＥＲ ２阻害剤、例えば、抗ＨＥＲ２抗体（Herceptin（登録商標））；ＥＧＦＲ阻害剤、例えば、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ABX-EGF、EMD72000、11F8、およびセツキシマブ；Ｅｇ５阻害剤、例えば、SB-715992、SB-743921、およびMKI-833；Ｈｅｒ全般の阻害剤、例えば、カネルチニブ、EKB-569、CI-1033、AEE-788、XL-647、mAb 2C4、およびGW-572016；キナーゼ阻害剤、例えば、Gleevec（登録商標）およびダサチニブ（Sprycel（登録商標））；Casodex（登録商標）（ビカルタミド、Astra Zeneca）、タモキシフェン；ＭＥＫ−１キナーゼ阻害剤、ＭＡＰＫキナーゼ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤；ＰＤＧＦ阻害剤、例えば、イマチニブ；固形腫瘍への血流を遮断し、栄養分を枯渇することにより癌細胞を静止状態に維持する抗血管新生薬および抗血管剤（antivascular agent）；アンドロゲン依存性カルシノーマを非増殖性に保つ去勢術；非受容体型および受容体型チロシンキナーゼの阻害剤；インテグリンシグナリングの阻害剤；微小管作用薬、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンフルニン、パクリタキセル、ドセタキセル、７−Ｏ−メチルチオメチルパクリタキセル、４−デスアセチル−４−メチルカルボネート パクリタキセル、３’−ｔｅｒｔ−ブチル−３’−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−デアセチル−３’−デフェニル−３’−Ｎ−デベンゾイル−４−Ｏ−メトキシカルボニル−パクリタキセル、Ｃ−４ メチルカルボネート パクリタキセル、エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ、エポチロンＤ、デスオキシエポチロンＡ、デスオキシエポチロンＢ、［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７−１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７ オキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン（イクサベピロン）、［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−［２−（アミノメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４−１７‐ジオキサビシクロ［１４．１．０］−ヘプタデカン−５，９−ジオン、およびそれらの誘導体；ＣＤＫ阻害剤、抗増殖性細胞周期阻害剤、エピポドフィロトキシン、エトポシド、VM-26；抗悪性腫瘍酵素薬、例えば、トポイソメラーゼＩ阻害剤、カンプトテシン、トポテカン、SN-38；プロカルバジン；ミトキサントロン；白金錯体、例えば、シスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチン；生体応答修飾物質；成長抑制物質；抗ホルモン療法薬；ロイコボリン；テガフル；代謝拮抗薬、例えば、プリンアンタゴニスト（例えば、６−チオグアニンおよび６−メルカプトプリン）；グルタミンアンタゴニスト、例えば、ＤＯＮ（AT-125；ｄ−オキソ−ノルロイシン）；リボヌクレオチド還元酵素阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；および造血成長因子、
を包含する。
さらに、細胞傷害性薬物は、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ミトキサントロン、メルファラン、ヘキサメチル メラミン、チオテパ、シタラビン、イダトレキセート、トリメトレキセート、ダカルバジン、Ｌ−アスパラギナーゼ、ビカルタミド、ロイプロリド、ピリドベンゾインドール誘導体、インターフェロン、およびインターロイキンを含む。
腫瘍内科学の分野において、各癌患者に異なる形態の治療方法の組み合わせを用いることは通常行われる治療である。腫瘍内科学において、前記で定義される抗増殖療法に加えて用いられるかかる治療の別の構成要素（複数可）は、外科手術、放射線療法または化学療法でもよい。かかる化学療法は３個の主要な治療薬のカテゴリーを含む:
（ｉ）前記で定義されるものとは異なるメカニズムで作用する抗血管新生薬（例えば、Linomide（登録商標）、インテグリンαｖβ３機能阻害剤、アンギオスタチン、ラゾキサン）；
（ｉｉ）細胞増殖抑制剤、例えば抗エストロゲン薬（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、イドキシフェン）、プロゲステロン類（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、エキセメスタン）、抗ホルモン剤、抗プロゲストーゲン剤、抗アンドロゲン剤（例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト（例えば、酢酸ゴセレリン、ロイプロリド）、テストステロン ５α−ジヒドロレダクターゼ阻害剤（例えば、フィナステリド）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、抗浸潤薬（例えば、マリマスタットなどのメタロプロテアーゼ阻害剤、およびウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体機能阻害剤）および成長因子機能阻害剤（かかる成長因子は、例えば、ＥＧＦ、ＦＧＦ、血小板由来増殖因子および肝細胞増殖因子であり、かかる阻害剤は、例えば、成長因子の抗体、成長因子受容体の抗体（Avastin（登録商標）（ベバシズマブ）およびErbitux（登録商標）（セツキシマブ）；チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤である）；
（ｉｉｉ）腫瘍内科学において用いられる抗増殖／抗悪性腫瘍薬およびそれらの組み合わせ、例えば代謝拮抗薬（例えば、メトトレキセートといった葉酸代謝拮抗薬、５−フルオロウラシルといったフルオロピリミジン類、プリンおよびアデノシンアナログ、シトシンアラビノシド）；ＤＮＡ挿入性抗腫瘍抗生物質（例えば、アントラサイクリン類（ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシンおよびイダルビシン）、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、ミトラマイシン）；プラチナ誘導体（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）；アルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、チオテパ）；有糸***阻害薬（例えば、ビンカアルカロイド類（例えば、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンブラスチンおよびビンフルニン）およびタキソイド類（例えば、Taxol（登録商標）（パクリタキセル）、Taxotere（登録商標）（ドセタキセル））、およびより新しい微小管作用薬（例えば、エポチロンアナログ（イクサベピロン）、ディスコデルモリドアナログ、およびエリュテロビンアナログ）；トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エピポドフィロトキシン類（エトポシドおよびテニポシドなど）、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン）；細胞周期阻害剤（例えば、フラボピリドール類）；生体応答修飾物質およびプロテアソーム阻害剤（Velcade（登録商標）（ボルテゾミブ）など）。
前述のように、本発明の式（Ｉ）の化合物はその抗増殖効果において興味深い。かかる化合物は、例えば、癌、乾癬および関節リウマチなどの広い範囲の疾患状態において有用であることが期待される。
より具体的には、式（Ｉ）の化合物は種々の癌、例えば、限定されないが、以下：
カルシノーマ、例えば、前立腺のカルシノーマ、膵管腺癌、乳癌、大腸癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、および甲状腺癌；
末梢および中枢神経系の腫瘍、例えば、神経芽腫、膠芽腫、および髄芽腫；
血液系腫瘍、例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；
他の腫瘍、例えば、メラノーマおよび多発性骨髄腫、
の治療に有用である。
一般的に細胞増殖においてキナーゼは非常に重要な役割を果たすため、その阻害剤は、異常な細胞増殖を特徴とするいずれの疾患プロセス、例えば、前立腺肥大症、家族性大腸ポリポーシス、神経線維腫症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、血管形成術後再狭窄または血管手術後再狭窄、肥厚性瘢痕形成および炎症性腸疾患の治療において、有用となり得る。
式（Ｉ）の化合物は、チロシンキナーゼ活性の発生率が高い腫瘍、例えば、前立腺、大腸、脳、甲状腺、および膵臓の腫瘍の治療において特に有用である。本発明の化合物の組成物（または組み合わせ）の投与により、哺乳類ホストにおける腫瘍の進行が低減される。
式（Ｉ）の化合物はまた、他の癌性疾患（急性骨髄性白血病など）の治療においても有用であり得る。
活性成分を含む本発明の医薬組成物は、経口での使用に適した剤形、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性の懸濁液、分散性粉剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬カプセルもしくは軟カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤でもよい。
本発明の化合物がヒトである対象に投与される場合、１日当たりの投与量は通常担当医師により決定され、投与量は一般的に個々の患者の年齢、体重、性別および応答、ならびに患者の症状の重篤度に依存して異なる。
固定用量として剤形化される場合、かかる組み合わせによる治療方法は本発明の化合物を前記の用量範囲において用い、別の医薬的に活性な薬剤または治療方法を認可された用量範囲において用いる。式（Ｉ）の化合物はまた、組み合わせによる治療方法が不適当な場合、既知の抗癌剤または細胞傷害性薬物と時間差で投与されてもよい。本発明は投与の順序に限定されない；式（Ｉ）の化合物は既知の抗癌剤または細胞傷害性薬物（複数可）に先立って、または後に投与されてもよい。
該化合物は、約０．０５から２００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは１００ｍｇ／ｋｇ／日を超えない用量範囲において、単回投与、または２から４回に分割投与されてもよい。
（用量および製剤）
本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤（それぞれ、徐放性製剤または持効性製剤を含む）、ピル、粉剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ、懸濁液、シロップ剤、および乳剤として経口投与剤形で投与することができる。本発明の化合物はまた、静脈内（ボーラスまたは点滴）、腹腔内、皮下、または筋肉内剤形、製剤学分野の当業者に周知の全ての投与剤形を用いて投与されてもよい。本発明の化合物は単独で投与されてもよいが、一般的に、選ばれた投与経路および標準的な製剤学的基準に基づき選択される医薬的担体と共に投与されるであろう。
本発明の化合物の投与レジメンは、当然のことながら、周知の因子、例えば、特定の薬剤の薬物動態学的特徴、ならびにその投与モードおよび投与経路；レシピエントの種、年齢、性別、健康状態、病状、および体重；症状の性質および重篤度；併用している療法の種類；治療頻度；投与経路、該患者の腎機能および肝機能、ならびに目標の効果に依存して異なる。医師または獣医は癌の治療に必要な薬剤の効果的な量を決定し、処方することができる。
一般的ガイダンスとして、各活性成分の１日当たりの経口投与量は、本明細書に示される効果を得るために用いられる場合、約０．００１から１０００ｍｇ／ｋｇ体重の間、好ましくは約０．００１から１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、最も好ましくは約０．００１から２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。静脈内投与の場合、もっとも好ましい用量は約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。本発明の化合物は１日１回の投与において投与されてもよいか、または１日あたりの総用量を１日２回、３回、もしくは４回に分割した投与において投与してもよい。
本発明の化合物は、適切な鼻腔内用の媒体の局所的使用による鼻腔内剤形、または経皮パッチを用いた経皮経路により投与されてもよい。経皮送達システムの剤形で投与される場合、用量の投与は当然のことながら、投与レジメンを通して断続的ではなく継続的なものとなる。
該化合物は典型的には、意図される投与剤形、即ち経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤などに応じ、一般的な製剤学的基準に基づき選択される適切な医薬的希釈剤、賦形剤、または担体（本明細書中ではまとめて医薬的担体と呼ぶ）との混合物において投与される。
例えば、錠剤またはカプセル剤の剤形における経口投与のため、活性薬剤成分は経口用の無毒で医薬的に許容される不活性な担体、例えば、乳糖、デンプン、ショ糖、ブドウ糖、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどと混合されてもよく；液剤の剤形における経口投与のため、経口用の薬剤成分はいずれの経口用の無毒な医薬的に許容される不活性な担体、例えば、エタノール、グリセロール、水などと混合されてもよい。さらに、望ましいまたは必要な場合、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色料もまた、混合物に組み込まれてもよい。適切な結合剤は、例えば、デンプン、ゼラチン、天然糖（ブドウ糖またはベータ−乳糖など）、トウモロコシ甘味料、天然および合成ゴム（アカシア、トラガカント、またはアルギン酸ナトリウムなど）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、蝋などである。これらの投与剤形に用いられる滑沢剤は、例えば、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどである。崩壊剤は、例えば、限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどである。
本発明の化合物はまた、リポソーム送達システム、例えば、単ラメラ小胞、大単ラメラ小胞、および多重ラメラ小胞の剤形において投与することができる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から形成することができる。
本発明の化合物はまた、標的指向性の薬物担体としての可溶性のポリマーと組み合わせることができる。かかるポリマーは、例えば、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリジンである。さらに、本発明の化合物は薬剤の放出制御性の達成に有用な種類の生物分解性のポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸およびポリグリコール酸の共重合体、ポリイプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロピラン類、ポリシアノアクリレート類、およびヒドロゲルの架橋または親水性ブロック共重合体である。
投与に適した投与剤形（医薬組成物）は、投与単位あたり約１ミリグラムから約１０００ミリグラムの活性成分を含んでいてもよい。これらの医薬組成物において、活性成分は組成物の総重量に基づくと通常約０．１−９５％の量において存在する。
ゼラチンカプセルは、活性成分および粉末の担体、例えば、乳糖、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などを含んでいてもよい。同様の希釈剤が圧縮錠剤の製造に用いることができる。錠剤およびカプセル剤は共に、長時間に亘る薬剤の持続的な放出を可能にする徐放性製剤として製造されてもよい。圧縮錠剤は不快な味をマスクするため、または外気から錠剤を保護するために糖衣またはフィルムでコートされてもよく、あるいは、消化管における選択的な崩壊のため、腸溶性コーティングが施されてもよい。
患者の服用性を改善するため、経口投与のための液剤剤形は着色料および香料を含んでいてもよい。
一般的に、水、適切な油、生理食塩水、デキストロース（グルコース）水溶液、および関連する糖の溶液、ならびにグリコール類（プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール）は非経口投与溶液の適切な担体である。非経口投与用の溶液は、好ましくは、活性成分の水溶性の塩、適切な安定化剤、および、必要な場合、緩衝物質を含有する。抗酸化剤、例えば、重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン酸の単独または組み合わせは、適切な安定化剤である。クエン酸およびその塩、ならびにＥＤＴＡナトリウムもまた、用いられる。さらに、親溶液は、塩化ベンザルコニウム、メチル−またはプロピル−パラベン、およびクロロブタノールなどの保存料を含んでいてもよい。
適切な医薬的担体については、該分野のスタンダードな引用文献であるRemington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Companyに記載される。
（生物学的アッセイ）
ＪＡＫ２チロシンキナーゼアッセイ
アッセイはＶ底３８４−ウェルプレートで行われた。最終アッセイ体積は３０μＬであり、１５μＬの酵素および基質（蛍光標識ペプチドおよびＡＴＰ）ならびに試験化合物／アッセイバッファー（１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ ベータ−グリセロホスフェート、０．０１５％ Ｂｒｉｊ３５および４ｍＭ ＤＴＴ）の添加により調製された。反応はＪＡＫ２と基質および試験化合物の混合により開始された。反応物を室温で６０分間インキュベートし、各サンプルに４５μＬの３５ｍＭ ＥＤＴＡを加えて反応を終了した。蛍光基質とリン酸化産物を電気泳動で分離することにより反応混合物をＣａｌｉｐｅｒ ＬａｂＣｈｉｐ ３０００で分析した。阻害データは酵素不含コントロール反応物（１００％阻害）およびベヒクルのみの反応物（０％阻害）との比較により算出した。アッセイ中の試薬の最終濃度は、ＡＴＰ、３０μＭ；ＪＡＫ２ 蛍光基質、１．５μＭ；ＪＡＫ２、１ｎＭ；ＤＭＳＯ、１．６％である。用量応答曲線を作成し、キナーゼ活性の５０％の阻害に必要な濃度（ＩＣ５０）を決定した。化合物は１０ｍＭになるようジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、１１種類の濃度においてそれぞれ２系列で評価された。ＩＣ５０値は非線形回帰分析に依った。
ＪＡＫ３チロシンキナーゼアッセイ
アッセイはＶ底３８４−ウェルプレートで行われた。最終アッセイ体積は３０μＬであり、１５μＬの酵素および基質（蛍光標識ペプチドおよびＡＴＰ）ならびに試験化合物／アッセイバッファー（１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ ベータ−グリセロホスフェート、０．０１５％ Ｂｒｉｊ３５および４ｍＭ ＤＴＴ）の添加により調製された。反応はＪＡＫ３と基質および試験化合物の混合により開始された。反応物を室温で６０分間インキュベートし、各サンプルに４５μＬの３５ｍＭ ＥＤＴＡを加えて反応を終了した。蛍光基質とリン酸化産物を電気泳動で分離することにより反応混合物をＣａｌｉｐｅｒ ＬａｂＣｈｉｐ ３０００で分析した。阻害データは酵素不含コントロール反応物（１００％阻害）およびベヒクルのみの反応物（０％阻害）との比較により算出した。アッセイ中の試薬の最終濃度は、ＡＴＰ、８μＭ；ＪＡＫ３ 蛍光基質、１．５μＭ；ＪＡＫ３、２．５ｎＭ；ＤＭＳＯ、１．６％である。用量応答曲線を作成し、キナーゼ活性の５０％の阻害に必要な濃度（ＩＣ５０）を決定した。化合物は１０ｍＭになるようジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、１１種類の濃度においてそれぞれ２系列で評価された。ＩＣ５０値は非線形回帰分析に依った。
細胞増殖阻害アッセイ
細胞増殖阻害能に関し、細胞数と直接相関する、***中の細胞のＤＮＡへのチミジンの取り込みを測定するアッセイを用いて化合物を評価した。ＳＥＴ−２細胞を１００００細胞／ウェルで９６−ウェルプレートに播種し、２０％ウシ胎児血清含有ＲＰＭＩ−１６４０中で２４時間培養し、試験化合物を加えた。ジメチルスルホキシドの最終濃度が０．１％を決して超えることがないようにして化合物を培地で希釈した。化合物の添加後、細胞をさらに７２時間培養し、ＤＮＡ合成を３Ｈ−チミジンの取り込みで評価して細胞増殖を測定した。
本明細書に記載される化合物を前述のＪＡＫ２および細胞増殖アッセイにおいて評価した。以下の結果が得られた。
Figure 0005567137
Figure 0005567137
本明細書に記載される化合物を１つまたはそれ以上の前記のアッセイで評価したところ、活性であることが分かった。
Ｃ．インビボアッセイ
適当なベヒクルで製剤化した化合物を経口ボーラス投与、腹腔内投与、または皮下投与によりＢａｌｂ／Ｃマウスに投与した。血液サンプルを眼窩採血または心穿刺により、化合物投与後の様々なタイムポイントにおいて採取した。血液のアリコート（９０μＬ）を９６ウェルプレートに入れた。マウス トロンボポエチン（ｍＴＰＯ；Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）希釈溶液（５μｌ）（ｄＰＢＳ／ＢＳＡで１：１０００に希釈、２μＬ／２ｍｌ ｄＰＢＳ／ＢＳＡ）をシグナル経路刺激用に各ウェルに送達した。プレートを水浴中３７℃で１０分間インキュベートした。１．５ｍｌの固定／溶解溶液（BD Biosciences）を各ウェルに加えた。次いで、サンプルを３７℃で１５分間インキュベートして赤血球（ＲＢＣ）の溶解を確実にした。プレートを２０００ｒｐｍで５分間遠心し、Ｖ＆Ｐ９６ウェルアスピレーターを用いて吸引した。細胞をｄＰＢＳで洗浄し、再遠心し、再懸濁し、通常の９６ウェルプレートに移した。細胞をｄＰＢＳで２回洗浄し、次いで、細胞表面の受容体を染色するためにＣＤ６１ ＦＩＴＣ（eBiosciences）を加え、室温で４５分間暗所に置いた。次いで、細胞をｄＰＢＳで洗浄し、ｐＳＴＡＴ５染色用に以下のようにして膜透過処理を行った：２００μＬの膜透過バッファーＩＩＩ（BD Bioscience）を加え、サンプルを氷上で３０分間インキュベートし、次いで、サンプルをｄＰＢＳ／１％ＢＳＡで２回洗浄し、１００μＬのＳｔａｔ５（ｐＹ６９５） Ａｌｅｘａ６４７抗体含有ｄＰＢＳ／ＢＳＡで再懸濁した。サンプルを室温、暗所で４５分間インキュベートし、２回洗浄し、上で用いた１０μＬのＳｔａｔ５（ｐＹ６９５） Ａｌｅｘａ ６４７抗体をサンプルに加えた。サンプルを２００μＬのｄＰＢＳ／ＢＳＡで再懸濁し、ＦＡＣＳＣａｎｔｏ（登録商標）で分析し、Ｄｉｖａ ６およびＦｌｏｗＪｏ ８．５．３分析用ソフトウェアを用いてサンプル画像の分析を進めた。
Figure 0005567137
Figure 0005567137
Figure 0005567137
Figure 0005567137
略語
以下の略語が製造方法および実施例で用いられ得る:
ｈ = 時間；
ＤＣＭ = ジクロロメタン；
ＴＨＦ = テトラヒドロフラン；
ＨＰＬＣ = 高速液体クロマトグラフィー；
ＤＩＥＡ = ジイソプロピルエチルアミン；
ｉ−ＰｒＯＨ = イソプロピルアルコール
ＴＦＡ = トリフルオロ酢酸；
ｍｉｎ = 分
ＤＭＦ = ジメチルホルムアミド；
ＥＤＣ = Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）Ｎ’−エチルカルボジイミド；
ＨＯＢｔ = ヒドロキシベンゾトリアゾール；
ＮＭＰ = Ｎ−メチルピロリジノン；
ＥｔＯＡｃ = 酢酸エチル；
ＡｃＯＨ = 酢酸；
ＢＯＰ試薬 = ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；
ｂｒｉｎｅ = 飽和塩化ナトリウム水溶液；
Ｅｔ３Ｎ = トリエチルアミン；
ｔＲ = 保持時間；
ｒｔ = 室温；
ＮＣＳ = Ｎ−クロロスクシンアミド；
ＮＢＳ = Ｎ−ブロモスクシンアミド；
ＮＩＳ = Ｎ−ヨードスクシンアミド
製造方法
Ｒがチアゾールであり（Ｉａ１のように)、Ｒ１およびＲ２基がＣＦ３もしくはアルキルもしくはシクロアルキルであるか、一緒になって飽和炭素環もしくは複素環を形成するか、Ｒ２基がＣＯＯＲｂである一般式Ｉの化合物は、スキーム１で示される一般的方法により製造することができた。ジクロロ中間体ＩＩ（WO200612237で報告される製造方法を用いて製造）は２，４−ジメトキシベンジルと結合でき、得られた２級アミンは適切な保護基（Ｂｏｃ）でキャップされる（ＩＩＩ）。第２の塩素原子はベンゾフェノンイミン中間体を介して対応するアミン（ＩＶ）に変換され得た。アミノ化合物はハロゲン化されて中間体Ｖとなった。Ｖは遷移金属触媒インドール環化を受け、得られたインドール環の窒素はヨウ化エチルでキャップされ、ＶＩが得られた。エステル加水分解、次いでアミド結合形成および保護基の切断（酸処理による）により、アミンＶＩＩが得られた。アミンＶＩＩは、まずベンゾイルイソチオシアネートとのカップリング、次いで水溶性塩基による処理により、チオ尿素ＶＩＩＩに変換され得た。α−ブロモケトン誘導体（Ｒ１ＣＨＢｒＣＯＲ２）との縮合により、チアゾールの形成が達成された。
Figure 0005567137
Ｒ１基がＣＯＮＲａＲａである一般式Ｉａ２の化合物は、スキーム２を用いて製造することができた。チオ尿素中間体（ＶＩＩＩ）はＥｔＯ２ＣＣＨＢｒＣＯＲ１と結合し得、チアゾールエステル（ＩＸ）が得られた。該エステルは加水分解され、該酸はアミンとカップリングし得、チアゾールアミド誘導体（Ｉａ）が得られた。
Figure 0005567137
同様に、Ｒ１基がＣＯＮＲａＲａである一般式Ｉａ３の化合物は、スキーム３で示される一般的プロトコルを用いて製造され得た。
Figure 0005567137
Ｒ１がハロゲン（Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）である一般式Ｉａの化合物は、スキーム４で示されるａ，ａ’−ジハロケトンの縮合により製造できた。
Figure 0005567137
あるいは、チオ尿素誘導体ＶＩＩＩは室温でＣ−５非置換チアゾールＸＩに変換され得、次いで求電子性ハロゲンソースを用いた、またはメタル化に次ぐ求電子性ハロゲン化試薬によるクエンチングにより、直接ハロゲン化された（スキーム５）。
Figure 0005567137
Ｒ１がＳＯ２Ｒｂである一般式Ｉａ５の化合物は、スキーム６で示される一般的合成アプローチを用いて製造することができた。
Figure 0005567137
Ｒ１およびＲ２が一緒になって芳香環またはヘテロ芳香環化合物を形成する一般式Ｉａの化合物は、スキーム７を用いて製造することができた。
Figure 0005567137
あるいは、これらの化合物は、まずアニリンまたはヘテロアニリン（ＸＶＩ）とイソチオシアネート（ＸＶ）とのカップリングとそれに次ぐ酸化的環化により製造することができた（スキーム８）。
Figure 0005567137
一般式Ｉｂ１の化合物はスキーム９で示される一般的合成アプローチを用いて製造することができた。アニリンＶＩＩはγ−ジチオメチルケトン化合物ＸＶＩＩ（Synlett, p 2331 (2008)で報告された製造方法を用いて室温で製造）と塩基性条件下で結合し、ＸＶＩＩＩが得られた。Ｂｏｃ−保護ヒドラジン誘導体の段階的縮合により、目的のピラゾールＩｂ１が得られた。
Figure 0005567137
一般式Ｉｂ１またはＩｆ１および１ｆの化合物はまた、遷移金属触媒反応を用いたＣ−４ハロ誘導体（ＸＩＸ）と適当な置換された２−アミノピラゾール誘導体（ＸＸ）のカップリングにより製造することができた（スキーム１０）。
Figure 0005567137
Ｒ２基がＣＯＮＲａＲａである一般式Ｉｂ２の化合物はスキーム１１を用いて合成することができた。アニリンＶＩＩはγ−ジチオメチルケトン誘導体ＸＸＩＩ（Tetrahedron, p 2631 (2003)の製造方法を用いて製造）と結合し、中間体ＸＸＩＩＩが得られる。Ｂｏｃ−保護ヒドラジン誘導体の段階的縮合により、目的のピラゾールアルデヒドＸＸＩＶが得られた。アルデヒドはオキソン（登録商標）または次亜塩素酸ナトリウムを用いて酸化され得、カルボン酸ＸＸＶが得られた。アミンと酸ＸＸＶのカップリングにより、ピラゾールアミドＩｂ２が得られた。
Figure 0005567137
一般式Ｉｃ１の化合物はスキーム１２で示される一般的プロトコルを用いて製造することができる。アニリンＶＩＩはクロロアセチルクロリドとカップリングされ得、得られたアミドをチオアミド（Ｒ２ＣＳＮＨ２）で処理するとチアゾールＩｃ１が得られる。
Figure 0005567137
一般式１ｄ１の化合物はスキーム１３のようにして製造することができた。前述のイソチオシアネート誘導体ＸＶはアミジンＸＸＶと脱水条件下において結合し、１，２，４−チアジアゾール（Ｉｄ１）が得られる。
Figure 0005567137
一般式１ｅ１の化合物は、スキーム１４で示される合成アプローチを用いて製造することができた。イソチオシアネートＸＶはアジドＸＸＶＩとホスフィンの存在下において結合し、１，３−オキサゾールＩｅ１が得られる。
Figure 0005567137
一般式１ｇ１の化合物は、スキーム１５で示される合成アプローチを用いて製造することができた。アミンＶＩＩはアクリル イソチオシアネートＸＸＶＩＩと結合することができた。該アクリルチオウレイドをヒドラジン誘導体とカップリングすると１，２，４−トリアゾール誘導体１ｇ１が得られた。
Figure 0005567137
実施例１
Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−４−（チアゾール−２−イルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド
Figure 0005567137
 １Ａ ６−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンの製造
Figure 0005567137
 ２００ｍＬの丸底フラスコ内で、４，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（１５ｇ、７４．２ｍｍｏｌ）（ＷＯ２００６１２２１３７、実施例Ａ１．５と同様にして製造）を２，４−ジメトキシベンジルアミン（２５ｍＬ、１６６ｍｍｏｌ）に溶解した。反応混合物を１１０℃で３時間加熱し、室温に冷却した。水を加えると黄褐色の固形物が析出した。吸引濾過により黄褐色の固形物を得た。該固形物を酢酸エチルおよびヘキサンで洗浄し、６−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン（２３．４５９ｇ、収率９５％）をクリーム色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 333.0 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.05 (s, 1 H), 7.17 (t, 1 H, J=6.19 Hz), 7.06 (d, 1 H, J=8.25 Hz), 6.87 (s, 1 H), 6.55 (d, 1 H, J=2.47 Hz), 6.42 (dd, 1 H, J=8.52, 2.47 Hz), 4.54 (d, 2 H, J=5.77 Hz), 3.82 (s, 3 H), 3.74 (s, 3 H), 3.72 (s, 3 H)
１Ｂ ｔｅｒｔ−ブチル ６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル（２，４−ジメトキシベンジル）カルバメートの製造
Figure 0005567137
 −７８℃に冷却した６−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン（実施例１Ａ、０．６３ｇ、１．８９３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３８ｍＬ）溶液にＮａＨＭＤＳ（１．０Ｍ／ＴＨＦ、２．３６６ｍＬ、２．３６６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。−７８℃で３０分間撹拌後、ＢＯＣ２Ｏ（０．４８３ｍＬ、２．０８２ｍｍｏｌ）を加えた。冷浴を取り外し、一晩かけて反応物を室温に昇温させた。ＨＰＬＣにより〜５０％の変換が観察された。該溶液を再び−７８℃に冷却した。ＮａＨＭＤＳ（１．０Ｍ／ＴＨＦ、２．３６６ｍＬ、２．３６６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌し、ＢＯＣ２Ｏ（０．４８３ｍＬ、２．０８２ｍｍｏｌ）を加えた。冷浴を取り外し、反応物を５時間かけて室温に昇温させた。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルと水で分液処理した。有機層を２回水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。Ｉｓｃｏ ４０ｇカラムを用い、５０−１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル（２，４−ジメトキシベンジル）カルバメート（０．６３８ｇ、収率７８％）を泡沫状の白色固形物として得た。
MS (ESI) m/z 433.0 (M+H)
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.91 (s, 1 H), 7.47 (d, 1 H, J=8.31 Hz), 7.19 (s, 1 H), 6.38 (dd, 1 H, J=8.31, 2.52 Hz), 6.32 (d, 1 H, J=2.52 Hz), 5.13 (s, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 3.74 (s, 3 H), 3.59 (s, 3 H), 1.40 (s, 9 H)
１Ｃ ｔｅｒｔ−ブチル ２，４−ジメトキシベンジル（６−（ジフェニルメチレンアミノ）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）カルバメートの製造
Figure 0005567137
 無水ジオキサン（４ｍＬ）をｔｅｒｔ−ブチル ６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル（２，４−ジメトキシベンジル）カルバメート（実施例１Ｂ、０．６３８ｇ、１．４７４ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（０．２９７ｍＬ、１．７６９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２７０ｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．２５６ｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．６７２ｇ、２．０６３ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物を９０℃で終夜加熱した。室温に冷却後、溶媒を減圧除去した。残渣を酢酸エチルと水で分液処理した。有機層を２回水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。Ｉｓｃｏ ４０ｇカラムを用い、５０−１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで粗残渣を精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ２，４−ジメトキシベンジル（６−（ジフェニルメチレンアミノ）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）カルバメート（０．７５７ｇ、収率８９％）を薄黄色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 414.0 (M-CPh2+2H)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.16 (s, 1 H), 7.67 (dd, 2 H, J=8.56, 1.51 Hz), 7.44 - 7.60 (m, 3 H), 7.25 (d, 1 H, J=8.31 Hz), 6.96 - 7.11 (m, 4 H), 6.87 (s, 1 H), 6.46 (d, 1 H, J=2.52 Hz), 6.33 (dd, 1 H, J=8.56, 2.27 Hz), 4.52 (s, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 3.69 (s, 3 H), 3.67 (s, 3 H), 1.25 (s, 9 H)
１Ｄ ｔｅｒｔ−ブチル ６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル（２，４−ジメトキシベンジル）カルバメートの製造
Figure 0005567137
 １０００ｍＬの丸底フラスコ内において、ｔｅｒｔ−ブチル ２，４−ジメトキシベンジル（６−（ジフェニルメチレンアミノ）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）カルバメート（実施例１Ｃ、９．２ｇ、１５．９３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中で撹拌した。１Ｎ ＨＣｌ（３３ｍＬ）を加えた。２分後、反応物を１Ｎ ＮａＯＨ（６５ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣を１時間減圧乾燥し、エーテル（４ｘ）でトリチュレートした。ｔｅｒｔ−ブチル ６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル（２，４−ジメトキシベンジル）カルバメート（６．５８７ｇ、１５．９３ｍｍｏｌ、収率１００％）をクリーム色の固形物として単離した。さらに精製することなく物質を次に用いた。
MS (ESI) m/z 413.0 (M+H)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.93 (s,1 H), 7.44 (d, 1 H, J=8.31 Hz), 6.44 (d, 1 H, J=2.27 Hz), 6.35 (dd, 1 H, J=8.56, 2.27 Hz), 6.25 (s, 1 H), 5.58 (s, 2 H), 4.87 (s, 2 H), 3.67 (s, 6 H), 3.63 (s, 3 H), 1.30 (s, 9 H)
１Ｅ ｔｅｒｔ−ブチル ６−アミノ−７−ヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル（２，４−ジメトキシベンジル）カルバメートの製造
Figure 0005567137
 丸底フラスコ内において、ｔｅｒｔ−ブチル ６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル（２，４−ジメトキシベンジル）カルバメート（実施例１Ｄ、７．８８７ｇ、１９．０８ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。Ｎ−ヨードスクシンイミド（４．５１ｇ、２０．０３ｍｍｏｌ）を残ったＭｅＣＮ（５０ｍＬ）に溶解し、反応混合物に４０分間かけて滴下して加えた。反応混合物を０℃でさらに１０分間撹拌し、２Ｍ 亜硫酸水素ナトリウム（１２５ｍＬ）でクエンチした。撹拌および温度を５０分間維持した。混合物を分液漏斗に移した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。Ｉｓｃｏ １２０ｇカラムを用い、２０−１００％酢酸エチル／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで粗残渣を精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ６−アミノ−７−ヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル（２，４−ジメトキシベンジル）カルバメート（８．４３６ｇ、収率８２％）を淡黄色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 539.0 (M)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.00 (s, 1 H), 7.40 (d, 1 H, J=8.06 Hz), 6.43 (d, 1 H, J=2.52 Hz), 6.31 - 6.39 (m, 1 H), 5.73 (s, 2 H), 4.86 (s, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 3.67 (s, 3 H), 3.64 (s, 3 H), 1.30 (s, 9 H)
１Ｆ エチル ４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレートの製造
Figure 0005567137
 ｔｅｒｔ−ブチル ６−アミノ−７−ヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル（２，４−ジメトキシベンジル）カルバメート（実施例１Ｅ、３．４９ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）／ＤＭＡ（４３．１ｍＬ）を入れたフラスコにＰｄ２（ｄｂａ）３（０．４７４ｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）、ピルビン酸エチル（７．２２ｍＬ、６４．７ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルジシクロヘキシルアミン（２．７７ｍＬ、１２．９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に１０分間アルゴンをスパージし、６０℃で６時間加熱した。ＬＣＭＳで反応の完了を確認した。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。得られた乳化液をＣｅｌｉｔｅパッドで吸引濾過し、分液漏斗に移した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて１０％ＬｉＣｌ水溶液（２ｘ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。Ｉｓｃｏ １２０ｇカラムを用い、４０−８０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで茶色の残渣を精製し、エチル ４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（２．８３０ｇ、収率８６％）を得た。
MS (ESI) m/z 510.0 (M+H)
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.83 (s, 1 H), 7.57 (d, 1 H, J=8.31 Hz), 7.39 (d, 1 H, J=2.27 Hz), 6.40 (dd, 1 H, J=8.44, 2.39 Hz), 6.32 (d, 1 H, J=2.52 Hz), 5.16 (s, 2 H), 4.43 (q, 2 H, J=7.05 Hz), 4.09 (s, 3 H), 3.74 (s, 3 H), 3.56 (s, 3 H), 1.43 (t, 3 H, J=7.18 Hz), 1.40 (s, 9 H)
１Ｇ エチル ４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレートの製造
Figure 0005567137
 エチル ４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（実施例１Ｆ、５．０４６ｇ、９．９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４９．５ｍＬ）溶液にヨウ化エチル（１．６０１ｍＬ、１９．８１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６．４５ｇ、１９．８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で６０分間加熱し、室温に冷却した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、吸引濾過して炭酸セシウムを除去した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせて１０％塩化リチウム（３ｘ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物を次に用いた。
MS (ESI) m/z 538.1 (M+H)
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.79 (s, 1 H), 7.62 (d, 1 H J=8.28 Hz), 7.43 (s, 1 H), 6.39 (dd, 1 H, J=8.41, 2.38 Hz), 6.32 (d, 1 H, J=2.26 Hz), 5.20 (s, 2 H), 4.79 (q, 2 H, J=7.03 Hz), 4.41 (q, 2 H, J=7.28 Hz), 4.07 (s, 3 H), 3.74 (s, 3 H), 3.61 (s, 3 H), 1.44 (t, 3 H, J=7.15 Hz), 1.41 (s, 9 H), 1.37 (t, 3 H, J=7.03 Hz)
１Ｈ ４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸の製造
Figure 0005567137
 エチル ４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（実施例１Ｇ、５．３２ｇ、９．９ｍｍｏｌ）のエタノール（４９．５ｍＬ）溶液に１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（４９．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を６０℃で３時間加熱し、室温に冷却した。減圧濃縮してエタノールを除去した。１Ｎ ＨＣｌで残渣を酸性化し、生成物を吸引濾過により回収した。減圧乾燥後、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸（４．３ｇ、８．４４ｍｍｏｌ、２工程で収率８５％）を白色の固形物として単離した。
MS (ESI) m/z 510.0 (M+H)
１Ｉ ｔｅｒｔ−ブチル ７−（ジシクロプロピルカルバモイル）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル（２，４−ジメトキシベンジル）カルバメートの製造
Figure 0005567137
 ４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸（実施例１Ｈ、０．８９ｇ、１．７４７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１７．４７ｍＬ）混合物にジシクロプロピルアミン 塩酸塩（０．３０３ｇ、２．２７１ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．４９９ｍＬ、４．５４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０２１ｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（０．７９７ｇ、２．０９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌し、５０℃で４５分間加熱した。反応物を室温に冷却した。アセトニトリルを減圧除去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびジクロロメタンで分液処理した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。Ｉｓｃｏ ８０ｇカラムを用い、１−４％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するフラッシュクロマトグラフィーでクルードな混合物を精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ７−（ジシクロプロピルカルバモイル）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル（２，４−ジメトキシベンジル）カルバメート（０．８ｇ、収率７８％）を灰白色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 589.0 (M+H)
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.78 (s, 1 H), 7.67 (d, 1 H, J=8.28 Hz), 6.85 (s, 1 H), 6.40 (dd, 1 H, J=8.41, 2.38 Hz), 6.33 (d, 1 H, J=2.51 Hz), 5.20 (s, 2 H), 4.58 (q, 2 H, J=7.03 Hz), 4.02 (s, 3 H), 3.74 (s, 3 H), 3.62 (s, 3 H), 2.77 - 2.85 (m, 2 H), 1.42 (s, 9 H), 1.39 (t, 3 H, J=7.40 Hz), 0.80 - 0.89 (m, 4 H), 0.72 - 0.78 (m, 4 H)
１Ｊ ４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミドの製造
Figure 0005567137
 ｔｅｒｔ−ブチル ７−（ジシクロプロピルカルバモイル）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル（２，４−ジメトキシベンジル）カルバメート（実施例１Ｉ、２．６６ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３３．８ｍＬ）溶液にＴＦＡ（１１．２８ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で４５分間撹拌し、減圧濃縮した。粗残渣を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウムで分液処理した。水層を酢酸エチル（２ｘ）で抽出し、有機物を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。Ｉｓｃｏ ４０ｇカラムを用い、４−１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で精製するフラッシュクロマトグラフィーでクルードな混合物を精製し、４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド（１．２ｇ、３．５５ｍｍｏｌ、収率７９％）を淡黄色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 339.2 (M+H)
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.95 (s, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 4.51 (q, 2 H J=7.13 Hz), 4.04 (s, 3 H), 2.89 - 2.98 (m, 2 H), 1.35 (t, 3 H), 0.82 - 0.91 (m, 4 H), 0.70 - 0.81 (m, 4 H)
１ Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−４−（チアゾール−２−イルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミドの製造
４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド（実施例１Ｊ、３０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、２−ブロモチアゾール（１１．９８μＬ、０．１３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２．１８ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２４．８４ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）およびナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（１３．６３ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）の混合物にＰｈＭｅ（８８７μＬ）を加えた。混合物に５分間アルゴンガスをスパージし、８５℃で５．５時間加熱した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅプラグに通して濾過し、濃縮した。粗残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−４−（チアゾール−２−イルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド（４ｍｇ、収率１０．４９％）をいくらかの回収された出発物質と共に得た。
MS (ESI) m/z 423.0 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.14 (s, 1H), 7.47 (d, 1H, J = 3.57 Hz), 7.24 (s, 1H), 7.14 (d, 1H, J = 3.57 Hz), 4.63 (q, 2H, J = 6.87 Hz), 4.05 (s, 3H), 2.88 − 2.99 (m, 2H), 1.39 (t, 3H, J = 7.01 Hz), 0.73 − 0.81 (m, 4H), 0.64 − 0.70 (m, 4H)
実施例２
Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−４−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド
Figure 0005567137
 ２Ａ ４−（３−ベンゾイルチオウレイド）−Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミドの製造
Figure 0005567137
 ４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド（実施例１Ｊ、２３４ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）およびベンゾイル イソチオシアネート（０．１ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）のアセトン（３ｍｌ）溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、水を加えた。得られた茶色の固形物を濾過により回収し、風乾し、４−（３−ベンゾイルチオウレイド）−Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド（３０６ｍｇ、収率８８％）を得た。
MS (ESI) 保持時間 = 1.86 分、m/z 502 (M+H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.44 (br. s., 1 H) 7.99 - 8.07 (m, 2 H) 7.64 - 7.74 (m, 1 H) 7.58 (t, J=7.65 Hz, 2 H) 7.34 (s, 1 H) 4.47 (br. s., 2 H) 4.11 (s, 3 H) 2.90 - 2.99 (m, 2 H) 2.08 (s, 1 H) 1.28 (br. s., 3 H) 0.64 - 0.81 (m, 8 H).
２Ｂ Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−４−チオウレイド−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミドの製造
Figure 0005567137
 ４−（３−ベンゾイルチオウレイド）−Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド（実施例２Ａ、３０６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）および１Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ、１０．００ｍｍｏｌ）／ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）を６０℃で１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、濃縮した。残存した水溶液を酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール ０−４％）で精製し、Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−４−チオウレイド−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミドを黄色の固形物として得た（１９９ｍｇ、収率８２％）。
MS (ESI) m/z 398 (M+H).
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 11.02 (br. s., 1 H) 9.27 (s, 2 H) 7.75 (s, 1 H) 6.89 (s, 1 H) 4.52 (q, J=7.12 Hz, 2 H) 4.06 (s, 3 H) 2.77 - 2.90 (m, 2 H) 1.45 (t, J=7.15 Hz, 3 H) 0.73 - 0.97 (m, 8 H).
２ Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−４−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミドの製造
Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−４−チオウレイド−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド（実施例２Ｂ、４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびクロロアセトン（６２．４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）／ＥｔＯＨ（２ｍｌ）を８０℃で２０分間加熱した。反応物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、水層をジクロロメタン（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール ０−７％）で精製し、Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−４−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド（９ｍｇ、収率１２％）を白色の固形物として得た。
MS (CI) m/z 436.1 (M+H)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.70 (br s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.61 (q, 2H, J = 7.19 Hz), 4.04 (s, 3H), 2.88 − 2.98 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.38 (t, 3H, J = 7.15 Hz), 0.72 − 0.81 (m, 4H), 0.62 − 0.70 (m, 4H)
実施例３
Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−４−（４−（フルオロメチル）チアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド
Figure 0005567137
 ３Ａ １−ブロモ−３−フルオロプロパン−２−オンの製造
Figure 0005567137
 臭素（０．３６ｍＬ、７．０２ｍｍｏｌ）を１−フルオロプロパン−２−オン（０．５１ｍＬ、７．０２ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（２５ｍｌ）溶液に滴下して加えた。該溶液を４５℃で３時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水でクエンチした。ジクロロメタン（３ｘ）で抽出し、有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０−２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、１−ブロモ−３−フルオロプロパン−２−オンを黄色の油状物として得た（１１８ｍｇ、６５％）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 5.14 (s, 1 H) 5.02 (s, 1 H) 4.10 (d, J=2.86 Hz, 2 H).
３ Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−４−（４−（フルオロメチル）チアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミドの製造
実施例２と同じ製造方法の用い、Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−４−チオウレイド−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド（実施例２Ｂ）および１−ブロモ−３−フルオロプロパン−２−オン（実施例３Ａ）から製造した。
MS (ESI) 保持時間 = 1.94 分, m/z 454 (M+H).
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 9.34 (br. s., 1 H) 7.75 (s, 1 H) 6.96 (d, J=3.52 Hz, 1 H) 6.90 (s, 1 H) 5.27 - 5.53 (m, 2 H) 4.75 (q, J=7.12 Hz, 2 H) 3.98 - 4.11 (m, 3 H) 2.76 - 2.91 (m, 2 H) 1.54 (t, J=7.04 Hz, 3 H) 0.70 - 0.94 (m, 8 H).
実施例４
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド
Figure 0005567137
 実施例２の報告と同じ製造方法を用い、Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−４−チオウレイド−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド（実施例２Ｂ）および１−クロロ−３，３−ジメチルブタン−２−オンから製造した。
MS (ESI) 保持時間 = 1.99 分、m/z 478 (M+H).
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.74 (s, 1 H) 6.90 (s, 1 H) 6.48 (s, 1 H) 4.74 (q, J=7.03 Hz, 1 H) 4.04 (s, 3 H) 2.77 - 2.90 (m, 2 H) 1.53 (t, J=7.03 Hz, 3 H) 1.37 (s, 9 H) 0.70 - 0.96 (m, 8 H).
実施例５
Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−４−（４−（イソプロピルスルホニルメチル）チアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド
Figure 0005567137
 ５Ａ １−クロロ−１−（イソプロピルスルホニル）プロパン−２−オンの製造
Figure 0005567137
 塩化スルフリル（０．２４８ｍＬ、３．０５ｍｍｏｌ）を１−（イソプロピルスルホニル）プロパン−２−オン（４１８ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）の１：１ ＡｃＯＨ／ＤＣＭ（１６ｍｌ）に０℃で滴下して加えた。反応物を室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、次いでジクロロメタンで希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２ｘ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮すると、８００ｍｇの無色の油状物が残った。該物質をさらに精製することなく用いた。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 5.19 (s, 1 H) 3.65 (dt, J=13.66, 6.90 Hz, 1 H) 2.56 (s, 3 H) 1.45 (dd, J=6.94, 3.05 Hz, 6 H).
５ Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−４−（４−（イソプロピルスルホニルメチル）チアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミドの製造
実施例２の報告と同じ製造方法を用い、Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−４−チオウレイド−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド（実施例２Ｂ）および１−クロロ−１−(イソプロピルスルホニル）プロパン−２−オン（実施例５Ａ）から製造した。
MS (ESI) 保持時間 = 1.84 分、m/z 542 (M+H).
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.82 (s, 1 H) 7.01 (s, 1 H) 6.90 (s, 1 H) 4.73 (q, J=7.04 Hz, 2 H) 4.35 (s, 2 H) 4.06 (s, 3 H) 3.36 (quin, J=6.88 Hz, 1 H) 2.79 - 2.91 (m, 2 H) 1.53 (t, J=7.04 Hz, 3 H) 1.43 (d, J=6.82 Hz, 6 H) 0.74 - 0.92 (m, 8 H).
実施例６
Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−４−（４−プロピルチアゾール−２−イルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド
Figure 0005567137
 実施例２の報告と同じ製造方法を用い、Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−４−チオウレイド−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド（実施例２Ｂ）および１−ブロモペンタン−２−オンから製造した。
MS (ESI) 保持時間 = 1.94 分、m/z 464 (M+H).
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.43 - 9.78 (m, 1 H) 7.71 (s, 1 H) 6.89 (s, 1 H) 6.48 (s, 1 H) 4.75 (q, J=7.04 Hz, 2 H) 4.04 (s, 3 H) 2.76 - 2.92 (m, 2 H) 2.68 (t, J=7.37 Hz, 2 H) 1.76 (dq, J=14.94, 7.42 Hz, 2 H) 1.53 (t, J=7.04 Hz, 3 H) 1.01 (t, J=7.26 Hz, 3 H) 0.69 - 0.94 (m, 8 H).
実施例７
Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−４−（４−エチルチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド
Figure 0005567137
 Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−４−チオウレイド−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド（実施例２Ｂ）および１−ブロモブタン−２−オンから、実施例２の報告と同じ製造方法を用いて製造した。
MS (ESI) m/z 450 (M+H).
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.71 (s, 1 H) 6.89 (s, 1 H) 6.49 (s, 1 H) 4.75 (q, J=7.03 Hz, 2 H) 4.04 (s, 3 H) 2.80 - 2.88 (m, 2 H) 2.75 (q, J=7.45 Hz, 1 H) 1.54 (t, J=7.15 Hz, 2 H) 1.33 (t, J=7.40 Hz, 2 H) 0.82 (br. s., 8 H).
実施例８
Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−４−（４−(ピリジン−２−イル）チアゾール−２−イルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド
Figure 0005567137
 ４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド（実施例１Ｊ、７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびベンゾイル イソチオシアネート（３６μｌ、０．２７ｍｍｏｌ）のアセトン（１ｍＬ）溶液を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をＥｔＯＨ（１．５ｍｌ）にとり、Ｋ２ＣＯ３（４０ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で３時間加熱した。室温に冷却し、２−ブロモ−１−（ピリジン−２−イル）エタノン 臭化水素酸塩（１３９．４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃で２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０−７％ ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）で精製した。プレパラティブＨＰＬＣで再精製し、１０．２ｍｇ（収率１０％）のＮ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−４−（４−(ピリジン−２−イル）チアゾール−２−イルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミドを茶色の固形物として得た。
MS (ESI) 保持時間 = 1.78 分, m/z 499 (M+H).
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 10.9 (s, 1 H), 8.2 (bs, 1 H), 7.81 (d, 1 H), 7.75 (s, 1H), 3.92 (m, 4H), 3.77 (q, 2H, J = 7.8 Hz), 2.52-2.81 (m, 7H).
実施例９
Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミドの製造
Figure 0005567137
 該化合物は実施例２に従い、３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロアセトンを用いて製造され、Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミドを得た。
MS (ESI) m/z 490.0 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.71 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.63 (q, 2H), 4.05 (s, 3H), 2.89 − 2.98 (m, 2H), 1.40 (t, 3H, J = 6.87 Hz), 0.74 − 0.80 (m, 4H), 0.64 − 0.71 (m, 4H)
実施例１０
Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−４−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミドの製造
Figure 0005567137
 ４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド（実施例１Ｊ、８６．３ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）をアセトンに溶解し、ベンゾイルイソチオシアネート（３７．８μＬ、０．２８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧除去した。残渣をエタノール（１５００μＬ）にとり、Ｋ２ＣＯ３（４９．３ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で３時間加熱した。２−ブロモプロパノール（４５．４ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、さらなる２−ブロモプロパノール（〜１００ｍｇ）を加えた。６０℃で１６時間撹拌した。さらに２−ブロモプロパノールを加え、反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。エタノールを減圧濃縮して除去した。Ｉｓｃｏ １２ｇカラムを用い、２−１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで粗残渣を精製した。プレパラティブＨＰＬＣによりさらに精製した。Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−４−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド（２０ｍｇ、収率１７．４７％）を白色の固形物として単離した。
MS (ESI) m/z 436.0 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.56 (br s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.62 (q, 2H, J = 6.78 Hz), 4.04 (s, 3H), 2.87 − 2.99 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.35 − 1.46 (m, 3H), 0.72 − 0.81 (m, 4H), 0.59 − 0.71 (m, 4H)
実施例１１
Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−４−（５−エチルチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド
Figure 0005567137
 実施例８と同じ製造方法を用い、２−ブロモブタノールおよび４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド（実施例１Ｊ）から製造した。
MS (ESI) 保持時間 = 1.86 分, m/z 450 (M+H).
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.91 - 9.22 (m, 1 H) 7.71 (s, 1 H) 7.14 (s, 1 H) 6.89 (s, 1 H) 4.75 (q, J=6.94 Hz, 2 H) 4.05 (s, 3 H) 2.80 - 2.89 (m, 4 H) 1.55 (t, J=5.00 Hz, 3 H) 1.37 (t, J=7.49 Hz, 3 H) 0.73 - 0.92 (m, 8 H).
実施例１２
２−（７−（ジシクロプロピルカルバモイル）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチアゾール−４−カルボキシアミド
Figure 0005567137
 １２Ａ ２−（７−（ジシクロプロピルカルバモイル）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロ イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）チアゾール−４−カルボン酸の製造
Figure 0005567137
 ４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド（１Ｊ、３００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）およびベンゾイルイソチオシアネート（０．１６ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）／アセトン（４ｍｌ）を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をＥｔＯＨ（６ｍｌ）にとった。Ｋ２ＣＯ３（１７２ｍｇ、１．２４１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６０℃で３時間加熱した。反応物を室温に冷却し、エチル ３−ブロモ−２−オキソプロパノエート（６９２ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７０℃で終夜加熱した。環化段階が完了すると、１Ｎ ＮａＯＨ（６．３ｍＬ、６．３０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、６０℃で４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去した。残渣である水溶液をｐＨ１に酸性化し、沈殿物を吸引濾過で除去し、水、ＥｔＯＡｃ、次いでジクロロメタンで洗浄し、２−（７−（ジシクロプロピルカルバモイル）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）チアゾール−４−カルボン酸（３２５ｍｇ、収率７９％）を茶色の固形物として得た。
MS (ESI) 保持時間 = 1.85 分, m/z 466 (M+H).
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.16 (s, 1 H) 7.94 (s, 1 H) 7.26 (s, 1 H) 4.63 (q, J=6.94 Hz, 2 H) 4.05 (s, 3 H) 3.36 (br. S., 1 H) 2.89 − 2.99 (m, 2 H) 1.40 (t, J=7.03 Hz, 3 H) 0.61 − 0.83 (m, 8 H).
１２ ２−（７−（ジシクロプロピルカルバモイル）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチアゾール−４−カルボキシアミドの製造
Figure 0005567137
 ２−（７−（ジシクロプロピルカルバモイル）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）チアゾール−４−カルボン酸（実施例１２Ａ、４４ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（２ｍｌ）にＨＡＴＵ（１０８ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０６６ｍＬ、０．３７８ｍｍｏｌ）、およびジメチルアミン（０．０１３ｍＬ、０．１８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌し、次いで溶媒を減圧除去した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、２−（７−（ジシクロプロピルカルバモイル）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチアゾール−４−カルボキシアミド（１０ｍｇ、収率２１％）を茶色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 493 (M+H)
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 9.45 (br. S., 1 H) 7.81 (s, 1 H) 7.43 (s, 1 H) 6.90 (s, 1 H) 4.74 (q, J=7.03 Hz, 2 H) 4.05 (s, 3 H) 3.31 (br. S., 3 H) 3.13 (br. S., 3 H) 2.75 − 2.90 (m, 2 H) 1.54 (t, J=7.15 Hz, 3 H) 0.65 − 0.96 (m, 8 H).
実施例１３−１７は実施例１２に記載される製造方法を用いて製造された。
実施例１３
Ｎ‐シクロプロピル-２−（７−（ジシクロプロピルカルバモイル）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）チアゾール−４−カルボキシアミド
Figure 0005567137
 MS (ESI) 保持時間 = 1.99 分, m/z 505 (M+H).
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.07 (s, 1 H) 7.74 (s, 1 H) 7.26 (s, 1 H) 4.73 (q, J=7.03 Hz, 1 H) 4.13 (s, 3 H) 2.94 - 3.04 (m, 2 H) 2.85 - 2.93 (m, 1 H) 1.51 (t, J=7.03 Hz, 2 H) 0.67 - 0.95 (m, 12 H).
実施例１４
Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）チアゾール−２−イルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド
Figure 0005567137
 MS (ESI) 保持時間 = 1.87 分, m/z 535 (M+H).
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 9.21 (br. s., 1 H) 7.76 (s, 1 H) 7.56 (s, 1 H) 6.81 - 6.94 (m, 1 H) 4.74 (q, J=7.11 Hz, 2 H) 4.07 (s, 3 H) 3.79 (br. s., 4 H) 3.50 (d, J=4.52 Hz, 2 H) 2.74 - 2.90 (m, 2 H) 1.60 (s, 2 H) 1.54 (t, J=7.03 Hz, 3 H) 0.70 - 0.94 (m, 8 H).
実施例１５
Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−４−（（４−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チオフェニル）カルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド
Figure 0005567137
 MS (ESI) 保持時間 = 1.88 分, m/z 583 (M+H).
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 9.31 (br. s., 1 H) 7.77 (s, 1 H) 7.69 - 7.75 (m, 1 H) 6.91 (s, 1 H) 4.85 - 4.99 (m, 1 H) 4.64 - 4.81 (m, 2 H) 4.07 (s, 3 H) 3.45 - 3.61 (m, 2 H) 3.35 (br. s., 1 H) 3.19 (dt, J=13.36, 8.12 Hz, 2 H) 2.75 - 2.91 (m, 2 H) 2.57 - 2.72 (m, 1 H) 2.42 (ddd, J=14.49, 7.53, 7.34 Hz, 1 H) 1.54 (t, J=6.90 Hz, 3 H) 0.69 - 0.94 (m, 8 H)
実施例１６
Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−４−（４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−イルアミノ）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド
Figure 0005567137
 MS (ESI) 保持時間 = 2.05 分, m/z 555 (M+H).
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.00 (s, 1 H) 7.73 (s, 1 H) 7.70 (s, 1 H) 7.19 (s, 1 H) 4.68 (q, J=7.03 Hz, 2 H) 4.51 (t, J=12.80 Hz, 1 H) 4.34 (t, J=7.40 Hz, 1 H) 4.06 (s, 3 H) 3.96 (t, J=13.18 Hz, 1 H) 3.86 (t, J=7.65 Hz, 1 H) 2.87 - 3.02 (m, 2 H) 2.34 - 2.59 (m, 2 H) 1.45 (t, J=6.90 Hz, 3 H) 0.72 - 0.95 (m, 8 H).
実施例１７
（４−（アゼチジン−１−カルボニル）チアゾール−２−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド
Figure 0005567137
 MS (ESI) 保持時間 = 1.95 分, m/z 505 (M+H).
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.03 (s, 1 H) 7.70 (s, 1 H) 7.21 (s, 1 H) 4.78 (t, J=7.53 Hz, 2 H) 4.69 (q, J=7.03 Hz, 2 H) 4.19 (t, J=7.78 Hz, 2 H) 4.08 (s, 3 H) 2.95 (ddd, J=7.22, 3.45, 3.14 Hz, 2 H) 2.27 - 2.48 (m, 2 H) 1.47 (t, J=7.03 Hz, 3 H) 0.69 - 0.93 (m, 8 H).
実施例１８
エチル ２−（７−（ジシクロプロピルカルバモイル）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）チアゾール−４−カルボキシレート
Figure 0005567137
 該化合物を、実施例２に従い、ブロモピルビン酸エチルおよびＮ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−４−チオウレイド−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド（実施例２Ｂ）から製造し、エチル ２−（７−（ジシクロプロピルカルバモイル）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）チアゾール−４−カルボキシレートを黄色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 494.1 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.42 (br s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.62 (q, 2H), 4.30 (q, 2H, J = 7.15 Hz), 4.05 (s, 3H), 2.89 − 2.97 (m, 2H), 1.39 (t, 3H, J = 7.01 Hz), 1.32 (t, 3H, J = 7.15 Hz), 0.74 − 0.80 (m, 4H), 0.64 − 0.70 (m, 4H)
実施例１９
エチル ２−（７−（ジシクロプロピルカルバモイル）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）チアゾール−５−カルボキシレート
Figure 0005567137
 該化合物を実施例２に従い、エチル ２−クロロ−２−ホルミルアセテートおよびＮ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−４−チオウレイド−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド（実施例２Ｂ）から製造し、エチル ２−（７−（ジシクロプロピルカルバモイル）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）チアゾール−５−カルボキシレート（１８．５ｍｇ、収率１７％）を淡黄色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 494.0 (M+H)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.95 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.63 (q, 2H, J = 7.19 Hz), 4.28 (q, 2H, J = 7.19 Hz), 4.06 (s, 3H), 2.88 − 3.00 (m, 2H), 1.44 (t, 3H, J = 7.03 Hz), 1.32 (t, 3H, J = 7.15 Hz), 0.73 − 0.81 (m, 4H), 0.63 − 0.70 (m, 4H)
実施例２０
Ｎ‐シクロプロピル-２−（７−（ジシクロプロピルカルバモイル）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）チアゾール−５−カルボキシアミド
Figure 0005567137
 ２０Ａ ２−（７−（ジシクロプロピルカルバモイル）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸の製造
Figure 0005567137
 エチル ２−（７−（ジシクロプロピルカルバモイル）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）チアゾール−５−カルボキシレート（実施例１９、１４．６ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２９６μＬ）溶液に１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２９６μＬ）を加えた。反応混合物を室温で３時間、５０℃で１８時間撹拌した。室温に冷却後、減圧濃縮してエタノールを除去した。１Ｎ ＨＣｌで残渣を酸性化し、固形の生成物を濾取した。２−（７−（ジシクロプロピルカルバモイル）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸を淡黄色の固形物として得、それをクルードのまま次反応に用いた。
MS (ESI) m/z 465.9 (M+H)
２０ Ｎ‐シクロプロピル-２−（７−（ジシクロプロピルカルバモイル）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）チアゾール−５−カルボキシアミドの製造
２−（７−（ジシクロプロピルカルバモイル）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（実施例２０Ａ、１３．９７ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３００μＬ）混合物にシクロプロピルアミン（４．１６μＬ、０．０６０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４．８３ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、およびヒューニッヒ塩基（１５．７２μＬ、０．０９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣をＭｅＯＨにとり、プレパラティブＨＰＬＣで精製した。Ｎ−シクロプロピル−２−（７−（ジシクロプロピルカルバモイル）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）チアゾール−５−カルボキシアミド（３ｍｇ、収率１９．８２％）を白色の固形物として単離した。
MS (ESI) m/z 505.0 (M+H)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.36 (br s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.63 (q, 2H, J = 7.11 Hz), 4.05 (s, 3H), 2.89 − 3.00 (m, 2H), 2.76 (tq, 1H, J = 7.25, 3.70 Hz), 1.41 (t, 3H, J = 7.03 Hz), 0.74 − 0.81 (m, 4H), 0.64 − 0.72 (m, 6H), 0.51 − 0.59 (m, 2H)
実施例２１
Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−４−（５−（モルホリン−４−カルボニル）チアゾール−２−イルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド
Figure 0005567137
 該化合物を実施例２０に従い、モルホリンおよび２−（７−（ジシクロプロピルカルバモイル）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（実施例２０Ａ）を用いて製造し、Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−４−（５−（モルホリン−４−カルボニル）チアゾール−２−イルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミドを白色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 535.1 (M+H)
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.08 (s, 1H), 7.79 − 7.93 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.74 (q, 2H, J = 7.28 Hz), 4.12 (s, 3H), 3.81 − 3.88 (m, 2H), 3.72 − 3.80 (m, 2H), 2.91 − 3.02 (m, 2H), 1.52 (t, 3H, J = 7.15 Hz), 0.83 − 0.93 (m, 4H), 0.72 − 0.84 (m, 4H)
実施例２２
Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−４−（５−（ピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−イルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド
Figure 0005567137
 該化合物を実施例２０に従い、ピロリジンおよび２−（７−（ジシクロプロピルカルバモイル）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（実施例２０Ａ）を用いて製造し、Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−４−（５−（ピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−イルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミドを得た。
MS (ESI) m/z 519.1 (M+H).
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ 8.58 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.71 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 4.20 (s, 3H), 3.87 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.97 - 3.05 (m, 2H), 2.10 - 2.19 (m, 2H), 1.98 - 2.07 (m, 2H), 1.51 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.88 - 0.95 (m, 4H), 0.80 - 0.86 (m, 4H)
実施例２３
２−（７−（ジシクロプロピルカルバモイル）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルチアゾール−５−カルボキシアミド
Figure 0005567137
 該化合物を実施例２０に従い、Ｎ−メチルプロパン−２−アミンおよび２−（７−（ジシクロプロピルカルバモイル）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（実施例２０Ａ）を用いて製造し、２−（７−（ジシクロプロピルカルバモイル）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルチアゾール−５−カルボキシアミドを得た。
MS (ESI) m/z 521.1 (M+H).
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ: 8.68 (s, 1H), 7.87 (s., 1H), 7.32 (s, 1H), 4.74 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.24 (s, 3H), 3.18 (br. s., 3H), 2.99 - 3.06 (m, 2H), 1.53 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.89 - 0.96 (m, 4H), 0.81 - 0.88 (m, 4H)
実施例２４
２−（７−（ジシクロプロピルカルバモイル）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチアゾール−５−カルボキシアミド
Figure 0005567137
 該化合物を実施例２０に従い、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンおよび２−（７−（ジシクロプロピルカルバモイル）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（実施例２０Ａ）を用いて製造し、２−（７−（ジシクロプロピルカルバモイル）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチアゾール−５−カルボキシアミドを得た。
MS (ESI) m/z 493.1 (M+H).
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ: 8.56 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.72 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.22 (s, 3H), 3.15 − 3.45 (br. S, 6 H), 2.97 - 3.05 (m, 2H), 2.91 (s, 1H), 1.54 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.88 - 0.95 (m, 4H), 0.80 - 0.86 (m, 4H)
実施例２５
２−（７−（ジシクロプロピルカルバモイル）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イル）−Ｎ−メチルチアゾール−５−カルボキシアミド
Figure 0005567137
 実施例２０に従って該化合物を製造した。
MS (ESI) m/z 597.0 (M+H).
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ: 8.74 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 5.34 - 5.45 (m, 1H), 4.78 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.28 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.49 - 3.59 (m, 1H), 3.22 − 3.33 (m, 1H), 3.00 - 3.10 (m, 2H), 2.94 (s, 1H), 2.47 - 2.66 (m, 2H), 1.57 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.34 − 1.45 (M, 1H), 0.91 - 0.99 (m, J = 6.5 Hz, 4H), 0.83 - 0.90 (m, 4H)
実施例２６
Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−４−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イルアミノ）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド
Figure 0005567137
 該化合物を実施例２に従い、３−ブロモ−２−ブタノン（０．０３４ｍｌ、０．３２３ｍｍｏｌ）を用いて製造し、Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−４−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イルアミノ）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド（５９．１７ｍｇ、収率４４．３％）を淡黄色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 450.1 (M+H)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.15 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.61 (q, 2H, J = 7.03 Hz), 4.04 (s, 3H), 2.88 − 2.98 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.38 (t, 3H, J = 7.03 Hz), 0.73 − 0.80 (m, 4H), 0.62 − 0.71 (m, 4H)
実施例２７
Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−４−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド
Figure 0005567137
 実施例２のものと同様の製造方法を用いて製造した。
MS (ESI) 保持時間 = 1.95 分, m/z 462 (M+H).
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.12 (s, 1 H) 7.22 (s, 1 H) 4.68 (q, J=7.12 Hz, 2 H) 4.10 (s, 3 H) 2.86 - 3.02 (m, 4 H) 2.80 (t, J=7.07 Hz, 2 H) 2.43 - 2.61 (m, 2 H) 1.46 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 0.70 - 0.90 (m, 8 H).
実施例２８
Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−４−（４−エチル−５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド
Figure 0005567137
 ２８Ａ ２−ブロモペンタン−３−オンの製造
Figure 0005567137
 Chem. Comm. 2004, 470-471に記載される製造方法により製造した。
２８ Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−４−(4−エチル−５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミドの製造
実施例２のものと同様の製造方法を用い、実施例２６Ａから製造した。
MS (ESI) m/z 464 (M+H).
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.81 − 9.19 (m, 1 H) 7.69 (s, 1 H) 6.89 (s, 1 H) 4.75 (q, J=7.12 Hz, 2 H) 4.03 (s, 3 H) 2.78 − 2.93 (m, 2 H) 2.63 (q, J=7.48 Hz, 2 H) 2.37 (s, 3 H) 1.53 (t, J=7.04 Hz, 3 H) 1.26 (t, J=7.48 Hz, 3 H) 0.73 − 0.95 (m, 8 H).
実施例２９
Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−４−（５−メチル−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミドの製造
Figure 0005567137
 実施例２に従い、３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロブタン−２−オンを用いて該化合物を製造し、Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−４−（５−メチル−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミドを白色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 504.0 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.14 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.62 (q, 2H, J = 6.97 Hz), 4.04 (s, 3H), 2.89 − 2.98 (m, 2H), 1.40 (t, 3H, J = 6.87 Hz), 0.73 − 0.80 (m, 4H), 0.65 − 0.71 (m, 4H)
実施例３０
Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−４−（４−メチル−５−（メチルスルホニル）チアゾール−２−イルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミドの製造
Figure 0005567137
 ３０Ａ １−ブロモ−１−（メチルスルホニル）プロパン−２−オンの製造
Figure 0005567137
 丸底フラスコ内のメタンスルホニルアセトン（０．５ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（７．３４ｍＬ）およびジクロロメタン（１１．０２ｍＬ）溶液に臭素（０．１８９ｍＬ、３．６７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温で９０分間撹拌した。溶媒を減圧除去した。残渣をエーテルにとり、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｘ）で洗浄した。有機物を減圧濃縮した。１−ブロモ−１−（メチルスルホニル）プロパン−２−オン（０．３３２ｇ、収率４２％）を油状物として単離した。
MS (CI) m/z 215.0 (M+H)
３０ Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−４−（４−メチル−５−(メチルスルホニル）チアゾール−２−イルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミドの製造
実施例１に従い、１−ブロモ−１−（メチルスルホニル）プロパン−２−オン（２８Ａ、３２．５ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）を用いて該化合物を製造し、Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−４−（４−メチル−５−(メチルスルホニル）チアゾール−２−イルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド（１２．５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、収率３０．６％）を灰白色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 514.1 (M+H)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.00 (br s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.59 (q, 2H, J = 6.78 Hz), 4.06 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.88 − 2.98 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.41 (t, 3H, J = 6.90 Hz), 0.72 − 0.81 (m, 4H), 0.62 − 0.71 (m, 4H)
実施例３１
４−（５−クロロ−４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミドの製造
Figure 0005567137
 実施例２に従い、１，１−ジクロロプロパン−２−オン（１４．２６μＬ、０．１４７ｍｍｏｌ）を用いて該化合物を製造し、４−（５−クロロ−４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド（４．３５ｍｇ、収率１８．９％）を淡緑色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 470.1 (M+H)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.34 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.58 (q, 2H, J = 7.28 Hz), 4.04 (s, 3H), 2.88 − 2.98 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.40 (t, 3H, J = 6.90 Hz), 0.73 − 0.81 (m, 4H), 0.63 − 0.70 (m, 4H)
実施例３２
Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−４−（５，５−ジメチル−７−オキソ−４，５，６，７‐テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミドの製造
Figure 0005567137
 実施例２に従い、２−クロロ−５，５−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジオン（３４．９ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を用いて該化合物を製造し、Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−４−（５，５−ジメチル−７−オキソ−４，５，６，７‐テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド（１１．２４ｍｇ、収率２１．７％）を淡黄色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 518.2 (M+H)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.93 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.62 (q, 2H), 4.06 (s, 3H), 2.89 − 2.98 (m, 2H), 2.80 (s, 2H), 2.40 (s, 2H), 1.41 (t, 3H, J = 7.03 Hz), 1.09 (s, 6H), 0.73 − 0.80 (m, 4H), 0.63 − 0.71 (m, 4H)
実施例３３
４−（５，５−ジオキソ−４，５，６，７‐テトラヒドロ−５λ ６ −チオピラノ［４，３−ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−７−カルボン酸 ジシクロプロピルアミドの製造
Figure 0005567137
 ３３Ａ ３−ブロモジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４（３Ｈ）−オンの製造
Figure 0005567137
 テトラヒドロチオピラン−４−オン（０．５ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５１．２ｍＬ）およびメタノール（２０．４９ｍＬ）混合物にテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム トリブロミド（２．２８３ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。溶媒を減圧除去した。クルードな固形物とエーテル（３ｘ）でトリチュレートした。エーテル層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。生成物を淡オレンジ色の油状物として単離した。物質を直ちに次反応に用いた。
３３Ｂ ３−ブロモ−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ ６ −チオピラン−４−オンの製造
Figure 0005567137
 冷却（０℃）した３−ブロモジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４（３Ｈ）−オン（実施例３３Ａ、０．７９１ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（２０．２７ｍＬ）にｍＣＰＢＡ（１．７４９ｇ、１０．１４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温に昇温した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応混合物をクエンチした。水層をジクロロメタンで抽出した（２ｘ）。有機物を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、３−ブロモ−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオピラン−４−オンを白色の固形物として得、直ちに次反応に用いた。
３３ ４−（５，５−ジオキソ−４，５，６，７‐テトラヒドロ−５λ ６ −チオピラノ［４，３−ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−７−カルボン酸 ジシクロプロピルアミドの製造
実施例１に従い、３−ブロモ−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオピラン−４−オン（実施例３３Ｂ、３２．５ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）を用いて該化合物を製造し、４−（５，５−ジオキソ−４，５，６，７‐テトラヒドロ−５λ６−チオピラノ［４，３−ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−７−カルボン酸 ジシクロプロピルアミド（９ｍｇ、収率１７．５６％）を淡黄褐色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 526.2 (M+H)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.16 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.61 (q, 2H, J = 6.78 Hz), 4.54 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.49, (7, 2H, J = 6.02 Hz), 3.16 (t, 2H, J = 8.16 Hz), 2.89 − 2.97 (m, 2H), 1.38 (t, 3H, J = 7.03 Hz), 0.73 − 0.79 (m, 4H), 0.61 − 0.70 (m, 4H)
実施例３４
４−（５−アセチル−４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミドの製造
Figure 0005567137
 実施例２に従い、３−クロロ−２，４−ペンタンジオン（３６．０μＬ、０．３０２ｍｍｏｌ）を用いて該化合物を製造し、４−（５−アセチル−４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド（７６ｍｇ、収率１００％）を淡黄色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 478.2 (M+H)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.31 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.62 (q, 2H, J = 6.94 Hz), 4.08 (s, 3H), 2.89 − 2.99 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.44 (t, 3H, J = 7.03 Hz), 0.72 − 0.81 (m, 4H), 0.64 − 0.72 (m, 4H)
実施例３５
Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−４−（４−オキソ−４，５−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミドの製造
Figure 0005567137
 ３５Ａ ３−ブロモピペリジン−２，４−ジオンの製造
Figure 0005567137
 ピペリジン−２，４−ジオン（０．０７２ｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）の酢酸（１．５９１ｍＬ）混合物に臭素（０．０３３ｍＬ、０．６３７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温で７０分間撹拌した。ジクロロメタンを加え、濁った混合物を減圧濃縮した。残渣溶液をエチルエーテルで処理した。白色の固形物が激しく析出し、ＡｃＯＨ／エーテルをデカントした。生成物と思われる白色固形物を用いて次に進めた。該白色固形物は露光、静置すると液化し、直ちに赤色に変わった。
３５ Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−４−（４−オキソ−４，５−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミドの製造
実施例２に従い、３−ブロモピペリジン−２，４−ジオン（実施例３５Ａ）を用いて該化合物を製造し、Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−４−（４−オキソ−４，５−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド（４．５１ｍｇ、収率１２．３％）を、１０％のＮ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−４−（４−オキソ−４，５，６，７‐テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミドを含んだ白色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 489.1 (M+H)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.20 (s, 1H), 7.32 − 7.47 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.62 (d, 1H, J = 7.03 Hz), 4.66 (q, 2H, J = 7.19 Hz), 4.07 (s, 3H), 2.88 − 3.06 (m, 2H), 1.44 (t, 3H, J = 7.03 Hz), 0.72 − 0.85 (m, 4H), 0.60 − 0.72 (m, 4H)
実施例３６
エチル ２−（７−（ジシクロプロピルカルバモイル）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−６，７‐ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレートの製造
Figure 0005567137
 実施例２に従い、３−ブロモ−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルを用いて該化合物を製造し、エチル ２−（７−（ジシクロプロピルカルバモイル）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−６，７‐ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート（５ｍｇ、収率１５．３６％）を白色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 549.2 (M+H)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.83 ( br s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.56 − 4.67 (m, 4H), 4.10 (q, 2H, J = 7.19 Hz), 4.04 (s, 3H), 3.72 (t, 2H, J = 5.52 Hz), 2.87 − 2.98 (m, 2H), 2.64 − 2.73 (m, 2H), 1.38 (t, 3H, J = 7.03 Hz), 1.22 (t, 3H, J = 7.15 Hz), 0.71 − 0.81 (m, 4H), 0.60 − 0.71 (m, 4H)
実施例３７
Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−４−（４，５，６，７‐テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミドの製造
Figure 0005567137
 実施例２に従い、３−ブロモピペリジン−４−オン 臭化水素酸塩（３３．８ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）を用いて該化合物を製造し、Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−４−（４，５，６，７‐テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド（３０ｍｇ、収率６０％）を淡黄色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 477.3 (M+H)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.08 (br s, 2H), 8.25 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.63 (q, 2H, J = 6.78 Hz), 4.38 (br s, 2H), 4.06 (s, 3H), 2.85 − 2.98 (m, 4H), 1.38 (t, 3H, J = 7.03 Hz), 0.73 − 0.81 (m, 4H), 0.62 − 0.71 (m, 4H)
実施例３８
４−（５−シアノチアゾール−２−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド
Figure 0005567137
 ４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド（実施例１Ｊ、６０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）、２−クロロチアゾール−５−カルボニトリル（３８．５ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２４．４ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（４９．７ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）およびナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（２７．３ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）の混合物にＤＭＥ（１ｍｌ）を加えた。混合物に５分間アルゴンガスをパージし、８５℃で３時間加熱した。ＨＰＬＣにより反応混合物の６０％の変換が示され、反応混合物をＣｅｌｉｔｅプラグに通して濾過し、濃縮した。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、４−（５−シアノチアゾール−２−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミドを灰白色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 447.2 (M+H).
1H NMR (500 MHz, CD3OD-CDCl3) δ: 8.60 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.56 (s, 4H), 7.13 (s, 1H), 4.71 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.20 (s, 3H), 2.84 - 2.91 (m, 2H), 1.52 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.83 - 0.90 (m, 5H), 0.74 - 0.80 (m, 4H).
実施例３９
４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド
Figure 0005567137
 ４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド（実施例１Ｊ、２１．２ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６２６μＬ）溶液に水素化ナトリウム（１０．０２ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。２０分後、２−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール（５３．６ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。水で反応混合物をクエンチし、酢酸エチルで希釈した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機物を合わせて１０％ ＬｉＣｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。Ｉｓｃｏ ４ｇカラムを用い、０−５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで粗残渣を精製し、４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド（６．８ｍｇ、収率２１．８７％）を灰白色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 472.2 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.17 (s, 1H), 7.95 (d, 1H, J = 7.97 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 8.25 Hz), 7.39 (t, 1H, J = 7.97 Hz), 7.27 (s, 1H), 7.22 (t, 1H, J = 8.52 Hz), 4.70 (q, 2H, J = 7.06 Hz), 4.06 (s, 3H), 2.88 − 2.99 (m, 2H), 1.65 (br s, 1H), 1.45 (t, 3H, J = 7.01 Hz), 0.74 − 0.84 (m, 4H), 0.64 − 0.73 (m, 4H)
実施例４０
Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−４−（５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミドの製造
Figure 0005567137
 ４０Ａ ５−フルオロ−２−（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］チアゾールの製造
Figure 0005567137
 ０℃に冷却した５−フルオロ−２−メルカプトベンゾチアゾール（０．１５ｇ、０．８１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．１０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（０．０３６ｇ、０．８９１ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌後、ヨードメタン（０．０７６ｍＬ、１．２１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間かけてゆっくりと室温に昇温した。反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。５−フルオロ−２−（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］チアゾール（０．１７８ｇ、収率１１０％）を白色の固形物として単離した。この物質をさらに精製することなく用いた。
MS (ESI) m/z 200.0 (M+H)
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.68 (dd, 1H, J = 8.81, 5.04 Hz), 7.56 (dd, 1H, J = 9.57, 2.52 Hz), 7.07 (td, 1H, J = 8.81, 2.52 Hz), 2.80 (s, 3H)
４０Ｂ ５−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの製造
Figure 0005567137
 ５−フルオロ−２−（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］チアゾール（実施例４０Ａ、０．１７８ｇ、０．８９３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５．９６ｍＬ）に溶解した。ｍＣＰＢＡ（０．１５４ｇ、０．８９３ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を室温で撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応物をクエンチし、ジクロロメタンで希釈した。水層をジクロロメタン（２ｘ）で抽出した。有機物を合わせてブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。５−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（０．１８０ｇ、収率９４％）を白色の固形物として単離し、さらに精製することなく用いた。
MS (ESI) m/z 216.0 (M+H)
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.97 (dd, 1H, J = 9.07, 4.95 Hz), 7.76 (dd, 1H, J = 9.07, 2.47 Hz), 7.27 − 7.34 (m, 1H), 3.10 (s, 3H)
４０ Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−４−（５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミドの製造
４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド（実施例１Ｊ、５０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（１７．７３ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、５−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（実施例４０Ｂ、９５ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水でクエンチした。水層を酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせて１０％ 塩化リチウム溶液（２ｘ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。Ｉｓｃｏ １２ｇカラムを用い、０−５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで粗残渣を精製し、Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−４−（５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド（１３ｍｇ、収率１７．０７％）を得た。
MS (CI) m/z 490.2 (M+H)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.53 (br s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.95 8.02 (m, 1H), 7.47 (d, 1H, J = 9.82 Hz), 7.28 (s, 1H), 7.09 (t, 1H, J = 8.18 Hz), 4.69 (q, 2H, J = 7.13 Hz), 4.06 (s, 3H), 2.89 − 3.02 (m, 2H), 1.45 (t, 3H, J = 7.05 Hz), 0.74 − 0.81 (m, 4H), 0.63 − 0.71 (m, 4H)
実施例４１
Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミドの製造
Figure 0005567137
 ４１Ａ Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−４−イソチオシアナト−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミドの製造
Figure 0005567137
 丸底フラスコ内、窒素下の４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド（１９４．５ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２８７４μＬ）混合物に１，１’−チオカルボニルジ−２（１Ｈ）‐ピリドン（１３３ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−４−イソチオシアナト−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミドを黄色の棒状の固形物として単離した。この物質をそのまま次反応に用いた。
MS (ESI) m/z 381.1 (M+H)
４１Ｂ Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−４−（３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオウレイド）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミドの製造
Figure 0005567137
 Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−４−イソチオシアナト−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド（実施例４１Ａ、０．０３４２ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を入れたフラスコにＴＨＦ（０．４４９ｍＬ）を加えた。５−アミノ−１，３−ジメチルピラゾール（０．０１２ｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）、次いで水素化ナトリウム（３．６０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出した。有機物を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗物質をさらに精製することなく次に用いた。
MS (ESI) m/z 492.2 (M+H)
４１ Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミドの製造
Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−４−（３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオウレイド）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド（実施例４１Ｂ、４１ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２７８０μＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＮＩＳ（１８．７６ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応物を室温に昇温した。反応混合物を濃縮した。メタノールおよびエーテルを加え、混合物を濾過した。１週間静置後、生成物が溶液から析出した。該生成物をメタノールでトリチュレートした。Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミドを淡黄色の固形物として単離した（８．１ｍｇ、収率２０％）。
MS (ESI) m/z 490.3 (M+H)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.39 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.66 (q, 2H, J = 7.03 Hz), 4.05 (s, 3H), 3.85 (s, 3H) 2.88 − 3.00 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.43 (t, 3H, J = 7.03 Hz), 0.72 − 0.82 (m, 4H), 0.61 − 0.73 (m, 4H)
実施例４２
メチル ２−（７−（ジシクロプロピルカルバモイル）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−５−メチルチアゾール−４−カルボキシレート
Figure 0005567137
 メチル ３−ブロモ−２−オキソブタノエート（３２０ｍｇ、１．６４２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−４−チオウレイド−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド（実施例２Ｂ、４３５ｍｇ、１．０９４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍｌ）懸濁液に加え、反応混合物を６５℃で２時間加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２−１０％ ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）で精製し、メチル ２−（７−（ジシクロプロピルカルバモイル）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−５−メチルチアゾール−４−カルボキシレート（３８０ｍｇ、収率７０％）を黄色の固形物として得た。
MS (ESI) 保持時間 = 0.87 分, m/z 494 (M+H)
1H NMR (CHLOROFORM-d) δ: 9.41 (br. s., 1H), 7.78 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.73 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 2.80 - 2.87 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 1.54 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.83 - 0.90 (m, 4H), 0.73 - 0.80 (m, 4H).
実施例４３
２−（７−（ジシクロプロピルカルバモイル）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチルチアゾール−４−カルボキシアミド
Figure 0005567137
 ４３Ａ ２−（７−（ジシクロプロピルカルバモイル）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−５−メチルチアゾール−４−カルボン酸の製造
Figure 0005567137
 １Ｎ ＮａＯＨ水溶液（０．９６２ｍＬ、０．９６２ｍｍｏｌ）をメチル ２−（７−（ジシクロプロピルカルバモイル）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−５−メチルチアゾール−４−カルボキシレート（実施例４１、０．１９ｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）懸濁液に加え、混合物を６０℃で２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ４に酸性化した。反応混合物を濃縮し、残渣をメタノール（５ｘ）でトリチュレートした。メタノール洗浄液を合わせて濃縮し、残った固形物を２：１ エーテル／ジクロロメタン（３ｘ）で洗浄し、２−（７−（ジシクロプロピルカルバモイル）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−５−メチルチアゾール−４−カルボン酸（１０５ｍｇ、収率５７％）を得た。
MS (ESI) 保持時間 = 0.79 分, m/z 480 (M+H)
４３ ２−（７−（ジシクロプロピルカルバモイル）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチルチアゾール−４−カルボキシアミドの製造
２−（７−（ジシクロプロピルカルバモイル）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−５−メチルチアゾール−４−カルボン酸（４３Ａ、３０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン、４０％水溶液（０．０１６ｍＬ、０．１２５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３５．７ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒をエバポレートして除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２−１０％ ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）で精製した。該物質をさらにプレパラティブＨＰＬＣで精製し、２−（７−（ジシクロプロピルカルバモイル）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチルチアゾール−４−カルボキシアミド（２０ｍｇ、収率６２．５％）を灰白色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 507 (M+H)
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ: 7.79 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.73 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.12 (s., 3H), 3.11 (s, 3H), 2.80 - 2.87 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.53 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.83 - 0.91 (m, 4H), 0.74 - 0.80 (m, 4H)
実施例４４−４９は実施例４２の記載と同様のプロトコルを用いて製造された。
実施例４４
Ｎ−（２−シアノエチル）−２−（７−（ジシクロプロピルカルバモイル）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ，５−ジメチルチアゾール−４−カルボキシアミド
Figure 0005567137
 MS (ESI) m/z 546 (M+H).
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 9.34 (br. s., 1 H) 7.75 (d, J=5.94 Hz, 1 H) 6.90 (s, 1 H) 4.74 (q, J=7.04 Hz, 2 H) 4.06 (s, 3 H) 3.80 (t, J=6.71 Hz, 2 H) 3.11 - 3.32 (m, 3 H) 2.95 (t, J=6.71 Hz, 2 H) 2.78 - 2.91 (m, 2 H) 2.58 (d, J=15.85 Hz, 3 H) 1.54 (t, J=7.04 Hz, 3 H) 0.70 - 0.94 (m, 8 H).
実施例４５
２−（７−（ジシクロプロピルカルバモイル）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ，５−ジメチルチアゾール−４−カルボキシアミド
Figure 0005567137
 MS (ESI) m/z 493 (M+H).
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.84 (s, 1 H) 7.40 (d, J=4.99 Hz, 1 H) 6.90 (s, 1 H) 4.73 (q, J=6.94 Hz, 2 H) 4.08 (s, 3 H) 2.99 (d, J=4.99 Hz, 3 H) 2.73 - 2.91 (m, 5 H) 2.14 (s, 1 H) 1.53 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 0.66 - 0.97 (m, 8 H).
実施例４６
２−（７−（ジシクロプロピルカルバモイル）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ，５−ジメチルチアゾール−４−カルボキシアミド
Figure 0005567137
 MS (ESI) m/z 551 (M+H).
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.73 (d, J=3.05 Hz, 1 H) 6.90 (s, 1 H) 4.74 (q, J=7.21 Hz, 2 H) 4.05 (s, 3 H) 3.72 (dd, J=13.73, 4.58 Hz, 2 H) 3.61 - 3.68 (m, 1 H) 3.57 (t, J=5.41 Hz, 1 H) 3.27 - 3.45 (m, 3 H) 3.17 (d, J=8.32 Hz, 3 H) 2.79 - 2.88 (m, 2 H) 2.54 (d, J=5.83 Hz, 3 H) 1.54 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 0.73 - 0.92 (m, 8 H).
実施例４７
４−（４−（アゼチジン−１−カルボニル）−５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド
Figure 0005567137
 MS (ESI) m/z 519 (M+H).
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.50 - 9.65 (m, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 6.88 (s, 1 H) 4.68 (q, J=7.21 Hz, 2 H) 4.59 (t, J=7.63 Hz, 2 H) 4.18 (t, J=7.77 Hz, 2 H) 4.09 (s, 3 H) 2.78 - 2.89 (m, 2 H) 2.72 (s, 3 H) 2.30 (quin, J=7.70 Hz, 2 H) 1.49 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 0.72 - 0.92 (m, 8 H).
実施例４８
２−（７−（ジシクロプロピルカルバモイル）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−エチル−Ｎ，５−ジメチルチアゾール−４−カルボキシアミド
Figure 0005567137
 MS (ESI) m/z 521 (M+H).
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.77 (s, 1 H) 6.89 (s, 1 H) 4.74 (q, J=7.04 Hz, 2 H) 4.04 (s, 3 H) 3.36 − 3.66 (m, 2 H) 3.07 (d, J=14.09 Hz, 3 H) 2.72 − 2.90 (m, 2 H) 2.51 (s, 3 H) 2.11 (s, 1 H) 1.54 (t, J=7.04 Hz, 3 H) 1.13 − 1.35 (m, 3 H) 0.66 − 0.90 (m, 8 H).
実施例４９
２−（７−（ジシクロプロピルカルバモイル）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−エチル−５−メチルチアゾール−４−カルボキシアミド
Figure 0005567137
 MS (ESI) m/z 508 (M+H).
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.78 (s, 1 H) 6.89 (s, 1 H) 4.73 (q, J=7.04 Hz, 2 H) 4.42 (q, J=7.12 Hz, 2 H) 4.04 (s, 3 H) 2.78 − 2.91 (m, 2 H) 2.75 (s, 3 H) 2.15 (s, 1 H) 1.54 (t, J=7.04 Hz, 3 H) 1.44 (t, J=7.04 Hz, 3 H) 0.68 − 0.91 (m, 8 H).
実施例５０
２−（７−（ジシクロプロピルカルバモイル）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ，４−トリメチルチアゾール−５−カルボキシアミド
Figure 0005567137
 ５０Ａ メチル ２−（７−（ジシクロプロピルカルバモイル）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレート
Figure 0005567137
 メチル ２−ブロモ−３−オキソブタノエート（２１３ｍｇ、１．０９４ｍｍｏｌ、Abu T. Khan et al. in Tetrahedron Letters 2006, 47, 2751-2754に記載の方法により製造）をＮ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−４−チオウレイド−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド（実施例２Ｂ、２９０ｍｇ、０．７３０ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍｌ）懸濁液に加え、反応混合物を６５℃で２時間加熱した。ＬＣ／ＭＳにより反応の完了が示される（反応物は常に懸濁液のままであった）。反応混合物を濃縮してエタノールを除去し、ジクロロメタンに溶解した。該溶液を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、水層をジクロロメタンで逆抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物を自動ＩＳＣＯシステム（４０ｇカラム、０−５％ メタノール／ジクロロメタンで溶出）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、メチル ２−（７−（ジシクロプロピルカルバモイル）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレート（３０１ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ、収率８４％）を白色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 494.4 (M+H).
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ: 7.75 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.76 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 2.82 - 2.89 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.59 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.85 - 0.93 (m, 4H), 0.75 - 0.82 (m, 4H)
５０Ｂ ２−（７−（ジシクロプロピルカルバモイル）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸
Figure 0005567137
 メチル ２−（７−（ジシクロプロピルカルバモイル）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレート（実施例５０Ａ、２８８ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）および１Ｎ ＮａＯＨ（５．８３ｍＬ、５．８３０ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）混合物を６５℃で１８時間加熱した。メタノールをエバポレートし、１Ｎ ＨＣｌで水溶液をｐＨ４に酸性化すると固形物が溶液から析出し、該固形物を濾取し、目的の酸をピュアな形態で得た。次いで水性の混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物を自動ＩＳＣＯシステム（４０ｇカラム、０−８％ メタノール／ジクロロメタンで溶出）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製した。総量で２６０ｍｇの２−（７−（ジシクロプロピルカルバモイル）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（収率９３％）を黄色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 480.2 (M+H).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (br. s., 1H), 7.06 (s, 1H), 4.40 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.96 (s, 1H), 2.69 - 2.76 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.20 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.56 (d, J = 5.5 Hz, 4H), 0.45 - 0.50 (m, 4H).
５０ ２−（７−（ジシクロプロピルカルバモイル）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ，４−トリメチルチアゾール−５−カルボキシアミド
２−（７−（ジシクロプロピルカルバモイル）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（実施例５０Ｂ、５１ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（４０％／水、０．０２７ｍＬ、０．２１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５２．６ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（０．０２５ｍＬ、０．２１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、自動ＩＳＣＯシステム（２４ｇカラム、２−８％ メタノール／ジクロロメタンで溶出）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製した。生成物をさらにプレパラティブＨＰＬＣで精製した。２−（７−（ジシクロプロピルカルバモイル）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ，４−トリメチルチアゾール−５−カルボキシアミド（１７ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、収率３０．０％）を灰白色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 507.1 (M+H).
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ: 8.75 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.66 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.21 (s, 3H), 3.19 (s, 6H), 2.95 - 3.02 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.47 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.86 - 0.93 (m, 4H), 0.78 - 0.84 (m, 4H)
実施例５１−５５は実施例５０で用いられたものと同じ方法により合成された。
実施例５１
Ｎ−（２−シアノエチル）−２−（７−（ジシクロプロピルカルバモイル）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ，４−ジメチルチアゾール−５−カルボキシアミド
Figure 0005567137
 MS (ESI) m/z 546.1 (M+H).
1H NMR (CDCl3) δ: 7.77 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.71 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.81 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.78 - 2.86 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 1.53 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.83 - 0.90 (m, 4H), 0.73 - 0.79 (m, 4H).
実施例５２
２−（７−（ジシクロプロピルカルバモイル）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−エチル−Ｎ，４−ジメチルチアゾール−５−カルボキシアミド
Figure 0005567137
 MS (ESI) m/z 521.1 (M+H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.74 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.72 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.57 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.79 - 2.86 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.51 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.82 - 0.90 (m, 4H), 0.73 - 0.79 (m, 4H).
実施例５３
２−（７−（ジシクロプロピルカルバモイル）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキシアミド
Figure 0005567137
 MS (ESI) m/z 537.1 (M+H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.74 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.13 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.74 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.65 (q, J = 5.1 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.79 - 2.87 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.58 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.83 - 0.90 (m, 4H), 0.73 - 0.80 (m, 4H).
実施例５４
２−（７−（ジシクロプロピルカルバモイル）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ，４−ジメチルチアゾール−５−カルボキシアミド
Figure 0005567137
 MS (ESI) m/z 493.1 (M+H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.77 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.87 - 5.94 (m, J = 4.6 Hz, 1H), 4.66 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.04 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.79 - 2.87 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.51 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.83 - 0.90 (m, 4H), 0.73 - 0.80 (m, 4H).
実施例５５
４−（５−（アゼチジン−１−カルボニル）−４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド
Figure 0005567137
 MS (ESI) m/z 519.1 (M+H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.73 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.73 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.33 (br. s., 4H), 4.05 (s, 3H), 2.80 - 2.87 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.33 − 2.43 (m, 2H), 1.55 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.83 - 0.90 (m, 4H), 0.73 - 0.80 (m, 4H).
実施例５６−７０は実施例５０に用いられたものと同じ方法により合成された。
Figure 0005567137
Figure 0005567137
Figure 0005567137
Figure 0005567137
実施例７１
Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−４−（４−エチル−５−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−カルボニル）チアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド
Figure 0005567137
 ７１Ａ メチル ２−（７−（ジシクロプロピルカルバモイル）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−４−エチルチアゾール−５−カルボキシレートの製造
Figure 0005567137
 撹拌したＮ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−４−チオウレイド−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド（１０３ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍｌ）懸濁液に新しく調製したメチル ２−ブロモ−３−オキソペンタノエート（８１ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次いで、該スラリーを６５℃で２時間撹拌した。反応混合物を次いで室温に冷却し、減圧濃縮し、黄色の固形物を得た。該固形物を塩化メチレンにとり、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。次いで、Ｉｓｃｏ ４０ｇカラムを用い、０−５％ メタノール／塩化メチレンで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで粗残渣を精製し、メチル ２−（７−（ジシクロプロピルカルバモイル）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−４−エチルチアゾール−５−カルボキシレート（３７．５ｍｇ、収率２８．５％）を白色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 508.4 (M+H)
1H NMR (CDCl3) δ ppm 9.38 (br s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 4.76 (q, 2 H, J = 6.94 Hz), 4.08 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.14 (q, 2H, J = 7.68 Hz), 2.85 (m, 2H), 1.59 (t, 3H, J = 6.94 Hz), 1.34 (t, 3H, J = 7.49 Hz), 0.78-0.91 (m, 8H)
７１Ｂ ２−（７−（ジシクロプロピルカルバモイル）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−４−エチルチアゾール−５−カルボン酸
Figure 0005567137
 撹拌したメチル ２−（７−（ジシクロプロピルカルバモイル）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−４−エチルチアゾール−５−カルボキシレート（実施例７１Ａ、１０３ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液にＮａＯＨ（１．４２０ｍＬ、１．４２０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、該溶液を６５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮し、黄色のスラリーを得た。次いで、混合物を水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ４に調整し、沈殿物を吸引濾過により回収した。濾液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。次いで、Ｉｓｃｏ ４０ｇカラムを用い、０−８％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで粗残渣を精製した。目的のフラクションを回収した沈殿物と合わせて濃縮し、２−（７−（ジシクロプロピルカルバモイル）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−４−エチルチアゾール−５−カルボン酸（１２６ｍｇ、収率１２６％）をオレンジ／黄色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 494.2 (M+H)
1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.23 (s, 1 H), 7.28 (s, 1H), 4.62 (q, 2 H, J = 6.94 Hz), 4.07 (s, 3H), 3.04 (q, 2H, J = 7.49 Hz), 3.00 (m, 2H), 1.42 (t, 3H, J = 7.07 Hz), 1.23 (t, 3H, J = 7.63 Hz), 0.67-0.79 (m, 8H)
７１ Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−４−（４−エチル−５−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−カルボニル）チアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミドの製造
撹拌した２−（７−（ジシクロプロピルカルバモイル）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−４−エチルチアゾール−５−カルボン酸（実施例６９Ｂ、３３ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５０．８ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、２，６−ルチジン（０．０２０ｍＬ、０．１７４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１ｍＬ）の溶液にチオモルホリン １，１−ジオキシド（２７．１ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、該溶液を５０℃で１．５時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、塩化メチレンで希釈した。次いで該溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１０％ ＬｉＣｌ／Ｈ２Ｏ、および再度飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。次いで、Ｉｓｃｏ ４０ｇカラムを用い、０−６％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで粗残渣を精製し、Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−４−（４−エチル−５−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−カルボニル）チアゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド（２１．７ｍｇ、収率５２．６％）を淡黄色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 611.3 (M+H)
1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.68 (s, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 4.65 (q, 2 H, J = 7.04), 4.13 (m, 4H), 3.99 (s, 3H), 3.05 (m, 4H), 2.76 (m, 2H), 2.68 (q, 2H, J = 7.56 Hz), 1.46 (t, 3H, J = 7.04 Hz), 1.25 (t, 3H, J = 7.59 Hz), 0.68-0.80 (m, 8H)
実施例７２
Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−４−（５−メチルイソオキサゾール−３−イルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミドの製造
Figure 0005567137
 ７２Ａ ４，４−ビス（メチルチオ）ブト−３−エン−２−オンの製造
Figure 0005567137
 アセトン（２．２０５ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）の二硫化炭素（１．８１ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）溶液をナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（５．７６ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）のベンゼン（３０ｍＬ）懸濁液に加え、その間反応温度が１０℃を超えないよう維持した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、ヨードメタン（３．７５ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）を１０℃で加えた。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で２回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。自動ＩＳＣＯシステム（８０ｇカラム、１０−３５％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで粗生成物を精製し、４，４−ビス（メチルチオ）ブト−３−エン−２−オン（３．４５６ｇ、収率７１．０％）を黄色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.04 (s, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).
７２Ｂ （Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−４−（１−（メチルチオ）−３−オキソブト−１−エニルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド
Figure 0005567137
 水素化ナトリウム（２．８４ｇ、７１．１ｍｍｏｌ）を４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド（実施例１Ｊ、８．０２ｇ、２３．７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。４，４−ビス（メチルチオ）ブト−３−エン−２−オン（実施例７０Ａ、５．７７ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）の／ＤＭＦ（１０ｍｌ）を加え、撹拌を３日間続けた。ＬＣ／ＭＳにより約７５％反応が完了していることが示された。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水を加えた。灰白色の沈殿物が形成され、それを濾取し、５．１ｇの生成物を得た。濾液を分液漏斗に移した。層を分離し、水層をジクロロメタン（３ｘ５０ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ＩＳＣＯシステム（２２０ｇカラム、２−８％ メタノール／ジクロロメタンで溶出）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで粗生成物を精製し、（Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−４−（１−（メチルチオ）−３−オキソブト−１−エニルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド（６．６ｇ、収率６１．５％）を２．２ｇの回収された１Ｊと共に得た。
MS (ESI) m/z 453.3 (M+H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 14.42 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.52 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 2.89 - 2.97 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.71 - 0.80 (m, 4H), 0.63 - 0.70 (m, 4H).
７２ Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−４−（５−メチルイソオキサゾール−３−イルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミドの製造
（Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−４−（１−（メチルチオ）−３−オキソブト−１−エニルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド（２２ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン（５０％水溶液、３．１３μＬ、０．０５１ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）混合物を還流状態で３時間加熱し、ＬＣ／ＭＳにより反応が完了したことが示された。反応混合物をメタノールで希釈し、プレパラティブＨＰＬＣで精製し、Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−４−（５−メチルイソオキサゾール−３−イルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド（９ｍｇ、収率４３．３％）を白色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 420.1 (M+H).
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ: 8.45 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.63 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.17 (s, 3H), 2.94 - 3.02 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.47 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.85 - 0.92 (m, 4H), 0.77 - 0.84 (m, 4H).
実施例７３
Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド
Figure 0005567137
 （Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−４−（１−（メチルチオ）−３−オキソブト−１−エニルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド（実施例７２Ｂ、７０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル １−メチルヒドラジンカルボキシレート（０．０４６ｍＬ、０．３０９ｍｍｏｌ）の酢酸（１ｍＬ）混合物を３５℃で４時間撹拌した（残存出発物質がなくなるまでＬＣ／ＭＳでモニターした）。ギ酸（０．５ｍＬ）を加え、６０℃で６時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、自動ＩＳＣＯシステム（１２ｇカラム、２−１０％ メタノール／ジクロロメタンで溶出）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで粗生成物を精製した。低純度の生成物をさらにプレパラティブＨＰＬＣで精製し、Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド（４５ｍｇ、収率６３．９％）を灰白色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 433.2 (M+H).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.19 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.65 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.79 - 2.85 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.49 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.82 - 0.87 (m, 4H), 0.72 - 0.78 (m, 4H)
実施例７３の別の合成
７３Ａ ４−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミドの製造
Figure 0005567137
 撹拌した４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド（３４．４ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０２μＬ）懸濁液（６０℃）にゆっくりと亜硝酸イソアミル（２７．４μＬ、０．２０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で５時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物をジクロロメタンで希釈した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層をジクロロメタン（３ｘ）で抽出した。有機物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗残渣をポンプ上に１６時間置き、残存した全てのジクロロメタンを除去した。ＬＣＭＳにより粗生成物として次に用いるに十分な純度であることが示された。該生成物を直ちに次反応に用いた。
MS (ESI) m/z 450.1 (M+H)
７３ Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミドの製造
１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１３．６０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４．６７ｍｇ、５．１０μｍｏｌ）、キサントホス（５．９０ｍｇ、１０．２０μｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１００ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を含んだバイアルにＮ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−４−ヨード−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド（４５．８ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）／ＤＭＥ（１０２０μＬ）を加えた。反応混合物にアルゴンを５分間スパージし、該バイアルをキャップし、反応混合物を９０℃で１時間加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅに通して吸引濾過した。濾液を減圧濃縮した。ＩＳＣＯ １２ｇカラムを用い、１−１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで粗残渣を精製した。Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド（１４ｍｇ、収率３１．７％）を灰白色の固形物として単離した。
MS (ESI) m/z 433.2 (M+H).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.19 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.65 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.79 - 2.85 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.49 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.82 - 0.87 (m, 4H), 0.72 - 0.78 (m, 4H)
実施例７４
Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−４−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド
Figure 0005567137
 ７４Ａ ｔｅｒｔ−ブチル １，３−ジオキソイソインドリン−２−イル（エチル）カルバメートの製造
Figure 0005567137
 ジイソプロピル アゾジカルボキシレート（２．９２ｍＬ、１５．００ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル １，３−ジオキソインドリン−２−イルカルバメート（２．６２ｇ、１０ｍｍｏｌ、Nicolas Brosse et al. in Eur. J. Org. Chem. 4757-4764, 2003に記載の方法により製造）、トリフェニルホスフィン（３．９３ｇ、１５．００ｍｍｏｌ）およびエタノール（０．６９１ｇ、１５．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液（０℃）に一度に加え、反応溶液を室温で１時間撹拌した（反応完了までＴＬＣでモニターした）。溶媒をエバポレートし、自動ＩＳＣＯシステム（８０ ｇカラム、５−３５％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製し、ｔｅｒｔ−ブチル １，３−ジオキソイソインドリン−２−イル（エチル）カルバメート（２．６ｇ、収率９０％）を白色の固形物として得、そのまま次工程に用いた。
７４Ｂ ｔｅｒｔ−ブチル １−エチルヒドラジンカルボキシレートの製造
Figure 0005567137
 メチルヒドラジン（１．４１５ｍＬ、２６．９ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル １，３−ジオキソイソインドリン−２−イル（エチル）カルバメート（実施例７４Ａ、５．２ｇ、１７．９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液（０℃）に加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。白色の沈殿物が形成され、Ｃｅｌｉｔｅパッドに通して濾過してそれを除去した。濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ（３ｘ３０ｍｌ）で抽出し、酸の層を酢酸エチル（５０ｍｌ）で洗浄し、２０％ ＮａＯＨを加えてｐＨ１０に塩基性化した。次いで、塩基性の溶液を酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル １−エチルヒドラジンカルボキシレート（２．５ｇ、収率８７％）を無色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.90 (br. s., 2H), 3.35 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.07 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
７４ Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−４−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミドの製造
（Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−４−（１−（メチルチオ）−３−オキソブト−１−エニルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド（実施例７４Ｂ、７０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル １−エチルヒドラジンカルボキシレート（４９．６ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）の酢酸（１ｍＬ）混合物を３５℃で４時間撹拌した（残存出発物質がなくなるまでＬＣ／ＭＳでモニターした）。ギ酸（１ｍＬ）を加え、反応混合物を６０℃で６時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、自動ＩＳＣＯシステム（１２ ｇカラム、２−１０％ メタノール／ジクロロメタンで溶出）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで粗生成物を精製した。該物質をさらにプレパラティブＨＰＬＣで精製し、Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−４−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド（３８ｍｇ、収率５３．４％）を灰白色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 447.3 (M+H).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.08 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.66 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.02 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.79 - 2.85 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.49 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.82 - 0.87 (m, 4H), 0.72 - 0.78 (m, 4H).
実施例７５
４−（１−（２−シアノエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド
Figure 0005567137
 実施例７４の製造に用いられたものと類似の方法を用いて表題化合物を製造した。
MS (ESI) m/z 472.2 (M+H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.05 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.65 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.25 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 2.92 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.79 - 2.86 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.49 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.82 - 0.88 (m, 4H), 0.72 - 0.80 (m, 4H).
実施例７６
Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−４−（１−（２−メトキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド
Figure 0005567137
 実施例７４の製造に用いたものと類似の方法を用いて表題化合物を製造した。
MS (ESI) m/z 477.2 (M+H).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.09 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.66 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.12 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.74 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.78 - 2.86 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.49 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.81 - 0.89 (m, 4H), 0.71 - 0.80 (m, 4H).
実施例７７
Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−４−（１−（２−イソプロポキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド
Figure 0005567137
 ７７Ａ ２−イソプロポキシエチル メタンスルホネートの製造
Figure 0005567137
 丸底フラスコに２−イソプロポキシエタノール（０．５ｍＬ、４．３４ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２１．６８ｍＬ）を入れ、０℃に冷却した。トリエチルアミン（１．２０８ｍＬ、８．６７ｍｍｏｌ）をＤＭＡＰのチップと共に加えた。メタンスルホニルクロリド（０．３３８ｍＬ、４．３４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を２時間かけてゆっくりと室温に昇温した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応混合物をクエンチし、分液漏斗に移した。水層をジクロロメタン（２ｘ）で抽出した。有機物を合わせてブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。２−イソプロポキシエチル メタンスルホネート（１ｇ）を無色の油状物として単離し、直ちに次反応に用いた。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 4.34 - 4.40 (m, 2H), 3.67 − 3.71 (m, 2H), 3.60 − 3.67 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 1.18 (d, 6H, J = 8.0 Hz)
７７Ｂ ｔｅｒｔ−ブチル １，３−ジオキソイソインドリン−２−イル（２−イソプロポキシエチル）カルバメートの製造
Figure 0005567137
 ２−イソプロポキシエチル メタンスルホネート（実施例７７Ａ、０．７９１ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）／アセトニトリル（２１．７０ｍＬ）を入れた丸底フラスコを窒素雰囲気下で撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル １，３−ジオキソイソインドリン−２−イルカルバメート（１．１３８ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を炭酸カリウム（２．３９９ｇ、１７．３６ｍｍｏｌ）およびベンジルトリエチルアンモニウム クロリド（０．１９８ｇ、０．８６８ｍｍｏｌ）と共に加えた。反応混合物を５０℃で２４時間加熱し、週末にかけて室温に冷却した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機物を合わせてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルのプラグに通して吸引濾過し、減圧濃縮した。クルードな油状物をさらに精製することなく用いた（１．２６ｇ、収率８３％）。
MS (ESI) m/z 249.2 (M-C4H9CO2)
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) as a mixture of rotomers δ ppm 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 7.86 - 7.94 (m, 2 H), 7.73 - 7.82 (m, 2 H), 3.79 - 3.90 (m, 2 H), 3.58 - 3.66 (m, 2 H), 3.41 - 3.55 (m, 1 H), 1.31 - 1.56 (m, 9 H), 0.87 - 1.05 (m, 6 H)
７７Ｃ ｔｅｒｔ−ブチル １−（２−イソプロポキシエチル）ヒドラジンカルボキシレートの製造
Figure 0005567137
 ｔｅｒｔ−ブチル １，３−ジオキソイソインドリン−２−イル（２−イソプロポキシエチル）カルバメート（実施例７７Ｂ、１．２６２ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２４．１５ｍＬ）溶液（０℃）にゆっくりとメチルヒドラジン（０．２８９ｍＬ、５．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濾過して白色の沈殿物を除去し、濾液を減圧濃縮した。半固形物を酢酸エチル（２ｘ）でトリチュレートし、減圧濃縮した。この過程を繰り返し、最終的にｔｅｒｔ−ブチル １−（２−イソプロポキシエチル）ヒドラジンカルボキシレート（０．６６５ｇ、収率８４％）を黄色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.52 - 3.65 (m, 5 H), 1.48 (s, 9 H), 1.15 (d, 6 H, J = 6.27 Hz)
７７ Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−４−（１−（２−イソプロポキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミドの製造
該化合物は実施例７３に従い、ｔｅｒｔ−ブチル １−（２−イソプロポキシエチル）ヒドラジンカルボキシレート（実施例７７Ｃ、２９．８ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を用いて製造され、Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−４−（１−（２−イソプロポキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド（１６．７２ｍｇ、収率４８．７％）を白色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 505.4 (M+H)
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.89 (s, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 6.88 (s, 1H), 4.65 (q, 2 H, J = 7.03 Hz), 4.22 (t, 2H, J = 5.27 Hz), 4.06 (s, 3 H), 3.78 (t, 2H, J = 5.27 Hz), 3.52 (dt, 1H, J = 12.11, 6.12 Hz), 2.79 - 2.88 (m, 2 H), 2.41 (s, 3H), 1.50 (t, 3 H, J = 7.03 Hz), 1.09 (d, 6H, J = 6.27 Hz), 0.82 - 0.91 (m, 4 H), 0.71 - 0.81 (m, 4 H)
実施例７８
Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−４−（１−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド
Figure 0005567137
 ７８Ａ ｔｅｒｔ−ブチル １，３−ジオキソイソインドリン−２−イル（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）カルバメートの製造
Figure 0005567137
 実施例７７Ｂに従い、１−ブロモ−２−（２−メトキシエトキシ）エタン（０．２５９ｍＬ、１．９０６ｍｍｏｌ）を用いて該化合物を製造し、ｔｅｒｔ−ブチル １，３−ジオキソイソインドリン−２−イル（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）カルバメート（０．５８３ｇ、収率８４％）を淡黄色の油状物として得た。
MS (ESI) m/z 265.2 (M-C4H9CO2)
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) as a mixture of rotomers δ ppm 7.85 - 7.94 (m, 2 H), 7.73 - 7.82 (m, 2 H), 3.83 - 3.93 (m, 2 H), 3.67 - 3.74 (m, 2 H), 3.48 - 3.59 (m, 2 H), 3.30 - 3.43 (m, 2 H), 3.16 - 3.28 (m, 3 H), 1.29 - 1.55 (m, 9 H)
７８Ｂ ｔｅｒｔ−ブチル １−（２−（２−エトキシエトキシ）エチル）ヒドラジンカルボキシレートの製造
Figure 0005567137
 実施例７７Ｃに従い、ｔｅｒｔ−ブチル １，３−ジオキソイソインドリン−２−イル（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）カルバメート（０．５８３ｇ、１．６００ｍｍｏｌ）を用いて該化合物を製造し、ｔｅｒｔ−ブチル １−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）ヒドラジンカルボキシレート（０．４ｇ、収率１０７％）を黄色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.51 - 3.70 (m, 8 H), 3.39 (s, 3 H), 1.48 (s, 9 H)
７８ Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−４−（１−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミドの製造
実施例７４に従い、ｔｅｒｔ−ブチル １−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）ヒドラジンカルボキシレート（実施例７８Ｂ、４３．２ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）を用いて該化合物を製造し、Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−４−（１−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド（１７．３４ｍｇ、収率３６％）を白色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 521.4 (M+H)
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.85 (br s, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 6.87 (s, 1H), 4.65 (q, 2 H, J = 7.03 Hz), 4.20 (t, 2H, J = 5.27 Hz), 4.05 (s, 3 H), 3.87 (t, 2H, J = 5.65 Hz), 3.53 − 3.59 (m, 2H), 3.50 (ddd, 2H, J = 5.40, 2.89, 2.76 Hz), 2.77 - 2.87 (m, 2 H), 2.38 (s, 3H), 1.50 (t, 3 H, J = 7.03 Hz), 0.82 - 0.91 (m, 4 H), 0.71 - 0.79 (m, 4 H)
実施例７９
Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−４−（５−メチル−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミドの製造
Figure 0005567137
 ７９Ａ ｔｅｒｔ−ブチル １−プロピルヒドラジンカルボキシレートの製造
Figure 0005567137
 丸底フラスコ内、窒素下のプロピルヒドラジン シュウ酸塩（０．５ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．４２５ｍＬ、３．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、エタノール（１ｍＬ）に溶解したＢＯＣ２Ｏ（０．７０７ｍＬ、３．０５ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下して加えた。反応混合物を１６時間室温に昇温した。減圧濃縮してエタノールを除去した。残渣を水および酢酸エチルにとった。水層を酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。有機物を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をそのまま次反応に用いた。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.30 - 3.36 (m, 2 H), 1.59 (dq, 3 H, J=14.40, 7.33 Hz), 1.48 (s, 9 H), 0.88 (t, 3 H, J=7.40 Hz)
７９ Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−４−（５−メチル−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミドの製造
実施例７４に従い、ｔｅｒｔ−ブチル １−プロピルヒドラジンカルボキシレート（実施例７９Ａ、１９．８７ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を用いて該化合物を製造し、Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−４−（５−メチル−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド（１５．６ｍｇ、収率５９％）を白色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 461.4 (M+H)
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.74 (br s, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 6.86 (s, 1 H), 4.66 (q, 2 H, J = 7.11 Hz), 4.03 (s, 3 H), 3.95 (t, 2 H, J = 7.15 Hz), 2.78 - 2.87 (m, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 1.87 (dq, 3 H, J = 14.49, 7.30 Hz), 1.50 (t, 3 H, J = 7.15 Hz), 0.96 (t, 3 H, J = 7.40 Hz), 0.83 - 0.89 (m, 4 H), 0.72 - 0.79 (m, 4 H)
実施例８０
Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−４−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド
Figure 0005567137
 ８０Ａ ｔｅｒｔ−ブチル ２，２−ジフルオロエチル（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）カルバメートの製造
Figure 0005567137
 実施例７７Ａの製造に用いたものと類似の方法を用い、表題化合物を製造した。
８０Ｂ ｔｅｒｔ−ブチル １−（２，２−ジフルオロエチル）ヒドラジンカルボキシレートの製造
Figure 0005567137
 実施例７７Ｂの製造に用いたものと類似の方法を用い、表題化合物を製造した。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ: 5.94 (tt, J = 56.3, 4.4 Hz, 1H), 3.74 (td, J = 13.8, 4.4 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H)
８０ Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−４−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミドの製造
実施例７３の製造に用いたものと類似の方法を用い、表題化合物を製造した。
MS (ESI) m/z 483.3 (M+H).
1H NMR 500 MHz, (CHLOROFORM-d) δ: 8.17 (br. s., 1H), 7.66 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.05 (tt, J = 56.0, 4.4 Hz, 1H), 4.65 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.30 (td, J = 13.2, 4.3 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.79 - 2.86 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.49 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.81 - 0.88 (m, 4H), 0.72 - 0.79 (m, 4H).
実施例８１
４−（１−シクロブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド
Figure 0005567137
 ８１Ａ ｔｅｒｔ−ブチル １−シクロブチルヒドラジンカルボキシレートの製造
Figure 0005567137
 So Ok Park et al. in J. Comb. Chem. 11, 315-326, 2009に記載される製造方法に従い、表題化合物を製造した。
８１ ４−（１−シクロブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミドの製造
実施例７３の製造に用いられたものと類似の方法を用い、表題化合物を製造した。
MS (ESI) m/z 473.4(M+H).
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-d) δ: 8.05 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.68 (quin, J = 8.4 Hz, 1H), 4.61 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 2.80 - 2.87 (m, 2H), 2.69 - 2.79 (m, 2H), 2.37 - 2.47 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.78 - 1.98 (m, 2H), 1.47 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.82 - 0.91 (m, 4H), 0.72 - 0.80 (m, 4H).
実施例８２
Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−４−（１−（１−メトキシプロパン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド
Figure 0005567137
 実施例７７に記載されるようにして製造された。
MS (ESI) m/z 491 (M+H).
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.18 (br. s., 1 H) 7.63 (s, 1 H) 6.93 (s, 1 H) 6.85 (s, 1 H) 4.66 (q, J=7.04 Hz, 2 H) 4.29 - 4.48 (m, J=13.31, 6.82, 6.82, 6.71 Hz, 1 H) 4.00 (s, 3 H) 3.55 - 3.79 (m, 2 H) 3.29 (s, 3 H) 2.72 - 2.92 (m, 2 H) 2.36 (s, 3 H) 1.49 (t, J=7.04 Hz, 3 H) 1.46 (d, J=6.82 Hz, 2 H) 0.68 - 0.93 (m, 8 H).
実施例８３
Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド
Figure 0005567137
 実施例７７に関するものと同様の製造方法を用いて製造された。
MS (ESI) m/z 503 (M+H).
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.12 (s, 1 H) 7.64 (s, 1 H) 6.95 (s, 1 H) 6.86 (s, 1 H) 4.66 (q, J=7.21 Hz, 2 H) 4.09 - 4.23 (m, 3 H) 4.01 (s, 3 H) 3.55 (td, J=12.00, 1.80 Hz, 2 H) 2.73 - 2.89 (m, 2 H) 2.37 (s, 3 H) 2.25 - 2.36 (m, 2 H) 1.84 (dd, J=12.76, 2.22 Hz, 2 H) 1.50 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 0.71 - 0.91 (m, 8 H).
実施例８４
Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−４−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド
Figure 0005567137
 実施例７７に関するものと同様の製造方法を用いて製造された。
MS (ESI) m/z 490 (M+H).
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.08 (s, 1 H) 7.64 (s, 1 H) 6.96 (s, 1 H) 6.86 (s, 1 H) 4.65 (q, J=7.21 Hz, 2 H) 4.24 (br. s., 2 H) 4.01 (s, 3 H) 3.01 - 3.22 (m, 2 H) 2.70 - 2.89 (m, 2 H) 2.50 (br. s., 6 H) 2.37 (s, 3 H) 1.49 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 0.71 - 0.91 (m, 8 H).
実施例８５
Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−４−（１−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド
Figure 0005567137
 実施例７７に関するものと同様の製造方法を用いて製造された。
MS (ESI) m/z 463 (M+H).
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.93 (s, 1 H) 7.16 (s, 1 H) 6.88 (s, 1 H) 4.60 (q, J=7.21 Hz, 2 H) 4.09 (t, J=5.55 Hz, 2 H) 4.05 (s, 3 H) 3.88 (t, J=5.55 Hz, 2 H) 2.88 - 3.00 (m, 2 H) 2.37 (s, 3 H) 1.43 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 0.62 - 0.98 (m, 8 H).
実施例８６
Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−４−（１−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド
Figure 0005567137
 実施例７７に関するものと同様の製造方法を用いて製造された。
MS (ESI) m/z 504 (M+H).
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.93 (s, 1 H) 7.16 (s, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 4.97 (s, 2 H) 4.61 (q, J=6.94 Hz, 2 H) 4.05 (s, 3 H) 3.15 (s, 3 H) 2.98 (s, 3 H) 2.79 - 2.97 (m, 2 H) 2.29 (s, 3 H) 1.44 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 0.72 - 0.91 (m, 8 H).
実施例８７
４−（１−（シアノメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド
Figure 0005567137
 実施例７７に関するものと同様の製造方法を用いて製造された。
MS (ESI) m/z 458 (M+H).
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.17 (s, 1 H) 7.67 (s, 1 H) 7.10 (s, 1 H) 6.87 (s, 1 H) 4.93 (s, 2 H) 4.65 (q, J=7.04 Hz, 2 H) 4.01 (s, 3 H) 2.76 - 2.92 (m, 2 H) 2.43 (s, 3 H) 1.50 (t, J=7.04 Hz, 3 H) 0.68 - 0.93 (m, 8 H).
実施例８８
Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−４−（１−（３−メトキシプロピル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド
Figure 0005567137
 実施例７７に関するものと同様の製造方法を用いて製造された。
MS (ESI) m/z 491 (M+H).
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.11 (s, 1 H) 7.62 (s, 1 H) 6.92 (s, 1 H) 6.78 - 6.89 (m, 1 H) 4.66 (q, J=7.04 Hz, 2 H) 4.06 (t, J=6.60 Hz, 2 H) 3.98 (s, 3 H) 3.29 - 3.39 (m, 4 H) 2.75 - 2.91 (m, 2 H) 2.34 (s, 3 H) 2.08 (dq, J=6.38, 6.16 Hz, 2 H) 1.50 (t, J=7.04 Hz, 3 H) 0.70 - 0.94 (m, 8 H).
実施例８９
Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−４−（１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド
Figure 0005567137
 実施例７７に関するものと同様の製造方法により製造された。
MS (ESI) m/z 461 (M+H).
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.15 (s, 1 H) 7.62 (s, 1 H) 6.91 (s, 1 H) 6.85 (s, 1 H) 4.66 (q, J=7.19 Hz, 2 H) 4.25 - 4.48 (m, 1 H) 3.99 (s, 3 H) 2.66 - 2.90 (m, J=7.13, 7.13, 3.85, 3.47 Hz, 2 H) 2.34 (s, 3 H) 1.38 - 1.58 (m, 9 H) 0.68 - 0.91 (m, 8 H).
実施例９０
Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−４−（１−イソブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド
Figure 0005567137
 実施例７７に関するものと同様の製造方法を用いて製造された。
MS (ESI) m/z 475 (M+H).
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.11 (s, 1 H) 7.62 (s, 1 H) 6.93 (s, 1 H) 6.85 (s, 1 H) 4.66 (q, J=7.04 Hz, 2 H) 3.99 (s, 3 H) 3.74 (d, J=7.48 Hz, 2 H) 2.74 - 2.89 (m, 2 H) 2.33 (s, 3 H) 2.18 - 2.29 (m, 1 H) 1.50 (t, J=7.04 Hz, 3 H) 0.94 (d, J=6.60 Hz, 6 H) 0.72 - 0.88 (m, 8 H).
実施例９１
Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミドの製造
Figure 0005567137
 実施例７２に関するものと同様の製造方法を用いてヒドラジンから製造された。
MS (ESI) m/z 419.3 (M+H)
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.70 (br s, 1 H), 7.91 (br s, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 6.09 (br s, 1 H), 4.64 (q, 2 H, J = 7.03 Hz), 4.08 (s, 3 H), 2.74 - 2.95 (m, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 1.51 (t, 3 H, J = 7.15 Hz), 0.81 - 0.95 (m, 4 H), 0.70 - 0.81 (m, 4 H)
実施例９２
Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−４−（（５−メチル−１−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド
Figure 0005567137
 実施例７７に用いたものと同じ製造方法を用いて製造された。
MS (ESI) m/z 525.3 (M+H)
1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.25 (br s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.54 (q, 2H, J = 8 Hz), 4.36 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.97 (s, 3H), 3.58 (t, 2H, J = 8 Hz), 2.71-2.77 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.41 (t, 3H, J = 8 Hz), 0.75-0.78 (m, 4H), 0.67-0.71 (m, 4H).
実施例９３
Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−４−（（１−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド
Figure 0005567137
 実施例７７に用いたものと同じ製造方法を用いて製造された。
MS (ESI) m/z 517.4 (M+H)
1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.14 (br s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.59 (q, 2H, J = 8 Hz), 4.01-4.02 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.88-3.93 (m, 1H), 2.73-2.77 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.25-2.33 (m, 2H), 1.93-1.96 (m, 2H), 1.59-1.73 (m, 4H), 1.42 (t, 3H, J = 8 Hz), 0.73-0.78 (m, 4H), 0.66-0.70 (m, 4H).
実施例９４
Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−４−（（５−メチル−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド
Figure 0005567137
 実施例７７に用いたものと同じ製造方法を用いて製造された。
MS (ESI) m/z 497.3 (M+H)
1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.46 (br s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.54 (q, 2H, J = 8 Hz), 3.97 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.72-2.76 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.41 (t, 3H, J = 8 Hz), 0.72-0.78 (m, 4H), 0.66-0.69 (m, 4H).
実施例９５
Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−４−（５−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド
Figure 0005567137
 ９５Ａ ４−メチル−１，１−ビス（メチルチオ）ペント−１−エン−３−オンの製造
Figure 0005567137
 実施例７０Ａの製造に用いられたものと類似の方法を用いて表題化合物を製造した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.08 (s, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.12 (s, 3H).
９５Ｂ （Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−４−（４−メチル−１−（メチルチオ）−３−オキソペント−１−エニルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミドの製造
Figure 0005567137
 実施例７０Ｂの製造に用いられたものと類似の方法を用いて表題化合物を製造した。
MS (ESI) m/z 481.4 (M+H).
９５ Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−４−（５−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミドの製造
実施例７３の製造に用いられたものと類似の方法を用いて表題化合物を製造した。
MS (ESI) m/z 461.4 (M+H).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.80 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.60 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.93 − 3.01 (m, 1H), 2.79 - 2.86 (m, 2H), 1.52 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.82 - 0.89 (m, 4H), 0.72 - 0.78 (m, 4H).
実施例９６
Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−４−（５−シクロプロピル-1−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド
Figure 0005567137
 ９６Ａ １−シクロプロピル−３，３−ビス（メチルチオ）プロパ−２−エン−１−オンの製造
Figure 0005567137
 実施例７２Ａの製造に用いられたものと類似の方法を用い、表題化合物を製造した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.23 (s, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.86 - 1.94 (m, 1H), 1.09 (quin, J = 3.7 Hz, 2H), 0.82 - 0.88 (m, 2H).
９６Ｂ （Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−４−（３−シクロプロピル−１−（メチルチオ）−３−オキソプロポ−１−エニルアミノ）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミドの製造
Figure 0005567137
 実施例７２Ｂの製造に用いられたものと類似の方法を用いて表題化合物を製造した。
MS (ESI) m/z 479.3 (M+H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 14.81 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.62 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.75 - 2.85 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.76 - 1.86 (m, 1H), 1.46 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.17 - 1.28 (m, 2H), 0.69 - 0.91 (m, 10H).
９６ Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−４−（５−シクロプロピル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミドの製造
実施例７３の製造に用いられたものと類似の方法を用いて表題化合物を製造した。
MS (ESI) m/z 473.3 (M+H).
実施例９７
Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド
Figure 0005567137
 ９７Ａ ４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミドの製造
Figure 0005567137
 窒素雰囲気下において、４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド（１３４．４ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）を入れた丸底フラスコをジブロモメタン（３９７μＬ）で処理した。硝酸イソアミル（１０７μＬ、０．７９４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で３．５時間加熱し、室温に冷却した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド（０．１５６ｇ、０．３８８ｍｍｏｌ、収率９８％）を茶色のガラス状の固形物として単離した。生成物を直ちに次反応に用いた。
MS (ESI) m/z 404.2 (M+H)
９７ Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミドの製造
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１１．８９ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４．６７ｍｇ、５．１０μｍｏｌ）、キサントホス（５．９０ｍｇ、１０．２０μｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１００ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を含んだバイアルに４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド（実施例９７Ａ、４１．０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）／ＤＭＥ（１０２０μＬ）を加えた。反応混合物に５分間アルゴンをスパージし、バイアルをキャップし、反応混合物を６０℃で４時間、および８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮した。Ｉｓｃｏ ４０ｇカラムを用い、０−５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで粗残渣を精製し、次いでさらにプレパラティブＨＰＬＣで精製した。Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド（１３ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、収率２９．５％）を白色の固形物として単離した。
MS (ESI) m/z 419.3 (M+H)
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.17 (s, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.31 (d, 1H, J = 2.26 Hz), 7.16 (d, 1 H, J = 2.26 Hz), 6.86 (s, 1 H), 4.65 (q, 2 H, J = 7.03 Hz), 4.01 (s, 3 H), 3.85 (s, 3H), 2.78 - 2.87 (m, 2 H), 1.49 (t, 3 H, J = 7.15 Hz), 0.81 - 0.89 (m, 4 H), 0.71 - 0.80 (m, 4 H)
実施例９８
Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド
Figure 0005567137
 実施例９７に用いられたものと同様の製造方法を用いて製造された。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-d) δ: 8.15 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.66 (br. s., 1H), 6.85 (s, 1H), 4.65 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 2.79 - 2.86 (m, 2H), 1.50 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.81 - 0.89 (m, 4H), 0.73 - 0.79 (m, 4H).
実施例９９
Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−４−（（５−（２−フリル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド
Figure 0005567137
 実施例７３に用いたものと同様の方法により製造された。
MS (ESI) m/z 485.4 (M+H)
1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.03 (br s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.79 (s, 1 H), 6.54 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 6.47 (m, 1H), 4.58 (q, 2 H, J = 7.04 Hz), 3.94 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 2.74 (m, 2H), 1.44 (t, 3H), 0.69-0.79 (m, 8H)
実施例１００
Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−４−（（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド
Figure 0005567137
 実施例７３に用いられたものと同様の方法により製造された。
MS (ESI) m/z 487.3 (M+H)
1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.41 (s, 1 H), 7.12 (s, 1H), 6.78 (s, 1 H), 4.52 (q, 2H, J = 7.04 Hz), 4.11 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.74 (m, 2H), 1.42 (t, 3H, J = 7.15 Hz), 0.67-0.80 (m, 8H)
実施例１０１
３−（７−（ジシクロプロピルカルバモイル）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
Figure 0005567137
 １０１Ａ （Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−４−（４，４−ジメトキシ−１−（メチルチオ）−３−オキソブト−１−エニルアミノ）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミドの製造
Figure 0005567137
 水素化ナトリウム（１４２ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド（実施例１Ｊ、４００ｍｇ、１．１８２ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（７ｍＬ）に室温で加え、混合物を３０分間撹拌し、１，１−ジメトキシ−４，４−ビス（メチルチオ）ブト−３−エン−２−オン（３９４ｍｇ、１．７７３ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を終夜継続した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、１０％ 塩化リチウム、および水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。自動ＩＳＣＯシステム（８０ｇカラム、２−５％ メタノール／ジクロロメタンで溶出）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで粗生成物を精製した。（Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−４−（４，４−ジメトキシ−１−(メチルチオ）−３−オキソブト−１−エニルアミノ）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド（４８４ｍｇ、０．９４４ｍｍｏｌ、収率８０％）を黄色の固形物として得た。
１０１Ｂ （Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（１−（７−（ジシクロプロピルカルバモイル）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−４，４−ジメトキシ−３−オキソブト−１−エニル）−１−エチルヒドラジンカルボキシレートの製造
Figure 0005567137
 （Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−４−（４，４−ジメトキシ−１−（メチルチオ）−３−オキソブト−１−エニルアミノ）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド（実施例１０１Ａ、１６０ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル １−エチルヒドラジンカルボキシレート（１２５ｍｇ、０．７８０ｍｍｏｌ）の酢酸（２ｍＬ）混合物を３５℃で終夜撹拌した。溶媒をエバポレートし、自動ＩＳＣＯシステム（４０ｇカラム、２−８％ メタノール／ジクロロメタンで溶出）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで粗生成物を精製した。（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（１−（７−（ジシクロプロピルカルバモイル）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−４，４−ジメトキシ−３−オキソブト−１−エニル）−１−エチルヒドラジンカルボキシレート（１９５ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ、収率１００％）を黄色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 625.5 (M+H).
１０１Ｃ Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−４−（１−エチル−５−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミドの製造
Figure 0005567137
 （Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（１−（７−（ジシクロプロピルカルバモイル）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−４，４−ジメトキシ−３−オキソブト−１−エニル）−１−エチルヒドラジンカルボキシレート（１８７ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２５％／ジクロロエタン、１．０ｍＬ、２．９９ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で０．５時間加熱し、ＬＣ／ＭＳにより反応が完了していることが示された。溶媒をエバポレートし、残渣を飽和炭酸水素ナトリウムおよびジクロロメタンで分液処理した。層を分離し、水層をジクロロメタンでさらに２回抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。自動ＩＳＣＯシステム（２４ｇカラム、１−５％ メタノール／ジクロロメタンで溶出）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで粗生成物を精製した。Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−４−（１−エチル−５−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド（８０ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ、収率５８．０％）を黄色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 461.4 (M+H).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 9.88 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.67 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.52 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 2.80 - 2.86 (m, 2H), 1.52 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.83 - 0.89 (m, 4H), 0.73 - 0.79 (m, 4H)
１０１ ３−（７−（ジシクロプロピルカルバモイル）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の製造
Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−４−（１−エチル−５−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド（実施例１０１Ｃ、２７ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）およびＯＸＯＮＥ（７９ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ混合物を室温で２０時間撹拌した。水を加え、混合物をジクロロメタンで３回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、３−（７−（ジシクロプロピルカルバモイル）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２０ｍｇ、収率９８％）を得た。
MS (ESI) m/z 477.4 (M+H).
1H NMR (500 MHz, METHANOL-d4) δ: 7.96 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.70 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.60 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.09 (s, 3H), 2.94 − 3.00 (m, 2H), 1.45 (t, J = 6.94 Hz, 3H), 1.44 (t, J = 7.21 Hz, 3H), 0.85 - 0.92 (m, 4H), 0.77 - 0.82 (m, 4H)
実施例１０２
Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−４−（１−エチル−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド
Figure 0005567137
 水素化ホウ素ナトリウム（１０ｗｔ％／アルミナ、１３．１４ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−４−（１−エチル−５−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド（実施例１０１Ｃ、１６ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）／メタノール（１ｍＬ）に室温で加え、反応混合物を０．５時間撹拌した。固体のアルミナを濾過して除去し、濾液を減圧濃縮した。自動ＩＳＣＯシステム（４ｇカラム、２−１０％ メタノール／ジクロロメタンで溶出）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで粗生成物を精製した。Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−４−（１−エチル−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド（１４ｍｇ、収率８６％）を白色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 563.4 (M+H).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.09 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.72 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 4.57 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.15 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.76 − 2.84 (m, 3H), 1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.81 - 0.87 (m, 4H), 0.71 - 0.76 (m, 4H)
実施例１０３
Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−４−（５−（ジメチルカルバモイル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド
Figure 0005567137
 ３−（７−（ジシクロプロピルカルバモイル）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（実施例１０１、２８ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２６．８ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（２Ｍ／ＴＨＦ、５９μＬ、０．１１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）混合物を室温で２時間撹拌した。水を加え、反応混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて１０％ 塩化リチウムで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（Phenomenex Luna 5u C18 カラム、21.2x250 mm カラム、保持時間：１５．３１７分、３０−１００％ グラジエント、１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含んだメタノール水溶液で２０分間、流速２０ｍｌ／分、２５４ｎｍでモニター）で精製した。Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−４−（５−（ジメチルカルバモイル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド（２０ｍｇ、収率６６．９％）を灰白色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 504.5 (M+H).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.38 (br. S, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.61 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.27 (q, J = 7.0 Hz, 5H), 4.03 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.79 - 2.86 (m, 2H), 1.47 (t, J = 7.14 Hz, 3H), 1.46 (t, J = 7.14 Hz, 3H), 0.83 - 0.89 (m, 4H), 0.73 - 0.78 (m, 4H)
実施例１０４
Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−４−（１−エチル−５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド
Figure 0005567137
 実施例１０３の製造に用いられたものと類似の方法を用いて表題化合物を製造した。
MS (ESI) m/z 546.5 (M+H).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.95 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.60 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.28 (q, J = 7.2 Hz, 5H), 4.07 (s, 3H), 3.82 (br. s., 5H), 3.76 (br. s., 3H), 2.74 - 2.93 (m, 4H), 1.48 (t, J = 7.14 Hz, 3H), 1.47 (t, J = 7.14 Hz, 3H), 0.84 - 0.90 (m, 4H), 0.74 - 0.78 (m, 4H).
実施例１０５
Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−４−（１−エチル−５−（チオモルホリン １，１−ジオキシド−４−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド
Figure 0005567137
 実施例１０３の製造に用いられたものと類似の方法を用いて表題化合物を製造した。
MS (ESI) m/z 594.5 (M+H).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.95 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.55 (q, J = 7.03 Hz, 2H), 4.20 - 4.34 (m, 6H), 4.06 (s, 3H), 3.13 (br. s., 4H), 2.77 - 2.89 (m, 2H), 1.46 (t, J = 7.21 Hz, 3H), 1.43 (t, J = 7.21 Hz, 3H), 0.82 - 0.88 (m, 4H), 0.72 - 0.77(m, 4H).
実施例１０６
Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−４−（１−エチル−５−（２−モルホリノエチルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド
Figure 0005567137
 実施例１０３の製造に用いられたものと類所の方法を用いて表題化合物を製造した。
MS (ESI) m/z 589.6 (M+H).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.18 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.64 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.54 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.77 (br. s., 4H), 3.61 (br. s., 2H), 2.80 - 2.87 (m, 2H), 2.67 (br. s., 2H), 2.57 (br. s., 3H), 1.71 (br. s., 3H), 1.53 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.46 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.84 - 0.90 (m, 4H), 0.74 - 0.79 (m, 4H).
実施例１０７
Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−４−（１−エチル−５−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド
Figure 0005567137
 実施例１０３の製造に用いられたものと類似の方法を用いて表題化合物を製造した。
MS (ESI) m/z 559.5 (M+H).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.19 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.63 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.88(br. s., 4H), 2.80 - 2.86 (m, 2H), 2.54 (br. s., 4H), 2.40 (br. s., 3H), 1.48 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.47 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.82 - 0.90 (m, 4H), 0.73 - 0.79 (m, 4H).
実施例１０８
４−（５−（（シアノメチル）（メチル）カルバモイル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド
Figure 0005567137
 実施例１０３の製造に用いられたものと類似の方法を用いて表題化合物を製造した。
MS (ESI) m/z 529.3 (M+H).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.37 (br. s., 1H), 7.77 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.62 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.54 (br. s., 2H), 4.27 - 4.34 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.41 (br. s., 3H), 2.79 - 2.86 (m, 2H), 1.47 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 0.83 - 0.89 (m, 4H), 0.73 - 0.78 (m, 4H).
実施例１０９
４−（（５−（（２−アセトアミドエチル）カルバモイル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド
Figure 0005567137
 実施例１０３の製造に用いられたものと類似の方法を用いて表題化合物を製造した。
MS (ESI) m/z 561.5 (M+H).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.77 (br. s., 2H), 7.40 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.48 - 4.56 (m, 4H), 3.99 (s, 3H), 3.61 - 3.66 (m, 2H), 3.52 - 3.58 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.34 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.26 (s, 1H), 0.82 − 0.90 (m, 4H), 0.70 - 0.77 (m, 4H)
実施例１１０
Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−４−（（５−（ジエチルカルバモイル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド
Figure 0005567137
 実施例１０３の製造に用いられたものと類似の方法を用いて表題化合物を製造した。
MS (ESI) m/z 532.4 (M+H).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.29 (br. S., 1H), 7.70 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.62 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.51 - 3.62 (m, 4H), 2.77 - 2.85 (m, 2H), 1.40 - 1.47 (m, 6H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 0.80 - 0.88 (m, 4H), 0.72 - 0.77 (m, 4H)
実施例１１１
Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−４−（（５−（（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル）カルボニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド
Figure 0005567137
 実施例１０３の製造に用いられたものと類似の方法を用いて表題化合物を製造した。
MS (ESI) m/z 574.4 (M+H).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.30 (br. S., 1H), 7.72 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.62 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.21 − 4.28 (m, 2H), 4.07 - 4.20 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.61 (br. s, 2H), 2.91 (br. s, 1H), 2.79 - 2.85 (m, 2H), 2.60 (br. S. 1H), 1.47 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.07 - 1.36 (m, 6H), 0.81 - 0.88 (m, 4H), 0.72 - 0.78 (m, 4H)
実施例１１２
Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−４−（５−（ジメチルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド
Figure 0005567137
 １１２Ａ （Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（１−（７−（ジシクロプロピルカルバモイル）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−４，４−ジメトキシ−３−オキソブト−１−エニル）−１−メチルヒドラジンカルボキシレートの製造
Figure 0005567137
 実施例１０１Ｂの製造に用いられたものと類似の方法を用いて表題化合物を製造した。
MS (ESI) m/z 611.7 (M+H).
１１２Ｂ Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−４−（５−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミドの製造
Figure 0005567137
 実施例１０１Ｃの製造に用いられたものと類似の方法を用いて表題化合物を製造した。
MS (ESI) m/z 447.3 (M+H).
１１２Ｃ ３−（７−（ジシクロプロピルカルバモイル）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロ イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の製造
Figure 0005567137
 実施例１０１の製造に用いられたものと類似の方法を用いて表題化合物を製造した。
MS (ESI) m/z 463.3 (M+H).
１１２ Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−４−（５−（ジメチルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミドの製造
３−（７−（ジシクロプロピルカルバモイル）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（３９．８ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４９．０ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン、２Ｍ／ＴＨＦ（０．０８６ｍＬ、０．１７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）混合物を室温で２時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて１０％塩化リチウムで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−４−（５−（ジメチルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド（２３ｍｇ、収率５４．１％）を灰白色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 490.2 (M+H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.28 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.61 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.79 - 2.86 (m, 2H), 1.47 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.82 - 0.89 (m, 4H), 0.72 - 0.79 (m, 4H).
実施例１１３
Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−４−（１−メチル−５−（チオモルホリン １，１−ジオキシド−４−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド
Figure 0005567137
 実施例１１２の製造に用いられたものと類似の方法を用いて表題化合物を製造した。
MS (ESI) m/z 580.3 (M+H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.29 (s., 1H), 7.69 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.57 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.31 (br. s., 4H), 4.00 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.15 (br. s., 4H), 2.77 - 2.88 (m, 2H), 1.45 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.80 - 0.91 (m, 4H), 0.69 - 0.80 (m, 4H).
実施例１１４
Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−４−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−（ジメチルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド
Figure 0005567137
 実施例１１２の製造に用いられたものと類似の方法を用い（ただし、実施例８０Ａを用いたことを除く）、表題化合物を製造した。
MS (ESI) m/z 540.4(M+H).
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ: 8.41 (br. s., 1H), 7.73 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.17 (tt, J = 55.9, 4.2 Hz, 1H), 4.57 - 4.72 (m, 4H), 4.01 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.78 - 2.86 (m, 2H), 1.47 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.80 - 0.89 (m, 4H), 0.71 - 0.80 (m, 4H).
実施例１１５
Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−４−（５−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド
Figure 0005567137
 実施例１０２に用いられたものと同様の方法により表題化合物を製造した。
MS (ESI) m/z 449.3 (M+H)
1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.11 (br s, 1H), 7.67 (s, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 4.75 (d, 2 H, J = 5.94 Hz), 4.67 (q, 2H, J = 7.26 Hz), 4.03 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.84 (m, 2H), 1.68 (t, 3H, J = 6.16 Hz), 1.50 (t, 3H, J = 7.15 Hz), 0.75-0.89 (m, 8H)
実施例１１６
Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−４−（１−メチル−５−（モルホリノメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド
Figure 0005567137
 撹拌したＮ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−４−（５−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド（実施例１１２Ｂ、２２ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブ ４オングストローム（３０ｍｇ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液にモルホリン（０．０１７ｍＬ、０．１９７ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を室温で１２時間撹拌後、水素化ホウ素ナトリウム（７．４６ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）を加え、３時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌで溶液をｐＨ＝４に調整し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。Ｉｓｃｏ ４０ｇカラムを用い、０−１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製し、Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−４−（１−メチル−５−（モルホリノメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド（１４．３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、収率５４．９％）を白色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 518.3 (M+H)
1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.99 (br s, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 6.78 (s, 1H), 4.56 (q, 2 H J = 7.04 Hz), 3.93 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.64 (m, 4H), 3.48 (s, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.45 (m, 4H), 1.42 (t, 3H J = 7.02 Hz), 0.66-0.80 (m, 8H)
実施例１１７
Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−４−（１−メチル−５−(（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド
Figure 0005567137
 実施例１１６の製造に用いられたものと類似の方法を用いて合成された。
MS (ESI) m/z 531.4 (M+H)
1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.05 (br s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.01 (s, 1H), 6.78 (s, 1 H), 4.56 (q, 2 H J = 6.75 Hz), 3.95 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 2.96 (m, 4H), 2.76 (m, 4H), 2.74 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.42 (t, 3H, J = 7.04 Hz), 0.67-0.80 (m, 8H)
実施例１１８
Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−４−（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド
Figure 0005567137
 実施例１１６の製造に用いられたものと類似の方法を用いて合成された。
MS (ESI) m/z 476.4 (M+H)
1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.45 (s, 1 H), 7.33 (s, 1H), 6.84 (s, 1 H), 4.52 (q, 2H, J = 7.04 Hz), 4.25 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.80 (s, 6H), 2.77 (m, 2H), 1.37 (t, 3H, J = 6.82 Hz), 0.64-0.87 (m, 8H)
実施例１１９
Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−４−（１−エチル−５−(（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド
Figure 0005567137
 中間体１０１Ｂ、ならびに実施例１１６の製造に用いられた製造方法を用いて製造された。
MS (ESI) m/z 545.4 (M+H)
1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.03 (s, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.00 (s, 1H), 6.78 (s, 1 H), 4.55 (q, 2 H, J = 7.04 Hz), 4.03 (q, 2H, J = 5.72 Hz), 3.94 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 2.93 (br s, 3H), 2.63-2.84 (br m, 10H), 1.42 (t, 3H, J = 7.04 Hz), 1.35 (t. 3H, J = 7.26 Hz), 0.69-0.79 (m, 8H)
実施例１２０
Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−４−（２−メチルチアゾール−４−イルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド
Figure 0005567137
 １２０Ａ ４−（２−クロロアセトアミド）−Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミドの製造
Figure 0005567137
 ４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド（実施例１Ｊ、４７．２ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を入れた丸底フラスコにジクロロメタン（６９７μＬ）およびトリエチルアミン（３５．０μＬ、０．２５１ｍｍｏｌ）を加えた。クロロアセチルクロリド（１２．２０μＬ、０．１５３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。さらにクロロアセチルクロリド（１２．２０μＬ、０．１５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をジクロロメタンで希釈した。有機物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。４−（２−クロロアセトアミド）−Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド（５８．５ｍｇ、収率１０１％）をオレンジ色のペーストとして単離した。該物質をさらに精製することなく次反応に用いた。
MS (ESI) m/z 415.0 (M+H)
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.04 (br s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.62 (q, 2H, J = 7.11 Hz), 4.24 (s, 3H), 2.77 − 2.88 (m, 2H), 1.47 (t, 3H, J = 7.03 Hz), 0.83 − 0.92 (m, 4H), 0.71 − 0.80 (m, 4H)
１２０ Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−４−（２−メチルチアゾール−４−イルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミドの製造
４−（２−クロロアセトアミド）−Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド（５８．５ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１７６μＬ）溶液にチオアセトアミド（１２．７１ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）を加えた。該バイアルをキャップし、反応混合物を８０℃で３時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮した。粗残渣をＭｅＯＨにとり、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製した。Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−４−（２−メチルチアゾール−４−イルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド（４．０５ｍｇ、収率６．６％）を灰白色の固形物として単離した。
MS (ESI) m/z 436.0 (M+H)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.78 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.55 (q, 2H, J = 7.19 Hz), 4.03 (s, 3H), 2.87 − 2.98 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.34 (t, 3H, J = 7.03 Hz), 0.73 − 0.81 (m, 4H), 0.62 − 0.69 (m, 4H)
実施例１２１
Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−４−（５−メチルオキサゾール−２−イルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド
Figure 0005567137
 １２１Ａ １−アジドプロパン−２−オンの製造
Figure 0005567137
 クロロアセトン（０．６８０ｍＬ、８．５３ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍｌ）および水（５．００ｍＬ）溶液にアジ化ナトリウム（０．５５５ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３．５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣である水溶液をジクロロメタン（２ｘ）で抽出した。有機物を合わせてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、１−アジドプロパン−２−オン（０．６４１ｇ、６．４７ｍｍｏｌ、収率７６％）を茶色の油状物として得た。該物質をさらに精製することなく用いた。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.96 (s, 2H), 2.21 (s, 3H)
１２１Ｂ Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−４−イソチオシアナト−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミドの製造
Figure 0005567137
 丸底フラスコ内、窒素下の４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド（実施例１Ｊ、１９４．５ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２８７４μＬ）混合物に１，１’−チオカルボニルジ−２（１Ｈ）−ピリドン（１３３ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−４−イソチオシアナト−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド（１８０ｍｇ、収率９４％）を黄色の棒状の固形物として単離した。該物質を次反応に用いた。
MS (ESI) m/z 381.1 (M+H)
１２１ Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−４−（５−メチルオキサゾール−２−イルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミドの製造
Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−４−イソチオシアナト−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド（実施例１２１Ｂ、４５．７ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）のジオキサン（３４３μＬ）溶液に１−アジドプロパン−２−オン（１４．２８ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３７．８ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコの内容物を予熱した油浴に３５分間浸し、室温に冷却した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出した。有機物を合わせてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。Ｉｓｃｏ １２ｇカラムを用い、１−１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで粗残渣を精製した。淡黄色の固形物をＭｅＯＨにとり、さらにプレパラティブＨＰＬＣで精製した。Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−４−（５−メチルオキサゾール−２−イルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミドを白色の固形物として単離した（１０ｍｇ、収率２５％）。
MS (ESI) m/z 420.0 (M+H)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.86 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.66 (d, 1H, J = 1.51 Hz), 4.41 (q, 2H, J = 7.28 Hz), 4.02 (s, 3H), 2.85 − 2.98 (m, 2H), 2.21 − 2.29 (m, 3H), 1.27 (t, 3H, J = 7.15 Hz), 0.71 − 0.80 (m, 4H), 0.60 − 0.70 (m, 4H)
実施例１２２
Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−４−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド
Figure 0005567137
 Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−４−イソチオシアナト−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド（実施例１２１Ｂ、０．０４２ｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）、アセトアミジン 塩酸塩（１０．４９ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）、およびヒューニッヒ塩基（０．０５８ｍＬ、０．３３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．６１７ｍＬ）混合物を室温で終夜撹拌した。ジエチル アゾジカルボキシレート（０．０８８ｍＬ、０．２２２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をＭｅＯＨにとり、プレパラティブＨＰＬＣで精製した。Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−４−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド（４．３２ｍｇ、収率９％）を淡黄色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 437.1 (M+H)
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.10 (s, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 4.73 (q, 2 H, J = 7.19 Hz), 4.13 (s, 3 H), 2.93 - 3.01 (m, 2 H), 2.53 (s, 3 H), 1.53 (t, 3 H, J = 7.03 Hz), 0.83 - 0.92 (m, 4 H), 0.76 - 0.83 (m, 4 H)
実施例１２３
Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−４−（３−イソプロピル−１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド
Figure 0005567137
 実施例１２２に従い、イソブチルイミドアミド 塩酸塩（１５．０８ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（４７．８μＬ、０．２４６ｍｍｏｌ）を用いて該化合物を製造した。Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−４−（３−イソプロピル−１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド（２１ｍｇ、収率３４．９％）を灰白色の固形物として単離した。
MS (ESI) m/z 465.3 (M+H)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.24 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.64 (q, 2H, J = 6.94 Hz), 4.06 (s, 3H), 3.10 (ddd, 1H, J = 13.93, 6.90, 6.78 Hz), 2.86 − 3.00 (m, 2H), 1.42 (t, 3H, J = 7.03 Hz), 1.32 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 0.72 − 0.81 (m, 4H), 0.63 − 0.71 (m, 4H)
実施例１２４
４−（１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド
Figure 0005567137
 Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−４−チオウレイド−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド（実施例２Ｂ、３０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）および１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）を５０℃で２時間加熱した。過剰の１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンを減圧下でエバポレートし、クルードな実施例をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、Ｏ−（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミン（２４．４ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。水を加え、層を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、４−（１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド（７ｍｇ、収率１９．２０％）を黄色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 423.0 (M+H).
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 8.32 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.38 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.74 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.15 (s, 3H), 2.94 - 3.00 (m, 2H), 1.53 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.82 - 0.89 (m, 4H), 0.75 - 0.82 (m, 4H)
実施例１２５
Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド
Figure 0005567137
 １２５Ａ ４−（３−アセチルチオウレイド）−Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミドの製造
Figure 0005567137
 ４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド（実施例１Ｊ、６０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）のアセトン（１．１８２ｍＬ）溶液にアセチル イソチオシアネート（０．０２０ｍＬ、０．２３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳにより、まだ半分の出発物質が残っていることが示された。さらに０．５当量のアセチル イソチオシアネートを加え、反応混合物を３５℃で終夜加熱した。溶媒をエバポレートし、自動ＩＳＣＯシステム（２４ｇカラム、２−８％ メタノール／ジクロロメタンで溶出）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで粗生成物を精製した。４−（３−アセチルチオウレイド）−Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド（３４ｍｇ、収率４３．６％）を黄色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 440.1 (M+H).
１２５ Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミドの製造
４−（３−アセチルチオウレイド）−Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド（実施例１２５Ａ、１７ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）およびメチルヒドラジン（２．４８６μＬ、０．０４６ｍｍｏｌ）の酢酸（０．５ｍＬ）混合物を８０℃で加熱し、ＬＣ／ＭＳによりまだ出発物質が残っていることが示された。さらなるメチルヒドラジン（２．４８６μＬ、０．０４６ｍｍｏｌ）を加え、加熱をさらに２時間続け、反応を完了させた。溶媒をエバポレートし、粗残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−６−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシアミド（５．２ｍｇ、収率３０．７％）を灰白色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 434.3 (M+H).
1H NMR (CDCl3) δ: 7.96 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.67 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.77 - 2.84 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.48 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.79 - 0.86 (m, 4H), 0.71 - 0.77 (m, 4H).

Claims (19)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0005567137
     ［式中、
    ＸはＣ１−４アルキルであり；
    ＹはＣ１−４アルキルであり；
    Ｒは
    Figure 0005567137
     であり；
    そのいずれも５または６員の炭素環またはヘテロ環と適宜縮合していてもよく、ここで、該ヘテロ環はＮＲ３またはＳから選択される１個のヘテロ原子を有し、該縮合炭素環またはヘテロ環は０−３個のＲ１で適宜置換されていてもよく；
    Ｒ１はＨ、ハロ、ＣＮ、０−３個のＲｃで置換されたＣ１−６アルキル、ＣＦ３、ＣＯＮＲａＲａ、ＮＲａＲａ、ＣＯＯＲｂ、ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、０−３個のＲｅで置換されたシクロアルキル、フラニル、テトラヒドロピラニルまたはピリジニルであり；
    Ｒ２はＨ、０−３個のＲｃで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、０−３個のＲｅで置換されたシクロアルキル、テトラヒドロピラニルであるか、あるいはＲ２は不存在であり；
    Ｒ３はＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキルであるか、あるいはＲ３は不存在であり；
    ＲａはＨ、０−３個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０−３個のＲｅで置換されたＣ３−６シクロアルキル、テトラヒドロピラニルまたはジオキソテトラヒドロチオフェニルであり；
    ＲｂはＨまたはＣ１−６アルキルであり；
    ＲｃはＨ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、またはモルホリニルもしくはピペラジニル（そのどちらも０−１個のＣ１−４アルキルで適宜置換されていてもよい）であり；
    ＲｄはＣ１−６アルキル、またはアゼリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ジオキシドチオモルホリニルまたはテトラヒドロピラニルであり、そのいずれも０−２個のＲｅで置換され；
    ＲｅはＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、モルホリニル、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、またはＯ−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキルである］
    の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩。
  2. Ｘがエチルであり；
    Ｙがメチルであり；
    Ｒが、
    Figure 0005567137
     （そのいずれも０−３個のＲ１で適宜置換されていてもよい）である、
    請求項１の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩。
  3. Ｒが、
    Figure 0005567137
     である、請求項２の化合物。
  4. Ｒが、
    Figure 0005567137
     （そのいずれも０−２個のＲ１で適宜置換されていてもよい）である、請求項２の化合物。
  5. Ｒが
    Figure 0005567137
     であり；
    Ｒ１がＨ、ハロ、ＣＮ、０−３個のＲｃで置換されたＣ１−６アルキル、ＣＦ３、ＣＯＮＲａＲａ、ＣＯＯＲｂ、ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、０−３個のＲｅで置換されたシクロアルキル、またはピリジニルであり；
    ＲａがＨ、０−３個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０−３個のＲｅで置換されたＣ３−６シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、またはジオキソテトラヒドロチオフェニルであり；
    ＲｂがＨまたはＣ１−６アルキルであり；
    ＲｃがＨ、ハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−４アルキルまたはモルホリニルであり；
    ＲｄがＣ１−６アルキル、またはアゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニルもしくはジオキシドチオモルホリニルであり、そのいずれも０−２個のＲｅで置換され；
    ＲｅがＨ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルまたはモルホリニルである、
    請求項２の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩。
  6. Ｒが
    Figure 0005567137
     であり；
    Ｒ１がＨ、ハロ、０−３個のＲｃで置換されたＣ１−６アルキル、ＣＦ３、ＣＯＮＲａＲａ、ＣＯＯＲｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、０−３個のＲｅで置換されたシクロアルキル、またはフラニルであり；
    Ｒ２がＨ、０−３個のＲｃで置換されたＣ１−６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、０−３個のＲｅで置換されたシクロアルキル、またはテトラヒドロピラニルであり；
    ＲａがＨ、または０−３個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキルであり；
    ＲｂがＨまたはＣ１−６アルキルであり；
    ＲｃがＨ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、またはモルホリニルもしくはピペラジニル（そのどちらも０−１個のＣ１−４アルキルで適宜置換されていてもよい）であり；
    ＲｄはＣ１−６アルキル、またはモルホリニル、ピペラジニルもしくはジオキシドチオモルホリニルであり、そのいずれも０−２個のＲｅで置換され；
    ＲｅがＨ、Ｃ１−４アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルまたはモルホリニルである、
    請求項２の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩。
  7. Ｒ１が０−３個のＲｃで置換されたＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ２がＣ１−６アルキルである、
    請求項６の化合物。
  8. 医薬的に許容される担体、および１つまたはそれ以上の請求項１−７のいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体を含む医薬組成物。
  9. 治療に用いるための請求項１−７のいずれかの化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
  10. 請求項１−７のいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体の、骨髄増殖性疾患または癌の治療剤の製造のための使用。
  11. 該癌が、膵臓、前立腺、肺、頭頚部、***、大腸および卵巣の固形腫瘍、胃癌、多発性骨髄腫、メラノーマ、神経芽腫、膠芽腫、全身性肥満細胞症、ならびに血液系腫瘍から選択される、請求項１０に記載される化合物の使用。
  12. 該血液系腫瘍が、急性骨髄性白血病および急性リンパ性白血病から選択される、請求項１１に記載される化合物の使用。
  13. 該急性骨髄性白血病が、難治性急性骨髄性白血病である、請求項１２に記載される化合物の使用。
  14. 該骨髄増殖性疾患が真性赤血球増加症、本態性血小板減少症または原発性骨髄線維症である、請求項１０に記載される化合物の使用。
  15. 活性薬剤として請求項１の１つまたはそれ以上の化合物を含む、哺乳類における骨髄増殖性疾患または癌の治療のための医薬組成物。
  16. 該癌が、膵臓、前立腺、肺、頭頚部、***、大腸および卵巣の固形腫瘍、胃癌、多発性骨髄腫、メラノーマ、神経芽腫、膠芽腫、全身性肥満細胞症、ならびに血液系腫瘍から選択される、請求項１５に記載される医薬組成物。
  17. 該血液系腫瘍が、急性骨髄性白血病および急性リンパ性白血病から選択される、請求項１６に記載される医薬組成物。
  18. 該急性骨髄性白血病が、難治性急性骨髄性白血病である、請求項１７に記載される医薬組成物。
  19. 該骨髄増殖性疾患が真性赤血球増加症、本態性血小板減少症または原発性骨髄線維症である、請求項１５に記載される医薬組成物。
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