TW200938541A - Novel carbazole derivatives which inhibit HSP90, compositions containing them and use thereof - Google Patents

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Victor Certal
Frank Halley
Patrick Mailliet
Maria Mendez-Perez
Jean-Marie Ruxer
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200938541 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎化學化合物，其係為咔唑之雜環族衍 生物，含有彼等之組合物，及其作為藥劑之用途。 更特定言之，根據第一方面，本發明係關於咔唑之新穎 雜環族衍生物，其表現出抗癌活性，且特別是Hsp90查伯酮 (chaperone)蛋白質抑制活性，而更特別是經由Hsp90查伯酮蛋 白質之ATPase型催化活性之抑制。 〇 【先前技術】 查伯酮蛋白質： π熱震蛋白質”（HSP)族群之分子查伯酮，其係根據分子量 分類（Hsp27、Hsp70、Hsp90等），為在負責正確蛋白質折疊之 細胞蛋白質合成與降解間之平衡上之關鍵元素。其在回應 細胞壓力上係扮演樞紐角色。HSP，且特別是Hsp90，亦經 由其與涉及細胞增生或細胞凋零之各種有關係蛋白質之締 合，而涉及調節細胞之各種極重要功能（Jolly C.與Morimoto w R.I” J. N. Cancer Inst· (2000), 92，1564-72 ; Smith D.F.等人， Pharmacological Rev. (1998)，50, 493-513 ; Smith D.F，細胞中之分子 查伯酮，165-178，牛津大學出版社2001)。 於癌症治療上之Hsp90查伯酮與Hsp90抑制劑： 代表細胞之1至2%蛋白質含量之Hsp90查伯酮，最近已被 証實為抗癌療法上之特別有希望標的（關於回顧，可參閱： Moloney A. M Workman P., Expert Opin. Biol. Ther. (2002), 2(1), 3-24 ； Choisis等人，現代藥物發現（2004), 9, 881-888)。此重要性係特 138532 200938541 別關於Hsp90與Hsp90之主要有關係蛋白質之細胞質交互作 用，該蛋白質係涉及腫瘤進展之六種機制，如由Hanahan D. 與 Weinberg R.A. (Cell (2002)，100, 57-70)所定義者，意即： -於生長因子不存在下增生之能力：EGFR-R/HER2、Src、Akt、 Raf、MEK、Bcr-Abl、Flt-3 等， -迴避細胞凋零之能力：p53、Akt、存活素等之突變形式， -對停止增生之訊息之不敏感性：Cdk4、Plk、Weel等， -使血管生成活化之能力：VEGF-R、FAK、HIF-1、Akt等， -增生而無複製極限之能力：hTert等， -侵入新組織與轉移之能力：c-Met。 在Hsp90之其他有關係蛋白質中，類固醇激素受體，譬如 ***受體或雄激素受體，在抗癌療法之環境中亦具有相 當可觀重要性。 最近已証實Hsp90之α形式亦經由其與MMP-2金屬蛋白酶 之交互作用，而具有胞外角色，該蛋白酶本身係涉及腫瘤 侵入（Eustace Β.Κ·等人，Nature Cell Biology (2004)，6, 507-514)。
Hsp90係由兩個N-與C-末端功能部位所組成，被一個高度 帶電區域分隔。於此兩個功能部位間之動態交互作用，藉 由核甞酸之結合與共查伯酮之結合所協調，係決定查伯酮 及其活化狀態之構形。有關係蛋白質之締合作用主要係依 共查伯酮Hsp70/Hsp40、Hop60等之性質而定，及依結合至 Hsp90之N-末端功能部位之ADP或ATP核甞酸性質而定。因 此，ATP水解成ADP與ADP/ATP交換因子係控制所有查伯酮 ••機制&quot;，且已証實其係足以防止ATP水解成ADP - Hsp90之 138532 200938541 ATPase活性-以釋出有關係蛋白質於細胞質中，該有關係蛋 白質將接著被蛋白質降解體所降解（Neckers L與Neckers K， Expert Opin. Emerging Drugs (2002)，7，277-288 ; Neckers L,現代醫 藥化學（2003)，10, 733-739 ; Piper P.W.，Current Opin. Invest. New Drugs (2001)，2, 1606-1610)。
Hsp90及其抑制劑在癌症以外之病理學疾病中之角色： 各種人類病理學疾病係為關鍵蛋白質不正確折疊之結 果，特別造成某些蛋白質聚集後之神經變性疾病，譬如在 ϋ ^ ν 阿耳滋海默氏病與亨丁頓氏病或朊病毒相關之疾病中 (Tytell Μ.與 Hooper P.L” Emerging Ther. Targets (2001)，5，267-287) 〇 在此等病理學疾病中，針對抑制Hsp90以達成活化壓力途徑 (例如Hsp70)目的之處理方式可能是有利的（Nature Reviews Neuroscience 6 : 11，2005)。一些實例係於下文指出： i) 亨丁頓氏病：此神經變性疾病係由於CAG三聯體在 使亨丁素蛋白質編碼之基因之表現序列1中延伸所 致。已t正實吉丹那霉素（geldanamycin)會抑制此蛋白質 φ 之聚集，此係由於Hsp70與Hsp40查伯酮之過度表現 所致（人類分子遺傳學10: 1307, 2001)。 ii) 巴金生氏病：此疾病係由於多巴胺能神經元之漸進 損失所致，且其特徵為合成核素蛋白質之聚集。 已証實吉丹那霉素能夠保護蜂蠅屬抵抗少合成核 素對於多巴胺能神經元之毒性。 iii) 局部大腦絕血：在大白鼠動物模式中，已証實吉丹 那霉素會保護腦部以抵抗大腦絕血，此係由於使熱 138532 200938541 震蛋白質編碼之基因之轉錄被Hsp90抑制劑刺激 之作用所致。 iv) 阿耳滋海默氏疾病與多發性硬化：此等疾病係部份 由於預發炎細胞活素及NOS (氧化氮合成酶）之可誘 發形式在腦部中之表現所致，且此有害表現係藉由 對壓力之回應而被壓抑。特定言之，Hsp90抑制劑係 能夠貯藏此對於壓力之回應，且於活體外已証實吉 丹那霉素與17-AAG係在腦部神經膠質細胞中顯示 消炎活性（J. Neuroscience Res. 67 : 461，2002)。 v) 肌萎縮性侧索硬化：此神經變性疾病係由於運動神 經元之漸進損失所致。已証實阿利莫可莫 (arimoclomol)，一種熱震蛋白質之誘發物，會延遲此 疾病在動物模式中之進展（Nature Medicine 10 : 402, 2004)。設若Hsp90抑制劑亦為熱震蛋白質之誘發物 (Mol. Cell Biol. 19 ： 8033, 1999 ； Mol. Cell Biol. 18 ： 4949, 1998)，則可能情況是有利作用亦可能在關於此類型 抑制劑之病理學疾病中獲得。 再者，Hsp90蛋白質之抑制劑可潛在地可用於上文所提及 癌症以外之各種疾病上，譬如寄生物、病毒或真菌疾病或 神經變性疾病，由於直接作用於Hsp90與專一有關係蛋白質 上。一些實例係示於下文： vi) 癌疾：惡性癔原蟲（Plasmodium falciparum)之 Hsp90 蛋白 質顯示與人類Hsp90蛋白質之59%同一性與69%相似 性，且已証實吉丹那霉素會抑制寄生物於活體外之 138532 200938541 生長（瘧疾期刊 2 : 30, 2003 ; J. Biol. Chem. 278 : 18336, 2003 ; J· Biol. Chem. 279 : 46692, 2004)。 vii) 布魯吉亞氏絲蟲病與磐克洛夫德氏絲蟲病：此等淋 巴絲蟲寄生物具有Hsp90蛋白質，其可潛在地以人類 蛋白質之抑制劑抑制。事實上，對另一種類似寄生 物彭亨絲蟲（Brugia pahangi)已註實後者對於以吉丹那 霉素抑制係為敏感的。彭亨絲蟲與人類順序係為 80% 相同且 87% 類似（Int. J. for Parasitology 35 : 627, 2005)。 viii) 毒漿體病：鼠弓形體，負責毒漿體病之寄生物，具 有Hsp90查伯酮蛋白質，因其已証實在快速體-徐緩 體轉化期間誘發，相應於慢性感染之變遷至活性毒 漿體病。再者，吉丹那霉素會在活體外阻斷此快速 體-徐緩體轉化（J. Mol .Biol. 350 : 723, 2005)。 ix) 治療抵抗性霉菌病：Hsp90蛋白質可能強化抗藥性之 發展，其方式是允許新突變型發展。結果，Hsp90 抑制劑，單獨或併用另一種抗真菌劑治療，可証實 可用於治療某些抗藥性菌種（Science 309 : 2185, 2005)。 再者，由Neu Tec Pharma所發展之抗-Hsp90抗體，紐實 於活體内抵抗對氟康唾（fluconazole)具敏感性與抗藥 性之白假絲酵母、克魯斯假絲酵母、熱帶假絲酵母、 光滑假絲酵母、葡萄牙假絲酵母及***滑假絲酵母 之活性（現代分子醫藥5 : 403, 2005)。 X) B型肝炎：Hsp90為宿主蛋白質之一，其會在病毒複 製循環期間，與B型肝炎病毒之反轉錄酶交互作用。 138532 200938541 已証實吉丹那霉素會抑制病毒DNA之複製，與病毒 RNA 之包覆（Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93 : 1060, 1996)。 xi) C型肝炎：人類Hsp90蛋白質會參與包括NS2與NS3 蛋白質之間藉由病毒蛋白酶***之步驟。吉丹那霉 素與根生霉素係能夠於活體外抑制此NS2/3*** (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98 : 13931，2001)。 ❹
xii) 疱疹病毒：吉丹那霉素已証實於活體外對於HSV-1 病毒複製之抑制活性，具有良好治療指數（抗微生 物劑與化學療法48 : 867, 2004)。作者亦已發現吉丹 那霉素對於其他病毒HSV-2、VSV、Cox B3、HIV-1 及SARS冠狀病毒之活性（數據未示出）。 xiii) 登革熱（或熱帶流行性感冒）：已証實人類Hsp90蛋白 質會參與病毒進入步驟，其方式是形成亦含有Hsp70 之複合物，其係充作病毒之受體；抗-Hsp90抗體會 降低病毒於活體外之感染能力（J· of Virology 79 ·· 4557, 2005)。 xiv) 椎骨與延髓肌肉萎縮（SBMA): —種遺傳神經變性疾 病，其特徵為CAG三聯體在雄激素受體基因中之延 長。已証實17-AAG，一種吉丹那霉素衍生物，對於 作為此疾病之實驗模式使用之轉基因動物，顯示活 體内活性（Nature Medicine 11 : 1088, 2005)。
Hsp90抑制劑： 最初已知之Hsp90抑制劑為阿姆沙霉素（amsamycin)族群之 化合物，特別是吉丹那霉素⑴與赫比霉素（herbimycin) A。X- 138532 200938541 射線研究已顯示吉丹那霉素會結合至Hsp90之N-末端功能 部位之ATP位置，其會於此處抑制查伯酮之ATPase活性 (Prodromou C.等人，Cell (1997)，90, 65-75)。
目前，NIH與Kosan BioSciences正進行17-AAG (2)之臨床發 展，其係為衍生自吉丹那霉素⑴之Hsp90抑制劑，其會阻斷 Hsp90之ATPase活性，其方式是結合至N-末端ATP辨識位置。 關於17-AAG (1)之第I期臨床試驗結果，目前已引導至第II 期試驗被起動，但亦已導引研究朝向較具可溶性之衍生物， 譬如類似物3 (得自Kosan BioSciences之17DMAG)，其帶有二甲 胺基鏈替代曱氧基殘基，及朝向17AAG之最佳化配方（得自
Conforma 治療劑之 CNF1010):
X.
17-DMAG(3)
17-AAG 之還原類似物（WO 2005/063714/US 2006/019941)自相 對較最近起亦已由Infinity醫藥公司進行第I期臨床研究。新 穎吉丹那霉素衍生物或安沙霉素（ansamycin)衍生物最近已 被描述（W02006/016773 / US6855705 / US 2005/026894 / W02006/ 050477 / US2006/205705 / W02007/001049 / W02007/064926 / W02007/ 074347 / W02007/098229 / WO2007/128827 / WO2007/128829)。 根生霉素⑷亦為天然來源之Hsp90抑制劑（Roe S.M.等人， J. Med Chem. (1999)，42, 260-66)。但是，雖然後者顯然是 Hsp90 138532 -10- 200938541 之最良好活體外抑制劑，但其關於含硫親核劑之代謝不安 定性，使其難以使用於活體内。遠較安定之肘衍生物，譬 如 KF 55823 ⑶或 KF 25706，已被 Kyowa Hakko Kogyo 公司發展 (Soga 等人，癌症研究（Cancer Research) (1999)，59, 2931-2938)。
❹ 相關於根生霉素之天然來源之結構，亦已於最近由
Conforma治療劑公司描述，譬如玉米烯酮⑹（W〇 03041643)或 化合物（7-9)。
專利申請案US 2006/089495係描述包含醌環（譬如阿姆沙 霉素（amsamycin)衍生物）與間苯二酚環（譬如根生霉素類似 物）之混合化合物，作為Hsp90抑制劑。 天然來源之Hsp90抑制劑，新生霉素（10)，會結合至位於 蛋白質C-末端功能部位中之不同ATP位置（It〇h H.等人， Biochem J· (1999)，343, 697-703) 〇經簡化之新生霉素類似物最近 已被確認為比新生霉素本身更強而有力之Hsp90抑制劑（J. Amer. Chem. Soc. (2005)，127(37)，12778-12779)。 138532 200938541
ο 專利申請案W02006/050501與US2007/270452係請求新生霉 素類似物作為Hsp90抑制劑。 專利申請案WO2007/117466係請求南蛇藤素與吉都寧 (gedunine)之衍生物作為Hsp90抑制劑。 Ο 一種縮肽，稱為皮巴霉素（pipalamycin)或ICI101，亦已被描 述為Hsp90之ATP位置之非競爭性抑制劑（J. Pharmacol. Exp. Ther. (2004), 310, 1288-1295)。 謝普定（Sherperdine)，一種KHSSGCAFL九肽，會模擬存活素 之K79-K90順序（KHSSGCAFLSVK)之一部份，且會阻斷IAP族 群之蛋白質與Hsp90於活體外之交互作用（WO 2006/014744)。 小肽，包含歐陀非林(otoferlin)型之順序（YSLPGYMVKKLLGA) ，最近已被描述為Hsp90抑制劑（WO 2005/072766)。 ® 嘌呤類，譬如化合物 PU3 (ll)(Chiosis 等人，Chem. Biol. (2001)， 8，289-299)與 PU24FC1 (12) (Chiosis 等人，Curr. Cane. Drug Targets (2003)，3, 371-376); WO 2002/036075)亦已被描述為 Hsp90 抑制劑：
一種嘌呤衍生物，CNF2024 (13)，最近已於臨床上由 138532 -12- 200938541
Conforma治療劑公司引進，與Sloan Kettering Memorial癌症研究 學會合作（WO 2006/084030)。
(13) 專利申請案FR 2880540 (Aventis)係請求抑制Hsp90嘌呤之另 一族群。 專利申請案 WO 2004/072080 (Cellular Genomics)係請求 8_雜芳 基-6-苯基·咪唑并[l，2-a]吡畊之族群作為Hsp90活性之調帝j 劑。 專利申請案WO 2004/028434 (Conforma治療劑）係請求胺基 嘌吟、胺基p比洛并嘴咬、胺基p比&quot;坐并喊咬及胺基三唾并。密 咬作為Hsp90抑制劑。 專利申請案 WO 2〇04/050087 (Ribotarget/Vemalis)係請求 p比嗤之 族群，其可用於治療與抑制熱震蛋白質譬如Hsp90查伯酮有 關聯之病理學疾病。 專利申請案WO 2004/056782 (Vemalis)係請求吡唑之新穎族 群，其可用於治療與抑制熱震蛋白質譬如Hsp90查伯酮有關 聯之病理學疾病。 專利申請案WO 2004/07051 (Vemalis)係請求芳基異哼唑衍生 物，其可用於治療與抑制熱震蛋白質譬如Hsp90查伯酮有關 聯之病理學疾病。 專利申請案WO 2004/096212 (Vemalis)係請求吡唑之第三族 群，其可用於治療與抑制熱震蛋白質譬如Hsp90查伯酮有關 138532 -13- 200938541 聯之病理學疾病。 專利申請案WO 2005/00300 (Vemalis)係更一般性地請求5-員 雜環，被芳基取代，其可用於治療與抑制熱震蛋白質譬如 Hsp90查伯酮有關聯之病理學疾病。 專利申請案JP 2005/225787 (Nippon Kayaku)係請求吡唑之另 一族群作為Hsp90抑制劑。 專利申請案 W02005/00778 (Kyowa Hakko Kogyo)係請求二苯 甲酮衍生物之族群作為Hsp90抑制劑，其可用於治療腫瘤。 專利申請案W02005/06322 (Kyowa Hakko Kogyo)係請求間笨 二盼衍生物之族群作為Hsp90抑制劑。 專利申請案W02005/051808 (Kyowa Hakko Kogyo)係請求間苯 二酚苯甲酸衍生物之族群作為Hsp90抑制劑。 專利申請案 W02005/021552、W02005/0034950、W02006/08503、 W02006/079789 及 W02006/090094 (Vemalis)係請求嘧啶并嘧吩或 吡啶并噻吩之族群，其可用於治療與抑制熱震蛋白質譬如 Hsp90查伯酮有關聯之病理學疾病。 申請案W02006/018082 (Merck)係請求p比唾之另一族群作為 Hsp90抑制劑。 申請案W02006/010595 (Novartis)係請求Μ丨η坐之族群作為 Hsp90抑制劑。 申請案W02006/010594 (Novartis)係請求二氫苯并u米β坐酮之 族群作為Hsp90抑制劑。 專利申請案W02006/055760 (Synta Pharma)係請求二芳基三嗅 之族群作為Hsp90抑制劑。 138532 -14- 200938541 專利申請案W02006/087077 (Merck)係請求（s-***-3-基）酚類 之族群作為Hsp90抑制劑。 專利申請案FR2882361 (Aventis)係請求3-芳基-1,2-苯并異嘮 。坐之族群作為Hsp90抑制劑。 專利申請案W02006/091963 (Serenex)係請求四氫啕哚酮與 四氫Θ丨α坐酮之族群作為Hsp90抑制劑。 專利申請案DE10200509440 (Merck)係請求噻吩并吡啶之族 群作為Hsp90抑制劑。 ® 專利申請案W02006/095783 (Nippon Kayaku)係請求***之族 群作為Hsp90抑制劑。 專利申請案W02006/101052 (Nippon Kayaku)係請求乙炔衍生 物之族群作為Hsp90抑制劑。 專利申請案W02006/105372 (Conforma治療劑）係請求炔基吡 咯并[2,3-d]嘧啶之族群作為Ηφ90抑制劑。 專利申請案FR2884252 (Aventis)係請求異啕哚之族群作為 Hsp90抑制劑。 ❹ 專利申請案W02006/1009075 (Astex治療劑）係請求苯曱醯胺 之族群作為Hsp90抑制劑。 專利申請案W02006/109085 (Astex治療劑）係請求羥基苯曱 醯胺之族群作為Hsp90抑制劑。 專利申請案WO2006/113498 (Chiro)係請求2-胺基喹唑啉-5-酮 之族群作為Hsp90抑制劑。 專利申請案JP200606755 (Nippon Kayaku)係請求吡唑之族群 作為Hsp90抑制劑。 138532 -15- 200938541 專利申請案W02006/117669 (Pfizer)係請求羥芳基羧醯胺之 族群作為Hsp90抑制劑。 專利申請案 WO2006/122631 與 DE102006008890 (Merck GmbH) 係請求胺基-2-苯基-4-喹唑啉之族群作為Hsp90抑制劑。 專利申請案W02006/123061 (Aventis)係請求氮苯并咪唑基苐 或苯并咪唑基薙衍生物之族群作為Hsp90抑制劑。 專利申請案W02006/123065 (Astex治療劑）係請求畊胺類（胺 基-2-嘧啶類或三畊類）之族群作為Hsp9〇抑制劑。 專利申請案WO2006/125531 (Merck GmbH)係請求嘧吩并[2,3b] 峨啶之族群作為Hsp90抑制劑。 專利申請案 WO2006/125813 與 WO2006/125815 (Altana Pharma) 係請求四氫吡啶并嘧吩類之族群作為Hsp90抑制劑。 專利申請案W02007/017069 (Merck GmbH)係請求腺嘌呤衍生 物之族群作為Hsp90抑制劑。 專利申請案 W02007/021877 與 W02007/01966 (Synta Pharma)係 q 個別請求芳基吡唑與芳基咪唑之族群作為Hsp90抑制劑。 專利申請案W02007/022042 (Novartis)係請求嘧啶基胺基苯 曱醯胺之族群作為Hsp90抑制劑。 專利申請案W02007/034185 (Vemalis)係請求雜芳基嘌呤之 族群作為Hsp90抑制劑。 專利申請案W02007/041362 (Novartis)係請求2-胺基-7,8-二氫 -6H-吡啶并[4,3_d]嘧啶-5-酮之族群作為Hsp90抑制劑。 專利申請案W02007A04944 (Vemalis)係請求吡咯并[2,3b]吡 啶之族群作為Hsp90抑制劑。 138532 -16- 200938541 專利申請案US2007/105862係請求氮唑衍生物之族群作為 Hsp90抑制劑。 專利申請案W02007/129062 (Astex治療劑）係請求二氮唾（芳 基外b σ坐）之族群作為Hsp90抑制劑。 專利申請案US2007/129334 (Conforma治療劑）係請求芳基硫 基嘌吟之族群作為Hsp90抑制劑，其係為口服活性。 專利申請案W02007/155809 (Synta Pharma)係請求苯基三嗤之 族群作為Hsp90抑制劑。 專利申請案W02007/092496 (Conforma治療劑）係請求7,9_二 氫嘌呤-8-酮之族群作為Hsp90抑制劑。 專利申請案W02007/207984 (Serenex)係請求環己胺基苯衍 生物之族群作為Hsp90抑制劑。 專利申請案 DE10206023336 與 DE10206023337 (Merck GmbH)係 個別請求1,5-二苯基吡唑與1,5-二苯基***之族群作為Hsp90 抑制劑。 ©專利申請案WO2007/134298 (Myriad Genetics)係請求嘌呤胺類 之族群作為Hsp90抑制劑。 專利申請案WO2007/138994 (Chugai)係請求2-胺基嘧啶類或 2-胺基三畊類之族群作為Hsp90抑制劑。 專利申請案 WO2007/139951、WO2007/139952、W02007/139960、 WO2007/139967、WO2007/139968、WO2007/139955 及 WO2007/140002 (Synta Pharma)係請求三°坐之族群作為Hsp90抑制劑及用於治 療非霍奇金(non-Hodgkin)氏淋巴瘤之藥劑。 【發明内容】 138532 -17- 200938541 本發明係關於咔唑衍生物，其係為式①產物
FT
Het ο 其中：
Het表示二氫或四氫類型之單環狀或雙環狀、芳族或部 飽和雜環，具有5至11個環員，含有1至4個選自N、〇^s 之雜原子，視情況被一或多個基團幻或们取代，其可為相 同或不同，如下文所述， R係選自以下所構成之組群
其中R1及/或R’l，其可為相同或不同，係在以下所構成之 組群中：Η、鹵素、eh、硝基、氰基、烷基、羥基、巯基、 胺基、烷胺基、二烷胺基、烷氧基、苯基烷氧基、烷硫基， 缓基’呈自由態形式或以烧基醋化，缓醢胺、C〇_nh(烧基）、 CON(院基）2、NH-CO-烷基、磺醯胺、NH-S02-烷基、s(0)2-NH 烷基及S(〇2)-N(烷基&amp;，所有烷基、烷氧基及烷硫基本身係 視情況被一或多個基團取代，其可為相同或不同，選自鹵 素、羥基、烷氧基、胺基、烷胺基及二烷胺基；
Wl、W2及W3係獨立表示CH或N ; X表示氧或硫原子，或NR2、C(O)、S(O)或S(0)2基團； Z表示氫原子或鹵原子或_〇_R2基團或-NH-R2基團，其中： 138532 -18 - 200938541 R2表不氫原子或Ci-C6烷基’或c3-c8環烷基或c3-c1()雜環烷 基’其係為單環狀或雙環狀；此等烷基、環烷基及雜環烷 基係視情況被一或多個基團取代，其可為相同或不同，選 自以下基團： --〇-p〇3H2、0-P03Na2、-0-S03H2、-0-S03Na2、 -〇-CH2-P〇3H2、-0-CH2-P03Na2、O-CO-丙胺酸、O-CO- 絲胺酸、O-CO-離胺酸、O-CO-精胺酸、O-CO-甘胺酸-離胺酸、-O-CO-丙胺酸-離胺酸； ' 由素、羥基；巯基；胺基；羧醯胺（CONH2);羧基； ' 雜環烷基，譬如氮丙啶基；一氮四圜基；環氧丙院 基；四氫呋喃基；六氫吡啶基；四氫哌喃基；六氫 吡畊基；烧基六氫吡畊基；四氫吡嘻基；嗎福淋基； 高六氫吡啶基；高六氫吡畊基；嗝啶基；環烷基、 雜芳基；以烷基酯化之羧基；CO-NH(烷基）；-O-CO-烧基、-NH-CO-烷基；烷基；烷氧基；羥烷氧基；烷 硫基；烷胺基；二烷胺基；在所有此等基團中，院 基、烷氧基及烷硫基本身係視情況被羥基、巯基、 胺基、烷胺基、二烷胺基、co2烷基、nhco2烷基取 代；一氮四園基、環氧丙烷基、四氫吡咯基、四氫 吱喃基、六氫吡啶基、四氫喊喃基、六氫吡畊基、 嗎福淋基、高六氫P比唆基、高六氫p比畊基或鳴。定 基；在所有此等基團中，所有環狀、環烷基、雜環 烧基及雜芳基本身係視情況被一或多個基團取 代’其可為相同或不同，選自羥基、烷基、烷氧基、 138532 -19- 200938541 CH2〇H，胺基、燒胺基、二烧胺基、co2燒基或nhco2 烷基； 該式（I)產物係呈所有可能之互變異構與異構形式：外消 方疋對掌異構及非對映異構，且亦為式（I)產物與無機及有 機二類或與無機及有機鹼類之加成鹽，以及式(I)產物之前 體藥物。 因此I發明係特別關於如上文或下文所定義之式(I)產 物，其中：
其中R 3與R3係致使一個表示氫原子，而另一個係選自R1 與R'l之意義；
R1及/或R'l ’其可為相同或不同’係得自以下所構成之組 群：Η、_素、cf3、硝基、氰基、烷基、羥基、巯基、胺 基、烷胺基、二烷胺基、烷氧基、苯基烷氧基、烷硫基， 羧基，呈自由態形式或以烷基酯化，羧醯胺、CO-NH(烧基）、 CON(烷基）2、nh-co-烷基、磺醯胺、NH-S02-烷基、S(0)2-NH 138532 -20- 200938541 烷基及s(〇2)-n(烷基）2，所有烷基、烷氧基及烷硫基本身係 視情況被-或多個基團取代，其可為相同或不同，選自齒 素、羥基、烷氧基、胺基、烷胺基及二烷胺基； 該式（I)產物之取代基R係選自上文或後文所定義之意義， 該式(I)產物係呈所有可能之互變異構與異構形式：外消 旋、對掌異構及非對映異構，且亦為式(1)產物與無機及有 機酸類或與無機及有機鹼類之加成鹽，以及式①產物之前 體藥物。
因此，本發明係特別關於如上文或下文所定義之式（I)產 物，其中：
Het係選自以下所構成之組群
其中R'3與R3係致使一個表示氫原子，而另一個係選自基團 -NH2 ; -CN、-CH2-OH、-CF3、-OH、-〇-CH2-苯基、-〇-CH3、 -CO-NH2 ； R1及/或R’l係得自以下所構成之組群：H、鹵素、CF3、硝 基、氰基、烷基、羥基、疏基、胺基、烷胺基、二烷胺基、 烧氧基、烧疏基’幾基，呈自由態形式或以烧基醋化，緩 138532 •21 - 200938541 醯胺、CO-ΝΗ(烷基）與CON(烷基）2、ΝΗ-CO-烷基、磺醯胺、 NH-S02-烧基、S(0)2-NH(燒基）及s(o)2-n(烷基)2，所有烷基、 烷氧基及烷硫基本身係視情況被一或多個基團取代，其可 為相同或不同，選自齒素、羥基、烷氧基、胺基、烷胺基 及二烷胺基； 該式（I)產物之取代基R係選自上文或後文所定義之意義， 該式（I)產物係呈所有可能之互變異構與異構形式：外消旋、 對掌異構及非對映異構’且亦為式（I)產物與無機及有機酸 類或與無機及有機鹼類之加成鹽，以及式①產物之前體藥 物。 因此，本發明係特別關於如上文或下文所定義之式①產 物，其中：
Het係選自以下所構成之組群：
P·
’而另一個係選自基團 -0-CH2-苯基、_〇_CH3 及 其中R’3與R3係致使一個表示氫原子，而另 R係選自以下所構成之組群： -NH2 ; -CN、-CH2-OH、-CF3、-oh、_〇_CH -CO-NH2 ；
(A1) (B) 138532 -22 200938541 其中R1及/或R'l ’其可為相同或不同，係在以下所構成之 組群中：Η、鹵素、CF3、硝基、氰基、烷基、羥基、巯基、 胺基、烷胺基、二烷胺基、烷氧基、-〇-CH2-苯基、烷硫基， 羧基’呈自由態形式或以烷基酯化，羧醯胺、CO-NH(烷基）、 CON(烧基）2、NH-CO-烧基、績醯胺、NH-S02-烧基、S(0)2-NH 烷基及S(〇2)-N(烷基）2，所有烷基、烷氧基及烷硫基本身係 視情況被一或多個基團取代，其可為相同或不同，選自鹵 素、羥基、烷氧基、胺基、烷胺基及二烷胺基；
Wl、W2及W3係獨立表示CH或N ; X表示氧或硫原子’或NR2、C(O)、S(O)或S(0)2基團； z表示氫原子或鹵原子或-〇-R2基團或_NH-R2基團，其中： R2表示氫原子或CVC6烷基’或〇：3-(：8環烷基或c3-c1()雜環烷 基’其係為單環狀或雙環狀；此等烷基、環烷基及雜環烷 基係視情況被一或多個基團取代，其可為相同或不同，選 自以下基團： - 鹵素、羥基；酼基；胺基；羧醯胺（CONH2);羧基； - 雜環烷基，譬如六氫吡啶基或四氫吡咯基；環烷 基，雜方基’譬如咬喃基、P比咬基、P比。坐基、P号嗤 基或咪唑基；以烷基酯化之羧基；CO-NH(烷基）； -0-CO-烷基、-NH-CO-烧基；烷基；烷氧基；羥烷氧 基；烷硫基；烷胺基；二烷胺基；在所有此等基團 中’烷基、烷氧基及烷硫基本身係視情況被羥基、 酼基、胺基、烷胺基、二烷胺基、co2烷基、NHC02 烷基取代；一氮四圜基、環氧丙烷基、四氫吡咯基、 138532 •23- 200938541 四氫呋喃基、六氫吡啶基、四氳哌喃基、六氫吡畊 基、嗎福啦基、高六氫p比咬基、高六氫p比P井基或喊 啶基；在所有此等基團中，所有環狀、環烷基、雜 環烧基及雜芳基本身係視情況被一或多個基團取 代’其可為相同或不同，選自羥基、烷基、烷氧基、 CH2〇H;胺基、烷胺基、二烷胺基、co2烷基或nhco2 烧基； ❹ 該式（I)產物係呈所有可能之互變異構與異構形式：外消旋、 對莩異構及非對映異構，且亦為式①產物與無機及有機酸 類或與無機及有機鹼類之加成鹽，以及式①產物之前體藥 為式（I)產物 本發明係關於如上文或後文所定義之咔唑衍生物，其係
其中：
Het表示二氫或四氫類型之單環狀或雙環狀、 Het表示二
雜原子，視情況被一或多個基團R1 同或不同，如下文所述， R係選自以下所構成之組群： 138532 -24- ?2 ?2200938541
(A) (B) (〇 (D) (E) R1及/或R'l係在以下所構成之組群中：H、鹵素、CF3、硝 基、氰基、烷基、羥基、毓基、胺基、烷胺基、二烷胺基、 烷氡基、烷硫基，羧基，呈自由態形式或以烷基酯化，羧 醯胺、CO-NH(烷基）、CON(烷基）2、NH-CO-烷基、磺醯胺、 nh-so2-烷基、S(0)2-NH烷基及S(02)-N(烷基）2，所有烷基、烷 氧基及烷硫基本身係視情況被一或多個基團取代，其可為 相同或不同，選自鹵素、羥基、烷氧基、胺基、烷胺基及 二烧胺基；
Wl、W2及W3係獨立表示CH或N ; X表示氧或硫原子，或NR2、C(O)、S(O)或S(0)2基團； R2表示氫原子或CVC6烷基，或(：3-(：8環烷基或C3-C1()雜環 烷基，其係為單環狀或雙環狀，此等烷基、環烷基及雜環 烷基係視情況被一或多個基團取代，其可為相同或不同， 選自以下基團： - 羥基；吳贪基；胺基；氮丙啶基；一氮四圜基；環氧 丙烧基；四氫吱鳴基；六氳ρ比咬基；四氩喊喃基； 六氫p比畊基；烧基六氫峨畊基；四氫p比B各基；嗎福 11林基，南六氮p比咬基，南六氮p比p井基，喂。定基；竣 醯胺（CONH2);羧基； - 以烷基酯化之羧基；CO-NH(烷基）；-0-C0-烷基；NH-CO-烷基；烷氧基；羥烷氧基；烷硫基；烷胺基；二烷 138532 -25- 200938541 胺基；所有後述烧基、烧氧基及烧硫基本身係視情 況被羥基、酼基、胺基、烷胺基、二烷胺基、一氣 四圜基、環氧丙烧基、四氫U比洛基、四氫吱喊基、 六虱P比咬基、四氫P底喃基、六氫17比p井基、嗎福琳基' 高六氫吡啶基、高六氫吡畊基或P昆咬基取代； 該式（I)產物係呈所有可能之互變異構與異構形式：外消旋、 對掌異構及非對映異構，且亦為式①產物與無機及有機酸 類或與無機及有機鹼類之加成鹽，以及通式①產物之前體 藥物。 在式（I)產物中及在隨後内文中’所指示之術語具有下述 意義： _ ”鹵素”一詞表示氟、氯、溴或碘原子，且較佳為氟、 氣或演。
-&quot;烷基&quot;一詞表示線性或分枝狀基團，含有至多12個碳 原子’選自曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、 第二-丁基、第三-丁基、戊基、異戊基、第二戊基、第三_ 戊基、新戊基'己基、異己基、第二-己基、第三-己基，且 基及十二基 以及其 亦為庚基、辛基、壬基、癸基、十— 線性或分枝狀位置異構物。可更特別指出具有至多6個碳原 子之烷基，且特別是下列基團：？基、乙基、丙基、異丙 基Hn、第三丁基、可為線性或分枝狀之戍 基及可為線性或分枝狀之己基。 烷氧基 -詞表示線性或分枝狀基團，含有至多12個 碳原子’且較佳為6個碳原子，撰自如 吸尽卞選目例如下列基團：甲氧基、 138532 •26- 200938541 乙氧基、丙氧基、異丙氧基，線性、第二或第三丁氧基、 戊氧基、己氧基或庚氧基，以及其線性或分㈣位置異構 物。 炫硫基”或&quot;烧基各”術語表示線性或分枝狀基團，含 有至多12個碳原子，且特別是表示甲硫基、乙硫基、異丙 硫基及庚硫基。在含有硫原子之基團中，硫原子可被氧化 成SO或s(o)2基團。 @ &quot;羧醯胺&quot;一詞表示CONH2。 -續酿胺&quot;一詞表示S〇2 nh2。 -&quot;酿基或r-C0-基團&quot;術書吾，表示線性或分枝狀基團，含 有至多12個碳原子，其中基團Γ表示氮原子或烧基、環烧 基、環烯基、雜環燒基或芳基，此等基團具有上文所指示 之思義’且係視情況如所指*經取代··指出例如甲釀基、 乙酿基、丙醯基、丁醯基或苯甲酿基，或者戊酿基、己酿 基、丙烯醯基、巴豆醯基或胺甲醯基。 ❿ 環烷基”一詞表示單環狀或雙環狀碳環族基團，含有3 至10個環員，且特別是表示環丙基、環丁基、環戍基及環 己基。 -&quot;環烷基烷基” 一詞表示一種基團，其中環烷基與烷基 係選自上文所指不之意義：此基團因此表示例如環丙基曱 基、環戊基曱基、環己基甲基及環庚基曱基。 -&quot;醯氧基&quot;一詞係意指醯基基團，其中醯基具有上文 所指不之意義：指出例如乙醯氧基或丙醯氧基。 -u醯基胺基”一詞係意指醯基基團，其中醯基具有上 138532 -27- 200938541 文所指示之意義。 芳基 阔表示碳環族不飽和基團，其係為單環狀或 由縮合環邱 4、， 一 衣所組成。作為此種芳基之實例，可指出苯基或莕 基。 、 一 ^ °司係意指由於上文所指出而視情況經取代 基一亦於上文指出而視情況經取代芳基之組合所形成之 基團：指出例如苄基、苯基乙基、2_苯乙基、三苯甲基或 •莕甲基。 ”衣基 3表示飽和（雜環烧基）或部份或完全不飽 和（雜芳基）碳環族基團，由4至1〇個環員所組成，被一或多 雜原子***’其可為相同或不同，選自氧、氮或硫原子。 作為雜環烷基，可特別指出二氧伍園、二氧陸圜、二硫 伍園、硫氧伍圜、硫氧陸圜、環氧乙烧基、氧伍圜基、二 氧伍園基、六氫Ρ比Ρ井基、六氣峨咬基、四氣峨嘻基、四氮 米唑基、四氫咪唑_2,4_二酮、四氫吡唑基、嗎福啉基、四氫 〇 呋喃基、六氫哌喃、四氫噻吩基、咣基、二氫苯并呋喃基、 二氫吲哚基、全氫哌喃基、吡二氫吲哚基、四氫喳啉基、 四氫異喹啉基或嘍唑啶基，所有此等基團係視情況經取代。 在雜環院基中，可特別指出視情況經取代之六氫吡畊基、 Ν-曱基六氫峨喷基、視情況經取代之六氫吡啶基、視情況 經取代之四氫吡咯基、四氫咪唑基、四氫吡唑基、嗎福淋 基、六氫喊喃或ρΐ峡咬基。 ”雜環炫基炫•基”一詞係意指其中雜環烷基與烷基殘基具 有上文意義之基團。 138532 -28- 200938541 在具有5個環員之雜芳基中’可指出呋喃基、吡咯基、 坐f、嘍唑基、異嘧唑基、二唑基”塞二唑基、嘍*** 基τ唾基、气二嗤基、異p号唾基、味哇基、 吩基及***基。 丞塞 $具有6個環員之雜芳基中，可特別指出峨咬基，譬如2_ 匕疋基吡啶基及4-吡啶基，嘧啶基、嗒畊基及畊基。 作，縮合雜芳基，含有至少一個選自硫、氮及氧之雜原 〇 出例如苯并嘧吩基、苯并呋喃基、苯并吡咯基、 本开喧唾基、苯并味唾基&quot;米唾并咐咬基、嗓吟基、峨洛 2欠基”比洛并p比咬基、苯并十坐基、苯并異号。坐基、 本开異喧唾基、硫莕基、咬稀基”㈣基”查唾琳基、峻 嗨淋基”引嗓基、+ 坐基、嗓吟基&quot;奎琳基、異如林基及 喑啶基。 烧胺基&quot;―詞係意指其中烧基係選自上文所指出燒基之 基團。較佳為具有至多4個碳原子之烧基，且可指出例如曱 Q 胺基、乙胺基、丙胺基或線性或分枝狀丁胺基。 &quot;二烷胺基”―詞係意指-些基團，其中烷基可為相同或 不同，係選自上文所指出之烧基。如 多4個破原子之絲，且可指出例如二嶋、二= 甲基乙胺基，其可為線性或分枝狀。 病患” 一詞表示人類，但亦表示其他哺乳動物。 &quot;前體藥物&quot;―詞表示—種產物，其可於活體内藉由代謝 機制（譬如水解作用）被轉化成式①產物。例如，含有經基 之式（I)產物之酯可於活體内藉由水解作用被轉化成其母分 I38532 -29- 200938541 + °或者’含有羧基之式（i)產物之酯可於活體内藉由水解 作用被轉化成其母分子。 舉例言之’可指出含有羥基之式（I)產物之酯類，譬如醋 酉文s曰、#檬酸酯 '乳酸酯 '酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、 柳Ssc Sg、丙酸醋、琥珀酸酯、反丁烯二酸酯、順丁烯二酸 S曰、亞曱基-雙-床羥基莕甲酸酯、龍膽酸酯、羥乙磺酸酯、 一對-甲笨甲醯基酒石酸酯、曱烷磺酸酯、乙烷磺酸酯、苯 _ 績酸S旨、對-曱苯磺酸酯、樟腦磺酸酯、環己基胺基磺酸酯 及金雞鋼酸g旨。 特別有用之含有羥基式（I)產物之酯類，可製自酸殘基， 譬如由 Bundgaard 等人，J. Med Chem，1989, 32,第 25〇3 25〇7 頁所 述者.此等酯類特別包括經取代之（胺基曱基）苯曱酸酯、二 烷胺基-甲基苯曱酸酯，其中兩個烷基可被連結在一起，或 可被氧原子或被視情況經取代之氮原子（意即經烷基化之 氮原子）***，或者（嗎福啉基甲基）苯甲酸酯，例如3_或4(嗎 ❹福琳基曱基）苯甲酸酯，及(4_烧基六氫吡_ q基）笨曱酸酯， 例如3-或4-(4-烧基六氫吡畊小基）苯甲酸酯。 式（I)產物之叛基可以熟諳此藝者已知之各種基團被鹽化 或醋化’其中可指出下列化合物作為非限制性實例： -在鹽化之化合物中，為無機鹼，例如鈉、鉀、鋰、鈣、 鎂或銨之相當物，或有機鹼，例如甲胺、丙胺、三甲胺、 二乙胺、三乙胺、N，N-二曱基_乙醇胺、參（經甲基）胺基曱烷、 乙醇胺、吡啶、甲基吡啶、二環己基胺、嗎福啉、芊胺、 普魯卡因、離胺酸、精胺酸、組胺酸或N-甲基葡萄糖胺； 138532 •30- 200938541 -在酯化之化合物中，為烷基，以形成烷氧羰基，例如甲 氧羰基、乙氧羰基'第三_丁氧羰基或苄氧羰基，此等烷基 可被選自例如_原子與羥基、烷氧基、醯基、醯氧基、烷 硫基、胺基或芳基之基團取代，例如選自氣基甲基、羥丙 基、曱氧基甲基、丙醯氧基曱基、曱硫基曱基、二甲胺基 乙基、节基或苯乙基。 ’’酯化之羧基&quot;一詞係意指例如以下基團，譬如烷氧羰基， 例如甲氧羰基'乙氧羰基、丙氧羰基、丁基或第三_丁基氧 羰基、環丁基氧基羰基、環戊氧基羰基或環己基氧基羰基。 亦可指出以易於***酯殘基所形成之基團，譬如甲氧基 甲基或乙氧基曱基；醯氧基烷基，譬如三甲基乙醯基氧基 曱基、二甲基乙醯基氧基乙基、乙醯氧基甲基或乙醯氧基 乙基；院氧羰基氧基烷基’譬如甲氧羰基氧基甲基或曱氧 数基氧基乙基、異丙氧羰基氧基甲基或異丙氧羰基氧基乙 基。 此種酯基團之清單可參閱例如歐洲專利EP 〇 034 536。 &quot;酿胺酸化之羧基”一詞係意指_CONH2類型之基團，其氫 原子係視情況被一或兩個院基取代，以形成烧胺基或二燒 胺基’其本身係視情況如上文或下文所指示經取代，此等 基團亦可和彼等所連接之氮原子，形成如上文定義之環狀 胺。 鹽化之緩基” 一詞係意指例如以納、鉀、链、妈、鎂或 錢之相當物形成之鹽。亦可指出以有機鹼形成之鹽，譬如 甲胺、丙胺、三甲胺、二乙胺或三乙胺。鈉鹽為較佳。 138532 -31· 200938541 當式（i)產物包含可被酸鹽化之胺基時，十分明瞭的是， 此等酸鹽亦為本發明之一部份。可指出例如以鹽酸或甲燒 石黃酸所提供之鹽。 式（I)產物與無機或有機酸類之加成鹽，可為例如以鹽酸、 氫溴酸、氫碘酸、石肖酸、硫酸、磷酸、丙酸、醋酸、三氟 醋酸、甲酸、苯甲酸、順丁婦二酸、反丁烯二酸、琥5白酸、 酒石酸、檸檬酸、草酸、乙醛酸、天門冬胺酸、抗壞血酸， ❹⑥醯基單續酸類，例如甲_酸、乙糾酸、丙烧續酸， 烧酿基二確酸類，譬如甲烧二績酸U乙烧二續酸，芳 基單增酸類’譬如苯續酸’及芳基二續酸類所形成之鹽。 可回憶的是，立體異構現象可以其寬廣意義被定義為具 有相同、構式’但其各種基團係以不同方式排列於空間中 之化合物異構現象，譬如特別是在單取代環己烧類中，其 中取代基可在軸向或赤道位置上，及乙烧衍生物之各種i 能旋轉構形。但是，另一種類型之立體異構現象係存在， ❹二係由於連接取代基之不同空間排列所致，在雙鍵上或在 環上，其經常被稱為幾何異構現象或順式反式異構現象。 立體異構物-sgJ係以其最寬廣意義被使用於本申請案 中，因此係關於所有上文所示之化合物。 因此，本發明係特別關於如上文定義之式①產物，其中· Het係選自以下所構成之組群： 、 138532 -32- 200938541
烷氧基、烷硫基（甲硫基），羧基，呈自由態形式或以烷基 酯化，羧醯胺、CO-ΝΗ(烷基）、CON(烷基）2、ΝΗ-CO-烷基、 磺醯胺、nh-s〇2_烧基、s(o)2-nh(烧基）及S(0)2-N(炫基)2，所 有炫基、烧氧基及烷硫基本身係視情況被一或多個基團取 代’其可為相同或不同’選自齒素、羥基、烷氧基、胺基、 烷胺基及二烷胺基； 该式（I)產物之取代基R係選自上文或後文所定義之意義， © 該式（1)產物係呈所有可能之互變異構與異構形式：外消 旋、對掌異構及非對映異構，且亦為㈣產物與無機及有 機酸類或與無機及有機鹼類之加成鹽，以及通式①產物 前體藥物。 因此，本發明係特別關於如上文定義之式①產物，其中： R係選自以下所構成之組群： 138532 -33- ?2 200938541
W1與W2表示CH，或者一個表示CH，而另一個為N ; X表示氧原子或NR2基團， R2表示氫原子或C! -C6烷基、C3-C8環烷基或C4-C8雜環烷基， 此等烷基、環烷基及雜環烷基係視情況被一或多個基團取 代，其可為相同或不同，選自以下基團： - 羥基；巯基；胺基；一氮四圜基；環氧丙烷基；四 氮咬喃基；六氫p比咬基；四氫喊喃基；六氫吡畊基； 烧基六氳p比p井基；四氫p比p各基；嗎福p林基；高六氫 p比咬基；高六氫p比11井基；p昆咬基；缓醯胺；叛基； - 以烷基酯化之羧基；CO-NH(烷基）；-O-CO-烷基；NH-CO-烷基；烷氧基；羥烷氧基；甲硫基；烷胺基；二烷 胺基；所有後述烷基與烷氧基本身係視情況被羥 基、統基、胺基、烧胺基、二炫*胺基、一氣四圜基、 環氧丙燒基、四氫峨略基、四氫味°南基、六氫p比咬 基、四氳喊喃基、六氫ρ比畊基、嗎福p林基、高六氫 p比咬、高六氫p比11井基或喊σ定基取代； 該式（I)產物之取代基Het係選自上文或後文所定義之意義， 該式（I)產物係呈所有可能之互變異構與異構形式：外消旋、 對掌異構及非對映異構，且亦為式（I)產物與無機及有機酸 類或與無機及有機鹼類之加成鹽，以及通式（I)產物之前體 藥物。 138532 -34- 200938541 因此，本發明係特別關於如上文或後文所定義之式（i)產 物，其中：
Het係選自以下所構成之組群中：
R1 係選自 Η、F、Cl、Br、CF3、N02、CN、CH3、OH、OCH3、 OCF3、C02Me、CONH2、CONHMe、CONH-(CH2 )3-OMe、 CONH-(CH2)3-N(Me)2、NHC(0)Me、S02NH2 及 S02N(Me)2 所構成 之組群； R’l係在Η、CONH2、CONHMe及OMe所構成之組群中； R&quot; 1 係在 F、a、OH、OMe、CN、0-(CH2 )3-OMe 及 0-(CH2 )3-N(Me)2 所構成之組群中； W1與W2表示CH，或者一個表示CH，而另一個為N ; R2表示氫原子或q -C6烷基、C3-C8環烷基或C4-C8雜環烷 基，所有此等烷基、環烷基及雜環烷基係視情況被一或多 個基團取代，其可為相同或不同，選自以下基團： - 羥基；毓基；胺基；一氮四圜基；環氧丙烷基；四 氫咬喃基；六氫p比咬基；四氫味喃基；六氳p比畊基； 炫》基六JL p比p井基，四氮p比哈并，嗎福p林基，尚六風 吡啶基；高六氫吡畊基；嗝啶基；羧醯胺；羧基； 138532 -35- 200938541 - 以烷基酯化之羧基；CO-ΝΗ(烷基）；-O-CO-烷基；NH-CO-烷基；烷氧基；羥烷氧基；甲硫基；烷胺基；二烷 胺基；所有後述烷基與烷氧基本身係視情況被羥 基、巯基、胺基、烷胺基、二烷胺基、一氮四圜基、 環氧丙烧基、四氩吡11各基、四氫吱喃基、六氫吡咬 基、四氫味喃基、六氫Wt 11井基、嗎福琳基、高六氫 吡啶基、高六氫吡畊基或喵啶基取代； 該式（I)產物係呈所有可能之互變異構與異構形式：外消旋、 對掌異構及非對映異構，且亦為式（I)產物與無機及有機酸 類或與無機及有機鹼類之加成鹽，以及通式（I)產物之前體 藥物。 因此，本發明係特別關於如上文或後文所定義之式（I)產 物，其中：
Het係選自以下所構成之組群：
© R係選自以下所構成之組群：
R1 係在 Η、F、Cl、Br、CF3、N02、CN、CH3、OH、OCH3、 OCF3、C02Me、CONH2、CONHMe、CONH-(CH2)3-OMe、 CONH-(CH2)3-N(Me)2、NHC(0)Me、S02NH2及 S02N(Me)2所構成 138532 -36- 200938541 之組群中； R’l係在Η、CONH2、CONHMe及OMe所構成之組群中；
Rnl 係在 F、Cl、OH、OMe、CN、0-(CH2)3-OMe 及 0-(CH2)3-N(Me)2 所構成之組群中； W1與W2表示CH，或者一個表示CH，而另一個為N ; Y 表示 OH、0-P03H2、0-P03Na2、0-S03H2、0-S03Na2、 0-CH2 -P03H2、0-CH2-P03Na2、0-C0-CH2 -C02tBu、0-C0-CH2 -NH2 或 O-CO-甘胺酸、O CO-CH2-N(Me)2、0-CO-CH2 -NHMe、O-CO- ϋ ¥ 丙胺酸、O-CO-絲胺酸、O-CO-離胺酸、O-CO-精胺酸、O-CO-甘胺酸-離胺酸、0-C0-丙胺酸-離胺酸； η表示2或3 ; 該式（I)產物係呈所有可能之異構形式：外消旋、對掌異構 及非對映異構；以及與無機及有機酸類或與無機及有機鹼 類之加成鹽。 在如上文或後文所定義之基團-0-C0-甘胺酸、-0-0)-012-N(Me)2、-0-C0-CH2-NHMe、-O-CO-丙胺酸、-0-C0-絲胺酸、-0-CO- ❹ 離胺酸、-O-CO-精胺酸、-O-CO-甘胺酸-離胺酸及-Ο-co-丙胺 酸-離胺酸中，甘胺酸、-丙胺酸、-絲胺酸、-離胺酸及-精胺 酸術語係表示如熟諳此藝者之習用手冊中所已知及所描述 之胺基酸殘基。 本發明之一項主題係特別為如上文定義之式（I)產物，其 中：
Het係選自以下所構成之組群： 138532 •37- 200938541
其中： R1 表示 Η、F、α、Br、CF3、N02、CN、CH3、OH、OCH3、 OCF3、C02Me、CONH2、CONHMe、CONH-(CH2)3-OMe、 CONH-(CH2)3-N(Me)2、NHC(0)Me、S02NH2 或 S02N(Me)2 ; R'l 表示 H、CONH2、CONHMe 或 OMe ; R&quot;1 表示 F、Cl、OH、OMe、CN、0-(CH2)3-0Me 或 ❿ 0-(CH2)3-N(Me)2 ; 且R係選自以下所構成之組群：
其中： W1與W2表示CH，或者一個表示CH，而另一個為N ; R2表示氫，或在2-位置上經取代之乙基、在3-位置上經取 代之正-丙基或在4-位置上經反式取代之環己基，被OH、 SH、NH2、OMe、NHMe、N(Me)2、N(Et)2、一氮四圜基、環 氧丙烷、脯胺酸基、四氫呋喃基、六氫吡啶基、四氩哌喃 138532 -38- 200938541 基、六氫p比畊基、嗎福琳基、高六氫峨咬基、高六氫吡畊 基、嗝啶基、conh24cooh取代； Y 表示 OH、0-P03H2、0-P03Na2、〇-S03H2、0-S03Na2、 0-CH2-P03H2、0-CH2-P03Na2、0-C0-CH2-C02tBu、0-C0-CH2-NH2 或 O-CO-甘胺酸、0-C0-CH2-N(Me)2、0-C0-CH2-NHMe、〇-C〇-丙胺酸、O-CO-絲胺酸、O-CO-離胺酸、O-CO-精胺酸、O-CO-甘胺酸-離胺酸或O-CO-丙胺酸-離胺酸，其中η表示2或3;
以及其前體藥物，該式（I)產物係呈所有可能之異構形式： 互變異構、外消旋、對掌異構及非對映異構，以及該式① 產物與無機及有機酸類或與無機及有機鹼類之加成鹽。 本發明之一項主題係特別為如上文定義之式①產物，其 中： Ο
R係選自以下所構成之組群 R2 I
X表示氧原子或NR2基團； R2表示氫原子或q -c6燒基、c3 -C8環烧基或c4-c8雜環烷基， 此等烷基、環烷基及雜環烷基係視情況被一或多個基團取 代，其可為相同或不同，選自以下基團： -經基；疏基；胺基；一氣四圜基；環敦丙烧基；四 氫呋喃基；六氫吡啶基；四氫哌喃基；六氫吡畊基； 烷基六氫吡唯基；四氫吡咯并；嗎福啉基；高六氯 138532 •39- 200938541 吡啶基；高六氳吡畊基；喵啶基；羧醯胺；羧基； - 以烷基酯化之羧基；CO-ΝΗ(烷基）；-0-C0-烷基；NH-CO-烷基；烷氧基；羥烷氧基；曱硫基；烷胺基；二烷 胺基；所有此等後述烷基與烷氧基本身係視情況被 羥基、毓基、胺基、烷胺基、二烷胺基、一氮四圜 基、環氧丙烧基、四氫峨11各基、四氫吱喃基、六氫 叶匕σ定基、四氫17瓜°南基、六氫p比p井基、嗎福p林基、高 六氳p比咬基、高六氫p比p井基或p昆咬基取代；
該式（I)產物之取代基Het係選自上文或後文所定義之意義， 該式（I)產物係呈所有可能之互變異構與異構形式：外消 旋、對掌異構及非對映異構，且亦為式（I)產物與無機及有 機酸類或與無機及有機鹼類之加成鹽，以及式（I)產物之前 體藥物。 本發明之一項主題係特別為如上文定義之式（I)產物，其 中：
Het係選自以下所構成之組群：
R係選自以下所構成之組群：
R1 係在 Η、F、Cl、Br、CF3、N02、CN、CH3、OH、OCH3、 OCF3 、C02Me ' CONH2 ' CONHMe 、CONH-(CH2 )3-OMe 、 138532 -40- 200938541 CONH-(CH2)3-N(Me)2、NHC(0)Me、S02NH2 及 S02N(Me)2 所構成 之組群中； R'l係在Η、CONH2、CONHMe及OMe所構成之組群中； R&quot;1 係在 F、a、OH、OMe、CN、0-(CH2)3-0Me 及 〇-(CH2)3-N(Me)2 所構成之組群中； W1表示CH或N ; R2表示氫原子或Ci _c6烷基、C3_C8環烷基或C4_C8雜環烷 基’所有此等烷基、環烷基及雜環烷基係視情況被一或多 〇 個基團取代’其可為相同或不同，選自以下基團： - 羥基；巯基；胺基；一氮四圜基；環氧丙烷基；四 氫呋喃基；六氫吡啶基；四氫哌喃基；六氫吡p井基； 烷基六氫吡畊基；四氳吡咯基；嗎福啉基；高六氫 P比啶基；高六氫被畊基；P昆啶基；缓醯胺；羧基； - 以烷基酯化之羧基、CO-NH(烷基）、-0-C0-烷基、 NH-CO-烷基、烷氧基、羥烷氧基、甲硫基、烷胺基、 Q 二烧胺基，所有後述烷基與烷氧基本身係視情況被 經基、巯基、胺基、烷胺基、二烷胺基、一氮四圜 基、環氧丙烷基、脯胺酸基、四氫呋喃基、六氫吡 咬基、四氫哌喃基、六氫吡P井基、嗎福啉基、高六 氫叶k咬基、高六氩吡畊基或峴啶基取代； 該式（I)產物係呈所有可能之互變異構與異構形式：外消旋、 對掌異構及非對映異構，且亦為式①產物與無機及有機酸 類或與無機及有機鹼類之加成鹽，以及式①產物之前體藥 物0 138532 -41 · 200938541 本發明之一項主題係特別為如上文定義之式（i)產物，其 中：
Het係選自以下所構成之組群：
R係選自以下所構成之組群：
R1 係在 Η、F、Cl、Br、CF3、N〇2、CN、CH3、OH、OCH3、 〇CF3、C02Me、CONH2、CONHMe、CONH-(CH2 )3-OMe、 CONH-(CH2)3-N(Me)2、NHC(0)Me、S02NH2及 S02N(Me)2所構成 之組群中； R'l係在Η、CONH2、CONHMe及OMe所構成之組群中； φ R&quot;1 係在 F、a、OH、OMe、CN、0-(CH2 )3 -OMe 及 0-(CH2 )3 -N(Me)2 所構成之組群中； W1表示CH或N ; Y 表示 OH、〇-P〇3h2、0-P03Na2、O S03H2、O S03Na2、 0-CH2-P03H2、0-CH2-P03Na2、0-C0-CH2 -C02tBu、0-C0-CH2-NH2 、O-CO-甘胺酸、〇_c〇-CH2-N(Me)2、0-C0-CH2-NHMe、O-CO-丙胺酸、O-CO-絲胺酸、O-CO-離胺酸、o-co-精胺酸、o-co-甘胺酸-離胺酸或O-CO-丙胺酸-離胺酸； η表示2或3 ; 138532 • 42- 200938541 該式（i)產物係呈所有可能之異構形式：外消旋、對掌異構 及非對映異構，以及與無機及有機酸類或與無機及有機鹼 類之加成鹽。 本發明之一項主題係特別為如上文定義之式（I)產物，其 中：
Het係選自以下所構成之組群：
© 其中： R1 表示 Η、F、Cl、Br、CF3、N〇2、CN、CH3、OH、OCH3 ' OCF3、C02Me、CONH2、CONHMe、CONH-(CH2)3-OMe、 CONH-(CH2)3-N(Me)2、NHC(0)Me、S02NH2 或 S02N(Me)2 ; R’l 表示 H、CONH2、CONHMe 或 OMe ;
Rnl 表示 F、Cl、OH、OMe、CN、0-(CH2)3-OMe 或 0-(CH2)3-N(Me)2 ； 且R係選自以下所構成之組群：
其中： R2表示氫，或在2-位置上經取代之乙基、在3-位置上經取 代之正-丙基或在4-位置上經反式取代之環己基，被OH、 SH、NH2、OMe、NHMe、N(Me)2、N(Et)2、一氮四圜基、環 氧丙烧基、四氫p比σ各基、四氫吱喃基、六氫卩比咬基、四氫 138532 •43- 200938541 11底喃基、六氩吡井基、嗎福淋基、高六氫P比咬基、高六氫 吡畊基、嗝啶基、CONH2或COOH取代； Y 表示 OH、0-P03H2、0-P03Na2、0-S03H2、〇-S〇3Na2、 0-CH2-P03H2、0-CH2-P03Na2、0-C0-CH2-C02tBu、0-C0-CH2-NH2 或 O-CO-甘胺酸、〇-CO-CH2-N(Me)2、0-C0-CH2-NHMe、O-CO- 丙胺酸、O-CO-絲胺酸、O-CO-離胺酸、O-CO-精胺酸、〇_C〇_ 甘胺酸-離胺酸或O-CO-丙胺酸-離胺酸，其中η表示2或3; 以及其前體藥物，該式（I)產物係呈所有可能之異構形式： 互變異構、外消旋、對掌異構及非對映異構，以及該式（1) 產物與無機及有機酸類或與無機及有機鹼類之藥學上可接 受之加成鹽。 本發明之一項主題係更特別為如上文定義之式（1)產物， 其名稱係示於下文： -4-[4-(6-氟基-1Η-苯并咪唑-2-基）-9Η-咔唑-9-基]_2_(4_反式-經 基環己基胺基）苯甲醯胺 -2-(4-反式-經基環己基胺基）_4_[(4-4啉-3-基）_91^卡吐_9_基] 苯曱醯胺 -2-(2-二乙胺基乙胺基）_4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪哇_2基）9H_ 咔唑-9-基]苯曱醯胺 -2-(4-反式-經基環己基胺基）_4_[4_(3H_咪唑并[4,5 c]吡啶_2_ 基）-9H-咔唑_9-基]苯曱醯胺 -醋酸4-{2-胺曱醯基-5-[4-(6-氟基-1H-笨并咪唾_2基）9H叶 °坐-9-基]笨基胺基}環己醋 -2-環己胺基_4_[4_(6·氟基_1H-苯并咪唾_2_基）9h吟唾_9基] 138532 200938541 苯甲醯胺 -4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑_2_基）_9H-咔唑-9-基]-2-[2-(2-羥乙 氧基）乙胺基]苯甲醯胺 -4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑_2_基）·9Η-咔唑-9-基]-2-(3-羥丙基 胺基）苯曱醯胺 -4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪吐_2-基）-9H-咔唑-9-基]-2-(4-順式-經 基環己基胺基）苯甲醯胺 _ 2_胺基-4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑-2-基）-9H-咔唑-9-基]苯甲 〇 醯胺 -4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪吐-2-基）-911-0卡唑-9-基]-2-(2-四氫外匕 咯-1-基乙胺基）苯甲醯胺 -6-[4-(6-氟基-1H-苯并β米。圭_2_基)-9H-叶唾-9-基]-lH-p?丨嗤-3-基胺 -6-[4-(6-氟基-1H-苯并咪嗤-2-基)-9H-吟唾-9-基]-1,2-苯并異&gt;»号 唑-3-基胺， • 3-(反式-4-輕基ί哀己基胺基）-5-[(4-&lt;»奎p林-3-基）-9H-叶嗤-9-基） ^ 吡啶-2-羧醯胺 -4-[4-(6-氟基-1H-苯并味嗤-2-基卡峻-9-基]-2-(四氫-旅味 -4-基胺基）苯甲醯胺 -4-[4-(6-氰基吡啶-3-基）-阳-咔唑-9-基]-2-[(1,2,2,6,6-五曱基六 氫吡啶-4-基）胺基]苯甲醯胺 -胺基醋酸4-{[2-胺曱酿基-5-(»»奎淋-3-基）-911-叶嗤-9-基]-1»比 啶-3-基胺基}環己酯 -4-[4-(6-氰基吡啶-3-基）-9H-咔唑-9-基]-2-[(8-甲基-8-氮雙環并 [3.2.1]辛-3-基）胺基]苯曱醯胺 138532 -45· 200938541 -5-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑-2-基）-91^卡唾_9·基]_3-(四氫喊0南 -4-基）胺基）p比咬-2-叛酿胺 _ 2-[4-(p奎ρ林-3-基）-911-叶°坐-9-基]-4-(四氣u辰喊_4_基）_胺基）叶匕 啶-5-羧醯胺 • 2-(8-甲基-8-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）胺基_4_[4_(喳啉各 基）-9H-咔唑-9-基]苯甲醯胺 -3-[(2-羥基-2-甲基丙胺基）-5-[4七奎啉-3-基）-9H-吟唑-9-基]峨 °定-2-緩醯胺 ❹ 以及該式（I)產物與無機及有機酸類或與無機及有機鹼類之 加成鹽。 根據本發明之式（I)產物可根據熟諳此藝者已知之方法， 且特別是根據後文所述之方法製成：因此，本發明之一項 主題亦為合成根據本發明式（I)產物之方法，且特別是後文 圖式中所述之一般合成方法。 合成通式（I)化合物之一般方法： ❿ 通式（I)產物可根據下文一般圖式⑴製自通式（11) 4_羥基 卡唾衍生物，其方式是首先引進雜環Het，以形成通式 (ΠΙ)化合物，或基團r之先質，以形成通式（IV)產物： 138532 -46- 200938541
Z = OTf, I, Br, B(OH&gt;2 或 B(OR)2-或 C(0)-0Me, C(0)-0H 或 C(O)-H) 或 OH 或 0-CH2-Ph *b(or)2係能夠形成環 (II)
Z = OTf, I. Br, B(OH)2 戒 B(〇R)2 戎 C(0)-0Me, C(0)-OH 戎 C(O)-H) Z = C(0)-0Me 4 C(0)-0H 4 OH ^ 0-CHrPh
圖式⑴
因此，本發明之一項主題係特別為上文關於合成如上文 定義式（I)產物之圖式（1)。 本發明之一項主題亦為如上文定義之式（III)、（IV)、（V) 及（VI)合成中間物作為新穎工業產物，其中取代基Het，R, R2, W1及W2均具有上文關於如上文定義式（I)產物所指示之意 義，且Z具有上文圖式（1)中所指示之意義。 通式（II)化合物之製備 因此，本發明之一項主題亦為合成式（II)產物之方法，其 中Z表示三氟甲烷磺酸鹽基團、二羥基硼烷或二羥基硼烷 138532 -47- 200938541 酯，其係視情況為環狀。 通式（Π)產物，其中Z表示苹氧基，可根據Biorg. Med. Chem. 2005, 13(13)，4279 獲得。 通式（II)產物，其中Z表示三氟曱烷磺醯基氧基（在本發明 之其餘部份中亦稱為&quot;三氟曱烷磺酸鹽&quot;），可根據下文圖式 ⑵，藉由三氟甲基磺酸化劑，譬如N-苯基雙（三氟甲烷磺醯 亞胺），在有機溶劑譬如二氯甲烷中，於有機鹼譬如三乙胺 存在下之作用獲得。
(ll)Z = 0S(0)2-CF3(0Tf) 圖式⑵ 通式（II)產物，其中Z表示甲基羧酸酯基團，可藉由進行 根據 Tetrahedron Letters (1985), 26(13), 1647-50 之程序獲得。但是， 就本發明而論，已發現此甲基羧酸酯可有利地根據下文圖 式（3)，利用在藉由鈀複合物（譬如醋酸鈀）所催化，於甲醇 中，在膦型配位體（譬如1，3-二苯基膦基丙烷）存在下之羰基 化反應而獲得：
圖式3 通式（Π)產物，其中Z表示羧基，可藉由進行根據化學學 會期刊（1937)，1125-9之方法獲得。 138532 -48- 200938541 通式（II)產物，其中Ζ表示甲醯基，可藉由進行化學學會 期刊（1957)，2210-5之方法獲得。 通式（II)產物，其中Ζ表示溴原子，可藉由進行化學學會 期刊（1945)，530-3之方法獲得。 通式（II)產物，其中Ζ表示碘原子，可藉由正-丁基鋰，接 著為蛾’對於4-溴基咔唑之作用，在低溫下，於有機溶劑 譬如四氫呋喃中，根據圖式⑷獲得：
Ο
G 圖式(4) 通式（II)產物’其中Ζ表示二羥基硼烷或二羥基硼烷醋， 其係視情況為環狀’可有利地藉由正-丁基鋰，接著為硼酸 酯，譬如硼酸二甲酯、硼酸二-正-丁醋、硼酸二異丙醋或硼 酸品吶可酯’對於4-溴-咔唑之作用’在低溫下，於有機溶 劑譬如四氫呋喃中製成，或者根據圖式⑶，於鈀⑼觸媒存 在下，製自4-碘基咔唑衍生物或4-三氟甲基-項醯基氧基衍生
圖式（5) {11} 2 = B-(OH)2_ B(Oalk)2 其中 Oalk = OMe, OnBu. OiPr..
通式（ΠΙ)化合物之製備 因此，本發明之一項主題亦為合成式（III)產物之方法，其 138532 •49· 200938541 中R1及/或R'l係如上文定義，Het係在以下所構成之組群 中：
Q 更特定言之，當Het不表示咪嗤-2-基、***-3-基、苯并咪 吐-2-基或氮苯并咪唑-2-基類型之雜環，且係視情況被一或 多個如上文定義之基團R1取代時，根據本發明，係特別有 利地製備通式（III)化合物 - 經由使4_溴基咔唑、4-破基咔唑或4-三氟甲基磺醯基 氧基咔唑與可為酸或酯之雜環族二羥基硼燒衍生 物偶合，
- 或經由使咔唑-4-二羥基硼烷或其酯，譬如曱基、正 -丁基、異丙基或品吶可酯’與溴基或硤基雜環偶合， 在Suzuki反應條件下，於作為觸媒之鈀⑼衍生物存在下，藉 由進行根據圖式⑹之方法：
圖式⑹ 更特定言之’當雜環Het係為經由其2-位置連結至叶咬之 138532 -50- 200938541
4-位置之苯并°米°坐或氣苯并β米β坐類型-或者苯并ρ号α坐或氮 苯并噚唑、苯并嘧唑或氮苯并嘧唑類型時，係特別有利地 形成該雜環，其方式是藉由進行根據圖式⑺之方法，在以 保護基，譬如第三-丁氧羰基(Boc)基團或第三-丁基二甲基矽 烷基（TBDMS)基團或2-(三甲基矽烷基）乙氧基曱基（SEM)基 團，經N-保護之咔唑之4-位置上，使經鄰位-二取代之鄰-苯 二胺或二胺基吡啶，或者鄰-胺基酚、鄰-胺基硫酚或胺基羥 基吡啶或胺基巯基吡啶之衍生物與酸、氯化醯、甲基或乙 基酯或醛偶合，接著為在酸性媒質中之環化作用，其係允 許被咔唑之氮原子所帶有之Boc或TBDMS保護基之***：
A= NH.O, S Z= COOH, COCI, COOMe, COOEt, CHO V1 = N, CR1 PG = TBDMS 或 Boc R1如上文定義
圖式（7) 就本發明而論，可有利地保護在4-位置上帶有酸、酯或 酸基團之叶。坐衍生物之氛，使用第三-丁氧幾基（Boc)-經過 Boc20、BocCl或BocON之作用，在有機溶劑譬如二氯曱烷或 四氫呋喃中，於有機或無機鹼存在下-或使用第三-丁基二 甲基矽烷基（TBDMS)-經過第三-丁基二甲基矽烷氯化物 (TBDMSC1)之作用，在有機溶劑譬如二氯甲烷或四氫呋喃 中，於有機或無機鹼存在下-或使用2-(三曱基矽烷基）乙氧 基曱基（SEM)-經過2-(三曱基矽烷基）乙氧基氣化甲烷 138532 -51 - 200938541 (SEMC1)之作用，在有機溶劑譬如二氣曱烷或四氫呋喃中， 於有機或無機鹼存在下。 當使用咔唑-4-羧酸之N-保護衍生物時，係特別有利地使 用熟諳此藝者已知之偶合劑，譬如1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙 基碳化二亞胺鹽酸鹽（EDCI)，於1-羥基苯并-***（HOBT)或四 氟硼酸0-((乙氧羰基）氰基亞甲基胺基）-Ν，Ν,Ν’,Ν'-四甲基錁 (TOTU)存在下’使此酸活化。 當使用咔唑-4-羧酸之甲基或乙基酯之Ν-保護衍生物時， ® 就本發明而論，可有利地於三曱基鋁存在下，在鹵化有機 溶劑譬如二氯甲烷或二氯乙烷中進行此方法。 當使用咔唑-4-羧醛之Ν-保護衍生物時，就本發明而論， 可有利地進行以下方法： -藉由微波加熱，於石夕膠存在下，根據Tetrahedron Lett. 1998, 39, 4481-84 ; -或於二氣二氰基苯醌（DDQ)存在下，根據Tetrahedron 1995, ^ 51, 5813-18 ; ❿ -或於二氯化亞硫醯與吡啶之混合物存在下，根據E.P. 511187 ； -或於氣化鐵存在下，根據 Eur. J. Med. Chem. 2006, 31, 635-42。 就本發明而論，可使用中間物醯胺類混合物之各種環化 條件，譬如醋酸，或三氟醋酸與三氟醋酸酐之混合物。就 本發明而論，亦特別有利地在酸性媒質中，藉由於微波反 應器中加熱，進行此類型之熱環化作用。 更特定言之，當該雜環係為經由其2-位置連結至咔唑之4- 138532 -52- 200938541 位置之蜂°坐、呤嗤或噻唑類型時，係特別有利地使用酸、 氯化酿、醋或酸，在咔唑之Ν_保護衍生物之4_位置上，藉由 進行根據圖式⑻之方法形成該雜環：
.Β 、ΝΗ， 1) 偶合 2) 環化作用
3&gt;氧化作用
=ΝΗ, 0, S sAH或反應性基1，其係為a之先質
：COOH, COCI, COOMe, COOEtCHO 圖式⑻ Ο
就本發明而論，可有利地保護在4-位置上帶有酸、酯或 醛基團之咔唑衍生物之氮，使用第三-丁氧羰基（B〇c)-經過
Boc2 0、BocCl或BocON之作用，在有機溶劑譬如二氣甲烷或 四氫咬°南中’於有機或無機驗存在下-或使用第三丁基二 甲基矽烷基（TBDMS)-經過第三-丁基二甲基矽烷氣化物 (TBDMSC1)之作用，在有機溶劑譬如二氣甲院或四氫吱喃 中，於有機或無機驗存在下-或使用2-(三甲基石夕烧基）乙氧 基甲基（SEM)-經過2-(三甲基矽烷基）乙氧基氯化甲烷 (SEMC1)之作用，在有機溶劑譬如二氣甲烧或四氫咬喃中’ 於有機或無機驗存在下。 就本發明而論，係特別有利地進行以下方法： 1.在該雜環為咪唑或二氫咪唑之情況中： -使用2-疊氮基乙胺’根據Tetrahedron 47(38)，1991， 8177-94 ， -使用乙二胺’根據 Biorg. Med. Chem Lett. 12(3)，2002, 471-75， 138532 ·53· 200938541 -使用乙二醛與氨水，根據J. Med. Chem.，46(25)，2003, 5416-27 ； 2. 在該雜環為咩唑或呤唑啉之情況中： -使用2-疊氮基乙醇，根據J. Org. Chem.，61(7)，1996, 2487-96 ， -使用 2-胺基乙醇，根據 J. Med. Chem. 47(8)，2004, 1969-86 或 Khim. Geterosikl. Soed. 1984(7), 881-4， -使用2-胺基乙搭二乙基縮酿，根據Heterocycles， 39(2)，1994, 767-78 ; 3. 在該雜環為嘍唑或嘍唑啉之情況中： -使用2-氯乙基胺與Lawesson氏試劑，根據他1¥· Chim. Acta，88(2)，2005, 187-95， -使用2-胺基乙炫硫醇，根據J. Org. Chem. 69(3)，2004, 811-4 或 Tetrahedron Lett” 41(18)，2000, 3381-4。 更一般而言，就本發明而論，可有利地形成通式（in)產物 之雜環，使用三氟甲烷靖酸鹽、經溴化或块化之衍生物、 二經基蝴烧或酯、叛酸、叛酸之酯之氯化醢或搭，在叶°坐 之4-位置上，藉由熟諳此藝者已知之任一種合成方法，譬 如在綜合有機化學，由D.H.R. Barton等人所著（Pergamon出版 社），或雜環化學上之進展（大學出版社），或雜環族化合物 (Wiley Intersciences)中所述者。 通式（IV)化合物之製備 因此，本發明之一項主題亦為合成式（IV)產物之方法’其 中Z表示羧酸酯基團，特別是甲基或乙基酯，或苄氧基。 138532 54· 200938541 通式（ιν)產物’其中z表示羧酸酯或芊氧基，就本發明而 論’可有利地經由使通式⑼產物反應而製成，其中Z表示 羧酸酯或芊氧基， 1)藉由進行根據圖式⑼之方法： -在已以強驗例如氫化鈉預處理通式（π)咔唑衍生物之 後’利用2-漠基-4-氣基苯甲腈或4_溴基各氰基_2_氟基吡啶或 5-&gt;臭基-2-氰基-3-氟基吡啶之芳族親核性取代反應，在溶劑譬 如二曱基曱醯胺（DMF)、二甲亞颯（DMS〇)或Ν_曱基四氬吡咯 酮（ΝΜΡ)中， -接著為以胺R2-NH2之Buchwald-Hartwig胺化作用，其中R2 係如上文疋義，於鹼譬如第三_ 丁醇鉀，及鈀（〇)衍生物譬如 由醋酸鈀與Ι,Γ-雙（二笨基膦基）二環戊二烯鐵所形成之&quot;鈀 -dppf&quot;存在下，在溶劑譬如曱笨中。
圖式（9) 2)或藉由進行根據圖式（1〇)之方法 -藉由在4-溴基-2-氟基苯甲腈或2_溴基_5_氰基_4氟基吡啶 或5-溴基-2-氰基-3-氟基吡啶與通式叨咔唑間之別也观1(1_ Hartwig反應，於鹼譬如碳酸鉋，及鈀⑼衍生物譬如由醋酸 鈀與4,5-雙（二苯基膦基&gt;9,9_二甲基二苯并哌喃所形成之&quot;把 -黃磷（Xanthphos)”存在下，在譬如二氧陸圜溶劑中， -接著為與胺R2-NH2之芳族親核性取代反應，其中r2係如 138532 -55- 200938541 上文定義，於鹼譬如碳酸鉀存在下，在溶劑譬如DMSO中。
I/NH &lt;C\ 鹼(CsC03〜&gt; V ^ Pd(0) [Pd(OAc)2 - 黃磷（xanthphos)J (II) Z=C00alk.0Bn
鹼(KjC03 …) R2-NH2 圖式（10)
(IV) Z* COOalk. OBn
通式（IV)產物，其中Z表示羧酸或羥基，可個別根據熟諳 此藝者已知之習用方法，藉由其相應酯類之鹼性水解，或 藉由其相應芊氧基衍生物之氫解作用而製成。 通式（IV)產物，其中Z表示三氟曱烷磺醯基氧基，可按上 文圖式⑵中所述，經過N-苯基雙（三氟甲烷磺醯亞胺），在 有機溶劑譬如二氯甲烷中，於有機鹼譬如三乙胺存在下， 對於其中Z表示羥基之通式（IV)產物之作用而獲得。 通式（V)化合物之製備 因此，本發明之一項主題亦為合成式（V)產物之方法，其 中Z表示羧酸酯基團，特別是曱基或乙基酯，或苄氧基。 通式（V)化合物，其中R為類型A，可藉由通式（IV)化合物 之氰基之水解作用而製成。就本發明而論，此水解作用可 有利地根據圖式（11)，經由過氧化氫水溶液之作用而進行：
圖式（11) 通式（V)化合物，其中R為類型B，且X為NH基團，就本 發明而論，可有利地根據圖式（12)，利用芳族親核性取代反 138532 •56- 200938541 應，接著為分子 譬如正-丁醇中， 通式（IV)腈之作用而匍戎 内環化作用，經過肼水合物，在極性溶劑 對於被鹵原子（極佳為氟原子）鄰位取代之
(IV) 2* OH, OBn
(V)類型B (\/)類逭0 x*NH 2» OH, OBn X=NH
Ζ· COOalk. COOH, OTf, BfOR^ 圖式（12)
通式（V)化合物’其中R為類型b，且x為NR2基團，其中 R2如上文定義’可根據圖式（13)製成： 就本發明而論，係有利地經過被基團幻單取代之 肼’在極性溶劑譬如正_丁醇中，對於被鹵原子（極 佳為氟原子）鄰位取代之通式（IV)腈之作用， •或藉由類型B之通式（V)產物之N_烷基化作用，其中 X=NH。此烷基化作用可根據熟諳此藝者已知之方 法進行，特別疋經由以驗譬如氫化鈉處理，接著為 鹵化衍生物R2-Hal之作用。 藉由依此方式進行此方法，係一般性地獲得ni_n3_院基化 區域異構物之混合物，此等區域異構物可使用熟諳此藝者 已知之習用方法分離。 138532 -57· 200938541
S Z=COOa,, ΟΗ,ΟΒη ^ Z-COOa,, OBn
圖式（13)
通式（V)化合物，其中R為類型B，且X為氧原子，就本發 明而論，可有利地經過N-保護之羥胺，譬如N-第三-丁氧羰 基羥胺，於強鹼譬如第三-丁醇鉀存在下，對於被鹵原子（極 佳為氟原子）鄰位取代之通式（IV)腈之作用，在溶劑譬如 DMF中，藉由進行根據圖式（14)之方法製成：
(V)供型B (V)额型8 X * Ο Z* OH, OBn X * 0 Z* OTf, B(0R)2, COOalk, COOH
圖式（14) 通式（V)化合物，其中R為類型B，且X為硫原子，就本發 明而論，可有利地經過硫化鈉，在溶劑譬如DMSO中，對於 被鹵原子（極佳為氟原子）鄰位取代之通式（IV)腈之作用，接 著為氨水於次氯酸鈉存在下之作用，藉由進行根據圖式（15) 之方法，特別是在 Biorg. Med. Chem Lett. (2007)，17(6)，4568 中所 述之條件下製成： 138532 -58- 200938541
1) Na2S/DMSO 2) NH3/NaOCI
(V)類型B X»S Z= ΟΗ,ΟΒη
(V)類型B X s s Z~ OTf, B(OR)2, COOalk. COOH 圖式（15)
通式（V)化合物，其中R為類型C，就本發明而論，可有 利地經過羥胺鹽酸鹽對於被鹵原子（極佳為氟原子）鄰位取 代之通式（IV)腈之作用，藉由進行根據圖式（16)之方法，特 別是在 Zeitschrift fur Chemie (1984)，24(7), 254 中所述之條件下製
圖式（16)
通式（V)化合物，其中R為類型D，其中W3為氮原子，就 本發明而論，可有利地經過氨水對於被鹵原子（極佳為氟原 子）鄰位取代之通式（IV)腈之作用，接著為原曱酸三乙酯與 醋酸銨之混合物之作用，藉由進行根據圖式（17)之方法，特 別是在J. Het. Chem. (2006)，43(4)，913中所述之條件下製成：
(V)類型D w3 = n Z- OTf, B(0R)2, COOalk, COOH 圖式（17) 通式（V)化合物，其中R為類型E，就本發明而論，可有 138532 -59- 200938541 利地經過三甲基矽烷基乙炔，於鹼譬如三乙胺或正-丁基胺 存在下，於碘化亞銅與肆（三苯膦）鈀存在下，對於被溴原子 鄰位取代之通式（IV)化合物之作用而製成，以獲得乙炔性中 間物，然後將其連續地以乙醇中之乙醇鈉，接著以過氧化 氳在鹼性媒質中之溶液處理，及最後於對-甲苯磺酸存在下 加熱，藉由進行根據一般圖式（18)之方法，特別是在Chem. Pharm. Bull. (1986), 34, 2760 中所述之條件下。
Z= COOalk, COOH, 0Ht OTf, B(0R)2
圖式（18) 通式（V)化合物，其中R為類型D，其中Wi、\¥2及W3= CH， 就本發明而論，可有利地經過三氯化磷，接著為乙醯胺， 在接近180°之溫度下，於鹼譬如碳酸鉀存在下，對於類型E 之通式（V)產物之作用，藉由進行根據圖式（19)之方法，特 別是在 Bioorg. Med. Chem. (2006), 14(20)，6832 中所述之條件下製 成。 138532 -60- 200938541
通式（νι)化合物之製備 因此，本發明之-項主題亦為合成式（VI)產物之方法。 A)得自通式（IV)產物 〇 更特定言之，當Het不表示咪唑-2-基、***-3-基、苯并咪 唆-2-基或氮苯并味峻-2-基類型之雜環，且係視情況被一或 多個如上文定義之基團幻取代時，根據本發明，係特別有 利地經由使以下偶合以製備通式（VI)化合物： -通式（IV)產物，其中Z表示三氟甲基磺醯基氧基咔唑基 團，與雜環族二羥基硼烷衍生物，其可為酸或酯，譬如甲 基、正-丁基、異丙基或品吶可酯，在Suzuki反應條件下， 於作為觸媒之免⑼衍生物存在下， 〇 _或通式（IV)產物，其中Z表示二羥基硼烷衍生物，其可為 酸或酶’譬如甲基、正-丁基、異丙基或品吶可酯，與經漠 化或碘化之雜環族衍生物， 藉由進行根據圖式（20)之方法：
(JV) 2=* OTf (VI) (&gt;V) S(〇R)? 圖式（20) 138532 -61 · 200938541 更特定言之，當Het係為經由其2位置連結至咔唑之4位 置之苯并咪唑或氮苯并咪唑類型，或者，苯并噚唑或氮苯 并十坐類型或苯并，塞唾或氮苯并遠。坐類型之雜環時，係特 別有利地形成該雜環，其方式是藉由進行根據圖式（21)之方 法，使經鄰位-二取代之鄰_苯二胺或二胺基吡啶，或者鄰_ 胺基酚、鄰-胺基硫酚或胺基羥基吡啶或胺基巯基吡啶之衍 生物，與通式（IV)衍生物偶合，其中z表示酸或酯，特別是 甲基或乙基酯：
圖式（21) 當使用通式（IV)產物時，其中Z為酸，係特別有利地使用 熟諳此藝者已知之偶合劑，譬如丨_(3_二甲胺基丙基）_3乙基 碳化二亞胺鹽酸鹽（EDCI)，於^羥基苯并***（Η〇Βτ)或四氟 © 蝴酸〇-((乙氧羰基）氰基亞曱基胺基）-Ν，Ν，Ν，，Ν，-四甲基錁 (TOTU)存在下，使此酸活化。 當使用通式（IV)產物時，其中Ζ為曱基或乙基酯，就本發 明而論’係有利地於三曱基鋁存在下，在鹵化有機溶劑譬 如二氣甲烷或二氣乙烷中進行此方法。 就本發明而論’可使用中間物醯胺類混合物之各種環化 條件，譬如醋酸，或三氟醋酸與三氟醋酸酐之混合物。就 本發明而論，亦特別有利地在酸性媒質中，藉由於微波反 應器中加熱，進行此類型之熱環化作用。 138532 -62- 200938541 更特定言之，當該雜環係為經由其2-位置連結至咔唑之4- 位置之類型咪唑、崎唑或噻唑時，係特別有利地使用酸或 酯，藉由進行根據圖式（22)之方法以形成該雜環：
圖式（22) 就本發明而論，係特別有利地進行以下方法： Ο 1.在該雜環為咪唑或二氫咪唑之情況中： -使用 2-疊氮基乙胺，根據 Tetrahedron, 47(38)，1991， 8177-94 ， -使用乙二胺，根據 Biorg. Med. Chem Lett. 12(3), 2002, 471-75， -使用乙二醛與氨水，根據J. Med. Chem., 46(25)，2003, 5416-27 ； 2. 在該雜環為崎。坐或号嗤淋之情況中： -使用2-疊氮基乙醇，根據J. Org. Chem.，61(7)，1996, 2487-96 ， -使用 2-胺基乙醇，根據 J. Med. Chem. 47(8)，2004, 1969-86 或 Khim. Geterosikl. Soed. 1984(7)，881-4， -使用2-胺基乙醛二乙基縮醛，根據Heterocycles，39⑵， 1994, 767-78 ; 3. 在該雜環為p塞唑或〃塞唑啉之情況中： -使用2-氯乙基胺與Lawesson氏試劑，根據Helv. Chim. 138532 -63- 200938541
Acta, 88(2)，2005, 187-95， -使用2-胺基乙烷硫醇，根據J. Org. Chem. 69(3), 2004, 811-4 或 Tetrahedron Lett·, 41(18)，2000, 3381-4。 更一般而言，就本發明而論，係有利地形成通式（III)產物 之雜環，使用三氟甲烷磺酸鹽、羧酸或羧酸酯，藉由熟諳 此藝者已知之任一種合成方法，譬如在综合有機化學，由 D.H.R. Barton等人所著（Pergamon出版社），或雜環化學上之進 展（大學出版社），或雜環族化合物（Wiley Intersciences)中所述 ©者。 B)得自通式（III)產物 更特定言之，當Het不表示咪唑-2-基、***-3-基、苯并咪 唑-2-基或氮苯并咪唑-2-基類型之雜環，且係視情況被一或 多個如上文定義之基團R1取代時，根據本發明，係特別有 利地自通式（III)產物製備通式（VI)化合物： 1)藉由進行根據圖式（23)之方法： -在已以強鹼（例如氫化鈉）預處理通式（III)咔唑衍生物之 後，利用2-溴基-4-氟基苯甲腈或4-溴基-5-氰基-2-氟基吡啶或 5-溴基-2-氰基-3-氟基吡啶之芳族親核性取代反應，在溶劑譬 如二甲基甲醯胺（DMF)、二甲亞颯（DMS0)或N-曱基四氫吡咯 酮（NMP)中， -視情況接著為以胺R2-NH2之Buchwald-Hartwig胺化作用，其 中R2係如上文定義，於驗譬如第三-丁醇鉀，及把⑼衍生物 譬如由醋酸鈀與1，Γ-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵所形成之 π鈀-dppf'存在下，在溶劑譬如曱苯中。 138532 -64- 200938541 1)驗(NaH …)
2)或藉由進行根據圖式（24)之方法 -藉由在4-溴基-2-氟基笨甲腈或2-溴基-5-氰基冬氟基吡啶 或5-溴基-2-氰基-3-氟基吡咬與通式（瓜）咔σ坐間之Buchwald_
Hartwig反應’於鹼譬如碳酸铯，及鈀⑼衍生物譬如由醋酸 鈀與4,5-雙（二苯基膦基&gt;9,9_二甲基二苯并哌喃所形成之&quot;鈀 -黃磷(Xanthphos)”存在下，在溶劑譬如二氧陸圜中， -視情況接著為與胺R2_NH2之芳族親核性取代反應，其中
R2係如上文定義，於鹼譬如碳酸鉀存在下，在溶劑譬如 DMSO 中。
當Het表示咪唑_2_基、三 奸 咪唑% π —坐冰基、本并咪唑-2-基或氮苯并 丁 ϋ基類型之雜環， 之美靨β… 且係視情況被-或多個如上文定義 之基團幻取代時，根據本發明 文圖式⑼與㈣中所述方法^有利地藉由進行根據上 式⑽化合物。但是， =，自通式，產物製備通 及，或芳族親核性取代反二令，最好在Μ·— 夂應之則，根據任一種上述或熟諳此 138532 •65- 200938541 藝者所已知之方法，以保護基譬如B〇c、或SEM基團 保護雜ί系Het之NH型氮。該保護基係在Buchwald_Haftwig及/ 或芳族親核性取代反應期間自發性地***，或在此等反應 之後，使用熟諳此藝者已知之任一種方法***。 通式（I)化合物之製備 因此，本發明之一項主題亦為合成式①產物之方法。 A) 得自通式（III)產物 ❺ 根據本發明，係特別有利地藉由在通式（III)雜環族咔唑衍 生物與芳族衍生物R_Br、R4或R_〇Tf間之Buchwald Hartwig反 應’其中R係如上it，自通式(m)產物製備通式(1)化合物。 此方法係接著根據圖式（25)，於驗譬如碳酸鉋，及把⑼衍 生物譬如由醋酸鈀與4,5_雙（二苯基膦基）9,9二曱基二苯并 哌喃所形成之，，鈀-黃磷（Xanthph〇s)&quot;存在下，在溶劑譬如二氧 陸圜中進行： R-Br 或 R-I 或
I ΝΗ 黃磷(xanthphos)…1_ © 〇 (…） 圖式（25) B) 得自通式（V)產物 更特定言之，當Het不表示咪哇-2-基、***各基、苯并咪 唑-2-基或氮苯并咪唑_2_基類型之雜環，且係視情況被一或 多個如上文定義之基團幻取代時，根據本發明，係特別有 利地經由使以下偶合以製備通式①化合物： -通式（V)產物，其中Z表示三氟甲基磺醯基氧基咔唑基團， 138532 •66- 200938541 與雜環族二羥基硼烷衍生物，其係為酸或酯，譬如甲基、 正-丁基、異丙基或品吶可酯，在Suzuki反應條件下，於作 為觸媒之鈀（〇)衍生物存在下， -或通式（V)產物，其中z表示二羥基硼烷衍生物，其係為酸 成自曰 4如甲基、正-丁基、異丙基或品納可醋，與經漠化 或碟化之雜環族衍生物， 藉由進行根據圖式（26)之方法：
Ο 圖式（26) 更特定言之，當雜環Het為經由其2-位置連結至咔唑之4_ 位置之類型苯并咪唑或氮苯并咪唑，或者，類型苯并呤唑 或氮笨并嘮唑或苯并嘧唑或氮苯并嘧唑時，係特別有利地 形成該雜環，其方式是藉由進行根據圖式（27)之方法，使經 ❹ 鄰位-二取代之鄰-苯二胺或二胺基吡啶，或者鄰-胺基酚、 鄰-胺基硫酚或胺基羥基吡啶或胺基巯基吡啶之衍生物與 通式（V)何生物偶合，其中z表示酸或酯，特別是甲基或乙 基S旨： 138532
圖式（27) -67- 200938541 當使用通式（v)產物時，其中z為酸，係特別有利地使用 熟諳此藝者已知之偶合劑，譬如1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基 碳化二亞胺鹽酸鹽（EDCI)，於1-羥基苯并-***（HOBt)或四氟 硼酸0-((乙氧羰基）氰基亞甲基胺基）-Ν,Ν,Ν',Ν’-四甲基錁 (TOTU)存在下，使此酸活化。 當使用通式（V)產物時，其中Ζ為甲基或乙基酯，就本發 明而論，係有利地於三曱基鋁存在下，在鹵化有機溶劑譬 如二氯甲烷或二氣乙烷中進行此方法。
就本發明而論，可使用中間物醯胺類混合物之各種環化 條件，譬如醋酸，或三氟醋酸與三氟醋酸酐之混合物。就 本發明而論，亦特別有利地在酸性媒質中，藉由於微波反 應器中加熱，進行此類型之熱環化作用。 更特定言之，當雜環Het係為經由其2-位置連結至咔唑之 4-位置之類型咪唑、噚唑或噻唑時，係特別有利地使用酸 或酯，藉由進行根據圖式（28)之方法以形成該雜環：
圖式（28) 就本發明而論，係特別有利地進行以下方法： 1.在該雜環為咪吐或二氫咪唑之情況中： -使用 2-疊氮基乙胺，根據 Tetrahedron, 47(38)，1991， 8177-94 ， -使用乙二胺，根據 Biorg. Med. Chem Lett. 12(3), 2002, 138532 -68- 200938541 471-75， -使用乙二醛與氨水，根據J. Med. Chem.，46(25)，2003, 5416-27 ； 2. 在該雜環為噚唑或哼唑啉之情況中： -使用2-疊氮基乙醇，根據J. Org. Chem·，61(7)，1996, 2487-96， •使用 2-胺基乙醇，根據 J. Med. Chem. 47(8)，2004, 1969-86 或 Khim. Geterosikl. Soed. 1984(7)，881-4， ® -使用2-胺基乙醛二乙基縮醛，根據Heterocycles，39(2)， 1994, 767-78 ; 3. 在該雜環為嘧唑或噻唑啉之情況中： -使用2-氯乙基胺與Lawesson氏試劑，根據Helv. Chim. Acta，88(2)，2005, 187-95， -使用2-胺基乙烷硫醇，根據J. Org. Chem. 69(3)，2004, 811-4 或 Tetrahedron Lett., 41(18)，2000, 3381-4。 更一般而言，就本發明而論，係有利地形成通式（I)產物 之雜環，使用三氟甲烷磺酸鹽、羧酸或羧酸酯，利用熟諳 此藝者已知之任一種合成方法，譬如在綜合有機化學，由 D.H.R· Barton等人所著（Pergamon出版社），或雜環化學上之進 展（大學出版社），或雜環族化合物（Wiley Intersciences)中所述 者。 C)得自通式（VI)產物 通式（I)化合物，其中R為類型A，可藉由通式（VI)化合物 之氰基之水解作用而製成。就本發明而論，此水解作用可 138532 -69- 200938541 有利地根據圖式（29)，經由過負仆薪 我化風在驗性媒質令 之作用，於jMSO$乙醇之混合物令進行·· 尺冷液 H2〇2 水溶液 / 〇|^$〇 Her
W2 nh2 (f)類型a ❹ 圖式（29) 通式（I)化合物’其中R為類型B，且X為NH基團，就本 發明而論’可有利地根據圖式⑽，利用芳族親核性 應，接著為分子内環化作用，經過耕水合物，在極性溶劑 譬如正_了醇中，對於被㈣子（極佳為氟原子）鄰位取代之 通式（VI)腈之作用而製成：
圖式（30) 通式（I)化合物，其中R為類型B，且χ為NR2基團，其中 R2如上文定義，就本發明而論，可有利地根據圖式（31)， 經過被基團R2單取代之肼’在極性溶劑譬如正_ 丁醇中，對 於被i原子（極佳為氟原子）鄰位取代之通式（VI)腈之作用 而製成。
138532 -70- 200938541 通式（I)化合物，其中R為類型Β，且χ為氧原子，就本發 明而論，可有利地經過Ν-保護之羥胺，譬如Ν_第三_ 丁氧羰 基羥胺，於強鹼譬如第三-丁醇鉀存在下，對於被鹵原子（極 佳為氟原子）鄰位取代之通式（VD腈之作用，在溶劑譬如 DMF中，藉由進行根據
圖式（32)之方法而製成：
圖式（32) 通式（I)化合物，其中R為類型Β，且χ為硫原子，就本發 明而論，可有利地經過硫化鈉，在溶劑譬如DMS〇中，對於 被鹵原子（極佳為氟原子）鄰位取代之通式（VI)腈之作用，接 著為氨水於次氣酸鈉存在下之作用，藉由進行根據圖式卬) 之方法，特別是在Bi〇rg. Med. Chem μ (2〇〇7)，17⑹，衫桃中所 述之條件下製成：
圖式（33) 通式（I)化合物，其中R為類型c，就本發明而論，可有利 地經過經胺鹽酸鹽對於㈣原子（極料氟原子）鄰位取代 之通式（VI)腈之作用，藉由進行根據圖式（34)之方法，特別
疋在 Zdtschnft fur Chemie (1984)，24⑺，254 中所述之條 成： ’、I 138532 -71 200938541
Ο
通式（I)化合物，其中R為類型D，其中％3為氮原子，就 本發明而論，可有利地經過氨水對於被_原子（極佳為氟原 子）鄰位取代之通式（VI)腈之作用，接著為原曱酸三乙騎與 醋酸銨之混合物之作用，藉由進行根據圖式（35)之方法，特 別是在J. Het. Chem. (2006)，=4)，913中所述之條件下製成： //) /(Br) 1) NH3
/=/ 2) (EtO)3CH/NH4〇Ac /]
WfWj nh2 -=N --^ et 圖式（35) 通式⑴化合物，其中R為類型E ,就本發明而論，可有利 地經過三甲基矽烷基乙炔，於鹼譬如三乙胺或正丁基胺存 在下，於碘化亞銅與肆（三苯基-膦）鈀存在下，對於被溴原 子鄰位取代之通式（VI)化合物之作用而製成，以獲得乙炔性 中間物，然後將其連續地以乙醇中之乙醇鈉，接著以過氧 化氫在驗性媒質中之溶液處理，及最後於對_曱苯確酸存在 下加熱’藉由進行根據一般圖式（36)之方法，特別是在^^瓜 138532
Pharm. Bull. (1986)，34, 2760 中所述之條件下。
圖式（36) -72- 200938541 D)得自通式（I)產物
通式（1)化合物，其中R為類型B，且X為聰基團，其中 R2如上文定義，及其中Het不表示咪唑_2基、***务美、苯 并…-基或氮苯并…_基類型之雜環，可根：圖式 (37)，藉由類型B之通式（1)產物之N_烧基化作用而製成，其 中X=NH。此烷基化作用可根據熟諳此藝者已知之方法進 行’特別是經由以驗譬如氫化納處理，接著為Μ衍生物 R2-Hal之作用。藉由依此方式進行此方&amp;，係—般性地獲得 N1-與N3-烷基化區域異構物之混合物，該區域異構物可使 用熟諳此藝者已知之習用方法分離。
Jit Nv. *^(NaH...) wrw2 NH*
⑴類型B X = NH 圖式（37) 通式（I)化合物，其中R為類型A' ’且其中γ表示〇_p〇3 h2、 0-P03Na2、0-S03H2、0-S03Na2、〇-CH2-P〇3H2、0-CH2-P03Na2、 O-CO-院基，包括特別是0-C0-CH2-C02tBu、O-CO-CH^-NHMe、 O-CO-CH2 -N(Me)2，及天然或非天然系列之胺基酸之酯衍生 物與二肽或三肽之酯衍生物，以及更特別是〇_C〇-甘胺酸、 0-C0-丙胺酸、O-CO-絲胺酸、◦-CO-離胺酸、0-CO-精胺酸、 0-C0-甘胺酸-離胺酸或0-C0-丙胺酸-離胺酸，且η表示2或 3 ’可藉由進行根據圖式（38)之方法，製自通式（I)化合物， 其中R為類型Α'，其中Υ表示ΟΗ。 138532 •73- 200938541
HQ
X
(I)類 2! A· Y = 0-P03H(Na)2l 0-S03H(Na)2l 0-CH2-P03H(Na)2 O-CO-烷基， 包括 0-C0-CH2-C02tBu, 0-C0-CH2-NHMe, 0-C0-CH2-N(Me)2 及二肽或三肽之胺基酸之雎類 圖式（38)
G 通式（I)化合物，其中R為類型B’，且其中Y表示0-Ρ03Η2、 0-P03Na2、0-S03H2、0-S03Na2、0-CH2-P03H2、0-CH2-P03Na2、 O-CO-烷基，包括特別是 0-C0-CH2-C02tBu、0-C0-CH2-NHMe、 0-C0-CH2-N(Me)2，及天然或非天然系列之胺基酸之酯衍生 物與二肽或三肽之酯衍生物，以及更特別是O-CO-甘胺酸、 0-C0-丙胺酸、0-C0-絲胺酸、O-CO-離胺酸、O-CO-精胺酸、 0-C0-甘胺酸-離胺酸、O-CO-丙胺酸-離胺酸，且η表示2或3， 可藉由進行根據圖式（39)之方法，製自通式（I)化合物，其中 R為類型Β’，其中Υ為ΟΗ。
⑴類型Β* Y s 〇.p〇3H(Na)2, 0-S03H(Na)2, 0-CH2-P03H(Na)2 0_C0·烷基， 包括 0-C0-CH2-C02tBu, O-C0-CH2-NHMe, 0-C0-CH2-N(Me)2 及二肽或三肽之胺基酸之酯類 圖式（39) 更特定言之，當Y表示磷酸根基團，呈酸或鹽化形式時， 此方法係一般性地經過二-0-苄基-或二-0-苯基磷酸氣化物 對於類型A’或B’之通式（I)衍生物之作用而進行，其中Y為 138532 -74- 200938541 〇H ’在溶劑譬如吡啶中，接著為氫解作用，於鈀觸媒（鈀/ 炭或氫氧化鈀）存在下。當雜環族Het係為經由其2位置連結 至卡坐之4-位置之類型苯并咪唑或氮苯并咪唑或咪唑時， 就本發明而論，可有利地保護雜環之NH，呈N-Boc、N-TBDMS 或N-SEM之形式。 更特疋5之，當γ表示硫酸根基團，呈酸或鹽化形式時， 此方法係一般性地經過硫酐_或三氧化硫_或發煙硫酸_硫 ❹酸與硫酐之混合物-對於類型A'或B'之通式（I)衍生物之作 用而進行，其中γ為〇H，在溶劑譬如吡啶中。當雜環族Η过 係為經由其2-位置連結至咔唑之4_位置之類型苯并咪唑或 氮笨并咪唑或咪唑時，就本發明而論，可有利地保護雜環 之 ΝΗ ’ 呈 N-Boc、N-TBDMS 或 N-SEM 之形式。 更特定言之，當Y表示膦酸基氧基甲氧基時，此方法係 一般性地經過強鹼譬如氫化鈉，接著為麟酸二第三丁醋或 構酸氯基曱酯對於類型A，或B，之通式（1)衍生物之作用而進 Q 行，其中Y為0H，在溶劑譬如DMF中，接著為水解作用， 於酸性媒質譬如鹽酸之4Ν溶液中。當雜環族Het係為經由其 2-位置連結至咔唑之4_位置之類型苯并咪唑或氮苯并咪唾 或0米吨時，就本發明而論，可有利地保護雜環之，呈 N-Boc、N-TBDMS 或 N-SEM 之形式。 更特定言之，當Y表示羧酸酯基團時，此方法係一般性 地經過羧酸之作用，在使酸官能基活化之作用劑譬如丨心-二曱基-胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（EDCI)，與驗馨 如4-二曱胺基吡咬（DMAP)，或四氟硼酸0-((乙氧羰基）氰基- 138532 -75· 200938541 亞甲基胺基）-N,N,N'，N’-四甲基鋸（TOTU)存在下，在溶劑譬如 二氣甲烷中進行。當該酯為胺基酸-衍生、二肽-衍生或三肽 -衍生之酯時，就本發明而論，係有利地使用胺基酸或二肽 -衍生或三肽-衍生之酸，其胺基及/或羥基殘基係經保護， 例如呈 NH-Boc、NH-Fmoc 或 O-Su 形式。 通式（I)化合物，其中R為類型D，其中\^、W2及W3= CH， 就本發明而論，可有利地經過三氯化磷，接著為乙醯胺， 在接近180°之溫度下，於鹼譬如碳酸鉀存在下，對於類型E 之通式（I)產物之作用，藉由進行根據圖式（39)之方法，特別 是在 Bioorg, Med. Chem. (2006)，14(20)，6832 中所述之條件下製 成。當雜環族Het係為經由其2-位置連結至咔唑之4-位置之 類型苯并w米嗤或氮苯并17米吐或β米唾時，就本發明而論，可 有利地保護雜環之ΝΗ，呈N-Boc、N-TBDMS或N-SEM之形式。
圖式（39) E)關於合成式（I)化合物之一般方法，其中W1表示CH，且 W2表示N : 通式（IA)化合物，其中R表示以下基團： ?2
可有利地藉由進行以下方法，製自4,6-二氣菸鹼醯胺： 138532 -76- 200938541 -根據圖式（40)，使用通式（II)化合物與4-胺基（經取代）-6-氣基 菸鹼醯胺，其可藉由進行根據美國專利2006/027417之方法獲 得：
圖式（40) ❹ -或根據圖式41，使用通式（VII)化合物，其可得自通式（π) 化合物與4-胺基（經取代）_6·氣基菸鹼醯胺，其本身可藉由進
行根據美國專利2006/027417之方法獲得：
⑴ 圖式（41) F·關於合成通式（I)化合物之方法，其中Het表示經由其5_位 置連接至咔唑核之經取代2.氰基吡啶： 更特定言之，通式（I)化合物，其中R表示以下基團：
可有利地藉由進行根據圖式（42)之方法，製自通式（III)化合 138532 -77- 200938541 物：
F
© 圖式（42) 其係施行下述接續反應： 在通式（III)產物，其中Het表示2-氰基吡咬_5_基，與 4-&gt;臭基-2-銳苯甲酸第三_丁酯間之Buchwald Hartwig反 應，於鹼譬如碳酸鉋，及鈀⑼衍生物譬如由醋酸鈀 與4,5-雙（二苯基膦基）_9,9_二甲基二笨并哌喃所形成 之’’纪-黃磷（Xanthph〇s)”存在下，在溶劑譬如二氧陸圜 中，以獲得通式（VIII-A)化合物， 〇 &quot; 然後，與胺R2-NH2i芳族親核性取代反應，其中R2 係如上文定義’於鹼譬如碳酸鉀存在下，在溶劑譬 如DMS0中，以獲得通式（VIII-B)化合物， ' 接著，通式（VIII-A)酯類之水解成通式（VIII-C)酸類， 其方式是與鹽酸，在溶劑譬如二氧陸圜中，於接近 1〇〇°C之溫度下反應，以獲得通式（VIII-C)產物， - 及最後，形成胺曱醢基，其方式是使以六氟磷酸（1H-苯并***-1-基氧基）[參（二曱胺基)]鱗（BOP)與羥基苯 并***（H0BT)預先活化之通式（VIII-C)酸類，與氣化 138532 -78- 200938541 銨，於鹼譬如一異丙基乙胺存在下，在溶劑譬如N，N_ 二甲基甲醯胺中偶合。 上述反應可根據後文實例製備中所収條件，且亦根據 熟諳此藝者已知之-般方法進行，特別是在：綜合有機化 學，由D.H.R. Barton等人所著（Pergam〇n出版社）；高等有機化 學，由 J. Marsh 所著（Wiley lnterscience)中所述者。 本發明主題之產物具有有利之藥理學性質：已發現其特 ❹ ❹ 別具有對於查伯酮蛋白質活性，且特別是對於其娜脱活 性之抑制性質。 在此等查伯啊蛋白質中，係、特別指出人類查伯擊SP90。 因此’相應於如上文定義之通式（1)之產物，係具有對於 Hsp90查伯酮之相當可觀抑制活性。 在後文實驗段落中所予之試驗係說明本發明產物關於此 種查伯酮蛋白質之抑制活性。 因此’此等性質係意謂本發明之通式㈣物可作為惡性 腫瘤治療上之藥劑使用。 式①產物亦可用於獸醫領域。 因此|發明之一項主題係為如上文定義之式①產物作 為樂劑之用途。 本發明之-項主題係特別為如上文定義之式⑴產物作為 樂劑之用途，其名稱係示於下文： [(6氣基-1H·本并蜂哇·2基)_9h味唾冬基]邻反式輕 基％己基胺基）苯T醯胺 2 (4反式’基核己基胺基&gt;4_[㈣H基）_9H十坐-9-基] 138532 -79- 200938541 苯甲酿胺 -2-(2-二乙胺基乙胺基）_4-[4-(6-氟基-1H-笨并咪唑_2-基）-9H-咔唑-9-基]苯曱醯胺 -2-(4-反式-羥基環己基胺基）_4-[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基）-9H-咔唑-9-基]苯甲醯胺 -Sa酸4-{2-胺曱醯基-5-[4-(6-氟基-1H-笨并味唾_2_基）_9H_〇卡 峻-9-基]苯基胺基}環己酯 φ - 2_環己胺基_4_[4-(6-氟基-m-苯并咪唑-2-基）-9H-叶唑-9-基] 苯甲醯胺 -4-[4-(6-氟基-1H-苯并。米唾-2-基）-9H-p卡。坐·9_基]_2_[2-(2-經乙 氧基）乙胺基]苯曱醯胺 -4-[4鲁氟基-1Η-苯并咪唑-2-基）-9Η-咔唑斗基]_2_(3_羥丙基 胺基）苯甲醯胺 -4-[4-(6-氟基-1Η-苯并咪唑-2-基）-9Η-咔唑_9_基]_2‘(4順式經 基環己基胺基）苯甲醯胺 Q ' 2_胺基_4_[4♦氟基_1Η·苯并咪唑-2-基）·9Η-咔唑-9-基]苯甲 醒胺 -4-[4-(6-氟基-1Η-苯并咪唑-2-基）-9Η-咔唑斗基]-2-(2-四氫吡 咯-1-基-乙胺基）笨甲醯胺 -6-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑-2-基）_9Η·咔唑_9•基]1Η·ρ?丨唾·3_ 基胺 -6-[4-(6-說基-1Η-苯并咪嗤-2-基)-9Η-叶唾_9_基]_ι，2_苯并異吟 唑-3-基胺 -3-(反式-4-經基環己基胺基）_5-[(4-峻嘛_3-基）-9Η-吟唾_9美） 138532 -80- 200938541 吡啶-2-羧醯胺 -4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑-2-基）-9H-咔唑-9-基]-2-(四氫-喊喃 -4-基胺基）苯曱醯胺 -4-[4-(6-氰基吡啶-3-基）-9H-咔唑-9-基]-2-[(l，2,2,6,6-五甲基六 氫吡啶-4-基）胺基]苯甲醯胺 -胺基醋酸4-{[2-胺曱醯基-5-〇套》林-3-基）-9H-叶唾-9-基]比 啶-3-基胺基}環己酯 -4-[4-(6-氰基吡啶-3-基）-9H-咔唑-9-基]-2-[(8-甲基-8-氮雙環并 ® [3.2.1]辛-3-基）胺基]苯甲醯胺 -5-[4-(6-氣基-1H-苯并哺嗤-2-基）-9H-p卡唾_9_基]-3-(四氫喊喃 -4-基）胺基）吡啶-2-羧醯胺 -2-[4-(喹'# -3-基）-9H-咔唑-9-基]-4-(四氫哌喃-4-基）-胺基）外匕 啶-5-羧醯胺 -le 2-(8-甲基-8-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）胺基_4-[4-(喳啉各 基）-9H-咔唑-9-基]苯曱醯胺 ❿ _ 3-[(2-經基-2-甲基丙胺基）_5_[4·(ρ查淋-3-基）-9H-叶唾-9-基]p比 啶-2-羧醯胺 以及該式①產物與無機及有機酸類或與無機及有機鹼類之 藥學上可接受之加成鹽。 本發明之一項主題係特別為如上文定義之式①產物作為 藥劑：
Het係選自以下所構成之組群：
138532 -81 * 200938541 其中： R1 表示 Η、F、Cl、Br、CF3、N02、CN、CH3、OH、OCH3、 OCF3、C02Me、CONH2、CONHMe、CONH-(CH2)3-OMe、 CONH-(CH2)3-N(Me)2、NHC(0)Me、S02NH2 或 S02N(Me)2 ; R’l 表示 H、CONH2、CONHMe 或 OMe ; R&quot;1 表示 F、Cl、OH、OMe、CN、0-(CH2)3-0Me 或 0-(CH2)3-N(Me)2 ； 且R係選自以下所構成之組群：
其中： R2表示氫，或在2-位置上經取代之乙基、在3-位置上經取 代之正-丙基或在4-位置上經反式取代之環己基，被OH、 G SH、NH2、OMe、NHMe、N(Me)2、N(Et)2、一氮四圜基、環 氧丙烷基、四氫吡咯基、四氫呋喃基、六氫吡啶基、四氫 p瓜喃基、六氫峨畊基、嗎福淋基、高六氫?比°定基、高六氫 吡畊基、喵啶基、CONH2或COOH取代； 且 Y 表示 OH、0-P03H2、0-P〇3Na2、0-S03H2、0-S03Na2、 0-CH2-P03H2、0-CH2-P03Na2、0-C0-CH2-C02tBu、0-C0-CH2-NH2 或 O-CO-甘胺酸、0-C0-CH2-N(Me)2、0-C0-CH2-NHMe、O-CO-丙胺酸、o-co-絲胺酸、o-co-離胺酸、o-co-精胺酸、o-co- -82- 138532 200938541 甘胺酸-離胺酸或O-CO-丙胺酸-離胺酸，其中n表示2戈3. 以及其4體藥物’該式①產物係呈所有可能之異構形式·· 互變異構、外消旋、對掌異構及非對映異構，以及該式ω 產物與無機及有機酸類或與無機及有機鹼類之藥學上可接 受之加成鹽。 屋物可以非經腸方式 、、工Ο々八 或局部方式投藥。 © 本發明之—項主題亦為醫藥組合物，其特徵在於其含有 至少一種通式（I)之藥劑作為活性成份。 匕等』口物可以可注射溶液或懸浮液、片劑、塗層片劑、 膠f糖漿、栓劑、乳膏、軟膏及洗劑之形式提供。此等 醫藥I式係根據常用方法製成。活性成份可被捧入通常被 :用：此等组合物中之賦形劑内，譬如水性或非水性載 ,π石、***膠、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、可可豆浐、 植物來源之脂肪物質、石蟻衍生物、二醇類，各曰種 ©潤濕劑、分散劑或乳化劑或防腐劑。 :用劑其可根據被治療個體及討論中之症狀而 其在人類中可為例如每天10毫克至毫克，以經口方式。 物=學:::係：於如上文定義之式ω產物或該式①產 λ於藥劑製備上之料，該藥劑俜用於 抑制查伯嗣蛋白質，且特別是Hsp9〇之活性。則係用於 此本發明係特別關於如上文定義之1m $ &amp; ⑴產物之藥學上可接“ （)產物或該式 HSp90。 接又-之用途’其中查伯酮蛋白質為 138532 -83- 200938541 因：，本發明係關於如上文定義之式①產物或該式①產 物之藥學上可接受鹽於藥劑製備上之用途，該藥劑係用於 預防或治療其特徵為Hsp90類型之查伯剩蛋白質活性失調 之疾病’且特別是在哺乳動物中之此種疾病。 本發明係關於如上文定義之式σ)產物或該式①產物之藥 學上可接受鹽於藥劑製備上之用途，該藥劑係用於預防或 /口療歸屬於下列組群之疾病：神經變性疾病，譬如亨丁頓 ❹氏病巴金生氏病、局灶大腦絕血、阿耳滋海默氏病、多 發性硬化及肌萎縮性侧索硬化，瘧疾、布魯吉亞氏絲蟲病、 磐克洛夫德氏絲蟲病、毒聚體病、治療抵抗性霉菌病、β =肝炎、c型肝炎、癌療病毒、登革熱（或熱帶流行性感冒）、 脊髓與延髓肌肉萎縮、腎小球環間膜細胞增生病症、血栓 形成、視網膜病、牛皮癬、肌肉退化、腫瘤學上之疾病及 癌症。 因此，本發明係關於如上文定義之式①產物或該式①產 ©物之藥學上可接受鹽於藥劑製備上之用途，該藥劑係用於 治療腫瘤學上之疾病。 :發明係特別關於如上文定義之式①產物或該式①產物 之藥學上可接受鹽於藥劑製備上之用途，該藥劑係用於治 療癌症。 在此等癌症中，本發明最特別係集中在固態腫瘤之治療 上，及在對細胞毒劑具抗藥性之癌症之治療上。 因此本發明係特別關於如前述技術方案之任一項中所 定義之式（I)產物或該式①產物之藥學上可接受鹽於藥劑製 138532 84 - 200938541 備上之用途，該藥劑係用於治療癌症，其中特別是肺声 乳癌與卵巢癌、神經膠質母細胞瘤、慢性髓樣白血病、来 性淋巴胚細胞白血病、***癌、胰癌與結腸癌、轉移性 黑色素瘤、甲狀腺腫瘤及腎癌。 因此，在Hsp90抑制劑之主要潛在適應徵中，可指出下列 作為非限制性實例： _ &quot;非小細胞”肺癌、乳癌、卵巢癌及神經膠質母細胞瘤， 其係過度表現EGF-R或HER2 ; 〇 •十叉性髓樣白血病，其係過度表現Bcr_Abl ; -急性淋巴胚細胞白血病，其係過度表現nt_3 ; -***' ***、肺臟、胰、結腸或卵巢癌，其係過度表現 Akt ； -轉移性黑色素瘤與甲狀腺腫瘤，其係過度表現匕尺紅蛋白 質之突變形式； -雄激素依賴性與雄激素無關之***癌； ❿ _***依賴性與***無關之乳癌； _腎癌，其係過度表現HIF-la或突變c-met蛋白質。 本發明又更特別係集中在乳癌、結腸癌及肺癌之治療上。 本發明亦關於如上文定義之式①產物或該式①產物之藥 學上可接受鹽於藥劑製備上之用途，該藥劑係用於癌症化 學療法。 作為供使用於癌症化學療法之根據本發明藥劑，根據本 發明之式（I)產物可單獨使用或併用化學療法或放射療法， 或者併用其他治療劑。 138532 -85- 200938541 因此，本發明係特別關於如上文定義之醫藥組合物，其 除了活性成份以外，含有其他供抗癌化學療法用之藥劑。 此種治療劑可為常用抗腫瘤劑。 作為已知蛋白質激酶抑制劑之實例，可特別指出丁内酯、 黃酮吡啶醇、2-(2-羥乙基胺基）冬苄胺基_9_甲基嘌呤、歐洛 姆新（olomucine)、葛利維克（Glivec)及愛瑞沙（Iressa)。 因此，根據本發明之式①產物亦可有利地與抗增生劑合 併使用.作為此種抗增生劑之實例，但並非受限於此清單， 可指出芳香酶抑制劑、抗***劑、拓樸異構酶【抑制劑、 拓樸異構酶II抑制劑、對於微管為活性之藥劑、烷基化劑、 組織蛋白脫乙醯酶抑制劑、法呢基轉移酶抑制劑、c〇x_2 抑制劑、MMP抑制劑、mT0R抑制劑、抗贅瘤抗代謝物、鉑 化合物，蛋白質降解體抑制劑，譬如博替左米（B〇rtez〇mib)， 組織蛋白脫乙醯酶（HDAC)之抑制劑，譬如SAHA，且特別是 HDAC6之抑制劑，會導致蛋白質激酶活性降低之化合物以 ◎ 及抗血管生成化合物、***釋放因子催動劑、抗雄 性激素劑、印度***醯胺、雙膦酸鹽及搓史圖諸馬伯 (trastuzumab)。 舉例言之，因此可指出抗-微管劑，譬如類紅豆杉物質、 艾波希酮（epothilone)或長春花-植物鹼，烷基化劑，譬如環磷 醯胺，DNA-***劑，譬如順式_始與草酸鉑，拓樸異構酶_ 交互作用劑，譬如喜樹鹼與衍生物，蒽環素，譬如亞德里 亞霉素，抗代謝物，譬如5·氟尿嘧啶與衍生物及類似物。 因此，本發明係關於式（I)產物作為Hsp9〇查伯酮抑制劑， 138532 -86- 200938541 该式①產物係呈所有可能之異構 〜傅彤式.互變異構、外消旋、
對掌異構及非對映異摄，以B 、構 ^及该式（i)產物與無機及有機酸 類或與無機及有機鹼類之藥 體藥物。 7接受之加成鹽，及其前 本發明係特別關於如上女定盖+ 、如上文疋義之式①產物作為Hsp9〇抑 制劑。 根據本發明之式⑴產物可藉由應用或修改已知方法，且 ❾特別是文獻中所述之方法而製成，例如“c.L_k在：综 合有機轉變，VCH出版社，1989中所述者。 在後文所述之反應中’可能必須保護反應性官能基，例 如經基、胺基、亞胺基、硫基_基，當後者為最後產物 中所需要時，但當不想要其參與用於合成式（ι)產物之反應 中時。習用保護基可根據常用標準實務使用，譬如由T.w. G職e與RG‘M. Wuts在有機化學中之保護基&quot;她n呢吻&amp; Sons, 1991中所述者。 Q 【實施方式】 後文實驗段落係給予起始產物之非限制性實例：其他起 始產物可以市購方式得到或可根據熟諳此藝者所已知之常 用方法製成。 說明本發明之實例··下文製備之實例係說明本發明，但 非限制之。 所描述之全部實例係以質子NMR光譜學及以質量光譜學 作特徵鑒定’大部份此等實例亦以紅外線光譜學作特徵繁 定。 138532 -87- 200938541 除非特別描述不同條件’否則在下文不同實例之說明中 所報告之LC/MS質譜係於下列液相層析法條件下進行’： 方法A : 管柱：ACQUITY BEH C! 81.7 微米 2.1 X 50 毫米 溶劑：A : H20 (0.1% 甲酸）B : CH3CN (0.1% 甲酸）
柱溫：50°C 流率：1毫升/分鐘 ©梯度液（2分鐘）：5至50% B ’在0.8分鐘内；1.2分鐘：1〇〇% B ; 1.85 分鐘 100% B ; 1.95 分鐘 5% B 方法B : 管柱：XBridge q 8 2.5微米3 X 50毫米 溶劑：A : H20 (0.1% 甲酸）B : CH3CN (0.1% 甲酸）
柱溫：70°C 流率：0.9毫升/分鐘 梯度液：5%至100% B ’在5.3分鐘内；5.5分鐘：100% B ; 6.3 ©分鐘：5%B 方法C : 管柱：ACQUITY BEH C〗81.7 微米 2.1 X 50 毫米 溶劑：A : H20 (0.1% 甲酸）B : CH3CN (0.1% 甲酸）
柱溫：70°C 流率：0.7毫升/分鐘 梯度液：5% B，在0.1分鐘内；5%至95% B，在8.3分鐘内； 95% B，在8.5分鐘内；95%至5% B，在9.5分鐘内；95% B， 在12分鐘下 138532 -88- 200938541 實例1: 4-[4-(6-1基-ΙΗ-苯弁ϋ米嗤-2-基）-9H-p卡唾-9-基]_2_(4_反式 -羥基環己基胺基）苯甲醯胺之合成 ，
潛瘦i :於250毫升圓底燒瓶中，將4.78克4-羥基叶·嗤、9 32 _ 克N-苯基雙（三氟甲烷磺醯亞胺）及3.64毫升三乙胺在2〇〇毫 升二氯甲烷中之混合物，於氬氣及環境溫度下授拌24小時。 使反應媒質在真空下蒸發至乾涸，並使帶黑色殘留物於發 膠（40-63微米）上層析，以二氣甲烷進行溶離。獲得7〇7克4_ 三氟甲烧確醯基氧基咔峻，呈白色固體形式，其特徵為下 列：
•熔點（Kofler工作台）：90°C • 1H NMR 光譜（400 MHz，6 以 ppm 表示，DMSO-d6): 7.21 (d, J = ❿ 8.0 Hz, 1H)，7.30 (t，J = 8.0 Hz, 1H)，7.48 至 7.57 (m，2H) ; 7.63 (m 2H) ; 8.11 (d，J = 8.0 Hz，1Η) ; 11.89 (寬廣 s，iH)。 -質譜(El) : m/z = 315 (M+) 摩段2 ·*於熱壓銷中’使2.0克根據前述階段所獲得之4_ 三氟曱烧確醯基氧基叶啥、142毫克醋酸纪、262毫克1,3-二 苯基膦基丙炫及0.88毫升三乙胺在35毫升甲醇與85毫升二 甲基甲醯胺中之混合物，於2巴之一氧化碳下，在5(rc下保 持8小時。於以氣沖洗後’使反應媒質在真空下蒸發至乾 涸，並使橘色殘留物於矽膠（40-63微米）上層析，以二氣甲 138532 -89- 200938541 燒進行溶離。獲得1.29克9H-叶峻-4-叛酸曱酯，呈帶色綠固 體形式，其特徵為下列：
-熔點（Kofler工作台）：95°C -1H NMR 光譜（400 MHz, &lt;5 以 ppm 表示，DMS0-d6) : 4.00 (s， 3H) ’ 7，18 (m，1H); 7Λ3 至 7.57 (m，3H); 7.75 (dd，J = 7.8 Hz 與 1.1 Hz, 1H); 7.78 (dd，J = 8.8 Hz 與 1.1 Hz，1H); 8.69 (寬廣 d，J = 8.3 Hz，1H); U.67 (寬廣 s，1H)。 -質譜（El) : m/z = 225 (M+)
O 磨瘦3.·在1/2小時内，於250毫升圓底燒瓶中，在氬氣下， 將391毫克之氫化鈉在石油凍中之6〇%懸浮液於環境溫度下 以4個階段添加至2.0克根據前述階段所獲得之9H_叶唑斗叛 酸甲醋與1.95克2-溴基-4-氟基苯甲腈在50毫升二甲基甲醯 胺中之溶液内。將混合物於環境溫度下攪拌3小時。使反應 媒質在真空下蒸發至乾涸’並使殘留物於矽膠（4〇 63微米） 上層析，以二氯甲烧與環己燒之混合物（50:50)進行溶離。獲 ❹ 得3.2克9-(3-溴基-4-氰基苯基）_9H-叶。坐-4-叛酸曱酯，呈白色固 體形式，其特徵為下列： -1H NMR 光譜（400 MHz，5 以 ppm 表示，DMS0-d6) : 4.03 (s， 3H) ; 7.36 (m，1H) ; 7.47 (d，J = 7.8 Hz，1H) ; 7.50 至 7.60 (m，2H); 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H) ； 7.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H) ； 7.91 (dd, J = 8.3 Hz 與 2.0 Hz，1H) ; 8.26 (m，2H) ; 8.75 (d，J = 7.8 Hz, 1H)。 -質譜（LC/MS;方法〇:滯留時間Tr(分鐘）= 6〇8;响：撕 (M+)。 麿段4 .·於微波反應器中，將4〇5毫克根據前述階段所獲 138532 -90- 200938541 得之9-(3-漠基-4-氰基笨基）-9H-叶。坐-4-叛酸曱醋、461毫克反 式-4-胺基環己醇、45毫克醋酸鈀、192毫克第三-丁醇鈉及m 毫克U'-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵在18毫升甲笨中之混 合物’於115°C下加熱30分鐘。使反應媒質經過ciarcel過濾， 以200毫升醋酸乙酯進行洗滌。使濾液在真空下蒸發至乾 涸’並使殘留物於矽膠（40-63微米）上層析，以二氣甲烷與 曱醇之混合物（97.5:2.5)進行溶離。獲得222毫克9-[4-氰基各(4- 反式-經基環己基胺基）苯基]-9H-叶0坐-4-缓酸甲醋，呈褐色油 ® 形式，其特徵為下列： -1H NMR 光譜（400 ΜΗζ，δ 以 ppm 表示，DMSO-此）：1.21 (m， 2H) ; 1.41 (m，2H) ; 1_78 (m，2H) ; 1.91 (m，2H); 3·32 至 3.50 (m，2H); 4.03 (s, 3H) ； 4.47 (d, J = 4.4 Hz, 1H) ； 5.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ； 6.82 (dd, J = 8.3 Hz 與 2.0 Hz，1H) ; 7.06 (d，J = 2.0 Hz，1H) ; 7.32 (m，1H) ; 7.42 (寬廣 d，J = 8.1 Hz，1H) ; 7.48 至 7.58 (m，2H); 7.64 至 7.68 (dd，J = 8.1 Hz 與 1.3 Hz，1H) ; 7.75 (d，J = 8.3 Hz, 1H) ; 7.84 (dd，J = 7.5 Hz 與 1.1 ❹ Hz, 1H) ; 8.74 (寬廣 d，J = 8.1 Hz, 1H)。 -質譜（LC/MS;方法B):滞留時間立（分鐘）= 477;她=438 (M-H-) ； 440 (M+H+) 〇 麿授5 ··於250毫升圓底燒瓶中，使22〇毫克根據前述階段 所獲得之9-[4-氰基各(4-反式-經基環己基胺基）苯基]·9Η_咔唑 -4-羧酸甲酯與401微升2.5Ν氫氧化鈉在20毫升甲醇中之混 合物回流7小時。使反應媒質在真空下蒸發至乾涸。使殘留 物溶於20毫升1Μ鹽酸中，並以3次30毫升醋酸乙酯萃取。 將合併之有機相以25毫升飽和氣化鈉溶液洗滌，以硫酸鎂 138532 -91 - 200938541 脫水乾燥，及在真空下蒸發至乾涸。使油狀殘留物於矽膠 (15-40微米）上層析’以二氣甲烷與曱醇之混合物（95:5)進行 溶離。獲得157毫克9-[4-氰基-3-(4-反式-羥基環己基胺基）笨 基]-9H-味峻-4-羧酸’呈米黃色泡沫物形式，其特徵為下列： -1H NMR 光譜（400 MHz，5 以 ppm 表示，DMSO-d6) : 1.14 至 1.29 (m，2H) ; 1.41 (m，2H) ; 1.77 (m，2H) ; 1.91 (m，2H) ; 3.34 至 3.51 (m，2H) ; 4.47 (寬廣 d，J = 4.2 Hz, 1H) ; 5.87 (d，J = 8.3 Hz，1H) ; 6.82 Φ (dd，J = 8 3 Hz 與 2·〇 Hz，1H) ; 7.05 (d，J = 2.0 Hz, 1H) ; 7.30 (m，1H); 7-40 (寬廣 d，J = 8.0 Hz, 1H); 7.44 至 7.59 (m，2H); 7.61 (dd，J = 8.0 Hz 與 1.1 Hz，1H) ; 7.75 (d，J = 8.3 Hz，1H) ; 7.83 (dd, J = 8.0 Hz 與 U Hz， 1H) ; 8.88 (d，J = 7.8 Hz，1H) ; 13.24 (寬廣 m，1H)。 -質譜（LC/MS;方法A):滯留時間。（分鐘）= 〇.96; = (M-H-) ； 426 (M+H+) 〇 潛瘦於50毫升圓底燒瓶中，將155毫克根據前述階段 所獲得之9-[4-氰基-3-(4-反式-羥基環己基胺基）苯基]_9H_咔唑 〇 _4_羧酸、48毫克4_氟_〇-苯二胺、131毫克0-((乙氧羰基）氰基 亞甲基胺基）-N，N，N'，N’-四甲基四氟硼酸錁（τ〇τυ)及7〇微升二 異丙基乙胺在20毫升二曱基甲醯胺中之混合物，於環境溫 度下攪拌3.5小時。使反應媒質在真空下蒸發至乾涸。使殘 留物以40毫升醋酸乙酯溶解。將有機相以3次3〇毫升飽和碳 酸氫鈉溶液洗滌，並以30毫升飽和氣化鈉溶液一次，以硫 酸鎂脫水乾燥，然後在真空下蒸發至乾涸。 獲得185毫克9-[4-氰基-3-(4-反式-羥基環己基胺基）苯 基]-9H-咔唑-4-羧酸（2-嫁基4-氟苯基）醯胺，呈褐色泡沫物形 138532 •92- 200938541 式’其特徵為下列： • 1H NMR 光譜（400 MHz，d 以 ppm 表示，DMSO-d6) : 1.14 至 1.27 (m, 2H) , 1.42 (m，2H) ; 1.80 (m，2H) ; 1.93 (m，2H) ; 3.34 至 3.50 (m，2H) ; 4.48 (d，J = 4·4 Hz，1H) ; 5.30 (寬廣 s，2H) ; 5.92 (d, J = 8.3 Hz’ 1H) ; 6.46 (td，J = 8.4 Hz 與 2.7 Hz，1H) ; 6.61 (dd, J = 11.2 Hz 與 2.7 Hz，1H) ; 6.83 (dd，J = 8.3 Hz 與 2·2 Hz，1H) ; 7.02 (d，J = 2.2 Hz， 1H) ’ 7.26 (m，1H) , 7.38 至 7.64 (m，6H) ; 7.76 (d，J = 8.3 Hz，1H); ❹ 8.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H) ； 9.81 (s, 1H) ° -質譜（LC/MS;方法A):滯留時間Tr(分鐘）= 1.03; . = 532 (M-H-) ; 534 (M+H+)。 /1瘦7 .於100宅升圓底燒瓶中，使us毫克根據前述階段 所獲得之9-[4-氰基-3-(4-反式-經基環己基胺基）苯基]_阳_咔唑 -4-缓酸（2-胺基-4-氟苯基）醯胺在15毫升冰醋酸中回流1小 時。使反應媒質在真空下蒸發至乾涸’並使殘留物於矽谬 (15-40微米）上層析’以二氣甲烷與甲醇之混合物（99:1)進行 ❹ 溶離。 獲得121毫克4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑-2-基）-9H-咔唑-9- 基]-2-(4-反式-羥基環己基胺基）苯曱腈，呈褐色泡沫物形 式，其特徵為下列： -1H NMR 光譜（400 MHz, (5 以 ppm 表示，DMSO-d6) : 1.14 至 1.28 (m，2H)，1.43 (m，2H) ; 1.80 (m，2H) ; 1.93 (m，2H) ; 3.34 至 3.54
(m, 2H) ； 4.48 (d, J = 4.4 Hz, 1H) ； 5.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H) ； 6.86 (dd, J =8.2 Hz 與 2.0 Hz, 1H); 7.08 (d，J = 2.0 Hz, 1H); 7.10 至 7.23 (m，2H); 7.33 至 7.51 (m，2.5H) ; 7.54 至 7.69 (m，4H) ; 7.77 (d，J = 8.3 Hz，1H); 138532 -93- 200938541 7.84 (dd，J = 8.8 Hz 與 5.1 Hz，0.5H) ; 8.61 (d，J = 7.8 Hz，0.5H); 8.66 (d, J = 7.8 Hz’ 0.5H) ; 13.08 (s, 1H) (2 種構形異構物 5〇:5〇)。 -質谱（LC/MS，方法A):滯留時間Tr (分鐘）=〇 98 ; (M-H-) ; 516 (M+H+)。 麿段S ·*於100毫升圓底燒瓶中，將〇4毫升3〇%過氧化氫 水溶液添加至ill毫克根據前述階段所獲得之4_[4(6氟基 -1H-苯并咪唑-2-基）-9H-咔唑-9-基]-2-(4-反式-羥基環己基胺基）_ 苯甲腈在2毫升乙醇與〇·8毫升二甲亞颯及0.4毫升1M氫氧 化鈉中之混合物内，並將混合物於環境溫度下授拌小 時。添加40毫升蒸餾水，且以3次3〇毫升醋酸乙酯萃取所形 成之混合物。將合併之有機相以3〇毫升飽和氣化鈉溶液洗 滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及在真空下蒸發至乾涸。使殘留 物於石夕膠（15-40微米）上層析，以二氯曱烷與甲醇之混合物 (95/5)進行溶離。 獲得105毫克4-[4-(6-氟基-1H-笨并咪唑-2-基）-9H-叶唑-9- Q 基]反式-經基環己基胺基）苯甲醢胺，呈米黃色固體形 式，其特徵為下列： -1H NMR 光譜(400 MHz, &lt;5 以 ppm 表示，DMSO-d6) : 1.16 至 1.32 (m，4H); 1.78 (m，2H); 1.99 (m，2H); 3.33 (m 部份被遮蔽，1H); 3.47 (m，1H) ; 4.47 (d，J = 4.6 Hz，1H) ; 6.70 (dd，J = 8.3 Hz 與 2.0 Hz， 1H); 6.88 (d，J = 2.0 Hz, 1H); 7.11 至 7.22 (m，2H); 7.27 (寬廣 m，1H); 7.39 至 7.50 (m，2H)，7.50 至 7.80 (m，5H); 7.91 (d，J = 8.3 Hz, 1H); 7.96 (寬廣 m，1H) ; 8.46 (d，J = 7.8 Hz, 1H); 8.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 13.08 (寬廣 s，1H)。 138532 -94- 200938541 -質譜（LC/MS;方法A):滞留時間Tr(分鐘）=〇8; — = 532 (M-H-) ； 534 (M+H+) ° 實例2 ·· 2-(4-反式-羥基環己基胺基）斗[(4喹啉冬基咔唑_9_ 基]苯甲醯胺之合成 ΗΟ
麿瘦7.將78.8毫克根據實例1階段1所獲得之三氟甲烷磺 酸9-Η-叶嗤-4-基醋、2.5毫升甲笨、562毫克峻琳_3二經基删 烷、55.6毫克碳酸鈉及57 8毫克肆（三苯膦）把⑼連續引進$ 宅升微波反應器中。於環境溫度下攪拌3〇秒後，將反應媒 質在115C下加熱30分鐘，並攪拌。於冷卻至環境溫度後， 使反應媒質以5毫升醋酸乙酯與2毫升水溶解。在不溶性物 質之過濾及藉由沉降析出之分離後，將有機相以2毫升水洗 〇 滌兩次，以硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下濃縮。於藉矽膠 層析（15-40微米）純化，以環己烷與醋酸乙酯之混合物 (80/20，接著70/30體積比）進行溶離後，獲得27毫克4十奎啉_3_ 基）-9Η-叶唑，呈白色固體形式，其特徵為下列： -1Η NMR 光瑨（400 MHz, (5 ppm，DMSO-d6) : 6.90 (m，1Η) 7.18 (dd’ J = 7.5’ 1.0 Hz, 1H) 7.22 (寬廣 d，J = 8.0 Hz，1H) 7.34 (m, 1H) 7.53 (m，2H) 7.61 (dd，J = 8.3, 1.0 Hz，1H) 7.71 (m，1H) 7.86 (m，1H) 8.11 (寬 廣 d，J = 8.3, 1H) 8.17 (寬廣 d，J = 8.3 Hz，1H) 8.59 (d，J =： 2.4 Hz，1H) 138532 -95. 200938541 9.13 (d，J = 2.4 Hz，1H) 11.55 (寬廣 s，1H)。 _質譜（LC/MS方法A):滯留時間Tr (分鐘）=〇.95; MH+ = 295+ ; MH.= 293。 潛瘦2.*於20毫升單頸圓底燒瓶中，在氬大氣下，使8〇 毫克根據前述階段所獲得之4七查啉各基）9H咔唑與6〇毫克 2-溴基-4-氟基苯甲腈溶於2毫升無水二甲基曱醯胺（dmf) 中。然後添加16.3毫克在油中之6〇%氫化鈉，並將混合物於 〇 環境溫度下攪拌4小時。在添加15毫升醋酸乙酯與3毫升水 後，將有機相藉由沉降析出而分離，以3毫升水洗滌3次， 以硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下濃縮。於矽膠（15_4〇微米） 上藉急驟式層析純化，以二氣曱烷進行溶離後，獲得95毫 克2-溴基-4-[(4-喳啉-3-基）_9H-咔唑-9-基]苯曱腈，呈米黃色漆 形式，其特徵為下列： -1H NMR 光譜（400 MHz, 5 ppm，DMSO-d6): 7.08 (m，1H) 7.24 (d， J = 8.1 Hz，1H) 7.36 (dd，J = 6.4, 2.0 Hz，1H) 7.43 (m，1H) 7.49 至 7.53 D (m&gt; 1H) 7.57-7.67 (m, 2H) 7.74 (m, 1H) 7.89 (m, 1H) 7.96 (dd, J = 8.3, 2.0
Hz’ 1H) 8.14 (寬廣 d, J = 7.9 Hz, 1H) 8.19 (寬廣 d，J = 8.2 Hz, 1H) 8.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 8.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H) 8.63 (d, J = 2.2 Hz, 1H) 9.14 (d，J = 2.2 Hz，1H) 〇 -質譜(LC/MS方法A):滯留時間Tr (分鐘）=i 22; MH+= 474+。 摩瘦? .·將95毫克前述階段中所獲得之2_溴基_4_[(4喹啉_3_ 基）-9H-咔唑-9-基]苯甲腈、92毫克反式斗胺基環己醇、9毫克 醋酸免(II)、38·5毫克第三-丁醇鉀及36毫升曱苯連續引進5 毫升微波反應器中。於環境溫度下攪拌3〇秒後，將反應媒 138532 -96- 200938541 質在115°C下加熱15分鐘，並_。於冷卻後，添加5毫升 醋酸乙酯與3毫升水。將有機相藉由沉降析出而分離，以2 毫升水洗滌兩次，以硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下濃縮。 於藉矽膠層析（15-40微米）純化，以二氣甲烷與曱醇之混合 物（98/2體積比）進行溶離後，獲得73毫克2 (4_反式羥基環己 基胺基）-4-[(4-p奎啉-3_基）_9Η·咔唑冬基]苯甲腈，呈米黃色泡沫 物形式，其特徵為下列： -1Η NMR 光譜（4〇〇 ΜΗζ，δ ppm，DMS〇_d6):工 23 (m，2Η)工 43 (m，2H) 1.81 (m，2H) 1.94 (m，2H) 3.34 至 3.54 (m，2H) 4.49 (d，J =《4
Hz, 1H) 5.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 6.89 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H) 7.04 (m, 1H) 7.10 (d, J = 2.0 Hz，1H) 7.24 (寬廣 d，J = 8.3 Hz，1H) 7.32 (寬廣 d，J = 7·8 Hz, 1H) 7,37 至 7.48 (m，2H) 7.54 (寬廣 d，J = 8.3 Hz, 1H) 7.60 (t, J = 8.3 Hz, 1H) 7.73 (m, 1H) 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 7.89 (m, 1H) 8.13 (寬廣 d，J = 8.3 Hz，1H) 8.19 (寬廣 d，J = 8.3 Hz, 1H) 8.62 (d，J = 2.5 Hz，1H) 9.15 (d，J = 2.5 Hz，1H)。 -質s晋（LC/MS方法A):滯留時間Tr (分鐘）=1.14; MH+= 509+。 /IP瘦心於10毫升單頸圓底燒瓶中，使72毫克前述階段中 所獲得之2-(4-反式-經基環己基胺基)_4_[(4_峻啉_3基)9H咔唑 -9-基]-苯甲腈溶於1.2毫升乙醇與〇.5毫升二曱亞颯（DMS〇) 中’然後’使用注射器連續添加269微升1N氫氧化鈉水溶液， 接著為960微升（2.55毫莫耳）30%過氧化氫水溶液。於環境溫 度下授拌20分鐘後，使反應媒質以25毫升醋酸乙酯與$毫升 水溶解。將有機相藉由沉降析出而分離，以5毫升水洗滌3 次’以硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下濃縮。於藉由自i毫升 138532 -97- 200938541 二氣曱烷與醋酸乙酯之混合物（50/50體積比）結晶而純化 後，獲得71毫克2-(4-反式-經基環己基-胺基）-4-[(4-峻啉-3-基）-9H-咔唑-9-基]苯甲醯胺，呈白色粉末形式，其特徵為下列： -1H NMR 光譜（400 MHz, (5 ppm, DMSO-d6) : 1.25 (m，4H) 1.79 (m, 2H) 2.00 (m, 2H) 3.33 (m, 1H) 3.47 (m, 1H) 4.47 (d, J = 4.4 Hz, 1H) 6.72 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H) 6.91 (d, J = 2.1 Hz, 1H) 7.03 (m, 1H) 7.19 至 7.37 (m，3H) 7.36 至 7.46 (m，2H) 7.53 (寬廣 d，J = 8.2 Hz, 1H) 7.60 (t，J = 8.2 Hz, 1H) 7·73 (m，1H) 7.85 至 7.93 (m, 2H) 7.98 (寬廣 m，ih) 8.14 (寬廣 d，J = 8.2 Hz，1H) 8.19 (寬廣 d，J = 8.2 Hz, 1H) 8.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 8.63 (d，J = 2.4 Hz，1H) ; 9.16 (d，J = 2.4 Hz, 1H)。 -質譜(LC/MS方法B):滯留時間Tr (分鐘）=0.99; MH+= 527。 十 *4* 實例3 : 2-(2-二乙胺基乙胺基）_4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑_2_ 基）-9H-咔唑-9-基]苯甲醯胺之合成
磨段厂·於惰性氬大氣下，將0.43克4-溴基-2-氟基苯甲腈、 2.2克碳酸铯、0.12克9,9-二甲基-4,5-雙（二苯基膦基）二苯并味 喃及0.04克醋酸鈀連續添加至〇 4〇克根據實例1階段2所獲 得之9H-叶唾-4-羧酸甲酯在30毫升二氧陸圜中之溶液内。使 反應混合物回流3小時，然後冷卻，過濾，及在減壓下濃縮。 使殘留物藉矽膠層析純化，以庚烷與醋酸乙酯之混合物 (96/4體積比）進行溶離，因此獲得496毫克9_(4_氰基_3_氟笨 138532 -98- 200938541 基）-9H-叶嗤-4-幾酸曱酯，其特徵為下列： -1H NMR 光譜（400 MHz，5 以 ppm 表示，DMSO-d6): 4.03 (s, 3H) 7.36 (m，1H) 7.47 至 7.62 (m, 3H) 7.73 至 7.79 (m, 2H) 7.87 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H) 8.02 (dd, J = 10.3, 2.0 Hz, 1H) 8.26 (t, J = 7.5 Hz, 1H) 8.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H)。 -質譜（LC/MS方法A):滞留時間τΓ (分鐘）=U4; MH+= 345+。 摩瘦2··於氬大氣下’在5分鐘内，將544毫升三甲基鋁 @ 在曱苯中之2M溶液’於環境溫度下，添加至〇 69克j，!二胺 基-4-敗基本在40毫升曱苯與2〇毫升四氮咬喃中之溶液内。 於環境溫度下攪拌15分鐘後’添加2〇毫升四氫味喃中之1 25 克根據前述階段所獲得之9-(4-氰基-3-氟苯基）-9H-咔唑-4-羧 酸曱酯，然後，使混合物回流1小時。於回復至環境溫度後， 慢慢添加50毫升水與2M HC1水溶液，以致使pH至約6。以 100毫升醋酸乙酯萃取水相，接著，將有機相以2〇毫升水洗 滌一次，以硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使所得之 〇 殘留物溶於20毫升醋酸中，然後在1HTC下加熱1小時。於 冷卻及蒸發溶劑後，添加30毫升水，且藉由添加飽和碳酸 氫鉀溶液，使水相達到pH = 8-9。使所獲得之粗製固體藉矽 膠層析（15-40微米）純化，以二氯甲烷與在曱酵中之7N氨之 混合物（95/5體積比）進行溶離。因此獲得〇 82克2氟基_4_[4 (6_ 氟基-1H-苯并咪唑-2-基）-9H-咔唑-9-基]苯甲腈，其特徵為下 列： -1H NMR 光譜（4〇〇 MHz，d 以 ppm 表示，DMS0_d6) : 7 16 (m， 1H) 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 1H) 7.36 S. 7.84 (m, 8H) 8.04 (d, J = 10.3 Hz, 1H) 138532 -99· 200938541 8.27 (t，J = 7.7 Hz，1H) 8.64 (d，J = 8.3 Hz，1H) 13.12 (寬廣 s，1H)。 -質譜（LC/MS方法A):滞留時間Tr (分鐘）=1〇2 ; MH+ = 421+ ; MH.= 419.。 摩瘦·?.將loo毫克前述階段中所獲得之2氟基_4 [4_(6氟基 -1H-苯并咪唑_2_基）_9H-咔唑_9-基]苯曱腈、〇·8毫升二甲亞砜、 263毫克碳酸鉀及lu毫克N，N二乙基乙二胺連續引進2毫升 微波反應器中。於環境溫度下攪拌1〇秒後，將反應媒質在 0 l〇〇°C下加熱45分鐘，並攪拌。於冷卻後，連續添加2毫升 乙醇、0.4毫升1M氫氧化鈉及〇 4毫升30%過氧化氫水溶液， 且將混合物於環境溫度下攪拌1/4小時。添加2〇毫升蒸餾 水’接著’以兩次30毫升醋酸乙酯萃取所形成之混合物。 將合併之有機相以20毫升飽和氣化鈉溶液洗滌，以硫酸鎂 脫水乾燥，及在真空下蒸發至乾涸。使所獲得之粗製殘留 物藉石夕膠層析（15-40微米）純化，以二氣甲烷與在甲醇中之 7N氨之混合物（95/5體積比）進行溶離。因此獲得7〇毫克2_(2_ Q 二乙胺基-乙胺基）~4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑-2-基）-9H-咔唑-9-基]本甲醯胺’呈白色固體形式，其特徵為下列： -1H NMR 光譜（4〇〇 ΜΗζ，δ 以 ppm 表示，DMSO-d6): 0.95 (t，J = 7.1 Hz, 6H) 2.50 (m 部份被遮蔽，4H) 2.63 (t，J = 6.2 Hz，2H) 3.15 (m， 2H) 6.74 (dd，J = 8.3, 2.1 Hz，1H) 6.84 (d，J = 2.1 Hz, 1H) 7.12 至 7.21 (m， 2H) 7.25 (寬廣 m，1H) 7.41 至 7.87 (m，7H) 7.90 (d，J = 8.3 Hz, 1H) 7,93 (寬廣 m，1H) 8.47 (寬廣 ζ J = 5.1 Hz, 1H) 8.62 (寬廣 d，J = 8.2 Hz， 1H) ; 13.09 (寬廣 m，ih)。 -質譜（LC/MS方法A):滯留時間Tr (分鐘）=〇·68 ; MH+ = 138532 -100- 200938541 535+ ; ΜΗ·= 533_。 實例4 : 2-(4-反式-經基環己基胺基）_4_[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶 -2-基）-9H-叶唑-9-基]苯甲醯胺之合成
〇 摩瘦7 .·於250毫升圓底燒瓶中，將545毫克根據實例1階 段5所獲得之9-[4-氰基-3-(4-反式-經基環己基胺基）苯基]-9H-咔唑-4-羧酸、147毫克3,4-二胺基吡啶、462毫克〇-[(乙氧羰基） 亂基亞甲基胺基]-N，N，N'，N'-四甲基四敦硼酸錁（τοτυ)及245 微升二異丙基乙胺在75毫升二曱基甲醢胺中之混合物，於 環境溫度下授拌4小時。使反應媒質在真空下蒸發至乾涸。 使殘留物以100毫升醋酸乙酯溶解。將有機相以3次6〇毫升 飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，並以60毫升飽和氣化鈉溶液一次， ® 以硫酸鎂脫水乾燥，然後在真空下蒸發至乾涸。使殘留物 於矽膠（15-40微米）上層析，以純二氯甲烷，接著以二氣曱 烧與曱醇之混合物（90/10體積比）進行溶離。獲得599毫克 9-[4-氰基-3-(4-反式-羥基環己基胺基）苯基]_9H_咔唑_4竣酸（3_ 胺基峨咬-4-基）醯胺’呈橘色油形式，其特徵為下列： -1H NMR 光譜（400 MHz, (5 以 ppm 表示，〇MSO-d6) : 1.11 至 1.31 (m, 2H)，1.42 (m, 2H)，1.80 (m，2H) ; 1.93 (m，2H) ; 3 35 至 3 51 (m，2H) ’ 4.48 (d，J = 4.4 Hz，1H)，5.26 (寬廣 s, 2H) ; 5.92 (d, J = 8.1 138532 -101 - 200938541
Hz，1H) ; 6.84 (dd，J = 8.3 Hz 與 1.9 Hz, 1H) ; 7.02 (d，J = 1.9 Hz, 1H); 7.26 (m，1H); 7.41 至 7.53 (m，2H); 7.52 至 7.66 (m，3H); 7.77 (m，2H); 7.88 (d, J = 5.4 Hz, 1H) ； 8.13 (s, 1H) ； 8.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ； 10.06 (s，1H)。 質譜（LC/MS ;方法A):滯留時間Tr (分鐘）=0.75 ; m/z = 515 (M-H-) ； 517 (M+H+) 〇 摩授2 .·於250毫升圓底燒瓶中，使5〇毫升冰醋酸中之59〇 ^ 毫克根據前述階段所獲得之9-[4-氰基_3_(4-反式-羥基環己基 胺基）笨基]-9H-咔嗤-4-欵酸（3-胺基峨咬基）醯胺回流1小 時。使反應媒質在真空下蒸發至乾涸，並使殘留物於矽膠 (15-40微米）上層析，以二氯甲烷與曱醇之混合物（99/1，接 著9(V10)進行溶離。獲得244毫克2普反式_經基環己基胺 基）-4-[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基）-9H-咔唑-9-基]苯甲腈，呈 褐色泡沫物形式，其特徵為下列： -1H NMR 光譜（400 MHz, &lt;5 以 ppm 表示，DMS0_d6) : j 22 (in, φ 2Η); h43 (m，2Η) ; i.80 (m，2Η); 1.94 (m，2Η); 3.34 至 3.53 (m, 2Η); 4.48 (d, J = 4.4 Hz, 1H) ； 5.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ； 6.87 (dd, J = 8.2 Hz 與 2.0 Hz, 1H) ; 7.09 (d，J = 2.0 Hz, 1H) ; 7.21 (m，1H) ; 7.41 至 7.52 (m， 2H) ; 7.59 至 7.74 (m，4H); 7.78 (d，J = 8.2 Hz，1H); 8.41 (d，J = 5.4 Hz， 1H) ; 8.58 (寬廣 d，J = 8.3 Hz, 1H) ; 9.09 (寬廣 s, 1H) ; 13.40 (寬廣 m，1H)。 -質譜（LC/MS ;方法A):滯留時間Tr (分鐘）=0.71 ; m/z = 497 (M-H-) ； 499 (M+H+) ° 麿授3 :於100毫升圓底燒瓶中，將〇 98毫升3〇%過氧化氫 138532 -102· 200938541 水溶液添加至240毫克前述階段中所獲得之2_(4_反式-經基 環己基胺基）-4-[4-(3H-咪吐并[4,5-c&gt;比咬-2-基）-9H-叶嗤-9-基]苯 甲腈在7毫升乙醇與3.5毫升二甲亞砜及0.96毫升1M氫氧化 納中之混合物内，並將混合物於環境溫度下攪拌1/4小時。 添加40毫升蒸餾水，且以3次4〇毫升醋酸乙酯萃取混合物。 將合併之有機相以兩次40毫升飽和氣化鈉溶液洗滌，以硫 酸鎮脫水乾燥’及在真空下蒸發至乾涸。使殘留物於石夕膠 〇 (15_4〇微米）上層析’以二氣曱烷與曱醇之混合物（97/3，接 著90/10)進行溶離。獲得188毫克2_(4_反式-羥基環己基胺 基）-4-[4-(3H-咪唑并[4,5-c]峨啶-2-基）-9H-咔唑-9-基]苯甲醯胺， 呈米黃色固體形式，其特徵為下列： -1H NMR 光譜（400 MHz, (5 以 ppm 表示，DMSO-d6) _· 1.15 至 l. 31 (m，4H) ; 1.78 (m，2H) ; 1.99 (m，2H) ; 3.21 至 3.53 (m 部份被遮 蔽，2H) ; 4.47 (d，J = 4·4 Hz, 1H) ; 6.70 (dd，J = 8.3 Hz 與 2.0 Hz，1H); 6.89 (d，J = 2.0 Hz，1H); 7.20 (m，1H); 7.28 (寬廣 m，1H); 7.39 至 7.52 Q (m，2H) ; 7.54 至 7.76 (m，4H) ; 7.91 (d，J = 8.3 Hz，1H) ; 7.97 (寬廣 m, 1H) ； 8.41 (d, J = 5.6 Hz, 1H) ； 8.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H) ； 8.59 (d, J = 8.6 Hz, 1H) ; 9.09 (寬廣 s，ih) ; 13.40 (寬廣 m，1H)。 -質譜（LC/MS ;方法a):滯留時間Tr (分鐘）=ο.% ; m/z = 515 (M-H-) ; 517 (M+H+) 〇 實例5 :醋酸4-{2-胺曱醯基_5_[4·(6-氟基_出_苯并咪唑_2_基)_9H_ 咔唑-9-基]苯基胺基}-反式_環己酯之合成 138532 -103- 200938541
❹ Ο 摩沒7 .*使100毫升醋酸中之2.2克根據實例1階段6所獲得 之9-[4-氰基-3-(4-反式-經基環己基胺基）_苯基]_9Η_咔唑冰羧酸 (2-胺基-4-氟笨基）醯胺來到回流，歷經1又半小時。在如實 例1階段7中之處理後，使殘留物藉石夕膠層析（15 4〇微米）純 化’以二氣曱烷與甲醇之混合物（96/4體積比）進行溶離。於 濃縮後，藉由回收第一個經溶離之溶離份，獲得〇2克醋酸 4-{2-氰基-5-[4-(6-氟基-1Η-苯并咪唑-2-基）-9Η-咔唑-9-基]苯基_ 胺基卜反式-環己酯，呈米黃色固體形式，將其以本身使用 於後續階段。藉由回收第二個經溶離之溶離份，獲得實例i P白ί又7中所述之1.6克4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪嗤-2-基）-9H-叶嗤 -9-基]-2-(4-反式-經基環己基胺基）苯甲腈。 潛瘦2.·於50毫升三頸燒瓶中，將136毫升3〇%過氧化氫 水溶液添加至200毫克前述階段中所獲得之醋酸4 {2氰基 -5-[4-(6-氟基-1H-笨并咪唑-2-基）-9H-咔唑-9-基]苯基胺基卜反式 -環己酯在7.5毫升乙醇與3毫升二甲亞颯及〇 96毫升1M氫氧 化鈉中之混合物内，並將混合物於環境溫度下攪拌1/4小 時。添加40毫升蒸餾水，且以3次4〇毫升醋酸乙酯萃取混合 物。將合併之有機相以兩次40毫升飽和氯化鈉溶液洗滌， 以硫酸鎂脫水乾燥，及在真空下蒸發至乾涸。使殘留物於 138532 -104- 200938541 矽膠（15-40微米）上層析，以二氣曱烷與曱醇之混合物（96/4 體積比）進行溶離。獲得170毫克醋酸4-{2-胺曱醯基-5-[4-(6· 氟基-1Η-苯并咪唑-2-基）-9Η-咔唑-9-基]苯基胺基卜反式-環己 酯’呈灰白色固體形式，其特徵為下列： -1Η NMR 光譜（400 MHz，5 ppm，DMSO-d6): 1.25 至 1.53 (m，4Η) 1.87 (m, 2H) 1.95 (s, 3H) 2.03 (m, 2H) 3.44 (m, 1H) 4.66 (m, 1H) 6.72 (dd, J = 8,3’ 2.0 Hz, 1H) 6.92 (d，J = 2.0 Hz, 1H) 7.04 至 7.23 (m，2H) 7,29 (寬廣 m，1H) 7.39 至 7.78 (m，7H) 7.92 (d，J = 8.3 Hz, 1H) 7.99 (寬廣 m’ 1H) 8.51 (d，J = 7.8 Hz，1H) 8.65 (d，J = 8.8 Hz，1H) 13.08 (寬廣 m， 1H) 〇 -質譜（LC/MS方法A):滞留時間Tr (分鐘）=0.99 ; MH+ = 576+ ; MR = 574-。 實例6 : 2-環己胺基-4_[4_(6-氟基-1H-苯并咪唑-2-基）-9H-咔唑-9-基]笨甲醯胺之合成
此方法係按實例3階段3，但使用100毫克根據實例3階段 2所獲得之2-氟基-4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑-2-基）-咔唑-9-基] 笨甲腈、263毫克碳酸鉀及94毫克環己胺在0.8毫升二甲亞颯 中進行。然後，將0.4毫升1M氫氧化鈉水溶液、0.4毫升30% 過氧化氫水溶液及2毫升乙醇添加至反應媒質中。在如實例 3階段3中之處理及純化後，因此獲得4〇毫克2_環己胺基 138532 200938541 -4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑-2-基）-9H-咔唑-9-基]苯甲醯胺，呈白 色固體形式，其特徵為下列： -1H NMR 光譜（400 MHz, 5 以 ppm 表示，DMSO-d6) : 1.16-1.40 (m，5H) 1.50 (m，1H) 1.64 (m，2H) 1.92 (m，2H) 3.24-3.43 (m 部份被遮 蔽，1H) 6.70 (dd，J = 8.3, 2.0 Hz, 1H) 6.86 (d，J = 2.0 Hz, 1H) 7.10 至 7·85 (m，10H) 7.92 (d，J = 8.3 Hz，1H) 7.98 (寬廣 m，1H) 8.56 (d，J = 7.8 Hz，1H) 8.63 (d，J = 7.8 Hz，1H) 13.07 (寬廣 m, 1H)。 -質譜（LC/MS方法A):滯留時間Tr (分鐘）=1.07 ; MH+ = 518+ ; ΜΗ- = 516-。 實例7 : 4-[4-(6-氟基-1Η-苯并咪唑-2-基）-9Η-咔唾-9-基]-2-[2-(2-羥 乙氧基）乙胺基]苯甲醯胺之合成
此方法係按實例3階段3，但使用84毫克根據實例3階段2 所獲得之2-氟基-4-[4-(6-氟基-1Η-苯并咪唑-2-基）-9Η-咔唑-9-基] 苯甲腈、83毫克碳酸鉀及421毫克2_(2_胺基乙氧基）乙醇在 0.67毫升二甲亞颯中進行。然後，將〇·4毫升ιμ氫氧化鈉水 洛液、0.4毫升30%過氧化氫水溶液及2毫升乙醇添加至反應 媒質中。在如實例3階段3中之處理及純化後，因此獲得％ 毫克4-[4-(6-氟基-1Η-苯并咪唑_2_基）_9Η_咔唑冬基]_2_[2 (2羥乙 氧基）乙胺基]苯甲醯胺，呈自色固體形&amp;，其特徵為下列： 138532 -106- 200938541 -1H NMR 光譜（400 MHz, (5 以 ppm 表示，DMSO-d6) : 3.31 (m 部份被遮蔽，2H) 3.39 至 3.56 (m，4H) 3.64 (t，J = 5.6 Hz, 2H) 4.53 (t，J =5.6 Hz, 1H) 6.76 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H) 6.90 (d, J = 2.1 Hz, 1H) 7.08 至 7.86 (m，10H) 7.92 (d，J = 8.3 Hz, 1H) 7.99 (寬廣 m，1H) 8.54 (t，J = 5.4 Hz，1H) 8.62 (d，J = 8.3 Hz, 1H) 13.08 (寬廣 m，1H)。 -質譜（LC/MS方法A):滯留時間Tr (分鐘）=0.78 ; MH+ = 524+ ； MH.= 522. 〇 。坐-2-基）-9H-叶唾-9-基]-2-(3-經丙 實例8 : 4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪 基胺基）苯甲醯胺之合成
此方法係按實例3階段3，但使用84毫克根據實例3階段2 所獲得之2-氟基斗[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑基）_9H_咔唑_9_基] Ο 苯曱腈、83毫克碳酸鉀及300毫克3-胺基小丙醇在〇.67毫升二 曱亞砜中進行。然後，將〇·4毫升1M氫氧化鈉水溶液、〇4 毫升30%過氧化氫水溶液及2毫升乙醇添加至反應媒質中。 在如實例3階段3中之處理及純化後，因此獲得％毫克 4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑-2-基）-9H-咔嗤-9-基]-2-(3-經丙基胺基） 苯曱醯胺，呈白色固體形式，其特徵為下列： -1H NMR 光譜（4〇〇 ΜΗζ，δ 以 ppm 表示，DMSO_d6) : i 73 (m， 2H) 3.19 (q, J = 5.4 Hz, 2H) 3.50 (q, J = 5.4 Hz, 2H) 4.49 (t, J = 5.4 Hz 138532 •107- 200938541 1H) 6.74 (dd，J = 8.3, 2.1 Hz, 1H) 6.86 (d, J = 2.1 Hz, 1H) 7.08 至 7.83 (m， 9H) 7.92 (d，J = 8.3 Hz, 1H) 7.99 (寬廣 m，ih) 8,45 (t，J = 5·4 Hz, 2H) 8.62 (d，J = 8.3 Hz，1H) 13.08 (寬廣 m，iH)。 -質譜（LC/MS方法A):滯留時間Tr (分鐘）=0.78 ; MH+ = 494+ ; ΜΗ- = 492-。 實例9 : 4-[4-(6-氟基-1Η-苯并喷嗤-2-基）-9Η-叶嗤-9-基]-2-(4-順式 -羥基環己基胺基）苯甲醯胺之合成
此方法係按實例3階段3 ’但使用84毫克根據實例3階段2 所獲得之2-氟基-4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唾-2-基）-9H-叶η坐_9_基] 苯曱腈、111毫克碳酸鉀及607毫克順式-4-胺基環己醇鹽酸 鹽在0.67毫升二曱亞颯中進行。然後，將〇·4毫升1Μ氫氧化 © 納水溶液、0.4毫升30%過氧化氫水溶液及2毫升乙醇添加至 反應媒質中。在如實例3階段3中之處理及純化後，因此獲 得85毫克4-[4-(6-氟基-1Η-苯并咪唑-2-基）咔唑-9-基]-2-(4-順式-羥基環己基胺基）苯甲醯胺，呈白色固體形式，其特徵為下 列： -1H NMR 光譜（400 MHz, (5 以 ppm 表示，DMSO-d6) : 1.44 至 1.76 (m, 8H) 3.48 (m, 1H) 3.59 (m, 1H) 4.48 (d, J = 3.7 Hz, 1H) 6.71 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H) 6.86 (d, J = 2.1 Hz, 1H) 7.05 M. 7.86 (m, 10H) 7.93 (d, 138532 -108- 200938541
J = 8.3 Hz, 1H) 7.98 (寬廣 m，1Η) 8.62 (d，J = 8.2 Hz，1H) 8.70 (d J 7.9 Hz，1H) 13.08 (寬廣 m，1H)。 -質譜（LC/MS方法A):滯留時間Tr (分鐘）=〇 86 ; MH 534+ ; MH.= 532.。
實例10 : 2-胺基-4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪嗤_2_基）_9H_叶吐_9基] 苯甲醯胺之合成
F 各i .於微波反應器中，將1.015克根據實例1階段3所 獲得之9-(3-溴基-4-氰基苯基）-9H-咔唑-4-羧酸曱6旨、444毫克 乙醯胺、71毫克反式-N，N，-二甲基環己烷_U_二胺、1〇39克碳 酸鉀及95毫克碘化銅在20毫升二氧陸園中之混合物，於16〇 °C下加熱1.5小時。將反應媒質倒入2〇〇毫升醋酸乙酯中。以 100毫升飽和碳酸氫鈉溶液洗滌有機相。以兩次1〇〇毫升醋 〇 酸乙酯再萃取水相。將合併之有機相以兩次5〇毫升飽和碳 酸氫鈉溶液洗滌，並以100毫升飽和氣化鈉溶液一次，以硫 酸鎂脫水乾燥，及在真空下蒸發至乾涸。使殘留物於矽膠 (40-63微米）上層析，以純二氣甲烷進行溶離。獲得毫克 9-(3-乙醢胺基-4-氰基苯基）_9H-咔唑-4-羧酸甲酯，呈灰白色固 體形式’其特徵為下列： -1H NMR 光譜（40〇 MHz，5 以 ppm 表示，DMS〇 d6) : 2 15 (s， 3H) ； 4.03 (s, 3H) ； 7.35 (m, 1H) ； 7.52 ^ 7.60 (m, 3H) ； 7.63 (dd, J = 8.3
Hz 與 2·0 Hz，1H) ; 7.77 (d，j = 7.8 Hz，1H); 7.85 (d，j = 7·8 Hz，1H); 138532 •109- 200938541 7.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H) ； 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H) ； 8.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H) ; 10.42 (s, 1H)。 -質譜（LC/MS ;方法A):滯留時間Tr (分鐘）=i 〇8 ; = 382 (M-H-) ; 384 (M+H+)。 潛瘦2 .·於250毫升圓底燒瓶中，使3〇〇毫克前述階段中所 獲得之9-(3-乙醯胺基_4_氰基苯基）_9Η_咔唑_4羧酸甲酯與66 毫克氫氧化鋰單水合物在30毫升甲醇中之混合物回流2小 φ 時。使反應媒質在真空下蒸發至乾涸，並使殘留物以30毫 升1Μ鹽酸溶解，以3次3〇毫升二氯甲烷萃取。將合併之有 機相以30毫升飽和氯化鈉溶液洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥， 及在真空下蒸發至乾涸。使殘留物於矽膠（15_4〇微米）上層 析，以純二氣甲烷進行溶離。獲得113毫克9 (3胺基_4氰基 苯基）-9Η-咔唑-4-羧酸曱酯，呈白色泡沫物形式，其特徵為 下列： -1Η NMR 光 §普（400 MHz, 5 以 ppm 表示，DMSO-d6) : 4.03 (s, ❹ 3H) ; 6.40 (s，2H) ; 6.83 (dd, J = 8.3 Hz 與 2.0 Hz, 1H) ; 7.03 (d, J = 2.0
Hz, 1H); 7.32 (m，1H); 7.46 (d，J = 8.3 Hz，1H); 7.49 至 7.58 (m，2H); 7.70 (m，2H) ; 7.84 (寬廣 d，J = 7.6 Hz, 1H); 8.73 (d，J = 8.3 Hz, 1H)。 -質譜（LC/MS ;方法A):滞留時間Tr (分鐘）=1.14 ; m/z = 342 (M+H+) 〇 麿瘦3 .·於100毫升圓底燒瓶中，將113毫克前述階段中所 獲得之9-(3-胺基-4-氰基苯基）_9H-叶嗤-4-缓酸曱酯與〇.3毫升 2.5M氫氧化鈉在10毫升曱醇中之混合物回流。3 5小時後， 添加0.3毫升2.5M氫氧化鈉，並持續回流總計5小時，然後， 138532 -110- 200938541 使混合物回復至環境溫度過夜。隔天，使反應媒質蒸發至 乾涸，且使殘留物以10毫升1M鹽酸溶解。將此懸浮液於環 i兄溫度下攪拌1/2小時’及濾出固體，並以5〇毫升蒸餾水洗 滌。使黃色固體於矽膠（15_40微米）上層析，以二氣曱烷與 甲醇之混合物（95/5)進行溶離。獲得77毫克9_(3_胺基_4氰基 苯基）-9H-咔唑-4-羧酸，呈淡黃色固體形式，其特徵為下列： -1H NMR 光譜（4〇〇 MHz, (5 以 ppm 表示，DMSO_d6) : 6 4〇 (s， ❾ 2H)，6 83 (dd，J = 8.3 Hz 與 2.0 Hz，1H) ; 7.03 (d，J = 2.0 Hz, 1H) ; 7.30 (td’J = 7.8 Hz 與 1.0 Hz，1H) ; 7.44 (d，J = 7.8 Hz，1H) ; 7.46 至 7.56 (m， 2H) , 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H) ； 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H) ； 7.83 (d, J = 7.8
Hz，1H) ; 8.87 (d，J = 8.3 Hz, 1H) ; 13.37 (寬廣 m，1H)。 -質譜（LC/MS;方法B):滯留時間^(分鐘）= 39〇; (M-H-)。 麿瘦4 .·於250毫升圓底燒瓶中，將77毫克前述階段中所 獲得之9-(3-胺基-4-氰基苯基）-9H-咔唑-4-羧酸、30毫克4-氟-〇_ Q 苯二胺、81毫克◦_((乙氧羰基）氰基亞甲基胺基）-N，N，N，，N,-四 甲基四氟硼酸錁（TOTU)及43微升二異丙基乙胺在10毫升二 甲基甲醯胺中之混合物’於環境溫度下攪拌3小時。使反應 媒質在真空下蒸發至乾涸，並使殘留物以75毫升醋酸乙醋 與50毫升飽和碳酸氫鈉溶液溶解。將所形成之產物藉由沉 降析出而分離，且以兩次50毫升醋酸乙酯再萃取水相。將 合併之有機相以兩次50毫升飽和氣化納溶液洗蘇，以硫酸 鎂脫水乾燥’及在真空下蒸發至乾涸。獲得155毫克9-(3·胺 基-4-亂基-苯基）-9H-叶峻-4-竣酸(2-胺基-4-氟苯基）酿胺之淡褐 138532 -111 - 200938541 色固體，使用該產物而無需在後續階段中進一步特徵鑒定。 摩瘦5 ’於250毫升圓底燒瓶中，使155毫克前述階段中所 獲得之9-(3-胺基-4-氰基苯基）-9H-咔唑-4-羧酸（2-胺基-4-氟苯 基）醯胺與10毫升醋酸之混合物回流1小時。使反應媒質在 真空下蒸發至乾涸’並使殘留物於矽膠上（15-40微米）層析 兩次’以二氯甲烷與甲醇之混合物（95/5)進行溶離。獲得4〇 毫克2-胺基-4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑-2-基）-9H-咔唑-9-基]苯曱 ❹ 腈’呈褐色泡沫物形式，其特徵為下列： -1H NMR 光譜（400 ΜΗζ，δ 以 ppm 表示，DMSO-d6) : 6.42 (s， 2H); 6.87 (dd，J = 8.3 Hz 與 2.0 Hz，1H) ; 7.08 (d，J = 2.0 Hz，1H); 7.10 至 7·24 (m，2H); 7.35 至 7.80 (寬廣 m，2H); 7.47 (m，2H); 7.60 至 7.69 (m，3H) ; 7.73 (d，J = 8.3 Hz，1H) ; 8,59 (d，J = 8.3 Hz，1H) ; 13.10 (寬 廣 m，1H)。 摩瘦&lt;5 .·於50毫升圓底燒瓶中’將0.2毫升3〇%過氧化氫水 溶液添加至40毫克前述階段中所獲得之2-胺基_4_[4-(6-氟基 〇 _1H苯并咪唑-2-基）-9H-咔唑-9-基]苯甲腈在1.0毫升乙醇與〇 4 毫升二曱亞砜及0.2毫升1M氫氧化鈉中之混合物内，並將混 合物於環境溫度下攪拌1/4小時。添加20毫升蒸餾水，且以 3 _人30毫升醋酸乙酯萃取混合物。將合併之有機相以3〇毫升 飽和氣化鈉溶液洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及在真空下蒸 發至乾涸。使殘留物於矽膠（15_4〇微米）上層析，以二氣甲 烷與甲醇之混合物（95/5體積比）進行溶離。獲得24毫克2-胺 基4 [4-(6-氟基-1H-苯并咪峻-2-基）-9m嗤-9-基]苯甲醯胺，呈 米黃色固體形式，其特徵為下列： 138532 •112- 200938541 -1H NMR 光譜（400 MHz，5 以 ppm 表示，DMSO-d6) : 6.73 (dd, J =8.6 Hz 與 2.2 Hz，1H) ; 6.92 (s, 2H) ; 6.97 (d, J = 2.2 Hz，1H) ; 7.10 至 7.30 (m，3H) ; 7.42 至 7.50 (m，3H) ; 7.58 至 7.66 (m，4H) ; 7.86 (d，J =8.6 Hz，1H); 7.90 (寬廣 m，1H); 8.59 (d，J = 8.3 Hz, 1H); 13.09 (寬 廣 m，1H)。 -質譜（LC/MS ;方法B):滯留時間Tr (分鐘）=3.41 ; m/z二434 (M-H-) ; 436 (M+H+)。 實例11: 4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪吐-2-基）-9H-p卡峻-9-基]-2-(2-四氫 吡咯-1-基乙胺基）苯甲醯胺之合成
此方法係按實例3階段3，但使用67毫克實例3階段2中所 獲付之2-氣基-4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪峻-2-基）叶嗤-9-基]苯曱 ® 腈、66毫克碳酸鉀及364毫克N-(2-胺基乙基）四氫吡咯在〇54 毫升二甲亞颯中進行。然後，將〇 32毫升1M氫氧化鈉水溶 液、0.32毫升30%過氧化氫水溶液及L6毫升乙醇添加至反應 媒質中。在如實例3階段3中之處理及純化後，因此獲得62 毫克4-[4-(6-氟基，1H-苯并咪唑-2-基）-9H-咔唑-9-基]-2-(2-四氫峨 咯-1-基乙胺基）苯甲醯胺，呈白色固體形式，其特徵為下列： -1H NMR 光譜（400 MHz，占以 ppm 表示，〇MSO-d6) : 1.67 (m， 4H) 2.42 至 2.54 (m 部份被遮蔽，4H) 2.67 (t，J = 6.5 Hz，2H) 3·23 (m 138532 -113- 200938541 2H) 6.75 (dd，J = 8.2, 2.1 Hz, 1H) 6.86 (d, J = 2·1 Hz，1H) 7.04 至 7.79 (m， 10H) 7.90 (d，J = 8.3 Hz，1H) 7.93 至 8.02 (寬廣 m，1H) 8.49 (t，J = 5.4 Hz，1H) 8.63 (d，J = 8.2 Hz, 1H) 13.12 (寬廣 m，1H)。 -質譜（LC/MS ;方法A):滯留時間Tr (分鐘）=0.67 ; MH+ = 533+ ; MH-= 531-。 實例12 : 6-[4-(6-氟基-1H-笨并咪唾_2-基）-9H-叶唾-9-基]-1Η-Θ卜坐 -3-基胺之合成
將200毫克實例3階段2中所獲得之2-氟基斗[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑-2-基）-9H-咔唑-9-基]苯甲腈、2毫升正-丁醇及61毫 克胼水合物連續引進5毫升微波反應器中。於環境溫度下授 拌10秒後’將反應媒質在下加熱1〇分鐘，並授拌。於 冷卻後，添加另外61毫克胼水合物，且將反應媒質於15〇t&gt;c 〇 下再加熱20分鐘，及攪拌。於冷卻後，以5毫升醋酸乙酯稀 釋反應媒質，接著，使混合物在真空下蒸發至乾涸。使所 獲得之粗製殘留物藉矽膠層析（15_4〇微米）純化，以二氣甲 烷與在甲醇中之7N氨之混合物（95/5體積比）進行溶離。因此 獲得60毫克6-[4-(6-氟基_1H-苯并咪唑-2-基）-9H-咔唑冬基HH_ 峋唑-3-基胺，呈琥珀色固體形式，其特徵為下列： • 1H NMR 光譜（4〇〇 MHz, 5 以 ppm 表示，DMSO-d6) : 5.54 (寬 廣 s，2H) 7.08 (dd，J = 8.5, 1.6 Hz, 1H) 7.11 至 7.23 (m，2H) 7.32 至 7.91 (m，9H) 7.99 (d，J = 8.5 Hz，1H) 8.64 (寬廣 m，1H) 11.63 (寬廣 m， 138532 -114- 200938541 1H)。 -質譜（LC/MS ;方法B):滯留時間Tr (分鐘）=3 39 ; MH+ = 433+ ; ΜΗ- = 431-。 實例13 : 6-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑_2_基）_9h_咔唑_9_基H，2_苯并 異啰唑-3-基胺之合成
〇 於環境溫度下，將190毫克N-Boc-羥胺、160毫克第三-丁醇 鉀及5毫升二曱基甲醯胺連續引進圓底燒瓶中。將反應媒質 攪拌40分鐘，然後添加200毫克根據實例3階段2所獲得之2_ I基-4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑-2-基）_9H-味唑-9-基]笨甲腈，並 將混合物攪拌12小時。接著添加1〇〇毫升飽和氣化鈉水溶 液，且以100毫升醋酸乙酯萃取混合物。將有機相連續以5〇 毫升水與50毫升飽和氣化鈉水溶液洗滌，然後以硫酸鎂脫 Q 水乾燥’及在真空下蒸發至乾涸。使所獲得之粗製殘留物 藉石夕膠層析（15-40微米）純化，以二氣曱烧與在甲醇中之7N 氨之混合物（95/5體積比）進行溶離。因此獲得1〇〇毫克6_[4_(6_ 氟基-1H-苯并p米。坐-2-基）-9H-叶唾-9-基]-i，2-苯并異号唾_3_基 胺，呈琥珀色固體形式，其特徵為下列： -1H NMR 光譜（400 MHz, d 以 ppm 表示，DMSO-d6) : 6.61 (寬 廣 s，2H) 7Ό8 至 7.19 (寬廣 m，1H) 7.21 (t，J = 7.4 Hz，1H) 7.36 至 7.70 (m，7H) 7.82 (寬廣 s，1H) 7.86 (寬廣 m，1H) 8.13 (d，J = 8.5 Hz, 1H) 8.49 至 8.73 (寬廣 m，1H) 13.12 (寬廣 s，1H)。 138532 •115- 200938541 -質譜（LC/MS ;方法A):滯留時間Tr (分鐘）=〇·86 ; MH+ = 434+ ; MH.= 432.。 實例14 : 2-氟基-4-[4-(6-氟基-1H_苯并咪唑冬基）9H咔唑_9基] 本甲酿胺之合成
將150毫克根據實例3階段2所獲得之2-氟基斗[4-(6-氟基 -1H-苯并咪唑_2_基）-9H-咔唑-9-基]苯曱腈、上毫升二甲亞颯、 2毫升乙醇、〇.5毫升1M氫氧化鈉及〇·5毫升3〇%過氧化氫水 /谷液連續引進圓底燒瓶中，並將混合物於環境溫度下擾拌 1/4小時。添加20毫升蒸餾水，然後，使此懸浮液經過燒結 玻璃過濾。因此獲得141毫克2-氟基-4-[4-(6-氟基-1Η-苯并咪唑 -2-基）-9Η-咔唑-9-基]苯甲醯胺，呈白色固體形式，其特徵為 下列： -1Η NMR 光譜（400 MHz, 3 以 ppm 表示，DMSO-d6) : 7.05-7.31 ❹ (m, 3H) 7.36-7.92 (m, 10H) 7.99 (t, J = 8.2 Hz, 1H) 8.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 13.10 (寬廣 m，1H)。 實例15 :丙二酸之第三-丁酯與4-{2-胺曱醯基-5-[4_(6-氟基-1H-苯并咪唑-2-基）-9H-咔唑-9-基]苯基胺基}環己酯之合成 138532 • 116- 200938541 °&gt; O,
V〇. 於50毫升三頸燒瓶中，在氬大氣下，使2〇〇毫克可按實例 1獲得之4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑-2-基）-9H-咔唑-9-基]_2_(；4反 φ 式-羥基環己基胺基）苯甲醯胺與0.120克丙二酸第三_ 丁基單 酯溶於20毫升二氯曱烷與2毫升二曱基曱醯胺中。接著添加 45.8毫克4-二甲胺基吡啶與144毫克二甲胺基丙基）冬乙 基碳化二亞胺鹽酸鹽。將反應媒質於環境溫度下攪拌2〇小 時’然後在減壓下濃縮。使殘留物以25毫升水舆5〇毫升二 氣曱烷與甲醇之混合物（9/1體積比）溶解。將有機相藉由沉 降析出而分離，接著以50毫升二氣甲烷與甲醇之混合物（9/1 體積比）再萃取水相兩次。將合併之有機相以25毫升水洗 © 務’以硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下濃縮至乾涸。使如此 獲得之粗產物於15克矽膠上藉急驟式層析純化，以二氯甲 烷與乙醇之混合物（95/5體積比）進行溶離。因此獲得165毫 克丙二酸之第三-丁酯與4-{2-胺甲醯基-5-[4-(6-氟基-1H-苯并 味唾-2-基）-9H-咔唑-9-基]苯基胺基}環己酯，呈白色粉末形 式，其特徵為下列： -1H NMR 光譜(400 MHz, DMSO) 5 ppm: UO-1.56 (m，4H) 1.37 (s， 9H) 1.83-1.93 (m, 2H) 1.97-2.08 (m, 2H) 3.30 (s, 2H) 3.41-3.54 (m, 1H) 4.66-4.80 (m, 1H) 6.71 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H) 6.94 (d, J = 1.0 Hz, 1H) 138532 200938541 7.10-7.22 (m，2H) 7.30 (寬廣 s.，iH) 7 39_7 68 (m，7H) 7 72 (寬廣 s， 1H) 7.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H) 8.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H) 8.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 13.07 (寬廣 s，1H)。 -質譜（LC/MS;方法A):滞留時間Tr (分鐘）=! n; [M+H]+心 676 ; [M+H]- m/z 674。 實例16 : 2-{3-胺基-6-[4-(6-氟基_ih-苯并咪哇-2-基卡嗤-9- 基Μ丨唑-l-基}乙醇之合成
將200毫克根據實例3階段2所獲得之2-氟基-4-[4-(6-氟基 -1Η-笨并咪唑-2-基）-9Η-咔唑-9-基]苯甲腈、2毫升乙醇及161 毫克2-肼基乙醇連續引進5毫升微波反應器中。於環境溫度 下攪拌10秒後’將反應媒質在150它下加熱兩次3〇分鐘，並 攪拌。於冷卻後，使溶劑在真空下蒸發至乾涸。使所獲得 之粗製殘留物藉石夕膠層析（15-40微米）純化，以二氯甲烧盥 在甲醇中之7N氨之混合物（95/5體積比）進行溶離。因此獲得 60毫克2-{3-胺基-6-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唆_2·基ΜΗ-咔唑-9-基] p弓丨°坐-l-基}乙醇’呈灰白色固體形式，其特徵為下列： -1H NMR 光譜（400 ΜΗζ，δ 以 ppm 表示，〇MSO-d6) : 3.74 (寬 廣 s·，2H) 4.20 (t，J = 5.5 Hz，即 4.76 (寬廣 s.，iH) 5 62 (s，2H) 7 〇7 (dd, J ~ 8.3, 1.7 Hz, 1H) 7.11-7.24 (m, 2H) 7.38-7.48 (m, 2H) 7.49-7.69 (m, 5H) 138532 •118- 200938541 7.84 (寬廣 s.，1H) 7.96 (d，j = 8.3 % 1H) 8 65 (寬廣 s，1H) 13 13 (寬 廣 s，1H)。 -質譜(LC/MS;方法 A):滯留時間 Tr (分鐘）：=0.75; mh+= 477+， ΜΗ·= 475-。 實例17 : 2-(2-乙醯胺基乙胺基）·4_[4_(6·氟基_瓜苯并咪唑_2_ 基）-9H-咔唑-9-基]苯甲醯胺之合成
此方法係按實例3階段3，但使用150毫克根據實例3階段 2所獲得之2-1基-4-[4-(6-氟基-1H-苯并α米嗅-2-基）-9H-吟η坐_9_ 基]笨曱腈、148毫克碳酸鉀及810毫克Ν-乙醯基乙二胺在1.2 毫升二曱亞颯中進行。然後，將0.4毫升1Μ氫氧化鈉水溶液、 0 0.4毫升30%過氧化氫水溶液及2毫升乙醇添加至反應媒質 中。在如實例3階段3中之處理及純化後，因此獲得72毫克 2-(2-乙醯胺基乙胺基）-4-[4-(6-氟基-1Η-苯并_ β坐-2-基）-9Η-叶唾 -9-基]笨曱醢胺，呈白色固體形式，其特徵為下列： -1Η NMR 光譜（400 MHz, &lt;5 以 ppm 表示，DMSO-d6): 1.76 (s，3Η) 3.19-3.27 (m, 4H) 6.75 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H) 6.94 (d, J = 1.7 Hz, 1H) 7.09-7.23 (m，2H) 7.31 (寬廣 s” 1H) 7.41-7.50 (m，2H) 7·57·7.75 (m，5H) 7.84-8.06 (m，3H) 8.50 (寬廣 s.，ih) 8.62 (d，J = 7.8 Hz, 1H) 13.09 (寬 廣 s，1H)。 138532 -119- 200938541 -質谱（LC/MS，方法 A)·滯留時間 Tr (分鐘）：=〇.75; MH+ = 521+， MHL= 519-。 實例18 : 2-(2-胺基乙胺基）-4-[4-(6-|L基-1Η-笨并π米。坐_2_基）_9Η- 咔唑-9-基]苯甲醯胺之合成
將60毫克根據實例17所獲得之2-(2-乙醯胺基乙胺 基）-4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪嗤-2-基）-9H-p卡。坐-9-基]苯甲酿胺、 3.4毫升二氧陸圜及〇.68毫升2M鹽酸連續引進5毫升微波反 應器中。於環境溫度下擾拌10秒後，將反應媒質在1〇〇。〇下 加熱兩次30分鐘，並攪拌。於冷卻後，使溶劑在真空下蒸 發至乾涸。使所獲得之粗製殘留物藉矽膠層析（15_4〇微米） 純化’以二氯曱烷與在曱醇中之7N氨之混合物（9〇八〇體積 Ο 比）進行溶離。因此獲得20毫克2-(2-胺基乙胺基）-4-[4-(6-氟基 -1H-苯并咪嗤-2-基）-9H-叶咬-9-基]苯甲醯胺，呈灰白色固體形 式，其特徵為下列： -1H NMR 光譜（400 MHz, (5 以 ppm 表示，DMSO-d6): 2.77 (t，J = 6.2 Hz, 2H) 3.14 (q, J = 6.0 Hz, 2H) 6.74 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H) 6.88 (d, J = 1.2 Hz, 1H) 7.10-7.35 (m, 3H) 7.38-7.85 (m, 8H) 7.87-8.04 (m, 2H) 8.50 (t, J = 5.4 Hz, 1H) 8.63 (d，J = 8.6 Hz，1H)。 -質譜（LC/MS;方法A):滯留時間Tr (分鐘）=0.64; MH+= 479+, MR= 477-。 138532 -120- 200938541 實例19 : 6-[4-(6-氟基-1H-笨并咪唑_2_基）咔唑-9-基]菸鹼醯胺之 合成
麿授7 .·於惰性氬大氣下，將〇·49克2-溴基-5-氰基吡啶、2.2 克碳酸铯、0.12克9,9-二甲基—4,5-雙（二苯基膦基）二苯并哌喃 ❹ 及〇.〇4克醋酸鈀連續添加至0.40克根據實例1階段2所獲得 之9H-咔唑斗羧酸甲酯在30毫升二氧陸圜中之溶液内。使反 應混合物回流2小時’然後冷卻，過濾，及在減壓下濃縮。 使殘留物藉石夕膠層析（15-40微米）純化，以石油趟與二氣曱 烷之混合物（60/40體積比）進行溶離，以致能夠獲得376毫克 9-(5-氣基p比咬-2-基）-9H-叶唾-4-缓酸曱酯，呈黃色粉末形式， 其特徵為下列： -1H NMR 光譜（400 MHz，DMSO-i^) (5 ppm 4.03 (s，3H) 7.39 (t, J = © 8.1 Hz, 1H) 7.51-7.64 (m, 2H) 7.84-7.92 (m, 2H) 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H) 8.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 8.61 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H) 8.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 9.21 (d, J = 2.2 Hz, 1H)。 •質譜（LC/MS;方法A):滯留時間Tr(分鐘!^ = 328 _H]+ ; m/z = 326 [M-Η]-。 麼授2··將1.6毫升2M氫氧化鈉添加至0.33克根據前述階段 所獲得之9-(5-氰基p比咬-2-基）-9H-叶·。坐-4-叛酸甲酯在3〇毫升 甲醇中之溶液内，然後，將混合物在60。(：下加熱2小時。於 138532 -121 - 200938541 回復至環境溫度後’使反應混合物在減壓下濃縮，接著添 加20毫升水與1M HC1水溶液，以致使pH至約6。以3 X 100 毫升醋酸乙酯萃取水相，然後，合併有機相，以硫酸鎂脫 水乾燥’及在減壓下濃縮。因此獲得0.24克9-(5-胺甲醯基吡 啶-2-基）-9H-咔唑-4-羧酸，呈橡膠態殘留物形式’其特徵為 下列： -1H NMR 光譜(400 MHz, DMSOO (5 ppm 7.35 (t，J = 7.7 Hz，1H) 7.46·7·59 (m，2H) 7.71 (寬廣 s·，ih) 7.80 (d，J = 8.3 Hz，1H) 7.86 (d，J = o 7.5 Hz，1H) 7.90 (d，J = 8.3 Hz，1H) 8.03 (d，J = 8.3 Hz, 1H) 8.30 (寬廣 s., 1H) 8.54 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H) 8.86 (d, J = 7.9 Hz, 1H) 9.20 (d, J = 2.2 Hz，1H) 13.35 (寬廣 s，1H)。 -質譜（LC/MS ;方法A):滯留時間Tr (分鐘）=0.60 ; m/z = 332 [M+H]+ ； m/z = 330 [M-H]- 〇 摩瘦3 .·於50毫升圓底燒瓶中，將2i〇毫克根據前述階段 所獲得之9-(5-胺曱酿基吡啶_2_基）_9H-咔唑-4-叛酸、105毫克4-Q 氟* _0_苯二胺、273毫克〇-((乙氧羰基）氰基亞甲基胺基）- ν’ν’ν’,ν1-四甲基四氟硼酸銶（τοτυ)及138微升二異丙基乙胺 在36毫升二曱基曱醯胺中之混合物，於環境溫度下攪拌12 小時。將300毫升水添加至反應媒質中，接著，以兩次3〇〇 毫升醋酸乙酯萃取水相。將有機相合併，以1〇〇毫升飽和氯 化鈉溶液洗務’以硫酸鎂脫水乾燥，然後在真空下蒸發至 乾涵。使所獲得之粗製殘留物在2〇毫升管式反應器中以8 5 毫升冰醋酸溶解，並在微波中於11〇。〇下加熱1小時。於回 復至環境溫度後，使反應混合物在減壓下濃縮，然後添加 138532 -122- 200938541 10毫升水與10%碳酸氫鈉水溶液，以致使pH至約8。以1 χ 100毫升醋酸乙酯萃取水相，接著，使有機相在減壓下濃縮。 使所獲得之粗製殘留物藉矽膠層析（15_4〇微米）純化，以二 氯甲烷與在曱醇中之7Ν氨之混合物（95/5體積比）進行溶離。 因此獲得110毫克6-[4-(6-氟基-1Η-苯并咪唑-2-基）-9Η-咔唑-9- 基]於鹼酿胺’呈灰米黃色固體形式，其特徵為下列：
-1Η NMR 光譜（400 ΜΗζ，δ 以 ppm 表示，DMSO-d6) : 7.16 (dd，J =9.8, 2.4 Hz, 1H) 7.24 (t, J = 8.1 Hz, 1H) 7.41-7.58 (m, 2H) 7.58-7.79 (m, 4H) 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 8.01 (dd, J = 8.1, 1.2
Hz, 1H) 8.30 (寬廣 s” 1H) 8.48 (d, J = 8.1 Hz，1H) 8.56 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H) 9.22 (d，J = 2.2 Hz, 1H) 13.12 (寬廣 s，1H) -質譜（LC/MS ;方法A):滯留時間Tr (分鐘）=0.69 ; m/z = 422 (M-H-) ; 420 (M+H+)。 實例20 : 4-[4-(6-胺基p比咬-3-基）-9H-叶唾-9-基]-2-[(4-反式-經基 環己基）胺基]苯甲醯胺之合成
潛段7，·將1.85克[5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）被 咬-2-基]胺基甲酸2-甲基丙-2-基酯、2.48克破酸絶及70毫克 U’-雙（二苯基膦基）二環戍二烯鐵二氣化鈀(II)，為與二氣甲 烷之複合物（1八）0?犯12(€^£).(：112(：12]，於氬氣下，連續添加 至0.6克實例1階段1中所獲得之4-三氟曱烷磺醯基氧基咔唑 138532 -123- 200938541 在28毫升二氧陸圜與9毫升水之混合物中之溶液内。使反應 混合物回流5小時，並在減壓下濃縮。使褐色殘留物溶於二 氣曱烷中，以動物黑處理，經過矽藻土過濾，及在減壓下 濃縮，以致能夠獲得黃色油，接著，使其藉矽膠層析純化， 以環己烷與醋酸乙酯之混合物（85/15體積比）進行溶離。因 此獲得0.39克[5-(9H-咔唑-4-基）p比啶_2_基]胺基曱酸2-甲基丙_2_ 基酯’呈白色固體形式，其特徵為下列： ❹ _ 1H NMR 光譜（400 MHz, (5 以 ppm 表示，DMSO-d6): 1.52 (s，9H) 6.97 (m, 1H) 7.02 (dd, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H) 7.31-7.42 (m, 2H) 7.43-7.55 (m, 3H) 7.93-8.02 (m，2H) 8.44 (dd, J = 2.3, 1.1 Hz, 1H) 9.92 (寬廣 s, ih) 11.47 (寬廣 s, 1H)。 -質譜（LC/MS ;方法A):滯留時間Tr (分鐘）=i n ; wz = 36〇 [M+H]+ 摩瘦2 .將0.217克4-&gt;臭基-2-氟基苯曱腈、〇·9克碳酸铯、0.05 克（9,9-二甲基-9Η-二苯并喊喃-4,5-二基）雙（二苯基_麟烧）及 ❺ 0·016克醋酸纪’於氬氣下，連續添加至0.26克[5-(9Η-咔唑| 基）峨啶-2-基]胺基甲酸2-甲基丙-2-基酯在15毫升二氧陸圜中 之洛液内。使反應混合物回流5小時，冷卻至環境溫度，並 經過秒藻土過濾。使濾液在減壓下濃縮，以致能夠獲得褐 色油，在二異丙基醚中研製後，其獲得黃色固體，使其藉 石夕膠層析純化’以環己烷與醋酸乙酯之混合物（9〇/1〇體積 比）進行溶離。因此獲得0.11克丨5-[9-(4-氰基_3_氟苯基）_9乩咔 唑斗基]吡啶_2-基}胺基甲酸2-甲基丙务基酯’其特徵為下 列： 138532 -124- 200938541 -1H NMR 光譜（400 MHz, δ 以 ppm 表示，DMSO-d6): 1.53 (s, 9H)
7.15 (m, 1H) 7.21 (m, 1H) 7.38-7.47 (m, 2H) 7.51-7.59 (m, 3H) 7.77 (dd, J =8.4, 2.0 Hz, 1H) 7.95-8.05 (m, 3H) 8.25 (m, 1H) 8.46 (dd, J = 2.4, l.〇 Hz，1H) 9.97 (寬廣 s，1H)。 -質譜（LC/MS ;方法A):滞留時間Tr (分鐘）=126 ; _ = 479 [M+H]+ 潛授3 .·將0.095克碳酸鉀與0.53克反式冰胺基環己醇連續 ❾ 添加至0.11克{5-[9-(4-氰基-3-氣苯基）-9H-叶唾-4-基 &gt;比唆-2-基} 胺基甲酸2-甲基丙-2-基酯在1毫升二甲亞减中之溶液内。將 反應混合物在微波中於90°C下加熱1小時，然後添加2.5毫升 乙醇’接著為0.46毫升1N氫氧化鈉溶液與0.46毫升30%過氧 化氫水溶液。將反應混合物於環境溫度下挽拌15分鐘，接 著以蒸顧水稀釋。以醋酸乙酿萃取水相兩次，且將合併之 有機相以水與飽和氯化鈉溶液洗蘇，以硫酸鎮脫水乾燥， 及過濾。在減壓下濃縮濾液，並使殘留物藉矽膠層析純化， Q 以環己炫*與醋酸乙酯之混合物（94/6體積比）進行溶離。因此 獲得0.04克[5-(9-{4-胺曱醯基-3-[(4-反式-經基環己基）胺基]苯 基}-9H-咔唑-4-基 &gt;比啶-2-基]胺基甲酸2-甲基丙_2_基酯，呈白 色固體形式，其特徵為下列： -1H NMR 光譜（400 MHz，&lt;5 以 ppm 表示，DMSO-d6) : 1.24 (m， 4H) 1.53 (s’ 9H) 1.78 (m，2H) 1.99 (m，2H) 3.33 (m部份被遮蔽，1H) 3.47 (m, 1H) 4.47 (d, J = 4.2 Hz, 1H) 6.69 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H) 6.87 (d，J = 2.0 Hz，1H) 7.10 (m，1H) 7.14 (dd, J = 7.2, 1.0 Hz，1H) 7.25 (寬 廣 m，1H) 7.35-7.48 (m，4H) 7.52 (dd，J = 8.5, 7.2 Hz, 1H) 7.89 (d，J = 8.5 138532 -125- 200938541
Hz, 1H) 7.95 (寬廣 m，1H) 7.99 (dd，J = 8.5，2.3 Hz, 1H) 8.03 (dd, J = 8.5，1.0 Hz，1H) 8.45 (d，J = 7.7 Hz，1H) 8.47 (dd，J = 2.3，1.0 Hz 1H) 9.96 (寬廣 s，1H)。 -質譜（LC/MS，方法B).滞留時間Tr (分鐘）=4.73 ; = M2 [M+H]+ ； 590 [M-H]- 麿段4，將0.13毫升IN鹽酸添加至0.04克4_胺曱醯基_3_[(4_ 反式-羥基環己基）-胺基]苯基卜9H-咔唑-4-基）吡咬_2_基]胺基 曱酸2-甲基丙-2-基酯在1毫升二氧陸園中之溶液内。將反應 ® 混合物在微波中於100°c下加熱15分鐘，然後在減壓下濃 縮。將殘留物以二異丙基趟研製，並瀘、出所形成之固體， 以致能夠獲付37宅克4-[4-(6-胺基p比咬-3-基）-9H-叶嗤-9-基]-2_ [(4-反式-羥基環己基）-胺基]苯曱醯胺鹽酸鹽，呈白色固體形 式，其特徵為下列： -1H NMR 光譜（400 MHz,占以 ppm 表示，DMSO-d6) : 1.16-1.31 (m, 4H) 1.78 (m, 2H) 1.97 (m, 2H) 3.29 (m, 1H) 3.48 (m, 1H) 6.67 (dd, J = q 8.3, 2.2 Hz, 1H) 6.84 (d, J = 2.2 Hz, 1H) 7.11-7.35 (m, 4H) 7.43-7.68 (m, 6H) 7.90 (d，J = 8.3 Hz，1H) 7.97 (寬廣 m，1H) 8.10-8.29 (m，4H) 8.49 (寬廣 m，1H) 13.85 (寬廣 m, 1H)。 -質§普（LC/MS ’方法B).滞留時間Tr (分鐘）=2.84 ; m/z = 492 [M+H]+ ； 490 [M-H]- 實例21:第三-丁氧羰基胺基醋酸4_反式-μ-胺曱醯基-5-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唾-2-基)-9H-叶吐-9-基]苯基胺基}環己i|之合成 138532 -126- 200938541
此方法係按實例15 M旦使用267 im㈣ 4_[4-(6-敦基-1H-苯并味唾_2_基)_9H•叶唾^基]_2_(4反式經基環 〇己基胺基）苯甲酿胺、175毫克N-第三-丁氧幾基甘胺酸、61 毫克4-一曱胺基p比咬及192毫克μ(3_二曱胺基丙基々乙基碳 化二亞胺鹽酸鹽’在50毫升二氯甲烷與5毫升二甲基曱醯胺 中，於45 C下進行20小時。然後添加另外175毫克Ν第三_ 丁氧羰基甘胺酸、61毫克4-二曱胺基吡啶及192毫克1(3_二 甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽，並將混合物於環境 溫度下攪拌3天。在處理及藉急驟式層析純化後，此方法係 按實例15進行，接著，使所獲得之產物自5毫升二異丙基醚 © 結晶。因此獲得275毫克第三-丁氧幾基胺基醋酸胺甲醯 基-5-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唾-9-基]苯基胺基}環 己酯，呈微細淡米黃色結晶形式，其特徵為下列：
-1H NMR 光譜（400 MHz，6 以 ppm 表示，DMSO-d6): 1.36 (s，9H) 1.40-1.56 (m, 4H) 1.80-1.95 (m, 2H) 1.97-2.09 (m, 2H) 3.39-3.52 (m, 1H) 3.59 (d, J = 6.1 Hz, 2H) 4.65-4.81 (m, 1H) 6.72 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H) 6.93 (s, 1H) 7.08-7.23 (m，3H) 7.30 (寬廣 s.，1H) 7.39-7.68 (m, 7H) 7.72 (寬廣 s” 1H) 7.92 (d，J = 8.3 Hz, 1H) 8.53 (d，J = 7.1 Hz, 1H) 8.66 (d, J 138532 -127- 200938541 o =7·8 Hz，1H) 13.08 (寬廣 s” 1H) -質譜（LC/MS;方法A):滯留 691 ； [M+H]- m/z 689 時間Tf (分鐘）=丨Q5; [M+H]+論 實例22 : 2⑸-第三-丁氧幾基胺基丙酸4反式·{2胺甲醯基
-5-[4|氟基-1Η-苯并咪纟_2_基）舰叶仏基]苯基胺基}環己 酯之合成
此方法係按實例15，但使用534毫克可按實例i獲得之 4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑-2-基）_9H_咔唑_9_基]_2 (4反式羥基環 己基胺基）苯甲醯胺、189毫克N_第三_ 丁氧羰基丙胺酸、122 毫克4_二甲胺基吡啶及383 5毫克^(3二甲胺基丙基）各乙基 © 碳化二亞胺鹽酸鹽’在50毫升二氯甲烷與5毫升二甲基甲醯 胺中，於45 C下進行20小時。然後添加另外189毫克N第三 丁氧羰基丙胺酸、122毫克4-二甲胺基吡啶及383 5毫克1(3_ 二曱胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽，並將混合物於環 境溫度下攪拌3天。在處理、藉急驟式層析純化及結晶化作 用後，此方法係按實例16進行，因此獲得435毫克2(S)-第二 丁氧羰基胺基丙酸4-反式-{2-胺甲醯基！[4_(6_氟基_1H_苯并 咪唑-2-基）-9H-咔唑-9-基]苯基胺基}環己酯，呈微細淡米黃色 138532 -128- 200938541 結晶形式，其特徵為下列： -1H NMR 光譜（400 MHz, 5 以 ppm 表示，DMSO-d6): 1.19 (d，J = 7.3 Hz, 3H) 1.35 (s, 9H) 1.40-1.56 (m, 4H) 1.78-1.92 (m, 2H) 1.96-2.08 (m, 2H) 3.41-3.52 (m, 1H) 3.85-3.96 (m, 1H) 4.64-4.76 (m, 1H) 6.72 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz，1H) 6.93 (s，1H) 7.09-7.24 (m，3H) 7.30 (寬廣8.，111)7.40-7.68 (m，7H) 7.92 (d，J = 8.3 Hz, 1H) 8.00 (寬廣 s.，1H) 8.55 (d，J = 7.1 Hz, 1H) 8_66 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 13.08 (寬廣 s，1H)。
_ 質 e普（LC/MS ’ 方法 A).滯留時間 Tr (分鐘）=1.08; [M+H]+ m/z 705 ; [M+H]- m/z 703。 實例23: 3-第三-丁氧羰基胺基丙酸4·反式-{2_胺甲醯基_5_[4_(6_
於250毫升三頸燒瓶中，在氬大氣下，使75〇毫克可按實 例1獲得之4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑-2-基）-9H-咔唑_9_基]_2 反式-羥基環-己基胺基）苯甲醯胺與532毫克N_第三丁氧严 基·尽丙胺酸溶於70毫升二氣曱烷與14毫升二甲基甲醯= 中。接著添加343.5毫克4-二甲胺基吡啶與923奎吞ηιΥ7 &amp; 其、4甘 宅見◦-[(乙虱羰 丞）氰基-亞甲基胺基]-N，N，N，，N，-®曱基脲（Τ0Τυ)，然後，將、、 合物於環境溫度下攪拌20小時。接著添加另外75〇亳克= 138532 129- 200938541 第二-丁氧羰基-沒-丙胺酸、343.5毫克4-二曱胺基吡啶及923 毫克〇-[(乙氧羰基）氰基-亞甲基胺基ρΝ，Ν，Ν，，Ν，_四曱基脲 (TOTU)，然後，將混合物於環境溫度下再一次攪拌2〇小時。 在處理、藉急驟式層析純化及結晶化作用後，此方法係按 實例16進行，因此獲得725毫克3-第三-丁氧羰基胺基丙酸4_ 反式-{2-胺曱醯基-5-[4-(6-氧基-1Η-苯并π米嗤_2_基）_9Η-Ρ卡嗤_9_ 基]苯基胺基}環己酯，呈微細淡米黃色結晶形式，其特徵 為下列： 〇 -1Η NMR 光譜（400 MHz，DMSO) 6 ppm 1.33 (S，9Η) 1.37-1,51 (m， 4H) 1.83-1.92 (m, 2H) 1.97-2.07 (m, 2H) 2.36 (t, J = 6.8 Hz, 2H) 3.12 (q, J =6.7 Hz, 2H) 3.38-3.52 (m, 1H) 4.61-4.78 (m, 1H) 6.72 (dd, J = 8.1, 1.5
Hz, 1H) 6.74-6.83 (m, 1H) 6.91 (s, 1H) 7.1〇-7·22 (m, 2H) 7.30 (寬廣 s·， 1H) 7.37-7.68 (m，7H) 7.92 (d，J = 8.6 Hz，1H) 7.99 (寬廣 s.，1H) 8.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H) 8.64 (dd，J = 19.2, 7.7 Hz，1H) 13.08 (寬廣 s，1H)。 -質譜（LC/MS;方法B):滯留時間Tr (分鐘）=4.47; [M+H]+ m/z _ 705 ; [M+H]- m/z 703。 實例24 : 3-胺基丙酸之4-反式-{2-胺甲醯基-5-[4-(6-氟基-1H-苯 并咪唑-2-基）-9H-咔唑-9-基]苯基胺基}環己酯之三氟醋酸鹽 之合成
138532 -130- 200938541 於50毫升單頸圓底燒瓶中，使560毫克實例23中所獲得之 3_第二-丁氧羰基胺基丙酸4-反式-{2-胺甲醯基-5-[4-(6-氟基 -1H-苯并咪唑_2_基）咔唑_9_基]苯基胺基）環己酯溶於15毫升 二氣甲烷中。使所獲得之溶液冷卻至〇&lt;t，然後添加1〇毫升 三氟醋酸，並將混合物在(TC下攪拌2小時。使反應媒質在 減壓下遭縮。接著，使殘留物溶於最少量之甲醇〇 2毫升） 中，然後藉由緩慢添加5毫升二異丙基醚而沉澱。在〇。〇下 ^ 攪拌30分鐘後，使所形成之沉澱物旋轉-過濾-乾燥，以5毫 升二異丙基醚洗滌兩次，並於烘箱中在真空及5〇。匸下，於 氫氧化鉀碎片存在下乾燥4小時。因此獲得559毫克3_胺基 丙酸之4-反式-{2-胺甲醯基-5-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑-2-基）-9H-叶°坐-9-基]笨基胺基}環己酯之三氟醋酸鹽，呈灰白色粉末形 式，其特徵為下列： -1H NMR 光譜（400 MHz，DMSO-d6 + TFA，δ ppm): 1.38-1.59 (m, 4H) 1.89-2.01 (m, 2H) 2.03-2.14 (m, 2H) 2.59-2.69 (m, 2H) 2.98-3.11 (m, 0 2H) 3.44-3.57 (m, 1H) 4.73-4.83 (m, 1H) 6.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 7.01 (s, 1H) 7.27 (寬廣 s，1H) 7.52-7.63 (m，3H) 7.67-7.93 (m，5H) 7.97-8.09 (m， 2H) ° -質譜（LC/MS，方法A):滯留時間Tr (分鐘）=0.73; [m+h]+ m/z 605 ； [M+H]- m/z 603 實例25 :胺基醋酸之4_反式-{2-胺曱醯基_5_[4_(6_氟基_m•苯并 _ °坐-2-基）-9H-叶嗤-9-基]苯基胺基丨環己酯之三氟醋酸鹽之 合成 138532 -131 - 200938541
此方法係按實例24，但使用400毫克實例21中所獲得之第 二-丁氧羰基胺基醋酸4_反式_丨2_胺甲醯基_5_[4 (6氟基心乩笨 〇 并咪唑-2_基&gt;9H-咔唑-9-基]苯基胺基}環己醋，在1〇毫升二氣 甲烷與10毫升三氟醋酸中，於〇。(：下進行1又半小時。在如 實例24中之處理後，獲得347毫克胺基醋酸之4反式_丨2胺曱 醯基-5-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑_2_基）·9Η-咔唑-9-基]苯基胺基} 環己酯之三氟醋酸鹽，呈極淡黃色粉末形式，其特徵為下 列： -1Η NMR 光譜（400 MHz，DMSO-d6 + TFA，5 ppm): 1.37-1.63 (m， 4H) 1.89-2.01 (m, 2H) 2.02-2.15 (m, 2H) 3.45-3.57 (m, 1H) 3.78 (s, 2H) Q 4.82^4.94 (m，1H) 6.79 (d，J = 7.6 Hz，1H) 6.99 (s，1H) 7.26 (寬廣 s，1H) 7.49-7.62 (m，3H) 7.67-7.92 (m，5H) 7.94-8.10 (m, 2H)。 •質譜(LC/MS;方法A):滯留時間Tr (分鐘）=0.70; [M+H]+ m/z 591 ; [M+H]- m/z 589。 實例26 : 2(S)-胺基丙酸之4-反式-{2-胺甲醯基-5-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑-2-基）-9H-咔唑-9-基]苯基胺基}環己酯之三氟醋酸 鹽之合成 138532 -132- 200938541
此方法係按實例24，但使用300毫克實例22中所獲得之 2(S)_第三-丁氧羰基胺基丙酸4-反式-{2-胺甲醯基-5-[4-(6-氟基 0 -版苯并咪哇-2-基）-9H-咔唑-9-基]苯基胺基}環己酯，在7 5毫 升二氣甲烧與10毫升三氟醋酸中，於〇°C下進行2小時。在 如實例24中之處理後，獲得29〇毫克2(S)-胺基丙酸之4_反式 -{2-胺甲醯基-5-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑-2-基）-9H-咔唑冬基]苯 基胺基}環己酯之三氟醋酸鹽，呈微細淡黃色結晶形式，其 特徵為下列： -1H NMR 光譜（400 MHz，DMSO-d6，δ ppm) ： 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 3H) 1.39-1.60 (m, 4H) 1.87-1.97 (m, 2H) 2.00-2.10 (m, 2H) 3.44-3.54 (m, Q 1H) 4.00-4.11 (m, 1H) 4.79-4.88 (m, 1H) 6.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 6.93 (s, 1H) 7·16-7·24 (m，2H) 7.31 (寬廣 s，1H) 7.41-7.69 (m，7H) 7.71-7.79 (m， 1H) 7.93 (d，J = 8.6 Hz, 1H) 8·01 (寬廣 s，1H) 8.25 (寬廣 s，3H) 8.56 (d， J = 8.1 Hz, 1H)。 -質譜（LC/MS;方法B):滯留時間Tr (分鐘）=3.14; [M+H]+ m/z 605 ； [M+H]- mJz 603 實例27 : 2-[(4-反式-羥基環己基）胺基]-4-[4-(5-甲氧基吡啶-3-基）-9H-咔唑-9-基]苯曱醯胺之合成 138532 • 133 - 200938541
麿瘦i :將0.54克（5-甲氧基吡啶-3-基）二羥基硼烷、3.3克碳 酸铯及93毫克1，Γ-雙（二苯基-膦基）二環戊二烯鐵二氣化鈀 (II)，為與二氣曱烷之複合物（1/1) [PdCl2(dppf) · CH2C12]，於氬 氣下’連續添加至0.8克實例1階段1中所獲得之4-三氟甲烷 磺醢基氧基咔唑在37毫升二氧陸圜與12毫升水之混合物中 之溶液内。使反應混合物回流3又半小時，經過矽藻土過濾， 及在減壓下濃縮。接著，使殘留物藉矽膠層析純化，以環 己烧與醋酸乙g旨之混合物（75/25體積比）進行溶離，以致能 夠獲得0.7克4-(5-甲氧基吡啶-3-基)-9H-咔唑，呈無色油形式， 其特徵為下列： -1H NMR 光譜（400 MHz, (5 以 ppm 表示，DMSO-d6): 3.90 (s，3H) Q 6.97 (td, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H) 7.07 (dd, J = 7.2, 1.1 Hz, 1H) 7.30-7.38 (m, 2H) 7.48 (dd, J = 8.1, 7.2 Hz, 1H) 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.55-7.59 (m, 2H) 8.39 (d，J = 1.9 Hz, 1H) 8.44 (d, J = 2.9 Hz，1H) 11.51 (寬廣 s, 1H)。 -質譜(LC/MS ;方法A):滯留時間Tr (分鐘）=0.77 ; m/z = 275 [M+H]+ ； 273 [M-H]- 潛授2 將0.74克4-溴基-2-氟基苯曱腈、3.07克碳酸铯、0.172 克（9,9-一甲基-9H-二苯并旅喃-4,5-二基）雙（二笨基鱗烧）及 0.055克醋酸鈀’於氬氣下’連續添加至〇 68克4_(5甲氧基吡 咬-3-基）-9H-咔唑在30毫升二氧陸圜中之溶液内。使反應混 138532 -134· 200938541 合物回流2又半小時，冷卻至環境溫度，經過矽藻土過濾， 及在減壓下濃縮。使殘留物藉矽膠層析純化，以環己烷與 醋酸乙酯之混合物（80/20體積比）進行溶離，以致能夠獲得 0.78克2-氟基-4-[4-(5-曱氧基吡啶_3_基）-9H-咔唑-9-基]苯甲腈， 呈無色油形式’其特徵為下列： -1H NMR 光譜（400 MHz，5 以 ppm 表示，DMSO-d6): 3.91 (s, 3H) 7.15 (m, 1H) 7.26 (dd, J = 7.1, L2 Hz, 1H) 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.44 ^ (m, 1H) 7.51-7.63 (m, 4H) 7.78 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H) 8.01 (dd, J = l〇.5, 2.0 Hz, 1H) 8.26 (m, 1H) 8.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H) 8.48 (d, J = 2.9 Hz, 1H)。 -質譜（LC/MS;方法B)··滞留時間Tr(分鐘）= 4.72: m/Z = 394 [M+H]+ /¾6瘦3 .將0.316克碳酸卸與1.75克4-反式-胺基環己醇連續 添加至0.3克2-氟基-4-[4-(5-甲氧基吡啶-3-基）-9H-咔唑-9-基]苯 甲腈在3.3毫升二甲亞砜中之溶液内。將反應混合物在微波 φ 中於90°c下加熱1小時，然後添加7.6毫升乙醇，接著為] 毫升IN氫氧化鈉溶液與毫升30%過氧化氫水溶液。將反 應混合物於環境溫度下攪拌1〇分鐘，然後以蒸餾水稀釋。 以醋酸乙酯萃取水相兩次，且將合併之有機相以水與飽和 氣化鈉溶液洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。在減壓下 濃縮濾液’並使所獲得之白色固體藉矽膠層析純化，以二 氣甲烷、乙腈及甲醇之混合物（90/5/5體積比）進行溶離，以 致能夠獲得0.2克2-[(4-反式-經基環己基）胺基]-4-[4-(5-甲氧基 吡啶-3-基）-9H-咔唑-9-基]苯甲醯胺，呈白色固體形式，其特 138532 -135- 200938541 徵為下列： -熔點（Kofler工作台）：263°C。 -1H NMR 光譜（400 MHz，6 以 ppm 表示，DMSO-d6) : 1.24 (m， 4H) 1.78 (m，2H) 1.99 (m，2H) 3.30 (經遮蔽之 m，1H) 3.48 (m，1H) 3.91 (s, 3H) 4.47 (d, J = 4.2 Hz, 1H) 6.70 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H) 6.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H) 7.09 (m，1H) 7.19 (dd，J = 7.1，1.1 Hz, 1H) 7.26 (寬廣 m，1H) 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.38-7.45 (m, 2H) 7.48 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H) 7.54 (dd, J = 8.3, 7.1 Hz, 1H) 7.61 (dd, J = 2.9, 1.9 Hz, 1H) 7.89 (d, J = 8.4
Hz, 1H) 7.97 (寬廣 m，1H) 8.41 (d, J = 1.9 Hz, 1H) 8.45 (d，J = 7.7 Hz, 1H) 8.48 (d，J = 2·9 Hz，1H)。 -質譜（LC/MS ;方法B):滯留時間Tr (分鐘）=3.76 ; m/z = 507 [M+H]+ ； 505 [M-H]- 實例28 : 5-(9-{4-胺甲醯基-3-[(4-反式-經基環己基）胺基]苯 基}-9H-咔唑-4-基）吡啶-2-羧醯胺之合成
摩授7 .*將0.72克2-氰基-5-(4,4,5,5-四曱基[1,3,2]二氧硼伍圜-2-基风啶、3.3克碳酸鉋及92毫克1，1'-雙（二苯基-膦基）二環戊 二烯鐵二氣化鈀（π)，為與二氣甲烷之複合物（iyi)[pdcl2(dp的 • CH2 Clz ]’於氬氣下’連續添加至0.8克實例1階段i中所獲 付之二乱甲烧續酿基氡基叶嗤在37毫升二氧陸圜與12毫 升水之混合物中之溶液内。使反應混合物回流4小時，冷卻 138532 •136- 200938541 至環境溫度，經過矽藻土過濾’及在減壓下濃縮。接著， 使殘留物藉矽膠層析純化，以環己烷與醋酸乙酯之混合物 (85八5體積比）進行溶離，以致能夠獲得〇 24克5 (9H_咔唑_4_ 基 &gt;比啶-2-曱腈，呈黃色固體形式，其特徵為下列： -1H NMR 光譜（400 MHz，6 以 ppm 表示，DMSO-d6) : 6.98 (m, 1H) 7.10 (dd, J = 7.2, 1.1 Hz, 1H) 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.38 (m, 1H) 7.48-7.56 (m, 2H) 7.63 (d, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H) 8.24 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H) 8·31 (dd，J = 8·0, 2.2 Hz, 1H) 8.99 (dd, J = 2.2, l_〇 Hz, 1H) 11.60 (寬 〇 廣 s，1H)。 -質错（LC/MS ;方法A):滯留時間Tr (分鐘）=0.99 ; m = 270 [M+H]+ ； 268 [M-H]- 2 .將0.267克4-溴基-2-氟基苯甲腈、i.i克碳酸鉋、〇 〇6 克（9,9-二甲基-9H-二笨并哌喃-4,5-二基）雙（二苯基_磷烷）及 0.02克醋酸鈀’於氬氣下，連續添加至〇·24克5 (9H_咔唑斗 基 &gt;比咬-2-甲腈在1〇毫升二氧陸圜中之溶液内。使反應混合 Q 物回流3小時’冷卻至環境溫度’經過矽藻土過濾，及在減 壓下濃縮。使殘留物藉碎膠層析純化，以環己烧與醋酸乙 酯之混合物（85/15體積比）進行溶離，以致能夠獲得〇 2克 5-[9-(4-氰基-3-氟苯基）-9H-叶《坐-4-基]p比唆-2-甲腈，呈灰白色固 體形式，其特徵為下列： -1H NMR 光譜（400 ΜΗζ，δ 以 ppm 表示，〇MSO-d6) : 7.16 (m， 1H) 7.27-7.32 (m, 2H) 7.46 (m, 1H) 7.53-7.68 (m, 3H) 7.78 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H) 8.01 (dd, J = 10.5, 2.0 Hz, 1H) 8.24-8.30 (m, 2H) 8.34 (d, J = 7.9, 2.2 Hz, 1H) 9.01 (dd, J = 2.2, 1.0 Hz, 1H) 138532 -137- 200938541 -質譜（LC/MS ;方法A):滯留時間Tr (分鐘）=U6 ; πι/ζ = 389 [M+H]+ 潛瘦3 .·將0.21克；s炭酸鉀與1,2克4-反式-胺基環己醇連續添 加至0.2克5-[9-(4-氰基冬氟苯基）_9H-咔唑-4-基风啶-2-甲腈在 2.2毫升二曱亞諷中之溶液内。將反應混合物在微波中於9〇 °C下加熱一小時’然後添加5.1毫升乙醇’接著為1毫升1N 氫氧化鈉溶液與1毫升30%過氧化氫水溶液。將反應混合物 於環境溫度下攪拌5分鐘，然後以蒸餾水稀釋。以醋酸乙酯 萃取水相兩次，且將合併之有機相以水與飽和氣化鈉溶液 洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥’及過濾。在減壓下濃縮濾液， 並使所獲得之灰白色固體藉矽膠層析純化，以二氯曱烷、 乙腈及甲醇之混合物（92/4/4體積比）進行溶離，且自乙醇再 結晶，以致能夠獲得0.13克5-(9-{4-胺甲醯基-3-[(4-反式-經基 環己基）胺基]苯基}-9Η-ρ卡唾-4-基）p比咬-2-叛醯胺，呈白色固體 形式，其特徵為下列： -’熔點（Kofler 工作台）&gt;260°C。 -1H NMR 光譜（400 MHz, &lt;5 以 ppm 表示，DMSO-d6) : 1.24 (m， 4H) 1.78 (m，2H) 1.99 (m，2H) 3.32 (m 部份被遮蔽，1H) 3.47 (m，1H) 4.47 (d, J = 4.2 Hz, 1H) 6.70 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H) 6.88 (d, J = 1.9 Hz, 1H) 7.09 (m, 1H) 7.22 (dd，J = 7.1，1.2 Hz，1H) 7.26 (寬廣 m，1H) 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.39-7.46 (m, 2H) 7.51 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H) 7.57 (dd，J = 8.3, 7.1 Hz，1H) 7.73 (寬廣 s，1H) 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.96 (寬廣 m，1H) 8.19-8.30 (m，3H) 8.45 (d，J = 7.7 Hz, 1H) 8.87 (dd，J = 2.1， U Hz，1H)。 138532 •138· 200938541 -質譜（LC/MS ;方法A):滯留時間Tr (分鐘）=0.81 ; m/z = 520 [M+H]+ 實例29 : 2-[(4-反式-羥基環己基）胺基]_4-{φ[6-(羥甲基风啶-3-基]-9Η-咔唑冬基}苯曱醯胺之合成
摩瘦J .·將0.54克[6-(經曱基 &gt;比啶-3-基]二羥基硼烷、33克 碳酸铯及93毫克1，1，_雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵_二氣化 把（11) ’為與二氣甲烷之複合物（1/1) [PdCl2(dppf) · CH2C12]，於 致氣下，連續添加至實例1階段1中所獲得之0·8克4_三氟甲 烧磺醯基氧基咔唑在37毫升二氧陸園與12毫升水之混合物 中之溶液内。使反應混合物回流5小時，冷卻至環境溫度， 並在減壓下濃縮。接著，使殘留物以二氯甲烷與醋酸乙酯 之混合物溶解’以碳黑處理，經過矽藻土過濾，及在減壓 下濃縮。使殘留物藉矽膠層析純化，以環己烷與醋酸乙醋 之混合物（55/45體積比）進行溶離，以致能夠獲得〇 33克 [5-(9Η-咔唑-4-基）吡啶-2-基]甲醇，呈無色油形式，其特徵為 下列： -1Η NMR 光譜（4〇〇 MHz, &lt;5 以 ppm 表示，DMSO-d6): 4.71 (d，J = 5.7 Hz, 2H) 5.50 (t, J = 5.7 Hz, 1H) 6.95 (m, 1H) 7.03 (dd, J = 7.2, U Hz 1H) 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.35 (m, 1H) 7.44-7.49 (dd, J = 8.1, 7.6 Hz 1H) 7.51 (d，J = 8.1 Hz, 1H) 7.56 (dd，J = 8.1，1·1 Hz，1H) 7.67 (寬廣 d 138532 -139- 200938541 J = 8.1 ΗΖ，1Η) 8Ό2 ⑽，：H 2.4 Hz，1H) 8.68 (dd，J = 2·4, L0 Hz， 1H) 11.49 (寬廣 s，1H)。 -質譜（LC/MS;方法A):滞留時間立（分鐘）= 〇54; [M+H]+ ; 273 [M-H]-。 潛授2 ·將0.34克4-溴基_2_氟基苯甲腈、〗4克碳酸鉋、〇〇8 克（9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃_4,5二基）雙（二苯基構烷）及25 毫克醋酸鈀，於氬氣下，連續添加至0.31克[5-(9H-咔唑-4-基） Μ咬-2-基]甲酵在15毫升二氧陸園中之溶液^使反應混合 物回流4小時，冷卻至環境溫度，經過矽藻土過濾，及在減 壓下濃縮。使殘留物藉矽膠層析純化，以環己烷與醋酸乙 酯之混合物（85/15體積比）進行溶離，以致能夠獲得7〇毫克 2-氟基-4-{4-[6-(經曱基风啶各基]_9Η咔唑冬基}苯曱腈，呈黃 色固體形式，其特徵為下列： _ 1Η NMR 光譜（400 ΜΗζ，δ 以 ppm 表示，DMSO-d6): 4.73 (d，J = 5.6 Hz, 2H) 5.53 (t, J = 5.6 Hz, 1H) 7.13 (m, 1H) 7.22 (m, 1H) 7.33 (d, J = Q 8 〇 Hz, 1H) 7.43 (m, 1H) 7.52-7.60 (m, 3H) 7.70 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H) 7.78 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H) 7.99-8.06 (m, 2H) 8.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H) 8.70 (dd, J = 2.0, 1.0 Hz, 1H)。 -質譜（LC/MS ;方法a):滞留時間Tr (分鐘）=0.94 ;她=394 [M+H]+ 〇 潛瘦3.·將73毫克碳酸鉀與0.4克4_反式_胺基環己醇連續添 加至70毫克2-氟基-4-{4-[6-(羥甲基）吡啶-3-基]-9H-咔唑-9-基} 苯甲腈在2毫升二甲亞颯中之溶液内。將反應混合物在微波 中於90°C下加熱1又四分之一小時，然後添加U毫升乙醇， 138532 •140- 200938541 接著為0.35毫升IN氫氧化鈉溶液與0.35毫升30%過氧化氫水 溶液。將反應混合物於環境溫度下攪拌40分鐘，然後以蒸 館水稀釋。以酷酸乙酯萃取水相兩次，且將合併之有機相 以水與飽和氣化鈉溶液洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。 在減壓下濃縮濾液’並使所獲得之灰白色固體藉矽膠層析 純化’以二氣曱烷、乙腈及曱醇之混合物（9〇/5/5體積比）進 行溶離’且在二氣甲烧中研製，以致能夠獲得0 13克2-[(4-反式-經基環-己基）胺基]-4-{4-[6-(經曱基 &gt;比咬-3-基]-9H-叶嗤 〇 -9-基}苯甲醯胺，呈白色固體形式，其特徵為下列： -1H NMR 光譜（400 ΜΗζ，δ 以 ppm 表示，DMSO-d6) : 1.25 (m, 4H) 1.79 (m, 2H) 1.99 (m, 2H) 3.33 (m, 1H) 3.47 (m, 1H) 4.47 (d, J = 4.4 Hz, 1H) 4.74 (d, J = 5.4 Hz, 2H) 5.53 (t, J = 5.4 Hz, 1H) 6.70 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H) 6.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H) 7.08 (m, 1H) 7.16 (dd, J = 7.2, 1.0 Hz, 1H) 7.26 (寬廣 m，1H) 7.32-7.57 (m, 5H) 7.71 (d, J = 8.2 Hz，1H) 7.90 (d, J = 8.4 Hz，1H) 7.96 (寬廣 m，1H) 8.06 (dd，J = 8.2, 2.3 Hz，1H) 8.45 (d， q J = 7.8 Hz, 1H) 8.72 (dd，J = 2.3, 0.9 Hz，1H)。 -質譜（LC/MS ;方法A):滯留時間Tr (分鐘）=0.67 ; m/z = 507 [M+H]+ 〇 實例30 : 4-[4-(p|：啉-3-基）-9H-咔唑-9-基]苯甲醯胺之合成
摩瘦Y .•此方法係按實例2階段3，但使用100毫克實例2 階段2中所獲得之4-(喹啉-3-基）-9H-咔唑、32.28微升3-胺丙 138532 -141 - 200938541 醇、206毫克碳酸鉋、5毫克醋酸鈀及14 6毫克4,5-雙（二苯美 膦基）-9,9-二曱基二苯并哌喃，在1〇毫升二氧陸園中於回 流下進行2小時。在如實例1階段3中之處理，接著於^克 矽膠上藉急驟式層析純化，以環己烷與醋酸乙酯之混合物 (50/50體積比）進行溶離，並回收第二個經溶離之溶離份後， 獲得35毫克[4-〇奎淋-3-基）-9H-咔唑-9-基]苯甲腈，其特徵為下 列： -LC/MS (方法C):滯留時間=5.98分鐘。
G 潜授2 .藉由如貫例2階段4中之方法，但使用34毫克前 述階段中所獲得之化合物、172微升1N氫氧化鈉溶液及0.158 微升30%過氧化氫水溶液’在1毫升乙醇與〇 44毫升二曱亞 颯中’於環境溫度下進行30分鐘，在製備型矽膠板上純化， 以二氯曱烷與曱醇之混合物（80/20體積比）進行溶離後，獲 得11毫克4-[4十查淋-3-基）-9H-咔唑-9-基]苯甲醯胺，呈白色粉 末形式，其特徵為下列： ❹ -1H NMR 光譜（400 MHz，DMSO-d6, δ ppm) ： 7.05 (ddd, J = 8.0, 6.5, 1.6 Hz, 1H) 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.33 (d, J = 7.1 Hz, 1H) 7.37-7.45 (m, 2H) 7.49-7.54 (m, 2H) 7.60 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H) 7.70-7.80 (m, 3H) 7.89 (t, J = 8.3 Hz, 1H) 8.11-8.24 (m, 5H) 8.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H) 9.17 (d, J = 2.2 Hz, 1H)。 -質譜(LC/MS ;方法A):滯留時間Tr (分鐘）=1.00 ; m/z = 414 [M+H]+ 實例31 : 2-(3-羥丙基）胺基-4-[4-(喹啉-3-基）-9H-咔唑-9-基]苯曱 醯胺之合成 138532 • 142- 200938541
潛瘦i:於250毫升三頸燒瓶中，在氬大氣下，使丨克實例 2階段2中所獲得之4-〇奎啉-3-基）_9H-咔唑溶於75毫升二氧陸 圜中，然後，連續添加3.32克碳酸絶與1.019克淳其2氟基 苯甲腈。反應媒質係藉由使氬起泡10分鐘而脫氣接著， 〇 連續添加3.3毫克醋酸鈀與236毫克4,5-雙（二笨基膦基&gt;9,9_二 甲基二苯并哌喃，並使混合物於氬大氣下回流2小時。經過 矽藻土過濾反應媒質，在減壓下濃縮，且以1〇〇毫升水與1〇〇 毫升醋酸乙酯溶解。將有機相藉由沉降析出分離，及以50 毫升醋酸乙酯再萃取水相兩次。將合併之有機相以水洗滌， 以硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使殘留物於200克矽 膠上藉急驟式層析純化，以二氣甲烷進行溶離。因此獲得 1.05克2-氟-[4七套啉-3-基）-9H-咔唑-9-基]笨甲腈，其特徵為下 ❿ 列： -1H NMR 光譜（400 MHz，DMSO-d6，(5 ppm) ： 7.08 (t, J = 7.8 Hz 1H) 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 7.36 (dd, J = 6.7, 1.6 Hz, 1H) 7.43 (t, J = 8.2 Hz, 1H) 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 7.59-7.67 (m, 2H) 7.73 (t, J = 7.8 Hz, 1H) 7.81 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H) 7.89 (t, J = 8.4 Hz, 1H) 8.04 (dd, J = 10.3, 1.7 Hz, 1H) 8.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 8.19 (d, J = 8.6 Hz, 1H) 8.27 (t, J = 7.9 Hz，1H) 8.62 (d, J = 2.0 Hz，1H) 9.14 (d, J = 2.2 Hz，1H) 〇 摩瘦2 .*於100毫升三頸燒瓶中，使584毫克前述階段中所 獲得之化合物溶於20毫升二甲基甲醯胺中，然後，連續添 138532 •143- 200938541 加424毫克3-胺丙醇與丨.562克碳酸鉀。將混合物在i4〇(&gt;c下加 熱2小時，接著添加1〇〇毫升水與1〇〇毫升醋酸乙酯。將水相 藉由沉降析出分離，然後，以50毫升醋酸乙酯再萃取有機 相兩次。將合併之有機相以水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥， 及在減壓下濃縮至乾涸。使殘留物於3〇克矽膠上純化，以 環己烷與醋酸乙酯之混合物（5〇/5〇體積比）進行溶離。因此 獲知565毫克2-(3-輕丙基）胺基-[4_(峻淋_3_基）_9Η-叶嗤-9-基]苯 曱腈，其特徵為下列： 〇 -LC/MS (方法C):滯留時間=5.52分鐘。 潛瘦3 .*藉由如實例2階段4中之方法’但使用565毫克前 述階段中所獲得之化合物、2.41毫升1Ν氫氧化鈉溶液及2.22 毫升30%過氧化氫水溶液，在15毫升乙醇與6 2毫升二曱亞 石風中’於環境溫度下進行30分鐘，在70克矽膠上藉急驟式 層析純化，以二氣甲烷與甲醇之混合物（95/5體積比）進行溶 離後’獲得334毫克2-(3-經丙基）胺基-4-[4-〇奎〇林-3-基）-9Η-叶。坐 0 冬基]苯甲醯胺’呈白色粉末形式，其特徵為下列： -1Η NMR 光譜（400 MHz，DMSO-d6，5 ppm) : 1.74 (五重峰，J = 6.6 Hz, 2H) 3.20 (q, J = 6.6 Hz, 2H) 3.51 (q, J = 6.0 Hz, 2H) 4.50 (t, J = 5.1 Hz, 1H) 6.77 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H) 6.88 (d, J = 1.7 Hz, 1H) 7.02 (t, J = 7.6 Hz，1H) 7.25 (d，J = 8.1 Hz, 1H) 7.28 (寬廣 s·，1H) 7.30 (dd，J = 6.6, 1.7 Hz, 1H) 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 1H) 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 7.54-7.62 (m, 2H) 7.73 (t, J = 7.8 Hz, 1H) 7.88 (t, J = 8.3 Hz, 1H) 7.93 (d, J = 8.3 Hz，1H) 7.99 (寬廣 s，1H) 8.13 (d，J = 7.8 Hz，1H) 8.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 8.46 (t, J = 5.3 Hz, 1H) 8.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H) 9.16 (d, J = 2.2 Hz, 138532 200938541 1H)。 質。曰（LC/MS方法A).滞留時間Tr (分鐘卜j 〇〇 ; [M+H]+ _ 487 ； [M+H]- m/z 485 實例32 · 2 (3 l 丁基）胺基_4_[4_(峻4 _3_基 叶〇基]苯甲 醯胺之合成
縻授i.此方法係按實例31階段2，但使用15〇毫克實例” P白奴2中所獲知之2-氟-[4-(喳啉_3_基）9H咔唑_9基]苯甲腈、 129毫克3-胺基丁 -2-醇及401毫克碳酸鉀，在5毫升二甲基甲 醯胺中，於14(TC下進行1小時。在實例31階段2中所述之條 件下處理及藉急驟式層析純化後，獲得149毫克2 (3羥丁基） 胺基-[4-(4啉-3-基）-9H-咔唑-9-基]苯曱腈，其特徵為下列： -LC/MS (方法C):滯留時間=5 48分鐘。 Ο 潛瘦2 .·藉由如實例2階段4中之方法，但使用149毫克前 述階段中所獲得之化合物、0.62毫升1N氫氧化鈉溶液及 0.568毫升30%過氧化氫水溶液，在3 7毫升乙醇與157毫升二 甲亞减中，於環境溫度下進行一小時，在1〇克矽膠上藉急 驟式層析純化，以二氣甲烷與罕醇之混合物（97/3體積比） 進行溶離後，獲得106毫克2-(3-羥丁基）胺基斗[4七奎啉各基）_ 9H-叶嗤-9-基]本甲醯胺，呈白色粉末形式，其特徵為下列： • 1H NMR 光譜（400 MHz, DMSO-d6，δ ppm) : 1.09 (d，J = 6.1 Hz， 3H) 1.60-1.68 (m，2H) 3.16-3.24 (m, 2H) 3.69-3.77 (m，1H) 4.50 (d，J = 4.6 138532 -145- 200938541
Hz, 1H) 6.77 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H) 6.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H) 7.02 (t, J = 7.9 Hz, 1H) 7.25 (d，J = 7.8 Hz，1H) 7.28 (寬廣 s, 1H) 7.30 (dd, J = 6.4, 1.7 Hz, 1H) 7.40 (t, J = 8.1 Hz, 1H) 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 7.55-7.62 (m, 2H) 7.73 (t, J = 7.9 Hz, 1H) 7.85-7.91 (m, 1H) 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 7.97 (寬廣 s，1H) 8.13 (d，J = 7.6 Hz，1H) 8.19 (d，J = 8.6 Hz，1H) 8.44 (t， J = 5.3 Hz，1H) 8.63 (d，J = 2.0 Hz, 1H) 9.16 (d，J = 2.0 Hz，1H)。 -質譜（LC/MS;方法A):滯留時間Tr (分鐘）=1.03; [M+H]+ m/z 501 I [M+H]- m/z 499 °
實例33 : 2-(3-曱氧基丙基）胺基峻啉_3_基）_9H_咔唑冬基] 苯甲醯胺之合成
摩段i .·此方法係按實例3階段3，但使用2〇6毫克實例訂 階段1中所獲得之2-氟-[4_(p套淋_3_基）_9H_咔。坐_9_基]苯曱腈、 177毫克3-甲氧基丙胺及551毫克碳酸鉀，在7毫升二甲基甲 觚胺中’於140 C下進行i小時。在如實例31階段2中之處理， 接著於矽膠上藉急驟式層析純化，以醋酸乙酯與庚烷之混 合物（70/30體積比）進行溶離後，獲得19〇毫克2分甲氧基丙
基）胺基L林題娜叶嗤_9_基]苯甲腊，其特徵為下列： LC/MS (方法〇 :滯留時間=6 〇2分鐘。 黯2:藉由如實例2階段4中之方法，但使用 述階段中所獲得之化合物、—氯氧化納溶液及 338532 •146- 200938541 0.724毫升30%過氧化氫水溶液，在4.8毫升乙醇與2毫升二甲 亞砜中，於環境溫度下進行1小時，在15克矽膠上藉急驟式 層析純化，以醋酸乙酯與庚烷之混合物（6〇/4〇體積比）進行 溶離後，其獲得113毫克2_(3_曱氧基丙基）胺基斗[4(喳啉i 基）-9H-咔唑-9-基]苯曱醯胺，呈白色粉末形式，其特徵為下 列： -1H NMR 光谱（4〇〇 MHz, DMSO-d6，&lt;5 ppm) : 1.82 (五重峰 j 〜 6.5 Hz, 2H) 3.17-3.23 (m, 5H) 3.42 (t, J = 6.2 Hz, 2H) 6.78 (dd, J = 8.3 2.0 Hz, 1H) 6.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H) 7.02 (t, J = 7.9 Hz, 1H) 7.25 (d, J = 8.1 Hz，1H) 7.30 (dd, J = 6.6, 1.5 Hz，1H) 7.31 (寬廣 s，1H) 7.40 (t，J = 8.1 Hz, 1H) 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 7.54-7.62 (m, 2H) 7.73 (t, J = 8.1 Hz, 1H) 7.88 (ddd，J = 8.4, 7.0, 1.5 Hz，1H) 7.93 (d，J = 8.3 Hz，1H) 7.99 (寬 廣 s，1H) 8.14 (d，J = 7.6 Hz，1H) 8.19 (d，J = 8.6 Hz, 1H) 8.48 (t, J = 5.4
Hz，1H) 8.63 (d，J = 2.0 Hz, 1H) 9.16 (d，J = 2.2 Hz, 1H)。 -質譜（LC/MS;方法A):滯留時間Tr (分鐘）=1.12; [M+H]+ m/z 501。 實例34 : 2-(2-胺甲醯基乙胺基）_4_[4七奎啉_3_基）_9H_咔唑_9_基] 苯甲醯胺之合成
麼授』’此方法係按實例31階段2，但使用206毫克實例31 階段1中所獲得之2-氟-[4-〇奎啉_3_基）-9Η·咔唑-9-基]苯甲腈、 248毫克尽胺基丙醯胺鹽酸鹽、551毫克碳酸鉀及139微升三 138532 -147. 200938541 乙胺，在7毫升二甲基甲醯胺中，於14(rc下進行3小時。在 如實例31階段2中之處理後，獲得16〇毫克混合物，將其混 合物以本身使用於後續階段，及含有大約4〇% 2·(2胺甲醯^ 乙胺基Η4-04啉-3-基）-9Η-咔唑-9-基]苯曱腈，其特徵為下列： -LC/MS (方法〇:滞留時間= 5.15分鐘。 麿瘦2.*藉由如實例2階段4中之方法，但使用16〇毫克前 述階段中所獲得之粗製化合物、0.665毫升1Ν氫氧化鈉溶液 ❹及0.61毫升30%過氧化氫水溶液，在4毫升乙醇與2毫升二曱 亞颯中，於環境溫度下進行1小時，在1〇克矽膠上藉急驟式 層析純化，以二氯甲烷與甲醇之混合物（97/3體積比）進行溶 離後，獲得34毫克2-(2-羧醯胺基乙基）胺基斗[4_(峻啉各基）_ 9H-咔嗤-9-基]笨曱醯胺，呈白色粉末形式’其特徵為下列： -1H NMR 光譜（400 MHz, DMSO-d6，δ ppm) ： 2.38 (t, J = 6.6 Hz, 2H) 3.37 (q，J = 6.4 Hz’ 2H) 6.78 (dd，J = 8.3, 1.7 Hz，1H) 0.83 (寬廣 s” 1H) 6.91 (d, J = 1.7 Hz, 1H) 7.03 (t, J = 7.6 Hz, 1H) 7.25 (d, J = 7.8 Hz, Q 1H) 7.28 (寬廣 s” 1H) 7.30 (dd，J = 5.1，3.2 Hz，1H) 7.37 (寬廣 s，1H) 7.40 (t, J = 8.2 Hz, 1H) 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 7.57-7.63 (m, 2H) 7.73 (t, J = 7.8 Hz，1H) 7.85-7.94 (m，2H) 7.97 (寬廣 s，1H) 8.13 (d，J = 7.6 Hz, 1H) 8.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 8.45 (t, J = 5.5 Hz, 1H) 8.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H) 9.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H) ° -質譜（LC/MS;方法A):滯留時間Tr (分鐘）=1.36; [M+H]+ m/z 500 ; [M+H]- m/z 498。 實例35: 2(R，S)-(1-羥丙-2-基）胺基-4-[4-〇*査啉-3-基)-9H-咔唑-9-基] 苯甲醯胺之合成 138532 200938541
將300毫克實例31階段i中所獲得之2·氟_[4_(喹啉_3基β沁 咔唑-9-基]苯甲腈、1〇73克〇1^丙胺醇、296毫克碳酸鉀及3 毫升二甲亞颯連續引進5毫升微波反應器特定管件中。然 後，密封管件，接著在微波中於1〇(rc下加熱45分鐘。於冷 φ 卻至J衣境溫度後，連續添加7毫升乙醇、1.357毫升in氣氧 化鈉溶液及L3U毫升3〇%過氧化氫水溶液，然後，將混合 物於環境溫度下攪拌5分鐘。使反應媒質流入5〇毫升水與5〇 毫升醋酸乙酯之混合物中。將有機相藉由沉降析出分離， 並以25毫升醋酸乙酯再萃取水相兩次。將合併之有機相以 水洗滌’以硫酸鈉脫水乾燥，及在減壓下濃縮至乾涸。使 殘留物於70克矽膠上藉急驟式層析純化，以二氣甲烷與乙 醇之混合物（95/5體積比）進行溶離。因此獲得115毫克，呈 ❿ 米黃色粉末形式，其特徵為下列： -1H NMR 光譜（400 MHz，DMSO-d6，5 ppm) : 1.16 (d，J = 6.1 Hz, 3H) 3.34-3.56 (m, 3H) 4.79 (t, J = 4.9 Hz, 1H) 6.72 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H) 6.91 (d, J = 1.7 Hz, 1H) 7.11-7.21 (m, 2H) 7.26 (寬廣8，1印7.44- 7.47 (m, 2H) 7.48-7.56 (m, 1H) 7.58-7.62 (m, 2H) 7.62-7.67 (m, 1H) 7.68- 7.75 (m，1H) 7.90 (d，J = 8.6 Hz, 1H) 7.95 (寬廣 s，1H) 8.46 (d，J = 7.6 Hz，1H) 8.65 (d，J = 7.6 Hz, 1H) 13.08 (寬廣 s，1H)。 -質譜(LC/MS;方法A):滯留時間Tr (分鐘）=0.80; [M+H]+ m/z 494 ; [M+H]- m/z 492。 138532 -149- 200938541 實例36 : (S)-2,6-二胺基己酸之4-反式_丨2_胺甲醢基-5-[4(6-氟基 -1H-苯并咪唑-2-基）-9H-咔唑-9-基]笨基胺基}環己酯之三氟醋 酸鹽之合成
呈米黃色粉末形 摩瘦J .*於250毫升三頸燒瓶中，在氬大氣下’使534毫克 可按實例1獲得之4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑-2-基）咔唑-9-基]-2-(4-反式-羥基環己基胺基）苯甲醯胺與2585毫克2,6雙 •N’N’-第三-丁氧羰基離胺酸溶於5〇毫升二氣甲烷與1〇毫升 二甲基甲醯胺中。接著添加〇349毫升Ν,Ν—二異丙基乙胺、 244.3毫克4-二甲胺基吡啶及656毫克〇·[(乙氧羰基）氰基亞甲 Q 基胺基]-N，N，N'，N，,甲基脲（TOTU)，然後，將混合物於環境 溫度下攪拌20小時。接著添加另外258 5毫克2,6雙_N，N,·第三 -丁氧羰基離胺酸、0.349毫升N，N-二異丙基乙胺、244.3毫克 4-二曱胺基吡啶及656毫克〇[(乙氧羰基）氰基亞甲基胺 基]-N，N，N'，N’-四曱基脲，然後，將混合物於環境溫度下再— 次攪拌20小時。在處理、藉急驟式層析純化及結晶化作用 後，此方法係按實例16進行’因此獲得725毫克⑸_2,卜雙第 三-丁氧羰基胺基己酸4_反式_丨2_胺甲醯基_5_[4_(6氟基π、 并咪唑-2-基）咔唑_9_基]笨基胺基丨環己酯， 138532 •150· 200938541 式’其特徵為下列： -質譜(LC/MS;方法c):滞留時間=544分鐘。 潛段2.於50毫升單頸圓底燒瓶中，使687毫克前述階段 中所獲得之化合物溶於2〇毫升二氣甲烧中。使所獲得之溶 液冷部至0 C，接著添加10毫升三氟醋酸，並將混合物在〇 °C下檀摔30分鐘’然後於環境溫度下1小時。使反應媒質在 減壓下濃縮。接著，使殘留物以5毫升二異丙基醚溶解。在 0 〇 C下攪拌30分鐘後，使所形成之沉澱物旋轉_過濾乾燥， 以5毫升一異丙基趟洗滌兩次，並於烘箱中在真空及5〇°c 下’於氫氧化鉀碎片存在下乾燥4小時。因此獲得559毫克 (S)-2,6-二胺基己酸之4-反式-丨2_胺曱醯基_5_[4_(6_氟基_1H苯并 味唾-2-基）咔唾-9-基]苯基胺基μ裒己酯之三氟醋酸鹽，呈淡 米黃色粉末形式，其特徵為下列： -1Η NMR 光譜（400 MHz, DMSO-d6，&lt;5 ppm) : 1.19-1.60 (m，8Η) 1.68-1.77 (m, 2H) 1.88-1.97 (m, 2H) 2.01-2.10 (m, 2H) 2.31 (s, 6H) 2.65-0 2.77 (m, 2H) 3.43-3.48 (m, 1H) 3.91-4.00 (m, 1H) 4.80-4.91 (m, 1H) 6.74 (d，J = 8.1 Hz，1H) 6.90 (s，1H) 7.20 (t，J = 7.8 Hz, 1H) 7.31 (寬廣 s，1H) 7.41-7.51 (m，2H) 7.52-7.70 (m，6H) 7.76 (寬廣 s，1H) 7.94 (d，J = 8.3 Hz， 1H) 8.02 (寬廣 s，1H) 8.26 (寬廣 s, 3H) 8.58 (寬廣 s，2H)。 -質譜（LC/MS;方法A):滯留時間Tr (分鐘）=0.60; [M+H]+ m/z 662 ； [M+H]- m/z 660 ° 實例 37 : 4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑-2-基）-9H-咔唑-9-基]-2-[3(R,S) 羥丁基胺基）苯甲醯胺之合成 138532 • 151 - 200938541
此方法係按實例3階段3，但使用300毫克才艮據實例3階段 2所獲得之2-氟基_4·[4似基-1H.苯并味唾基）|味唾^ 基]苯甲腈、296毫克碳酸卸及U73克4_胺基丁 _2(r，s)醇在3 毫升二甲亞碗中進行。然後’將U57毫升1M氫氧化納水溶 ❹液、1.313毫升30%過氧化氫水溶液及7毫升乙醇添加至反應 媒質中。在如實例3階段3中之處理，接著於矽膠上藉急驟 式層析純化，以二氣甲烷與乙醇之混合物（95/5體積比）進行 溶離後，因此獲得270毫克4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑_2_基）_9H_ 叶唾-9-基]-2-[3(R，S)-輕丁基胺基]苯甲醯胺，呈米黃色固體形 式，其特徵為下列： -1H NMR 光譜（400 MHz, DMSO-d6，5 ppm) : 1.08 (d, J = 6.1 Hz, 3H) 1.57-1.71 (m, 2H) 3.13-3.24 (m, 2H) 3.66-3.77 (m, 1H) 4.49 (d, J = 4.2 Q Hz, 1H) 6.74 (d，J = 7.8 Hz，1H) 6.85 (s，1H) 7.10-7.23 (m, 2H) 7.28 (寬 廣 s，1H) 741-7.79 (m，7H) 7.92 (d，J = 8.1 Hz，1H) 7.98 (寬廣 s.，1H) 8.44 (寬廣 s.，1H) 8.62 (d，J = 7.8 Hz，1H) 13.08 (寬廣 s, 1H)。 -質譜（LC/MS;方法A):滯留時間Tr (分鐘）=0.81; [M+H]+ m/z 508 ; [M+H]- m/z 506。 實例38 : 4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑-2-基）-9H-咔唑-9-基]-2-(3-曱 氧基丙胺基）苯甲醯胺之合成 138532 -152- 200938541
此方法係按實例3階段3，但使用300毫克根據實例3階段 2所獲侍之2'氟基斗[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑-2-基）-9H-咔唑_9- 基]苯甲腈、296毫克碳酸鉀及1.273克3-甲氧基丙胺在3毫升 一曱亞砜中進行。然後，將丄357毫升1M氫氧化鈉水溶液、 ❹1,313毫升30%過氧化氫水溶液及7毫升乙醇添加至反應媒 質中。在如實例3階段3中之處理，接著於矽膠上藉急驟式 層析純化，以二氣曱烷與乙酵之混合物（95/5體積比）進行溶 離後’因此獲得285毫克4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑-2-基）-9H-咔 。坐-9-基]-2-(3-甲氧基丙胺基）苯甲醯胺，呈灰白色固體形式， 其特徵為下列： -1H NMR 光譜（4〇〇 MHz, DMSO-d6，（5 ppm) : 1.81 (五重峰，j = 6.4 Hz, 2H) 3.16-3.23 (m, 5H) 3.41 (t, J = 6.2 Hz, 2H) 6.75 (d, J = 8.3 Hz, ® 1H) 6.86 (s，1H) 7.12-7.22 (m，2H) 7.30 (寬廣 s，1H) 7.46 (d，J = 3.9 Hz， 1H) 7.48-7.55 (m, 1H) 7.59-7.67 (m, 4H) 7.67-7.76 (m, 1H) 7.92 (d, J = 8.3 Hz，1H) 7.99 (寬廣 s，1H) 8.48 (t，J = 5.3 Hz，1H) 8.63 (d，J = 7.8 Hz， 1H) 13.08 (寬廣 s，1H)。 -質譜（LC/MS;方法A):滯留時間Tr (分鐘）=1.35; [M+H]+ m/z 508 ; [M+H]- m/z 506。 實例39 : 4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑-2-基）-9H-咔唑-9-基]-2-(4-羥 基丁 -3(R，S)-基胺基）苯甲醯胺之合成 138532 -153 - 200938541
此方法係按實例3階段3，但使用3〇〇毫克根據實例3階段 2所獲得之2-氟基-4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唾-2-基）叶嗤_9_基]苯 甲腈、296毫克碳酸鉀及1 273克3(R，S)_胺丙醇在3毫升二甲亞 石風中進行。接著，將U57毫升1M氫氧化鈉水溶液、1313毫 ❹升30%過氧化氲水溶液及7毫升乙酵添加至反應媒質中。在 如實例3階段3中之處理，然後於矽膠上藉急驟式層析純 化，以二氣甲烷與乙醇之混合物（95/5體積比）進行溶離接 著自10毫升一異丙基醚結晶後，因此獲得165毫克4-[4-(6-氟 基-1H-苯并咪唑-2-基）-9H-咔唑-9-基]-2-(4-羥基丁 -3(R，S)-基胺 基）苯甲醯胺’呈米黃色固體形式，其特徵為下列： -1H NMR 光譜(400 MHz，DMSO-d6，δ ppm) : 1.18 (d，J = 6.1 Hz， 3H) 1.54-1.79 (m, 2H) 3.46-3.52 (m, 2H) 3.62-3.71 (m, 1H) 4.42 (t, J = 4.5 Q Hz，1H) 6·72 (d，J = 8.1 Hz, 1H) 6.89 (s，1H) 7.11-7.21 (m，2H) 7.28 (寬 廣 s，1H) 7.47 (d, J = 3.9 Hz，1H) 7.49-7.56 (m，1H) 7.59-7.67 (m，4H) 7.67-7.76 (m，1H) 7.91 (d，J = 8.3 Hz, 1H) 7.97 (寬廣 s，1H) 8.43 (d，J = 7.8 Hz，1H) 8.61 (d，J = 8.3 Hz，1H) 13.09 (寬廣 s，1H)。 -質譜（LC/MS;方法A):滯留時間Tr(分鐘）=1.28; [M+H]+m/z 508 ； [M+H]- m/z 506 實例 40: 4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑-2-基）-9H-咔唑-9-基]-2-(2(R,S)-羥丙基胺基）苯甲醯胺之合成 138532 -154- 200938541
此方法係按實例3階段3，但使用300毫克根據實例3階段 2所獲付之2-氟基-4-[4-(6-氣基-1H-苯并味坐-2-基）p卡η坐-9-基]苯 曱腈、296毫克碳酸鉀及1.073克1-胺基-2(R，S)-丙醇在3毫升二 曱亞颯中進行。接著’將1.357毫升1M氫氧化鈉水溶液、1313 毫升30%過氧化氫水溶液及7毫升乙醇添加至反應媒質 ® 中。在如實例3階段3中之處理，然後於矽膠上藉急驟式層 析純化’以二氣甲烷與乙醇之混合物（95/5至90/10體積比） 進行溶離，接著自10毫升二異丙基醚結晶後，因此獲得180 毫克 4-[4_(6-氣基-1H-苯并 η米 π坐-2-基）-9Η-*^ °坐-9-基]-2-(2(R,S)-經 丙基胺基）苯曱醯胺’呈米黃色固體形式，其特徵為下列： -1H NMR 光譜（400 MHz，DMSO-d6，δ ppm) ： 1.11 (d, J = 6.1 Hz, 3H) 2.96-3.17 (m, 2H) 3.79-3.89 (m, 1H) 4.78 (d, J = 4.2 Hz, 1H) 6.73 (d, ❹ J = 8.3 Hz，1H) 6.88 (s，1H) 7.10-7.22 (m，2H) 7.26 (寬廣 s，1H) 7.46 (d， J = 3.4 Hz, 1H) 7.47-7.56 (m, 1H) 7.57-7.67 (m, 4H) 7.67-7.76 (m, 1H) 7.91 (d，J = 8.1 Hz，1H) 7.96 (寬廣 s，1H) 8.55 (t，J = 5.1 Hz，1H) 8.63 (d， J = 8.1 Hz, 1H) 13.08 (寬廣 s，1H)。 -質 s普（LC/MS，方法 A).滯留時間 Tr (分鐘）=0.80; [M+H]+ m/z 494 ; [M+H]- m/z 492。 實例 41 : 2-[l-輕基丁 -3(R，S)-基胺基]-4-[4-(p奎淋-3-基）-9H-叶嗤-9-基]苯甲醢胺之合成 138532 -155- 200938541
摩廣/ .·此方法将址每，，1 '、馁實例31階段2，但使用2〇6毫克 階段1中所獲得之2_盡Μ γ 士 凡耳例31 [-〇奎啦-3-基）-9Η-味唾-9-基]苯子腊 177毫克3(R，S)-胺基丁小醇 T如、 1私及551¾克碳酸鉀，在7毫升二 基甲醯胺中，於14〇。〇下推广 下進仃3小時。在如實例31階段2中
處理，接著藉急驟式層板姑 式層析純化，以醋酸乙酯與庚烷之混人 物（50/50體積比）進行溶離後，獲得ιι〇毫克叫經基丁佩^ 基胺基]邻-(,奎琳_3_基)_9H味唾_9_基]苯甲赌，其特徵 列： -LC/MS (方法C):滯留時間=546分鐘。 摩瘦2.*藉由如實例2階段4中之方法，但使用ιι〇毫克前 述階段中所獲得之粗製化合物、G.456毫升1N氫氧化納溶液 及0.419耄升30%過氧化氫水溶液，在2 8毫升乙醇與12毫升 Ο 二曱亞颯中，於環境溫度下進行i小時，在10克矽膠上藉急 驟式層析純化，以醋酸乙酯與庚烷之混合物（90/10體積比） 進行溶離後’獲得33毫克2-[1-羥基丁 -3(R，S)-基胺基]-4-[4-〇奎 琳-3-基）-9H-叶。坐-9-基]苯曱酿胺，呈白色粉末形式，其特徵 為下列： -1H NMR 光譜（4〇〇 MHz，DMSO-d6，（5 ppm) : 1.19 (d，J = 6Λ 他， 3H) 1.55-1.79 (m, 2H) 3.45-3.53 (m, 2H) 3.62-3.71 (m, 1H) 4.42 (t, J = 4.9 Hz, 1H) 6.74 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H) 6.91 (s, 1H) 7.02 (t, J = 7.5 Hz, 1H) 7.25 (d, J = 8.1 Hz，1H) 7.27 (寬廣 s, 1H) 7.30 (dd，J = 6.5, 1.6 Hz, 1H) 138532 -156- 200938541 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 1H) 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 7.55-7.63 (m, 2H) 7.73 (t, J = 7.8 Hz，1H) 7.85-7.94 (m, 2H) 7.98 (寬廣 s，1H) 8.13 (d，J = 7.8 Hz, 1H) 8.19 (d, J = 8.6 Hz, 1H) 8.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 8.63 (d, J = 1.7 Hz, 1H) 9.16 (d，J = 2_2 Hz, 1H)。 -質譜(LC/MS;方法A):滯留時間Tr (分鐘）=1.03; [M+H]+ m/z 501 ； [M+H]- m/z 499 實例42 : 4-[4-(6-就基-1H-苯并啼嗤-2-基）-9H-p卡唾-9-基]-2-(2-經 乙基胺基）苯甲醯胺之合成
此方法係按實例3階段3，但使用300毫克根據實例3階段 2所獲得之2-氟基-4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑-2-基）-9H-咔唑-9-基]苯甲腈、296毫克碳酸鉀及0.872克2-胺基乙醇在3毫升二 曱亞砜中進行。接著，將U57毫升1M氫氧化鈉水溶液、丨313 毫升30%過氧化氫水溶液及7毫升乙醇添加至反應媒質中。 在如實例3階段3中之處理，然後於矽膠上藉急驟式層析純 化’以二氣曱烷與乙醇之混合物（從95/5至9〇/1〇體積比）進行 溶離，接著自10毫升二異丙基醚結晶後，因此獲得18〇毫克 4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑，2_基）_9H-咔唑_9_基]-2-(2-羥乙基-胺 基）苯甲醯胺，呈米黃色固體形式，其特徵為下列： -1H NMR 光譜（4〇〇 MHz，DMS〇_d6，占 ppm) : 3 18 3 5〇 (m，_ 3.60 (寬廣 s，2H) 4.78 (寬廣 s，1H) 6 75 (d，j = 8] Hz, 6 89 (s，1H) 7.09-7.23 (m，2H) 7.27 (寬廣 s，1H) 7 4〇_7 55 (m，2H) 7 57 7 78 (m，5H) 138532 -157- 200938541 7.91 (d，J = 8.3 Hz, 1H) 7.97 (寬廣 s，1H) 8.51 (s，1H) 8.63 (d，J = 7.6
Hz，1H) 13.09 (寬廣 s，ih)。 -質譜（LC/MS;方法A)··滞留時間Tr (分鐘）=〇.76; [M+H]+ 480 » [M+H]- m/z 478 實例43 : 2-(2-二曱胺基乙胺基）_4_[4_(6_氟基_m苯并咪唑-2_ 基）-9H-咔唑-9-基]苯曱醯胺之合成
此方法係按實例3階段3，但使用300毫克根據實例3階段 2所獲付之2-乱基-4-[4-(6-氟基-1H-苯并°米嗤-2-基户卡唾_9_基]苯 曱腈、296毫克碳酸鉀及L259克Ν，Ν_二曱基乙二胺在3毫升 二甲亞砜中進行。接著，將L357毫升1Μ氫氧化鈉水溶液、 1.313毫升30%過氧化氫水溶液及7毫升乙醇添加至反應媒 質中。在如實例3階段3中之處理，然後於石夕膠上藉急驟式 Q 層析純化’以二氯甲烷與氨在甲醇中之7Μ溶液之混合物 (從95/5至90/10體積比）進行溶離’接著自1〇毫升二異丙基醚 結晶後，因此獲得200毫克2-(2-二甲胺基乙胺基）_4-[4-(6-氟基 -1H-苯并咪唑-2-基）-9H-咔唑-9-基]苯甲醯胺，呈米黃色固體形 式，其特徵為下列： _ IH NMR 光譜（400 MHz, DMSO-d6,占 ppm) : 2.18 (s，6H) 3.15-3.22 (m，2H) 3.30 (經遮蔽，2H) 6.75 (d，J = 8.6 Hz, 1H) 6.85 (s, 1H) 7.10-7.21 (m，2H) 7.25 (寬廣 s，1H) 7.42-7.55 (m，2H) 7.57-7.77 (m， 5H) 7.90 (d，J = 8.6 Hz，1H) 7.96 (寬廣 s，1H) 8.42 (寬廣 s，1H) 8.62 (d， 138532 -158- 200938541 J = 8.1 Hz, 1H) 13.09 (寬廣 s，1H)。 =0.62 ； [M+H]+ m/z -質譜（LC/MS;方法A):滯留時間。（分鐘） 507 ; [M+H]- m/z 505。 實例44 : 4-[4-(6-氟基-1H-苯并„米 胺曱醯基甲胺基）苯甲醯胺之合成 。坐-2-基）-9H-叶唾-9-基]_2_(甲基
此方法係按實例3階段3,但使用·毫克根據實例3階段 2所獲得之2-氟基-4-[4-(6-氟基-1H_苯并咪唑_2•基）咔唑_9基]苯 甲腈、296毫克碳酸鉀、【克队甲基甘胺酸鹽酸鹽及82〇毫克 二乙胺在3毫升二甲亞砜中進行。接著，將1 357毫升im氫 氧化鈉水溶液、1.313毫升30%過氧化氫水溶液及7毫升乙醇 添加至反應媒質中。在如實例3階段3中之處理，然後於矽 膠上藉急驟式層析純化，以二氯曱烷與氨在曱醇中之7河溶 液之混合物（從95/5至90/10體積比）進行溶離，接著自5毫升 醋酸乙酯結晶後’因此獲得55毫克4-[4-(6-氟基-1H-笨并味。坐 -2-基）-9H-咔嗤-9-基]-2-(甲基胺甲醯基-曱基胺基）苯曱醯胺， 呈米黃色固體形式，其特徵為下列： -1H NMR 光譜（400 MHz, DMSO-d6，δ ppm) ： 2.63 (d, J = 4.4 Hz 3H) 3.81 (d, J = 5.6 Hz, 2H) 6.66 (d, J = 1.5 Hz, 1H) 6.84 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H) 7.12-7.22 (m, 2H) 7.31-7.39 (m, 1H) 7.42-7.50 (m, 3H) 7.55-7.78 (m，4H) 7.87-7.92 (m, 1H) 7.94 (d，J = 8.6 Hz，1H) 8.01 (寬廣 s，1H) 8.59 (d，J = 8.1 Hz, 1H) 8.70 (t，J = 5.5 Hz，1H) 13.08 (寬廣 s，iH)。 138532 -159- 200938541 -質谱（LC/MS;方法A):滞留時間Tr (分鐘）=丨19; [Μ+Η]+ 507 ; [M+H]- m/z 505。 實例45 . 2-[2-(l-氧基四氫吡咯丨基）乙胺基] 4 七奎啉_3_ 基）-9H-咔唑-9-基]笨曱醯胺之合成
® 縻瘦7 .此方法係按實例31階段2，但使用230毫克實例31 階段1中所獲得之2-氟-[4-(峻啉各基）_9H_咔唑_9基]苯曱腈' 254毫克N-(2-胺基乙基）四氫吡咯及615毫克碳酸鉀，在7毫升 一曱基甲酿胺中，於14(Tc下進行3小時。在如實例31階段2 中之處理後，獲得273毫克主要含有2-[2-(四氫吡咯-1-基）乙胺 基]-4-[4七奎啉-3-基）-9H-咔唑-9-基]苯曱腈之混合物，將其產物 以本身使用於後續階段，及其特徵為下列： -LC/MS (方法C):滯留時間=3.98分鐘。 ® 麿授2 .藉由如實例2階段4中之方法，但使用273毫克前 述階段中所獲得之粗製化合物、1〇76毫升1N氫氧化鈉溶液 及0.998毫升30%過氧化氫水溶液，在2 8毫升乙酵與丨2毫升 一曱亞砜中，於環境溫度下進行丨小時，在1〇克矽膠上藉急 驟式層析純化，以二氯甲烷、f醇及5M氨水溶液之混合物 (90/KV1體積比）進行溶離後，獲得126毫克2 [2 (1氧基四氫吡 洛-1-基）乙胺基]_4-[4-〇查淋-3-基）-9H-咔唑-9-基]笨甲醯胺，呈淡 米黃色粉末形式，其特徵為下列： 138532 •160- 200938541 -1H NMR 光譜（400 MHz，DMSO-d6，δ ppm) ： 1.76-1.85 (m, 2H) 2.07-2.17 (m，2H) 3.11-3.19 (m，2H) 3.30 (寬廣 s，2H) 3.43 (t，J = 6.2 Hz, 2H) 3.78 (q, J = 5.8 Hz, 2H) 6.79 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H) 7.02 (t, J = 7.5 Hz, 1H) 7.09 (d, J = 1.7 Hz, 1H) 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.27-7.32 (m, 1H) 7.34 (寬廣 s，1H) 7.39 (t, J = 7.3 Hz，1H) 7.50 (d，J = 8.3 Hz, 1H) 7.59 (d， J = 3.9 Hz，2H) 7.73 (t，J = 7.8 Hz，1H) 7.85-7.93 (m，2H) 7.99 (寬廣 s， 1H) 8.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 8.19 (d, J = 8.6 Hz, 1H) 8.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H) 8.70 (t，J = 5.7 Hz，1H) 9.16 (d，J = 2.2 Hz，1H)。 ® -質譜（LC/MS;方法 A):滯留時間 Tr (分鐘）=0.84; [M+H]+ m/z 542 ; [M+H]- m/z 541。 實例46 : 2-(2-乙氧基乙胺基）-4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑-2-基）-9H-咔唑-9-基]苯曱醯胺之合成
© 此方法係按實例3階段3 ’但使用300毫克根據實例3階段 2所獲付之2-鼠基-4-[4-(6-氟基-1H-笨并η米β坐_2-基）叶。坐-9-基]苯 曱腈、296毫克碳酸鉀及1.273克2-乙氧基乙胺在3毫升二甲 亞颯中進行。接著，將1.357毫升1Μ氫氧化鈉水溶液、1313 宅升30%過氧化氫水溶液及7毫升乙醇添加至反應媒質中。 在如實例3階段3中之處理，然後於矽膠上藉急驟式層析純 化，以二氣曱烷與乙醇之混合物（從95/5至9〇/1〇體積比）進行 溶離，接著自5毫升醋酸乙酯結晶後，因此獲得2〇5毫克2心_ 138532 -161 - 200938541 乙乳基乙胺基）-4-[4-(6-乳基-1H-苯弁味嗤-2-基）_9H-u卡哇-9-基] 苯甲醯胺，呈米黃色固體形式，其特徵為下列： _ 1H NMR 光譜（400 MHz，DMSO-d6，5 ppm) : χΛ2 (t, j = 7.1 Hz, 3H) 3.30-3.33 (m, 2H) 3.48 (q, J = 6.8 Hz, 2H) 3.58 (t, J = 5.4 Hz, 2H) 6.76 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H) 6.90 (d, J = 1.7 Hz, 1H) 7.11-7.21 (m, 2H) 7.29 (寬廣 s，1H) 7.41-7.55 (m, 3H) 7.56-7.81 (m, 4H) 7.92 (d J = 8 3 Hz 1H) 7.98 (寬廣 s，1H) 8.55 (t，J = 5.4 Hz，1H) 8.62 (d，J = 7.6 Hz, 1H) 13.08 (寬廣 s，1H)。 -質譜(LC/MS，方法A).滞留時間Tr (分鐘）=1.37; m/z 508 ; [M+H]- m/z 506。 實例47 : 2-(2-胺甲醯基乙胺基）_4_|；4_(6_氟基_m苯并咪唑_2_ 基）-9H-咔唑-9-基]苯曱醯胺之合成
〇 此方法係按實例3階段3，但使用300毫克根據實例3階段 2所獲彳寸之2-氟基-4-[4-(6-氟基-1H-苯并味n坐-2-基）吟嗤-9-基]苯 甲如、296耄克灰酸钟、1.779克万-丙胺酸酿胺鹽酸鹽及1私5 克二乙胺在3毫升二甲亞職中進行。接著，將1357毫升1M 虱氧化納水ί谷液、1.313毫升30%過氧化氫水溶液及7毫升乙 醇添加至反應媒質中。在如實例3階段3中之處理，然後於 石夕膠上藉急驟式層析純化，以二氣甲烧與乙醇之混合物（從 95/5至90/10體積比）進行溶離，接著自1〇毫升二異丙基醚結 晶後，因此獲得200毫克2-(2-胺甲醯基乙胺基）_4_[4_(6_氟基_m_ 138532 -162- 200938541 苯并咪唑-2-基）-9H-咔唑-9-基]苯甲醯胺，呈米黃色固體形 式，其特徵為下列： ❹ • 1H NMR 光譜（400 MHz, DMSO-dg，&lt;5 ppm) ： 2.38 (t, J = 6.6 Hz, 2H) 3.36 (q，J = 6.3 Hz，2H) 6.76 (dd，J = 8.3, 1.5 Hz, 1H) 6.82 (寬廣 s， 1H) 6.89 (d，J = 1.5 Hz, 1H) 7.12-7.22 (m，2H) 7.27 (寬廣 s，1H) 7.36 (寬廣 s，1H) 7.43-7.54 (m，3H) 7.54-7.81 (m，4H) 7.92 (d，J = 8.3 Hz, 1H) 7.97 (寬廣 s，1H) 8.44 (t，J = 5.5 Hz, 1H) 8.61 (d，J = 7.8 Hz，1H) 13.07 (寬廣 s，1H)。 -質譜（LC/MS;方法A):滯留時間Tr (分鐘）=0.72; [M+H]+ m/z 507 ; [M+H]- m/z 505。 實例48 : 4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑-2-基）-9H-咔唑-9-基]-2-[〇»失喃 -2-基甲基）胺基]苯甲醯胺之合成
此方法係按實例3階段3，但使用300毫克根據實例3階段 2所獲得之2-氟基-4-[4-(6-氟基-1Η-苯并咪唑·2_基）咔唑_9_基]苯 甲腈、296毫克碳酸鉀及L387克呋喃甲基胺在3毫升二曱亞 颯中進行。接著，將U57毫升1M氫氧化鈉水溶液、毫 升3〇%過氧化氫水溶液及7毫升乙醇添加至反應媒質中。在 如實例3階段3中之處ί里’然後於矽膠上藉急驟式層析純 化’以二氣甲炫與乙醇之混合物(96/4體積比）進行溶離，接 :自1〇亳升二異丙基趟結晶後’因此獲得160毫克4_[4♦氣 基-1Η-笨并咪„坐_2_基卿十坐_9_基]姆夫。南_2基甲幻胺基] ❹ 138532 -163- 200938541 苯曱醯胺，呈米黃色固體形式，其特徵為下列： -1H NMR 光譜（400 MHz，DMSO-de，6 ppm) : 4.46 (d，J = 5·9 Hz， 2H) 6.29 (d, J = 3.2 Hz, 1H) 6.45-6.50 (m, 1H) 6.81 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H) 7.00 (d, J = 1.7 Hz, 1H) 7.11-7.22 (m, 2H) 7.34-7.79 (m, 9H) 7.94 (d, J = 8.6 Hz，1H) 8.03 (寬廣 s·，1H) 8.59 (d, J = 8.1 Hz，1H) 8.82 (t, J = 5.9
Hz, 1H) 13.07 (寬廣 s，1H)。 -質譜（LC/MS;方法A):滯留時間Tr (分鐘）=0.96; [M+H]+ m/z 516 ; [M+H]- m/z 514。 © 實例49 : 4-[4-(6-氰基吡啶-3-基）-9H-咔唑冬基]_2_[(4_反式雀基 環己基）胺基]苯甲醯胺之合成
摩瘦i .·將0.63克4-溴基-2-氟基苯甲酸2_曱基丙_2_基酯、i 88 克碳酸铯、0.11克（9,9-二曱基-9H-二笨并哌喃_4,5_二基）雙（二 G 苯基磷烷）及0.03克醋酸鈀，於氬氣下，連續添加至〇·41克 實例28階段1中所獲得之5_(9Η_咔唑_4_基）吡啶_2_曱腈在2〇毫 升一氧陸圜中之溶液内。使反應混合物回流4又半小時，冷 卻至環境溫度，經過矽藻土過濾，及在減壓下濃縮。使殘 留物藉矽膠層析純化，以環己烷與醋酸乙酯之混合物（9〇/1〇 體積比）進行溶離，以致能夠獲得〇48克4[4(6氰基吡啶各 基）-9Η-咔唑冬基]_2_氣基苯甲酸2•甲基丙么基醋，呈淡褐色油 形式’其特徵為下列： 138532 -164- 200938541 -1H NMR 光譜（400 MHz，（5 以 ppm 表示，DMSO-d6): 1.60 (s, 9H) 7.15 (t, J = 7.8 Hz, 1H) 7.27 (dd, J = 6.9, 1.2 Hz, 1H) 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 7.45 (t, J = 7.8 Hz, 1H) 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 7.56-7.65 (m, 3H) 7.74 (dd, J = 11.4, 1.7 Hz, 1H) 8.13 (t, J = 83 Hz, 1H) 8.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 8.34 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H) 9.02 (d, J = 2.2 Hz, 1H) -質譜（LC/MS ;方法B):滯留時間Tr (分鐘）=5.81 ; m/z = 464 [M+H]+ 〇 0摩授2 .將0.3克碳酸鉀與ι·68克4-反式-胺基環己酵連續添 加至0.34克4-[4-(6-氰基吡啶-3-基）-9H-咔唑-9-基]-2-氟基苯甲酸 2-甲基丙-2-基酯在6毫升二甲亞砜中之溶液内。將反應混合 物在微波中於90°C下加熱2小時’接著以蒸餾水稀釋。以醋 酸乙酯萃取水相兩次’且將合併之有機相以水與飽和氯化 鈉溶液洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下濃縮至乾涸。 使殘留物藉矽膠層析純化，以環己烧與醋酸乙酯之混合物 (75/25體積比）進行溶離’以致能夠獲得〇15克4 [4 (6氰基吡 Q 咬_3_基）_9H_叶嗤_9_基]_2_[(反式斗羥基環己基）胺基]-苯甲酸2- 甲基丙-2-基酯’呈白色固體形式，其特徵為下列： -1H NMR 光譜（400 MHz，&lt;5 以 ppm 表示，DMSO-d6) : 1.20-1.35 (m, 4H) 1.55-1.85 (m, 3H) 1.59 (s, 9H) 2.01 (m, 1H) 3.30-3.52 (m, 2H) 4.50 (d, J = 4.3 Hz, 1H) 6.75 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H) 6.99 (d, J = 2.2 Hz, 1H) 7.11 (ddd, J = 8.2, 6.9, 2.2 Hz, 1H) 7.23 (dd, J = 6.9, 2.2 Hz, 1H) 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 7.40-7.48 (m, 2H) 7.52-7.61 (m, 2H) 7.85 (dd, J = 8.2 Hz, 1H) 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H) 8.29 (d, J = 7.9 Hz, 1H) 8.34 (dd, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H) 9.02 (寬廣 d, J = 2.0 Hz, 1H)。 138532 •165· 200938541 -質譜（LC/MS ;方法B):滯留時間Tr (分鐘）=5 95 ; m/z = 559 [M+H]+。 磨瘦·？ .·將1.5毫升IN鹽酸添加至0·14克4_[4_(6_氰基吡啶各 基）-9H-咔唑-9-基]-2-[(4-反式-羥基環己基）胺基]苯曱酸2_甲基 丙-2-基酯在5毫升二氧陸園中之溶液内❶將反應混合物在微 波中於100°C下加熱1小時又50分鐘，然後在減壓下濃縮。 將殘留物以二異丙基醚研製，並過濾所形成之固體，以致 Ο 能夠獲得100毫克4-[4-(6-氰基吡啶_3_基）_9H-咔唑-9-基]-2-[(4-反 式-羥基環己基）胺基]•笨曱酸，呈白色固體形式，其特徵為 下列： • 1H NMR 光譜（400 MHz，&lt;5 以 ppm 表示，DMs〇_d6) : 1.27 (m， 4H) 1.79 (m, 2H) 2.01 (m, 2H) 3.39 (m, 1H) 3.48 (m, 1H) 4.48 (d, J = 4.3
Hz，1H) 6.72 (寬廣 d，J = 8.3 Hz, 1H) 6.94 (寬廣 s，1H) 7,11 (m，1H) 7.23 (m, 1H) 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H) 7.40-7.50 (m, 2H) 7.53-7.61 (m, 2H) 8.07 (d，J = 8.3 Hz，1H) 8.19 (寬廣 m，1H) 8 29 (d, J = 8.2 Hz, 1H) 8.35 Q (dd，J = 8.2, 2·4 Hz，1H) 9.03 (d，J = 2.4 Hz，1H) 12.79 (寬廣 m，1H) -質譜(LC/MS ;方法B):滯留時間Tr (分鐘）=4 56 ; jjj/z = 5〇3 [M+H]+ ； 501 [M+H]- ° 麿授4 /將132毫克六氟磷酸（1H_苯并***小基氧基）[參（二 甲胺基)]-鐫(BOP)、40毫克羥基笨并***、21毫克氣 化銨及0.13毫升二異丙基乙胺連續添加至1〇〇毫克4[4_(6_氰 基吡啶-3-基）-9H-咔唑-9-基]-2-[(4-反式-羥基環己基）胺基]苯甲 酸在10毫升N’N-二甲基甲醯胺中之溶液内。將反應混合物 於環境溫度下攪拌4又半小時’然後以蒸餾水稀釋，並以醋 138532 -166- 200938541 酸乙酯萃取。接著，將有機相以蒸餾水與飽和氯化鈉溶液 洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾’及在減壓下濃縮。使殘 留物藉矽膠層析純化，以二氯甲烷、乙腈及曱醇之混合物 (96/2/2體積比）進行溶離，及在二異丙基醚中研製，以致能 夠獲得35毫克4-[4-(6-氰基吡啶-3-基）-9H-咔唑-9-基]-2-[(4-反式_ 羥基垓己基）胺基]苯曱醯胺，呈白色固體形式，其特徵為下 列： -溶點（Buchi 炫點 B-545) = 274°C。 -1H NMR 光譜(400 MHz, 5 以 ppm 表示，DMSO-d6) : 1.24 (m， 4H) 1·78 (m，2H) 1.98 (m，2H) 3.30 (m 部份被遮蔽，1H) 3.46 (m，1H) 4.48 (d, J = 4.2 Hz, 1H) 6.69 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H) 6.88 (d, J = 1.9 Hz, 1H) 7.11 (m，1H) 7.23 (d，J = 7.0 Hz，1H) 7.27 (寬廣 m，1H) 7.32 (d，J = 8.2 Hz, 1H) 7.44 (m, 2H) 7.51-7.61 (m, 2H) 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H) 7.97 (寬廣 m，1H) 8.29 (d，J = 7.9 Hz，1H) 8.35 (dd, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H) 8.45 (d，J = 7·7 Hz, 1H) 9.03 (寬廣 s, 1H)。 _質譜（LC/MS ’方法A).滞留時間Tr (分鐘）=0.99 ; m/y — 5Q2 [M+H]+ ; 500 [M-H]-。 實例50 . 4-[4-(6-氟基-1H-苯弁咪吐-2-基）-9H-叶®坐-9-基]-2-[(吱喃 -3-基曱基）胺基]苯甲醯胺之合成
此方法係按實例3階段3，但使用300毫克根據實例3階段 2所獲得之2-氟基-4-[4-(6-氟基-1H-苯并味。坐-2-基）叶唾-9-基]苯 138532 -167- 200938541 曱腈、296毫克碳酸鉀及1.387克3-呋喃基甲胺在3毫升二甲 亞颯中進行。接著，將1.357毫升1M氫氧化鈉水溶液、1.313 毫升30%過氧化氫水溶液及7毫升乙醇添加至反應媒質中。 在如實例3階段3中之處理，然後於矽膠上藉急驟式層析純 化，以二氯曱烷與乙醇之混合物（96/4體積比）進行溶離，接 著自5毫升醋酸乙酯結晶後，因此獲得22〇毫克4_[4_(6_氟基 -1H-苯并咪唑-2-基）-9H-咔唑-9-基]-2-[(咬喃-3-基曱基）胺基]-苯 甲醯胺，呈米黃色固體形式，其特徵為下列： ® _ 1H NMR 光譜（400 MHz，DMSO-de，δ ppm) : 4.27 (d, J = 5.4 Hz, 2H) 6.48 (s, 1H) 6.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 6.91 (s, 1H) 7.10-7.21 (m, 2H) 7.29-7.76 (m，l〇H) 7.93 (d，J = 8.3 Hz，1H) 8.01 (寬廣 s，1H) 8.59 (d，j = 7.8 Hz，1H) 8.7〇 (t，J = 5.3 Hz, 1H) 13.09 (寬廣 s，1H)。 -質譜(LC/MS;方法A)··滯留時間心（分鐘）= 〇95; [M+H]+ ; 514 [M-H]- 〇 實例51 ·· 4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑-2-基）-9H-咔唑-9-基]-2-[(2H- φ ρ比唾-3_基曱基）胺基]苯甲醯胺之合成
此方法係按實例3階段3，但使用300毫克根據實例3階段 2所獲得之2-氟基-4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑·2_基）咔唑_9基]苯 甲腈、296毫克碳酸鉀及克2H_吡唑；基曱胺在3毫升二 甲亞砜中進行。接著，將L357毫升1M氫氧化鈉水溶液、i3i3 毫升30%過氧化氫水溶液及7毫升乙醇添加至反應媒質中。 138532 -168 - 200938541 化以二/&amp;3中之處理’然後於石夕膠上藉急驟式層析純 =甲Μ乙醇之混合物（95/5體積比）進行溶離接 m醋酸乙ι结晶後，因此獲得5〇毫克4縣氣基 —/、°^基）视叶哇冬基]·2修峨唾-3-基甲基）胺基] 本甲醯胺’呈米黃色固體形式，其特徵為下列： -1Η NMR光譜(麻，则〇Λ，化叫：4 % (寬廣&amp;即 6.19 (s, 1H) 6,7 (d, , , 6, Hz? m) ^ (s&gt; ih) ? ιΐ 7^ 2H) ❹ 7-28-8,0 (m, ΠΗ)8,5 (s, !H) 8.80 (t, J = 5, Hz, 1H) 12.63 ( ^ ^ s, 1H) 13.07 (寬廣 s，ih)。 -質譜(LC/MS;方法A):滞留時間公（分鐘）= 〇78; _ = 5i6 [M+H]+ ; 514 [M-H]-。 實例52與53 : 4-[4-(6-氟基_1H_苯并咪唑·2_基）9H咔唑_9 基]-2-(2-羥基-1-羥曱基乙胺基）苯甲醯胺與2(2胺基小羥甲基 乙氧基）-4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑_2_基）_9H-咔唑_9-基]苯甲酿 胺之合成
此方法係按貫例3階段3 ’但使用300毫克根據實例3階段 2所獲得之2-氟基-4-[4-(6-氟基-1H-苯并&quot;米嗤_2_基）叶唾_9_基]苯 甲腈、296毫克碳酸鉀及1.301克2-胺基-1,3-丙二醇在3毫升二 甲亞艰中進行。接著’將1.357毫升1Μ氫氧化納水溶液、1.313 毫升30%過氧化氫水溶液及7毫升乙醇添加至反應媒質中。 反應媒質係按實例3階段3處理。使所得之殘留物於whelk 01 138532 -169- 200938541 SS對掌性管柱上藉製備型HPLC純化（10 /Μ，250 χ 4·6毫米）， 以包含庚烷、乙醇、甲醇及三乙胺之混合物之流動相（3〇/6〇/ 10/0.1體積比）進行溶離。 藉由濃縮第一個經溶離之溶離份（滯留時間=4.19分鐘）， 獲得18.1毫克4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑-2-基）-9H-咔唑-9-基] (2-羥基-1-羥甲基乙胺基）苯甲醯胺，實例52，.呈白色泡珠物 形式，其特徵為下列： -1H NMR 光譜（400 MHz, DMSO-d6 + TFA，δ ppm) : 3.39-3 45 (m Ο 1H) 3.49-3.58 (m, 4H) 6.74 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H) 7.00 (d, J = 1.7 Hz, 1H) 7.23 (ddd, J = 8.1, 5.7, 2.3 Hz, 1H) 7.51-7.59 (m, 3H) 7.66 (d, J = 8.1
Hz, 1H) 7.72-7.77 (m, 2H) 7.81-7.87 (m, 2H) 7.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 8.01 (dd, J = 8.8, 4·4 Hz，1H)。 -質5眷（LC/MS，方法C).滞留時間Tr (分鐘）：=3.22 ; m/z = 510 [M+H]+ ; 508 [M-H]- 〇 藉由濃縮第二個經溶離之溶離份（滞留時間=9.36分 鐘），獲得45.3毫克2-(2-胺基-1-羥曱基乙氧基）_4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑-2-基）-9H-咔唑-9-基]苯曱醯胺，實例53，呈白色泡 沫物形式，其特徵為下列： -1H NMR 光譜（400 MHz，DMSO-d6，&lt;5 ppm) : 1.94 (寬廣 s，2H) 3.06-3.17 (m, 1H) 3.39-3.50 (m, 2H) 4.05 (dd, J = 10, 5 Hz, 1H) 4.20 (dd, J = 10, 5 Hz, 1H) 4.71 (t, J = 5.3 Hz, 1H) 7.08-7.26 (m, 2H) 7.31 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H) 7.36-7.44 (m, 2H) 7.44-7.52 (m, 2H) 7.57-7.70 (m, 4H) 7.79-7.90 (m，1H) 8.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 8.17 (寬廣 s，1H) 8.65 (dd, J = 19.9, 7.9 Hz, 1H) 13.09 (寬廣 s，ih)。 138532 -170- 200938541 -質譜（LC/MS ;方法〇: [M+H]+ ； 508 [M-H]- ° 滞留時間Tr (分鐘）=2 77 ; m/z = 510 實例S4: Μ♦氟基·1Η·苯并味。坐-2-基小坐-9-基邮(s)_甲氧 基丙胺基]苯曱酿胺之合成
Ο ❹ 此方法係按實例3階段3，但使用3〇〇毫克根據實例3階段 3所獲得之2-氟基-4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑_2_基）咔唑_9基]苯 甲腈、296毫克碳酸鉀及1.273克1-甲氧基_2(s)_丙胺在3毫升二 甲亞颯中進行。接著，將1.357毫升1M氫氧化鈉水溶液、ui3 耄升30%過氧化氫水溶液及7毫升乙醇添加至反應媒質中。 反應媒質係按實例3階段2處理。使所得之殘留物於Chimlpak AD矽膠管柱上藉製備型HPLC純化（20微米，250x4.6毫米）， 以庚烷、乙醇及三氟醋酸之混合物（80/20/0.1體積比）進行溶 離。因此獲得155宅克4-[4-(6-敗基-1H-苯并味嗤_2-基y卡唾-9— 基]-2-[3(S)-甲氧基丙胺基]苯甲醯胺，呈白色泡沫物形式，其 特徵為下列： -1H NMR 光譜（400 MHz, DMS0-d6+ TFA，δ ppm) ： 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 3H) 3.29 (s, 3H) 3.37-3.41 (m, 2H) 3.68-3.78 (m, 1H) 6.76 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H) 6.94 (d, J = 1.5 Hz, 1H) 7.10-7.24 (m, 2H) 7.42-7.50 (m, 3H) 7.57-7.68 (m, 4H) 7.92 (d，J = 8.3 Hz，1H) 8.57 (d，J = 7.6 Hz, 1H)。 -質譜（LC/MS ;方法A):滯留時間Tr (分鐘）=0.93 ; m/z = 508 [M+H]+ ; 506 [M-H]-。 138532 -171- 200938541 實例55 : 4-[4-(2-胺基’唆-5-基）_9H_咔唑斗基]_2_[(4反式經基 環己基）胺基]苯甲醯胺鹽酸鹽之合成
HO
麼各i .將2.72克（12.4毫莫耳）二碳酸二_第三丁酯與6 6毫 克（0.54毫莫耳）4-二曱胺基吡啶連續添加至12克2_胺基 〇 -[4_(4’4,5’5-四甲基-1，3,2-一乳删伍圜_2-基）嘧α定在5〇毫升二氣 曱烧中之溶液内。將反應混合物於環境溫度下挽拌15小時， 倒入蒸德水中，然後以二氣曱烧萃取。接著，將有機相以 水’並以飽和氯化鈉溶液洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及在 減壓下濃縮。將殘留物以二異丙基醚研製，以致能夠獲得 1.7克二碳酸雙（2-甲基丙-2-基）[5-(4,4,5,5-四甲基-ΐ，3,2-二氧棚 伍圜-2-基）峨啶-2-基]醢亞胺基酯，呈白色固體形式，其特徵 為下列： ® NMR 光譜（400 ΜΗζ，（5 以 ppm 表示，DMSO-d6) : 1.32 (s， 12H) 1.40 (s，18H) 8.93 (s，2H)。 -質譜(El) : m/z = 421 (M+)。 瘦2 ··將1.7克前述階段中所獲得之雙胺基甲酸2_甲基丙 -2-基[5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）嘧啶-2-基]S旨、 3.72克碳酸铯及1〇〇毫克ι，ΐ’_雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵二 氯化鈀（Π)，為與二氣甲烷之複合物（1/1) [PdCl2(dppf) · CH2C12] ，於氬氣下，連續添加至0.96克實例1階段1中所獲得之4- 138532 -172- 200938541 三氟甲烷磺醯基氧基咔唑在36毫升二氧陸園與12毫升水之 混合物中之溶液内。使反應混合物回流4小時，冷卻至環境 溫度，經過矽藻土過濾，及在減壓下濃縮。使褐色殘留物 藉石夕膠層析純化，以環己院與醋酸乙酯之混合物（85/15體積 比）進行溶離。因此獲得0.56克雙胺基甲酸2-曱基丙-2-基 [5-(9H-咔唑-4-基）嘧啶-2-基]酯，呈白色固體形式，其特徵為 下列： -1H NMR 光譜（400 MHz, 5 以 ppm 表示，DMSO-d6) : 1.46 (s, 18H) 6.92 (m, 1H) 7.14 (d, J = 7.4 Hz, 1H) 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.39 (m, 1H) 7.49-7.57 (m, 2H) 7.64 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H) 9.11 (s, 2H) 11.62 (寬廣 s, 1H)。 -質s普（LC/MS，方法A).滯留時間Tr (分鐘）=1.16 ; m/z = 461 [M+H]+ ; 459 [M-H]-。 /16沒3 /將0.325克4-溴基-2-氟基苯曱腈、1.3克碳酸铯、75 毫克（9,9-二曱基-9H-二苯并哌喃-4,5-二基）雙（二苯基磷烷）及 q 24毫克醋酸鈀’於氬氣下’連續添加至0.5克雙胺基曱酸2-曱基丙-2-基[5-(9H-咔唑-4-基）喊啶-2-基]醋在30毫升二氧陸圜 中之溶液内。使反應混合物回流6小時，冷卻至環境溫度， 經過矽藻土過濾’及在減壓下濃縮。使殘留物藉矽膠層析 純化，以環己烧與醋酸乙酯之混合物（80/20體積比）進行溶 離。因此獲得0.51克雙胺基甲酸2-甲基丙-2-基{5-[9-(4-氰基-3-氟苯基）-9H-咔唑-4-基]鳴咬-2-基}酿，其特徵為下列： -1H NMR 光譜（400 ΜΗζ，δ 以 ppm 表示，DMSO-d6) : 1.47 (s， 18H) 7.10 (m, 1H) 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H) 7.34 (dd, J = 7.2, 1.1 Hz, 1H) 138532 • 173 - 200938541 7.48 (m, 1H) 7.55-7.69 (m, 3H) 7.78 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H) 8.02 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H) 8.27 (t，J = 8.0 Hz，1H) 9.15 (s, 2H)。 -質譜（LC/MS ;方法A):滯留時間Tr (分鐘）=1.26 ; m/z = 580 [M+H]+。 摩瘦4:將0_18克碳酸卸與l.oi克4_反式-胺基環己酵連續添 加至0.25克雙胺基甲酸2-甲基丙-2-基{{5-[9-(4-氰基-3-氟苯基）-9H-咔唑-4-基減啶-2-基}醋在6毫升二甲亞颯中之溶液内。將 反應混合物在微波中於90°C下加熱1小時又15分鐘，然後添 加4.5毫升乙醇’接著為0.86毫升1N氫氧化鈉溶液與ο.%毫升 30%過氧化氫水溶液。將反應混合物於環境溫度下攪拌一 小時，然後以蒸顧水稀釋。以醋酸乙醋萃取水相兩次，且 將合併之有機相以水與飽和氣化納溶液洗蘇，以硫酸鎮脫 水乾燥’及在減壓下濃縮。使殘留物藉矽膠層析純化，以 二氣甲烷、乙腈及甲醇之混合物（92/4/4體積比）進行溶離。 因此獲得0.1克[5-(9-{4-胺甲醯基_3-[(4-反式-經基環己基）胺基] φ 苯基卜9H-咔唑-4-基）嘴啶-2-基]胺基甲酸2-甲基丙-2-基酯，呈 白色固體形式，其特徵為下列： -1H NMR 光譜（400 MHz，6 以 ppm 表示，DMSO-d6) : 1.24 (m， 4H) 1.52 (s，9H) 1.78 (m，2H) 1,99 (m，2H) 3.30 (經遮蔽之 m，1H) 3.46 (m, 1H) 4.47 (d, J = 4.6 Hz, 1H) 6.69 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H) 6.87 (d, J = 2.0 Hz，1H) 7.14 (m, 1H) 7.20 (dd, J = 7.1，i.o Hz, 1H) 7.26 (寬廣 m，1H) 7.41-7.45 (m, 3H) 7.4 (dd, J = 8.6, 1.0 Hz, 1H) 7.55 (dd, J = 8.6, 7.1 Hz, 1H) 7.89 (d，J = 8.6 Hz, 1H) 7.95 (寬廣 m，ih) 8.44 (d，J = 8.4 Hz, 1H) 8.86 (s，2H) 10.29 (寬廣 s，1H)。 138532 -174- 200938541 貝譜（LC/MS ’方法A):滯留時間Tr (分鐘）=1.00 ; m/z = 593 [M+H]+ 〇 摩瘦5 .·將0.32毫升IN鹽酸添加至oj克（0.17毫莫耳） [5-(9-{4-胺甲醯基反式_經基環己基）胺基]苯基}_9H_咔唑 -4-基）。密咬-2-基]胺基甲酸2-甲基丙_2_基酯在13毫升二氧陸 園中之溶液内。將反應混合物在微波中於1〇〇〇c下加熱15分 鐘’然後在減壓下濃縮。將殘留物以二異丙基醚研製，並 遽出所形成之固體，以致能夠獲得87毫克4 [4_(2胺基嘧啶_5_ 基）-9H-叶唾-9-基]-2-[(4-反式-經基環己基）胺基]苯甲醯胺鹽酸 鹽’呈白色固體形式’其特徵為下列： -1H NMR 光譜（400 MHz, &lt;5 以 ppm 表示，DMSO-d6) : 1.24 (m， 4H) 1.78 (m，2H) 1.98 (m，2H) 3.33 (m，1H) 3·50 (經遮蔽之 m，1H) 6.68 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H) 6.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H) 7.13-7.19 (m, 2H) 7.27 (寬廣 m，1H) 7.41-7.46 (m, 2H) 7.51 (t，J = 8.0 Hz，1H) 7_61 (d, J = 8.0 Hz, 1H) 7.89 (d，J = 8.5 Hz, 1H) 7.96 (寬廣 m, 1H) 8.60 (s, 1H)。 -質譜（LC/MS ;方法A):滯留時間Tr (分鐘）=0.73 ; in/z = 493 [M+H]+ 〇 實例56 : 4-[4-(2-胺基嘧啶-5-基）-9H-咔唑-9-基]-2-[(3-經丙基）胺 基]苯甲醢胺鹽酸鹽之合成
麼各·/’將0.18克厌酸钟與〇·64克3-胺基-1-丙醇連續添加至 0.25克實例55階段3中所獲得之雙胺基曱酸2_甲基丙_2_基 138532 -175· 200938541 U5-[9-(4-氰基-3-氟苯基）-9H-咔唑-4-基]嘧啶-2-基}酯在6毫升 二甲亞颯中之溶液内。將反應混合物在微波中於9〇°C下加 熱1小時又15分鐘，然後添加4.5毫升乙醇，接著為0.86毫升 1N氫氧化鈉溶液與0.86毫升30%過氧化氫水溶液。將反應混 合物於環境溫度下攪拌1小時，然後以蒸餾水稀釋。以醋酸 乙酯萃取水相兩次’且將合併之有機相以水與飽和氣化鈉 溶液洗務’以硫酸鎖脫水乾燥，及過慮。在減壓下濃縮渡 液’並使殘留物藉石夕膠層析純化，以二氣甲院、乙腈及曱 醇之混合物（92/4/4體積比）進行溶離。因此獲得0.15克雙胺基 甲酸2-甲基丙-2-基[5-(9-{4-胺甲醯基-3-[(3-經丙基）胺基]-笨 基卜9H-咔唑-4-基）嘯啶-2-基]S旨，呈白色固體形式，其特徵為 下列： -1H NMR 光譜（400 MHz，5 以 ppm 表示，DMSO-d6): 1.52 (s，9H) 1.72 (m, 2H) 3.18 (m, 2H) 3.49 (m, 2H) 4.48 (t, J = 5.1 Hz, 1H) 6.73 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H) 6.84 (d, J = 2.1 Hz, 1H) 7.14 (m, 1H) 7.20 (m, 1H) φ 7.27 (寬廣 m，1H) 7.39-7,58 (m，5H) 7.91 (d，J = 8.5 Hz, 1H) 7.98 (寬 廣 m，1H) 8.44 (t，J = 5.7 Hz，1H) 8.86 (s，2H) 10.29 (寬廣 s，1H)。 -質譜（LC/MS ;方法A):滯留時間Tr (分鐘）=0.11 ; m/z = 553 [M+H]+。 潛瘦2.將0.51毫升IN鹽酸添加至0.15克雙胺基甲酸2_曱基 丙-2-基[5-(9-{4-胺曱酿基-3-[(3-羥丙基）胺基〕_苯基卜9H-咔唑-4- 基）°密咬-2-基]S旨在2毫升二氧陸圜中之溶液内。將反應混合 物在微波中於100°C下加熱15分鐘，然後在減壓下濃縮。將 殘留物以二異丙基醚研製，並濾出所形成之固體，以致能 138532 •176· 200938541 夠獲得130毫克4-[4-(2-胺基嘧啶_5-基）-9H-咔唑-9-基]-2-[(3-_丙 基）胺基]-苯甲醯胺鹽酸鹽，呈白色固體形式，其特徵為下 列： -1H NMR 光譜（400 MHz,占以 ppm 表示，DMS〇_d6):】72 如 2H) 3.18 (t，J = 6.9 Hz, 2H) 3.50 (經遮蔽之 m，2H) 6 73 (dd，j = 8 3, 2 〇
Hz, 1H) 6.83 (d，J = 2.0 Hz, 1H) 7.11-7.20 (m，2H) 7.29 (寬廣 m，iH) 7.38-7.56 (m, 4H) 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H) 7.98 (寬廣 m，1H) 8.58 (s，2H)。 -質譜（LC/MS ;方法A):滞留時間τΓ (分鐘）=0.70 ; m/z = 453 [M+H]+ 〇 實例57 : 4-(4-(6-氟基-1H-苯并咪唑_2-基）-9H-咔唑-9-基]-2-[(lH- 咪唑-4-基）曱胺基]苯曱醯胺之合成
© 麼沒』*此方法係按實例31階段2，但使用300毫克實例3 階段3中所獲得之2-氟基-4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑-2-基）-9H-啼°坐-9-基]苯甲腈、121.4毫克（1H-咪唑-4-基）甲胺鹽酸鹽、789 毫克碳酸鉀及289毫克三乙胺，在7毫升二甲基曱醯胺中， 於140°C下進行3小時。在如實例31階段2中之處理後，獲得 421毫克混合物，將該混合物以本身使用於後續階段，且主 要含有4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑-2-基）-9H-咔唑-9-基]-2-[(1Η-咪 。坐-4-基）甲胺基]苯甲腈，其特徵為下列： -LC/MS (方法〇 :滯留時間=3.23分鐘。 138532 -177 &gt; 200938541 摩瘦2 ·藉由如實例2階段4中之方法但使用421毫克前 述階段中所獲得之粗製化合物、1.816毫升1N氫氧化鈉溶液 及1.668毫升30%過氧化氫水溶液，在1〇毫升乙醇與4毫升二 曱亞颯中，於環境溫度下進行1〇分鐘，在15克矽膠上藉急 驟式層析純化，以二氣甲烷、甲醇及5M氨水之混合物 (80/20/1 ’接著75/25/1體積比）進行溶離後，獲得33毫克4_[4_(6_ 氟基-1H-苯并咪唑_2_基）-9H-咔唑-9-基]-2-[(1Η-咪唑-4-基）甲胺 基]-笨甲酿胺’呈米黃色粉末形式，其特徵為下列·· -1H NMR 光譜（4〇〇 MHz, DMSO-d6，（5 ppm) : 3.64 (s，2H) 7.13 (t， J = 10.8 Hz, 1H) 7.19-7.25 (m, 1H) 7.32 (s, 1H) 7.43-7.89 (m, 14H) 8.03 (寬廣 s，1H) 8.72 (d，J = 8.1 Hz，1H)。 •質譜（LC/MS ;方法C):滯留時間Tr (分鐘）=2.70 ; m/z = 516 [M+H]+ ; m/z = 514 [M-H]-。 實例58 : 3-(4-反式-經基環己基胺基）-54(44套淋_3_基）_9Η_Ρ卡。坐 -9-基]吡啶-2-羧醯胺之合成 ΗΟ
麿瘦i /於20毫升圓底燒瓶中，將60毫克在油中之6〇%下 分散之氫化納’於氬氣下’以少量添加至已溶於6毫升無水 二曱基甲醯胺中之500毫克根據實例2階段1所獲得之4_(,奎 啉-3-基）-9H-咔唑與262毫克2-氰基-3,5-二氟吡啶之混合物内。 接著，將反應媒質於環境溫度下攪拌3小時，然後添加262 138532 -178- 200938541 毫克2-氰基-3’5-二氟吡啶與6〇毫克在油中之6〇%下分散之氫 化鈉。將反應媒質於環境溫度及氬氣下攪拌過夜，接著倒 入含有少篁氣化鈉之蒸餾水中。以醋酸乙酯萃取水相兩次， 且將合併之有機相以飽和氯化鈉溶液洗滌，以硫酸鎂脫水 乾燥’及在真空下蒸發至乾涸。使殘留物於矽膠（15 4〇微米） 上層析’以二氯甲烧與二異丙基醚之梯度液（從99/1至9〇/1〇 體積比）進行溶離。獲得483毫克位置異構物之混合物，將 該混合物藉矽膠層析（15-40微米）分離，以醋酸乙酯與庚烷 之梯度液（90/10至80/20體積比）進行溶離。獲得129毫克3-氟 基-5-[(4-喹啉-3-基）-9H-咔唑-9-基K啶-2-甲腈，呈白色固體形 式，其特徵為下列： -1H NMR 光譜（400 MHz，5 以 ppm 表示，DMSO-d6): 7.11 (t，J = 7.3 Hz, 1H) ； 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H) ； 7.39 (d, J = 6.6 Hz, 1H) ； 7.44 (t, J = 8.2 Hz, 1H) ； 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H) ； 7.65 (d, J = 7.3 Hz, 1H)； 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H) ； 7.74 (t, J = 7.5 Hz, 1H) ； 7.89 (t, J = 8.3 Hz, 1H) ； 8.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H) ； 8.19 (d, J = 8.6 Hz, 1H) ； 8.63 (d, J = 2.0
Hz，1H) ; 8.70 (dd，J = 9.8 與 2.0 Hz，1H) ; 9.07 (s，1H) ; 9.13 (d，J = 2.2 Hz，1H) 〇 -質譜（LC/MS方法A):滯留時間Tr (分鐘）=1.16 ; [M+H]+ = 415。 亦獲得251毫克5-氟基-3-[(4-&lt;»奎淋-3-基）-9H-叶嗤-9-基]P比咬-2-甲腈異構物。 潛廣2 .*將127毫克根據前述階段所獲得之3-氟基-5-(4-4啉 -3-基-吟嗤-9-基 &gt;比17定-2-曱腈、706毫克4-反式-胺基環己酵、127 138532 -179- 200938541 毫克碳酸鉀及1.5毫升二曱亞颯連續引進2毫升微波反應器 中°於環境溫度下攪拌30秒後，將反應媒質在1〇〇。(：下加熱 45分鐘’並攪拌。於冷卻後，將混合物轉移至25毫升圓底 燒瓶中’且於環境溫度及氬氣下連續添加3毫升乙醇、〇.58 毫升1N氫氧化鈉及〇·57毫升30%過氧化氫水溶液。於環境溫 度下攪拌30分鐘後，將反應媒質倒入蒸餾水中，及以醋酸 乙醋萃取水相3次。將合併之有機相以飽和氣化鈉溶液洗 務，以硫酸鎂脫水乾燥，及在真空下蒸發至乾涸。使殘留 物於矽膠（15-40微米）上層析，以二氣甲烷與曱醇之梯度液 (從99/1至95/5體積比）進行溶離。於合併及蒸發有利之溶離 份後，將固體在二異丙基醚中製成糊劑，過濾，以戊烷洗 條’及在真空下乾燥。獲得81毫克3-(4-反式-羥基環己基胺 基）-5-[4-喹啉-3-基]-9H-咔唑-9-基]p比啶-2-羧醯胺，呈灰白色固 體形式，其特徵為下列： -1H NMR 光譜（400 ΜΗζ，δ 以 ppm 表示，DMSO-d6) : 1.21 至 1.36 (m，4H) ; 1.75 至 1.84 (m，2H) ; 1.97 至 2.04 (m，2H) ; 3.44 至 3.53 (m，2H) ; 4.51 (寬廣 s，1H) ; 7.05 (t，J = 8.1 Hz, 1H) ; 7.26 (d，J = 8.1 Hz，1H); 7.33 (d，J = 7.1 Hz, 1H); 7.39 至 7.47 (m，2H); 7.50 至 7.57 (m， 3H) ; 7.58 至 7.65 (m, 1H) ; 7.74 (t，J = 7.5 Hz，1H) ; 7.89 (t，J = 8.1 Hz， 1H); 7.99 (d，J = 1.7 Hz, 1H); 8.11 至 8.16 (m，2H); 8.19 (d，J = 8.3 Hz， 1H) ； 8.62 (d, J = 1.7 Hz, 1H) ； 8.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ； 9.15 (d, J = 2.2 Hz，1H) 〇 -質譜（LC/MS ;方法A):滞留時間Tr (分鐘）=l.〇7 ; [M+H]+ = 528。 138532 -180- 200938541 實例59 : 4-[4m1H_笨并㈣_2·基)_9ΗΚ9基叫四氮 喊°南-4-基胺基）笨甲酿胺之合成
此方^係按實例3階段3,但使用3〇〇毫克根據實例3階段 所獲得之2氟基-4-[4-(6-氟基-1Η-苯并咪唑_2_基）咔唑_9_基]苯 曱腈、296毫克碳酸鉀及遍以胺基四氣喊喃在3毫升二 甲亞颯中進行。接著，將1 357毫升m氫氧化納水溶液、 毫升30%過氧化氫水溶液及7毫升乙醇添加至反應媒質中。 在如實例3階段3中之處理，然後於石夕膠上藉急驟式層析純 化以一氣曱烷與乙醇之混合物（97/3體積比）進行溶離，接 著自2毫升醋酸乙酯結晶後，因此獲得150毫克4-[4-(6-氟基 -1Η-苯并咪唑冬基）-9Η-咔唑_9_基]_2_(四氫哌喃斗基胺基）苯甲 醢胺，呈米黃色固體形式，其特徵為下列： -1Η NMR 光譜（400 MHz，DMSO-d6，5 ppm) : 1.35-1.50 (m，2Η) 1.89-1.97 (m, 2H) 3.36-3.46 (m, 2H) 3.56-3.68 (m, 1H) 3.80 (dt, J = 11.6, 3.8 Hz, 2H) 6.73 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H) 6.96 (d, J = 1.7 Hz, 1H) 7.10-7.23 (m，2H) 7.32 (寬廣 s，ih) 7.37·7.67 (m，6H) 7.67-7.78 (m, 1H) 7.93 (d，J = 8.3 Hz，1H) 8.01 (寬廣 s，1H) 8 58 (d，j = 7 6 Hz，1H) 8.66 (d，J = 8.3 Hz, 1H) 13.08 (寬廣 s，1H)。 -質譜(LC/MS ;方法〇 :滞留時間Tr (分鐘；)=3.83 ; [M+H]+ = 520 ; [M-H]- = 518。 實例60 : 4-[4-(6-氟基-1H-笨并咪唑_2_基）-9H-咔唑-9-基]-2-(3-甲 138532 • 181 - 200938541 氧基丙氧基）苯甲醯胺之合成
摩瘦i /於25毫升三頸燒瓶中，在氩大氣下，使1.257克3-甲氧基丙醇溶於10毫升二甲基甲醯胺中，然後添加2285毫 克在油中之60%氫化鈉，且一旦不再見及氣體放出，即將 〇 混合物於環境溫度下攪拌30分鐘。然後添加300毫克實例3 階#又3中所獲得之2-氟基-4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唾-2-基）-9H_ 咔唑冬基]苯甲腈，並將混合物再一次於環境溫度下攪拌30 分鐘。使反應媒質流入200毫升水中，且以5〇毫升醋酸乙酯 萃取3次。將合併之有機相以飽和氣化鈉水溶液洗滌，以硫 酸鎂脫水乾燥，及在減壓下濃縮至乾涸。將所得之殘留物 在2毫升二異丙基醚中攪拌，並使所形成之結晶旋轉過濾-乾燥，及以二異丙基醚洗滌。因此獲得300毫克混合物，將 α亥此口物以本身使用於後續階段，且極主要地含有 氟基_1H_笨并味°坐-2_基）观+坐冬基]_2_(3_甲^基丙氧基）苯 甲腈，其特徵為下列： -LC/MS (方法C):滯留時間=493分鐘。 縻授2 #由如實例2階段4中之方法，但使用4犯毫克相 同於前述階段中所獲得之粗製化合物、1742毫升取氣氧化 鋼溶液及祕毫升3〇%過氧化氮水溶液，在9毫升乙醇與* 毫升一甲亞砜中’於環境溫度下進行15分鐘，在藉由自15 138532 •182- 200938541 毫升二異丙基醚結晶而純化後，獲得345毫克4_[4_(6_氟基_1H_ 苯并咪唑-2-基）-9H-咔唑-9-基]-2-(3-甲氧基丙氧基）苯曱醯胺， 呈米黃色粉末形式，其特徵為下列： -1H NMR 光譜（400 MHz，DMSO-d6，5 ppm) : 2.00-2.10 (m，2H) 3.24 (s, 3H) 3.53 (t, J = 4.9 Hz, 2H) 4.26 (t, J = 4.8 Hz, 2H) 7.10-7.25 (m, 2H) 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 7.40 (s, 1H) 7.43-7.56 (m, 3H) 7.57-7.76 (m, 5H) 7_88 (寬廣 s，1H) 8.15 (d，J = 7.8 Hz，1H) 8.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H) 13.06 (寬廣 s，1H)。 -質譜（LC/MS ;方法C):滞留時間Tr (分鐘）=3.82 ; [M+H]+= 509 ; [M-H]- = 507。 實例61 : 4-[4-(6-氟基-1H-苯并味嗤-2-基）-9H-叶嗤-9-基]-2-(3-經 基-3-甲基丁基胺基）苯甲酿胺之合成
Ο .此方法係按實例3階段3，但使用155.6毫克根據實例3階 段2所獲得之2-氟基-4-[4-(6-氟基-1H-苯并'^米》坐_2_基）_9H-叶唾 -9-基]苯甲腈、153.4毫克碳酸鉀、1.033克4-胺基-2-甲基丁 _2-醇鹽酸鹽及0.749克三乙胺在2毫升二曱亞砜中進行。接著， 將0.703毫升1M氫氧化鈉水溶液、0.681毫升30%過氧化氫水 溶液及4毫升乙醇添加至反應媒質中。在如實例3階段3中 之處理，然後於矽膠上藉急驟式層析純化，以二氯曱烧與 乙醇之混合物（95/5體積比）進行溶離，接著自5毫升醋酸乙 酯結晶後，因此獲得185毫克4-[4-(6-氟基-1H-苯并味唾_2_ 138532 -183- 200938541 基）-9H-咔唑-9-基]-2-(3-經基-3-甲基丁基胺基）苯曱醢胺，呈米 黃色固體形式，其特徵為下列： -1H NMR 光譜（400 MHz, DMSO-d6，&lt;5 ppm) : 1.11 (s，6H) 1.71 (t， J = 7.8 Hz, 2H) 3.16-3.23 (m, 2H) 4.26 (s, 1H) 6.74 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H) 6.86 (d, J = 1.7 Hz, 1H) 7.11—7·22 (m，2H) 7.29 (寬廣8，111)7.44- 7.57 (m, 3H) 7.58-7.67 (m, 3H) 7.68-7.75 (m, 1H) 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 7.98 (寬廣 s, 1H) 8.40 (t，J = 4.9 Hz，1H) 8.62 (d，J = 8.3 Hz, 1H) 13Ό8 (寬廣 s, 1H)。 -質譜（LC/MS ;方法C):滞留時間Tr (分鐘）=3.70 ; [m+H]+ = 522 ; [M-H]- = 520。 實例62 : 4_[4_(6_氟基_1Η·苯并咪唑-2-基）-9H-咔唑-9-基]-2-(2-氟 基乙胺基）苯甲醯胺之合成
例3階段3，但使用500毫克根據實例3階段 h4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑_2_基）·9Η咔唑_9 克碳酸鉀、1.78券U装7 ^ _
-1Η-苯并蜂唑么基道咔唑 此方法係按實例3階段3，但使用 2所獲得之2-氟基-4-[4-(6-氟基-1H-苯 基]苯曱腈、493毫克碳酸鉀、1.78夯.2-克三乙胺在5毫5 氧化鋼水溶液、 添加至反應媒質 膠上藉急驟式層 體積比）進行溶| ，因此獲 -9-基]-2-(2- 得390毫克4-[Φ(6-氟基·ιη-苯并咪_ . 138532 • 184- 200938541 氟基乙胺基）苯曱醯胺，呈米黃色固體形式，其特徵為下列： -1H NMR 光譜（400 MHz, DMSO-d6，&lt;5 ppm) : 3.51 (dq，J = 27.9, 5.1 Hz, 2H) 4.61 (dt, J = 47.7, 4.6 Hz, 2H) 6.80 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H) 6.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H) 7.10-7.21 (m，2H) 7.35 (寬廣 s，1H) 7.39 (dd，J = 8.8, 2.4 Hz, 1H) 7.45-7.48 (m, 2H) 7.57-7.66 (m, 3H) 7.84 (dd, J = 8.8, 4.9
Hz，1H) 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 8.03 (寬廣 s, 1H) 8.58-8.70 (m，2H) 13.08 (寬廣 s，1H)。 _釦a普(LC/MS，方法A) ·滞留時間Tr (分鐘）=0.87 ; [M+H]+ = 482 ; [M-H]- = 480。 實例63 : 4-[4-(峻琳-3-基）-9H-咔唑-9-基]-2-(4-羥基-3(R，S)-甲基丁 基胺基）苯甲醯胺之合成
此方法係按實例3階段2，但使用300毫克根據實例32階 ^又1所獲传之2-1基-4-[4-(p奎p林-3-基）-9H-11 卡唾-9-基]苯甲猜、 3〇1毫克碳酸鉀及u〇克4_胺基_2(R，S)_甲基丁醇在3毫升二甲 亞砜中進行。接著，將138毫升1M氫氧化鈉水溶液、丨336 毫升30%過氧化氫水溶液及7毫升乙醇添加至反應媒質中。 在如實例3階段3中之處理，然後於矽膠上藉急驟式層析純 化，以二氯甲烷與乙醇之混合物（95/5體積比）進行溶離，接 耆自5毫升醋酸乙酯結晶後，因此獲得225毫克4_卜(喹啉各 基）-9H-咔唑-9-基]-2-(4-羥基_3(R，S)_曱基丁基胺基）苯曱醯胺， 138532 -185- 200938541 呈米黃色固體形式，其特徵為下列： -1H NMR 光譜(400 MHz，DMS〇-d6，δ ppm) ： 0.87 (d, J = 6.6 Hz, 3H) 1.31-1.43 (m，1H) 1.58-1.68 (m，1H) 1.70-1.80 (m, 1H) 3.10-3.22 (m， 2H) 3.24-3.28 (m, 2H) 4.44 (t, J = 5.4 Hz, 1H) 6.77 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H) 6.88 (d, J = 1.7 Hz, 1H) 7.02 (t, J = 7.6 Hz, 1H) 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.28 (寬廣 s，1H) 7.30 (dd，J = 5,9, 2.2 Hz, 1H) 7.40 (t，J = 7.8 Hz, 1H) 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 7.56-7.63 (m, 2H) 7.73 (t, J = 7.6 Hz, 1H) 7.88 (t，J = 8.3 Hz，1H) 7.93 (d，J = 8.3 Hz，1H) 7.98 (寬廣 s，1H) 8.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 8.19 (d, J = 8.6 Hz, 1H) 8.43 (t, J = 5.0 Hz, 1H) 8.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H) 9.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H)= -質譜（LC/MS ;方法A):滯留時間τΓ (分鐘）=1.07 ; [M+H]+ = 515 ; [M-H]- = 513.。 實例64: 2-(2-羥基-2-環戊基乙胺基)_4_[4_(p套淋_3_基）_9H_咔唑_9_ 基]笨甲醯胺之合成
潛沒厂’此方法係按實例31階段2，但使用3〇〇毫克根據實 例32階段1所獲得之2-氟基_4_[4_(喹啉_3_基）_9η·咔唑-9-基]苯 曱腈、375毫克1-(2-胺基乙基）環戊醇及8〇3毫克碳酸鉀，在1〇 毫升二曱基曱醯胺中，於14〇°c下進行3小時。在如實例31 階段2中之處理後，獲得537毫克混合物，將該混合物以本 身使用於後續階段’且主要含有2_(2羥基_2環戊基乙胺基）_ 138532 •186· 200938541 4-[4-(,奎啉_3_基）_阳十坐_9基]苯甲腈，其特徵為下列： -LC/MS (方法c):滯留時間=587分鐘。 〇 鬆2 .·藉由如實例2階段4中之方法，但使用前述階段 :所獲得之粗製化合物、繼毫升爪氫氧化鈉溶液及⑽ 毫升3〇%過氧化氫水溶液，在13.6毫升乙醇與5.7毫升二f亞 職中，於環境溫度下進行“、時，在3()克鄉上藉急驟式層 析純化，以二氯甲烷與乙醇之混合物（97/3體積比）進行溶離 後，獲得246毫克2-(2-羥基-2-環戊基乙胺基）斗[4七奎啉各 基）-9H-咔唑-9-基]苯甲醯胺，呈米黃色粉末形式，其特徵為 下列： -1H NMR 光譜(4〇〇 MHz，DMSO-d6，d ppm) : 1.40-1J1 (m，8H) 1.81-1.85 (m, 2H) 3.21-3.29 (m, 2H) 4.14 (s, 1H) 6.76 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H) 6.88 (d, J = 1.7 Hz, 1H) 7.03 (t, J = 8.1 Hz, 1H) 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 7.28 (寬廣 s, 1H) 7.30 (dd, J = 6.4, 2.0 Hz, 1H) 7.40 (t, J = 8.3 Hz, 1H) 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.55-7.62 (m, 2H) 7.73 (t, J = 8.1 Hz, 1H) ❹ 7.86-7.91 (m，1H) 7.92 (d，J = 8.3 Hz, 1H) 7.97 (寬廣 s，1H) 8.13 (d，J = 8.3 Hz, 1H) 8.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 8.42 (t, J = 5.4 Hz, 1H) 8.63 (d, J = 2.2 Hz, 1H) 9.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H) ° -質譜(LC/MS ;方法A):滯留時間Tr (分鐘）=1.3 ; m/z = 541 [M+H]+ ； m/z = 539 [M-H]- ° 實例65 : 2-[2-(4-羥基-1-甲基六氫吡啶-4-基）乙胺基]-4-[4-(喹啉 -3-基）-9H-咔唑-9-基]苯曱醯胺之合成 138532 -187- 200938541
潛瘦广此方法係按實例31階段2，但使用3〇〇毫克 例31階段i所獲得之2_氟基_4_[4_(喹啉_3基）9h咔唑_9·基]= 甲腈、460毫克4_(2_胺基乙基）小甲基六氫峨咬领及8〇3土毫克 〇碳酸鉀，在1〇毫升二甲基甲醯胺中，於靴下進行3小時。 在如實例31階段2中之處理後，獲得487毫克混合物，將該 混合物以本身使用於後續階段，且主要含有2-[2-(4-羥基小 曱基六氫吡啶-4-基）乙胺基]斗[4_(喹啉_3_基）_9H咔唑$基]苯 甲腈，其特徵為下列： -LC/MS (方法C):滯留時間=3.77分鐘。 潛瘦2/藉由如實例2階段4中之方法，但使用前述階段 中所獲得之粗製化合物、L768毫升1N氫氧化鈉溶液及1625 〇 毫升30%過氧化氫水溶液，在11.7毫升乙醇與4.9毫升二甲亞 砜中，於環境溫度下進行丨小時，在25克矽膠上藉急驟式層 析純化後，以二氯曱烷與在甲醇中之7M氨之混合物（％/4， 然後90/10，接著80/20體積比）進行溶離，獲得13〇毫克2[2(4_ 羥基-1-曱基六氫吡啶-4-基）乙胺基]_4_[4七套啉冬基）_阳_咔唑 -9-基]苯甲醯胺，呈白色粉末形式，其特徵為下列： -1H NMR 光譜（400 MHz, DMSO-d6，&lt;5 ppm) : 1.44-1.52 (m, 4H) 1.67-1.75 (m, 2H) 2.10 (s, 3H) 2.17-2.25 (m, 2H) 2.28-2.36 (m, 2H) 3.18-3.26 (m, 2H) 4.11 (s, 1H) 6.76 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H) 6.89 (d, J = 138532 •188- 200938541 2.0 Hz, 1Η) 7.02 (t，J = 8.1 Hz’ 1H) 7.25 (d，J = 8·1 Hz, 1H) 7.28 (寬廣 s, 1H) 7.30 (dd, J = 6.5, 1.6 Hz, 1H) 7.40 (t, J = 8.2 Hz, 1H) 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 7.54-7.63 (m, 2H) 7.73 (t, J = 8.1 Hz, 1H) 7.85-7.91 (m, 1H) 7.92 (d, J = 8.3 Hz，1H) 7.98 (寬廣 s，1H) 8.13 (d，J = 7.8 Hz, 1H) 8.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 8.38 (t, J = 5.1 Hz, 1H) 8.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H) 9.16 (d，J = 2.2 Hz, 1H)。 -質譜(LC/MS ;方法A):滯留時間Tr (分鐘）=0.81 ; m/z = 570 [M+H]+ ; m/z = 568 [M-H]-。 o 實例66 : 2-[(3-羥丙基）胺基]-4-[4-(5-曱氧基吡啶-3-基）-9H-咔唑 -9-基]苯甲醯胺之合成
將〇·85克碳酸鉀與3.14毫升3_胺基小丙醇連續添加至〇 81 克實例27階段2中所獲得之2-氟基_4-[4-(5-曱氧基吡啶_3_ Ο 基）-9H-咔唑斗基]苯曱腈在7毫升二甲亞颯中之溶液内。將反 應混合物在微波中於9(TC下加熱丨小時又2〇分鐘，然後添加 〇·9毫升乙醇，接著為4毫升in氫氧化鈉溶液與4毫升3〇% 過氧化氫水溶液。將反應混合物於環境溫度下攪拌2小時， 然後以蒸餾水稀釋。以醋酸乙酯萃取水相兩次，且將合併 之有機相以水與飽和氯化鈉溶液洗滌，以硫酸鎂脫水乾 燥，及在減壓下濃縮。使所獲得之白色固體藉由在二異丙 基醚中研製而純化，以致能夠獲得〇 45克2伯_經丙基）胺 基]4 [4 (5-甲氧基吡啶_3基）_9H咔唑基]苯甲醯胺呈白色 138532 •189- 200938541 固體形式，其特徵為下列： -炫點（Kofler工作台）：198°C。 -1H NMR 光譜（400 MHz, 5 以 ppm 表示，DMSO-d6) : 1.73 (m， 2H) 3.19 (m, 2H) 3.50 (m, 2H) 3.91 (s, 3H) 4.48 (t, J = 5.3 Hz, 1H) 6.74 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H) 6.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H) 7.09 (m, 1H) 7.19 (m, 1H) 7.28 (寬廣 m, 1H) 7.34 (d，J = 8.2 Hz, 1H) 7.41 (m, 1H) 7.47 (d，J = 8.1 Hz, 1H) 7.49-7.57 (m, 2H) 7.61 (dd, J = 2.9, 1.9 Hz, 1H) 7.91 (d, J = 8.3 Hz，1H) 7.98 (寬廣 m，1H) 8.41 (d，J = 1.9 Hz, 1H) 8.44 (t，J = 5.3 Hz, 1H) 8.48 (d, J = 2.9 Hz, 1H) -質譜（LC/MS ;方法A):滯留時間Tr (分鐘）=0.84 ; m/z = 467 [M+H]+。 實例67 : 4-{4-[5-(爷氧基）峨啶各基]-9H-咔唑-9-基卜2-[(4-反式_ 羥基環己基）胺基]苯甲醯胺之合成
摩沒J .·將1.91克3-溴基-5-罕氧基p比咬，於氬氣下，添加 至2毫升硼酸三異丙酯在12毫升甲苯與3毫升四氫咬喃之 混合物中之溶液内。使溶液冷卻至-7〇t：，然後逐滴添加5 42 毫升正-丁基鋰（1.6N，在己烷中）。將反應媒質攪拌3小時， 並升溫回復至-20°C ’且逐滴添加7.23毫升2N鹽酸。使反應 混合物留置’以回復至環境溫度，及倒入蒸餾水中。以醋 酸乙酯萃取水相，接著’將有機相以飽和氯化鈉溶液洗務， 138532 •190· 200938541 以硫酸接脫水乾燥，及在減壓下濃縮，以致能夠獲得〇 21 克[5-(卞氧基Μ啶-3-基]二羥基硼烷，呈白色粉末形式（修改 hWeniie 1Λ等人，關於製備3_吡啶基_與一些芳基二羥基蝴 虎之.經政肩凝案，/ 〇rg. (2002)，67(15)，5394-5397)，其特 徵為下列： -質譜（LC/MS ;方法A):滞留時間Tr (分鐘）=0.44 ; m/z = 230 [M+H]+ ； 228 [M+H]- ° 潛段2 ·將1.63克[5-(午氧基）P比咬_3-基]二經基删烧、6 4克 碳酸铯及0.182克1，1，_雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵_二氣化 鈀（II)，為與二氯甲烷之複合物（W) [pdcl2 (dp的· CH2 ]，於 氬氣下’連續添加至1.57克實例1階段1中所獲得之4_三I甲 烧磺酿基氧基咔唑在71毫升二氧陸圜與24毫升水之混合物 中之溶液内。使反應混合物回流5小時，經過石夕藻土過濾， 及在減壓下濃縮。接著，使殘留物藉矽膠層析純化，以環 己烷與醋酸乙酯之混合物（80/20體積比）進行溶離，以致能 夠獲得1.4克4-[5-(;氧基）吡啶-3-基]-9H-咔唑，呈淡黃色油形 式，其特徵為下列： -1H NMR 光譜（400 MHz，（5 以 ppm 表示，DMS〇_d6): 5 27 (s，2H) 6.94 (m, 1H) 7.05 (dd, J = 7.3, U Hz, 1H) 7.28 (d, J = 8.2 Hz, 1H) 7.31-7.53 (m, 8H) 7.56 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H) 7.66 (dd, J = 3.0, 1.9 Hz, 1H) 8.39 (d，J = 1_9 Hz, 1H) 8.50 (d, J = 3.0 Hz，1H) 1L51 (寬廣 s，1H)。 -質譜（LC/MS;方法A):滯留時間Tr (分鐘）= 1〇5; ^ = ^ [M+H]+。 摩瘦3 ··將1.08克4-溴基-2-氟基苯甲腈、4 48克碳酸鉋、〇 25 138532 • 191 - 200938541 克（9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃_4,5_二基）雙（二苯基磷烷）及 0.08克醋酸鈀，於氬氣下，連續添加至127克4_[5(字氧基） 叶卜定-3-基]-9H-吟唾在100毫升二氧陸園中之溶液内。使反應 混合物回流2又半小時’冷卻至環境溫度，經過矽藻土過濾， 及在減壓下濃縮。使殘留物藉碎膠層析純化，以環己烧與 醋酸乙醋之混合物（80/20體積比）進行溶離，以致能夠獲得 1.1克4-{4-[5-(爷氧基）吡啶_3_基]_9H_咔唑_9基}_2氟基苯甲 腈’呈無色油形式，其特徵為下列： -1H NMR 光譜（400 MHz，5 以 ppm 表示，DMS〇 d6): 5 29 (s，2H) 7.12 (m, 1H) 7.24 (dd, J = 7.0, 1.3 Hz, 1H) 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.32-7.62 (m, 9H) 7.68 (dd, J = 2.9, 1.9 Hz, 1H) 7.78 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H) 8.01 (dd, = 10.4, 2.1 Hz, 1H) 8.25 (m, 1H) 8.39 (d, J = 1.9 Hz, 1H) 8.55 (d, J = 2.9 Hz, 1H) ° -質譜（LC/MS ;方法A):滯留時間Tr (分鐘）=丨22 ; wz = 47〇 [M+H]+。 縻浼4.·將0.47克碳酸鉀與2·6克（22毫莫耳）4-反式-胺基環 己S?連續添加至〇·55克4-{4-[5-(辛氧基风咬_3_基]_阳-叶嗤_9_ 基}-2-氟基苯甲腈在6毫升二甲亞颯中之溶液内。將反應混 合物在微波中於9(TC下加熱1小時20分鐘，然後添加1L5毫 升乙醇’接著為2.2毫升1N氫氧化鈉溶液與2.2毫升3〇%過氧 化氫水溶液。將反應混合物於環境溫度下攪拌1小時，然後 以蒸顧水稀釋。以醋酸乙酯萃取水相兩次，且將合併之有 機相以水與飽和氣化鈉溶液洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及 過滤。在減壓下濃縮濾液，並使所獲得之白色固體藉石夕躁 138532 -192- 200938541 層析純化’以二氯甲烷與甲醇之混合物（97/3)進行溶離，以 致能夠獲得0.3克4-{4-[5-(T氧基V比咬-3-基]_阳_叶唑_9_ 基}-2-[(4-反式-羥基環己基）胺基]苯甲醯胺，呈白色固體形 式’其特徵為下列： -1Η NMR 光譜（4〇〇 ΜΗζ，&lt;5 以 ppm 表示，DMSO-d6) : 1.24 (m， 4H) 1.78 (m，2H) 1.99 (m，2H) 3.33 (m 部份被遮蔽，m) 3.47 (m，1H) 4.47 (d, J = 4.3 Hz, 1H) 5.29 (s, 2H) 6.69 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H) 6.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H) 7.06 (m, 1H) 7.17 (dd, J = 7.2, 1.1 Hz, 1H) 7.30-7.58 (m, 11H) 7.69 (dd, J = 2.9, 1.9 Hz，1H) 7.89 (d，J = 8·5 Hz，1H) 7.96 (寬廣 m, 1H) 8.41 (d, J = 1.9 Hz, 1H) 8.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H) 8.55 (d, J = 2.9 Hz，1H)。 -質譜（LC/MS ;方法A):滞留時間Tr (分鐘）=j 〇6 ; = 583 [M+H]+ 〇 實例68: 4-{4-[5-(;氧基风啶_3_基]_9H_咔唑_9_基卜2七3_羥丙基） 胺基]苯甲醯胺之合成
將0.47克碳酸鉀與1.7克3-胺基-1-丙醇連續添加至〇 55克實 例67階段3中所獲得之4-{4-[5-(爷氧基）吡咬_3_基]_9H-叶唑-9_ 基}-2-氟基苯甲腈在6毫升二甲亞颯中之溶液内。將反應混 合物在微波中於90°C下加熱1小時20分鐘，然後添加115毫 升乙醇，接著為2.2毫升1N氫氧化鈉溶液與2 2毫升3〇%過氧 138532 -193- 200938541 化氫水溶液。將反應混合物於環境溫度下攪拌丨小時，然後 以蒸餾水稀釋。以醋酸乙酯萃取水相兩次，且將合併之有 機相以水與飽和氯化鈉溶液洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及 在減壓下濃縮，並將殘留物以二氯甲烷與二異丙基醚研 製，以致能夠獲得0.29克4-{4-[5-(爷氧基）吡啶各基]-9H-咔唑_9_ 基}-2-[(3-羥丙基）胺基]-苯甲醯胺，呈白色固體形式，其特徵 為下列： -溶點（Kofler工作台）：168°C。 -1H NMR 光譜（400 MHz, &lt;5 以 ppm 表示，DMSO-d6) : 1.73 (m, 2H) 3.19 (m, 2H) 3.50 (m, 2H) 4.48 (t, J = 5.2 Hz, 1H) 5.29 (s, 2H) 6.74 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H) 6.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H) 7.06 (m, 1H) 7.17 (m, 1H) 7.20-7.57 (m, 11H) 7.70 (dd, J = 2.9, 1.8 Hz, 1H) 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H) 7.96 (寬廣 m，1H) 8.41 (d，J = 1.8 Hz, 1H) 8_44 (t, J = 5.4 Hz, 1H) 8.54 (d，J = 2.9 Hz，1H)。 -質譜（LC/MS ;方法A):滯留時間Tr (分鐘）=1.05 ; m/z = 543 [M+H]+ ; 541 [M-H]-。 實例69 : 2-[(3-羥丙基）胺基]-4-{4-[6-(三氟-甲基）峨啶-3-基]-9H-咔唑-9-基}苯甲醯胺之合成
潛段7 :將0.96克[2-三氟曱基吡啶-5-基]二羥基硼烷、4.55 克碳酸鉋及0.13克1，Γ-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵-二氯化 鈀（Π)，為與二氯甲烷之複合物（1/1) [PdCl2(dppf) · CH2C12] ’於 138532 -194- 200938541 氬氣下，連續添加至1.1克實例1階段1中所獲得之4-三氟甲 烷磺醯基氧基咔唑在50毫升二氧陸圜與17毫升水之混合物 中之溶液内。使反應混合物回流5小時，經過矽藻土過濾， 及在減壓下濃縮。接著，使殘留物藉矽膠層析純化，以環 己烷與醋酸乙酯之混合物（85八5體積比）進行溶離，以致能 夠獲得0.54克4_[6-(三氟曱基风啶-3-基]-9H-咔唑，呈淡黃色油 形式，其特徵為下列： -1H NMR 光譜（400 MHz, (5 以 ppm 表示，DMSO-d6): 6.98 (d, J = 〇
7.1 Hz, 1H) 7.11 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H) 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.37 (t, J = 8.2 Hz, 1H) 7.49-7.57 (m, 2H) 7.63 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H) 8.12 (d, J =7.8 Hz, 1H) 8.34 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H) 9.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H) 11.59 (寬廣 s，1H)。 -質譜(LC/MS ;方法A):滞留時間Tr (分鐘）=1.11 ; m/z = 313 [M+H]+ ; 311 [M-H]- 〇 潛瘦2 將0.52克4-溴基-2-氟基笨甲腈、2.14克碳酸絶、0.12 q 克（9,9·二曱基-9Η-二苯并哌喃-4,5-二基）雙（二苯基-磷烷）及39 毫克醋酸鈀，於氬氣下’連續添加至0.54克4-[6-(三氟甲基） 峨啶-3-基]-9Η-咔唑在50毫升二氧陸圜中之溶液内。使反應 混合物回流6小時，冷卻至環境溫度，經過矽藻土過濾，及 在減壓下濃縮。使殘留物藉；ε夕膠層析純化，以環己燒與醋 酸乙酯之混合物（96/4體積比）進行溶離，以致能夠獲得〇 克2-氟基-4-{4-[6-(三氟-曱基）吡啶_3_基]-9Η-咔唑-9-基丨苯曱 腈’呈白色粉末形式’其特徵為下列： -質譜(LC/MS ;方法Β):滞留時間Tr (分鐘）=5 44 ;故=432 138532 -195- 200938541 [M+H]+ ° 麿瘦3/將〇·17克碳酸鉀與〇·64毫升3_胺基i丙醇連續添加 至0.18克2-氟基-4-{4-[6-(三氟甲基风啶_3_基]_9H咔唑_9基戊 甲腈在2毫升二甲亞颯令之溶液内。將反應混合物在微波中 於90C下加熱1小時20分鐘，然後添加42毫升乙醇，接著為 〇·8毫升1N氫氧化鈉溶液與0.8毫升3〇%過氧化氫水溶液。 將反應混合物於環境溫度下攪拌2小時，然後以蒸餾水稀 釋。以醋酸乙酯萃取水相兩次，且將合併之有機相以水與 飽和氣化鈉溶液洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下濃 縮使所獲付之白色固體藉石夕膠層析純化，以二氣甲烧、 乙如及曱醇之混合物（96/2/2體積比）進行溶離，以致能夠獲 得24毫克2-[(3-羥丙基）胺基]·4·{4-[6-(三氟甲基）峨啶_3_基]_9H_ 咔唑-9-基}苯甲醯胺，呈白色固體形式，其特徵為下列： -溶點（Kofler工作台）：180°C。 -1H NMR 光譜（400 MHz，&lt;5 以 ppm 表示，DMS0-d6) : 1.73 (五 重峰，J = 6.5 Hz, 2H) 3.15-3.22 (m，2H) 3.50 (d，J = 6.1 Hz，2H) 4.48 (t， J = 5.1 Hz, 1H) 6.74 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H) 6.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H) 7.07-7.13 (m, 1H) 7.24 (dd, J = 5.3, 3,1 Hz，1H) 7.25 (寬廣 s，1H) 7.29 (d， J = 8.1 Hz, 1H) 7.39-7.50 (m, 2H) 7.56-7.59 (m, 2H) 7.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 7.97 (寬廣 s，1H) 8.15 (d，J = 7.6 Hz，1H) 8.38 (dd，J = 7.9, 1.8 Hz, 1H) 8.45 (t, J = 5.0 Hz, 1H) 9.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H) 〇 -質譜（LC/MS ;方法A):滯留時間Tr (分鐘）=1.09 ; m/z = 505 [M+H]+ ; 503 [M+H]- 〇 實例70 : 4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑-2-基）-9H-咔唑-9-基]-2-[2-(4- 138532 •196- 200938541 經基-1-甲基六氫吡啶斗基）乙胺基]苯甲醯胺之合成
摩段7 ··此方法係按實例31階段2，但使用300毫克根據實 例3階段2所獲得之2_氟基斗[4_(6_氟基_出_苯并咪唑·9基）_9H_ 0 咔唑_9-基]苯甲腈、452毫克4-(2-胺基乙基）小曱基六氫吡啶-4- 醇及789毫克碳酸鉀，在1〇毫升二甲基曱醯胺中，於14〇。〇下 進行3小時。在如實例31階段2中之處理後，獲得527毫克混 合物，將該混合物以本身使用於後續階段，且主要含有 4-[4-(6-氟基-1H-笨并咪唑_2_基）_9H-咔唑_9_基]·2_[2 (4羥基小甲 基六氫峨咬-4-基）乙胺基]苯曱腈，其特徵為下列： -LC/MS (方法〇 :滯留時間=3.41分鐘。 潛授2 .·藉由如實例2階段4中之方法，使用前述階段中 〇 所獲得之粗製化合物、^886毫升1N氫氧化鈉溶液及1.733毫 升30%過氧化氫水溶液，在13·3毫升乙醇與％毫升二甲亞砜 中，於環境溫度下進行1小時，在25克矽膠上藉急驟式層析 純化，以二氣甲烷與在甲醇中之7Μ氨之混合物（9(νι〇體積 比）進行溶離後，獲得80毫克4_[4_(6_氟基·1H_苯并咪唑_2基）_ 9H-咔唑-9-基]-2-[2-(4-羥基-1-曱基六氫吡啶_4_基）乙胺基]苯甲 酿胺’呈白色粉末形式’其特徵為下列： -1H NMR 光譜(400 MHz，DMSO-d6, 5 ppm) : Him (m，4H) 1.70 (t, J - 7.8 Hz, 2H) 2.10 (s, 3H) 2.16-2.26 (m, 2H) 2.28-2.37 (m, 2H) 138532 -197- 200938541 3.18-3.25 (m, 2H) 4.11 (s, 1H) 6.74 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H) 6.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H) 7.09-7.22 (m, 2H) 7.24-7.44 (m, 1H) 7.46 (d, J = 3.9 Hz, 2H) 7.57-7.68 (m, 4H) 7.78-8.02 (m, 2H) 7.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 8.38 (t, J = 5.1 Hz, 1H) 8.63 (寬廣 s，1H) 13.08 (寬廣 s，1H)。 -質譜（LC/MS ;方法C):滯留時間τΓ (分鐘）=2.92 ; m/z = 577 [M+H]+ ; m/z = 575 〇 實例71 : 4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑-2-基）-9H-咔唑-9-基]-2-[2-(l- 羥基環戊基）乙胺基]苯曱醯胺之合成
潛瘦厂·此方法係按實例31階段2，但使用300毫克根據實 例3階段2所獲得之2-氟基-4-[4-(6-氟基-1H-笨并咪嗤-9-基）-9H_ 咔唑-9-基]苯甲腈、92.5毫克1-(2-胺基乙基）環戊醇及789毫克 碳酸鉀’在10毫升二曱基曱醯胺中，於14(rc下進行3小時。 ® 在如實例31階段2中之處理後，獲得581毫克混合物，將該 混合物以本身使用於後續階段，且主要含有4_[4(6_氟基_1H_ 苯并咪唑-2-基）-9H-咔唑-9-基]-2-[2-(l-羥基環戊基）乙胺基]_苯 甲腈，其特徵為下列： -LC/MS (方法〇 :滯留時間=4.82分鐘。 潛瘦2 .·藉由如實例2階段4中之方法，但使用前述階段 中所獲得之粗製化合物、2.12毫升…氫氧化鈉溶液及195毫 升30%過氧化氫水溶液，在u毫升乙醇與μ毫升二甲亞石風 138532 -198- 200938541 中’於環境溫度下進行1小時’在25克矽膠上藉急驟式層析 純化，以二氯甲烷與乙醇之混合物（94/6體積比）進行溶離 後’獲得112毫克4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑—2-基）-9H-咔唑-9-基]·2-[2-(1-羥基環戍基）乙胺基]-苯曱醯胺，呈白色粉末形 式，其特徵為下列： -1Η NMR 光譜（400 MHz，DMSO-d6，5 ppm) : 1.39-1.70 (m，8Η) 1.82 (t, J = 7.6 Hz, 2H) 3.20-3.28 (m, 2H) 4.12 (s, 1H) 6.74 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H) 6.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H) 7.10-7.22 (m, 2H) 7.23-7.42 (m, 1H) 7.46 (d，J = 3.4 Hz, 2H) 7.57-7.67 (m, 4H) 7.83 (寬廣 s，1H) 7.92 (d, J = 8.3 Hz，1H) 7.96 (寬廣 s，1H) 8.42 (t，J = 5.3 Hz, 1H) 8.62 (寬廣 s，1H) 13.08 (寬廣 s，1H)。 -質譜（LC/MS，方法C).滯留時間Tr (分鐘）=3.96 ; m/z = 548 [M+H]+ ； m/z = 546 [M-H]- ° 實例72: 2-(3-羥基-3-甲基丁基胺基）_4_[4々奎淋_3_基）_9H_咔唑_9_ 基]苯甲醯胺之合成
此方法係按實例3階段2 ’但使用153毫克根據實例32階 段1所獲得之2-氟基-4-[4-(喹啉-3-基）-9H-咔唑-9-基]苯曱腈、 153.4毫克碳酸鉀、1.033克5-胺基戊烷_2-醇及0/749克三乙胺在 2毫升二曱亞颯中進行。接著，將〇7〇3毫升1M氫氧化鈉水 溶液、0.681毫升30%過氡化氫水溶液及4毫升乙醇添加至反 應媒質中。在如實例3階段3中之處理，然後於矽膠上藉急 138532 -199- 200938541 驟式層析純化，以二氣甲烷與乙醇之混合物（95/5體積比） 進行溶離，接著自5毫升醋酸乙酯結晶後，因此獲得165毫 克2-(3-羥基-3-甲基丁基胺基）斗[4-(喳啉-3-基）-9H-咔唑-9-基]苯 甲醯胺，呈米黃色固體形式，其特徵為下列： -1H NMR 光譜（400 MHz，DMSO-d6，&lt;5 ppm) ： 1.11 (s, 6H) 1.66-1.77 (m, 2H) 3.16-3.25 (m, 2H) 4.28 (s, 1H) 6.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 6.88 (s，1H) 7.02 (t，J = 7.3 Hz，1H) 7.25 (d，J = 7.6 Hz, 1H) 7.28 (寬廣 s, 1H) 7.30 (d, J = 5.6 Hz, 1H) 7.37-7.43 (m, 1H) 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 7.55-7.62 (m，2H) 7.73 (t，J = 7.1 Hz，1H) 7.85-7.94 (m，2H) 7.97 (寬廣 s, 1H) 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H) 8.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 8.39 (t, J = 4.4 Hz, 1H) 8.63 (s，1H) 9.16 (s, 1H)。 -質谱（LC/MS，方法A).滯留時間Tr (分鐘）=1.06 ; m/z = 515 [M+H]+ ； m/z = 513 [M-H]- » 實例73 : 2-[(4-反式-羥基環己基）胺基]-4-[4-(5-羥基吡啶_3_ 基）-9H-咔唑-9-基]苯曱醯胺之合成
將0.19克實例67階段4中所獲得之4-{4-[5-(苄氧基风咬_3_ 基]-9H-咔唑-9-基}-2-[(4-反式-羥基環己基）胺基]苯甲醯胺與 0.16克甲酸銨連續添加至5.2毫克10%鈀/炭在5毫升曱醇中 之懸浮液内。使反應混合物回流2小時，然後經過石夕藻土過 •濾’並以甲醇洗滌。在減壓下濃縮濾液，且藉矽膠層析純 化，以二氣甲烷與甲醇之混合物（95/5體積比）進行溶離，以 138532 -200- 200938541 致能夠獲得94毫克2-[(4-反式-羥基環己基）胺基]-4-[4-(5-羥基 吡啶-3-基）-9H-咔唑-9-基]苯甲醯胺，呈白色固體形式，其特 徵為下列： -1H NMR 光譜（400 MHz，5 以 ppm 表示，DMSO-d6) : 1.15-1.32 (m，4H) 1.78 (寬廣 s·，2H) 1·99 (寬廣 s，2H) 3.33 (寬廣 s，1H) 3.47 (寬廣 s，1Η) 4.47 (d，J = 3·9 Ηζ，1Η) 6.70 (dd，J = 8.3, 2.0 Ηζ，1Η) 6.89 (d, J = 1.7 Hz, 1H) 7.09 (ddd, J = 8.1, 5.7, 2.6 Hz, 1H) 7.14 (d, J = 7.1 Hz, 1H) 7.26 (寬廣 s，1H) 7.33-7.55 (m，6H) 7.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 7.96 (寬廣 s，1H) 8.24 (s，1H) 8.30 (d，J = 2.2 Hz，1H) 8.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H) 10,41 (寬廣 s，1H)。 -質譜（LC/MS，方法B).滞留時間Tr (分鐘）=3.06 ; m/z = 493 [M+H]+ ； 491 [M+H]- 〇 實例74 : 2-[(4-反式-羥基環己基）胺基]_4-{4-[6-(三氟甲基风啶 -3-基]-9H-叶〇坐-9-基}苯甲酿胺之合成
將0.17克碳酸鉀與0.96克4-反式-胺基環己醇連續添加至 0.18克實例69階段2中所獲得之2-氟基_4-{4-[6-(三I甲基）P比 啶-3-基]-9H-咔唑-9-基}苯甲腈在2毫升二曱亞砜中之溶液 内。將反應混合物在微波中於90°C下加熱1小時20分鐘，然 後添加4.2毫升乙醇，接著為0.8毫升…氫氧化鈉溶液與〇8 毫升30%過氧化氫水溶液。將反應混合物於環境溫度下攪 138532 -201 - 200938541 拌2小時，然後以蒸餾水稀釋。以醋酸乙酯萃取水相兩次， 且將合併之有機相以水與飽和氣化鈉溶液洗滌，以硫酸鎂 脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使所獲得之白色固體藉矽膠 層析純化，以二氣甲烷、乙腈及甲醇之混合物（95/2·5/2·5體 積比）進行溶離，以致能夠獲得21毫克2_[(4_反式_羥基環己 基）胺基]-4-{4-[6-(三氟甲基风啶各基]_9Η_咔唑_9基}苯甲醯 胺，呈白色固體形式，其特徵為下列： -1Η NMR 光譜（400 ΜΗζ，5 以 ppm 表示，DMSO-d6) : 1.17-1.32 (m，4H) 1.78 (寬廣 s，2H) 1.99 (寬廣 s.，2H) 3.32 (寬廣 s，1H) 3.47 (寬廣 s” 1H) 4.47 (d，J = 4.4 Hz，1H) 6.70 (dd，J = 8.3, 2.0 Hz, 1H) 6.89 (d, J = 1.7 Hz, 1H) 7.11 (ddd, J = 8.1, 4.9, 3.2 Hz, 1H) 7.24 (dd, J = 7.1, 1.2 Hz, 1H) 7.27 (寬廣 s，1H) 7.30 (d, J = 8.1 Hz，1H) 7.42-7.46 (m, 2H) 7.50-7.62 (m，2H) 7.90 (d, J = 8.3 Hz，1H) 7.97 (寬廣 s，1H) 8.16 (d，J = 8.3 Hz, 1H) 8.38 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H) 8.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H) 9.04 (d, J = 2.0 Hz，1H)。 -質譜（LC/MS;方法A):滯留時間Tr(分鐘）= 1.10: m/z = 545 [M+H]+ ; 543 [M+H]-。 實例75 : 4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑_2-基）-9H-咔唑-9-基]-2-(3-氟 基丙胺基）苯甲酿胺之合成
此方法係按實例3階段3，但使用200毫克根據實例3階段 2所獲得之2-氟基_4·[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑-2-基）-咔唑-9-基] 138532 200938541 苯曱腈、197.3毫克碳酸鉀、1.081克3-氟基丙胺鹽酸鹽及0.963 克二乙胺在2毫升二甲亞颯中進行。接著，將0.904毫升1M 氫氧化鈉水溶液、0.875毫升30%過氧化氫水溶液及4毫升乙 醇添加至反應媒質中。在如實例3階段3中之處理，然後於 矽膠上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與乙醇之混合物 (95/5體積比）進行溶離，接著自2毫升醋酸乙酯結晶後，因 此獲得175毫克4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑_2_基）_咔唑_9基]_2 (3_ 氟基丙胺基）苯甲醯胺，呈灰白色固體形式，其特徵為下列： -質譜（LC/MS;方法A):滞留時間Tr (分鐘）=〇92; [Μ+Η]+ ; πι/ζ = 494 。 實例76 : 2-(3-氟基丙胺基)_4_[4七奎啉各基）_9H_咔唑_9基]笨曱 醯胺之合成
〇 &amp;方去係知Μ例3階段3，但使用196.8毫克根據實例32 P皆 段1所獲得之2-氟基邻七套淋各基）_9Η•叶嗤冬基]苯甲猜、 赃3毫克碳酸卸，克3·氟基丙胺鹽酸鹽及〇963克三乙 胺在2毫升二甲亞石風中進行。接著’將娜毫升1Μ氫氧化 納水溶液、嶋毫升30%過氧化氣水溶液及4毫彳乙醇添加 至反應媒質中。在如實例3階段3中之處理，然後於石夕膠上 藉心驟式層析純化’以二氣甲燒與乙醇之混合物(娜體積 比）進行溶離，接著自1奎林紐 毫升醋酸乙酯結晶後，因此獲得185 毫克2-(3-氟基丙胺基）邻七奎啦_3基）9时峡冬基]苯甲酿 138532 -203- 200938541 胺，呈灰白色固體形式，其特徵為下列： -1H NMR 光譜（400 MHz，DMSO-d6) 6 ppm 1.88-2.07 (m，2H) 3.23-3.35 (m, 2H) 4.55 (dt, J = 47.4, 5.9 Hz, 2H) 6.79 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H) 6.91 (d, J = 1.7 Hz, 1H) 7.02 (t, J = 7.9 Hz, 1H) 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 7.30 (dd，J = 6.6, 1.7 Hz, 1H) 7.33 (寬廣 s” 1H) 7.40 (t, J = 8.2 Hz， 1H) 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.54-7.62 (m, 2H) 7.73 (ddd, J = 8.1, 7.0, 1.1 ❹
Hz, 1H) 7.88 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.3 Hz, 1H) 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 8.00 (寬廣 s, 1H) 8.14 (d，J = 7.8 Hz，1H) 8.19 (d，J = 8.3 Hz, 1H) 8.52 (t，J = 5.6 Hz, 1H) 8.63 (d，J = 2.2 Hz，1H) 9.15 (d，J = 2.2 Hz，1H)。 -質譜（LC/MS ;方法A):滯留時間τΓ (分鐘）=1.12 ; m/z = 489 醯胺之合成
[M+H]+ ; m/z = 487 [M-H]-。 實例77 : 2-(2-氟基乙胺基）_4_[4七奎啉各基）_9H咔唑_9基]笨甲
此方法係按實例3階段2，但使用196·8毫克根據實例32階 •ί又1所獲得之2-氟基-4-[4-(喹啉_3_基）_9Η-咔唑-9-基]苯甲腈、 197.3毫克碳酸鉀、0 948 n敗基乙胺鹽酸鹽及〇獨克三乙 胺在2毫升二Τ亞颯中進行。接著，將咖毫升ιμ氮氧化 納水溶液、嶋毫升3G%過氧化氫水錢及&quot;升乙醇添加 至反應媒質中。在如實例3階段3中之處理，然後於矽膠上 藉急驟式層析純化，以二氯曱烧與乙醇之混合物（體積 比）進行溶離，接著自1毫升醋酸乙醋結晶後，因此獲得165 138532 •204· 200938541 毫克2-(2-氟基乙胺基）-4-[4-(喹啉-3-基）-9Η-咔唑-9-基]苯甲醯 胺，呈灰白色固體形式，其特徵為下列： -1Η NMR 光譜（400 MHz, DMSO-d6) &lt;5 ppm 3.52 (dq，J = 27.9, 5.1 Hz, 2H) 4.61 (dt, J = 47.7, 4.6 Hz, 2H) 6.82 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H) 6.99 (d, J = 1.7 Hz, 1H) 7.02 (t, J = 7.8 Hz, 1H) 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 7.30
(dd，J = 5.9, 2.2 Hz，1H) 7.35 (寬廣 s, 1H) 7.40 (t，J = 8.3 Hz，1H) 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 7.54-7.64 (m, 2H) 7.73 (t, J = 7.1 Hz, 1H) 7.88 (ddd, J Ο =8.4, 7.0, 1.5 Hz, 1H) 7.95 (d，J = 8.3 Hz，1H) 8.03 (寬廣 s，1H) 8.14 (d，
J = 7.6 Hz, 1H) 8.19 (d, J = 8.6 Hz, 1H) 8.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H) 8.67 (t, J =5.6 Hz，1H) 9.15 (d，J = 2.2 Hz，1H)。 實例78 :獲得[Φ〇奎啉_3_基）_9H_咔唑·9_基]芳基羧醯胺之化合 物庫-施用至5-[4-〇|:琳-3-基）-9Η-咔唑-9-基]吡啶-2-醯胺之合成
40份不同[4-(喹啉_3_基）_9Η_咔唑冬基]_芳基羧醯胺類型衍 生物之化合物庫可根據下文圖式製成， Ο
及藉由根據下列擬案之程序進行： 潛浼厂於250毫升三頸燒瓶中，在氬大氣下，將8〇〇毫克 在油中之60%氫化鈉於1〇毫升庚烷中攪拌5分鐘，接著，將 混合物藉由沉降析出15分鐘而分離。以吸量管移除上層清 138532 •205· 200938541 液。然後分次添加80毫升無水二甲基甲醯胺，接著為2 944 克實例2階段1中所獲得之4七奎啉_3_基）_911_咔唑，歷經如分 鐘。將反應媒質攪拌，直到不再放出氫氣為止。將所獲得 之溶液區分成40份2毫升之相同試樣，將其各轉移至5毫升 管式反應器中。在氬大氣下，將〇.25毫莫耳不同芳基氟化物 添加至各管件中。將管式反應器經隔片密封，然後在⑹^ 下加熱過夜。接著，將0.1毫升三氟醋酸添加至各管式反應 器中。將所獲得之40份反應媒質以平行方式萃取，其方式 ❹是添加20毫升醋酸乙酯，以10毫升5%碳酸氫鈉水溶液洗 滌，以硫酸鎂藥筒脫水乾燥，及在減壓下蒸發至乾涸。使 如此獲得之40份殘留物藉由超臨界層析，以平行方式純化， 以致能夠獲得40份[4-〇奎啉-3-基）-9H-叶唑-9-基]芳基腈類，使 用於階段2中。 /¾厶2 .將階段1中所獲得之4〇份芳基腈類轉移至四十個 5毫升管式反應器中。其中，使其溶於3毫升乙醇與二甲亞 颯之混合物⑺1體積比）中。然後，將0.25毫升2N氫氧化鈉 水溶液與0.5毫升30-35%過氧化氫水溶液添加至各管式反應 器中。在環境溫度下攪拌丨小時後，將4〇份反應媒質以平行 方式举取，其方式疋添加20毫升醋酸乙醋，以1〇毫升1〇% 氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂藥筒脫水乾燥，及在減壓下 蒸發至乾涸。因此獲得40份[4-〇4啉-3-基）-9H-咔唑-9-基]芳基 羧醯胺。 實例78係在此化合物庫内製成，且因此獲得37 2毫克 5-[4-〇奎》林-3-基）-9H-味峻_9_基]p比咬_2_酿胺，實例78，呈淡米 138532 • 206 - 200938541 黃色粉末形式，其特徵為下列： -1H NMR 光譜（DMSO, 500 MHZ，&lt;5 ppm): 9.20 (d，J = 2.3 Hz, 1H), 9.02 (m, 1H), 8.68 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.39 (m, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.91 (td, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.62 (dt, J = 8.7, 7.6 Hz, 1H), 7.56 (d, 8.1 Hz, 1H), 7.45 (d, 8.1 Hz, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.36 (dm, J = 7.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz，1H)，7.01 (m, 1H)。 實例79 : 4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑_2-基）_9H-咔唑-9-基]-2-[2-(吡 咬-2-基）乙胺基]苯甲酿胺之合成
此方法係按實例3階段3，但使用25〇毫克根據實例3階段 2所獲得之2-氟基斗[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑_2_基&gt;9H_咔唑_9_ 基]笨曱腈、247.6毫克碳酸鉀及^湃克^工胺基乙基）吡啶在 2.5¾升二甲亞颯中進行。接著，將U3i毫升im氫氧化鈉水 溶液、1.094毫升遍過氧化氫水溶液及6毫升乙醇添加至反 應媒質中。在如實例3階段3中之處理，然後於矽膠上藉急 驟式層析純化’以二氣曱烷與乙醇之混合物（從96/4至 體積比)進行溶離，接著自5毫升二異丙基醚結晶後，因此 獲得261毫克4_[4-(6_氟基_1H_苯并咪唑_2基咔唑参 基]-2-[2-(吡啶冬基）乙胺基]苯甲醯胺，呈米黃色固體形式， 其特徵為下列： 138532 -207 - 200938541 -TLC，於矽膠上：Rf = 0.27 (二氯甲烷/乙醇95/5)。 -1H NMR 光譜（400 MHz, DMSO-d6，δ ppm) * 3.05 (t, J = 6.8 Hz, 2H) 3.54 (q, J = 6.6 Hz, 2H) 6.75 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H) 6.93 (d, J = 1.7
Hz, 1H) 7.11-7.22 (m，3H) 7.27 (寬廣 s，1H) 7.31 (d，J = 7.6 Hz，1H) 7.42-7.55 (m，3H) 7.57-7.80 (m，5H) 7.91 (d，J = 8.3 Hz, 1H) 7.96 (寬廣 s, 1H) 8.43 (d, J = 4.2 Hz, 1H) 8.54 (t, J = 5.4 Hz, 1H) 8.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 13.08 (寬廣 s, 1H)。 -質譜(LC/MS ;方法A):滯留時間Tr (分鐘）=0.68 ; m/z = 541 [M+H]+ ; m/z = 539 〇 實例80 : 4-[4十奎啉-3-基)-9H-叶唆-9-基]-2-[2-(吡啶-2-基）乙胺基] 苯曱醯胺之合成
此方法係按實例3階段3 ’但使用250毫克根據實例32階 段1所獲得之2-氟基-4-[4-(喹啉-3-基）-9H-咔唑-9-基]苯曱腈、 250.7毫克碳酸鉀及1477克2_(2胺基乙基）吡啶在2 5毫升二甲 亞颯中進行。接著，將1.149毫升1M氫氧化鈉水溶液、1.111 毫升30%過氧化氫水溶液及6毫升乙醇添加至反應媒質中。 在如實例3階段3中之處理，然後於矽膠上藉急驟式層析純 化’以二氯甲燒與乙醇之混合物（95/5體積比）進行溶離，接 著自5毫升二異丙基醚結晶後’因此獲得167毫克4 [4 (喹啉 -3-基）-9Η-叶嗤_9_基]_2_[2七比啶_2_基）乙胺基]苯曱醯胺，呈白色 138532 •208· 200938541 結晶形式，其特徵為下列： -TLC，於矽膠上：Rf ：= 0.29 (二氯甲烷/乙醇95/5)。 -1H NMR 光譜（400 MHz, DMSO-dg，δ ppm) ： 3.06 (t, J = 6.8 Hz, 2H) 3.51-3.59 (m, 2H) 6.78 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H) 6.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H) 7.03 (t, J = 8.1 Hz, 1H) 7.19 (ddd, J = 7.5, 4.9, 1.1 Hz, 1H) 7.23-7.35 (m, 4H) 7.40 (t, J = 8.3 Hz, 1H) 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 7.55-7.62 (m, 2H) 7.68 (td, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H) 7.73 (t, J = 8.1 Hz, 1H) 7.85-7.93 (m, 2H) 7.% (寬廣 s，1H) 8.14 (d，J = 7.6 Hz, 1H) 8.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 8.44 (ddd, J = 4.9, 1.7, 1.0 Hz, 1H) 8.54 (t, J = 5.5 Hz, 1H) 8.63 (d, J = 1.7 Hz, 1H) 9.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H) 〇 -質譜（LC/MS ;方法A):滯留時間Tr (分鐘）=0.88 ; m/z = 534 [M+H]+ 〇 實例81: 4-[4-(6-氟基-1H-笨并咪唑_2-基）-9H-咔唑-9-基]-2-[(峨啶 -2-基甲基）胺基]苯曱醯胺之合成
此方法係按實例3階段3，但使用150毫克根據實例3階段 2所獲得之2-氟基-4-[4-(6-氟基4H-苯并咪唑-2-基）-咔唑_9-基] 苯曱腈、148毫克碳酸鉀及〇.772克2_(胺基甲基风啶在2毫升 二甲亞砜中進行。接著，將0.678毫升1M氫氧化鈉水溶液、 0.656毫升30%過氧化氫水溶液及3毫升乙醇添加至反應媒 質中。在如實例3階段3中之處理，然後於矽膠上藉急驟式 層析純化，以二氣甲烷與氨在甲醇中之7河溶液之混合物 138532 200938541 (從95/5至80/20體積比）進行溶離，接著自2毫升醋酸乙酯結 晶後，因此獲得75毫克4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑-2-基）-9H-咔 唑-9-基]-2-[〇比啶-2-基甲基）胺基]苯甲醯胺，呈米黃色固體形 式，其特徵為下列： -1H NMR 光譜(400 MHz, DMSO-d6，δ ppm) ： 4.55 (d, J = 5.9 Hz, 2H) 6.74 (d, J = 1.5 Hz, 1H) 6.79 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H) 7.09-7.21 (m, 3H) 7.30-7.43 (m, 5H) 7.49 (t, J = 7.8 Hz, 1H) 7.56-7.65 (m, 2H) 7.80-7.87
(m，2H) 7.94 (d，J = 8.3 Hz，1H) 8.03 (寬廣 s，ih) 8.47-8.57 (m，2H) 9.09 (t，J = 6.0 Hz，1H) 13.06 (寬廣 s，1H)。 -質譜(LC/MS ;方法A):滯留時間Tr (分鐘）=0.73 ; m/z = 527 [M+H]+ ; m/z = 525 [M-H]-。 實例 82 : 4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪哇-2-基）-91^卡唾-9-基]-2-[2-(lH- 咪唑-1-基）乙胺基]笨曱醯胺之合成
此方法係按實例3階段3，但使用150毫克根據實例3階段 2所獲得之2-氟基-4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑_2_基）咔唑_9基]苯 甲腈、148毫克碳酸鉀、L314克2_(m•咪唑_丨基）乙胺二鹽酸 鹽及1.445克三乙胺在2毫升二甲亞颯中進行。接著，將 毫升1M氫氧化鈉水溶液、0.656毫升3〇%過氧化氫水溶液及3 毫升乙醇添加至反應媒質中。在如實例3階段3中之處理， 然後於㈣上藉急驟式層析純化，以二氣甲院與乙醇之: 138532 -210- 200938541 合物（90/10體積比）進行溶離，接著自2毫升醋酸乙酯結晶 後，因此獲彳于130毫克4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪嗤-2-基）-9H-叶嗤 -9-基]-2-[2-(1Η-咪唑-1-基）乙胺基]苯并_醯胺，呈米黃色固體形 式，其特徵為下列： -1H NMR 光譜(400 MHz，DMSOI 5 ppm) ·· 3.56 (q，j = 5.4 Hz, 2H) 4.20 (t, J = 5.6 Hz, 2H) 6.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 6.86 (s, 1H) 6.95 (s, 1H) 7.12-7.22 (n^H) 7.33 (寬廣 s，ih) 7.45 (寬廣 s, 2H) 7.57-7.67 (m， 5H) 7.82 (寬廣 s，1H) 7.92 (d，J = 7.8 Hz，1H) 8.01 (寬廣 s, 1H) 8.56-8.66 (m，2H) 13.08 (寬廣 s.，1H)。 -質譜(LC/MS ;方法〇 :滯留時間Tr (分鐘）=2.91 ; = 53〇 [M+H]+ ； m/z = 528 [M-H]- ° 實例 83: 4-[4-(6-氟基-1H-笨并咪唑 _2-基）-9H-咔唑-9-基]-2-(2,2,6,6- 四甲基-1H-六氫吡啶-4-基胺基；j苯曱醯胺之合成
此方法係按實例3階段3，但使用250毫克根據實例3階段 2所獲得之2-氟基-4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑_2-基）-咔唑-9-基] 苯甲腈、247.6毫克碳酸鉀及j 86克4_胺基_2 2,6 6四曱基六氫 吡啶，在2.5毫升二甲亞砜中，於微波中，在11〇它下進行五 小時30分鐘。接著，將1131毫升1M氫氧化鈉水溶液、丨 毫升30%過氧化氫水溶液及6毫升乙酵添加至反應媒質中。 在如實例3階段3中之處理，然後於矽膠上藉急驟式層析純 化，以二氯甲烷與氨在曱醇中之7M溶液之混合物（95/5體積 138532 -211 - 200938541 比）進行溶離，接著自ίο毫升二異丙基醚結晶後，因此獲得 M2 毫克 4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑-2-基）-9H-咔唑-9-基]-2-(2,2,6,6- 四曱基-lH-六氫吡啶-4-基胺基]苯曱醯胺，呈微細淡褐色結 晶形式，其特徵為下列： -TLC ’於矽膠上：Rf = 0.43 (二氣甲烷/甲醇中之7M氨 90/10)。 -1H NMR 光譜（400 MHz，DMSO-d6，δ ppm) : 1.02-1.08 (m, 14H) 1.95 (d, J = 10.0 Hz, 2H) 3.72-3.83 (m, 1H) 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 6.95 (s’ 1H) 7.11-7.23 (m，2H) 7.29 (寬廣 s, 1H) 7.43-7.56 (m，3H) 7.58-7.78 (m，4H) 7.93 (d，J = 8.3 Hz，1H) 7.99 (寬廣 s，1H) 8.36 (d，J = 7.3 Hz， 1H) 8.59 (d，J = 7.8 Hz，1H) 13.08 (寬廣 s，ih)。 -質譜（LC/MS;方法A):滯留時間Tr(分鐘）= 〇·69;心=575 [Μ+Η]+ ; m/z = 573 [Μ-Η]-。 實例 84 . 4-[4-〇奎淋-3-基）-9Η-咔唑-9-基]-2-(2,2,6,6-四曱基-1Η-六 氫吡啶-4-基胺基]苯甲醯胺之合成
此方法係按實例3階段3，但使用250毫克根據實例32階 段1所獲得之2-氟基-4-[4-〇奎啉！基）吟唑-9-基]苯曱腈、251毫 克碳酸鉀及1.891克4-胺基_2,2,6,6_四甲基六氫吡啶在2 5毫升 一甲亞颯中進行。接著，將115毫升1M氫氧化鈉水溶液、 1.113宅升30%過氧化氫水溶液及6毫升乙醇添加至反應媒 質中。在如實例3階段3中之處理，然後於矽膠上藉急驟式 138532 ‘212- 200938541 層析純化，以二氣曱烷與氨在甲酵中之7M溶液之混合物 (96/4體積比）進行溶離，接著自10毫升二異丙基醚結晶後， 因此獲得306毫克4-[4七奎琳-3-基）-9H-p卡峻-9-基]-2-(2,2,6,6-四甲 基-1H-六氫p比咬-4-基胺基]苯曱醯胺，呈微細淡褐色結晶形 式，其特徵為下列： -TLC ’於矽膠上：Rf = 0.13 (二氣甲烷/甲醇中之7M氨 95/5)。 -1H NMR 光譜（400 MHz, DMSO-d6，5 ppm) : 1.04-1.10 (m，14H) 1.96 (dd, J = 12.0, 2.4 Hz, 2H) 3.73-3.85 (m, 1H) 6.81 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H) 6.99 (s，1H) 7.03 (t, J = 7.5 Hz, 1H) 7.25 (d, J = 8,1 Hz, 1H) 7.28 (寬 廣 s，1H) 7.31 (d，J = 6.8 Hz，1H) 7.41 (t，J = 7.8 Hz, 1H) 7.53-7.67 (m, 3H) 7.73 (t, J = 7.7 Hz, 1H) 7.88 (t, J = 8.2 Hz, 1H) 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 7.98 (寬廣 s，ih) 8.13 (d，J = 7.8 Hz，1H) 8.19 (d，J = 8.6 Hz, 1H) 8.37 (d，J = 7.6 Hz’ 1H) 8.63 (d，J = 1.7 Hz，1H) 9.16 (d，J = 2.2 Hz, 1H)。 -質譜（LC/MS ;方法〇 :滞留時間Tr (分鐘）=3.50 ; m/z = 568 [M+H]+ ; m/z = 566 [M-H]- ° 實例85 : 4-[4-(6-氟基-ih-苯并咪唑_2-基）-9H-咔唑-9-基]-2- (1，2’2’6’6-五曱基_出_六氫吡啶_4基胺基]苯甲醯胺之合成
此方法係按實例3階段3，但使用150毫克根據實例3階段 2所獲传之2-氟基_4_[4 (6氟基_1H苯并咪唑_2基）咔唑_9基] 138532 •213- 200938541 〇 苯甲腈、148笔克碳酸鉀及〇 486克4胺基-12,2,6 6五甲基六氫 吡啶，在1.5毫升二曱亞颯中，於微波中，在11〇r下進行1 小時30分鐘。接著，將0.678毫升1M氫氧化鈉水溶液、〇656 毫升30%過氧化氫水溶液及3 5毫升乙醇添加至反應媒質 中。在如實例3階段3中之處理，然後於矽膠上藉急驟式層 析純化’以二氣甲烷與乙醇之混合物之梯度液（從95/5至 85/15體積比）進行溶離，接著自1〇毫升二異丙基醚結晶後， 因此獲仔56.5毫克4-[4-(6-氟基-1H-苯并米唾-2-基）-9H-叶峻-9_ 基]-2-(1，2,2,6,6-五甲基-1私六氫吡啶_4-基胺基]苯甲醯胺，呈微 細淡褐色結晶形式’其特徵為下列： -TLC ’於矽膠上：Rf = 〇.09 (二氣曱烷/乙酵9〇/1〇)。 -1H NMR 光譜(400 MHz, DMSO-d6+ TFA，5 ppm) : 1.35 (s，6H) 1.48 (s, 6H) 1.73 (t, J = 12.5 Hz, 2H) 2.32 (d, J = 12.7 Hz, 2H) 2.75 (s, 3H) 4.09 (t, J = 11.7 Hz, 1H) 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 7.20 (s, 1H) 7.27 (t, J = 7.6 Hz, 1H) 7.54-7.61 (m, 2H) 7.64-7.81 (m, 4H) 7.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 7.95 (d, J = 7.3 Hz, 1H) 8.01-8.08 (m, 2H) 〇 -質譜(LC/MS ;方法A):滯留時間Tr (分鐘）=0.74 ; m/z = 589 [M+H]+ ； m/z = 587 [M-H]-= 實例86 : 2-[(吡啶-2-基甲基）胺基]-4-[4-〇奎啉-3-基）-9H-咔唑-9-基]苯甲醯胺之合成
此方法係按實例3階段3，但使用150毫克根據實例32階 138532 -214· 200938541 丰又1所獲付之2-氣基-4-[4十套淋-3-基）叶唾_9_基]苯甲腈、150.5 毫克碳酸鉀及0.785克2-(胺基甲基）p比咬在2毫升二曱亞颯中 進行。接著’將0.69毫升1M氫氧化鈉水溶液、0 667毫升3〇% 過氧化氫水溶液及3毫升乙醇添加至反應媒質中。在如實例 3階段3中之處理，然後於矽膠上藉急驟式層析純化，以二 氣曱烷與在曱醇中作成7M溶液之氨之混合物（從90/10至 80/20體積比）進行溶離，接著自1毫升醋酸乙酯與3毫升二 異丙基醚結晶後’因此獲得95毫克2-[(吡啶-2-基曱基）胺基]-4-[4-(喹啉-3-基）-9H-咔唑-9-基]苯甲醯胺，呈米黃色固體形式， 其特徵為下列： -1H NMR 光譜（400 MHz, DMSO-d6，δ ppm) ： 4.56 (d, J = 5.9 Hz, 2H) 6.75 (d, J = 1.7 Hz, 1H) 6.81 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H) 6.99 (t, J = 7.6
Hz，1H) 7.17-7.22 (m，2H) 7.24-7.31 (m，3H) 7.33-7.37 (m，1H) 7.37 (寬 廣 s，1H) 7.41 (d，J = 7.8 Hz, 1H) 7.47 (dd，J = 8.3, 7.3 Hz，1H) 7.72 (t，J =8.1 Hz, 1H) 7.80-7.91 (m, 2H) 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 8.03 1H) 8.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H) 8.18 (d, J = 8.6 Hz, 1H) 8.52 (d, J = 4.9 Hz, 1H) 8.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H) 9.10 (t, J = 6.1 Hz, 1H) 9.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H)。 -質譜（LC/MS ;方法A):滯留時間Tr (分鐘）=0.93 ; m/z = 520 [M+H]+ ； m/z = 518 [M-H]- ° 實例87 : 2-[2-(lH-咪唑-1-基）乙胺基]-4-[4-(喳啉-3-基）-9H-咔唑-9-基]苯甲醯胺之合成 138532 -215- 200938541
此方法係按實例3階段3，但使用15〇毫克根據實例义階 #又1所獲得之2-氟基-4-[4-〇套》林-3-基）叶嗤-9-基]笨甲腈、15〇 5 毫克碳酸鉀、1.336克2_(1H-咪唑小基）乙胺二鹽酸鹽在2毫升 二甲亞砜中進行。接著，將〇·69毫升1M氫氧化鈉水溶液、 © 0.667毫升30%過氧化氫水溶液及3毫升乙醇添加至反應媒 質中。在如實例3階段3中之處理，然後於矽膠上藉急驟式 層析純化’以二氣甲烷與乙醇之混合物（9〇/1〇體積比）進行 溶離’接著自1毫升醋酸乙酯與3毫升二異丙基醚結晶後， 因此獲得130毫克2-[2-(1Η-咪唑-1-基）乙胺基]冰[4-(喹啉各 基）-9H-咔唑-9-基]苯甲醯胺，呈米黃色固體形式，其特徵為 下列： -1H NMR 光譜（400 MHz, DMSO-d6，δ ppm) : 3.53-3.60 (m，2H) 4.21 (t, J = 6.1 Hz, 2H) 6.80 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H) 6.87 (s, 1H) 6.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H) 7.03 (t, J = 7.9 Hz, 1H) 7.19 (s, 1H) 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.30 (dd, J = 6.8, 1.2 Hz, 1H) 7.34 (寬廣 s，1H) 7.40 (t, J = 8.1 Hz， 1H) 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.54-7.63 (m, 3H) 7.73 (t, J = 8.1 Hz, 1H) 7.89 (ddd，J = 8.4, 7.0, 1.2 Hz, 1H) 7_93 (d，J = 8.3 Hz, 1H) 8.01 (寬廣 s, 1H) 8.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 8.19 (d, J = 8.6 Hz, 1H) 8.60 (t, J = 5.9 Hz, 1H) 8.62 (d, J = 2.2 Hz, 1H) 9.15 (d, J = 2.2 Hz, 1H)= -質譜（LC/MS ;方法A):滯留時間Tr (分鐘）=0.81 ; m/z = 523 138532 -216- 200938541 [M+H]+ ; m/z = 521 [M-Η]-。 實例88 ·· (1，2,2,6,6-五甲基-1H-六氫吡啶_4·基胺基M_[4十奎啉各 基）-9H』卡唑_9-基]-2-苯曱醯胺之合成
此方法係按實例3階段3，但使用1476毫克根據實例32階 Ο 段1所獲得之2-氟基_4-[4-(峻啉-3-基户卡唑-9-基]苯甲腈、148毫 克碳酸鉀及0.486克4-胺基-1，2,2,6,6-五甲基六氫吡啶，在L5毫 升二曱亞砜中，於微波中’在110〇c下進行1小時又3〇分鐘。 接著’將0.678毫升1M氫氧化鈉水溶液、0.656毫升3〇%過氧 化氫水溶液及3.5毫升乙醇添加至反應媒質中。在如實例3 階段3中之處理，然後於矽膠上藉急驟式層析純化，以二氣 曱烷與乙醇之混合物（95/5體積比）進行溶離’接著自κ)毫升 二異丙基謎結晶後’因此獲得61.9毫克（1,2,2,6,6-五曱基-111-® 六氫？比咬冬基胺基]-4-[4-〇奎p林-3-基）-9H-叶嗤-9-基]-2-苯甲醯 胺’呈微細灰白色結晶形式，其特徵為下列： -TLC，於矽膠上：Rf = 0.21 (二氣曱烷/乙醇95/5)。 -1H NMR 光譜（400 MHz，DMSO-d6，δ ppm) ： 0.96 (s, 6H) 1.12 (s, 6H) 1.27 (t, J = 10.8 Hz, 2H) 1.97 (d, J = 10.3 Hz, 2H) 2.16 (s, 3H) 3.61-3.76 (m, 1H) 6.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 6.99 (s, 1H) 7.03 (t, J = 7.6 Hz, 1H) 7.25 (d，J = 8.3 Hz，1H) 7.28 (寬廣 s，1H) 7.31 (d，J = 6.8 Hz, 1H) 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 1H) 7.53-7.67 (m, 3H) 7.73 (t, J = 7.6 Hz, 1H) 7.88 (t, 138532 -217- 200938541 J = 7.6 Hz，1H) 7.94 (d，J = 8.8 Hz JH) 7.99 (寬廣 s，1H) 8.13 (d，J = 8.3
Hz, 1H) 8.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 8.36 (d, J = 7.3 Hz, 1H) 8.63 (s, 1H) 9.15 (d，J = 1.5 Hz，1H)。 -質讚（LC/MS ;方法A):滯留時間Tr (分鐘）=0.88 ; m/z = 582 [M+H]+ 〇 實例 89. 4-[4-(6-|l 基-1H-苯并咪唾-2-基）-91^卡唾-9-基]_2-(3(r，s)_ 羥基環己基-1(R，S)-胺基）苯甲醯胺之合成
此方法係按實例3階段3，但使用200毫克根據實例3階段 2所獲得之2-氟基-4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑-2-基）咔唑冬基]苯 甲腈、263毫克碳酸鉀及0.658克3(R，S)_胺基環己_1(R S)_醇，在 4.7毫升二甲亞砜中，於微波中’在下進行j小時又3〇 分鐘。接著’將0.952毫升1M氫氧化納水溶液、0.875毫升30% 〇 過氧化氫水溶液及9.5毫升乙醇添加至反應媒質中。在如實 例3階段3中之處理，然後於矽膠上藉急驟式層析純化，以 二氣甲烷與乙醇之混合物之梯度液（從94/6至92/8體積比） 進行溶離’接著自1〇毫升二異丙基醚結晶後，因此獲得98 7 毫克4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑-2-基）-9H-咔唑-9-基]-2-(3(R，S)-羥 基環己基-1(R，S)-胺基）苯甲醯胺，呈微細淡褐色結晶形式， 其特徵為下列： -几0 ’於矽膠上：Rf = 〇.ll(二氯曱烷/乙醇95/50)。 -1HNMR 光譜（4〇〇MHzDMS〇-d6+TFA，δ ppm): 1.10-1.29 (m, 138532 •218· 200938541 2H) 1.63-1.85 (m, 4H) 1.93-2.26 (m, 2H) 3.35-3.47 (m, 1H) 3.73-3.92 (m, 1H) 6.82-6.89 (m, 1H) 6.93-7.01 (m, 1H) 7.26 (ddd, J = 8.0, 5.8, 2.3 Hz, 1H) 7.52-7.61 (m, 3H) 7.67-7.90 (m，5H) 7.98-8.06 (m，2H)。 -質譜(LC/MS ;方法A):滯留時間Tr (分鐘）=0.85 ; m/z = 534 [M+H]+ ； m/z = 532 [M-H]- ° 實例90 : 4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑-2-基）-9H-咔唑-9-基]-2-(2-經 基-2-曱基丙胺基）苯甲醯胺之合成
此方法係按實例3階段3，但使用150毫克根據實例3階段 2所獲得之2-氟基-4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑-2-基）咔唑-9-基]苯 甲腈、148亳克碳酸鉀及047/克^胺基_2_甲基丙_2醇，在2 毫升二曱亞颯中，於微波中，在115°C下進行1小時又15分 鐘。接著，將0.678毫升1M氫氧化鈉水溶液、〇.656毫升3〇% 過氧化氫水溶液及3毫升乙醇添加至反應媒質中。在如實例 3階段3中之處理’然後於矽膠上藉急驟式層析純化，以二 氯甲烷與乙醇之混合物（95/5體積比）進行溶離，接著&amp;1毫 升醋酸乙酯與4毫升二異丙基醚結晶後，因此獲得85毫克 4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑-2-基）-9H-咔唑-9-基]-2-(2-羥基-2-甲基 丙胺基）苯甲醯胺，呈淡米黃褐色固體形式，其特徵為下列： -1H NMR 光譜（4〇〇 MHz, DMSO-t^，5 ppm): 1.17 (s，6H) 3.04 (d, J = 5.4 Hz, 2H) 4.52 (s, 1H) 6.71 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H) 6.89 (d, J = 2.0 Hz，1H) 7.10-7.21 (m，2H) 7.25 (寬廣 s, 1H) 7.34_7.53 (m，3H) 7 57_7 67 138532 •219· 200938541 (m, 3H) 7.84 (dd, J = 8.6, 5.1 Hz, 1H) 7.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 7.96 ( % 廣 s，1H) 8.58-8.69 (m，M) 13.08 (寬廣 s, 1H)。 -質譜（LC/MS ;方法A):滞留時間Tr (分鐘）=〇 84 ; jjj/z = 5〇8 [M+H]+ ； m/z = 506 [M-H]- ° 實例91 : (2-羥基-2-甲基丙胺基）_4·[4七奎啉_3_基）_9H咔唑冬 基]-2-苯甲醯胺之合成
此方法係按實例3階段3，但使用15〇毫克根據實例32階 段1所獲得之2-氟基冰[4-〇奎啉-3-基）-9H-咔唑-9-基]苯甲腈、 155·5毫克碳酸鉀及0.485克1-胺基-2-甲基丙-2-醇，在2毫升二 曱亞颯中，於微波中’在1〇〇〇c下進行1小時。接著，將〇 69 毫升1M氫氧化鈉水溶液、〇.667毫升3〇%過氧化氫水溶液及3 毫升乙醇添加至反應媒質中。在如實例3階段3中之處理， 〇 然後於矽膠上藉急驟式層析純化，以二氣甲烷與氨在曱醇 中之7M溶液之混合物（從95/5至80/20體積比）進行溶離，接 著自1毫升醋酸乙酯與4毫升二異丙基醚結晶後，因此獲得 155毫克（2-經基-2-曱基丙胺基）_4-[4七奎琳-3-基）-9H-叶嗤-9- 基]-2-本曱酿胺，呈微細淡褐色結晶形式，其特徵為下列： -1H NMR 光譜（400 MHz，DMSO-d6，5 ppm): 1.17 (s，6H) 3.05 (d， J = 5.4 Hz，2H) 4.52 (s，1H) 6.73 (dd，J = 8.2, 1.8 Hz，1Η) 6.91 (d，J = 1.7 Hz，1H) 7.02 (t，J = 7.5 Hz，1H) 7.25 (d，J = 8.1 Hz，1H) 7.27 (寬廣 s， 1H) 7.30 (dd, J = 6.8, 1.2 Hz, 1H) 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 1H) 7.46 (d, J = 8.3 138532 -220- 200938541
Hz, 1H) 7.53-7.62 (m, 2H) 7.73 (t, J = 8.1 Hz, 1H) 7.86-7.92 (m, 2H) 7.96 (寬廣 s, 1H) 8.14 (d, J = 7_6 Hz, 1H) 8.19 (d, J = 8.6 Hz, 1H) 8.60-8.65 (m, 2H) 9.15 (d, J = 2.2 Hz, 1H) ° -質譜（LC/MS ;方法A):滯留時間Tr (分鐘）=1.06 ; m/z = 5〇i [M+H]+ ； m/z = 499 [M-H]-= 實例92 : 4-[4-(6-氟基-1H-苯并味唾-2-基)-911-11卡e坐-9-基]-2-[(0号唾 -4-基甲基）胺基]笨曱醯胺之合成
此方法係按實例3階段3，但使用195毫克根據實例3階段 2所獲彳于之2-氟基-4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唾_2_基）叶唾_9_基]苯 曱月β、256.5毫克碳酸鉀、499.5毫克噚唑_4-基甲胺鹽酸鹽及 187.8毫克三乙胺，在4毫升二甲亞砜中，於微波中，在115 °C下進行1小時又30分鐘。接著，將〇928毫升丨河氫氧化鈉 ❹水溶液、0.853毫升30%過氧化氫水溶液及8毫升乙醇添加至 反應媒質中。在如實例3階段3中之處理，然後於矽膠上藉 急驟式層析純化，以二氣甲烷與乙醇之混合物之梯度液（從 97/3至92/8體積比）進行溶離，接著自1〇毫升二異丙基醚結 晶後，因此獲得m毫克4_[4_(6_氟基_1Η_苯并咪唑_2基）9η·咔 唑-9-基]-2-[(η号唑斗基甲基）胺基]苯曱醯胺，呈淡黃色粉末形 式，其特徵為下列： _ TLC，於矽膠上：Rf = 0.31 (二 -1H NMR 光譜(4〇〇 MHz, DMSO-dg， =Ο.31 (二氣甲烷/乙酵95/5) DMS(M6’ 5 ppm): 4.34 (s，2H) 6.78 (dd， 138532 •221 · 200938541 J = 8.1, 1.7 Hz, 1H) 6.98 (d, J = 1.5 Hz, 1H) 7.09-7.19 (m, 2H) 7.34-7.74 (m, 9H) 7.90-7.95 (m，2H) 8.27 (s，1H) 8.54 (d, J = 7·8 Hz, 1H) 8.68 (寬 廣 s，1H) 1Z83 (寬廣 s，1H)。 -質譜（LC/MS ;方法A):滯留時間Tr (分鐘）=〇 82 ; _ = 517 [M+H]+ ； m/z = 515 [M-H]- ° 實例93 : 4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑-2-基）-9H-咔唑-9_基]_2_ {[(l(R，S)，2(R，S)-2-輕基環己基甲基）胺基丨苯甲醯胺之合成
此方法係按貫例3階段3，但使用160毫克根據實例3階段 2所獲得之2-氟基-4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑-2-基）-9H-咔唑-9-基]苯甲腈、210毫克碳酸鉀、504毫克順式-2-胺基曱基環己 -1-醇鹽酸鹽及308毫克三乙胺，在3.2毫升二曱亞砜中，於微 波中’在115 C下進行1小時又30分鐘。接著，將〇 %毫升1M ❹ 氫氧化鈉水溶液、0.7毫升30%過氧化氫水溶液及6 5毫升乙 醇添加至反應媒質中。在如實例3階段3中之處理，然後於 矽膠上藉急驟式層析純化，以二氯曱烷與乙醇之混合物之 梯度液（從95/5至92/8體積比）進行溶離，接著自1〇毫升二異 丙基醚結晶後，因此獲得165毫克4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑-2-基）-9H-咔唑-9-基]-2-{[(l(R，s)，2(R，S)-2-羥基-環己基甲基）胺基}苯 甲醯胺’呈微細淡褐色結晶形式，其特徵為下列： -TLC ’於矽膠上：財=0.19(二氣甲烷/乙醇95/5) -1H NMR 光譜（4〇〇 MHz，DMSO-d6, 5 ppm) : 73 (m，9H) 138532 -222- 200938541 2.90-3.22 (m，2H) 3.82 (寬廣 s，iH) 4.41 (d，J = 2.9 Hz，1H) 6.74 (d, J = 8.1 Hz，1H) 6.83 (s，1H) 7.11-7.23 (m，2H) 7.31 (寬廣 s，1H) 7.39-7.68 (m，6H) 7.84 (寬廣 s，1H) 7.92 (d, J = 8.3 Hz，1H) 8.01 (寬廣 s，1H) 8.54 (t，J = 4.9 Hz，1H) 8.63 (寬廣 s，1H) 10.22 (寬廣 s，1H)。 -質譜(LC/MS ;方法a):滞留時間Tr (分鐘）=〇 96 ;心=548 [M+H]+ ; m/z = 546 [M-H]-。 實例94 : 2-[(号唾-4-基曱基）胺基]_4_[4七奎啉_3_基）_9H咔唑_9_ 基]苯甲醯胺之合成
❹ 此方法係按實例3階段3，但使用165.4毫克根據實例32階 •^又1所獲得之2-氟基_4-[4-(峻淋_3_基）_9H-吟唾-9-基]苯曱腈、 221毫克碳酸鉀、431毫克噚唑斗基甲胺鹽酸鹽及3以毫克三 乙胺’在3·5毫升二甲亞職巾’於微波中，在ii5C&gt;c下進行工 小時又30分鐘。接著’將α8毫升以氫氧化納水溶液、咖 毫升30%過氧化氫水溶液及7毫升乙醇添加至反應媒質中。 在如實例:階段3中之處理，然後於石夕膠上藉急驟式層析純 化’以m與乙醇之混合物（_體積比）進行溶離，接 著自10毫升二異丙基醚結晶後’因此獲得36毫克2_[(呤唑‘ 基甲基)絲]邻_(㈣縣)视十[9基f醯胺，呈淡黃 色粉末形式，其特徵為下列： -TLC ’於矽膠上
Rf = 0.21 (二氯甲烷/乙醇95/5) 1H NMR 光譜（4〇〇 MHz, DMSO-j^ + TFA, ^ PPm) ： 4.39 (S, 2H) 138532 -223- 200938541 6.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 6.99 (s, 1H) 7.06 (t, J = 7.2 Hz, 1H) 7.40-7.50 (m, 4H) 7.58-7.66 (m, 2H) 7.96-8.03 (m, 2H) 8.07 (t, J = 7.5 Hz, 1H) 8.26 (t, J =7.6 Hz, 1H) 8.37 (s, 1H) 8.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 8.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 9.56 (s，1H) 9_80 (s, 1H)。 •質譜（LC/MS ;方法C):滯留時間Tr (分鐘）=4.38 ; m/z = 510 [M+H]+ 〇 實例95:2-{[(1(1^)，2(1^)-2-羥基環己基甲基）_胺基卜4_[4_(51奎啉 -3-基）-9H-叶唑-9-基]苯甲醯胺之合成
此方法係按實例3階段3，但使用157毫克根據實例32階 段1所獲得之2-氟基-4-[4-〇奎啉-3-基）-9H-咔唑-9-基]苯曱腈' 210毫克碳酸鉀、504毫克順式-2-胺基曱基環己-i_醇鹽酸鹽 及308毫克三乙胺，在2.5毫升二甲亞颯中，於微波中，在115 〇 C下進行1小時又30分鐘。接著，將〇 76毫升1M氫氧化鈉水 溶液、0.7毫升30%過氧化氫水溶液及5毫升乙醇添加至反應 媒質中。在如實例3階段3中之處理，然後於矽膠上藉急驟 式層析純化，以二氯甲烷與乙醇之混合物（95/5體積比）進行 /谷離，接著自1〇毫升二異丙基醚結晶後，因此獲得127毫克 之-^⑽⑸观糾-經基環己基甲基成基卜叫七奎琳冬基細· 咔唑-9-基]苯甲醯胺，呈淡黃色粉末形式，其特徵為下列： -TLC，於矽膠上：Rf = 〇17 (二氯甲烷/乙醇95/5) -1H NMR η (400 MHz, DMSO-d6+ TFA, ^ ppm) ： 1.16-1.79 (m, 138532 -224- 200938541 9H) 2·93-3·27 (m,況）3.85 (寬廣 s，1H) 6.81 (d，J = 7.6 Hz, 1H) 6.88 (s， 1H) 7.07 (t, J = 6.7 Hz, 1H) 7.38-7.59 (m, 4H) 7.68 (s, 2H) 7.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 8.06 (t, J = 6.6 Hz, 1H) 8.25 (t, J = 7.5 Hz, 1H) 8.42 (d, J = 8.6
Hz, 1H) 8.48 (d，J = 7.6 Hz，1H) 9.52 (s，1H) 9.77 (s，1H)。 -質譜（LC/MS;方法C):滞留時間心（分鐘）= 4.89;恤=541 [M+H]+ ； m/z = 539 [M-H]- °
實例96 : 4-[4-(6-氟基-1H-苯并n米唾_2_基）-9H-叶唾-9-基]_2_ [1(11’5)，2(11，3)-2-羥甲基環己基_1_胺基])苯甲醯胺之合成
此方法係按實例3階段3，但使用16〇毫克根據實例3階段 2所獲得之2-氟基-4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑_2_基）咔唑_9_基]苯 甲腈、210毫克碳酸鉀、504毫克順式_2經甲基環己胺鹽酸 鹽及308毫克三乙胺，在3.2毫升二甲亞现中，於微波中，在 115 C下進行1小時又30分鐘。接著，將〇 76毫升1M氫氧化 鈉水溶液、0.7$升30%過氧化氫水溶液及65毫升乙醇添加 至反應媒質中。在如實例3階段3中之處理，然後於矽膠上 藉急驟式層析純化，以二氯甲院與乙醇之混合物(95/5體積 比)進行溶離，接著自10毫升二異丙基鱗結晶後，因此獲得 110毫克4-[4-(6-氟基-1H_苯并咪唑_2基）9h_咔唑斗 基]邻⑽咖’砂經甲基環己基小胺基择甲酿胺’呈微細 淡米黃色結晶形式，其特徵為下列： -TLC ’於謂上：Rf = ()1()(二氣甲烧/乙醇哪。 138532 -225- 200938541 -1H NMR 光譜（400 MHz，DMSO-d6，δ ppm) ： 1.12-1.88 (m, 9H) 3.21-3.34 (m, 2H) 3.87 (d, J = 4.9 Hz, 1H) 4.45 (t, J = 5.0 Hz, 1H) 6.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 6.94 (s，1H) 7.06-7.23 (m，2H) 7.30 (寬廣 s，1H) 7.37-7.52 (m, 2H) 7.58-7.72 (m, 4H) 7.85 (dd, J = 8.8,4.9 Hz, 1H) 7.93 (d, J = 8·3 Hz，1H) 8.03 (寬廣 s，1H) 8.62 (dd，J = 19.8, 8.1 Hz，1H) 8.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H) 13.12 (s，1H)。 -質譜（LC/MS ;方法A):滯留時間Tr (分鐘）=0.93 ; m/z = 548 [M+H]+ ； m/z = 546 [M-H]- 〇 o 實例97 : 4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑-2-基）-9H-咔唑-9-基]-2- [l(S，R)，2(R，S)-2-|^i甲基環己基-1-胺基])苯甲酿胺之合成
此方法係按實例3階段3，但使用16〇毫克根據實例3階段
2所獲付之2-氣基-4-[4-(6-氟基-1H-苯并味嗤_2_基）叶峻_9_基]笨 曱腈、210毫克碳酸鉀、5〇4毫克反式_2_羥甲基環己胺鹽酸 鹽及308毫克三乙胺，在32毫升二甲亞颯中於微波中，在 115 C下進仃1小時又30分鐘。接著，將〇 76毫升m氫氧化 鈉水溶液、0.7毫升30%過氧化氫水溶液及65毫升乙醇添加 至反應媒質中。在如實例3階段3中之處理，然後於石夕膠上 藉急驟式層析純化，以二氣甲燒與乙醇之混合物（96/4體積 比）進行溶離，接著自1G毫升二異丙基醚結晶後，因此獲得 99毫純4·㈣基·1Η·苯并w j基）观十坐j基则(s r)， 2(R，S)-2-經甲基環己基切基]苯甲酿胺，呈閃亮淡褐色結晶 13S532 -226 ‘ 200938541 形式，其特徵為下列： -TLC，於矽膠上：Rf = 〇.1〇 (二氯甲烷/乙醇95/5)。 -1H NMR 光譜（400 MHz, DMSO-A，δ ppm) ： 1.11-1.32 (m, 4H) 1.37-1.51 (m, 1H) 1.50-1.73 (m, 2H) 1.81 (d, J = 6.8 Hz, 1H) 2.02 (d, J = 12.7 Hz，1H) 3.24-3.48 (經遮蔽之 m，2H) 3.49-3.60 (m，1H) 4.43 (t，J = 4.9 Hz, 1H) 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H) 6.91 (s, 1H) 7.05-7.25 (m, 2H) 7.24-7.51 (m，3H) 7.54-7.73 (m，4H) 7.76-7.96 (m，2H) 8.01 (寬廣 s，1H) 8.45-8.74 (m, 2H) 13,11 (寬廣 s，1H)。 -質δ普（LC/MS，方法A).滞留時間Tr (分鐘）=0.94 ; m/z = 548 [M+H]+ ； m/z = 546 [M-H]- ° 實例 98 : 2-{(R)-(l-氮雙環并[2.2.2]辛-3-基）胺基}-4-[4-(6-氟基-1H- 苯并咪唑-2-基）-9H-咔唑-9-基]苯甲醯胺之合成
此方法係按實例3階段3，但使用16〇毫克根據實例3階段 2所獲得之2-氟基-4-[4-(6-氟基-1H-笨并咪唑_2-基）吟唑-9-基]苯 曱腈、210毫克碳酸鉀、806毫克（R)_(+)_3_胺基嗝啶鹽酸鹽及 308毫克三乙胺，在3.2毫升二甲亞颯中，於微波中，在115 °C下進行1小時又30分鐘。接著，將〇76毫升1M氫氧化鈉水 溶液、0.7毫升30%過氧化氫水溶液及6 5毫升乙醇添加至反 應媒質中。在如實例3階段3中之處理，然後於矽膠上藉急 驟式層析純化，以二氣曱烷與氨在甲醇中27M溶液之混合 物（95/5體積比）進行溶離，接著自1〇毫升二異丙基醚結晶 138532 -227 - 200938541 後，因此獲得67毫克2-{(R)-(l-氮雙環并[2.2.2]辛-3-基）胺基}-4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑-2-基）-9H-咔唑-9-基]苯甲醯胺，呈淡褐 色泡沫物形式，其特徵為下列： -TLC，於矽膠上·· Rf = 0.13 (二氣甲烷/甲醇中之7M氨 95/5)。 -1H NMR 光譜（400 MHz，DMSO-d6，J ppm) : 1.32-1.68 (m，3H) 1.75 (寬廣 s，1H) 1.90 (寬廣 s，1H) 2.45 (d，J = 12.7 Hz，1H) 2.54-2.87 (m，4H) 3.11-3.28 (m，1H) 3.54 (寬廣 s，1H) 6.59-6.88 (m，2H) 7.19 (t，J = 7.1 Hz, 2H) 7.25-7.51 (m, 3H) 7.53-7.74 (m, 4H) 7.72-8.01 (m, 2H) 8.06 (寬廣 s，1H) 8.64 (寬廣 s，1H) 8.97 (d，J = 6.6 Hz，1H) 13.14 (寬廣 s, 1H)。 -質譜（LC/MS ;方法A):滯留時間Tr (分鐘）=0.67 ; m/z = 545 [M+H]+ ; m/z = 543 [M-H]- 〇 實例 99 : 2-KS)-(l-氮雙環并[2,2.2]辛-3-基）胺基}-4-[4-(6-氟基-1H- 苯并咪唾-2-基）-9H-咔唑-9-基]苯甲醯胺之合成
此方法係按實例3階段3，但使用160毫克根據實例3階段 2所獲得之2-氟基-4-[4-(6-氟基_1H-苯并咪唑_2_基）咔唑冬基]苯 甲腈、210毫克碳酸鉀、8〇6毫克⑸_㈠_3_胺基峴啶鹽酸鹽及 308毫克二乙胺，在3.2毫升二曱亞砜中，於微波中，在115 C下進行1小時又30分鐘。接著，將〇76毫升丨河氫氧化鈉水 溶液、〇·7毫升鄕過氧化氫水溶液及6.5毫升乙醇添加至反 138532 -228- 200938541
-TLC，於矽膠上· Rf = 〇.13 (二氣甲烷/甲醇中之了河氨95/5) -質譜（LC/MS ;方法A):滯留時間Tr (分鐘）=〇 66 ; = 545 [M+H]+ ； m/z = 543 [M-H]- 〇 實例 100. 2-[1(11，5)，2(1^)-2-羥甲基環己基_1_胺基]_4_[4_()1奎11林_3_2_ 基）-9H-咔唑-9-基]苯曱醯胺之合成
此方法係按實例3階段3 ’但使用157毫克根據實例32階 ❹ '^又1所獲付之2-氟基-4-[4-(6-|L基-1H-苯并咪嗤-2-基）叶。坐-9-基] 本甲如、210毫克碳酸钟、504毫克反式-2-經甲基環己胺鹽 酸鹽及308毫克三乙胺，在3·2毫升二甲亞砜中，於微波中， 在115 C下進行1小時又30分鐘。接著，將〇 76毫升1M氫氧 化鈉水溶液、0.7毫升30%過氧化氫水溶液及6.5毫升乙醇添 加至反應媒質中。在如實例3階段3中之處理，然後於石夕膠 上藉急驟式層析純化，以二氣曱烷與乙醇之混合物（95/5體 積比）進行溶離’接著自10毫升二異丙基醚結晶後，因此獲 得100.5毫克2-[1(1^)，2(1^)-2-羥甲基-環己基-1_胺基]-4_[4&gt;奎啉 138532 -229- 200938541 -3-2-基）-9H-咔唾-9-基]苯曱醯胺，呈灰白色粉末开》式，其特徵 為下列： -TLC，於石夕膠上：Rf = 0.20 (二氣曱烧/乙醇95/5) -1H NMR 光譜（400 MHz，DMSO-d6，δ ppm) : 1.09-1.35 (m，4H) 1.34-1.52 (m, 1H) 1.51-1.73 (m, 2H) 1.73-1.89 (m, 1H) 1.94-2.10 (m, 1H)
3.41-3.63 (經遮蔽之 m，3H) 4.45 (寬廣 s，1H) 6.70 (d，J = 8.3 Hz, 1H) 6.93 (寬廣 s，1H) 6.97-7.09 (m，1H) 7.25-7.36 (m，4H) 7.57 (m，3H) 7.74 (t，J = 7.5 Hz, 1H) 7.82-7.95 (m，2H) 8.01 (寬廣 s，1H) 8.14 (d，J = 8.3 Hz，1H) 8.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 8.58 (d，J = 7·6 Hz，1H) 8.64 (寬廣 s， 1H) 9.16 (寬廣 s，1H)。 -質譜（LC/MS ;方法C):滯留時間Tr (分鐘）=4.83 ; — = 541 [M+H]+ ; m/z = 539 [M-H]-。
實例101 · 2-[1邮)，2(11，3)-2-羥甲基環己基-1_胺基]_4_[4十奎啉_3_2_ 基）-9H-咔唑-9-基]苯甲醯胺之合成
此方法係按實例3階段3，但使用157毫克根據實例32階 段1所獲得之2-氟基斗[4_(6_氟基_m_苯并咪唑_2基）9H咔唑 冬基]苯曱腈、210毫克碳酸鉀、5〇4毫克順式冬羥曱基環己 胺鹽酸鹽及308毫克三乙胺，在3.2毫升二甲亞砜中，於微波 中’在115°C下進行工小時又3〇分鐘。接著，將〇76毫升… 氫氧化鈉水溶液、0.7毫升30%過氧化氫水溶液及6 5毫升乙 醇添加至反應媒質中。在如實例3階段3中之處理，然後於 138532 &gt;230- 200938541 矽膠上藉急驟式層析純化，以二氣甲烷與乙醇之混合物 (95/5體積比）進行溶離，接著自1〇毫升二異丙基醚結晶後， 因此獲得93毫克2-[1(5，11)，2(尺，5)-2-羥曱基-環己基-1-胺基]-4-[4-〇奎啉-3-2-基）-9H-咔唑-9-基]苯曱醯胺，呈灰白色粉末形式， 其特徵為下列： -TLC，於矽膠上：Rf = 〇.20 (二氣曱烷/乙醇95/5) -1H NMR 光譜(400 MHz，DMSO-d6, δ ppm) : 1.20-1.88 (m，9H) 3.23-3.33 (經遮蔽之 m，2H) 3.88 (d，J = 4.4 Hz, 1H) 4.46 (t, J = 5.0 Hz,
1H) 6.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 6.96 (s, 1H) 7.03 (t, J = 7.6 Hz, 1H) 7.19-7.36 (m, 3H) 7.40 (t, J = 7.7 Hz, 1H) 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 7.55-7.64 (m, 2H) 7.67-7.81 (m, 1H) 7.89 (t, J = 7.7 Hz, 1H) 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H) 8.03 (寬廣 s，1H) 8.14 (d，J = 8.1 Hz，1H) 8.19 (d，J = 8.6 Hz, 1H) 8.64 (d，J = 1.7 Hz, 1H) 8.94 (d，J = 8.6 Hz, 1H) 9.16 (d，J = 2.0 Hz, 1H)。 -質譜（LC/MS ;方法〇 :滯留時間Tr (分鐘）=4.77 ; m/z = 541 [M+H]+ ; m/z = 539 [M-H]- ° 實例102 : [4-(6-氟基-1H-苯并咪唾-2-基）-9H』卡。坐-9-基]-2-[(4-經 基-1-曱基六氫吡啶-4-基甲基）胺基]苯曱醯胺之合成
NH
HO
nh2 此方法係按實例3階段3，但使用150毫克根據實例3階段 2所獲得之2-氟基-4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑-2-基）-9H-咔唑-9-基]苯曱腈、148毫克碳酸鉀、及412毫克4-胺基甲基_1_曱基 138532 • 231 - 200938541 六氫p比唆-4-醇’在1.5毫升一甲亞颯中，於微波中，在ii5 °C下進行1小時又30分鐘。然後’將0.678毫升1M氫氧化鈉 水溶液、0.656毫升30%過氧化氫水溶液及3.6毫升乙醇添加 至反應媒質中。在如實例3階段3中之處理，接著於石夕勝上 藉急驟式層析純化’以二乳甲烧與氨在甲醇中之7Iy[溶液之 混合物（95/5體積比）進行溶離後，因此獲得3毫克[4-(6-氣基 -1H-苯并咪唑-2-基）-9H-咔唑-9-基]-2·[(4-羥基小甲基六氫峨咬 -4-基曱基）胺基]苯甲醯胺’呈白色粉末形式，其特徵為下列： -質譜（LC/MS ;方法C):滯留時間Tr (分鐘）=4.48 ; m/z == 562 [M+H]+ ； m/z = 560 [M-H]- ° 實例103 : 2-[(4-羥基-1-甲基六氫吡啶_4-基甲基）_胺基H4十奎啉 -3-基）-9H-叶唑-9-基]苯甲醢胺之合成
此方法係按實例3階段3，但使用147.6毫克根據實例32階 段1所獲得之2-氟基-4-[4-(喳啉-3-基）-9H-咔唑-9-基]苯甲腈、 148毫克碳酸鉀及412毫克4_胺基甲基小甲基六氫吡啶斗醇， 在1,5毫升—曱亞颯中’於微波中，在115°C下進行1小時又 30分鐘。然後，將〇 678毫升1M氫氧化鈉水溶液、〇的6毫升 過氧化氫水溶液及3.6毫升乙醇添加至反應媒質中。在 如實例3階段3中之處理’接著於矽膠上藉急驟式層析純 4匕 ， 一悬田 —乳甲烧與氨在甲醇令之7肘溶液之混合物（95/5體積 138532 -232- 200938541 比）進行溶離後，因此獲得15毫克2_[(4_羥基_丨_甲基六氫吡啶 -4-基甲基）-胺基]_[4·(ρ奎p林_3-基）-9H-叶嗤-9-基]苯曱醯胺，呈白 色粉末形式，其特徵為下列： -質谱（LC/MS ;方法C):滯留時間Tr (分鐘）=3 33 ;心=556 [M+H]+ ; m/z = 554 [M-H]- ° 實例104 : 4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑-2-基）_9H-咔唑-9-基]-2-[(&gt;比 咬-3-基甲基）胺基]苯甲醯胺之合成
此方法係按實例3階段3，但使用168.2毫克根據實例3階 段2所獲得之2-氟基-4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑-2-基）-9H-咔唑 -9-基]苯甲腈、166毫克碳酸鉀及346毫克3_(胺基甲基）吡啶， 在1.7毫升二曱亞颯中，於微波中，在115。匸下進行i小時又 30分鐘。然後，將〇.76毫升1M氫氧化鈉水溶液、〇 735毫升 〇 30%過氧化氫水溶液及4毫升乙醇添加至反應媒質中。在如 實例3階段3中之處理，接著於矽膠上藉急驟式層析純化， 以二氣甲烧與乙醇之混合物（95/5體積比）進行溶離後，因此 獲得35毫克4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪嗤-2-基）-9H-咔唑-9- 基]-2-[(峨咬-3-基曱基)-胺基]苯曱醯胺，呈白色粉末形式，其 特徵為下列： -1H NMR 光譜（300 MHz，DMSad6，占 p_ : 4 54 (d，j = 5 6 Hz， 2H) 6.66-6.88 (m, 2H) 6.99-7.21 (m, 3H) 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H) 7.33 (t, J =7.7 Hz, 1H) 7.37-7.56 (m, 4H) 7.61 (d, J = 7.3 Hz, 1H) 7.64-7.79 (m, 2H) 138532 -233 - 200938541 7.95 (d，J = 8.4 Hz，1H) 8.〇5 (寬廣 s，iH) 8.51-8.62 (m，3H) 8.97 (t, J = 6.3 Hz, 1H) 13.05 (寬廣 s, 1H)。 -質譜（LC/MS方法A):滯留時間Tr (分鐘）=0·68 ; [M+H]+ 527 ; [M+H]- m/z 525 〇 實例105 ·· 2-[(峨啶-3-基曱基）胺基;|_4_[4七套啉_3_基）_9H_咔唑_9· 基]苯曱醯胺之合成
此方法係按實例3階段3，但使用165.4毫克根據實例32階 段1所獲得之2-氟基-4-[4-(喳淋_3_基）-9H-咔唑-9-基]苯甲腈、 166毫克碳酸鉀及346毫克3-(胺基甲基）吡啶，在17毫升二曱 亞砜中，於微波中，在115t下進行1小時又30分鐘。然後， 將0.76毫升1M氫氧化鈉水溶液、〇 735毫升3〇%過氡化氫水溶 液及4毫升乙醇添加至反應媒質中。在如實例3階段3中之 Q 處理，接著於石夕膠上藉急驟式層析純化，以二氣甲烧與乙 醇之混合物（95/5體積比）進行溶離後，因此獲得98毫克2七吡 啶-3-基曱基）胺基]-4-[4-(4；啉各基)-9H-咔唑-9-基]苯曱醯胺，呈 白色粉末形式，其特徵為下列： -1H NMR 光譜（300 MHZ，DMSO-d6，5 ppm): 4.55 (d，J = 6.0 Hz， 2H) 6.73-6.86 (m，2H) 6.98 (t，J = 7,5 Hz, 1H) 7.09-7.32 (m，5H) 7.33-7.52 (m, 3H) 7.64-7.80 (m, 2H) 7.88 (t, J = 7.7 Hz, 1H) 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H) 8.05 (寬廣 s’ 1H) 8.12 (d，J = 7.8 Hz, 1H) 8.18 (d，J = 8.7 Hz，1H) 8.50-8.58 (m, 2H) 8.60 (d, J = 1.6 Hz, 1H) 8.98 (t, J = 6.0 Hz, 1H) 9.12 (d, 138532 -234- 200938541 J = 2.2 Hz, 1H) -質譜（LC/MS方法A):滞留時間。（分鐘）= 〇85; [M+H]+m/z 520 ; [M+H]- m/z 518。 實例106 : 4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑冬基）-9H_咔唑_9基] 2 [2七比 啶-3-基）乙胺基]苯甲醯胺之合成
此方法係按實例3階段3，但使用168.2毫克根據實例3階 丰又2所獲得之2-氟基-4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唾_2_基）-9H-咔吐 冬基]苯甲腈、166毫克碳酸鉀及391毫克3-(2-胺基乙基H啶， 在1.7毫升二甲亞砜中，於微波中，在U5t：下進行i小時又 30分鐘。然後，將〇·76毫升1M氫氧化鈉水溶液、〇735毫升 30%過氧化氫水溶液及4毫升乙醇添加至反應媒質中。在如 實例3階段3中之處理，接著於矽膠上藉急驟式層析純化， 以二氣曱烷與乙醇之混合物（95/5體積比）進行溶離後，因此 獲得70毫克4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[2_ 〇比咬-3-基）-乙胺基]苯甲醯胺，呈白色粉末形式，其特徵為 下列： -1H NMR 光譜（4〇〇 MHz，DMSO-de，5 ppm) : 2.94 (t，J = 7.0 Hz, 2H) 3.41-3.50 (m, 2H) 6.79 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H) 6.97 (d, J = 1.7 Hz, 1H) 7.03 (t, J = 7.6 Hz, 1H) 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 7.27-7.33 (m, 2H) 7.36 (寬廣 s” 1H) 7.40 (t，J = 7.7 Hz, 1H) 7.49 (d，J = u Hz，1H) 138532 -235 · 200938541 7.54-7.63 (m, 2H) 7.66-7.78 (m, 2H) 7.89 (t, J = 7.6 Hz, 1H) 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 8.03 (寬廣 s, 1H) 8.14 (d，J = 8.1 Hz，1H) 8.19 (d, J = 8.6 Hz, 1H) 8.41 (dd, J = 4.6, 1.5 Hz, 1H) 8.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H) 8.59 (t, J = 5.5 Hz, 1H) 8.64 (d, J = 2.2 Hz, 1H) 9.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H) ° -質譜（LC/MS方法A):滯留時間Tr (分鐘）=0.87 ; [M+H]+ m/z 534 ; [M+H]· m/z 532。 實例107 : 2-[2-〇比啶-3-基）乙胺基]-4-[4七奎啉-3-基）-9H-咔唑-9-基]笨甲醯胺之合成
此方法係按實例3階段3 ’但使用165.4毫克根據實例32階 段1所獲得之2-氟基-4-[4-〇套淋-3-基）-9H-咔唑-9-基]笨曱腈、 166毫克碳酸鉀及346毫克3-(2-胺基乙基）峨啶，在L7毫升二 曱亞減中’於微波中’在115°C下進行1小時又30分鐘。然 後’將0.76毫升1M氫氧化鈉水溶液、0.735毫升3〇%過氧化氫 水溶液及4毫升乙醇添加至反應媒質中。在如實例3階段3 中之處理’接著於矽膠上藉急驟式層析純化，以二氣甲院 與乙醇之混合物（95/5體積比）進行溶離後，因此獲得84毫克 2-[2七比咬-3-基）-乙胺基]喳啉_3_基）_9H咔唑_9基]笨甲醯 胺’呈白色粉末形式，其特徵為下列： -1H NMR 光譜（400 MHz，DMSO-d6，5 ppm) : 2.93 (t，j = 6 8 Hz， 2H) 3.44 (q, J = 6.8 Hz, 2H) 6.77 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H) 6.95 (d, j = 12 138532 -236- 200938541
Hz，1H) 7.07-7.25 (m，2H) 7.30 (dd，J = 7.8, 4.6 Hz, 1H) 7.36 (寬廣 s， 1H) 7.47 (d，J = 3.7 Hz，2H) 7.56-7.73 (m，5H) 7.79 (寬廣 s，1H) 7.93 (d， J = 8.3 Hz，1H) 8.03 (寬廣 s，1H) 8_41 (d，J = 4.6 Hz，1H) 8.49 (d，J = 1.7 Hz, 1H) 8.59 (t，J = 5.5 Hz，1H) 8.64 (d，J = 7.1 Hz, 1H) 13.13 (寬廣 s， 1H)。 -質譜（LC/MS方法A):滯留時間Tr (分鐘）=0.70 ; [M+H]+ m/z 541 ; [M+H]- m/z 539。
實例108 : 2-{(R)-(l-氮雙環并[2.2.2]辛-3-基）胺基}-4-[4-(喹啉-3- 基）-9H-咔唑-9-基]苯甲酿胺之合成
此方法係按實例3階段3，但使用157.4毫克根據實例3階 段2所獲得之2-氟基-4-[4·(6-氟基-1H-苯并咪唑_2_基）咔唑_9_基] 苯甲腈、210毫克碳酸鉀、8〇6毫克（RH+)3.胺基哺咬鹽酸鹽 及308毫克三乙胺，在3.2毫升二甲亞观中，於微波中，在仍 C下進行1小時又3〇分鐘。接著，將α76毫升m氫氧化納水 溶液、0.7毫升规過氧化氫水溶液及65毫升乙醇添加至反 應媒質中。在如實例3階段3中之處理，然後於矽膠上藉急 驟式層析純化與氨在甲料之7M溶液之混合 物卿體積比）進行溶離，接著自1〇毫升二異丙基喊結晶 後’因此獲得61.5毫克2-ffR) η氣M tje « 宅見2㈣⑴氮雙環并[2.2.2]辛-3_基）胺基Μ_ [4-(峻淋-3-基）_9Η-咔唑_9-基]苯甲醯胺， 其特徵為下列： 甲酿⑯…色粉末形式， 138532 •237- 200938541 -TLC，於矽膠上：Rf = 0.12 (二氣甲烷/甲醇中之7M氨 95/5) ° -1H NMR 光譜（400 MHz，DMSO-d6，δ ppm) ： 1.36-1.65 (m, 3H) 1.69-1.84 (m，1H) 1.92 (寬廣 s，1H) 2.40-2.46 (m，1H) 2.56-2.85 (m，3H) 3·14-3.29 (m，2H) 3.54 (寬廣 s，1H) 6.70-6.85 (m，2H) 7.02 (t，J = 7.6 Hz, 1H) 7.19-7.35 (m, 3H) 7.36-7.49 (m, 2H) 7.50-7.63 (m, 2H) 7.73 (t, J = 7.5 Hz，1H) 7.89 (t，J = 7.6 Hz，1H) 7.95 (d，J = 8.3 Hz，1H) 8.02 (寬廣 s， 1H) 8.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 8.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 8.62 (s, 1H) 8.95 (d, J = 6.8 Hz, 1H) 9.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H) -質譜(LC/MS方法A):滯留時間Tr (分鐘）=0.82 ; [M+H]+ m/z 538。 實例109 : 2-(3(R，S)-羥基環己基-l(R，S)-胺基）-4-[4十套啉-3-基)-9H- 咔唑-9-基]苯曱醯胺之合成
此方法係按實例3階段3，但使用157毫克根據實例32階 段1所獲得之2-氟基-4-[4-(4:淋-3-基）-9H-咔唑-9-基]苯曱腈、 2K)毫克碳酸鉀及〇.525克3(R，S)•胺基環己_1(R S)醇，在3 8毫 升二甲亞颯中，於微波中，在n5r下進行1小時又3〇分鐘。 接著，將0.76毫升1M氫氧化納水溶液、〇.7毫升3〇%過氧化 氫水溶液及7.5毫升乙醇添加至反應媒質中。在如實例3階 段3中之處理，然後於矽膠上藉急驟式層析純化，以二氣甲 燒與乙醇之混合物（94/6體積比）進行溶離，接著自丨〇毫升二 138532 200938541 異丙基醚結晶後，因此獲得137毫克2-(3(R，S)-羥基環己基 -1(R，S)-胺基）-4-[4-〇奎淋-3-基）-9H-叶唾-9-基]笨曱醢胺，為兩種 非對映異構物之大約70/30混合物，呈灰白色粉末形式，其 特徵為下列： -TLC ’於矽膠上：Rf = 0.14 (二氣甲烷/乙醇96/4)。 -1H NMR 光譜（400 MHz，DMSO-d6，5 ppm) : 1.32-1.82 (m，4H) 1.96 (d, J = 11.7 Hz, 2H) 2.20 (d, J = 11.2 Hz, 2H) 3.33-3.49 (m, 1H) O 3.70-3.88 (m, 1H) 4.43-4.60 (m, 1H) 6.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 6.89 (d, J = 10.5 Hz, 1H) 7.02 (t, J = 7.3 Hz, 1H) 7.16-7.34 (m, 3H) 7.36-7.48 (m, 2H) 7.48-7.56 (m, 1H) 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 1H) 7.73 (t, J = 7.6 Hz, 1H) 7.80-7.95 (m，2H) 7.98 (寬廣 s，1H) 8.13 (d，J = 8.1 Hz, 1H) 8,19 (d，J = 8.3 Hz, 1H) 8.36-8.69 (m, 2H) 9.16 (s, 1H) •質譜（LC/MS方法A):滯留時間Tr(分鐘）=1.05: [M+H]+m/Z 527。 實例110 : 4-[4-(6-氟基-1H-笨并咪唑-2-基）-9H-咔唑-9-基]
q 曱基-1H_咪唑-4-基）曱胺基]苯曱醯胺之合成 此方法係按實例3階段3，但使用160毫克根據實例3階段 2所獲得之2-氟基-4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑-2-基）-9H-咔唑_9_ 基]苯甲腈、210毫克碳酸鉀及338 5毫克（1_甲基_m咪唑4基） 曱胺，在3.3毫升二甲亞砜中，於微波中，在115〇c下進行j 138532 -239- 200938541 小時又30分鐘。然後，將0.76毫升1M氫氧化鈉水溶液、（no 毫升30%過氧化氫水溶液及6 6毫升乙酵添加至反應媒質 中。在如實例3階段3中之處理，接著於矽膠上藉急驟式層 析純化，以二氯甲烷與乙醇之混合物（95/5體積比）進行溶離 後，因此獲得78毫克4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑-2-基）-9H-咔唑 -9-基]-2-[(l-甲基-1Η-_ β坐-4-基）甲胺基]苯甲醯胺，呈淡褐色粉 末形式，其特徵為下列： ，1Η NMR 光譜（400 MHz, DMSO-d6，5 ppm) : 3.64 (s, 3Η) 4.22 (d， J = 5.1 Hz, 2H) 6.76 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H) 6.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H) 6.99 (s, 1H) 7.07-7.49 (m, 5H) 7.52 (s, 1H) 7.54-7.69 (m, 4H) 7.73-8.07 (m, 3H) 8.49-8.62 (m，1H) 8.69 (t，J = 5.3 Hz, 1H) 13.08 (寬廣 s，1H) -質譜（LC/MS方法A):滯留時間Tr (分鐘）=0.64 ; [M+H]+ m/z 530 ; [M+H]- m/z 528。 實例111 · 4-[4-(6-氣基-1H-苯并n米e坐_2-基）-9H-叶嗤-9-基]-2-[(i_經 基環戊烷-1-基）甲胺基]苯曱醯胺之合成
此方法係按實例3階段3，但使用160毫克根據實例3階段 2所獲得之2-氟基-4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪。坐-2-基）-9H-吁哇_9_ 基]笨甲腈、210毫克碳酸鉀及351毫克1-(胺基曱基）環戍4_ 醇，在3.3毫升二甲亞砜中，於微波中，在115°C下進行上小 時又30分鐘。然後，將0.76毫升1M氫氧化鈉水溶液、〇 7〇 毫升30%過氧化氫水溶液及6.6毫升乙醇添加至反應媒質 138532 -240· 200938541 中。在如實例3階段3中之處理，接著於矽膠上藉急驟式層 析純化’以二氣甲烷與曱酵之混合物（95/5體積比）進行溶離 後’因此獲得14.4毫克4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑-2-基）-9H-吟唑 -9-基]-2-[(l-羥基環戊烷-1-基）甲胺基]苯曱醯胺，呈淡褐色粉 末形式，其特徵為下列： -1H NMR 光譜(400 MHz, DMSO-d6，5 ppm) : 1.43-1.79 (m，8H) 3.14 (d, J = 5.1 Hz, 2H) 4.48 (s, 1H) 6.71 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H) 6.88 (d, J = 1.7 Hz, 1H) 7.00-7.34 (m, 3H) 7.35-7.76 (m, 7H) 7.77-8.00 (m, 2H) ® 8.50-8.74 (m，2H) 13.08 (寬廣 s, 1H) -質譜（LC/MS方法A):滞留時間Tr (分鐘）=0.92 ; [M+H]+她 534 ; [M+H]- m/z 532。 實例112 : 4-[4-(6-氰基吡啶_3_基）_9H_咔唑_9_基]_2_[(3_羥丙基）胺 基]苯甲醢胺之合成
潛沒J.·將0.9克碳酸鉀與3.3毫升3_胺基小丙醇連續添加至 1克實例49階段1中所獲得之4_[4_(6_氰基吡啶各基）_9H咔唑 -9-基]-2-氟基苯甲酸2-甲基丙_2-基酯在8毫升二甲亞砜中之 溶液内。將反應混合物於微波中在9〇。〇下加熱1又半小時， 然後以蒸餾水稀釋。以醋酸乙酯洗滌水相兩次，且將合併 之有機相以水與飽和氯化鈉溶液洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥， 及過慮。使殘留物藉矽膠層析純化，以環己烷與醋酸乙酯 之混合物（70/30體積比）進行溶離，以致能夠獲得〇·7克4 [4 (6_ 138532 -241 - 200938541 氰基p比咬-3-基）-9H-叶α坐-9-基]-2-[(3-經丙基）胺基]苯甲酸2-甲 基丙-2-基酯，呈黃色油形式，其特徵為下列： -1H NMR 光譜（400 ΜΗζ，δ 以 ppm 表示，DMSO-d6): 1.60 (s，9H) 1.76 (五重峰，J = 6.4 Hz, 2H) 3.23-3.30 (m，2H) 3.47-3.54 (m，2H) 4.59 (t, J = 5.0 Hz, 1H) 6.80 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H) 6.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H) 7.08-7.15 (m, 1H) 7.24 (dd, J = 6.5, 1.8 Hz, 1H) 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.44 (td, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H) 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.55-7.63 (m, 2H) 7.94 (t, J = 5.4 Hz, 1H) 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 8.30 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H) 8.35 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H) 9.03 (dd, J = 2.1, 0.9 Hz, 1H) -質譜（LC/MS ;方法A):滞留時間Tr (分鐘）=1.27 ; m/z = 519 [M+H]+ 〇 麿授2 .·將8毫升IN鹽酸添加至〇,7克4-[4-(6-氰基吡啶_3_ 基）-9H-咔唑-9-基]-2-[(3-羥丙基）胺基]苯甲酸2-甲基丙-2-基醋 在10毫升二氧陸圜中之溶液内。將反應混合物在微波中於 l〇〇°C下加熱2小時’然後在減壓下濃縮。使殘留物藉矽膠 層析純化，以二氯甲烷與甲醇之混合物（96/4體積比）進行溶 離’以致能夠獲得190毫克4-[4-(6-氰基吡啶-3-基）-9H-咔唑-9-基]-2-[(3-羥丙基）胺基]苯曱酸，呈淡黃色粉末形式，其特徵 為下列： -1H NMR 光譜（400 MHz, (5 以 ppm 表示，DMSO-d6) : 1.75 (五 重峰，J = 6.4 Hz，2H) 3.20-3.27 (m，2H) 3.48-3,55 (m，2H) 4.52 (t，J = 4.9
Hz, 1H) 6.77 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H) 6.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H) 7.11 (td, J =7.8, 0.7 Hz, 1H) 7.23 (dd, J = 6.7, 1.6 Hz, 1H) 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 7.44 (td, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H) 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 7.55-7.63 (m, 2H) 138532 -242- 200938541 謂（d，J = 8.3 Hz，1H)請（寬廣 s，1H) 8 28 付，】=8」取 ih) 8^ (dd’ J = 8.1，2.2 Hz，1H) 9.03 (dd，J = 2.2, 0.7 Hz，1H) -質譜（LC/MS;方法A):滯留時間^(分鐘）= l〇5; _ = 463 [M+H]+ ; 461 [M+H]-。 潛瘦·？，·將260毫克六氟磷酸（1H_苯并***小基氧基）[參（二 甲胺基）]-鐫（BOP)、79毫克羥基苯并***(H〇BT)、41毫克（〇8 笔莫耳）氯化銨及0.26毫升二異丙基乙胺連續添加至18〇毫 0 克4-[4_(6-氰基吡啶冬基）-9H-咔唑-9-基]-2-[(3-羥丙基）胺基]笨 曱酸在10毫升N，N-二曱基甲醯胺中之溶液内。將反應混合 物於環境溫度下攪拌4小時，然後以蒸餾水稀釋，並以醋酸 乙酯萃取。接著，將有機相以蒸餾水與飽和氯化鈉溶液洗 滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使殘留 物藉矽膠層析純化，以二氣曱烷與曱醇之混合物（96/4體積 比）進行溶離，及在二異丙基醚中研製，以致能夠獲得6〇 毫克4-[4-(6-氰基吡啶-3-基）-9H-咔唑-9-基]-2-[(3-羥丙基）胺基] Q 苯甲醯胺’呈白色固體形式，其特徵為下列：
-熔點（Buchi 熔點 B-545) = 204°C -1H NMR 光譜（400 MHz, 5 以 ppm 表示，DMSO-d6) : 1.72 (五 重峰，J = 6.5 Hz, 2H) 3.15-3.22 (m, 2H) 3.46-3.53 (m，2H) 4.48 (t，J = 5.0
Hz, 1H) 6.74 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H) 6.84 (d, J = 1.7 Hz, 1H) 7.07-7.14 (m，1H) 7.22 (dd，J = 5.0, 3·5 Hz，1H) 7.30 (寬廣 s，，，1H) 7.31 (d，j = 7.8
Hz, 1H) 7.40-7.50 (m, 2H) 7.55-7.59 (m, 2H) 7.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 7.98 (寬廣 s，1H) 8.28 (d，J = 7.6 Hz, 1H) 8.35 (dd，J = 8.1，2.2 Hz, 1H) 8.45 (t, J = 5.1 Hz, 1H) 9.03 (d, J = 1.5 Hz, 1H) 138532 •243· 200938541 鐘）=0.97 ; m/z = 462 -質譜（LC/MS ;方法a):滞留時間Tr (分 [Μ+Η]+ ; 460 [M-Η]-。 實例113: 4-[4_(p金p林_3-基ΜΗ-味唑 苯甲醯胺之合成 9-基]-2-(四氳味喃_4_基）胺基）
❹ ❹ 此方法係按實例3階段3，但使用15〇毫克根據實例32階 段1所獲得之2-氟基-4-[4-(喹啉-3-基）_9H_咔唑斗基]苯曱腈、 150.5毫克碳酸鉀、woo克（3 63毫莫耳）4胺基四氫哌喃鹽酸 鹽及0.367克三乙胺，在L5毫升二甲亞砜中，於微波中，在 115 C下進行1小時又30分鐘。接著，將〇 69毫升1M氫氧化 鈉水溶液、0.667毫升30%過氧化氫水溶液及35毫升乙醇添 加至反應媒質中。在如實例3階段3中之處理，然後於石夕膠 上藉急驟式層析純化，以二氣曱烷與乙醇之混合物（97/3體 積比）進行溶離，接著自2毫升二異丙基醚結晶後，因此獲 得65宅克4-[4-(p奎淋-3-基）-9H-叶嗤-9-基]-2-(四氫喊喃-4-基）胺 基）苯并-醯胺，呈米黃色粉末形式，其特徵為下列： -1H NMR 光譜（400 MHz, DMSO-d6，6 ppm) : 1.36-1.50 (m，2H) 1.95 (d, J = 10.8 Hz, 2H) 3.41 (t, J = 9.8 Hz, 2H) 3.62-3.70 (m, 1H) 3.81 (dt, J = 11.9, 3.9, 3.8 Hz, 2H) 6.76 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H) 6.98 (d, J = 1.7 Hz, 1H) 7.02 (ddd, J = 8.0, 6.8, 1.6 Hz, 1H) 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 7.30 (d, J = 6.6 Hz, 1H) 7.33 (寬廣 s, 1H) 7.36-7.46 (m, 2H) 7.50 (d, J = 7.3 Hz, 1H) 7.58 (d, J = 7.1 Hz, 1H) 7.73 (t, J = 7.6 Hz, 1H) 7.88 (t, J = 7.7 138532 -244- 200938541
Hz, 1H) 7.94 (d，J = 8.3 Hz, 1H) 8.01 (寬廣 s，1H) 8 14 (d，j = 8] Hz， 1H) 8.19 (d，J = 8.3 Hz，1H) 8.58 (d，J = 7·3 Hz，1H) 8.62 (d，J = 2.2 Hz, 1H) 9.15 (d，J = 2.2 Hz，1H) 〇 -質譜(LC/MS;方法A)··滯留時間办（分鐘）= 1〇9; „^ = 513 [M+H]+ 〇 實例114 ·· 4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑_2-基）-9H-叶唑-9-基]-2-[(l_ 羥基環丙-1-基）甲胺基]苯甲醯胺之合成
nh2 此方法係按實例3階段3，但使用168.2毫克根據實例3階 段2所獲得之2-氟基-4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑-2-基）-9H-咔唑 -9-基]苯甲腈、165.8毫克碳酸鉀及279毫克1-(胺基甲基）環丙 -1-醇’在1.7毫升二曱亞颯中，於微波中，在115t下進行1 小時又30分鐘。然後，將〇·76毫升1M氫氧化鈉水溶液、0 735 毫升30%過氧化氫水溶液及4毫升乙醇添加至反應媒質中。 在如實例3階段3中之處理，接著於矽膠上藉急驟式層析純 化’以二氯甲烷與曱醇之混合物（95/5體積比）進行溶離後， 因此獲得26毫克4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑-2-基）-9H-咔唑-9-基]-2-[(l-羥基環丙小基）甲胺基]苯曱醯胺，呈淡黃色粉末形 式，其特徵為下列： 1H NMR 光譜（4〇〇 MHz, DMSO-d6，δ ppm): 0.39-0.55 (m，2H) 0.56-0.72 (m，2H) 3.23 (d，J = 5.6 Hz，2H) 5.41 (s，1H) 6.73 (dd，J = 8.3, 1.7 Hz, 1H) 6.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H) 7.02-7.32 (m, 3H) 7.33-7.82 (m, 7H) 138532 -245- 200938541 7.84-8.06 (m，2H) 8.57-8.70 (m，2H) 13.07 (s，1H)。 實例11S : 4·[4·(6·氟基-1H-苯并咪唑-2-基）-9H-咔唑-9-基] 甲基-1H-吡唑-4-基）曱胺基]苯甲醯胺之合成
此方法係按實例3階段3，但使用168.2毫克根據實例3階 〇 段2所獲得之2-氟基-4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑-2-基）-9H-咔唑 -9-基]苯曱腈、165.8毫克碳酸鉀及356毫克4_胺基甲基小甲基 -lH-p比唑’在1.7毫升二曱亞颯中，於微波中，在115。匸下進 行1小時又30分鐘。然後，將〇 76毫升1M氫氧化鈉水溶液、 0.735毫升30%過氧化氫水溶液及4毫升乙醇添加至反應媒 質中。在如實例3階段3中之處理，接著於矽膠上藉急驟式 層析純化’以二氣甲烷與甲醇之混合物（95/5體積比）進行溶 離後’因此獲得95毫克4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑-2-基）-9H-咔 ® 唑-9_基]甲基_1H-吡唑-4-基）甲胺基]苯甲醯胺，呈淡黃色 粉末形式，其特徵為下列： -1H NMR 光譜（400 MHz, DMSO-dg，占 ppm): 3.82 (s，3H) 4.24 (d, J = 4.9 Hz, 2H) 6.77 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H) 6.89 (d, J = 1.7 Hz, 1H) 7.09-7.21 (m, 2H) 7.24-7.39 (m, 3H) 7.43 (t, J = 8.2 Hz, 1H) 7.46-7.54 (m, 2H) 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 1H) 7.60-7.80 (m, 3H) 7.87-8.07 (m, 2H) 8.56-8.65 (m，2H) 13.07 (寬廣 s，m)。 -質譜（LC/MS ;方法A):滯留時間τΓ (分鐘）=0 82 ; m/z = 530 138532 -246- 200938541 [M+H]+ ; m/z = 528 〇 實例116: 5-[4十奎啉-3-基）-9H-咔唑-9-基]-3-(四氫哌喃-4-基）胺基） 吡啶-2-羧醯胺之合成
潛授7 .·將3毫升二甲亞砜中之200毫克2-氰基-3,5-二氟吡 啶、236毫克4-胺基四氫哌喃鹽酸鹽、395毫克碳酸鉀及173.4 毫克三乙胺引進5毫升微波管式反應器中。然後，將混合物 在微波中於115°C下加熱1小時《使反應媒質流入50毫升水 與50毫升醋酸乙酯中。以25毫升醋酸乙酯再萃取水相兩次。 將合併之有機相以水，接著以飽和氣化鈉水溶液洗務，以 硫酸鈉脫水乾燥’及在減壓下濃縮。於25克矽膠上藉急驟 式層析純化，以醋酸乙酯與庚烷之混合物（40/60，然後60/40 體積比）進行溶離’並回收第一個經溶離之產物後，因此獲 得80毫克2-氰基-5-氟基-3-(四氫哌喃-4-基）胺基吡啶，呈淡褐 色粉末形式，其特徵為下列： -1H NMR 光譜（500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.55-1.68 (m，2H) 1.78 (dd, J = 12.5, 2.2 Hz, 2H) 3.40 (td, J = 11.7, 1.5 Hz, 2H) 3.56-3.69 (m, 1H) 3.87 (dd, J = 11.5, 2.7 Hz, 2H) 6.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 7.40 (dd, J = 12.0, 2.2 Hz，1H) 7.89 (d，J = 2.4 Hz，1H)。 藉由回收第二個經溶離之產物，亦單離15〇毫克2_氰基各 氟基-5-(四氫哌喃_4-基）胺基吡啶。 潛授2 於25毫升三頸燒瓶中’在氬大氣下，使98毫克根 138532 -247- 200938541
據實例2階段1所獲得之4-(喳啉各基）-9H-咔唑溶於5毫升二 甲基甲醯胺中。然後添加2〇毫克在油中之60%氫化鈉，並 將混合物於環境溫度下攪拌3〇分鐘，接著在3〇t：下3〇分鐘。 然後添加81毫克前述階段中所獲得之2-氰基-5-氟基-3-(四氣 喊喃-4-基）胺基吡啶，且將混合物在5〇〇c下加熱過夜。使反 應媒質流入50毫升水與50毫升醋酸乙酯中。以25毫升醋酸 乙酯再萃取水相兩次。將合併之有機相以水，接著以飽和 氣化鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在減壓下濃縮。 於15克石夕膠上藉急驟式層析純化，以醋酸乙酯與庚烷之混 合物之梯度液（30/70至50/50體積比）進行溶離後，因此獲得 95毫克，呈淡褐色粉末形式，其特徵為下列： -LC/MS (方法C):滞留時間=5,28分鐘。 縻瘦3 使95毫克前述階段中所獲得之5_[4_(喹啉_3基)9H_ 咔唑-9-基]-3-(四氫哌喃斗基）胺基吡啶甲腈溶於1毫升二甲 亞砜與2.5毫升乙醇中，然後，連續添加〇384毫升im氫氧化 鈉水溶液與0.352毫升30%過氧化氫水溶液。在環境溫度下 攪拌1小時後，使反應媒質流入5〇毫升水與5〇毫升醋酸乙酯 卜以25毫升醋酸乙醋再萃取水相兩次。將合併之有機相 以水洗條，以硫酸鈉脫水乾燥，及在減壓下濃縮。於川克 石夕膠上藉急驟式層析純化，以二氣甲烧與甲醇之混合物 (98/2體積比）進行溶離，接著自2毫升乙㈣晶後，因此獲 得64毫克5-㈣淋絲卿吟唾冬基]各(四氣嗓喃·4基）胺 基财·胺’呈米黃色粉末形式，其特徵為下列： • 1Η腿光譜(職，職U Ρ㈣·· W (m，2Η) 138532 -248, 200938541 I. 96 (d, J = 12.5 Hz, 2H) 3.39-3.48 (m, 2H) 3.66-3.79 (m, 1H) 3.83 (dt, J = II. 5, 3.5 Hz, 2H) 6.99-7.09 (m, 1H) 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.33 (d, J = 6.8 Hz, 1H) 7.37-7.47 (m, 2H) 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 7.56-7.65 (m, 3H) 7.74 (t, J = 7.6 Hz, 1H) 7.89 (td, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H) 8.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H) 8.09-8.24 (m, 3H) 8.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H) 8.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 9.15 (d，J = 2.2 Hz, 1H)。 -質譜（LC/MS ;方法A):滯留時間Tr (分鐘）=1.11 ; m/z = 514 [M+H]+。 實例117 : 4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑-2-基）-9H-咔唑-9-基]-2-[(l-甲基-1H-咪唑-4-基）乙胺基]苯甲醯胺之合成
此方法係按實例3階段3，但使用168.2毫克根據實例3階 〇 段2所獲得之2-氟基_4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑-2-基）-9H-咔唑 -9-基]苯曱腈、165.8毫克碳酸鉀、517毫克2 (1_甲基_ih咪唑_4_
升氫氡化鈉水溶液、〇·735毫升3〇%過氧化氫水溶液及斗 毫升乙醇添加至反應媒質中。在如實例3階段3中之處理， 接著於10克石夕膝上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與曱醇 之混合物（95/5體積比）進行溶離後 比）進行溶離後，因此獲得34毫克4-[4-(6-•2-基）-9Η-咔唑-9-基]-2-[(1-曱基-1Η-咪唑-4- 138532 -249- 200938541 基）乙胺基]苯甲醯胺，呈白色固體形式，其特徵為下列： -1H NMR 光譜（400 MHz, DMSO-d6，5 ppm) : 2.72 (t，J = 7.0 Hz, 2H) 3.31-3.35 (經遮蔽之 m，2H) 3.74 (s，3H) 6.76 (dd，J = 8.2, 1.8 Hz， 1H) 6.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H) 7.09-7.22 (m, 2H) 7.24-7.38 (m, 2H) 7.39-7.56 (m，4H) 7.56-7.81 (m，4H) 7.93 (d，J = 8.3 Hz, 1H) 7.99 (寬廣 s，1H) 8 53 (t，J = 5.1 Hz，1H) 8.63 (d，J = 8.3 Hz，1H) 13.08 (寬廣 s，1H)。 _質谱（LC/MS，方法A).滯留時間Tr (分鐘）=0.86 ; m/z = 544 [M+H]+ ； m/z = 542 [M-H]- ° 實例118 · 4-[4-(6-氟基-1H-苯并11 米e坐-2_基）-9H-叶唾_9_基]_2_ [2(R，S)_羥曱基環戊-1(S,R)-胺基]苯甲醯胺之合成
此方法係按實例3階段3，但使用150毫克根據實例3階段 2所獲得之2-氟基-4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑冬基）-9H-咔唑-9-基]苯曱腈、148毫克碳酸鉀及493毫克順式_(2_胺基環戊基） 甲醇’在2毫升二甲亞砜中，於微波中，在115&lt;t下進行 時又15分鐘。接著，將〇·678毫升1M氫氧化鈉水溶液、〇656 毫升30%過氧化氫水溶液及3毫升乙醇添加至反應媒質中。 在如實例3階段3中之處理，然後於矽膠上藉急驟式層析純 化，以二氣甲烷與曱醇之混合物（95/5體積比）進行溶離，接 著自1毫升醋酸乙酯結晶後，因此獲得75毫克4[4(6氟基 -1H-苯并咪唑_2_基）_9H_咔唑冬基]冬[2(R，S)羥曱基環戊烷 -1(S，R)-胺基]笨甲醯胺，呈米黃色固體形式，其特徵為下列： 138532 -250· 200938541 -1H NMR 光譜（400 MHz, DMSO-d6+ TFA，6 ppm) : 1.29-1.96 (m， 6H) 2.14-2.29 (m, 1H) 3.44-3.62 (m, 2H) 3.87-3.99 (m, 1H) 6.83 (d, J = 8.6
Hz，1H) 7.03 (s，1H) 7.26 (t，J = 7.6 Hz，1H) 7.45-8.10 (m，10H)。 -質譜（LC/MS ;方法A):滯留時間τΓ (分鐘）=〇 89 ; — = 534 [M+H]+ ； m/z = 532 [M-H]-= 實例119 : 2-[(l-甲基-1H-吡唑―4-基）甲胺基]_4_[4七奎琳_3•基）_9H_ 咔唑-9-基]苯曱醯胺之合成
此方法係按實例3階段3 ’但使用165.4毫克根據實例32階 段1所獲得之2-氟基-4-[4-〇奎琳-3-基）-911-11 卡唾-9-基]苯甲腈、 165.8毫克碳酸鉀及356毫克4-胺基甲基-1-甲基_1H_吡唑，在 1.7毫升二曱亞颯中’於微波中，在n5°c下進行1小時又3〇 为鐘。然後，將0_76毫升1M氫氧化鈉水溶液、0.735毫升30% Ο 過氧化氫水溶液及4毫升乙醇添加至反應媒質中。在如實例 3階段3中之處理’接著於1〇克矽膠上藉急驟式層析純化， 以二氣甲烷與甲醇之混合物（95/5體積比）進行溶離後，因此 獲得2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基）甲胺基]·4-[4七奎啉-3-基）-9H-叶。坐 -9-基]苯甲醯胺，呈白色粉末形式，其特徵為下列： -1H NMR 光谱(400 MHz，DMSO-d5+ TFA，（5 ppm) : 3.86 (s 3H) 4.29 (s, 2H) 6.85 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H) 6,92 (d, J = lj Hz, 1H) 6.99- 7·11 (m，1H) 7.35-7.46 (m，5H) 7.50-7.57 (m，1H) 7.58-7.69 (m，2H) 7·98 138532 •251 · 200938541 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 8.05 (t, J = 7.7 Hz, 1H) 8.24 (t, J = 8.3 Hz, 1H) 8.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 8.47 (d, J = 8.6 Hz, 1H) 9.49 (d, J = 1 Hz, 1H) 9.74 (d, J =1.5 Hz, 1H)。 -質譜（LC/MS ;方法A):滯留時間Tr (分鐘）=1.03 ; m/z = 523 [M+H]+ 〇 實例120 : 2-[(l-甲基-1H-咪嗤-4-基）乙胺基]-4-[4-(喹啉-3-基）-9H- 咔唑-9-基]苯曱醯胺之合成
此方法係按實例3階段3，但使用165.4毫克根據實例32階 段1所獲得之2-氟基-4-[4-(p奎淋-3-基）-9H-p卡唾-9-基]苯甲腈、 165.8毫克碳酸鉀、517毫克2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基）乙胺鹽酸 鹽及324毫克二乙胺，在1.7毫升二甲亞减中，於微波中，在 Q 115 C下進行1小時又30分鐘。然後，將0.76毫升1M氫氧化 鈉水溶液、0.735毫升30%過氧化氫水溶液及4毫升乙醇添加 至反應媒質中。在如實例3階段3中之處理，接著於1〇克矽 膠上藉急驟式層析純化，以二氣甲烷與曱醇之混合物（95/5 體積比）進行溶離後，因此獲得49毫克2-[(1-曱基-1H-咪唑斗 基）乙胺基]-4-[4-〇奎淋-3-基）-9H-咔唑-9-基]笨曱醯胺，呈白色固 體形式，其特徵為下列： -1H NMR 光譜（400 MHz，DMSO-d6，5 ppm) : 2.73 (t，J = 6.7 Hz, 2H) 3.30-3.34 (經遮蔽之 m，2H) 3.75 (s，3H) 6.78 (dd，J = 8.3, 1.7 Hz， 138532 -252- 200938541 1H) 6.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H) 6.95-7.08 (m, 1H) 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.27-7.33 (m, 3H) 7.40 (ddd, J = 8.3, 7.2, 1 Hz, 1H) 7.45-7.51 (m, 1H) 7.51 (s, 1H) 7.54-7.64 (m, 3H) 7.68-7.78 (m, 1H) 7.80-8.06 (m, 3H) 8.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H) 8.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H) 8.54 (t, J = 4.9 Hz, 1H) 8.63 (d, J = 1.7 Hz, 1H)。 -質譜（LC/MS ;方法A):滞留時間Tr (分鐘）=1.06 ; m/z = 537 [M+H]+ ; m/z = 535 [M-H]-。 實例121 : 4-[4-〇奎啉-3-基）-9H-咔唑-9-基]-2-[(l-羥基環丙-1-基） 甲胺基]苯甲醯胺之合成
此方法係按實例3階段3，但使用165.4毫克根據實例3階 段2所獲得之2-氟基-4-[4-〇奎琳-3-基pH-»1卡唾-9-基]苯甲腈、 165.8毫克碳酸鉀及279毫克1-(胺基曱基）環丙小醇，在17毫 升二甲亞颯中，於微波中，在1151下進行1小時又30分鐘。 然後，將0.76毫升1M氫氧化鈉水溶液、〇 735毫升3〇%過氧化 氫水溶液及4毫升乙醇添加至反應媒質中。在如實例3階段 3中之處理，接著於矽膠上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷 與曱醇之混合物（95/5體積比）進行溶離後，因此獲得u毫克 4-[4-(喹啉-3-基）-9H-咔唑-9-基]_2_[(1_羥基環丙小基）甲胺基]笨 曱隨胺’呈淡黃色粉末形式，其特徵如下： -質譜（LC/MS;方法A):滞留時間Tr(分鐘）=1〇4;心2 = 499 [M+H]+ ； m/z = 497 [M-H]- 〇 138532 •253· 200938541 實例122 : 3-[l,2,2,6,6-五甲基六氫吡啶-4-基）胺基]-5-[4-(喹啉-3-基）-9H-咔唑-9-基 &gt;比啶-2-羧醯胺之合成
麿浼i .·將10毫升二曱亞颯中之682毫克2-氰基-3,5-二氟吡 啶、995毫克4-胺基-1,2,2,6,6-五曱基六氫吡啶及1.346毫克碳酸 〇 鉀引進2〇毫升微波管式反應器中。然後，將混合物在微波 中於115°C下加熱1小時。使反應媒質流入1〇〇毫升水與1〇〇 毫升醋酸乙酯中。以50毫升醋酸乙酯再萃取水相兩次。將 合併之有機相以水’接著以飽和氯化鈉水溶液洗務，以琉 酸鈉脫水乾燥’及在減壓下濃縮。於70克矽膠上藉急驟式 層析純化，以二氣曱烷、曱醇及4N氨水之混合物（99/1/0.8體 積比）進行溶離，並回收第一個經溶離之產物後，因此獲得 290毫克2-氰基-5-氤基-3-(l，2,2,6,6-五曱基六氫吡啶-4-基）胺基 © p比咬’呈淡褐色粉末形式，其特徵為下列： -1H NMR 光譜(400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.07 (s，6H) 1.08 (s， 6H) 1.46 (t, J = 12.1 Hz, 2H) 1.73 (dd, J = 12.5, 3.5 Hz, 2H) 2.18 (s, 3H) 3.70-3.82 (m, 1H) 6.27 (d, J = 8.6 Hz, 1H) 7.18 (dd, J = 11.8, 2.4 Hz, 1H) 7.89 (d，J = 2.4 Hz, 1H)。 廢段2 .·於25毫升三頸燒瓶中，在氬大氣下，使1〇2毫克 根據實例2階段1所獲得之4-(喳啉-3-基）-9H-咔唑溶於5.5毫升 二甲基曱醯胺中。然後添加21毫克在油中之60%氫化鈉， 138532 -254^ 200938541 並將混合物於環境溫度下攪拌30分鐘，接著在3〇它下3〇分 鐘。然後添加1〇〇,6毫克前述階段中所獲得之2氰基_5_氟基 -3-(1’2,2,6’6-五曱基六氫吡啶_4-基）胺基吡啶，且將混合物在5〇 C下加熱過夜。使反應媒質流入5〇毫升水與5〇毫升醋酸乙 酯中。以25毫升醋酸乙酯再萃取水相兩次。將合併之有機 相以水’接著以飽和氣化鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉脫水乾 燥，及在減壓下濃縮。因此獲得191毫克混合物，主要含有 ❹ 3-(1，2,2,6,6-五甲基六氫吡啶-4-基胺基）_5_[4-(峻啉_3_基）_9H_咔唑 -9-基风啶甲腈，呈米黃色粉末形式，以本身使用於後續階 段’且其特徵為下列： -LC/MS (方法〇 ··滯留時間=3.68分鐘。 麼段3 /使190毫克前述階段中所獲得之3_(1，2,2,6,6_五甲基 六虱吡啶-4-基胺基）-5-[4-〇查淋-3-基）-9H-咔唑-9-基 &gt;比咬甲腈 溶於2毫升二甲亞砜與5毫升乙醇中，然後，連續添加〇673 毫升1M氫氧化鈉水溶液與0.618毫升30%過氧化氫水溶液。 Q 在環境溫度下攪拌1小時後’使反應媒質流入50毫升水與50 毫升醋酸乙酯中。以25毫升醋酸乙酯再萃取水相兩次。將 合併之有機相以水洗滌’以硫酸鈉脫水乾燥，及在減壓下 /農縮。於15克石夕膠上藉急驟式層析純化，以二氣甲烧、甲 醇及4N氨水之混合物（93/7/0.5體積比）進行溶離後，因此獲 得89毫克3-[1，2,2,6,6-五甲基六氫吡啶冰基）胺基]_5_[4-(喳淋_3_ 基）-9Η-咔唑-9-基 &gt;比啶-2-羧醯胺，呈米黃色粉末形式，其特 徵為下列： -1Η NMR 光譜（400 MHz，DMSO-d6，（5 ppm) : 0.98 (s，6Η) 1.12 (s, 138532 -255- 200938541 6H) 1.30 (t, J = 12.0 Hz, 2H) 1.96 (d, J = 11.2 Hz, 2H) 2.17 (s, 3H) 3.70-3.87 (m, 1H) 7.06 (t, J = 7.6 Hz, 1H) 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.34 (d, J = 6.6 Hz, 1H) 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 1H) 7.50-7.68 (m, 5H) 7.73 (t, J = 7.9 Hz, 1H) 7.89 (t, J = 7.6 Hz, 1H) 8.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H) 8.11-8.17 (m, 2H) 8.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 8.54-8.66 (m, 2H) 9.15 (d，J = 2.2 Hz, 1H)。 -質譜(LC/MS ;方法A):滞留時間Tr (分鐘）=0.89 ; m/z = 583 [M+H]+。
❹ 實例123:4-{2-胺曱醯基_5_[4_(11奎啉_3_基）_911_咔唑_9_基]苯基胺 基}六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯之合成 水
/1焱7此方法係按貫例3階段3，但使用3㈨毫克根據實 例31階段1所獲得之2遗基邻七奎p林冬基娜叶唾斗基]笨 甲腈、2.035克4·胺基小第三-丁氧叛基六氫吨咬請毫克碳 酸卸’在3毫升二甲亞財，於赋下進行i小時15分鐘。 ^如實例=段3中之處理，接著於铸上藉急驟式 與乙醇之__體積比)進行溶離後， 獲付330毫克4-{2-氰基_5_[4 基}六氫^定领酸第-Tst 卜坐冬基]苯基胺 為下列： 第一丁醋，呈米黃色固體形式’其特徵 -職S(方法C”滞留時間抑分鐘 摩瘦2..藉由如實例2階段㈠之方法 但使 用400毫克根 138532 '256- 200938541 據前述階段所獲得之4-{2-氰基-5-[4-〇·奎啉-3-基）-9H-咔唑-9-基] 苯基胺基}六氫吡啶_丨_羧酸第三_丁酯、128毫升1N氫氧化鈉 溶液及1.24毫升30%過氧化氫水溶液，在6.5毫升乙醇與4毫 升二曱亞观中’於環境溫度下進行5分鐘，在矽膠上藉急驟 式層析純化’以二氣甲烷與乙醇之混合物（95/5體積比）進行 溶離後’獲得300毫克4-{2-胺曱醯基-5-[4-(峻啉-3-基）-阳-咔唑 -9-基]苯基胺基}六氫吡啶小羧酸第三_丁酯，呈白色粉末形 式，其特徵為下列： -1H NMR 光譜（400 MHz, DMSO-d6，5 ppm) : 1.24-1.37 (m，2H) 1.39 (s, 9H) 1.88-1.98 (m, 2H) 2.89-3.07 (m, 2H) 3.56-3.68 (m, 1H) 3.75 (d, J = 12.7 Hz, 2H) 6.68-6.80 (m, J = 10.3 Hz, 1H) 6.98 (d, J = 1.5 Hz, 1H) 7.02 (t, J = 8.1 Hz, 1H) 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 7.30 (d, J = 6.8 Hz, 1H) 7.33 (寬廣 s, 1H) 7.36-7.48 (m，2H) 7.49-7.55 (m，1H) 7.55-7.63 (m， 1H) 7.73 (t, J = 7.6 Hz, 1H) 7.89 (t, J = 7.7 Hz, 1H) 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 8.01 (寬廣 s, 1H) 8.14 (d，J = 7,8 Hz，1H) 8.19 (d，J = 8.3 Hz，1H) 8.59 (d，J = 8.1 Hz, 1H) 8.62 (d，J = 1.7 Hz，1H) 9.15 (d，J = 2·2 Hz，1H)。 -質譜(LC/MS ;方法A):滯留時間Tr (分鐘）=1.21 ; m/z = 612 [M+H]+ ； m/z = 610 [M+H]+ 〇 實例124: 2-(六氫吡啶-4-基胺基）-4-[4-(喹啉-3-基）-9H-咔唑-9-基] 苯甲醯胺鹽酸鹽之合成
138532 -257 - 200938541 在25毫升三頸燒瓶中，使370毫克如實例123中所獲得之 4-{2-胺甲酿基-5-[4-〇奎〃林-3-基）-9H-叶哇-9-基]苯基胺基}六氫 外匕咬-1-叛酸第三-丁醋溶於3毫升二氧陸圜中，然後添加 2.845毫升鹽酸在二氧陸圜中之4M溶液，並將混合物在環境 溫度下攪拌過夜。使所形成之沉殿物於燒結玻璃上旋轉乾 燥’且以5毫升二氣甲烷與5毫升二異丙基醚連續洗滌。在 烘箱中，於真空及50°C下乾燥後，因此獲得320毫克2-(六氫 峨°疋-4-基胺基）-4-[4-(t»奎琳-3-基）-9H-叶唾-9-基]苯甲酿胺鹽酸 ® 鹽’呈淡黃色固體形式，其特徵為下列： -1H NMR 光譜(400 MHz，DMSO-d6，δ ppm) : 1.53-1.73 (m，2H) 2.12 (d, J = 13.4 Hz, 2H) 2.81-3.05 (m, 2H) 3.23 (d, J = 13.2 Hz, 2H) 3.73 (t, J = 10.0 Hz, 1H) 6.79 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 6.96-7.10 (m, 2H) 7.20-7.49 (m, 5H) 7.51-7.68 (m, 2H) 7.87 (t, J = 7.2 Hz, 1H) 7.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 8.04 (t，J = 7.7 Hz，1H) 8.10 (寬廣 s，1H) 8.28 (d，J = 8·3 Hz，1H) 8.34 (d， J = 8.3 Hz, 1H) 8,84 (寬廣 s，1H) 8.97 (寬廣 s，2H) 9.36 (s, 1H)。 φ _質譜（LC/MS ;方法c):滯留時間Tr (分鐘）=3·35 ; m/z = 512 [M+H]+ ； m/z = 510 [M+H]+ = 實例125 : 4-[4-(6-氰基毗唆-3-基）-9H-咔唑-9-基]-2-[(3-羥基-3-甲 基丁基）胺基]苯曱醯胺之合成
OH
潛授7 .·將0.26克碳酸鉀與1.35克4-胺基-2-甲基丁 -2-醇連續 添加至0.22克實例49階段1中所獲得之4-[4-(6-氰基吡啶-3- 138532 •258- 200938541 基）-9H-咔唑-9-基]-2-氟-苯甲酸2-甲基丙-2-基酯在8毫升二曱 亞颯中之溶液内。將反應混合物於微波中在9〇。(：下加熱1小 時又20分鐘，然後以蒸餾水稀釋。以醋酸乙酯萃取水相兩 次’並將合併之有機相以水與飽和氯化鈉溶液洗滌，以硫 酸鎂脫水乾燥，及在減壓下濃縮至乾涸。使殘留物藉矽膠 層析純化’以環己烷與醋酸乙酯之混合物（80/20體積比）進 行溶離’以致能夠獲得0.17克4-[4-(6-氰基吡啶-3-基）-9H-咔唑 -9-基]-2-[(3-羥基-3-甲基丁基）胺基]苯甲酸2-曱基丙-2-基酯，呈 Ο 黃色油形式，其特徵為下列： -1H NMR 光譜（400 MHz, 6 以 ppm 表示，DMSO-d6): 1.12 (s，6H) 1.59 (s, 9H) 1.70-1.78 (m, 2H) 3.23-3.29 (m, 2H) 4.32 (s, 1H) 6.78 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H) 6.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H) 7.11 (td, J = 8.1, 0.7 Hz, 1H) 7.23 (dd, J = 6.6, 1.5 Hz, 1H) 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.44 (td, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H) 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 7.55-7.63 (m, 2H) 7.91 (t, J = 5.1 Hz, 1H) 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H) 8.28 (d, J = 7.3 Hz, 1H) 8.34 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, φ 1H) 9.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H) *&gt; -質譜（LC/MS ;方法A):滞留時間Tr (分鐘）=1.32 ; m/z = 547 [M+H]+。 潛段2 .·將1.6毫升IN鹽酸添加至0.15克4-[4-(6-氰基吡啶-3-基）-9H-咔唑-9-基]-2-[(3-羥基-3-甲基丁基）胺基]苯曱酸2-甲基 丙-2-基酯在8毫升二氧陸圜中之溶液内。將反應混合物於微 波中在100°C下加熱2小時，然後於減壓下濃縮。使殘留物 藉石夕膠層析純化，以二氣曱烷與曱醇之混合物（97/3體積比） 進行溶離，以致能夠獲得20毫克4-[4-(6-氰基吡啶-3-基）-9H- 138532 -259- 200938541 叶唾-9-基]-2-[(3-經基-3-曱基丁基）胺基]苯曱酸，呈淡黃色粉 末形式，其特徵為下列： -1H NMR 光譜（400 MHz，5 以 ppm 表示，DMSO-d6): 1.11 (s, 6H) 1.69-1.76 (m, 2H) 3.20-3.26 (m, 2H) 4.28 (s, 1H) 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H) 6.88 (s, 1H) 7.11 (td, J = 7.8, 0.7 Hz, 1H) 7.23 (dd, J = 6.6, 1.5 Hz, 1H) 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.44 (td, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H) 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.55-7.63 (m, 2H) 8.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H) 8.28 (dd, J = 8.1, 0.7 Hz, 1H) 8.35 (dd，J = 7.8, 2.2 Hz, 1H) 9.03 (dd，J = 2.1，0.9 Hz, 1H)。 -質譜（LC/MS ;方法A) ··滯留時間Tr (分鐘）=1.09 ; m/z = 491 [M+H]+ 〇 /16浼·? .•將108毫克六氟磷酸（1H-苯并***-1-基氧基）[參（二 甲胺基）]-鱗（BOP)、33毫克羥基苯并***（HOBT)、17毫克氣 化銨及0.1毫升二異丙基乙胺，連續添加至80毫克4-[4-(6-氰 基吡啶-3-基）-9H-咔唑-9-基]-2-[(3-羥基-3-曱基丁基）胺基]苯甲 酸在10毫升N，N-二甲基甲醯胺中之溶液内。將反應混合物 Q 於環境溫度下攪拌12小時，然後以蒸餾水稀釋，並以醋酸 乙醋萃取。接著’將有機相以蒸餾水與飽和氣化鈉溶液洗 滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使殘留 物藉矽膠層析純化，以二氣曱烷與曱醇之混合物（96/4體積 比）進行溶離’以致能夠獲得18毫克4-[4-(6-氰基吡啶-3-基）-9H-咔嗤-9-基]-2-[(3-經基-3-曱基丁基）胺基]-苯甲醯胺，呈 白色固體形式，其特徵為下列： -1H NMR 光譜（400 MHz，5 以 ppm 表示，DMSO-d6): 1.10 (s，6H) 1.66-1.74 (m, 2H) 3.15-3.22 (m, 2H) 4.26 (s, 1H) 6.73 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 338532 •260- 200938541 1H) 6.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H) 7.11 (ddd, J = 8.1, 6.8, 1.0 Hz, 1H) 7.23 (t, J =4.2 Hz, 1H) 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 7.43 (ddd, J = 8.3, 6.8, 1.0 Hz, 1H) 7.48 (d, J = 8.3 Hz，1H) 7.58 (d, J = 4.2 Hz, 2H) 7.66 (寬廣 s, 1H) 7.90 (d，J = 8.3 Hz, 1H) 7.95 (寬廣 s，1H) 8.28 (dd，J = 8.1，0.7 Hz，1H) 8.35 (dd, J = 7.8, 2.0 Hz, 1H) 8.38 (t, J = 5.0 Hz, 1H) 9.03 (dd, J = 2.2, 1.0 Hz, 1H)。 -質s普（LC/MS ’方法B).滞留時間Tr (分鐘）=4.36 ; mb. = 490 [M+H]+ ; 488 [M-H]-。
實例126: 4-[4-(6-氰基吡啶各基）_9H_咔唑_9_基]_2_(四氣_2H_(派嗔 -4-基胺基）苯甲醯胺之合成
麿瘦i .*將0.95克碳酸鉀與4 62克4_胺基四氫哌喃連續添加 至1.06克實例49階段1中所獲得之4_[4_(6_氰基吡啶_3基）9h_ 咔唑-9-基]-2-氟-苯甲酸2_甲基丙_2_基酯在8毫升二曱亞砜中 之溶液内。將反應混合物於微波中在9(rc下加熱3小時，然 後以蒸餾水稀釋。以醋酸乙酯洗滌水相兩次，並將合併之 有機相以水與飽和氯化鈉溶液洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥， 及過遽。使殘留物藉石夕膠層析純化，以環己烧與醋酸乙酉旨 =此〇物（85/15體積比）進行溶離，以致能夠獲得〇 $克4 氰基咐咬-3·基）-9Η4唾斗基]_2·(四氫_2时喃_4基胺基）苯甲 酸2-曱基丙_2_基g旨，呈白色泡沫物形式，其特徵為下列： 138532 •261 - 200938541 -1H NMR 光譜（400 ΜΗζ，δ 以 ppm 表示，DMSO-d6) : 1.42-1.54 (m, 2H) 1.60 (s, 9H) 1.92-2.01 (m, 2H) 3.36-3.45 (m, 2H) 3.65-3.76 (m, 1H) 3.78-3.86 (m, 2H) 6.78 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H) 7.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H) 7.11 (ddd, J = 8.1, 5.4, 2.6 Hz, 1H) 7.23 (dd, J = 6.8, 1.2 Hz, 1H) 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.40-7.47 (m, 2H) 7.51-7.61 (m, 2H) 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 8.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H) 8.28 (dd, J = 8.1, 0.7 Hz, 1H) 8.33 (dd, J =8.1，2.2 Hz，1H) 9.01 (dd, J = 2.1，0.9 Hz，1H)。 -質譜（LC/MS ;方法A):滞留時間Tr (分鐘）=1.34 ; m/z = 545 [M+H]+。 麿瘦2 .·將5毫升IN鹽酸添加至0.47克4-[4-(6-氰基吡啶-3-基）-9H-咔唑-9-基]-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基）苯甲酸2-曱基丙 -2-基酯在4毫升二氧陸圜中之溶液内。將反應混合物於微波 中在100°C下加熱2小時，然後於減壓下濃縮。使殘留物藉 矽膠層析純化兩次，連續以二氣曱烧與曱醇之混合物（98/2 體積比）’以環己烷與醋酸乙酯之混合物（50/50體積比）進行 溶離’以致能夠獲得15〇毫克4-[4-(6-氰基吡啶-3-基）-9H-咔唑冬 基]-2-(四氫-2H-，辰喃-4-基胺基）苯甲酸，呈黃色粉末形式，其 特徵為下列： -1H NMR 光譜（400 MHz，5 以 ppm 表示，DMSO-d6) : 1.38-1.49 (m, 2H) 1.90-1.98 (m，2H) 3.36-3.46 (m，2H) 3.61 (寬廣 s，1H) 3.77-3.86 (m, 2H) 6.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 6.87 (s, 1H) 7.09 (ddd, J = 8.0, 5.1, 3.1 Hz, 1H) 7.21 (dd, J = 6.8, 1.2 Hz, 1H) 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 7.41-7.45 (m, 2H) 7.50-7.60 (m, 2H) 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 8.28 (dd, J = 7.8, 0.5
Hz, 1H) 8.34 (dd，J = 8.1，2.2 Hz, 1H) 9.02 (dd，J = 2.2, 0.7 Hz，1H)。 138532 •262- 200938541 -質譜（LC/MS;方法A):滯留時間立（分鐘）= U1; *2 = ^9 [M+H]+ ； 487 [M+H]- ° 縻段3 .·將0.2克六氟磷酸（1H-笨并***+基氧基）[參（二甲 胺基）]-鎸（BOP)、62毫克羥基苯并***（H〇BT)、33毫克氯化 銨及0.25毫升二異丙基乙胺，連續添加至〇 15克4[4(6氰基 吡啶-3-基）-9H-咔唑-9-基]-2-(四氫-2H-哌喃斗基胺基）苯甲酸在 20毫升N，N-二甲基曱醯胺中之溶液内。將反應混合物於環 境溫度下攪拌12小時，然後以蒸餾水稀釋，並以醋酸乙酯 萃取。接著，將有機相以蒸餾水與飽和氣化鈉溶液洗滌， 以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使殘留物藉 矽膠層析純化，以環己烷與醋酸乙酯之混合物（7〇/3〇體積 比）進行溶離’以致能夠獲得100毫克4-[4-(6-氰基吡啶-3-基）-9H-咔唑-9-基]-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基）苯甲醯胺，呈白 色固體形式，其特徵為下列： -熔點（Buchi 熔點 B-545) = 256°C。 ❹ -1H NMR 光譜（400 MHz, &lt;5 以 ppm 表示，DMSO-d6) : 1.37-1.47 (m, 2H) 1.89-1.97 (m, 2H) 3.37-3.44 (m, 2H) 3.57-3.67 (m, 1H) 3.76-3.83 (m, 2H) 6.73 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H) 6.95 (d, J = 1.7 Hz, 1H) 7.07-7.13 (m，1H) 7.22 (dd，J = 7.1，1.0 Hz，1H) 7.30 (寬廣 s，1H) 7.32 (d，J = 7.8 Hz, 1H) 7.41-7.45 (m, 2H) 7.50-7.61 (m, 2H) 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 8.00 (寬廣 s，1H) 8.28 (dd，J = 8.1，0.7 Hz，1H) 8.34 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H) 8.58 (d，J = 7.8 Hz，1H) 9.02 (dd，J = 2.2, 1.0 Hz, 1H)。 -質譜（LC/MS ;方法A):滯留時間Tr (分鐘）=1.05 ; m/z = 488 [M+H]+ ; 486 [M-H]-。 138532 -263- 200938541 甲 實例1f : 4-陣氰細卜定-3-基)-9Η+坐斗基]娜，2,2,6,6_五 基六氫吡啶-4-基）胺基]苯甲醯胺之合成
潛授i ..將0.95克碳酸鉀與7·8毫升4胺基以义从五甲基六 氫吡啶連續添加至L06克實例49階段i中所獲得之4_[4 (6_氛 基吡啶-3-基）-9H-咔唑-9-基]-2-氟基苯曱酸2_甲基丙_2_基酯在8 毫升-甲亞賊中之溶液内。將反應混合物於微波中在9〇&lt;^ 下加熱2小時又15分鐘，然後以蒸餾水稀釋。以醋酸乙酯萃 取水相兩-人，並將合併之有機相以水與飽和氣化鈉溶液洗 滌’及以硫酸鎂脫水乾燥。使殘留物藉矽膠層析純化，以 二氣甲烷與曱醇之混合物（97/3體積比）進行溶離，以致能夠
獲得 0.8 克 4-[4-(6-氰基吡啶-3-基）-9H-咔唑-9-基]-2-[(l，2,2,6,6-五 Ο 曱基六氫峨0定-4-基）胺基]苯曱酸2-曱基丙_2_基酯，呈黃色油 形式，其特徵為下列： -1H NMR 光譜（400 ΜΗζ, δ 以 ppm 表示，DMSO-d6): 0.95 (s，6H) 1.13 (s, 6H) 1.32 (t, J = 11.0 Hz, 2H) 1.59 (s, 9H) 1.99 (d, J = 11.7 Hz, 2H) 2.16 (s，3H) 3.77 (寬廣 s，1H) 6.85 (dd，J = 8.4, 1_6 Hz，1H) 7.05 (s，1H) 7.12 (td, J = 8.1, L0 Hz, 1H) 7.24 (dd, J = 7.2, 0.9 Hz, 1H) 731 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 7.44 (ddd, J = 8.3, 7.2, 1.1 Hz, 1H) 7.54-7.61 (m, 2H) 7.67 (dd, J =8.3, 0.7 Hz, 1H) 7.74 (d, J = 7.1 Hz, 1H) 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 8.28 (dd, J = 7.8, 0.7 Hz, 1H) 8.34 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H) 9.02 (dd, J = 2.1, 138532 -264- 200938541 0.9 Hz，1H)。 -質譜（LC/MS;方法B):滞留時間及（分鐘）= 43〇;响=614 [M+H]+。 摩沒2 ··將7.7毫升in鹽酸添加至0.79克4-[4-(6-氰基吡啶-3-基）-9H-叶唾-9-基]-2-[(1，2,2,6,6-五甲基六氫吡咬-4-基）胺基]苯曱 酸2-曱基丙-2-基酯在5毫升二氧陸園中之溶液内。將反應混 合物於微波中在l〇〇°C下加熱2小時，然後於減壓下濃縮。 Ο 使殘留物藉石夕膠層析純化，以二氯甲烧與曱醇之混合物 (95/5體積比）進行溶離，以致能夠獲得28〇毫克4_[4_(6氰基吡 咬-3-基）-9H-咔唑-9-基]-2-[(l，2,2,6,6-五曱基六氫吡啶_4_基）胺基] 苯甲酸’呈淡黃色粉末形式’其特徵為下列： -1H NMR 光譜（400 MHz，（5 以 ppm 表示，DMSO-d6) : 1.22 (寬 廣 s, 6H) 1.36 (寬廣 s，6H) 1.70 (寬廣 s，2H) 2.09-2.22 (m，2H) 2.56 (寬廣 s，3H) 3.97 (寬廣 s，1H) 6.80 (d，J = 8.1 Hz，1H) 7.08-7.14 (m, 2H) 7.23 (dd, J = 7.1, 0.7 Hz, 1H) 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.44 (td, J = ❹ 8.6, 1.0 Hz, 1H) 7.55-7.61 (m, 2H) 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 8.12 (d, J = 8.6
Hz, 1H) 8.28 (dd, J = 7.8, 0.7 Hz, 1H) 8.35 (d, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H) 9.02 (dd, J = 2.1，0.9 Hz，1H)。 -質譜（LC/MS;方法B):滯留時間Tr (分鐘）= 3.66; _ = 558 [M+H]+ ; 556 [M+H]- ° 摩瘦·？.·將330毫克六氟填酸（1H-苯并***小基氧基）[參（二 甲胺基）]-鱗（BOP)、100毫克經基笨并三峻、54毫克氣 化敍及0·41毫升二異丙基乙胺’連續添加至280毫克4-[4-(6-氰基说唆-3-基）-911-11卡嗤-9-基]-2-[(1，2,2,6,6-五甲基六氫峨咬_4_ 138532 •265- 200938541 基）胺基]苯甲酸在30毫升N，N-二曱基甲醯胺中之溶液内。將 反應混合物於環境溫度下攪拌12小時，然後以蒸餾水稀釋， 並以醋酸乙酯萃取。接著，將有機相以蒸餾水與飽和氯化 納溶液洗條，以硫酸鎮脫水乾燥，過濾，及在減壓下泼縮。 使殘留物藉矽膠層析純化，以二氯曱烷、乙腈及曱醇之混 合物（85/7.5/7.5體積比）進行溶離，以致能夠獲得60毫克 4-[4-(6-氣基？比°定-3-基）-9H-叶°坐-9-基]-2-[(l，2,2,6,6-五甲基六氮p比 啶-4-基）胺基]苯甲醯胺，呈白色固體形式，其特徵為下列： -1H NMR 光譜（400 MHz, 5 以 ppm 表示，DMSO-d6)·· 0.94 (s，6H) 1.11 (s, 6H) 1.26 (t, J = 11.4 Hz, 2H) 1.91-1.99 (m, 2H) 2.15 (s, 3H) 3.67 (寬廣 s，1H) 6.78 (dd，J = 8.2, 1.8 Hz，1H) 6.95 (d，J = 2.0 Hz，1H) 7.11 (td，J = 7.8, 0.7 Hz, 1H) 7.23 (dd，J = 7.2, 0.9 Hz, 1H) 7.29 (寬廣 s，1H) 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 7.44 (ddd, J = 8.4, 7.3, 0.9 Hz, 1H) 7.53-7.61 (m, 2H) 7.65 (dd，J = 8.6, 0.7 Hz, 1H) 7.92 (d，J = 8.6 Hz, 1H) 7.97 (寬廣 s， 1H) 8.28 (dd, J = 8.1, 0.7 Hz, 1H) 8.35 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H) 8.36 ( % 廣 s，1H) 9.02 (dd, J = 2.1, 0.9 Hz, 1H)。 -質譜（LC/MS ;方法A):滯留時間Tr (分鐘）=0.84 ; m/z = 557 [M+H]+ ； 555 [M-H]- 〇 實例128:胺基醋酸4-反式-{[2-胺曱醯基-5-(u奎啉_3_基）_9H·叶唑 -9-基]吡啶-3-基胺基}環己酯之合成
138532 -266- 200938541 麿瘦厂·將7.5毫升二甲亞颯中之5〇〇毫克2_氰基_3,5_二氟吡 啶、493毫克反式斗胺基環己醇及987毫克碳酸鉀引進5毫升 微波笞式反應器中。然後，將混合物於微波中在下加 熱1小時。使反應媒質流入100毫升水與丨〇〇毫升醋酸乙酯 中。以50毫升醋酸乙酯再萃取水相兩次。將合併之有機相 以水’接著以飽和氣化納水溶液洗務，以硫酸納脫水乾燥， 及在減壓下》辰縮。於40克石夕膠上藉急驟式層析純化，以醋 酸乙酯與環己烷之混合物（50/50體積比）進行溶離，且回收 ® 第一個溶離之產物後，因此獲得309毫克2-氰基-5-氟基-3-(4-反式-經基環己基胺基）p比啶’呈白色粉末形式，其特徵為下 列： -TLC ’於矽膠上：Rf = 〇.2〇 (醋酸乙酯/環己烷5〇/5〇)。 -1H NMR 光譜（400 MHz, DMSO-d6, d ppm) : 1.20-1.47 (m, 4H) 1.75-1.89 (m, 4H) 3.32-3.45 (m, 2H) 4.54 (d, J = 4.4 Hz, 1H) 6.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.30 (dd, J = 12.1，2.3 Hz, 1H) 7.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H)。 摩段2 .·於50毫升三頸燒瓶中，在氬大氣下，使338.5毫克 〇 根據實例2階段1所獲得之4七奎啉-3-基）-9H-咔唑溶於20毫升 二甲基甲醯胺中。然後添加69毫克在油中之60%氫化鈉， 並將混合物於環境溫度下攪拌30分鐘，接著在50X：下30分 鐘。然後於50°C下添加297.6毫克前述階段中所獲得之2-氰基 -5-氟基-3-(4-反式-羥基環己基胺基）吡啶，且將混合物在80°C 下加熱2小時。使反應媒質流入50毫升水與50毫升醋酸乙酯 中。以25毫升醋酸乙酯再萃取水相兩次。將合併之有機相 以水’接著以飽和氣化鈉水溶液洗蘇，以硫酸鈉脫水乾燥’ 138532 -267- 200938541 及在減壓下濃縮。因此獲得580毫克極主要地含有3-(4-反式-經基環己-1-基胺基）_5_[4_(p套淋_3_基）-9H-叶嗤_9_基]p比咬甲腈 之/¾ s物’呈米黃色粉末形式’將其以本身使用於後續階 段’且其特徵為下列： -LC/MS (方法〇 :滯留時間=4.92分鐘。 摩瘦3 .·使575毫克前述階段中所獲得之3_(4_反式_羥基環 己小基胺基）-5-[4-〇奎淋-3-基）-9H-咔坐-9-基风唆甲腈溶於6毫 ❹ 升二曱亞砜與U毫升乙醇中，然後連續添加2.25毫升1M氫 氧化鈉水溶液與2·07毫升3〇%過氧化氫水溶液。在環境溫度 下攪拌5分鐘’使反應媒質流入1〇〇毫升水與1〇〇毫升醋酸乙 酯中。以25毫升醋酸乙酯再萃取水相3次。將合併之有機相 以水洗務’以硫酸鈉脫水乾燥，及在減壓下濃縮。於5〇克 矽膠上藉急驟式層析純化，以二氣甲烷與乙醇之混合物 (95/5體積比）進行溶離後，因此獲得512毫克已描述於實例 58中但使用不同合成途徑之3 (4_反式羥基環己基）胺 ❹ 基]_5-[4十奎啉各基）-9Η-咔唑-9-基 &gt;比啶-2-羧醯胺，呈灰白色粉 末形式，其特徵為下列： -LC/MS (方法C):滯留時間=4.84分鐘。 潛瘦4 .*此方法係按實例23，但使用18〇毫克前述階段中 所獲得之3-(4-反式-羥基環己基）胺基]_5_[4_(ρ奎啉_3基）9Η咔 唑-9-基 &gt;比啶-2-羧醯胺、119 5毫克Ν_第三_ 丁氧羰基甘胺酸、 833毫克4-二甲胺基吡啶及224毫克〇_[(乙氧羰基）氰基亞曱 基胺基]-Ν，Ν，Ν'，Ν’-四曱基脲(τ〇τυ)，在17毫升二氯曱烷與^ 毫升二甲基甲醯胺中，於環境溫度下進行2〇小時。然後再 138532 -268- 200938541 一次添加119.5毫克N-第三-丁氧羰基甘胺酸、83 3亳克*二甲 胺基吡啶及224毫克〇_[(乙氧羰基）氰基亞甲美胺芙] N取N，_四甲基月尿⑻TU)，並將混合物在贼下料6小: 於處理及在70克矽膠上藉急驟式層析砘化，以二氣甲烷與 乙醇之混合物之梯度液（從1〇〇/〇至97/3體積比）進行溶離 後，因此獲得223毫克第三-丁氧羰基胺基醋酸4-反式-{2_胺 I醯基-5-[4十奎啉-3_基）_9H_咔唑_9_基]苯基胺基}環己酯，呈米 @ 黃色粉末形式’其特徵為下列： -LC/MS (方法〇 ·滞留時間及（分鐘）=551分鐘。 縻瘦5 .·此方法係按實例25，但使用215毫克前述階段中 所獲彳于之弟二-丁氧幾基胺基醋酸4-反式-{2-胺甲醯基 -H4-(喹啉各基）_9H_咔唑冬基]苯基胺基}環己酯，在$ *毫升 —氯甲烷與5.4毫升三氟醋酸中，於環境溫度下進行1小時》 在減壓下濃縮後，使殘留物溶於20毫升醋酸乙酯中，並以 餘和奴酸虱鈉溶液，然後以水洗蘇。在以硫酸鎮脫水乾燥 〇 及濃縮至大約1毫升後，使所形成之結晶於燒結玻璃上旋轉 乾燥’並以1毫升二異丙基醚洗蘇兩次。因此獲得139毫克 胺基醋酸4_反式-{[2-胺甲醯基-5七套啉-3-基）-9H-咔唑-9-基 &gt;比 唆-3-基胺基μ裒己酯，呈微細淡米黃色結晶形式，其特徵為 下列： -TLC，於矽膠上：Rf = 〇.6 (二氯曱烷/甲醇中之7Μ氨 90/10) 〇 -1H NMR 光譜（400 MHz, DMSO-d6，占 ppm) : 1.34-1.58 (m，4H) 1·91 (d，J = 12.2 Hz，2H) 2.05 (d，J = 10.8 Hz，2H) 3.24-3.29 (m，2H) 138532 -269- 200938541 3.49-3.61 (m, 1H) 4.68-4.79 (m, 1H) 7.06 (t, J = 8.1 Hz, 1H) 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 7.34 (d, J = 7.3 Hz, 1H) 7.38-7.48 (m, 2H) 7.49-7.66 (m, 4H) 7.74 (t, J = 7.3 Hz, 1H) 7.90 (td, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H) 8.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H) 8.10-8.23 (m, 3H) 8.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H) 8.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 9.15 (d，J = 2.4 Hz, 1H)。 -質譜（LC/MS方法A):滯留時間Tr (分鐘）=0.88 ; [M+H]+ = 585。 實例129 : 3-(2-氟基乙胺基）-5-[4-(υ奎u林-3_基）_9H-叶吐-9-基]p比咬 -2-羧醯胺之合成
麿犮i .·將10毫升二甲亞颯中之500毫克2-氰基-3,5-二氟吡 啶、426毫克2-氟基乙胺鹽酸鹽、987毫克碳酸鉀及433毫克 三乙胺引進20毫升微波管式反應器中。然後，將混合物於 微波中在115°C下加熱1又半小時。使反應媒質流入1〇〇毫升 水與100毫升醋酸乙酯中。以5〇毫升醋酸乙酯再萃取水相兩 次。將合併之有機相以水，接著以飽和氯化鈉水溶液洗滌， 以硫酸鈉脫水乾燥’及在減壓下濃縮。於70克矽膠上藉急 驟式層析純化，以醋酸乙酯與環己烷之混合物（30/70體積 比）進行溶離，且回收第一個溶離之產物後，因此獲得125 毫克2-氰基-5-氟基-3-(2-氟基乙胺基）p比咬，呈白色粉末形 式，其特徵為下列： -1H NMR 光譜（400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 3.55 (dq，J = 26.0, 5.0, 138532 -270- 200938541 5.0 Hz，2H)《57 (dd，J = 47.4, 5.0 Hz，2H) 6_91 (寬廣 s，1H) 7.33 (dd，J =12.0, 2.2 Hz，1H) 7.90 (d，J = 2.4 Hz，1H)。 400毫克2-氰基-3_氟基_5_(2_氟基乙胺基）晚D定係藉由回收 第二個溶離之產物而被單離。 麼瘦2 .·於25毫升三頸燒瓶中’在氬大氣下，使192 8毫克 根據實例2階段1所獲得之4七奎啉_3_基）_9H-咔唑溶於1〇毫升 二甲基甲醯胺中。然後添加32毫克在油中之60%氫化鈉， ❾並將混合物於環境溫度下攪拌3〇分鐘。接著添加12〇毫克前 述階段中所獲得之2-氰基-5-氟基-3-(2-氟基乙胺基）-,比啶，且 將混合物在50°C下加熱過夜。使反應媒質流入5〇毫升水與 50毫升醋酸乙酯中。以25毫升醋酸乙酯再萃取水相兩次。 將合併之有機相以水，接著以飽和氣化鈉水溶液洗滌，以 硫酸鈉脫水乾燥，及在減壓下濃縮。於石夕膠上藉急驟式層 析純化，以二氣甲烷進行溶離後，因此獲得15〇毫克混合 物，戎混合物係以本身使用於後續階段，且含有大約 Q 3-(2-氟基乙胺基）-5-[4-(喹啉_3-基）-9H-咔唑-9-基]吡啶曱腈，其 特徵為下列： -LC/MS (方法C):滯留時間=5 23分鐘， 與65%起始之4-(喹啉-3-基）·9Η-叶唾。 麿瘦夂使160毫克前述階段中所獲得之混合物溶於2毫升 二甲亞颯與4毫升乙醇中，然後連續添加〇233毫升丨河氫氧 化鈉水溶液與0.225毫升30%過氧化氫水溶液。在環境溫度 下攪拌5分鐘後’使反應媒質流入5〇毫升水與5〇毫升醋酸乙 酯中。以50耄升醋酸乙酯再萃取水相兩次。將合併之有機 138532 •271- 200938541 相以水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在減壓下濃縮。於15 克矽膠上藉急驟式層析純化，以二氣曱烷與乙醇之混合物 (94/6體積比）進行溶離後，因此獲得35毫克3_(2_氟基乙胺 基）-5-[4-〇奎淋-3-基）-9H-咔唑-9-基]吡啶-2-羧醯胺，呈米黃色粉 末形式，其特徵為下列： -1H NMR 光譜(400 MHz, DMSO-c^，δ ppm) ： 3.62 (dq, J = 27.9, 5.0 Hz, 2H) 4.63 (dt, J = 47.7, 5.0 Hz, 2H) 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H) 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.33 (dd, J = 6.4, 2.0 Hz, 1H) 7.41 (t, J = 7.1 Hz, 1H) 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.54-7.65 (m, 4H) 7.74 (t, J = 7.6 Hz, 1H) 7.89 (t, J = 7.7 Hz, 1H) 8.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H) 8.11-8.22 (m, 3H) 8.62 (d, J = 1.7 Hz, 1H) 8.97 (t, J = 5.0 Hz, 1H) 9.15 (d, J = 2.2 Hz，1H)。 -質譜（LC/MS方法A):滯留時間Tr (分鐘）=U〇 ; [m+H]+ = 476。 實例130與131 : 4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑-2-基）-9H-咔唑-9-基]-2-[1(3，尺)，2(11，8)-2-羥曱基環-己基-1-胺基])苯曱醯胺之對掌 _ 異構物之分離
使80毫克實例97中所得之產物於Chiralpack T304 20微米 700克石夕膠管柱中解析’在丨50毫升/分鐘下，以庚炫、乙醇 及三氟醋酸之混合物（90/10/0.1，為混合物）進行溶離。 -當回收第一個溶離之產物時，獲得33毫克4-[4-(6-氟基-1H-笨并咪唑-2-基）-9Η-咔唑-9-基]-2-[1(3，1〇,2(1^)-2-羥曱基環己基 138532 -272- 200938541 -1-胺基])苯曱醯胺之右旋對掌異構物，呈米黃色固體形式， 其特徵為下列： _ 旋光.（3：5 892〇 = +3〇〇+/-1.10 (C = 0.26%，在甲醇中）。 -分析 HPLC (Chiralpak T304 20 微米管柱；6 χ 25〇 毫米； 90/10/0.1庚烷/乙醇/TFA，於1毫升/分鐘下）：滯留時間=23 分鐘。 -1H NMR 光谱（400 MHz, DMSO-d6+ TFA, (5 ppm) : 1 23-1 39 (m 4H) 1.43-1.54 (m, 1H) 1.56-1.70 (m, 2H) 1.76-1.88 (m, 1H) 1.98-2 09 (m 1H) 3.25-3.36 (m, 1H) 3.42-3.60 (m, 2H) 6.75 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz 1H) 6.98 (d, J = 1.7 Hz, 1H) 7.22-7.29 (m, 1H) 7.52-7.63 (m, 3H) 7.69 (d J = 8.1 Hz, 1H) 7.71-7.79 (m, 2H) 7.82-7.91 (m, 2H) 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 8.04 (dd, J = 9.0, 4.4 Hz, 1H)。 -質谱（LC/MS，方法A).滞留時間Tr (分鐘）：=〇,94 ; [m+h]+ = 548 ; [M-H]- = 546。 -當回收第二個溶離之產物時，獲得32毫克4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑-2-基）-9H-咔唑-9-基]-2-[1(5，尺)，2〇^)-2-羥甲基環己基 -1-胺基])苯曱酿胺之左旋對掌異構物，呈米黃色固體形式， 其特徵為下列： -旋光：〇58920= -18o+/-0.9o(C = 0.3%，在甲醇中）。 -分析 HPLC (Chiralpak T304 20 微米管柱；6 X 250 毫米； 90/10/0.1庚烷/乙醇/TFA，於1毫升/分鐘下滯留時間=42,5 分鐘。 -1H NMR 光譜（400 MHz, DMSO-d6, 6 ppm) : 1.17-1.35 (m，4H) 1.44 (寬廣 s，1H) 1.51-1.69 (m，2H) 1.72-1.87 (m，1H) 2.02 (d，J = 10.3 138532 •273- 200938541
Hz，1H) 3.20-3.28 ('經遮蔽，1H) 3.37-3.60 (m，2H) 4.38 (t，J = 4.4 Hz, 1H) 6.67 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H) 6.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H) 7.08-7.21 (m, 2H) 7.25 (寬廣 s.，1H) 7.41-7.47 (m，2H) 7.52-7.69 (m，5H) 7.90 (d, J = 8.6 Hz，1H) 7.97 (寬廣 s” 1H) 8.56 (d，J = 8.6 Hz, 1H) 8.62 (dd，J = 19.8, 8.6 Hz，1H) 13.09 (寬廣 s.，1H)。 -質譜（LC/MS ;方法A):滞留時間Tr (分鐘）=0.94 ; [M+H]+ = 548 ; [M-H]- = 546。 實例132 : 5-[4-(p奎啉-3-基）-9H-咔唑-9-基）-3-(2,2,6,6-四曱基六氫 吡啶-4-基胺基 &gt;比啶_2_羧醯胺之合成
5-[4-〇奎琳-3-基）-9H-咔唑-9-基]-3-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶_4_ 基胺基）吡啶-2-羧醯胺係以下述方式獲得，進行如實例122 中之方法，但使用根據實例2階段i所獲得之4_(喹啉各基）_ 9H-叶唾與5_氟基冬(1，2,2,6,6_四甲基六氫吡啶斗基胺基风咬 -2-曱腈’其本身係藉由進行如關於實例122階段1中之&amp;氣基 -3-(1，2’2,6,6-四曱基六氫吡啶_4_基胺基）峨啶_2·甲腈之方法獲 得’根據下文圖式： 138532 -274- 200938541
實例133 : 3-[(2-p比唆-2-基）乙胺基）_5-[4-(峻啉-3-基ΘΗ-11卡唑-9-基风啶-2-羧醯胺之合成
麿授/.·將12.5毫升二曱亞颯中之841毫克2-氰基-3,5-二氟 吡啶、880毫克2-(2-胺基乙基 &gt;比啶及1.658克碳酸鉀引進20毫 升微波管式反應器中。然後，將混合物於微波中在115t下 加熱1又半小時。使反應媒質流入1〇〇毫升水與1〇〇毫升醋酸 乙酯中。以50毫升醋酸乙酯再萃取水相兩次。將合併之有 機相以水，接著以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉脫水 乾燥’及在減壓下濃縮。於7〇克矽膠上藉急驟式層析純化， 以醋酸乙酯與環己烷之混合物（40/60體積比）進行溶離，且 回收第一個溶離之產物後，因此獲得549毫克2_氣某5氣基 -3-(2-峨咬-2-基乙胺基）p比咬’呈米黃色粉末形式， 、’具特徵為 下列： 138532 -275· 200938541 -1H NMR 光譜（400 MHz，DMSO-d6，&lt;5 ppm) ： 3.02 (t, J = 7.1 Hz, 2H) 3.57 (q，J = 6.8 Hz, 2H) 6.94 (寬廣 s，1H) 7.15-7.27 (m, 2H) 7.33 (d， J = 7.8 Hz, 1H) 7.71 (td, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H) 7.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H) 8.51 (d，J = 4.9 Hz, 1H)。
潛段2 .·於50毫升三頸燒瓶中，在氩大氣下，使236.5毫克 根據實例2階段1所獲得之4-(喹淋-3-基）-9H-咔唑溶於20毫升 二甲基甲醯胺中。然後添加48毫克在油中之60%氫化鈉， 並將混合物於50°C下攪拌30分鐘。接著添加213毫克前述階 段中所獲得之2-氰基-5-氟基-3-(2-p比咬-2-基乙胺基）峨咬，且 將混合物在80°C下加熱4小時。使反應媒質流入5〇毫升水與 50毫升醋酸乙醋中。以25毫升醋酸乙酯再萃取水相兩次。 將合併之有機相以水，接著以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以 硫酸鈉脫水乾燥，及在減壓下濃縮。因此獲得42〇毫克混合 物，該混合物係以本身使用於後續階段，且主要含有3_[(2_ 吡。疋-2-基）乙胺基）_5-[4-(喳啉_3_基）_9H-咔唑-9-基]吡啶_2-甲 腈，其特徵為下列： -LC/MS (方法〇 :滯留時間=4 55分鐘。 潛300毫克前述階段中所獲得之昆合物溶於33毫 升一甲亞砜與8毫升乙醇中，然後連續添加125毫升丨河氫氧 化納K /合液與1.15毫升30%過氧化氫水溶液。在環境溫度下 授拌5刀鐘後，使反應媒質流入5〇毫升水與％毫升醋酸乙醋 中。以5G毫升醋酸乙g旨再萃取水相兩次。將合併之有機相 以水洗務，以硫酸朗水乾燥，及在減壓下濃縮。於35克 石夕膠上藉急驟式層析純化，以二氣甲院與乙醇之混合物 138532 -276- 200938541 (96/4體積比）進行溶離，接著自5毫升二異丙基醚結晶後， 因此獲得128毫克3-[(2-吡啶-2-基）乙胺基）-5-[4-(喹啉-3-基）-9乐 咔唾-9-基 &gt;比啶-2-羧醯胺，呈灰白色粉末形式，其特徵為下 列： -TLC ’於矽膠上：Rf = 0·21 (二氣甲烷/乙醇95/5)。 -1Η NMR 光譜（4〇〇 MHz，DMSO-d6) &lt;5 ppm 3.08 (t，J = 6.6 Hz, 2Η) 3.64 (q，J = 5.8 Hz，2H) 7.06 (t，J = 7.6 Hz, 1H) 7.19 (dd，J = 6.2, 5.0 Hz, 1H) 7.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 7.34 (d, J = 7.3 Hz, 2H) 7.42 (t, J = 7.7 Hz, 1H) 7.46-7.65 (m, 5H) 7.65-7.78 (m, 2H) 7.89 (t, J = 7.5 Hz, 1H) 8.04 (s, 1H) 8.07-8.17 (m, 2H) 8.19 (d, J = 8.6 Hz, 1H) 8.45 (d, J = 4.4 Hz, 1H) 8.63 (s，1H) 8.84 (寬廣 s” 1H) 9.16 (s，1H)。 -質譜（LC/MS ;方法B):滯留時間Tr (分鐘）=3.83 ; jn/z = 535 [M+H]+。 實例134 : 4-[4-(6-氰基吡啶-3-基）-9H-咔唑-9-基]-2-[(2-氟基乙基） 胺基]苯甲醯胺之合成
潛瘦7 /將4.83克碳酸鉀與3克(4〇毫莫耳）2_氟基乙胺連續 添加至0.7克實例49階段1中所獲得之4_屮(6_氰基吡啶_3_ 基）-9H-咔唑-9-基]-2-氟-苯甲酸2_甲基丙冬基酯在5毫升二曱 亞砜中之溶液内。將反應混合物於微波中在9〇t下加熱2小 時又50分鐘，然後以蒸餾水稀釋。以醋酸乙酯洗滌水相兩 138532 -277- 200938541 -人，並將合併之有機相以水與飽和氣化鈉溶液洗滌，以硫 酸鎂脫水乾燥，及在減壓下濃縮至乾涸。使殘留物藉矽膠 層析純化，以二氣甲院進行溶離，以致能夠獲得〇15克 4-[4-(6-氰基吡啶-3-基）-9H-咔唑-9-基]-2-[(2-氟基乙基）胺基]苯 甲酸2-甲基丙-2-基酯，呈白色粉末形式，其特徵為下列： • 1H NMR 光譜（4〇〇 MHz, &lt;5 以 ppm 表示，DMSO-d6): 1.60 (s，9H) 3.59 (dq, J = 28.4, 5.4 Hz, 2H) 4.64 (dt, J = 47.9, 4.9 Hz, 2H) 6.84 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H) 7.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H) 7.11 (t, J = 6.6 Hz, 1H) 7.23 (dd, J = 6.7, 1.3 Hz, 1H) 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.43 (t, J = 7.3 Hz, 1H) 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 7.54-7.63 (m, 2H) 8.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H) 8.12 (t, J = 5.7 Hz, 1H) 8.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 8.34 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H) 9.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H)。 -夤5普（LC/MS ’方法A).滯留時間Tr (分鐘）=1.32 ; m/z = 507 [M+H]+。 摩瘦2 .·將1.54毫升IN鹽酸添加至0.13克4-[4-(6-氰基吡啶-3- ©基）-9H-咔唑-9-基]-2-[(2-氟基乙基）胺基]苯甲酸2-甲基丙-2-基 酯在6毫升二氧陸園中之溶液内。將反應混合物於微波中在 100°c下加熱2小時，然後於減壓下濃縮。使殘留物藉矽膠 層析純化，以二氯曱烷與甲醇之混合物（97/3體積比）進行溶 離，以致能夠獲得40毫克4-[4-(6-氰基吡啶-3-基）-9H-咔唑-9-基]-2-[(2-氟基乙基）胺基]苯甲酸，呈灰白色粉末形式，其特 徵為下列： -1H NMR 光譜（400 MHz, &lt;5 以 ppm 表示，DMSO-d6) : 3.45-3.63 (m, 2H) 4.62 (dt, J = 47.9, 4.6 Hz, 2H) 6.70-6.84 (m, 1H) 6.96 (s, 1H) 7.10 138532 -278- 200938541 (t, J = 7.6 Hz, 1H) 7.22 (dd, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H) 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.40-7.46 (m, 1H) 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H) 7.54-7.63 (m, 2H) 8.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H) 8.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 8.35 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H) 9.03 (d, J = 2.2 Hz，1H)。 -質譜（LC/MS ;方法B):滞留時間Tr (分鐘）=4.76 ; m/z = 451 [M+H]+ ; 449 [M+H]_。 摩段3 :將58毫克六氟磷酸（1H-苯并***-1-基氧基儿參（二 甲胺基）]鱗(BOP)、18毫克羥基苯并***(HOBT)、9毫克氣化 銨及0.07毫升二異丙基乙胺，連續添加至4〇毫克4_[4_(6氰基 峨咬-3-基）-9H-咔唑-9-基]-2-[(2-氟基乙基）胺基]苯甲酸在3〇毫 升N，N-一曱基曱醯胺中之溶液内。將反應混合物於環境溫 度下攪拌2小時，然後以蒸餾水稀釋’並以醋酸乙酯萃取。 接著’將有機相以蒸餾水與飽和氯化鈉溶液洗滌，以硫酸 錢脫水乾燥’過濾’及在減壓下濃縮。使殘留物藉石夕膠層 析純化’以二氣曱烷、乙腈及甲醇之混合物（96/2/2體積比） q 進行溶離，以致能夠獲得30毫克4-[4-(6-氰基吡啶-3-基）-9H-叶°坐-9-基]-2-[(2-氟基乙基）胺基]苯甲酿胺，呈白色固體形 式，其特徵為下列： -1H NMR 光譜（400 MHz, 6 以 ppm 表示，DMSO-d6) : 3,50 (dq, J =27.9, 5.4 Hz, 2H) 4.60 (dt, J = 47.9, 4.9 Hz, 2H) 6.79 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H) 6.96 (d, J = 1.5 Hz, 1H) 7.10 (td, J = 7.3, 1.0 Hz, 1H) 7.20-7.25 (m’ 1H) 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 7.35 (寬廣 s, 1H) 7.40-7.51 (m, 2H) 7.55-7.59 (m, 2H) 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 8.02 (宽廣 s, 1H) 8.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 8.34 (dd, J = 7.8, 2.4 Hz, 1H) 8.66 (t, J = 5.6 Hz, 1H) 9.02 (d, 138532 -279- 200938541 J = 2.0 Hz, 1H)。 -質譜（LC/MS ;方法A):滞留時間Tr (分鐘）=1〇6 ; = 45〇 [M+H]+ ； 448 [M-H]- 〇 實例135 . 4-[4-(6-氰基峨咬_3_基）_9H_P卡嗤_9基]·2_[(8甲基各氮 雙環并[3.2.1]辛-3-基）胺基]苯甲醯胺之合成
/¾各7 .將0.89克碳酸鉀與6克8-曱基-8-氮雙環并[3.2.1]辛-3-胺連續添加至1克實例49階段1中所獲得之4_[4_(6_氰基吡啶 •3-基）-9H-咔唑-9-基]-2-氟基苯甲酸2_曱基丙_2_基酯在8毫升二 曱亞楓中之溶液内。將反應混合物於微波中在1〇〇。〇下加熱 1小時又40分鐘’然後以蒸餾水稀釋。以醋酸乙酯萃取水相 兩次，並將合併之有機相以水與飽和氣化鈉溶液洗滌，以 硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下濃縮至乾涸。使殘留物藉矽 膠層析純化’以二氯曱烷與甲醇之混合物（92/8，為混合物） 進行溶離’以致能夠獲得〇·34克4-[4-(6-氰基吡啶-3-基）-9H-咔 嗤-9-基]-2-[(8-甲基-8-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）胺基]苯曱酸2-甲 基丙-2-基酯’呈白色粉末形式，其特徵為下列： -1H NMR 光譜（400 MHz, &lt;5 以 ppm 表示，DMSO-d6): 1.60 (s，9H) 1.62-1.67 (m, 2H) 1.86-1.93 (m, 2H) 2.01-2.12 (m, 4H) 2.17 (s, 3H) 3.07 (s, 2H) 3.65-3.72 (m, 1H) 6.74-6.80 (m, 2H) 7.11 (td, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H) 7.23 (dd, J = 4.4, 3.7 Hz, 1H) 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.40-7.46 (m, 1H) 7.48 138532 -280· 200938541 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.56-7.60 (m, 2H) 8.05 (d, J = 9.0 Hz, 1H) 8.28 (dd, J =7.8, 0.7 Hz, 1H) 8.34 (m, J = 7.8, 2.0 Hz, 1H) 8.44 (d, J = 6.6 Hz, 1H) 9.02 (dd, J = 2.2, L0 Hz, 1H)。 -質譜（LC/MS ;方法B):滯留時間Tr (分鐘）=4.30 ; m/z = 584 [M+H]+。 麼瘦2 .·將3.49毫升IN鹽酸添加至340毫克4_[4_(6_氰基吡啶 -3-基）-9H-咔唑-9-基]-2-[(8-曱基-8-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）胺基] 苯甲酸2-甲基丙-2-基酯在6毫升二氧陸圜中之溶液内。將反 ® 應混合物於微波中在l〇〇°C下加熱2小時，然後於減壓下濃 縮。使殘留物藉由以二異丙基醚研製而純化，以致能夠獲 得330毫克4-[4-(6-氰基p比咬-3-基）-9H-咔唾-9-基]-2-[(8-甲基-8-氣 雙環并[3.2.1]辛-3-基）胺基]苯甲酸鹽酸鹽，呈淡黃色粉末形 式，其特徵為下列： -1H NMR 光譜（400 MHz，（5 以 ppm 表示，DMSO-d6) : 2.05-2.14 (m, 2H) 2.19-2.44 (m, 6H) 2.70 (d, J = 4.9 Hz, 3H) 3.80-3.95 (m, 3H) 6.85 © 脚，J =8.6, 2.0 Hz, 1H) 6.93 (d, J = 1.7 Hz, 1H) 7.12 (t, J = 7.5 Hz, 1H) 7.24 (dd, J = 6.8, 1.0 Hz, 1H) 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1H) 7.49-7.66 (m, 3H) 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H) 8.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H) 8.33 (dd, J = 7.8, 2.2 Hz, 1H) 8.72 (d, J = 6.6 Hz, 1H) 9.01 (d, J = 2.1 Hz, 1H) 9.70 (寬廣 s, 1H) 13.04 (寬廣 s，1H)。 -質譜（LC/MS ;方法A):滯留時間Tr (分鐘）=〇 87 ; jjj/z = 528 [M+H]+ ； 526 [M+H]- ° /%各.將390毫克六l碟酸（iH-苯并三嗅-i-基氧基）[參（二 甲胺基)]-鱗（BOP)、120毫克羥基苯并***(H〇BT)、6〇毫克氣 138532 -281 - 200938541 化銨及0.48毫升二異丙基乙胺，連續 只舔加至330¾克4-[4-(6- Ο 氰基H3-基娜叶嗤_9_基]_2_[(8_甲基錢雙環并[3 2 ^辛各 基）胺基]苯甲酸在10毫升N，N_二甲基甲酿胺中之溶液内。將 反應混合物於環境溫度下攪拌4小時，岐以蒸館水稀釋， 並以醋酸乙i旨萃取。接著，將有機相以蒸館水與飽和氣化 鈉溶液洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。 使殘留物藉矽膠層析純化，α甲醇在二氣甲烷中之梯度液 進行溶離，以致能夠獲得107毫克固體，使其以二氣甲烷溶 解，並以單磷酸鉀之1Μ溶液、飽和碳酸氫鈉溶液及飽和氣 化鈉溶液連續洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在減壓 下/辰縮，以致能夠獲得15毫克4-[4-(6-氰基υ比咬_3_基）-9Η-叶嗤 -9-基]-2-[(8·曱基-8-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）胺基]苯曱醯胺，呈 白色固體形式，其特徵為下列： -1Η NMR 光譜（400 ΜΗζ，δ 以 ppm 表示，DMSO-d6): 1.61 (d，J = 14.2 Hz, 2H) 1.86-2.09 (m, 6H) 2.16 (s, 3H) 3.04 (s, 2H) 3.53-3.66 (m, 1H) 6.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H) 6.71 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H) 7.10 (ddd, J = 8.1, 6.5, 1.7 Hz, 1H) 7.22 (dd, J = 6.1, 2.2 Hz, 1H) 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.39-7.49 (m, 2H) 7.53-7.59 (m, 2H) 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 8.28 (dd, J = 7.8, 0.7 Hz, 1H) 8.34 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H) 9.02 (dd, J = 2.1, 0.9 Hz, 1H) 9.08 (d, J = 7.3 Hz，1H)。 -質譜（LC/MS ;方法A):滯留時間Tr (分鐘）=0.80 ; m/z = 527 [M+H]+。 實例136 ·· 5-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑-2-基）-9H-咔唑-9-基]-3-(四氫 哌喃-4-基）胺基）吡啶-2-羧醯胺之合成 138532 •282· 200938541
F
•〇·
摩瘦7 ·於25毫升三頸燒瓶中，在氬大氣下，使172毫克 根據實例3階段1所獲得之9H-咔唑-4-羧酸甲酯溶於5.5毫升 二甲基甲醯胺中。然後添加45.9毫克在油中之60%氫化鈉， 並將混合物在環境溫度下攪拌30分鐘，接著於5(rc下3〇分 鐘。然後添加169毫克根據實例116階段1所獲得之2_氰基_5_ 氟基-3-(四氫哌喃-4-基）胺基吡啶，且將混合物在5〇〇c下加熱 過夜。使反應媒質流入50毫升水與50毫升醋酸乙酯中。以 25毫升醋酸乙酯再萃取水相兩次。將合併之有機相以水， 接著以飽和氣化鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在 減壓下濃縮。於20克矽膠上藉急驟式層析純化，以二氣甲 烷與乙腈之混合物（95/5體積比）進行溶離後，因此獲得12〇 毫克1Η-1-[3-(四氫哌喃-4-基）胺基-2-胺曱醯基吡啶-5-基]叶唑 -4-羧酸曱酯’呈淡褐色粉末形式，其特徵為下列： _質3普(LC/MS，方法A).滯留時間Tr (分鐘）=1.10 ; m/z = 427 [M+H]+ 〇 麿段2.·於25毫升三頸燒瓶中，在氬大氣下，使53.2毫克 1,2-二胺基_4_氟基苯溶於4毫升甲苯與2毫升四氫吱喃中，然 後逐滴添加0.422毫升三曱基鋁在曱苯中之2M溶液，並將混 合物在環境溫度下攪拌15分鐘。接著添加逐滴120毫克前述 階段中所獲得之1Η-1-[3-(四氫哌喃_4-基）胺基-2-胺甲醢基吡 啶-5-基]咔唑_4-羧酸甲酯在2毫升甲苯中之溶液。使反應媒 138532 -283- 200938541 質回流3小時。於冷卻至環境溫度後，添加1〇毫升水與數滴 1M鹽酸水溶液，以使混合物來到pH 4_5，然後，將混合物 以10毫升醋酸乙酯萃取3次。將合併之有機相以水洗滌，以 硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下濃縮。因此獲得165毫克 1沁1-[3-(四氫哌喃冰基）胺基-2-胺甲醯基吡啶_5_基]咔唑_4_羧 酸1,2-二胺基-4-氟基苯醯胺類之區域異構物之混合物，將該 混合物以本身使用於後續階段。 摩瘦·5 .·將165毫克前述階段中所獲得之混合物與2毫升醋 ® 酸引進5毫升微波管式反應器中。然後，將混合物於1〇〇。〇 下連續加熱45分鐘’接著在12〇。(：下1又半小時，且最後於 150°C下30分鐘。在減壓下濃縮醋酸後，使殘留物以2〇毫升 水與20毫升醋酸乙酯溶解’然後添加飽和碳酸氫鈉水溶液， 以使pH來到7-8。將有機相藉由沉降析出分離，並以2〇毫升 醋酸乙S旨再萃取水相兩次。將合併之有機相以水洗滌，以 琉酸鈉脫水乾燥，及在減壓下濃縮。於15克矽膠上藉急驟 q 式層析純化，以庚烷與醋酸乙醋之混合物（55/45體積比）進 行溶離後’因此獲得18毫克5-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑-2-基）-9H-咔唑-9-基]-3-(四氫哌喃_4_基）胺基）吡啶_2_羧醯胺，呈淡 褐色粉末形式，其特徵為下列： -1H NMR 光譜(400 MHz，DMSO-d6，5 ppm) : 1.37-1.52 (m，2H) 1.95 (d, J = 15.2 Hz, 2H) 3.37-3.46 (m, 2H) 3.65-3.78 (m, 1H) 3.78-3.89 (m，2H) 7.17 (寬廣 s，1H) 7.23 (t，J = 7.6 Hz，1H) 7.36-7.53 (m，3H) 7.54-7J3 (m，5H) 7.85 (寬廣 s，iH) 8 00 (d，j = 2 〇 Hz，1H) 8 n (寬廣 s.，1H) 8.74 (寬廣 s，1H) 8.88 (d，J = 7.8 Hz，1H) 13.14 (寬廣 s，1H)。 138532 -284· 200938541 -質譜（LC/MS ;方法A):滯留時間τΓ (分鐘）=0.91 ; m/z = 521 [M+H]+ ; m/z = 519 [M-Η]·。 實例137 : 2_[4_(p奎〃林-3-基）-911-吟哇-9_基]_4_(四氮ι»泉喃-4·-基）胺 基）吡啶-5-羧醯胺之合成
縻瘦7 .·於25毫升單頸圓底燒瓶中，使3〇〇毫克4,6-二氣菸 鹼醯胺溶於4.5毫升乙醇與4.5毫升二甲基乙醯胺中，然後添 加238毫克4-胺基四氫哌喃鹽酸鹽與711毫克二異丙基乙胺。 接著，將混合物在60°C下加熱過夜。於減壓下濃縮後，將 殘留物以二氣甲烷萃取’以水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥， 及在減壓下濃縮。於25克矽膠上藉急驟式層析純化，以醋 酸乙酯與庚院之混合物（85/15體積比）進行溶離後，獲得 132.5毫克6-氯基-4-(四氫喊喃-4-基）胺基终驗醯胺，其特徵為 下列： -1H NMR 光譜（4〇〇 MHz, DMSO-d6，5 ppm) : 1.32-1.46 (m，2H) 1.88 (d, J = 11.2 Hz, 2H) 3.47 (td, J = 11.2, 2.2 Hz, 2H) 3.66-3.77 (m, 1H) 3.82 (dt, J = 11.7, 3.6 Hz，2H) 6.82 (s，1H) 7.45 (寬廣 s, 1H) 8.07 (寬 廣 s，1H) 8.41 (s，1H) 8.86 (d，J = 8.1 Hz, 1H)。 潛瘦2/於25毫升三頸燒瓶中，在氮大氣下，使8〇毫克前 述階段中所獲得之6-氣基-4-(四氫喊喃-4-基）胺基終驗酸胺與 184.3毫克根據實例2階段1所獲得之4十奎琳_3_基）_9H叶唑落 於7耄升二氧陸圜中’然後，使氬起泡進入溶液10分鐘，旅 138532 -285- 200938541 在約50°C下預熱。接著’連續添加306毫克碳酸鉋、7毫克（31 微莫耳）醋酸鈀及22毫克4,5-雙（二苯基膦基）_9,9-二曱基二苯 并哌喃，且將混合物於90°C及氬大氣下加熱3小時。在冷卻 後’將反應媒質以20毫升醋酸乙酯稀釋，並使不溶性物質 經過石夕藻土過濾’且以1〇毫升醋酸乙醋沖洗兩次。將合併 之濾液以水洗滌’以硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下濃縮。 於25克矽膠上藉急驟式層析純化，以二氯甲烧與甲醇之混 合物之梯度液（從98/2至95/5體積比）進行溶離後，獲得η § 毫克2-[4-〇奎琳-3-基）-9H-咔唑-9-基]-4-(四氫哌喃-4-基）胺基）叶匕 啶-5-羧醯胺’呈灰白色粉末形式，其特徵為下列： -1H NMR 光譜（400 MHz，DMSO-d6，· 6 ppm) : 1.32-1.46 (m，2H) 1.88 (d, J = 11.2 Hz, 2H) 3.47 (td, J = 11.2, 2.2 Hz, 2H) 3.66-3.77 (m, 1H) 3.82 (dt，J = 11.7, 3.6 Hz，2H) 6.82 (s，1H) 7.45 (寬廣 s, 1H) 8.07 (寬 廣 s’ 1H) 8.41 (s，1H) 8.86 (d，J = 8.1 Hz，1H)。 -質譜（!^/]\^;方法八）：滯留時間及（分鐘）=〇.95;11^ = 514 [M+H]+ ; m/z = 512 [M-H]-。 實例138 : 2-(8-曱基-8-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）胺基-4-[4七奎啉-3-基）-9H-咔唑-9-基]苯曱醯胺之合成
此方法係按實例3階段3，但使用300毫克根據實例32階 段1所獲得之2-氟基-4-[4-(喹啉-3-基）-9H-咔唑-9-基]苯甲腈、 301毫克碳酸鉀及3克8-曱基-8-氮雙環并[3.2.1]辛-3-胺，在1.7 138532 -286- 200938541 毫升二曱亞砜中，於微波中，在115。〇下進行i小時又15分 鐘。然後，將1.38毫升（1.38毫莫耳）ιΜ氫氧化鈉水溶液、133 毫升（13毫莫耳）30%過氧化氬水溶液及8毫升乙醇添加至反 應媒質中。在如實例3階段3中之處理，接著於1〇克矽膠上 藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與氨在甲醇中之7M溶液之 混合物（97/3體積比）進行溶離後，因此獲得15〇毫克2_(8_曱基 -8-乳雙環并[3.2.1]辛-3-基）胺基-4-[4-(峻1»林-3-基）-911-叶吐-9-基] 苯甲醯胺，呈灰白色固體形式，其特徵為下列： -1H NMR 光譜（400 MHz, DMSO-d6，6 ppm): 1.62 (d，J = 13.4 Hz, 2H) 1.88-2.11 (m，6H) 2.16 (s，3H) 3.04 (寬廣 s，2H) 3,61 (q，J = 6.5 Hz, 1H) 6.69 (s, 1H) 6.74 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H) 7.02 (t, J = 7.5 Hz, 1H) 7.24 (d，J = 8.1 Hz, 1H) 7.29 (d, J = 6.6 Hz, 1H) 7.33 (寬廣 s, 1H) 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 1H) 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.51-7.63 (m, 2H) 7.73 (t, J = 7.5 Hz, 1H) 7,88 (t, J = 7.7 Hz, 1H) 7.95 (d，J = 8.3 Hz，1H) 8.00 (寬廣 s, 1H) 8.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 8.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 8.62 (d, J = 1.7 Hz, 1H) 9.09 (d，J = 7·1 Hz，1H) 9.15 (d，J = 2.0 Hz，1H)。 -質譜(LC/MS ;方法A) ··滯留時間Tr (分鐘）=0.82 ; m/z = 552 [M+H]+-= 實例139 : 3-[(2-羥基-2-曱基丙胺基）-5-[4-〇奎啉-3-基）-9H-咔唑-9-基]吡啶-2-羧醯胺之合成
縻瘦7 .*將27毫升二曱亞颯中之1.8克2-氰基-3,5-二氟吡 138532 -287 - 200938541 咬、1.375克2-(2-胺基乙基风啶及3.552克碳酸鉀藉由三次連 續相同之操作引進20毫升微波管式反應器中。然後，將混 合物於微波中在115。(：下加熱1小時。使反應媒質流入1〇〇毫 升水與200毫升醋酸乙酯中。以25〇毫升醋酸乙酯再萃取水 相兩次。將合併之有機相以水，接著以飽和氣化鈉水溶液 洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在減壓下濃縮。於2〇〇克矽膠 上藉急驟式層析純化，以醋酸乙酯與環己烷之混合物（5〇/5〇 體積比）進行溶離，且回收第一個溶離之產物後，因此獲得 768宅克2-乳基-5-氟基-3-(2-經基-2-甲基丙胺基比咬，呈米黃 色粉末形式，其特徵為下列： -1H NMR 光譜（400 MHz, DMSO-c^，5 ppm) : 1.14 (s，6H) 3.16 (d， J = 5.9 Hz，2H) 4.67 (s，1H) 6.21 (寬廣 s，1H) 7.36 (dd，J = 12.0, 2.4 Hz， 1H) 7.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H)。 摩授2 .·於50毫升三頸燒瓶中’在氬大氣下，使338·5毫克 根據實例2階段1所獲得之4·(喳啉-3-基）-9Η-咔唑溶於20毫升 二曱基曱酿胺中。然後添加69毫克在油中之60%氫化鈉， 並將混合物於50°C下攪拌30分鐘。然後添加265毫克前述階 #又中所獲付之2-乱基-5-氟基-3-(2-經基-2-甲基丙胺基）p比咬， 且將混合物在80°C下加熱2小時。使反應媒質以50毫升乙醇 溶解，及在減壓下濃縮至乾涸。使所獲得之褐色油於3〇克 矽膠上藉急驟式層析純化，以二氣甲院與乙醇之混合物 (95/5體積比）進行溶離。因此獲得419毫克混合物，該混合 物係以本身使用於後續階段，且極主要地含有3_[(2_羥基_2_ 甲基丙胺基）-5-[4-〇奎啉-3-基）-9H-咔唑-9-基]吡啶-2-甲腈，其特 138532 -288- 200938541 徵為下列： -LC/MS (方法C):滞留時間=5.39分鐘。 磨授3 ·’使415毫克前述階段中所獲得之混合物溶於45毫 升二甲亞砜與11毫升乙酵中，然後連續添加171毫升…氫 氧化鈉水溶液與1.58毫升30%過氧化氳水溶液。在環境溫度 下攪拌15分鐘後，使反應媒質流入5〇毫升水與5〇毫升醋酸 乙酯中。以50毫升醋酸乙酯再萃取水相兩次。將合併之有 _ 機相以水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在減壓下濃縮。自 20毫升二異丙基醚，接著自5毫升醋酸乙酯連續結晶後因 此獲得401毫克3-[(2-羥基-2-甲基丙胺基喳啉_3_基）-9H- 叶吐-9-基 &gt;比咬-2-羧酿胺’呈淡黃色泡洙物形式，其特徵為 下列： -1H NMR 光譜（400 MHz，DMSO-dg，（5 ppm): 1.18 (s，6H) 3.16 (d, J = 5.6 Hz, 2H) 4.58 (s, 1H) 7.05 (t, J = 7.6 Hz, 1H) 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.33 (dd, J = 7.1, 1.2 Hz, 1H) 7.41 (t, J = 7.7 Hz, 1H) 7.48 (d, J = 8.1 Q Hz，1H) 7.51 (寬廣 s，1H) 7.54-7.63 (m, 3H) 7.74 (t, J = 7.6 Hz，1H) 7.89 (ddd, J = 8.4, 7.0, 1.5 Hz，1H) 8.00 (d，J = 2.0 Hz, 1H) 8.11 (寬廣 s，1H) 8.14 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H) 8.19 (d, J = 8.6 Hz, 1H) 8.62 (d, J = 2.2 Hz, 1H) 8.97 (t，J = 5.7 Hz, 1H) 9·15 (d，J = 2.2 Hz, 1H)。 -質譜（LC/MS ;方法A):滞留時間Tr (分鐘）=1.08 ; m/z = 502 [M+H]+- ° 實例140 :二甲胺基醋酸4-反式-{2-胺曱醯基-5-[4(6-氟基-1H-苯 并咪嗤-2-基）咔唑-9-基]苯基胺基}環己酯之合成 138532 -289· 200938541 °&gt; ο.
此方法係按實例15，但使用100毫克可按實例i獲得之 4 [4|氟基-1H_苯并味唾々基户卡唾_9基]錄反式·經基環己 〇 基胺基）苯曱醯胺、38.7毫克N，N-二甲基甘胺酸、23亳克4· 二甲胺基吡啶及71·9毫克H3-二甲胺基丙基&gt;3-乙基碳化二 亞胺鹽酸鹽，在10毫升二氣曱烷與2毫升二甲基甲醯胺中， 於45C下進行20小時。在如實例15中之處理然後藉急驟 式層析純化，以二氣曱烷與醋酸乙酯之混合物（95/5，為混 合物）進行溶離，接著自5毫升二異丙基醚結晶後，獲得75 毫克二甲胺基醋酸4-反式-{2-胺甲酿基-5·[4(6-氟基-1H-苯并咪 坐2-基）吟唾_9-基]苯基胺基}環己酯，呈灰白色固體形式， 〇 其特徵為下列： -1Η NMR 光譜（400 MHz, DMSO-d6+ TFA，5 ppm) : 1.37-1.68 (m， 4H) 1.98 (d, J = 10.3 Hz, 2H) 2.09 (d, J = 10.3 Hz, 2H) 2.86 (s, 6H) 3.48-3.58 (m, 1H) 4.18 (s, 2H) 4.79-5.10 (m, 1H) 6.80 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H) 6.99 (d, J = 1.7 Hz, 1H) 7.15-7.35 (m, 1H) 7.47-7.63 (m, 3H) 7.66-7.81 (m, 3H) 7.83 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H) 7.88 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H) 7.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 8.04 (dd, J = 8.9, 4.5 Hz, 1H) ° -質譜（LC/MS ;方法A):滯留時間Tr (分鐘）=0.73 ; m/z = 619 [M+H]+ ; 617 [M+H]- 〇 138532 -290- 200938541 實例141 : 2-[(3-羥丙基）胺基Μ_[4_(5_經基吡啶各基）_9H咔唑_9 基]苯甲酿胺之合成
將0.3克實例67中所獲得之4-{4-[5-(节氧基）吡啶_3_基]_9Η_ 咔唑-9-基}-2-[(3-羥丙基）胺基]苯甲醯胺與〇 28克甲酸銨，連續 添加至8.8毫克1〇%鈀/炭在8毫升曱醇中之懸浮液内。使反 應混合物回流2又半小時’然後經過矽藻土過濾，並以甲醇 洗蘇。使滤液在減壓下濃縮，且以乙鍵、二氯甲烧及水連 續洗滌，接著溶於二氣甲烷/甲醇混合物中，及在真空下濃 縮’以致能夠獲得20毫克2-[(3-羥丙基）胺基]-4-[4-(5-羥基吡咬 -3-基）-9Η-咔唑-9-基]苯甲醯胺，呈白色固體形式，其特徵為 下列： -1Η NMR 光譜（400 MHz, &lt;5 以 ppm 表示，DMSO-d6) : 1.73 (五 重峰，J = 6.4 Hz，2H) 3.15-3.22 (m，2H) 3.46-3.54 (m，2H) 4.49 (t，J = 5.1
Hz, 1H) 6.74 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H) 6.85 (d, J = 1.0 Hz, 1H) 7.05-7.11 (m，1H) 7.14 (dd，J = 5.7, 2.1 Hz，1H) 7.27 (寬廣 s，1H) 7.33-7.55 (m， 6H) 7.91 (d，J = 8.3 Hz，1H) 7.97 (寬廣 s，1H) 8.24 (s，1H) 8.30 (d, J = 2.4 Hz，1H) 8.44 (t, J = 5.3 Hz, 1H) 10.22 (寬廣 s，1H)。 -質譜（LC/MS ;方法A):滯留時間Tr (分鐘）=0.61 ; m/z = 453 [M+H]+ ; 451 [M+H]-。 實例142 : 2-[4_(峻啉-3-基）-9H-咔唑-9-基]-4-(4-反式-經基環己基 胺基）吡啶-5-羧醯胺之合成 138532 -291 - 200938541
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潛瘦J .·在50毫升單頸圓底燒瓶中，使5〇〇毫克4,6二氣菸 鹼醯胺溶於7.5毫升乙醇與7.5毫升二甲基乙醯胺中，然後添 加663毫克反式_4-胺基環己醇。接著，將混合物在6(rc下加 熱過夜。於減壓下濃縮後，獲得36〇毫克6氯基_4_(4反式_羥 ❹ 基環-己基）胺基終驗醯胺，其特徵為下列： • 1H NMR 光譜（400 MHz，DMSO-匈）5 ppm 1.09-1.42 (m，4H) 1.79 (dd，J = 13.1，2.8 Hz，2H) 1.91 (dd，J = 12.8, 2.6 Hz, 2H) 3.38-3.52 (m，2H) 4,56 (d，J = 3_9 Hz，1H) 6.73 (s，1H) 7.41 (寬廣 s，1H) 8.03 (寬廣 s，1H) 8.38 (s，1H) 8.76 (d，J = 7_8 Hz, 1H)。 潛瘦2 於25毫升三頸燒瓶中，在氮大氣下，使15〇毫克 6-氯基-4-(4-反式-羥基環己基）胺基菸鹼醯胺與327克根據實 例2階段1所獲得之4-(4啦_3_基）_9H-咔吐溶於13毫升二氧陸 〇 圜中’然後，使氬起泡進入溶液10分鐘，並在約5〇t下預 熱。接著，連續添加544毫克碳酸鉋、12 5毫克醋酸鈀及39 毫克4’5-雙（二苯基膦基）_9,9_二甲基二苯并哌喃，並將混合物 於90 C及氬大氣下加熱3小時。在冷卻後，將反應媒質以2〇 毫升醋酸乙酯稀釋’且使不溶性物質經過矽藻土濾出，並 以10毫升醋酸乙酯沖洗兩次。將合併之濾液以水洗務，以 硫酸鎮脫水乾燥，及在減壓下濃縮。於70克矽膠上藉急驟 式層析純化，以二氯甲烷與甲醇之混合物（96/4體積比）進行 138532 -292· 200938541 溶離後，獲得20毫克2-[4七套啉-3-基）-9H-咔唑-9-基]-4-(4-反式-羥基環己基胺基)-吡啶-5-羧醯胺，呈灰白色粉末形式，其特 徵為下列：
-1H NMR 光譜（400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.26-1.39 (m, 4H) 1.76-1.86 (m, 2H) 1.97-2.07 (m, 2H) 3.44-3.56 (m, 2H) 4.52 (d, J = 4.2 Hz, 1H) 6.97 (s, 1H) 7.04 (t, J = 7.5 Hz, 1H) 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 7.32 (d, J = 7.3 Hz，1H) 7.41 (t，J = 7.6 Hz, 1H) 7.47 (寬廣 s，1H) 7.61 (t，J = 8.3 Hz, 1H) 7.70-7.79 (m，2H) 7.80-7.93 (m，2H) 8.10 (寬廣 s，1H) 8.14 (d，J =8.1 Hz, 1H) 8.19 (d, J = 8.6 Hz, 1H) 8.62 (d, J = 1.7 Hz, 1H) 8.78 (s, 1H) 8.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 9.14 (d, J = 2.2 Hz, 1H) 〇 -質譜（LC/MS ;方法A):滞留時間Tr (分鐘）=0.83 ; m/z = 526 [M+H]+。 實例143 : 5-[4-(6-氟基-1H-苯并蛛〇坐_2-基）-9H-叶唾-9-基]-3-(4-反 式-羥基環己基胺基）吡啶-2-羧醯胺之合成
摩瘦i .·於50毫升三頸燒瓶中，在氬大氣下，使676毫克 根據實例3階段1所獲得之9H-咔唑-4-羧酸甲酯溶於50毫升 二曱基曱醯胺中。然後添加18〇毫克在油中之6〇%氫化鈉， 並將混合物於環境溫度下攪拌3〇分鐘，接著在5(rc下3〇分 鐘。然後添加706毫克根據實例128階段1所獲得之2·氰基-5-氣基-3-(4-反式-羥基環己基）胺基吡啶，且將混合物於6〇 65^ 138532 •293- 200938541 下加熱6小時。使反應媒質流入5〇毫升水與5〇毫升醋酸乙酯 中。以25毫升醋酸乙酯再萃取水相兩次。將合併之有機相 以水’接著以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥， 及在減壓下濃縮。於200然後80克矽膠上藉連續急驟式層析 純化’以二氯甲院與乙腊之混合物之梯度液（從95/5至9〇/1〇 體積比）進行溶離後，因此獲得454毫克1Η-1-[3-〇Φ-反式-羥基 環己基）胺基-2-胺甲酿基比咬-5-基]叶唾-4-竣酸曱醋，呈無色 膠質形式，其特徵為下列： -TLC，於矽膠上：Rf = 0.25 (二氯甲烷/乙腈9/1)。 -質譜（LC/MS ;方法〇 :滯留時間Tr (分鐘）=4.47 ; m/z = 441 [M+H]+。 麼瘦2 .於1〇〇毫升三頸燒瓶中，在氬大氣下，使195毫克 U-二胺基斗氟基苯溶於15毫升甲苯與1〇毫升四氫呋喃中， 然後逐滴添加1.55毫升三甲基鋁在甲苯中之2河溶液，並將 混合物在環境溫度下攪拌15分鐘。接著逐滴添加454毫克前 Q 述階段中所獲得之1Η-1-[3-(4-反式-羥基環己基）胺基_2_胺曱 醢基p比啶-5-基]咔唑_4_羧酸甲酯在5毫升甲苯中之溶液。使 反應媒質回流3小時。於冷卻至環境溫度後，添加5〇毫升水 與數滴1M鹽酸水溶液’以使pH來到4-5，然後，將混合物 以50毫升醋酸乙酯萃取3次。將合併之有機相以水洗滌，以 硫酸鎮脫水乾燥，及在減壓下濃縮。於30克矽膠上藉急驟 式層析純化’以二氯甲烷、甲醇與4河氨水之混合物（96/4/1 體積比）進行溶離後’獲得12〇毫克1Η-1-[3-(4-反式-羥基環己 基）胺基-2-胺曱醯基吡啶_5-基]叶唑_4_羧酸i，2_二胺基_4_氟基 138532 -294- 200938541 苯醯胺類之區域異構物之混合物，其特徵為下列： -質譜(LC/MS ;方法C):滞留時間Tr (分鐘）=5.59 ; m/z = 534 [M+H]+ 〇 麿瘦3.·將120毫克(0.224毫莫耳）前述階段中所獲得區域異 構物之混合物與1.5毫升醋酸引進5毫升微波管式反應器 中。然後，將混合物於100°C下加熱30分鐘兩次。在減壓下 濃縮醋酸後’使殘留物以20毫升水與20毫升醋酸乙酯溶解， 接著添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以使pH來到7-8。將有機相 藉由沉降析出分離’並以20毫升醋酸乙酯再萃取水相兩次。 將合併之有機相以水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在減壓 下濃縮。因此獲得144毫克5-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑-2-基）-9H-叶峻_9_基]-3-(4-反式-經基環己基胺基）比。定_2_曱腈，呈米黃 色粉末形式，以本身使用於後續階段。 潛段4 .·使144毫克前述階段中所獲得之5_[4_(6_氟基_出_笨 并咪唑-2-基）-9Η-咔唑-9-基]-3-(4-反式-羥基環己基胺基）吡啶 -2-曱腈)谷於1.5宅升二曱亞颯與3.7毫升乙醇中，然後連續添 加0.56毫升1N氫氧化鈉水溶液與0.51毫升3〇%過氧化氫水溶 液。在環境溫度下授拌40分鐘，添加5〇毫升水與5〇毫升醋 适文乙Sa。以!25宅升醋酸乙g旨再萃取水相兩次。將合併之有 機相以水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下濃縮。於 10克石夕膠上藉急驟式層析純化，以二氣曱烷與曱醇之混合 物（95/5體積比）進行溶離後，獲得80 6毫克5 [4 (6氟基_1H笨 并咪唑-2-基）-9H-咔唑-9-基]-3-(4-反式-羥基環己基胺基）吡啶 -2-羧醯胺，呈淡褐色粉末形式，其特徵為下列： 138532 •295 - 200938541 -1H NMR 光譜（400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm U9-1.36 (m，4H) 1.71-1.86 (m, 2H) 1.94-2.07 (m, 2H) 3.38-3.53 (m, 2H) 4.49 (d, J = 3.9 Hz, 1H) 7.10-7.19 (m, 1H) 7.22 (t, J = 7.6 Hz, 1H) 7.42 (d, J 8.1 Hz, 1H) 7.48 (t, J = 7.7 Hz, 1H) 7.51-7.60 (m, 4H) 7.62 (t, J = 7.7 Hz, 1H) 7.66- 7.71 (m，1H) 7.73 (寬廣 s，1H) 7.96 (d，J = 2.0 Hz，1H) 8.13 (寬廣 s， 1H) 8.71 (d，J = 8.3 Hz, 1H) 8.75 (d，J = 7.8 Hz, 1H) 13.09 (寬廣 s，1H)。 -質譜（LC/MS ;方法A):滯留時間Tr (分鐘）=0.84 ; m/z = 535 [M+H]+ ; m/z = 533 [M-H]-。 實例144 : 4-[4七奎啉-3-基）-9H-咔唑-9-基]-2-(外向·7_氧雙環并 [2.2.1]庚-2-基胺基）苯甲酿胺之合成
摩瘦厂·外向Ν-芊氧羰基-7·氧雙環并[2.21]庚_2基胺係藉由 進行如由P. Spurr等人，WO 2008/0154043關於外向N—乙氧羰基 ❹ 7_氧雙環并[2.2.1]庚-2-基胺合成所述之方法，並在最後階段 中所使用之Cmthis反應期間，以苄醇置換乙醇而製成。因此 獲得3.21克外向N-苄氧羰基_7•氧雙環并[2 21]庚_2基胺，呈濃 稠暗黃色油形式，其特徵為下列： -質譜(請；方法B):滯留時㈣（分鐘）=Μ; mh_ 248+ 。 + 摩瘦2 ,將3.81克外向时氧幾基j氧雙環并[2 21]庚·2基 胺、㈣克腾纪/炭及40毫升乙醇連續引進熱壓鋼中，献 後’使反應媒質於2巴下在25t下氫化1Μ、時，並㈣。接 138532 •296· 200938541 著’使混合物經過―據，且以乙醇絲固體。使滤液 在減壓下濃縮至乾酒，並將所獲得之粗製殘留物於3〇克石夕 膠（15-40微米）藥筒上藉層析純化’以氣仿、甲醇及娜氨水 之混合物（55/6/1體積比），在4〇毫升/分鐘之流率下進行溶 離，因此獲得647毫克2-外向_7_氧雙環并[2 2丨]庚胺，呈黃色 液體形式，其特徵為下列： -質譜（LC/MS ;方法A):滯留時間Tr (分鐘）=〇ιι ; mh+ = 114+0 ® 麿瘦3 :將210毫克根據實例32階段1所獲得之2_氟基 斗[4-(峻啉-3-基）-9H-咔唑-9-基]苯甲腈、21毫升二甲亞砜、211 毫克碳酸鉀及460毫克前述階段中所獲得之2_外向_7氧雙環 并[2.2.1]庚胺連續引進5毫升微波反應器中。於環境溫度下 攪拌1分鐘後，將反應媒質在出艽下於微波輻射下加熱9〇 为鐘，並搜拌。在冷卻後，連續添加5毫升乙醇、Ο.”毫升 1M氫氧化鈉及0.93宅升30%過氧化氫水溶液，且將混合物於 0 環境温度下攪拌5分鐘。添加20毫升蒸餾水，然後，以25 毫升醋酸乙酯萃取混合物3次。將合併之有機相以飽和氯化 鈉溶液洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥’及在真空下濃縮至乾涸。 使所獲得之粗製殘留物於70克矽膠（15-40微米）藥筒上藉層 析純化，以二氯甲烷與乙醇之混合物（97/3體積比），接著以 氯仿、甲醇及28%氨水之混合物（12/3/0.5體積比），在5〇毫升 /分鐘之流率下進行溶離。因此獲得250毫克黃色液體，使 該液體於25克矽膠（15-40微米）藥筒上藉層析再純化，以二 氣甲烷與乙醇之混合物（97/3體積比），在20毫升/分鐘之流 138532 -297- 200938541 率下進行溶離’將所得之產物於4毫升二異丙基醚中研製， 過濾，旋轉乾燥，然後在烘箱中，於真空（4〇。〇，20毫巴） 下乾燥2小時。因此獲得189毫克4-[4-〇奎啉-3-基）-9H-咔唑-9-基]-2-(外向-7-氧雙環并[2.2.1]庚-2-基胺基）苯曱醯胺，呈淡黃 色粉末形式，其特徵為下列： -1H NMR 光譜（400 MHz, &lt;5 以 ppm 表示，DMSO-d6) : 1.31-1.59 (m, 5H) 2.04 (dd, J = 12.3, 7.5 Hz, 1H) 3.64 (td, J = 7.1, 2.9 Hz, 1H) 4.40 (d, J = 4.6 Hz, 1H) 4.60 (t, J = 4.5 Hz, 1H) 6.81 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H) 6.85 (d, J = 1.7 Hz, 1H) 7.03 (t, J = 7.6 Hz, 1H) 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.30 (dd, J = 6·1，2.0 Hz, 1H) 7.33 (寬廣 s，1H) 7.41 (t, J = 8.1 Hz, 1H) 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.54-7.64 (m, 2H) 7.73 (t, J = 7.5 Hz, 1H) 7.89 (ddd, J = 8.3, 7.0, 1.3 Hz，1H) 7.93 (d，J = 8.3 Hz, 1H) 8.00 (寬廣 s，1H) 8.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H) 8.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 8.45 (d, J = 7.3 Hz, 1H) 8.63 (d，J = 2.0 Hz, 1H) 9.16 (d，J = 2.0 Hz, 1H)。 -質譜（LC/MS ;方法A):滯留時間Tr (分鐘）=1.12 ; MH+ = ◎ 525+ 。 實例145 : 5-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑-2-基）-9H-咔嗤-9-基]-2_ (1,2,2,6,6-五曱基六氫？比淀-4-基胺基)11比咬-2-缓酿胺之合成
5-[4-(6-敦基-1H-苯并味嗤-2-基）-9H-叶·。坐-9-基]-2-(1，2,2,6,6-五 甲基六氫吡啶-4-基胺基）吡啶_2-羧酿胺係藉由進行如實例 -298- 138532 200938541
143 Φ &gt; &lt;方法，但使用根據實例3階段1所獲得之9Η-咔唑-4-羧酸甲輯與根據實例132階段1所獲得之5_氟基_3_(1，2,2,6,6_五 甲基’、氫ρ比啶_4_基胺基）吡啶_2_甲腈，根據下文圖式耩得：
實例146 : 4-(1，2,2,6,6-五甲基六氫吡啶斗基胺基）_2_[4_(ρ奎啉_3_ 基）-9Η-咔唑_9-基风啶_5_羧醯胺之合成
4-(1，2,2,6,6-五甲基六氫吡啶斗基胺基）_2_[4七奎啉_3基）_附_咔 唑-9-基 &gt;比啶-5-羧醯胺係藉由進行如實例142中之方法但使 用根據實例2階段1所獲得之4十奎啉冬基）_9Η_咔唾舆 五曱基六氫峨。定-4-胺及4,6-二氯菸鹼醯胺，根據下文圖式獲 得··
實例147 : 4-(2-羥基-2-甲基丙胺基）_2-[4-(峻啉各基）·9Η咔唑_9 基]ρ比咬叛醯胺之合成 138532 -299- 200938541
4_(2_經基-2-曱基丙胺基）-2-[4-(p套〃林-3-基pH-*1卡β坐-9-基]p比咬 -5-叛醯胺係藉由進行如實例142中之方法，但使用根據實例 2階段1所獲得之4七奎琳_3_基）-9H-咔嗤與1_胺基-2-曱基丙-2-醇及4,6-二氣-菸鹼醯胺，根據下文圖式獲得：
實例148: 2-[(8-曱基-8-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）胺基]-4-[4-(6-氟基 -1H-苯并咪唑_2-基）-9H-咔唑-9-基]苯甲醮胺之合成
2-[(8-甲基-8-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）胺基]-4-[4-(6-氟基-1H-苯 并咪唑-2-基）-9H-咔唑-9-基]苯曱醯胺係藉由進行如實例3階 段3中之方法，但使用根據實例3階段2所獲得之2_氟基 -4-[4-(6-氣基-1H-苯并味唾_2_基）叶β坐冬基]苯甲腈與（8_甲基_8_ 氮雙環并[3.2.1]辛-3-基)胺，根據下文圖式獲得： 138532 •300· 200938541
實例149 :醫藥組合物： 製成相應於下列配方之片劑： 0.2克 實例12之產物............................ .........KJ.Z } 用於片劑之賦形劑具有最後重量為.......... (賦形劑之細節：乳糖、滑石、殿粉、硬脂酸議）。 實例150 :醫藥組合物： 製成相應於下列配方之片劑： 實例7之產物.......................... ............0.2 克 用於片劑之賦形劑具有最後重量為.......... ❹ (賦形劑之細節：乳糖、滑石、澱粉、硬脂酸鎂)。 本發明亦包括所有以根據本發明之任何式(ι)產物所製成 之醫藥組合物。 供生物學上特徵#定本發明產物之生物學試驗： 1)生物化學活性： 化合物之生物化學活性可特別利 ”HsP82/ATPase”試驗評估： 所述^ 在ATP被HsP82之ATPase活性之水解作用期 機磷酸鹽，#藉出：j丨么、祕士 j· 釋出之&amp; ㈣U糸精由孔‘綠方法定量，於此試劑存在下，得 138532 -301 - 200938541 發生無機磷酸鹽-钥酸鹽-孔雀綠複合物之形成，其會在620 毫微米之波長下吸收。 將欲被評估之產物在30微升反應體積中，於1 //M Hsp82 與 250 //Μ 受質（ATP)存在下，在由 50 mM Hepes-NaOH (pH 7.5), 1 mM DTT, 5 mM MgCl2及50 mM KC1所組成之缓衝劑中，於37 °C下培養60分鐘。以平行方式，範圍在1與40 間之無機 磷酸鹽係在此相同緩衝劑中構成。然後，藉由添加60微升 biomol綠色試劑（Tebu)，顯示出ATPase活性。在環境溫度下培 © 養20分鐘後，使用微板讀取器，於620毫微米下度量不同井 之吸光率。接著，自標準曲線計算各試樣之無機磷酸鹽濃 度。Hsp82之ATPase活性係以在60分鐘内產生之無機磷酸鹽 之濃度表示。所測試各種產物之作用係以ATPase活性之百 分比抑制表示。 由於Hsp82之ATPase活性所致之ADP形成，係被使用以發 展另一種評估此酵素之酵素活性之方法，其方式是應用涉 及丙酮酸激酶（PK)與乳酸脫氫酶（LDH)之酵素偶合系統。在 ❹ 此動力學型分光光度測定方法中，PK會催化ATP與丙酮酸 鹽自丙酮酸磷酸烯醇酯（PEP)及藉由Hsp82所產生ADP之形 成。接著，使所形成之丙酮酸鹽，其係為LDH之受質，於 NADH存在下，被轉化成乳酸酯。於此情況中，降低NADH 濃度，經過降低340毫微米波長下之吸光率度量而得，係與 藉由Hsp82所產生之ADP濃度成正比。
將所測試之產物在100微升緩衝劑之反應體積中培養，其 係由 100 mM Hepes-NaOH (pH 7.5)，5 mM MgCl2, 1 mM DTT，150 mM 138532 -302- 200938541 KCl, 0.3 mM NADH, 2.5 mM PEP 及 250 //Μ ATP 所組成。在添加 3.77單位LDH與3.77單位PK之前，將此混合物在37°C下預培 養30分鐘。藉由添加欲被評估之產物，以不同濃度，及1 // Μ濃度下之Hsp82，使反應起始。然後，在微板讀取器中， 於37°C下，在340毫微米波長下，連續度量Hsp82之酵素活性。 最初反應速率係藉由度量切線對所記錄曲線之原點之斜率 而獲得。酵素活性係以每分鐘形成ADP之//M表示。所測試 各種產物之作用係根據下文代碼，以ATPase活性之百分比 抑制表示： A · IC5 〇 &lt; 1 //Μ Β ： 1 ^ Μ &lt; IC5〇&lt;10 μΜ 2)細胞活性： 化合物之細胞活性可特別利用下文所述之表現型”SKBr3/ ΗΈΚ1”細胞試驗評估： 過度表現Her2酪胺酸激酶受體之SKBr3哺乳動物腺癌細 胞，係來自ATCC (HTB-30)，並在經補充10% FBS與1% L-麩醯 胺之McCoy氏5A培養基中培養。 將細胞在每井125000個細胞之比例下，於1毫升完全培養 基中，接種在12-井板中。隔天，在不同濃度下添加產物。 於培養24小時後，使細胞胰蛋白酶化，以PBS洗滌，並在4 °C下，於黑暗中以100毫微克經偶合至PE (藻紅蛋白） (BD340552)之抗-HER2抗體培養30分鐘。然後，由於Hei:2受體 表現在細胞表面上所致之螢光，係使用FACS Calibur流動細 胞計數器（Becton-Dickinson)讀取。作為所測試產物濃度函數之 138532 -303- 200938541
Her2表現之百分比抑制係藉由非線性回歸技術(xL位，方程 式205)吻合，以度量關於各產物之IC5 0。 產物之活性係按下述編碼：
A : IC5〇&lt; \ fM B &lt; τρ 1/Λ _ 上。5〇&lt; 10 //Μ 下文摘錄表彳έ ΛΑ 货、給予本發明代表性化合物之生物化學與細 胞活性。
138532 -304- 200938541
7 A A 8 A A 9 B A 10 A B 11 Q A A 12 B B 13 B B 14 B A 15 令r 痛* B A 16 B B 17 V。 N A A 18 A B 19 B B 20 °Ό A A 138532 305- 200938541
21 Β A 22 γ^Γ Β A 23 Β A 24 γΝ 0^0 痛A Β A 25 γ7。丄。 Β A 26 °v\ · 0, PvWF Q 〇X A A 27 °0Ν Sqt^U A A 28 Β A 29 °Όν 0^0¾^0 A A 30 00¾识 Β B 31 05¾^° A A 32 0 OQr^U A A 33 ο— OQT^U A A 34 00¾^° A A 138532 -306- 200938541
35 0 A A 36 v( 對掌性 〇 t&gt; K &gt;r F0^^° A A 37 A A 38 、0 A A 39 0 A A 40 p：譬。 A A 41 0 4 07¾^0 A A 42 A A 43 A A 44 B A 45 〇-°~ 00¾^° A A 46 0 B A 47 N 4水 A A 48 B A 138532 -307- 200938541
49 A A 50 ? B A 51 B A 52 A A 53 B B 54 1 街掌性 声梦。 A A 55 ，°〇Ν A A 56 Η〇, \ A nd 57 B B 58 °Όν A A 59 A A 60 痛说 nd B 61 0 B A 62 F A A 63 A A 64 、气 A A 138532 - 308 - 200938541
65 A A A 66 A B 67 B B 68 0 B B 69 B B 70 气 F ~~’ nd A 71 0&lt;? F ~~^ nd A 72 Λ nd A 73 °0N nd A 74 nd B 75 F nd A 76 F nd A 77 QQT^^U nd A 78 °〇^&lt;H nd B 138532 309- 200938541
79 nd A 80 A nd A 81 9 nd A 82 nd A 83 A nd A 84 A nd A 85 nd A 86 N?0 00¾^ nd A 87 nd A 88 A nd A 89 nd A 90 nd A 91 nd A 92 F nd A 138532 310- 200938541
93 nd A 94 γΝ nd A 95 nd A 96 O nd A 97 Q:y nd A 98 ri對掌性 nd A 99 /T&quot;^ 對掌性 nd A 100 Q;/〇 nd A 101 Q 00¾^ nd A 102 nd B 103 、免 nd A 104 nd A 105 ψ 00¾次 nd A 106 4次 nd A 138532 311 - 200938541
107 nd A 108 dl對掌性 nd A 109 d nd A 110 nd A 111 nd A 112 0 nd A 113 qn nd A 114 F nd A 115 \ F nd A 116 qn nd A 117 N nd A 118 nd A 119 nd A 120 nd A 138532 312- 200938541
121 t nd A 122 nd A 123 qn nd B 124 QN nd A 125 肩次 nd A 126 nd A 127 nd A 128 °Γν qn nd A 129 nd A 130 Q-f (-) nd A 131 Q;/〇 nd A 132 nd B 133 Λ 00¾^ nd A 134 F nd A 135 4识 nd A 136 nd A 138532 -313- 200938541
137 Q nd A 138 A A 139 nd A 140 Ϋ - nd A 141 \ nd A 142 % ND A 143 痛次 ong ong 144 h ^ 145 F 146 、於' 147 H&lt;Y 〇7%^： 148 c5^〇v V NH2 138532 314-

Claims (1)

  1. 200938541 七、申請專利範圍： h —種式（I)產物
    其中： Het表示二氫或四氫類型之單環狀或雙環狀、芳族或部份 不飽和雜環’具有5至11個環員，含有1至4個選自N、〇 或S之雜原子，視情況被一或多個基團R1或R，1取代，其可 為相同或不同，如下文所述， R係選自以下所構成之組群
    (A.) 2 (B) (C) (〇) 2 (E) 其中R1及/或R1 ’其可為相同或不同，係在以下所構成之 組群中：Η、鹵素、CF3、硝基、氰基、烷基、羥基、酼基、 胺基、烷胺基、二烷胺基、烷氧基、苯基烷氧基、烷硫基， 羧基，呈自由態形式或以烷基酯化，羧醯胺、CO-NH(烷基）、 CON(烷基）2、NH-CO-烷基、磺醯胺、NH-S02-烷基、S(0)2-NH 烷基及S(02)-N(烧基)2，所有烷基、烷氧基及烷硫基本身係 視情況被一或多個基團取代，其可為相同或不同，選自鹵 素、羥基、烷氧基、胺基、烷胺基及二烷胺基； Wl、W2及W3係獨立表示CH或N ; X表示氧或硫原子，或NR2、C(O)、S(O)或S(0)2基團； 138532 200938541 Z表不氫原子或㈣子或·〇_R2基團或—基團，其中： R2表不風原+或Cl 'C6絲，或C3-C«烧基或C3-C10雜環烧 基，其係為單環狀或雙環狀；此等烧基、環烧基及雜環烧 基係視情況被一或多個基團取代，其可為相同或不同，選 自以下基團： aP〇3H2、〇_P〇3Na2、_〇_s〇3h2、_〇_s〇3Na2、 -〇-CH2-P03H2、-〇-CH2-P〇3Na2、〇_c〇_丙胺酸 ' 〇c〇 絲胺酸、O-CO-離胺酸、aco^胺酸、〇_c〇_甘胺酸 -離胺酸、-O-CO-丙胺酸-離胺酸； &quot; 齒素、羥基；巯基；胺基；羧醯胺（CONH2);羧基； &quot; 雜環烷基、譬如氮丙啶基；一氮四圜基；環氧丙 烧基；四氫呋喃基；六氫吡啶基；四氫喊η南基； 六虱Ρ比ρ井基，烧基六氫Ρ比Ρ井基；四氫吨Ρ各基；嗎 福淋基，ifj六風Ρ比咬基；高六氫υ比ρ井基；Ρ昆咬基； %烧基、雜方基，以烧基i旨化之緩基；C〇_nh(烧 基）；-0-C0-烷基、-NH-CO-烷基·，烷基；烷氧基；經 院氧1基，烧硫基，烧fee基，二烧胺基；在所有此 等基團中，烷基、烷氧基及院硫基本身係視情況 被羥基、疏基、胺基、烧胺基、二烧胺基、c〇2烧 基、NHC〇2烧基取代，一氮四圜基、環氧丙烧基、 四氫吡咯基、四氫味喃基、六氫吡啶基、四氫成 喃基、六氫吡畊基、嗎福啉基、高六氫吡咬基、 高六氫p比11井基或11昆咬基；在所有此等基團中，所 有環狀、環烷基、雜環烷基及雜芳基本身係視情 138532 200938541 況被一或多個基團取代’其可為相同或不同，選 自經基、烷基、烷氧基、CH2〇H;胺基、烷胺基、 二烷胺基、co2烷基或NHC〇2烷基； 該式（I)產物係呈所有可能之互變異構與異構形式：外消 旋、對掌異構及非對映異構，且亦為式（1)產物與無機及有 機酸類或與無機及有機鹼類之加成鹽，以及式⑴產物之前 體藥物。 2.如請求項1之式（!）產物，其中： Het係選自以下所構成之組群：
    其中R’3與R3係致使一個表示氫原子，而另—個係選自R1 與R'l之意義； * R1及/或R’l，其可為相同或不同，係得自以下所構成之組 群：Η、鹵素、CFS、硝基、氰基、烷基、羥基、酼基、胺 基、烷胺基、二烷胺基、烷氧基、苯基烷氧基、烧硫基， 羧基，呈自由態形式或以烧基酯化，羧醯胺、c〇 NH(烧 基）、CON(烷基）2、NH-CO-烷基、磺醯胺、nh_s〇2_烧基、 138532 200938541 S(〇)2_NH炫基及S(〇2)_N(烷基）2,所有烷基、烷氧基及烷硫基 本身係視情況被一或多個基團取代，其可為相同或不同， 選自_素、羥基、烷氧基、胺基、烷胺基及二烷胺基； 該式（I)產物之取代基R係選自上文或後文所定義之意義， 該式（I)產物係呈所有可能之互變異構與異構形式：外消 旋、對掌異構及非對映異構，且亦為式（I)產物與無機及有 機酸類或與無機及有機鹼類之加成鹽，以及式（1)產物之前 體藥物。 ❹ 3.如請求項1或2之式①產物，其中：
    其中R'3與R3係致使一個表示氫原子，而另一個係選自基 團-NH2 ’ -CN、-CH2-〇H、-CF3、-OH、-〇-CH2-苯基、-0-CH3、 -CO-NH2 ； R1及/或R1係在以下所構成之組群中：H、鹵素、CF3、硝 基、氰基、烷基、羥基、巯基、胺基、烷胺基、二烷胺基、 138532 200938541 烷氧基、烷硫基（甲硫基），羧基，呈自由態形式或以炫1基 酯化，羧醯胺、CO-ΝΗ(烷基）與CON(烷基）2、NH-CO-烷基、 磺醯胺、NH-S02-烷基、S(0)2-NH(烷基）及S(0)2-N(烷基)2，所 有烧基、烧氧基及烧硫基本身係視情況被一或多個基團取 代’其可為相同或不同’選自齒素、羥基、烷氧基、胺基、 烷胺基及二烷胺基； 該式（I)產物之取代基R係選自上文或後文所定義之意義， 該式（I)產物係呈所有可能之互變異構與異構形式：外消 旋、對掌異構及非對映異構，且亦為式①產物與無機及有 機酸類或與無機及有機鹼類之加成鹽，以及式①產物之前 體藥物。 * 4.如請求項1或2之式（I)產物，其中： Het係選自以下所構成之組群：
    P,
    ❾ 其中R'3與R3係致使一 團-NH2 ; _CN、-CHo -01 ，-CN、-CH2-OH、-CF 及-CO-NH2 ; R係選自以下所構成之組群 個表示氫原子’而另一個係選自基 [、-CF3、-OH、_〇_ch2-笨基、: -°-ch3
    (B) 138532 200938541 其中R1及/或R'l ’其可為相同或不同，係在以下所構成之 組群中：Η、鹵素、CF3、硝基、氰基、烧基、羥基、疏基、 胺基、烷胺基、二烷胺基、烷氧基、_〇_CH2_苯基、烷硫基， 叛基’呈自由態形式或以炫基酯化，緩酿胺、C〇_NH(烧基）、 CON(炫基）2、NH-CO-炫基、績醢胺、NH-S02-烧基、S(0)2-NH 烷基、S(〇2)-N(烧基)2，所有烷基、烷氧基及烷硫基本身係 視情況被一或多個基團取代，其可為相同或不同，選自鹵 素、羥基、烷氧基、胺基、烷胺基及二烷胺基； Wl、W2及W3係獨立表示CH或N ; X表示氧或硫原子，或NR2、C(O)、S(O)或S(0)2基團； Z表示氫原子或鹵原子或_〇_r2基團或基團，其中： R2表示氫原子或Q-Q烷基’或C3-C8環烷基或C3-C1()雜環烷 基’其係為單環狀或雙環狀；此等烷基、環烷基及雜環烷 基係視情況被一或多個基團取代，其可為相同或不同，選 自以下基團：鹵素、羥基；巯基；胺基；羧醯胺（C0Nh2); 叛基；雜環烷基’譬如六氫吡啶基或四氫吡咯基；環烷基； 雜^基，譬如味喃基、P比e定基、P比吐基、P号唾基或咪D坐基； 以烷基酯化之羧基；CO-NH(烷基）；-0-C0-烷基、-NH-CO-烷 基；烧基；烷氧基；羥烷氧基；烷硫基；烷胺基；二烷胺 基；在所有此等基團中，烷基、烷氧基及烷硫基本身係視 情況被羥基、酼基 '胺基、烷胺基、二烷胺基、C〇2烷基、 NHC〇2烷基取代；一氮四園基、環氧丙烷基、四氫吡咯基、 四氫呋喃基、六氫吡啶基、四氫哌喃基、六氫吡畊基、嗎 福11林基、高六氫吡啶基、高六氫吡叫:基或嗝啶基；在所有 138532 -6- 200938541 此等基團中，所有環狀、環烷基、雜環烷基及雜芳基本身 係視情況被一或多個基團取代，其可為相同或不同，選自 羥基、烷基、烷氧基、CH2OH;胺基、烷胺基、二烷胺基、 co2烷基或nhco2烷基； 該式（I)產物係呈所有可能之互變異構與異構形式：外消 旋、對掌異構及非對映異構，且亦為式（I)產物與無機及有 機酸類或與無機及有機鹼類之加成鹽，以及式（I)產物之前 體藥物。 ® 5.如請求項1或2之式（I)產物，其中： Het係選自以下所構成之組群：
    R係選自以下所構成之組群：
    R1 係在 Η、F、Cl、Br、CF3、N〇2、CN、CH3 ' OH ' OCH3、 OCF3、C02Me、CONH2、CONHMe、CONH-(CH2)3-OMe、 CONH-(CH2)3-N(Me)2、NHC(0)Me、S02NH2及 S02N(Me)2所構成 之組群中， R’l係在Η、CONH2、CONHMe及OMe所構成之組群中， 138532 200938541 R&quot;1 係在 F、Cl、OH、OMe、CN、0-(CH2)3-0Me 及 0-(CH2)3-N(Me)2所構成之組群中； W1與W2表示CH，或者一個表示CH，而另一個為N ; Y 表示 OH、0-P03H2、〇-P〇3Na2、0-S03H2、0-S03Na2、 0-CH2 -P03 H2、0-CH2 -P〇3 Na2、0-C0-CH2 -C02 tBu、0-C0-CH2 -NH2 或 O-CO-甘胺酸、0-C0-CH2-N(Me)2、0-C0-CH2-NHMe、O-CO-丙胺酸、O-CO-絲胺酸、O-CO-離胺酸、0--C0-精胺酸、O-CO-甘胺酸-離胺酸、O-CO-丙胺酸-離胺酸； η表示2或3 ; 該式（I)產物係呈所有可能之異構形式：外消旋、對掌異構 及非對映異構；以及與無機及有機酸類或與無機及有機鹼 類之加成鹽。 6.如請求項1或2之式（I)產物，其中： Het係選自以下所構成之組群：
    其中： R1 表示 Η、F、d、Br、CF3、N02、CN、CH3、OH、OCH3、 OCF3、C02Me、CONH2、CONHMe、CONH-(CH2)3-OMe、 CONH-(CH2)3-N(Me)2、NHC(0)Me、S02NH24S02N(Me)2 ; R'l 表示 H、CONH2、CONHMe 或 OMe ; R”1 表示 F、a、OH、OMe、CN、0-(CH2)3-0Me 或 0-(CH2)3-N(Me)2 ； 138532 200938541 且R係選自以下所構成之組群：
    其中： W1與W2表示CH，或者一個表示CH，而另一個為N ;
    R2表示氫，或在2-位置上經取代之乙基、在3-位置上經 取代之正-丙基或在4-位置上經反式取代之環己基，被 OH、SH、NH2、OMe、NHMe、N(Me)2、N(Et)2、一氮四圜 基、環氧丙烧基、四氫卩比11各基、四氫p夫喃基、六氫峨σ定基、 四氫喊喃基、六氫ρ比畊基、嗎福11林基、高六氫Wt咬基、高 六氫毗畊基、嗝啶基、CONH2或COOH取代， Y 表示 OH、0-P03H2、0-P03Na2、0-S03H2、0-S03Na2、 0-CH2 -P03 H2、0-CH2 -P03 Na2、0-C0-CH2 -C02 tBu、0_C0-CH2 -NH2 或 O-CO-甘胺酸、0-C0-CH2-N(Me)2、0-C0-CH2-NHMe、O-CO-丙胺酸、o-co-絲胺酸、o-co-離胺酸、o-co-精胺酸、o-co-甘胺酸-離胺酸或O-CO-丙胺酸-離胺酸，其中η表示2或3; 以及其前體藥物，該式（I)產物係呈所有可能之異構形式： 互變異構、外消旋、對掌異構及非對映異構，以及該式（I) 138532 200938541 產物與無機及有機酸類或與無機及有機鹼類之藥學上可 接受之加成鹽。 7.如請求項1或2之式⑴產物，其名稱係示於下文. -4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑-2-基）-9H-咔唑！基]_2_(4反式 羥基環己基胺基）苯甲醯胺 -2-(4-反式-經基環己基胺基）-4-[(4-喳啉_3·基）_9H叶唾-9_ 基]苯甲醯胺 -2-(2-一乙胺基乙胺基）-4-[4-(6-氣基-1H-苯并咪唾_2_基）_9h_ 咔唑-9-基]苯甲醯胺 -2-(4-反式-經基環己基胺基)-4-[4-(3H-p米π坐并[4,5_印比唆_2_ 基）咔唑-9-基]苯甲醯胺 -醋酸4-{2-胺甲醯基-5-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑_2_基）_9H_ p卡。坐_9_基]苯基胺基丨環己酉旨 -2-環己胺基-4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑-2-基）-9H-啤唑冬基] 苯甲醯胺 -4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪嗤-2-基）-9H-叶唾-9-基]-2-[2-(2-經乙 氧基）乙胺基]苯甲醯胺 -4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑_2_基）-9H-咔唑-9-基]-2-(3-經丙基 胺基）苯曱醯胺 -4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑_2_基）-9H-咔唑-9-基]_2-(4-順式_ 羥基環己基胺基）苯甲醯胺 -2-胺基-4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪吐-2-基)-9H-咔吨-9-基]苯甲 醢胺 -4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑_2_基）·9Η-咔唑-9-基]-2-(2-四氫吡 138532 •10· 200938541 咯-1-基乙胺基）苯曱醯胺 -6-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑-2-基）-9H-咔唑-9-基]-1H-吲唑各 基胺 -6-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑-2-基）-9H-咔唑-9-基]-1，2-苯并異 嘮唑-3-基胺， -3-(反式-4-羥基環己基胺基）-5-[(4-喹啉-3-基）-9H-咔唑-9-基）吡啶-2-羧醯胺 -4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑-2-基）-9H-咔唑冬基]-2-(四氫-哌 響 喃-4-基胺基）苯甲醯胺 -4-[4-(6-氰基吡啶-3-基）-9H-咔唑-9-基]-2-[(l,2,2,6,6-五曱基 六氫吡啶-4-基）胺基]苯曱醯胺 -胺基醋酸4-{ [2-胺曱醯基-5-(p奎琳-3-基）-911-0卡唾-9-基]比 啶-3-基胺基}環己酯 -4-[4-(6-氰基ρ比咬-3-基）-9H-叶嗤-9-基]-2-[(8-曱基-8-氮雙環 并[3.2.1]辛-3-基）胺基]苯甲醯胺 ❾ -5-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑-2-基）-9H-咔唑-9-基]-3-(四氫喊 喃-4-基）胺基 &gt;比啶-2-羧醯胺 -2-[4-〇奎啉-3-基）-9H-咔唑-9-基]-4-(四氫哌喃-4-基）-胺基风 啶-5-羧醯胺 -2-(8-曱基-8-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）胺基-4-[4-(喹啉-3-基）-9H-咔唑-9-基]苯甲醯胺 -3-[(2-經基-2-甲基丙胺基）_5_[4十套啉_3_基）_9H_咔唑_9基] 吡啶-2-羧醯胺 以及该式〇〇產物與無機及有機酸類或與無機及有機驗類 138532 • 11 - 200938541 之加成鹽。 8. —種製備如請求項1至7中任一項之式（I)產物之方法，其 特徵為下文圖式（1):
    Z = OTf, I· Br. B(OH)2 或 BiOR)， 或 C(0)-OMe, C(0)-0H 或 C(0)-H&gt; 或 OH 或 0-CH2-Ph &quot;B(0R)2係能夠形成環 (Μ)
    Z = OTf, I, Br, B(OH)2 或 B(OR)2 戒 C(0}-0Me, C(0)-OH 或 C(O)-H) Z = C(0)OMe 4 C(0)-0H 或 OH 或 0-CH2-Ph
    圖式⑴ 其中取代基Het，R, R2, W1及W2均具有關於如上述請求項中 之式（I)產物所指示之意義，且Z具有上文圖式⑴中所指示 之意義。 9. 一種製備式（I)產物與通式（VII)化合物之方法，於該式（I)中 W1表示N，W2表示CH，及Het與R2係如上述請求項中之 定義，而於該通式（VII)化合物中W1表示N，W2表示CH， 138532 -12- 200938541 Z表示羧酸或甲基或乙基酯，及R2係如請求項1至7中任一 項之定義，該方法之特徵為下文圖式（40)與（41):
    ® 圖式（41) 10. —種製備式（I)產物、化合物（VIII-A)及下文通式（VIII-B)與 (VIII-C)化合物之方法，於該式（I)中Het表示2-氰基吡啶-5-基，W1與W2表示CH，及R2係如上述請求項中之定義，而 於該化合物中Het表示2-氰基吡啶-5-基，W1與W2表示CH， 及R2係如上述請求項中之定義，該合成方法之特徵為圖式 (42)： 138532 -13- 200938541
    (Vlll-C)
    圖式（42)
    11. 一種新穎工業產物，其係為式（III)、（IV)、（V) (VIII-A)、（VIII-B)及（VIII-C)合成中間物： (VI)、（VII)、
    Z = C(0)-0Me 或 C(0)-0H 或 OH 或 0-CH2-Ph 或 OTf (IV)
    或 OH 或 0-CH2-Ph 或 OTf 138532 -14- 200938541 Br, F, NHR2
    Z = C(0)-0H 或 C(0)-0Me 或 C(0)-0Et (VII)
    (Vlll-A)
    R2、
    (Vlll-C) 於該式（III)、（IV)、（V)、（VI)、（VII)、（VIII-A)、（VIII-B)及（VIII-C) 產物中，取代基Het，R，R2, W1及W2均具有關於如請求項1 138532 -15- 200938541 至7中任一項之式（I)產物所指示之意義，且z具有上文圖 式⑴或圖式（42)中所指示之意義。 12. —種藥劑，其包含如請求 其前體藥物，該式①產物；=任:項之式(1)產物或 A “ 係呈所有可能之異構形式：外消 紋、對掌異構及非對映異構 及該式（)產物與無機及有 或與無機及有機鹼類之藥學上可接受之加成睡。 '=，其包含如請求項6之式(ι)產物或其前體藥物， D Φ 。式①產物係呈所有可能之異構形式：外 及非對映異構，以及嗲彳爪* 1 μ式（1)產物與無機及有機酸類或與I 機及有機鹼類之藥學上可接受之加成越。 14.=藥劑，其包含如請求項7之式物或其前體藥物， …①產物係呈所有可能之異構形式：外消旋、對掌里構 映異構’以及該式①產物與無機及有機酸類或與益 機及有機鹼類之藥學上可接受之加成鹽。 ’、’、 【5.-種醫藥組合物，其含有至少—種如請求扣錢中任— 項之藥劑作為活性成份。 瓜如請求項15之醫I组合物，其係另外含有其他供抗癌化學 療法用之藥劑之活性成份。 17」喷求項15或16之醫藥組合物，其特徵在於其係作為藥劑 使用，特別是用於癌症化學療法。 18. =如請求項1至7中任一項之式（I)產物或該式①產物之 2千上可接受鹽於藥劑製備上之用途，該藥劑係用於抑制 -伯輞蛋白質，且特別是Hsp90之活性。 19. -種如請求項⑴中任—項之式①產物或該式①產物之 138532 -16- 200938541 藥學上可接受鹽於藥劑製備上之用途，該藥劑係用於預防 或治療其特徵為Hsp90類型之查伯嗣蛋白質活性失調之疾 病。 2〇.；：種如請求項1至7中任-項之式①產物或該式①產物之 藥學上可接受鹽於藥劑製備上之用途，該藥劑係用於預防 或治療歸屬於下列組群之疾病：神經變性疾病，譬如亨丁 頓氏病、巴金生氏病、局灶大腦絕血'阿耳滋海默氏病、 多發性硬化及肌萎縮性側索硬化，癌疾、布魯吉亞氏絲蟲 病、磐克洛夫德氏絲蟲病、毒漿體病、治療抵抗性霉菌病、 B型肝炎、C型肝炎、齡病毒、登革熱（或熱帶流行性感 冒）、脊髓與延髓肌肉萎縮、腎小球環間膜細胞增生病症、 血栓形成、視網膜病、牛皮癬、肌肉退化、腫瘤學中之疾 病及癌症。 21.:種如請求項！至7中任一項之式⑴產物或該式①產物之 藥子上可接受鹽於藥劑製備上之用途，該藥劑係用於治療 癌症。 如π求項21之式（I)產物之用途，其中欲被治療之疾病為固 態或液態腫瘤之癌症。 23. 如凊求項22之式（I)產物之用㉟，其中欲被治療之疾病為對 細胞毒劑具抗藥性之癌症。 24. —種如請纟項！至7中任一項之式①產物或該&amp;①產物之 藥學上可接受鹽於藥劑製備上之用途，該藥劑係用於治療 癌症，其中特別是肺癌、乳癌與卵巢癌、神經膠質母細胞 瘤、慢性髓樣白血病 '急性淋巴胚細胞白血病、***癌、 138532 •17- 200938541 胰癌與結腸癌、轉移 25 —錄如心七 …、色素瘤、f狀腺腫瘤及腎癌。 25.種如凊未項丨至7中 , . T任—項之式（I)產物或該式（I)產物之 樂子上可接受鹽於藥 化學療法。 Μ裊備上之用途，該藥劑係用於癌症 項1至7中任-項之式(!)產物或該式(I)產物之 化學藥劑製備上之用途’該藥劑係用於癌症 學療法，其係單獨或合併使用。 27. —種如請求項j至7中任— 〇 + 項之式①產物或該式（I)產物之 帛學上可接受鹽於藥劑製備上之用途，該藥劑係意欲單獨 使用或併用化學療法或放射療法，或者併用其他治療劑。 28·如請求項27之式①產物之用途，其中治療劑可為常用之抗 腫瘤劑。 29.如請求項⑷之式①產物，其係作為_〇抑制劑，該式 ①產物係呈所有可能之互變異構及，或異構形式：外消 I對掌異構及非對映異構’以及該式①產物與無機及有 ⑩㈣類或與無機及有機驗類之藥學上可接受之加成鹽，以 及其前體藥物。 138532 18- 200938541 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    138532
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