JP2011513473A - 新規なhsp90阻害性カルバゾール誘導体、同誘導体を含む組成物およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
分子量に従って分類される「熱ショックタンパク質」(HSP)の種類の分子シャペロン(Hsp27、Hsp70、Hsp90など)は、正確なタンパク質折り畳みを担当する細胞タンパク質の合成と分解の間の平衡における重要な要素である。それらは、細胞ストレスに応答して非常に重要な役割を果たす。HSP類、特にはHsp90は、細胞の増殖またはアポトーシスに関与する各種クライアントタンパク質との関連を介して、細胞の各種非常に重要な機能の調節にも関与する(Jolly C. and MorimotoR.I.,J.N.Cancer Inst.(2000),92,1564−72;Smith D.F. et al.,Pharmacological Rev.(1998),50,493−513;Smith D.F.,Molecular Chaperones in the Cell,165−178,Oxford University Press 2001)。
細胞のタンパク質含有量の1から2%に相当するHsp90シャペロンが最近、抗癌療法での特に有望な標的として示されるようになった(総覧については、Moloney A. and Workman P.,Expert Opin. Biol. Ther.(2002),2(1),3−24;Chiosis et al.,Drug Discovery Today(2004),9,881−888を参照する。)。この関心は特に、Hsp90のHsp90の主要なクライアントタンパク質との細胞質相互作用に関するものであり、それらのタンパク質はハナハンら(Hanahan D. and Weinberg R.A.,Cell(2002),100,57−70)によって定義されている腫瘍進行の6種類の機序に関与している。すなわち
−増殖因子非存在下で増殖する能力:EGFR−R/HER2、Src、Akt、Raf、MEK、Bcr−Abl、Flt−3など、
−アポトーシスを回避する能力:突然変異型のp53、Akt、スルビビンなど、
−増殖を停止するシグナルに対する非感受性:Cdl4、Plk、Wee1など、
−血管新生を活性化する能力:VEGF−R、FAK、HIF−1、Aktなど、
−複製限度なく増殖する能力:hTertなど、
−新たな組織に浸潤し、転移する能力:c−Metである。
各種ヒト病理が、主要タンパク質の不正確な折り畳みの結果であり、特にアルツハイマー病およびハンチントン病またはプリオン関連疾患などでのように、ある種のタンパク質の凝集に続いて起こる神経変性疾患を生じる(Tytell M. and Hooper P. L.,Emerging Ther.Targets(2001),5,267−287)。これらの病理において、ストレス経路を活性化させるためのHsp90の阻害を目的としたアプローチ(例えば、Hsp70)が有用であると考えられる(Nature Reviews Neuroscience 6: 11, 2005)。例をいくつか下記に挙げる。
第1の公知のHsp90阻害薬は、アンサマイシン系の化合物、特にはゲルダナマイシン(1)およびハービマイシンAである。X線研究により、ゲルダナマイシンがHsp90のN末端ドメインのATP部位に結合し、そこでそれがシャペロンのATPase活性を阻害することが明らかになっている(Prodromou C.et al,Cell(1997),90,65−75)。
Hetは、下記に記載の同一でも異なっていても良い1以上の基R1またはR′1で置換されていても良い、N、OまたはSから選択される1から4個のヘテロ原子を含む5から11個の環員を有する単環式または二環式、芳香族または部分不飽和複素環(ジヒドロまたはテトラヒドロ型)を表し、
Rは、
R1および/またはR′1は、同一でも異なっていても良く、H、ハロゲン、CF3、ニトロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、フェニルアルコキシ、アルキルチオ、遊離型またはアルキル基でエステル化されたカルボキシル、カルボキサミド、CO−NH(アルキル)、CON(アルキル)2、NH−CO−アルキル、スルホンアミド、NH−SO2−アルキル、S(O)2−NHアルキルおよびS(O2)−N(アルキル)2からなる群のものであり、前記アルキル、アルコキシおよびアルキルチオ基自体が同一でも異なっていても良いハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される1以上の基で置換されていても良く;
W1、W2およびW3は独立に、CHまたはNを表し;
Xは、酸素もしくは硫黄原子またはNR2、C(O)、S(O)もしくはS(O)2基を表し;
Zは、水素原子もしくはハロゲン原子または−O−R2基もしくは−NH−R2基を表し;
R2は、水素原子もしくはC1−C6アルキル基、またはC3−C8シクロアルキル基または単環式もしくは二環式であるC3−C10複素環アルキル基を表し;これらのアルキル、シクロアルキルおよび複素環アルキル基は、
−−O−PO3H2、O−PO3Na2、−O−SO3H2、−O−SO3Na2、−O−CH2−PO3H2、−O−CH2−PO3Na2、O−CO−アラニン、O−CO−セリン、O−CO−リジン、O−CO−アルギニン、O−CO−グリシン−リジン、−O−CO−アラニン−リジン;
−ハロゲン、ヒドロキシル;メルカプト;アミノ;カルボキサミド(CONH2);カルボキシル;
−アジリジノなどの複素環アルキル;アゼチジノ;オキセタノ;テトラヒドロフラノ;ピペリジノ;テトラヒドロピラノ;ピペラジノ;アルキルピペラジノ;ピロリジノ;モルホリノ;ホモピペリジノ;ホモピペラジノ;キヌクリジノ、シクロアルキル、ヘテロアリール;アルキル基でエステル化されたカルボキシ;CO−NH(アルキル);−O−CO−アルキル、−NH−CO−アルキル;アルキル;アルコキシ;ヒドロキシアルコキシ;アルキルチオ;アルキルアミノ;ジアルキルアミノ(これらの全ての基において、前記アルキル、アルコキシおよびアルキルチオ基はそれ自体がヒドロキシル、メルカプト、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CO2アルキル、NHCO2アルキル;アゼチジノ、オキセタノ、ピロリジノ、テトラヒドロフラノ、ピペリジノ、テトラヒドロピラノ、ピペラジノ、モルホリノ、ホモピペリジノ、ホモピペラジノまたはキヌクリジノ基で置換されていても良く;これらの全ての基において、前記全ての環状、シクロアルキル、複素環アルキルおよびヘテロアリール基がそれ自体、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、CH2OH;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CO2アルキルまたはNHCO2アルキル基から選択される同一でも異なっていても良い1以上の基で置換されていても良い。)
の基から選択される同一でも異なっていても良い1以上の基で置換されていても良く;
前記式(I)の生成物は、あらゆる可能な互変異体および異性体の形態、すなわちラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらには式(I)の生成物の無機および有機酸との付加塩または無機および有機塩基との付加塩ならびに式(I)の生成物のプロドラッグとしても存在する。
Hetが
R′3およびR3が、一方が水素原子を表し、他方がR1およびR′1の要素から選択されるようになっており;
R1および/またはR′1が同一でも異なっていても良く、H、ハロゲン、CF3、ニトロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、フェニルアルコキシ、アルキルチオ、遊離型もしくはアルキル基でエステル化されたカルボキシル、カルボキサミド、CO−NH(アルキル)、CON(アルキル)2、NH−CO−アルキル、スルホンアミド、NH−SO2−アルキル、S(O)2−NHアルキルおよびS(O2)−N(アルキル)2からなる群からのものであり、前記アルキル、アルコキシおよびアルキルチオ基がいずれも、それ自体、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される同一でも異なっていても良い1以上の基で置換されていても良く;
前記式(I)の生成物の置換基Rが上記もしくは本明細書で後述にて定義の要素から選択され、
前記式(I)の生成物が、あらゆる可能な互変異体および異性体の形態、すなわちラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらには式(I)の生成物の無機および有機酸との付加塩または無機および有機塩基との付加塩ならびに式(I)の生成物のプロドラッグとしても存在する、上記または下記で定義の式(I)の生成物に関するものである。
Hetが、
R′3およびR3が、一方が水素原子を表し、他方が基−NH2:−CN、−CH2−OH、−CF3、−OH、−O−CH2−フェニル、−O−CH3、−CO−NH2から選択されるようになっており;
R1および/またはR′1が、H、ハロゲン、CF3、ニトロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アルキルチオ、遊離型もしくはアルキル基でエステル化されたカルボキシル、カルボキサミド、CO−NH(アルキル)およびCON(アルキル)2、NH−CO−アルキル、スルホンアミド、NH−SO2−アルキル、S(O)2−NH(アルキル)およびS(O)2−N(アルキル)2からなる群からのものであり、前記アルキル、アルコキシおよびアルキルチオ基がいずれも、それ自体、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される同一でも異なっていても良い1以上の基で置換されていても良く;
前記式(I)の生成物の置換基Rが上記もしくは本明細書で後述にて定義の要素から選択され、
前記式(I)の生成物が、あらゆる可能な互変異体および異性体の形態、すなわちラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらには式(I)の生成物の無機および有機酸との付加塩または無機および有機塩基との付加塩ならびに式(I)の生成物のプロドラッグとしても存在する、上記または下記で定義の式(I)の生成物に関するものである。
Hetが、
R′3およびR3が、一方が水素原子を表し、他方が基−NH2;−CN、−CH2−OH、−CF3、−OH、−O−CH2−フェニル、−O−CH3および−CO−NH2から選択されるようになっており;
Rが、
R1および/またはR′1が同一でも異なっていても良く、H、ハロゲン、CF3、ニトロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、−O−CH2−フェニル、アルキルチオ、遊離型もしくはアルキル基でエステル化されたカルボキシル、カルボキサミド、CO−NH(アルキル)、CON(アルキル)2、NH−CO−アルキル、スルホンアミド、NH−SO2−アルキル、S(O)2−NHアルキルおよびS(O2)−N(アルキル)2からなる群中のものであり、前記アルキル、アルコキシおよびアルキルチオ基がいずれも、それ自体、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される同一でも異なっていても良い1以上の基で置換されていても良く;
W1、W2およびW3が独立に、CHまたはNを表し;
Xが、酸素もしくは硫黄原子、またはNR2、C(O)、S(O)もしくはS(O)2基を表し;
Zが、水素原子もしくはハロゲン原子または−O−R2基もしくは−NH−R2基を表し、
R2が、水素原子もしくはC1−C6アルキル基、または単環式もしくは二環式であるC3−C8シクロアルキル基もしくはC3−C10複素環アルキル基を表し;これらのアルキル、シクロアルキルおよび複素環アルキル基が、
−ハロゲン、ヒドロキシル;メルカプト;アミノ;カルボキサミド(CONH2);カルボキシル;
−ピペリジニルまたはピロリジニルなどの複素環アルキル;シクロアルキル;フラニル、ピリジル、ピラゾリル、オキサゾリルまたはイミダゾリルなどのヘテロアリール;アルキル基でエステル化されたカルボキシル;CO−NH(アルキル);−O−CO−アルキル、−NH−CO−アルキル;アルキル;アルコキシ;ヒドロキシアルコキシ;アルキルチオ;アルキルアミノ;ジアルキルアミノ(これらの全ての基において、前記アルキル、アルコキシおよびアルキルチオ基は、それ自体、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CO2アルキル、NHCO2アルキル;アゼチジノ、オキセタノ、ピロリジノ、テトラヒドロフラノ、ピペリジノ、テトラヒドロピラノ、ピペラジノ、モルホリノ、ホモピペリジノ、ホモピペラジノまたはキヌクリジノ基で置換されていても良く;これらの全ての基において、前記環状、シクロアルキル、複素環アルキルおよびヘテロアリール基はいずれも、それ自体、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、CH2OH;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CO2アルキルまたはNHCO2アルキル基から選択される同一でも異なっていても良い1以上の基で置換されていても良い。)の基から選択される同一でも異なっていても良い1以上の基で置換されていても良く、
前記式(I)の生成物が、あらゆる可能な互変異体および異性体の形態、すなわちラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらには式(I)の生成物の無機および有機酸との付加塩または無機および有機塩基との付加塩ならびに式(I)の生成物のプロドラッグとしても存在する、上記または下記で定義の式(I)の生成物に関するものである。
Hetは、下記に記載の同一でも異なっていても良い1以上の基R1またはR′1で置換されていても良いN、OまたはSから選択される1から4個のヘテロ原子を含む5から11個の環員を有する単環式または二環式、芳香族または部分不飽和複素環(ジヒドロまたはテトラヒドロ型の)を表し、
Rは、
R1および/またはR′1は、H、ハロゲン、CF3、ニトロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アルキルチオ、遊離型またはアルキル基でエステル化されたカルボキシル、カルボキサミド、CO−NH(アルキル)、CON(アルキル)2、NH−CO−アルキル、スルホンアミド、NH−SO2−アルキル、S(O)2−NHアルキルおよびS(O2)−N(アルキル)2からなる群のものであり、前記アルキル、アルコキシおよびアルキルチオ基自体が同一でも異なっていても良いハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される1以上の基で置換されていても良く;
W1、W2およびW3は独立に、CHまたはNを表し;
Xは、酸素もしくは硫黄原子またはNR2、C(O)、S(O)もしくはS(O)2基を表し;
R2は、水素原子もしくはC1−C6アルキル基、またはC3−C8シクロアルキル基または単環式もしくは二環式であるC3−C10複素環アルキル基を表し;これらのアルキル、シクロアルキルおよび複素環アルキル基は、
−ヒドロキシル;メルカプト;アミノ;アジリジノ;アゼチジノ;オキセタノ;テトラヒドロフラノ;ピペリジノ;テトラヒドロピラノ;ピペラジノ;アルキルピペラジノ;ピロリジノ;モルホリノ;ホモピペリジノ;ホモピペラジノ;キヌクリジノ;カルボキサミド(CONH2);カルボキシル;
−アルキル基でエステル化されたカルボキシル;CONH(アルキル);−O−CO−アルキル;NH−CO−アルキル;アルコキシ;ヒドロキシアルコキシ;アルキルチオ;アルキルアミノ;ジアルキルアミノ(後者のアルキル、アルコキシおよびアルキルチオ基全てが、それ自体、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アゼチジノ、オキセタノ、ピロリジノ、テトラヒドロフラノ、ピペリジノ、テトラヒドロピラノ、ピペラジノ、モルホリノ、ホモピペリジノ、ホモピペラジノまたはキヌクリジノ基で置換されていても良い。)
の基から選択される同一でも異なっていても良い1以上の基で置換されていても良く;
前記式(I)の生成物は、あらゆる可能な互変異体および異性体の形態、すなわちラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらには式(I)の生成物の無機および有機酸との付加塩または無機および有機塩基との付加塩ならびに一般式(I)の生成物のプロドラッグとしても存在する。
−エステル化化合物の中では、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル基を形成するアルキル基(これらのアルキル基は、例えば、ハロゲン原子およびヒドロキシル基、アルコキシ基、アシル基、アシルオキシ基、アルキルチオ基、アミノ基もしくはアリール基から、例えば、クロロメチル基、ヒドロキシプロピル基、メトキシメチル基、プロピオニルオキシメチル基、メチルチオメチル基、ジメチルアミノエチル基、ベンジル基またはフェネチル基から選択される基で置換されていても良い。)。
Hetが、
R1および/またはR′1が、H、ハロゲン、CF3、ニトロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アルキルチオ(メチルチオ)、遊離型もしくはアルキル基でエステル化されたカルボキシル、カルボキサミド、CO−NH(アルキル)、CON(アルキル)2、NH−CO−アルキル、スルホンアミド、NH−SO2−アルキル、S(O)2−NH(アルキル)およびS(O)2−N(アルキル)2からなる群のものであり、前記アルキル、アルコキシおよびアルキルチオ基はいずれも、それ自体、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される同一でも異なっていても良い1以上の基で置換されていても良く;
前記式(I)の生成物の置換基Rが上記もしくは本明細書で後述にて定義の要素から選択され、
前記式(I)の生成物が、あらゆる可能な互変異体および異性体の形態、すなわちラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらには式(I)の生成物の無機および有機酸との付加塩または無機および有機塩基との付加塩ならびに式(I)の生成物のプロドラッグとしても存在する、上記で定義の式(I)の生成物に関するものである。
Rが、
W1およびW2がCHを表すか、一方がCHを表して他方がNを表し;
Xが、酸素原子またはNR2基を表し、
R2が、水素原子またはC1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキルまたはC4−C8複素環アルキル基を表し、これらのアルキル、シクロアルキルおよび複素環アルキル基が、
−ヒドロキシル.メルカプト;アミノ;アゼチジノ;オキセタノ;テトラヒドロフラノ;ピペリジノ;テトラヒドロピラノ;ピペラジノ;アルキルピペラジノ;ピロリジノ;モルホリノ;ホモピペリジノ;ホモピペラジノ;キヌクリジノ;カルボキサミド;カルボキシル;
−アルキル基でエステル化されたカルボキシル;CONH(アルキル);−O−CO−アルキル;NH−CO−アルキル;アルコキシ;ヒドロキシアルコキシ;メチルチオ;アルキルアミノ;ジアルキルアミノ(後者のアルキルおよびアルコキシ基はいずれも、それ自体、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アゼチジノ、オキセタノ、ピロリジノ、テトラヒドロフラノ、ピペリジノ、テトラヒドロピラノ、ピペラジノ、モルホリノ、ホモピペリジノ、ホモピペラジノまたはキヌクリジノ基で置換されていても良い。)
の基から選択される同一でも異なっていても良い1以上の基で置換されていても良く;
前記式(I)の生成物の置換基Hetが上記もしくは本明細書で後述にて定義の要素から選択され、
前記式(I)の生成物が、あらゆる可能な互変異体および異性体の形態、すなわちラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらには式(I)の生成物の無機および有機酸との付加塩または無機および有機塩基との付加塩ならびに式(I)の生成物のプロドラッグとしても存在する、上記で定義の式(I)の生成物に関するものである。
Hetが、
R1が、H、F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、CH3、OH、OCH3、OCF3、CO2Me、CONH2、CONHMe、CONH−(CH2)3−OMe、CONH−(CH2)3−N(Me)2、NHC(O)Me、SO2NH2およびSO2N(Me)2からなる群から選択され;
R′1が、H、CONH2、CONHMeおよびOMeからなる群のものであり;
R″1が、F、Cl、OH、OMe、CN、O−(CH2)3−OMeおよびO−(CH2)3−N(Me)2からなる群のものであり;
W1およびW2がCHを表すか、一方がCHを表し、他方がNを表し;
R2が、水素原子またはC1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキルまたはC4−C8複素環アルキル基を表し、これらのアルキル、シクロアルキルおよび複素環アルキル基はいずれも、
−ヒドロキシル;メルカプト;アミノ;アゼチジノ;オキセタノ;テトラヒドロフラノ;ピペリジノ;テトラヒドロピラノ;ピペラジノ;アルキルピペラジノ;ピロリジノ;モルホリノ;ホモピペリジノ;ホモピペラジノ;キヌクリジノ;カルボキサミド;カルボキシル;
−アルキル基でエステル化されたカルボキシル;CO−NH(アルキル);−O−CO−アルキル;NH−CO−アルキル;アルコキシ;ヒドロキシアルコキシ;メチルチオ;アルキルアミノ;ジアルキルアミノ(後者のアルキルおよびアルコキシ基はいずれも、それ自体、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アゼチジノ、オキセタノ、ピロリジノ、テトラヒドロフラノ、ピペリジノ、テトラヒドロピラノ、ピペラジノ、モルホリノ、ホモピペリジノ、ホモピペラジノまたはキヌクリジノ基で置換されていても良い。)
の基から選択される同一でも異なっていても良い1以上の基で置換されていても良く、
前記式(I)の生成物が、あらゆる可能な互変異体および異性体の形態、すなわちラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらには式(I)の生成物の無機および有機酸との付加塩または無機および有機塩基との付加塩ならびに式(I)の生成物のプロドラッグとしても存在する、上記または本明細書において下記にて定義の式(I)の生成物に関するものである。
Hetが、
R1が、H、F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、CH3、OH、OCH3、OCF3、CO2Me、CONH2、CONHMe、CONH−(CH2)3−OMe、CONH−(CH2)3−N(Me)2、NHC(O)Me、SO2NH2およびSO2N(Me)2からなる群のものであり;
R′1が、H、CONH2、CONHMeおよびOMeからなる群のものであり;
R″1が、F、Cl、OH、OMe、CN、O−(CH2)3−OMeおよびO−(CH2)3−N(Me)2からなる群のものであり;
W1およびW2がCHを表すか、一方がCHを表し、他方がNを表し;
Yが、OH、O−PO3H2、O−PO3Na2、O−SO3H2、O−SO3Na2、O−CH2−PO3H2、O−CH2−PO3Na2、O−CO−CH2−CO2tBu、O−CO−CH2−NH2またはO−CO−グリシン、O−CO−CH2−N(Me)2、O−CO−CH2−NHMe、O−CO−アラニン、O−CO−セリン、O−CO−リジン、O−CO−アルギニン、O−CO−グリシン−リジン、O−CO−アラニン−リジンを表し;
nが2または3を表し;
前記式(I)の生成物が、あらゆる可能な異性体の形態、すなわちラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらには式(I)の生成物の無機および有機酸との付加塩または無機および有機塩基との付加塩としても存在する、上記または本明細書において下記にて定義の式(I)の生成物に関するものである。
Hetが、
R1が、H、F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、CH3、OH、OCH3、OCF3、CO2Me、CONH2、CONHMe、CONH−(CH2)3−OMe、CONH−(CH2)3−N(Me)2、NHC(O)Me、SO2NH2またはSO2N(Me)2を表し;
R′1が、H、CONH2、CONHMeまたはOMeを表し;
R″1が、F、Cl、OH、OMe、CN、O−(CH2)3−OMeまたはO−(CH2)3N(Me)2を表し;
Rが、
W1およびW2がCHを表すか、一方がCHを表し、他方がNを表し;
R2が、水素、またはOH、SH、NH2、OMe、NHMe、N(Me)2、N(Et)2、アゼチジノ、オキセタノ、プロリノ、テトラヒドロフラノ、ピペリジノ、テトラヒドロピラノ、ピペラジノ、モルホリノ、ホモピペリジノ、ホモピペラジノ、キヌクリジノ、CONH2またはCOOHで2位で置換されたエチル、3位で置換されたn−プロピルまたは4位でトランス−置換されたシクロヘキシルを表し;
Yが、OH、O−PO3H2、O−PO3Na2、O−SO3H2、O−SO3Na2、O−CH2PO3H2、O−CH2−PO3Na2、O−CO−CH2−CO2tBu、O−CO−CH2−NH2またはO−CO−グリシン、O−CO−CH2−N(Me)2、O−CO−CH2−NHMe、O−CO−アラニン、O−CO−セリン、O−CO−リジン、O−CO−アルギニン、O−CO−グリシン−リジンまたはO−CO−アラニン−リジンを表し、nが2または3を表す、上記で定義の式(I)の生成物;
さらにはそれのプロドラッグであり、前記式(I)の生成物は、あらゆる可能な異性体の形態、すなわち互変異体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらには式(I)の生成物の無機および有機酸との付加塩または無機および有機塩基との付加塩としても存在する。
Rが、
W1が、CHまたはNを表し;
Xが、酸素原子またはNR2基を表し;
R2が、水素原子またはC1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキルまたはC4−C8複素環アルキル基を表し、これらのアルキル、シクロアルキルおよび複素環アルキル基は、
−ヒドロキシル;メルカプト;アミノ;アゼチジノ;オキセタノ;テトラヒドロフラノ;ピペリジノ;テトラヒドロピラノ;ピペラジノ;アルキルピペラジノ;ピロリジノ;モルホリノ;ホモピペリジノ;ホモピペラジノ;キヌクリジノ;カルボキサミド;カルボキシル;
−アルキル基でエステル化されたカルボキシル;CO−NH(アルキル);−O−CO−アルキル;NH−CO−アルキル;アルコキシ;ヒドロキシアルコキシ;メチルチオ;アルキルアミノ;ジアルキルアミノ(これら後者のアルキルおよびアルコキシ基はいずれも、自体が、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アゼチジノ、オキセタノ、ピロリジノ、テトラヒドロフラノ、ピペリジノ、テトラヒドロピラノ、ピペラジノ、モルホリノ、ホモピペリジノ、ホモピペラジノまたはキヌクリジノ基で置換されていても良い。)
の基から選択される同一でも異なっていても良い1以上の基で置換されていても良く、
前記式(I)の生成物の置換基Hetが、上記もしくは本明細書で後述にて定義の要素から選択され、
前記式(I)の生成物が、あらゆる可能な互変異体および異性体の形態、すなわちラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらには式(I)の生成物の無機および有機酸との付加塩または無機および有機塩基との付加塩ならびに式(I)の生成物のプロドラッグとしても存在する、上記で定義の式(I)の化合物である。
Hetが、
R1が、H、F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、CH3、OH、OCH3、OCF3、CO2Me、CONH2、CONHMe、CONH−(CH2)3−OMe、CONH−(CH2)3−N(Me)2、NHC(O)Me、SO2NH2およびSO2N(Me)2からなる群のものであり;
R′1が、H、CONH2、CONHMeおよびOMeからなる群のものであり;
R″1が、F、Cl、OH、OMe、CN、O−(CH2)3−OMeおよびO−(CH2)3−N(Me)2からなる群のものであり;
W1が、CHまたはNを表し;
R2が、水素原子またはC1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキルまたはC4−C8複素環アルキル基を表し、これらのアルキル、シクロアルキルおよび複素環アルキル基がいずれも、
−ヒドロキシル;メルカプト;アミノ;アゼチジノ;オキセタノ;テトラヒドロフラノ;ピペリジノ;テトラヒドロピラノ;ピペラジノ;アルキルピペラジノ;ピロリジニル;モルホリノ;ホモピペリジノ;ホモピペラジノ;キヌクリジノ;カルボキサミド;カルボキシル;
−アルキル基でエステル化されたカルボキシル、CO−NH(アルキル)、−O−CO−アルキル、NH−CO−アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、メチルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ(後者のアルキルおよびアルコキシ基はいずれも、それ自体、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アゼチジノ、オキセタノ、プロリノ、テトラヒドロフラノ、ピペリジノ、テトラヒドロピラノ、ピペラジノ、モルホリノ、ホモピペリジノ、ホモピペラジノまたはキヌクリジノ基で置換されていても良い。)
の基から選択される同一でも異なっていても良い1以上の基で置換されていても良く、
前記式(I)の生成物が、あらゆる可能な互変異体および異性体の形態、すなわちラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらには式(I)の生成物の無機および有機酸との付加塩または無機および有機塩基との付加塩ならびに式(I)の生成物のプロドラッグとしても存在する、上記で定義の式(I)の生成物である。
Hetが、
R1が、H、F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、CH3、OH、OCH3、OCF3、CO2Me、CONH2、CONHMe、CONH−(CH2)3−OMe、CONH−(CH2)3−N(Me)2、NHC(O)Me、SO2NH2およびSO2N(Me)2からなる群のものであり;
R′1が、H、CONH2、CONHMeおよびOMeからなる群のものであり;
R″1が、F、Cl、OH、OMe、CN、O−(CH2)3−OMeおよびO−(CH2)3−N(Me)2からなる群のものであり;
W1が、CHまたはNを表し;
Yが、OH、O−PO3H2、O−PO3Na2、O−SO3H2、O−SO3Na2、O−CH2−PO3H2、O−CH2−PO3Na2、O−CO−CH2−CO2tBu、O−CO−CH2−NH2、O−CO−グリシン、O−CO−CH2−N(Me)2、O−CO−CH2−NHMe、O−CO−アラニン、O−CO−セリン、O−CO−リジン、O−CO−アルギニン、O−CO−グリシン−リジンまたはO−CO−アラニン−リジンを表し;
nが、2または3を表し;
前記式(I)の生成物が、あらゆる可能な異性体の形態、すなわちラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらには式(I)の生成物の無機および有機酸との付加塩または無機および有機塩基との付加塩としても存在する、上記で定義の式(I)の生成物である。
Hetが、
R1が、H、F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、CH3、OH、OCH3、OCF3、CO2Me、CONH2、CONHMe、CONH−(CH2)3−OMe、CONH−(CH2)3−N(Me)2、NHC(O)Me、SO2NH2またはSO2N(Me)2;を表し
R′1が、H、CONH2、CONHMeまたはOMeを表し;
R″1が、F、Cl、OH、OMe、CN、O−(CH2)3−OMeまたはO−(CH2)3N(Me)2を表し;
Rが、
R2が、水素、またはOH、SH、NH2、OMe、NHMe、N(Me)2、N(Et)2、アゼチジノ、オキセタノ、ピロリジノ、テトラヒドロフラノ、ピペリジノ、テトラヒドロピラノ、ピペラジノ、モルホリノ、ホモピペリジノ、ホモピペラジノ、キヌクリジノ、CONH2もしくはCOOHにより2位で置換されたエチル、3位で置換されたn−プロピルまたは4位でトランス置換されたシクロヘキシルを表し;
Yが、OH、O−PO3H2、O−PO3Na2、O−SO3H2、O−SO3Na2、O−CH2−PO3H2、O−CH2−PO3Na2、O−CO−CH2−CO2tBu、O−CO−CH2−NH2またはO−CO−グリシン、O−CO−CH2−N(Me)2、O−CO−CH2−NHMe、O−CO−アラニン、O−CO−セリン、O−CO−リジン、O−CO−アルギニン、O−CO−グリシン−リジンまたはO−CO−アラニン−リジンを表し、nが2または3を表す上記で定義の式(I)の生成物、
さらにはそれのプロドラッグであり、前記式(I)の生成物は、あらゆる可能な異性体の形態、すなわち互変異体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらには前記式(I)の生成物の無機および有機酸とのまたは無機および有機塩基との製薬上許容される付加塩としても存在する。
−4−[4−(6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−9H−カルバゾール−9−イル]−2−(4−トランス−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ベンズアミド、
−2−(4−トランス−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−[(4−キノリン−3−イル)−9H−カルバゾール−9−イル]ベンズアミド、
−2−(2−ジエチルアミノエチルアミノ)−4−[4−(6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−9H−カルバゾール−9−イル]ベンズアミド、
−2−(4−トランス−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−[4−(3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−9H−カルバゾール−9−イル]ベンズアミド、
−酢酸4−{2−カルバモイル−5−[4−(6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−9H−カルバゾール−9−イル]フェニルアミノ}シクロヘキシルエステル、
−2−シクロヘキシルアミノ−4−[4−(6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−9H−カルバゾール−9−イル]ベンズアミド、
−4−[4−(6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−9H−カルバゾール−9−イル]−2−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチルアミノ]ベンズアミド、
−4−[4−(6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−9H−カルバゾール−9−イル]−2−(3−ヒドロキシプロピルアミノ)ベンズアミド、
−4−[4−(6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−9H−カルバゾール−9−イル]−2−(4−シスヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ベンズアミド、
−2−アミノ−4−[4−(6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−9H−カルバゾール−9−イル]ベンズアミド、
−4−[4−(6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−9H−カルバゾール−9−イル]−2−(2−ピロリジン−1−イルエチルアミノ)ベンズアミド、
−6−[4−(6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−9H−カルバゾール−9−イル]−1H−インダゾール−3−イルアミン、
−6−[4−(6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−9H−カルバゾール−9−イル]−1,2−ベンゾイソオキサゾール−3−イルアミン、
−3−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−5−[(4−キノリン−3−イル)−9H−カルバゾール−9−イル)ピリジン−2−カルボキサミド、
−4−[4−(6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−9H−カルバゾール−9−イル]−2−(テトラヒドロピラン−4−イルアミノ)ベンズアミド、
−4−[4−(6−シアノピリジン−3−イル)−9H−カルバゾール−9−イル]−2−[(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イル)アミノ]ベンズアミド、
−アミノ酢酸4−{[2−カルバモイル−5−(キノリン−3−イル)−9H−カルバゾール−9−イル]ピリジン−3−イルアミノ}シクロヘキシルエステル、
−4−[4−(6−シアノピリジン−3−イル)−9H−カルバゾール−9−イル]−2−[(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)アミノ]ベンズアミド、
−5−[4−(6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−9H−カルバゾール−9−イル]−3−(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ)ピリジン−2−カルボキサミド、
−2−[4−(キノリン−3−イル)−9H−カルバゾール−9−イル]−4−(テトラヒドロピラン−4−イル)−アミノ)ピリジン−5−カルボキサミド、
−2−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)アミノ−4−[4−(キノリン−3−イル)−9H−カルバゾール−9−イル]ベンズアミド、
−3−[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルアミノ)−5−[4−(キノリン−3−イル)−9H−カルバゾール−9−イル]ピリジン−2−カルボキサミド
を有する上記で定義の式(I)の生成物、さらには前記式(I)の生成物の無機および有機酸との付加塩または無機および有機塩基との付加塩である。
一般式(I)の生成物は、下記の一般図式(1)に従って、一般式(II)の4−ヒドロキシ−9H−カルバゾール誘導体から、最初に複素環Hetを導入して一般式(III)の化合物を形成するか、基Rの前駆体を導入して一般式(IV)の生成物を形成することで製造することができる。
そこで本発明の1主題は、Zがトリフレート基、ボロン酸またはボロン酸エステル(環状であっても良い)を表す式(II)の生成物を合成する方法でもある。
そこで本発明の1主題は、R1および/またはR′1が上記で定義の通りであり、
Hetが、
−4−ブロモカルバゾール、4−ヨードカルバゾールまたは4−トリフルオロメチルスルホニルオキシカルバゾールを複素環ボロン酸誘導体(酸であってもエステルであっても良い)をカップリングさせることで、または
−カルバゾール−4−ボロン酸またはメチル、n−ブチル、イソプロピルまたはピナコールエステルなどのそれのエステルをブロモもしくはヨード複素環とカップリングさせることで、一般式(III)の化合物を製造することが特に有利である。
−Tetrahedron Lett.,1998,39,4481−84に従ってシリカの存在下にマイクロ波加熱することで、または
−Tetrahedron 1995,51,5813−18に従ってジクロロジシアノベンゾキノン(DDQ)の存在下に、または
−E.P.511187に従って塩化チオニルおよびピリジンの混合物の存在下に、または
−Eur.J.Med.Chem.2006,31,635−42に従って塩化第二鉄の存在下に、
前記方法を実施することが有利である。
1.前記複素環がイミダゾールまたはイミダゾリンである場合、
−Tetrahedron,47(38),1991,8177−94に従って2−アジドエチルアミンを用いて、
−Biorg.Med.Chem.Lett.12(3),2002,471−75に従ってエチレンジアミンを用いて、
−J.Med.Chem.,46(25),2003,5416−27に従ってグリオキサールおよびアンモニア水を用いて、
2.前記複素環がオキサゾールまたはオキサゾリンである場合、
−J.Org.Chem.,61(7),1996,2487−96に従って2−アジドエタノールを用いて、
−J.Med.Chem.47(8),2004,1969−86またはKhim.Geterosikl.Soed.1984(7),881−4に従って2−アミノエタノールを用いて、
−Heterocycles,39(2),1994,767−78に従って2−アミノアセトアルデヒドジエチルアセタールを用いて、
3.前記複素環がチアゾールまたはチアゾリンである場合に、
−Helv.Chim.Acta,88(2),2005,187−95に従って2−クロロエチルアミンおよびローソン試薬を用いて、
−J.Org.Chem.69(3),2004,811−4またはTetrahedron Lett.,41(18),2000,3381−4に従って2−アミノエタンチオールを用いて、方法を実施することが特に有利である。
そこで本発明の1主題は、Zがカルボン酸エステル基、特にはメチルもしくはエチルエステルまたはベンジルオキシ基を表す式(IV)の生成物の合成方法でもある。
1)
−例えば水素化ナトリウムなどの強塩基で一般式(II)のカルバゾール誘導体を前処理した後、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)またはN−メチルピロリドン(NMP)などの溶媒中にて、2−ブロモ−4−フルオロベンゾニトリルまたは4−ブロモ−5−シアノ−2−フルオロピリジンまたは5−ブロモ−2−シアノ−3−フルオロピリジンの芳香族求核置換の反応を行い、
−次に、トルエンなどの溶媒中にて、カリウムtert−ブトキシドなどの塩基および酢酸パラジウムと1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンから形成される「パラジウム−dppf」などのパラジウム(0)誘導体の存在下に、アミンR2−NH2(R2は上記で定義の通りである。)によるバックウォルド−ハートウィグアミノ化を行って、図式(9)による方法を実施することで、
−ジオキサンなどの溶媒中、炭酸セシウムなどの塩基および酢酸パラジウムと4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテンから形成される「パラジウムキサントホス」などのパラジウム(0)誘導体の存在下に、4−ブロモ−2−フルオロベンゾニトリルまたは2−ブロモ−5−シアノ−4−フルオロピリジンまたは5−ブロモ−2−シアノ−3−フルオロピリジンおよび一般式(II)のカルバゾールに間のバックウォルド−ハートウィグ反応を行い、
−次に、DMSOなどの溶媒中にて、炭酸カリウムなどの塩基存在下に、アミンR2−NH2(R2は上記で定義の通りである。)による芳香族求核置換の反応を行うことで、
そこで本発明の1主題は、Zがカルボン酸エステル基、特にはメチルもしくはエチルエステルまたはベンジルオキシ基を表す式(V)の生成物の合成方法でもある。
−本発明の文脈において有利には、ハロゲン原子、非常に好ましくはフッ素原子でオルト置換されている一般式(IV)のニトリルに対するn−ブタノールなどの極性溶媒中での基R2でモノ置換されているヒドラジンの作用により、または
−X=NHであるB型の一般式(V)の生成物のN−アルキル化により(このアルキル化は、当業者には公知の方法に従い、特には水素化ナトリウムなどの塩基による処理とそれに続くハロゲン化誘導体R2−Halの作用によって行うことができる。)、図式(13)に従って製造することができる。
そこで本発明の1主題は、式(VI)の生成物の合成方法でもある。
詳細には、Hetがイミダゾール−2−イル、トリアゾール−3−イル、ベンゾイミダゾール−2−イルおよびアザベンゾイミダゾール−2−イル型の複素環を表さず、1以上の上記で定義の基R1で置換されていても良い場合、本発明に従って、図式(20)による方法を行うことで、
−触媒としてのパラジウム(0)誘導体の存在下に、スズキ反応条件下で、酸またはメチル、n−ブチル、イソプロピルまたはピナコールエステルなどのエステルであることができる複素環ボロン酸誘導体とZがトリフルオロメチルスルホニルオキシカルバゾール基を表す一般式(IV)の生成物をカップリングさせることで、または
−臭素化もしくはヨウ素化複素環誘導体とZが酸またはメチル、n−ブチル、イソプロピルまたはピナコールエステルなどのエステルであることができるボロン酸誘導体を表す一般式(IV)の生成物をカップリングさせることで、一般式(VI)の化合物を製造することが特に有利である。
1.前記複素環がイミダゾールまたはイミダゾリンである場合、
−Tetrahedron,47(38),1991,8177−94に従って2−アジドエチルアミンを用いて、
−Biorg.Med.Chem.Lett.12(3),2002,471−75に従ってエチレンジアミンを用いて、
−J.Med.Chem.,46(25),2003,5416−27に従ってグリオキサールおよびアンモニア水を用いて、
2.前記複素環がオキサゾールまたはオキサゾリンである場合、
−J.Org.Chem.,61(7),1996,2487−96に従って2−アジドエタノールを用いて、
−J.Med.Chem.47(8),2004,1969−86またはKhim.Geterosikl.Soed.1984(7),881−4に従って2−アミノエタノールを用いて、
−Heterocycles,39(2),1994,767−78に従って2−アミノアセトアルデヒドジエチルアセタールを用いて、
3.前記複素環がチアゾールまたはチアゾリンである場合に、
−Helv.Chim.Acta,88(2),2005,187−95に従って2−クロロエチルアミンおよびローソン試薬を用いて、
−J.Org.Chem.69(3),2004,811−4またはTetrahedron Lett.,41(18),2000,3381−4に従って2−アミノエタンチオールを用いて、方法を実施することが特に有利である。
詳細には、Hetがイミダゾール−2−イル、トリアゾール−3−イル、ベンゾイミダゾール−2−イルおよびアザベンゾイミダゾール−2−イル型の複素環を表さず、上記ような1以上の基R1で置換されていても良い場合、
1)
−例えば水素化ナトリウムなどの強塩基で一般式(III)のカルバゾール誘導体を前処理した後、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)またはN−メチルピロリドン(NMP)などの溶媒中にて、2−ブロモ−4−フルオロベンゾニトリルまたは4−ブロモ−5−シアノ−2−フルオロピリジンまたは5−ブロモ−2−シアノ−3−フルオロピリジンの芳香族求核置換の反応を行い、
−適宜に次に、トルエンなどの溶媒中にて、カリウムtert−ブトキシドなどの塩基および酢酸パラジウムと1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンから形成される「パラジウム−dppf」などのパラジウム(0)誘導体の存在下に、アミンR2−NH2(R2は上記で定義の通りである。)によるバックウォルド−ハートウィグアミノ化を行って、図式(23)による方法を実施することで、
−ジオキサンなどの溶媒中、炭酸セシウムなどの塩基および酢酸パラジウムと4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテンから形成される「パラジウムキサントホス」などのパラジウム(0)誘導体の存在下に、4−ブロモ−2−フルオロベンゾニトリルまたは2−ブロモ−5−シアノ−4−フルオロピリジンまたは5−ブロモ−2−シアノ−3−フルオロピリジンおよび一般式(III)のカルバゾールに間のバックウォルド−ハートウィグ反応を行い、
−適宜に次に、DMSOなどの溶媒中にて、炭酸カリウムなどの塩基存在下に、アミンR2−NH2(R2は上記で定義の通りである。)による芳香族求核置換反応を行って、
そこで本発明の1主題は、式(I)の生成物の合成方法でもある。
本発明によれば、一般式(III)の複素環カルバゾール誘導体と芳香族誘導体R−Br、R−IまたはR−OTf(Rは上記で記載の通りである。)との間のバックウォルド−ハートウィグ反応によって、一般式(III)の生成物から一般式(I)の化合物を製造することが特に有利である。次に、ジオキサンなどの溶媒中にて、炭酸セシウムなどの塩基および酢酸パラジウムおよび4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテンから形成される「パラジウム−キサントホス」などのパラジウム(0)誘導体の存在下に、図式(25)に従って方法を実施する。
詳細には、Hetがイミダゾール−2−イル、トリアゾール−3−イル、ベンゾイミダゾール−2−イルおよびアザベンゾイミダゾール−2−イル型の複素環を表さず、1以上の上記で定義の基R1で置換されていても良い場合、本発明に従って、図式(26)による方法を行うことで、
−触媒としてのパラジウム(0)誘導体の存在下に、スズキ反応条件下で、酸またはメチル、n−ブチル、イソプロピルまたはピナコールエステルなどのエステルである複素環ボロン酸誘導体とZがトリフルオロメチルスルホニルオキシカルバゾール基を表す一般式(V)の生成物をカップリングさせることで、または
−臭素化もしくはヨウ素化複素環誘導体とZが酸またはメチル、n−ブチル、イソプロピルまたはピナコールエステルなどのエステルであるボロン酸誘導体を表す一般式(V)の生成物をカップリングさせることで、一般式(I)の化合物を製造することが特に有利である。
1.前記複素環がイミダゾールまたはイミダゾリンである場合、
−Tetrahedron,47(38),1991,8177−94に従って2−アジドエチルアミンを用いて、
−Biorg.Med.Chem.Lett.12(3),2002,471−75に従ってエチレンジアミンを用いて、
−J.Med.Chem.,46(25),2003,5416−27に従ってグリオキサールおよびアンモニア水を用いて、
2.前記複素環がオキサゾールまたはオキサゾリンである場合、
−J.Org.Chem.,61(7),1996,2487−96に従って2−アジドエタノールを用いて、
−J.Med.Chem.47(8),2004,1969−86またはKhim.Geterosikl.Soed.1984(7),881−4に従って2−アミノエタノールを用いて、
−Heterocycles,39(2),1994,767−78に従って2−アミノアセトアルデヒドジエチルアセタールを用いて、
3.前記複素環がチアゾールまたはチアゾリンである場合に、
−Helv.Chim.Acta,88(2),2005,187−95に従って2−クロロエチルアミンおよびローソン試薬を用いて、
−J.Org.Chem.69(3),2004,811−4またはTetrahedron Lett.,41(18),2000,3381−4に従って2−アミノエタンチオールを用いて、方法を実施することが特に有利である。
RがA型のものである一般式(I)の化合物は、一般式(VI)の化合物のシアノ基の加水分解によって製造することができる。この加水分解は、本発明の文脈において、図式(29)に従って、DMSOおよびエタノールの混合物中、アルカリ性媒体中の過酸化水素の水溶液の作用によって行うことができる。
RがB型であり、XがNR2基であり、R2が上記で定義の通りであり、Hetがイミダゾール−2−イル、トリアゾール−3−イル、ベンゾイミダゾール−2−イルおよびアザベンゾイミダゾール−2−イル型の複素環を表さない一般式(I)の化合物は、X=NHであるB型の一般式(I)の生成物のN−アルキル化により、図式(37)に従って製造することができる。このアルキル化は、当業者には公知の方法に従って、特に水素化ナトリウムなどの塩基での処理と、それに続くハロゲン化誘導体R2−Halの作用によって行うことができる。このようにその方法を行うことで、通常はN1アルキル化およびN3アルキル化位置異性体の混合物が得られ、その位置異性体は、当業者には公知の従来の方法を用いて分離することができる。
Rが下記の基:
−一般式(II)の化合物および特許US2006/027417による方法を実施することで得ることができる4−アミノ(置換されている)−6−クロロニコチンアミドを用いて図式(40):
−一般式(II)の化合物から得ることができる一般式(VII)の化合物および特許US2006/027417による方法を実施することで得ることができる4−アミノ(置換されている)−6−クロロニコチンアミドを用いて、図式41:
詳細には、Rが下記の基:
−炭酸セシウムなどの塩基およびジオキサンなどの溶媒中で酢酸パラジウムおよび4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテンから形成される「パラジウム−キサントホス」などのパラジウム(0)誘導体の存在下での、Hetが2−シアノピリジン−5−イル基を表す一般式(III)の生成物と4−ブロモ−2−フルオロ安息香酸tert−ブチルエステルとの間のバックウォルド−ハートウィグ反応による一般式(VIII−A)の化合物の取得、
−次に、DMSOなどの溶媒中での炭酸カリウムなどの塩基の存在下におけるアミンR2−NH2(R2は上記で定義の通りである。)との芳香族求核置換反応による一般式(VIII−B)の化合物の取得、
−次に、100℃付近の温度でジオキサンなどの溶媒中での塩酸との反応による一般式(VIII−A)のエステルの一般式(VIII−C)の酸への加水分解による、一般式(VIII−C)の生成物の取得、
−そして最後に、N,N−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中でのジイソプロピルエチルアミンなどの塩基存在下における、(1H−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)[トリス(ジメチルアミノ)]ホスホニウム・ヘキサフルオロ−ホスフェート(BOP)およびヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)で予め活性化しておいた一般式(VIII−C)の酸の塩化アンモニウムとのカップリングによるカルバモイル基の形成を行うものである。
−4−[4−(6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−9H−カルバゾール−9−イル]−2−(4−トランス−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ベンズアミド、
−2−(4−トランス−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−[(4−キノリン−3−イル)−9H−カルバゾール−9−イル]ベンズアミド、
−2−(2−ジエチルアミノエチルアミノ)−4−[4−(6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−9H−カルバゾール−9−イル]ベンズアミド、
−2−(4−トランス−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−[4−(3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−9H−カルバゾール−9−イル]ベンズアミド、
−酢酸4−{2−カルバモイル−5−[4−(6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−9H−カルバゾール−9−イル]フェニルアミノ}シクロヘキシルエステル、
−2−シクロヘキシルアミノ−4−[4−(6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−9H−カルバゾール−9−イル]ベンズアミド、
−4−[4−(6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−9H−カルバゾール−9−イル]−2−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチルアミノ]ベンズアミド、
−4−[4−(6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−9H−カルバゾール−9−イル]−2−(3−ヒドロキシプロピルアミノ)ベンズアミド、
−4−[4−(6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−9H−カルバゾール−9−イル]−2−(4−シス−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ベンズアミド、
−2−アミノ−4−[4−(6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−9H−カルバゾール−9−イル]ベンズアミド、
−4−[4−(6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−9H−カルバゾール−9−イル]−2−(2−ピロリジン−1−イル−エチルアミノ)ベンズアミド、
−6−[4−(6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−9H−カルバゾール−9−イル]−1H−インダゾール−3−イルアミン、
−6−[4−(6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−9H−カルバゾール−9−イル]−1,2−ベンゾイソオキサゾール−3−イルアミン、
−3−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−5−[(4−キノリン−3−イル)−9H−カルバゾール−9−イル)ピリジン−2−カルボキサミド、
−4−[4−(6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−9H−カルバゾール−9−イル]−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルアミノ)ベンズアミド、
−4−[4−(6−シアノピリジン−3−イル)−9H−カルバゾール−9−イル]−2−[(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イル)アミノ]ベンズアミド、
−アミノ酢酸4−{[2−カルバモイル−5−(キノリン−3−イル)−9H−カルバゾール−9−イル]−ピリジン−3−イルアミノ}シクロヘキシルエステル、
−4−[4−(6−シアノピリジン−3−イル)−9H−カルバゾール−9−イル]−2−[(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)アミノ]ベンズアミド、
−5−[4−(6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−9H−カルバゾール−9−イル]−3−(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ)ピリジン−2−カルボキサミド、
−2−[4−(キノリン−3−イル)−9H−カルバゾール−9−イル]−4−(テトラヒドロピラン−4−イル)−アミノ)ピリジン−5−カルボキサミド、
−le2−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)アミノ−4−[4−(キノリン−3−イル)−9H−カルバゾール−9−イル]ベンズアミド、
−3−[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルアミノ)−5−[4−(キノリン−3−イル)−9H−カルバゾール−9−イル]ピリジン−2−カルボキサミド
を有する上記で定義の式(I)の生成物、
さらには前記式(I)の生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との製薬上許容される付加塩の医薬品としての使用である。
Hetが、
R1が、H、F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、CH3、OH、OCH3、OCF3、CO2Me、CONH2、CONHMe、CONH−(CH2)3−OMe、CONH−(CH2)3−N(Me)2、NHC(O)Me、SO2NH2またはSO2N(Me)2を表し;
R′1が、H、CONH2、CONHMeまたはOMeを表し;
R″1が、F、Cl、OH、OMe、CN、O−(CH2)3−OMeまたはO−(CH2)3−N(Me)2を表し;
Rが、
R2が、水素または2位で置換されたエチル、3位で置換されたn−プロピルもしくは4位でトランス置換されたシクロヘキシルを表し、その置換がOH、SH、NH2、OMe、NHMe、N(Me)2、N(Et)2、アゼチジノ、オキセタノ、ピロリジノ、テトラヒドロフラノ、ピペリジノ、テトラヒドロピラノ、ピペラジノ、モルホリノ、ホモピペリジノ、ホモピペラジノ、キヌクリジノ、CONH2またはCOOHによるものであり;
Yが、OH、O−PO3H2、O−PO3Na2、O−SO3H2、O−SO3Na2、O−CH2−PO3H2、O−CH2−PO3Na2、O−CO−CH2−CO2tBu、O−CO−CH2−NH2またはO−CO−グリシン、O−CO−CH2−N(Me)2、O−CO−CH2−NHMe、O−CO−アラニン、O−CO−セリン、O−CO−リジン、O−CO−アルギニン、O−CO−グリシン−リジンまたはO−CO−アラニン−リジンを表し、nが2または3を表す上記で定義の式(I)の生成物、
さらにはそれのプロドラッグであり、前記式(I)の生成物は全ての可能な異性体型、すなわち互変異体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマー、前記式(I)の生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との製薬上許容される付加塩の形態でもある。
−Bcr−Ablを過剰発現する慢性骨髄性白血病、
−Flt−3を過剰発現する急性リンパ球性白血病、
−Aktを過剰発現する乳癌、前立腺癌、肺癌、膵臓癌、大腸癌または卵巣癌、
−変異型のB−Rafタンパク質を過剰発現する転移性メラノーマおよび甲状腺腫瘍、
−アンドロゲン依存性およびアンドロゲン非依存性の前立腺癌、
−エストロゲン依存性およびエストロゲン非依存性の乳癌、
−HIF−1aまたは変異型c−metタンパク質を過剰発現する腎臓癌。
下記の製造例によって本発明を説明するが、それらの例は本発明を限定するものではない。
カラム:ACQUITY BEH C18 1.7μm 2.1×50mm;
溶媒:A:H2O(0.1%ギ酸)B:CH3CN(0.1%ギ酸);
カラム温度:50℃;
流量:1mL/分;
勾配(2分):0.8分で5%から50%B;1.2分:100%B;1.85分:100%B;1.95分5%B。
カラム:XBridge C18 2.5μm 3×50mm;
溶媒:A:H2O(0.1%ギ酸)B:CH3CN(0.1%ギ酸);
カラム温度:70℃;
流量:0.9mL/分;
勾配:5.3分で5%から100%B;5.5分:100%B;6.3分:5%B。
カラム:ACQUITY BEH C18 1.7μm 2.1×50mm;
溶媒:A:H2O(0.1%ギ酸)B:CH3CN(0.1%ギ酸);
カラム温度:70℃;
流量:0.7mL/分;
勾配:0.1分で5%B;8.3分で5%から95%B;8.5分で95%B;9.5分で95%から5%B;12分で95%B。
−融点(コフラーベンチ):90℃;
−1H NMRスペクトラム(400MHz、δppm、DMSO−d6):7.21(d、J=8.0Hz、1H);7.30(t、J=8.0Hz、1H);7.48から7.57(m、2H);7.63(m、2H);8.11(d、J=8.0Hz、1H);11.89(広いs、1H);
−質量スペクトラム(EI):m/z=315(M+)。
−融点(コフラーベンチ):95℃;
−1H NMRスペクトラム(400MHz、δppm、DMSO−d6):4.00(s、3H);7.18(m、1H);7.43から7.57(m、3H);7.75(dd、J=7.8Hzおよび1.1Hz、1H);7.78(dd、J=8.8Hzおよび1.1Hz、1H);8.69(広いd、J=8.3Hz、1H);11.67(広いs、1H);
−質量スペクトラム(EI):m/z=225(M+)。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、δppm、DMSO−d6):4.03(s、3H);7.36(m、1H);7.47(d、J=7.8Hz、1H);7.50から7.60(m、2H);7.72(d、J=7.8Hz、1H):7.87(d、J=7.8Hz、1H);7.91(dd、J=8.3Hzおよび2.0Hz、1H);8.26(m、2H);8.75(d、J=7.8Hz、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法C):保持時間Tr(分)=6.08;m/z=405(M+)。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、δppm、DMSO−d6):1.21(m、2H);1.41(m、2H);1.78(m、2H);1.91(m、2H);3.32から3.50(m、2H):4.03(s、3H):4.47(d、J=4.4Hz、1H);5.88(d、J=8.1Hz、1H);6.82(dd、J=8.3Hzおよび2.0Hz、1H);7.06(d、J=2.0Hz、1H);7.32(m、1H);7.42(広いd、J=8.1Hz、1H);7.48から7.58(m、2H);7.64から7.68(dd、J=8.1Hzおよび1.3Hz、1H);7.75(d、J=8.3Hz、1H);7.84(dd、J=7.5Hzおよび1.1Hz、1H);8.74(広いd、J=8.1Hz、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法B):保持時間Tr(分)=4.77;m/z=438(M−H−);440(M+H+)。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、δppm、DMSO−d6):1.14から1.29(m、2H);1.41(m、2H):1.77(m、2H);1.91(m、2H);3.34から3.51(m、2H);4.47(広いd、J=4.2Hz、1H);5.87(d、J=8.3Hz、1H):6.82(dd、J=8.3Hzおよび2.0Hz、1H):7.05(d、J=2.0Hz、1H):7.30(m、1H);7.40(広いd、J=8.0Hz、1H);7.44から7.59(m、2H);7.61(dd、J=8.0Hzおよび1.1Hz、1H);7.75(d、J=8.3Hz、1H);7.83(dd、J=8.0Hzおよび1.1Hz、1H);8.88(d、J=7.8Hz、1H);13.24(広いm、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=0.96;m/z=424(M−H−);426(M+H+)。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、δppm、DMSO−d6):1.14から1.27(m、2H);1.42(m、2H);1.80(m、2H);1.93(m、2H);3.34から3.50(m、2H);4.48(d、J=4.4Hz、1H);5.30(広いs、2H);5.92(d、J=8.3Hz、1H);6.46(td、J=8.4Hzおよび2.7Hz、1H);6.61(dd、J=11.2Hzおよび2.7Hz、1H);6.83(dd、J=8.3Hzおよび2.2Hz、1H);7.02(d、J=2.2Hz、1H);7.26(m、1H);7.38から7.64(m、6H);7.76(d、J=8.3Hz、1H);8.32(d、J=7.8Hz、1H);9.81(s、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=1.03;m/z=532(M−H−);534(M+H+)。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、δppm、DMSO−d6):1.14から1.28(m、2H);1.43(m、2H);1.80(m、2H);1.93(m、2H);3.34から3.54(m、2H);4.48(d、J=4,4Hz、1H);5.90(d、J=8.3Hz、1H);6.86(dd、J=8.2Hzおよび2.0Hz、1H);7.08(d、J=2.0Hz、1H);7.10から7.23(m、2H);7.33から7.51(m、2.5H);7.54から7.69(m、4H);7.77(d、J=8.3Hz、1H);7.84(dd、J=8.8Hzおよび5.1Hz、0.5H);8.61(d、J=7.8Hz、0.5H);8.66(d、J=7.8Hz、0.5H);13.08(s、1H)(二つのコンフォメーション異性体50:50)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=0.98;m/z=514(M−H−);516(M+H+)。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、δppm、DMSO−d6):1.16から1.32(m、4H);1.78(m、2H);1.99(m、2H);3.33(部分的にマスクされたm、1H);3.47(m、1H);4.47(d、J=4.6Hz、1H);6.70(dd、J=8.3Hzおよび2.0Hz、1H);6.88(d、J=2.0Hz、1H);7.11から7.22(m、2H);7.27(広いm、1H);7.39から7.50(m、2H)、7.50から7.80(m、5H);7.91(d、J=8.3Hz、1H);7.96(広いm、1H);8.46(d、J=7.8Hz、1H);8.65(d、J=7.8Hz、1H);13.08(広いs、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=0.8;m/z=532(M−H−);534(M+H+)。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、δppm、DMSO−d6):6.90(m、1H)7.18(dd、J=7.5、1.0Hz、1H)7.22(広いd、J=8.0Hz、1H)7.34(m、1H)7.53(m、2H)7.61(dd、J=8.3、1.0Hz、1H)7.71(m、1H)7.86(m、1H)8.11(広いd、J=8.3、1H)8.17(広いd、J=8.3Hz、1H)8.59(d、J=2.4Hz、1H)9.13(d、J=2.4Hz、1H)11.55(広いs、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS方法A):保持時間Tr(分)=0.95;MH+=295+;MH−=293。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、δppm、DMSO−d6):7.08(m、1H)7.24(d、J=8.1Hz、1H)7.36(dd、J=6.4、2.0Hz、1H)7.43(m、1H)7.49から7.53(m、1H)7.57−7.67(m、2H)7.74(m、1H)7.89(m、1H)7.96(dd、J=8.3、2.0Hz、1H)8.14(広いd、J=7.9Hz、1H)8.19(広いd、J=8.2Hz、1H)8.28(d、J=8.3Hz、1H)8.30(d、J=2.0Hz、1H)8.63(d、J=2.2Hz、1H)9.14(d、J=2.2Hz、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS方法A):保持時間Tr(分)=1.22;MH+=474+。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、δppm、DMSO−d6):1.23(m、2H)1.43(m、2H)1.81(m、2H)1.94(m、2H)3.34から3.54(m、2H)4.49(d、J=4.4Hz、1H)5.89(d、J=8.3Hz、1H)6.89(dd、J=8.3,2.0Hz、1H)7.04(m、1H)7.10(d、J=2.0Hz、1H)7.24(広いd、J=8.3Hz、1H)7.32(広いd、J=7.8Hz、1H)7.37から7.48(m、2H)7.54(広いd、J=8.3Hz、1H)7.60(t、J=8.3Hz、1H)7.73(m、1H)7.78(d、J=8.3Hz、1H)7.89(m、1H)8.13(広いd、J=8.3Hz、1H)8.19(広いd、J=8.3Hz、1H)8.62(d、J=2.5Hz、1H)9.15(d、J=2.5Hz、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS方法A):保持時間Tr(分)=1.14;MH+=509+。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、δppm、DMSO−d6):1.25(m、4H)1.79(m、2H)2.00(m、2H)3.33(m、1H)3.47(m、1H)4.47(d、J=4.4Hz、1H)6.72(dd、J=8.3,2.1Hz、1H)6.91(d、J=2.1Hz、1H)7.03(m、1H)7.19から7.37(m、3H)7.36から7.46(m、2H)7.53(広いd、J=8.2Hz、1H)7.60(t、J=8.2Hz、1H)7.73(m、1H)7.85から7.93(m、2H)7.98(広いm、1H)8.14(広いd、J=8.2Hz、1H)8.19(広いd、J=8.2Hz、1H)8.46(d、J=7.8Hz、1H)8.63(d、J=2.4Hz、1H);9.16(d、J=2.4Hz、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS方法B):保持時間Tr(分)=0.99;MH+=527+。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、δppm、DMSO−d6):4.03(s、3H)7.36(m、1H)7.47から7.62(m、3H)7.73から7.79(m、2H)7.87(dd、J=7.7、1.1Hz、1H)8.02(dd、J=10.3、2.0Hz、1H)8.26(t、J=7.5Hz、1H)8.75(d、J=8.1Hz、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS方法A):保持時間Tr(分)=1.14;MH+=345+。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、δppm、DMSO−d6):7.16(m、1H)7.25(t、J=7.6Hz、1H)7.36から7.84(m、8H)8.04(d、J=10.3Hz、1H)8.27(t、J=7.7Hz、1H)8.64(d、J=8.3Hz、1H)13.12(広いs、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS方法A):保持時間Tr(分)=1.02;MH+=421+;MH−=419−。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、δppm、DMSO−d6):0.95(t、J=7.1Hz、6H)2.50(部分的にマスクされたm、4H)2.63(t、J=6.2Hz、2H)3.15(m、2H)6.74(dd、J=8.3、2.1Hz、1H)6.84(d、J=2.1Hz、1H)7.12から7.21(m、2H)7.25(広いm、1H)7.41から7.87(m、7H)7.90(d、J=8.3Hz、1H)7,93(広いm、1H)8.47(広いt、J=5.1Hz、1H)8.62(広いd、J=8.2Hz、1H);13.09(広いm、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS方法A):保持時間Tr(分)=0.68;MH+=535+;MH−=533。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、δppm、DMSO−d6):1.11から1.31(m、2H);1.42(m、2H);1.80(m、2H);1.93(m、2H);3.35から3.51(m、2H);4.48(d、J=4.4Hz、1H);5.26(広いs、2H);5.92(d、J=8.1Hz、1H);6.84(dd、J=8.3Hzおよび1.9Hz、1H);7.02(d、J=1.9Hz、1H);7.26(m、1H);7.41から7.53(m、2H);7.52から7.66(m、3H);7.77(m、2H);7.88(d、J=5.4Hz、1H);8.13(s、1H);8.24(d、J=8.1Hz、1H);10.06(s、1H)。
質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=0.75;m/z=515(M−H−);517(M+H+)。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、δppm、DMSO−d6):1.22(m、2H);1.43(m、2H);1.80(m、2H);1.94(m、2H);3.34から3.53(m、2H);4.48(d、J=4.4Hz、1H);5.91(d、J=8.1Hz、1H);6.87(dd、J=8.2Hzおよび2.0Hz、1H);7.09(d、J=2.0Hz、1H);7.21(m、1H);7.41から7.52(m、2H);7.59から7.74(m、4H);7.78(d、J=8.2Hz、1H);8.41(d、J=5.4Hz、1H);8.58(広いd、J=8.3Hz、1H);9.09(広いs、1H);13.40(広いm、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=0.71;m/z=497(M−H−);499(M+H+)。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、δppm、DMSO−d6):1.15から1.31(m、4H);1.78(m、2H);1.99(m、2H);3.21から3.53(部分的にマスクされたm、2H);4.47(d、J=4.4Hz、1H);6.70(dd、J=8.3Hzおよび2.0Hz、1H);6.89(d、J=2.0Hz、1H);7.20(m、1H);7.28(広いm、1H);7.39から7.52(m、2H);7.54から7.76(m、4H);7.91(d、J=8.3Hz、1H);7.97(広いm、1H);8.41(d、J=5.6Hz、1H);8.46(d、J=7.6Hz、1H);8.59(d、J=8.6Hz、1H);9.09(広いs、1H);13.40(広いm、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=0.54;m/z=515(M−H−);517(M+H+)。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、δppm、DMSO−d6):1.25から1.53(m、4H)1.87(m、2H)1.95(s、3H)2.03(m、2H)3.44(m、1H)4.66(m、1H)6.72(dd、J=8.3,2.0Hz、1H)6.92(d、J=2.0Hz、1H)7.04から7.23(m、2H)7.29(広いm、1H)7.39から7.78(m、7H)7.92(d、J=8.3Hz、1H)7.99(広いm、1H)8.51(d、J=7.8Hz、1H)8.65(d、J=8.8Hz、1H)13.08(広いm、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS方法A):保持時間Tr(分)=0.99;MH+=576+;MH−=574−。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、δppm、DMSO−d6):1.16−1.40(m、5H)1.50(m、1H)1.64(m、2H)1.92(m、2H)3.24−3.43(部分的にマスクされたm、1H)6.70(dd、J=8.3、2.0Hz、1H)6.86(d、J=2.0Hz、1H)7.10から7.85(m、10H)7.92(d、J=8.3Hz、1H)7.98(広いm、1H)8.56(d、J=7.8Hz、1H)8.63(d、J=7.8Hz、1H)13.07(広いm、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS方法A):保持時間Tr(分)=1.07;MH+=518+;MH−=516−。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、δppm、DMSO−d6):3.31(部分的にマスクされたm、2H)3.39から3.56(m、4H)3.64(t、J=5.6Hz、2H)4.53(t、J=5.6Hz、1H)6.76(dd、J=8.3,2.1Hz、1H)6.90(d、J=2.1Hz、1H)7.08から7.86(m、10H)7.92(d、J=8.3Hz、1H)7.99(広いm、1H)8.54(t、J=5.4Hz、1H)8.62(d、J=8.3Hz、1H)13.08(広いm、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS方法A):保持時間Tr(分)=0.78;MH+=524+;MH−=522−。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、δppm、DMSO−d6):1.73(m、2H)3.19(q、J=5.4Hz、2H)3.50(q、J=5.4Hz、2H)4.49(t、J=5.4Hz、1H)6.74(dd、J=8.3、2.1Hz、1H)6.86(d、J=2.1Hz、1H)7.08から7.83(m、9H)7.92(d、J=8.3Hz、1H)7.99(広いm、1H)8.45(t、J=5.4Hz、2H)8.62(d、J=8.3Hz、1H)13.08(広いm、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS方法A):保持時間Tr(分)=0.78;MH+=494+;MH−=492−。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、δppm、DMSO−d6):1.44から1.76(m、8H)3.48(m、1H)3.59(m、1H)4.48(d、J=3.7Hz、1H)6.71(dd、J=8.3,2.1Hz、1H)6.86(d、J=2.1Hz、1H)7.05から7.86(m、10H)7.93(d、J=8.3Hz、1H)7.98(広いm、1H)8.62(d、J=8.2Hz、1H)8.70(d、J=7.9Hz、1H)13.08(広いm、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS方法A):保持時間Tr(分)=0.86;MH+=534+;MH−=532−。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、δppm、DMSO−d6):2.15(s、3H);4.03(s、3H);7.35(m、1H);7.52から7.60(m、3H);7.63(dd、J=8.3Hzおよび2.0Hz、1H);7.77(d、J=7.8Hz、1H);7.85(d、J=7.8Hz、1H);7.96(d、J=2.0Hz、1H);8.11(d、J=8.3Hz、1H);8.74(d、J=7.8Hz、1H);10.42(s、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=1.08;m/z=382(M−H−);384(M+H+)。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、δppm、DMSO−d6):4.03(s、3H);6.40(s、2H);6.83(dd、J=8.3Hzおよび2.0Hz、1H);7.03(d、J=2.0Hz、1H);7.32(m、1H);7.46(d、J=8.3Hz、1H);7.49から7.58(m、2H);7.70(m、2H);7.84(広いd、J=7.6Hz、1H);8.73(d、J=8.3Hz、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=1,14;m/z=342(M+H+)。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、δppm、DMSO−d6):6.40(s、2H);6.83(dd、J=8.3Hzおよび2.0Hz、1H);7.03(d、J=2.0Hz、1H);7.30(td、J=7.8Hzおよび1.0Hz、1H);7.44(d、J=7.8Hz、1H);7.46から7.56(m、2H);7.65(d、J=7.8Hz、1H);7.71(d、J=8.3Hz、1H);7.83(d、J=7.8Hz、1H);8.87(d、J=8.3Hz、1H);13.37(広いm、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法B):保持時間Tr(分)=3.90;m/z=326(M−H−)。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、δppm、DMSO−d6):6.42(s、2H);6.87(dd、J=8.3Hzおよび2.0Hz、1H);7.08(d、J=2.0Hz、1H);7.10から7.24(m、2H);7.35から7.80(広いm、2H);7.47(m、2H);7.60から7.69(m、3H);7.73(d、J=8.3Hz、1H);8.59(d、J=8.3Hz、1H);13.10(広いm、1H)。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、δppm、DMSO−d6):6.73(dd、J=8.6Hzおよび2.2Hz、1H);6.92(s、2H);6.97(d、J=2.2Hz、1H);7.10から7.30(m、3H);7.42から7.50(m、3H);7.58から7.66(m、4H);7.86(d、J=8.6Hz、1H);7.90(広いm、1H);8.59(d、J=8.3Hz、1H);13.09(広いm、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法B):保持時間Tr(分)=3.41;m/z=434(M−H−);436(M+H+)。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、δppm、DMSO−d6):1.67(m、4H)2.42から2.54(部分的にマスクされたm、4H)2.67(t、J=6.5Hz、2H)3.23(m、2H)6.75(dd、J=8.2、2.1Hz、1H)6.86(d、J=2.1Hz、1H)7.04から7.79(m、10H)7.90(d、J=8.3Hz、1H)7.93から8.02(広いm、1H)8.49(t、J=5.4Hz、1H)8.63(d、J=8.2Hz、1H)13.12(広いm、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=0.67;MH+=533+;MH−=531−。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、δppm、DMSO−d6):5.54(広いs、2H)7.08(dd、J=8.5、1.6Hz、1H)7.11から7.23(m、2H)7.32から7.91(m、9H)7.99(d、J=8.5Hz、1H)8.64(広いm、1H)11.63(広いm、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法B):保持時間Tr(分)=3.39;MH+=433+;MH−=431−。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、δppm、DMSO−d6):6.61(広いs、2H)7.08から7.19(広いm、1H)7.21(t、J=7.4Hz、1H)7.36から7.70(m、7H)7.82(広いs、1H)7.86(広いm、1H)8.13(d、J=8.5Hz、1H)8.49から8.73(広いm、1H)13.12(広いs、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=0.86;MH+=434+;MH−=432−。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO)δppm:1.30−1.56(m、4H)1.37(s、9H)1.83−1.93(m、2H)1.97−2.08(m、2H)3.30(s、2H)3.41−3.54(m、1H)4.66−4.80(m、1H)6.71(dd、J=8.4、1.6Hz、1H)6.94(d、J=1.0Hz、1H)7.10−7.22(m、2H)7.30(brs、1H)7.39−7.68(m、7H)7.72(brs、1H)7.92(d、J=8.6Hz、1H)8.52(d、J=7.6Hz、1H)8.66(d、J=8.3Hz、1H)13.07(広いs、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=1.11;[M+H]+m/z676;[M+H]−m/z674。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、δppm.DMSO−d6):3.74(brs、2H)4.20(t、J=5.5Hz、2H)4.76(brs、1H)5.62(s、2H)7.07(dd、J=8.3、1.7Hz、1H)7.11−7.24(m、2H)7.38−7.48(m、2H)7.49−7.69(m、5H)7.84(brs、1H)7.96(d、J=8.3Hz、1H)8.65(brs、1H)13.13(広いs、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=0.75;MH+=477+。MH−=475−。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、δppm、DMSO−d6):1.76(s、3H)3.19−3.27(m、4H)6.75(dd、J=8.1、1.7Hz、1H)6.94(d、J=1.7Hz、1H)7.09−7.23(m、2H)7.31(brs、1H)7.41−7.50(m、2H)7.57−7.75(m、5H)7.84−8.06(m、3H)8.50(brs、1H)8.62(d、J=7.8Hz、1H)13.09(広いs、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=0.75;MH+=521+、MH−=519−。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、δppm、DMSO−d6):2.77(t、J=6.2Hz、2H)3.14(q、J=6.0Hz、2H)6.74(dd、J=8.3、1.5Hz、1H)6.88(d、J=1.2Hz、1H)7.10−7.35(m、3H)7.38−7.85(m、8H)7.87−8.04(m、2H)8.50(t、J=5.4Hz、1H)8.63(d、J=8.6Hz、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=0.64;MH+=479+、MH−=477−。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO−d6)δppm4.03(s、3H)7.39(t、J=8.1Hz、1H)7.51−7.64(m、2H)7.84−7.92(m、2H)8.04(d、J=8.6Hz、1H)8.15(d、J=8.3Hz、1H)8.61(dd、J=8.6、2.2Hz、1H)8.70(d、J=7.8Hz、1H)9.21(d、J=2.2Hz、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=1.11;m/z=328[M+H]+;m/z=326[M−H]−。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO−d6)δppm7.35(t、J=7.7Hz、1H)7.46−7.59(m、2H)7.71(brs、1H)7.80(d、J=8.3Hz、1H)7.86(d、J=7.5Hz、1H)7.90(d、J=8.3Hz、1H)8.03(d、J=8.3Hz、1H)8.30(brs、1H)8.54(dd、J=8.3、2.4Hz、1H)8.86(d、J=7.9Hz、1H)9.20(d、J=2.2Hz、1H)13.35(広いs、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=0.60;m/z=332[M+H]+;m/z=330[M−H]−。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、δppm、DMSO−d6):7.16(dd、J=9.8、2.4Hz、1H)7.24(t、J=8.1Hz、1H)7.41−7.58(m、2H)7.58−7.79(m、4H)7.84(d、J=8.3Hz、1H)7.94(d、J=8.1Hz、1H)8.01(dd、J=8.1、1.2Hz、1H)8.30(brs、1H)8.48(d、J=8.1Hz、1H)8.56(dd、J=8.3、2.4Hz、1H)9.22(d、J=2.2Hz、1H)13.12(広いs、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=0.69;m/z=422(M−H−);420(M+H+)。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、δppm、DMSO−d6):1.52(s、9H)6.97(m、1H)7.02(dd、J=7.5、1.1Hz、1H)7.31−7.42(m、2H)7.43−7.55(m、3H)7.93−8.02(m、2H)8.44(dd、J=2.3、1.1Hz、1H)9.92(広いs、1H)11.47(広いs、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=1.11;m/z=360[M+H]+。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、δppm、DMSO−d6):1.53(s、9H)7.15(m、1H)7.21(m、1H)7.38−7.47(m、2H)7.51−7.59(m、3H)7.77(dd、J=8.4,2.0Hz、1H)7.95−8.05(m、3H)8.25(m、1H)8.46(dd、J=2.4、1.0Hz、1H)9.97(広いs、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=1.26;m/z=479[M+H]+。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、δppm、DMSO−d6):1.24(m、4H)1.53(s、9H)1.78(m、2H)1.99(m、2H)3.33(部分的にマスクされたm、1H)3.47(m、1H)4.47(d、J=4.2Hz、1H)6.69(dd、J=8.3,2.0Hz、1H)6.87(d、J=2.0Hz、1H)7.10(m、1H)7.14(dd、J=7.2、1.0Hz、1H)7.25(広いm、1H)7.35−7.48(m、4H)7.52(dd、J=8.5、7.2Hz、1H)7.89(d、J=8.5Hz、1H)7.95(広いm、1H)7.99(dd、J=8.5、2.3Hz、1H)8.03(dd、J=8.5、1.0Hz、1H)8.45(d、J=7.7Hz、1H)8.47(dd、J=2.3、1.0Hz、1H)9.96(広いs、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法B):保持時間Tr(分)=4.73;m/z=592[M+H]+;590[M−H]−。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、δppm、DMSO−d6):1.16−1.31(m、4H)1.78(m、2H)1.97(m、2H)3.29(m、1H)3.48(m、1H)6.67(dd、J=8.3、2.2Hz、1H)6.84(d、J=2.2Hz、1H)7.11−7.35(m、4H)7.43−7.68(m、6H)7.90(d、J=8.3Hz、1H)7.97(広いm、1H)8.10−8.29(m、4H)8.49(広いm、1H)13.85(広いm、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法B):保持時間Tr(分)=2.84;m/z=492[M+H]+;490[M−H]−。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、δppm、DMSO−d6):1.36(s、9H)1.40−1.56(m、4H)1.80−1.95(m、2H)1.97−2.09(m、2H)3.39−3.52(m、1H)3.59(d、J=6.1Hz、2H)4.65−4.81(m、1H)6.72(dd、J=8.3、1.7Hz、1H)6.93(s、1H)7.08−7.23(m、3H)7.30(brs、1H)7.39−7.68(m、7H)7.72(brs、1H)7.92(d、J=8.3Hz、1H)8.53(d、J=7.1Hz、1H)8.66(d、J=7.8Hz、1H)13.08(brs、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=1.05;[M+H]+m/z691;[M+H]−m/z689。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、δppm、DMSO−d6):1.19(d、J=7.3Hz、3H)1.35(s、9H)1.40−1.56(m、4H)1.78−1.92(m、2H)1.96−2.08(m、2H)3.41−3.52(m、1H)3.85−3.96(m、1H)4.64−4.76(m、1H)6.72(dd、J=8.3、1.7Hz、1H)6.93(s、1H)7.09−7.24(m、3H)7.30(brs、1H)7.40−7.68(m、7H)7.92(d、J=8.3Hz、1H)8.00(brs、1H)8.55(d、J=7.1Hz、1H)8.66(d、J=7.8Hz、1H)13.08(広いs、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=1.08;[M+H]+m/z705;[M+H]−m/z703。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO)δppm1.33(s、9H)1.37−1.51(m、4H)1.83−1.92(m、2H)1.97−2.07(m、2H)2.36(t、J=6.8Hz、2H)3.12(q、J=6.7Hz、2H)3.38−3.52(m、1H)4.61−4.78(m、1H)6.72(dd、J=8.1、1.5Hz、1H)6.74−6.83(m、1H)6.91(s、1H)7.10−7.22(m、2H)7.30(brs、1H)7.37−7.68(m、7H)7.92(d、J=8.6Hz、1H)7.99(brs、1H)8.53(d、J=7.6Hz、1H)8.64(dd、J=19.2,7.7Hz、1H)13.08(広いs、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法B):保持時間Tr(分)=4.47;[M+H]+m/z705;[M+H]−m/z703。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO−d6+TFA、δppm):1.38−1.59(m、4H)1.89−2.01(m、2H)2.03−2.14(m、2H)2.59−2.69(m、2H)2.98−3.11(m、2H)3.44−3.57(m、1H)4.73−4.83(m、1H)6.83(d、J=7.8Hz、1H)7.01(s、1H)7.27(広いs、1H)7.52−7.63(m、3H)7.67−7.93(m、5H)7.97−8.09(m、2H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=0.73;[M+H]+m/z605;[M+H]−m/z603。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO−d6+TFA、δppm):1.37−1.63(m、4H)1.89−2.01(m、2H)2.02−2.15(m、2H)3.45−3.57(m、1H)3.78(s、2H)4.82−4.94(m、1H)6.79(d、J=7.6Hz、1H)6.99(s、1H)7.26(広いs、1H)7.49−7.62(m、3H)7.67−7.92(m、5H)7.94−8.10(m、2H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=0.70;[M+H]+m/z591;[M+H]−m/z589。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO−d6、δppm):1.35(d、J=6.8Hz、3H)1.39−1.60(m、4H)1.87−1.97(m、2H)2.00−2.10(m、2H)3.44−3.54(m、1H)4.00−4.11(m、1H)4.79−4.88(m、1H)6.73(d、J=8.1Hz、1H)6.93(s、1H)7.16−7.24(m、2H)7.31(広いs、1H)7.41−7.69(m、7H)7.71−7.79(m、1H)7.93(d、J=8.6Hz、1H)8.01(広いs、1H)8.25(広いs、3H)8.56(d、J=8.1Hz、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法B):保持時間Tr(分)=3.14;[M+H]+m/z605;[M+H]−m/z603。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、δppm、DMSO−d6):3.90(s、3H)6.97(td、J=7.6、1.0Hz、1H)7.07(dd、J=7.2、1.1Hz、1H)7.30−7.38(m、2H)7.48(dd、J=8.1,7.2Hz、1H)7.52(d、J=8.1Hz、1H)7.55−7.59(m、2H)8.39(d、J=1.9Hz、1H)8.44(d、J=2.9Hz、1H)11.51(広いs、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=0.77;m/z=275[M+H]+;273[M−H]−。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、δppm、DMSO−d6):3.91(s、3H)7.15(m、1H)7.26(dd、J=7.1、1.2Hz、1H)7.33(d、J=8.1Hz、1H)7.44(m、1H)7.51−7.63(m、4H)7.78(dd、J=8.3、2.0Hz、1H)8.01(dd、J=10.5、2.0Hz、1H)8.26(m、1H)8.39(d、J=2.0Hz、1H)8.48(d、J=2.9Hz、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法B):保持時間Tr(分)=4.72;m/z=394[M+H]+。
−融点(コフラーベンチ):263℃。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、δppm、DMSO−d6):1.24(m、4H)1.78(m、2H)1.99(m、2H)3.30(マスクされたm、1H)3.48(m、1H)3.91(s、3H)4.47(d、J=4.2Hz、1H)6.70(dd、J=8.4、2.0Hz、1H)6.87(d、J=2.0Hz、1H)7.09(m、1H)7.19(dd、J=7.1、1.1Hz、1H)7.26(広いm、1H)7.34(d、J=8.1Hz、1H)7.38−7.45(m、2H)7.48(dd、J=8.3、1.1Hz、1H)7.54(dd、J=8.3,7.1Hz、1H)7.61(dd、J=2.9、1.9Hz、1H)7.89(d、J=8.4Hz、1H)7.97(広いm、1H)8.41(d、J=1.9Hz、1H)8.45(d、J=7.7Hz、1H)8.48(d、J=2.9Hz、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法B):保持時間Tr(分)=3.76;m/z=507[M+H]+;505[M−H]−。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、δppm、DMSO−d6):6.98(m、1H)7.10(dd、J=7.2、1.1Hz、1H)7.28(d、J=8.1Hz、1H)7.38(m、1H)7.48−7.56(m、2H)7.63(d、J=8.2、1.0Hz、1H)8.24(dd、J=8.0、1.0Hz、1H)8.31(dd、J=8.0、2.2Hz、1H)8.99(dd、J=2.2、1.0Hz、1H)11.60(広いs、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=0.99;m/z=270[M+H]+;268[M−H]−。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、δppm、DMSO−d6):7.16(m、1H)7.27−7.32(m、2H)7.46(m、1H)7.53−7.68(m、3H)7.78(dd、J=8.4,2.0Hz、1H)8.01(dd、J=10.5,2.0Hz、1H)8.24−8.30(m、2H)8.34(d、J=7.9,2.2Hz、1H)9.01(dd、J=2.2、1.0Hz、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=1.16;m/z=389[M+H]+。
−融点(コフラーベンチ)>260℃。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、δppm、DMSO−d6):1.24(m、4H)1.78(m、2H)1.99(m、2H)3.32(部分的にマスクされたm、1H)3.47(m、1H)4.47(d、J=4.2Hz、1H)6.70(dd、J=8.2、1.9Hz、1H)6.88(d、J=1.9Hz、1H)7.09(m、1H)7.22(dd、J=7.1、1.2Hz、1H)7.26(広いm、1H)7.31(d、J=8.1Hz、1H)7.39−7.46(m、2H)7.51(dd、J=8.3、1.0Hz、1H)7.57(dd、J=8.3,7.1Hz、1H)7.73(広いs、1H)7.90(d、J=8.1Hz、1H)7.96(広いm、1H)8.19−8.30(m、3H)8.45(d、J=7.7Hz、1H)8.87(dd、J=2.1、1.1Hz、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=0.81;m/z=520[M+H]+。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、δppm、DMSO−d6):4.71(d、J=5.7Hz、2H)5.50(t、J=5.7Hz、1H)6.95(m、1H)7.03(dd、J=7.2、1.1Hz、1H)7.31(d、J=8.1Hz、1H)7.35(m、1H)7.44−7.49(dd、J=8.1,7.6Hz、1H)7.51(d、J=8.1Hz、1H)7.56(dd、J=8.1、1.1Hz、1H)7.67(広いd、J=8.1、Hz、1H)8.02(dd、J=8.1、2.4Hz、1H)8.68(dd、J=2.4、1.0Hz、1H)11.49(広いs、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=0.54;m/z=275[M+H]+;273[M−H]−。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、δppm、DMSO−d6):4.73(d、J=5.6Hz、2H)5.53(t、J=5.6Hz、1H)7.13(m、1H)7.22(m、1H)7.33(d、J=8.0Hz、1H)7.43(m、1H)7.52−7.60(m、3H)7.70(dd、J=8.0、1.0Hz、1H)7.78(dd、J=8.4、2.0Hz、1H)7.99−8.06(m、2H)8.25(t、J=8.0Hz、1H)8.70(dd、J=2.0、1.0Hz、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=0.94;m/z=394[M+H]+。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、δppm、DMSO−d6):1.25(m、4H)1.79(m、2H)1.99(m、2H)3.33(m、1H)3.47(m、1H)4.47(d、J=4.4Hz、1H)4.74(d、J=5.4Hz、2H)5.53(t、J=5.4Hz、1H)6.70(dd、J=8.3、2.0Hz、1H)6.88(d、J=2.0Hz、1H)7.08(m、1H)7.16(dd、J=7.2、1.0Hz、1H)7.26(広いm、1H)7.32−7.57(m、5H)7.71(d、J=8.2Hz、1H)7.90(d、J=8.4Hz、1H)7.96(広いm、1H)8.06(dd、J=8.2、2.3Hz、1H)8.45(d、J=7.8Hz、1H)8.72(dd、J=2.3、0.9Hz、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=0.67;m/z=507[M+H]+。
−LC/MS(方法C):保持時間=5.98分。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO−d6、δppm):7.05(ddd、J=8.0、6.5、1.6Hz、1H)7.27(d、J=8.1Hz、1H)7.33(d、J=7.1Hz、1H)7.37−7.45(m、2H)7.49−7.54(m、2H)7.60(dd、J=8.3,7.3Hz、1H)7.70−7.80(m、3H)7.89(t、J=8.3Hz、1H)8.11−8.24(m、5H)8.64(d、J=2.0Hz、1H)9.17(d、J=2.2Hz、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=1.00;m/z=414[M+H]+。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO−d6、δppm):7.08(t、J=7.8Hz、1H)7.24(d、J=7.8Hz、1H)7.36(dd、J=6.7、1.6Hz、1H)7.43(t、J=8.2Hz、1H)7.56(d、J=8.3Hz、1H)7.59−7.67(m、2H)7.73(t、J=7.8Hz、1H)7.81(dd、J=8.3,2.0Hz、1H)7.89(t、J=8.4Hz、1H)8.04(dd、J=10.3、1.7Hz、1H)8.13(d、J=7.8Hz、1H)8.19(d、J=8.6Hz、1H)8.27(t、J=7.9Hz、1H)8.62(d、J=2.0Hz、1H)9.14(d、J=2.2Hz、1H)。
−LC/MS(方法C):保持時間=5.52分。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO−d6、δppm):1.74(5重線、J=6.6Hz、2H)3.20(q、J=6.6Hz、2H)3.51(q、J=6.0Hz、2H)4.50(t、J=5.1Hz、1H)6.77(dd、J=8.2、1.8Hz、1H)6.88(d、J=1.7Hz、1H)7.02(t、J=7.6Hz、1H)7.25(d、J=8.1Hz、1H)7.28(brs、1H)7.30(dd、J=6.6、1.7Hz、1H)7.40(t、J=7.6Hz、1H)7.48(d、J=8.3Hz、1H)7.54−7.62(m、2H)7.73(t、J=7.8Hz、1H)7.88(t、J=8.3Hz、1H)7.93(d、J=8.3Hz、1H)7.99(広いs、1H)8.13(d、J=7.8Hz、1H)8.19(d、J=8.3Hz、1H)8.46(t、J=5.3Hz、1H)8.63(d、J=2.0Hz、1H)9.16(d、J=2.2Hz、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS方法A):保持時間Tr(分)=1.00;[M+H]+m/z487;[M+H]−m/z485。
−LC/MS(方法C):保持時間=5.48分。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO−d6、δppm):1.09(d、J=6.1Hz、3H)1.60−1.68(m、2H)3.16−3.24(m、2H)3.69−3.77(m、1H)4.50(d、J=4.6Hz、1H)6.77(dd、J=8.3、1.7Hz、1H)6.87(d、J=2.0Hz、1H)7.02(t、J=7.9Hz、1H)7.25(d、J=7.8Hz、1H)7.28(広いs、1H)7.30(dd、J=6.4、1.7Hz、1H)7.40(t、J=8.1Hz、1H)7.49(d、J=8.3Hz、1H)7.55−7.62(m、2H)7.73(t、J=7.9Hz、1H)7.85−7.91(m、1H)7.92(d、J=8.3Hz、1H)7.97(広いs、1H)8.13(d、J=7.6Hz、1H)8.19(d、J=8.6Hz、1H)8.44(t、J=5.3Hz、1H)8.63(d、J=2.0Hz、1H)9.16(d、J=2.0Hz、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=1.03;[M+H]+m/z501;[M+H]−m/z499。
−LC/MS(方法C):保持時間=6.02分。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO−d6、δppm):1.82(5重線、J=6.5Hz、2H)3.17−3.23(m、5H)3.42(t、J=6.2Hz、2H)6.78(dd、J=8.3,2.0Hz、1H)6.88(d、J=2.0Hz、1H)7.02(t、J=7.9Hz、1H)7.25(d、J=8.1Hz、1H)7.30(dd、J=6.6、1.5Hz、1H)7.31(広いs、1H)7.40(t、J=8.1Hz、1H)7.48(d、J=8.3Hz、1H)7.54−7.62(m、2H)7.73(t、J=8.1Hz、1H)7.88(ddd、J=8.4、7.0、1.5Hz、1H)7.93(d、J=8.3Hz、1H)7.99(広いs、1H)8.14(d、J=7.6Hz、1H)8.19(d、J=8.6Hz、1H)8.48(t、J=5.4Hz、1H)8.63(d、J=2.0Hz、1H)9.16(d、J=2.2Hz、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=1.12;
[M+H]+m/z501。
−LC/MS(方法C):保持時間=5.15分。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO−d6、δppm):2.38(t、J=6.6Hz、2H)3.37(q、J=6.4Hz、2H)6.78(dd、J=8.3、1.7Hz、1H)6.83(brs、1H)6.91(d、J=1.7Hz、1H)7.03(t、J=7.6Hz、1H)7.25(d、J=7.8Hz、1H)7.28(brs、1H)7.30(dd、J=5.1、3.2Hz、1H)7.37(広いs、1H)7.40(t、J=8.2Hz、1H)7.51(d、J=8.3Hz、1H)7.57−7.63(m、2H)7.73(t、J=7.8Hz、1H)7.85−7.94(m、2H)7.97(広いs、1H)8.13(d、J=7.6Hz、1H)8.19(d、J=8.3Hz、1H)8.45(t、J=5.5Hz、1H)8.63(d、J=2.0Hz、1H)9.16(d、J=2.2Hz、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=1.36;[M+H]+m/z500;[M+H]−m/z498。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO−d6、δppm):1.16(d、J=6.1Hz、3H)3.34−3.56(m、3H)4.79(t、J=4.9Hz、1H)6.72(dd、J=8.3、1.7Hz、1H)6.91(d、J=1.7Hz、1H)7.11−7.21(m、2H)7.26(広いs、1H)7.44−7.47(m、2H)7.48−7.56(m、1H)7.58−7.62(m、2H)7.62−7.67(m、1H)7.68−7.75(m、1H)7.90(d、J=8.6Hz、1H)7.95(広いs、1H)8.46(d、J=7.6Hz、1H)8.65(d、J=7.6Hz、1H)13.08(広いs、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=0.80;[M+H]+m/z494;[M+H]−m/z492。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法C):保持時間=5.44分。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO−d6、δppm):1.19−1.60(m、8H)1.68−1.77(m、2H)1.88−1.97(m、2H)2.01−2.10(m、2H)2.31(s、6H)2.65−2.77(m、2H)3.43−3.48(m、1H)3.91−4.00(m、1H)4.80−4.91(m、1H)6.74(d、J=8.1Hz、1H)6.90(s、1H)7.20(t、J=7.8Hz、1H)7.31(広いs、1H)7.41−7.51(m、2H)7.52−7.70(m、6H)7.76(広いs、1H)7.94(d、J=8.3Hz、1H)8.02(広いs、1H)8.26(広いs、3H)8.58(広いs、2H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=0.60;[M+H]+m/z662;[M+H]−m/z660。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO−d6、δppm):1.08(d、J=6.1Hz、3H)1.57−1.71(m、2H)3.13−3.24(m、2H)3.66−3.77(m、1H)4.49(d、J=4.2Hz、1H)6.74(d、J=7.8Hz、1H)6.85(s、1H)7.10−7.23(m、2H)7.28(広いs、1H)7.41−7.79(m、7H)7.92(d、J=8.1Hz、1H)7.98(brs、1H)8.44(brs、1H)8.62(d、J=7.8Hz、1H)13.08(広いs、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=0.81;[M+H]+m/z508;[M+H]−m/z506。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO−d6、δppm):1.81(5重線、J=6.4Hz、2H)3.16−3.23(m、5H)3.41(t、J=6.2Hz、2H)6.75(d、J=8.3Hz、1H)6.86(s、1H)7.12−7.22(m、2H)7.30(広いs、1H)7.46(d、J=3.9Hz、1H)7.48−7.55(m、1H)7.59−7.67(m、4H)7.67−7.76(m、1H)7.92(d、J=8.3Hz、1H)7.99(広いs、1H)8.48(t、J=5.3Hz、1H)8.63(d、J=7.8Hz、1H)13.08(広いs、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=1.35;[M+H]+m/z508;[M+H]−m/z506。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO−d6、δppm):1.18(d、J=6.1Hz、3H)1.54−1.79(m、2H)3.46−3.52(m、2H)3.62−3.71(m、1H)4.42(t、J=4.5Hz、1H)6.72(d、J=8.1Hz、1H)6.89(s、1H)7.11−7.21(m、2H)7.28(広いs、1H)7.47(d、J=3.9Hz、1H)7.49−7.56(m、1H)7.59−7.67(m、4H)7.67−7.76(m、1H)7.91(d、J=8.3Hz、1H)7.97(広いs、1H)8.43(d、J=7.8Hz、1H)8.61(d、J=8.3Hz、1H)13.09(広いs、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=1.28;[M+H]+m/z508;[M+H]−m/z506。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO−d6、δppm):1.11(d、J=6.1Hz、3H)2.96−3.17(m、2H)3.79−3.89(m、1H)4.78(d、J=4.2Hz、1H)6.73(d、J=8.3Hz、1H)6.88(s、1H)7.10−7.22(m、2H)7.26(広いs、1H)7.46(d、J=3.4Hz、1H)7.47−7.56(m、1H)7.57−7.67(m、4H)7.67−7.76(m、1H)7.91(d、J=8.1Hz、1H)7.96(広いs、1H)8.55(t、J=5.1Hz、1H)8.63(d、J=8.1Hz、1H)13.08(広いs、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=0.80;[M+H]+m/z494;[M+H]−m/z492。
−LC/MS(方法C):保持時間=5.46分。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO−d6、δppm):1.19(d、J=6.4Hz、3H)1.55−1.79(m、2H)3.45−3.53(m、2H)3.62−3.71(m、1H)4.42(t、J=4.9Hz、1H)6.74(dd、J=8.3、1.7Hz、1H)6.91(s、1H)7.02(t、J=7.5Hz、1H)7.25(d、J=8.1Hz、1H)7.27(広いs、1H)7.30(dd、J=6.5、1.6Hz、1H)7.40(t、J=7.6Hz、1H)7.49(d、J=8.3Hz、1H)7.55−7.63(m、2H)7.73(t、J=7.8Hz、1H)7.85−7.94(m、2H)7.98(広いs、1H)8.13(d、J=7.8Hz、1H)8.19(d、J=8.6Hz、1H)8.43(d、J=7.8Hz、1H)8.63(d、J=1.7Hz、1H)9.16(d、J=2.2Hz、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=1.03;[M+H]+m/z501;[M+H]−m/z499。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO−d6、δppm):3.18−3.50(m、2H)3.60(広いs、2H)4.78(広いs、1H)6.75(d、J=8.1Hz、1H)6.89(s、1H)7.09−7.23(m、2H)7.27(広いs、1H)7.40−7.55(m、2H)7.57−7.78(m、5H)7.91(d、J=8.3Hz、1H)7.97(広いs、1H)8.51(s、1H)8.63(d、J=7.6Hz、1H)13.09(広いs、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=0.76;[M+H]+m/z480;[M+H]−m/z478。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO−d6、δppm):2.18(s、6H)3.15−3.22(m、2H)3.30(マスクされている、2H)6.75(d、J=8.6Hz、1H)6.85(s、1H)7.10−7.21(m、2H)7.25(広いs、1H)7.42−7.55(m、2H)7.57−7.77(m、5H)7.90(d、J=8.6Hz、1H)7.96(広いs、1H)8.42(広いs、1H)8.62(d、J=8.1Hz、1H)13.09(広いs、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=0.62;[M+H]+m/z507;[M+H]−m/z505。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO−d6、δppm):2.63(d、J=4.4Hz、3H)3.81(d、J=5.6Hz、2H)6.66(d、J=1.5Hz、1H)6.84(dd、J=8.3、1.5Hz、1H)7.12−7.22(m、2H)7.31−7.39(m、1H)7.42−7.50(m、3H)7.55−7.78(m、4H)7.87−7.92(m、1H)7.94(d、J=8.6Hz、1H)8.01(広いs、1H)8.59(d、J=8.1Hz、1H)8.70(t、J=5.5Hz、1H)13.08(広いs、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=1.19;[M+H]+m/z507;[M+H]−m/z505。
−LC/MS(方法C):保持時間=3.98分。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO−d6、δppm):1.76−1.85(m、2H)2.07−2.17(m、2H)3.11−3.19(m、2H)3.30(広いs,2H)3.43(t、J=6.2Hz、2H)3.78(q、J=5.8Hz、2H)6.79(dd、J=8.3、1.7Hz、1H)7.02(t、J=7.5Hz、1H)7.09(d、J=1.7Hz、1H)7.24(d、J=8.1Hz、1H)7.27−7.32(m、1H)7.34(広いs、1H)7.39(t、J=7.3Hz、1H)7.50(d、J=8.3Hz、1H)7.59(d、J=3.9Hz、2H)7.73(t、J=7.8Hz、1H)7.85−7.93(m、2H)7.99(広いs、1H)8.13(d、J=7.8Hz、1H)8.19(d、J=8.6Hz、1H)8.63(d、J=2.0Hz、1H)8.70(t、J=5.7Hz、1H)9.16(d、J=2.2Hz、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=0.84;[M+H]+m/z542;[M+H]−m/z541。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO−d6、δppm):1.12(t、J=7.1Hz、3H)3.30−3.33(m、2H)3.48(q、J=6.8Hz、2H)3.58(t、J=5.4Hz、2H)6.76(dd、J=8.2、1.8Hz、1H)6.90(d、J=1.7Hz、1H)7.11−7.21(m、2H)7.29(広いs、1H)7.41−7.55(m、3H)7.56−7.81(m、4H)7.92(d、J=8.3Hz、1H)7.98(広いs、1H)8.55(t、J=5.4Hz、1H)8.62(d、J=7.6Hz、1H)13.08(広いs、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=1.37;[M+H]+m/z508;[M+H]−m/z506。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO−d6、δppm):2.38(t、J=6.6Hz、2H)3.36(q、J=6.3Hz、2H)6.76(dd、J=8.3、1.5Hz、1H)6.82(広いs、1H)6.89(d、J=1.5Hz、1H)7.12−7.22(m、2H)7.27(広いs、1H)7.36(広いs、1H)7.43−7.54(m、3H)7.54−7.81(m、4H)7.92(d、J=8.3Hz、1H)7.97(広いs、1H)8.44(t、J=5.5Hz、1H)8.61(d、J=7.8Hz、1H)13.07(広いs、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=0.72;[M+H]+m/z507;[M+H]−m/z505。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO−d6、δppm):4.46(d、J=5.9Hz、2H)6.29(d、J=3.2Hz、1H)6.45−6.50(m、1H)6.81(dd、J=8.2、1.8Hz、1H)7.00(d、J=1.7Hz、1H)7.11−7.22(m、2H)7.34−7.79(m、9H)7.94(d、J=8.6Hz、1H)8.03(brs、1H)8.59(d、J=8.1Hz、1H)8.82(t、J=5.9Hz、1H)13.07(広いs、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=0.96;[M+H]+m/z516;[M+H]−m/z514。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、δppm、DMSO−d6):1.60(s、9H)7.15(t、J=7.8Hz、1H)7.27(dd、J=6.9、1.2Hz、1H)7.31(d、J=7.8Hz、1H)7.45(t、J=7.8Hz、1H)7.52(d、J=7.8Hz、1H)7.56−7.65(m、3H)7.74(dd、J=11.4,1.7Hz、1H)8.13(t、J=8.3Hz、1H)8.29(d、J=8.1Hz、1H)8.34(dd、J=8.1,2.2Hz、1H)9.02(d、J=2.2Hz、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法B):保持時間Tr(分)=5.81;m/z=464[M+H]+。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、δppm、DMSO−d6):1.20−1.35(m、4H)1.55−1.85(m、3H)1.59(s、9H)2.01(m、1H)3.30−3.52(m、2H)4.50(d、J=4.3Hz、1H)6.75(dd、J=8.5,2.2Hz、1H)6.99(d、J=2.2Hz、1H)7.11(ddd、J=8.2,6.9,2.2Hz、1H)7.23(dd、J=6.9、2.2Hz、1H)7.31(d、J=8.3Hz、1H)7.40−7.48(m、2H)7.52−7.61(m、2H)7.85(dd、J=8.2Hz、1H)8.04(d、J=8.5Hz、1H)8.29(d、J=7.9Hz、1H)8.34(dd、J=7.9、2.0Hz、1H)9.02(広いd、J=2.0Hz、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法B):保持時間Tr(分)=5.95;m/z=559[M+H]+。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、δppm、DMSO−d6):1.27(m、4H)1.79(m、2H)2.01(m、2H)3.39(m、1H)3.48(m、1H)4.48(d、J=4.3Hz、1H)6.72(広いd、J=8.3Hz、1H)6.94(広いs、1H)7.11(m、1H)7.23(m、1H)7.32(d、J=8.0Hz、1H)7.40−7.50(m、2H)7.53−7.61(m、2H)8.07(d、J=8.3Hz、1H)8.19(広いm、1H)8.29(d、J=8.2Hz、1H)8.35(dd、J=8.2、2.4Hz、1H)9.03(d、J=2.4Hz、1H)12.79(広いm、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法B):保持時間Tr(分)=4.56;m/z=503[M+H]+;501[M+H]−。
−融点(ビュッヒ融点B−545)=274℃。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、δppm、DMSO−d6):1.24(m、4H)1.78(m、2H)1.98(m、2H)3.30(部分的にマスクされたm、1H)3.46(m、1H)4.48(d、J=4.2Hz、1H)6.69(dd、J=8.6、1.9Hz、1H)6.88(d、J=1.9Hz、1H)7.11(m、1H)7.23(d、J=7.0Hz、1H)7.27(広いm、1H)7.32(d、J=8.2Hz、1H)7.44(m、2H)7.51−7.61(m、2H)7.90(d、J=8.4Hz、1H)7.97(広いm、1H)8.29(d、J=7.9Hz、1H)8.35(dd、J=7.9、2.0Hz、1H)8.45(d、J=7.7Hz、1H)9.03(広いs、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=0.99;m/z=502[M+H]+;500[M−H]−。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO−d6、δppm):4.27(d、J=5.4Hz、2H)6.48(s、1H)6.79(d、J=8.1Hz、1H)6.91(s、1H)7.10−7.21(m、2H)7.29−7.76(m、10H)7.93(d、J=8.3Hz、1H)8.01(広いs、1H)8.59(d、J=7.8Hz、1H)8.70(t、J=5.3Hz、1H)13.09(広いs、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=0.95;m/z=516[M+H]+;514[M−H]−。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO−d6、δppm):4.38(広いs、2H)6.19(s、1H)6.77(d、J=6.1Hz、1H)6.95(s、1H)7.11−7.22(m、2H)7.28−8.10(m、11H)8.55(s、1H)8.80(t、J=5.5Hz、1H)12.63(広いs、1H)13.07(広いs、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=0.78;m/z=516[M+H]+;514[M−H]−。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO−d6+TFA、δppm):3.39−3.45(m、1H)3.49−3.58(m、4H)6.74(dd、J=8.1、1.7Hz、1H)7.00(d、J=1.7Hz、1H)7.23(ddd、J=8.1、5.7,2.3Hz、1H)7.51−7.59(m、3H)7.66(d、J=8.1Hz、1H)7.72−7.77(m、2H)7.81−7.87(m、2H)7.91(d、J=8.3Hz、1H)8.01(dd、J=8.8、4.4Hz、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法C):保持時間Tr(分)=3.22;m/z=510[M+H]+;508[M−H]−。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO−d6、δppm):1.94(広いs、2H)3.06−3.17(m、1H)3.39−3.50(m、2H)4.05(dd、J=10,5Hz、1H)4.20(dd、J=10、5Hz、1H)4.71(t、J=5.3Hz、1H)7.08−7.26(m、2H)7.31(dd、J=8.2、1.8Hz、1H)7.36−7.44(m、2H)7.44−7.52(m、2H)7.57−7.70(m、4H)7.79−7.90(m、1H)8.12(d、J=8.1Hz、1H)8.17(広いs、1H)8.65(dd、J=19.9、7.9Hz、1H)13.09(広いs、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法C):保持時間Tr(分)=2.77;m/z=510[M+H]+;508[M−H]−。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO−d6+TFA、δppm):1.18(d、J=6.4Hz、3H)3.29(s、3H)3.37−3.41(m、2H)3.68−3.78(m、1H)6.76(dd、J=8.2、1.8Hz、1H)6.94(d、J=1.5Hz、1H)7.10−7.24(m、2H)7.42−7.50(m、3H)7.57−7.68(m、4H)7.92(d、J=8.3Hz、1H)8.57(d、J=7.6Hz、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=0.93;m/z=508[M+H]+;506[M−H]−。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、δppm、DMSO−d6):1.32(s、12H)1.40(s、18H)8.93(s、2H)。
−質量スペクトラム(EI):m/z=421(M+)。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、δppm、DMSO−d6):1.46(s、18H)6.92(m、1H)7.14(d、J=7.4Hz、1H)7.21(d、J=8.1Hz、1H)7.39(m、1H)7.49−7.57(m、2H)7.64(dd、J=8.1、1.0Hz、1H)9.11(s、2H)11.62(広いs、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=1.16;m/z=461[M+H]+;459[M−H]−。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、δppm、DMSO−d6):1.47(s、18H)7.10(m、1H)7.23(d、J=8.0Hz、1H)7.34(dd、J=7.2、1.1Hz、1H)7.48(m、1H)7.55−7.69(m、3H)7.78(dd、J=8.3,2.0Hz、1H)8.02(dd、J=10.2,2.0Hz、1H)8.27(t、J=8.0Hz、1H)9.15(s、2H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=1.26;m/z=580[M+H]+。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、δppm、DMSO−d6):1.24(m、4H)1.52(s、9H)1.78(m、2H)1.99(m、2H)3.30(マスクされたm、1H)3.46(m、1H)4.47(d、J=4.6Hz、1H)6.69(dd、J=8.3、2.0Hz、1H)6.87(d、J=2.0Hz、1H)7.14(m、1H)7.20(dd、J=7.1、1.0Hz、1H)7.26(広いm、1H)7.41−7.45(m、3H)7.4(dd、J=8.6、1.0Hz、1H)7.55(dd、J=8.6、7.1Hz、1H)7.89(d、J=8.6Hz、1H)7.95(広いm、1H)8.44(d、J=8.4Hz、1H)8.86(s、2H)10.29(広いs、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=1.00;m/z=593[M+H]+。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、δppm、DMSO−d6):1.24(m、4H)1.78(m、2H)1.98(m、2H)3.33(m、1H)3.50(マスクされたm、1H)6.68(dd、J=8.5,2.0Hz、1H)6.86(d、J=2.0Hz、1H)7.13−7.19(m、2H)7.27(広いm、1H)7.41−7.46(m、2H)7.51(t、J=8.0Hz、1H)7.61(d、J=8.0Hz、1H)7.89(d、J=8.5Hz、1H)7.96(広いm、1H)8.60(s、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=0.73;m/z=493[M+H]+。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、δppm、DMSO−d6):1.52(s、9H)1.72(m、2H)3.18(m、2H)3.49(m、2H)4.48(t、J=5.1Hz、1H)6.73(dd、J=8.4、2.1Hz、1H)6.84(d、J=2.1Hz、1H)7.14(m、1H)7.20(m、1H)7.27(広いm、1H)7.39−7.58(m、5H)7.91(d、J=8.5Hz、1H)7.98(広いm、1H)8.44(t、J=5.7Hz、1H)8.86(s、2H)10.29(広いs、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=0.11;m/z=553[M+H]+。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、δppm、DMSO−d6):1.72(m、2H)3.18(t、J=6.9Hz、2H)3.50(マスクされたm、2H)6.73(dd、J=8.3、2.0Hz、1H)6.83(d、J=2.0Hz、1H)7.11−7.20(m、2H)7.29(広いm、1H)7.38−7.56(m、4H)7.60(d、J=8.1Hz、1H)7.91(d、J=8.4Hz、1H)7.98(広いm、1H)8.58(s、2H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=0.70;m/z=453[M+H]+。
−LC/MS(方法C):保持時間=3.23分。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO−d6、δppm):3.64(s、2H)7.13(t、J=10.8Hz、1H)7.19−7.25(m、1H)7.32(s、1H)7.43−7.89(m、14H)8.03(広いs、1H)8.72(d、J=8.1Hz、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法C):保持時間Tr(分)=2.70;m/z=516[M+H]+;m/z=514[M−H]−。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、δppm、DMSO−d6):7.11(t、J=7.3Hz、1H);7.25(d、J=7.8Hz、1H);7.39(d、J=6.6Hz、1H);7.44(t、J=8.2Hz、1H);7.61(d、J=7.6Hz、1H);7.65(d、J=7.3Hz、1H);7.70(d、J=8.3Hz、1H);7.74(t、J=7.5Hz、1H);7.89(t、J=8.3Hz、1H);8.14(d、J=7.8Hz、1H);8.19(d、J=8.6Hz、1H);8.63(d、J=2.0Hz、1H);8.70(dd、J=9.8および2.0Hz、1H);9.07(s、1H);9.13(d、J=2.2Hz、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS方法A):保持時間Tr(分)=1.16;[M+H]+=415。
5−フルオロ−3−[(4−キノリン−3−イル)−9H−カルバゾール−9−イル]ピリジン−2−カルボニトリル異性体251mgも得られる。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、δppm、DMSO−d6):1.21から1.36(m、4H);1.75から1.84(m、2H);1.97から2.04(m、2H);3.44から3.53(m、2H);4.51(広いs、1H);7.05(t、J=8.1Hz、1H);7.26(d、J=8.1Hz、1H);7.33(d、J=7.1Hz、1H);7.39から7.47(m、2H);7.50から7.57(m、3H);7.58から7.65(m、1H);7.74(t、J=7.5Hz、1H);7.89(t、J=8.1Hz、1H);7.99(d、J=1.7Hz、1H);8.11から8.16(m、2H);8.19(d、J=8.3Hz、1H);8.62(d、J=1.7Hz、1H);8.74(d、J=8.1Hz、1H);9.15(d、J=2.2Hz、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=1.07;[M+H]+=528。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO−d6、δppm):1.35−1.50(m、2H)1.89−1.97(m、2H)3.36−3.46(m、2H)3.56−3.68(m、1H)3.80(dt、J=11.6、3.8Hz、2H)6.73(dd、J=8.3、1.7Hz、1H)6.96(d、J=1.7Hz、1H)7.10−7.23(m、2H)7.32(広いs、1H)7.37−7.67(m、6H)7.67−7.78(m、1H)7.93(d、J=8.3Hz、1H)8.01(広いs、1H)8.58(d、J=7.6Hz、1H)8.66(d、J=8.3Hz、1H)13.08(広いs、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法C):保持時間Tr(分)=3.83;[M+H]+=520;[M−H]−=518。
−LC/MS(方法C):保持時間=4.93分。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO−d6、δppm):2.00−2.10(m、2H)3.24(s、3H)3.53(t、J=4.9Hz、2H)4.26(t、J=4.8Hz、2H)7.10−7.25(m、2H)7.31(d、J=7.8Hz、1H)7.40(s、1H)7.43−7.56(m、3H)7.57−7.76(m、5H)7.88(広いs、1H)8.15(d、J=7.8Hz、1H)8.66(d、J=7.6Hz、1H)13.06(広いs、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法C):保持時間Tr(分)=3.82;[M+H]+=509;[M−H]−=507。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO−d6、δppm):1.11(s、6H)1.71(t、J=7.8Hz、2H)3.16−3.23(m、2H)4.26(s、1H)6.74(dd、J=8.3、1.5Hz、1H)6.86(d、J=1.7Hz、1H)7.11−7.22(m、2H)7.29(広いs、1H)7.44−7.57(m、3H)7.58−7.67(m、3H)7.68−7.75(m、1H)7.92(d、J=8.3Hz、1H)7.98(広いs、1H)8.40(t、J=4.9Hz、1H)8.62(d、J=8.3Hz、1H)13.08(広いs、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法C):保持時間Tr(分)=3.70;[M+H]+=522;[M−H]−=520。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO−d6、δppm):3.51(dq、J=27.9、5.1Hz、2H)4.61(dt、J=47.7、4.6Hz、2H)6.80(dd、J=8.3、2.0Hz、1H)6.97(d、J=2.0Hz、1H)7.10−7.21(m、2H)7.35(広いs、1H)7.39(dd、J=8.8,2.4Hz、1H)7.45−7.48(m、2H)7.57−7.66(m、3H)7.84(dd、J=8.8、4.9Hz、1H)7.94(d、J=8.3Hz、1H)8.03(広いs、1H)8.58−8.70(m、2H)13.08(広いs、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=0.87;[M+H]+=482;[M−H]−=480。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO−d6、δppm):0.87(d、J=6.6Hz、3H)1.31−1.43(m、1H)1.58−1.68(m、1H)1.70−1.80(m、1H)3.10−3.22(m、2H)3.24−3.28(m、2H)4.44(t、J=5.4Hz、1H)6.77(dd、J=8.3、1.7Hz、1H)6.88(d、J=1.7Hz、1H)7.02(t、J=7.6Hz、1H)7.25(d、J=8.1Hz、1H)7.28(広いs、1H)7.30(dd、J=5.9、2.2Hz、1H)7.40(t、J=7.8Hz、1H)7.49(d、J=8.3Hz、1H)7.56−7.63(m、2H)7.73(t、J=7.6Hz、1H)7.88(t、J=8.3Hz、1H)7.93(d、J=8.3Hz、1H)7.98(広いs、1H)8.14(d、J=8.1Hz、1H)8.19(d、J=8.6Hz、1H)8.43(t、J=5.0Hz、1H)8.63(d、J=2.0Hz、1H)9.16(d、J=2.0Hz、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=1.07;[M+H]+=515;[M−H]−=513。
−LC/MS(方法C):保持時間=5.87分。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO−d6、δppm):1.40−1.71(m、8H)1.81−1.85(m、2H)3.21−3.29(m、2H)4.14(s、1H)6.76(dd、J=8.3,2.0Hz、1H)6.88(d、J=1.7Hz、1H)7.03(t、J=8.1Hz、1H)7.25(d、J=7.8Hz、1H)7.28(広いs、1H)7.30(dd、J=6.4、2.0Hz、1H)7.40(t、J=8.3Hz、1H)7.49(d、J=8.1Hz、1H)7.55−7.62(m、2H)7.73(t、J=8.1Hz、1H)7.86−7.91(m、1H)7.92(d、J=8.3Hz、1H)7.97(広いs、1H)8.13(d、J=8.3Hz、1H)8.19(d、J=8.3Hz、1H)8.42(t、J=5.4Hz、1H)8.63(d、J=2.2Hz、1H)9.16(d、J=2.4Hz、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=1.3;m/z=541[M+H]+;m/z=539[M−H]−。
−LC/MS(方法C):保持時間=3.77分。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO−d6、δppm):1.44−1.52(m、4H)1.67−1.75(m、2H)2.10(s、3H)2.17−2.25(m、2H)2.28−2.36(m、2H)3.18−3.26(m、2H)4.11(s、1H)6.76(dd、J=8.3、2.0Hz、1H)6.89(d、J=2.0Hz、1H)7.02(t、J=8.1Hz、1H)7.25(d、J=8.1Hz、1H)7.28(広いs、1H)7.30(dd、J=6.5、1.6Hz、1H)7.40(t、J=8.2Hz、1H)7.48(d、J=8.3Hz、1H)7.54−7.63(m、2H)7.73(t、J=8.1Hz、1H)7.85−7.91(m、1H)7.92(d、J=8.3Hz、1H)7.98(広いs、1H)8.13(d、J=7.8Hz、1H)8.19(d、J=8.3Hz、1H)8.38(t、J=5.1Hz、1H)8.63(d、J=2.0Hz、1H)9.16(d、J=2.2Hz、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=0.81;m/z=570[M+H]+;m/z=568[M−H]−。
−融点(コフラーベンチ):198℃。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、δppm、DMSO−d6):1.73(m、2H)3.19(m、2H)3.50(m、2H)3.91(s、3H)4.48(t、J=5.3Hz、1H)6.74(dd、J=8.4,2.0Hz、1H)6.84(d、J=2.0Hz、1H)7.09(m、1H)7.19(m、1H)7.28(広いm、1H)7.34(d、J=8.2Hz、1H)7.41(m、1H)7.47(d、J=8.1Hz、1H)7.49−7.57(m、2H)7.61(dd、J=2.9、1.9Hz、1H)7.91(d、J=8.3Hz、1H)7.98(広いm、1H)8.41(d、J=1.9Hz、1H)8.44(t、J=5.3Hz、1H)8.48(d、J=2.9Hz、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=0.84;m/z=467[M+H]+。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=0.44;m/z=230[M+H]+;228[M+H]−。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、δppm、DMSO−d6):5.27(s、2H)6.94(m、1H)7.05(dd、J=7.3:1.1Hz、1H)7.28(d、J=8.2Hz、1H)7.31−7.53(m、8H)7.56(dd、J=8.1、1.1Hz、1H)7.66(dd、J=3.0、1.9Hz、1H)8.39(d、J=1.9Hz、1H)8.50(d、J=3.0Hz、1H)11.51(広いs、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=1.05;m/z=351[M+H]+。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、δppm、DMSO−d6):5.29(s、2H)7.12(m、1H)7.24(dd、J=7.0、1.3Hz、1H)7.29(d、J=8.1Hz、1H)7.32−7.62(m、9H)7.68(dd、J=2.9、1.9Hz、1H)7.78(dd、J=8.4,2.1Hz、1H)8.01(dd、=10.4、2.1Hz、1H)8.25(m、1H)8.39(d、J=1.9Hz、1H)8.55(d、J=2.9Hz、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=1.22;m/z=470[M+H]+。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、δppm、DMSO−d6):1.24(m、4H)1.78(m、2H)1.99(m、2H)3.33(部分的にマスクされたm、1H)3.47(m、1H)4.47(d、J=4.3Hz、1H)5.29(s、2H)6.69(dd、J=8.4、2.0Hz、1H)6.87(d、J=2.0Hz、1H)7.06(m、1H)7.17(dd、J=7.2、1.1Hz、1H)7.30−7.58(m、11H)7.69(dd、J=2.9、1.9Hz、1H)7.89(d、J=8.5Hz、1H)7.96(広いm、1H)8.41(d、J=1.9Hz、1H)8.45(d、J=8.4Hz、1H)8.55(d、J=2.9Hz、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=1.06;m/z=583[M+H]+。
−融点(コフラーベンチ):168℃。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、δppm、DMSO−d6):1.73(m、2H)3.19(m、2H)3.50(m、2H)4.48(t、J=5.2Hz、1H)5.29(s、2H)6.74(dd、J=8.4,2.0Hz、1H)6.84(d、J=2.0Hz、1H)7.06(m、1H)7.17(m、1H)7.20−7.57(m、11H)7.70(dd、J=2.9、1.8Hz、1H)7.91(d、J=8.4Hz、1H)7.96(広いm、1H)8.41(d、J=1.8Hz、1H)8.44(t、J=5.4Hz、1H)8.54(d、J=2.9Hz、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=1.05;m/z=543[M+H]+;541[M−H]−。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、δppm、DMSO−d6):6.98(d、J=7.1Hz、1H)7.11(dd、J=7.1、1.0Hz、1H)7.26(d、J=8.1Hz、1H)7.37(t、J=8.2Hz、1H)7.49−7.57(m、2H)7.63(dd、J=8.1、1.0Hz、1H)8.12(d、J=7.8Hz、1H)8.34(dd、J=8.1、1.7Hz、1H)9.00(d、J=2.0Hz、1H)11.59(広いs、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=1.11;m/z=313[M+H]+;311[M−H]−。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法B):保持時間Tr(分)=5.44;m/z=432[M+H]+。
−融点(コフラーベンチ):180℃。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、δppm、DMSO−d6):1.73(5重線、J=6.5Hz、2H)3.15−3.22(m、2H)3.50(d、J=6.1Hz、2H)4.48(t、J=5.1Hz、1H)6.74(dd、J=8.3,2.0Hz、1H)6.85(d、J=2.0Hz、1H)7.07−7.13(m、1H)7.24(dd、J=5.3,3.1Hz、1H)7.25(広いs、1H)7.29(d、J=8.1Hz、1H)7.39−7.50(m、2H)7.56−7.59(m、2H)7.91(d、J=8.3Hz、1H)7.97(広いs、1H)8.15(d、J=7.6Hz、1H)8.38(dd、J=7.9、1.8Hz、1H)8.45(t、J=5.0Hz、1H)9.04(d、J=2.0Hz、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=1.09;m/z=505[M+H]+;503[M+H]−。
−LC/MS(方法C):保持時間=3.41分。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO−d6、δppm):1.43−1.52(m、4H)1.70(t、J=7.8Hz、2H)2.10(s、3H)2.16−2.26(m、2H)2.28−2.37(m、2H)3.18−3.25(m、2H)4.11(s、1H)6.74(dd、J=8.3、2.0Hz、1H)6.87(d、J=2.0Hz、1H)7.09−7.22(m、2H)7.24−7.44(m、1H)7.46(d、J=3.9Hz、2H)7.57−7.68(m、4H)7.78−8.02(m、2H)7.91(d、J=8.3Hz、1H)8.38(t、J=5.1Hz、1H)8.63(広いs、1H)13.08(広いs、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法C):保持時間Tr(分)=2.92;m/z=577[M+H]+;m/z=575[M−H]−。
−LC/MS(方法C):保持時間=4.82分。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO−d6、δppm):1.39−1.70(m、8H)1.82(t、J=7.6Hz、2H)3.20−3.28(m、2H)4.12(s、1H)6.74(dd、J=8.3、2.0Hz、1H)6.86(d、J=2.0Hz、1H)7.10−7.22(m、2H)7.23−7.42(m、1H)7.46(d、J=3.4Hz、2H)7.57−7.67(m、4H)7.83(広いs、1H)7.92(d、J=8.3Hz、1H)7.96(広いs、1H)8.42(t、J=5.3Hz、1H)8.62(広いs、1H)13.08(広いs,1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法C):保持時間Tr(分)=3.96;m/z=548[M+H]+;m/z=546[M−H]−。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO−d6、δppm):1.11(s、6H)1.66−1.77(m、2H)3.16−3.25(m、2H)4.28(s、1H)6.76(d、J=7.8Hz、1H)6.88(s、1H)7.02(t、J=7.3Hz、1H)7.25(d、J=7.6Hz、1H)7.28(広いs、1H)7.30(d、J=5.6Hz、1H)7.37−7.43(m、1H)7.49(d、J=7.8Hz、1H)7.55−7.62(m、2H)7.73(t、J=7.1Hz、1H)7.85−7.94(m、2H)7.97(広いs、1H)8.14(d、J=8.8Hz、1H)8.19(d、J=8.1Hz、1H)8.39(t、J=4.4Hz、1H)8.63(s、1H)9.16(s、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=1.06;m/z=515[M+H]+;m/z=513[M−H]−。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、δppm、DMSO−d6):1.15−1.32(m、4H)1.78(brs、2H)1.99(広いs,2H)3.33(広いs、1H)3.47(広いs、1H)4.47(d、J=3.9Hz、1H)6.70(dd、J=8.3、2.0Hz、1H)6.89(d、J=1.7Hz、1H)7.09(ddd、J=8.1、5.7、2.6Hz、1H)7.14(d、J=7.1Hz、1H)7.26(広いs、1H)7.33−7.55(m、6H)7.89(d、J=8.3Hz、1H)7.96(広いs、1H)8.24(s、1H)8.30(d、J=2.2Hz、1H)8.45(d、J=7.6Hz、1H)10.41(広いs、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法B):保持時間Tr(分)=3.06;m/z=493[M+H]+;491[M+H]−。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、δppm、DMSO−d6):1.17−1.32(m、4H)1.78(広いs、2H)1.99(brs、2H)3.32(広いs、1H)3.47(brs、1H)4.47(d、J=4.4Hz、1H)6.70(dd、J=8.3、2.0Hz、1H)6.89(d、J=1.7Hz、1H)7.11(ddd、J=8.1、4.9、3.2Hz、1H)7.24(dd、J=7.1、1.2Hz、1H)7.27(広いs、1H)7.30(d、J=8.1Hz、1H)7.42−7.46(m、2H)7.50−7.62(m、2H)7.90(d、J=8.3Hz、1H)7.97(広いs、1H)8.16(d、J=8.3Hz、1H)8.38(dd、J=7.9、1.8Hz、1H)8.45(d、J=7.6Hz、1H)9.04(d、J=2.0Hz、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=1.10;m/z=545[M+H]+;543[M+H]−。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=0.92;m/z=496[M+H]+;m/z=494[M−H]−。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO−d6)δppm1.88−2.07(m、2H)3.23−3.35(m、2H)4.55(dt、J=47.4、5.9Hz、2H)6.79(dd、J=8.3、2.0Hz、1H)6.91(d、J=1.7Hz、1H)7.02(t、J=7.9Hz、1H)7.25(d、J=7.8Hz、1H)7.30(dd、J=6.6、1.7Hz、1H)7.33(brs、1H)7.40(t、J=8.2Hz、1H)7.48(d、J=8.1Hz、1H)7.54−7.62(m、2H)7.73(ddd、J=8.1、7.0、1.1Hz、1H)7.88(ddd、J=8.4,6.9、1.3Hz、1H)7.94(d、J=8.3Hz、1H)8.00(広いs、1H)8.14(d、J=7.8Hz、1H)8.19(d、J=8.3Hz、1H)8.52(t、J=5.6Hz、1H)8.63(d、J=2.2Hz、1H)9.15(d、J=2.2Hz、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=1.12;m/z=489[M+H]+;m/z=487[M−H]−。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO−d6)δppm3.52(dq、J=27.9、5.1Hz、2H)4.61(dt、J=47.7、4.6Hz、2H)6.82(dd、J=8.3、2.0Hz、1H)6.99(d、J=1.7Hz、1H)7.02(t、J=7.8Hz、1H)7.25(d、J=7.8Hz、1H)7.30(dd、J=5.9、2.2Hz、1H)7.35(広いs、1H)7.40(t、J=8.3Hz、1H)7.49(d、J=8.3Hz、1H)7.54−7.64(m、2H)7.73(t、J=7.1Hz、1H)7.88(ddd、J=8.4,7.0、1.5Hz、1H)7.95(d、J=8.3Hz、1H)8.03(広いs、1H)8.14(d、J=7.6Hz、1H)8.19(d、J=8.6Hz、1H)8.62(d、J=2.0Hz、1H)8.67(t、J=5.6Hz、1H)9.15(d、J=2.2Hz、1H)。
−1H NMRスペクトラム(DMSO、500MHz、δppm):9.20(d、J=2.3Hz、1H)、9.02(m、1H)、8.68(d、J=2.3Hz、1H)、8.39(m、2H)、8.32(s、1H)、8.22(d、J=8.7Hz、1H)、8.17(d、J=8.7Hz、1H)、7.91(td、J=8.7、1.4Hz、1H)、7.85(s、1H)、7.76(m、1H)、7.62(dt、J=8.7、7.6Hz、1H)、7.56(d、8.1Hz、1H)、7.45(d、8.1Hz、1H)、7.42(m、1H)、7.36(dm、J=7.5Hz、1H)、7.26(d、J=8.1Hz、1H)、7.01(m、1H)。
−シリカゲルでのTLC:Rf=0.27(ジクロロメタン/エタノール95/5)。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO−d6、δppm):3.05(t、J=6.8Hz、2H)3.54(q、J=6.6Hz、2H)6.75(dd、J=8.2、1.6Hz、1H)6.93(d、J=1.7Hz、1H)7.11−7.22(m、3H)7.27(広いs、1H)7.31(d、J=7.6Hz、1H)7.427.55(m、3H)7.57−7.80(m、5H)7.91(d、J=8.3Hz、1H)7.96(広いs、1H)8.43(d、J=4.2Hz、1H)8.54(t、J=5.4Hz、1H)8.62(d、J=8.1Hz、1H)13.08(広いs、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=0.68;m/z=541[M+H]+;m/z=539[M−H]−。
−シリカゲルでのTLC:Rf=0.29(ジクロロメタン/エタノール95/5)。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO−d6、δppm):3.06(t、J=6.8Hz、2H)3.51−3.59(m、2H)6.78(dd、J=8.3、2.0Hz、1H)6.95(d、J=2.0Hz、1H)7.03(t、J=8.1Hz、1H)7.19(ddd、J=7.5.4.9、1.1Hz、1H)7.23−7.35(m、4H)7.40(t、J=8.3Hz、1H)7.49(d、J=8.3Hz、1H)7.55−7.62(m、2H)7.68(td、J=7.6、1.8Hz、1H)7.73(t、J=8.1Hz、1H)7.85−7.93(m、2H)7.96(広いs、1H)8.14(d、J=7.6Hz、1H)8.19(d、J=8.3Hz、1H)8.44(ddd、J=4.9、1.7、1.0Hz、1H)8.54(t、J=5.5Hz、1H)8.63(d、J=1.7Hz、1H)9.16(d、J=2.2Hz、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=0.88;m/z=534[M+H]+。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO−d6、δppm):4.55(d、J=5.9Hz、2H)6.74(d、J=1.5Hz、1H)6.79(dd、J=8.3、1.7Hz、1H)7.09−7.21(m、3H)7.30−7.43(m、5H)7.49(t、J=7.8Hz、1H)7.56−7.65(m、2H)7.80−7.87(m、2H)7.94(d、J=8.3Hz、1H)8.03(広いs、1H)8.47−8.57(m、2H)9.09(t、J=6.0Hz、1H)13.06(広いs、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=0.73;m/z=527[M+H]+;m/z=525[M−H]−。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO−d6、δppm):3.56(q、J=5.4Hz、2H)4.20(t、J=5.6Hz、2H)6.77(d、J=8.3Hz、1H)6.86(s、1H)6.95(s、1H)7.12−7.22(m、3H)7.33(広いs、1H)7.45(広いs、2H)7.57−7.67(m、5H)7.82(広いs、1H)7.92(d、J=7.8Hz、1H)8.01(広いs、1H)8.568.66(m、2H)13.08(brs、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法C):保持時間Tr(分)=2.91;m/z=530[M+H]+;m/z=528[M−H]−。
−シリカゲルでのTLC:Rf=0.43(ジクロロメタン/7Mアンモニア/メタノール90/10)。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO−d6、δppm):1.02−1.08(m、14H)1.95(d、J=10.0Hz、2H)3.72−3.83(m、1H)6.80(d、J=8.1Hz、1H)6.95(s、1H)7.11−7.23(m、2H)7.29(広いs、1H)7.43−7.56(m、3H)7.58−7.78(m、4H)7.93(d、J=8.3Hz、1H)7.99(広いs、1H)8.36(d、J=7.3Hz、1H)8.59(d、J=7.8Hz、1H)13.08(広いs、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=0.69;m/z=575[M+H]+;m/z=573[M−H]−。
−シリカゲルでのTLC:Rf=0.13(ジクロロメタン/7Mアンモニア/メタノール95/5)。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO−d6、δppm):1.04−1.10(m、14H)1.96(dd、J=12.0、2.4Hz、2H)3.73−3.85(m、1H)6.81(dd、J=8.3、1.5Hz、1H)6.99(s、1H)7.03(t、J=7.5Hz、1H)7.25(d、J=8.1Hz、1H)7.28(広いs、1H)7.31(d、J=6.8Hz、1H)7.41(t、J=7.8Hz、1H)7.53−7.67(m、3H)7.73(t、J=7.7Hz、1H)7.88(t、J=8.2Hz、1H)7.94(d、J=8.3Hz、1H)7.98(広いs、1H)8.13(d、J=7.8Hz、1H)8.19(d、J=8.6Hz、1H)8.37(d、J=7.6Hz、1H)8.63(d、J=1.7Hz、1H)9.16(d、J=2.2Hz、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法C):保持時間Tr(分)=3.50;m/z=568[M+H]+;m/z=566[M−H]−。
−シリカゲルでのTLC:Rf=0.09(ジクロロメタン/エタノール90/10)。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO−d6+TFA、δppm):1.35(s、6H)1.48(s、6H)1.73(t、J=12.5Hz、2H)2.32(d、J=12.7Hz、2H)2.75(s、3H)4.09(t、J=11.7Hz、1H)6.92(d、J=8.3Hz、1H)7.20(s、1H)7.27(t、J=7.6Hz、1H)7.54−7.61(m、2H)7.64−7.81(m、4H)7.88(d、J=7.8Hz、1H)7.95(d、J=7.3Hz、1H)8.01−8.08(m、2H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=0.74;m/z=589[M+H]+;m/z=587[M−H]−。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO−d6、δppm):4.56(d、J=5.9Hz、2H)6.75(d、J=1.7Hz、1H)6.81(dd、J=8.3、2.0Hz、1H)6.99(t、J=7.6Hz、1H)7.17−7.22(m、2H)7.24−7.31(m、3H)7.33−7.37(m、1H)7.37(広いs、1H)7.41(d、J=7.8Hz、1H)7.47(dd、J=8.3,7.3Hz、1H)7.72(t、J=8.1Hz、1H)7.80−7.91(m、2H)7.94(d、J=8.3Hz、1H)8.03(広いs、1H)8.12(d、J=7.6Hz、1H)8.18(d、J=8.6Hz、1H)8.52(d、J=4.9Hz、1H)8.61(d、J=2.0Hz、1H)9.10(t、J=6.1Hz、1H)9.13(d、J=2.4Hz、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=0.93;m/z=520[M+H]+;m/z=518[M−H]−。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO−d6、δppm):3.53−3.60(m、2H)4.21(t、J=6.1Hz、2H)6.80(dd、J=8.2、1.8Hz、1H)6.87(s、1H)6.98(d、J=2.0Hz、1H)7.03(t、J=7.9Hz、1H)7.19(s、1H)7.25(d、J=8.1Hz、1H)7.30(dd、J=6.8、1.2Hz、1H)7.34(広いs、1H)7.40(t、J=8.1Hz、1H)7.48(d、J=8.1Hz、1H)7.54−7.63(m、3H)7.73(t、J=8.1Hz、1H)7.89(ddd、J=8.4、7.0、1.2Hz、1H)7.93(d、J=8.3Hz、1H)8.01(広いs、1H)8.14(d、J=7.8Hz、1H)8.19(d、J=8.6Hz、1H)8.60(t、J=5.9Hz、1H)8.62(d、J=2.2Hz、1H)9.15(d、J=2.2Hz、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=0.81;m/z=523[M+H]+;m/z=521[M−H]−。
−シリカゲルでのTLC:Rf=0.21(ジクロロメタン/エタノール95/5)。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO−d6、δppm):0.96(s、6H)1.12(s、6H)1.27(t、J=10.8Hz、2H)1.97(d、J=10.3Hz、2H)2.16(s、3H)3.61−3.76(m、1H)6.82(d、J=8.3Hz、1H)6.99(s、1H)7.03(t、J=7.6Hz、1H)7.25(d、J=8.3Hz、1H)7.28(広いs、1H)7.31(d、J=6.8Hz、1H)7.40(t、J=7.6Hz、1H)7.53−7.67(m、3H)7.73(t、J=7.6Hz、1H)7.88(t、J=7.6Hz、1H)7.94(d、J=8.8Hz、1H)7.99(広いs、1H)8.13(d、J=8.3Hz、1H)8.19(d、J=8.3Hz、1H)8.36(d、J=7.3Hz、1H)8.63(s、1H)9.15(d、J=1.5Hz、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=0.88;m/z=582[M+H]+。
−シリカゲルでのTLC:Rf=0.11(ジクロロメタン/エタノール95/50)。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO−d6+TFA、δppm):1.10−1.29(m、2H)1.63−1.85(m、4H)1.93−2.26(m、2H)3.35−3.47(m、1H)3.73−3.92(m、1H)6.82−6.89(m、1H)6.93−7.01(m、1H)7.26(ddd、J=8.0、5.8,2.3Hz、1H)7.52−7.61(m、3H)7.67−7.90(m、5H)7.98−8.06(m、2H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=0.85;m/z=534[M+H]+:m/z=532[M−H]−。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO−d6、δppm):1.17(s、6H)3.04(d、J=5.4Hz、2H)4.52(s、1H)6.71(dd、J=8.3、2.0Hz、1H)6.89(d、J=2.0Hz、1H)7.10−7.21(m、2H)7.25(広いs、1H)7.34−7.53(m、3H)7.57−7.67(m、3H)7.84(dd、J=8.6、5.1Hz、1H)7.90(d、J=8.3Hz、1H)7.96(広いs、1H)8.58−8.69(m、2H)13.08(広いs、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=0.84;m/z=508[M+H]+;m/z=506[M−H]−。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO−d6、δppm):1.17(s、6H)3.05(d、J=5.4Hz、2H)4.52(s、1H)6.73(dd、J=8.2、1.8Hz、1H)6.91(d、J=1.7Hz、1H)7.02(t、J=7.5Hz、1H)7.25(d、J=8.1Hz、1H)7.27(広いs、1H)7.30(dd、J=6.8、1.2Hz、1H)7.39(t、J=7.6Hz、1H)7.46(d、J=8.3Hz、1H)7.53−7.62(m、2H)7.73(t、J=8.1Hz、1H)7.86−7.92(m、2H)7.96(広いs、1H)8.14(d、J=7.6Hz、1H)8.19(d、J=8.6Hz、1H)8.60−8.65(m、2H)9.15(d、J=2.2Hz、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=1.06;m/z=501[M+H]+;m/z=499[M−H]−。
−シリカゲルでのTLC:Rf=0.31(ジクロロメタン/エタノール95/5)。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO−d6、δppm):4.34(s、2H)6.78(dd、J=8.1、1.7Hz、1H)6.98(d、J=1.5Hz、1H)7.09−7.19(m、2H)7.34−7.74(m、9H)7.90−7.95(m、2H)8.27(s、1H)8.54(d、J=7.8Hz、1H)8.68(広いs、1H)12.83(広いs、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=0.82;m/z=517[M+H]+;m/z=515[M−H]−。
−シリカゲルでのTLC:Rf=0.19(ジクロロメタン/エタノール95/5)。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO−d6、δppm):1.18−1.73(m、9H)2.90−3.22(m、2H)3.82(広いs、1H)4.41(d、J=2.9Hz、1H)6.74(d、J=8.1Hz、1H)6.83(s、1H)7.11−7.23(m、2H)7.31(広いs、1H)7.397.68(m、6H)7.84(広いs、1H)7.92(d、J=8.3Hz、1H)8.01(広いs、1H)8.54(t、J=4.9Hz、1H)8.63(広いs、1H)10.22(広いs、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=0.96;m/z=548[M+H]+;m/z=546[M−H]−。
−シリカゲルでのTLC:Rf=0.21(ジクロロメタン/エタノール95/5)。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO−d6+TFA、δppm):4.39(s、2H)6.86(d、J=8.1Hz、1H)6.99(s、1H)7.06(t、J=7.2Hz、1H)7.40−7.50(m、4H)7.58−7.66(m、2H)7.96−8.03(m、2H)8.07(t、J=7.5Hz、1H)8.26(t、J=7.6Hz、1H)8.37(s、1H)8.44(d、J=8.3Hz、1H)8.49(d、J=8.3Hz、1H)9.56(s、1H)9.80(s、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法C):保持時間Tr(分)=4.38;m/z=510[M+H]+。
−シリカゲルでのTLC:Rf=0.17(ジクロロメタン/エタノール95/5)。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO−d6+TFA、δppm):1.16−1.79(m、9H)2.93−3.27(m、2H)3.85(広いs、1H)6.81(d、J=7.6Hz、1H)6.88(s、1H)7.07(t、J=6.7Hz、1H)7.38−7.59(m、4H)7.68(s、2H)7.96(d、J=7.8Hz、1H)8.06(t、J=6.6Hz、1H)8.25(t、J=7.5Hz、1H)8.42(d、J=8.6Hz、1H)8.48(d、J=7.6Hz、1H)9.52(s、1H)9.77(s、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法C):保持時間Tr(分)=4.89;m/z=541[M+H]+;m/z=539[M−H]−。
−シリカゲルでのTLC:Rf=0.10(ジクロロメタン/エタノール95/5)。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO−d6、δppm):1.12−1.88(m、9H)3.21−3.34(m、2H)3.87(d、J=4.9Hz、1H)4.45(t、J=5.0Hz、1H)6.70(d、J=8.3Hz、1H)6.94(s、1H)7.06−7.23(m、2H)7.30(広いs、1H)7.37−7.52(m、2H)7.58−7.72(m、4H)7.85(dd、J=8.8、4.9Hz、1H)7.93(d、J=8.3Hz、1H)8.03(広いs、1H)8.62(dd、J=19.8、8.1Hz、1H)8.93(d、J=8.6Hz、1H)13.12(s、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=0.93;m/z=548[M+H]+;m/z=546[M−H]−。
−シリカゲルでのTLC:Rf=0.10(ジクロロメタン/エタノール95/5)。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO−d6、δppm):1.11−1.32(m、4H)1.37−1.51(m、1H)1.50−1.73(m、2H)1.81(d、J=6.8Hz、1H)2.02(d、J=12.7Hz、1H)3.24−3.48(マスクされたm、2H)3.49−3.60(m、1H)4.43(t、J=4.9Hz、1H)6.68(d、J=8.8Hz、1H)6.91(s、1H)7.05−7.25(m、2H)7.247.51(m、3H)7.54−7.73(m、4H)7.76−7.96(m、2H)8.01(広いs、1H)8.45−8.74(m、2H)13.11(広いs、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=0.94;m/z=548[M+H]+;m/z=546[M−H]−。
−シリカゲルでのTLC:Rf=0.13(ジクロロメタン/7Mアンモニア/メタノール95/5)。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO−d6、δppm):1.32−1.68(m、3H)1.75(広いs、1H)1.90(広いs、1H)2.45(d、J=12.7Hz、1H)2.54−2.87(m、4H)3.11−3.28(m、1H)3.54(広いs、1H)6.59−6.88(m、2H)7.19(t、J=7.1Hz、2H)7.25−7.51(m、3H)7.53−7.74(m、4H)7.72−8.01(m、2H)8.06(広いs、1H)8.64(広いs、1H)8.97(d、J=6.6Hz、1H)13.14(広いs、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=0.67;m/z=545[M+H]+;m/z=543[M−H]−。
−シリカゲルでのTLC:Rf=0.13(ジクロロメタン/7Mアンモニア/メタノール95/5)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=0.66;m/z=545[M+H]+;m/z=543[M−H]−。
−シリカゲルでのTLC:Rf=0.20(ジクロロメタン/エタノール95/5)。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO−d6,δppm):1.09−1.35(m、4H)1.34−1.52(m、1H)1.51−1.73(m、2H)1.73−1.89(m、1H)1.94−2.10(m、1H)3.41−3.63(マスクされたm、3H)4.45(広いs、1H)6.70(d、J=8.3Hz、1H)6.93(広いs、1H)6.97−7.09(m、1H)7.25−7.36(m、4H)7.57(m、3H)7.74(t、J=7.5Hz、1H)7.82−7.95(m、2H)8.01(広いs、1H)8.14(d、J=8.3Hz、1H)8.19(d、J=8.3Hz、1H)8.58(d、J=7.6Hz、1H)8.64(広いs、1H)9.16(広いs、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法C):保持時間Tr(分)=4.83;m/z=541[M+H]+;m/z=539[M−H]−。
−シリカゲルでのTLC:Rf=0.20(ジクロロメタン/エタノール95/5)。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO−d6、δppm):1.20−1.88(m、9H)3.23−3.33(マスクされたm、2H)3.88(d、J=4.4Hz、1H)4.46(t、J=5.0Hz、1H)6.72(d、J=8.1Hz、1H)6.96(s、1H)7.03(t、J=7.6Hz、1H)7.19−7.36(m、3H)7.40(t、J=7.7Hz、1H)7.50(d、J=8.3Hz、1H)7.55−7.64(m、2H)7.67−7.81(m、1H)7.89(t、J=7.7Hz、1H)7.93(d、J=8.6Hz、1H)8.03(広いs,1H)8.14(d、J=8.1Hz、1H)8.19(d、J=8.6Hz、1H)8.64(d、J=1.7Hz、1H)8.94(d、J=8.6Hz、1H)9.16(d、J=2.0Hz、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法C):保持時間Tr(分)=4.77;m/z=541[M+H]+;m/z=539[M−H]−。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法C):保持時間Tr(分)=4.48;m/z=562[M+H]+;m/z=560[M−H]−。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法C):保持時間Tr(分)=3.33;m/z=556[M+H]+;m/z=554[M−H]−。
−1H NMRスペクトラム(300MHz、DMSO−d6、δppm):4.54(d、J=5.6Hz、2H)6.66−6.88(m、2H)6.99−7.21(m、3H)7.25(d、J=8.2Hz、1H)7.33(t、J=7.7Hz、1H)7.37−7.56(m、4H)7.61(d、J=7.3Hz、1H)7.64−7.79(m、2H)7.95(d、J=8.4Hz、1H)8.05(広いs、1H)8.51−8.62(m、3H)8.97(t、J=6.3Hz、1H)13.05(広いs、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS方法A):保持時間Tr(分)=0.68;[M+H]+m/z527;[M+H]−m/z525。
−1H NMRスペクトラム(300MHz、DMSO−d6、δppm):4.55(d、J=6.0Hz、2H)6.73−6.86(m、2H)6.98(t、J=7.5Hz、1H)7.09−7.32(m、5H)7.33−7.52(m、3H)7.64−7.80(m、2H)7.88(t、J=7.7Hz、1H)7.95(d、J=8.4Hz、1H)8.05(広いs、1H)8.12(d、J=7.8Hz、1H)8.18(d、J=8.7Hz、1H)8.50−8.58(m、2H)8.60(d、J=1.6Hz、1H)8.98(t、J=6.0Hz、1H)9.12(d、J=2.2Hz、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS方法A):保持時間Tr(分)=0.85;[M+H]+m/z520;[M+H]−m/z518。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO−d6、δppm):2.94(t、J=7.0Hz、2H)3.41−3.50(m、2H)6.79(dd、J=8.3、1.7Hz、1H)6.97(d、J=1.7Hz、1H)7.03(t、J=7.6Hz、1H)7.25(d、J=7.8Hz、1H)7.27−7.33(m、2H)7.36(brs、1H)7.40(t、J=7.7Hz、1H)7.49(d、J=8.1Hz、1H)7.54−7.63(m、2H)7.66−7.78(m、2H)7.89(t、J=7.6Hz、1H)7.93(d、J=8.3Hz、1H)8.03(広いs、1H)8.14(d、J=8.1Hz、1H)8.19(d、J=8.6Hz、1H)8.41(dd、J=4.6、1.5Hz、1H)8.50(d、J=2.0Hz、1H)8.59(t、J=5.5Hz、1H)8.64(d、J=2.2Hz、1H)9.16(d、J=2.2Hz、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS方法A):保持時間Tr(分)=0.87;[M+H]+m/z534、[M+H]−m/z532。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO−d6、δppm):2.93(t、J=6.8Hz、2H)3.44(q、J=6.8Hz、2H)6.77(dd、J=8.1、1.2Hz、1H)6.95(d、J=1.2Hz、1H)7.07−7.25(m、2H)7.30(dd、J=7.8、4.6Hz、1H)7.36(広いs、1H)7.47(d、J=3.7Hz、2H)7.56−7.73(m、5H)7.79(広いs、1H)7.93(d、J=8.3Hz、1H)8.03(広いs、1H)8.41(d、J=4.6Hz、1H)8.49(d、J=1.7Hz、1H)8.59(t、J=5.5Hz、1H)8.64(d、J=7.1Hz、1H)13.13(広いs、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS方法A):保持時間Tr(分)=0.70;[M+H]+m/z541;[M+H]−m/z539。
−シリカゲルでのTLC:Rf=0.12(ジクロロメタン/7Mアンモニア/メタノール95/5)。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO−d6、δppm):1.36−1.65(m、3H)1.69−1.84(m、1H)1.92(広いs、1H)2.40−2.46(m、1H)2.56−2.85(m、3H)3.14−3.29(m、2H)3.54(広いs、1H)6.70−6.85(m、2H)7.02(t、J=7.6Hz、1H)7.19−7.35(m、3H)7.36−7.49(m、2H)7.50−7.63(m、2H)7.73(t、J=7.5Hz、1H)7.89(t、J=7.6Hz、1H)7.95(d、J=8.3Hz、1H)8.02(広いs、1H)8.14(d、J=7.8Hz、1H)8.19(d、J=8.3Hz、1H)8.62(s、1H)8.95(d、J=6.8Hz、1H)9.15(d、J=2.0Hz、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS方法A):保持時間Tr(分)=0.82;[M+H]+m/z538.
実施例109:2−(3(R,S)−ヒドロキシシクロヘキシル−1(R,S)−アミノ)−4−[4−(キノリン−3−イル)−9H−カルバゾール−9−イル]ベンズアミドの合成
−シリカゲルでのTLC:Rf=0.14(ジクロロメタン/エタノール96/4)。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO−d6、δppm):1.32−1.82(m、4H)1.96(d、J=11.7Hz、2H)2.20(d、J=11.2Hz、2H)3.33−3.49(m、1H)3.70−3.88(m、1H)4.43−4.60(m、1H)6.73(d、J=8.3Hz、1H)6.89(d、J=10.5Hz、1H)7.02(t、J=7.3Hz、1H)7.16−7.34(m、3H)7.36−7.48(m、2H)7.48−7.56(m、1H)7.60(t、J=7.7Hz、1H)7.73(t、J=7.6Hz、1H)7.80−7.95(m、2H)7.98(広いs、1H)8.13(d、J=8.1Hz、1H)8.19(d、J=8.3Hz、1H)8.36−8.69(m、2H)9.16(s、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS方法A):保持時間Tr(分)=1.05;[M+H]+m/z527。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO−d6、δppm):3.64(s、3H)4.22(d、J=5.1Hz、2H)6.76(dd、J=8.3、2.0Hz、1H)6.96(d、J=2.0Hz、1H)6.99(s、1H)7.07−7.49(m、5H)7.52(s、1H)7.54−7.69(m、4H)7.73−8.07(m、3H)8.49−8.62(m、1H)8.69(t、J=5.3Hz、1H)13.08(広いs、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS方法A):保持時間Tr(分)=0.64;[M+H]+m/z530;[M+H]−m/z528。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO−d6、δppm):1.43−1.79(m、8H)3.14(d、J=5.1Hz、2H)4.48(s、1H)6.71(dd、J=8.2、1.8Hz、1H)6.88(d、J=1.7Hz、1H)7.00−7.34(m、3H)7.35−7.76(m、7H)7.77−8.00(m、2H)8.50−8.74(m、2H)13.08(広いs、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS方法A):保持時間Tr(分)=0.92;[M+H]+m/z534;[M+H]−m/z532。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、δppm、DMSO−d6):1.60(s、9H)1.76(5重線、J=6.4Hz、2H)3.23−3.30(m、2H)3.47−3.54(m、2H)4.59(t、J=5.0Hz、1H)6.80(dd、J=8.3、2.0Hz、1H)6.95(d、J=2.0Hz、1H)7.08−7.15(m、1H)7.24(dd、J=6.5、1.8Hz、1H)7.31(d、J=8.1Hz、1H)7.44(td、J=7.7、1.2Hz、1H)7.51(d、J=8.1Hz、1H)7.55−7.63(m、2H)7.94(t、J=5.4Hz、1H)8.05(d、J=8.3Hz、1H)8.30(dd、J=7.1、1.0Hz、1H)8.35(dd、J=8.1,2.2Hz、1H)9.03(dd、J=2.1,0.9Hz、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=1.27;m/z=519[M+H]+。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、δppm、DMSO−d6):1.75(5重線、J=6.4Hz、2H)3.20−3.27(m、2H)3.48−3.55(m、2H)4.52(t、J=4.9Hz、1H)6.77(dd、J=8.3、2.0Hz、1H)6.92(d、J=2.0Hz、1H)7.11(td、J=7.8、0.7Hz、1H)7.23(dd、J=6.7、1.6Hz、1H)7.31(d、J=7.8Hz、1H)7.44(td、J=7.7、1.0Hz、1H)7.51(d、J=8.3Hz、1H)7.55−7.63(m、2H)8.08(d、J=8.3Hz、1H)8.20(広いs、1H)8.28(d、J=8.1Hz、1H)8.35(dd、J=8.1,2.2Hz、1H)9.03(dd、J=2.2、0.7Hz、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=1.05;m/z=463[M+H]+;461[M+H]−。
−融点(ビュッヒ融点B−545)=204℃。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、δppm、DMSO−d6):1.72(5重線、J=6.5Hz、2H)3.15−3.22(m、2H)3.46−3.53(m、2H)4.48(t、J=5.0Hz、1H)6.74(dd、J=8.3、1.7Hz、1H)6.84(d、J=1.7Hz、1H)7.07−7.14(m、1H)7.22(dd、J=5.0、3.5Hz、1H)7.30(広いs、1H)7.31(d、J=7.8Hz、1H)7.407.50(m、2H)7.55−7.59(m、2H)7.91(d、J=8.3Hz、1H)7.98(広いs、1H)8.28(d、J=7.6Hz、1H)8.35(dd、J=8.1、2.2Hz、1H)8.45(t、J=5.1Hz、1H)9.03(d、J=1.5Hz、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=0.97;m/z=462[M+H]+;460[M−H]−。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO−d6、δppm):1.36−1.50(m、2H)1.95(d、J=10.8Hz、2H)3.41(t、J=9.8Hz、2H)3.62−3.70(m、1H)3.81(dt、J=11.9、3.9、3.8Hz、2H)6.76(dd、J=8.3、2.0Hz、1H)6.98(d、J=1.7Hz、1H)7.02(ddd、J=8.0、6.8、1.6Hz、1H)7.25(d、J=7.8Hz、1H)7.30(d、J=6.6Hz、1H)7.33(広いs、1H)7.36−7.46(m、2H)7.50(d、J=7.3Hz、1H)7.58(d、J=7.1Hz、1H)7.73(t、J=7.6Hz、1H)7.88(t、J=7.7Hz、1H)7.94(d、J=8.3Hz、1H)8.01(広いs、1H)8.14(d、J=8.1Hz、1H)8.19(d、J=8.3Hz、1H)8.58(d、J=7.3Hz、1H)8.62(d、J=2.2Hz、1H)9.15(d、J=2.2Hz、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=1.09;m/z=513[M+H]+。
1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO−d6、δppm):0.39−0.55(m、2H)0.56−0.72(m、2H)3.23(d、J=5.6Hz、2H)5.41(s、1H)6.73(dd、J=8.3、1.7Hz、1H)6.89(d、J=2.0Hz、1H)7.02−7.32(m、3H)7.33−7.82(m、7H)7.84−8.06(m、2H)8.57−8.70(m、2H)13.07(s、1H)。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO−d6、δppm):3.82(s、3H)4.24(d、J=4.9Hz、2H)6.77(dd、J=8.3、2.0Hz、1H)6.89(d、J=1.7Hz、1H)7.09−7.21(m、2H)7.24−7.39(m、3H)7.43(t、J=8.2Hz、1H)7.46−7.54(m、2H)7.57(t、J=7.8Hz、1H)7.60−7.80(m、3H)7.87−8.07(m、2H)8.56−8.65(m、2H)13.07(広いs、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=0.82;m/z=530[M+H]+;m/z=528[M−H]−。
−1H NMRスペクトラム(500MHz、DMSO−d6)δppm1.55−1.68(m、2H)1.78(dd、J=12.5、2.2Hz、2H)3.40(td、J=11.7、1.5Hz、2H)3.56−3.69(m、1H)3.87(dd、J=11.5、2.7Hz、2H)6.48(d、J=7.8Hz、1H)7.40(dd、J=12.0、2.2Hz、1H)7.89(d、J=2.4Hz、1H)。
−LC/MS(方法C):保持時間=5.28分。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO−d6、δppm):1.38−1.53(m、2H)1.96(d、J=12.5Hz、2H)3.39−3.48(m、2H)3.66−3.79(m、1H)3.83(dt、J=11.5、3.5Hz、2H)6.99−7.09(m、1H)7.26(d、J=8.1Hz、1H)7.33(d、J=6.8Hz、1H)7.37−7.47(m、2H)7.52(d、J=8.3Hz、1H)7.56−7.65(m、3H)7.74(t、J=7.6Hz、1H)7.89(td、J=7.6、1.3Hz、1H)8.03(d、J=2.0Hz、1H)8.09−8.24(m、3H)8.62(d、J=2.0Hz、1H)8.87(d、J=7.8Hz、1H)9.15(d、J=2.2Hz、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=1.11;m/z=514[M+H]+。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO−d6、δppm):2.72(t、J=7.0Hz、2H)3.31−3.35(マスクされたm、2H)3.74(s、3H)6.76(dd、J=8.2、1.8Hz、1H)6.88(d、J=2.0Hz、1H)7.09−7.22(m、2H)7.24−7.38(m、2H)7.39−7.56(m、4H)7.56−7.81(m、4H)7.93(d、J=8.3Hz、1H)7.99(広いs、1H)8.53(t、J=5.1Hz、1H)8.63(d、J=8.3Hz、1H)13.08(広いs、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=0.86;m/z=544[M+H]+;m/z=542[M−H]−。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO−d6+TFA、δppm):1.29−1.96(m、6H)2.14−2.29(m、1H)3.44−3.62(m、2H)3.87−3.99(m、1H)6.83(d、J=8.6Hz、1H)7.03(s、1H)7.26(t、J=7.6Hz、1H)7.45−8.10(m、10H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=0.89;m/z=534[M+H]+;m/z=532[M−H]−。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO−d6+TFA、δppm):3.86(s、3H)4.29(s、2H)6.85(dd、J=8.2,2.1Hz、1H)6.92(d、J=1.7Hz、1H)6.99−7.11(m、1H)7.35−7.46(m、5H)7.50−7.57(m、1H)7.58−7.69(m、2H)7.98(d、J=8.1Hz、1H)8.05(t、J=7.7Hz、1H)8.24(t、J=8.3Hz、1H)8.42(d、J=8.3Hz、1H)8.47(d、J=8.6Hz、1H)9.49(d、J=1Hz、1H)9.74(d、J=1.5Hz、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=1.03;m/z=523[M+H]+。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO−d6、δppm):2.73(t、J=6.7Hz、2H)3.30−3.34(マスクされたm、2H)3.75(s、3H)6.78(dd、J=8.3、1.7Hz、1H)6.90(d、J=2.0Hz、1H)6.95−7.08(m、1H)7.25(d、J=8.1Hz、1H)7.27−7.33(m、3H)7.40(ddd、J=8.3,7.2、1Hz、1H)7.45−7.51(m、1H)7.51(s、1H)7.54−7.64(m、3H)7.68−7.78(m、1H)7.80−8.06(m、3H)8.14(d、J=7.6Hz、1H)8.19(d、J=8.8Hz、1H)8.54(t、J=4.9Hz、1H)8.63(d、J=1.7Hz、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=1.06;m/z=537[M+H]+;m/z=535[M−H]−。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=1.04;m/z=499[M+H]+;m/z=497[M−H]−。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO−d6)δppm1.07(s、6H)1.08(s、6H)1.46(t、J=12.1Hz、2H)1.73(dd、J=12.5、3.5Hz、2H)2.18(s、3H)3.70−3.82(m、1H)6.27(d、J=8.6Hz、1H)7.18(dd、J=11.8,2.4Hz、1H)7.89(d、J=2.4Hz、1H)。
−LC/MS(方法C):保持時間=3.68分。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO−d6、δppm):0.98(s、6H)1.12(s、6H)1.30(t、J=12.0Hz、2H)1.96(d、J=11.2Hz、2H)2.17(s、3H)3.70−3.87(m、1H)7.06(t、J=7.6Hz、1H)7.26(d、J=8.1Hz、1H)7.34(d、J=6.6Hz、1H)7.42(t、J=7.8Hz、1H)7.50−7.68(m、5H)7.73(t、J=7.9Hz、1H)7.89(t、J=7.6Hz、1H)8.10(d、J=2.0Hz、1H)8.11−8.17(m、2H)8.19(d、J=8.3Hz、1H)8.54−8.66(m、2H)9.15(d、J=2.2Hz、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=0.89;m/z=583[M+H]+。
−LC/MS(方法C):保持時間=6.22分。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO−d6、δppm):1.24−1.37(m、2H)1.39(s、9H)1.88−1.98(m、2H)2.89−3.07(m、2H)3.56−3.68(m、1H)3.75(d、J=12.7Hz、2H)6.68−6.80(m、J=10.3Hz、1H)6.98(d、J=1.5Hz、1H)7.02(t、J=8.1Hz、1H)7.25(d、J=8.3Hz、1H)7.30(d、J=6.8Hz、1H)7.33(広いs、1H)7.36−7.48(m、2H)7.49−7.55(m、1H)7.55−7.63(m、1H)7.73(t、J=7.6Hz、1H)7.89(t、J=7.7Hz、1H)7.93(d、J=8.3Hz、1H)8.01(広いs、1H)8.14(d、J=7.8Hz、1H)8.19(d、J=8.3Hz、1H)8.59(d、J=8.1Hz、1H)8.62(d、J=1.7Hz、1H)9.15(d、J=2.2Hz、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=1.21;m/z=612[M+H]+;m/z=610[M+H]+。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO−d6、δppm):1.53−1.73(m、2H)2.12(d、J=13.4Hz、2H)2.81−3.05(m、2H)3.23(d、J=13.2Hz、2H)3.73(t、J=10.0Hz、1H)6.79(d、J=8.3Hz、1H)6.96−7.10(m、2H)7.20−7.49(m、5H)7.51−7.68(m、2H)7.87(t、J=7.2Hz、1H)7.97(d、J=8.3Hz、1H)8.04(t、J=7.7Hz、1H)8.10(広いs、1H)8.28(d、J=8.3Hz、1H)8.34(d、J=8.3Hz、1H)8.84(広いs、1H)8.97(広いs、2H)9.36(s、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法C):保持時間Tr(分)=3.35;m/z=512[M+H]+;m/z=510[M+H]+。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=1.32;m/z=547[M+H]+。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、δppm、DMSO−d6):1.11(s、6H)1.69−1.76(m、2H)3.20−3.26(m、2H)4.28(s、1H)6.73(d、J=8.8Hz、1H)6.88(s、1H)7.11(td、J=7.8、0.7Hz、1H)7.23(dd、J=6.6、1.5Hz、1H)7.31(d、J=8.1Hz、1H)7.44(td、J=8.3、1.0Hz、1H)7.51(d、J=8.1Hz、1H)7.55−7.63(m、2H)8.07(d、J=8.6Hz、1H)8.28(dd、J=8.1.0.7Hz、1H)8.35(dd、J=7.8、2.2Hz、1H)9.03(dd、J=2.1、0.9Hz、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=1.09;m/z=491[M+H]+。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、δppm、DMSO−d6):1.10(s、6H)1.66−1.74(m、2H)3.15−3.22(m、2H)4.26(s、1H)6.73(dd、J=8.2、2.1Hz、1H)6.85(d、J=2.0Hz、1H)7.11(ddd、J=8.1,6.8、1.0Hz、1H)7.23(t、J=4.2Hz、1H)7.32(d、J=7.8Hz、1H)7.43(ddd、J=8.3、6.8、1.0Hz、1H)7.48(d、J=8.3Hz、1H)7.58(d、J=4.2Hz、2H)7.66(広いs、1H)7.90(d、J=8.3Hz、1H)7.95(広いs、1H)8.28(dd、J=8.1,0.7Hz、1H)8.35(dd、J=7.8、2.0Hz、1H)8.38(t、J=5.0Hz、1H)9.03(dd、J=2.2、1.0Hz、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法B):保持時間Tr(分)=4.36;m/z=490[M+H]+;488[M−H]−。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、δppm、DMSO−d6):1.42−1.54(m、2H)1.60(s、9H)1.92−2.01(m、2H)3.36−3.45(m、2H)3.65−3.76(m、1H)3.78−3.86(m、2H)6.78(dd、J=8.6,2.0Hz、1H)7.07(d、J=2.0Hz、1H)7.11(ddd、J=8.1、5.4,2.6Hz、1H)7.23(dd、J=6.8、1.2Hz、1H)7.31(d、J=8.1Hz、1H)7.40−7.47(m、2H)7.51−7.61(m、2H)7.92(d、J=7.8Hz、1H)8.06(d、J=8.6Hz、1H)8.28(dd、J=8.1、0.7Hz、1H)8.33(dd、J=8.1、2.2Hz、1H)9.01(dd、J=2.1、0.9Hz、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=1.34;m/z=545[M+H]+。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、δppm、DMSO−d6):1.38−1.49(m、2H)1.90−1.98(m、2H)3.36−3.46(m、2H)3.61(広いs、1H)3.77−3.86(m、2H)6.67(d、J=7.8Hz、1H)6.87(s、1H)7.09(ddd、J=8.0、5.1,3.1Hz、1H)7.21(dd、J=6.8、1.2Hz、1H)7.31(d、J=7.8Hz、1H)7.41−7.45(m、2H)7.50−7.60(m、2H)8.11(d、J=8.3Hz、1H)8.28(dd、J=7.8、0.5Hz、1H)8.34(dd、J=8.1,2.2Hz、1H)9.02(dd、J=2.2、0.7Hz、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=1.11;m/z=489[M+H]+;487[M+H]−。
−融点(ビュッヒ融点B−545)=256℃。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、δppm、DMSO−d6):1.37−1.47(m、2H)1.89−1.97(m、2H)3.37−3.44(m、2H)3.57−3.67(m、1H)3.76−3.83(m、2H)6.73(dd、J=8.3、2.0Hz、1H)6.95(d、J=1.7Hz、1H)7.07−7.13(m、1H)7.22(dd、J=7.1、1.0Hz、1H)7.30(広いs、1H)7.32(d、J=7.8Hz、1H)7.417.45(m、2H)7.50−7.61(m、2H)7.92(d、J=8.3Hz、1H)8.00(広いs、1H)8.28(dd、J=8.1、0.7Hz、1H)8.34(dd、J=8.1、2.2Hz、1H)8.58(d、J=7.8Hz、1H)9.02(dd、J=2.2、1.0Hz、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=1.05;m/z=488[M+H]+;486[M−H]−。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、δppm、DMSO−d6):0.95(s、6H)1.13(s、6H)1.32(t、J=11.0Hz、2H)1.59(s、9H)1.99(d、J=11.7Hz、2H)2.16(s、3H)3.77(広いs、1H)6.85(dd、J=8.4、1.6Hz、1H)7.05(s、1H)7.12(td、J=8.1、1.0Hz、1H)7.24(dd、J=7.2、0.9Hz、1H)7.31(d、J=7.8Hz、1H)7.44(ddd、J=8.3、7.2、1.1Hz、1H)7.54−7.61(m、2H)7.67(dd、J=8.3、0.7Hz、1H)7.74(d、J=7.1Hz、1H)8.06(d、J=8.3Hz、1H)8.28(dd、J=7.8:0.7Hz、1H)8.34(dd、J=8.1、2.2Hz、1H)9.02(dd、J=2.1、0.9Hz、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法B):保持時間Tr(分)=4.30;m/z=614[M+H]+。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、δppm、DMSO−d6):1.22(広いs、6H)1.36(広いs、6H)1.70(広いs、2H)2.09−2.22(m、2H)2.56(広いs、3H)3.97(広いs、1H)6.80(d、J=8.1Hz、1H)7.08−7.14(m、2H)7.23(dd、J=7.1、0.7Hz、1H)7.32(d、J=8.1Hz、1H)7.44(td、J=8.6、1.0Hz、1H)7.55−7.61(m、2H)7.68(d、J=8.3Hz、1H)8.12(d、J=8.6Hz、1H)8.28(dd、J=7.8、0.7Hz、1H)8.35(d、J=8.1,2.2Hz、1H)9.02(dd、J=2.1,0.9Hz、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法B):保持時間Tr(分)=3.66;m/z=558[M+H]+;556[M+H]−。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、δppm、DMSO−d6):0.94(s、6H)1.11(s、6H)1.26(t、J=11.4Hz、2H)1.91−1.99(m、2H)2.15(s、3H)3.67(広いs、1H)6.78(dd、J=8.2、1.8Hz、1H)6.95(d、J=2.0Hz、1H)7.11(td、J=7.8、0.7Hz、1H)7.23(dd、J=7.2、0.9Hz、1H)7.29(広いs、1H)7.31(d、J=7.8Hz、1H)7.44(ddd、J=8.4、7.3、0.9Hz、1H)7.53−7.61(m、2H)7.65(dd、J=8.6、0.7Hz、1H)7.92(d、J=8.6Hz、1H)7.97(広いs、1H)8.28(dd、J=8.1、0.7Hz、1H)8.35(dd、J=8.1、2.2Hz、1H)8.36(広いs、1H)9.02(dd、J=2.1、0.9Hz、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=0.84;m/z=557[M+H]+;555[M−H]−。
−シリカゲルでのTLC:Rf=0.20(酢酸エチル/シクロヘキサン50/50)。
−1HNMRスペクトラム(400MHz、DMSO−d6、δppm):1.20−1.47(m、4H)1.75−1.89(m、4H)3.32−3.45(m、2H)4.54(d、J=4.4Hz、1H)6.23(d、J=8.1Hz、1H)7.30(dd、J=12.1、2.3Hz、1H)7.85(d、J=2.4Hz、1H)。
−LC/MS(方法C):保持時間=4.92分。
−LC/MS(方法C):保持時間=4.84分。
−LC/MS(方法C):保持時間Tr(分)=5.51分。
−シリカゲルでのTLC:Rf=0.6(ジクロロメタン/7Mアンモニア/メタノール90/10)。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO−d6、δppm):1.34−1.58(m、4H)1.91(d、J=12.2Hz、2H)2.05(d、J=10.8Hz、2H)3.24−3.29(m、2H)3.493.61(m、1H)4.68−4.79(m、1H)7.06(t、J=8.1Hz、1H)7.27(d、J=7.8Hz、1H)7.34(d、J=7.3Hz、1H)7.38−7.48(m、2H)7.49−7.66(m、4H)7.74(t、J=7.3Hz、1H)7.90(td、J=7.7、1.2Hz、1H)8.01(d、J=2.0Hz、1H)8.10−8.23(m、3H)8.62(d、J=2.0Hz、1H)8.80(d、J=7.8Hz、1H)9.15(d、J=2.4Hz、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS方法A):保持時間Tr(分)=0.88;[M+H]+=585。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO−d6)δppm3.55(dq、J=26.0、5.0、5.0Hz、2H)4.57(dd、J=47.4、5.0Hz、2H)6.91(広いs、1H)7.33(dd、J=12.0,2.2Hz、1H)7.90(d、J=2.4Hz、1H)。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO−d6、δppm):3.62(dq、J=27.9、5.0Hz、2H)4.63(dt、J=47.7、5.0Hz、2H)7.06(t、J=7.5Hz、1H)7.25(d、J=8.1Hz、1H)7.33(dd、J=6.4,2.0Hz、1H)7.41(t、J=7.1Hz、1H)7.50(d、J=8.1Hz、1H)7.54−7.65(m、4H)7.74(t、J=7.6Hz、1H)7.89(t、J=7.7Hz、1H)8.08(d、J=2.0Hz、1H)8.11−8.22(m、3H)8.62(d、J=1.7Hz、1H)8.97(t、J=5.0Hz、1H)9.15(d、J=2.2Hz、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS方法A):保持時間Tr(分)=1.10;[M+H]+=476。
−旋光度:α589 20=+30°±1.10(C=メタノール中0.26%)。
−分析HPLC(キラルパックT304 20μmカラム;6×250mm;1mL/分で90/10/0.1ヘプタン/エタノール/TFA):保持時間=23分。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO−d6+TFA、δppm):1.23−1.39(m、4H)1.43−1.54(m、1H)1.56−1.70(m、2H)1.76−1.88(m、1H)1.98−2.09(m、1H)3.25−3.36(m、1H)3.42−3.60(m、2H)6.75(dd、J=8.3,2.0Hz、1H)6.98(d、J=1.7Hz、1H)7.22−7.29(m、1H)7.52−7.63(m、3H)7.69(d、J=8.1Hz、1H)7.71−7.79(m、2H)7.82−7.91(m、2H)7.96(d、J=8.3Hz、1H)8.04(dd、J=9.0、4.4Hz、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=0.94;[M+H]+=548;[M−H]−=546。
−旋光度:α589 20=−18°±0.9°(C=メタノール中0.3%)。
−分析HPLC(キラルパックT304 20μmカラム;6×250mm;1mL/分で90/10/0.1ヘプタン/エタノール/TFA):保持時間=42.5分。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO−d6、δppm):1.17−1.35(m、4H)1.44(広いs、1H)1.51−1.69(m、2H)1.72−1.87(m、1H)2.02(d、J=10.3Hz、1H)3.20−3.28(マスクされている、1H)3.37−3.60(m、2H)4.38(t、J=4.4Hz、1H)6.67(dd、J=8.3、2.0Hz、1H)6.91(d、J=2.0Hz、1H)7.08−7.21(m、2H)7.25(brs、1H)7.41−7.47(m、2H)7.52−7.69(m、5H)7.90(d、J=8.6Hz、1H)7.97(brs、1H)8.56(d、J=8.6Hz、1H)8.62(dd、J=19.8、8.6Hz、1H)13.09(brs、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=0.94;[M+H]+=548;[M−H]−=546。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO−d6、δppm):3.02(t、J=7.1Hz、2H)3.57(q、J=6.8Hz、2H)6.94(広いs、1H)7.15−7.27(m、2H)7.33(d、J=7.8Hz、1H)7.71(td、J=7.6、1.8Hz、1H)7.86(d、J=2.4Hz、1H)8.51(d、J=4.9Hz、1H)。
−LC/MS(方法C):保持時間=4.55分。
−シリカゲルでのTLC:Rf=0.21(ジクロロメタン/エタノール95/5)。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO−d6)δppm3.08(t、J=6.6Hz、2H)3.64(q、J=5.8Hz、2H)7.06(t、J=7.6Hz、1H)7.19(dd、J=6.2、5.0Hz、1H)7.26(d、J=7.8Hz、1H)7.34(d、J=7.3Hz、2H)7.42(t、J=7.7Hz、1H)7.467.65(m、5H)7.65−7.78(m、2H)7.89(t、J=7.5Hz、1H)8.04(s、1H)8.078.17(m、2H)8.19(d、J=8.6Hz、1H)8.45(d、J=4.4Hz、1H)8.63(s、1H)8.84(brs、1H)9.16(s、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法B):保持時間Tr(分)=3.83;m/z=535[M+H]+。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、δppm、DMSO−d6):1.60(s、9H)3.59(dq、J=28.4、5.4Hz、2H)4.64(dt、J=47.9、4.9Hz、2H)6.84(dd、J=8.6、2.0Hz、1H)7.06(d、J=2.0Hz、1H)7.11(t、J=6.6Hz、1H)7.23(dd、J=6.7、1.3Hz、1H)7.31(d、J=8.1Hz、1H)7.43(t、J=7.3Hz、1H)7.51(d、J=7.8Hz、1H)7.54−7.63(m、2H)8.07(d、J=8.6Hz、1H)8.12(t、J=5.7Hz、1H)8.28(d、J=7.8Hz、1H)8.34(dd、J=8.1,2.0Hz、1H)9.02(d、J=2.0Hz、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=1.32;m/z=507[M+H]+。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、δppm、DMSO−d6):3.45−3.63(m、2H)4.62(dt、J=47.9、4.6Hz、2H)6.70−6.84(m、1H)6.96(s、1H)7.10(t、J=7.6Hz、1H)7.22(dd、J=7.5、0.9Hz、1H)7.31(d、J=8.1Hz、1H)7.407.46(m、1H)7.51(d、J=8.6Hz、1H)7.54−7.63(m、2H)8.10(d、J=8.6Hz、1H)8.28(d、J=7.8Hz、1H)8.35(dd、J=8.1、2.0Hz、1H)9.03(d、J=2.2Hz、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法B):保持時間Tr(分)=4.76;m/z=451[M+H]+;449[M+H]−。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、δppm、DMSO−d6):3.50(dq、J=27.9、5.4Hz、2H)4.60(dt、J=47.9、4.9Hz、2H)6.79(dd、J=8.1、1.7Hz、1H)6.96(d、J=1.5Hz、1H)7.10(td、J=7.3、1.0Hz、1H)7.20−7.25(m、1H)7.31(d、J=8.3Hz、1H)7.35(広いs、1H)7.40−7.51(m、2H)7.55−7.59(m、2H)7.93(d、J=8.3Hz、1H)8.02(広いs、1H)8.28(d、J=7.8Hz、1H)8.34(dd、J=7.8、2.4Hz、1H)8.66(t、J=5.6Hz、1H)9.02(d、J=2.0Hz、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=1.06;m/z=450[M+H]+;448[M−H]−。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、δppm、DMSO−d6):1.60(s、9H)1.62−1.67(m、2H)1.86−1.93(m、2H)2.01−2.12(m、4H)2.17(s、3H)3.07(s、2H)3.65−3.72(m、1H)6.74−6.80(m、2H)7.11(td、J=7.8、1.2Hz、1H)7.23(dd、J=4.4,3.7Hz、1H)7.30(d、J=8.1Hz、1H)7.40−7.46(m、1H)7.48(d、J=8.1Hz、1H)7.56−7.60(m、2H)8.05(d、J=9.0Hz、1H)8.28(dd、J=7.8、0.7Hz、1H)8.34(m、J=7.8、2.0Hz、1H)8.44(d、J=6.6Hz、1H)9.02(dd、J=2.2、1.0Hz、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法B):保持時間Tr(分)=4.30;m/z=584[M+H]+。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、δppm、DMSO−d6):2.05−2.14(m、2H)2.19−2.44(m、6H)2.70(d、J=4.9Hz、3H)3.80−3.95(m、3H)6.85(dd、J=8.6、2.0Hz、1H)6.93(d、J=1.7Hz、1H)7.12(t、J=7.5Hz、1H)7.24(dd、J=6.8、1.0Hz、1H)7.31(d、J=8.1Hz、1H)7.43(t、J=7.8Hz、1H)7.49−7.66(m、3H)8.14(d、J=8.8Hz、1H)8.29(d、J=7.6Hz、1H)8.33(dd、J=7.8、2.2Hz、1H)8.72(d、J=6.6Hz、1H)9.01(d、J=2.1Hz、1H)9.70(広いs、1H)13.04(広いs、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=0.87;m/z=528[M+H]+;526[M+H]−。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、δppm、DMSO−d6):1.61(d、J=14.2Hz、2H)1.86−2.09(m、6H)2.16(s、3H)3.04(s、2H)3.53−3.66(m、1H)6.66(d、J=2.0Hz、1H)6.71(dd、J=8.1、2.0Hz、1H)7.10(ddd、J=8.1、6.5、1.7Hz、1H)7.22(dd、J=6.1,2.2Hz、1H)7.31(d、J=8.1Hz、1H)7.39−7.49(m、2H)7.53−7.59(m、2H)7.93(d、J=8.3Hz、1H)8.28(dd、J=7.8,0.7Hz、1H)8.34(dd、J=8.1、2.2Hz、1H)9.02(dd、J=2.1、0.9Hz、1H)9.08(d、J=7.3Hz、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=0.80;m/z=527[M+H]+。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=1.10;m/z=427[M+H]+。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO−d6、δppm):1.37−1.52(m、2H)1.95(d、J=15.2Hz、2H)3.37−3.46(m、2H)3.65−3.78(m、1H)3.78−3.89(m、2H)7.17(広いs、1H)7.23(t、J=7.6Hz、1H)7.36−7.53(m、3H)7.54−7.73(m、5H)7.85(広いs、1H)8.00(d、J=2.0Hz、1H)8.21(brs、1H)8.74(広いs、1H)8.88(d、J=7.8Hz、1H)13.14(広いs、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=0.91;m/z=521[M+H]+;m/z=519[M−H]−。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO−d6、δppm):1.32−1.46(m、2H)1.88(d、J=11.2Hz、2H)3.47(td、J=11.2.2.2Hz、2H)3.66−3.77(m、1H)3.82(dt、J=11.7、3.6Hz、2H)6.82(s、1H)7.45(広いs、1H)8.07(広いs、1H)8.41(s、1H)8.86(d、J=8.1Hz、1H)。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO−d6、δppm):1.32−1.46(m、2H)1.88(d、J=11.2Hz、2H)3.47(td、J=11.2,2.2Hz、2H)3.66−3.77(m、1H)3.82(dt、J=11.7、3.6Hz、2H)6.82(s、1H)7.45(広いs、1H)8.07(広いs、1H)8.41(s、1H)8.86(d、J=8.1Hz、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=0.95;m/z=514[M+H]+;m/z=512[M−H]−。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO−d6、δppm):1.62(d、J=13.4Hz、2H)1.88−2.11(m、6H)2.16(s、3H)3.04(広いs、2H)3.61(q、J=6.5Hz、1H)6.69(s、1H)6.74(dd、J=8.4、1.3Hz、1H)7.02(t、J=7.5Hz、1H)7.24(d、J=8.1Hz、1H)7.29(d、J=6.6Hz、1H)7.33(広いs、1H)7.39(t、J=7.6Hz、1H)7.47(d、J=8.1Hz、1H)7.51−7.63(m、2H)7.73(t、J=7.5Hz、1H)7.88(t、J=7.7Hz、1H)7.95(d、J=8.3Hz、1H)8.00(広いs、1H)8.13(d、J=7.8Hz、1H)8.19(d、J=8.3Hz、1H)8.62(d、J=1.7Hz、1H)9.09(d、J=7.1Hz、1H)9.15(d、J=2.0Hz、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=0.82;m/z=552[M+H]+−。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO−d6、δppm):1.14(s、6H)3.16(d、J=5.9Hz、2H)4.67(s、1H)6.21(広いs、1H)7.36(dd、J=12.0,2.4Hz、1H)7.86(d、J=2.4Hz、1H)。
−LC/MS(方法C):保持時間=5.39分。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO−d6、δppm):1.18(s、6H)3.16(d、J=5.6Hz、2H)4.58(s、1H)7.05(t、J=7.6Hz、1H)7.26(d、J=8.1Hz、1H)7.33(dd、J=7.1、1.2Hz、1H)7.41(t、J=7.7Hz、1H)7.48(d、J=8.1Hz、1H)7.51(広いs、1H)7.54−7.63(m、3H)7.74(t、J=7.6Hz、1H)7.89(ddd、J=8.4、7.0、1.5Hz、1H)8.00(d、J=2.0Hz、1H)8.11(広いs、1H)8.14(dd、J=8.4、0.9Hz、1H)8.19(d、J=8.6Hz、1H)8.62(d、J=2.2Hz、1H)8.97(t、J=5.7Hz、1H)9.15(d、J=2.2Hz、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=1.08;m/z=502[M+H]+−。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO−d6+TFA、δppm):1.37−1.68(m、4H)1.98(d、J=10.3Hz、2H)2.09(d、J=10.3Hz、2H)2.86(s、6H)3.48−3.58(m、1H)4.18(s、2H)4.79−5.10(m、1H)6.80(dd、J=8.3、1.7Hz、1H)6.99(d、J=1.7Hz、1H)7.15−7.35(m、1H)7.47−7.63(m、3H)7.66−7.81(m、3H)7.83(dd、J=7.6、1.5Hz、1H)7.88(dd、J=8.4、2.3Hz、1H)7.99(d、J=8.3Hz、1H)8.04(dd、J=8.9,4.5Hz、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=0.73;m/z=619[M+H]+;617[M+H]−。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、δppm、DMSO−d6):1.73(5重線、J=6.4Hz、2H)3.15−3.22(m、2H)3.46−3.54(m、2H)4.49(t、J=5.1Hz、1H)6.74(dd、J=8.4、1.8Hz、1H)6.85(d、J=1.0Hz、1H)7.05−7.11(m、1H)7.14(dd、J=5.7,2.1Hz、1H)7.27(広いs、1H)7.33−7.55(m、6H)7.91(d、J=8.3Hz、1H)7.97(広いs、1H)8.24(s、1H)8.30(d、J=2.4Hz、1H)8.44(t、J=5.3Hz、1H)10.22(広いs、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=0.61;m/z=453[M+H]+;451[M+H]−。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO−d6)δppm1.09−1.42(m、4H)1.79(dd、J=13.1、2.8Hz、2H)1.91(dd、J=12.8、2.6Hz、2H)3.38−3.52(m、2H)4.56(d、J=3.9Hz、1H)6.73(s、1H)7.41(広いs、1H)8.03(広いs、1H)8.38(s、1H)8.76(d、J=7.8Hz、1H)。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO−d6)δppm1.26−1.39(m、4H)1.76−1.86(m、2H)1.97−2.07(m、2H)3.44−3.56(m、2H)4.52(d、J=4.2Hz、1H)6.97(s、1H)7.04(t、J=7.5Hz、1H)7.21(d、J=7.8Hz、1H)7.32(d、J=7.3Hz、1H)7.41(t、J=7.6Hz、1H)7.47(広いs、1H)7.61(t、J=8.3Hz、1H)7.70−7.79(m、2H)7.80−7.93(m、2H)8.10(広いs、1H)8.14(d、J=8.1Hz、1H)8.19(d、J=8.6Hz、1H)8.62(d、J=1.7Hz、1H)8.78(s、1H)8.96(d、J=8.1Hz、1H)9.14(d、J=2.2Hz、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=0.83;m/z=526[M+H]+。
−シリカゲルでのTLC:Rf=0.25(ジクロロメタン/アセトニトリル9/1)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法C):保持時間Tr(分)=4.47;m/z=441[M+H]+。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法C):保持時間Tr(分)=5.59;m/z=534[M+H]+。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、DMSO−d6)δppm1.19−1.36(m、4H)1.71−1.86(m、2H)1.94−2.07(m、2H)3.38−3.53(m、2H)4.49(d、J=3.9Hz、1H)7.10−7.19(m、1H)7.22(t、J=7.6Hz、1H)7.42(d、J=8.1Hz、1H)7.48(t、J=7.7Hz、1H)7.51−7.60(m、4H)7.62(t、J=7.7Hz、1H)7.66−7.71(m、1H)7.73(広いs、1H)7.96(d、J=2.0Hz、1H)8.13(広いs、1H)8.71(d、J=8.3Hz、1H)8.75(d、J=7.8Hz、1H)13.09(広いs、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=0.84;m/z=535[M+H]+;m/z=533[M−H]−。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法B):保持時間Tr(分)=3.42;MH+=248+。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=0.11;MH+=114+。
−1H NMRスペクトラム(400MHz、δppm、DMSO−d6):1.31−1.59(m、5H)2.04(dd、J=12.3、7.5Hz、1H)3.64(td、J=7.1、2.9Hz、1H)4.40(d、J=4.6Hz、1H)4.60(t、J=4.5Hz、1H)6.81(dd、J=8.2、1.8Hz、1H)6.85(d、J=1.7Hz、1H)7.03(t、J=7.6Hz、1H)7.25(d、J=8.1Hz、1H)7.30(dd、J=6.1、2.0Hz、1H)7.33(広いs、1H)7.41(t、J=8.1Hz、1H)7.50(d、J=8.1Hz、1H)7.54−7.64(m、2H)7.73(t、J=7.5Hz、1H)7.89(ddd、J=8.3,7.0、1.3Hz、1H)7.93(d、J=8.3Hz、1H)8.00(広いs、1H)8.14(d、J=7.6Hz、1H)8.19(d、J=8.3Hz、1H)8.45(d、J=7.3Hz、1H)8.63(d、J=2.0Hz、1H)9.16(d、J=2.0Hz、1H)。
−質量スペクトラム(LC/MS;方法A):保持時間Tr(分)=1.12;MH+=525+。
下記の処方に相当する錠剤を調製した。
実施例12の生成物0.2g
最終重量1gの錠剤用の賦形剤(賦形剤の詳細:ラクトース、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウム)。
下記の処方に相当する錠剤を調製した。
実施例7の生成物0.2g
最終重量1gの錠剤用の賦形剤(賦形剤の詳細:ラクトース、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウム)。
1)生化学活性
前記化合物の生化学活性は、特に、下記の「Hsp82/ATPase」試験によって評価することができる。
A:IC50<1μM
B:1μM<IC50<10μM。
化合物細胞活性は特に、下記に記載の表現型「SKBr3/HER2」細胞試験によって評価することができる。
A:IC50<1μM
B:1μM<IC50<10μM。
Claims (29)
- 下記式(I)の生成物
Hetは、下記に記載の同一でも異なっていても良い1以上の基R1またはR′1で置換されていても良い、N、OまたはSから選択される1から4個のヘテロ原子を含む5から11個の環員を有する単環式または二環式、芳香族または部分不飽和複素環(ジヒドロまたはテトラヒドロ型)を表し、
Rは、
R1および/またはR′1は、同一でも異なっていても良く、H、ハロゲン、CF3、ニトロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、フェニルアルコキシ、アルキルチオ、遊離型またはアルキル基でエステル化されたカルボキシル、カルボキサミド、CO−NH(アルキル)、CON(アルキル)2、NH−CO−アルキル、スルホンアミド、NH−SO2−アルキル、S(O)2−NHアルキルおよびS(O2)−N(アルキル)2からなる群のものであり、前記アルキル、アルコキシおよびアルキルチオ基自体が同一でも異なっていても良いハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される1以上の基で置換されていても良く;
W1、W2およびW3は独立に、CHまたはNを表し;
Xは、酸素もしくは硫黄原子またはNR2、C(O)、S(O)もしくはS(O)2基を表し;
Zは、水素原子もしくはハロゲン原子または−O−R2基もしくは−NH−R2基を表し;
R2は、水素原子もしくはC1−C6アルキル基、またはC3−C8シクロアルキル基または単環式もしくは二環式であるC3−C10複素環アルキル基を表し;これらのアルキル、シクロアルキルおよび複素環アルキル基は、
−−O−PO3H2、O−PO3Na2、−O−SO3H2、−O−SO3Na2、−O−CH2−PO3H2、−O−CH2−PO3Na2、O−CO−アラニン、O−CO−セリン、O−CO−リジン、O−CO−アルギニン、O−CO−グリシン−リジン、−O−CO−アラニン−リジン;
−ハロゲン、ヒドロキシル;メルカプト;アミノ;カルボキサミド(CONH2);カルボキシル;
−アジリジノなどの複素環アルキル;アゼチジノ;オキセタノ;テトラヒドロフラノ;ピペリジノ;テトラヒドロピラノ;ピペラジノ;アルキルピペラジノ;ピロリジノ;モルホリノ;ホモピペリジノ;ホモピペラジノ;キヌクリジノ、シクロアルキル、ヘテロアリール;アルキル基でエステル化されたカルボキシ;CO−NH(アルキル);−O−CO−アルキル、−NH−CO−アルキル;アルキル;アルコキシ;ヒドロキシアルコキシ;アルキルチオ;アルキルアミノ;ジアルキルアミノ(これらの全ての基において、前記アルキル、アルコキシおよびアルキルチオ基はそれ自体がヒドロキシル、メルカプト、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CO2アルキル、NHCO2アルキル;アゼチジノ、オキセタノ、ピロリジノ、テトラヒドロフラノ、ピペリジノ、テトラヒドロピラノ、ピペラジノ、モルホリノ、ホモピペリジノ、ホモピペラジノまたはキヌクリジノ基で置換されていても良く;これらの全ての基において、前記全ての環状、シクロアルキル、複素環アルキルおよびヘテロアリール基がそれ自体、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、CH2OH;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CO2アルキルまたはNHCO2アルキル基から選択される同一でも異なっていても良い1以上の基で置換されていても良い。)
の基から選択される同一でも異なっていても良い1以上の基で置換されていても良く;
前記式(I)の生成物は、あらゆる可能な互変異体および異性体の形態、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマー、さらには式(I)の生成物の無機および有機酸との付加塩または無機および有機塩基との付加塩ならびに式(I)の生成物のプロドラッグとしても存在する。]。 - Hetが
R′3およびR3が、一方が水素原子を表し、ならびに他方がR1およびR′1の要素から選択されるようになっており;
R1および/またはR′1が同一でも異なっていても良く、H、ハロゲン、CF3、ニトロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、フェニルアルコキシ、アルキルチオ、遊離型もしくはアルキル基でエステル化されたカルボキシル、カルボキサミド、CO−NH(アルキル)、CON(アルキル)2、NH−CO−アルキル、スルホンアミド、NH−SO2−アルキル、S(O)2−NHアルキルおよびS(O2)−N(アルキル)2からなる群からのものであり、前記アルキル、アルコキシおよびアルキルチオ基がいずれも、それ自体、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される同一でも異なっていても良い1以上の基で置換されていても良く;
前記式(I)の生成物の置換基Rが上記もしくは下記で定義の要素から選択され、
前記式(I)の生成物が、あらゆる可能な互変異体および異性体の形態、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマー、さらには式(I)の生成物の無機および有機酸との付加塩または無機および有機塩基との付加塩ならびに式(I)の生成物のプロドラッグとしても存在する、他の請求項のいずれか一項に定義される式(I)の生成物。 - Hetが、
R′3およびR3が、一方が水素原子を表し、ならびに他方が基−NH2:−CN、−CH2−OH、−CF3、−OH、−O−CH2−フェニル、−O−CH3、−CO−NH2から選択されるようになっており;
R1および/またはR′1が、H、ハロゲン、CF3、ニトロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アルキルチオ(メチルチオ)、遊離型もしくはアルキル基でエステル化されたカルボキシル、カルボキサミド、CO−NH(アルキル)およびCON(アルキル)2、NH−CO−アルキル、スルホンアミド、NH−SO2−アルキル、S(O)2−NH(アルキル)およびS(O)2−N(アルキル)2からなる群のものであり、前記アルキル、アルコキシおよびアルキルチオ基がいずれも、それ自体、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される同一でも異なっていても良い1以上の基で置換されていても良く;
前記式(I)の生成物の置換基Rが上記もしくは下記で定義の要素から選択され、
前記式(I)の生成物が、あらゆる可能な互変異体および異性体の形態、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマー、さらには式(I)の生成物の無機および有機酸との付加塩または無機および有機塩基との付加塩ならびに式(I)の生成物のプロドラッグとしても存在する、他の請求項のいずれか一項に定義される式(I)の生成物。 - Hetが、
R′3およびR3が、一方が水素原子を表し、ならびに他方が基−NH2;−CN、−CH2−OH、−CF3、−OH、−O−CH2−フェニル、−O−CH3および−CO−NH2から選択されるようになっており;
Rが、
R1および/またはR′1が同一でも異なっていても良く、H、ハロゲン、CF3、ニトロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、−O−CH2−フェニル、アルキルチオ、遊離型もしくはアルキル基でエステル化されたカルボキシル、カルボキサミド、CO−NH(アルキル)、CON(アルキル)2、NH−CO−アルキル、スルホンアミド、NH−SO2−アルキル、S(O)2−NHアルキル、S(O2)−N(アルキル)2からなる群中のものであり、前記アルキル、アルコキシおよびアルキルチオ基がいずれも、それ自体、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される同一でも異なっていても良い1以上の基で置換されていても良く;
W1、W2およびW3が独立に、CHまたはNを表し;
Xが、酸素もしくは硫黄原子、またはNR2、C(O)、S(O)もしくはS(O)2基を表し;
Zが、水素原子もしくはハロゲン原子または−O−R2基もしくは−NH−R2基を表し、
R2が、水素原子もしくはC1−C6アルキル基、または単環式もしくは二環式であるC3−C8シクロアルキル基もしくはC3−C10複素環アルキル基を表し;これらのアルキル、シクロアルキルおよび複素環アルキル基が、ハロゲン、ヒドロキシル;メルカプト;アミノ;カルボキサミド(CONH2);カルボキシル;ピペリジニルまたはピロリジニルなどの複素環アルキル;シクロアルキル;フラニル、ピリジル、ピラゾリル、オキサゾリルまたはイミダゾリルなどのヘテロアリール;アルキル基でエステル化されたカルボキシル;CO−NH(アルキル);−O−CO−アルキル、−NH−CO−アルキル;アルキル;アルコキシ;ヒドロキシアルコキシ;アルキルチオ;アルキルアミノ;ジアルキルアミノ(これらの全ての基において、前記アルキル、アルコキシおよびアルキルチオ基は、それ自体、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CO2アルキル、NHCO2アルキル;アゼチジノ、オキセタノ、ピロリジノ、テトラヒドロフラノ、ピペリジノ、テトラヒドロピラノ、ピペラジノ、モルホリノ、ホモピペリジノ、ホモピペラジノまたはキヌクリジノ基で置換されていても良く;これらの全ての基において、前記環状、シクロアルキル、複素環アルキルおよびヘテロアリール基はいずれも、それ自体、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、CH2OH;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CO2アルキルまたはNHCO2アルキル基から選択される同一でも異なっていても良い1以上の基で置換されていても良い。)の基から選択される同一でも異なっていても良い1以上の基で置換されていても良く、
前記式(I)の生成物が、あらゆる可能な互変異体および異性体の形態、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマー、さらには式(I)の生成物の無機および有機酸との付加塩または無機および有機塩基との付加塩ならびに式(I)の生成物のプロドラッグとしても存在する、請求項のいずれか一項に定義される式(I)の生成物。 - Hetが、
Rが、
R1が、H、F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、CH3、OH、OCH3、OCF3、CO2Me、CONH2、CONHMe、CONH−(CH2)3−OMe、CONH−(CH2)3−N(Me)2、NHC(O)Me、SO2NH2およびSO2N(Me)2からなる群のものであり;
R′1が、H、CONH2、CONHMeおよびOMeからなる群のものであり;
R″1が、F、Cl、OH、OMe、CN、O−(CH2)3−OMeおよびO−(CH2)3−N(Me)2からなる群のものであり;
W1およびW2がCHを表すか、一方がCHを表し、ならびに他方がNを表し;
Yが、OH、O−PO3H2、O−PO3Na2、O−SO3H2、O−SO3Na2、O−CH2−PO3H2、O−CH2−PO3Na2、O−CO−CH2−CO2tBu、O−CO−CH2−NH2またはO−CO−グリシン、O−CO−CH2−N(Me)2、O−CO−CH2−NHMe、O−CO−アラニン、O−CO−セリン、O−CO−リジン、O−CO−アルギニン、O−CO−グリシン−リジン、O−CO−アラニン−リジンを表し;
nが2または3を表し;
前記式(I)の生成物が、あらゆる可能な異性体の形態、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマー、さらには式(I)の生成物の無機および有機酸との付加塩または無機および有機塩基との付加塩としても存在する、他の請求項のいずれか一項に定義される式(I)の生成物。 - Hetが、
R1が、H、F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、CH3、OH、OCH3、OCF3、CO2Me、CONH2、CONHMe、CONH−(CH2)3−OMe、CONH−(CH2)3−N(Me)2、NHC(O)Me、SO2NH2またはSO2N(Me)2を表し;
R′1が、H、CONH2、CONHMeまたはOMeを表し;
R″1が、F、Cl、OH、OMe、CN、O−(CH2)3−OMeまたはO−(CH2)3N(Me)2を表し;
ならびにRが、
W1およびW2がCHを表すか、一方がCHを表し、ならびに他方がNを表し;
R2が、水素、またはOH、SH、NH2、OMe、NHMe、N(Me)2、N(Et)2、アゼチジノ、オキセタノ、プロリノ、テトラヒドロフラノ、ピペリジノ、テトラヒドロピラノ、ピペラジノ、モルホリノ、ホモピペリジノ、ホモピペラジノ、キヌクリジノ、CONH2またはCOOHで2位で置換されたエチル、3位で置換されたn−プロピルまたは4位でトランス−置換されたシクロヘキシルを表し;
Yが、OH、O−PO3H2、O−PO3Na2、O−SO3H2、O−SO3Na2、O−CH2PO3H2、O−CH2−PO3Na2、O−CO−CH2−CO2tBu、O−CO−CH2−NH2またはO−CO−グリシン、O−CO−CH2−N(Me)2、O−CO−CH2−NHMe、O−CO−アラニン、O−CO−セリン、O−CO−リジン、O−CO−アルギニン、O−CO−グリシン−リジンまたはO−CO−アラニン−リジンを表し、nが2または3を表す、他の請求項のいずれか一項に定義される式(I)の生成物;
さらには該生成物のプロドラッグ(前記式(I)の生成物は、あらゆる可能な異性体の形態、互変異体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマー、さらには式(I)の生成物の無機および有機酸との付加塩または無機および有機塩基との製薬上許容される付加塩としても存在する)。 - 下記の名称:
−4−[4−(6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−9H−カルバゾール−9−イル]−2−(4−トランス−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ベンズアミド、
−2−(4−トランス−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−[(4−キノリン−3−イル)−9H−カルバゾール−9−イル]ベンズアミド、
−2−(2−ジエチルアミノエチルアミノ)−4−[4−(6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−9H−カルバゾール−9−イル]ベンズアミド、
−2−(4−トランス−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−[4−(3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)カルバゾール−9−イル]ベンズアミド、
−酢酸 4−{2−カルバモイル−5−[4−(6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−9H−カルバゾール−9−イル]フェニルアミノ}シクロヘキシルエステル、
−2−シクロヘキシルアミノ−4−[4−(6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−9H−カルバゾール−9−イル]ベンズアミド、
−4−[4−(6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−9H−カルバゾール−9−イル]−2−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチルアミノ]ベンズアミド、
−4−[4−(6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−9H−カルバゾール−9−イル]−2−(3−ヒドロキシプロピルアミノ)ベンズアミド、
−4−[4−(6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−9H−カルバゾール−9−イル]−2−(4−シスヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ベンズアミド、
−2−アミノ−4−[4−(6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−9H−カルバゾール−9−イル]ベンズアミド、
−4−[4−(6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−9H−カルバゾール−9−イル]−2−(2−ピロリジン−1−イルエチルアミノ)ベンズアミド、
−6−[4−(6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−9H−カルバゾール−9−イル]−1H−インダゾール−3−イルアミン、
−6−[4−(6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−9H−カルバゾール−9−イル]−1,2−ベンゾイソオキサゾール−3−イルアミン、
−3−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−5−[(4−キノリン−3−イル)−9H−カルバゾール−9−イル)ピリジン−2−カルボキサミド、
−4−[4−(6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−9H−カルバゾール−9−イル]−2−(テトラヒドロピラン−4−イルアミノ)ベンズアミド、
−4−[4−(6−シアノピリジン−3−イル)−9H−カルバゾール−9−イル]−2−[(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イル)アミノ]ベンズアミド、
−アミノ酢酸 4−{[2−カルバモイル−5−(キノリン−3−イル)−9H−カルバゾール−9−イル]ピリジン−3−イルアミノ}シクロヘキシルエステル、
−4−[4−(6−シアノピリジン−3−イル)−9H−カルバゾール−9−イル]−2−[(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)アミノ]ベンズアミド、
−5−[4−(6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−9H−カルバゾール−9−イル]−3−(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ)ピリジン−2−カルボキサミド、
−2−[4−(キノリン−3−イル)−9H−カルバゾール−9−イル]−4−(テトラヒドロピラン−4−イル)−アミノ)ピリジン−5−カルボキサミド、
−2−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)アミノ−4−[4−(キノリン−3−イル)−9H−カルバゾール−9−イル]ベンズアミド、
−3−[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルアミノ)−5−[4−(キノリン−3−イル)−9H−カルバゾール−9−イル]ピリジン−2−カルボキサミド
を有する請求項1から6のいずれか一項に定義される式(I)の生成物さらには前記式(I)の生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩。 - 医薬品としての、請求項1から7のうちのいずれか一項に定義される式(I)の生成物および該生成物のプロドラッグ(前記式(I)の生成物は、あらゆる可能な異性体型、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーの形態、さらには前記式(I)の生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との製薬上許容される付加塩としても存在する。)。
- 医薬品としての、請求項6に定義される式(I)の生成物および該生成物のプロドラッグ(前記式(I)の生成物は、あらゆる可能な異性体型、すなわちラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーの形態である、さらには前記式(I)の生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との製薬上許容される付加塩としても存在する。)。
- 医薬品としての、請求項7に定義される式(I)の生成物および該生成物のプロドラッグ(前記式(I)の生成物は、あらゆる可能な異性体型、すなわちラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーの形態である、さらには前記式(I)の生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との製薬上許容される付加塩としても存在する。)。
- 有効成分として、請求項10から12に定義される医薬品の少なくとも1種類を含む医薬組成物。
- 抗癌化学療法用の他の医薬品の有効成分をさらに含む、請求項1から15で定義される医薬組成物。
- 特には癌化学療法用の医薬品として使用される、請求項1から16のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- シャペロンタンパク質、および特にはHsp90の活性を阻害する医薬品の製造における、請求項1から17のいずれか一項に定義される式(I)の生成物または前記式(I)の生成物の製薬上許容される塩の使用。
- Hsp90型のシャペロンタンパク質の活性の妨害を特徴とする疾患の予防または治療のための医薬品の製造における、請求項1から18のいずれか一項に定義される式(I)の生成物または前記式(I)の生成物の製薬上許容される塩の使用。
- ハンチントン病、パーキンソン病、局所性脳虚血、アルツハイマー病、多発性硬化症および筋萎縮性側索硬化症などの神経変性疾患、マラリア、ブルギア糸状虫症、バンクロフト糸状虫症、トキソプラズマ症、治療耐性の真菌症、B型肝炎、C型肝炎、ヘルペスウイルス、デング熱(または熱帯インフルエンザ)、脊髄性および延髄性筋萎縮症、メサンギウム細胞増殖障害、血栓症、網膜症、乾癬、筋変性症、腫瘍および癌の疾患群に属する疾患の予防または治療のための医薬品の製造における、請求項1から19のいずれか一項に定義される式(I)の生成物または前記式(I)の生成物の製薬上許容される塩の使用。
- 癌を治療するための医薬品の製造における、請求項1から20のいずれか一項に定義される式(I)の生成物または前記式(I)の生成物の製薬上許容される塩の使用。
- 治療対象疾患が固形腫瘍または液体腫瘍の癌である、請求項21に記載の式(I)の生成物の使用。
- 治療対象疾患が細胞毒性薬に対して耐性の癌である、請求項22に記載の式(I)の生成物の使用。
- 肺癌、乳癌および卵巣癌、神経膠芽腫、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、前立腺癌、膵臓癌および大腸癌、転移性メラノーマ、甲状腺腫瘍および腎臓癌を含む癌を治療するための医薬品の製造における、請求項1から23のいずれか一項に定義される式(I)の生成物または前記式(I)の生成物の製薬上許容される塩の使用。
- 癌化学療法で使用される医薬品の製造における、請求項1から24のいずれか一項に定義される式(I)の生成物または前記式(I)の生成物の製薬上許容される塩の使用。
- 単独または組み合わせで使用される、癌化学療法で使用される医薬品の製造における、請求項1から25のいずれか一項に定義される式(I)の生成物または前記式(I)の生成物の製薬上許容される塩の使用。
- 単独でまたは化学療法もしくは放射線治療との併用で、あるいは他の治療剤との併用で使用することを意図した医薬品の製造における、請求項1から26のいずれか一項に記載の式(I)の生成物または前記式(I)の生成物の製薬上許容される塩の使用。
- 治療剤が、一般に使用される抗腫瘍薬であることができる請求項27に定義される式(I)の生成物の使用。
- Hsp90阻害薬としての、請求項1から28のいずれか一項に定義される式(I)の生成物(前記式(I)の生成物は、あらゆる可能な互変異体および/または異性体型、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーの形態、さらには前記式(I)の生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との製薬上許容される付加塩ならびに該生成物のプロドラッグとしても存在する。)。
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