TW200936131A - Macrocyclic serine protease inhibitors - Google Patents

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TW200936131A
TW200936131A TW098103395A TW98103395A TW200936131A TW 200936131 A TW200936131 A TW 200936131A TW 098103395 A TW098103395 A TW 098103395A TW 98103395 A TW98103395 A TW 98103395A TW 200936131 A TW200936131 A TW 200936131A
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compound
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alkyl
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aryl
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TW098103395A
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Christophe Claude Parsy
Francois-Rene Alexandre
Dominique Surleraux
Michel Derock
Frederic Leroy
Original Assignee
Idenix Pharmaceuticals Inc
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Description

200936131 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本文中所提供者為大環絲胺酸蛋白酶抑制劑化合物，包 含該化合物之醫藥組合物，及其製備方法。亦提供其在有 需要之宿主中用於治療HCV感染之方法。 本申請案係主張2008年2月4日提出申請之美國臨時申請 案號61/026,086與2008年7月25日提出中請之61/083,867之優先 權，其中每一案之揭示内容係以其全文併於本文供參考。 © 【先前技術】 已知C型肝炎病毒（HCV)會造成至少8〇%之輸血後肝炎與 大量比例之偶發急性肝炎（Houghton等人，Sdence 1989，244, 362-364 ; Thomas, Cmw MZcm秘/. /wmwnoZ. 2000, 25-41) 〇 初步 証據亦隱含HCV在”自發性”慢性肝炎、"隱原"肝硬化及可 能地與其他肝炎病毒（譬如Β型肝炎病毒）無關聯之肝細胞 癌之許多病例中（Di Besceglie等人，垆c Amer/om，1999年川 方，80-85 ; Boyer 等人，/ 2000, 32, 98-112)。 ® HCV為有包膜之病毒，含有大約9.4 kb之正有意義單股 RNA 基因組（Kato 等人，尸rac. Ato/. Αακ/. USA 1990, 87, 9524-9528 ; Kato, Acia MeAca 2001，55, 133-159)。病毒基 因組包含一個5'未轉譯區域（UTR)，一個使大約3011個胺基 酸之多蛋白先質編碼之長開放譯讀骨架，及一個短的3' UTR。5' UTR為HCV基因組之最高度保守部份，且對於多蛋 白轉譯之引發與控制係為重要的。HCV基因組之轉譯係藉 由稱為内部核糖體進入之端部獨立機制引發。此機制係涉 138181 200936131 及核糖體之結合至稱為内部核糖體進入位置（IRES)之RNA 順序。RNA假結頭結構近來已被測定為HCV IRES之必須結 構元件。病毒結構蛋白質包含一個殼包核酸核心蛋白質 (C)，及兩個包膜糖蛋白E1與E2。HCV亦會使兩種蛋白酶編 碼，一種被NS2-NS3區域編碼之辞依賴性金屬蛋白酶，與一 種於NS3區域中編碼之絲胺酸蛋白酶。此等蛋白酶係為先 質多蛋白特定區域之***成為成熟肽所需要。非結構性蛋 白質5 (NS5B)之羧基半部含有RNA依賴性RNA聚合酶。其餘 非結構性蛋白質NS4A與NS4B，及NS5A (非結構性蛋白質5 之胺基末端半部）之功能，仍然未知。 目前，最有效之HCV療法係採用α-干擾素與***核苷之 組合，在約40%病患中導致持續功效(Poynard等人，Lance 1998, 352, 1426-1432)。最近臨床結果証實經PEG化之a-干擾素係優 於作為單一療法之未改質干擾素。但是，即使使用涉及 經PEG化之a-干擾素與***核甞之組合之實驗治療服用 法，實質部份之病患在病毒負載上並未具有持續降低(Mann 等人，Z/mcei 2001，35次 958-965 ; Fried 等人，AT. EngZ. /. Aid 2002, 347, 975-982 ; Hadziyannis 等人，Awn. /wiem. Med. 2004，740, 346-355)。因此，對於發展關於HCV感染治療之有效治療劑， 有清楚且未達到之需求。 【發明内容】 本文中所提供者為大環絲胺酸蛋白酶抑制劑化合物，包 含該化合物之醫藥組合物，及其製備方法。亦提供其在有 需要之宿主中用於治療HCV感染之方法。 200936131 於—項具體實施例中，本文中所提供者為式j化合物： ^R6
或其單一對掌異構物、外消旋混合物或非對映異構物之混
〇物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物； 其中： R5 為-OH、-NR8 妒、_nhs(〇)2 r8、视 8 r9 (擊8r9;其中： m各R係獨立為氫、Ci-6烧基、c2-6稀基、C2-6块基、c3 7 每烧基、C6."芳基、雜芳基、雜環基、烧基（37伸環 烧基、_CH2NR8aR8b、-CH(R8c)NR8aR8b、_CHR8cCHR8dNR8aR8b 或-CH2CR8cR8dNR8aR8b，其中： A久KM係獨立為氫、Ci_6烷基、C2 6烯基、 c2-6块基、C”環院基、Q "芳基、雜芳基、雜環 芳基-Cu伸烷基；且 次6M4 各R8b係獨立為氫、Ci_6烧基、c2 6婦基 h環烧基、Q.14芳基、雜芳基、雜環基0R1; -S^NR11!^、r u (〇)kR、 "C(〇)R ' -C(°)〇Rl1 ' -C(〇)NRiiri2 . -C(=NR13)NRUR12 . i Λ 10 , K 或 R ，其中各RH、R12及Rl3係獨 烧基、C遍、C2-6块基、C3 7環烧基 飞：-6 基或雜環基；或R11與r12 基、雜芳 與R和彼等所連接之㈣、子—起形成雜 138181 200936131 環基；或 彼等所連接之N原子—起形成雜環 基，且 各R9係獨立為氫、Cl.6烧基、c2 6稀基、C2 6诀基、C 環烷基' C6_14芳基、雜芳基或雜環基；或 37 6R8與R9和彼等所連接之N原子-起形成雜環基； c A 6烧基、C2·6烯基、C2.6炔基、環燒基、 匕6-14方基、雜芳基或雜環基； 〇 =鍵結、Cl.6伸烧基、C3 7伸龍基、h伸稀基 伸：基、X或-(CR6aR6b)pX_;其中卩為12或3之整數；, R係各獨立為氫、齒基、氰基、經基或烧氧基;且…… N二 C(〇)〇、〇C(〇)〇_、,NRl4…C(=NRl4)NR15-、 -NR -^4C(0)NR15^^ k S(〇)kNRl4-、-p(〇)(〇R14)-或-OPCOXOR1，-，A 中各 R14、R15及R “係獨立為Λ r " ) ”中各 C”環燒基、c6芳某1‘基、C2·6烯基、C2-6块基、 〇 1 6—14方基、雜芳基或雜環基； Q 為 〇 N(R 7)_、-c(r18r19)_或_cr17(nr18r19)-;其中： 各R1 7與R1 8係猫办泛# 、 炔A、c提。 為虱、Cl·6烷基、C2-6烯基、C2-6 C3·7環院基芳基、雜芳基或雜環基；且 各 R〗9 係#g jV iL· y Λ ^ '"C(0)R20''C(0)0R20'-C(°)NR21R22 或-S(0)kR2〇 ;其中各r20、r21及r22係獨 芳某、M -1 6燒基、C2-6婦基、C2·6块基、C3 — 7環烧基、Q-“ 一/芳土或雜環基；或R21與R22和彼等所連接 之N原子 一起形成雜環基；或 138181 200936131 R 8與Rl9和彼等所連接之C或N原子一起形成(：3-7環 烷基或雜環基； Q為C3 _9伸燒基、_9伸烯基或c3 9伸块基，各視情況含 有一至二個獨立選自〇、N&s之雜原子在此鏈中；且 各k係獨立為1或2之整數； 其中各烷基、伸烷基、烯基、伸烯基、炔基、伸炔基、 芳基、環烷基、伸環烷基、雜環基及雜芳基係視情況被一 3戈多個基團取代，取代基各獨立選自氛基、函基或石肖基，· C〗_6烷基、C2_6烯基、c2 6炔基、c3 7環烷基、Q Η芳基、 雜芳基或雜環基，各視情況被一或多個，於一項具體實施 例中為一、二、三或四個取代基Q取代；或_c(0)Ra、_c(0)0Ra、 -C(0)NRbRC、_c(NRa)NRbRC、〇Ra、〇c⑼Ra、卿輝a、 -0C(0)NRbRc . -OC(=NRa)NRbRc ^ -0S(0)Ra . _〇S(〇)2Ra , -0S(0)NRbRc 、_〇S(〇)2NRbRc 、-NRbRc 、_NRaC(〇)Rb -NRa C(0)ORb、_NRa c(〇)NRb RC、_NRa c(=NRd 卿 rc 聰 s(〇)Rb φ _NRaS(〇)2Rb、撕柳輝1^、-NRaS(0)2NRbRC、_SRa、_s(〇)Ra 或-S(0)2Ra ;其中各Ra、Rb、RC及Rd係獨立為氫；q 6烷基、 c2-6稀基、c2-6炔基、C3-7環烷基、Q "芳基、雜芳6基或雜 環基，各視情況被一或多個，於一項具體實施例中為一、 二、三或四個取代基Q取代；或Rb與RC和彼等所連接之N原 子一起形成雜環基，視情況被一或多個，於一項具體實施 例中為一、二、三或四個取代基Q取代； 其中各Q係獨立選自下列組成之組群：氰基、齒基或硝 基，q — 6烷基、C2_6烯基、C2-6炔基、（：3_7環烷基、c6 芳 138181 -7- 200936131 基、雜芳基或雜環基；或-C(0)Re、-C(0)0Re、-C(0)NRfRg、 -C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(0)Re、-OC(0)ORe、-OC(0)NRfRg、 -OC(=NRe)NRfRg、-0S(0)Re、-0S(0)2Re、-0S(0)NRfRg、 -0S(0)2NRfRg 、-NRfRg 、-NReC(0)Rf 、-NReC(0)ORf 、 -NReC(0)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(0)Rf、-NReS(0)2Rf、 -NReS(0)NRfRg、-NReS(0)2NRfRg、-SRe、-3(0)1^或-3(0)21^ ;其 中各Re、Rf、Rg及Rh係獨立為氫；CV6烷基、C2-6烯基' C2_6 炔基、C3_7環烷基、C6_14芳基、雜芳基或雜環基；或圮與 Rg和彼等所連接之N原子一起形成雜環基。 亦於本文中所提供者為醫藥組合物，其包含本文中所揭 示之化合物，例如式I化合物，包括其單一對掌異構物、外 消旋混合物或非對映異構物之混合物’；或其藥學上可接受 之鹽、溶劑合物或前體藥物；與一或多種藥學上可接受之 賦形劑或載劑合併。 本文中所進一步提供者為一種治療或預防HCV感染之方 法，其包括對病患投予治療上有效量之本文中所揭示之化 合物，例如式I化合物，包括其單一對掌異構物、外消旋混 合物或非對映異構物之混合物；或其藥學上可接受之鹽、 溶劑合物或前體藥物。 本文中所另外提供者為一種治療、預防或改善與HCV感 染有關聯肝病或病症之一或多種病徵之方法，其包括對病 患投予治療上有效量之本文中所揭示之化合物，例如式I 化合物，包括其單一對掌異構物、外消旋混合物或非對映 異構物之混合物；或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前 200936131 體藥物。 本文中所提供者為—種在宿主中抑制病毒複製之方法， 其包括對該宿主投予治療上有效量之本文中所揭示之化合 U式1化σ物’包括其單一對掌異構物、外消旋混合 $非對映異構物之混合物；或其藥學上可接受之鹽、溶 劑合物或前體藥物。 本文中所提供者為—種抑制絲胺酸蛋白酶活性之方法， ❹ 其包括使絲胺酸蛋白酶與本文中所揭示之化合物接觸，例 如式1化合物，包括其單-對掌異構物、外消旋混合物或非 對映異構物之混合物；或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物 或前體藥物。 詳細說明 幫助瞭解本文中所敘述之揭示内纟，許多術語係定義 於下文。 一般而言’於本文中使用之命名法與本文中所述之有機 ❿化學、醫樂化學及藥理學中之實驗室程序，係為此項技藝 中習知與常用者。除非另有定義，否則本文中所使用之所 有技術與科學術語通常均具有與一般熟諳本揭示内容所歸 屬技藝者通常所明瞭之相同意義。在關於本文中所使用之 術°口有夕種疋義之情況中，此段落中者係占優勢，除非另 有述及。 病患一詞係指動物，包括但不限於靈長類動物（例如人 類）、母牛、綿羊、山羊、馬、狗、猶、兔子、大白鼠或老 鼠。’’病患”與"患者"術語可於本文中交換使用，指稱例如 138181 200936131 哺乳動物病患，譬如人類病患。 伤主一詞係指其中病毒可複製之單細胞或多細胞生物 體，包括但不限於細胞、細胞系及動物，譬如人類。 治療進行治療，，及"治療作業，，係、意謂包括減輕或消 乂'疾病或症狀，或與此病症、疾病或症狀有關聯之 或多種病徵；或減輕或根除此病症、疾病或症狀本身之 原因。 〇 預防、"防止”及"阻止”術語係意謂包括延遲及/或阻止 病症、疾病或症狀及/或其附帶病徵展開之方法；阻止病患 h ;、病’或降低病患染上病症、疾病或症狀之危險。 療上有效量” 一詞係意謂包括當被投予時，足以防止 被：療病症、疾病或症狀之—或多種病徵之發展，或使其 某種程度之化合物量。„治療上有效量”―詞亦指足 以弓丨出細胞、★日她 么也 織、系統、動物或人類之生物學或醫學回 =合物量，其係正被研究人員、獸醫、醫生或臨床家 〇 之/係指在度量此種回應之—項檢測中，最大回應 抑制作用所需要之化合物量、濃度或劑量。 生理樂學學上上J接受之載劑”、”藥學上可接受之賦形劑”、" 生理學上可接受之载劑 語，係指藥學上可接A之物暂 之賦形劑，，術 或固體壤料 質、組合物或媒劑，譬如液體 :二填枓、稀釋劑、賦形劑、溶劑或包膠物質。於一項 2 ““列中’各成份係為"藥學上可接受"曰可 與醫華阶士、# ，、葛義疋可 '、 〃他成份相容，且適用於與人類及動物之細 138181 •10· 200936131 胞、組織或器官接觸，而無過度毒性、刺激、過敏性回應、 致免疫性或其他問題或併發症，伴隨著合理利益/風險比。 # .·農# 存學身實屬^ 第 21 版；Lippincott Williams &
Wilkins : Philadelphia, PA, 2005 ;醫#腐·形齋 f#，第 5版；Rowe 等人編著，醫藥出版社與美國醫藥協會：2005 ;及譬#添加 屬/手册，第3版；Ash與Ash編著，Gower出版公司：2007 ;夢 #贸尤謂虎房配才，Gibson編著，CRC出版社LLC : Boca Raton, FL，2004 〇 ”約”或”大約"術語係意謂當由一般熟諳此藝者測定時， 對於特定數值之可接受誤差，其係部份依該數值係如何被 度量或測定而定。於某些具體實施例中，”約”或”大約”術 語係意謂在1, 2, 3或4個標準偏差内。於某些具體實施例中， ’’約’’或"大約π術語係意謂在特定數值或範圍之50%, 20%， 15%，10%，9%，8%，7%，6%，5%，4%，3%，2%, 1%，0.5% 或 0.05% 内。 ”活性成份”與”活性物質”術語係指一種化合物，其係單 獨或併用一或多種藥學上可接受之賦形劑投予病患，以治 療、預防或改善症狀、病症或疾病之一或多種病徵。於本 文中使用之”活性成份"與”活性物質”可為本文中所述化 合物之光學活性異構物。 "藥物··、η治療劑及”化學治療劑"術語係指一種化合物 或其醫藥組合物，其係被投予病患，以治療、預防或改善 症狀、病症或疾病之一或多種病徵。 ”釋出控制賦形劑”一詞係指其主要功能為改變活性物質 自劑型釋出之延續時間或位置之賦形劑，當與習用立即釋 138181 -11 - 200936131 出劑型比較時。 ”非釋出控制賦形劑"一詞係指其主要功能不 性物質自劑型釋出之延續時 變活 之續時間或位置之賦形劑，當輿習用 立即釋出劑型比較時。 田興w用 "炫Π係指線性或分枝狀飽和單價烴基，其中伸烧 基可視情況如本文中所述經取 " 與分枝狀院基兩者，除非另有Λ 蓋線性 ” “士明。於某些具體實施例中， 烷基為具有1至20個（Cl )、！ 〇 主15個（C卜15)、1至l〇個 1 10)或16個（U碳原子之線性飽和單價煙基，或3至 2〇^(C3-2〇)^3^15^(C3.15).3^10^(C3,〇)5t3^6^ 〇 (C3 - 6)碳原子之分枝狀飽和單價烴基。於本文中使用之線性 C!-6與分枝狀c3.6烧基亦被稱為”低魏基，，。院基之實例包 括仁不限於甲基、乙基、丙基（包括所有異構形式）、正丙 基、異丙基、丁基（包括所有異構形式）、正丁基、異丁基、 第一-丁基、第三-丁基、戊基（包括所有異構形式）及己基（包 括所有異構形式）。例如，q _6烧基係指i至6個碳原子之線 性飽和單價烴基或3至6個碳原子之分枝狀飽和單價烴基。 伸烷基"一詞係指線性或分枝狀飽和二價烴基，其中伸 烷基可視情況如本文中所述經取代。”伸烷基”一詞係涵蓋 線性與分枝狀伸院基兩者，除非另有指明。於某些具體實 施例中，伸烧基為具有1至20個（Cho)、丄至^個（Ci_i5)、1 至10個（Cho)或1至6個（Ci_6)碳原子之線性飽和二價烴 基，或 3 至 20 個（C3-20)、3 至 15 個（C3_15)、3 至10 個（C3-10) 或3至6個（C；3 _6)碳原子之分枝狀飽和二價烴基。於本文中 138181 •12· 200936131 使用之線性Cl ·6與分枝狀C3-6伸炫基亦被稱為，，低碳伸烧基” 。伸炫基之實例包括但不限於亞甲基、伸乙基、伸丙基（包 括所有異構形式）、正-伸丙基、異伸丙基、伸丁基（包括所 有異構形式）、正-伸丁基、異伸丁基、第三-伸丁基、伸戊 基（包括所有異構形式）及伸己基（包括所有異構形式）^例 如，Q-6伸烷基係指丨至6個碳原子之線性飽和二價烴基或3 至6個碳原子之分枝狀飽和二價烴基。 ❿ ”烯基"一詞係指線性或分枝狀單價烴基，其含有一或多 個，於一項具體實施例中為一至五個碳_碳雙鍵。烯基可視 情況如本文中所述經取代。"烯基"一詞亦包含具有"順式" 與”反式”組態，或者，，2"與飞”組態之基團，如—般熟諳此 項技藝者所明瞭。於本文中使用之"烯基"一詞係涵蓋線性 與分枝狀稀基兩者，除非另有指明。例如，Ch稀基係指2 至6個碳原子之線性不飽和單價烴基或3至6個碳原子之分 枝狀不飽和單價烴基。於某些具體實施例中，烯基為2至汾 φ 個（C2-20)、2 至 15 個（CH5)、2 至 10個（C2-I0)或 2 至 6個（C2 6) 個原子之線性單價烴基，或3至2〇個％ Μ)、3至Μ個 (C3]5)、3至10個（C3,)或3至6個（(：3 j碳原子之分枝狀單 價烴基。烯基之實例包括但不限於乙烯基、丙烯小基、丙 烯-2-基、烯丙基、丁烯基及4_甲基丁烯基。 "伸烯基”一詞係指線性或分枝狀二價烴基，其含有一或 多個，於一項具體實施例中為一至五個碳_碳雙鍵。伸稀基 可視情況經取代，例如按本文中所述。同樣地，"伸烯基” 一詞亦包含具有”順式，，與”反式”組態，或者，"E”與，，Z”組 138181 -13· 200936131 態之基團。於本文中使用之，，伸烯基，，-詞係涵蓋線性盥分 枝狀伸烯基兩者，除非另有指明。例如，C2_6伸烯基係指2 至6個碳原子之線性不飽和二價煙基或3至6個碳原子之分 枝狀不飽和—價烴基。於某些具體實施例中，伸婦基為2 至 20 個（C2_2〇)、2 至 15伽(〇 、 λ 個（CH5)、2至10個（C2-1〇)或2至6個 ❹ D碳原子之線性二價煙基，或3至2〇個A,)、3^ 個（C3-15)、3錢個（c3-i〇)或3至6個队6)碳原子之分枝狀 二價烴基。伸烯基之實例包括但不限於伸乙稀基、伸丙稀 基、伸烯丙基、伸丁烯基及‘甲基伸丁烯基。 ”炔基，，-詞係指線性或分枝狀單價烴基，其含有一或多 個，於一項具體實施例中為一至五個碳_碳參鍵。快基可視 情況經取代，例如按本文巾料。，，絲，，-财涵蓋線性 與分枝狀快基兩者，除非另有指明。於某些具體實施例中， 快基為2至20個“）、2至㈣U、2至10個（C2_10) 或2至6個（C2_6)碳原子之線性單價烴基，或3至加個 Ο 碳原子之分枝狀單價煙基。块基之實例包括但不限於乙快 基心⑽與炔丙基⑽々CH)。例如，CM块基係指2至6 1 固碳原子之線性不飽和單價烴基或⑴個碳原子之分枝 狀不飽和單價烴基。 ”伸快基’’一詞係指線性或分枝狀二價烴基，其含有一或 個於1具體實施例中為一至五個碳_碳參鍵。伸块基 Z視情況如本文中所述經取代。”伸块基”-财涵蓋線性 與分枝狀伸炔基兩者，除非另有指明。於某些具體實施例 138181 •14· 200936131 中，伸炔基為2至20個（C2_20)、2至15個（C2-15)、2至1〇個 (C2· i 〇)或2至6個（C2·6)碳原子之線性二價烴基，或3至2〇個 (C3-20) ' 3 至 15 個（C3.15)、3 至 10 個（C3.10)或 3 至 6 個（c3_6) 碳原子之分枝狀二價烴基。伸炔基之實例包括但不限於伸 乙炔基（-C = C-)與伸炔丙基。例如，c2 — 6炔基係指 2至6個碳原子之線性不飽和二價烴基或3至6個碳原子之 分枝狀不飽和二價烴基。 ©"環烷基’’ 一詞係指環狀飽和橋接及/或未橋接單價烴基， 其可視情況如本文中所述經取代。於某些具體實施例中， 環烷基具有3至20個（C3_2〇)、3至15個（C：3]5)、3至1〇個 (C3-ίο)或3至7個（C3_7)碳原子。環烷基之實例包括但不限於 環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、十氳莕基及 金剛燒基。 ''伸環烷基"一詞係指環狀飽和橋接及/或未橋接二價烴 基，其可視情況如本文中所述經取代。於某些具體實施例 ❹ 中，伸環烷基具有3至20個（C3_2〇)、3至15個（〇315)、3至1〇 個（Gmq)或3至7個（C3_7)碳原子。伸環烷基之實例包括但不 限於伸環丙基、伸環丁基、伸環戊基、伸環己基、伸環庚 基、伸十氫萘基及伸金剛烷基。 芳基一岡係指單環狀芳族基團及/或多環狀單價芳族 基團，其含有至少一個芳族烴環。於某些具體實施例中， 芳基具有6至20個（c6-2〇)、6至15)或6至1〇個％ ,) 環原子。芳基之實例包括但不限於苯基、萘基、第基、奠 基、蒽基、菲基、蒎基、聯苯基及三聯苯基。芳基亦指雙 138181 -15- 200936131 環狀或三環狀碳環，其中該環之一為芳族，而其中其他環 可為飽和、部份不飽和或芳族，例如二氫祕、雖基、= 茚基或四A基菩基（四氫審基）。纟某些具體實施例中，= 基亦可視情況如本文中所述被—或多個取代基Q取代。 ’’伸芳基’’-肖係指單環狀及/或多環狀二價芳族基團，其 含有至少一個芳族烴環。於某些具體實施例中，伸芳基具 有6至2〇個（Q-20)、6至15個仏15)或6至10個（C6.1〇)環原 子。伸芳基之實例包括但不限於伸苯基、伸莕基、伸第基、 伸蔞基、伸慈基、伸菲基、伸获基、伸聯苯基及伸三聯苯◎ 基。伸芳基亦指雙環狀或三環狀碳環，其中該環之—為芳 族’而其巾其他環可為鮮、部份不鮮或㈣，料二 氫伸奈基、伸印基、伸氫雖基或四氫-伸茶基（四氫蕃基）。 在某些具體實施例中，伸芳基亦可視情況如本文中所述經 取代。 ”雜芳基”一詞係指單環狀关 平衣狀方族基團及/或多環狀芳族基 團’其含有至少-個芳族環，其中至少_個芳族環含有一 或多個獨立選自0、S&N之雜原子。雜芳基之各環可含有 一或兩個Ο原子、一或兩個S府了 P / 4·、 4闲個S原子及/或一至四個N原子， 其條件疋於各環中之雄雜盾；叙 < w雜原子數為四或較少，且各環含有 至少一個碳原子。於某些具體實施例中，雜芳基具有5至20 個、5至15個或5至1〇個環原子。單環狀雜芳基之實例包括 但不限於P比洛基、p比ti垒其、-各L ,甘 扣坐暴、一虱吡唑基、咪唑基、噚唑基、 異噚唑基、p塞唑基、嘍 丞坐基異嚜唑基、呋喃基、喳吩 基、嘮二唑基、吡啶基卜并 ㈤/甘 吡开基、嘧啶基、嗒P井基及三畊 138181 -16- 200936131 基。雙環狀雜芳基之實例包括但不限 基、苯…基、苯并⑽、料基、并❹ 異料基、苯并咪絲、苯并嗓喃基、♦井基、、^基、 基、異苯并呋喃美、耷Α 本并呋喃 -基二=二 基，基，”林基、 比疋基、二虱異+朵基及四氫喳啉基 ％开 例包括但不限於㈣基、苯并♦朵基；林：=之實 啡啶基及咕基。在某些具體實施例中，雜芳。疋基、 如本文中所述被—或多個取代基Q取代。…可視情況 多=:戈”雜環族，.術語係指單環狀非芳 或多％狀環系統，其含有至少一個非芳族環，其中 :非芳族環原子為獨立選自〇、s_之雜原子；而盆餘： =子為碳料。於某些具體實施财，雜環 :至20個、3至…至_、⑴個、二^ ⑩ 個環原子。在某些具體實施财，_基為單環狀、 雙：狀、三環狀或四環狀環系統，其可包含經稍合或橋接 之％系統’且其中氮或硫原子可視情況被氧化，此氮原子 可視情況被四級化’且—些環可為部份或完全飽和或芳族。 雜環基可在會造成安定化合物產生之任何雜原子或碳原子 上被連接至主要結構。此種雜環族基團之實例包括但不限 於4咬基、-氮七園稀基、笨并味唾基、笨并+来基、笨 开異3嗤基、苯并異十井基、笨并二氧陸圜基、笨并二氡 伍圜稀基 '苯并吱相基、苯并Μ基、笨并料嗅喃基、 苯并喊喃酮基、苯并喊喝基、苯并四氫吱喃基、苯并四氫 1381Β1 17 200936131 遠吩基、苯并，塞二。坐基、苯并,塞唾基、苯并硫笨基、苯并 二唑基、苯并硫代哌喃基、苯并噚畊基、苯并呤唑基、笨 并嚷唾基、尽叶琳基、叶唾基、咬基、色嗣基、哮淋基、 香豆基、十氫異七林基、二苯并味喃基、二氯苯并異㈣ 基、二氫苯并異十井基、二氣咬喃基、二氯旅味基、二氧 伍圜基、二氫,比，井基、二氫,比咬基、二氯p比唾基、二氯嘯 啶基、—氫吡咯基、二氧伍圜基、丨，4_二硫陸圜基、呋喃酮 基、呋喃基、四氫咪唑基、二氫咪唑基、咪唑基、咪唑并 吡啶基、咪唑并嘍唑基、吲唑基、二氫吲哚基、吲p井基、〇 口弓丨哚基、異苯并四氫呋喃基、異苯并四氫噻吩基、異苯并 噻吩基、異吭基、異香豆基、異吲哚啉基、異吲哚基、異 喹啉基、異嘧唑啶基、異嘧唑基、異四氫噚唑基、異噚唑 基、嗎福啉基、嗉啶基、八氫啕哚基、八氫異吲哚基、噚 一嗤基、吟唾咬酮基、四氫号嗤基、ρ号嗤并峨α定基、，号嗤 基、環氧乙烧基、呕咬基、啡咬基、啡Ρ林基、啡呻啡基、 啡命基、啡嘍畊基、啡嘮畊基、呔畊基、六氫吡„井基、
扣 、Q 氫峨咬基、4-六氫峨咬酮基、喋。定基、嘌吟基、峨啡基、 四鼠ρ比唾基、Ρ比嗤基、塔Ρ井基、ρ比咬基、峨咬并峨π定基、 嘴咬基、四氫吡咯基、二氫吡咯基、吡咯基、喹唑ρ林基、 4：淋基、喹喏啉基、喵啶基、四氫呋喃基、四氫呋喃基、 四氫異喳琳基、四氫味喃基、四氫噻吩基、四唑基、ρ塞二 °坐并嘯咬基、U塞二Τ7坐基、硫基嗎福Ρ林基、Ρ塞嗤咬基、，塞唾 基、嘍吩基、三畊基、***基及1，3,5-三硫陸園基。在某些 具體實施例中，雜環族亦可視情況如本文中所述被一或多 138181 -18- 200936131 個取代基Q取代。 "烷氧基"一詞係指-OR基團，其中R為例如烷基、烯基、 炔基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基，各如本文定義。 烷氧基之實例包括但不限於曱氧基、乙氧基、丙氧基、正_ 丙氧基、2-丙氧基、正-丁氧基、異丁氡基、第三-丁氧基、 環己氧基、苯氧基、苯曱醯氧基及2_莕氧基。在某些具體 實施例中’院氧基亦可視情況如本文_所述經取代。 ’’醯基’’ 一詞係指-C(〇)R基團，其中R為例如烷基、烯基、 炔基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基，各如本文定義。 醯基之實例包括但不限於乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁 醯基、戊醯基、己醯基、庚醯基、辛醯基、壬醯基、癸醯 基、十二醯基、十四醯基、十六醯基、十八醯基、二十烧 醯基、廿二烷醯基、肉豆蔻油醯基、棕櫚油醯基、油醢基、 亞麻仁油醯基、花生四烯醯基、苯曱醯基、吡啶基羰基及 呋喃曱醯基。在某些具體實施例中，醯基亦可視情況如本 文中所述經取代。 9 鹵素"、"鹵化物"或"鹵基"術語係指氟、氣、溴及/或碘。 π視情況經取代，，一詞係意指一種基團，譬如烷基、伸烷 基、烯基、伸烯基、炔基、伸炔基、環烷基、伸環烷基、 芳基'伸芳基、雜芳基、雜環基、烷氧基或醯基，可被一 或多個取代基取代，取代基獨立選自例如烷基、伸烷基、 烯基、伸烯基、炔基、伸炔基、環烷基、伸環烷基、芳基、 伸芳基、雜芳基或雜環基’各視情況被一或多個，於一項 具體實施例中為一、二 '三或四個取代基Q取代；齒基、 138181 -19- 200936131 氰基(-CN)、硝基(-N02)、-SRa、-S(0)Ra、-S(0)2Ra、-C(0)Ra、 -C(0)0Ra、-C(0)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-0C(0)Ra、 -OC(0)ORa、-0C(0)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-0S(0)Ra、 -0S(0)2Ra、-OS(0)NRbRc、-0S(0)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(0)Rb ' -NRaC(0)0Rb、-NRaC(0)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(0)Rb、 -NRaS(0)2Rb、-NRaS(0)RbRc 或-NRaS(0)2RbRc ;其中各 Ra、Rb、
Rc及Rd係獨立為氫；C卜6烷基、C2_6烯基、C2-6炔基、C3_7 環烷基、C6-14芳基、雜芳基或雜環基，各視情況被一或多 個，於一項具體實施例中為一、二、三或四個取代基Q取 © 代；或Rb與把和彼等所連接之N原子一起形成雜環基，視 情況被一或多個，於一項具體實施例中為一、二、三或四 個取代基Q取代；於本文中使用之所有可經取代之基團係 為’'視情況經取代π，除非另有指明。 於一項具體實施例中，各Q係獨立選自下列組成之組 群：氰基、i基及硝基；q.6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、 C3_7環烷基、C6_14芳基、雜芳基及雜環基；及-C(0)Re、 ❹ -C(0)0Re、-C(0)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-0C(0)Re、 -0C(0)0Re、-0C(0)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-0S(0)Re、 -0S(0)2Re、-0S(0)NRfRg、-0S(0)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(0)Rf、 -NReC(0)ORf、-NReC(0)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(0)Rf、 -NReS(0)2Rf、-NReS(0)NRfRg、-NReS(0)2NRfRg、-SRe、-S(0)Re 及-S(0)2Re ;其中各Re、Rf、Rg及Rh係獨立為氫；<^_6烷基、 C2-6烯基、C2-6炔基、C3_7環烧基、C6_14芳基、雜芳基或雜 環基；或圮與矽和彼等所連接之N原子一起形成雜環基。 138181 -20- 200936131 於某些具體實施例中，”光學活性”與，，對掌異構上活性π 係指分子之聚集，其具有對掌異構物過量不低於約5〇%， 不低於約70%，不低於約8〇%，不低於約9〇%，不低於約 91%，不低於約92%，不低於約93%，或不低於約94%，不 低於約95%，不低於約96%，不低於97%，不低於約98%， 不低於約99%，或不低於約99 5%，不低於約99 8%。於某些 具體實施例中，化合物係包含約95%或較多之所要對掌異 構物與約5%或較少之較不佳對掌異構物，以討論中之外消 旋物之總重量為基準。 在描述光學活性化合物時，字首尺與：5係用以表示分子環 繞其對掌中心之絕對組態。㈩與㈠係用以表示化合物之旋 光，意即其中偏極光之平面係被光學活性化合物旋轉之方 向。（-)字首表示化合物為左旋，意即化合物係使偏極光之 平面朝左邊或逆時鐘方向旋轉。（+)字首表示化合物為右 旋，意即化合物係使偏極光之平面朝右邊或順時鐘方向旋 轉。但疋，旋光之符號⑷與㈠係與分子之絕對組態R與s 無關。 溶劑合物"一詞係指本文中所提供之化合物或其鹽，其 進一步包括藉由非共價分子間力所結合之化學計量或非化 學计夏之溶劑。在溶劑為水之情況下，溶劑合物為水合物。 化合物 HCV具有具約9.6 kb長度之單—正股鏈RNA基因組，其會 使具有約3_個胺基酸之大的多蛋白編碼。然後，此先質 多蛋白係藉由宿主訊息肽酶及兩種病毒蛋白酶NS2 3與 138181 •21 · 200936131 NS3，被處理成一範圍之結構性蛋白質，包括核心蛋白質C 及包膜糖蛋白El與E2;與非結構性蛋白質，包括NS2、NS3、 NS4A、NS4B、NS5A及NS5B。NS3蛋白質係在其N-末端處， 含有似胰蛋白酶之絲胺酸蛋白酶功能部位，然而其C-末端 功能部位係具有解螺旋酶活性。由於其在病毒複製上之樞 紐角色，故HCV NS3絲胺酸蛋白酶已被積極地追求為發展新 穎抗-HCV療法之藥物標的。 已被報告之HCV NS3蛋白酶之抑制劑包括線性與環狀肽 及肽擬似物，以及非肽分子（Llinas-Brunet等人，Med. C"em. Leii. 1998, S, 1713-1718; Steinkuhler 等人，所1998, 37, 8899-8905 ;美國專利案號：5,538,865 ; 5,990,276 ; 6,143,715 ; 6,265,380 ； 6,323,180 ； 6,329,379 ； 6,410,531 ； 6,420,380 ； 6,534,523 ； 6,608,027 ； 6,642,204 ； 6,653,295 ； 6,727,366 ； 6,838,475 ； 6,846,802 ； 6,867,185 ； 6,869,964 ； 6,872,805 ； 6,878,722 ； 6,908,901 ； 6,911,428 ； 6,995,174 ； 7,012,066 ； 7,041,698 ； 7,091,184 ； 7,169,760 ； 7,176,208 ； 7,208,600 ;美國專利申請案公報案號：2002/0016294、 2002/0016442 ； 2002/0032175 ； 2002/0037998 ； 2004/0229777 ； 2005/0090450 ； 2005/0153877 ； 2005/176648 ； 2006/0046956 ； 2007/0021330 ； 2007/0021351 ； 2007/0049536 ； 2007/0054842 ； 2007/0060510 ； 2007/0060565 ； 2007/0072809 ； 2007/0078081 ； 2007/0078122 ； 2007/0093414 ； 2007/0093430 ； 2007/0099825 ；
2007/0099929 ； 2007/0105781 ； WO 98/17679 ； WO 98/22496 ； WO 99/07734； WO 00/09543 ； WO 00/59929 ； WO 02/08187 ； WO 02/08251 ； WO 02/08256 ； WO 02/08198 ； WO 02/48116 ； WO 02/48157 ； WO 138181 -22- 200936131 02/48172 ； WO 02/60926 ； WO 03/53349 ； WO 03/64416 ； WO 03/64455 ； WO 03/64456 ； WO 03/66103 ； WO 03/99274 ； WO 03/99316 ； WO 2004/032827 ； WO 2004/043339 ； WO 2005/037214 ； WO 2005/037860 ； WO 2006/000085 ； WO 2006/119061 ； WO 2006/122188 ； WO 2007/001406 ； WO 2007/014925 ； WO 2007/014926 ； WO 2007/015824 及WO 2007/056120)。但是，於本文中，任何參考資料之引用 並非承認此種參考資料係為本發明揭示内容之先前技藝。 本文中所提供者為可用於治療HCV感染之化合物，其在 一項具體實施例中可具有作為HCV絲胺酸蛋白酶抑制劑之 活性。亦於本文中所提供者為包含化合物之醫藥組合物， 化合物之製造方法，及化合物在需要治療之宿主中用於治 療HCV感染之方法。 於一項具體實施例中，本文中所提供者為式I化合物：
或其單一對掌異構物、外消旋混合物或非對映異構物之混 合物；或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物； 其中： R5 為-OH、-NR8R9、-NHS(0)2R8、-NHS(0)2NR8R9、-NHC(0)R8、 -NHC(0)NR8R9、-C(0)R9 或-C(0)NR8R9 ;其中： 各R8係獨立為風、Ci — 6烧基、C2 - 6稀基、C2 - 6快基、〇3 - 7 138181 -23- 200936131 環烷基、c6-14芳基、雜芳基、 烧基、偶—、娜、^ 或-CH2CR8CR8dNR8aR8b，其中：R、伽8咖8他8_ 各R、R8c及R8d係獨立為氫 c2-6快基、C”環燒基、c 席基、 芳基-CW申燒基4 雜方基、雜環基或c6-14
各R8 b係獨立為氫、C C3-7環烷基、（：614芳灵卜^ 土、2·6烯基、C2-6炔基、 6-14芳基、雜芳基、雜環 -S(0)kNR"Ri2、 S(0)kR、 -C^NRAnru 12 ( )NR R 或 广其r 〃中各R、R12及R13係獨立為氫、Cl 烧基、c2.6烯基、c2.6絲'C3淑基 雜: 基或雜環基，·或Ru與Rl2和 ·14方土雜方 環基；或 ^等所連接之Ν原子—起形成雜 R8a與R8b和彼等所連 基；且 逆镬之N原子一起形成雜環 各尺係獨立為氫、Cl.6烷基、C2_6烯基、C炊x、c 環烷基、（^婪1他朴 2-6获丞C3、7 -Μ 土、雜方基或雜環基；或 R6f與R9和彼等所連接之Ν原子一起形成雜環基； 6-14方基、雜芳基或雜環基； L為鍵結、Cl_6伸烷基、 伸块基、X或舰aR，χ . : /烧基2-6伸烯基〜 -係各獨立為氢、PM2或3之整數;W與 -叫、鄭二經基或烧氧基;且A0、、 -oc(o)a、_c(〇)NRl4、NRl4c⑼服15、 138181 -24- 200936131 -c(=nr“)nr15_、_nr14c(=nr15)nr16、撕 14叫服15_、 -S(〇)k-、-s(0)kNRp(0)(0Rl4)_ 或 _〇p(〇)(〇Ri4)，其中各 R、：及R16係獨立為氫、。卜6烷基、c“烯基、炔基、 匚3-7%烧基、C6_"芳基、雜芳基或雜環基； Q1 為-0-、-N(Rl7)_、_c(r18r19)kr17(nr18r1、其中： 、各尺17與Rl8係獨立為氫、cv6烷基、c2 6烯基、C2 6 炔基C3·7^烷基、C：6_ Μ芳基、雜芳基或雜環基；且
各 R1 9 係獨立為-R2 0、_(：(0贝2 〇、_c(〇)〇r2 〇、_c(〇)NR21R2 2 、-C(=NR2〇)NR2lR24_s(〇)kR20 ;其中各r2〇、R21 及 R22 係獨 立為氫、Ch院基、c2-6烯基、c2 6炔基、c3 7環烷基、^ " 芳基、雜芳基或雜環基；或尺^與尺22和彼等所連接之N原子4 -起形成雜環基；或 R18與R19和彼等所連接之C*N原子一起形成環烷基 或雜環基； Q為c：3—9伸烧基、c；3—9伸烯基或〇：3_9伸炔基，各視情況含 有一至三個獨立選自〇、>^及3之雜原子在此鏈中；且 各k係獨立為1或2之整數； 其中各烧基、伸烧基、烯基、伸烯基、炔基、伸炔基、 芳基、環烷基、伸環烷基、雜環基及雜芳基係視情況被一 或多個基團取代’取代基各獨立選自氰基、鹵基或硝基； Ci-6烷基、C2 — 6烯基、C2-6炔基、c3_7環烷基、c6_14芳基、 雜芳基或雜環基’各視情況被一或多個，於一項具體實施 例中為一、二、三或四個取代基Q取代；或_C(0)Ra、_C(〇)〇Ra、 'C_RbRC、_c(NRa)NRbRc、-ORa、-〇C(〇)Ra、-〇C(0)ORa、 200936131 -0C(0)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-0S(0)Ra、-OS(0)2Ra、 -0S(0)NRbRc、-0S(0)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(0)Rb、-NRaC(0)0Rb 、-NRaC(0)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(0)Rb、-NRaS(0)2Rb 、-NRaS(0)NRbRc、-NRaS(0)2NRbRc、-SRa、-S(0)Ra 或-S(0)2Ra ; 其中各Ra、Rb、1^及1^係獨立為氫；Cu烷基、C2-6烯基、 C2-6炔基、C3-7環烷基、C6-14芳基、雜芳基或雜環基，各視 情況被一或多個，於一項具體實施例中為一、二、三或四 個取代基Q取代；或Rb與Re和彼等所連接之N原子一起形成 雜環基，視情況被一或多個，於一項具體實施例中為一、® 二、三或四個取代基Q取代； 其中各Q係獨立選自下列組成之組群：氰基、鹵基或硝 基；Ck烷基、C2-6烯基、C2_6炔基、C3_7環烷基、C6_14芳 基、雜芳基或雜環基；或-C(0)Re、-C(0)0Re、-C(0)NRfRg、 -C(NRe)NRfRg、-ORe、-0C(0)Re、-0C(0)0Re、-0C(0)NRfRg、 -OC(=NRe)NRfRS、-0S(0)Re、-0S(0)2Re、-0S(0)NRfRg、 -0S(0)2NRfRg 、-NRfRg 、-NReC(0)Rf 、-NReC(0)0Rf 、 ^ o -NReC(0)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(0)Rf、-NReS(0)2Rf、 -NReS(0)NRfRg、-NReS(0)2NRfRg、-SRe、-S(0)Re4-S(0)2Re ;其 中各Re、Rf、Rg及Rh係獨立為氫；（V6烷基、C2_6烯基、C2-6 炔基、C3_7環烷基、C6_14芳基、雜芳基或雜環基；或Rf與 矽和彼等所連接之N原子一起形成雜環基。 於又再另一項具體實施例中，式I化合物具有式Π之結 構： 138181 •26· 200936131
其中： R6、L、Q1及Q2係各如本文定義；且
R30為氫；（V6烧基、C2_6烯基、c2_6炔基、（：3_7環烷基、 Q-m芳基、雜芳基、雜環基或q·6烷基（3_7伸環烷基，各 視情況被一或多個取代基Q取代；或_CH2NR3〇aR3〇b、 -CHR30cNR3〇aR3〇b、-CHR30ccHR30dNR30aR30b 或 cH2CR30CR3〇d NR3DaR30b，其中： 稀基、c2-6炔基、c3-7環院基、C614芳基、雜芳基^環2基6 或c6-14芳基-Cl-6伸烧基，各視情況被一或多個取代基Q取 代；且 各_係獨立為d6院基、c2‘基、C2 6炔 Π — 7環院基、c6-"芳基、雜芳基或雜環基，各視情況 被-或多個取代基W代；·kRU、稱咖⑽、 -C(〇)R- ^ -C(〇)〇Rn , -C(0)NRnRl25t.C(==NRl3)NRllRi2 ； ^ 各RLr12及R13俜猸立為备 伊A、c… W貌基、h婦基、h 、土 3.7核烷基、芳基、雜芳基或雜環基，各視情 況被-或多個取代A 衣土谷視If
原子m Q代’或R、R12和彼等所連接之N 雜環基’視情況被-或多個取代基Q取代； 138181 •27- 200936131 或 R3〇a與R3〇b和彼等所連接之]^原子一起形成雜環基 或雜芳基，各視情況被一或多個取代基Q取代。 於又再另一項具體實施例中，式I化合物具有式ΠΙ之結 構： R8.
其中： R5、L、Q1及Q2係各如本文定義；且 Z 為 CR3 ’ 或 N ; 112’，113’，115’，116’，117’及118’係各獨立為： 氫、鹵基、氰基、三氟甲基或硝基； 〇
Cj-6烧基、C2-6稀基、C2-6快基、0?-7環烧基、C6-14 芳基、雜芳基或雜環基，各視情況被一或多個如本文中所 述之取代基Q取代；或 -C(0)Ra、-C(0)0Ra、-C(0)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、 -0C(0)Ra、-0C(0)0Ra、-0C(0)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-0S(0)Ra、 -0S(0)2Ra、-0S(0)NRbRc、-0S(0)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(0)Rb、 -NRaC(0)0Rb、-NRaC(0)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(0)Rb、 138181 -28- 200936131 -NRaS(〇)2Rb . -NRaS(0)NRbRc , -NRaS(0)2NRbRc > _SRa . .S(0)Ra 或-s(o)2R”其中各Ra、Rb、RC&Rd係獨立為氣；烧基、 2 6稀基c2_6快基、C3_7環烷基、C6-14芳基、雜芳基或雜 環基，各視情況被一或多個如本文中所述之取代基Q取代； 或R與R和彼等所連接之N原子—起形成雜環基，視情況 被或多個如本文中所述之取代基Q取代。 於又再另—項具體實施例中，式I化合物具有式IV之結 構：
其中 R30, R2’，r3’，R5 定義。
: Μ-/ αν) R ’ R，R8，L，Q1，Q2及z係各如本文
施例：02Γ實施例中’ Q、C3-9伸烧基。在某些具體實 = ΠΓ3·9伸婦基。在某些具體實施例中，Q2為h ::基’：有―個呈無論是順式或反式組態之碳碳雙鍵。 組態之碳-碳雙鍵。在竿=伸烯基，具有-個呈順式 在某二具體實施例中，Q2係選自下列組成之組群： ΠΕ181 -29- 200936131
其中： Z 馬-Ο-、-S- 或姆z)-，其中RZ為氫、c16烧基、芳美 雜方基、雜環基、_c(o)Rza、_C(0)0RZ -S(0)2 NRZ b RZ C 或 _s(〇)2 RZ a ;且 κ 各 RZa、RZb 及 RZc 俜
㈣係、獨立為H成基、C2-6烯基、C2 块基、c3々燒基、C6 i4芳基、雜芳基或雜環基；或 R與R 等所連接之N原子i形成雜環基或雜： 基； 〆 其中各烧基、稀基、炔基、環垸基、芳基、雜芳基及雜 環基係視情況被—或多個如本文中所述之取代基Q取代。 於一項具體實施例中，式〖化合物具有式v之結構·· ^R6
其中 R、R6、L·及Q1係各如本文定義；且 n為0，1，2, 3, 4或5之整數。 於又再另一項具體實施例中，式v化合物具有式VI之結 構： 138181 •30· 200936131 R6 ιΤ
Η (VI) R30 其中R6，R3G，L, Q1及n係各如本文定義。 於又再另一項具體實施例中，式V化合物具有式VII之結 構：
R8'
其中 R5, R2’，R3’，R5’，R6’，R7’，R8’，L，Q1，Ζ及η係各如本文定
義0 於又再另一項具體實施例中，式V化合物具有式VIII之結 構. 138181 •31 - 200936131
其中1^〇»»»’，1^1，2及11係各如本文定 義。 於式 I、II、III、IV、v、vi、VII 及 VIII 中之基團 R5 R6, R30 R2’’R'R5’，R'R'R8，，L，QlQ2h 係進一步於本文中定 義。本文中關於此種基團所提供之具體實施例之所有組合 係在本揭示内容之範圍内。 〇 在某些具體實施例中，n為〇,丨，2, 3, 4或5。在某些具體實 施例中，η為0。在某些具體實施例中，4 1β在某些具體 實施例中’ η為2。在某些具體實施例中，η為3。在某些具 體實施例中，η為4。在某些具體實施例中，η為5。 6在某些具體實施例中’ R6為氫。在某些具體實施例中， R為〇卜6烧基、C”環燒基、Q•“芳基、雜芳基或雜環基，
Sri:::多:如本文中所述之取代基Q取代。：某 _ 某些具體實施例中，R6為C2.6烯基，視情況被 -或多個取代基Q取代。在某些具體實施例 炔基，視情汉妯+々 ^ C2'6 視隋况被-或多個取代基Q取代。在某些具體實施 138181 -32- 200936131 例中，R6為C：3 -7環烷基，視情況被一或多個取代基q取代。 在某些具體實施例中，“為仏〜芳基，視情況被一或多個 取代基Q取代。在某些具體實施例中，r6為雜芳基，視情 况被一或多個取代基Q取代。在某些具體實施例中，R6為 雜環基，視情況被一或多個取代基Q取代。 在某些具體。實施例中’ R6係選自下列組成之組群：
R2，尺3’，^’，妒’，尺7，及圮’係各如本文定義； Rl’係獨立為： 其中： 氯、i基、氰基、三氟甲基或硝基； ci-6烷基、C2_6烯基、c2-6炔基、C3-7環烷基、c6-14 芳基、雜芳基或雜環基，各視情況被一或多個如本文中所 述之取代基Q取代；或 _C(0)Ra ' -C(〇)〇Ra、-C(0)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、 〇C(〇)Ra、~OC(〇)ORa、-〇C(0)NRbRe、_〇c(=NRa)NRbRe、-〇S(0)Ra、 138181 -33- 200936131 -0S(0)2Ra、-〇S(〇)NRbRc、-〇S(0)2NRbRc、-NRbRc、_NRaC(0)Rb、 -NRaC(0)0Rb、_NRaC(0)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、_NRaS(0)Rb、 ❹ -NRaS(0)2Rb ^ -NRaS(0)NRbRc ^ -NRaS(0)2NRbR^ > -SR« ^ -S(〇)Ra 或-S(0)2Ra ;其中各Ra、Rb、RC及Rd係獨立為氫；Ch烷基、 C2·6烯基、C：2·6炔基、C3_7環烷基、c：614芳基、雜芳基或雜 環基，各視情況被一或多個如本文中所述之取代基〇取代； 或Rb與Rc和彼等所連接之N原子一起形成雜環基，視情況 被一或多個如本文中所述之取代基Q取代；且 各星號Ο表示連接點。 在某些具體實施例中，R2,為q 6烧基、c“稀基、h 炔基、C”環烷基C6-14芳*、雜芳基或雜豸基，各視情況 被—或多個如本文中所述之取代基Q取代。在某些具體實 施例中，r2 ’為ρ ^ ，"、6-"方基、雜^基或雜環基，各視情況被一 或多個如本文中所述之取代基(^取代。 在某些具體實施例中，R2’係選自下列組成之組群： Α Λ A ^
傘
A
ο 138181 •34- 200936131
其中 各A係獨立為氫、鹵基、氰基或硝基；（^_6烷基、C2_6烯 基、C2_6炔基、C3_7環烷基、C6_14芳基、雜芳基或雜環基， 各視情況被一或多個如本文中所述之取代基Q取代；或 -C(0)Ra、-C(0)0Ra、-C(0)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-0C(0)Ra、 -0C(0)0Ra、-0C(0)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(0)Ra、 -0S(0)2Ra、-0S(0)NRbRc、-0S(0)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(0)Rb、 -NRaC(0)0Rb、-NRaC(0)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(0)Rb、 -NRaS(0)2Rb ' -NRaS(0)NRbRc、-NRaS(0)2 NRbRc、-SRa、-S(0)Ra 或-S(0)2Ra ;其中各Ra、Rb、Rc&Rd係獨立為氫；CV6烷基、 C2_6烯基、C2_6炔基、C3_7環烷基、C6_14芳基、雜芳基或雜 環基，各視情況被一或多個如本文中所述之取代基Q取 代；或Rb與Re和彼等所連接之N原子一起形成雜環基，視 情況被一或多個如本文中所述之取代基Q取代； 各E係獨立為氫；（：卜6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7 環烷基、C6_14芳基、雜芳基或雜環基，各視情況被一或多 個如本文中所述之取代基Q取代；或-C(0)Ra、-C(0)0Ra、 -C(0)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-0C(0)Ra、-0C(0)0Ra、 -0C(0)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRe、-0S(O)Ra、-0S(0)2Ra、 -0S(0)NRbRc 、-0S(0)2 NRbRc 、-NRbRc 、-NRaC(0)Rb 、 -NRaC(0)0Rb、-NRaC(0)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(0)Rb、 -NRaS(0)2Rb、-NRaS(0)NRbRc、-NRaS(0)2NRbRc、-SRa、-S(0)Ra 138181 -35- 200936131 或-S(0)2Ra ;其中各Ra、Rb、RC及Rd係獨立為氫；烷基、 A-6稀基、q·6炔基、心7環烷基、Q m芳基、雜芳基或雜 環基，各視情況被一或多個如本文中所述之取代基卩取 代；或Rb與RC和彼等所連接原子一起形成雜環2，視 情況被一或多個如本文中所述之取代基Q取代；且 各星號Ο為連接點。 在某些具體實施例中，A為氫、函基、氰基、硝基、Cl 6 烧基、c2-6稀基、c2-6炔基、Q 7環烧基、Q "芳基、雜芳 基或雜環基，其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、❹ 雜芳基及雜環基係視情況被一或多個如本文中所述之取代 基Q取代。 在某些具體實施例中，A為氫、鹵基、氰基或硝基； 烧基、c2_6烯基、C2-6炔基、Ci 6^氧基、Ci 6烧基胺（意即 -NRbRC ’其中妒為氫’且RC為q-6烷基）或二(Cl-6烷基）胺基 (意即-NRbRC’ #巾妒與把係各獨立為^ 6烧基），各視情況 被一或多個如本文中所述之取代基Q取代。 在某些具體實施例中，A為氫，或Ci 6院基，視情況被一 〇 或多個如本文中所述之取代基Q取代。在某些具體實施例 中，A為氫。在某些具體實施例中，A為q 6烷基，視情況 被一或多個如本文中所述之取代基Q取代。在某些具體實 施例中，A為C：2 ·6稀基，視情況被一或多個如本文中所述之 取代基Q取代。在某些具體實施例中，A為C2_6炔基，視情 況被一或多個如本文中所述之取代基q取代。在某些具體 實施例中A為A -7環炫> 基，視情況被一或多個如本文中所 138181 -36- 200936131 述之取代基Q取代。在某些具體實施例中，八為^ "芳基， 視情況被-或多個如本文中所述之取代基Q取代。在某些 具體實施例中，A為雜芳基，視情況被一或多個如本文中 所述之取代基Q取代◊在某些具體實施例中，A為雜環基， 視情況被-或多個如本文中所述之取代基Q取代。在某些 具體實施例中，A為撕，其中Ra係如本文定義。在某些具 體實施例中，A為-NRbRe，其中。係各如本文定義。在 ❹ 某些具體實施例中，A為異丙基胺基。 在某些具體實施例中，A為氫、氰基、氟基、甲基、乙 基、正-丙基、異丙基、異丁基、異戊基、三氟甲基、乙烯 基、乙炔基、環丙基、環丁基、芊基、2嗎福啉_4基-乙基、 甲氧基、乙氧基或異丙基胺基。在某些具體實施例中，A 為氫、氰基、甲基、異丙基、異丁基、三氣甲基、環丙基、 環丁基、乙烯基'乙炔基、甲氧基、乙氧基或異丙基胺基。 在某些具體實施例中，E為氫、Ci 6烷基、& 6烯基、& 6 ❿ 炔基、C3-7環烷基、M芳基、雜環基或雜芳基，其中各 烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基係視 情況被一或多個如本文中所述之取代基Q取代。在某些具 體實施例中，E為氫、甲基、乙基、正_丙基、異丙基、環 丙基、異丁基、異戊基、三氟甲基、芊基、2_嗎福啉_4_基_ 乙基、環丁基、乙炔基、甲氧基、乙氧基或異丙基胺基。 在某些具體實施例中，E為氫 '曱基、乙基、正_丙基、異 丙基、異丁基、異戊基、爷基或2_嗎福淋_4_基-乙基。 在某些具體實施例中，R2’係選自下列組成之組群： 138181 -37- 200936131 η ^ ^ ο ，jx jo, / \ Γ^\ JO, Μ , J^{, 泰m永
在某些具體實施例中’ L為鍵結。在某些具體實施例中， 1^為Cu伸烷基，視情況被一或多個如本文中所述之取代基© Q取代。 你彔坚吴體貫 -八’〜,.b 句 _〜Κυ»κ”）ρχ_，具中 R〇a、R6b、 及P係各如本文疋義。在某些具體實施例中，R0a與及⑼係 各獨立為虱或_基。在某些具體實施例中，L為·㈣心） 其：R、R6b及P係各如本文定義。在某些具 ; L為-㈣aR6b)pC(〇)_，其中R6a、R6b〜係各如本文，中’ 在某些具體實施例中，L為_(CR6aR6b)pc(0)0…其中二、R:b 138181 -38. 200936131 及P係各如本文定義。在某些具體實施例中，[為 -(CR6aR6b)pOC(0)-，其中R“、及p係各如本文定義。在某 些具體實施例中，L為-(CR6aR6b)p0C(0)0-，其中R0a、R0b及 P係各如本文疋義。在某些具體實施例中，[為_(CR6 a r6 b ) C(0)NR14-，其中R6a、R6b、“々及卩係各如本文定義。在^ 些具體實施例中，L 為-(CR6aR6b)pNR14C(0)-，其中 R6a、R6b、 R14及p係各如本文定義。在某些具體實施例中，L為 _(CR6aR6b)pNRl4C(〇)NRl5_，其中 R6a、R6b、r"、R"及 p 係 各如本文疋義。在某些具體實施例中，[為_(CR6 a r6 b) C(=NR14)NR15_，其中R6a、R6b、Rl4、Rl5&p 係各如本文 ^ 義。在某些具體實施例中，L為-(CR6aR6b)pNR14CX=NR15>_， 其中R 、R 、R 、R15及P係各如本文定義。在某些具體 實施例中，L為-(CR6aR6b)pNR14C(=NR15)NRi6_，其中 R6a、 R6b、R14、R15、R16及p係各如本文定義。在某些具體實施 例中’ L為-(CR6aR6b)pS(0)k- ’其中R6a、R6b、让及p係各如本 文定義。在某些具體實施例中，[為-(〇尺63尺61>)1)8(〇；^]^14_， 其中R6a、R6b、R14、k及p係各如本文定義。在某些具體實 施例中，L 為-(CR6aR6b)pNR14S(0)k-，其中 R6a、R6b、Ri4、k 及p係各如本文定義。在某些具體實施例中，L為 -(CR6aR6b)pNR14S(〇)kNRl5_，其 、R6b、Rl4、Rl5、匕及 P係各如本文定義。在某些具體實施例中，L為_(CR6 a R6 b ) _ P(0)0Ri4_，其中1^、矽11114、1^及1)係各如本文定義。: 某些具體實施例中，乙為-(〇16161>)15〇1>(〇)〇1114-，其中116£1、 R6b、R14、k及P係各如本文定義。 138181 ·39· 200936131 在某些具體實施例中，L為-(0¾ )p-，其中p係如本文定義。 在某些具體實施例中，L為-CH2_。在某些具體實施例中， L為-(CHJpCF2·或-CF2(CH2)p- ’其中p係如本文定義。在某些 具體實施例中，L為-CFy。在某些具體實施例中，L為 -(CH2)P〇- ’其中P係如本文定義。在某些具體實施例中，L 為-(CH2)pC(0)-，其中p係如本文定義。在某些具體實施例中， L為-(CH2)pC(0)0- ’其中p係如本文定義。在某些具體實施 例中’ L為-(CH2 )p OC(O)- ’其中p係如本文定義。在某些具 體實施例中，L為-(CH2)pC(0)NR14-，其中R"與p係如本文定⑩ 義。在某些具體實施例中，L為-(CH2)pNR14C(0)-，其中Ri4 與P係如本文定義。在某些具體實施例中，L為-(CHJpNR14_ C(0)NR15-，其中Ri4、r15及p係如本文定義。 在某些具體實施例中，p為1。在某些具體實施例中，p 為2。在某些具體實施例中，p為3。 在某些具體實施例中’ L為C2_6伸浠基，視情況被一或多 個取代基Q取代。在某些具體實施例中，L為C2_6伸炔基， 視情況被一或多個取代基Q取代。在某些具體實施例中，L 為匸3 ·7伸環烧基，視情況被一或多個取代基Q取代。 在某些具體實施例中，L為-X-，其中X係如本文定義。 在某些具體實施例中，L為-0-。在某些具體實施例中，L 為-C(O)-。在某些具體實施例中，l為-c(0)0-。在某些具體 實施例中’ L為-OC(O)-。在某些具體實施例中，l為-〇C(0)0-。在某些具體實施例中，L為-C(0)NR14-，其中Ri4係如本文 定義。在某些具體實施例中，L為-ChNR14 )NR〗5 -，其中R14 138181 200936131 與R15係各如本文定義。在某些具體實施例中，1為_1^^4_， ，、中R係如本文定義。在某些具體實施例中，l為 NR C(O)- ’其中Ri4係如本文定義。在某些具體實施例中， L為-NRi4C(0)NRl5_，其巾Rl4與Rl5係各如本文定義。在某 些具體實施例中，L為-NR14C(=NRi5)-，其中尺“與!^5係各 如本文疋義。在某些具體實施例中，匕為_nr1 4c(=nr1 5 )nri、 ❹ ❹ 其中R、R15及係各如本文定義。在某些具體實施例 中，L為观“鲁’其中尺14触係各如本文定義。在某些 具體實施例中，L為-NR"S(〇)kNRl5_，其巾卜…及心係 各如本文定義。在某些具體實施例中，[為规_，其中k 係如本文定義。在某些具體實施例中，L為_s(0)kNRl4_，其 中…與“系各如本文定義。在某些具體實施例中，[為 -P(〇)(OR“)_ ’纟中R"係如本文定義。在某些具體實施例 中，L為-〇P(〇X〇Ri4)_，其中RU係如本文定義。 在某些具體實施例中，各R、R15係獨立為氮；Ch烧 土 C3-7壞烷基、c6-14芳基、雜芳基或雜環基，各視情況 破—或多個如本文中所述之取代基Q取代。在某些具體實 /中各R與R係獨立為氣；^ 6烧基或C3 7環烧基， 各視情況被-或多個如本文中所述之取代基q取代。在某 些具體實施例中，Ri4與!^5為氫。 在某▲具體實施例中’ R3為氫。在某些具體實施例中， 為氫。在某些具體實施例中，R3，_，為氮。在某些具 體實施例中’ R5 ’為甲氧基。 在某些具體實施财，R6，為氫、經基、氮基或齒基；k 138181 -41 · 200936131 烧基、C2_6烯基、c2 6快基、c3 7環烷基、C614芳基、雜芳 基或雜環基，各視情況被一或多個如本文中所述之取代基 Q取代；或-ORa，其中Ra為Ci 6烧基、c26烯基、c2 6快基、 C3-7環烷基、C6_M芳基、雜芳基或雜環基，各視情況被一 或多個如本文中所述之取代基Q取代。 在某些具體實施例中，R6 ’為鹵基或_ORa，其中Ra係如本 文定義。在某些具體實施例中，R6’為—〇Ra，其中Ra係如本 文定義。在某些具體實施例中，烧基、C3.7環烧基 或6 Μ芳基，各視情況被一或多個如本文中所述之取代基❹ Q取代。在某些具體實施例中，R%Ci 6院基或Ch環烧基， 各視情況被-或多個如本文中所述之取代基〇取代。在某 t具體實施例中，R6為甲氧基。在某些具體實施例中，r6’ 為鹵基。在某些具體實施例中，R6’為氯基。在某些具體實 施例中，R6為氟基。在某些具體實施例中，r6,為氫。 在某些具體實施例中，R7，為氯、經基 '氛基或函基；C! 6 烧基、c2-6烯基、c2_6块基、C3 7環絲、C6 14芳基、雜芳 基或雜環基，各視情況被—或多個如本文中所述之取代基© Q取^或柳，其中RH6院基、C2 6烯基、c2 6块基、 。3-7%烷基、CV"芳基、雜芳基或雜環基，各視情況被一 或多個如本文中所述之取代基Q取代。 f某些具體實施例中’ R7’為鹵基或费，其中Ra係如本 文疋義。在某些具體實施例中，R7’為-ORa，其中Ra係如本 ，疋義纟某些具體實施例中，Ra為Cl 6烧基、c3 7環烧基 或C6-M芳基，各視情況被—或多個如本文中所述之取代基 138181 -42- 200936131 Q取代。在某些具體實施例中，RH6炫基或環烧基， 各視情況被一或多個如本文中所述之取代基Q取代。在某 些具體實施例中’ R7為甲氧基。在某些具體實施例中，r7, 為函基。在某些具體實施例中，r7’為氯基。在某些具體實 施例中，R7’為氟基。在某些具體實施例中，r7，為氫。 在某些具體實施例中，r6’為_〇Ra，且尺7，為氫，其中Ra 係如本文定義。在某些具體實施例中，R6,為曱氧基，且R7, 為氫。 在某些具體實施例中，R6,為氫，且R7,為_〇Ra，其中Ra 係如本文定義。在某些具體實施例中，R6,為氫，且R7,為曱 氧基。 ^ 在某些具體實施例中，R8，為氫、經基、氛基或齒基an 烧基、c2-6烯基、c“炔基、C3 7環烷基、c6 “芳基、雜芳 基或雜環基，各視情況被一或多個如本文中所述之取代基 Q取代；或柳’其中RH6烧基、C2 —6稀基、C2 6块基土、 O C6_14芳基、C3-7環烷基、雜芳基或雜環基，各視情況被_ 或多個如本文中所述之取代基Q取代。在某些具體實施例 中，R8為氫，齒基，或Cl.6烧基，視情況被—或多個如本 文中所述之取代基Q取代。在某些具體實施例中，R8,為氯。 8在某些具體實施例中，r8’為録。在某些具體實施例中， 為氟基。在某些具體實施例中，r8’為氣基。在某些具體 實施例中，R8為溴基。在某些具體實施射，R8，為破基。 在某些具體實施例中，rh6烧基，視情況被一或多 個如本文中所述之取代基Q取代。在某些具體實施财， 138181 •43- 200936131 R8 ’為甲基。 2某：具體實施例中，R5’為氫或甲氧基；r6，為氫或甲 錢、氯基或甲氧基；心，為氫、氣基、氣基、 、灰5甲基。在某些具體實施例中，R5 ’為甲氧基，且R7， 為氣基在某些具體實施例中，R6,為曱氧基，且R7,為氯基。 在某些具體實施例中’ R6’為甲氧基，且r8，為甲基。在某些 具體實施例中，R7 &甲氧基，且r8’為氟基。在某些具體實 7, 中R為甲氧基，且r8為氯基。在某些具體實施例中， 為甲氧基，且R8為溴基。在某些具體實施例巾，R7 ,為 甲氧基’且R8’為甲基。 在某些具體實施例中，R1，為氫。 在某些具體實施例中，Q1為-〇·。 其中R17係如本文 Cl · 6燒基、c2 - 6稀 雜芳基或雜環基 在某些具體實施例中，Qi為_N(Rl 7)_ 疋義。於一項具體實施例中，R17為氫 基、c2.6炔基、c3 7環烧基、Q 14芳基 — 各視情況被-或多個如本文中所述之取代基q取代^另 ^項具體實施例中，Rl7為氫；Ch絲或Ch環烧基，各 視If況被或多個如本文中所述之取代基Q取代。於又再 另一項具體實施例中’ Rl7為氫，或Ch烷基，視情況被一 或多個如本文中所述之取代基Q取代。於又再另-項具體 實施例中R $氫。於又再另—項具體實施例中，Ri 7為 C卜6烧基’視情況被一或多個如本文中所述之取代基q取 代。於又另一項具體實施例中，Rn為甲基。 在某些具體實施例中，（^為^⑻8…9)，，其中Rls與r19 138181 200936131
'、本文疋義於一項具體實施例中，RlS與Rl9係各獨 立為氫；Q-6烷基或C”環烷基’各視情況被一或多個如本 文中所述之取代基Q取代。於另—項具體實施例中，為 氫。於又再另-項具體實施例中，Rl9為氫。於又再另一項 具8體實施射，R1%R19為氫°於另-項具體實施例中， R18^.,烧基，視情況被—或多個如本文中所述之取代基 Q取代。於又再另—項具體實施例中，R19為Ch院基，視 情況被-或多個如本文中所述之取代糾取代4又另一 項具體實關中，Rl8與Rl9係錢立為h炫基，視情況被 一或多個如本文中所述之取代基Q取代。 在某些具體實施例中，〇1為_c(Rl8Rl9)·,其中尺“與^9 和彼等所連接之C原子一起形成環烷基，視情況被一或多 個如本文中所述之取代基Q取代。 在某些具體實施例中，Q1為_CRl7(NRl8Rl9)_，其中Rl?、 R及R19係各如本文定義。於一項具體實施例中，r1?與Ri8 係各獨立為氫；Cl 6烷基或A 7環烷基，各視情況被一或多 個如本文中所述之取代基Q取代。於另一項具體實施例中， 為虱或Ci -6烧基’視情況被一或多個如本文中所述之 取代基Q取代。於又再另一項具體實施例中，R17為氫。於 又再另一項具體實施例中，尺”為^、烷基，視情況被一或 多個如本文中所述之取代基Q取代。於又再另一項具體實 施例中，Rl7為甲基。於一項具體實施例中，R18為氫，或 Ci_6烧基’視情況被一或多個如本文中所述之取代基q取 代。於又再另一項具體實施例中，R18為氫。於又再另一項 138181 -45- 200936131 具體實施例中，w為Cl.6烧基，視情況被—或多個如本文 中所述之取代基Q取代。於又再另—項具體實施例中，Ri8 為罗基。於又再另一項具體實施例中，R17與R18為氫。 在某些具體實施例中，R!9為氫' _C(〇)R2〇、_c(〇)〇r2〇、 •C(0)NR2iR22 或 _c(=nr20)nr21r22，其中r2〇、r2i 及 r22 係各如
本文疋義。在某些具體實施例中，Rl 9為氫。在某些具體實 施例中，Rl9為—c(〇)r20，其中r2〇係如本文定義。在某些具 體實施例+，Ri 9為_C(0)NR2ir22，其中r2丨與r22係各如本文 疋義。在某些具體實施例中，Rl$為_c(=NR2〇)NR2lR22，其中 R j R21及r22係各如本文定義。在某些具體實施例中，RZ1 與和彼等所連接U原子—起形成雜環基，視情況被一 或多個如本文中所述之取代基Q取代。
在某些具體實施例中，R!9為_C(〇)〇R2〇，其中R2〇係於本 文中疋義。於一項具體實施例中，r2(^CU烷基' & 7環 、元基C6-14芳基、雜芳基或雜環基，各視情況被一或多個 如本文2:所述之取代基Q取代。於又再另一項具體實施例 R為q_6烧基，視情況被一或多個如本文中所述之取 代基Q取代。於又再另一項具體實施例中，於〇為第三丁 基二於又再另一項具體實施例中，圮〇為q "芳基，視情況 被:或多個如本文中所述之取代基Q取代。於又另一項具 體貫施例中，R2〇為苄基。 在某些具體實施例中，Ri8與R!9和彼等所連接原子一 起形成雜環基，視情況被一或多個如本文中所述之取代基 Q取代。 ι 138181 •46- 200936131 在某些具體實施例中，R5為_〇H。 =某些具體實施例中，R5為·NR8R9,其中R4R9係如本
文疋義。在某些具體實施例中，於與妒和彼等所連接之N 原子一起形成雜環基，視情況被一或多個如本文中所述之 取代基Q取代。 在某些具體實施例中’ R5為-NHS(〇)kR8，*中R%k係各 如本文定義。在某些具體實施例中，R^Ci 6烧基、 〇環烧基、C6.14芳基、雜芳基、雜環基或Ch烧基_c3-7伸環 烷基’各視情況被—或多個如本文中所述之取代基Q取代; 或-CH2NR8aR8b、-CHR8cCHR8dNR8aR8l^ CH2CR8cR8dNR8aR8b ，其中Rh、R8b、R8C及RSd係各如本文定義。 在某些具體實施财，R8為q-6烧基、c3.7環烧基、c6.14 芳基、雜芳基、雜環基或Cl_6烷基7伸環烷基，各視情 況被一或多個如本文中所述之取代基Q取代；或 -CH2NR8aR8b ^ -CHR8cCHR8dNR8aR8^.CH2CR8cR8dNR8aR8b , Q 其中R8a、R8b、R8c&R8d係各如本文定義。在某些具體實施 例中’ R8為C!—烧基’視情況被一或多個如本文中所述之 取代基Q取代。在某些具體實施例中，R8為甲基。在某些 具體實施例中，R8為C3 _ 7環烧基’視情況被一或多個如本 文中所述之取代基Q取代。在某些具體實施例中，R8為環 丙基、1-曱基環丙基、1-乙炔基環丙基、環丁基、環戊基或 環己基。在某些具體實施例中，妒為（：6_14芳基，視情況被 一或多個如本文中所述之取代基Q取代。在某些具體實施 例中’ R8為雜芳基，視情況被一或多個如本文中所述之取 138181 •47- 200936131 代基Q取代。在某些具體實施例中’ R8為雜環基，視情況 被一或多個如本文中所述之取代基Q取代。 在某些具體實施例中，R8為-CH2NR8aR8b，其中R8a與RSb 係各如本文定義。在某些具體實施例中，R8為-CHR8cCHR8d-NR8aR8b，其中R8a ' RSb、r8c及R8d係各如本文定義。在某 些具體實施例中，R8為-CH2CR8cR8dNR8aR8b，其中RSa、RSb、 R8c&R8d係各如本文定義。 在某些具體實施例中，R8具有以下之結構 其中R·為氫；Q·6烷基、Q-6烯基、C2-6炔基、（：3_7環烷基、 A -!4芳基、鹵素、雜芳基或雜環基，各視情況被一或多個 如本文中所述之取代基Q取代。於一項具體實施例中，R， 為Ck烷基。於另一項具體實施例中，R，為氫。於又再另一 項具體實施例中，R·為曱基。於又再另一項具體實施例中， R1為（：2_6炔基。於又另一項具體實施例中，R,為乙炔基。 因此，當R5為-NHS(O)2 R8時，r5具有以下之結構 其中R，係如本文定義。於一項具體實施例中，R，為Ci 6炫基。 於另-項具體實施例中，R，為氫。於又再另—項具體實施 例中’ R·為甲|。於又再另—項具體實施例中，為h 炔基。於又另一項具體實施例中，R，為乙炔基。 在某些具體實施例中，R“為氫；Cm烧基、h環烧基、 C6-14方基、雜芳基或雜環基’各視情況被—或多個如本文 138181 -48- 200936131 中所述之取代基Q取代。在某些具體實施例中，，為氨； 1 6'元基或C3 —7環燒基，各視情況被—或多個如本文中所述 之取代基Q取代。在某些具體實施例中，，為氫。在某些 -體實施例中，R8a為Ci6燒基，牙見情;兄被—或多個如本文 中所述之取代基Q取代。在某些具體實施例中，心為甲基。 在某些具體實施例中，R8a為c3—7環絲，視情況被一或多 個8如本文中所述之取代基Q取代。在某些具體實施例中， ❹，為（：6.14芳基’視情況被—或多個如本文中所述之取代基 Q取代在某些具體實施例中，R8a為雜芳基，視情況被一 或夕個如本文中所述之取代基Q取代。在某些具體實施例 中R為雜環基，視情況被一或多個如本文中所述之取代 基Q取代。 在某些具體實施例中，RSb為氫；Ci 6烷基、c2 6烯基、 c^6炔基、cs-7環烷基、Q i4芳基、雜芳基或雜環基，各視 情況被一或多個如本文中所述之取代基Q取代；或_s(〇)kRl i ❹、-s(0)kNRllR12、-c(o)Rii、_C(0)0R11、_c(0)nri1r12 或 -CgNR1、12!^ ’其中Rll、Rl2、Rl3&k係各如本文定義。 在某些具體實施例中，RSb為氩；Ci6烷基或q 7環烷基， 各視情況被一或多個如本文中所述之取代基Q取代；或 -C(0)R11、-C(0)0Rll 或 _c(〇)NRllRl2，其中 ^[與“2係各如本 文定義。在某些具體實施例中，R8b為氫。在某些具體實施 例宁，R為h _6统基，視情況被一或多個如本文中所述之 取代基Q取代。在某些具體實施例中，Rsb為曱基、乙基或 異丙基。在某些具體實施例中，Rsb為C3 7環烷基，視情況 138181 -49- 200936131 被一或多個如本文中所述之取代基Q取代。在某些具體實 施例中，R8 b為Q _ ! 4芳基，視情況被一或多個如本文中所述 之取代基Q取代。在某些具體實施例中，R8 b為苯基，視情 況被一或多個取代基Q取代。在某些具體實施例中，RSb為 C6 - i 4 ^基-Ci - 6伸烧基，各視情況被一或多個如本文中所述 之取代基Q取代。在某些具體實施例中，RSb為芊基。在某 些具體實施例中，R8b為-C(0)Rn，其中Rn係如本文定義。 在某些具體實施例中，R8i^_c(〇)Rll，且Rll為烷基， 視情況被一或多個如本文中所述之取代基Q取代。在某些〇 具體實施例中，R b為乙酿基。在某些具體實施例中，R8 b 為-CCCOOR11，其中R11係如本文定義。在某些具體實施例中， 1181>為-(:(0)01111，且1^為q·6烷基，視情況被一或多個如本 文中所述之取代基Q取代。在某些具體實施例中，R8 b為 -C(0)0-第二-丁基（Boc)。在某些具體實施例中，R8b為 -QC^NRnR12,其中Ru與Rl2係各如本文定義。 在某些具體實施例中，R8。為氫；Ci 6烷基、Cl?環烷基、
Cl μ芳基、雜芳基或雜環基，各視情況被一或多個如本文 中所述之取代基Q取代。在某些具體實施例中，RSc為氫； C^6烷基或(：3-7裱烷基，各視情況被一或多個如本文中所述 之取代基Q取代。在某些具體實施例中，rSc為氫。在某些 具體實施例中，^。為^-6烷基，視情況被一或多個如本文 中所述之取代基Q取代。在某些具體實施例中，R8c為曱基。 在某些具體實施例中，，為c3_7環烧基，視情況被一或多 個如本文中所述之取代基Q取代。在某些具體實施例中， 138181 -50. 200936131 視情況被一或多個如本文中所述之取代基 或多實施財，R8e為雜芳基，視情況被一 A多個如本文中所述之 中，R8c為雜r发 戈基Q取代。在某些具體實施例 基Q取代。 W心本文t所述之取代 在某些具體實施例中，Rsd為 r T K马風，C卜6烷基、C3.7環烷基、 6·"方基、雜芳基或雜環基m兄被—或多個如本文 ❹ 中所述之取代基Q取代。在某些具體實施例中，R8d為氮； C】-6烧基或c3_7環院基，各視情況被—或多個如本文中所述 之取代基Q取代。在某些具體實施例中，R8d為氫。在某些 具體實施例中，州為Ci_6烧基，視情況被—或多個如本: 中所述之取代基Q取代。在某些具體實施例中，r8 d為曱基。 在某些具體實施例中’ R8d為A·7環烷基，視情況被一或多 個如本文中所述之取代基Q取代。在某些具體實施例中， R 為C0 _丨4务基，視情況被一或多個如本文中所述之取代基 Q取代。在某些具體實施例中，Rsd為雜芳基，視情況被一 或多個如本文中所述之取代基Q取代。在某些具體實施例 中’尺8(1為雜環基’視情況被一或多個如本文中所述之取代 基Q取代。 在某些具體實施例中，烷基、C3_7環烷基、C6-14 芳基、雜芳基、雜環基或Cl_6烷基_(：3_7伸環烷基，各視情 況被一或多個如本文中所述之取代基Q取代；或_CH2NR3 Oa_ R30b、-CHR30cCHR30dNR30aR30b 或-CH2CR30cR30dNR30aR3〇b， 其中R3〇a、R3〇b、尺3〇(：及113〇(1係各如本文定義。在某些具體 138181.doc •51· 200936131 實施例中’ R3〇為Cl、6烷基，視情況被一或多個如本文中所 述之取代基Q取代。在某些具體實施例中，R3 〇為曱基。在 某些具體實施例中，r3〇為C3_7環烷基，視情況被一或多個 如本文中所述之取代基q取代。在某些具體實施例中，圮〇 為環丙基、1-曱基環丙基、環丁基、環戊基或環己基。在 某些具體實施例中，r3〇為C614芳基，視情況被一或多個如 本文中所述之取代基Q取代。在某些具體實施例中，R3〇為 雜芳基’視情況被一或多個如本文中所述之取代基Q取 代。在某些具體實施例中’ R3〇為雜環基’視情況被一或多 個如本文中所述之取代基Q取代。 在某些具體實施例中，R30為-CH2NR30aR30b，其中尺30&與 R30b係各如本文定義。在某些具體實施例中，r3〇為 -CH2CR3〇cR3〇dNR30aR30b ,其中 R30a、R30b、R30c^R30d 係各 如本文定義。在某些具體實施例中，尺3〇為_CHR3〇cCHR3〇d_ NR3〇aR3〇b，其中R30a、R30b、尺30<:及1130(1係各如本文定義。 在某些具體實施例中，R3〇具有以下之結構 R1 其中R為氫；Ci-6烷基、C2_6烯基、c2-6炔基、c6_14芳基、 C3-7環烧基、雜芳基或雜環基’各視情況被一或多個如本 文中所述之取代基Q取代。於一項具體實施例中，R,為 院基。於另一項具體實施例中，R，為氫。於又再另一項具 體實施例中，R，為曱基。於又再另一項具體實施例中，R, 為C2-6块基。於又另一項具體實施例中，R,為乙炔基。 200936131 在某些具體實施例中，R30a為氯；Ci 6院基、k環烧基、 c6_14芳基、雜芳基或雜環基，各視情況被_或多個如本文 中所述之取代基Q取代。在某些具體實施例中，R3〇a為氫； CV6炫基或C3.7環院基，各視情況被_或多個如本文中所述 之取代基Q取代。在某些具體實施例中，R30a為氫。在某些 具體實施例中’R、為Cl_6烧基1情況被一或多個如：： 中所述之取代基Q取代。在某些具體實施例中，R3〇a為甲某。 〇在某些具體實施例中，R3 0 a為c3 · 7環烧基，視情況被一或土多 個如本文中所述之取代基Q取代。在某些具體實施例中， R301C6_14芳基’視情況被—或多個如本文中所述之取代 基Q取代。在某些具體實施例中，㈣為雜芳基，視 一或多個如本文中所述之取代基Q取代。在某些具體實施 例中，R30a為雜環基，視情況被一或多個如本文中所述之 取代基Q取代。 在某些具體實施例中，R3〇b為氫；Cw烷基、& 6烯基、 O C2_6炔基、C3·7環烷基、C6-M芳基、雜芳基或雜環基，各視 情況被一或多個如本文中所述之取代基Q取代；或 —S(〇)kR"、-S^NR"!^、_C(0)R11、_c(〇)〇Rll、_c(〇)nr11r12 或-C(=NR11)NR12R13，其中R11、Rl2、Rl3及k係各如本文定 義。在某些具體實施例中，㈣為氫；Ci_6燒基或C37環烷 基，各視情況被一或多個如本文中所述之取代基Q取代； 或-C(〇)Rl 1、_C(〇)〇Rl 1 或 _c(0)NRl! Rl 2，其中 Rl i 與 R12 係各如 本文定義。在某些具體實施例中，R3〇b為氫。在某些具體 實施例中，R3〇b為Ci_6烷基，視情況被—或多個如本文中所 138181 -53- 200936131 述之取代基Q取代。在某些具體實施例中，R3〇b為曱基、乙 基或異丙基。在某些具體實施例中，R3〇b為c3 7環烷基，視 情況被一或多個如本文中所述之取代基Q取代。在某些具 體實施例中’ R3〇b為c6 14芳基，視情況被一或多個如本文 中所述之取代基Q取代。在某些具體實施例中，R3 Ob為苯基， 視情況被一或多個取代基Q取代。在某些具體實施例中， 尺3〇15為C6· 14芳基-Cl-6伸烧基’各視情況被一或多個如本文 中所述之取代基Q取代。在某些具體實施例中，R3 Ob為苄 基。在某些具體實施例中，R3〇b為_C(〇)Rl 1，其中Rl 1係如本Θ 文定義。在某些具體實施例中，R3〇b為_c(〇)Rl 1，且Rl :為q & 烧基，視情況被一或多個如本文中所述之取代基Q取代。 在某些具體實施例中’ R30b為乙醯基。在某些具體實施例 中，R3 0 b為-CXCOOR11 ,其中R11係如本文定義。在某些具體 實施例中，以〇5為_匚(〇)〇]^1，且Rll為q 6烷基，視情況被 一或多個如本文中所述之取代基Q取代。在某些具體實施 例中’ R30b為-C(0)0-第三-丁基(B〇c)。在某些具體實施例中， R30b為-QCONRnR12，其中Rii與Rl2係各如本文定義。 ® 在某些具體實施例中，R30c為氫；Cu烷基、c3_7環烷基、 Q-i4芳基、雜芳基或雜環基’各視情況被一或多個如本文 中所述之取代基Q取代。在某些具體實施例中，R3〇c為氫；
Ci -6烧基或C3 -7私烧基’各視情況被一或多個如本文中所述 之取代基Q取代。在某些具體實施例中，r3〇c為氫。在某些 具體實施例中，炉心為^ — 6烷基，視情況被一或多個如本文 中所述之取代基Q取代。在某些具體實施例中，r3〇c為甲基。 138181 -54- 200936131 在某二具體實施例中’ r3G(^Ch環燒基，視情況被一或多 3ο。本文中所述之取代基Q取代。在某些具體實施例中， ^。為匸6^4芳基，視情況被一或多個如本文中所述之取代 基Q取代。在某些具體實施例中，㈣為雜芳基，視情況被 或多個如本文中所述之取代基Q取代。在某些具體實施 例中R為雜環基，視情況被-或多個如本文中所述之 取代基Q取代。 ❹ 在^些具體實施例中’ R3°d為氫；Cl.6烧基、c3_7環烧基、 Q-M芳基、雜芳基或雜環基，各視情況被一或多個如本文 中所述之取代基Q取代。在某些具體實施例中，R3Gd為氮； Ch烧基或C3.7環燒基，各視情況被__或多個如本文中所述 之取代基Q取代。在某些具體實施例中，RSOd為氫。在某些 具體實施例中，為Ch烷基，視情況被一或多個如：： 中所述之取代基Q取代<=在某些具體實施例中，以^為甲基。 在某些具體實施例中，R3〇d為A 7環烷基，視情況被一或多 〇 個如本文中所述之取代基Q取代。在某些具體實施例中， R30d為cVm芳基，視情況被一或多個如本文中所述之取代 基Q取代。在某些具體實施例中，R3〇d為雜芳基，視情況被 一或多個如本文中所述之取代基Q取代。在某些具體實施 例中，圮0(1為雜環基，視情況被一或多個如本文中所述之 取代基Q取代。 在某些具體實施例中，k為1。在某些具體實施例中，k 為2 〇 在某些具體實施例中，Z為CR3’。在某些具體實施例中， 1381S1 -55· 200936131 Z為CH。在某些具體實施例中，z為n。 於-項具體實施例中’本文中所提供者為式（ιχ)化合物：
其中尺17，尺30，妒’，1^’，尺6’，117’，1^’，1^及11係各如本文定義； 且Ζ為CH或Ν。於一項具體實施例中，L為-〇-。於另一項 具體實施例中，R17為(^_6烷基。於又再另一項具體實施例 中，R17為甲基。於又再另一項具體實施例中，1117為Cn 烷基’且L為-0-。於又另一項具體實施例中，Ri7為甲基’ 且L為-〇-。
於又再另一項具體實施例中，本文中所提供者為式（X)化
138181 •56· 200936131 其中^'^，^，^，於’^’^及讀各如本文定 義；且Z為CH或N。於一項具體實施例中，l為_〇_。於另 一項具體實施例中，R1 8為氫。於又再另一項具體實施例 中，R1 8為氫，且L為-〇-。 於一項具體實施例中，本文中所提供者為式汉或又化合 物，其中 各R17係獨立為氫、Ci_6烷基、C2 6烯基、C2 6炔基、C37 環烷基、C0-14芳基、雜芳基或雜環基； 各R30係獨立為匸卜6烷基、A ό烯基、&炔基、Q 7環烷 基C6_M芳基、雜芳基、雜環基或Cu烷基_C3_7伸環烷基， 各視情況被一或多個取代基Q取代；或_CH2NR3〇aR3〇b、 -CHR3〇cNR30aR30b . -CHR3〇cCHR30dNR3〇aR30b ^ .CH2CR30c-R30dNR30aR30b，其中： 各R3〇a、R3〇iR3〇d係獨立為氫；Cl.6院基、c2.6 烯基、c2-6炔基、C3_7環院基、c6 i4芳基、雜芳基、雜環基 Ο 或C6·14芳基_Cl_6伸烷基，各視情況被一或多個取代基Q取 代；且 各R·係獨立為氫；Ci.6烧基、h烯基、Ch块 基、C3_7i哀烷基、c6_14芳基、雜芳基或雜環基，各視情泥 被-或多個取代基Q取代；_s(〇)kRll、卻)kNRllRi2、 -C(〇)RH , .C(〇)〇Rn . -C(〇)NRnRi2^_C(=NRl3)NRllRl2 ; ^ f
各R"、R12及R13係獨立為氫；Ci 6烷基、C2 6烯基、q 6 、土 （：3-7環烧基、c6_14芳基、雜芳基或雜環基，各視情 況破-或多個取代基q取代；或Rll與Rl2和彼等所連接之N 138181 -57- 200936131 原子一起形成雜環基，視情況被一或多個取代基Q取代； 或 R3〇a與R3Gb和彼等所連接之N原子一起形成雜環基 或雜芳基，各視情況被一或多個取代基Q取代； 各尺2’，尺5’，116’，117’及118’係獨立為： 氫、鹵基、氰基、三敗甲基或石肖基；
Cu烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、（：3_7環烷基、c6_14 芳基、雜芳基或雜環基，各視情況被一或多個取代基Q取 代；或 -C(0)Ra、-C(0)0Ra、-C(0)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、 -0C(0)Ra、-0C(0)0Ra、-0C(0)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-0S(0)Ra、 -0S(0)2Ra、-0S(0)NRbRc、-0S(0)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(0)Rb、 -NRaC(0)0Rb、-NRaC(0)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(0)Rb、 -NRaS(0)2Rb、-NRaS(0)NRbRc、-NRaS(0)2NRbRc、-SRa、-S(0)Ra 或-S(0)2Ra ;其中各Ra、Rb、Rc及Rd係獨立為氫；Q-6烷基、 C2_6烯基、C2_6炔基、C3_7環烷基、C6_14芳基、雜芳基或雜 環基，各視情況被一或多個如本文中所述之取代基Q取 代；或Rb與Re和彼等所連接之N原子一起形成雜環基，視 情況被一或多個取代基取代Q ; 各L係獨立為鍵結、（3^6伸烷基、C3_7伸環烷基、C2_6伸 烯基、C2_6伸炔基、X或-(CR6aR6b)pX-;其中p為1，2或3之整 數；R6a與R6b係各獨立為氫、鹵基、氰基、羥基或烷氧基； 且 X 為-Ο-、-C(O)-、-C(0)0-、-0C(0)0-、-C(0)NR14-、 -C(=NR14 )NR15 - > -NR14 - > -NR14 C(0)NR15 - ' -NR1 4 C(=NR15 )NR! 6 - -58- 138181 200936131 、掀"s(0)kNRl5_、_s(0)k_ ' __取14、_〇Ri4 或 ，其中各R“、Rl5及Rl6係獨立為氯、q 6烧基、 C2-6稀基、C2·6炔基、C3·7環烷基、q 14芳基、雜芳基或雜 環基； 各z係獨立為CH或N ;且 各η係獨立為〇,丨，2, 3, 4或5之整數。 ❹ 於另項具體實施例中，本文中所提供者為式ιχ或χ化 合物，其中： 各R 7係獨立為氫、Cl.6院基、c3 7環烧基、芳基、 雜芳基或雜環基； 各R3°係獨立為Cl_6烷基、c3 7環烷基、&芳基、雜芳 基、雜環基或Cl_6烷基-c”伸環烷基，各視情況被一或多 個取代基 Q 取代；或 _CH2NR3〇aR3〇b、_CHR30CNR3〇aR3〇b、 CHR CHR30dNR30aR3〇b 或 _CH2CR3〇CR3〇dNR3〇aR3〇b，其中： 各R3〇a、R3()c^R3〇d係獨立為氫；cv6烷基、c2_6 ‘ 土、t炔基、C3_7環烷基、Q•"芳基、雜芳基' 雜環基 ，6 Μ芳基-C】 — 6伸烷基，各視情況被一或多個取代基q取 代，且 ^ 各R3〇b係獨立為氫；Ci6烧基、CH稀基、〔Η炔 土 C3-7%烷基、C6.14芳基、雜芳基或雜環基，各視情兄 被一或多個取代基Q取代；_s(〇)kRll、_s(〇)kNRURi2 : 'C(〇)R11 ' 'C(〇)〇Rl1 ' -C(〇)NR^R^^-C(=NR-)NRnRl2 ; ^
各R、R12及R13係獨立為氫；U基、Q 6稀基、Q 、基、c3—7環烧基、α6 ΐ4芳基、雜芳基或雜環基，各視情 138181 •59- 200936131 況被一或多個取代基Q取代；或R11與R12和彼等所連接之N 原子一起形成雜環基，視情況被一或多個取代基Q取代； 或 尺3()3與R3〇b和彼等所連接之n原子一起形成雜環基 或雜芳基，各視情況被一或多個取代基Q取代； 各 112’，115’，116’，117’及118’係獨立為： 氫、鹵基、氰基、三氟曱基或硝基； 匸1 — 6烧基、匚2-6稀基、匚2-6快基、匚3-7環烧基、匚6-14 芳基、雜芳基或雜環基，各視情況被一或多個取代基Q取 ® 代；或 -C(0)Ra、-C(0)0Ra、-C(0)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、 -0C(0)Ra、-0C(0)0Ra、-0C(0)NRb Rc、-OC(=NRa )NRb Rc、-0S(0)Ra、 -0S(0)2Ra、-0S(0)NRbRc、-0S(0)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(0)Rb、 -NRaC(0)0Rb、-NRaC(0)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(0)Rb、 -NRaS(0)2Rb、-NRaS(0)NRbRc、_NRaS(0)2NRbRc、-SRa、-S(0)Ra 或-S(0)2Ra ;其中各Ra、Rb、Rc及Rd係獨立為氫；C卜6烷基、_ ❹ C2_6烯基、C2_6炔基、（：3_7環烷基、c6_14芳基、雜芳基或雜 環基，各視情況被一或多個如本文中所述之取代基Q取 代；或Rb與Re和彼等所連接之N原子一起形成雜環基，視 情況被一或多個取代基取代Q ; 各L係獨立為鍵結、X或-(CR6aR6b)pX-;其中p為1，2或3 之整數；R6a與尺61)係各獨立為氫或鹵基；且X為-Ο-、-C(O)-、 -C(0)0-、-0C(0)0-、-C(0)NR14-、-C(=NR14)NR15-、-NR14-、 -NR14C(0)NR15-、-NR14C(=NR15)NR16-、-NR14S(0)kNR15-、 138181 -60- 200936131 _S(〇)k-或-S(0) NR14-，其中夂 ρ14 c 1Λ 其中各R、R15及Rl6係獨立為氫、 1 元土、C2 —6烯基、C2-6块基、C3-7環烧基、C6-l4芳基、 雜^'基或雜環基； 各z係獨立為CH或N;且 各η係獨立為1，2, 3,4或5之整數。 於又再另-項具體實施例中，本文中所提供者為式汉或 X化合物，其中： Ο
各R17係獨立為氫' Cl-6烷基、C3 7環烷基、Q "芳基、 雜芳基或雜環基； 各R30係獨立為Cl.6烧基、c3 7環貌基、Q "芳基或h 烧基-c3_7伸環烧基，各視情況被—或多個取代基q取代； 各R2係獨立為c6_14芳基、雜芳基或雜環基，各視情況被 一或多個取代基Q取代； 醯胺基、。卜6烷基或c3-7環烷基’各視情況被一或多個取代 基Q取代；或-OW，其中各㈣獨立為Ci6烧基、& 7環烷 基、C6.14芳基、雜芳基或雜環基，各視情況被—或多個取 代基Q取代； 各L係獨立為鍵結、X或_(CR6aR6b)pX_ ;其中卩為丄2戋3 之整數，R6a與尺61)係各獨立為氫或鹵基；且X為_〇·、、 -C(0)0-、·0(：(0)0-、-CXCONRW、_c(=NRl4)NRi5_、nr14 -NR^C(0)NR^- ^ -NR^C(=NR15)NR16. ^ _NRi4S(0)kNRl5_ ^ -S(0)k-或-S(0)kNRi4_，其中各Rl4、R15及R16係獨立為氫、 Ci-6烧基、C2_6稀基、C2_6炔基、c37環烷基、c6 H芳基、 138181 •61 · 200936131 雜芳基或雜環基； 各Z係獨立為CH或N ;且 各11係獨立為1，2, 3,4或5之整數。 ;再另帛具體實施例中，本文中所提供者為式汉或 X化合物，其中： 各R17係獨立為Cl-6烧基或C3-7環烧基； 各R 0係獨立為^烷基、q 7環烷基、q “芳基或 院基c3_7伸環烧基’各視情況被—或多個取代基卩取代； 各R係獨立為cVh芳基、雜芳基或雜環基，各視情況被 一或多個取代基Q取代； 各R 11 、尺及圮係獨立為氫、鹵基、氰基'ey烷 基或(¾ 1環烷基，各視情況被一或多個取代基〇取代；或 OR，其中各Ra係獨立為。6烷基或A?環烷基，各視情況 被一或多個取代基Q取代； 各 L 係獨立為 _〇_、_c(〇)_、_c(〇)〇_、〇c(〇)〇、c(〇)nr1 4 或-NRl4-，其中Rl4為氫、q-6院基或C3_7環烷基； 各Z係獨立為CH或N ;且 各η係獨立為1，2, 3, 4或5之整數。 於又再另一項具體實施例中，本文中所提供者為式汉或 X化合物，其中： 各R17係獨立為(^_6烷基； 各R3G係獨立為(^_6烷基或cv7環烷基，視情況被一或多 個取代基Q取代； 各R係獨立為C6 -丨*芳基、雜芳基或雜環基，各視情況被 138181 -62- 200936131 一或多個取代基Q取代； 各R5’、R6’、R7’及R8’係獨立為自基、氰基、甲烷磺醯胺 基、Ck烧基或C3_7%烧基，各視情況被一或多個取代基q 取代；或-ORa，其中各Ra係獨立為。^烷基或q 7環烷基， 各視情況被一或多個取代基Q取代； L 為; 各Z係獨立為CH或N ;且 各η係獨立為1，2或3之整數。 〇 於又再另一項具體實施例中，本文中所提供者為式汉或 X化合物，其中： 各R17係獨立為^…烷基； R係獨立為匸卜6烷基或c：3_7環烷基，視情況被Ci 6烷基或 匸2 - 6快基取代； 各R2係獨立為C6_M芳基或雜芳基，各視情況被一或多個 取代基取代，取代基選自下列組成之組群：氰基、氟基、 Q 甲基、異丙基、三氟曱基、環丙基、環丁基、乙烯基及乙 炔基； 各R5、R6、R7及R8係獨立為氫、函基、曱烷磺醯胺基； q·6烷基，視情況被—至三個氟基取代；_0Ra，其中^為。6 烷基，視情況被一至三個氟基取代； L 為; 各z係獨立為CH或N ;且 各η係獨立為1, 2或3之整數。 於又再另一項具體實施例中，本文中所提供者為式！X或 138181 -63- 200936131 x化合物，其中： 各R17係獨立為甲基或乙基； 各R係獨立為甲基、環丙基、甲基環丙基或μ乙炔基 環丙基； 各R2’係獨立為苯基、4_氟苯基、2_異丙基胺基嘧唑斗基、 2_異丙基遠啥I基、2_三氟曱基嘧唑冰基、4-氰基嘍唑-2-基、 4曱基嘍唑-2-基、4-三氟曱基嘧唑_2-基、4_異丙基ρ塞唑_2_基、 4環丙基4嗤_2_基、4·環丁基違嗤_2基、4乙烯基達嗤_2_基、 4乙炔基Ρ塞唑_2_基、3異丙基吡唑小基、三氟曱基吡唑小 基或5-異丙基·異噚唑_3基； 各R5’係獨立為氫或曱氧基； 各R6係獨立為氫、氣基或甲氧基； 三氟甲氧基 各R係獨立為氫、甲氧基、二氟曱氧基 甲烷磺醯胺基或氣基； 氯基或溴基； 〇 各R8’係獨立為氫、甲基、二I甲基、氣基 L 為;
Q 各Ζ係獨立為CH或Ν ;且 各η係獨立為1，2或3之整數。 於又另—項具體實施财，本文中所提供者為式汉或乂 化合物，其中： lRl7係獨立為甲基或乙基； 各R係獨立為曱基、環丙基、甲基環丙基或i•乙炔 %丙基； 各R2’係獨立為苯基、錢苯基、2_異丙基胺録哇_4_基、 138181 -64- 200936131 2-異丙基嘍唑_4_基、2_三氟曱基嘧唑_4基、4氰基嘧唑_2基、 4甲基嘧唑_2-基、4-三氟甲基嘍唾-2-基、4-異丙基嘧唑_2_基、 4_環丙基噻唑-2-基、4_環丁基嘧唑-2-基、4-乙烯基嘧唑_2_基、 4_乙炔基嘍唑么基、3_異丙基吡唑+基、3三氟甲基吡唑小 基或5-異丙基_異p号唾各基； 各R5係獨立為氫或曱氧基； 各R6係獨立為氫或甲氧基； 各R7係獨立為氫、氣基或甲氧基； 各R8係獨立為氫、甲基、氟基、氣基或溴基； L 為; 各Z係獨立為CH或N ;且 各η係獨立為1, 2或3之整數。 於一項具體實施例中’本文中所提供者為選自下列組成 之組群之化合物 ο
R7R7R7R7ΗΓ=, ,H,H*H)3iocH*H，ai II II I II 11=="· a:bc:d-e:f:8:h 6363636363636363
RrRrRr? η,ήζ^ΗCTCI)H ι6'ο ο Η R=== r8r8r*r8=h3r8r*r8義。s H:CF; 'Η*,及 138181 -65- 200936131 及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物及前體藥物。 於另一項具體實施例中，本文中所提供者為選自下列組 成之組群之化合物 och3
76a: n= 1;與 76b: η « 2; 及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物及前體藥物。 於又再另一項具體實施例中，本文中所提供者為選自下 列組成之組群之化合物
83a: R5' = H, R6' = H, R7' = OCH3, R8' = H; 83b: R5' = H, R6' = H, R7' = OCH3, R8' = CH3; 83c: R5' = H, R6' = H, Rr = OCH3, R8' = F; 83d: R5' = H, R6' = H, R7' = OCH3, R8' = Cl; 83e: R5' = OCH3, R6' = H, R7' = OCH3, R8' = H; 83f: R5' = H, R6' = OCHj, R7' = H, R*' = CH3; 83g: Rs· = H, R6’ = OCH3, RT = Cl, R8· = H;及 83h: R5' = H, R6' = H, R7' = OCH3, R8' = Br; 及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物及前體藥物。 -66 - 138181 200936131 於又再另一項具體實施例中，式i化合物係選自下列組成 之組群：
❹
化合物# R6 化合物# R6 62a 1 °rx^s * 62b * 138181 67- 200936131
化合物# R6 化合物# R6 62c i i C^s * 62d 1 ? ^ °l5c^s 傘 62e 1 τζ~ 。贫S /° I 62f 聿 62g V 丰 62h If 。分s> * 69a i H3 °OC^S 本 69b 傘 69c i 丄 3 °X^S * 69d i ? H>3 °T^S 138181 -68- 200936131
化合物# R6 化合物# R6 69e cf3 i H 〇X»^s /0 I 69f * 69g * 69h 1 x xV 。命’ 本 91e ,c, KCF3 X5y 丰 91f 本 91g * Gi J 1 f Η °tc^s * g3 / * 〇i i ? Η3 °xic^ * 138181 -69- 200936131 化合物# R6 化合物# R6 〇3 * Τι CN i ? H °tc^s * ACi 1 ? ϊΚ * ac2 1 ? ήΛ °iic^s * AN 1 ? Η 奉 於又另一項具體實施例中，式i化合物係選自下列組成之 組群·
及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物及前體藥物； 138181 -70- 200936131
化合物# R6 化合物# R6 56a 1 τζ' * 56b AX^r1^ * 56c i Γ 。命s * 56d i ? °tc^s 丰 56e i τζ' °X^S /0 I 56f * 56g V ：x^ * 56h 。命S * 68a i H3 幸 68b * 138181 -71 - 200936131 化合物# R6 化合物# R6 68c i丄 H3 傘 68d \ ? j{ 3 〇t(^S * 68e 1 3 /〇 i 68f * 68g cXc^ 傘 68h \ ψ H3 °t(^s 幸 91a (c, KCF3 uy 冰 91b * 91c 聿 91d V- 1 Cl * 138181 -72- 200936131
化合物# R6 化合物# R6 96a 幸 96b Sic^ 奉 96c * 96d S5c^ * 96e /° I 96f 本 96g * 96h * 101a V I N=\ °Oc^s 車 101b Sic^ 138181 -73- 200936131
138181 -74- 200936131
化合物# R6 化合物# R6 110e i °m^s /0 I 110f ?>6^ * 110g 丫又 s’ ?ΛΛ^ν ♦ HOh 1 Ψ ί)·> °τ5ς，’ 幸 121 V ch3 ν' * 122 V Cl Ν' C—2HN^^^As, * 123 V ch3 ν' * 124 V Cl Ν' * 125 V CH3 Ν-λ uy s * 126 1 N V chf2o^C^n^A / uy * 138181 -75- 200936131 化合物# R6 化合物# R6 127 * 128 V- Cl N、 木 129 N 本 130 V * 131 * 132 y 本 133 ,ο Κ"3 * 134 * 135 hCF3 奉 G2 / i ? 丰 138181 76- 200936131
卜Μ曰小逆按舶0 ❹ 本文中所提供之化合物係欲Μ朗有可能之立體異構 Ο :’除非指定料立體化學。在本文中所提供之化合物含 有稀基或伸烯基之情況下，仆人 化s物可以幾何膺/及（或Ζ/Ε) 、物之或其混合物存在。在 牧、，，〇構異構物可經由低能量 障壁相互轉化之情況下，化合 物存在。其在含有例如亞胺基、，基或肪 MU 可採取f子互變異構現象之形式；或在含 有方族〇p份基團之化合物中， 象。其θ。。 ^取所謂價鍵互變異構現 盥本女<過—種類型之異構現象。 /、本文所提供化合物中之大環 狀衷稠合之雜環族部份基 138181 -77- 200936131 如藉由星號表示之對掌中心。因此’雜環族 4伤基團可以四種如下女 h一 之不同立體異構形式存在， 匕兩種順式異#(〇與’及 式異構物㈣與…
V t〆 l^r 〆
(i) ，卬、1"· °wt* N> (11) 〇i〇 (iv) A 具體實施财’於本文所提供化合物中之雜環族 4份基團係呈順式組態⑴、⑼或其混合物。在某些具體實 於:文所提供化合物中之雜環族部份基團係呈順© 式、.且態（1)。在某此且科香 ❹ “甚 例中，於本文所提供化合物中 中= 部份f團係呈順式組態⑻。在某些具體實施例 態⑴與⑼化合物中之雜環族部份基團係呈順式組 A在某些具體實施例中，於本文所提供化合物中之雜環族 讀基圓係呈反式組態⑽、（iv)或其混合物。在某此且體 IS二=文所提供化合物中之雜環族部份基團係呈 / m 某些具體實施例中，於本文所提供化合物© 之雜環族斗伤基團係呈反式組態㈣。在某些具體實施例 1门1本文所提供化合物中之雜環族部份基團係呈反式組 態（in)與(iv)。 在某些具體實施例中，於本文所提供化合物中之雜環族 h團係呈組態(1)、⑽或其混合物。在某些具體實施例 ，於本文所提供化合物中之雜環族部份基團係呈組態⑴。 在某些具體實施例中，於本文所提供化合物中之雜環族部 138181 *78- 200936131 2團係mi W。在某些具體實施例中’於本文所提供 α物中之雜環族部份基團係呈組態⑴與（iii)。 ❹ ❹ 在某些具體實施财’於本文所提供化合物巾之雜環族 P伤基團係呈組態⑻、（iv)或其混合物。在某些具體實施例 ’於本文所提供化合物中之雜環族部份基團係呈組態 ⑻。在某些具體實施例中，於本文所提供化合物中之雜 族部份基團係呈組態（iv)。在某些具體實_巾，於本文所 提供：合物中之雜環族部份基團係呈組態⑼與㈣。 特定組態之雜環族部份基團可容易地藉由選擇會產生所 要對掌性之對掌性起始物質而被引進。例如，各種對掌性 續基脯胺酸係為市購可得，包括順式销基D膽胺酸、 順式斗羥基七-脯胺酸及反式-4-L-脯胺酸。 本文中所提供之化合物可為對掌異構上純，譬如翠 掌異構物或單非對映異構物，或為立體異構混合物，攀 如外消旋混合物或非對映異構混合物。因此，熟諸此藝者 ^明瞭的疋，料進行活體内差向異構化作用之化合物而 言’呈其⑻形式之化合物之投藥係相當於呈其⑸形式之化 合物之投藥。關於個別對掌異構物之製備/單離之習用技 術，係包括自適當光學上純先質合成、自非對掌性起始物 質之不對稱合成或對掌異構混合物之解析，例如對掌性層 析、再結晶作用、解析，非對映異構鹽形㈣衍化成非二 映異構加成物’接著分離。 當本文中所提供之化合物含有酸性或鹼性部份基團時， 其亦可以藥學上可接受之鹽提供(參閱Berge等人，驗 138181 -79· 200936131 •Sd. 1977，紙1-19 ;與"醫藥鹽，性質及使用手冊"，stahl與 Wermuth 編著；A^ley-VCH 與 VHCA，Zurich, 2002)。 供使用於製備藥學上可接受鹽之適當酸類，係包括但不 限於醋酸、2,2-二氣醋酸、醯基化胺基酸、己二酸、海藻酸、 抗壞血酸、L-天門冬胺酸、苯磺酸 '苯曱酸、4_乙醯胺基苯 曱酸、硼酸、（+)-樟腦酸、樟腦續酸、（+)_(1S)_樟腦_1〇_確酸、 癸酸、己酸、辛酸、桂皮酸、檸檬酸、環己烷胺基磺酸、 環己烷胺基磺酸、十二基硫酸、乙烷4,2-二磺酸、乙烷磺酸、 2-羥基-乙烷磺酸、甲酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、龍膽 酸、葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、D-醛糖酸、L·麩胺酸、酮基 戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、氲碘酸、（+)七_ 乳酸、（±)-DL-乳酸、乳糖酸、月桂酸 '順丁稀二酸、㈠七_ 蘋果酸、丙二酸、（±)-DL-苯乙醇酸、甲烧績酸、萘_2磺酸、 莕-1’5-二磺酸、1-羥基_2_蕃曱酸、菸鹼酸、硝酸、油酸、乳 清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥莕酸、過氯酸、磷酸、l焦麩 胺酸、葡萄糖二酸、柳酸、4-胺基-柳酸、癸二酸、硬脂酸、 琥珀酸、硫酸、鞣酸、（+>L-酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸、 十一烯酸及戍酸。 供使用於製備藥學上可接受鹽之適當鹼類，包括但不限 於無機鹼，譬如氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鉀、氫氧化 鋅或氫氧化鈉；與有機鹼，譬如一級、二級、三級及四級 脂族與芳族胺類，包括L-精胺酸、苄苯乙胺、芊星 (benzathine)、膽鹼、二曱胺乙醇、二乙醇胺、二乙胺、二甲 胺、二丙胺、二異丙基胺、2仁乙胺基)-乙醇、乙醇胺、乙 138181 • 80 - 200936131 胺、乙二胺、異丙胺、N-甲基-葡萄糖胺、海巴胺、1H-咪唑、 L-離胺酸、嗎福啉、4-(2-羥乙基）-嗎福啉、曱胺、六氫吡啶、 六氫吡畊、丙胺、四氫卩比ρ各、1-(2-羥乙基）-四氫吡π各、吡咬、 嗝啶、喳啉、異喹啉、二級胺類、三乙醇胺、三甲胺、三 乙胺、Ν-曱基-D-葡萄糖胺、2-胺基-2-(羥甲基）-1，3-丙二酵及 丁三醇胺。 本文中所提供之化合物亦可以前體藥物提供，其係為例 如式I化合物之官能性衍生物，且可容易地在活體内轉化成 母體化合物。前體藥物經常是有用的，因在一些狀況中， 其可比母體化合物更易於投藥。其可例如藉口服投藥而為 生物可利用，然而母體化合物則否。前體藥物亦可在醫藥 組合物中具有增強之溶解度，勝過母體化合物。前體藥物 可藉由各種機制被轉化成母體藥物，包括酵素過程與代謝 水解作用。#激Harper,淤##碌龙上之遠裘 1962，4, 221-294 ; Morozowich等人，在"生物醫藥性質經過前體藥物與 類似物之設計”中，Roche 編著，APHA Acad. Pharm. Sci. 1977 ; ” 在藥物設計，理論及應用中藥物之生物可逆載劑”，Roche版， APHA Acad. Pharm. Sci. 1987 前體藥物之設計”，Bundgaard， Elsevier，1985 ; Wang 等人，Cmat·尸/wrm. 1999，5, 265-287 ;
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合成方法 Q 本文中所提供之化合物可藉熟諳此藝者已知之任何方法 製備、單離或獲得。關於一項實例，式I化合物可按圖式1 中所示製成。 使具有所要立體化學之N-保護之4-羥脯胺酸1與具有末 端碳-碳雙鍵之胺偶合，以形成醯胺2。然後，化合物2係藉 由以路易士酸譬如三氟醋酸移除其脯胺酸部份基團上之N-保護基，而被轉化成自由態胺，接著與環丙基胺偶合，而 產生化合物3，其係接著以羥基保護基譬如TBDMSC1保護， 138181 -82- 200936131
且於複分解觸媒存在下環化，而產生大環化合物4。移除化 合物4之羥基保護基，而產生具有自由態羥基之化合物5。 此時，多種R6-L基團可在羥基位置上被引進，使用各種化 學作用，譬如與羥基之偶合反應，以形成酯、碳酸酯或胺 基甲酸酯，或親核性取代反應，以形成醚、胺或硫醚。形 成醚鏈結之親核性取代反應係示於圖式1中。化合物5係與 R6 OH，於Mitsunobu條件下反應，伴隨著經基位置上之立體 化學之逆轉，以產生化合物6，在如本文所提供之式I中具 有氧基作為L。乙基保護基係自化合物6之羧基移除，而產 生自由態酸，其係容易地與多種胺類偶合，以形成所要之 大環絲胺酸蛋白酶抑制劑，譬如磺醯胺7。 圖式1
OH
OTBDMS 〇H
138181 -83 200936131
一種替代策略係示於圖式2中，其中係採用羥基位置上 之立體化學之雙重逆轉，以保留其最初立體化學。首先使 化合物5於Mitsunobu條件下轉化成對-硝基苯甲醯基（PNB)酯 8，伴隨著羥基位置上之立體化學之最初逆轉。PNB酯8係 被水解，然後與R6〇H在Mitsunobu條件下反應，伴隨著羥基 位置上之立體化學之第二次逆轉，而產生化合物10，具有 保留其最初立體化學在羥基位置上。 於本文所提供化合物之合成中所使用之起始物質係為無 論是市購可得，或可容易地製備。例如，Θ胺基磺醯胺係 如圖式3中所示合成，而p奎淋衍生物係如圖式4中所示合 成，其中A，R5'，R6',R7’及R8'均如本文定義。 圖式2
1, 鹼_ 2. R6OH DIAD/PPh3 138181 -84- 200936131
圖式3 /NH2 ”^x\/NHBoc
Boc20 h〇 MsCl ^3〇c > r3〇c Et3N /DCM^ 21 22
MsO
R30c 23 NHBoc
1. HC1/二氧陸！ 2. Na2S03/H20
Boc20
Bu4NOH
Bu4N
NHBoc HO' VYNH3 0 r30c 24
27
圖式4
關於喹啉衍生物之合成，二氯喳啉類係經由苯胺39與丙 138181 •85 200936131 一酸之縮&而製成。在2位置上之氯基以p比唾％之選擇性取 代，係在單步驟中產生化合物119 ’未具有保護基。在化合 物119之4位置上之氯基係接著於鹼存在下，包括但不限於 NaOH、KOH、KOAc及NaOAc，被轉化成羥基。 本文中所提供者為一種製備具有以下結構之喳啉之方 法：
下結構之二氣TJ奎p林
此方法包括使具有以 與具有以下結構之吡唑反應之步驟（選擇性取代）
A 以形成具有以下結構之氯喹啉：
其中人尺5’，尺6’，尺7’及妙係各如本文定義。 於一項具體實施例中，選擇性取代係於NaH (11當量）、 DMF及86 (1.1當量）存在下，在高溫例如赃下進行。於另 一項具體實施例中，選擇性取代係於N甲基四氫吡咯與 DMF存在下，在高溫例如·。c下進行。於又再另—項具體 138181 -86- 200936131 實施例中，選擇性取代係於Cs2C03與DMF存在下，在高溫 例如110°C下進行。於又再另一項具體實施例中，選擇性取 代係於TEA與ACN存在下，在高溫下進行。於又再另一項 具體實施例中，選擇性取代係於EtN(iPr)2與二氧陸圜存在 下，在室溫至140°C之溫度下進行。於又再另一項具體實施 例中，選擇性取代係在曱苯中，於高溫下進行。於又另一 項具體實施例中，選擇性取代係於任何溶劑不存在下，在 高溫例如120°C下進行。 於另一項具體實施例中，此方法進一步包括使氯基於鹼 存在下轉化成羥基之步驟。適當鹼包括但不限於NaOH、 KOH、NaOAc及KOAc。於一項具體實施例中，鹼為NaOH。 於另一項具體實施例中，鹼為K0H。於又再另一項具體實 施例中，鹼為NaOAc。於又另一項具體實施例中，鹼為 KOAc。 本文中所提供者為一種製備化合物129a之方法。如圖式 4a中所示，此方法包括以下步驟，（a)使化合物127a與CDI 反應，以形成化合物128a，與（b)使化合物128a與化合物128b 偶合，以形成化合物129a。 本文中所提供者亦為一種製備本文中所提供之大環絲胺 酸蛋白酶抑制劑例如化合物7之方法，如圖式4b中所示。此 方法包括使化合物129a於閉環複分解（RCM)觸媒存在下轉 化成化合物7之步驟。於一項具體實施例中，RCM觸媒為 Zhan 1B 觸媒。 138181 •87- 200936131
127a 圖式4a
128a R17. R6
129a R6 圖式4b
129a 醫藥組合物 RCM觸媒
本文中所提供者為醫藥組合物，其包含本文中所提供之 化合物作為活性成份’包括其單-對掌異構物、外消旋混 合物或非對映異構物之混合物；或其藥學上可接受之鹽、 溶劑合物或前體藥物，與藥學上可接受之媒劑、載劑、稀 釋劑或賦形劑或其混合物合併。於某些具體實施例中，醫 藥組合物係包含至少一種釋出控制賦形劑或載劑。於某些 具體實施例中，醫藥組合物係包含至少一種非釋出控制賦 形劑或載劑。於某些具时施財，醫藥时㈣包含至 少-種釋出控制與至少—種非釋出控制賦形劑或裁劑。 本文中所提供之化合物可單獨投藥，或併用本文中所提 供之一或多種其他化合物、—或多種其他活性成份。包含 本文中所提供化合物之醫藥組合物可以各種劑型調配，以 138181 • 88 - 200936131 供口服、非經腸及局部投藥。醫藥組合物亦可經調配成為 經修正释出劑型，包括延遲·、延長_、長期_、持續_、搏 動-、受控加速-與快速_、標的…程式化釋出及胃滯留 劑型。此等劑型可根據熟諳此藝者已知之習用方法與技術 I备Λ參閱Remington:製藥科學與實務，同前文出處；經修 摩游##淨翰犮肄，如她0此等人編著，藥物與醫藥科學， Marcel Dekker 公司：New Y〇rk，Νγ，2〇〇3 ;第 126 卷）。
於—項具體實施例中，係提供呈口服投藥劑型之醫藥組 合物，其包含本文中所提供之化合物，包括其單一對掌異 構物外/肖旋混合物或非對映異構物之混合物；或其藥學 上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物；與一或多種藥學上 可接受之賦形劑或載劑。 於另一項具體實施例中，係提供呈非經腸投藥劑型之醫 藥組合物，其包含本文中所提供之化合物，包括其單一對 掌異構物、外消旋混合物或非對映異構物之混合物；或其 藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物；與一或多種藥 學上可接受之賦形劑或載劑。 於又另一項具體實施例中，係提供呈局部投藥劑型之醫 藥組合物，其包含本文中所提供之化合物，包括其單一對 掌異構物、外消旋混合物或非對映異構物之混合物；或其 藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物；與一或多種藥 學上可接受之賦形劑或載劑。 本文中所提供之醫樂組合物可以單位劑型或多重劑型提 供。於本文中使用之單位劑型係指適合投予人類與動物病 138181 •89- 200936131 患之物理上不連續單位，且經個別包裝，如此項技藝中所 已知者。各單位劑量均含有足以產生所要治療效果之預定 量活性成f分’伴冑著所需要之醫藥載劑或賦形劑。單位劑 ，之貫例包括安瓶瓶、注射器及個別包裝之片劑與膠囊。 f位劑型可以其分率或倍數好。多重劑型係為欲以分離 早位劑型被投^，而被包裝在單—容器中之多個相同單位 劑型。多重劑型之實例包括片劑或膠囊之小玻瓶、瓶子， 或品脫或加侖之瓶子。
f文中所提供之醫藥組合物可立即或在時間間隔下多 投藥。應日㈣的是’精確㈣與治療_可隨著被治療痛 患之年齡、體重及症狀而改變，並可❹已知測試擬案或 經由伙活體内或活體外試驗或診斷數據外推，以經驗方式 測得。應進-步明瞭的是’對任何特定個體而言，特定齊
量服用法應隨著昧門士苗敕 .B “」逭者時間调整’根據個別需求及執行或管理配 方投藥之人員之專業判斷。 A. 口服投藥
本文中所提供之醫藥組合物可以供口服投藥之固體 固體或液體劑型提供。於本文中使用之口服投藥亦包 ΓΓ:舌下投藥。適當口服劑型包括但不限於片劑 劑、錠劑、糖錠、軟錠劑、扁囊劑、丸粒、加 香糖、顆粒、膨鬆粉末、起、泡或非起泡粉末或顆粒、溶 =:懸浮液、溶液、扁片、撒粉'_及糖製。 活性成伤以外，醫藥組合物可含有—❹種 之載劑或賦形劑’包括但不限於黏合劑、填料、稀: 138181 •90· 200936131 崩解劑、綱、潤滑劑、助流劑、㈣、染料潛移抑 制劑、增甜劑及矯味劑。 ❹
G 黏。齊1或w粒劑係對片劑賦予内聚性，以確保片劑在壓 縮之後保持το I適當黏合劑或造粒劑包括但不限於殿粉， 吕如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉及預凝膠化澱粉（例如STARCH );.明黟；糖類，譬如簾糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜及 乳糖’天然與σ成膠質，譬如***冑、海藻酸、海藻酸 ‘炎爾蘭台之萃取物、P_ar膠、加提膠、isabgol果實外 皮之黏液It甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯基四氣咐 洛酮（PVP)、Veegum、落葉松***半乳聚糖、粉末狀西黃 箸樹膠及瓜爾#，纖維素，譬如乙基纖維素、纖維素醋酸 醋、叛甲基纖維素舞、m甲基纖維素納、甲基纖維素、羥 乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(Hpc)、羥丙甲基纖維素 (hpmc);微晶性纖維素，譬如avicel_ph iqi、Am⑽、 AVICEL RC-581、親ΕΜΉ_1〇5 (聰公司，以娜η喊邮及 其混合物。適當填料包括但不限於滑石、碳_、微晶性 纖維素、粉末狀纖維素、右旋糖水合物、高嶺土、甘露醇、 矽酸、花楸酵、澱粉、預凝膠化澱粉及其混合物。黏合劑 或填料可以約5〇至約99重詈％左夬#丄 巧置重/G存在於本文中所提供之醫藥 組合物内。 適當稀釋劑包括但不限於璘酸二妈、硫⑽、乳糖、花 楸醇、嚴糖、肌醇、纖維素、高嶺土、甘露醇、氣化鈉、 無水澱粉及粉末狀糖。某些稀釋劑，譬如甘露醇、乳糖、 花楸醇、餘及肌醇，當以^夠量存在時，可對一些壓縮 138181.doc •91 - 200936131 片劑賦予允許在嘴巴中藉由咀嚼崩解之性質。此種壓縮片 劑可作為可咀嚼片劑使用。 適當崩解劑包括但不限於瓊脂；膨土；纖維素，譬如曱 基纖維素與羧曱基纖維素；木材產物；天然海綿；陽離子 父換樹脂；海藻酸；膠質，譬如瓜爾膠與VeegUm HV ;相·橘 聚粕；交聯纖維素，譬如交聯羧甲基纖維素；交聯聚合體， 譬如交聯波威酮（crospovidone);交聯殿粉；碳酸約；微晶性 纖維素’譬如殿粉經基乙酸鈉；波拉可利林^p〇lacrilin)卸； 殿粉，譬如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、木薯澱粉及預凝膠化 〇 澱:粉；黏土；藻膠；及其混合物。崩解劑在本文所提供醫 藥組合物中之量係隨著配方之類型而改變，且係為一般熟 諸此項技藝者易於辨別的。本文中所提供之醫藥組合物可 含有約0.5至約15%或約1至約5%重量比之崩解劑。 適當潤滑劑包括但不限於硬脂酸鈣；硬脂酸鎂；礦油； 輕質礦油；甘油；花楸醇；甘露醇；二醇類，譬如正廿二 烧酸甘油酯與聚乙二醇（pEG);硬脂酸；月桂基硫酸鈉；滑 石；氫化植物油，包括花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、© 撖欖油、玉米油及大豆油；硬脂酸鋅；油酸乙酯；月桂酸 乙醋’遵脂；澱粉；石松；矽石或矽膠，譬如Aer〇sil®2〇〇 (w.R.
Grace 公司，Baltimore, MD)與 CAB-O-SIL® (Boston, ΜΑ 之 Cabot 公 司）；及其混合物。本文中所提供之醫藥組合物可含有約〇 1 至約5重量％之潤滑劑。 適當助流劑包括膠態二氧化矽，CAB-〇-SIL®(Boston，MA之 Cabot公司）與不含石棉之滑石。著色劑包括任何經許可、檢 138181.doc -92- 200936131 定合格之水溶性FD&C染料、懸浮在氧化銘水合物上水不溶 性FD&C染料，與顏色沉殿色素，及其混合物。顏色沉殿色 素係為藉由水溶性染料吸附至重金屬之含水氧化物之組 合，而造成染料之不溶性形式。矮味劑包括萃取自植物譬 如果實之天然香料，及會產生令人愉快味覺之化合物之合 成摻合物’譬如薄荷與柳酸曱酯。增甜劑包括蔗糖、乳糖、 甘露醇、糖漿、甘油，及人造增甜劑，譬如糖精與天冬醯 ©***酸甲酯。適當乳化劑包括明膠、***膠、西黃蓍 樹膠、膨土，及界面活性劑，譬如聚氧化乙烯單油酸花楸 聚糖酯（TWEEN®20)、聚氧化乙烯單油酸花楸聚糖酯8〇 (TWEEN®80)及三乙醇胺油酸鹽。懸浮與分散劑包括羧甲基 纖維素納、果膠、西頁蓍樹膠、veegUm、***膠、叛甲 基纖維素鈉、羥丙甲基纖維素及聚乙烯基四氫吡咯酮。防 腐劑包括甘油、對羥基笨曱酸甲酯與丙酯、苯甲酸添加物、 笨甲酸鈉及醇。潤濕劑包括單硬脂酸丙二醇酯、單油酸花 Q 楸聚糖酯、單月桂酸二乙二醇酯及聚氧化乙烯月桂基醚。 溶劑包括甘油、花楸醇、乙醇及糖漿。於乳化液中所使用 之非水性液體之實例包括礦油與棉㈣。有機酸類包括檸 檬酸與酒石酸。二氧化碳之來源包括碳酸氫鈉與碳酸鈉。 應明瞭的是，許多載劑與賦形劑可充作數種功能，即使 在相同配方内亦然。 本文中所提供之醫藥組合物可以壓縮片劑、片劑研製 物可呕爵錠劑、快速溶解片劑、多重壓縮片劑或腸溶劑 塗覆之片劑、糖塗覆或薄膜塗覆之片劑提供。腸溶劑塗覆 138181 -93- 200936131 之片劑係為使用會抵抗胃酸之作用， ，但溶解或崩解於腸中
柳酸苯酯、蠟類、蟲膠、 ---—τ π於脂肪峻類、脂肪類、 氨化蟲膠及纖維素醋酸酞酸酯。 糖塗覆之片劑係為被糖衣圍繞之壓縮片劑，其在覆蓋令人 不愉快之味道或氣味丨，及在保護片冑免於氧化作用上可 為有利的。薄膜塗覆之片劑係為以水溶性物質之薄層或薄 膜覆蓋之壓縮片劑。薄膜塗層包括但不限於羥乙基纖維素、 羧甲基纖維素納、聚乙一醇4000及纖維素醋酸政酸醋。薄❹ 膜塗層係賦予與糖衣相同之一般特徵。多重壓縮片劑係為 藉由超過一次壓縮循環所製成之壓縮片劑，包括層合片 劑，及加壓塗覆或乾燥塗覆之片劑。 片劑劑型可製自活性成份，呈粉末狀、結晶性或粒狀形 式，單獨或與本文中所述之一或多種載劑或賦形劑合併， 包括黏合劑、崩解劑、受控釋出聚合體、潤滑劑、稀釋劑 及/或著色劑。矯味與增甜劑特別可用於可吸嚼片劑與錠劑 之形成。 ® 本文中所提供之醫藥組合物可以軟或硬膠囊提供，其可 製自明膠、甲基纖維素、澱粉或海藻酸鈣。硬明膠膠囊， 亦稱為乾充填膠囊（DFC)，係由兩個區段所組成，一個滑脫 覆盖在另一個上，因此會完全包圍活性成份。柔軟彈性膠 囊（SEC)係為柔軟球形殼，譬如明膠殼，其係藉由添加甘 油、花楸醇或類似多元醇而被塑化。軟明膠殼可含有防腐 劑’以防止微生物之生長。適當防腐劑係為如本文中所述 138181 -94- 200936131 者，包括對經基苯甲酸甲醋與丙醋及花揪酸。 供之液體、半固體及固體劑型可被包覆在膠囊中 = ，半固體劑型包括在碳酸丙烯醋、植物油或三酸甘二 =液與懸浮液。含有此種溶液之膠囊可按美國專利 =聊，· 4，佩239;及戦545巾所㈣成。膠囊亦可按熟 諳此藝者所已知進行塗覆，以修改或維持活性成份之溶解。 本文中所提供之醫藥組合物可以液體與半固體劑型提供 ❹’包括乳化液、溶液、懸浮液、_及糖漿。乳化液為兩 相系統，其中一種液體係以小球體形式分散在整個另一種 ㈣中，其可A油在水中型或水在油中型。乳化液可包含 樂學上可接受之非水性液體或溶劑、乳化劑及防腐劑。懸 序液可包含藥學上可接受之懸浮劑與防腐劑。含水醇性溶 液可包3藥學上可接受之縮搭，譬如低碳院基越之二（低碳 烷基)縮醛，例如乙醛二乙基縮醛；與具有一或多個羥基之 "此'合劑，譬如丙二醇與乙醇。酏劑為透明、經增甜 Ο 氫醇〖生'谷液。糖漿為糖例如蔗糖之濃水溶液，且亦可含 有防腐劑。關於液體劑型，例如在聚乙二醇中之溶液，可 、里之藥予上可接受之液體載劑（例如水）稀釋’以被合 宜地度量供投藥用。 其他可使用之液體與半固體劑型包括但不限於含有本文 中所提供之活性成份與二烷基化之單-或多-烷二酵者，包 括i’2—二曱氧基甲烷、二乙二酵二曱醚、三乙二醇二甲醚、 四乙二酿-m ,, -一甲醚、聚乙二醇-350-二甲基醚、聚乙二醇_550_ 一甲基醚、聚乙二醇-750-二甲基醚，其中350、550及750係 138181 -95- 200936131 指聚乙二醇之約略平均分子量。此等配方可進一步包含一 或多種抗氧化劑，譬如丁基化之羥基甲苯（ΒΗΤ)、丁基化之 羥基曱苯醚（ΒΗΑ)、沒食子酸丙酯、維生素ε、對苯二酚、 羥基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、腦磷脂、抗壞血酸、蘋果 酸、花楸醇、磷酸、酸性亞硫酸鹽、偏亞硫酸氫鈉、硫基 二丙酸及其酯類，以及二硫代胺基甲酸酯類。 本文中所提供用於口服投藥之醫藥組合物亦可以微脂粒 、微胞、微球體或毫微系統之形式提供。微胞劑型可按美 國專利6,350,458中所述製成。 〇 本文中所提供之醫藥組合物可以欲被重配成液體劑型之 非起泡或起泡顆粒與粉末提供。於非起泡顆粒或粉末中所 使用之藥學上可接受之載劑與賦形劑，可包括稀釋劑、增 甜劑及潤濕劑。於起泡顆粒或粉末中所使用之藥學上可接 受之載劑與賦形劑，可包括有機酸類與二氧化碳之來源。 著色與矯味劑可使用於所有上述之劑型中。
本文中所提供 < 醫藥組合物可經調西己成為立即或經修正 釋出劑型，包括延遲_、持靖、Bl? ^ ^ 蛛 符躓_ '脈衝_、受控_、標的·及程 式化釋出形式。 本文中所提供之醫藥組合物可與不會減弱所要治療作用 之其m成份’或與會補充所要作用之物質共同調配。 B·非經腸投藥 本文中所提供之醫藥組合物可藉由注射、灌注或植入，
以非經腸方式投予，以供片A 一 卞 ^供局邛或系統投藥。於本文中使用 之非經腸投藥包括靜脈内叙 w胍η 動脈内、腹膜腔内、鞘内、室 138181 •96· 200936131 内、尿道内、胸骨内、顱内、肌内、滑膜内及皮下投藥。 本文中所提供之醫藥組合物可經調配在適用於非經腸投 藥之任何劑型中’包括溶液、懸浮液、乳化液、微胞、微 月曰粒鉍球體、毫微系統，及在注射之前適合溶解或懸浮 在液體中固體形式。此種劑型可根據熟諳醫藥科學技藝者 已知之習用方法製成（#激办⑽農#存學身紫務，同 前文出處）。 0 欲供非經腸投藥之醫藥組合物可包含一或多種藥學上可 接受之載劑與賦形劑，包括但不限於水性媒劑、水可溶混 媒劑、非水性媒劑、抵抗微生物生長之抗微生物劑或防腐 劑、安定劑、溶解度增強劑、等滲劑、緩衝劑、抗氧化劑、 局部麻醉劑、懸浮與分散劑、潤濕或乳化劑、錯合劑、多 價螯合或螯合劑、低溫保護劑、凍乾保護劑 '增稠劑、阳 調整劑及惰性氣體。 適當水性媒劑包括但不限於水、鹽水、生理食鹽水或磷 Ο 酸鹽緩衝之鹽水(PBS)、氣化鈉注射液、林格氏注射液、等 滲右旋糖注射液、無菌水注射液、右旋糖與經乳酸化之林 格氏注射液。非水性媒劑包括但不限於植物來源之不揮發 油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、撖欖油、花生油、薄荷、、由 紅花油、芝麻油、大豆油、氫化植物油、氫化大豆油椰 子油之中等鏈三酸甘油醋及棕櫚種子油。水可溶混媒劑Z 括但不限於乙酵、1，3-丁二醇、液態聚乙二醇（例如聚乙2 醇300與聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、N_甲其 甲基-2-四氫吡咯 _、N，N-二甲基乙醯胺及二甲亞砜。 138181 -97· 200936131 適當抗微生物劑或防腐劑包括但不限於紛類、甲驗類、 水化物、卞醇、氯丁醇、對-經基苯甲酸曱酯與丙酯類、硫 柳汞、氣化卞烷氧銨（例如氣化芊乙氧銨）、對羥基苯甲酸 甲酯與丙酯類及花楸酸。適當等滲劑包括但不限於氣化 鈉、甘油及右旋糖。適當緩衝劑包括但不限於磷酸鹽與檸 檬酸鹽。適當抗氧化劑係為如本文中所述者，包括酸性亞 硫酸鹽與偏亞硫酸氫鈉。適當局部麻醉劑包括但不限於鹽 酸普魯卡因。適當懸浮與分散劑係為如本文中所述者，包 括羧曱基纖維素鈉、羥丙甲基纖維素及聚乙烯基四氫吡咯© 剩。適當乳化劑包括本文中所述者，包括聚氧化乙烯花楸 聚糖單月桂酸醋、聚氧化乙烯單油酸花楸聚糖醋8〇及三乙 醇胺油酸鹽。適當多價螯合或螯合劑包括但不限於腿。 適當pH調整劑包括但不限於氫氧化鈉、鹽酸、檸檬酸及乳 酸。適當錯合劑包括但不限於環糊精，包括仏環糊精、尽 環糊精、羥丙基-/3-環糊精、磺酸基丁基醚_尽環糊精及磺酸 基 丁基醚 7-分環糊精（captisol⑧，eyDex^enex+ Ks” 本文中所提供之醫藥組合物可經調配，供單一或多重劑® 量投藥。單-劑量配方係被包裝在安瓶瓶、小玻瓶或注射 器中。多重劑量非經腸配方係含有在制細菌或制真菌濃度 下之抗微生物劑。所有非經腸配方必須是無菌，如此項= 藝中所已知與實施者。 於一項具體實施例中，醫藥組合物係以立即可用無菌溶 液提供。於另-項具體實施例中’醫藥組合物係以欲在使 用之前以媒劑重配之無菌乾燥可溶性產物提供，包括凍乾 138181 -98- 200936131 崧末與皮下片劑。於又另一項具體實施例中，醫藥組合物 係以立即可用無菌懸浮液提供。於又另一項具體實施例中， 醫藥組合物係以欲在使用之前以媒劑重配之無菌乾燥不溶 性產物提供。於又再另一項具體實施例中，醫藥組合物係 以立即可用無菌乳化液提供。 本文中所提供之醫藥組合物可經調配成為立即或經修正 釋出劑型，包括延遲_、持續、脈衝、受控、標的及程 式化釋出形式。 © 醫藥組合物可被調配成懸浮液、固體、半固體或觸變液 體，以供投藥作為植入積貯。於一項具體實施例中，本文 中所提供之醫藥組合物係被分散於固體内部基質中，其係 被外部聚合薄膜圍繞，該薄膜係不溶於體液中，但允許醫 藥組合物中之活性成份經過該薄膜滲出。 適當内部基質包括聚甲基丙烯酸曱酯、聚曱基丙烯酸丁 酯、經塑化或未經塑化之聚氯乙烯、經塑化之尼龍、經塑 〇 化之聚對苯二曱酸乙二酯、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異 丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯_醋酸乙烯酯共聚物、聚矽 氧橡膠、聚二曱基矽氧烷、聚矽氧碳酸酯共聚物，親水性 聚合體’譬如丙烯酸與甲基丙烯酸酯類之水凝膠，膠原、 父聯聚乙烯醇與交聯經部份水解之聚醋酸乙烯酯。 適當外部聚合薄膜包括聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚 物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/醋酸乙烯酯共聚物、 聚矽氧橡膠、聚二曱基矽氧烷、聚氣丁二烯橡膠'氣化聚 乙烯、聚氣乙烯、與醋酸乙烯酯之氯乙烯共聚物、二氯亞 138181 -99- 200936131 乙烯、乙烯與丙烯、離子鍵聚合體聚對笨二甲酸乙二酯、 丁基橡膠環氧氣丙烧橡膠、乙稀/乙稀醇共聚物、乙稀/醋 酸乙烯醋/乙烯醇三聚物及乙烯/乙稀基氧基乙醇共聚物。 C·局部投藥 本文令所提供之醫藥組合物可以局部方式投予皮膚、孔 口或黏膜。於本文中使用之局部投藥包括真皮（内）、結合 膜、角膜内、眼球内、眼睛、耳、經皮、鼻、***、尿道、 呼吸道及直腸投藥。 本文中所提供之醫藥組合物可經調配在適用於局部投藥 之任何劑型中’以提供局部或系統作用，包括乳化液、溶 液、懸浮液、乳膏、凝膠、水凝膠、軟膏、撒粉、敷料、 酿劍、洗劑、懸浮液、酉丁劑、糊劑、泡沫物、薄膜、氣溶 膠、灌注液、喷霧劑、栓劑、繃帶、皮膚貼藥。本文中所 提供醫藥組合物之局部配方亦可包括微脂粒、微胞、微球 體、毫微系統及其混合物。 適用於本文中所提供局部配方之藥學上可接受之載劑與 賦形劑&括但不限於水性媒劑、水可溶混媒劑、非水性 、劑抵k微生物生長之抗微生物劑或防腐劑、安定劑、 洛解度增強劑、等滲劑、緩衝劑、抗氧化劑、局部麻醉劑、 懸浮與分散劑、潤濕或乳化劑、錯合劑、多價整合或餐合 劑/又透增強劑、低溫保護劑、來乾保護劑、増稍劑及惰 性氣體。
醫藥組合物亦可藉由電擊穿孔、離子電滲法、音子電承、 聲波電滲或微針頭或無針頭注射，譬如POWDERJECTTM 138181 200936131 (Chiro 公司 ’ Emeryville，CA)與 BI〇JECTTM(Bi〇ject 醫學技術公司 Tualatin，OR) ’以局部方式投藥。 本文中所提供之醫藥組合物可以軟膏、乳膏及凝膠形式 提供。適當軟膏媒劑包括油質或烴媒劑，包括豬油、安息 香豚脂、撖欖油、棉籽油及其他油類，·白蠟油；可乳化或 吸收媒齊J，譬如親水性石峨油、㉟基三硬脂酸甘油酿硫酸 鹽及無水羊毛脂；水可移除媒劑，譬如親水性軟膏；水溶 ❺性軟膏媒劑，包括不同分子量之聚乙二醇；乳化液媒劑， 無論是水在油中型（W/0)乳化液或油在水中型（〇/w)乳化液， 包括鯨蠟醇、單硬脂酸甘油酯、羊毛脂及硬脂酸(绍 存學行„文出處）。此等媒劑為潤 膚劑，但通常需要添加抗氧化劑與防腐劑。 適當乳膏基料可為油在水中型或水在油中型。乳膏媒劑 可為可水洗，且含有油相、乳化劑及水相。油相亦被稱為" 1部相，其-般係包含石蠛油與脂肪醇，譬如録徵基或硬 ❿月旨基醇。水相係經常在體積上超過油相，惟並非必項，且 通常含有保濕劑。在乳膏配方中之乳化劑可為非離子性、 陰離子性、陽離子性或兩性界面活性劑。 凝膠為半固體懸浮型系統。單相凝膠含有有機巨分子， 實質上均勾地分佈於整個液體載劑中。適當膠凝劑包括交 聯丙烯酸聚合體’譬如碳聚體，羧基聚烯類，CARB0P0L® ; 親水性聚合體，譬如聚氢化r祕 ^ ^ ^化乙婦、聚减乙稀·聚氧化丙烯 物及聚乙烯醇；纖維素聚合體，譬如羥丙基纖維素、 客·乙基纖維素、經丙甲其總給± ^ 、 甲基纖維素、㈣甲基纖維素政酸醋 138181 200936131
及甲基纖維素；膠質，嬖如 A s 界蓍樹勝與三仙膠（xanthan ㈣·’海藻酸納；及明膠。為製備均勾凝膠，可添加分散 劑，譬如醇或甘油’或膝凝劑可藉由研製、機械混合及/ 或攪拌而被分散。 本文中所提供之醫藥組合物可以检劑、***检劑、杆劑、 粥劑或泥敷劑、粉末、敷料、乳膏、石膏、避孕藥、軟膏、 :液、礼化液、懸浮液、棉塞、凝穋、泡床物、喷霧劑或 雇腸劑之形式，以直腸方式、 八床道方式、***方式或*** 周圍方式投藥。此等劑型可使用如在細㈣m存學房 實#，同前文出處中所述之習用方法製造。 直腸、尿道及***栓劑為供***身體孔口中之固㈣ 體’其在一般溫度下為固體’但在體溫下溶解或軟化:以 釋出活性成份於孔口内部。於直胳 — 於1腸與***拴劑中所使用之 樂上可接受之載劑包括基料或媒劑，譬如僵硬化劑各 與本文中所提供之《組合物—起調配時，其會產生^ 體溫之、溶點；及如本文中所述之抗I _ 撕故 之彳几虱化劑，包括酸性亞硫 酸J^與偏亞硫酸氫鈉。適當媒劑包括 一 钴彳—不限於可可豆脂（可 可丑油）' 甘油-明膠、碳蠟（聚氧乙二 碎）、鯨％、石壤、 白與黃蠟，及脂肪酸類之單_、--另一綠 —及二酸甘油酯之適當混 合物，水凝膠，譬如聚乙烯醇、甲篡兩略* 基丙烯酸羥乙酯、聚丙 稀酸；甘油化明膠。可使用各種媒劑 削夂組合。直腸與*** 检劑可藉由壓縮方法或模製而製成。吉 x罝腸與***栓劑之业 型重量為約2至約3克。 '、 本文中所提供之醫藥組合物可以溶液、懸浮液、軟膏、 138181 -102· 200936131 礼化液、可形成凝膠之溶液、供溶液用之粉末、凝膠、眼 睛***物及植入物之形式，以眼睛方式投藥。 本文中所提供之醫藥組合物可以鼻内方式或藉吸入投予 呼吸道。醫藥組合物可以氣溶膠或溶液形式提供，以供使 用加壓容器、泵、噴霧器、霧化器，譬如使用電流體動力 學以產生微細霧氣之霧化器，或霧化罐，單獨或併用適當 推進劑譬如1，1,1，2-四氟基乙烷或丨丄^^七氟基丙烷進行 傳輸。醫藥組合物亦可以供吹入用之乾粉，單獨或併用惰 性載劑’譬如乳糖或碌脂；或鼻滴劑提供。對鼻内用途而 言，粉末可包含生物黏著劑，包括脫乙酿殼多糖或環糊精。 供使用於加壓容器、泵、喷霧器、霧化器或霧化罐中之 溶液或懸浮液，可經調配以包含乙醇、乙醇水溶液，或適 當替代劑’用於分散、增溶或擴大本文中所提供活性成份 之釋出，作為溶劑之推進劑；及/或界面活性劑，譬如三油 酸花楸聚糖酯、油酸或寡乳酸。 本文中所提供之醫藥組合物可被微粉化至適合藉吸入傳 輸之大小’譬如約50微米或較小，或約1〇微米或較小。此 種大小之粒子可使用熟諳此藝者所已知之粉碎方法製成， 譬如螺旋喷射研磨、流體床喷射研磨、超臨界流體處理以 形成毫微粒子、高壓均化或喷霧乾燥。 供使用於吸入器或吹入器中之膠囊、發泡藥及藥筒，可 經調配以包含粉末混合物，其含有本文中所提供之醫藥組 合物；適當粉末基料，譬如乳糖或澱粉；及性能改質劑， 譬如白胺酸、甘露醇或硬脂酸鎂。乳糖可為無水或至單水 138181 -103- 200936131 °物形式丨他適當賦形劑或载劑包括葡聚st、葡萄糖、 麥牙糖、錢醇、木糖醇、果糖、嚴糖及海藻糖。供吸入/ 鼻内投藥之本文中所提供醫藥組合物可進-步包含適當矯 =劑’譬如孟醇與左旋蓋醇，或增甜劑，譬如糖精或糖 鈉。 β 供局部投藥之本文中所提供醫藥組合物，可經調配成為 立即釋出或經修正釋出，包括延遲、持續、脈衝、受控… 標的-及程式化釋出。 D.經修正釋出 本文中所提供之醫藥組合物可經調配成為經修正釋出劑 型。於本文中使用之，，經修正釋出，，一詞係指當藉由相同： 徑投藥時’其中活性成份之釋出速率或位置係不同於立即 劑型之劑型。經修正釋出劑型包括延遲、延長·、長期、 持續-、搏動-、受控·、加速_與快速、標的、程式化釋 出及月滯留劑型。呈經修正釋出劑型之醫藥組合物可使用 多種、Ά正釋出裝置與熟諳此藝者已知之方法製成，包括 但不限於基質受控釋出裝置、滲透受控釋出裝置、多重微 粒子受控釋出裝置、離子交換樹脂、腸溶性塗層、多層塗 層、微球體、微脂粒及其組合。活性成份之釋出速率亦可 藉由改變活性成份之粒子大小與多晶型現象而被修正。 經修正釋出之實例包括但不限於在美國專利案號： 3,845,770 ； 3,916,899 ； 3,536,809 ； 3,598,123 ； 4,008,719 ； 5,674,533 ； 5,059,595 ； 5,591,767 ； 5,120,548 ； 5,073,543 ； 5,639,476 ； 5,354,556 ； 5,639,480 ； 5,733,566 ； 5,739,108 ； 5,891,474 ； 5,922,356 ； 5,972,891 ； 138181 200936131 5,980,945 ； 5,993,855 ； 6,045,830 ； 6,087,324 ； 6,113,943 ； 6,197,350 ； 6,248,363 ； 6,264,970 ； 6,267,981 ； 6,376,461 ； 6,419,961 ； 6,589,548 ； 6,613,358 ;及 6,699,500 中所述者。 1.基質受控釋出裝置 呈經修正釋出劑型之本文中所提供醫藥組合物，可使用 熟諳此藝者已知之基質受控釋出裝置製造（參閱Takada等人 在"受控藥物傳輸百科全書"，第2卷，Mathiowitz編著，wiley, 1999 中）。 於一項具體實施例中，本文中所提供之醫藥組合物係使 用可侵蝕基質裝置，被調配在經修正釋出劑型中，其係為 水可溶脹性、可侵蝕或可溶性聚合體，包括合成聚合體及 天然生成之聚合體與衍生物，譬如多醣與蛋白質。 可用於形成可侵蝕基質之物質包括但不限於幾丁質、脫 乙醯殼多糖、葡聚醣及聚三葡萄糖；瓊脂膠、***膠、 刺梧桐膠、刺槐豆膠、西黃蓍樹膠、角又菜膠 '印度膠、 瓜爾膠、三仙膠（xanthan gum)及硬聚葡糖；殿粉，譬如糊精 與麥芽糖糊精；親水性膠體，譬如果膠；磷脂，譬如印填 脂；海藻酸鹽；海藻酸丙二醇酯；明膠；膠原；及纖維素 物質，譬如乙基纖維素（EC)、甲基乙基纖維素（MEC)、緩甲 基纖維素（CMC)、CMEC、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維 素（HPC)、纖維素醋酸酯（CA)、纖維素丙酸酯（CP)、纖維素 丁酸酯（CB)、纖維素醋酸丁酸酯（CAB)、CAP、CAT、經丙 甲基纖維素(HPMC)、HPMCP、HPMCAS、羥丙甲基纖維素醋 酸苯三曱酸酯（HPMCAT)及乙基羥乙基纖維素（EHEC);聚乙稀 138181 -105· 200936131 基四氫吡咯酮；聚乙烯醇；聚醋酸乙烯酯；甘油脂肪酸酯 類；聚丙烯醯胺；聚丙烯酸；乙基丙烯酸或曱基丙烯酸之 共聚物（EUDRAGIT®，Rohm美國公司，Piscataway, NJ);聚（曱基丙 稀酸2-經乙g旨）；聚内交酿；L-麩胺酸與L-楚胺酸乙醋之共聚 物；可降解之乳酸-乙醇酸共聚物；聚㈠-3-羥丁酸；及其 他丙烯酸衍生物，譬如曱基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、 曱基丙烯酸乙醋、丙烯酸乙醋、曱基丙烯酸（2_二曱胺基乙 基）S旨及氣化曱基丙烯酸（三甲基胺基乙基）醋之均聚物與共 聚物。 於進一步具體實施例中，醫藥組合物係以不可侵姓基質 裝置調配。活性成份係被溶解或分散於惰性基質中，且一 旦投藥主要係藉由擴散經過惰性基質而被釋出。適合作為 不可侵蝕基質裝置使用之物質包括但不限於不溶性塑膠， 譬如聚乙烯、聚丙烯、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、 聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、氯化聚乙烯、聚 氣乙烯、丙烯酸曱酯-曱基丙烯酸曱酯共聚物、乙烯_醋酸乙 烯酯共聚物、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙稀酸乙酯共聚物、 與醋酸乙烯醋之氣乙稀共聚物、二氯亞乙烯、乙稀與丙浠、 離子鍵聚合體聚對苯二曱酸乙二酯、丁基橡膠、環氧氯丙 烷橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙稀/醋酸乙浠酯/乙烯醇三 聚物與乙稀/乙稀基氧基乙醇共聚物、聚氯乙烯、經塑化之 尼龍、經塑化之聚對苯二甲酸乙二酯、天然橡膠、聚矽氧 橡膠、聚二曱基矽氧烷、聚矽氧碳酸酯共聚物，及親水性 聚合體，譬如乙基纖維素、纖維素醋酸酯、交聯波威酮 138181 -106· 200936131 (crospovidone)及經交聯部份水解 之聚醋酸乙烯酯；及脂肪化
接著壓縮’或熔融造粒，接著壓縮。 2.滲透受控釋出裝置 呈經修正釋出劑型之本文中所提供之醫藥組合物，可使 用參透受控釋出裝置製造，包括一室系統、二室系統、不 對稱薄膜技術（amt)及壓出核心系統(ECS)。一般而言，此 種裝置具有至少兩種組件：⑻含有活性成份之核心；與⑼ 具有至少一個傳輸口之半透膜，其係包覆核心。半透膜會 〇 控制水從使用之含水環境流入至核心，以藉由壓出經過傳 輸口而造成藥物釋出。 除了活性成份以外’滲透裝置之核心係視情況包含滲透 劑’其會產生驅動力，以將水從使用環境輸送至裝置之核 心中。一種滲透劑水可溶脹性親水性聚合體，其亦被稱為” 渗透聚合體”與"水凝膠"，包括但不限於親水性乙烯基與丙 烯酸系聚合體，多醣，譬如海藻酸鈣、聚氧化乙烯(PE0)、 聚乙二醇（PEG) '聚丙二醇(ppg)、聚（曱基丙烯酸2-羥乙酯）、 聚（丙烯酸）、聚（曱基丙烯酸）、聚乙烯基四氫吡咯酮（PVP)、 138181 -107- 200936131 交聯PVP、聚乙烯醇（PVA)、PVA/PVP共聚物，具有疏水性單 體譬如甲基丙烯酸甲酯與醋酸乙烯酯之PVA/PVP共聚物，含 有大PEO嵌段之親水性聚胺基甲酸酯、交聯羧甲基纖維素 鈉、角叉菜膠、羥乙基纖維素（HEC)、羥丙基纖維素（HPC)、 羥丙甲基纖維素（HPMC)、羧甲基纖維素（CMC)與羧乙基、纖 維素（CEC)、海藻酸鈉、多嗜碳酸劑、明膠、三仙膠（xanthan gum)及澱粉經基乙酸鈉。 其他種類之滲透劑為滲透原，其係能夠吸取水，以影響 滲透壓梯度橫越圍繞塗層之障壁。適當滲透原包括但不限 於無機鹽，譬如硫酸鎂、氯化鎂、氣化鈣、氣化鈉、氯化 鋰、硫酸鉀、磷酸鉀、碳酸鈉、亞硫酸鈉、硫酸鋰、氣化 鉀及硫酸鈉；糖類，譬如右旋糖、果糖、葡萄糖、肌醇、 乳糖、麥芽糖、甘露醇、植物蜜糖、花楸醇、蔗糖、海藻 糖及木糖醇；有機酸類，譬如抗壞血酸、苯甲酸、反丁烯 二酸、擰檬酸、順丁烯二酸、癸二酸、花楸酸、己二酸、 乙底酸、麩胺酸、對-曱苯磺酸、琥珀酸及酒石酸；尿素； 及其混合物。 可採用不同溶解速率之滲透劑，以影響活性成份最初如 何快速地自劑型傳輸。例如，非晶質糖類，譬如 MANNOGEMtmEZ (SPI Pharma, Lewes, DE)，可用以在最初數小 時期間提供較快速傳輸，以迅速地產生所要之治療效果， 且逐漸與連續地釋出其餘量，以保持治療或預防作用之所 要程度，歷經長期時間。於此情況中，活性成份係在替代 活性成份被生物代謝及***量之速率下釋出。 138181 -108- 200936131 核心亦可包含極多種如本文中所述之其他賦形劑與載 劑，以增強劑型之性能，或促進安定性或處理。 可用於形成半透膜之物質包括不同等級之丙烯酸系樹 脂、乙烯基樹脂、醚類、聚醯胺、聚酯及纖維素衍生物， 其在生理學上有關聯之pH下係為水可透過與水不溶性，或 容易藉由化學改變，譬如交聯，而被賦與水不溶性。可用 於形成塗層之適當聚合體之實例包括經塑化、未經塑化及 強化之纖維素醋酸醋（CA)、纖維素二醋酸醋、纖維素三醋 酸Ss、CA丙酸醋、硝酸纖維素、纖維素醋酸丁酸醋（匚八5)、 CA胺基甲酸乙酯、CAp、ca胺基甲酸甲酯、CA琥珀酸酯、 纖維素醋酸苯三甲酸酯（CAT)、CA二曱胺基醋酸酯、CA碳 酸乙酯、CA氯基醋酸酯、CA草酸乙酯、CA磺酸曱酯、CA 續酸丁酯、CA對-曱苯磺酸酯、瓊脂醋酸酯、溶膠澱粉三醋 酸酯、/3-聚葡糖醋酸酯、分聚葡糖三醋酸酯、乙路醋酸二 甲醋、刺槐豆膠之三醋酸酯、羥基化乙烯_醋酸乙烯酯、EC、 q PEG、PPG、PEG/PPG 共聚物、PVP、HEC、HPC、CMC、CMEC、 HPMC、HPMCP、HPMCAS、HPMCAT、聚（丙烯）酸類與酯類， 及聚（曱基丙烯）酸類與酯類及其共聚物、澱粉、葡聚醣、糊 精、脫乙醯殼多糖、膠原、明膠、聚烯、聚醚、聚楓、聚 醚颯、聚苯乙烯、聚鹵化乙烯、聚乙烯基酯類與醚類、天 然蠟類及合成蠟類。 半透膜亦可為疏水性微孔膜，其中孔隙係實質上充滿氣 體’且不被含水媒質潤濕，但可透過水蒸汽，如在美國專 利5,798，119中所揭示者。此種疏水性但水蒸氣可滲透薄膜典 138181 -109- 200936131 型上係由疏水性聚合體所組成，譬如聚烯、聚乙烯、聚丙 烯、聚四氟乙烯、聚丙烯酸衍生物、聚醚、聚颯、聚醚颯、 聚苯乙烯、聚鹵化乙烯、聚二氟亞乙烯、聚乙烯基酯類與 醚類、天然蠟類及合成蠟類。 在半透膜上之傳輸口可藉由機械或雷射鑽孔形成後塗 覆。傳輸口亦可當場形成，藉由水溶性物質之柱塞之侵蝕， 或藉由薄膜較薄部份於核心中凹處上之破裂。此外，傳輸 口可在塗覆程序期間形成，如在不對稱薄膜塗覆之情況
A 中，如在美國專利5,612,059與5,698,220中所述者。 v 所釋出活性成份之總量與釋出速率可實質上經由半透膜 之厚度與孔隙度、核心之組成，以及傳輸口之數目、大小 及位置而調整。 呈滲透受控釋出劑型之醫藥組合物可進一步包含如本文 中所述之其他習用賦形劑或載劑，以促進配方之性能或處 理。 滲透受控釋出劑型可根據熟諳此藝者已知之習用方法與q 技術製成（#激| #矜學房會澇，同前文出處；
Santus 與 Baker，/ OwiraZZei/ 從從 1995, 35, 1-21 ; Verma 等人，# # 發淚奠工#農# 學 2000, 26, 695-708; Verma 等人，·/. awiro/k/ 2002，79, 7-27)。 於某些具體實施例中，本文中所提供之醫藥組合物係經 調配成AMT受控釋出劑型，其包含塗覆核心之不對稱滲透 膜’該核心包含活性成份及其他藥學上可接受之賦形劑或 載劑。參閱美國專利5,612,059與WO 2002/17918。AMT受控釋 138181 •110- 200936131 出劑型可根據熟諳此藝者已知之習用方法與技術製成，包 括直接壓縮、乾式造粒、濕式造粒及浸塗方法。 於某些具體實施例中，本文中所提供之醫藥組合物係經 调配成ESC受控釋出劑型，其包含塗覆核心之渗㈣4 核心包含活性成份、羥基乙基纖維素及其他藥學上可接受 之賦形劑或載劑。 3.多重微粒子受控釋出裝置 呈經修正釋出劑型之本文中所提供醫藥組合物可被製成 多重微粒子受控釋出裝置，其包括多重之粒子、顆粒或丸 粒，直徑範圍為約1〇微米至約3毫米，約5〇微米至約Μ毫 米，或約100微米至則㈣。此種多重微粒子可藉由熟諸 此藝者已知之方法，包括濕式-與乾式造粒、壓出/球體化、 輥虔實 '熔體凉凝，及藉由喷塗接種核心製成。參閱，例 如多重微教子口 M0物谭翰；MarcdDekker·· 1994;與醫藥袭 歲# 漱；Marcel Dekker : 1989。 〇 如本文中所述之其他賦形劑或載劑可與醫藥組合物-起 摻合，以幫助處理及形成多重微粒子。所形成之粒子本身 可構成多重微粒子裝置，或可藉由各種可形成薄膜之物質 塗覆’譬如腸溶性聚合體、水可溶脹性與水溶性聚合體。 多重微粒子可被進一步處理成膠囊或片劑。 4.標的傳輸 本文t所提供之醫藥組合物亦可經調配，而以特定組 織、受體或欲被治療病患身體之其他區域作為標的，包括 微脂粒-、再封合紅血球-及抗體為基礎之傳輪系統。實例 138181 • 111 - 200936131 包括但不限於美國專利6,316,652 ; 6,274,552 ; 6,271，359 ; 6,253,872 ； 6,139,865 ； 6,131,570 ； 6,120,751 ； 6,071,495 ； 6,060,082 ； 6,048,736 ； 6,039,975 ； 6,004,534 ； 5,985,307 ； 5,972,366 ； 5,900,252 ； 5,840,674 ; 5,759,542 ;及 5,709,874。 使用方法 本文中所提供者為在病患中治療或預防c型肝炎病毒感 染之方法，其包括對病患投予治療上有效量之本文中所提 供之化合物，包括其單一對掌異構物、外消旋混合物或非 對映異構物之混合物；或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物 或前體藥物。於一項具體實施例中，病患為哺乳動物。於 另一項具體實施例中，病患為人類。 此外，本文中所提供者為一種在宿主中抑制病毒複製之 方法，其包括使該宿主與治療上有效量之式I化合物接觸， 包括其單一對掌異構物、外消旋混合物或非對映異構物之 混合物；或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物。 於一項具體實施例中’宿主為細胞。於另一項具體實施例 中，宿主為人類細胞。於又另一項具體實施例中，宿主為 哺乳動物。於又再另一項具體實施例中，宿主為人類。 於某些具體實施例中，當於投藥後之1天、2天、3天、4 天、5天、1〇天、15天或30天，藉由此項技藝中已知之方法 測定時，例如病毒滴定度之測定，治療上有效量之本文中 所提供之化合物，包括其單一對掌異構物、外消旋混合物 或非對映異構物之混合物；或其藥學上可接受之鹽、溶劑 合物或前體藥物之投藥，會造成在病毒複製上之1〇%、 138181 -112- 200936131 20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、99% 或更多降低，相對於未投予該化合物之病患。 於某些具體實施例中，當於投藥後之1天、2天、3天、4 天、5天、10天、15天或30天，藉由此項技藝中已知之方法 測定時，治療上有效量之本文中所提供之化合物，包括其 單一對掌異構物、外消旋混合物或非對映異構物之混合 物；或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物之投藥， 會造成在病毒複製上之1、2、3、4、5、10、15、20、25、 50、75、100倍或更多降低，相對於未投予該化合物病患。 於某些具體實施例中，當於投藥後之1天、2天、3天、4 天、5天、10天、15天或30天，藉由此項技藝中已知之方法 測定時，治療上有效量之本文中所提供之化合物，包括其 單一對掌異構物、外消旋混合物或非對映異構物之混合 物；或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物之投藥， 會造成在病毒滴定度上之10%、20%、30%、40%、50%、60%、 70%、80%、90%、95%、99%或更多降低，相對於未投予該 化合物病患。 於某些具體實施例中，當於投藥後之1天、2天、3天、4 天、5天、10天、15天或30天，藉由此項技藝中已知之方法 測定時，治療上有效量之本文中所提供之化合物，包括其 單一對掌異構物、外消旋混合物或非對映異構物之混合 物；或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物之投藥， 會造成在病毒滴定度上之1、2、3、4、5、10、15、20、 25、50、75、100或更多倍降低，相對於未投予該化合物病 138181 -113 - 200936131 患。 本文中所進一步提供者為一種抑制HCV病毒複製之方 法，其包括使該病毒與治療上有效量之本文中所提供之化 合物接觸，包括其單一對掌異構物、外消旋混合物或非對 映異構物之混合物；或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或 前體藥物。 於某些具體實施例中，當於最初接觸後之1天、2天、3 天、4天、5天、10天、15天或30天，藉由此項技藝中已知 之方法測定時，病毒與治療上有效量之本文中所提供化合 ® 物，包括其單一對掌異構物、外消旋混合物或非對映異構 物之混合物；或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥 物之接觸，會造成在病毒滴定度上之10%、20%、30%、40%、 50%、60%、70%、80%、90%、95%、99% 或更多降低，相 對於未具有此種接觸之病毒。 於某些具體實施例中，當於最初接觸後之1天、2天、3 天、4天、5天、10天、15天或30天，藉由此項技藝中已知 ^ 之方法測定時，病毒與治療上有效量之本文中所提供化合 物，包括其單一對掌異構物、外消旋混合物或非對映異構 物之混合物；或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥 物之接觸，會造成在病毒滴定度上之1、2、3、4、5、10、 15、20、25、50、75、100倍或更多降低，相對於未具有此 種接觸之病毒。 亦於本文中所提供者為一種治療、預防或改善與HCV感 染有關聯肝病或病症之一或多種病徵之方法，其包括對病 138181 -114- 200936131 二對掌：構物 之本文中所提供之化合物，包括其單 二構物、外消旋混合物或非對映異構物之混合物； 染有關受之鹽、溶劑合物或前體藥物。與HCV感 、、之非限制性實例包括慢性肝炎、肝硬化、肝 癌或肝外表象。 本文中所提供者為—種抑制絲胺酸蛋白酶活性之方法， :包！使絲職蛋白酶與有效量之本文中所提供之化合 ©物l括其早—對掌異構物、外消旋混合物或非對映異構 物之混合物；或並藥與 樂子上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥 物接觸。於一項具體實施例中，絲胺酸蛋白酶為c型肝炎 NS3蛋白酶。 吓又 依欲被治療之症狀、病症或疾病及病患之狀況而定，本 文中所提供之化合物可藉由口腔、非經腸（例如肌内、腹膜 腔内、靜脈内、ICV、腦池内注射或灌注、皮下注射或植入）、 ，入:鼻、***、直腸、舌下或局部（例如經皮或局部）投 ❹帛途#投予’且可單獨或與適於各投藥途捏之藥學上可接 受之，劑、佐劑及媒劑—起，被調配成適當劑量單位。 劑！可呈- '二、三、四、五、六或更多亞劑量形式， 其係在適當間隔下每天投藥。劑量或亞劑量可以含有每劑 量單位約（U至約1000毫克，約01至約5〇〇毫克，或約⑽至 約·毫克活性成份之劑量單位形式投予，且若病患之狀況 需要，則劑量可以替代方式，以連續灌注投予。 於某些具體實施例中，適當劑量程度為每公斤病患體重 每天約α〇1至约100毫克（毫克/公斤每天），每天約〇〇；至約 138181 -115- 200936131 50毫克/公斤’每天約0.01至約25毫克/公斤，或每天約〇〇5 至約毫克/公斤’其可以單一或多劑量投予。適當劑量程 度可為每天約_至約100毫克/公斤，每天約⑽5至約料 克/公斤，或每天約(U至約10毫克/公斤。在此範圍内，劑 量可為每天約0.01至約CU，約αι至約1〇 ’約1〇至約1〇，或 約10至約50毫克/公斤。 組合療法 本文中所提供之化合物亦可合併或併用可用於治療及/ 或預防HCV感染之其他治療劑。 .於本文中使用之”併用”一詞包括利用超過一種療法（例 如或夕種預防及/或治療劑）。但是，"併用，，術語之使用 並未限制其中將療法（例如預防及/或治療劑）投予患有疾 病或病症之病患之順序。第—種療法（例如預防或治療劑， 譬如本文中所提供之化合物）可在投予第二種療法（例如預 防或治療劑）之前（例如5分鐘、15分鐘、3〇分鐘、45分鐘、 1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、牝小時、 72小時、96小時、；[週、2週、3週、4週、5週、6週、8週 或12週前）’共同地，或之後（例如5分鐘、15分鐘、30分鐘、 45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、 48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6 週、8週或12週後）投予病患。三重療法亦意欲被涵蓋在本 文中。 於本文中使用之”增效"一詞，包括本文中所提供之化合 物與另一種療法（例如預防或治療劑）之組合，其已經或目 138181 200936131 ❹ ❹ 前係用以治療、預防或處理疾病或病症，其係比療法之加 成作用更有效。療法之組合（例如預防或治療劑之细 增效作用允許㈣—或多種療法之較㈣量，及/或對°且有 病症之病純不㈣投予該躲。制躲（例如預料治 療劑）之較低劑量及/或較不頻繁地投予該療法之能力 降低伴隨著對病患衫該療法之毒性，而不會減少該療法 在預防或治療病症上之功效。此外，增效仙可造成藥劑 在預防或治療病症上之經改良功效。最後，療法之組合⑷ ^預防或治療劑之組合）之增效作用可避免或降低伴隨著 單獨使用任一種療法之不利或不想要副作用。 本文中所提供之化合物可與另—種治療劑，譬如抗_hcv 劑合併或交替投藥。在組合療法中，兩種或多種藥劑之有 效劑量係、-起投予’然而在交替或相繼步驟療法中，各藥 劑之有效劑量係連續或相繼地辑予。所給予之劑量係依藥 物之吸收、失活及***速率’以及熟諳此藝者已知之其他 因素而定°應注意的是’劑4值亦將隨著欲被減輕症狀之 ，重性而改變。更應明瞭的是’對任何特定病患而言，特 疋劑1服用法與時間表應根據個別需求及執行或管理該組 合物投藥人員之專業判斷，隨著時間調整。 已明瞭HCV之抗藥性變種可在以抗病毒劑之長期治療後 浮現。抗藥性最典型上係由於基因之突變而發生，該基因 係對被使用於病毒複製之酵素進行編碼。藥物抵抗病毒感 染之功效可藉由投予該化合物，且併用或交替使用第二種 及了月b之第二種抗病毒化合物’而被延長、增強或恢復， 138181 •117· 200936131 該第三種抗病毒化合物會引致與主要成份藥物所造成者不 同之突變型。或者，藥物之藥物動力學、生物分佈或其他 參數，可藉由此種組合或交替療法而改變。一般而言，組 合療法典型上係優於交替療法，因其會對病毒引致多重同 時壓力。 於某些具體實施例中，本文中所提供之化合物係與一或 多種藥劑合併，該藥劑選自下列組成之組群：干擾素、三 唑核甞、金剛胺、間白血球活素、NS3蛋白酶抑制劑、半 胱胺酸蛋白酶抑制劑、菲醌、0塞唑啶、苯甲醯苯胺、解螺 旋酶抑制劑、聚合酶抑制劑、核苷酸類似物、支霉黏毒素、 淺藍菌素、反有意義偶磷基硫代酸酯寡脫氧核甞酸、IRES 依賴性轉譯之抑制劑及核糖酵素。 於某些具體實施例中，本文中所提供之化合物係與HCV 蛋白酶抑制劑合併，包括但不限於Medivir HCV蛋白酶抑制 劑（Medivir/Tobotec); ITMN-191 (InterMune)、SCH 503034 (Schering)、 VX950 (Vertex);受質為基礎之NS3蛋白酶抑制劑，如在WO 98/22496中所揭示者；Attwood等人，犮苈學蘑法 1999,川，259-273 ; DE 19914474 ; WO 98/17679 ; WO 99/07734 ;非 受質為基礎之NS3蛋白酶抑制劑，譬如2,4,6-三羥基-3-硝基-苯曱醯胺衍生物（Sudo 等人，历所Cbmmim. 1997, 23S, 643-647)、RD3-4082、RD3-4078、SCH 68631 及菲醌（Chu 等 人，reira/zei/ran Le從α 1996, 37, 7229-7232) ; SCH 351633 (Chu 等人， Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 1999, 9，1949Λ952) ·，也萬 林c (Eglin c)，一種有效絲胺酸蛋白酶抑制劑（Qasim等人， 138181 •118- 200936131
Biochemistry 1997, 36, 1598-1607) ° 用於治療HCV之其他適當蛋白酶抑制劑包括在例如美國 專利6,004,933中所揭示者，其係揭示一種HCV内肽酶2之半 胱胺酸蛋白酶抑制劑。 其他C型肝炎病毒NS3蛋白酶抑制劑包括在例如
Llinks-Bmnet 等人，执Afeci. CAem. Ζ^ίί. 1998，S, 1713-1718 ; Steinktihler 等人，历1998, 37, 8899-8905 ;美國專利案號： 5,538,865 ； 5,990,276 ； 6,143,715 ； 6,265,380 ； 6,323,180 ； 6,329,379 ； 6,410,531 ； 6,420,380 ； 6,534,523 ； 6,608,027 ； 6,642,204 ； 6,653,295 ； 6,727,366 ； 6,838,475 ； 6,846,802 ； 6,867,185 ； 6,869,964 ； 6,872,805 ； 6,878,722 ； 6,908,901 ； 6,911,428 ； 6,995,174 ； 7,012,066 ； 7,041,698 ； 7,091，184 ; 7,169,760 ; 7,176,208 ; 7,208,600 ;美國專利申請案公 報案號：2002/0016294, 2002/0016442 ; 2002/0032175; 2002/0037998 ;
2005/0153877 2007/0021351 2007/0060565 2007/0093414 2004/0229777 ； 2006/0046956 ； 2007/0054842 ； 2007/0078081 ; 2005/0090450 ； 2007/0021330 ; 2007/0060510 ； 2007/0078122 ； ；2005/176648 ；2007/0049536 ；2007/0072809 ；2007/0093430
2007/0099825 ； 2007/0099929 ； 2007/0105781 ； W098/17679 ； WO
98/22496 ； WO 99/07734 ； WO 00/09543 ； WO 00/59929 ； WO 02/08187 ； WO 02/08251 ； WO 02/08256 ； WO 02/08198 ； WO 02/48116 ； WO 02/48157 ； WO 02/48172 ； WO 02/60926 ； WO 03/53349 ； WO 03/64416 ； WO 03/64455 ； WO 03/64456 ； WO 03/66103 ； WO 03/99274 ； WO 03/99316 ； WO 2004/032827 ； WO 2004/043339 ； WO 2005/037214 ； WO 2005/037860 ； WO 2006/000085 ； WO 2006/119061 ； WO 138181 -119- 200936131 2006/122188 ； WO 2007/001406 ； WO 2007/014925 ； WO 2007/014926 ； WO 2007/015824 及 WO 2007/056120 〇 其他蛋白酶抑制劑包括塞峻咬衍生物，譬如RD-1-6250、
RD4 6205及RD4 6193，其在逆相HPLC檢測中，顯示與NS3/4A 融合蛋白質及NS5A/5B受質之有關聯抑制（Sudo等人，戎斿 #砰龙1996, 32, 9-18);嘧唑啶類與苯曱醯苯胺，其係在
Kakiuchi 等人，Ζ^ίί, 1998，42人 217-220 ; Takeshita 等人，
Analytical Biochemistry 1997, 247, 242-246 中確認。 適當解螺旋酶抑制劑包括但不限於在美國專利 ® 5,633,358 ;與 WO 97/36554 中所揭示者。 適當核苷酸聚合酶抑制劑包括但不限於支霉黏毒素 (Ferrari等人，苈#學游办1999，73, 1649-1654)與天然產物淺 藍菌素（Lohmann 等人，病# 學 1998, 249, 108-118)。 適當干擾RNA (iRNA)為基礎之抗病毒劑包括但不限於短 干擾RNA (siRNA)為基礎之抗病毒劑，譬如Sima-034，以及在 WO/03/070750、WO 2005/012525及美國專利公報案號 Λ 〇 2004/0209831 中所述者。 適當反有意義偶磷基硫代酸酯募脫氧核苷酸(S-ODN)，其 係與HCV病毒之5'非編碼用區域(NCR)中之順序伸長互補， 包括但不限於在Alt等人，//epato/i?幻；1995，22，707-717中所述 者，與核穿酸326-348，其包含NCR之3'末端，及核甞酸 371-388，位於HCV RNA之核心密碼區域中（Alt等人，病## 樓案1997, 742, 589-599 ; Galderisi等人，加虑立理學謗办1999， 181, 251-257)； 138181 -120- 200936131 IRES依賴性轉譯之適當抑制劑包括但不限於日本專利公 報案號：JP 08268890與JP 10101591中所述者。 適當核糖酵素包括在例如美國專利6,043,077 ; 5,869J53及 5,610,054中所揭示者。 適當核甞類似物包括但不限於在美國專利案號： 6,660,721 ； 6,777,395 ； 6,784,166 ； 6,846,810 ； 6,927,291 ； 7,094,770 ； 7,105,499 ； 7，125,855 ;及 7,202,224 ;美國專利公報案號 2004/0121980 ; 2005/0009737 ; 2005/0038240 ;及 2006/0040890 ; WO 99/43691; WO 01/32153; WO 01/60315; WO 01/79246; WO 01/90121、 WO 01/92282、WO 02/18404 ; WO 02/32920、WO 02/48165、WO 02/057425 ; WO 02/057287 ; WO 2004/002422、WO 2004/002999 及 WO 2004/003000中所述之化合物。 可作為第二種藥劑使用之其他種種化合物包括例如1-胺 基-烷基環己烷（美國專利6,034，134)、烷基脂質（美國專利 5,922,757)、維生素E及其他抗氧化劑（美國專利5,922,757)、角 鯊烯、金剛胺、膽汁酸類（美國專利5,846,964)、N-(膦酸基乙 醯基）-L-天門冬胺酸（美國專利5,830,905)、苯二羧醯胺（美國 專利5,633,388)、聚腺甞酸衍生物（美國專利5,496,546)、2’，3’-二去氧肌苷（美國專利5,026,687)、笨并咪唑（美國專利 5,891，874)、植物萃液（美國專利 5,725,859; 5,837,257;及 6,056,961) 及六氫吡啶類（美國專利5,830,905)。 於某些具體實施例中，一或多種本文中所提供之化合物 係與抗-C型肝炎病毒干擾素合併或交替投藥，包括但不限 於 INTRON® A (干擾素 a-2b)與 PEGASYS®(PEG 干擾素 o:-2a); 138181 200936131 ROFERON® A (重組干擾素 a-2a)、INFERGEN® (干擾素 alfacon-l) 及PEG-INTRON® (經PEG化之干擾素a-2b)。於一項具體實施 例中，抗-C型肝炎病毒干擾素為INFERGEN®、IL-29 (PEG-干 擾素 λ )、R7025 (Maxy- a)、BELEROFON®、口服干擾素 α、 BLX-883 (LOCTERON®)、ω 干擾素、MULTIFERON®、美杜沙 (medusa)干擾素、ALBUFERON® 或 REBIF®。 於某些具體實施例中，一或多種本文中所提供之化合物 係與抗-C型肝炎病毒聚合酶抑制劑合併或交替投藥，譬如 ***核苷、維拉嘧啶（viramidine)、NM 283 (維比塔賓 ® (valopicitabine))、PSI-6130、R1626、HCV-796 或 R7128。 於某些具體實施例中，一或多種本文中所提供之化合物 係與***核苷及抗-C型肝炎病毒干擾素合併投藥，譬如 INTRON®A (干擾素 a-2b)、PEGASYS®(PEG 干擾素 a-2a)、 ROFERON® A (重組干擾素 a-2a)、INFERGEN® (干擾素 alfacon-1) 及PEG-INTRON® (經PEG化之干擾素a-2b)。 於某些具體實施例中，一或多種本文中所提供之化合物 Λ 係與抗-C型肝炎病毒蛋白酶抑制劑合併或交替投藥，譬如 ΙΤΜΝ-191、SCH 503034、VX950 (特拉普瑞伐(telaprevir))或 Medivir HCV蛋白酶抑制劑。 於某些具體實施例中，一或多種本文中所提供之化合物 係與抗-C型肝炎病毒疫苗合併或交替投藥，包括但不限於 TG4040、PEVIPROTM、CGI-5005、HCV/MF59、GV1001、IC41 及 INN00101 (El)。 於某些具體實施例中，一或多種本文中所提供之化合物 138181 -122- 200936131 係與抗-C型肝炎病毒單株抗體，譬如AB68或XTL-6865 (以前 為HepX-C);或抗-C型肝炎病毒多株抗體，譬如西卡維 (cicavir)，合併或交替投藥。 於某些具體實施例中，一或多種本文中所提供之化合物 係與抗-C型肝炎病毒免疫調制劑合併或交替投藥，譬如 ZADAXIN® (席嗎發辛（thymalfasin))、NOV-205 或歐路凡尼 (oglufanide) ° 於某些具體實施例中，一或多種本文中所提供之化合物 係與NEXAVAR®、多克索紅菌素、PI-88、金剛胺、JBK-122、 VGX-410C、MX-3253 (謝果西維(celgosivir))、SUVUS®(BIVN-401 或維洛制菌素（virostat))、PF-03491390 (以前為 IDN-6556)、 G126270、UT-231B、DEBIO-025、EMZ702、ACH-0137171、MitoQ、 ANA975、AVI-4065、巴維圖馬伯（bavituximab)(塔維新（tarvacin))、 ALINIA® ( *肖嗤17号奈（nitrazoxanide))或PYN17合併或交替投藥。 於某些具體實施例中，本文中所提供之化合物可與一或 多種此項技藝中已知之類固醇藥物合併，包括但不限於包 含醒固酿1、貝可美塔松〇3ecl〇metas〇ne)、片美塞松、脫氧皮質 酮醋酸鹽、氟氫化可體松、氫基可體松（皮質固醇）、氫化 潑尼松、潑尼松、曱基氫化潑尼松、***及氟羥脫氫 皮質崔醇之組群。 於某些具體實施例中，本文中所提供之化合物可與一或 多種此項技藝中已知之抗細菌劑合併，包括但不限於以下 組群’包括丁胺卡那霉素、阿莫克霉素（amoxicmin)、胺苄青 霉素、胂凡納明、阿濟霉素（azithromycin)、阿姿瑞那（aztreonam) 138181 •123· 200936131 、阿濟洛霉素（azlocillin)、桿菌肽、羧苄青霉素、氣頭孢菌 素、羥胺苄頭孢菌素、頭孢羥唑、頭孢唑啉、頭孢菌素IV、 頭抱丁那（cefdinir)、頭抱地林（cefditorin)、西非潘（cefepime)、 西非克辛姆（cefixime)、頭抱伯宗（cefoperazone)、頭抱塔辛姆 (cefotaxime)、頭抱塞吩、頭抱多辛姆(cefpodoxime)、西弗若吉 (cefprozil)、西塔吉定（ceftazidime)、西替布 ί丁（ceftibuten)、頭抱 0坐新（ceftizoxime)、頭抱三唾（ceftriaxone)、頭抱胺吱將、氯霉 素、西拉斯汀（cilastin)、西普弗薩辛（ciprofloxacin)、克拉利霉 素(clarithromycin)、克森達霉素、鄰氣青霉素、黏菌素、搭味 普利斯汀（dalfopristin)、去甲金霉素、雙氣青霉素、代利霉素 (dirithromycin)、強力霉素、紅霉素、恩洛弗薩辛（enrofloxacin)、 爾提青霉素（ertepenem)、乙杉布醇（ethambutol)、氟氯青霉素、 麟霉素、吱°南β坐0¾、皆替弗薩辛（gatifloxacin)、吉丹那霉素 (geldanamycin)、間他霉素（gentamicin)、赫比霉素(herbimycin)、 衣米苄青霉素（imipenem)、異菸酸酊、康霉素、左旋弗薩辛 (levofloxacin)、林尼内酯（linezolid)、若美弗氧辛（lomefloxacin)、 洛卡貝弗（Loracarbef)、胺午項胺、莫克西弗薩辛（moxifloxacin)、 美若苄青霉素（meropenem)、滅滴靈（metronidazole)、美自洛霉 素（mezlocillin)、二曱胺四環素、慕皮若辛（mUpirocin)、乙氧莕 青霉素、新霉素、内提霉素（netilmicin)、硝基p矢。南妥因、正 弗薩辛（norfloxacin)、歐夫洛霉素、羥四環素，土霉素、青霉 素、p底伯拉霉素（piperacillin)、普列西霉素(platensimycin)、多粒 菌素B、普隆托西（prontocil)、吡呼醯胺、昆努普利斯汀 (quinupristin)、利福平（rifampin)、洛西斯霉素（roxithromycin)、壯 138181 -124- 200936131 觀霉素、鏈霉素、磺胺醋醯、磺胺曱硫唑、磺胺甲基異噚 °坐、提可菌素、提利霉素(telithromycin)、四環素、提卡霉素 (ticarcillin)、托伯拉霉素(tobramycin)、三曱氧爷二胺口密咬、搓 利恩多霉素（troleandomycin)、卓伐弗薩辛（trovafloxacin)及萬古 霉素。
於某些具體實施例中，本文中所提供之化合物可與一或 多種此項技藝中已知之抗真菌劑合併，包括但不限於包含 阿莫洛吩（amorolfine)、兩性霉素B、安杜拉方金（anidulafungin)、 必方 °坐（bifonazole) 、丁 稀那吩（butenafine) 、丁康 α坐 (butoconazole)、卡波方金（caspofungin)、西羅皮洛斯（ciclopirox)、 克羅三馬嗤（clotrimazole)、約康。坐（econazole)、吩替康嗤 (fenticonazole)、菲律賓菌素、氟康唾（fluconazole)、異康嗅 (isoconazole)、依康唾（itraconazole)、酮康峻（ketoconazole)、米卡 方金（micafangin)、米康 °坐（miconazole)、那弗提芳（naftifine)、那 塔霉素（natamycin)、制霉菌素、氧基康峻（oxyconazole)、拉决 康0坐（ravuconazole)、波沙康0坐（posaconazole)、龜裂殺菌素、色 塔康°坐（sertaconazole)、速爾康β坐（sulconazole)、特賓那芳 (terbinafine)、特康唾（terconazole)、提歐康唾（tioconazole)及伯利 康。坐（voriconazole)之組群。 於某些具體實施例中，本文中所提供之化合物可與一或 多種此項技藝中已知之抗凝血劑合併，包括但不限於包含 新抗凝、阿革握汴（argatroban)、必伐利魯叮（bivalirudin)、列皮 魯丁（lepirudin)、風達巴林斯（fondaparinux)、肝素、苯雖滿二 酮、唾華靈（warfarin)及克西美拉加傳（ximelagatran)之組群。 138181 -125 - 200936131 於某些具體實施例中，本文中所提供之化合物可與一或 多種此項技藝中已知之溶解血栓劑合併，包括但不限於包 含對曱氧苯曱醯基化鏈激酶複合物、瑞替普酶(reteplase)、t-PA (阿帖普酶亞克提維斯（alteplase activase))、鏈激酶、腱激酶及 尿激酶之組群。 於某些具體實施例中，本文中所提供之化合物可與一或 多種此項技藝中已知之非類固醇消炎劑合併，包括但不限 於阿謝可洛吩拿克（aceclofenac)、阿謝美塔辛（acemetacin)、阿 莫西普林（amoxiprin)、阿斯匹靈、ft丙松（azapropazone)、苯諾 〇 利雷特(benorilate)、溴吩拿克(bromfenac)、卡丙吩、塞拉庫西 比（celecoxib)、膽驗柳酸鎂、二可吩拿克（diclofenac)、二氟笨 柳酸、依托多拉克（etodolac)、依托庫西比（etoricoxA)、發斯胺 (faislamine)、聯苯丁酮酸、菲諾丙吩(fenoprofen)、氟雙丙吩、 異丁苯丙酸（ibuprofen)、丨嗓美塔辛（indometacin)、酮基丙吩 (ketoprofen)、酮洛拉克（ketorolac)、洛0若氧胺（lomoxicam)、若克 梭丙吩（loxoprofen)、魯米庫西比（lumiracoxib)、甲氣滅酸、曱 〇 滅酸、美氧胺（meloxicam)、美塔米唾（metamizol)、柳酸曱醋、 柳酸鎮、那布美東(nabumetone)、那丙新（naproxen)、尼美沙利 得（nimesulide)、氧基苯基保泰松、培瑞庫西比(parecoxib)、苯 基保泰松（phenylbutazone)、ρ比氧胺（piroxicam)、柳基柳酸鹽、 沙林達克（sulindac)、沙芬p比宗（sulfinpyrazone)、蘇丙吩 (suprofen)、天氧胺（tenoxicam)、提普若吩克酸（tiaprofenic acid) 及四苯醢p比略乙酸（tolmetin)。 於某些具體實施例中，本文中所提供之化合物可與一或 138181 -126- 200936131 多種此項技藝中已知之破壞血小板劑合併，包括但不限於 亞伯西瑪伯（abciximab)、西洛史塔》坐（cilostazol)、克羅匹多葛 瑞（clopidogrel)、二吡達莫（dipyridamole)、替克羅匹定（ticlopidine) 及提洛非賓（tirofibin)。 本文中所提供之化合物亦可與其他種類之化合物合併投 藥，包括但不限於内皮肽轉化酶(ECE)抑制劑，譬如磷醯胺 東（phosphoramidon);前列凝素受體拮抗劑，譬如衣費多邦 (ifetroban);鉀通道開啟劑；凝血酶抑制劑，譬如水蛭素；生 長因子抑制劑，譬如PDGF活性之調制劑；血小板活化因子 (PAF)拮抗劑；破壞血小板劑，譬如GPIIb/IIIa阻斷劑（例如亞 伯西瑪伯（abciximab)、約伯提菲巴太（eptifibatide)及提洛飛邦 (tirofiban))、P2Y(AC)拮抗劑（例如克羅匹多葛瑞（clopidogrel)、 替克羅匹定（ticlopidine)及CS-747)及阿斯匹靈；抗凝血劑，譬 如哇華靈（warfarin);低分子量肝素，譬如恩諾沙肝素 (enoxaparin) ; Vila因子抑制劑與Xa因子抑制劑；腎浩素抑制 劑；中性内肽酶(NEP)抑制劑；血管肽酶抑制劑（雙NEP-ACE 抑制劑），譬如歐馬巴列特（omapatrilat)與吉莫巴列特 (gemopatrilat) ; HMG CoA還原酶抑制劑，譬如普拉伐制菌素 (pravastatin)、洛伐制菌素（lovastatin)、阿托瓦制菌素（atorvastatin)、 辛伐制菌素（simvastatin)、NK-104 (亦稱為愛他伐制菌素 (itavastatin)、尼斯伐制菌素（nisvastatin)或尼斯巴制菌素 (nisbastatin))及 ZD-4522 (亦稱為洛蘇伐制菌素（rosuvastatin)、阿 他伐制菌素(atavastatin)或維沙制菌素(visastatin));角鯊烯合成 酶抑制劑；纖維酸酯；膽汁酸多價螯合劑，譬如消膽胺 138181 -127- 200936131 (questran);菸鹼酸；抗動脈粥瘤硬化劑，譬如ACAT抑制劑； MTP抑制劑；#5通道阻斷劑，譬如胺若地平（amiodipine)苯績 酸酯；鉀通道活化劑；α-腎上腺素能劑；尽腎上腺素能劑， 譬如卡威迪羅（carvedilol)與美多心安（met〇prolol);抗節律不齊 藥劑；利尿劑，譬如氯嘍畊、氫氣嘧畊、氟曱噻畊、氫氟 甲嘧畊、苄氟曱噻畊、甲基氣嘧畊、三氣曱嘧畊、多嘧畊、 苯并井、利尿酸、提可利那吩(ticrynafen)、氣ρ塞酿i、π失喃 升奈（ftirosenide)、目卓利明（muzolimine)、丁 苯氧酸(bumetanide)、 胺苯喋啶、胺氣吡咪及螺甾内酯；溶解血栓劑，譬如組織从 血纖維蛋白溶酶原活化劑（tPA)、重組tPA、鏈激酶、尿激酶、 原尿激酶及對甲氧苯甲醯基化血_纖維蛋白溶酶原鏈激酶活 化劑複合物（APSAC);抗糖尿病劑，譬如雙縮胍類（例如二甲 雙胍（metformin))、葡萄糖苷酶抑制劑（例如阿卡糖（acarbose))、 胰島素、美革里汀奈（meglitinide)(例如瑞巴葛奈（repaglinide))、 項醯基脲類（例如葛利美皮利得（glimepiride)、葛來布賴得 (glyburide)及葛利皮再得（glipizide))、嘧唑啶二酮類（例如卓葛義 塔宗（troglitazone)、若西葛塔宗（rosiglitazone)及皮歐葛塔宗 (pioglitazone))及PPAR- 7催動劑；礦物類皮質激素受體拮抗 劑，譬如螺甾内酯與艾普勒酮（eplerenone);生長激素促分泌 素；aP2抑制劑；磷酸二酯酶抑制劑，譬如PDE ΠΙ抑制劑（例 如西洛史塔唑（cilostazol))與PDE V抑制劑（例如席墊那費 (sildenafil)、塔達拉費（tadalafil)及閥墊那費（vardenafil));蛋白質 酪胺酸激酶抑制劑；消炎劑；抗增生劑，譬如胺甲喋呤、 FK506 (塔可利馬斯（tacrolimus))、分枝紛酸莫非替（mycophenolate 138181 -128· 200936131 mofetil);化學治療劑；免疫壓抑劑；抗癌劑與細胞毒劑（例 如烷基化劑，譬如氮芥類、烷基磺酸鹽、亞硝基脲類、一 氮參圜類及三氮烯類）；抗代謝物，譬如葉酸鹽拮抗劑、嘌 呤類似物及嘧啶類似物；抗生素，譬如蒽環素、博來霉素、 絲裂霉素、達克汀霉素及普利卡霉素；酵素，譬如L-天冬 醯胺酶；法呢基蛋白質轉移酶抑制劑；激素劑，譬如類皮 質糖（例如可體松）、***/抗***劑、雄激素/抗雄激 素劑、黃體製劑及促黃體生成激素-釋放激素拮抗劑，與八 瑞歐肽（octreotide)醋酸鹽；微管瓦解劑，譬如也天西定 (ecteinascidin);微管安定化劑，譬如培西他索（pacitaxel)、多謝 他索（docetaxel)及艾波希酮（epothilone) A-F ;植物衍生產物，譬 如長春花植物鹼、表鬼臼脂素及紅豆杉烷類；與拓樸異構 酶抑制劑；異戊烯基-蛋白質轉移酶抑制劑；及環孢素；類 固醇，譬如潑尼松與***；細胞毒性藥物，譬如硝基 脒唑硫嘌呤與環磷醯胺；TNF- α抑制劑，譬如天尼達普 (tenidap);抗-TNF抗體或可溶性TNF受體，譬如恩塔臬西伯 (etanercept)、雷帕霉素及列弗尼醯胺（leflunimide);及環氧化酶 -2 (COX-2)抑制劑，譬如塞拉庫西比（celecoxib)與羅費庫西比 (rofecoxib);以及雜項藥劑，譬如經基脲、曱基芊耕、米托坦 (mitotane)、六甲三聚氰胺、金化合物，名白配位錯合物，譬如 順氯胺始、沙催始胺（satraplatin)及碳氯胺始。 於某些具體實施例中，本文中所提供之醫藥組合物係進 一步包含如本文中所述之第二種抗病毒劑。於一項具體實 施例中，該第二種抗病毒劑係選自下列組成之組群：干擾 138181 -129· 200936131 素、二唾核苷、間白血球活素、NS3蛋白酶抑制劑、半胱 胺酸蛋白酶抑制劑、菲醌、嘍唑啶、苯曱醯苯胺、解螺旋 酶抑制劑、聚合酶抑制劑、核苷酸類似物、支霉黏毒素、 淺藍菌素、反有意義偶磷基硫代酸酯寡脫氧核苷酸、IRES 依賴性轉譯之抑制劑及核糖酵素。於另一項具體實施例中， 該第二種抗病毒劑為干擾素。於又另一項具體實施例中， 干擾素係選自下列組成之組群：經pEG化之干擾素泊&、干 擾素alphcon-1、天然干擾素、ALBUpER〇N®、干擾素点七、μ 干擾素、干擾素〇：、干擾素r、干擾素1、干擾素占及干擾© 素 r-ib。 本文中所提供之化合物亦可使用熟諳此藝者習知之包裝 料以製1¾物件提供。參閱，例如美國專利案號如7 ; 5,〇52,558 ;及5,033,252。醫藥包裝材料之實例包括但不限於氣 泡包裝、瓶子、管件、吸入器、泵、袋子、小玻瓶、容器、 注射器及適合所選—方及所意欲投藥與治療模式之任何 包裝材料。
亦於本文中所提供者為套件，當被醫療執業醫師使用時 其可簡化適當量之活性成份之投予病患。於某些且體實2 例中，本文中所提供之套件包含容器與本文中所提供心 物之劑型，包括其單1掌異構物、外消旋混合物或非含 映異構物之混合物；或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物5 前體藥物。 β 於某些具體實施例 所提供化合物之劑型 中’套件係包含容器，其包含本文中 ，包括其單一對掌異構物、外消旋混 138181 -130· 200936131 或其藥學上可接受之鹽、 或多種本文中所述其他治 合物或非對映異構物之混合物； 溶劑合物或前體藥物，在包含一 療劑之容器中。 ^文:所提供之套件可進—步包含用以投予活性成份之 写滴、、主代種褒f之貫例包括但不限於注射器、無針頭注剩 'w及及^。本文中所提供之套件亦可包含 用於活性成份投藥之保險套。
本文中所提供之套件可；隹__ JK , 活性成份之藥學上可接兵媒二3可用以投予-或多種 1、士壬 了接又媒劑°例如，若活性成份係以必 須被重配以供㈣腸投藥之㈣形式提供，則此套件可包 含活性成份可溶解於其中之適當媒劑之密封容器，以形成 ，用於非經腸投藥之不含微粒子之無菌溶液。藥學上可接 叉媒劑之實例包括但不限於：水 尺丨生媒劑，包括但不限於美 國樂典注射氯化射液、林格氏注射液、右旋糖 注射液、右旋糖與氯化納注射液及經乳酸化之林格氏注射 液，水可溶混媒劑，包括但不限於乙醇、聚乙二_及聚丙 二醇；及非水性媒劑’包括但不限於玉幻由、棉軒油、花 生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆慈酸異丙醋及苯甲酸爷醋。 本揭示内容係藉下述非限制性實例而進 【實施方式】 嘴 η ι^ι 當於本文中使用時，在此等方法、 电圖式及實例中所使 之符號與慣用法，不管特定縮窝县 &咽禺疋否經明確地定義，係 現代科學文獻中所使用者一致，例 ’、 則如美國化學學會期刊 138181 •131- 200936131
生物化學期刊。明確言之，而非限制，下列縮寫可被使用 於實例及整個本專利說明書中：g (克）；mg (毫克）；也（毫 升）’此（微升）；應（毫莫耳濃度）；娜（微莫耳濃度(赫 茲）’ MHz (百萬赫茲）；mmol (毫莫耳）；叫（當量）；化或如s (小 時），min (分鐘），MS (質量光譜法）；NMR (核磁共振）；ESI (電 喷霧離子化作用）；ACN(乙腈）；CDCI3(氘化氯仿）；DCE(二 氣乙燒），DCM (二氣曱烧）；DMF (N，N-二曱基甲酿胺）；DMSO (二甲亞颯）；DMSO-d6(氘化二甲亞颯）；Et〇Ac (醋酸乙酯）； MeOH (曱醇），THF (四氫p失喃）；DIPEA (N，N-二異丙基乙胺）； TEA (二乙胺），DBU (1,8-二氮雙壤弁[5.4.0]十一 _7_稀）；CDI (毅 基二咪唑）；EDCI或EDC (N，-乙基-N-(3-二甲胺基丙基）碳化二 亞胺）’ Ρ2〇5(五乳化·~~鱗），TB AF (氣化四丁基鐘）；TBTU (四 氟硼酸0-(苯并***-1-基）-凡况比『四甲基錁）；他（曱基）；段 (乙基）’ iPr (異丙基）；tBu (第三-丁基）；Boc (第三-丁氧基碳）； Bn (芊基）；PMB(對-甲氧苄基）；TsO (曱苯磺酸鹽）；dead^ 氤二羧酸二乙酯），DIAD (偶氮二羧酸二異丙酯），pph3(三 苯膦），PNBA (對-確基苯曱酸），PNB (對-硝基苯曱酿基）及 Zhan IB觸媒（(1,3-二（三曱苯基）四氫咪唑_2-基）(5-(n，N-二甲基 胺績酿基）-2-異丙氧基苯亞甲基）氯化釕（V))。 對於所有下述實例，可利用熟諳此藝者已知之標準處理 與純化方法。除非另有指出，否則所有溫度均以。c (攝氏度 數）表示。所有反應均在室溫下進行，除非另有指明。在圖 式4至18中所示之合成操作法係意欲經由利用特殊實例，舉 例說明可應用之化學，而非表示揭示内容之範圍。 138181 -132- 200936131 實例1 N-甲基-ώ>烯基-1·胺甲苯磺酸鹽32之製備
Ts〇- ,Η 32a: ηΊ η = 0 32b: η= 1 32c: η = 2
N-曱基-6>烯基-1-胺曱苯磺酸鹽32之合成係示於圖式5中。 #鑕A ·* 2,2,2-三氟-N-(己-5-烯基）-N-甲基乙醯胺31a之製備. 於〇°C下，將氫化鈉（在礦油中之60%分散液，31.5克，1.28 當量）在氮大氣下慢慢添加至N-甲基-2,2,2-三氟乙醯胺（100 克，1_28當量）在DMF (500毫升）中之溶液内。將反應混合物 於〇°C下攪拌90分鐘，然後逐滴添加6-溴基-1-己烯（100克，1 當量），歷經45分鐘。使反應混合物溫熱至室溫，並在室溫 下攪拌3天。接著，將反應混合物倒入水中，且以EtOAc萃 取三次。使合併之有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥，及在減 壓下濃縮。使殘留物於矽膠上藉急驟式層析純化，產生化 合物31a，為無色油，56%產率。
lU NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.27-1.38 (m, 2Η), 1.48-1.60 (m, 2H), 2.00-2.06 (m, 2H), 2.93-3.07 (2m, 3H), 3.35-3.40 (m, 2H), 4.92-5.04 (m, 2H), 5.73-5.83 (m, 1H). 圖式5
32 #鑕5 ·· N-甲基己-5-烯-1-胺曱苯磺酸鹽32a· 於室溫下， 138181 •133· 200936131 使化合物31a(71.88克，1當量）與對_甲苯磺酸(744克，12當 量）溶於MeOH (640毫升）中。使反應混合物回流7天。然後 在真空下移除溶劑’並使殘留物於丙酮中再結晶。藉過遽 單離產物’以P2〇5脫水乾燥，而得化合物32a，為白色粉末， 76%產率。 H NMR (CDCI3,400 MHz) · δ 1,38 (q, J = 7.76 Hz, 2H), 1.71 (q, J = 7.76 Hz, 2H), 1.99 (q, J = 6.98 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.70 (t, J = 5.17 Hz, 3H), 2.87-2.93 (m, 2H), 4.92-4.99 (m, 2H), 5.67-5.73 (m, 1H), 7.20 (d, J = 7.76 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 7.76 Hz, 2H), 8.62 (br s, 2H). ® N-甲基庚-5-烯，1-胺甲苯磺酸鹽32b.化合物32b係 按照如關於化合物32a所述之程序，自7-溴-庚烯合成，為白 色固體’定量產率。 1H NMR (CDC13,400 MHz) δ 1.38 (q, J = 7.76 Hz, 2H), 1.71 (q, J = 7.76 Hz, 2H), 1.80 (q, J = 6.98 Hz, 2H), 1.99 (q, J = 6.98 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.70 (t, J = 5.17 Hz, 3H), 2.87-2.93 (m, 2H), 4.92-4.99 (m, 2H), 5.67-5.73 (m, 1H), 7.20 (d, J = 7.76 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 7.76 Hz, 2H), 8.62 (br s, q 2H). 步雜£)/N-曱基辛-5-烯-1-胺甲苯磺酸鹽32c. 化合物32c係 按照如關於化合物32a所述之程序，自7-溴-辛烯合成，為白 色粉末，定量產率。 1H NMR (CDCI3,400 MHz) δ 1.38 (q, J = 7.76 Hz, 2H), 1.71 (q, J = 7.76 Hz, 2H), 1.80 (q, J = 6.98 Hz, 2H), 1.90 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.99 (q, J =
6.98 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.70 (t, J = 5.17 Hz, 3H), 2.87-2.93 (m, 2H), 4.92-4.99 (m, 2H), 5.67-5.73 (m, 1H), 7.20 (d, J = 7.76 Hz, 2H), 7.75 (d, J 138181 -134- 200936131 =7.76 Hz, 2H), 8.62 (br s, 2H). 實例2 碘化l-((lR，2S)-l-(乙氧羰基)-2-乙烯基環丙基胺甲醯基)-3-甲基 -1H-3-咪銼之製備
0 碘化l-((lR，2S)-l-(乙氧羰基）-2-乙烯基環丙基胺甲醯基）-3-甲 基-1H-3-味銼34之合成係示於圖式6中。 圖式6
# ^A.· (1R,2S)-1-(1H-咪唑-1-羧醯胺基）-2-乙烯基環丙烷羧酸 乙酯33之製備.在氮氣下，使（1R，2S)-1-胺基-2-乙烯基環丙 烷羧酸乙酯甲苯磺酸鹽（5克，1當量）與CDI (2.7克，1.1當量） 溶於含有TEA (2.3毫升，1.1當量）之THF (50毫升）中。然後， 使反應混合物回流過夜。在減壓下移除溶劑。使殘留物溶 於DCM中’並以水洗務兩次。將有機層以礙酸鈉脫水乾燥， 接著濃縮。將殘留物在矽膠上藉層析純化，產生化合物33， 為淡黃色油，70%產率。 XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ： δ 1.13 (t, J = 7.11 Hz, 3H), 1.54 (dd, J =5.43 與 9.57 Hz, 1H), 1.74 (dd，J = 5.43 與 8.28 Hz, 1H)，2.35 (q，J = 13S181 -135- 200936131 8.54 Hz，1H)，4.08-4.13 (q，J = 7.11 Hz, 2H)，5.13-5.16 (dd，J = 10.41 與 1.84 Hz，1H)，5.32-5.36 (dd，J = 17.13 與 1.73 Hz，1H)，5.63-5.71 (m，1H)， 7.02 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 9.31 (s, 1H) ； MS (ESI+) ： m/z = 250.2 (MH+). #雜5 .·碘化l-((lR，2S)-l-(乙氧羰基）-2-乙烯基環丙基胺曱醯 基）-3-甲基-1H-3-咪姓34之製備.於氮氣下，將蛾化曱烧（1.9 毫升，4當量）添加至化合物33 (2克，1當量）在ACN (16毫升） 中之溶液内。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。於減壓下 移除溶劑，產生化合物34，為黃色油，將其直接使用於下 一步驟中，無需進一步純化。 實例3 2-(4-異丙基》塞唑-2·基)-經取代之喹啉冰醇43之製備
43a: R5' = H, R6' = H, R7' = 〇CH3, R*' = H 43b: R5' = H, R6' = H, RT = OCH3, R8' = CH, 43c: R5；= H, R«' = H, R^ = 〇ch3!r»· = p 43d: R5 = H, R6' = H, RT = 〇CH3, R*1« 〇 43e: R*' = OCH3, R6' = H, R7' = OCB^ r8' = H 43f: R5 = H, R6 = 〇CH3, Rr = H, R8' = CH, 43g: Rs，= H, R6' = 〇CH3, R7' = Cl, R8' = H 43h: Rs = H, R6, = H, R7· = 〇CH3, r8, e Br 化合物43之合成係示於圖式7至9中，其中化合物对至乜 及4S至47中之r5’，r6’，r7’及R8，係與化合物43中所定義者相 同。 方法1 : 於3-曱基-2-丁酮 步雜A .. 1-溴基-3-曱基丁 -2-酮35之製備 138181 200936131 (40.7克，1當量）在乙醇（391毫升）中之溶液内，在氮氣及Ο °C下，添加溴化物（62.4克，0.83當量），歷經30分鐘。將反 應混合物於0°C下攪拌4小時，然後，以1M偏亞硫酸氫鈉水 溶液（100毫升）使反應淬滅，並以石油醚(750毫升）萃取。將 有機層以水（100毫升）洗滌兩次，以冷飽和重碳酸鹽水溶液 兩次，接著以鹽水。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，然後在 減壓下濃縮。使產物於真空下藉蒸餾純化，產生化合物35， 為無色油，42%產率。
1 H NMR (CDC13,400 MHz) ： (5 1.17 (d, J = 6.98 Hz, 6H), 2.99 (m, J = 6.98 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H).
138181 137- 200936131 圖式8
#耀丑.* 4-異丙基遠嗤-2-缓酸乙酯36之製備.將化合物 35(3.5克，1.25當罝）與硫代酿胺醋酸乙酉旨（2·3克，1當量）在 乙醇（40毫升）中之溶液加熱至8(TC，歷經6小時，然後冷卻 至〇°C。將反應混合物以水與EtOAc稀釋，接著以NH3(28%) 中和至PH7。以EtOAc萃取水層。使合併之有機層以硫酸鈉 脫水乾燥，然後在減壓下移除。使殘留物於矽膠上藉層析 純化’產生化合物36，為黃色油，定量產率。
lU NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ： 5 1.25 (d, J = 6.73 Hz, 6H), 1.31 (t J =7.24 Hz, 3H), 3.11 (-b t ^ , J = 6.73 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 7.24 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H). 夕鍺C.’4-異丙基嘧唑-2-羧酸鋰鹽37之製備·於化合物％ 138181 -138- 200936131 (26克，1當量）在Me〇H (78毫升）與(26〇毫升）之混合物中 之溶液内，添加氫氧化鋰（28克，〇9當量）。將反應混合物 在室溫下攪拌過夜。然後，於減壓下移除溶劑。將殘留物 以石油醚（500毫升）研製，過濾，以石油醚洗滌，及在真空 下乾燥’產生化合物37，為米黃色固體，56%產率。 ^ NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ： 5 1.21 (d, J = 6.73 Hz, 6H), 2.95 (-t 重峰，J = 6.73 Hz, 1H)，7.19 (s, 1H). ❹#鑕D/4-異丙基嘧唑冬氣化碳醯38之製備.將氣化草醯 (2.9克，1.5當量）於氮氣及〇°c下逐滴添加至化合物刃（18 克’ 1當量）在DCM (25毫升）與DMF (50微升）中之懸浮液内。 將反應混合物在〇 C下授拌30分鐘，然後於室溫下再分 鐘。將氣化鐘鹽自反應混合物經由過濾移除。接著在減壓 下移除溶劑’而得化合物38，為黃色油，定量產率，將其 儲存於氮氣下’且直接使用在下一步驟中，無需進一步純 化。 ❹ 步耀五.· H2·胺基-4-曱氧苯基）乙酮40a之製備.於氮氣 下’將DCM中之三氣硼烷（1M) (82毫升，i當量）在〇_5〇c下逐 滴添加至間-甲氧基苯胺39a (10克，1當量）在甲苯(56毫升） 中之溶液内，歷經1小時。於〇°C下攪拌1〇分鐘後，添加ACN (5.2毫升，1.20當量）。將反應混合物在〇°c下再攪拌1小時後， 於〇°C下添加氣化鋁（III) (11.9克，1.1當量）。將反應混合物在 50 C下授拌16小時。然後，使反應混合物冷卻至〇°c，並添 加丙-2-醇（38毫升），歷經1〇分鐘，接著添加水（110毫升）， 歷經30分鐘。將反應混合物加熱至5〇°C，歷經3小時。於冷 138181 -139- 200936131 卻至0°C後’添加氫氧化鈉水溶液（25%)。以甲苯（100毫升） 萃取水層。將合併之有機層以Na0H (25%)、鹽水洗滌，及以 硫酸鈉脫水乾燥。移除溶劑，產生化合物4〇a，為黃色固體， 63%產率。 lH NMR (CDC13, 400 MHz) ： δ 2.52 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 6.07 (d, J = 2.43, 1H), 6.23 (dd, J = 2·43 與 8.98 Hz, 1H)，6.43 (br s, 2H), 7.63 (d，J = 8.98 Hz). #雜厂.· 1-(2-胺基-3-甲基-4-甲氧苯基）乙酮4〇b之製備·化 合物40b係根據如關於化合物40a所述之程序，自3-曱氧基-2-❹ 曱基苯胺39b合成，為黃色固體，23%產率。 MS (ESI, EI+) ： m/z = 180 (MH+). #雜G .· 1-(2-胺基-4-氯基-5-曱氧基-苯基）-乙酮4〇g之製備. 化合物40g係根據如關於化合物40a所述之程序，自3-氯-4-甲氧基-苯胺39g合成，為褐色固體，50%產率。 MS (ESI, EI+) ： m/z = 200 (MH+). 步微// . N-(3,5-二甲氧基-苯基）-4-異丙基p塞嗤-2-叛酿胺4ie 之製備.於化合物37 (1.38克，7.8毫莫耳）在DCM (50毫升） 中之經攪拌溶液内，在氮氣下，添加氯化草醯（1.16克，91 毫莫耳）。將反應混合物於室溫下攪拌％分鐘。將溶液在氣 乳下過渡’並以DCM洗；條。在減壓下濃縮滤液，且使殘留 物溶於二氧陸園（20毫升）中。逐滴添加二氧陸圜（9毫升）中 之3,5-二甲氧基苯胺（1克，6.5毫莫耳）。將反應混合物於室 溫下授拌90分鐘。在減壓下移除溶劑，並使粗製物質於石夕 膠上藉層析純化（EtOAc/DCM) ’產生化合物4le，為白色固 138181 -140- 200936131 體，90%產率。 XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ 1.35 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 3.14-3.17 (m, 1H), 3.82 (s, 6H), 6.30 (brs, 1H), 6.97 (d, J = 2.30 Hz, 2H), 7.19 (s, 1H)； MS (ESI, EI+) m/z = 307 (MH+). 步，鐵/· N-(2-乙酿基-5-甲氧本基）-4-異丙基1>塞n坐-2-叛酿胺42a 之製備· 於氮氣下，將化合物40a (3克，1當量）在1，4-二氧 陸圜（30毫升）中之溶液，於0°C下，添加至化合物38 (4.1克， 1.2當量）在1，4-二氧陸園中之溶液内《將反應混合物於室溫 下攪拌過夜。在減壓下移除溶劑，並使殘留物於矽膠上藉 層析純化，產生化合物，為米黃色固體42a，75%產率。 1H NMR (CDCI3,400 MHz) ： δ (ppm) 1.43 (d, J = 6.98 Hz, 6H), 2.65 (s, 3H)，3.26 (七重峰，J = 6.98 Hz，1H)，3.92 (s, 3H)，6.69 (dd, J = 2.59 與 8.80 Hz, 1H), 7.2 (d, J = 0.84, 1H), 7.87 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.59 Hz, 1H), 13.5 (br s, 1H) ； MS (ESI, EI+) ： m/z = 319 (MH+). #鏘厂· N-(6-乙醯基-2-曱基-3-甲氧苯基）-4-異丙基嘍唑_2_緩 醯胺42b之製備.化合物42b係根據如關於化合物42a所述 之程序，自化合物40b與化合物38合成，為米黃色固體，66% 產率。 MS (ESI, EI+) ： m/z = 333 (MH+). #耀足/ N-(6-乙醯基-2-氟基-3-甲氧苯基）-4-異丙基p塞嗤_2_ 羧醢胺42c之製備.化合物42c係根據如關於化合物42a所 述之程序，自1_(2_胺基-3-氟基-4-甲氧苯基）乙酮與化合物38 合成，為米黃色固體，84%產率。 MS (ESI，EI+) : m/z = 337 (MH+). 138181 -141 - 200936131 步雜L . N-(6-乙酿基-2-氯基-3-曱氧苯基）-4-異丙基u塞嗤_2-羧醯胺42d之製備.化合物42d係根據如關於化合物42a所 述之程序，自1-(2-胺基-3-氯-4-甲氧苯基）乙嗣與化合物38合 成，為米黃色固體，80%產率。 lH NMR (CDC13,400 MHz) δ (ppm) 1.47 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.34-3.41 (五重峰，J = 6.90 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 6.86 (d，J = 8.48
Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H) ； MS (ESI, ΕΓ) m/z = 351 (MH") ； MS (ESI, EI+) ： m/z = 353 (MH+).
步耀M .· N-(2-乙醯基-3,5-二甲氧基-苯基）-4-異丙基嘍唑_2_ ® 羧醯胺42e之製備.於Eta A1C1 (1.61克，12.04毫莫耳）在DCM 中之懸浮液内，在0°C下，添加氣化乙醯（630毫克，8.02毫 莫耳）。將混合物於0°C下攪拌30分鐘。然後添加化合物41e
(1.23克’ 4.01毫莫耳），並將反應混合物在8〇°C下授拌90分 鐘。將反應物傾倒於冰上，且添加DCM。分離有機層，以 Na] SO4脫水乾燥’過濾’及在減壓下濃縮。使粗產物於石夕 膠上藉層析純化（EtOAc/DCM)，產生化合物42e，為白色固 體，82%產率。 lR NMR (CDCI3, 400 MHz) (5 1.41 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 3.20-3.27 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 6.27 (d, J = 2.30, 1H), 7.19 (s, 1H), 8.12 (d, J = 2.30 Hz, 1H). #雜汊.· N-(6-乙醯基-3-氯基-4-甲氧苯基）-4-異丙基噻唑_2_ 羧醯胺42g之製備.化合物42g係根據如關於化合物42a所 述之程序’自化合物38與40g合成，為米黃色固體，69%產 率。 138181 •142- 200936131 MS (ESI, EI+) ： m/z = 354 (MH+). 步微O . 2-(4-異丙基p塞。坐-2-基）-7_甲氧基奎琳_4_醇4如之製 備· 於化合物42a (4.312克，1當量）在tBu〇H (60毫升）中之溶 液内，在氮氣下，添加第三-丁醇鉀（3.8克，2.5當量）。將混 合物於70°C下攪拌16小時’然後冷卻至〇°c，並以MeOH (10 毫升）與醋酸(2.5毫升）使反應淬滅。於減壓下移除溶劑，且 將殘留物在MeOH/水之混合物中研製，藉過濾單離，以 ACN，然後以石油鱗洗務，產生化合物43a，為黃色固體， 71%產率。 NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ： δ 1.32 (d, J = 6.98 Hz, 6H), 3.14 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 7.06 (br s, 1H), 7.50-7.66 (m, 3H), 8 (d, J = 9.05 Hz, 1H), 11.62 (br s，1H) ; MS (ESI, ΕΓ) : m/z = 301 (MH+), 夕耀尸.2-(4-異丙基p塞唾-2-基)-7-甲氧基-8-甲基峻》林~4-醇43b 之製備.化合物43b係根據如關於化合物43a所述之程序， 自化合物42b合成，為黃色固體，60%產率》 MS (ESI, EI+) ： m/z = 315 (MH+). 異丙基嘧唑-2-基)-8-氟基-7-曱氧基喳啉-4-酵43c 之製備.化合物43c係根據如關於化合物43a所述之程 序，自化合物42c合成，為黃色固體，90%產率。 MS (ESI, EI+) ： m/z = 319 (MH+). #摩及·· 2-(4-異丙基嘧唑-2-基）-5,7-二甲氧基喹啉-4-醇43e之 製備· 化合物43e係根據如關於化合物43a所述之程序，自 化合物42e合成，為黃色固體，60%產率。 NMR (CDC13, 400 MHz) δ 1.37 (s, 3Η), 1.39 (s, 3H), 3.15-3.22 (m, 138181 -143- 200936131 1H), 3.95 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 6.45 (s, 1H), 7.03 (s, 2H), 7.62 (br s, 1H), 9.55 (s, 1H) ； MS (ESI, EI+) ： m/z = 331 (MH+). #鑕*5: 7-氣基-2-(4-異丙基嘧唑-2-基）-6-甲氧基喳啉-4-醇43g 之製備.化合物43g係根據如關於化合物43a所述之程序， 自化合物42g合成，為黃色固體，70%產率。 MS (ESI, EI+) ： m/z = 335 (MH+). #雜Γ .· 8-溴基-7-甲氧基-2-(4-異丙基-嘧唑-2-基）-喹啉-4-醇 43h之製備.化合物43h係根據如關於化合物42a與43a及 W02007014919中所述之程序合成，其揭示内容係以其全文併 ® 於本文供參考。 MS (ESI, EI+) ： m/z = 380 (MH+). 方法B : # ·· 4-異丙基-2-三丁基錫烷基-嘧唑44之製備· 於4- 異丙基嘧唑（9克，71毫莫耳）在無水THF (100毫升）中之經攪 拌溶液内，在-78°C下，添加nBuLi (40毫升，99毫莫耳）。將 反應物攪拌1小時，且溫度達到-40°C。使反應混合物冷卻 q 至-78°C，並添加三-正-丁基氣化錫（23克，71毫莫耳）。將反 應混合物於室溫下攪拌48小時。添加水，及在減壓下蒸發 溶劑。使殘留物於水與EtOAc之間作分液處理。使有機物質 以Na2S04脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，產生化合物 44，為無色油，55%產率。 :H NMR (CDC13, 400 MHz) <5 0.88-1.62 (m, 27H), 1.40 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 3.17-3.24 (m, 1H). #鑕45 / 2,4,8-三氯-7-甲氧基喹啉45d之製備.使2-氯基-3- 138181 144 200936131 曱氧基苯胺鹽酸鹽39d (15克，1當量）、丙二酸（12.06克，1.5 當量）及氯化磷醯（80毫升）之混合物回流16小時。將反應混 合物慢慢倒入水中，並以DCM萃取。使有機層以Na2S04脫 水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使粗製物質於矽膠墊上 純化，以DCM溶離，產生化合物45d，為白色固體，74%產 率。 ln NMR (CDC13, 376 MHz) δ 4.10 (s, 3Η), 7.43 (t, J = 4.88 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 9.48 Hz, 1H). #^AC.· 2,4-二氯-8-甲基-7-甲氧基喹啉45b之製備.化合 物45b係按照如關於化合物45d所述之程序，自2-甲基-3-曱氧 基苯胺鹽酸鹽39b與丙二酸合成，為白色粉末，43%產率。 1 H NMR (CDC13 , 376 MHz) δ 2.62 (s, 3Η), 4.03 (s, 3H), 7.34 (s, 1H), 7.37 (d, J = 9.02 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 9.02 Hz, 1H). 圖式9
44
化合物44
138181 -145- 200936131 步鑕AZ) : 2,4-二氣-6-曱氧基-8-曱基-喹啉45f之製備.使4_ 曱氧基-2-曱基苯胺观(5克，36.45毫莫耳）、丙二酸（5.68克， 54.67毫莫耳）在三氯化氧化構（36毫升）中之混合物回流w 小時。然後’將反應混合物逐滴傾倒至經冷卻之本（4〇〇毫 升）中’以醋酸乙酯萃取’以鹽水洗滌’以Na2s〇4脫水乾燥， 過渡’在減壓下濃縮，並於矽膠上藉層析純化（DCM)，產生 化合物45f ’為米黃色固體，43%產率。 1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 2.72 (s, 3Η), 3.95 (s, 3H), 7.27-7.28 (m,
2H), 7.47 (s, 1H). O # : 2’8-二氯-7-甲氧基-4-(4-甲氧基-节氧基啉46d之 製備.將NaH (60%，於油中）（670毫克，1.2當量）分次添加 至對-甲氧基苯曱醇（2.31克，1.2當量）與15-冠狀-5醚（3.32毫 升’ 1.2當量）在無水DMF (10毫升）中之經攪拌溶液内。將混 合物於室溫下攪拌30分鐘。然後添加無水DMF (25毫升）中 之化合物45d (3·66克，1當量），並將反應混合物在室溫下攪 拌16小時。接著’將反應混合物倒入水（300毫升）中，以EtOAc 萃取，以NazSO4脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使粗❹ 製物質於矽膠上藉層析純化（石油醚，5〇/5〇)，而得化 合物46d，為黃色固體，38%產率。 NMR (CDC13, 376 MHz) 5 3.86 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8.53 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 9.41, 1H), 7.42 (d, J = 8.53 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 9.41 Hz, 1H). 2-氣基-8-甲基-7-甲氧基_4_(4_曱氧基_爷氧基）峻啉 46b之製備.化合物46b係按照如關於化合物46d所述之程 138181 -146 - 200936131 序，自化合物45b合成，為白色粉末，50%產率。 NMR (CDC13, 376 MHz) δ 2.60 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 5.18 (s, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.57 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.57 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.57 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.57 Hz, 1H). # 2-氯基-6-甲氧基-4-(4-曱氧基苄氧基)-8-甲基啉 46f之製備.化合物46f係按照如關於化合物46a所述之程 序，自化合物45f合成，為白色固體，58%產率。 lH NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 2.68 (s, 3Η), 3.80 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 5.11 (s, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.97 (d, J = 9.03 Hz, 2H), 7.15 (dd, J = 3.01 Hz 與 J = 0.96 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 3.00 Hz, 1H), 7.40 (d，J = 9.03 Hz, 2H). ##AU-(4-異丙基-ϊ»塞唾-2-基)-6-甲氧基-4-(4-曱氧基-爷氧 基）-8-曱基-喹啉47f之製備.將經脫氣之無水DMF中之化合 物44 (100毫克’ 0.29毫莫耳）、化合物46f (242毫克，0.35毫莫 耳）及碳酸鉀（48毫克’ 0.35毫莫耳），於微波輻射下，在8〇 °C下攪拌1小時。於減壓下移除溶劑，並使粗製物質在矽膠 上藉層析純化（石油醚/DCM)，產生化合物47f，為黃色粉 末，63%產率。 lH NMR (CDCI3, 400 MHz) 5 1.40 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 3.17-3.24 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 5.31 (s, 2H), 6.99 (d, J = 9.10 Hz, 2H), 7.00 (s, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.31 (d, J = 2.93 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.10 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H). 夕耀A/ .· 4-羥基-[2-(4-異丙基-屢唑-2-基）]-6-甲氧基-8-甲基-4-林43f之製備.將ACN (26毫升）中之化合物47f (1.23克， 2.82毫莫耳）、三氣化铯（158克’ 4.23毫莫耳）及碘化鈉（423 138181 -147- 200936131 毫克，2.82毫莫耳）於85t：下攪拌1小時。然後，使混合物經 過矽藻土過濾，並蒸發溶劑。使所獲得之褐色固體懸浮於 水中’以IN HC1調整pH在5下。將混合物以DCM萃取，以 NaaSO4脫水乾燥，過濾’在減壓下濃縮，並於矽膠上藉層 析純化（石油醚/DCM)，產生化合物43f，為褐色固體，55% 產率。 !H NMR (CDC13, 400 MHz) 5 1.40 (d, J = 6.91 Hz, 6H), 2.80 (s, 3H) 3.17-3.24 (m，1H)，3.89 (s，3H)，7.00 (s，1H)，7.21 (m，iH)，7 55 (s，1H) 7.79 (s，1H)，9.56 (br s，1H). 實例4 大環化合物56之製備
大環化合物56之合成係示於圖式1〇中，《中化合物私與 55中之R5，R6，R7及R8係與化合物56中所定義者相同。 138181 -148- 200936131 圖式ίο
#聲乂 .·（2S,4R)-2-(N-(己-5-烯基）-N-甲基-胺曱醯基）-4-羥基四 氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯48之製備.於順式-N-Boc-4-羥基-L-脯胺酸（10克，1當量）之***液中，在氮氣及〇°C下，逐滴 138181 -149- 200936131 添加含有DIPEA (29·4毫升，3.9當量）之DMF (80毫升）中之四 氟硼酸0_(苯并***-1-基）-Ν，Ν，Ν，，Ν，-Ε9曱基錁（TBTU，15.5克， U2當量）與化合物32a (13.6克，1.1當量）。將反應混合物於 室溫下攪拌過夜’然後，以水使反應淬滅，並以***萃取。 將有機層以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下濃 縮。使殘留物於矽膠上藉層析純化，產生化合物48，為薔 薇色粉末，95%產率。 NMR (DMSO-de, 400 MHz) ： δ 1.29-1.3 (m, 9Η), 1.33-1.55 (m, 4H), 1.70-1.80 (m, 1H), 1.97-2.12 (m, 3H), 2.77-2.97 (m, 3H), 3.15-3.40 (m, ® 4H), 4.22 (br s, 1H), 4.50-4.62 (m, 1H), 4.90-5.04 (m, 3H), 5.71-5.83 (m, 1H) ； MS (ESI+) ： m/z = 327 (MH+). 步麟^·. (2S，4R)-N-(己-5-烯基）-4-羥基-N-曱基四氫吡咯-2_緩醯 胺49之製備，將三氟醋酸逐滴添加至化合物48 (1克，1當 量）在DCM (10毫升）中之溶液内。將反應混合物於室溫下攪 拌3小時’然後在減壓下移除三氟醋酸。使殘留物與甲苯共 蒸發，產生化合物49，為淡黃色油，定量產率。 MS (ESI+) : m/z = 227 (MH+). ® 步聲C / (1R)-1-{[2(S)-(己-5-烯基-甲基-胺甲醯基）_4⑻經基_ 四氫吡咯-N-羰基]胺基卜2(R)-乙烯基-環丙烷羧酸乙酯5〇之製 備·於室溫及氮氣下，將三乙胺（1.3毫升，3當量）添加至 化合物34(0.7克，1當量）與化合物49(1.2克，1當量）在1)(；^ (15毫升）中之混合物内。將反應混合物於室溫下攪拌過 夜，然後，以1M鹽酸水溶液使反應淬滅。使有機層以硫酸 鈉脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使殘留物於矽膠上藉層析 138181 -150- 200936131 純化，產生化合物50，為白色固體，70%產率。 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : 5 1.10-1.14 (td，J = 7.07 與 2·01 Hz, 3H), 1.15-1.17 (m, 1H), 1.22-1.30 (m, 1H), 1.33-1.41 (m, 2H), 1.42-1.50 (m, 1H), 1.54-1.57 (m, 1H), 1.71-1.79 (m, 1H), 1.97-2.07 (m, 4H), 2.74 (s, 1H), 2.97 (s, 2H), 3.11 (d, J = 10.24 Hz, 1H), 3.15-3.21 (m, 1H), 3.43-3.48 (m, 1H), 3.91-4.07 (m, 2H), 4.29-4.30 (m, 1H), 4.65-4.69 (d, J = 6.50 Hz, 1H), 4.90-4.96 (m, 3H), 5.00-5.06 (m，2H)，5.19-5.25 (dd, J = 17.04 與 6.50
Hz, 1H), 5.51-5.61 (m, 1H), 5.71-5.83 (m, 1H), 7.08 (s, 1H) ； MS (ESI )： m/z = 406 (ΜΗ'). #鏘£> .· (1R)-1-{[2(S)-(己-5-烯基-曱基-胺曱醯基）_4(R)_第三· 丁基二曱基石夕烧基氧基-四氫峨洛-N-羰基]-胺基}_2(R)·乙稀 基-環丙烷羧酸乙酯51之製備.於氮大氣下，將氯化第三-丁基二甲基石夕烧添加至化合物50 (750毫克，1當量）與TEA (537微升，1當量）在DCM (6毫升）中之溶液内。將反應混合 物在室溫下攪拌過夜’並以水使反應淬滅。將有機層以鹽 水洗滌，於硫酸鈉上脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使殘留 物於石夕膠上藉層析純化，產生化合物51，70%產率。 NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ： δ 0.03 (s, 6Η), 0.83 (s, 9H), 1.09-1.13 (td, J = 7.09 與2.24他，311)，1.14-1.18(111，111),1.21-1.29(111，211)，1.32- 1.41 (m, 2H), 1.54-1.57 (m, 2H), 1.80-1.86 (m, 2H), 1.91-2.09 (m, 4H), 2.75 (s, 1H), 2.97 (s, 2H), 3.06-3.19 (m, 2H), 3.47-3.57 (m, 1H), 3.94-4.07 (m, 2H), 4.48-4.52 (m, 1H), 4.66-4.71 (m, 1H), 4.90-5.06 (m, 2H), 5.19- 5.25 (dd, J = 17.24 與 7.39 Hz, 1H)，5.51-5.61 (m，1H)，5.75-5.83 (m, 1H), 7.12 (s, 1H) ； MS (ESI+) ： m/z = 522 (MH+). 138181 -151· 200936131 # 鏘五.·（Z)-(4R，6S,15S,17R)-2，14-二酮基-13-N-曱基-17-第三-丁 基二甲基矽烷基氧基-1,3,13-三氮三環并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-羧酸乙酯52之製備.於化合物51 (708毫克，1當量）在DCE (700毫升）中之溶液（藉由使氮起泡脫氣45分鐘）内，添加觸 媒（Hoveyda-Gmbbs觸媒第2代）（6%)。將反應混合物以氮沖洗 15分鐘。在回流3小時後，使反應混合物冷卻至室溫，並傾 倒於矽膠墊上，且以EtOAc，然後以EtOAc/MeOH溶離。使粗 產物於矽膠上藉層析純化，產生化合物52，為黃色粉末， 51%產率。 XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ： δ 1.05 (s, 6Η), 0.85 (s, 9H), 1.01-1.07 (m, 1H), 1.11-1.15 (t, J = 7.29 Hz, 3H), 1.16-1.21 (m, 1H), 1.22-1.28 (m, 1H), 1.39-1.43 (m, 2H), 1.55-1.59 (m, 1H), 1.63-1.77 (m, 2H), 1.87-2.02 (m, 3H), 2.53-2.60 (m，1H)，2.89 (s，3H), 3.02-3.05 (dd，J = 9.67 與 2.97 Hz, 1H)，3.50-3.53 (dd，J = 10.04 與 6.01 Hz, 1H)，3.90-3.99 (m，1H)， 4.00-4.11 (m，1H)，4.28-4.34 (td，J = 13.20 與 3.04 Hz, 1H)，4.58-4.60 (m， 1H), 4.66-4.69 (dd, J = 13.20 與 3Ό4 Hz, 1H)，5.32-5.38 (m，1H)，5.40-5.47 ❹ (m, 1H), 7.04 (s, 1H) ； MS (ESI, EI+) ： m/z = 494 (MH+). # 雜尸.·（2)-(411，63，153，1711)-2,14-二酮基-17-羥基-13-^[-甲基 -1,3,13-三氮三環并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-羧酸乙酯53之製備· 於氮大氣及室溫下，將TBAF溶液（1M，在THF中，1.3毫升， 2當量）逐滴添加至化合物52 (330毫克，1當量）在THF (2毫 升）中之溶液内。將反應混合物於室溫下攪拌2小時。在減 壓下移除溶劑。使殘留物溶於DCM中，以鹽水洗滌兩次， 以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空下濃縮。使殘留物於矽膠上 138181 -152- 200936131 藉層析純化，產生化合物53，為褐色固體，94%產率。 !H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ： δ 1.02-1.07 (m, 1Η), 1.12-1.15 (t, J = 6.89 Hz, 3H), 1.20-1.27 (m, 2H), 1.33-1.38 (m, 1H), 1.40-1.43 (dd, J = 4.50 與 4.76 Hz, 1H)，1.56-1.59 (dd, J = 4.50 與 4.96 Hz, 1H)，1.65-1.69 (m, 1H), 1.73-1.79 (m, 2H), 1.94-2.05 (m, 2H), 2.54-2.66 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 3.07 (d, J = 10.32 Hz, 1H), 3.34-3.37 (dd, J = 4.97 ^ 4.90 Hz, 1H), 3.90-3.98 (m, 1H), 4.04-4.12 (m, 1H), 4.29-4.33 (m, 1H), 4.36-4.38 (m, 1H), 4.65-4.68 (dd, J = 5.55 M 2.60 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 4.68 Hz, 1H), o w 5.32-5.37 (m, 1H), 5.40-5.47 (m, 1H), 6.95 (s, 1H) ； MS (ESI, ΕΓ) ： m/z =380 (MH+). #鏘(7 .· (2)-(4反68，158，175)-17-[8-氟基-7-曱氧基-2-(4-異丙基嘧 唑-2-基 >奎啉-4-基氧基]-13-N-甲基-2，14-二酮基-1，3，13-三氮三環 并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-羧酸乙酯54c之製備.於化合物53 (240毫克，1當量）、化合物43c (201毫克，1當量）及三苯膦 (331毫克，2當量）在THF (60毫升）中之溶液内，在氮氣及〇 φ °C下’逐滴添加DIAD (249微升，2當量）。將反應混合物於 室溫下授拌過夜。然後蒸發溶劑。使殘留物溶於EtO Ac中， 以NaHC03飽和溶液與鹽水洗滌，及在硫酸鈉上脫水乾燥。 於減壓下移除溶劑，並使殘留物在矽膠上藉層析純化，產 生化合物54c，61%產率。 MS (ESI, EI+) : m/z = 680 (MH+). # 鑕// ·· (2)-(4艮65，155，175)-17-[7-曱氧基-2-(4-異丙基嘧唑_2_ 基）喹啉-4-基氧基]-13-N-曱基-2,14-二酮基-1，3，13-三氮三環并 [13.3Ό.0]十八-7-稀-4-叛酸乙醋54a之製備.化合物54a係接 138181 -153- 200936131 照如關於化合物54c所述之程序，自化合物53與化合物43a 合成’ 68%產率。 MS (ESI, EI+) : m/z = 662 (MH+). #鍺/ .·闷-(4尺風158，175)-17-[7-曱氧基-8_甲基_2_(4_異丙基嘍 唾-2-基 >奎啉-4-基氧基]-13-N-甲基-2,14-二酮基_ι，3，ΐ3-三氮三環 并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-羧酸乙酯54b之製備.化合物54b係 按照如關於化合物54c所述之程序，自化合物53與化合物 43b合成，42%產率。 MS (ESI, EI+) ： m/z = 676 (MH+) 〇 #鑕厂（办(411风153，175)-17-[8-氣基-7-曱氧基-2-(4-異丙基嘧 唑-2-基 >查啉-4-基氧基]-13-N-甲基-2，14-二酮基_i，3,13-三氮三環 并[13.3.0.0]十八_7_烯-4-羧酸乙酯54d之製備.化合物54d係 按照如關於化合物54c所述之程序，自化合物53與化合物 43d合成，48%產率。 MS (ESI, EI+) ： m/z = 696 (MH+). 〇 #鏘尺.·（Z)-(4R，6S，15S,17S)-17-[5,7-二曱氧基-2-(4-異丙基嘧唑 -2-基）峻啉-4-基氧基]-13-1^-曱基-2，14-二酮基-1，3,13-三氮三環并 [13.3.0.0]十八-7-烯-4-羧酸乙酯54e之製備.化合物54e係按 照如關於化合物54c所述之程序，自化合物53與化合物43e 合成，89%產率。 MS (ESI, EI+) ： m/z = 693 (MH+). #微1^(2)-(4尺，63，155，173)-17-[6-甲氧基-8-甲基-2-(4-異丙基噻 唑-2-基）哇啉-4-基氧基]-13-N-曱基-2，14-二酮基-1，3，13-三氮三環 并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-羧酸乙酯54f之製備.化合物54f係按 138181 -154- 200936131 照如關於化合物54c所述之程序，自化合物53與化合物43f 合成，為米黃色固體，60%產率。 MS (ESI, EI+) ： m/z = 676 (MH+). # ^M.·(乙)-(4尺版158，178)-17-[7-氣基-6-曱氧基-2-(4-異丙基噻 唑-2-基 >奎啉-4-基氧基]-13-N-曱基-2，14-二酮基-1，3，13-三氮三環 并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-羧酸乙酯54g之製備.化合物S4g係 按照如關於化合物54c所述之程序，自化合物53與化合物 43g合成，為白色固體，57%產率。 MS (ESI, EI+) ： m/z = 696 (MH+). 步聲f (2)-(4民63，153，175)-17-[8-漠基-7-甲氧基-2-(4-異丙基遠 唑-2-基 >査啉-4-基氧基]-13善曱基-2，14-二酮基-l，3，13-三氮三環 并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-羧酸乙酯54h之製備.化合物54h係 按照如關於化合物54c所述之程序，自化合物53與化合物 43h合成，為米黃色固體，80%產率。 MS (ESI, EI+) : m/z = 740 (MH+). #耀0.· 〇(4民68，158，173)-17-[8-氟基-7-曱氧基-2-(4-異丙基屢 唑-2-基啉-4-基氧基]-13-N-曱基-2,14-二酮基-1，3，13-三氮三環 并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-羧酸55c之製備.將化合物54c (453毫 克’ 1當量）與LiOH(75.8毫克，5當量）在水/THF中之溶液於 室溫下攪拌過夜。蒸發THF ’並以1M鹽酸水溶液使水層酸 化至pH = 6。以EtOAc萃取產物三次。將合併之有機層以鹽 水洗滌，於硫酸鈉上脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使殘留 物於石夕膠上藉層析純化，產生化合物55c，為白色粉末，44% 產率。 138181 -155- 200936131 MS (ESI, EI+) ： m/z = 652 (MH+). # 鍺尸.·以)-(411，65，158，178)-17-[7-曱氧基-2-(4-異丙基噻唑-2_ 基）喹啉-4-基氧基]-13-N-甲基-2，14-二酮基-1,3,13-三氮三環并 [13.3.0.0]十八-7-稀-4-羧酸55a之製備·化合物55a係按照如 關於化合物55c所述之程序，自化合物54a合成，為白色固 體，22%產率。 2H NMR (CDC13, 400 MHz) ： 5 1.20-1.26 (m, 2H), 1.28-1.34 (m, 2H), 1.08 (d, J = 6.77 Hz, 6H), 1.55-1.62 (m, 2H), 1.81-1.86 (t, J = 7.20 Hz, 1H), 1.90-1.93 (m, 1H), 2.23-2.37 (m, 2H), 2.63 (d, J = 13.90 Hz, 1H), 2.82-2.90 ® (m, 1H), 2.96-3.02 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 3.18-3.25 (m, 1H), 3.79-3.83 (t, J =7.79 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.01-4.05 (t, J = 7.75 Hz, 1H), 4.59-4.65 (td, J = 14.00 與 2.70 Hz, 1H), 4.89-4.92 (t, J = 10.50 Hz，1H), 4.97-5.00 (m, 1H), 5.14 (s, 1H), 5.48-5.55 (m, 1H)，5.63-5.69 (td, J = 11.00 與 4.47 Hz, 1H)，7.07 (s，1H)，7.11-7.14 (dd，J = 9.20 與 2.40 Hz, 1H)，7.37 (dd, J = 2.40 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 8.01 (d, J = 9.20 Hz, 1H) ； MS (ESI, EI+): m/z = 634 (MH+). 〇 #鏘!2·· (2)-(411，65，153，175)-17-[7-曱氧基-8-曱基-2-(4-異丙基11塞 唑-2-基 >奎啉-4-基氧基]-13-N-甲基-2，14-二酮基-1，3，13-三氮三環 并[13.3.0.0]十八_7_烯-4-羧酸55b之製備.化合物55b係按照 如關於化合物55c所述之程序，自化合物54b合成，為白色 固體，25%產率。 1H NMR (CDCI3,400 MHz) ： <5 0.84-0.89 (m, 2H), 1.20-1.23 (t, J = 6.90 Hz, 2H), 1.28-1.34 (m, 2H), 1.40 (d, J = 6.93 Hz, 6H), 1.56-1.58 (m, 2H), 1.81-1.85 (t, J = 7.00 Hz, 1H), 1.86-1.93 (m, 1H), 2.21-2.27 (m, 1H), 2.62 138181 -156- 200936131 (d, J = 13.20 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.82-2.90 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 3.17-3.24 (m, 1H), 3.46-3.51 (q, J = 6.85 Hz, 1H), 3.78-3.82 (t, J = 7.60 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 4.59-4.65 (t, J = 13.29 Hz, 1H), 4.89-4.99 (m, 2H), 5.11 (s, 1H)，5.47-5.54 (m, 1H)，5.63-5.69 (td，J = 5.54 與 4.45 Hz，1H)，7.05 (s， 1H), 7.23 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.98 (d, J = 9.20 Hz, 1H)； MS (ESI, EI+) ： m/z = 648 (MH+). #鑕/? .· (2)-(4氏65，155，175)-17-[8-氣基-7-曱氧基-2-(4-異丙基嶁 唑-2-基 >奎啉-4-基氧基]-13-N-甲基-2，14-二酮基-1，3，13-三氮三環 ¥ 并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-羧酸55d之製備.化合物55d係按照 如關於化合物55c所述之程序’自化合物54d合成，為白色 固體，15%產率。 1H NMR (CDC13,400 MHz) ： δ 1.26-1.34 (m, 2Η), 1.39-1.41 (d, J = 6.40 Hz, 6H), 1.55-1.61 (m, 6H), 1.82-1.90 (m, 2H), 2.23-2.36 (m, 1H), 2.63 (d, J = 14.03 Hz, 1H), 2.81-2.90 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 3.18-3.26 (m, 1H), 3.81-3.86 (t, J = 7.68 Hz, 1H), 4.03-4.05 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.58-4.64 q (td，J = 13.40 與 2 34 Hz，1H)，4.89-4.95 (t, J = 10.69 Hz，1H)，4.97-5.01 (dd, J = 5.01 與 4.01 Hz，1H)，5.15 (s，1H)，5.50-5.57 (m，1H)，5.63-5.70 (td，J = 10.81 與 4-47 Hz，1H)，7.10 (s，1H)，7.27 (d，J = 9.20 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 8.06 (d, J = 9.20 Hz, 1H) ； MS (ESI, EI+) ： m/z = 668 (MH+). # 耀5 .· (Z)-(4R，6S，15S，17SH7-[5,7-·^ 曱氧基-2_(4-異丙基嘍唑 -2-基 >套啉-4-基氧基]-13-N-甲基-2，14-二酮基-1，3，13-三氮三環并 [13.3.0.0]十八-7-烯-4-羧酸55e之製備.化合物55e係按照如 關於化合物55c所述之程序，自化合物S4e合成，為白色固 體，36%產率。 138181 -157- 200936131 MS (ESI, EI+) ： m/z = 664 (MH+). #鑕7^〇(411,65，155，173)-17-[6-曱氧基-8-甲基-2-(4-異丙基噻 唑-2-基）喹啉-4-基氧基]-13-N-甲基-2，14-二酮基-1，3，13-三氮三環 并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-羧酸55f之製備.化合物55f係按照如 關於化合物55c所述之程序，自化合物54f合成，為白色固 體，10%產率。 MS (ESI, EI+) ： m/z = 648 (MH+). # 鑕 i/ .· (Z)-(4R，6S，15S，17S)-17-[7-氣基-6-甲氧基-2-(4-異丙基嘧 唑-2-基 >奎啉-4-基氧基]-13-N-曱基-2,14-二酮基-1，3,13-三氮三環® 并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-羧酸55g之製備· 化合物55g係按照 如關於化合物55c所述之程序，自化合物54g合成，為白色 固體’ 40%產率。 MS (ESI, ΕΓ) ： m/z = 668 (MH+). #雜V .* (2)-(4尺舶，158，175)-17-[8-溴基-7-甲氧基-2-(4-異丙基嘧 唑-2-基>奎啉-4-基氧基]_13_队甲基-2,14-二酮基-1，3，13-三氮三環 并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-羧酸55h之製備· 化合物55h係按照 如關於化合物5Sc所述之程序，自化合物54h合成，為米黃 色固體，90%產率。 MS (ESI, ΕΓ) ： m/z = 713 (MH+). # # W .· (Z)-(4R，6S，15S，17SH17-[8-氟基-7-曱氧基-2-(4-異丙基 嘍。坐-2-基 >套啉冰基氧基]_13_N_甲基_2，14_二酮基+3，^三氮三 環并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-基]幾基（1-甲基-環丙基)續醯胺56c之 氣備.於亂氣下，將化合物55c (76毫克，1當量）與CDI (37.6 毫克’ 2當量）在THF (6毫升）中之溶液於微波輻射下加熱至 138181 •158- 200936131 80°C ’歷經50分鐘。然後，在氮氣下添加丨_曱基環丙基磺醯 胺（31.32毫克，4當量）與DBU (35.3毫克，2當量）。將反應混 合物於微波輻射下再加熱至80°C，歷經90分鐘。在減壓下 移除溶劑，並使殘留物於矽膠上藉層析純化，產生化合物 56c，為白色固體，22%產率。 lH NMR (DMSO-dg, 400 MHz) ： δ 0.86 (m, 2Η), 1.09-1.12 (m, 1H), 1.21-1.23 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.54 Hz, 6H), 1.39 (s, 3H), 1.45-1.58 (m, 5H), 1.83-1.85 (m, 1H), 2.00-2.03 (m, 1H), 2.20-2.25 (m, 2H), 2.55-2.59 (m, 1H), 2.71 (s, 1H), 2.75-2.80 (m, 1H), 2.87 (s, 1H), 2.90-2.95 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 3.12-3.18 (m, J = 6.87 Hz, 1H), 3.49-3.53 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 4.08-4.12 (t, J = 8.20 Hz, 1H), 4.39-4.45 (t, J = 12.97 Hz, 1H), 4.78-4.83 (t, J = 10.45 Hz, 1H), 4.91-4.95 (m, 1H), 5.52-5.54 (m, 1H), 5.65 (br s, 1H), 7.57-7.60 (m, 3H), 7.86-7.89 (d, J = 9.52 Hz, 1H), 11.70 (s, 1H)； MS (ESI, EI+) ： m/z = 769 (MH+). # ·· (2)-(4民65，153，175)-[17-[7-曱氧基-2-(4-異丙基嘍唑-2- 基）喹啉-4-基氧基]-13-N-曱基-2，14-二酮基-1，3，13-三氮三環并 [13.3.0.0]十八_7_稀-4-基]幾基（1-甲基-環丙基）續醢胺56a之製 備.化合物56a係按照如關於化合物56c所述之程序，自化 合物55a合成，為白色固體，20%產率。 1H NMR (CDC13, 400 MHz) ： δ 0.74 (m, 2Η), 1.10-1.22 (m, 3H), 1.32 (d, J = 6.51 Hz, 6H), 1.53 (s, 3H), 1.50-1.64 (m, 6H), 1.73-1.85 (m, 2H), 2.14-2.19 (m, 1H), 2.36-2.37 (m, 1H), 2.51-2.54 (m, 1H), 2.77-2.81 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 3.13-3.15 (m, 1H), 3.69-3.71 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.92-3.97 (m, 1H), 4.51-4.58 (t, J = 13.51 Hz, 1H), 4.81-4.88 (m, 2H), 4.98 (s, 1H), 138181 -159· 200936131 5.42-5.45 (m, 1H), 5.55-5.60 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.03-7.06 (d, J = 8.64 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.64 Hz, 1H), 11.08 (s, 1H) ； MS (ESI, EI+) ： m/z = 751 (MH+). # 耀 F.· (Z)-(4R，6S，15S,17S)-[17-[7-甲氧基-8-曱基-2-(4-異丙基噻 唑-2-基）峻啉-4-基氧基]-13-N-甲基-2,14-二酮基-1,3,13-三氮三環 并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-基]幾基（1-曱基-環丙基）績醢胺56b之 製備.化合物56b係按照如關於化合物56c所述之程序，自 化合物55b合成，為白色固體，14%產率。 1H NMR (CDC13，400 MHz) : 6 0.82-0.89 (m，6H)，1.40 (d，J = 6.60 Hz,❹ 6H), 1.53 (s, 3H), 1.65-1.76 (m, 2H), 1.81-1.84 (m, 1H), 1.91-1.95 (m, 2H), 2.19-2.25 (m, 1H), 2.41-2.49 (m, 1H), 2.21-2.25 (m, 1H), 2.59-2.63 (d, J = 13.63 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.86 (d, J = 5.52 Hz, 1H), 2.90-3.03 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.21-3.24 (m, 1H), 3.75-3.79 (t, J = 7.60 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 〇 4.60-4.66 (t, J = 13.30 Hz, 1H), 4.89-4.98 (m, 2H), 5.04 (s, 1H), 5.49-5.53 (m, 1H), 5.61-5.68 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.21-7.24 (d, J = 9.09 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.97-8.00 (d, J = 9.07 Hz, 1H), 11.16 (s, 1H) ； MS (ESI, EI+) ： m/z = 765 (MH+). #^Z.氣基-7-甲氧基-2-(4-異丙基嘍 唑-2-基 >奎啉-4-基氧基]-13-N-甲基-2,14-二酮基-1,3,13-三氮三環 并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-基]幾基（1-甲基-環丙基）績醯胺56d之 製備.化合物56d係按照如關於化合物56c所述之程序，自 化合物55d合成，為白色固體，15%產率。 1H NMR (CDC13,400 MHz) ： δ 0.82 (m, 2Η), 1.28 (s, 2H), 1.40 (d, J = 6.93 Hz, 6H), 1.57 (m, 8H), 1.87-1.93 (m, 2H), 2.22-2.24 (m, 1H), 138181 -160 - 200936131 2.43-2.46 (m, 1H), 2.60 (d, J = 13.85 Hz, 1H), 2.84-2.90 (m, 1H), 2.97-3.00 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 3.20-3.23 (m, 1H), 3.79-3.81 (m, 1H), 4.04-4.06 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 4.37 (d, J = 6.93 Hz, 1H), 4.58-4.66 (t, J = 13.85 Hz, 1H), 4.89-4.95 (m, 2H), 5.06 (s, 1H), 5.52-5.54 (m, 1H), 5.64-5.66 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.21-7.24 (d, J = 9.70 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 8.05 (d, J = 9.70 Hz, 1H), 11.13 (s, 1H) ； MS (ESI, EI+) ： m/z = 785 (MH+). #耀人4.*闪-(411，65，155，173)-[17-[5,7-二曱氧基-2-(4-異丙基噻 唑-2-基 >奎啉-4-基氧基]-13-N-甲基-2，14-二酮基-1，3，13-三氮三環 并[13.3.0.0]十八-7-稀-4-基]幾基（1-甲基-環丙基)確醯胺56e之製 備.化合物56e係按照如關於化合物56c所述之程序，自化 合物55e合成，為白色固體，48%產率。 MS (ESI, EI+) ： m/z = 781 (MH+). 以)-(4反65，155，175)-[17-[6-甲氧基-8-曱基-2-(4-異丙基 嚓唑-2-基>奎啉-4-基氧基]-13-；^-甲基-2,14-二酮基-1，3，13-三氮三 環并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-基]裁基（1-曱基-環丙基)石黃醯胺56f之 製備.化合物56f係按照如關於化合物56c所述之程序，自 化合物55f合成，為白色固體，23%產率。 MS (ESI, EI+) ： m/z = 765 (MH+). .· 〇(4尺，紹，155，175)-[17-[7-氣基-6-曱氧基-2-(4-異丙基 噏唑-2-基 >奎啉-4-基氧基]-13-N-甲基-2，14-二酮基-1,3,13-三氮三 環并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-基]羰基（1-甲基-環丙基）磺醯胺56g 之製備.化合物56g係按照如關於化合物56c所述之程 序，自化合物55g合成，為白色固體，20%產率。 MS (ESI, EI+) ： m/z = 785 (MH+). 138181 -161- 200936131 / (乙)-(4尺，65,158，175)-[17-[8-溴基-7-甲氧基-2-(4-異丙基 嘧唑-2-基 >套淋-4-基氧基]-13_N-甲基-2，14-二酮基-1，3,13-三氮三 環并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-基]幾基（i_曱基-環丙基）績醯胺56h 之製備.化合物56h係按照如關於化合物56c所述之程 序’自化合物55h合成，為白色固體，18%產率。 MS (ESI, EI+) ： m/z = 831 (MH+). 實例5 大環化合物61之製備
=H, R6' = Η, R7' = OCH3, R8' = Η =H, R6' = Η, Rr = OCH3, R8' = CHj =H, R6' = H, R7' = 〇CH3, R8' = F =H, R6' = H, RT = OCH3, R8' = Cl =OCH3, R6' = H, RT = OCH3, R8' = H =H, R6' = 〇CH3) Rt = H, R8' = CH3 =H, R6' = OCH3, RT = Cl, R8' = H =H, R6' = H, R7' = 〇CH3, Rs，= Br ❹
KnKR^KnsR a:bc:de:f:8:b 11111111 60660660 大環化合物61之合成係以化合物61d說明，如圖式u中所 示，其中化合物59與60中之圮’，妒’，尺7，及妒，係與關於化合 物61所定義者相同。相同程序亦可應用於其他化合。 138181 -162- 200936131
圖式11
OH
PNBA DEAD/PPh3
# ^A·· (2)-(4民65，158，173)-2，14-二酮基-13-队曱基-17-(4-硝基苯 曱醯基氧基）-l，3，13-三氮三環并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-羧酸乙酯 57之製備· 於化合物52 (500毫克，1當量）、4-硝基-苯曱酸 (290毫克，1·2當量）及三苯膦（450毫克，1·2當量）在無水THF (10毫升）中之經攪拌溶液内，在氮氣及〇°C下，添加DEAD 138181 •163- 200936131 (300毫克，1.2當量）。將反應混合物於室溫下攪拌3小時， 及在減壓下濃縮。使粗製物質於矽膠上藉急驟式層析純化， 產生化合物57，16%產率。 MS (ESI, EI+) ： m/z = 529 (MH+). # 雜忍.·（2)-(4尺，65，155，175)-2，14-二酮基-17-羥基_13_队曱基 -1,3,13-二氮三環并[mo o]十八_7_烯_4_缓酸乙酯58之製備 將化合物57 (700毫克，1當量）與Li〇H (75 8毫克，5當量）在 水/THF中之溶液於室溫下攪拌，直到反應完成為止。蒸發 THF，並以1M鹽酸水溶液使水層酸化至pH = 6。以醋酸乙醋© 萃取產物三次。將合併之有機層以鹽水洗滌，且以硫酸鈉 脫水乾燥。在減壓下移除溶劑，並使殘留物於矽膠上藉層 析純化，而得化合物58，70%產率。 MS (ESI, ΕΓ) : m/z = 380 (MH+). # 鑕 C: (Z)-(4R，6S，15S，17R)-17-[8-氯基-7-曱氧基-2-(4-異丙基嘧 。坐-2-基啉-4-基氧基]-13-N-甲基-2，14-二酮基-1，3，13-三氮三環 并[13.3.0.0]十八-7-稀-4-羧酸乙酯59d之製備.化合物59d係 Λ ❹ 按照如關於化合物54c所述之程序，自化合物58與化合物 43d合成’ 50%產率。 MS (ESI, EI+) : m/z = 696 (MH+). #^£):(Z)-(4R，6S，15S，17R)-17-[8-氣基-7-曱氧基-2-(4-異丙基嘧 唑-2-基）喹啉-4-基氧基]-13-N-甲基-2，14-二酮基-1,3,13-三氤三環 并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-羧酸60d之製備· 化合物60d係按照 如關於化合物55c所述之程序，自化合物59d合成，為白色 固體，40%產率。 138181 -164- 200936131 !H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ： δ 1.26-1.34 (m, 4H), 1.33 (d, J = 6.40 Hz, 6H), 1.41-1.50 (m, 3H), 1.82-1.90 (m, 2H), 1.97-2.01 (m, 1H), 2.23-2.36 (m, 2H), 2.63 (d, J = 14.03 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 3.12-3.15 (m, 1H), 3.62-3.65 (d, J = 11.30 Hz, 1H), 3.77-3.81 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 4.58-4.64 (td，J = 13.40 與 2.34 Hz, 1H)，4.89-4.95 (t，J = 10.69 Hz, 1H)，5.25 (s, 1H), 5.44 (m, 1H), 5.65 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.56 (d, J = 9.78, 1H), 8.17 (d, J = 9.78 Hz, 1H) ； MS (ESI, EI+) ： m/z = 668 (MH+). #鑽£ .·以)-(4民68,153，17抝-[17-[8-氣基-7-曱氧基-2-(4-異丙基 Ο 邊唑-2-基 >奎淋-4-基氧基]-13-N-甲基-2,14-二酮基-1,3,13-三氮三 環并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-基]数基（1-甲基-環丙基）磺醯胺61d 之製備.化合物61d係按照如關於化合物56c所述之程序， 自化合物60d合成，為白色固體，15%產率。 1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ： δ 0.82 (m, 2Η), 1.06-1.09 (t, J = 7.50 Hz, 2H), 1.21-1.26 (m, 2H), 1.34 (d, J = 6.93 Hz, 6H), 1.37 (s, 3H), 1.44- I. 59 (m, 5H), 1.85-1.88 (t, J = 13.26 Hz, 1H), 2.16-2.20 (q, J = 9.36 Hz, q 1H), 2.22-2.24 (m, 1H), 2.56-2.60 (d, J = 13.26 Hz, 2H), 2.66-2.77 (m, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.12-3.18 (m, 1H), 3.34-3.39 (q, J = 7.02 Hz, 1H), 3.67-3.70 (d, J = 10.94 Hz, 1H), 3.81-3.85 (dd, J = 5.53 與 4.57 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 4.39-4.45 (t, J = 13.46 Hz, 1H), 4.78-4.84 (t, J = 9.80 Hz, 1H), 5.08-506 (t, J = 7.04 Hz, 1H), 5.52-5.54 (m, 1H), 5.66-5.68 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.55-7.57 (d, J = 9.53 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 8.18 (d, J = 9.53 Hz, 1H), II. 66 (s, 1H) ； MS (ESI, EI+) ： m/z = 785 (MH+). 實例6 大環化合物62之製備 138181 -165- 200936131 R7,
62a: R5' = H, R6' = H, R7' = OCH3, R8' = H 62b: Rs，= H, R6' = H, R7' = OCH3, R8' = CH3 62c: R5' = H, R6' = H, R7' = OCH3, R8' = F 62d: R5' = H, R6' = H, R7' = OCH3, R8' = Cl 62e: R5' = OCH3, R6' = H, R7' = OCH3> R8' = H 62f: R5' = H, R6' = OCH3, Rr = H, R8' = CH3 62g: Rs，= H, R6' = OCH3, Rr = Cl, R8' = H 62h: R5' = H, R6' = H, R7' = OCH3, R8' = Br 大環化合物62之合成係以化合物62b、62d及62f說明。相 同程序亦可應用於其他化合物62。 #^A/(Z)-(4R，6S,15S,17S)-[17-[7-曱氧基-8-甲基-2-(4-異丙基嘍 唑-2-基）喹啉-4-基氧基]-13-N-曱基-2,14-二酮基-1，3，13-三氮三環 并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-基]羰基（環丙基）磺醯胺62b之製備· 化合物62b係按照如關於化合物56c所述之程序，自化合物 55b與環丙基磺醯胺合成，為米黃色固體，52%產率。 MS (ESI, EI+) ： m/z = 751 (MH+). # 鑕仏· (Z)-(4R,6S，15S,17S)-[17-[8-氯基-7-甲氧基-2-(4-異丙基噻 唑-2-基）喹啉-4-基氧基]-13-N-曱基-2,14-二酮基-1,3,13-三氮三環 并[13.3.0.0]十八-7-烯4-基]羰基（環丙基）磺醯胺62d之製備. 化合物62d係按照如關於化合物56c所述之程序，自化合物 138181 -166- 200936131 55d與環丙基磺醯胺合成，為白色固體，15%產率。 MS (ESI, EI+) ： m/z = 771 (MH+). #^CV(Z)-(4R，6S,15S,17S)-[17-[6-曱氧基-8-甲基-2-(4-異丙基嘧 唑-2-基）喹啉-4-基氧基]-13-N-曱基-2,14-二酮基-1,3,13-三氮三環 并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-基]羰基（環丙基）磺醯胺62f之製備. 化合物62f係按照如關於化合物56c所述之程序，自化合物 55f與環丙基磺醯胺合成，為白色固體，37%產率。 MS (ESI, EI+) ： m/z = 751 (MH+).
實例7 大環化合物63之製備 R7
〇6'丄 V
R5' = H, R6' = H, R7' = OCH3, R8' = H R5' = H, R6' = H, Rr = OCH3, R8' = CH3 Rs，= H, R6' = H, R7' = OCH3, R8' = F R5' = H, R6' = H, R7' = OCH3, R8' = Cl Rs，= OCH3, R6' = H, R7' = OCH3, R8' = H R5' = H, R6' = OCH3, R7' = H, R8' = CH3 R5' = H, R6' = OCH3, R7' = Cl, R8' = H R5' = H, R6' = H, R7' = OCH3, R8' = Br 63a 63b 63c 63d 63e 63f 63g 63h 大環化合物63之合成係以化合物63b說明。相同程序亦可 應用於其他化合物63。 -167- 138181 200936131 喹啉-4-基氧基H3_N_甲基·2，14_二酮基_u，13三氮三環并 [13.3.0.0]十八-7-烯斗基]羰基_甲基磺醯胺63b之製備化合 物63b係按照如關於化合物56c所述之程序自化合物與 甲院磺酿胺合成，為白色固體，24%產率。 MS (ESI, ΕΓ) : m/z = 725 (MH+). 實例8 經取代峻淋類65之製備
»s- ~ Λ·= ' ,.= R =H 5 = H，R = H, R = 〇〇Η3, R81 = CH3 R =H,R =H,R7 =〇ch3,R8' = f = H, R6 = H, Rr = 〇CH3, R8' = Cl R„ = R6' = H, R7' = 〇ch3, R»' = h 65a 65b 65c 65d 65e 65f 65g 65h
Rs.=H，Ri=〇CH3>RT = H* rS，= CH3 R_,= H» R = 〇CH3, R7' = ci, R®' = H R =sH,Ri' = H,R7，= 〇CH3,R8，= Br 經取代喹啉類6S之合成係於下文以化合物65b與65d說 月相门程序亦可應用於其他化合物65。中間物64中之取 代基係與化合物65相同。 N (6乙醯基_3·曱氧基_2_甲基苯基）_4_三氟曱基p塞唑_2羧醯 胺64b之製備.化合物64b係按照如關於化合物42a所述之 程序，自4_(二氟甲基卜1，3-"塞唑-2-羧酸與1-(2-胺基-4-甲氧基 曱基苯基）-乙_合成，為米黃色固體，74%產率。 H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 2.15 (s, 3Η), 2.58 (s, 3H), 3.94 (s, 3H). 6.82 (d, J - 8.55 Hz, 1H), 7.78 (d, J =： 8.55 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 11-25 (s» 138181 200936131 1H). N-(6-乙醯基-2-氯基-3-甲氧苯基）_4_三氟甲基嘍唑_2_羧醯胺 64d之製備.化合物64d係按照如關於化合物42a所述之程 序，自4-(三氟甲基）-1，3-遠唑-2-羧酸與1-(2-胺基-3-氣基_4_甲氧 苯基）-乙酮合成’為米黃色固體，65%產率。 7- 曱氧基各甲基-2-(4-三氟甲基·噻唑_2_基）·喳啉_4醇之 製備.化合物65b係按照如關於化合物43a所述之程序 化合物64b合成’為黃色粉末，73%產率。 MS (ESI, EI+) m/z = 341 (MH+). 8- 氯基-7-甲氧基-2-(4-三氟甲基塞唑·2_基）_P奎啉 醇6Sd之 製備.化合物65d係按照如關於化合物43a所述史程序、 化合物64d合成’為黃色粉末，70%產率。 自 MS (ESI, EI+) m/z = 361 (MH+). 實例9 大環化合物68之製備 ❹ 138181 169- 200936131
RT
68a: Rs' = H，R6’ = H，RT = OCH3, R8· = Η 68b: Rs' = H, R6' = H, R7' = OCH3, R8' = CH3 68c: R5' = H, R6' = H, R7' = OCH3, R8' = F 68d: R5' = H, R6' = H, RT = OCH3, R8' = Cl 68e: Rs，= OCH3, R6' = H, R7' = OCH3, R8' = H 68f: Rs，= H, R6' = OCH3, = H, R8' = CH3 68g: R5' = H, R6' = OCH3, Rr = Cl, R8' = H. 68h: Rs，= H, R6' = H, R7' = OCH3, R8' = Br 大環化合物68之合成係於下文以化合物68b與68d說明， 如圖式12中所示。相同程序亦可應用於其他大環化合物 68。中間物66與67中之取代基係與化合物68相同。相同程 序亦可應用於其他化合物68。 #^A/(Z)-(4R，6S,15S，17S)-[17-[7-曱氧基-8-曱基-2-(4-三氟曱基 噻唑-2-基）喹啉-4-基氧基]-13-N-甲基-2,14-二酮基-1，3,13-三氮三 環并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-基]羧酸乙酯66b之製備.化合物 66b係按照如關於化合物54c所述之程序，自化合物53與65b 合成，為白色固體，60%產率。 MS (ESI, EI+) m/z = 702 (MH+). •170- 138181 200936131 圖式12
RT
-0)-(411,65,158,173:41748-氣基-7-曱氧基-2-(4-三氟曱基 嘧唑-2-基）喳啉-4-基氡基H3-N-甲基-2，14-二酮基-1，3，13-三氮三 環弁[13.3.0.0]十八-7-稀-4-基]叛酸乙醋66d之製備.化合物 66d係按照如關於化合物54c所述之程序，自化合物53與65d 合成，為粉紅色固體，90%產率。 MS (ESI, ΕΓ) m/z = 724 (MH+). #耀(：.*〇(4民65，155，173)-[17-[7-甲氧基-8-甲基-2-(4-三氟甲基 口塞峻-2-基）4啉-4-基氧基]·13-Ν-甲基-2，14-二酮基-1,3,13-三氮三 環并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-基]竣酸67b之製備.化合物67b係 按照如關於化合物55c所述之程序，自化合物66b合成，為 138181 •171· 200936131 白色固體’ 38%產率。 MS (ESI, EI+) m/z = 674 (MH+). .· (2)-(4尺舶，155，175)-[17-[8-氣基-7-甲氧基-2-(4-三氟甲 基嘍唑-2-基 >奎啉-4-基氧基]-13-N-甲基-2，14-二酮基-1，3，13-三氮 二環并[13.3.0.0]十八_7_稀-4-基]叛酸67d之製備.化合物67d 係按照如關於化合物55c所述之程序，自化合物66d合成， 為白色固體，16%產率。 MS (ESI, EI+) m/z = 694 (MH+). 步鑕£.· (2)-(4民68，153，173)-[17-[7-甲氧基-8-曱基-2-(4-三氟甲基® 噻唑-2-基 >奎啉-4-基氧基]-13-N-甲基-2，14-二酮基-1，3，13-三氮三 環并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-基]幾基（μ甲基環丙基)績醯胺68b之 製備·化合物68b係按照如關於化合物56c所述之程序，自 化合物67b與1-甲基環丙基磺醯胺合成，為白色固體，40% 產率。 XH NMR (CDC13, 400 MHz) ： δ 0.737 (m, 2H), 1.10-1.21 (m, 2H), 1.26-1.33 (m, 2H), 1.44 (s, 3H), 1.41-1.53 (m, 1H), 1.56-1.65 (m, 1H), 1.71- q 1.76 (m, 1H)，1.84 (dd，J = 6.2 與 8·1 Hz，2H)，2.11 (dt，J = 5.7 與 13.5 Hz， 1H)，2.36 (dd，J = 9.3 與 18.9 Hz, 1H)，2.53 (dd，J = 3.0 與 13.5 Hz, 1H)， 2.61 (s，3H)，2.81 (ddd，J = 4_7, 12.4 與 17.1 Hz，1H)，2.90-2.96 (m，1H)， 2.98 (s，3H)，3.73 (dd，J = 7.0 與 8.3 Hz，1H)，3.92 (s，3H)，3.96 (t，J = 7.7， 1H)，4.54 (dd，J = 2.6 與 13.7 Hz，1H)，4.84 (t, J = 10.7 Hz，1H)，4.89 (dd， J = 5.3 與 8.9 Hz, 1H)，5.10 (S，1H)，5.41 (q，J = 7.0 Hz，1H)，5.56 (td, J =： 5.8 與 10.8 Hz, 1H), 7.18 (d，J = 9.2 Hz，1H)，7.42 (s，1H)，7.80 (s，1H)， 7.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 11.12 (s, 1H) ； MS (ESI, EI+) m/z = 791 (MH+). 138181 -172- 200936131 MS (ESI, EI+) m/z = 791 (MH+). #雜厂’_(2)-(411，68，158，175)-[17-[8-氯基-7-甲氧基-2-(4-三氟甲基 '1塞吐-2-基>»奎《1林-4-基氧基]-13-]^-曱基-2，14-二酮基-1,3,13-三氣三 環并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-基]幾基（l-甲基環丙基）確醯胺68d之 製備.將化合物67d (502毫克，1當量）與EDCI (200毫克，1.4 當量）在無水DCM (10毫升）中之溶液於室溫下授拌丨6小時。 然後添加DBU (445毫克，4當量）與1-曱基環丙基磺醯胺（402 毫克’ 4當量）’並將混合物重新開始攪拌16小時。使粗製 m W 物質於矽膠上藉層析純化，產生化合物68d，為白色固體， 37%產率。 lU NMR (CDC13, 400 MHz) ： δ 0.73-0.81 (m, 2H), 1.10-1.21 (m, 2H), 1.26-1.34 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 1.42-1.46 (m, 1H), 1.57-1.65 (m, 1H), 1.72-1.76 (m，1H)，1.86 (dd, J = 8.45 與 6.07 Hz, 2H)，2·13 (dt，J = 13,65 與 5·38 Hz，1H)，2.36 (dd，J = 19.27 與 9.31 Hz，1H)，2.51-2.55 (m，1H)，2.76-2.88 (m，1H)，2.91-2.98 (m，1H)，2.99 (s，3H)，3.76 (dd，J = 8.41 與 6.72 Hz， 1H)，3.97 (t，J = 7.80, 1H)，4.02 (s，3H)，4.54 (dd，J = 13.75 與 2.63 Hz,
G 1H), 4.85 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 4.91 (dd, J = 8.91 ^ 5 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H)，5.42-5.49 (m，1H)，5.57 (td，J = 10.72 與 5.79 Hz, 1H)，7.24 (d，J = 9.2
Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.02 (d, J = 9.25 Hz, 1H), 11.05 (s, 1H) ； MS (ESI, EI+) m/z = 811 (MH+). MS (ESI, EI+) m/z = 811 (MH+). 實例10 大環化合物69之製備 138181 •173· 200936131 R7
69a: Rt. = H，R6, = H, R7. = OCH3, R8_ = Η 69b: R = H, R6' = H, RT = OCH3> R8' = CH3 69c: Re.= H, R* * H，R7, = OCH3, R*· = F 69d: R·, = H, R6’《 if, R7· = 〇CH3, R8· = Cl 69e: Rs = OCHj, R«* = H, RT = OCH3, R*1 = H 69f: R5 = H, R«· = OCH3> rt = Hj R*· = CH3 69g: R = H, R6' = 〇CH3, RT = O, R8' = H 69h: R = H，R6· = Ti, RT = 〇CH3, R8'= Br 大環化合物69之合成係於下文以化合物69b說明。相 ㈡°』程 序亦可應用於其他大環化合物69。 (Z)-(4R，6S, 15S，17SH17-[7-甲氧基 _8_ 曱基-2-(4-三氟甲基屢 0坐 _2_ 基）喳啉-4-基氧基]-13-N-曱基-2,14-二酮基-1,3,13-三氮三環并 [13.3.0.0]十八-7-浠-4-基]羰基（環丙基）磺醯胺69b之製備.化 合物69b係按照如關於化合物68d所述之程序，自化合物67匕 與環丙基續醯胺合成，為白色固體，49%產率。 2H NMR (CDCI3, 400 MHz) ： δ 0.78-0.90 (m, 2H), 0.99-1.12 (m, 3H), 1.17-1.24 (m, 3H), 1.26-1.62 (m, 4H), 1.87 (dd, J = gj 與 8.5 Hz，2H)，2 12 (dt，J = 5.8 與 13.5 Hz, 1H)，2.36 (dd，J = 9.3 與 19.2 Hz 1H) 2 49-2 55 (m, 1H), 2.77-2.95 (m, 3H), 2.98 (s, 3H), 3.73 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.96-4.01 (m, 1H), 4.54 (dd, J = 2.8 與 13.9 Hz, 1H)，4.81-4.89 (m, 2H)， 5.02 (s，1H)，5.42 (qt，J = 7.0 Hz，1H)，5.57 (td，J = 5.7 與 10.7 Hz, 1H)， 138181 -174- 200936131 7.19 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.94 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 11.13 (s, 1H) ； MS (ESI, EI+) m/z = 777 (MH+). MS (ESI, EI+) m/z = 777 (MH+). (Z)-(4R,6S,15S，17S)-[17-[8-氯基-7-曱氧基-2-(4-三氟甲基嘧唑-2-基）喹啉_4-基氧基]-13-N-曱基-2，14-二酮基-1,3,13-三氮三環并 [13.3.0.0]十八-7-烯-4-基]羰基（環丙基）績醯胺69d之製備.化 合物69d係按照如關於化合物68d所述之程序，自化合物67d 與環丙基磺醯胺合成。 ® !H NMR (CDC13> 400 MHz) ： δ 0.90-0.98 (m, 1H), 1.06-1.19 (m, 2H), 1.23-1.31 (m, 3H), 1.35-1.54 (m, 4H), 1.87-1.94 (m, 1H), 1.95 (dd, J = 8.48 與 6.05 Hz，2H)，2.21 (dt，J = 13.54 與 5.50 Hz, 1H), 2.58-2.63 (m, 1H), 2.89-2.96 (m, 1H), 2.98-3.04 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 3.83 (dd, J = 8.31 M 6.76 Hz, 1H), 4-4.05 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.57-4.65 (m, 1H), 4.89-4.94 (m, 1H), 4.95-4.98 (m, 1H), 5.05 (s, 1H), 5.53 (qt, J = 6.86 Hz, 1H), 5.65 (td，J = 10.75 與 5.65 Hz，1H)，7.31 (d, J = 9.27 Hz，1H)，7.57 (s, 1H), 7.92 φ (s, 1H), 8.09 (d, J = 9.27 Hz, 1H), 11.14 (s, 1H). 實例11 大環化合物76之製備 138181 -175 - 200936131
76a: η - 1; 76b: η - 2. 大環化合物76之合成係示於圖式13 _，其中化合物74與 75中之R5’，R6’，R7’及R8’係與化合物76中所定義者相同。 圖式13
138181 -176- 200936131
# # A ’（2S，4R)-2-(N-(庚-6-稀基）-N-甲基胺曱醯基）_4_經基四 氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯70a之製備.化合物70a係按照如 關於化合物48所述之程序，自化合物32b與順式-N_B〇c斗經 基-L-脯胺酸合成，為橘色油，定量產率。 lR NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ά 1.29-1.3 (m, 9Η), 1.33-1.55 (m, 4H), 1.70- 1.80 (m, 1H), 1.97-2.12 (m, 4H), 2.77-2.97 (m, 4H), 3.15-3.40 (m, 4H), 4.22 (br s, 1H), 4.50-4.62 (m, 1H), 4.90-5.04 (m, 3H), 5.71-5.83 (m, 1H). 黄耀β .· (2S，4R)-2-(N-(辛-6-烯基）-N-甲基胺甲醯基）_4_經基四 氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯70b之製備.化合物70b係按照如 關於化合物48所述之程序，自化合物32c與順式-N-Boc-4-經 基-L-脯胺酸合成，為黃色油，定量產率。 lH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5 1.29-1.3 (m, 9H), 1.33-1.55 (m, 4H), 1.70- 1.80 (m，1H)，1.97-2.12 (m，4H)，2.77-2.97 (m，4H)，3.01-3.10 (m， 2H), 3.15-3.40 (m, 4H), 4.22 (br s, 1H), 4.50-4.62 (m, 1H), 4.90-5.04 (m 3H), 5.71-5.83 (m, 1H). 夕耀C .· (2S，4R)-2-N-(庚-6-婦基）-4-經基-N-甲基四氫p比哈j 羧醯胺71a之製備.化合物71a係按照如關於化合物49所 138181 -177- 200936131 述之程序，自化合物70a合成，為黃色油，35%產率。 MS (ESI, EI+) m/z = 241 (MH+). #驟£> .· (2S,4R)-2-N-(辛-6-烯基）-4-羥基-N-甲基四氫吡咯-2-羧醯胺71b之製備.化合物71b係按照如關於化合物49所 述之程序，自化合物70b合成，為黃色油，51%產率。 MS (ESI, EI+) m/z = 255 (MH+). #鏘£ .· (1R)-1-{[2(S)-(庚-5-烯基-甲基-胺甲醯基）-4(R)-羥基-四氫吡咯-N-羰基]胺基}-2(R)-乙烯基-環丙烷羧酸乙酯72a之 製備.化合物72a.係按照如關於化合物50所述之程序，自 化合物34與71a合成，為米黃色固體，38%產率。 MS (ESI, EI+) m/z = 422 (MH+). #鑕厂/ (1R)-1-{[2(S)-(辛-5-烯基-甲基-胺甲醯基）-4(R)-羥基-四氫吡咯-N-羰基]胺基}-2(R)-乙烯基-環丙烷羧酸乙酯72b之 製備.化合物72b係按照如關於化合物50所述之程序，自 化合物34與71b合成，為米黃色固體，48%產率。 MS (ESI, EI+) m/z = 436 (MH+). # .·(乙)-(411，63，165，1811)-2，15-二酮基-18-羥基-14-队曱基 -1,3，14-三氮三環并[14.3.0.0]十九-7-烯-4-羧酸乙酯73a之製備. 化合物73a係按照如關於化合物52所述之程序，自化合物 72a合成，為白色固體，42%產率。 MS (ESI, EI+) m/z = 394 (MH+). ##//.*以)-(411，68,175,191〇-2，16-二酮基-19-羥基-15-队甲基 -1,3，15-三氮三環并[15.3.0.0]二十-7-烯-4-羧酸乙酯73b之製備. 化合物73b係按照如關於化合物52所述之程序，自化合物 138181 -178- 200936131 72b合成，為白色固體，71%產率。 MS (ESI, EI+) m/z = 408 (MH+). #鑕/:以)-(4艮68,165，1811)-2，15-二酮基-18-[7-甲氧基各甲基 -2-(4-異丙基嘧唑-2-基）u奎啉-4-基氧基]-14-N-曱基-1，3，14-三氮三 環并[14.3.0.0]十九-7-烯-4-羧酸乙酯74a之製備.化合物74a 係按照如關於化合物54c所述之程序，自化合物43b與73a合 成，為米黃色固體，89%產率。 MS (ESI, EI+) m/z = 690 (MH+). v # 凝·/ .· (2)-(4反65，173，1911)-2，16-二酮基-19-[7-甲氧基各甲基 -2-(4-異丙基p塞唑-2-基）p奎啉-4-基氧基]-15-N-曱基-1，3，15-三氮三 環并[15.3.0.0]二十-7-烯-4-羧酸乙酯74b之製備.化合物74b 係按照如關於化合物54c所述之程序，合成自化合物43b與 73b，為白色固體，93%產率。 MS (ESI, ΕΓ) m/z = 704 (MH+). (2)-(4尺，65，165，18尺)-2，15-二酮基-18-[7-甲氧基-8-甲基 Q -2-(4·異丙基p塞唑_2-基）p奎啉-4-基氧基]-14-N-甲基-1，3，14-三氮三 環并[14.3.0.0]十九-7-烯-4-羧酸75a之製備.化合物75a係按 照如關於化合物55c所述之程序，自化合物74a合成，為白 色固體，32%產率。 MS (ESI, EI+) m/z = 662 (MH+). 步鑕L ·* (2)-(411，68，173，191〇-2，16-二酮基-19-[7-甲氧基-8-甲基 _2_(4-異丙基v塞唑-2-基 >查啉·4-基氧基HSN-曱基-1，3，15-三氡三 環并[15.3.0.0]十九-7-烯-4-叛酸75b之製備.化合物75b係按 照如關於化合物55c所述之程序，自化合物74b合成，為白 138181 •179- 200936131 色固體，36%產率。 MS (ESI, EI+) m/z = 676 (MH+). 〇(41^5，168，1811)-[2，15-二酮基-18-[7-曱氧基-8-甲基 -2-(4-異丙基嘧唑-2-基）喹啉-4-基氧基]-14-N-甲基-1,3,14-三氮三 環并[14.3.0.0]十九-7-烯-4-基]徵基（1-甲基-環丙基）確醯胺76a 之製備.化合物76a係按照如關於化合物S6c所述之程序， 自化合物75a與1-甲基-環丙基績醯胺合成，為白色固體， 產率。 MS (ESI, EI+) m/z = 779 (MH+). # .·闷-(411，68，173，191〇-[2，16-二酮基-19-[7-甲氧基-8-甲基 -2-(4-異丙基違唾-2-基 >奎琳-4-基氧基]-15-N-甲基-1，3，15-三氮三 環并[15.3.0.0]十九-7-烯-4-基]艘基（1-曱基-環丙基）續醯胺76b 之製備·化合物76b係按照如關於化合物56c所述之程序， 自化合物75b與1-甲基-環丙基磺醯胺合成，為白色固體，27% 產率。
MS (ESI, EI+) m/z = 793 (MH+). 實例12 環丙烷磺醯胺82之製備
環丙烷磺醯胺82之合成係示於圖式14中 # .· N-Boc-環丙烧績醢胺77之製備·於環丙烧續醯胺 (10.72 克，88.6 毫莫耳）、TEA (13.9 毫升，100.4 毫莫耳）及(4_ 138181 • 180· 200936131 二甲胺基）吡啶（1.11克，9.07毫莫耳）在DCM (160毫升）中之經 攪拌溶液内，在〇°C下，逐滴添加Boc20 (21.88克，100.4毫莫 耳）在DCM (100毫升）中之溶液，歷經30分鐘。使混合物溫 熱至室溫，並攪拌3小時。然後，將混合物以IN HC1、水及 鹽水洗滌。使有機物質以Na2S04脫水乾燥，過濾，在減壓 下濃縮，並以己烷研製，產生化合物77，為白色粉末，87% 產率。
1H NMR (CDC13，400 MHz) <5 0.92 (td，J = 1.72 Hz 與 J = 6.40 Hz, 2H)， 1·49 (s，9H)，1.59 (td，J = 1.72 與 6.40 Hz，2H), 1.95 (m，2H).
1, nBuLi Z BrCH2OBn 圖式14
#鑕5 : N-Boc-1-苄氧基-環丙烷磺醯胺78之製備.於化合 物77 (500毫克，2.26毫莫耳）在無水THF (5毫升）中之經攪拌 溶液内，在-80°C下，逐滴添加nBuLi (2.26毫升，5.65毫莫耳）。 將混合物於-80°C下攪拌10分鐘，並在-80°C下逐滴添加溴基 曱基苯（271微升，3.39毫莫耳）。接著，使混合物溫熱至-30 °C。然後慢慢添加水，接著為EtOAc。使有機物質以Na2S04 脫水乾燥，過濾，在減壓下濃縮，並於矽膠上藉層析純化 (EtOAc/DCM)，產生化合物78，為白色粉末，30%產率。 138181 -181 - 200936131 1H NMR (CDC13，400 MHz) 5 1,04 (td，J = 1.72 Hz 與 J = 6.40 Hz，2H)， 1.49 (s，9H)，1.73 (td，J = 1.72 與 6.40 Hz，2H)，3.78 (s，2H)，4.56 (s，2H)， 7.07 (br s, 1H), 7.30-7.38 (m, 5H). #^C-，N-Boc-l-羥甲基-環丙烷磺醯胺79之製備.使化合
物 78 (2 克，5.87 毫莫耳）在 Η-Cube® (Thales Technology)中，以 Pd/C 10%藥筒，於20巴及50°C下反應。使粗製物質在矽膠上藉層 析純化（EtOAc/DCM)，產生化合物79，70%產率。 lH NMR (CDC13, 400 MHz) δ 1.09 (t, J = 6.32 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.61 (t, J = 6.32 Hz, 2H), 3.72 (s, 1H), 3.89 (s, 2H), 8.23 (br s, 1H). / N-Boc-1-曱醯基環丙烷磺醯胺80之製備.於化合 物79 (100毫克，0.39毫莫耳）在DCM (2毫升）中之經攪拌溶液 内，添加氟鉻酸吡錠（130毫克，0.60毫莫耳）。將混合物於 室溫下攪拌16小時，並以DCM經過矽膠管柱過濾，且使有 機溶液在減壓下濃縮，產生化合物80，66%產率。 NMR (CDC13> 400 MHz) <5 1.49 (s, 9H), 1.76 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 9.91 (s, 1H). #锣£ ·· N-Boc-1-乙炔基-環丙烷磺醯胺81之製備.於化合 物80 (230毫克，0.92毫莫耳）在MeOH (5毫升）中之經攪拌溶 液内，在0°C下，添加K2C03 (255毫克，1.84毫莫耳）與Ohira-Bestmann 試劑（215 克，1.10 毫莫耳)kii. 2008, 4P，4454)。將 混合物於室溫下攪拌16小時，並在減壓下濃縮。添加水、 EtOAc及檸檬酸，以致使pH至4-5 〇使有機物質以Na2S04脫 水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，產生化合物81，85%產 率。 138181 -182- 200936131 NMR (CDC13,400 MHz) <5 1.50 (m, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.92 (m, 2H), 2.37 (s, 1H), 7.15 (br s, 1H). 1-乙炔基-環丙烷磺醯胺82之製備· 將化合物81 (200毫克，0.81毫莫耳）與TFA (0.3毫升）在DCM (5毫升）中之 混合物於室溫下攪拌16小時。在減壓下濃縮反應混合物， 並使粗製物質於矽膠上藉層析純化（MeOH/DCM)，產生化合 物82，70%產率。
iH NMR (CDC13, 400 MHz) 5 1.43 (td，J = 2.90 與 4.80 Ηζ，2ίί)，1.70 (td，J = 2.90 與 4.80 Hz，2H)，2.38 (s，1H)，4.79 (s，2H). 實例13
大環化合物83之製備 R7
83a: R5' = H, R6' = H, R7' = OCH3, R8' = H 83b: Rs，= H, R6' = H, RT = OCH3, R8' = CH3 83c: Rs，= H, R6' = H, RT = OCH3, R8' = F 83d: Rs，= H, R6' = H, R7' = OCH3, R8' = Cl 83e: R5' = OCH3, R6' = H, Rr = OCH3, R8' = H 83f: Rs，= H, R6' = OCH3, Rr = H, R8' = CH3 83g: Rs，= H, R6' = OCH3, R7' = Cl, R8' = H 83h: R5' = H, R6' = H, Rr = OCH3, R8' = Br 大環化合物83之合成係以化合物83b說明，如圖式15中所 示，其中化合物83中之115’，116’，尺7’及118’係與化合物56中所 138181 -183- 200936131 定義者相同。相同程序亦可應用於其他化合物83。 (Z)-(4R，6S，15S，17SH17-[7-曱氧基 _8_ 甲基 _2_(4_ 異丙基 p塞峻-2-基）p奎淋-4-基氧基]-13-N-甲基-2，14-二酮基-l，3，13-三氮三環并 [13.3.0.0]十八-7-烯-4-基]幾基（i_乙炔基環丙基）續醯胺咖之製 備.化合物83b係按照如關於化合物56c所述之程序’自化 合物55b與82合成，為白色固體，3〇%產率。 MS (ESI, ΕΓ) m/z = 775 (MH+). 圖式15
實例14
經取代，奎啉類88之製備 OH
88a:R8，= Cl,A = CF3 88b： R8 = CH3, A = /Pr 88c:R8=CH3,A = CF3 88d:R8，= Cl,A = /Pr 經取代p奎淋類之合成係示於圖式16中，其中化合物87中 138181 -184- 200936131 之R8 ’及A係與化合物88中所定義者相同。 録71 .· 4-乙氧基三氟-丁 -3-烯-2-酮84之製備.於-10°C及 氮氣下，將乙基乙浠基醚（5克，1當量）逐滴添加至三氟醋 酸酐（10毫升，1.05當量）與4-二甲胺基吡啶（80毫克，0.06當 量）在DCM (90毫升）中之經攪拌溶液内。將反應混合物在0 °C下攪拌8小時，並使其在室溫下溫熱過夜。然後，將混合 物倒入冷NaHC03水溶液中。分離有機層，以水與鹽水洗滌， 以Na2S04脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，產生化合物 84，為褐色油，87%產率。 XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ 1.39-1.43 (t, J = 7.04 Hz, 3H), 4.08-4.13 (q, J = 7.04 Hz, 2H), 5.86 (d, J = 12.40 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 12.40 Hz, 1H).
圖式16
138181 -185- 200936131
#微5 .* 3-三氟甲基-lH-p比唑86a之製備.於單氯化肼（6.62 克，1.6當量）在EtOH (300毫升）中之經攪拌溶液内，逐滴添 加EtOH (200毫升）中之化合物84 (10.16克，1當量）。使反應 混合物回流6小時’並蒸發至乾涸。將水與Et〇Ac添加至殘 留物中。將有機層以水與鹽水洗務，以Na2 S04脫水乾燥，❹ 過濾，及在減壓下濃縮’產生化合物86a，為褐色固體，86% 產率。 1H NMR (CDC13, 376 MHz) δ 6.66 (d, J = 2.30 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.30 Hz, 1H) ； 19F NMR (CDC13, MHz) δ 61.41 (s, 3F). #耀C .· 1-二甲胺基-4-甲基-戊烯_3_酮85之製備.將3_ 甲基丁 -2-酮（2.5克，1當量）與二甲基曱醯胺二乙基縮駿（746 毫升，1.5當量）於100°C下加熱4天，而得化合物85，為黃色 黏稠油，80%產率，將其直接使用於下一步驟中，無需進〇 一步純化。 NMR (DMSO-c^, 400 MHz) <5 0.94 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 2.52 (s, 1H), 2.74 (br s, 3H), 3.01 (br s, 3H), 4.96 (d, J = 12.97 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 12.97 Hz, 1H). #聲公.* 3·異丙基-1H-吡唑86b之製備.將化合物85 (6.6 克，1當量）逐滴添加至單氣化胼（3 2克，丨當量）、硫酸（113 毫升）及％0 (6毫升）之經攪拌溶液中。將反應混合物於胡 138181 -186· 200936131 C下攪拌2小時。然後，以1N Na〇H使混合物中和，並以乙 醚萃取。使有機層以Nasser脫水乾燥，過濾，及在減壓下 浪縮，產生化合物86b，為米黃色固體，94%產率。 !H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) <5 1.17 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 2.87-2.93 (m, 1H), 5.99 (s, 1H), 7.40 (s, 1H).1.39-1.43 (t, J = 7.04 Hz, 3H), 4.08-4.13 (q, J = 7.04 Hz, 2H), 5.86 (d, J = 12.40 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 12.40 Hz, 1H). 步雜£·· 8-氯基-7-曱氧基-4-(4-甲氧基-爷氧基)-2-(3-三氟曱基 -lH-p比吐-1-基）-峻淋87a之製備·於化合物86a (821毫克，1.1 當量）在無水DMF (20毫升）中之經攪拌溶液内，在〇。匚下， 分次添加NaH (241毫克，U當量）。將反應混合物於室溫下 攪拌1小時後，添加化合物46d (2克，1當量），並將混合物 在90°C下攪拌16小時。使反應混合物冷卻至室溫後，添加 EtOAc。將有機相以HC1 (2.5N)洗滌，以Na2S04脫水乾燥，過 濾，及在減壓下濃縮。使粗製物質於矽膠上藉層析純化（石 油醚/DCM，50/50)，而得化合物65a，為白色固體，51%產率。 MS (ESI, ΕΓ) m/z = 461.9 (ΜΗ ). 7-曱氧基-4-(4-甲氧基-辛氧基)各曱基-2-(3-三氟曱基 -1H-吡唑-1-基）-喳啉87c之製備·化合物87c係按照如關於化 合物86a所述之程序，自化合物46b與86a合成，為白色固 體，19%產率。 !H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 2.64 (s, 3Η), 3.86 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.33 (s, 2H), 6.75 (d, J = 2.58 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.78 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 9.22 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.78 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 8.07 (d, J = 9.08 138181 -187- 200936131
Hz, 1H), 8.88 (s, 1H). #雜G ·· 8-氯基-4-羥基-7-甲氧基-2-(3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基）-喳啉88a之製備.將ACN (10毫升）中之化合物87 (800毫 克，1 當量）、CeCl3 · 7H20 (965 毫克，1.5 當量）及 Nal (258 毫 克，1當量），於85°C下，在微波照射下攪拌1小時。添加水， 並以IN HC1使混合物酸化至pH 5。以***萃取反應混合物。 使有機層以Na2S04脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使 粗製物質於矽膠上藉層析純化（MeOH/DCM)，而得化合物 〇 86，為米黃色固體，96%產率。 NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 4.02 (s, 3Η), 7.07 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.51 (d, J = 9.11 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 9.11 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H)； MS (ESI, EI+) m/z = 343.9 (MH+). #鏍孖.· 4-羥基-7-曱氧基-8-甲基-2-(3-異丙基吡唑-1-基）-喹啉 88b之製備.將化合物86b (350毫克，1當量）與化合物46b (480毫克，6當量）在N-甲基四氫吡咯酮（5毫升）中之溶液於 200°C下加熱30分鐘。使反應混合物冷卻至室溫後，添加水。q 將混合物以EtOAc萃取，以Na2S04脫水乾燥，過濾，及在減 壓下濃縮。使粗製物質於矽膠上藉層析純化（EtOAc/DCM)。 在***中再結晶，獲得化合物88b，為白色固體，49%產率。 λΗ NMR (CDC13, 376 MHz) δ 1.35 (s, 3Η), 1.36 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 6.40 (d, J = 2.65 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 9.00 Hz, 1H), 8.00 (br s, 1H), 8.23 (d, J = 9.00 Hz, 1H), 9.81 (br s, 1H)； MS (ESI, EI+) m/z = 298 (MH+). #鑕/ : 4-羥基-7-曱氧基-8-曱基-2-(3-三氟曱基-1H-吡唑-1- 138181 200936131 基）-峻啉88c之製備.使化合物87c (885毫克，1.99毫莫耳）、 甲酸銨（629毫克，9.98毫莫耳）及Pd/C (89毫克，10%w)在EtOH (16毫升）中之混合物回流1小時。然後，使反應物經過矽藻 土過濾，及在減壓下濃縮。將殘留物以DCM稀釋，且以水 洗滌。使有機物質以Na2S04脫水乾燥，過濾，在減壓下濃 縮，並於矽膠上藉層析純化（石油醚/EtO Ac)，產生化合物 88c，為白色固體，93%產率。 2H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.54 (s, 3Η), 3.94 (s, 3H), 7.06 (d, J = 2.48 Hz, 1H), 7.37-7.40 (m, 2H), 8.02 (d, J = 9.18 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 11.89 (s, 1H). #鏔·/ .· 8-氣基-4-羥基-7-曱氧基-2-(3-異丙基-1H-吡唑-1-基）-喹啉88d之製備.將化合物46a (500毫克，1.37毫莫耳）與化 合物86b (452毫克，4.11毫莫耳）在N-甲基四氫吡咯酮（2毫升） 中之混合物，於200°C下，在微波輻射下攪拌30分鐘。使反 應混合物冷卻至室溫後，添加水。然後，將反應混合物以 EtOAc萃取，以Na2S04脫水乾燦，過濾，在減壓下濃縮，並 於矽膠上藉層析純化（DCM/EtOAc)，產生化合物88d，為白色 固體，35%產率。 lR NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.26 (s, 3Η), 1.28 (s, 3H), 2.98-3.01 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 6.46 (m, 1H), 7.16 (d, 9.32 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 9.32 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 10.85 Hz, 1H), 8.60 (m, 1H), 10.69 (s, 1H). 實例15 大環化合物91之製備 138181 -189- 200936131
91a: R8' = Cl, A = CF3, R' = CH3 91b: R8' = CH3, A = /Pr, R' = CH3 91c: R8' = CH3, A = CF3, R' = CH3 91d: R8' = Cl, A = iPr, R1 = CH3 91e: R8' = Cl, A = CF3, R' = H 91f: R8' = CH3, A = iPr, R' = H 91g: R8' = CH3, A = CF3, R' = H 大環化合物91之合成係示於圖式17中，其中化合物89與 90中之R8’及A係與化合物91中所定義者相同。 .· (2)-(411，68，153，173)-17-[8-氯基-7-曱氧基-2-(3-三氟甲基 -1H-吡唑-1-基）喳啉-4-基氧基]-13-N-甲基-2,14-二酮基-1，3，13-三 氮三環并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-羧酸乙酯89a之製備.化合物 89a係按照如關於化合物54c所述之程序，自化合物53與88a 合成，為米黃色固體，40%產率。 MS (ESI, EI+) m/z = 705 (MH+). 138181 -190- 200936131 圖式17
#聲5 .· 〇(411，65，155，175)-17-[8-甲基-7-甲氧基_2_(3_異丙基 -1H-吡唑-1-基)喳啉-4-基氧基]-13_N-甲基-2，14-二酮基^二仏三 氮三環并[13.3.0.0]十八-7-烯4-羧酸乙酯89b之製備.化合物 89b係按照如關於化合物54c所述之程序，自化合物53與88b 合成，為白色泡沫物，50%產率。 MS (ESI, EI+) m/z = 659 (MH+). #^C··以)-(4反65，153，175)-17-[7-甲氧基-8-甲基-2-(3-三氟甲基 -1H-吡唑-1-基）喳啉-4-基氧基]-13_N-曱基-2，14-二酮基-1，3，13-三 氮三環并[13.3.0.0]十八-7-稀-4-羧酸乙酯89c之製備.化合物 138181 -191- 200936131 89c係按照如關於化合物54c所述之程序，自化合物53與88c 合成，為褐色泡沫物，80%產率。 MS (ESI, EI+) m/z = 685 (MH+). 夕耀£> .· (2)-(4尺，68，158，173)-17-[8-氣基-7-甲氧基-2-(3-異丙基 -1H-峨唾-1-基）峻琳-4-基氧基Η3·Ν_曱基_2，14_二酮基_u，13_三 氮三環并[13.3.0.0]十八-7-烯·4-羧酸乙酯89d之製備.化合物 89d係按照如關於化合物54c所述之程序，自化合物53與88d 合成，為褐色泡沫物，90%產率。 MS (ESI, EI+) m/z = 679 (MH+). ❹ #耀£·· (2)-(4尺風155，175)-17-[8-氣基-7-曱氧基-2-(3-三氟甲基 -1H-吡唾-1-基）p奎啉-4-基氧基]-13-N-曱基-2，14-二酮基-1，3，13-三 氮三環并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-羧酸90a之製備·化合物90a 係按照如關於化合物55c所述之程序，自化合物89a合成， 為白色固體，77%產率。 MS (ESI, EI+) m/z = 677 (MH+). .· 〇(411，68，155，178)-17-[8-甲基-7-甲氧基-2-(3-異丙基 ^ -1H-吡唑-1-基 >奎啉-4-基氧基]-13-N-甲基-2，14-二酮基-1，3，13-三 氮三環并[13.3.0.0]十八-7-稀>4-羧酸90b之製備·化合物90b 係按照如關於化合物55c所述之程序，自化合物89b合成， 為黃色固體，50%產率。 MS (ESI, EI+) m/z = 631 (MH+). 步鑕G:以)-(4凡65，155，175)-17-[7-甲氧基-8-曱基-2-(3-三氟曱基 -11"1-吡唑-1-基）喳淋-4-基氧基]-13-队甲基-2,14-二酮基-1，3，13-三 氮二環并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-羧酸90c之製備.化合物90c 138181 -192- 200936131 係按照如關於化合物55c所述之程序，自化合物89c合成’ 為淡黃色固體，18%產率。 MS (ESI, EI+) m/z = 657 (MH+). #雜孖.·（幻-(4尺邳，158，175)-17-[8-氣基_7_甲氧基-2-(3-異丙基 •出_吡唑小基）pi：11 林-4-基氧基]-13-N-甲基-2，14-二酮基-1，3，13-三 氮一環弁[13.3.0.0]十八-7-稀-4-缓酸90d之製備.化合物90d 係按照如關於化合物55c所述之程序，自化合物89d合成， 為淡黃色固體，36%產率。 MS (ESI, EI+) m/z = 650 (MH+). 步獄/ .· (Z)-(4R，6S，15S，17S)-[17-[8-氣基-7-曱氧基-2-(3-三氟甲基 -1H-吡唑-1-基 >查啉-4-基氧基]-13-N-甲基-2，14-二酮基-1,3,13-三 氮三環并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-基]艘基（ι_曱基環丙基）續醯胺 91a之製備.化合物91a係按照如關於化合物56c所述之程 序，自化合物90a與1-曱基環丙基磺醯胺合成，為白色固體， 12%產率。 MS (ESI, EI+) m/z = 794 (MH+). #鑕/.’（2)-(4尺風155，173)-[17-[8-甲基-7-甲氧基-2-(3-異丙基 -1H-吡唑-1-基）p奎啉-4-基氧基]-13_N-甲基-2，14-二酮基-i，3，13_二 氮二％并[13.3.0.0]十八-7-浠-4-基]幾基（1-甲基環丙基）續酿胺 91b之製備·化合物91b係按照如關於化合物56c所述之程 序，自化合物90b與1-甲基環丙基磺醯胺合成，為白色固 體，30%產率。 MS (ESI, EI+) m/z = 748 (MH+).
#^[.’(Z)-(4R，6S，15S，17SH17-[7-甲氧基各甲基-2-(3-三氣甲 A 138181 -193- 200936131 -lH-p比唾小基啉_4·基氧基]_13_N甲基·，二酮基以办三 氮二環并[13.3.0.0]十八-7-烯-4,基]羰基（ι_甲基環丙基）磺醯胺 91c之製備·化合物91c係按照如關於化合物56c所述之程 序，自化合物90c與1-甲基環丙基磺醯胺合成，為白色固體， 9%產率。 MS (ESI, ΕΓ) m/z = 774 (MH+). # 〇(411风155，175)-[17-[8-氣基-7-甲氧基-2-(3-異丙基 _1H_P比唾-1·基 >奎啉斗基氧基H3-N-甲基-2，14-二酮基-1，3，13-三 氮三環并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-基]羰基（1-甲基環丙基）磺醯胺® 91d之製備·化合物91d係按照如關於化合物56c所述之程 序’自化合物90d與1-甲基環丙基磺醯胺合成，為白色固 體，28%產率。 MS (ESI, ΕΓ) m/z = 768 (MH+). 黄#M .· 〇(4反68，153，175)-[17-[8-氯基-7-甲氧基-2-(3-三氟甲 基-1H-吡唑小基）峻啉_4_基氧基]_13_N_曱基_214_二酮基_1313_ 三氮三環并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-基]羰基（環丙基）磺醯胺91e ^ 〇 之製備.化合物91e係按照如關於化合物56c所述之程序， 自化合物90a與環丙基磺醯胺合成，為米黃色固體，46%產 率。 MS (ESI, ΕΓ) m/z = 780 (MH+). #雜#:〇(4尺，63,155，175)-[17-[8-甲基-7-甲氧基-2-(3-異丙基 -1H-吡唑-1-基）喹啉-4-基氧基]-13-N-曱基-2，14-二酮基-1,3,13-三 氮三環并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-基]幾基（環丙基）磺醯胺91f之製 備.化合物91f係按照如關於化合物56c所述之程序，自化 138181 -194- 200936131 合物90b與環丙基磺醯胺合成，為白色固體，30%產率。 MS (ESI, EI+) m/z = 734 (MH+). #耀0 .· (ZH4R，6S，15S，17S)-[17-[7-甲氧基-8-曱基-2-(3-三氟曱 基-1H-吡唑-i_基）喹啉_4_基氧基]-13-N-甲基-2，14-二酮基-1，3，13-三氮三環并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-基]羰基（環丙基）磺醯胺91g 之製備.化合物91g係按照如關於化合物56c所述之程序， 自化合物90c與環丙基磺醯胺合成，為白色固體，46%產率。 MS (ESI, ΕΓ) m/z = 760 (MH+). 實例16 大環化合物96之製備
96a: Rs，= H, R6' = H, Rr = OCH3, R8' = H 96b: Rs，= H, Rff =H, RT - OCH3, R8' = CH3 96c: R5' = H, R6' = H, R7' = 〇CH3, R8' = F 96d: R5' = H, R6' = H, RT = 〇CH3, Rff = a 96e: Ry = 〇CH3,R6* =H,RT = OCH3,R8'=] 96f: Rs' = H, R6* = OCH3, RT = H, R*’ = CH3 96g: R5, = H, R6' = OCH3, RT » a, R8' = H 96h: R5' = H, R6' = H, R7 = OCH3, R8' = Br 大環化合物96之合成係以化合物96d說明，如圖式π中所 示，其中化合物92至96中之^，，^’，^，及圮’係與化合物邠 中所定義者相同。相同程序亦可應用於其他化合物％。 138181 -195- 200936131 .· N-(6-乙醯基-2-氣基_3_甲氧苯基）5異丙基異噚唑·3_ 竣醯胺92d之製備.於5-異丙基異号唑各缓酸（35克，22·6 毫莫耳）在DCM (35毫升）中之經攪拌溶液内，在〇β(：及氮氣 下，添加無水DMF (數滴）與氣化草醯口 82毫升，43·2毫莫 耳）。於氣體排氣結束時，使反應混合物溫熱至室溫。將混 合物在室溫下攪拌2小時，及蒸發。於氮氣下添加二氧陸圜 (7〇毫升）’接著為1-(2-胺基-3_氣基_4_甲氧基_苯基）_乙酮4〇d (4.10克’ 20.6毫莫耳）在二氧陸圜（15毫升）中之溶液。將反 應混合物在室溫下攪拌16小時。然後添加NaHC〇3。以Et〇Ac © 萃取混合物。使有機物質以NasSO4脫水乾燥，過濾，及在 減壓下濃縮。將粗製物質於Et20中研製，產生化合物92d， 為褐色固體，60%產率。 'H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 1.47 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.76 (br s, 1H), 2.57 (s, 3H), 334-3.40 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 6.86 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H).
138181 -196- 200936131 ❹
圖式18
K7
#聲5 : 8-氯基-2 (5-異丙基-異噚唑_3基）7甲 氧基-邊p林-4- 醇93d之製備.化合物93d係按照如關於化合物4加所述之 程序’自化合物92d合成，為白色固體，定量產率。 !H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 1.39 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 3.17-3.31 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 6.36 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 9.42 (s, 1H). 138181 -197- 200936131 步微C .· (2)-(4尺，65，155，175)-17-[8-氣基-7-曱氧基-2-(5-異丙基異 p号唑-3-基>4啉-4-基氧基]-13-N-曱基-2，14-二酮基-1，3，13-三氮三 環并[13.3.0.0]十八-7-烯4-羧酸乙酯94d之製備.化合物94d 係按照如關於化合物54c所述之程序，自化合物53與93d合 成，為米黃色固體，56%產率。 MS (ESI, EI+) m/z = 680 (MH+). # : 〇(4尺，68，155，173)-17-[8-氯基-7-曱氧基-2-(5-異丙基異 呤唑-3-基）喹啉-4-基氧基]-13-N-甲基-2，14-二酮基-1，3，13-三氮三 環并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-羧酸95d之製備.化合物95d係按 照如關於化合物55c所述之程序，自化合物94d合成，為白 色固體，10%產率。 MS (ESI, EI+) m/z = 652 (MH+). #，聚£/(2)-(4氏65，155，175)-[17-[8-氣基-7-甲氧基-2-(5_異丙基異 噚唑-3-基）喹啉-4-基氧基]-13-N-甲基-2，14-二酮基-1，3，13-三氮三 環并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-基]羰基（1-甲基環丙基)磺醢胺96d之 製備.化合物96d係按照如關於化合物56c所述之程序，自 化合物95d合成，為白色固體，16%產率。 MS (ESI, ΕΓ) m/z = 769 (MH+). 實例17 大環化合物101之製備 200936131
大環化合物101之合成係以化合物l〇ld說明，如圖式19中 所示’其中化合物92至96中之圮’，尺6’，尺7，及圮’係與化合物 56中所定義者相同。相同程序亦可應用於其他化合物1〇ι。 # .· N-(6-乙醯基-2-氣基-3-曱氧苯基）_2_異丙基p塞唑_4_ ❿ 羧醯胺97d之製備·於2-異丙基-1，3-p塞唑冬羧酸（3.5克，20.4 毫莫耳）在DCM (35毫升）中之經攪拌溶液内，在〇°c下，添 加氯化草醯（3.46毫升，40.9毫莫耳）與數滴無水DMF。於氣 體排氣結束時，使混合物在室溫下溫熱，然後攪拌2小時。 使反應混合物在減壓下濃縮，並溶解於二氧陸圜（7〇毫升） 中。接著，慢慢添加1-(2-胺基-3-氣基_4-甲氧基-苯基)_乙酮40d (3.71克，18.6毫莫耳）在二氧陸圜（15毫升）中之溶液。將混 二物於室溫下攪拌16小時。添加NaRC〇3。將混合物以 萃取’以NadO4脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。將粗 138181 -199- 200936131 製物質在***中研製’產生化合物97b，60%產率。 !H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 1.47 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.34-3.41 (五重峰，J = 6.90 Hz, 1H)，3.98 (s，3H), 6.86 (d，J = 8.48 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H) ； MS (ESI, ΕΓ) m/z = 351 (MH ). 圖式19
#聲5 .· 8-氣基-2-(2-異丙基-嘧唑-4-基）-7-甲氧基-喹啉-4-醇 138181 -200- 200936131 98d之製備.將第三-丁醇（10毫升）中之化合物97d (352毫 克’ 1毫莫耳）與第三_ 丁醇鉀（236毫克，2.1毫莫耳），在密 封容器中，於12(TC下，在微波輻射下攪拌i小時。然後， 將混合物倒入***中，以2.5N HC1酸化至pH 5，並以醋酸乙 酿萃取’及在減壓下濃縮，產生化合物98b，82%產率。 4 NMR (CDC13,400 MHz) (5 1.49 (s，3H)，1.51 (s，3H)，3.38-3.45 (五 重峰，J = 6.90 Hz，1H)，4·06 (s，3H)，6.70 (br s，1H)，7.05 (d，J = 9.35 Hz， 1H), 7.76 (s, 1H). 步鑕C .·(办(4尺，63，155，175)-17-[8-氯基-7-甲氧基-2-(2-異丙基嘧 嗤-4-基）喹啉-4-基氧基]·13_Ν_曱基_2，14-二酮基-1,3,13-三氮三環 并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-羧酸乙酯99d之製備· 化合物99d係 按照如關於化合物54c所述之程序，自化合物53與98d合 成，為白色固體，31%產率。 MS (ESI, EI+) m/z = 696 (MH+). # 鑕1) ·· (Z)-(4R，6S,15S，17S)-17-[8-氯基-7-甲氧基-2-(2-異丙基嘧 唑-4-基啉-4-基氧基]-13-N-甲基·2，14-二酮基-1，3，13-三氮三環 并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-羧酸l〇〇d之製備.化合物100d係按照 如關於化合物S5c所述之程序，自化合物99d合成，為白色 固體，47%產率。 MS (ESI, ΕΓ) m/z = 668 (MH+). #^£:(Z)-(4R，6S，15S，17SH17-[8-氣基-7-甲氧基-2-(2-異丙基嘧 唑-4-基）喳啉-4-基氧基]-13-N-曱基-2,14-二酮基-1,3,13-三氮三環 并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-基]幾基（1-甲基環丙基）續醯胺i〇id之 製備.化合物10M係按照如關於化合物56c所述之程序，自 138181 -201 - 200936131 化合物100d合成，為白色固體，38%產率。 MS (ESI, EI+) m/z = 785 (MH+). 實例18 大環化合物110之製備 R7
110a: R5' = H, R6' = Η, R7' = OCH3, R8' = H 110b: R5' = H, R6' = H, R7' = OCH3, R8' = CH3 110c: Rs，= H, R6' = H, R7' = OCH3, R8' = F 1 lOd: Rs，= H, R6' = H, R7' = OCH3, R8' = Cl llOe: R5, = OCH3, Rff = H, RT = OCH3, R8, = H 1 lOf: R5' = H, R6' = OCH3, R7' = H, R8' = CH3 1 lOg: R5' = H, R6' = OCH3, R7' = Cl, R8' = H HOh: Rs，= H, R6' = H, RT = OCH3, R8' = Br 大環化合物110之合成係以化合物110d說明，如圖式20與 21中所示，其中化合物102至110中之R5’，R6’，R7’及R8’係與 化合物56中所定義者相同。相同程序亦可應用於其他化合 物 110。 #^A:N-(2-氣基-3-甲氧苯基）-2-羥亞胺基-乙醯胺102d之製 備.於硫酸鈉（58.5克，412毫莫耳）在水（100毫升）中之經攪 拌溶液内，添加水合氯醛（9.36克，56.6毫莫耳）在水（120毫升） 中之溶液。添加氯代茴香胺39d (10克，51.5毫莫耳），接著 為37% HC1 (20毫升）。然後添加羥胺（50%，在水中，4.7毫升， •202· 138181 200936131 154.5毫莫耳）在50毫升中之溶液，並使反應混合物回流90 分鐘。濾出懸浮之固體，且以水與醚洗滌。使有機物質以 Na2S04脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，產生化合物 102d，為褐色固體。 1H NMR (DMSO-d6,400 MHz) δ 3.86 (s, 3Η), 6.98 (d, J = 8.07 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.07 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.07 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 12.43 (s, 1H).
h2o2
化合物37 (C02)C12
#鑕召·* 7-氯基-6-曱氧基-1H-蚓哚-2,3-二酮103d之製備· 於 40°C下，將化合物l〇2d (10.46克，45.74毫莫耳）分次添加至BF3 • Et20中。然後，將混合物在90°C下加熱3小時。於冷卻至 室溫後，將反應混合物倒入碎冰中，並以EtOAc萃取。使有 機物質以Na2S04脫水乾燥，過濾，在減壓下濃縮，且於矽 138181 -203- 200936131 膠上藉層析純化（石油醚/EtOAc)。使所獲得之化合物自EtOH 再結晶，產生化合物103d，為褐色固體，63%產率。 ^ NMR (DMSO-d6,400 MHz) δ 3.96 (s, 3Η), 6.79 (d, J = 9.10 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 9.10 Hz, 1H), 11.40 (s, 1H). 胺基-3-氯基-4-甲氧基苯甲酸104d之製備.將化 合物 103d (6.03 克，28.52 毫莫耳）、NaOH (1.25 克，31.37 毫莫耳） 及NaCl (3.49克，59.89毫莫耳）在水（60毫升）中之懸浮液於室 溫下攪拌30分鐘，然後經冰冷卻。逐滴添加H202。將混合 物在0°C下攪拌20分鐘，並於室溫下3小時。以冰AcOH使反 ® 應混合物淬滅，過濾，且以水洗滌。使所獲得之固體溶於 DCM中，以Na2S04脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使 粗製物質於矽膠上藉層析純化（DCM/MeOH)，產生化合物 104d，為橘色固體，36%產率。 !H NMR (DMSO-d6,400 MHz) δ 3.85 (s, 3Η), 6.41 (d, J = 9.05 Hz, 1H), 6.77 (br s, 2H), 7.74 (d, J = 9.05 Hz, 1H), 12.7 (br s, 1H). 步领D .· 2-胺基-3-氯基-4-曱氧基苯曱酸曱酯105d之製備· ^ 於化合物104d (1.9克，9.6毫莫耳）在無水DMF (25毫升）中之 經攪拌溶液内，在室溫下添加K2C03(1.32克，9.6毫莫耳）。 將反應混合物攪拌30分鐘，並添加碘化曱烷（0.77毫升，12.4 毫莫耳）。於室溫下2小時後，添加5%檸檬酸水溶液。以 EtOAc萃取混合物。將有機物質以水洗滌，以Na2S04脫水乾 燥，過濾，在減壓下濃縮，並於矽膠上藉層析純化（石油醚 /EtOAc)，產生化合物105d，為米黃色固體，50%產率。
1H NMR (CDC13,400 MHz) δ (ppm) 3.79 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 6.23 (d, J 138181 -204- 200936131 =9.03 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 9.03 Hz, 1H). 3-氣基-2-(4-異丙基嘧唑-2-羧醯胺基)-4-甲氧基苯甲 酸甲酯106d之製備.於化合物37 (758毫克，4.28毫莫耳）在 .無水DCM中之經攪拌溶液内，在〇°c下，添加氯化草醯(72〇 微升，8.56毫莫耳）與數滴DMF。將反應混合物於〇。(：下授拌 30分鐘’並在室溫下2小時。過濾混合物，在減壓下濃縮， 且溶於二氧陸園（3毫升）中。然後添加二氧陸園（6毫升）中 ©之化合物105d (770毫克，3.56毫莫耳）。將反應混合物在室 溫下授拌16小時。蒸發溶劑。將水添加至混合物中。以Et〇Ac 萃取反應混合物。使有機物質以Na2s〇4脫水乾燥，過渡， 在減壓下濃縮，並於矽膠上藉層析純化（石油醚/EtOAc)，產 生化合物106d，為淡黃色固體，92%產率。 NMR (CDC13, 400 MHz) δ 1.19 (d, J = 6.63 Hz, 6H), 3.09-3.16 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.82 (d, J = 9.02 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.82 (d, J = 9.02 Hz, 1H), 9.97 (s, 1H). ❹ 步耀F .· 8-氣基-2-(4-異丙基-嘍唑-2-基）-7-甲氧基喳唑啉斗 醇107d之製備.於化合物106d (1.32克’ 3,58毫莫耳）在 EtOH/H2〇(l/l，1〇毫升）中之經攪拌溶液内，添加u〇h(i〇3 毫克’ 4.29毫莫耳）。將反應混合物在6yc下攪拌2小時。添 加檸檬酸水溶液（5%)，並以Et0Ac萃取混合物。使有機物質 以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。將殘留物與 甲脒（26毫升）於i5(Tc下一起攪拌4小時，並使混合物冷卻至 室溫過夜。將混合物倒入水中，且以DCM萃取。使有機物 質以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，在減壓下濃縮，並於矽膠上 138181 -205- 200936131 藉層析純化（石油醚/EtOAc)，產生化合物107d，為米黃色固 體，58%產率。 lH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.32 (d, J = 6.71 Hz, 6H), 3.09-3.15 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 7.42 (d, J = 9.03 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.11 (d, J = 9.03 Hz, 1H), 12.42 (s, 1H). # : (2)-(4見65，155，178)-17-[8-氣基-7-曱氧基-2-(4-異丙基嘍 唑-2-基）喹唑啉-4-基氧基]-13-N-甲基-2,14-二酮基-1,3,13-三氮三 環并[13.3.0.0]十八-7-浠-4-羧酸乙酯108d之製備.化合物108d 係按照如關於化合物54c所述之程序，自化合物53與107d合 ® 成，為黃色油，16%產率。 MS (ESI, EI+) m/z = 697 (MH+). #腐孖/以)-(411，68，155,178)-17-[8-氯基-7-甲氧基-2-(4-異丙基噻 唑-2-基）喹唑啉-4-基氧基]-13-N-甲基-2，14-二酮基-1,3,13-三氮三 環并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-羧酸109d之製備.化合物109d係按 照如關於化合物55c所述之程序，自化合物108d合成，為白 色固體，16%產率。 ❹ MS (ESI, EI+) m/z = 669 (MH+). #腐/.· (2)-(411，65，155，175)-[17-[8-氣基-7-甲氧基-2-(4-異丙基噻 唑-2-基）喹唑啉-4-基氧基]-13-N-曱基-2,14-二酮基-1,3,13-三氮三 環并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-基]羰基（1-曱基環丙基）磺醯胺110d 之製備.化合物110d係按照如關於化合物56c所述之程序， 自化合物109d合成，為白色固體，16%產率。 MS (ESI, EI+) m/z = 786 (MH+). 138181 -206- 200936131 圖式21
RT
109 110 實例19 Ο 大環化合物91e之製備
138181 -207- 200936131 大環化合物91e之合成係示於圖式22中。 #鑕1· (2S，4S)-4-(8-氣基-7-甲氧基-2-(3-(三氟曱基）_1H_吡唾小 基）峻林-4-基氧基）四氫吡p各-1，2-二幾酸1-第三-丁基2_曱醋112 之製備.化合物112係按照如關於化合物54c所述之程序， 自N-Boc-反式-4-經基-L-膽胺酸-曱基6旨111與化合物88a合成， 為米黃色泡沫物，90%產率。 MS (ESI, EI+) m/z = 571 (MH+). 夕雜β· (2S，4S)-l-(第三-丁乳幾基）-4-(8-氣基-7-甲氧基-2-(3-(三 氟甲基）-1Η-ρ比嗤-1-基）p奎琳-4-基氧基）四氫p比嘻_2_竣酸;Q3之 〇 製備· 於化合物112 (650毫克，1.13毫莫耳）在THF (12毫升） 中之經攪拌溶液内’添加LiOH (82毫克，3.41毫莫耳）與水。 將反應混合物在室溫下擾拌16小時，並以in HC1酸化至pH 5-6。以EtOAc萃取水層。使有機物質以Na2S04脫水乾燥’過 濾，及在減壓下濃縮，產生化合物113，為粉紅色固體，95% 產率。 MS (ESI, EI+) m/z = 558 (MH+). # .· (2S，4S)-4-(8-氣基-7-曱氧基-2-(3-(三氟甲基）-1Η-吡唑 -1-基 >套淋-4-基氧基）_2_(己_5_烯基（甲基）胺甲醯基）四氫吡咯 -1-叛酸第三-丁醋114之製備.化合物114係按照如關於化 合物48所述之程序，自化合物32a與113合成’為白色泡沫 物，87%產率。 MS (ESI, ΕΓ) m/z = 653 (MH+). 138181 -208- 200936131 圖式22
#鑕/) .· (2S，4S)-4-(8-氣基-7-甲氧基-2-(3-(三氟甲基）-1Η-吡唑 -1-基）喳啉-4-基氧基）-N-(己-5-烯基）-N-甲基四氫吡咯-2-羧醯胺 115之製備.化合物115係按照如關於化合物82所述之程 序，自化合物114合成，為白色固體，定量產率。 MS (ESI, ΕΓ) m/z = 553 (MH+). # 鑕£ .· (lR,2S)-l-((2S，4S)-4-(8-氯基-7-曱氧基-2-(3-(三氟甲 基）-1Η-吡唑-1-基）喹啉-4-基氧基）-2-(己-5-烯基（曱基）胺曱醯 138181 -209- 200936131 基）四氫吡咯-1-羧醯胺基）-2-乙烯基環丙烷羧酸乙酯116之製 備.化合物116係按照如關於化合物50所述之程序，自化 合物33與115合成，為白色固體，75%產率。 MS (ESI, EI+) m/z = 734 (MH+). # ,鐵 F .· (lR，2S)-l-((2S，4S)-4-(8-氯基-7-甲氧基-2-(3-(三氟甲 基）-1Η-吡唑-1-基）喹啉-4-基氧基）-2-(己-5-烯基（甲基）胺甲醯 基）四氮吡咯-1-羧醯胺基）-2-乙烯基環丙烷羧酸117之製備. 化合物117係按照如關於化合物55c所述之程序，自化合物 116合成，為白色固體，60%產率。 MS (ESI, EI+) m/z = 706 (MH+). #耀<3 .· (2S,4S)-4-(8-氣基-7-曱氧基-2-P-(三氟甲基）-1Η-吡唑 -1-基）喳啉-4-基氧基）-Nl-((lR，2S)-l-(環丙基磺醯基胺甲醯基）-2-乙烯基環丙基）-N2-(己-5-烯基）-N2-甲基四氫吡咯-1,2-二羧醯 胺118之製備.化合物118係按照如關於化合物56c所述之 程序，自化合物117與環丙基胺合成，為白色固體，40%產 率〇 MS (ESI, EI+) m/z = 809 (MH+). #鏘好：（2)-(4氏65,158，173)-[17-[8-氣基-7-曱氧基-2-(3-三氟甲 基-1H-吡唑小基）喳啉_4·基氧基]_13_N_甲基·214_二酮基_·1313_ 三氮三環并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-基]幾基（環丙基）磺醯胺91e 之製備·於化合物118 (55毫克，0·07毫莫耳）在已脫氣DCE (68毫升）中之經攪拌溶液内，在4〇°c下，添加处姐ΙΒ觸媒（1 毫克’ 2%莫耳）。將反應混合物於4〇°c下攪拌1小時後，添 加第二批次之Zhan IB觸媒（〇 5毫克）。將反應混合物在6〇。〇 138181 •210· 200936131 下攪拌1小時後，添加第三批次之Zhan IB觸媒（0.5毫克）。將 反應混合物於60°C下攪拌16小時。使混合物在減壓下濃縮， 並於矽膠上藉層析純化（石油醚/EtOAc)，產生化合物91e， 為米黃色固體，40%產率。 MS (ESI, EI+) m/z = 780 (MH+) 實例20
經取代喹啉類88之製備
88a: R8' = CH3, A = CF3 88b: R8' = Cl, A = CF3 88c:R8' = Cl,A = /Pr 88d:R8，= CH3,A = iPr 經取代喹啉類之合成係示於圖式23中，其中化合物119中 之R8 ’及A係與化合物88中所定義者相同。
圖式23
#鑕她：4,8-二氯-7-曱氧基-2-(3-(三氟曱基）-111-吡唑-1-基）喹 啉119b之合成.將化合物45d (5克，19毫莫耳）與3-三氟甲 138181 -211- 200936131 基吡唑86a (7.76克，57毫莫耳）之混合物於120°C下加熱4-6小 時，並藉LCMS與TLC追蹤反應。使反應混合物藉發膠管柱 純化（分離單與二吡唑），使用DCM與庚烷作為流動相，產 生化合物119b (3.5克），51%產率。 夕微β .· 8-氣基-7-甲氧基-2-(3-(三氟甲基)-1Η-ρ比<»坐-1-基 >奎啦 -4-醇88b之合成.於化合物119b (250毫克）在DMSO (2.5毫 升）中之溶液内，添加CHsCOOK (3當量）、水（2當量）。將反 應混合物加熱至140°C，歷經4小時。在冷卻至室溫後，將 水（1毫升）於擾拌下慢慢添加至反應混合物中。過濾固體，® 並以水洗滌，產生化合物88b，>80%產率。在另一反應中， 當使用5當量CH3 COOK時，反應係在1小時内完成。 實例21 大環化合物68b之製備
大環化合物68b之合成係示於圖式24與25中。 # ·· (lR，2S)-l-(第三·丁氧羰基胺基）_2_乙烯基環丙烷羧 138181 -212- 200936131 k 121之σ成.在至溫下，使化合物120 (51克）溶於THF (170 毫升）中。添加水中之氫氧化鈉（147當量，在17〇毫升中）。 將反應混合物於室溫下授拌15小時，溫熱至筑，歷經15 小時，然後冷卻，接著以5Μ Ηα中和。在以5Μ Ηα中和後， 以DCM萃取反應混合物。將有機層以水與鹽水洗滌，以硫 酸鈉脫水乾燥，及在真空下濃縮，產生化合物121 (47.7克）， 為濃稠黃色油，99%產率。 圖式24
# (1R’2S)-1-(1-曱基環丙基磺醯基_胺甲醯基）_2_乙烯基 環丙基胺基甲酸第三-丁酯122之合成.在室溫及氬氣下， 使化合物121 (104.6克）溶於THF (1.0升）中。添加CDI (1.5當量） ’並使反應混合物回流2〇分鐘。使反應混合物冷卻至4_6。〇 後’添加磺醯胺（1.5當量）’接著添加DBU (2當量）。在室温 下攪拌64小時後，將反應混合物以DCM稀釋，以1M HC1中 和’及以飽和鹽水洗滌至pH 7。使有機物質以硫酸鈉脫水 乾燥，及濃縮，而得灰白色固體’ 106.4克。自甲酵/水結晶， 138181 -213- 200936131 獲得化合物122 (91克），為白色固體，77%產率。 #鏘C .· (1R,2S)-1-胺基-N-(l-曱基環丙基磺醯基）-2-乙烯基環 丙烷羧醯胺鹽酸鹽123之合成.使化合物122 (51.5克）懸浮 於甲醇（150毫升）中。將氯化乙醯（3當量）在曱醇中之溶液添 加至此懸浮液中。將反應混合物在50°C下加熱3小時。使反 應混合物於45-50°C下濃縮，並與DCM共蒸發，而得化合物 123 (42.4克），為白色粉末，102%產率，此係由於DCM所致。 圖式25
138181 -214- 200936131 #聲！> .· (2S，4S)-4-(7-甲氧基-8-甲基-2-(4-(三氟甲基）邊唑-2-基） 喳啉-4-基氧基）四氫吡咯_ι，2-二羧酸1-第三-丁基2-甲酯124之 合成.在氬氣下，使三苯膦（1.5當量）溶於180毫升四氫呋 喃中。使溶液冷卻至0-5°C。慢慢添加DIAD (1.5當量），歷經 15-20分鐘期間。在〇-5°C之溫度下，添加化合物65b (20克，1 當量），歷經5-10分鐘。添加化合物in (17.6克，1.2當量）， 並使反應混合物溫熱至室溫。一小時後，使反應混合物於 真空及40-45°C下濃縮，且將粗製物以MeOH、TBME及庚烷 研製，產生化合物124 (22.24克），為白色粉末，67%產率與 98.7%純度。 MS： m/z (ESI+) = 568.27 [M+H]+, 100%； m/z (ESI') = 626.50 [M+OAc]', 100%. 黄耀£. (2S，4SH-(第三-丁氧羰基)-4-(7-甲氧基_8-甲基-2-(4-(三 氟甲基 >塞唾-2-基琳-4-基氧基）四氫p比洛-2-叛酸125之合 成.在室溫下’使化合物124 (22.24克）溶於THF (66毫升）中。 以一份添加水（66毫升）’接著為氩氧化鋰（5當量）。將反應 混合物在40°C下加熱3小時，冷卻，以5M HC1酸化，並以DCM 萃取。使有機相以Na2S04脫水乾燥’及在真空下濃縮，而 得化合物125 (21.33克）’為灰白色粉末，92%產率（7.5w% THF) 與99%純度。 MS : m/z (ESI+) = 554.24 [M+H]+，100% ; m/z (ESI ) = 552.37 [M-H]·， 100%. 步雜F ·· (2S，4S)-2-(己-5-烯基（甲基）胺甲醢基）-4-(7-甲氧基_8_ 曱基-2-(4-(三氟甲基）p塞嗤-2-基 >奎淋-4-基氧基）四氫p比洛_ι_叛 138181 -215- 200936131 酸第三-丁酯126之合成.在室溫下，使化合物125 (21.33克） 溶於無水DMF (48毫升）中。在室溫下，添加四氟硼酸0-(苯 并***-1-基）-N，N，N’，N’-四曱基錁（1.25當量），並將反應混合物 攪拌10分鐘。添加化合物32b (1.1當量），且將反應混合物再 攪拌10-15分鐘。於冷卻至5°C後，添加二異丙基乙胺（3當量） 。在溫熱至室溫，歷經1小時後，將反應混合物以醋酸乙酯 稀釋，以鹽水與氯化銨洗滌，以Na2S04脫水乾燥，及在真 空下濃縮，而得粗製126 (22.09克），為橘色泡沫物。使粗產 物自醋酸乙酯與庚烷結晶，獲得化合物126 (20.8克），為灰 U 白色粉末，90%產率與99%純度。 MS： m/z (ESI+) = 649.43 [M+H]+, 100%； m/z (ESI') = 707.57 [M+OAc]', 100%. #鏘G .· (2S,4S)-N-(己-5-烯基)-4-(7-曱氧基-8-曱基-2-(4-(三氟甲 基）嘧唑-2-基）喳啉-4-基氧基）-N-曱基四氫吡咯-2-羧醯胺127 之合成.在氬氣及室溫下，使化合物126 (19.92克）懸浮於 無水曱醇（120毫升）中。個別地，將氯化乙醯（3當量）在10-20 ^ ❹ °C下添加至無水甲醇（60毫升）中。將此溶液於5°C下添加至 化合物126溶液中。將反應混合物在40°C下加熱3-4小時。於 反應完成後，使反應混合物在真空下濃縮，然後與200毫升 無水二氯甲烷共蒸發。接著，使產物於真空烘箱中在40-45 °C下乾燥。回收化合物127 (18.35克），為黃色泡沫物，定量 產率與100%純度（HPLC)。 MS： m/z (ESI+) = 549.31 [M+H]+, 100%； m/z (ESI') = 607.50 [M+OAc]', 100%. 138181 -216- 200936131 步耀// . (2S，4S)-N-(己-5-稀基）-l-(lH-咪唾-i_幾基）-4-(7-甲氧基 -8-甲基-2-(4-(三氟曱基）嘍唑_2_基）喹啉-4-基氧基）_N-甲基四氫 吡咯-2-羧醯胺128之合成·在氬氣下，使化合物127 (18.35 克）溶於無水二氣甲烷（37毫升）中。於室溫下添加n，—羰基 一味唾（2當量）。將反應混合物擾拌4〇分鐘。將混合物以 DCM稀釋，以水洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥，及在真空下濃 縮。回收化合物128 (19.39克），為淡黃色泡沫物，99%產率， 歷經兩個步驟，與98%純度（HPLC)。 ❹ MS ： m/z (ESP) ： 701.63 [M+OAc]', 100%. # （2S，4S)-N2-(己-5-烯基 H-(7-曱氧基-8-曱基-2-(4-(三氟 曱基 >塞唑-2-基 >套淋-4-基氧基）-N2 -甲基-N1 -((1R，2S)-1-(1-曱基 環丙基磺醯基胺甲醯基）-2-乙烯基環丙基）四氫吡咯4,2-二羧 酿胺129之合成.於室溫下，將化合物128 (18.89克）與123 在無水乙腈（76毫升）中混合，並於65°C下加熱，直到反應完 成為止。然後，在真空下濃縮反應混合物，產生第一種橘 〇色泡 沫物（36.21克）。使第一種泡朱物溶於DCM中，且以鹽 水重複洗滌，以Na2S04脫水乾燥，及在真空下濃縮，而得 第二種橘色泡沫物（25.08克）。使化合物129 (12.2克）自第二種 橘色泡洙物在DCM、醋酸乙酯及庚烷中之溶液結晶，為白 色固體，50.8%產率與98%純度。 MS : m/z (ESI+) = 819.54 [M+H]+，100% ; m/z (ESI·) = 817.60 [M-Η]·， 100%. ##/:1-曱基-環丙烷磺酸{(2)-(4尺站，153，178)-17-[7-曱氧基-8-甲基-2-(4-三氟曱基塞唑-2-基)-喹啉~4-基氧基]-13-甲基-2,14-二 138181 • 217- 200936131 酮基-1,3，13-三氮-三環并[13.3.0.0*4,6*]十八-7-烯-4-羰基}-醯胺 68b之合成.在Ar及室溫下，使化合物129 (3.91克）溶於二 氣乙烷（980毫升）中。使溶液以氬脫氣，然後在73-77°C下加 熱。將二氯乙烷中之Zhan 1B觸媒（1%)慢慢添加至反應溶液 中。於25分鐘下，添加DCE中之另外1%觸媒。添加總計8% 觸媒，歷經4小時又20分鐘。以2-酼基菸鹼酸（”ΜΝΑΠ) (1克） 處理反應混合物。使反應混合物冷卻至室溫，在真空下濃 縮至〜100毫升，然後以0.5Μ NaHC03水溶液洗滌。於已分離 之有機相中，添加MNA (1克），並將混合物在室溫下攪拌 55-65分鐘。將混合物以0.5M NaHC03 7jc溶液洗滌兩次，以 Na2 S04脫水乾燥，及過慮。將炭（11克）添加至有機溶液中， 且將混合物於室温下攪拌15小時。使混合物在真空下濃縮 至〜10-15毫升，及經過矽膠填充柱過濾。將粗製固體於溫熱 甲醇中研製，而得化合物68b (1.1克），為灰白色固體，30% 產率與98%純度。 MS : m/z (ESI+) = 791.47 [M+H]+, 100% ; m/z (ESI.) = 789.57 [M-H]-， 100%. 實例22 大環化合物62d之製備 200936131
62d 大環化合物62d之合成係示於圖式26與27中。 #鑕焱（lR,2S)-l-(環丙基磺醯基-胺曱醯基）-2-乙烯基環丙 基胺基甲酸第三-丁酯130之合成.在室溫下，使化合物121 (47.75克）溶於THF (480毫升）中。添加CDI (1.3當量），並使反 應混合物回流30分鐘。使反應混合物冷卻至20°C後，添加 磺醯胺（1.5當量），接著添加DBU (2當量）。在室溫下攪拌15 小時後，將反應混合物以DCM稀釋，以5M HC1中和，且以 飽和鹽水洗滌至pH 7。使有機物質以硫酸鈉脫水乾燥，及 濃縮，而得灰白色固體，65克。自甲醇/水結晶，獲得化合 物130 (60.17克），為白色固體，87%產率。 #鏔5: (1R，2S)-1-胺基-N-(環丙基磺醯基）-2-乙烯基環丙烷羧 醯胺鹽酸鹽131之合成.使化合物130 (1克）懸浮於甲醇（2.5 毫升）中。將氯化乙醯（3當量）在甲醇中之溶液添加至此懸 浮液中。將反應混合物在50°C下加熱3小時。使反應混合物 於45-50°C下濃縮，並與DCM共蒸發，而得化合物131 (833毫 克），為白色泡沫物，103%產率，此係由於DCM所致。 138181 -219- 200936131
圖式26
130 131 #琛C : (2S，4S)-4-(8-氣基-2-(4-異丙基u塞唑-2-基)-7-甲氧基喹 啉-4-基氧基）四氫吡咯-1，2-二羧酸1-第三-丁基2-曱酯132之合 成.使三苯膦（1.5當量）在氬氣下溶於250毫升四氫呋喃 中。使溶液冷卻至〇-5°C。慢慢添加DIAD (1.5當量），歷經15-20 分鐘期間。在〇-5°C之溫度下，添加化合物56d (25克，1當 量），歷經5-10分鐘。添加化合物111 (22.48克，1·2當量），並 使反應混合物溫熱至室溫。三小時後，使反應混合物於真 空及40-45°C下濃縮，且以MeOH、ΤΒΜΕ及庚烷研製粗製物， 產生化合物132 (30克），為白色粉末，70%產率與98.7%純度。 MS ： m/z (ESI+) = 562.35 [M+H]+, 100%, 564.31, [M+H]+, 35% ； m/z (ESI') = 620.55 [M+OAc]·, 100%, 622.55 [M+OAc]', 35%. #驟/λ (2S，4S)-l-(第三-丁氡羰基）-4-(8-氣基-2-(4-異丙基，塞唑 Q -2-基）-7-曱氧基喹啉-4-基氧基）四氫吡咯-2-羧酸133之合成. 使化合物132 (20克）在室溫下溶於THF (66毫升）中。以一份 添加水（66毫升），接著為氫氧化鋰（5當量）。將反應混合物 在40°C下加熱3小時，冷卻，以5M HC1酸化，並以DCM萃取。 使有機相以Na2S04脫水乾燥，及在真空下濃縮，而得化合 物133 (20.57克），為黃色形式，99%產率與96-97%純度。 MS ： m/z (ESI+) = 548.37 [M+H]+, 100%, 550.33, [M+H]+, 35% ； m/z (ESI') = 546.49 [M-Η]', 100%, 548.52 [M-H]', 35%. 138181 -220- 200936131
圖式27
#鑕£ .· (2S，4S)-4-(8-氯基-2-(4-異丙基嘧唑-2-基）-7-甲氧基喹 啉-4-基氧基)-2-(己-5-烯基（曱基）胺甲醯基）四氫吡咯-1-羧酸第 三-丁酯134之合成.使化合物133 (20.5克）在室溫下溶於無 水DMF (48毫升）中。在室溫下添加0-(苯并***-1-基）-N，N，N’，N’-四曱基四氟硼酸錄（1.25當量），並將反應混合物 攪拌10分鐘。添加化合物32b (1.1當量），且將反應混合物再 攪拌10-15分鐘。於冷卻至5°C後，添加二異丙基乙胺（3當量） 138181 -221 - 200936131 。在溫熱至室溫，歷經1小時後，將反應混合物以醋酸乙酯 稀釋，以鹽水與氯化銨洗滌，以Na2S04脫水乾燥，及在真 空下濃縮，而得粗製134 (22.09克），為橘色泡沫物。使粗產 物自醋酸乙酯與庚烷結晶，獲得化合物134 (20.55克），為白 色粉末，92%產率與98%純度。 MS ： m/z (ESI+) = 643.48 [M+H]+, 100%, 645.48, [M+H]+, 35% ； m/z (ESI ) = 701.74 [M+OAc]', 100%, 703.71 [M+OAc]', 35%. # .· (2S，4S)-4-(8-氣基-2-(4-異丙基嘍唑-2-基)-7-甲氧基喹 f| 啉-4-基氧基）-N-(己-5-烯基）-N-曱基四氫吡咯-2-羧醯胺鹽酸鹽 135之合成.在氬氣及室溫下，使化合物134 (20.37克）懸浮 於無水甲酵（120毫升）中。個別地，將氯化乙醯（3當量）在 10-20°C下添加至無水曱醇（70毫升）中。將此溶液於5°C下添 加至化合物134溶液中。將反應混合物在40°C下加熱3-4小 時。於反應完成後，使反應混合物在真空下濃縮，然後與 100毫升無水二氯曱烷共蒸發。接著，使產物於真空烘箱中 在40-45°C下乾燥。回收化合物135 (19.81克），為黃色泡沫物，^ ❹ 定量產率與100%純度(HPLC)。 MS ： m/z (ESI+) = 543.36 [M+H]+, 100%, 545.33, [M+H]+, 35% ； m/z (ESI ) = 601.59 [M+OAc]·, 100%, 603.57 [M+OAc]', 35%. #鏔G : (2S，4S)-4-(8-氣基-2-(4-異丙基嘧唑-2-基)-7-曱氧基喹 啉-4-基氧基）-N-(己-5-烯基）-1-(1Η-咪唑-1-羰基）-N-甲基四氫吡 咯-2-羧醯胺136之合成.使化合物135 (10克）在氬氣下溶於 無水二氣甲烷（20毫升）中。在室溫下添加1，Γ-羰基二咪唑（2 當量）。將反應混合物攪拌45分鐘。將混合物以DCM稀釋， 138181 -222- 200936131 以水洗蘇，以Na2 S〇4脫水乾燥’及在真空下浪縮。回收化 合物136 (9.9克），為灰白色泡沫物，99%產率與98%純度 (HPLC) 〇 MS ： m/z (ESI+) = 637.54 [M+Hf, 100%, 639.56, [M+H]+, 35%. # ·· (2S，4S)-4-(8-氣基-2-(4-異丙基噻唑-2-基）-7-甲氧基喹 啉_4_基氧基yN1 -((lR，2S)-l-(環丙基磺醯基胺甲醯基）-2-乙烯基 環丙基）-N2-(己-5-烯基）-N2-曱基四氫吡咯-1,2-二羧醯胺137之 合成.將化合物136 (7.2克）與131於室溫下在無水乙腈（29 毫升）中混合，並於65°C下加熱’直到反應完成為止。然後， 在真空下濃縮反應混合物’產生第一種橘色泡沫物（14.0克） 。使第一種泡沫物溶於DCM中’且以鹽水重複洗滌’以 Na2S04脫水乾燥，及在真空下濃縮，而得第二種橘色泡沫 物（9.63克）。使化合物137 (4.48克）自第二種橘色泡沫物在丙 酮與TBME中之溶液結晶，為白色固體，49%產率與98%純 度。第二份收取產物係獲得另外554毫克化合物137，因此 總產率為55%。 MS ： m/z (ESI+) = 799.61 [M+H]+, 100%, 801.57, [M+H]+, 35% ； m/z (ESI—) = 797.72 [M+OAc]·，100%，799.71 [M+OAc]·，35%. #雜/:環丙烷磺酸{〇(4民65，153，175)-17-[8-氯基-2-(4-異丙基 -嘍唑-2-基）-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-13-曱基-2，14-二酮基 -1，3，13-三氮-三環并[13.3.0.0*4,6*]十八-7-烯-4-羰基}-醢胺62<!之 合成.在Ar及室溫下，使化合物137 (5.5克）溶於二氣乙烷 (1.375毫升）中。使溶液以氬脫氣，然後在73-77°C下加熱。將 二氣乙烷中之Zhan 1B觸媒（1%)慢慢添加至反應溶液中。於 138181 -223· 200936131 25分鐘下，添加另外1%在DCE中之觸媒。在45分鐘下，添 加2-巯基菸鹼酸（0.5當量）。使反應混合物冷卻至室溫，於真 空下濃縮至~130毫升，接著以0.5M NaHC03水溶液洗滌。在 已分離之有機相中，添加MNA (0.5當量），並將混合物於室 溫下攪拌55-65分鐘。將混合物以0.5M NaHC03水溶液洗滌兩 次，以Na2S04脫水乾燥，及過濾。將炭（5.5克）添加至有機 溶液中，且將混合物在室溫下攪拌15小時。使混合物於真 空下濃縮至〜10-15毫升，及經過矽膠填充柱過濾。使粗製固 體自熱甲醇與DCE結晶，而得化合物62d (2.87克），為白色 ® 固體，54%產率與98%純度。更多產物係以類似方式得自濾 液，獲得487毫克白色固體。因此總產率為63%。 MS ： m/z (ESI+) = 771.54 [M+H]+, 100%, 773.79, [M+H]+, 35% ； m/z (ESI') = 769.54 [M+OAc]', 100%, 771.61 [M+OAc]", 35%. 實例23 大環化合物Gd G2，G3&G4之製備
Gj :R8 = CI,R' = H G2:R8 = C1,R' = CH3 G3:R8 = CH3, R' = H G4:R8=CH3,R' = CH3 大環化合物Gl9 G2, G3及G4之合成係示於圖式28與29中。 138181 -224- 200936131 #麟^ .· N-(6-乙醯基-2-氯基-3-甲氧苯基）-4-溴基，塞唑_2_羧醯 胺Aii合成·於氮氣及0。(：下，將氯化草醯（6.77克，1.4當 量）逐滴添加至4-溴基嘧唑-2-羧酸（9.52克，1·2當量）在DCM (310毫升）與DMF (315微升）中之懸浮液内。將反應混合物在 〇°C下攪拌30分鐘，然後於室溫下再90分鐘。接著，在減壓 下移除溶劑，而得氯化醯，直接使用於下一步驟中，無需 進一步純化。於氮氣下，將6-乙醢基-2-氣基-3-曱氧基苯胺（7.6 克’ 1當1)在1,4-二氧陸圜（310毫升）中之溶液，於〇°c下， 添加至氯化醯在1,4-二氧陸圜中之溶液内。將反應混合物在 室溫下攪拌2.5小時，並於減壓下移除溶劑。將殘留物在醚 中，然後在醋酸異丙酯中研製，產生化合物Ai，14%產率。
1H NMR (CDC13,400 MHz) ： δ (ppm) 2.59 (s, 3H), 4 (s, 3H), 6.91 (d, J =8.78 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 10.28 (s, 1H).
138181 -225- 200936131 圖式28
#鑕万.· N-(6-乙醯基-2-氣基-3-甲氧苯基)-4-(2-三甲基矽烷基） 乙炔基）嘧唑_2·羧醯胺&之合成.將化合物Αχ (3克，1當 量）、乙炔基三甲基矽烷（1.6毫升，1.5當量）、二異丙基胺（12 毫升）、三苯膦（0.081克，4%)、碘化銅①（0 〇59毫克，4%)、 (¾ Pd(PPh3 h (0.113克’ 2%)混合在一起’並於9〇°C下授拌過夜。 在冷卻至室溫後，添加二異丙基醚。藉過濾收集沉澱物， 以二異丙基醚與戊烷洗滌。使固體溶解於二氣甲烷中，且 以水洗滌。使有機層以NkSO4脫水乾燥，過濾，及在減壓 下濃縮，而得化合物h，為褐色固體，93%產率。 1H NMR (CDC13,400 MHz) 5 0.29 (s, 9H), 2.57 (s, 3H), 4 (s, 3H), 6.91 (d, J = 8.91 Hz, 1H), (d, J = 8.65 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H) ； MS (ESI, ΕΓ) m/z =407 (MH+), 138181 -226- 200936131
Ο 圖式29
LiOH h2o/thf
fi :R*=ci Fz: R8 = CHj
8_氣基-7-曱氧基-2-(4-乙炔基嘍唑-2-基奎啉斗醇^ 之合成·於化合物h (2.94克，1當量）在第三-丁醇（15毫升） 中之溶液内’添加第三-丁醇鉀（1.7克，2.1當量），並將混合 物於90 C下攪拌2小時。使第三_ 丁醇在真空中蒸發，且添 加水’然後藉由添加IN HC1酸化至pH 5。以二氣甲烷萃取 產物。使有機層以Na2S04脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃 縮。將殘留物在二異丙基醚中研製，並過濾。使濾液於矽 138181 -227- 200936131 膠管柱上藉層析純化（甲醇/二氣甲烷），產生化合物Βι，為 橘色固體，48%產率。 NMR (CDCI3, 400 MHz) 5 3.26 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 6.75 (s, 1H), 7.07 (d, J = 9.15 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.27 (d, J = 9.15 Hz, 1H), 9.84 (br s, 1H) ； MS (ESI, EI+) m/z = 316.92 (MH+). #聲/):(2)-(4反65，155，1711)-2，14-二酮基-17-羥基_13善甲基 -1,3,13-二氮二環并[13.3.0 0]十八_7_稀_4_緩酸甲酯D之合成 化合物D (米黃色粉末）係按照如關於化合物幻所述之程序 合成。 ❹ lU NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 1.23 (t, J = 7.02 Hz, 1H), 1.29-1.38 (m, 1H), 1.49-1.56 (m, 2H), 1.64 (dd，J = 8.81 與 5.02 Hz, 1H)，1.69-1.77 (m， 1H), 1.85-1.97 (m, 2H), 2.14-2.20 (m, 1H), 2.34-2.42 (m, 1H), 2.51-2.56 (m, 1H), 2.73-2.84 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 4.10 (br s, 1H), 4.51-4.61 (m, 2H), 4.97 (t, J = 7.49 Hz, 1H), 5.45 (t, J = 10.69 Hz, 1H)，5.63 (td, J = 10.76 與 5.64 Hz, 1H)，6.32 (s, 1H). #鏘丑··印-(4反68，155，173)-17[8-氣基-7-甲氧基-2-(4-乙炔基噻Λ 唑-2-基 >套啉-4-基氧基]-13-N-甲基-2,14_二酮基-1，3，13-三氮三環 并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-羧酸甲酯Ei之合成.化合物Ei，非對 映異構物之混合物（褐色油），係按照如關於化合物54c所述 之程序，自化合物（^(740毫克，1當量）與化合物D (850毫 克，1當量）合成。 MS (ESI, EI+) m/z = 664.13 (MH+). #耀尸：（7)-(411，65,158，178)-17[8-氣基-7-甲氧基-2-(4-乙炔基嘧 唑-2-基）喹啉-4-基氧基]-13-N-甲基-2，14-二酮基-1，3，13-三氮三環 138181 -228- 200936131 并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-羧酸Fj之合成.化合物Fi(白色固 體）係按照如關於化合物55c所述之程序（藉HPLC純化），自 粗製化合物Ei合成，16%產率，歷經兩個步驟。 2H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 1.26-1.33 (m, 2H), 1.43-1.47 (m, 2H), 1.54-1.56 (m, 2H), 1.79-1.83 (m, 1H), 1.87-1.93 (m, 1H), 2.2-2.32 (m, 2H), 2.62 (d, J = 13.64 Hz, 1H), 2.79-2.87 (m, 1H), 2.99-3.04 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 3.23 (s, 1H), 3.81-3.85 (m, 1H), 4.05-4.08 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.60 (td, J = 13.56 Hz 與 J = 2.38 Hz, 1H), 4.91 (t，J = 10.69 Hz, 1H), 4.94-4.98 ® (m，1H)，5.39-5.45 (m，1H)，5.46 (s，1H)，5.64 (td，J = 10.77 Hz 與 J = 4.68
Hz, 1H), 7.29 (d, J = 9.30 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.05 (d, J = 9.30 Hz, 1H). # 耀 G .· (Z)-(4R，6S，15S，17S)-[17-[8-氯基-7-甲氧基-2-(4-乙炔基 嘧唑-2-基）峻啉斗基氧基H3-N-曱基-2,14-二酮基-1,3,13-三氮三 環并[13.3.0.0]十八-7-稀-4-基]幾基（1-曱基-環丙基）績醯胺g2之 合成· 於氮氣下’將化合物(140毫克，1當量）與EDCI (82 0 毫克’ 2當量）在無水二氣甲烧(5毫升）中之溶液於室溫下攪 拌2小時。然後，在氮氣下添加曱基環丙基磺醯胺（116毫 克’ 4當量）與DBU (130毫克，2當量），並將反應混合物再 攪拌20小時。添加二氯甲烷與水，且分離兩層。將有機層 以水（三次）與鹽水洗滌，然後以Na2S04脫水乾燥，過濾， 及在減壓下濃縮。使殘留物於矽膠上藉層析純化，產生化 合物G2，為米黃色固體，33%產率。 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) ： (5 0.80-0.84 (m, 2H), 0.86-0.90 (m, 1H), 1.24-1.33 (m, 1H), 1.37-1.42 (m, 2H), 1.50-1.55 (m, 5H), 1.79-1.84 (m, 138181 •229- 200936131 1H), 1.90-1.94 (m, 2H), 2.15-2.22 (m, 1H), 2.40-2.46 (m, 1H), 2.57-2.63 (m, 1H), 2.82-2.92 (m, 1H), 2.99-3.06 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 3.24 (s, 1H), 3.80-3.84 (m，1H), 4.03-4.07 (m，1H), 4.08 (s，3H), 4.61 (td，J = 13.77 與 2.56 Hz, 1H), 4.89-4.97 (m, 2H), 5.19 (s, 1H), 5.43-5.49 (m, 1H), 5.64 (td, J = 10.73 與 5.78 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 9.24 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 9.24 Hz, 1H), 11.14 (br s, 1H) ； MS (ESI, EI+) ： m/z = 766.97 (MH+). .· N-(6-乙醯基-3-甲氧基-2-甲基苯基）-4-溴基嘧唑-2-羧醯胺A2之合成.化合物A2(米黃色固體）係按照如關於 化合物Ai所述之程序，自4-溴基毽唑-2-羧酸（5克，1當量） 與6-乙醯基-3-甲氧基-2-曱基苯胺（3.58克，1當量）合成，61% 產率。 2H NMR (CDC13,400 MHz) ： d 2.13 (s，3H)，2.59 (s，3H)，3.93 (s，3H)， 6.81 (d, J = 8.73 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.73 Hz, 1H), 11.18 (br s, 1H) ； MS (ESI, ΕΓ) ： m/z = 392 (MNa+). 步耀/ . N-(6-乙酿基-3-曱氧基-2-甲基苯基）-4-(2-三曱基碎炫 基）乙炔基）嘍唑-2-羧醯胺B2之合成.化合物B2(黃色固體） 係按照如關於化合物h所述之程序，自化合物A2(3.9克，1 當量）與乙炔基三甲基矽烷(2.2毫升，1.5當量）合成，98%產 率〇 1H NMR (CDC13,400 MHz) ： 5 0.29 (s, 9H), 2.13 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 6.81 (d, J = 8.73 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.73 Hz, 1H), 11.05 (br s, 1H) ； MS (ESI, EI+) ： m/z = 409 (MNa+). 多1 ’鐵/ · 7-甲氧基-8-曱基-2-(4-乙块基p塞e圭_2-基）p奎p林-4-酵C2 200936131 之合成.化合物c2(白色固體）係按照如關於化合物q所 述之程序，自化合物B2 (3.81克，1當量）合成，21%產率。 1H NMR (CDC13,400 MHz) ： δ 2.44 (s, 3Η), 3.25 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 6.77 (s, 1H), 7.03 (d, J = 9.05 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 8.25 (d, J = 9.05 Hz, 1H), 9.39 (br s, 1H) ； MS (ESI, EI+) ： m/z = 297 (MH+). # 耀尺.· 〇(411，65，155，17$)-17[7-曱氧基-8-甲基-2-(4-乙炔基嘧 唑-2-基）喹啉-4-基氧基]-13-N-甲基-2，14-二酮基-1，3，13-三氮三環 并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-羧酸曱酯E2之合成.化合物E2，非對 ® 映異構物之混合物（黃色泡沫物），係按照如關於化合物54c 所述之程序，自化合物C2(600毫克，1當量）與化合物D (768 毫克，1當量）合成。 MS (ESI, EI+) : m/z = 644 (MH+). #鑕1 ··(乙)-(411，65，155，175)-17[7-曱氧基-8-曱基-2-(4-乙炔基嘍 唑-2-基 >奎啉-4-基氧基]-13-N-曱基-2，14-二酮基-1，3，13-三氮三環 弁[13.3.0.0]十八-7-稀 -4-叛酸F:之合成.化合物卩2(白色固 ❹ 體）係按照如關於化合物55c所述之程序，自化合物E2(2.08 克，1當量）合成。 NMR (CDCI3, 400 MHz) ： δ 1.27-1.92 (m, 8Η), 2.19-2.25 (m, 1H), 2.28-2.35 (m, 1H), 2.54-2.64 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.83-2.89 (m, 1H), 2.94-3.04 (m, 1H), 3.05 (s, 1H), 3.79-3.83 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 4-4.09 (m, 1H), 4.57-4.65 (m, 1H), 4.89-4.98 (m, 2H), 5.21 (s, 1H), 5.39-5.46 (m, 1H), 5.62-5.69 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.25 (d, J = Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.98 (d, J = 9.25 Hz, 1H) ； MS (ESI, EI+) : m/z = 630 (MH+). #禮似.*〇(411,63，155，175)-[17-[8-氣基-7-曱氧基-2-(4-乙炔基 138181 -231 - 200936131 遠唑-2-基 >奎淋-4-基氧基]-13-N-曱基-2，14-二酮基-1，3，13-三氮三 環并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-基]羰基（環丙基）磺醯胺Gi之合成· 化合物Gi (乳黃色固體）係按照如關於化合物所述之程序 (所要化合物藉HPLC之純化）’自化合物f2(63毫克，1當量） 與環丙基續酿胺(47毫克，4當量）合成，75%產率。 lH NMR (CDC13, 400 MHz) ： δ 0.90-0.97 (m, 1H), 1.06-1.20 (m, 2H), 1.21-1.35 (m, 1H), 1.37-1.43 (m, 1H), 1.46-1.53 (m, 1H), 1.53-1.73 (m, 4H)，1.86-1.93 (m，1H), 1.94 (dd, J == 8.48 與 6.05 Hz, 1H), 2.15-2.21 (m， 1H), 2.37-2.45 (m, 1H), 2.57-2.62 (m, 1H), 2.90-2.97 (m, 1H), 3-3.03 (m, ^ 1H), 3.04 (s, 3H), 3.23 (s, 1H), 3.78-3.82 (m, 1H), 4.02-4.06 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.60 (td, J = 13.68 # 2.60 Hz, 1H), 4.89-4.94 (m, 2H), 5.22 (s, 1H), 5.40-5.47 (m，1H)，5·64 (td，J = 10.79 與 5.70 Hz，1H)，7.28 (dd，J = 9.25 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 9.25 Hz, 1H), 11.21 (br s, 1H) ； MS (ESI, EI+) ： m/z = 753 (MH+). # (Z)-(4R，6S，15S，17SH17-[7-甲氧基-8-曱基-2-(4-乙炔基嘧 唑-2-基）喹啉-4-基氧基]-13-N-曱基-2，14-二酮基-1，3，13-三氮三環 @ 并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-基]羰基（環丙基）磺醯胺G3之合成· 化合物G3(米黃色固體）係按照如關於化合物G2所述之程 序，自化合物F2(120毫克，1當量）與環丙基磺醯胺（91毫克， 4當量）合成，35%產率。 !H NMR (CDCI3,400 MHz) ： δ 0.76-1.72 (m, 10H), 1.94 (dd, J = 8.45 與 6.04 Hz, 2H), 2.15-2.22 (m, 1H)，2.39-2.46 (m，1H)，2.57-2.63 (m，1H), 2.68 (s, 3H), 2.84-3.04 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.22 (s, 1H), 3.76-3.80 (m, 1H)，3.99 (s，3H)，3.99-4.04 (m，1H), 4,61 (td, J = 13.45 與 2_65 Hz，1H)， 138181 -232- 200936131 4.89-4.94 (m，2H)，5.06 (s，1H)，5.39-5.46 (m，1H)，5.64 (td，J = 10.78 與 5.77 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 9.25 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.98 (d, J = 9.25 Hz, 1H), 11.17 (br s, 1H) ； MS (ESI, EI+) ： m/z = 733 (MH+). #鑕0 ··以)-(411，68，155，173)-[17-[7-曱氧基-8-甲基-2-(4-乙炔基 噻唑-2-基）喹啉-4-基氧基]-13-1^-甲基-2,14-二酮基-1，3，13-三氮三 環并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-基]羰基（1-甲基環丙基）磺醯胺G4之 合成· 化合物G4(白色固體）係按照如關於化合物G2所述 之程序，自化合物F2(150毫克，1當量）與1-曱基環丙基磺醯 胺（138毫克，4當量）合成，8%產率。 1H NMR (CDC13,400 MHz)： δ 0.82-1.38 (m, 4Η), 1.53 (s, 3H), 1.55-1.84 (m, 5H), 1.90-1.95 (m, 2H), 2.15-2.21 (m, 1H), 2.41-2.48 (m, 1H), 2.57- 2.63 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.83-2.93 (m, 1H), 2.99-3.04 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 3.22 (s, 1H), 3.77-3.81 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 4-4.04 (m, 1H), 4.58- 4.65 (m, 1H), 4.89-4.96 (m, 2H), 5.07 (s, 1H), 5.39-5.46 (m, 1H), 5.61-5.68 (m, 1H), 7.24 (d, J = 9.17 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.99 (d, J = 9.17 Hz, 1H), 11.12 (br s, 1H) ； MS (ESI, EI+) ： m/z = 747.21 (MH+). 實例24 大環化合物Oh 〇2, o3及o4之製備 138181 233 - 200936131
\^'='=R,R, <RRI3>I3> b h Η Η c c c c « II «- :R8:Re-:Re 12 3 4 0000 大環化合物0^ 02 , 03及〇4之合成係示於圖式30與31中。 步雜A ·· 2-(三氟甲基噻唑）_4_叛酸乙酯Η之合成.將2,2,2-二氟乙醯胺（14··24克’ 1當量）與Lawesson氏試劑（30.6克，0.6 當量）在THF (120毫升）中之溶液於回流下攪拌18小時。使混 合物冷卻’添加溴丙酮酸乙酯（16毫升，1當量），並使反應 回流度過週末。使反應物冷卻’在真空中蒸發，且將所形 成之粗製物質以二氯甲烷萃取，及以水洗滌。將有機層以 NazSO4脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得橘色油。使此油於 石夕膠上藉層析純化（石油醚/二氯曱烷），產生化合物Η，40% 產率。 1 H NMR (DMSO-c^, 400 MHz) ： <5 1.32 (t, J = 7.10 Hz, 3H), 4.34 (q? j =7.10 Hz, 2H), 8.9 (s, 1H) ； 19F NMR (DMS0-d6, 376 MHz) ： 5 -6Ο.29 (s, 3F) , MS (ESI, EI+) ： m/z = 225.9 (MH+). 步微β. 2-(三氟甲基 >塞唑斗羧酸鋰i之合成 化合物丨（粉 紅色固體）係按照如關於化合物37所述之程序，自化合物H (12.14克’ 1當量）合成，75%產率。 138181 200936131 MS (ESI, EI+) : m/z = 198 (MH+).
圖式30
LiO
# .· N-(6-乙醯基-2-氯基-3-甲氧苯基）-2-(三氟甲基）噻唑 -4-羧醯胺&之合成.於氮氣及0°C下，將氯化草醯（1.9毫 升，1.4當量）逐滴添加至化合物I (4克，1.2當量）在DCM (120 毫升）與DMF (數滴）中之懸浮液内。將反應混合物在0°C下 攪拌30分鐘，然後於室溫下再3小時。在氮氣下藉過濾移除 固體，並蒸發濾液，而得黃色油。使此油溶解於二氧陸圜 (30毫升）中，且在氮氣下添加至6-乙醯基-2-氯基-3-曱氧基苯 胺（3.26克，1當量）在1，4-二氧陸圜（60毫升）中之溶液内。將 138181 - 235 - 200936131 反應混合物於室溫下攪拌3天。在減壓下移除溶劑，使殘留 物溶解於二氣曱烷中，以水洗滌，以！^25〇4脫水乾燥，及 在真空中濃縮。將粗製油於Me0H/Et20混合物中研製，獲得 化合物，為白色固體，69%產率。 1H NMR (CDC13,400 MHz) ： 5 2.59 (s，3H)，4 (s，3H)，6.90 (d，J = 8.75 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.75 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 10.28 (s, 1H) ； 19F NMR (CDC13, 376 MHz) ： (5-61.08 (s, 3F). 圖式31
OH
138181 •236· 200936131 夕摩Z) .· 8-氣基-2-(2-(三氟甲基 >塞唑-4-基）-7-甲氧基喹啉斗 醇Li之合成.化合物Li (白色固體）係按照如關於化合物 q所述之程序，自化合物(1克，1當量）合成，26%產率。 1H NMR (CDC13,400 MHz) ： δ (ppm) 4.07 (s, 3H), 6.78 (s, 1H), 7.09 (d, J = 9.13 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.30 (d, J = 9.13 Hz, 1H), 9.93 (s, 1H)； 19F NMR (CDC13, 376 MHz) ： 5 -61.14 (s, 3F) ； MS (ESI, EI+) ： m/z = 360.91 (MH+). #雜£ ·· (Z)-(4R，6S，15S，17S)-17[8-氣基-7-甲氧基-2-(2-三氟甲基 嘧唑-4-基）喹啉-4-基氧基]-13-N-甲基-2,14-二酮基-1，3，13-三氮三 環并[13.3.0.0]十八-7-稀-4-叛酸乙酿Μι之合成.化合物M]_， 非對映異構物之混合物，係按照如關於化合物54c所述之程 序，自化合物1^(570毫克，1當量）與化合物53 (600毫克，χ 當量）合成。 MS (ESI, EI+) ： m/z = 722.04 (MH+). 步耀F ·· 〇-(411，65，153，173)-17[8-氣基-7-曱氧基-2-(2-三氟曱基 嘧唑-4-基 >奎啉-4_基氧基]-13-N-甲基-2，14-二酮基-1，3，13-三氮三 %并[13.3.0.0]十八-7-坤-4-缓酸Νι之合成.化合物Νι係按照 如關於化合物55c所述之程序，自化合物(1當量）合成。 NMR (CDCI3, 400 MHz) ： δ 1.27-1.60 (m, 6Η), 1.81-1.93 (m, 1H) 2.21-2.26 (m, 1H), 2.28-2.35 (m, 1H), 2.59-2.64 (m, 1H), 2.81-2.88 (m 1H), 3-3.07 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 3.83-3.87 (m, 1H), 4.02-4.07 (m, 1H) 4.09 (s, 3H)，4.57-4.64 (m，1H), 4.89-4.94 (m，1H)，4.99-5.02 (m, 1H)，5,22 (s，1H)，5.50-5.57 (m，1H)，5.65 (td，J = 10.75 與 4.70 Hz, 1H)，7.29 (d，J = 9.25 Hz, 1H), 7.60 (br s, 1H), 8.09 (d, J = 9.25 Hz, 1H), 8.73 (br s, 1H); 138181 -237- 200936131 19F NMR (CDC13,376 MHz) ： δ -60.90 (s, 3F) ； MS (ESI, EI+) ： m/z = 693.98 (MH+). #，驟G .· 〇(411，65，155，178)-[17-[8-氣基-7-曱氧基-2-(2-三氟甲 基嘍唑-4-基）峻啉-4-基氧基]-13-：^-甲基-2,14-二酮基-1，3，13-三氮 三環并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-基]幾基-(環丙基）續醯胺〇1之合 成.化合物〇ι(白色固體）係按照如關於化合物g2所述之 程序，自化合物Nj (115毫克，1當量）合成，21%產率。 lK NMR (CDCI3, 400 MHz) ： δ 0.89-0.96 (m, 1Η), 1.06-1.17 (m, 1H), 1.22-1.29 (m, 2H), 1.38-1.43 (m, 2H), 1.45-1.52 (m, 1H), 1.55-1.69 (m, 1H), 1.88-1.96 (m, 2H), 2.17-2.23 (m, 1H), 2.39-2.46 (m, 1H), 2.57-2.63 (m, 1H), 2.80-2.89 (m, 1H), 2.89-2.95 (m, 1H), 2.97-3.03 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 3.60-3.69 (m, 1H), 3.80-3.84 (m, 1H), 4-4.04 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.58-4.64 (m, 1H), 4.91 (t，J = 10.69 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 8.75 與 5.10 Hz，1H)，5.15 (s，1H)，5.49-5.55 (m，1H)，5.64 (td，J = 10.71 與 5.65 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 8.08 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 11.18 (br s, 1H) ； 19F NMR (CDC13, 376 MHz) ： δ -60.89 (s, 3F) ； MS (ESI, EI+) ： m/z = 797.02 (MH+). #聲尺/〇(4民63，153，178)-[17-[8-氣基-7-甲氧基-2-(2-三氟甲 基嘍唑-4-基啉-4-基氧基]-13-N-曱基-2，14-二酮基-1，3，13-三氮 三環并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-基機基-(ι_甲基環丙基）續醯胺〇2 之合成.化合物〇2(白色固體）係按照如關於化合物G2所 述之程序’自化合物Ni (80毫克’ 1當量）合成，19%產率。 1ηΆ NMR (CDCI3, 400 MHz) ： δ 0.77-0.84 (m, 2Η), 1.18-1.26 (m, 2H), 1.33-1.43 (m, 2H), 1.49-1.56 (m, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.64-1.74 (m, 1H), 138181 -238- 200936131 1.79- 1.83 (m, 1H), 1.86-1.94 (m, 2H), 2.17-2.24 (m, 1H), 2.41-2.48 (m, 1H), 2.58-2.63 (m, 1H), 2.83-2.92 (m, 1H), 2.96-3.04 (m, 1H), 3.05 3H), 3.80- 3.84 (m, 1H), 4-4.04 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.58-4.65 (m, 1H), 4.91 (t, J = 10.71 Hz, 1H), 4.98 (dd, J = 8.86 與 5.07 Hz, 1H)，5.10 (s, 1H), 5.50-5.56 (m，1H)，5.64 (td，J = 10.77 與 5.68 Hz，1H)，7.28 (d，J = 9.20
Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.09 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 1U6 (br s, 1H) ； MS (ESI, EI+) ： m/z = 811.03 (MH+). #振/ .· N-(6-乙醯基-3-曱氧基-2-曱基苯基）-4-(2-三氟曱基） 嘧唑-4-羧醯胺之合成.化合物K2(白色固體）係按照如 關於化合物&所述之程序，自化合物j (5.2克，L2當量）與 6-乙醯基-3-曱氧基-2-甲基苯胺（3.6克，1當量）合成，52%產 率。 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ： δ 2.01 (s, 3Η), 3.90 (s, 3H), 7.02 (d, J =8.81 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.81 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H) ； MS (ESI, ΕΓ)： m/z = 381 (MNa+). #聲广7-甲氧基各甲基-2-(2-三氟甲基-嘧唑-4-基）喹啉_4_ 醇之合成.化合物L2(褐色固體）係按照如關於化合物 q所述之程序（8〇°C過夜），自化合物κ2(3.76克，1當量）合 成’ 52%產率。 1H NMR (CDC13,400 MHz) ： δ 2.42 (s, 3Η), 3.98 (s, 3H), 6.72 (s, 1H), 7.04 (d, J = 9.02 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.25 (d, J = 9.02 Hz, 1H), 9.45 (br s, 1H) ; MS (ESI，EI+) : m/z = 341.06 (MH+). ##尺.· 〇(411，68，153，178)-17[7-甲氧基-8-甲基-2-(2-三氟甲基 噻唾-4-基）p奎啉-4-基氧基]-13-N-甲基-2，14-二酮基-1，3，13-三氮三 138181 -239- 200936131 環并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-羧酸曱酯m2之合成·化合物M2， 非對映異構物之混合物，係按照如關於化合物54c所述之程 序，自化合物1^(359毫克，1當量）與化合物Β (4〇〇毫克，j 當1)合成’ 64%產率。 MS (ESI, EI+) ： m/z = 688 (MH+). · (Z)-(4R，6S，15S，17S)-17[7-曱氧基-8-甲基-2-(2-三氟甲基 嘍唑-4-基 >奎啉-4-基氧基]·13-Ν-曱基-2，14-二酮基-m3-三氮三 環并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-羧酸％之合成.化合物N2係按照 如關於化合物55c所述之程序（於矽膠上藉層析純化），自化® 合物％ (460毫克，1當量）合成，40%產率。 NMR (CDC13, 400 MHz) ： 5 1.26-1.34 (m, 1H), 1.38-1.43 (m, 2H), 1.52-1.69 (m，2H), 1.82 (dd, J = 8.12 與 6.26 Hz, 1H), 1.84-1.94 (m，1H), 2.23 (td, J = 13.52 M 5.65 Hz, 1H), 2.29-2.36 (m, 1H), 2.61 (td, J = 13.52 與 3.32 Hz，1H)，2.70 (s, 3H)，2.82-2.89 (m，1H)，2.97-3.04 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 3.80-3.84 (m, 1H), 3.98-4.02 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 4.61 (td, J = 13.63 與 2.73 Hz，1H)，4.91 (t，J = 10.70 Hz，1H), 4.98 (dd，J = 8.97 與 5.22 Hz, 1H), 5.14 (s，1H)，5.47-5.53 (m，1H)，5.65 (td，J = 10.85 與 4.81 ❹
Hz, 1H), 7.24 (d, J = 9.25 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 8 (d, J = 9.25 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H) ； MS (ESI, ΕΓ) ： m/z = 674 (MH+). 步# Λ/ .· (Z)-(4R’6S，15S，17S)-[17-[7-曱氧基-8-曱基-2-(2-三氣曱 基嘍唑-4-基）喹啉-4-基氧基]-13-N-曱基-2,14-二酮基-1,3,13-三ι 二環并[13.3.0.0]十八-7-稀-4-基]幾基-(環丙基）續醯胺〇3之合 成.化合物〇3(白色固體）係按照如關於化合物g2所述之 程序，自化合物& (100毫克’ 1當量）與環丙基磺醯胺（72毫 138181 -240- 200936131 克，4當量）合成，27%產率。 :H NMR (CDC13, 400 MHz) ： δ 0.88-0.94 (m, 1H), 1.07-1.15 (m, 2H), 1.21-1.29 (m, 2H), 1.33-1.41 (m, 2H), 1.44-1.51 (m, 1H), 1.53-1.72 (m, 2H), 1.87-1.95 (m, 2H), 2.15-2.20 (m, 1H), 2.38-2.46 (m, 1H), 2.56-2.62 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.82-3.03 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 3.74-3.81 (m, 1H), 3.95-4.02 (m, 4H), 4.58-4.64 (m, 1H), 4.88-4.95 (m, 2H), 5.10-5.13 (m, 1H), 5.44-5.52 (m, 1H), 5.59-5.67 (m, 1H), 7.20-7.24 (m, 1H), 7.49-7.54 (m, 1H), 7.98-8.02 (m, 1H), 8.55-8.59 (m, 1H), 11.16 (br s, 1H) ； 19F NMR (CDCI3, 376 MHz) ： δ -60.88 (s, 3F) ； MS (ESI, EI+) ： m/z = 111 (MH+). ##A^(Z)-(4R，6S，15S，17S)-[17-[7-曱氧基-8-曱基-2-(2-三氟甲基 遠唑-4-基 >奎，林-4-基氧基]-13-N-曱基-2，14-二酮基-1，3，13-三氮三 環并[13.3.0.0]十八-7-稀·4-基]幾基-(1-曱基環丙基）續醯胺〇4之 合成.化合物〇4(白色固體）係按照如關於化合物G2所述 之程序’自化合物N2(80毫克，1當量）與（1-曱基環丙基)績醯 胺（64毫克，4當量）合成，24%產率。 lR NMR (CDCI3, 400 MHz) ： δ 0.79-0.84 (m, 1Η), 0.86-0.90 (m, 1H), 1.20-1.43 (m, 4H), 1.52 (s, 3H), 1.65-1.73 (m, 2H), 1.78-1.83 (m, 1H), 1.90-1.93 (m, 2H), 2.17-2.22 (m, 1H), 2.40-2.48 (m, 1H), 2.57-2.62 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.84-2.94 (m, 1H), 2.95-3.02 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 3.77-3.81 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.98-4.01 (m, 1H), 4.58-4.66 (m, 1H), 4.91 (t, J = 10.82 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 8.86 ^ 5.44 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 5.47-5.54 (m, 1H)，5.63 (td，J = 10.67 與 5.85 Hz，1H)，7.23 (d, J = 9.24 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 8.01 (d, J = 9.24 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 11.16 (br s, 1H) ； 19F NMR (CDCI3,376 MHz) ： <5 -60.88 (s, 3F) ； MS (ESI, EI+) ： m/z = 791 138181 -241- 200936131 (MH+). 實例25 大環化合物1與1'2之製備
大環化合物！\與T2之合成係示於圖式32中。 # ，· 2-(4-溴基噻唑-2-基）-8-氣基-7-曱氧基-4啉-4-醇Ρ之 合成.化合物P (黃色固體）係按照如關於化合物AE所述 之程序（80°C過夜），自化合物AH2克，1當量）合成，92%產 率。 1H NMR (CDC13,400 MHz) δ 4.06 (s, 3Η), 6.73 (s, 1H), 7.07 (d, J = 9.10 Q Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 8.27 (d, J = 9.10 Hz, 1H), 9.74 (br s, 1H) ； MS (ESI, EI+) : m/z = 372.90 (MH+). ' , 夕耀β .· 8-氣基-2-(4-氣基p塞哇-2-基)-7-甲氧基奎淋_4_醇q之 合成.將經脫氣之二甲基乙酿胺（10毫升）中之化合物p (286笔克’ 1當量）與Zn (4.5毫克，〇.〇9當量）、Zn(cN)2 (84毫 克’ 〇.6當量）、PMbMn毫克，_當量）及恤（26毫克， 〇.〇6當量），於mrc下，在微波下加熱30分鐘。然後添加水， 過濾沉澱物，並溶於醋酸乙酯中，脫水弘妨 肌尺乾鉍，及在真空下 138181 -242- 200936131 濃縮。使殘留物於矽膠上藉層析純化，而得化合物Q，為 黃色固體，81%產率。 1H NMR (CDC13,400 MHz) δ 4.07 (s, 3Η), 6.79 (br s, 1H), 7.08 (d, J = 9.11 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.28 (d, J = 9.11 Hz, 1H), 9.74 (br s, 1H)； MS (ESI, EI+) ： m/z = 318.15 (MH+). #鑕(：〇(411,65，155，175)-17[8-氣基-7-曱氧基-2-(4-氰基嘧唑 -2-基.)喹啉-4-基氧基]-13-：^-甲基-2,14-二酮基-1，3，13-三氮三環并 [13.3.0.0]十八-7-烯-4-羧酸甲酯R之合成· 化合物R，非對映 異構物之混合物（米黃色固體），係按照如關於化合物54c所 述之程序，自化合物Q (250毫克，1當量）與化合物D (299毫 克，1當量）合成。 MS (ESI, EI+) ： m/z = 665 (MH+). 圖式32
138181 -243 200936131
t)EDCimCM 2)DBU lzN1f
^ n〇〇v -2-基）峻啉-4-基氧基]-13-N-甲基-2，14-二酮基-1,3,13-三氮三環并 [13·3·0.0]十八-7-稀-4-叛酸S之合成·化合物S (白色固體）係 ◎ 按照如關於化合物55c所述之程序，自粗製化合物r合成。 NMR (CDC13, 400 MHz) δ 0.83-1.60 (m, 8H), 2.21-2.27 (m, 1H), 2.29-2.36 (m, 1H), 2.58-2.64 (m, 1H), 2.80-2.88 (m, 1H), 3.02-3.10 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 3.87-3.91 (m, 1H), 4.02-4.09 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.56-4.64 (m，1H), 4.92 (t，J = 10.80 Hz, 1H)，5.02 (dd，J = 8.95 與 4.79 Hz, 1H)，5.17 (s，1H)，5.46-5.52 (m，1H)，5.66 (td，J = 10.81 與 4.38 Hz, 1H)， 7.33 (d, J = 9.26 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 8.09 (d, J = 9.26 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H) ； MS (ESI, EI+) ： m/z = 651.29 (MH+). 〇 # 聲丑·· (2)-(4尺，65，155，175)-[17-[8-氯基-7-甲氧基-2-(2-氰基嘧唑 -4-基）喳啉-4-基氧基]-13-N-甲基-2,14-二酮基-1,3,13-三氮三環并 [13.3.0.0]十八-7-烯-4-基]羰基-(環丙基）磺醯胺！\之合成· 化 合物(黃色固體）係按照如關於化合物g2所述之程序，自 化合物S (80毫克’ 1當量）合成，π%產率。 1H NMR (丙酮-d6, 400 MHz) (5 0.83-1.74 (m，16H)，2.59-2.66 (m，2H)， 3.13 (s，3H)，3.13-3.24 (m，2H)，3.84-3.94 (m，1H)，4.15 (s，3H)，4.20-4.30 138181 -244- 200936131 (m, 1H), 4.61-4.69 (m, 1H), 5.03-5.09 (m, 1H), 5.51-5.62 (m, 1H), 5.73-5.83 (m, 1H), 7.65 (d, J = 9.35 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.27 (d, J = 9.35 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H) ； MS (ESI, EI+) ： m/z = 754.39 (MH+). #銶厂：以)-(411，65，153，173)-[17-[8-氣基-7-甲氧基-2-(2-氰基嘍唑 -4-基>奎啉-4-基氧基]-13_^-甲基-2,14-二酮基-1，3，13-三氮三環并 [13.3.0.0]十八-7-烯-4-基]羰基-(1-甲基環丙基）績醯胺T2之合成· 化合物Τ2(白色固體）係按照如關於化合物g2所述之程序， 自化合物S (40毫克，1當量）合成，11%產率。 NMR (CDC13, 400 MHz) δ 0.81-1.96 (m, 9H), 2.17-2.24 (m, 3H), 2.41-2.48 (m, 2H), 2.57-2.63 (m, 2H), 2.85-2.90 (m, 1H), 3.01-3.09 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.85-3.89 (m, 1H), 4-4.04 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.57-4.65 (m, 1H), 4.90-4.95 (m, 1H), 4.98-5.02 (m, 1H), 5.03 (s, 1H), 5.46-5.53 (m, 1H), 5.61-5.68 (m, 1H), 7.33 (d, J = 9.27 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 8.10 (d, J = 9.27 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 11.05 (br s, 1H) ； MS (ESI, EI+) ： m/z = 768.06 (MH+). ❹ 實例26 大環化合物AC"人(：2及AC3之製備 138181 245· 200936131
大環化合物Aq，AC2及AC3之合成係示於圖式33中。 # .· 2-溴基-1-環丙基乙酮a之合成.於環丙基曱基酮 (21克’ 1當量）在曱醇（15〇毫升）中之經攪拌冰***液内，逐 滴添加溴（12.9毫升，1當量;^低於i〇°c，使反應進行（脫色）。 在室溫下持續攪拌1小時，然後添加水(75毫升^再15分鐘 後’將混合物以水（225毫升）稀釋，並以***萃取（兩次）。 將ϋ層以10% Na2C03溶液與鹽水洗滌。使已脫水乾燥之有 機層在真空中蒸發’產生粗製橘色油，藉蒸餾純化，產生 化合物A，為無色油，52%產率。 lH NMR (CDC13, 400 MHz) ： δ 0.98-1.02 (m, 2H), 1.09-1.13 (m, 2H), 2.15-2.22 (m, 1H), 4 (s, 2H). 步耀β .· 4-環丙基嘍唑_2_羧酸乙酯Vi之合成.化合物 Vi (褐色油）係按照如關於化合物36所述之程序，自化合物 A (10克’ 1.25當量）合成，73%產率。 1 H NMR (DMSO-d6,400 MHz) ： δ 0.80-0.84 (m, 2H), 0.92-0.97 (m, 2H), 1.30 (t, J = 7.10 Hz, 3H), 2.13-2.20 (m, 1H), 4.34 (q, J = 7.10 Hz, 2H), 7.70 138181 •246- 200936131 (s, 1H) ； MS (ESI, EI+) ： m/z = 198 (MH+). 圖式33
LiOH THF/H20
人 _C^ Br^XA
Uj :Α«^Ργ U2 ： A — cBu
AC! : A®cPr,R’ = H AC2: A = cBu, Rf-H AC3 : A = cBu, R1 = CH3 步鑕C/4-環丙基嘧唑_2-羧酸鋰Wi之合成.化合物Wi (褐 色固體）係按照如關於化合物37所述之程序，自化合物Vi (6 138181 -247- 200936131 克，1當量）合成，91%產率。 NMR (DMSO-d^, 400 MHz) ： <5 0.780-0.80 (m, 2H), 0.81-0.84 (m, 2H), 1.95-2.01 (m, 1H), 7.11 (s, 1H). # .· 4-環丙基嘧唑_2_氯化碳醯Xi之合成·化合物 Χι (褐色固體）係按照如關於化合物38所述之程序，自化合 物>^ (3克’ 1當量）合成，定量產率。 MS (ESI, EI+) : m/z = 170 (MH+). #雜£ / N-(6-乙醯基-2-氣基_3_曱氧苯基Η-環丙基嘧唑·2_ 羧醯胺Yl之合成.於化合物Χι (3.4克，1.2當量）在二氧陸園Ο (60毫升）中之溶液内’添加二氧陸圜中之6_乙醯基_2氣基-3_ 甲氧基苯胺（3Ό1克，1當量）。將混合物於室溫下攪拌過夜。 添加水，並以醋酸乙酯萃取混合物。使有機層以脫 水乾燥’過濾，及在真空下濃縮。使殘留物於矽膠上藉層 析純化（石油醚/醋酸乙酯），產生化合物Υι，為褐色固體， 66%產率。 1H NMR (CDC13,400 MHz) ： <5 1-1.06 (m, 4H), 2.08-2.15 (m, 1H), 2.58 〇 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.87 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 10.27 (br s, 1H) ； MS (ESI, EI+) ： m/z = 351 (MH+). 步凝^ .· 8-氣基_7_甲氧基_2_(4_環丙基嘧唑·2_基）喹啉_4醇& 之合成·化合物Zi (橘色固體）係按照如關於化合物AE所 述之程序（80°C過夜），自化合物γι(3 5〇克，丨當量）合成，84% 產率。 lH NMR (CDCI3, 400 MHz) ： 5 1.04-1.07 (m, 4H), 2.13-2.18 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 6.75 (s, 1H), 7.06 (d, J = 9.10 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 8.27 (d, 138181 -248- 200936131 J = 9.10 Hz, 1H), 9.92 (br s, 1H) ； MS (ESI, EI+) ： m/z = 333.13 (MH+). .·(幻-(411湖，158，178)-17[8-氣基-7-甲氧基-2-(4-環丙基嘍 唑-2-基>奎啉-4-基氧基]-13善甲基-2,14-二酮基-1，3，13-三氮三環 弁[13.3.0.0]十八-7-稀-4-缓酸乙S旨AAj_之合成.化合物AA!，非 對映異構物之混合物（乳黃色固體），係按照如關於化合物 54c所述之程序’自化合物53 (342毫克，1當量）、化合物 Zj (300毫克，1當量）及承載之三苯膦（1.08克，2.2當量）合 成，95%產率 MS (ESI, EI+) ： m/z = 694 (MH+). #耀丑/闪-(411，65，158,175)-17[8-氣基-7-曱氧基-2-(4-環丙基嘧 唑-2-基）4啉-4-基氧基]-13-N-甲基-2，14-二酮基-1,3,13-三氮三環 并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-羧酸AB!之合成·化合物ABi (白色固 體）係按照如關於化合物55c所述之程序，自化合物AAi (599 毫克’ 1當量）合成，15%產率。於此情況中，使純非對映 異構物藉層析純化(DCM/MeOH)。 MS (ESI, EI+) ： m/z = 666 (MH+). # 雜/ .· (Z)-(4R，6S，15S，17SH17-[8-氣基-7-曱氧基-2-(4-環丙基嘍 唑-2-基 >查啉-4-基氧基H3-N-甲基-2,14-二酮基-1，3，13-三氮三環 并[13.3.0.0]十八-7-稀-4-基]幾基-(環丙基）續醯胺ACi之合成. 化合物AQ (黃色固體）係按照如關於化合物g2所述之程序 (藉HPLC純化）’自化合物ABl(88毫克，1當量）與環丙基磺 酿胺（64毫克，4當量）合成，51%產率。 ^ NMR (CDC13,400 MHz) ： <5 0.93-0.97 (m, 2H), 1-1.04 (m, 2H), 1.08-1.17 (m, 2H), 1.37-1.41 (m, 2H), 1.46-1.53 (m, 1H), 1.55-1.69 (m, 4H), 138181 -249- 200936131 1.87-1.96 (m, 2H), 2.14-2.59 (m, 2H), 2.38-2.45 (m, 1H), 2.58-2.63 (m, 1H)’ 2.90-3.01 (m，2H), 3.04 (s, 3H), 3.78 (dd, J = 8.26 與 7.03 Hz，1H), 4.01-4.05 (m，2H)，4.07 (s，3H)，4.61 (td，J = 13.74 與2.79出，111)，4.88-4.95 (m，2H)，5.14 (s，1H)，5.45-5.51 (m，1H)，5.64 (td，J = 10.78 與 5.78 Hz, 1H), 7 (s, 1H), 7.25 (d, J = 9.30 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 8.04 (d, J = 9.30 Hz, 1H), 11.22 (br s, 1H) ； MS (ESI, EI+) ： m/z = 769 (MH+). 夕耀· 2->臭基-1-環丁基基乙嗣U2之合成.化合物U2 (黃 色油）係按照如關於化合物A所述之程序，自環丁基甲基酮 (22克，1當量）與溴（11.5毫升，1當量）合成，60%產率。 NMR (CDCI3, 400 MHz) ： δ 1.75-1.84 (m, 1H), 1.89-2 (m, 1H), 2.10-2.27 (m, 4H), 3.493.57 (m, 1H), 3.82 (s, 2H). 步潑^ .· 4-環丁基嘧唑-2-羧酸乙酯V2之合成.化合物 V2 (黃色油）係按照如關於化合物36所述之程序，自化合物 1^(23.87克，1當量）與硫代醯胺醋酸乙酯（21.41克，1當量） 合成，64%產率。 lH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ： δ 1.32 (t, J = 7.12 Hz, 3H), 1.82-1.89 (m, 1H), 1.92-2.02 (m, 1H), 2.15-2.33 (m, 4H), 3.65-3.74 (m, 1H), 4.36 (q, J = 7.12 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 0.64 Hz, 1H) ； MS (ESI, EI+) ： mlz = 212 (MH+). : 4-環丁基嘧唑-2-羧酸鋰W2之合成.化合物W2 (米 黃色固體）係按照如關於化合物37所述之程序，自化合物 V2(17.5克，1當量）合成，97%產率。 !H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ： δ 1.73-1.85 (m, 1H), 1.88-2 (m, 1H), 2.18-2.24 (m, 4H), 3.50-3.61 (m, 1H), 7.14 (s, 1H) ； MS (ESI, EI+) : ^ 138181 •250· 200936131 =184 (MH+). #耀从，4-環丁基嘧唑-2-氯化碳醯&之合成·化合物χ2 係按照如關於化合物38所述之程序，自化合物w2 (5克，1 當量）合成。 MS (ESI, EI+) ： m/z = 198 (MH+). #雜iV . N-(6-乙酿基-2-氣基-3-甲氧苯基）-4_環丁基p塞哇_2_ 羧醯胺Y2之合成.化合物Yz (白色固體）係按照如關於化 合物Yi所述之程序’自化合物χ2(5.48克，1.2當量）合成，70% ❹產率。 NMR (CDC13, 400 MHz) ： δ 1.96-2.12 (m, 2Η), 2.34-2.44 (m, 4H), 2.59 (s, 3H), 3.70-3.78 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 6.88 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.76 Hz, 1H), 10.33 (br s, 1H) ； MS (ESI, ΕΓ)： m/z = 365 (MH+). #耀O .· 8-氣基-7-甲氧基-2-(4-環丁基嘧唑_2_基)峻淋-4-醇Z2 之合成.化合物Z2(米黃色固體）係按照如關於化合物ae 0 所述之程序（80°C過夜），自化合物Y2(5.68克，1當量）合成， 84%產率。 1H NMR (DMSO-dg, 400 MHz) ： δ 1.87-1.95 (m, 1H), 1.96-2.07 (m, 1H), 2.23-2.35 (m, 4H), 3.67-3.76 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 7.51 (s, 1H), 7.53 (d, J =9.30 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 8.11 (d, J = 9.30 Hz, 1H), 11.89 (br s, 1H)； MS (ESI, EI+) ： m/z = 347 (MH+). 夕雜P .· 〇(41^，153，173)-17[8-氣基-7-甲氧基-2-(4-環丁基嘧 峻-2-基）峻啉-4-基氧基]_13_N_甲基_2，14·二酮基mi三氮三環 并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-羧酸乙酯AA2之合成·化合物AA2，非 138181 -251 - 200936131 對映異構物之混合物，係按照如關於化合物54c所述之程 序，自化合物Z (365毫克，1當量）與化合物53 (400毫克，i 當量）合成，34%產率。 MS (ESI, EI+) ： m/z = 708 (MH+). #: 〇(4反65，158，175)-17[8-氣基-7-曱氧基-2-(4-環丁基11墓 唑-2-基）喳啉-4-基氧基]-13-N-曱基-2，14-二酮基-1，3，13-三氮三環 并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-缓酸AB2之合成.化合物ABZ (灰白色 固體）係按照如關於化合物55c所述之程序，自化合物AAz 合成，35%產率》 !H NMR (CDC13, 400 MHz) ： δ 1.22-1.33 (m, 2H), 1.38-1.42 (m, 2H) 1.52-1.63 (m, 2H), 1.81-1.84 (m, 1H), 1.88-2 (m, 2H), 2.03-2.14 (m, 1H) 2.22-2.36 (m, 4H), 2.40-2.48 (m, 2H), 2.59-2.64 (m, 1H), 2.80-2.88 (m 1H), 2.97-3.04 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 3.72-3.83 (m, 2H), 4.03-4.07 (m, 1H) 4.07 (s，3H)，4.61 (td, J = 13.46 與 2·20 Hz，1H)，4.91 (t, J = 10.65 Hz，1H) 4.98 (dd，J = 8.96 與 4.96 Hz，1H)，5.19 (s，1H)，5.49-5.55 (m，1H), 5.65 (td，J = 10.65 與 4.55 Hz, 1H)，7.14 (s，1H)，7.26 (d，J = 9.25 Hz, 1H)，7.58 (s, 1H), 8.05 (d, J = 9.25 Hz, 1H) ； MS (ESI, EI+) ： m/z = 680.23 (MH+) ^ #腐^〇(41^，158，173)-[17-[8-氣基-7-曱氧基-2-(4-環丁基唆 "坐-2-基）邊淋-4-基氧基]-13-N-曱基-2,14-二酮基-1，3，13-三氣三環 并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-基機基_(環丙基）續醯胺ac2之合成 化合物AC2(灰白色固體）係按照如關於化合物〇2所述之程 序，自化合物AB2 (120毫克，1當量）合成，24%產率。 lU NMR (CDCI3, 400 MHz) : <5 0.86-0.90 (m, 2H), 0.91-0.97 (m, 1H) 1.06-1.19 (m, 2H), 1.22-1.43 (m, 3H), 1.46-1.69 (m, 3H), 1.88-2 (m, 2H) 138181 •252- 200936131 2.03-2.15 (m, 1H), 2.19-2.25 (m, 1H), 2.29-2.35 (m, 2H), 2.41-2.46 (m, 3H), 2.58-2.64 (m, 1H), 2.80-2.90 (m, 1H), 2.91-3.02 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 3.74-3.82 (m, 2H), 4.02-4.07 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 4.58-4.65 (m, 1H), 4.91 (t，J = 10.79 Hz，1H), 4.94 (dd, J = 8.95 與 5.40 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 5.48-5.55 (m，1H)，5.64 (td，J = 10.74 與 5.66 Hz，1H)，7.14 (s，1H), 7.26 (d, J = 9.24 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 8.05 (d, J = 9.24 Hz, 1H), 11.19 (br s, 1H) ； MS (ESI, EI+) ： m/z = 783.24 (MH+). #鏘5·.· 〇(411，63，153，178)-[17-[8-氯基-7-甲氧基-2-(4-環丁基嘧 唑-2-基）喹啉-4-基氧基]-13-斗甲基-2,14-二酮基-1，3，13-三氮三環 并[13.3.0.0]十八-7-稀-4-基]幾基-(1-甲基環丙基）績酿胺AC3之 合成· 化合物AC3(灰白色固體）係按照如關於化合物G2所 述之程序，自化合物AB2(95毫克，1當量）合成，27%產率。 lU NMR (CDCI3, 400 MHz) ： δ 0.79-0.84 (m, 2H), 0.86-0.90 (m, 1H), 1.22-1.41 (m, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.49-1.75 (m, 3H), 1.80-1.83 (m, 1H), 1.89-2.01 (m, 2H), 2.05-2.15 (m, 1H), 2.17-2.24 (m, 1H), 2.29-2.34 (m, 2H), 2.39-2.48 (m, 3H), 2.58-2.63 (m, 1H), 2.82-2.92 (m, 1H), 2.95-3.04 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 3.73-3.82 (m, 2H), 4.03-4.06 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 4.61 (td, J = 13.71 與 2.41 Hz, 1H), 4.91 (t, J = 10.72 Hz, 1H)，4.96 (dd, J = 8.85 與 5.24 Hz, 1H)，5.U (s，1H)，5.47-5.54 (m，1H)，5.64 (td，J = 10.80 與 5.79 Hz，1H)，7.14 (s，1H)，7.25 (d，J = 9.25 Hz, 1H)，7.59 (s，1H)，8.05 (d，J = 9.25 Hz, 1H)，11.16 (br s，1H) ; MS (ESI, EI+) : m/z = 797.48 (MH+). 實例27 大環化合物AH之製備 138181 -253- 200936131
AH 大環化合物AH之合成係示於圖式34中。 #耀A .* N-(6-乙酿基-2-氣基-3-甲氧苯基）-4-乙稀基°坐-2- 〇 羧醯胺AD之合成·化合物Ai (2.10克，1當量）與三丁基乙 烯基錫（2.06克’ 1.2當量）在曱笨(55毫升）中之溶液係藉由使 氮在15分鐘期間起泡而脫氣。然後，於氮氣下添加三苯膦 (250毫克’ 4%) ’並將反應混合物加熱至励。〔過夜。在冷卻 後’使溶劑於減壓下濃縮’且以乙趟研製殘留物，而產生 化合物G，為米黃色粉末，88%產率。 1H NMR (CDC13,400 MHz)： δ 2.60 (s, 3Η), 4 (s, 3H), 5.5 (dd, J = 10.85 與 1.24 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 17.26 與 1.24 Hz, 1H)，6.79 (dd, J = 17.34 ❹ 與 10.78 Hz，1H), 6.90 (d，J = 8.74 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H)，7.71 (d, J = 8.74
Hz, 1H), 10.45 (br s, 1H). #雜5. 8-氣基-7-曱氧基-2-(4-乙烯基噻唑_2_基)喹啉_4_醇ae 之合成.將第三-丁醇鉀（2.13克，2.2當量）添加至化合物AD (2.91克，1當量）在第三-丁醇（30毫升）中之懸浮液内。將反 應混合物加熱至l〇(TC，歷經5小時。在室溫下一夜後，將 混合物以***稀釋’並過濾沉澱物，以***洗滌，且溶解 138181 -254- 200936131 於水中。藉由添加IN HC1調整pH值至6-7，並過濾沉澱物， 以水洗滌，及以***研製，產生化合物AE，73%產率。 1H NMR (CDC13,400 MHz) ： δ 4.06 (s, 3Η), 5.54 (d, J = 10.82 Hz, 1H), 6.25 (d，J = 17.31 Hz, 1H), 6.74 (s，1H), 6.79 (dd, J = 17.31 與 10.82 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 9.10 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 8.28 (d, J = 9.10 Hz, 1H), 9.97 (br s, 1H).
#驟〇/(2)-(411,68，158，178)-17[8-氣基-7-甲氧基-2-(4-乙烯基嘧 唑-2-基）喹啉-4-基氧基]-13-义曱基-2,14-二酮基-1,3，13-三氮三環 138181 -255 - 200936131 并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-羧酸甲酯AF之合成.化合物AF，非 對映異構物之混合物（白色粉末），係按照如關於化合物54c 所述之程序，自化合物D (2.80克，1.2當量）與化合物AE (2 克，1當量）合成，43%產率。 MS (ESI, EI+) ： m/z = 666.37 (MH+). # .· 〇(4尺，65，155，175)-17[8-氣基-7-曱氧基-2-(4-乙烯基嘧 唑-2-基 >奎啉-4-基氧基]-13-N-甲基-2，14-二酮基_1,3，13-三氮三環 并[13.3.0.0]十八-7-烯_4_羧酸AG之合成.化合物AG係按照 如關於化合物55c所述之程序，自化合物AF (1.62克，1當量）® 合成’ 45%產率。 !H NMR (CDC13, 400 MHz) ： <5 1.24-1.32 (m, 2H), 1.40-1.44 (m, 2H), 1.51-1.58 (m, 2H)，1.80 (dd，J = 8.16 與 6.33 Hz, 1H), 1.83-1.91 (m, 1H), 2.2-2.32 (m, 2H), 2.58-2.63 (m, 1H), 2.95-3.01 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 3.81 (dd，J = 8.53 與 6.88 Hz，1H)，4.02-4.06 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 4.59 (td, J = 13.50 與 2.70 Hz, 1H), 4.89-4.96 (m，2H), 5.33 (s, 1H)，5.44 (dd，J = 10.82 與 1.44 Hz，1H)，5.45-5.51 (m，1H)，5.63 (td，J = 10.82 與 4.72 Hz, 1H), a
Q 6.16 (dd，J = 17.34 與 1.31 Hz，1H)，6.81 (dd，J = 17.34 與 10.90 Hz，1H)， 7.26 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 8.04 (d, J = 9.29 Hz, 1H) ； MS (ESI, EI+) ： m/z = 652.14 (MH+). ##f(ZM4R，6S，15S，17SH17-[8-氣基-7-曱氧基-2-(4-乙烯基嘧 嗤-2-基奎淋-4-基氧基]-13-N-甲基-2,14-二酮基-1，3，13-三氮三環 并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-基]幾基（1_甲基-環丙基）續醯胺AH之 合成.化合物(白色粉末）係按照如關於化合物g2所述 之程序，自化合物AG (160毫克，1當量）與丨_甲基環丙基磺 138181 •256· 200936131 醯胺（133毫克，4當量）合成，13%產率。 :H NMR (CDC13, 400 MHz) ： δ. 0.79-0.85 (m, 2H), 1.19-1.26 (m, 1H), 1.33-1.41 (m, 2H), 1.53-1.60 (m, 5H), 1.62-1.72 (m, 2H), 1.81-1.85 (m, 1H), 1.92-1.95 (m, 1H), 2.19-2.25 (m, 1H), 2.40-2.47 (m, 1H), 2.58-2.63 (m, 1H), 2.82-2.93 (m, 1H), 2.96-3.04 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 3.79-3.83 (m, 1H), 4.01-4.05 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.58-4.65 (m, 1H), 4.92 (t, J = 10.77 Hz, 1H)，4.97 (dd, J = 8.93 與 5.12 Hz，1H)，5.06 (s, 1H)，5.46 (dd, J = 10.80 與 1.21 Hz, 1H)，5.47-5.54 (m，1H)，5.61-5.68 (m，1H)，6.19 (dd，J = ❹ 17.36 與 1·24 Hz，1H)，6.83 (dd，J = 17.36 與 10.87 Hz，1H)，7·28 (d，J = 9
Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 8.06 (d, J = 9.25 Hz, 1H), 11.12 (br s, 1H) ； MS (ESI, EI+) ： m/z = 769.26 (MH+). 實例28 大環化合物AN之製備
大環化合物AN之合成係示於圖式35中。 138181 -257- 200936131 圖式35
# : 4-(4-甲氧基苄氧基）-2,8-二氣-7-甲氧基喹啉AI之合 成.將氫化鈉（2.74克，1.2當量）分次添加至對-甲氧基苯甲 醇（8.55毫升，1.2當量）與15-冠狀-5醚（13.6毫升，1.2當量）在 35毫升DMF中之溶液内。將混合物於室溫下攪拌30分鐘， 然後經由套管添加至2,4,8-三氣-7-曱氧基喳啉（15克，1當量） 在DMF (75毫升）中之溶液内。在室溫下攪拌18小時後，將 混合物傾倒於500毫升水與NH4C1水溶液上。添加醋酸乙酯 (200毫升），並過濾沉澱物。使濾液於矽膠上藉層析純化， 產生化合物ΑΙ，56%產率。 !H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 3.85 (s, 3Η), 4.05 (s, 3H), 5.19 (s, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.64 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 9.25 Hz, 1H), 7.41 (d, 138181 -258- 200936131 J = 8.64 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 9.25 Hz, 1H) ； MS (ESI, EI+) : m/z = 386.1 (MNa+). # .· 4-(4-甲氧基苄氧基)_8_氣基-7-曱氧基_2_(4_曱基嘍唑 -2-基）p奎啉AJ之合成·於化合物AI (1克，1當量）與2_(三丁 基錫烧基）-4-甲基塞。坐（1.28克’ 1.2當量）在DMF (14毫升）中之 溶液内，添加PdCl2(PPh3)2(193毫克，10%)與碳酸鉀（455毫克， 1，2當量）’並將所形成之混合物在9〇。(：下攪拌過夜。於真空 下濃縮DMF，且添加水與二氣甲烷。以二氣甲烷萃取水層， 並將合併之有機層以水與鹽水洗滌，以Na2S04脫水乾燥， 過濾’及濃縮。使殘留物於矽膠上藉層析純化，產生化合 物AJ，為白色固體，65%產率。 lU NMR (CDC13, 400 MHz) 5 2.57 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 5.33 (s, 2H), 6.98 (d, J = 8.64 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.25 (d, J = 9.25 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.64 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 8.12 (d, J = 9.25 Hz, 1H)； MS (ESI, EI+) ： m/z = 427.1 (MH+). 步耀C .· 8-氣基-7-甲氧基-2-(4-甲基嘍唑-2-基）喹啉斗醇AK 之合成.將三氟醋酸（5毫升）中之化合物AJ (750毫克，i當 量）於室溫下攪拌10分鐘。然後’使該酸蒸發，添加醋酸乙 6旨’及在減壓下再一次濃縮。將殘留物於乙喊中研製，而 得化合物AK，為白色固體，定量產率。 2H NMR (CDCI3, 400 MHz) 5 2.59 (d, J = 0.81 Hz, 3H), 4.10 (s, 3H), 7.19 (d, J = 9.25 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 0.81 Hz, 1H), 7.25 (s> 1H), 8.36 (d, J = 9.25 Hz, 1H), 10.51 (br s, 1H) ； MS (ESI, EI+) ： m/z = 306.93 (MH+). 138181 -259- 200936131 -2-基）喹啉-4-基氧基]-13-N-曱基-2,14-二酮基-1,3,13-三氮三環并 [13.3.0.0]十八-7-烯-4-叛酸乙酉旨AL之合成.化合物AL，非對 映異構物之混合物，係按照如關於化合物54c所述之程序， 自化合物AK (365毫克，1當量）與化合物53 (450毫克，1當量） 合成，40%產率。 MS (ESI, EI+) ： m/z = 668.08 (MH+). #鑕五.·阳-(411，65，155，175)-17[8-氣基-7-曱氧基-2-(4-曱基噻唑 -2-基）喹啉-4-基氧基]-13-N-甲基-2，14-二酮基-1，3，13-三氮三環并 [13.3.0.0]十八-7-烯-4-羧酸AM之合成.化合物AM係按照如 © 關於化合物55c所述之程序，自化合物AL (320毫克，1當量） 合成，11%產率。 lH NMR (CDC13, 400 MHz) δ 1.20-1.55 (m, 6H), 1.75-1.79 (m, 1H), 1.84-1.91 (m, 1H), 2.17-2.28 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.56-2.63 (m, 1H), 2.76- 2.84 (m, 1H), 2.97-3.05 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 3.76-3.80 (m, 1H), 4.06 (s, 3H)’ 4.08-4.11 (m, 1H)，4.54-4.62 (m, 1H), 4.91-4.98 (m，2H), 5.41-5 47 〇 (m，1H)，5.56-5.62 (m，1H)，7.08 (s，1H)，7.25 (d，J = 9.25 Hz，1H)，7.55 (s， 1H)，8.05 (d，J = 9.25 Hz，1H) ; MS (ESI，EI+) : m/z = 640.06 (MH+) #^F/(Z)-(4R，6S，15S，17S)-[17-[8-氣基-7-甲氧基-2-(4-曱基嚷吃 -4-基）峻〇林-4-基氧基]-13-N-曱基-2，14-二酮基-1,3,13-三氮三環并 [13.3.0.0]十八-7-烯-4-基]幾基-(環丙基）續醯胺AN之合成 化 合物AN (白色固體）係按照如關於化合物G2所述之程序， 自化合物AM (34毫克’ 1當量）與環丙基磺醯胺（26毫克，4 當量）合成，9%產率。 lH NMR (CDCI3, 400 MHz) 5 0.85-0.96 (m, 1H), 1.07-U7 (m, 2H) 138181 -260- 200936131 1.2-1.79 (m, 6H), 1.87-1.95 (m, 2H), 2.17-2.24 (m, 1H), 2.36-2.44 (m, 1H), 2.53-2.57 (m, 3H), 2.57-2.62 (m, 1H), 2.81-3 (m, 3H), 3.02-3.05 (m, 3H), 3.75-3.80 (m, 1H), 4.05-4.12 (m, 4H), 4.56-4.64 (m, 1H), 4.87-4.94 (m, 2H), 5.27 (br s, 1H), 5.43-5.50 (m, 1H), 5.59-5.67 (m, 1H), 7.08-7.09 (m, 1H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 8.03-8.06 (m, 1H), 11.24 (br s, 1H)； MS (ESI, EI+) ： m/z = 743.12 (MH+). 實例29 DArPhin觸媒之合成
DArPhin觸媒，譬如AP，AQ, AR及AT，係按照本文中所述 之方法製成，如圖式36中所示。
圖式36
# ·· 5-溴基-2-異丙氧基苯曱醛AX之合成.於碳酸鉀 (34.4克，249毫莫耳）與碳酸铯（16.2克，50毫莫耳）在二甲基 138181 -261 - 200936131 曱醯胺中之懸浮液内’添加5-溴基柳醛（25.0克，124毫莫耳） 與2-碘化丙烷（25.0毫升，249毫莫耳）。將此懸浮液在室溫下 攪拌過夜，然後於70°C下4小時。移除揮發性物質，並使殘 留物於曱基第三-丁基醚與水之間作分液處理。以甲基第三 -丁基醚萃取水層’且將合併之有機相以水、氫氧化鈉及鹽 水洗滌，接著以硫酸鎂脫水乾燥。濃縮至乾酒，獲得化合 物AX (30.0克），為淡黃色油，99%產率。 1H NMR (CDC13，400 MHz) : ά 1.40 (d，J = 6.3 Hz，6H)，4.65 (七重 峰，J = 6.0 Hz，1H)，6.89 (d’ J = 9.0 Hz，1H)，7.59 (dd，J = 9.0 與 2.7 Hz，® 1H), 7.91 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 10.39 (s, 1H). #: 4-溴基-1-異丙氧基-2-乙稀基苯ay之合成 於漠 化甲基三苯基鱗(41.1克’ 115毫莫耳）在THF (1 2升）中之已冷 卻至-70°C之懸浮液内’添加正-丁基鋰（123毫莫耳，2 5M， 在己烧中）。將混合物再搜拌10分鐘，然後，使其溫熱至〇 C ’並在此溫度下攪拌10分鐘。接著，使反應混合物於_5〇 C下再一次冷卻，且添加5-溴基-2-異丙氧基苯甲醛（20.0克， 82.2毫莫耳）在THF (5毫升）中之溶液❶將混合物攪拌1〇分〇 鐘，然後，使其溫熱至室溫。添加氣化敍溶液，並將反應 混合物以甲基第三-丁基醚/己烷之混合物稀釋，經過矽藻 土過濾’接著以硫酸鎂脫水乾燥。在真空中移除溶劑，而 得化合物AY (18.9克），為淡黃色油，95%產率。 1H NMR (CDC13，400 MHz) : 5 1.34 (d，J = 6.0 Hz，6H)，4.50 (七重 峰，J = 6.0 Hz, 1H)，5.27 (dd，J = li.o 與！ j Hz，1H)，5 71 ㈣,j = 17 9 與 1.2 Hz，1H)，6.75 (d，J = 8.7 Hz, 1H)，6.97 (dd，J = 17.7 與 11.2 Hz, 138181 -262- 200936131 1H)，7.28 (dd，J = 8.7 與 2.5 Hz，1H)，7.57 (d，J = 2.5 Hz，1H). # # C .· 4-(三氟曱基）苯基次膦酸乙酯AZ1之合成 於4_ 破基三氟化曱苯（4.70克，17.2毫莫耳）、次亞磷酸苯銨（3 51 克’ 22.1毫莫耳）及3-胺基丙基三乙氧基石夕烧(4 88克，22.1毫 莫耳）在無水乙腈（110毫升）中之經脫氣溶液内，添加醋酸鈀 (82.5毫克’ 0.367毫莫耳，2莫耳％)與1，3-雙（二苯基膦基）丙烷 (167毫克，0.404莫耳，2.2莫耳％) ^將混合物於回流下加熱 32小時，然後冷卻至室溫’以醋酸乙酯與鹽酸（1M)稀釋’ 並進行分液處理。以醋酸乙酯進一步萃取水層，且將合併 之萃液以碳酸氫鈉水溶液與鹽水洗滌，及以硫酸鎂脫水乾 燥。在真空中移除溶劑，並將殘留物藉管柱層析，使用石 油謎中之25至100%醋酸乙酯純化。藉蒸德進一步純化，獲 得化合物AZ1(1.14克），28%產率。 NMR (CDC13, 400 MHz) ： .5 1.35-1.43 (m, 3H), 4.12-4.27 (m, 2H), 7.63 (d, J = 570.8 Hz, 1H), 7.75-7.80 (m, 2H), 7.90-7.94 (m, 2H). 31P NMR (CDCI3, 161.8 MHz) ： <5 22.6. #耀£) . [4-(二氟甲基）苯基]_{4_(異丙氧基)_3_乙烯基苯基} 次膦酸乙酯BA1之合成·於4-(三氟曱基）_苯基次膦酸乙酯 (1.00克，4.20毫莫耳）與4-溴基-1-異丙氧基_2_乙烯基苯(921毫 克，3.81毫莫耳）在DMF (40毫升）中之經脫氣溶液内，添加 二乙胺（U毫升，7.62毫莫耳）與參（二苯亞甲基丙酮）二鈀 (698毫克，0.762毫莫耳）。使混合物在7〇〇c下溫熱過夜。於 真空中移除揮發性物質，並將殘留物藉管柱層析，使用石 油醚中之5至100%醋酸乙酯純化，而得化合物BA1 (13〇毫 138181 -263- 200936131 克），為深綠色油，8.6%產率。 1H NMR (CDC13,400 MHz) ： (5 1.37 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.38 (t, J = 7.1
Hz, 3H), 4.07-4.17 (m, 2H), 4,63 (七重峰，J = 6.1 Hz，1H), 5.31 (dd, J = 11.2 與 U Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 17.7 與 1.1 Hz, ：LH)，6.92 (dd，J = 8.6 與 3.1 Hz, 1H)，6.99 (dd，J = 17.3 與 1〇·8 Hz，1H)，7.59-7.66 (m，1H)， 7.67-7.72 (m, 2H), 7.87-7.96 (m, 3H). 31P NMR (CDC13> 161.8 MHz)： δ 30.7. # #£ .· 1,3-雙（2,4,6-三曱基苯基）-4,5_二氫亞咪唑_2_基[2_(異· 丙氧基-5-(4-三氟曱基苯基乙基亞鱗酸鹽）)苯基]亞甲基_二氣 化釕（II)AP之合成.將Grubbs氏第2代觸媒（277毫克，0.326 毫莫耳）與氯化銅（I)裝填於Schlenk管件中，並脫氣。將[4-(三 氟甲基）苯基]-{4-(異丙氧基）-3-乙稀基苯基}次膦酸乙酯（13〇 毫克，0.326毫莫耳）在無水二氣曱烷（π毫升）中之已脫氣溶 液經由套管轉移至固體，並將混合物在3〇ac下加熱7〇分鐘。 於真空中移除溶劑，且將殘留物藉管柱層析，使用石油醚 中之20至66%醋酸乙酯純化，而得化合物AP (115毫克），為 綠色粉末，41%產率。 1H NMR (CDC13,400 MHz) ： δ 1.26 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.39 (t, J = 7.0 Hz，3H)，2.38 (br s)與 2.45 (br s) (18H)，4.07-4.16 (m, 2H), 4.19 (br s，4H)， 4.93 (七重峰，J = 6.0 Hz，1H)，6.88 (br dd，J = 8.5 與 2.0 Hz, 1H)，7.05 (br s, 4H), 7.27-7.47 (m, 3H), 7.86-7.99 (m, 3H), 16.4 (br s, 1H). 31P NMR (CDCI3, 161.8 MHz) ： 6 29.0. 步鑕F.·笨基-{4-(異丙氧基)-3-乙烯基苯基}次膦酸乙酯BA4 之合成· 於苯基次膦酸乙酯（1.87克，11.0毫莫耳）與4-溴基 138181 -264- 200936131 -1-異丙氧基-2-乙烯基苯（2.43克，10.0毫莫耳）在乙腈(66毫升） 中之經脫氣混合物内，添加三乙胺（3.1毫升，22.0毫莫耳）、 醋酸鈀（112毫克，0.5毫莫耳）及^•-雙（二苯基膦基）二環戊二 烯鐵（277毫克，0.5毫莫耳）。使混合物再脫氣，並在68〇c下 加熱24小時。於真空中移除揮發性物質，且將粗製物藉管 柱層析，使用石油醚中之50至80%醋酸乙酯純化，而得化 合物BA4 (3.74克），87%產率。 1H NMR (CDC13,400 MHz) ： δ 1.36 (d, J = 5.7 Hz, 6H), 1.37 (t, J = 6.9 ❹
Hz，3H)，4.15-4.05 (m, 2H), 4.62 (七重峰，j = 6.0 Hz，1H)，5.28 (dd，J = 11.2 與 1.4 Hz, 1H)，5.78 (dd，J = 17.7 與 1.4 Hz，1H)，6.91 (dd，J = 8.45 與 3·0 Hz，1H)，6.99 (dd，J = 17.9 與 11.4 Hz，1H)，7.41-7.47 (m，2H)， 7.47-7.55 (m，1H)，7.63 (ddd，J = 11.7, 8.5 及 2.0 Hz, 1H)，7.79 (dd，J = 12.3 與 1.4 Hz，1H)，7.81 (dt，J = 12.3 與 1.4 Hz, 1H)，7.90 (dd, J = 12.4 與 2.0 Hz，1H). 31P NMR (CDC13，161.8 MHz) : 5 32.61. #權(7 .· 1，3-雙（2,4,6-三甲基苯基）_4,5_二氫亞咪唑_2_基[2_(異_ ❹ 丙氧基_5_(苯基乙基亞礙酸鹽）)苯基]亞甲基二氯化釕（II) AQ 之合成·將Grubbs氏第二代觸媒（2.00克，2.36毫莫耳）與氣 化銅（I) (233毫克，2.36毫莫耳）裝填於Schlenk管件中，並脫 氣。將苯基-{4-(異丙氧基)-3-乙烯基苯基丨次膦酸乙酯（778毫 克，2.36毫莫耳）在無水二氣曱烷（12〇毫升）中之已脫氣溶液 經由套管轉移至固體，並將混合物在30°c下加熱6〇分鐘。 於真空中移除溶劑’且將殘留物藉管柱層析，使用石油謎 中之40至100%醋酸乙酯純化，而得化合物(775毫克）， 41%產率。 138181 -265- 200936131 1H NMR (CDC13，400 MHz) : (5 1.27 (d, J = 6.1 Hz，6H)，1.37 (t，J = 7.0 Hz，3H)，2.39 (br s)與 2.47 (br s) (18H)，3.98-4.17 (m，2H)，4.18 (br s，4H)， 4.93 (七重峰，J = 6.0 Hz，1H)，6.87 (d，J = 7.2 Hz，1H), 7.05 (s，4H)， 7.32 (d, J = 11.9 Hz, 1H)，7.42-7.57 (m，3H)，7.77 (dd，J = 12.3 與 7.2 Hz, 2H), 7.94-8.08 (m, 1H), 16.43 (s, 1H). 31P NMR (CDC13, 161.8 MHz)： δ 30.79. # .· 4-氟苯基次膦酸乙酯AZ2之合成.於4-氟基-1-蛾_ 苯(25.0克’ 112.6毫莫耳）、次亞磷酸苯銨(21.5克，135.1毫莫 耳）及3-胺基丙基三乙氧基矽烷(24.9克，135.1毫莫耳）在無水® 乙腈（750毫升）中之經脫氣混合物内，添加醋酸鈀（56〇毫克， 2.48毫莫耳）與1,3-雙（二苯基膦基）丙烷（1·02克，2·48毫莫耳）。 將混合物於回流下加熱過夜，然後冷卻至室溫，及在真空 中移除揮發性物質。將殘留物以醋酸乙酯與鹽酸（1Μ)稀 釋，並進行分液處理。以醋酸乙酯進一步萃取水層，且將 合併之萃液洗以碳酸氫鈉水溶液與鹽水滌。在真空中移除 揮發性物質，然後，將殘留物藉管柱層析，使用石油醚中 之50至100%醋酸乙酯純化，獲得化合物AZ2 (1〇 j克）’為暗 橘色油，48%產率。 lH NMR (CDC13, 400 MHz) ： δ 1.84 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.08-4.24 (m, 2H)，7.20 (td，J = 8.7 與 2.5 Hz，2H), 7.58 (d，J = 566.6 Hz，1H), 7.74-7.85 (m，2H). 31P NMR (CDC13，161.8 MHz) : 5 23.62 (J = 566.8 Hz). ##/ .· (4-氟苯基）-[4-{異丙氧基}-3-乙烯基苯基]次膦酸乙 酯BA2之合成.於次膦酸4-氟苯酯（2.07克，11.0毫莫耳）與4-溴基-1-異丙氧基-2-乙烯基苯(2.43克，10.0毫莫耳）在乙腈（66 138181 -266- 200936131 毫升）中之經脫氣混合物内’添加三乙胺（31毫升，22 〇毫莫 耳）、醋酸鈀（112毫克，0.5毫莫耳）及u，-雙（二苯基膦基）二 環戊二烯鐵(277毫克，0.5毫莫耳）。將混合物在6fC下加熱 24小時。於真空中移除揮發性物質，並將殘留物藉管柱層 析，使用石油醚中之40至80%醋酸乙酯純化，而得284克化 合物BA2，82%產率。 H NMR (CDC13,400 MHz) ： 5 1.36 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz，3H)，4.02-4.15 (m，2H)，4.62 (七重峰，j = 6 0 Hz，1H)，5 29 (dd，j = ® 1L2 與 L1 Hz，1H)，5.78 (dd，J = 17.7 與 1.4 Hz，1H)，6.91 (dd, J = 8.7 與 3.0 Hz，1H)，6.99 (dd，J = 17.4 與 10.9 Hz，1H)，7.12 (td，J = 8.8 與 2.5 Hz, 2H)，7.61 (ddd，J = 11.7, 8.6 及 1.9 Hz，1H)，7.75-7.84 (m，2H)，7.88 (dd，J = 12.5 與 1.9 Hz，1H). 3 1P NMR (CDC13，161.8 MHz) : 5 30.71. #雜·/ 1，3-雙（2,4,6-三甲基苯基）_4,5_二氫亞咪唑_2_基[2_(異_ 丙氧基-5-({4-氟苯基}乙基亞磷酸鹽》苯基]亞甲基二氣化釕 (II) AR之合成.將Grubbs氏第二代觸媒（2.00克，2.36毫莫耳） φ 與氯化銅①（233毫克，2.36毫莫耳）裝填於Schlenk管件中， 並脫氣。將苯基-{4-(異丙氧基）-3-乙烯基苯基丨次膦酸乙酯 (822毫克，2.36毫莫耳）在無水二氣甲烷（12〇毫升）中之已脫 氣溶液經由套管轉移至固體，並將混合物在3(rc下加熱6〇 分鐘。於真空中移除溶劑，且將殘留物藉管柱層析，使用 石油喊中之30至60%醋酸乙酯純化，而得化合物AR (552毫 克），29%產率。 1H NMR (CDC13,400 MHz) ： <5 1.27 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.37 (t, J = 7.0
Hz, 3H)，2.39 (br s)與 2.45 (br s) (18H), 3.98-4.15 (m，2H), 4.19 (br s, 4H)， 138181 -267- 200936131 4.93 (七重峰，J = 6.0 Hz, 1H)，6.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H)，7.05 (br s, 4H)， 7.15 (dt，J = 8.6 與 2.2 Hz，2H)，7.29 (d，J = 11.9 Hz，1H)，7.72-7.81 (m， 2H), 7.91-7.99 (m, 1H), 16.44 (s, 1H). 31P NMR (CDC13, 161.8 MHz)： δ 29.94. #雜足：3,5-雙（三氟甲基）苯基次膦酸乙酯AZ3之合成於 1-碘基-3,5-雙三氟甲基苯（1〇.〇克，29 4毫莫耳）、次亞磷酸苯 銨（5.62克’ 35.3毫莫耳）及3-胺基丙基三乙氧基石夕燒（7.81克， 35.3毫莫耳）在無水乙腈（2〇〇毫升）中之經脫氣溶液内，添加 醋酸鈀（132毫克，0.588毫莫耳，2莫耳％)與1,3-雙（二苯基膦® 基.)丙烷(267毫克，0.647莫耳2.2莫耳％)。將混合物在回流 下加熱過夜，然後冷卻至室溫’以醋酸乙酯與鹽酸（1M)稀 釋，並進行分液處理。以醋酸乙酯進一步萃取水層，且將 合併之萃液以碳酸氫鈉水溶液與鹽水洗滌，及以硫酸鈉脫 水乾燥。於真空中移除揮發性物質，並將殘留物藉管柱層 析’使用石油醚中之30至70%醋酸乙酯純化，而得化合物 AZ3 (4.65克），為混濁油，52%產率。 4 NMR (CDC13, 400 MHz) : <5 1.45 (t，J = 7.1 Hz，3H)，4.18-4.35 (m，❹ 2H), 7.69 (d, J = 579.6 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.27 (s, 1H). 31P NMR (CDC13, 161.8 MHz) ： δ 19.59 (J = 580.6 Hz). 步黎L ·· [3,5-雙（三氟甲基）苯基H4_(異丙氧基）_3_乙烯基苯 基}次膦酸乙酯BA3之合成.於3,5-雙（三氟曱基）-笨基次膦 酸乙酯（3.33克，15.24毫莫耳）與4-溴基-1-異丙氧基_2_乙烯基 苯（3.33毫克，13.8毫莫耳）在DMF (25毫升）中之經脫氣溶液 内，添加二乙胺（3.85毫升，27.6毫莫耳）與參（二苯亞甲基丙 138181 •268- 200936131 酮）二鈀（2.53克’ 2.76毫莫耳）。將混合物在7〇°c下之油浴中 加熱過夜。於真空中移除揮發性物質，並使混合物藉管柱 層析，以石油醚中之2〇至70%醋酸乙酯純化，而得化合物 BA3 (185毫克）’為油狀物，2.8%產率。 1H NMR (CDC13，400 MHz) : <5 1.38 (dd，J = 6.1 與 1.4 Hz, 6H)重疊 1.41 (t，J = 7.1 Hz，3H)，4.11-4.21 (m，2H)，4.65 (七重峰，J = 6.1 Hz， 1H)，5.33 (dd，J = 11.2 Hz 與 1.4 Hz, 1H)，5.80 (dd，J = 17.9 與 1.2 Hz， 1H)，6.96 (dd，J = 8.6 與 3.0 Hz，1H)重疊 7.00 (dd，J = 18.0 與 11.4 Hz， ® 靴 7·63 (ddd’ J = n.9, u.9 及 2.0 Hz，1H)，7.90 (dd，J = 12_7 與 2.1 Hz， 1H), 7.99 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 31P NMR (CDC13, 161.8 MHz) ： δ 28.59. 步微M .· 1，3-雙（2,4,6-三曱基苯基M，5_二氫亞咪唑_2_基[2_(異_ 丙氧基-5-(3,5-雙（二l曱基）苯基乙基亞填酸鹽）)苯基]亞曱基 一氯化釕（II) AT之合成·將Grubbs氏第二代觸媒（326毫克， 0384毫莫耳）與氯化銅①（38毫克，0.384毫莫耳）裝填於 © Schlenk管件中，並脫氣。將[3,5_雙（三氟甲基）苯基H4(異丙 氧基）-3-乙烯基苯基次膦酸乙酯（179毫克，〇 3糾毫莫耳）在 無水二氣甲烷（20毫升）中之已脫氣溶液經由套管轉移至固 體，並將混合物在3〇°c下加熱70分鐘。於真空中移除溶劑， 且使殘留物藉管柱層析，以石油醚中之2〇至8〇%醋酸乙酯 純化，而得化合物AT(185毫克），為綠色粉末，52%產率。 1H NMR (CDCl3，4〇〇 MHz) : 5 】26 (dd，； = 6 〇 與 4 〇 他，6h)，i 奶比 J = 7·〇 Hz’ 3H)，2.41 (br s)與 144 (br s) (18H)，4.07-4.25 (m，2H)重叠 4.20 (br s，4H)，4 94 (七重峰，】=6j Hz，1H)，6 9i ⑽，；=8 $ 與 2 * 138181 -269- 200936131
Hz, 1H)，7.06 (br s，4H)，7.29 (dd，J = 11.9 與 1.7 Hz，1H)，8.02 (br s，1H)， 8.03 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 16.40 (s, 1H). 31P NMR (CDC13 , 161.8 MHz) ： δ 26.33. 實例30 閉環複分解 如圖式37中所示，催化活性AP，AQ，AR及AT，伴隨著AO 與AS，係使用烯烴受質評估，如圖式38中所示。 圖式37
138181 •270· 200936131 ❹ ❹ 圖式38
R « NHSOj-<] ： 68b 受質之合成 化合物BH與BI之合成 化合物BI係根據圖式39合成。
圖式39 OH o2n' Ο
c,V 50
*〇Et 4-喊基苯甲酸（3R，5S)-H(1R，2S)-1-(乙氧羰基）_2•乙歸基環@ 基-胺甲醯基）-5-(己-5-烯基（曱基）胺甲醯基）四氫峨嘻j美奶 BI之製備.於4-硝基苯甲酸(3.1克，1.5當量）在CH2Q 升）中之溶液内’逐滴添加3.1宅升氯化草酿合县、、田I)，接著 為60微升DMF。將反應混合物於室溫下授拌2小時，及在真 空中濃縮。將所形成之固體在Ci^Cl2中之溶液（3〇毫升）遂滴 添加 至化合物50 (5.0克，1當量）與三乙胺（3·4毫升，2春量 在CH2 CL (30毫升）中之溶液内。將反應混合物於室溫 、， 138181 •271 · 200936131 2小時，然後以水與飽和碳酸鈉水溶液洗滌。以CH2Cl2萃取 水層。使合併之有機相在硫酸鈉上脫水乾燥，過濾，及濃 縮至乾涸。以TBME再結晶，獲得化合物BI ,為黃色粉末， 且使遽液接受急驟式層析，使用CH2Cl2/Me〇H作為溶離劑， 獲得總計6.42克化合物BI，93%產率。 NMR (CDC13,400 MHz) δ 1.23 (m, 3H), 1.36-1.61 (m, 5H), 1.69 (m, 1H)’ 1.86 (td，J = 5.1 與 7·8 HZ，1H)，2.05-2.19 (m, 3H), 2.35-2.50 (m, 2H)， 2,95與3.15 (2s，旋轉異構物，3H)，3.21與3 8〇 (2m，旋轉異構物， 1H)，3.38 (m，1H)，3.61 (m，1H)，4.09 (m，2H)，4.21 (m, 1H)，4.94-5.00 (m，® 1H)，5,05 (br d，J = 10.3 Hz, 2H)，5.10 (dd，J = 1.30 與 10.2 Hz，1H)，5.27 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.68-5.84 (m, 3H), 8.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.31 (d, J = 8.8 Hz, 2H). 化合物BH (白色粉末）係使用如化合物50之相同程序合 成。 XH NMR (CDCI3,400 MHz) δ 1.34-1.46 (m, 2H), 1.49-1.57 (m, 3H), 1.70 (s, 2H), 1.86 (td，J = 8.0 與 5.4 Hz, 1H), 2.03-2.28 (m, 6H), 2.92 盥 3 11 (2s，旋轉異構物，3H), 3.27-3.44 (m, 2H)，3.69 (s, 3H)，3.79 (m，J = 5.1 與 4.5 Hz，1H)，4.71 (br s，1H)，4.90-4.97 (m，1H)，4.97-5.05 (m，1H)，5.09 (dd，J = 10.3 與 1·5 Hz, 1H)，5.20 (br s，1H)，5.27 (dd，J = 17.1 與 1.0 Hz, 1H), 5.67-5.85 (m, 2H). 化合物BK與BM之合成 化合物BK與BM係根據圖式40製成。 138181 -272- 200936131 圖式40
# ·· (lR，2S)-l-((2S，4S)-2-(己-5-烯基（曱基）胺曱醯基）_4_(7_ 甲氧基-8-曱基-2-(4-(二說甲基）ι»塞唾-2-基）u查琳基氧其_)四氮 吡咯-1-羧醯胺基）-2-乙烯基環丙烷羧酸曱酯之製備 化 合物BK (黃色固體）係使用如化合物116之相同程序，自化 合物111與65b開始而合成。 'H NMR (CDC13, 400 MHz) 5 1.18-1.45 (m, 4H), 1.48-1.58 (m, 1H), 1.81-1.90 (m, 2H), 2.05 (m, J = 7.6 Hz, 1H), 2.21 (se, J = 7.3 Hz, 1H), 2.27-2.36 (m，1H), 2.67 (s，3H), 2.88 與 3.00 (2s，旋轉異構物，3H)， 3.06-3.14 與 3.20-3.29 (2m，旋轉異構物，1H)，3.33-3.42 與 3.49-3.58 (2m，旋轉異構物，1H)，3.71 (s，3H)，3.92 (td，J = 10.1 與 3.8 Hz，1H)， 3.98 與 3.99 (2s，旋轉異構物，3H)，4.06-4.13 (m，1H)，4.83-5.03 (m, 3H)，5.10 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.14 (dd，J = 10.3 與 1.2 Hz, 1H)，5.21 (s， 1H), 5.26-5.34 (m, 1H), 5.40-5.46 (m, 1H), 5.58-5.80 (m, 2H), 7.24-7.28 1 ； . . . - . . , (m, 1H), 7.45 (d, J =： 7.1 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.05 (t, J = 8.1 Hz, 1H)； MS (ESI, ΕΓ) m/z = 716.2 (MH+). # .· (lR，2S)-l-((2S，4S)-2-(己-5-烯基（曱基）胺曱醯基）-4-(7-甲氧基-8-甲基-2-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）喹啉-4-基氧基）四氫 竹匕σ各-1-羧醯胺基）-2-乙烯基環丙烷羧酸BN之製備·化合物 BN (黃色固體）係按照如關於化合物ac所述之程序，以定 138181 -273- 200936131 量產率，自化合物ΒΚ (4.30克，1當量）與LiOH (290毫克，2 當量）合成。 MS (ESI, EI+) m/z = 702.4 (MH+). 步鑕C ·· (2S，4S)-N2 -(己-5-烯基）-4-(7-甲氧基-8-甲基-2-(4-(三氣 曱基 >塞嗤-2-基）峻淋-4-基氧基）-N2 -甲基-N1 -((1R，2S)-1-(1-甲基 環丙基績酿基胺曱醯基)-2-乙烯基環丙基）四氫p比略_ι，2_二羧 醯胺129之製備.化合物129 (白色固體）係按照如關於化 合物G2所述之程序，自化合物bn (4.22克，1當量）與甲基環 丙基確醯胺（3.25克，4當量）合成，31%產率。 NMR (CDC13, 400 MHz) 5 0.74-0.86 (m, 2H), 1.11-1.21 (m, 2H), 1.30-1.40 (m, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.60-1.68 (m, 3H), 1.78 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 1.88-1.94 (m, 1H), 2.00-2.08 (m, 1H), 2.22 (q, J = 8.7 Hz, 1H), 2 33 (dd，J = 14.0 與 2.1 Hz，1H), 2.67 (s，3H)，2.78-2.82 (m，1H), 2.87 與 2.97 (2s，旋轉異構物，3H)，3.15-3.36 (m，1H)，3.58-3.68 (m，1H), 3.90-4.01 (m, 5H), 4.82-4.91 (m, 1H), 4.92-5.01 (m, 2H), 5.11 (d, J = i〇>2 Hz, 1H), 5.25-5.35 (m, 2H), 5.46-5.51 (m, 1H), 5.54-5.76 (m, 2H), 7.25-7,30 (m 1H), 7.46 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.02 (t, J = ΐ〇.χ Hz, 1H)； MS (ESI, EI+) m/z = 819.2 (MH+). 閉環複分解 所有反應均在1，2-· —氯乙烧中，於0.005 Μ下進行，伴隨著 Ν2起泡經過反應混合物。關於圖式38中所描述之受質，反 應之典型規模為200-250毫克。觸媒係在溶液中，於〇5毫升 DCE中’在預熱反應混合物中添加。起始物質之轉化係經 由TLC及/或HPLC追蹤。於急驟式層析之後將產物單離 138181 •274- 200936131 (註：將化合物BJ與炭一起攪拌，並在純化之前，於矽藻土 上過遽）。 關於不同觸媒之催化活性之實驗結果係個別列示於表工 至4中。 (贼61^3，15&3之)-6-經基-9-曱基_3,8-二鲷基七，2,3,5,6,7,7屯8,9, 10，ll，12，13，15a-十四氫-1H-環丙并[m]吡咯并[12_c似，3 6]三氮環 十四炔-la-羧酸曱酯D之合成。
表1·化合物D 登錄號 觸媒 溫度 觸媒裝填量 經單離 之產率 時間 (小時） 1 AO 80°C 2%+ 1% (1.5 小時） 51% 2.5 2 AP 80°C 2%+ 2% (1.5 小時） 44% 3.0 3 AQ 80°C 2% + 1% (1.5 小時） 56% 2.5 4 AR 80°C 2% + 1% (1.5 小時） 47% 2.5 5 AS 80°C 2% + 1%(1_5 小時） 50% 2.5 6 AT 80°C 2%+ 2% (1.5 小時） 53% 3.0 (laR,6R,7aS,15aS，Z)-9-曱基-6-(4-硝基苯甲醯基氧基）-3,8-二酮 基-1阻,2,3,5,6,7,7屯8,9，10，11，12,13，15&-十四氫-111-環丙并[111]吡咯并 [l，2-c][l，3,6]三氮環十四炔-la-羧酸曱酯BJ之合成。 1H NMR (CDC13,400 MHz) ： <5 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.27-1.35 (m, 1H), 1.37-1.47 (m, 1H), 1.49-1.62 (m, 1H), 1.66-1.79 (m, 3H), 1.87 (br t, J =13.2 Hz, 1H), 2.26-2.47 (m, 2H), 2.60 (br d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H)，3.51 (d，J = 9.3 Hz, 1H)，3.94 (dd，J = 9.8 與 5.3 Hz，1H)，4.06-4.16 (m，1H)，4.18-4.27 (m，1H)，4.57 (td，J = 13.2 與 3.0 Hz, 1H)，5.00 (s，3H)， 5.00-5.05 (m, 1H), 5.48 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 5.60-5.68 (m, 1H), 5.72 (br s, 1H), 8.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.31 (d, J = 8.8 Hz, 2H). 138181 -275- 200936131 表2.化合物BJ 登錄號 觸媒 溫度 觸媒裝填量 經單離 之產率 時間 (小時） 1 AO 80°C 2% + 2%(20 分鐘） 65% 0.67 2 AP 80°C 2% + 2% (20分鐘）+ 1% (40分鐘） 78% 1.0 3 AT 80°C 2% + 2%(20 分鐘） 75% 0.67 (13尺,68,7&5，15珏5,2)-6-(7-甲氧基-8-甲基-2-(4-(三氟甲基）嘧唑-2-基）喹啉-4-基氧基）-9-甲基-3,8-二酮基-la,2,3,5,6,7,7a,8,9，10，ll， 12,13，15&-十四氫-1沁環丙并[111]吡咯并[1，2<][1,3,6]三氮環十四 炔-la-羧酸曱酯BL之合成。 1H NMR (CDC13,400 MHz) ： δ 1.29-1.44 (m, 2Η), 1.50-1.62 (m, 2H), 1.66 (s, 1H)，1.68-1.78 (m, 2H), 1.88 (td, J = 13.5 與 2.5 Hz, 1H), 2.15-2.23 (m, 1H), 2.40 (dd, J = 9.9 與 9.5 Hz, 1H)，2.58 (td, J = 13.7 與 3.5 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.97 (td, J = 13.3 與 8.4 Hz, 1H), 3.04 (s，3H), 3.74 (s, 3H)， 3.74-3.80 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 4.07 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 4.62 (td, J = 13.4 與 2.9 Hz, 1H), 4.95 (br t, J = 6.7 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H)，5.41-5.53 (m, 2H)， 5.65 (s, J = 5.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.02 (d, J = 9.1 Hz, 1H). MS (ESI, EI+) ： m/z = 687.98 (MH+).
表3.化合物BL 登錄號 觸媒 溫度 觸媒裝填量 經單離 之產率 時間 (小時） 1 AO 80°C 2% + 2% (1 小時）+ 2% (2 小時） 51% 3.5 2 AP 80°C 2% + 2% (1 小時）+ 2% (2 小時） 49% 3.5 3 AQ 80°C 2% + 2% (1 小時）+ 2% (2 小時） 49% 3.5 4 AR 80°C 2% + 2% (1 小時）+ 2% (2小時） 48% 3.5 5 AS 80°C 2% + 2% (1 小時）+ 2% (2小時） 49% 3.5 6 AT 80°C 2% + 2% (1 小時）+ 2% (2 小時） 49% 3.5 200936131 (2)-(411，65，153，178)-[17-[7-甲氧基_8_甲基_2_(4_三氟甲基噻唑_2_ 基>奎啉-4-基氧基]-13其甲基_2,14-二酮基-1,3,13-三氮三環并 [13.3.0.0]十八-7-烯-4-基]幾基（ι_曱基環丙基）續醯胺68b之合 成。 表4.化合物68b 登錄號 觸媒 溫度 觸媒裝填量 經單離 之產率 時間 (小時) 1 AO 60°C 2% + 2% (45 分鐘）+ 2% (2小時） 79% 4.0 2 AP 60°C 2% + 2% (45 分鐘）+ 2% (2小時)+ 2% (3 小時) 45% 24.0 3 AQ 60°C 2% + 2% (45 分鐘）+ 2% (2小時）+ 2% (3 小時） 63% 24.0 4 AR 60°C 2% + 2% (45 分鐘）+ 2% (2小時）+ 2% (3 小時） 30% 24.0 5 AS 60°C 2% + 2% (45 分鐘）+ 2% (2小時)+ 2% (3 小時) 60% 24.0 6 AT 60°C 2% + 2% (45 分鐘）+ 2% (2小時）+ 2% (3 小時） 53% 24.0 實例31 HCV蛋白酶檢測
一浚衮序.·化合物對於HCV蛋白酶活性之抑制作用之度 量，係以得自 AnaSpec 公司（San Jose, CA)之 SensoLyteTM620 HCV 蛋白酶檢測套件，在由供應商所述之條件下，使用根據 Taremi 等人（Prato·» 1998，7，2143-2149)所獲得之 1.2 nM HCV NS3-NS4A蛋白酶進行。化合物係在多種濃度下，於含 , . ' 有最後DMSO濃度為5%之檢測緩衝液中測試。使反應在室 溫下進行60分鐘，並以Tecan無限分光螢光計記錄螢光度量 值。IC5〇值係使用以四種參數為基礎之S形非線性回歸分 析，以Tecan Magellan軟體，測定自抑制百分比對濃度數據。 實例32 HCV複製子檢測 138181 -277- 200936131 一袅茬序.·使含有HCVConl亞基因組複製子之Huh-7細胞 (GS4.1細胞）在補充1〇%牛胎兒血清(FBS) ' 2 mM L-麩醯胺、 110毫克/升丙酮酸鈉、IX非必須胺基酸、100 U/毫升青霉素 -鍵霉素及0.5毫克/毫升G418 (Invitrogen)之Dulbecco氏變性 Eagle培養基（DMEM)中生長。關於劑量回應測試，係使細胞 在7.5 X 103個細胞/井下，以50微升體積，接種於96-井板中， 並在37°C /5% C02下培養。於覆蓋後三小時，添加化合物之 50微升十種2-倍連續稀釋液（最高濃度，75 //M)，並將細胞 培養物在37°C/5%C02下，於0.5%DMSO存在下培養。或者，® 在15 μΜ之單一濃度下測試化合物。在所有情況中，缺乏 HCV複製子之Huh-7細胞係充作負對照組。將細胞於化合物 存在下培養72小時，然後，藉由酵素連結免疫吸著檢測 (ELISA)監測其關於NS4A蛋白質之表現。對於此’係接著將 板以丙酮/甲醇（1:1，v/v)固定1分鐘，以磷酸鹽缓衝之鹽水 (PBS)、0.1% Tween 20洗滌兩次，在室溫下以含有10% FBS之 TNE緩衝劑阻斷1小時，然後於37°C下，以在相同緩衝劑中 & 稀釋之抗-NS4A老鼠單株抗體-236 (ViroGen)培養2小時。以 PBS、0.1% Tween 20洗滌三次後，將細胞在37°C下，以TNE、 10% FBS中之抗-老鼠免疫球蛋白G-過氧化酶共軛物培養1小 時。按前述洗滌後，將反應物以鄰-苯二胺（Zymed)展色。於 30分鐘後，以2NH2S04使反應停止，且吸光率係在492毫微 米下，使用Sunrise Tecan分光光度計讀取。EC5 〇值係使用以 四種參數為基礎之S形非線性回歸分析，以Tecan Magellan軟 體，測定自％抑制對濃度數據。當在單一濃度下篩選時， 138181 •278- 200936131 其結果係以在15 //Μ下之％抑制表示。 對於細胞毒性評估，係將GS4.1細胞以如上述之化合物處 理，並使用細胞滴定度96水溶液單溶液細胞增生檢測 (Promega)監測細胞存活力。CC5 〇值係以如上述之Tecan Magellan軟體測定自％細胞毒性對濃度數據。 生物學結果係摘述於表5中，其中A表示小於之值， 而B表示在1 ^至10 //M間之值，C表示在10 //M至75 //M間 之值，及D表示大於75 /iM之值。
表5 化合物 IC5〇 ECs〇 CC5〇 (μΜ) (μΜ) (μΜ) 56a A A D 56b A A D 56c A A D 56d A A D 56e A B D 56f A A D 56g A A D 56h A A D 62b A A D 62d A A D 62f A A D 63b A B D 68b A A D 138181 -279· 200936131
化合物 IC5〇 ECso CC5〇 (μΜ) (μΜ) (μΜ) 68d A A D 69b A A D 69d A A c 76a B B D 76b A B D 83b A A D 91a A A D 91b A A c 91c A A D 91d A A D 91e A A D 91f A A D 91g A A D 96d A B D lOld A A D HOd A A D G1 A A c G2 A A c G3 A A c G4 A A c 01 A A c 02 A A c 03 A A c 04 A A D
❹ 138181 -280- 200936131
化合物 ICs〇 EC5〇 CC5〇 (μΜ) (μΜ) (μΜ) T1 A A C T2 A A D AC1 A A c AC2 A A c AC3 A A D AH A A C AN A A C
實例33 在基因型lb複製子檢測中之抗病毒活性 化合物係在基因型lb複製子檢測中，按實例32中所述測 試’且其結果係摘錄於表6中，其中A表示小於1 之值， 而Β表示在1 ^至10 //Μ間之值，C表示在10 //Μ至75 //Μ間 之值，及D表示大於75 /ζΜ之值。 表6
化合物 編號 ec5〇 cc5〇 56b A c 56d A > c 62d A c 68b A c 69b A D 91e A C
實例34 在HCV基因型2a感染病毒檢測中之抗病毒活性 化合物係在HCV基因型2a感染病毒檢測中測試，且其結 138181 -281 - 200936131 果係摘錄於表7中，其中A表示小於1 (〇M之值，而B表示在 1 //M至10 _間之值，C表示在10 /zM至75 /zM間之值，及D 表示大於75 //M之值。 表7
化合物 編號 ECS0 56b B 56d A 62d A 68b A 69b A 91e A 實例35 抵抗性作用形態 化合物係針對三種突變蛋白酶R155Q、A156S及D168A評 估，如表8中所摘錄，其中A表示小於1之值，而B表示在1 至10間之值，及C表示大於10之值。於抑制活性上之變化 之倍數係藉由度量化合物針對突變酵素之抑制活性對於相 同化合物針對未經突變酵素之抑制活性之比例而測得。抑 制活性係使用如實例31中所述之程序測得。 表8 化合物 編號 倍數·變化 R155Q A156S D168A 56b A A C 56d A A C 62d A A c 91e A A c 138181 - 282- 200936131 實例36 重組JFH-1病毒儲備液之產生 使用於HCV活體外感染檢測中之重組JFH-1 HCV病毒係藉 由HPC細胞以經由活體外轉錄所產生之JFH-1 RNA之轉移感 染而產生。JFH-1 DNA模板係以合成方式，使用衍生自NCBI 收受#AB047639之順序訊息衍生（Wakita等人，ΛΓβί. MM. 2005, 11 : 791-796)。來源：DNA2.0, Menlo Park, CA。 關於JFH-1 HCV無性繁殖系之cDNA係藉由DNA2.0合成，且 ® 含有Ί7啟動子，以驅動JFH-1基因組RNA之轉錄。此質粒係 使用高速度質粒Midi套件（Qiagen)，根據製造者之說明書放大。 三十微克經純化之DNA係在37°C下以30〇 U Xbal消化過 夜。經消化之DNA係充作供JFH-1基因組抓八之活體外轉錄 用之模板，使用MEGAScript T7套件（Ambion) ’如由製造者所 指示。使JFH-1 RNA產物再懸浮於RNA儲存溶液(Ambion)中， 至1微克/微升。JFH-1 RNA之品質係在電擊穿孔之前藉由瓊 脂糖凝膠電泳（1.2% E-凝膠）確認。 ◎ 關於Huh-7與HPC細胞之完全生長培養基（Huh-7培養基）係 按下述製成：DMEM (含有葡萄糖、L-麩醯胺及丙酮酸鈉）、 10% FBS、100 IU/毫升青霉素、100微克/毫升鏈霉素、2 mM GlutaMAX、1% MEM非必須胺基酸。將亞匯合HTC細胞以胰 蛋白酶-EDTA處理，以Huh-7培養基收集’且於4°C下，在Allegra 6R離心機（Beckman Coulter)中，於5〇毫升圓錐形管件中’在 1，500 rpm下離心5分鐘。然後，經由使細胞再懸浮於5〇毫升 PBS中，將細胞沖洗兩次，並在4°C下’於丨，50〇 rpm下離心5 138181 -283- 200936131 分鐘。 將JFH-l RNA電擊穿孔進入HPC細胞中，使用Thermo Scientific Hybaid OptiBuffer套件（含有緩衝劑A、溶液B及化合 物C與D)。在洗滌之後，使HPC細胞於lxlO7個細胞/毫升下， 再懸浮於OptiBuffer緩衝劑A中，且將400微升（4xl06個細胞） 轉移至1.5毫升不含RNase之微離心管件中，及在2,000 rpm 下，於Microfuge 18 (Beckman Coulter)離心機中，在室溫下溫和 地離心5分鐘。於此離心步驟期間，電擊穿孔培養基係經由 將2.5毫升OptiBuffer溶液B，與1個小玻瓶之OptiBuffer化合物C ^ (5.5毫克ATP)、1個小玻瓶之OptiBuffer化合物D (7.7毫克谷胱 甘肽）及2.5毫升經熱壓處理之水一起混合而製成。在吸出 上層清液之後，使細胞丸粒再懸浮於400微升電擊穿孔培養 基中。將JFH-l RNA (8微克）添加至再懸浮細胞中，此時將其 轉移至0.4公分比色杯，並在Bio-Rad GenePulser XCell電擊穿孔 模組中，以單一脈衝，於960试，270 V及最高電阻下電擊 穿孔。將未具有RNA之假轉移感染電擊穿孔，作為負對照
U 組。立即添加生長培養基（600微升）至比色杯中。然後，將 細胞轉移至含有3.4毫升Huh-7培養基之15毫升圓錐形管件 中。將大約1·2χ105個細胞接種至Coming Costar 6-井板之各井 中，並在37°C下以5% C02培養。 當匯合時，經轉染之HPC細胞係被胰蛋白酶化，且以1:5 分配至新6-井板中。在轉移感染後第5與14天，自培養物收 集經調理之培養基，細胞碎屑係藉由在桌上型離心機（具有 GH3.8 轉子之 Beckman Coulter Allegra 6R)中，於 2,000 rpm 下離心 138181 -284· 200936131 分離10分鐘而被移除，且使培養基經過0.2微米注射器-頂部 濾器過濾。經轉染之細胞亦被固定，以供免疫組織化學用， 並溶解以供免疫沾吸分析用。 重組 JFH-1 HCV 病毒係以由（Zhong 等人，/Voc. Α/αί. Acad. 5W. 2005, 102 : 9294-9299)所述之方式被擴大。使HPC細胞在 225平方公分燒瓶中***至10%匯合，且於接種後5小時下 被1毫升已轉染之細胞培養物培養基（上述）感染。在感染後 .(p.i.) 5天，將培養物以1:2分配至新225平方公分燒瓶中。將 ® 最初培養基之一半移轉至經分配之培養物中，以促進病毒 放大。於10天p.i.下，自225平方公分燒瓶收集經調理之培 養基，於桌上型離心機中，在2,000 rpm下離心10分鐘，並經 過MF75滅菌濾器（0.45微米）瓶-頂部單元過濾。將此病毒儲 備液之兩毫升液份儲存在-80°C下，以供未來使用。 實例37 HCV活體外感染核心ELISA檢測 HCV活體外感染核心ELISA檢測係度量待測化合物在細 胞培養物中抑制傳染性HCV (菌種JFH-1 ;基因型2a)複製之 能力。近來，已發現藉由Wakita等人(Α^ί. MM. 2005, 11: 791-796) 所確認之活體外感染模式會在視黃酸可誘發基因I (RIG-I)-缺乏或分化（CD)-81-陽性Huh-7肝細胞瘤細胞系群集體中複 製。吾人已發展此模式，以測定抗病毒化合物於活體外抵 抗傳染性病毒之功效，使用HCV產生細胞（HPC)，一種能夠 繁殖JFH-1 HCV病毒之專有Huh-7-衍生細胞亞家系。檢測之示 值讀數為在被JFH-1病毒感染及以待測化合物處理後5天， 138181 •285· 200936131 HCV核心蛋白質藉由ELISA之定量。 將九十六-井Coming Costar板以HPC細胞，在密度為每井 3.0xl03個細胞下，接種於50微升Huh-7培養基中。化合物儲 備溶液係剛在Huh-7培養基（DMEM (含有葡萄糖、L-麩醯胺及 丙酮酸鈉）、10% FBS、100 IU/毫升青霉素、100微克/毫升鏈 霉素、2 mM GlutaMAX、1% MEM非必須胺基酸）中構成，作 成2X儲備液。七份另外3-倍藥物稀釋液係製自Huh-7培養基 中之2X儲備液。於HPC細胞被接種後之至少4小時，吸出96-井培養板中之培養基，且將50微升各藥物稀釋液與50微升 JFH-1 HCV添加至各井中。 在處理與感染後16小時下，病毒接種物係藉由吸出而被 移除。將培養物在經稀釋至IX之藥物之相同最後濃度下， 於Huh-7培養基中處理至最後體積為200微升。將細胞在37 。(：/5% C02下，於藥物存在下培養另外4天。 藉由吸出將培養基自板移除。將細胞以250微升1:1丙酮： 曱醇固定90秒，在PBS中洗滌一次，然後以IX KPL洗滌溶 液三次。接著，將檢測板在室溫下，以150微升/井10% FBS-TNE (50 mM Tris-HCl (pH 7.5 ; Sigma)、100 mM NaCl、1 mM EDTA，具有10% FBS)阻斷1小時。將細胞以IX KPL洗滌溶液 洗滌三次，並在37°C下與100微升/井抗-C型肝炎核心mAb (在10% FBS-TNE中經稀釋1:500之1毫克/毫升儲備液）一起 培養2小時。將細胞以IX KPL洗滌溶液洗滌三次，並在37 °C下與100微升/井HRP-山羊抗-老鼠抗體（在10% FBSTNE中 稀釋1:2,500) —起培養1小時。 138181 - 286- 200936131 OPD溶液係使用1個OPD片劑+ 12毫升檸檬酸鹽/磷酸鹽 緩衝劑（16 mM檸檬酸、27 mM Na2HP04)加上每板5微升30% H202製成。將細胞以IX KPL洗滌溶液洗滌三次，且在黑暗 中，於室溫下，以100微升/井OPD溶液發展30分鐘。以100 微升/井之2NH2S04使反應停止，且吸光率係在A490毫微米 下，於Victor3 V 1420多標記計數器（Perkin Elmer)中度量。關於 各化合物之EC50值係計算自劑量回應曲線，其係得自藉由 Microsoft Excel與XLfit 4.1軟體所測得之所形成最良好吻合方 ® 程式。關於病毒複製抑制之負對照組為被JFH-1 HCV病毒菌 種感染之未經處理HPC細胞。負ELISA對照組為未經處理之 未被感染HPC細胞。正ELISA對照組為經感染JFH-1 HCV病毒 菌種之未經處理HPC細胞。 實例38 MTS細胞毒性檢測 細胞毒性檢測係度量細胞在以待測化合物處理5天後之 存活力。檢測示值讀數為黃色MTS四銼化合物對紫色福嗎 簡（formazan)產物之生物還原作用。此轉化係藉由NADPH或 NADH所媒介，且係直接正比於活細胞在培養物中之數目。 將九十六-井Coming Costar板以HPC細胞，在密度為每井 3.0xl03個細胞下，接種於50微升Huh-7培養基中。化合物儲 備溶液係剛在Huh-7培養基中構成，作成2X儲備液。七份另 外3-倍藥物稀釋液係製自Huh-7培養基中之2X儲備液，提供 總共8份稀釋液。 於HPC細胞被接種後之至少4小時，將50微升各藥物稀釋 138181 -287- 200936131 液添加至培養物中。在處理後之16小時下，現存培養基係 藉由吸出而被移除。將培養物在經稀釋至IX之藥物之相同 最後濃度下，於Huh-7培養基中處理至最後體積為1〇〇微 升。將細胞在37°C /5%C02下，於藥物存在下培養另外4天。 在處理5天之後，CellTiter96® Aqueous One Solution細胞增生檢 測係藉由添加20微升MTS溶液至各井中進行。然後，將板 在37°C /5% C02下培養3小時。將板在A490毫微米下，於 Victor3 V 1420多標記計數器（Perkin Elmer)中讀取，且CC5 〇濃度 係使用Microsoft Excel與XLfit 4.1軟體測定。關於細胞死亡之 @ 正對照組：僅含有Huh-7培養基之培養井。關於細胞死亡之 負對照組：含有未經處理之未被感染HPC細胞之培養井。 實例39 HCV活體外感染Western氏沾吸檢測 此項檢測係度量待測化合物在細胞培養物中抑制JFH-1 HCV菌種複製之能力。檢測之示值讀數為在被JFH-1病毒感 染及藥物處理後5天，HCV NS3或核心蛋白質藉由Western氏 ^ 沾吸之定量。負對照組：未經處理之未被感染HPC細胞。 正對照組：經感染JFH-1 HCV病毒菌種之未經處理HPC細胞。 將二十四-井Coming Costar板以HPC細胞，在密度為每井 1.5xl04個細胞下，接種於0.8毫升Huh-7培養基(DMEM (含有葡 萄糖、L-麩醯胺及丙酮酸鈉）、10% FBS、100 IU/毫升青霉素、 1〇〇微克/毫升鏈霉素、2mM GlutaMAX、1% MEM非必須胺基 酸）中。化合物儲備溶液係剛在Huh-7培養基中構成，作成 10X儲備液。四份另外5-倍藥物稀釋液係製自Huh-7培養基中 138181 - 288 - 200936131 之10X儲備液，提供總共5份稀釋液。 在HPC細胞被接種後至少3小時，將100微升各藥物稀釋 液與1〇〇微升JFH-1HCV添加至各井中。於處理與感染後之16 小時下，病毒接種物係藉由吸出被移除。將培養物在經稀 釋至IX之藥物之相同最後濃度下，於Huh-7培養基中處理至 最後體積為1毫升。將細胞在37°C /5% C02下，於藥物存在下 培養另外4天。 藉由吸出將培養基自板移除，且將細胞以1毫升PBS洗 滌。在移除PBS之後，添加100微升/井之SDS試樣緩衝劑（50 mM Tris-HCl，pH7.5, 2% 超純 SDS，10% 甘油，0.01% 溴酚藍，0.1 Μ DTT)。將試樣收集至不含RNase之微離心管件中，在95°C下 培養5-10分鐘，及在最高速度下，於Eppendorf 5415D離心機 中離心2分鐘。 為製備Western氏沾吸，係將十五微升各試樣裝填至4-20% Tris-甘胺酸聚丙烯醢胺凝膠在xcell II沾吸模組（Invitrogen)中 之各通道内；6微升SeeBluePlus2預染色蛋白質標準物亦被裝 填至一個通道中。各凝膠係在125 V下，於Novex SDS (IX Tris/ 甘胺酸/SDS)操作緩衝劑（Invitrogen)中操作1.5小時。將各凝膠 轉移至iBlot石肖基纖維素薄膜上，使用iBlot裝置（Invitrogen)， 根據製造者之擬案。將此薄膜在PBST (Sigma)中沖洗，然後 以6毫升阻斷緩衝劑（在PBST溶液中之5% (w/v)脫脂奶粉）， 於室溫下阻斷1小時，伴隨著振動。將各沾吸物在含有HCV NS3 老鼠 mAb (1:500 ; ViroGen 公司）與抗-GAPDH 老鼠 IgG Ab (1:1,000,000; Calbiotech)或抗核心 mAb (1:500; Affinity BioReagents) 138181 •289· 200936131 之6毫升阻斷緩衝劑中，於4°C下培養過夜，伴隨著振動。 在室溫下，於PBST中之3次十分鐘洗滌，伴隨著振動之後， 將各沾吸物與含有HRP共軛驢子抗-老鼠Ab (1:5,000)之6毫升 阻斷緩衝劑（在PBST溶液中之5% (w/v)脫脂奶粉），於室溫下 培養1小時，伴隨著振動。各沾吸物係按上述洗滌，接著根 據製造者之擬案，曝露至5毫升得自SuperSignal West Dura受質 套件（Pierce)之受質。然後，使沾吸物曝露，使用Florochem 5,500 成像器（Alpha Innotech) 〇 病毒複製係藉由測定NS3與核心蛋白質之譜帶密度，使 ® 用ImageQuant 5,2軟體定量。背景（在具有假轉染細胞之NS3 或核心區域内所測得之密度）係自NS3、核心及GAPDH譜帶 密度扣除。各經校正之NS3或核心值係接著被正規化成關 於相同試樣之相應經校正GAPDH值。EC5〇值，其係為會降 低NS3或核心蛋白質生產達50%之待測化合物濃度，係針對 各化合物，使用Microsoft Excel與XLfit 4.1軟體測定。各EC5 〇 值測定係重複進行。 〇 提供上文所提出之實例，以給予一般熟諳此藝者如何製 造與使用所請求具體實施例之完整揭示内容與說明，而非 意欲限制本文所揭示之範圍。熟諳此藝者所顯而易見之修 正係意欲在下述請求項之範圍内。本專利說明書中所引用 之所有公報、專利及專利申請案均併於本文供參考，猶如 各此種公報、專利或專利申請案係明確且個別地顯示被併 於本文供參考一般。 138181 -290-

Claims (1)

  1. 200936131 七、申請專利範圍·· 1· 一種式I化合物：
    或其單—對掌異構物、外消旋混合物或非對映異構物之渡
    合物；或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物； 其中： R5 為-OH、顿¥、·聰(〇)2R8、-nhs(〇)2Nr8r9、nhc(〇)r8 、-nhc(o)nr8r9、_c(0)R9 4_c(〇)nr8r9 ;其中 係獨立為氫、Cl，6烧基、c2 6稀基、c2 6块基、 3 7衣院基' C6-14芳基、雜芳基、雜環基、CH燒基4 7 伸環烷基、-CH2NR8aR8b、_CH(R8c)NR8aR8b、cHR8ccHR8d 他8aR8b 或-CH2CR8cR8dNR8aR8b，其中： 各’、RIW係獨立為氫、Ci6烧基、C26稀 基、c：2—6炔基、eh?環烷基、芳基 '雜芳基、雜環基 或仏-!4芳基-Cy伸烷基；且 各R8b#獨立為氫、Cl.6貌基、C2 6烯基、（^块 基、c3_7環院基、C6 "芳基、雜芳基、雜環基、·^"、 (〇)k NR R、_c(〇)Ri 1、_c⑼〇Ri 1、c(〇)NRl 】r1 2 或 c(=nr1 3 ) NRllR12 ;其中各R11、Rl2及Rl3係獨立為氫、Cl-6燒基、 c2-6稀基、c2-6炔基、c3-7環烷基、C6 "芳基、雜芳基或 !38l8i 200936131 雜環基；或RU與Rl2和彼等所 基；或 帛之1^原子-起形成雜環 起形成雜環 R8a與-和彼等所連接之 基；且 各R係獨立為氫、c, p其„ 一、“芳基、=二一 二:和？:？，子-起形成雜環基； Ο 1-6元基、c2_6烯基、c2 6炔基、環俨 Q-“芳基、雜芳基或雜環基； ①土、 L為鍵結、Ci 6伸絲、伸環院基、伸稀笑 伸炔基、X 或 <CR6aR6b) 土 2-6 與，係各… )。，其中P為!，2或3之整數；_ 獨立為氫、齒基、氛基、經基或烧氧基 為=、娜、-C(0)〇_、_〇c(〇)〇_、_c(〇)nr14、飛14、 NR C(0)NR^_ , -C(=NRi4)NRl5_ ^ -NRi4C(=NRl5 ❹ :S(〇)k_、i4-S(〇)kNR14-、柳4卿㈣-、聊職^ OP(0)(OR ’其中各Rl4、r15及R“係獨立為氫、匸二 基、，烯基、块基、C”環燒基、％芳基、雜： 基或雜環基；且各k係獨立為1或2之整數； Q1 為-a ' _N(R17)·、_c(r18r19)kr17(nri8ri9)_;其 各Rl7與0係獨立為氫、Ci.6烧基、h稀基、、· 炔基衰燒基、c6-14芳基、雜芳基或雜環基；且η ㈤二=係獨立為 _R2°、-C(〇)R2°、-C(0)，、 _C(〇輝 R、C(观，r21r22 或幾r2 -及〜為氯、一〜稀基、C2_々 138181 -2 - 200936131 環烧基、c6]4芳基、雜芳基或雜環基；或r2i與r22和彼等 所連接之N原子一起形成雜環基；或 R1 8與R19和彼等所連接 烷基或雜環基； 之c或N原子—起形成€37環 Q為C3-9伸烧基、c3 9伸烯基或匚3_9伸炔基，各視情況 含有一至三個獨立選自〇、N及S之雜原子在此鏈中；且 各k係獨立為1或2之整數；
    #其中各院基m、稀基、伸稀基、块基、伸块基、 方基、基、伸環烧基、雜環基及雜芳基係視情況被一 或多個基團取代’取代基各獨立選自氰基、齒基或硝基; Ci-6烧基、c2_6烯基、c2 6炔基、c37環烷基、Q Η芳基、 雜芳基或雜％基，各視情況被一或多個取代基Q取代；或 C(0)R -C(0)〇Ra χ -C(〇)NRb Rc > -C(NRa )NRb Rc' -〇Ra ' -0C(0)Ra ' 〇C(0)〇R > -〇C(〇)NRbRc x -〇C(=NRa)NRbRc > -0S(0)Ra > 〇S(0)2R > -OS(0)NRbRc . -0S(0)2NRbRc ' -NRbRc ' -NRaC(0)Rb ' -NR C(0)〇Rb、_NRac(〇)NRbRc、NRac(=NRd 輝bR 層災〇)妒 、-NR S(0)2Rb、_NRaS(〇)NRbRe、-NRaS(0)2NRbRe、-SRa、-S(0)Ra 或-S(0)2Ra ;其中各Ra、Rb、化及奸係獨立為氫；Ci6烷基、 C2·6稀基' c：2·6块基、C3 7環烷基、C6丨4芳基、雜芳基或 雜環基’各視情況被一或多個取代基Q取代；或Rb與1^和 彼等所連接之N原子一起形成雜環基，視情況被一或多個 取代基Q取代； 其中各Q係獨立選自下列組成之組群：氰基、鹵基或硝 基；烧基、c2 6烯基、C2 6炔基、C3 7環烷基、C6 i4 138181 200936131 芳基、雜芳基或雜環基；或-C(0)Re、-C(0)0Re、-C(0)NRf Rg、 -C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(0)Re、-OC(0)ORe、-0C(0)NRfRg、 -OC(=NRe)NRfRg、-0S(0)Re、-OS(0)2Re、-0S(0)NRfRg、 -0S(0)2NRfRg 、-NRfRg 、-NReC(0)Rf、-NReC(0)0Rf、 -NReC(0)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(0)Rf、-NReS(0)2Rf、 -NReS(0)NRfRg、-NReS(0)2NRfRg、-SRe、-S(0)Re 或-S(0)2Re ; 其中各Re、Rf、Rg及Rh係獨立為氫；Cm烷基、C2-6烯基、 C2- 6快基、C3- 7環烧基、C6- μ芳基、雜芳基或雜環基；或 圮與矽和彼等所連接之N原子一起形成雜環基。 2.如請求項1之化合物，其具有式II結構：
    V-c/ 其中： R3〇為氫；Ck烷基、C2-6烯基、C2_6炔基、C3-7環烷基、Θ C6-14芳基、雜芳基、雜環基或<^-6烷基-c3_7伸環烷基，各 視情況被一或多個取代基Q取代；或-CH2NR3()aR3()b、 -CHR30cNR30aR30b、-CHR30cCHR30dNR30aR30b *-CH2CR30c-R30dNR3 0aR30b，其中： 各R3Ga、R3GC&R30d係獨立為氫；q —烷基、C2 6烯 基、C2_6炔基、C3_7環烷基、C6_14芳基、雜芳基、雜環基 或C6_14芳基-Ch伸烷基，各視情況被一或多個取代基Q取 138181 -4- 200936131 代；且 各R b係獨立為氫；c〗_6烷基、c2 6烯基、Q 6炔基、 3'7壌烷基、C6·1 4芳基、雜芳基、雜環基，各視情況被一 或多個取代基 Q取代；或 _s(〇)kRl i、_s(〇)kNRl 1 Rl 2、_c(〇)rU Ο 、-C(0)〇R"、_C(〇)Nri1r1m c(=nr13)nr11r12 其中尺"、 Rl2及Rl3係各獨立為氫；烧基、c2.6婦基、c2 6快基、 Cs-7環烷基、Q — w芳基、雜芳基或雜環基，各視情況被— 或多個取代基Q取代；或]^1與1^2和彼等所連接之n原子 起形成雜環基，視情況被一或多個取代基卩取代哎 ㈣與R3Gb和彼等所連接原子—起形成雜環基 或雜基，各視情況被一或多個取代基Q取代。 如請求項1之化合物，其具有式ΠΙ結構： …丫 R2’
    (III) 〇 其中： Z為CR3’或N;且 尺2’，1^’，^’，1^，1^及118’係各獨立為： 氫、鹵基、氰基、三氟曱基或硝基； C 6-14 Cl-6炫基、c2_6稀基、c2_6块基、環烷基、 l38l8l 200936131 芳基、雜芳基或雜環基，各視情況被一或多個取代基Q取 代；或
    -C(0)Ra、-C(0)0Ra、-C(0)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、 -0C(0)Ra、-OC(0)ORa、-0C(0)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、 -0S(0)Ra、-0S(0)2Ra、-0S(0)NRbRc、-OS(0)2NRbRc、-NRbRc、 -NRaC(0)Rb、-NRaC(0)0Rb、-NRaC(0)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc 、-NRaS(0)Rb、-NRaS(0)2Rb、-NRaS(0)NRbRc、-NRaS(0)2NRbRc、 -SRa、-S(0)Ra 或-S(0)2Ra ;其中各 Ra、Rb、Rc 及 Rd 係獨立為 氫；或(^-6烷基、C2_6烯基、（：2-6炔基、C3.7環烷基、C6-14 芳基、雜芳基或雜環基，各視情況被一或多個取代基Q取 代；或妒與1^和彼等所連接之N原子一起形成雜環基，視 情況被一或多個取代基Q取代。 如請求項2之化合物，其具有式IV結構：
    4.
    其中： Z為CR3 ’或N ;且 尺2’，尺3’，尺5’，尺6’，117’及118’係各獨立為： 氫、鹵基、氰基、三氟甲基或硝基； 138181 -6- 200936131 匸1-6烧基、匚2-6稀基、匚2-6快基、匚3_7環院基、匚6-14 芳基、雜芳基或雜環基，各視情況被一或多個取代基Q取 代；或 -C(0)Ra、-C(0)0Ra、-C(0)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、 -0C(0)Ra、-OC(0)ORa、-0C(0)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、 -0S(0)Ra、-0S(0)2Ra、-OS(0)NRbRc、-OS(0)2NRbRc、-NRbRc、 -NRaC(0)Rb、-NRaC(0)0Rb、-NRaC(0)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc 、-NRaS(0)Rb、-NRaS(0)2Rb、-NRaS(0)NRbRc ' -NRaS(0)2NRbRc、 ® -SRa、-S(0)Ra 或-S(0)2Ra ;其中各 Ra、Rb、Rc 及 Rd係獨立為 氫；或(1!1.6烧基、〇2-6稀基、匸2-6快基、匸3-7環炫1基、〇6_14 芳基、雜芳基或雜環基，各視情況被一或多個取代基Q取 代；或Rb與Re和彼等所連接之N原子一起形成雜環基，視 情況被一或多個取代基Q取代。 5. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中Q2為C3_9伸烷基。 6. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中Q2為C3-9伸烯基或 (：3_9伸炔基。 7. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中Q2係選自下列組 成之組群.
    其中： Z為-0-、-S-或-N(RZ)-，其中Rz為氫、Cu烷基、芳基、 雜芳基、雜環基、-C(0)RZa、-C(0)0RZa、-C(0)NRzbRZc、 138181 -7- 200936131 -S(0)2NRZbRZc或-S(0)2RZa ;且 RZa、RZb及RZc係各獨立為氫、q 6烷基、Q 6烯基、c2_6 炔基、〇3_7環烷基、C6_14芳基、雜芳基或雜環基；或 RZb與RZe和彼等所連接之n原子一起形成雜環基或雜 芳基； 其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基及 雜環基係獨立視情況被一或多個取代基Q取代，各Q獨立 選自下列組成之組群：氰基、鹵基、酮基、硝基、（^_6烷 基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3_7環烷基、C6_14芳基、雜芳 ® 基、雜環基、-C(0)Re、-C(0)0Re、-C(0)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、 -ORe、-0C(0)Re、-0C(0)0Re、-0C(0)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、 -0S(0)Re、-OS(0)2Re、-OS(0)NRfRg、-0S(0)2NRfRg、-NRfRg、 -NReC(0)Rf、-NReC(0)0Rf、-NReC(0)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg 、-NReS(0)Rf、-NReS(0)2Rf、-NReS(0)NRfRg、-NReS(0)2NRfRg、 -SRe、-S(0)Re、-S(0)2Re&-S(0)2NRfRg，其中各 Re、Rf、Rg 及Rh係獨立為氫、Cu烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、（：3_7環 & 烷基、C6_14芳基、雜芳基或雜環基；或圮與矽係連結在一 起，以形成雜環基，伴隨著彼等所連接之N原子。 8.如請求項1之化合物，其具有式V結構：
    138181 200936131 其中η為0, 1,2, 3, 4或5之整數。 9.如請求項2之化合物，其具有式VI結構：
    其中η為0, 1，2, 3, 4或5之整數
    10.如請求項3之化合物，其具有式VII結構 R8'
    R2'
    其中η為0, 1，2, 3, 4或5之整數。 11.如請求項4之化合物，其具有式VIII結構：
    (VIII) 138181 200936131 其中η為〇, 1，2, 3, 4或5之整數。 12.如請求項！、2及5至9中任一項之化合物，其中μ為& 烧基、C3-7環炫基、C6—14芳基、雜芳基或雜環基各視情6 況被一或多個取代基Q取代。 13.如請求項12之化合物，其中R6為CV"芳基、雜芳基或雜環 基，各視情況被一或多個取代基Q取代。
    其中： 各 R1’，R2’，R3’，R5’，R6’，R7jR8’係獨立為： 氫、鹵基、氰基、三氟甲基或硝基； Ci-6烧基、C2_6烯基、C2-6炔基、（：3-7環烷基、<：6-14芳 基、雜芳基或雜環基，各視情況被一或多個取代基Q取 代；或 -C(〇)Ra、-C(〇)〇Ra、-C(〇)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、 -0C(0)Ra、-〇C(〇)〇Ra、_〇c(〇)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、 138181 -10- 200936131 -0S(0)Ra、_〇S(〇)2Ra、_〇S(〇)NRbRC、_〇s(〇)2NRbRC、NRbRC、 -NRaC(〇)Rb > -NRaC(0)0Rb ' -NRa C(0)NRb Rc > -NRa C(=NRd )NRb Rc 、-NRaS(〇)Rb、-NRaS(0)2Rb、-NRaS(0)NRbRc、-NRaS(0)2NRbRc、 -SRa、-S(0)Ra 或-S(0)2Ra ;其中各 Ra、Rb、RC及 Rd 係獨立為 氫；或烷基、c2_6烯基、c2_6炔基、C3-7環烷基、C6_14 芳基、雜芳基或雜環基’各視情況被一或多個取代基Q取 代；或0與1^和彼等所連接之N原子一起形成雜環基，視 情況被一或多個取代基Q取代。 ® 15.如請求項1至14中任一項之化合物，其中Q1為-〇-。 16. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中Qi為_c(Ri 8Ri 9)_。 17. 如請求項16之化合物，其中1118與1119係各獨立為氫；Ci 6 炫基或(：3_7環烷基，各視情況被一或多個取代基Q取代。 18. 如§青求項16之化合物，其中R18與Ri9為氫。 19. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中Qi為·N(Ri7)_。
    21.如請求項19或20之化合物，其中RU為氫；Cl 6烷基、a 6 烯基、C2_6炔基、c：3_7環烷基、c6_14芳基、雜環基或雜芳 138181 -11 - 200936131 基’各視情況被一或多個取代基Q取代。 22. 如請求項21之化合物，其中Rl7為氫；Ci6烷基或& 7環烷 基，視情況被一或多個取代基Q取代。 23. 如請求項21之化合物，其中R；7為氫或甲基。 24. 如請求項21之化合物，其中Ri7為曱基。 25. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中為 -CR17(NR18R19)- 〇 26. 如請求項25之化合物，其中R17與Ris係各獨立為氫；^ 6 统基或C3_7環烷基’各視情況被一或多個取代基q取代。 27. 如請求項25之化合物，其中R17為氫。 28. 如請求項11之化合物，其具有式X結構··
    29. 如請求項25至28中任一項之化合物，其中ru為氫或甲基。 30. 如請求項25至29中任一項之化合物，其中Rlg為氮、 -C(0)R2〇、_c(0)OR2〇、_c(〇)NR2lR2^c(=NR2〇_2iR22。 31. 如請求項30之化合物，其中R19為-C(0)〇r2〇。 32. 如請求項30或31之化合物，其中R2〇為c p〇 ^ π 1卜6況I、C2_6稀 基〔2·6炔基、C3_7環烧基、芳基、雜環基或雜芳基， 138181 •12· 200936131 各視情況被一或多個取代基Q取代。 33. 如請求項32之化合物，其中护〇為q 6烷基。 34. 如請求項32之化合物，其中圮〇為第三_丁基。 35. 如請求項32之化合物，其中尺^為。"芳基。 36·如請求項32之化合物，其中r2〇為苄基。 37.如請求項3至7、1〇、：^及^至允中任一項之化合物，其中 為Ci-6^基、c2-6牌基、C2-6炔基、c3-7環览基、Γ 关其祕 6'14 土、雜環基或雜芳基’各視情況被一或多個取代美 代。 *明求項37之化合物，其中R2為i4芳基、雜環基或雜 芳基’各視情況被一或多個取代基q取代。 ’如味求項37之化合物’其中R2’係選自下列組成之組群：
    Λ7α · ❹ 其中 138181
    200936131 各A係獨立為氫、鹵基、氰基或硝基；Ck烷基、C2.6 烯基、C2_6炔基、C3_7環烷基、C6_14芳基、雜芳基或雜環 基，各視情況被一或多個取代基Q取代；或-C(0)Ra、 -C(0)0Ra、-C(0)NRbRc、-C(NRa)NRbRc ' -ORa、-0C(0)Ra、 -0C(0)0Ra、-0C(0)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-0S(0)Ra、 -0S(0)2Ra、-0S(0)NRbRc、-0S(0)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(0)Rb、 -NRaC(0)0Rb、-NRaC(0)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(0)Rb 、-NRaS(0)2Rb、-NRaS(0)NRbRc、-NRaS(0)2NRbRc、-SRa、-S(0)Ra 或-S(0)2Ra ;其中各Ra、Rb、Rc&Rd係獨立為氫；〇ν6烷基、 C】-6稀基、C2-6快基、C3-7環炫*基、C6-14芳基、雜芳基或 雜環基，各視情況被一或多個取代基Q取代；或Rb與Rc和 彼等所連接之N原子一起形成雜環基，視情況被一或多個 取代基Q取代；且 各E係獨立為氫；（^_6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3_7 環烷基、C6_14芳基、雜芳基或雜環基，各視情況被一或多 個取代基 Q 取代；或-C(0)Ra、-C(0)0Ra、-C(0)NRbRc、 -C(NRa)NRbRc、-ORa、-〇C(0)Ra、-0C(0)0Ra、-0C(0)NRbRc、 -OC(=NRa)NRbRc、-OS(0)Ra、-OS(0)2Ra、-0S(0)NRbRc、 -0S(0)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(0)Rb、-NRaC(0)0Rb、 -NRaC(0)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(0)Rb、-NRaS(0)2Rb 、-NRaS(0)NRbRc、-NRaS(0)2NRbRc、-SRa、-S(0)Ra 或-S(0)2Ra ; 其中各Ra、Rb、Rc及Rd係獨立為氫；C卜6烷基、C2_6稀基、 C2- 6快基、C3- 7環烧基、Cg-14芳基、雜芳基或雜環基，各 視情況被一或多個取代基Q取代；或Rb與RC和彼等所連接 138181 _ 14· 200936131 之N原子一起形成雜環基，視情況被一或多個取代基Q取 代。 4〇·如請求項39之化合物，纟中a為氫、齒基、氰基或確基； q-6烷基、C2_6烯基、c2_6炔基、c3 7環烷基、Q Η芳基、 雜芳基或雜環基·，各視情況被一或多個取代基Q取代。 41·如請求項39之化合物’其中A為氫，或Ci6燒基，視情況 被一或多個取代基Q取代。 ❹42.如請求項39之化合物，其中A為氫、甲基、三說甲基、乙 基、正-丙基、異丙基、異丁基、環丙基環丁基、乙婦 基或乙炔基。 43.如凊求項39之化合物，其中a為異丙基。 44·如5月求項39之化合物，其中A為三氟曱基。 45. 如凊求項39之化合物，其中A為-NRbRc。 46. 如請求項39之化合物，其中人為異丙基胺基。 47. 如請求項39至46中任一項之化合物，其中E為氫或氰基； O Cl_6燒基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3_7環烷基、C614芳基、 雜環基或雜芳基，各視情況被一或多個取代基Q取代。 48·如請求項47之化合物，其中E為氫或曱基。 49. 如請求項47之化合物，其中E為氫。 50. 如請求項3至7、10、u及14至49中任一項之化合物其中 R為氫、氰基或鹵基；Ck烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、 C3·7環燒基、Q—M芳基、雜芳基或雜環基，各視情況被一 或多個取代基Q取代；或_ORa，其中Ra為氫；Ci 6烷基、 Q-6烯基、C：2·6炔基、C：3·7環烷基、c6-14芳基、雜芳基或 138181 -15- 200936131 雜環基，各視情況被一或多個取代基Q取代。 51·如凊求項50之化合物，其中R7,為氫、鹵基或-ORa。 52. 如請求項5〇之化合物，其中r7’為〇Ra。 53. 如凊求項51或52之化合物，其中Ra為& 6烷基、& 7環烷 基或C6-1 4芳基’各視情況被一或多個取代基Q取代。 54·如甲求項53之化合物，其中^為匸卜6烷基，視情況被一或 多個取代基Q取代。 55. 如凊求項53之化合物，其中R7,為曱氧基、二氟甲氧基或 二氟甲氡基。 56. 如請求項3至7、10、11及14至49中任一項之化合物，其中 R7為甲烷磺醯胺基。 57. 如請求項3至7、1〇、11及14至56中任一項之化合物，其中 R為氫、羥基、氰基或幽基；（^·6烷基、C2_6烯基、c2_6 块基、C3-7環烷基、CV μ芳基、雜芳基或雜環基，各視情 况被—或多個取代基Q取代；或-ORa，其中Ra為q — 6烷基、 2 6稀基、Cm炔基、cw環烧基、C^4芳基、雜芳基或 雜環基’各視情況被一或多個取代基Q取代。 月长項57之化合物，其中R8為氫，鹵基，或q 6烧基， 視隋况被一或多個取代基Q取代。 59.如請求項57之化合物，其中R8’為甲基。 6〇·如請求項3至7、1〇、11及14至59中任一項之化合物，其中 R6為氫、氰基或鹵基；Ci4烷基、q4烯基、炔基、 3·7環燒基、C^4芳基、雜芳基或雜環基，各視情況被一 或多個取代基Q取代；或-ORa，其中Ra為氫；Ci 6烧基、 138181 200936131 C2-6埽基、c26炔基' c3_7環烷基、c6_14芳基、雜芳基或 雜壤基，各視情況被一或多個取代基Q取代。 61 4m 主 4> •抑Μ來項60之化合物，其中R6’為氫、鹵基或-ORa。 62.如請求項61之化合物，其中Ragq —6烷基、C3_7環烷基或 C6-14芳基。 63.如明求項61之化合物’其中R6 ’為曱氧基。 64·如請求項61之化合物，其中R6,為氣基。
    月求項3至7、10、11及14至64中任一項之化合物，其中 r5為氣或_〇Ra。 皈如請求項记之化合物其中RS，為甲氧基。 67.如請來TS 1 月爪項3至7、1〇、η及14至66中任一項之化合物，其中 R3為氫。 月求項3至7、10、11及14至36中任一項之化合物，其中 R2係選自下列組成之組群： 「 一 X Ο ,,X>, /^O \ 人
    jy<,
    138181 -17- 200936131
    69. 如請求項丄至68中任一項之化合物，其中L為鍵結；& 6 伸烷基或C3_7伸環烷基’各視情況被一或多個取代基Q取 代；或-Ο-、-(CH2)p-、-(：(〇)-、_(ch2)pc(o)-、_c(〇)〇_、 -C(0)NRi4. x _C(=nR14)NR15- ^ -NR14- > -S(0)k-^-S(〇)kNR15-; 其中P為1, 2或3之整數。 70. 如請求項69之化合物，其中L為鍵結。 71. 如請求項69之化合物，其中L為-Ο-或-NR14 -。 72. 如請求項69之化合物，其中L為Ci 0伸烷基，視情況被一 或多個取代基q取代。 73. 如請求項69之化合物，其中l為亞曱基。 74. 如請求項69之化合物，其中l為伸乙基。 75. 如請求項69之化合物，其中L為-(CH2)p-。 76·如請求項69之化合物，其中L為-(CH2)pCF2-。 77. 如請求項69之化合物，其中L為-CF2-。 78. 如請求項69之化合物，其中L為-C(O)-。 79. 如請求項69之化合物，其中L為-C(0)0-。 80. 如請求項69之化合物，其中L為-C(0)NR14-。 81. 如請求項71或80之化合物，其中R14為氫或(^_6烧基。 138181 -18- 200936131 82·如3月求項69之化合物，其中L·為-C(0)NH-。 83如”月求項8至82中任一項之化合物，其中η為1, 2或3。 84’如叻求項1、3、5至8、10及12至83中任一項之化合物， 其中R5為-ΟΗ。 85, 如請求項1、3、5至8、10及12至83中任一項之化合物， 其中 R5 為-NR7S(0)kR8。 86. 如請求項85之化合物，其中R8為6烷基、C6 _ i 4芳基或C3 - 7 環烧基，各視情況被一或多個取代基Q取代；或 -CH2NR8aR8b , -CHR8cCHR8dNR8aR8b^-CH2CR8cR8dNR8aR8b 〇 87·如請求項85之化合物，其中R8為c3_7環烷基，視情況被一 或多個取代基Q取代。 88. 如請求項85之化合物，其中R8為曱基、環丙基、1-甲基環 丙基、環丁基、環戊基或環己基。 89. 如请求項2、4至7、今及^至跗中任一項之化合物，其中 r3〇為Cl、烷基、C6_14芳基或C3_7環烷基，各視情況被一或 多個取代基Q取代；或-CH2NR30aR30b、-CHR30cCHR30d-NR3〇aR30b 或-CH2CR30cR30dNR30aR30b 〇 90. 如請求項89之化合物，其中R3〇為& 7環烷基，視情況被一 或多個取代基Q取代。 91. 如請求項89之化合物’其中R3 0為環丙基' 甲基環丙基、 1-乙炔基環丙基、環丁基、環戊基或環己基。 92. 如請求項3至7、1〇、11及15至91中任一項之化合物，其中 Z 為 CH。 93. 如請求項3至7、1〇、11及15至91中任一項之化合物，其中 138181 -19- 200936131 Z為N。 94.如請求項4之化合物，其係選自下列組成之組群 R7'
    63c: R5' = H, R6' = H, R7' = OCH3, R8' = F; 63d: R5' = H, R6' = H, R7' = OCH3, R8' = Cl; 63e: R5' = OCH3, R*' = H, R7' = OCH3, R8' = H; 63f: R5' = H, R6' - OCH3, Rr = H, R8' = CH3. 63g: R5' = H, R6' = OCH3, Rr = Cl, R8' = H; A 63h: R5' = H, R6' = H, R7' = OCH3, R8' = Br; 及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物及前體藥物。 95.如請求項4之化合物，其係選自下列組成之組群
    及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物及前體藥物。 96.如請求項4之化合物，其係選自下列組成之組群 -20- 138181 200936131 R7'
    83a: R5' = H, R6' = H, R7' = OCH3, R8' = H; 83b: R5' = H, R6' = H, R7' = OCH3, R8' = CH3; 83c: R5' = H, R6' = H, R7' = OCH3, R8' = F; 83d: R5' = H, R6' = H, R7' = OCH3, R8' = Cl; 83e: R5' = OCH3, R6' = H, Rr = OCH3, R8' = H; 83f: R5' = H, R6' = OCH3, Rr = H, R8' = CH3;
    83g: Rs_ = H, R6’ = OCH3, RT = Cl, R8’ = H;及 83h: Rs，= H, R6' = H, R7' = OCH3, R8' = Br; 及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物及前體藥物。 97.如請求項4之化合物，其係選自下列組成之組群 /R6 0
    及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物及前體藥物； 化合物# R6 化合物# R6 62a 1 °OC^S * 62b °Oc^s 卓 -21· 138181 200936131 化合物# R6 化合物# R6 62c 62d i ? νΛ °1^8 傘 62e i τζ~ °1^5> /0 I 62f * 62g V * 62h ι f 。命s * 69a 1 K3 本 69b * 69c i 义 3 * 69d 1 ? J^3 本 138181 -22- 200936131
    化合物# R6 化合物# R6 69e /〇 ! 69f cf3 * 69g ;：o^ * 69h If H3 。命’ * 91e ,α k3 uy * 91f 本 91g i却i * Gi f i f γΛ °1&^s * g3 J * 〇l i ? Η' °xic^ 本 138181 23- 200936131 化合物# R6 化合物# R6 〇3 1 1 Η3 * Τι 本 ACi 1 ? ϊΚ °T^S * ac2 ♦ AN 1 ? ίΚ * 98.如請求項4之化合物，其係選自下列組成之組群 vr6
    及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物及前體藥物； 138181 • 24- 200936131
    化合物# R6 化合物# R6 56a i 傘 56b * 56c i f °X^S 傘 56d 1 ? 。命’ * 56e i r^T" °T^S /〇 ! 56f 本 56g ;:〇^ * 56h If ^ 。命’ * 68a /CF3 4t 68b cf3 * 138181 -25- 200936131 化合物# R6 化合物# R6 68c 幸 68d * 68e 1 3 °X^S /〇 ! 68f * 68g ：xx^ * 68h 1 Ψ H3 °x5c^s * 91a i Cl rT * 91b * 91c * 91d V 1 Cl uy *
    138181 26- 200936131
    化合物# R6 化合物# R6 96a 准 96b * 96c * 96d V 1 C1 * 96e /0 I 96f * 96g 本 96h * 101a V 1 N=\ °T^S * 101b * 138181 -27- 200936131 化合物# R6 化合物# R6 101c V· I F nM, °x^s * 101d V 1 Cl N==\ °xi^s * 101e V I /° I lOlf V 孝 l〇lg ：xx^s 本 lOlh if ^ * 110a I °x^r"s> * 110b 1丄 °x^s 丰 110c i l H * llOd 1 f 。命’ 本 -28- 138181 200936131
    化合物# R6 化合物# R6 110e /〇 ! 110f ?Λ^γΝ * ll〇g V Ν' 〇ΛΑ^ν 本 HOh If o 。印’ * 121 V ch3 ν' ch3so2hn^L^n^Cs/ Oy * 122 V Cl N-^ ch3so2hn^J^n^A/ X^y 123 V ch3 n-4 CF3°i5^s 本 124 V Cl N·^ CF3°i5c^s 125 V ch3 uy * 126 V Cl Ν-Λ chf2o^J^n^A / uy * 138181 ·29· 200936131 化合物# R6 化合物# R6 127 味。4 * 128 V Cl 水 129 N 1^" * 130 V * 131 * 132 V * 133 ,〇 k"3 本 134 々T0" 本 135 cf3 幸 g2 ] i ? °i5c^s 138181 30- 200936131
    ❹ 99. -種醫藥組合物，其包含如請求項！至财任—項之化合 0 物，及-或多種藥學上可接受之載劑。 劑 100. 如請求項99之醫筚纽人铷，甘A 只乃之晉樂沮口物，其進一步包含第二種抗病毒 101’如叫求項100之醫藥組合物，其中第二種抗病毒劑係選自 下列組成之組群：干擾素、***核甞、間白蠱球活素、ns3 f白酶抑制劑、半胱胺酸蛋白酶抑制劑、菲醌、嘆唑咬、 本甲醯笨胺、解螺旋酶抑制劑、聚合酶抑制劑、核苷酸類 似物、支霉黏毒素、淺藍菌素、反有意義偶磷基硫代酸酯 募脫氧核：y：酸、！reS依賴性轉譯之抑制劑及核糖酵素。 138181 -31 - 200936131 1〇2.如請求項100之醫藥組合物，其中第二種抗病毒劑為干擾 素。 1〇3.如請求項102之醫藥組合物，其中干擾素係選自下列組成 之組群：經PEG化之干擾素QSa、干擾素alfahcon-Ι、天然干 擾素、阿布非隆（albuferon)、干擾素^la、ω干擾素、干擾 素α、干擾素τ、干擾素τ、干擾素占及干擾素了比。 1〇4·如請求項99至103中任一項之醫藥組合物，其中組合物係 經調配供單一劑量投藥。 105.如請求項99至104中任一項之醫藥組合物，其中組合物係 被調配成口服、非經腸或靜脈内劑型。
    以每日約0.5毫克至約1，〇〇〇毫克之劑量投藥。
    一項之化合物，或如請求項99至1〇7中任一項之 醫藥組合物。 109· —種治療、 .一種治療、預防或改善與HCV感染有_肝病或病症之一 或多種病徵之方法，JL紅扛初_文_
    病毒劑，合併或交替。
    NS3蛋白酶抑制劑、 ***核茌、金剛胺、間白血球活素、 半胱胺酸蛋白酶抑制劑、菲醌”塞唑 138181 200936131 。定、苯甲醯苯胺、解螺旋酶抑制劑、聚合酶抑制劑、核芬 酸類似物、支霉黏毒素、淺藍菌素、反有意義偶鱗基硫代 酸醋募脫氧核嘗酸、腦依賴性轉譯之抑制劑及核糖酵 素。 ία如請求項11〇之方法，其中第二種抗病毒劑為干擾素。 1Π.如請求項m之方法，其中干擾素係選自下列組成之組 群：經PEG化之干擾素〇2a、干擾素dfacow、天然干擾素、 阿布非隆（albuferon)、干擾素^la、ω干擾素、干擾素〇、 © 干擾素Τ、干擾素r、干擾素5及干擾素7_lb。 1H.一種在宿主中抑制病毒複製之方法，其包括使該宿主與如 請求項1至98中任一項之化合物或如請求項99至1〇7中任 一項之醫藥組合物接觸。 115_如請求項114之方法，其中宿主為人類。 II6·如請求項114之方法，其中宿主為細胞。 1Π.—種抑制病毒複製之方法，其包括使該病毒與如請求項丄 至98中任一項之化合物或如請求項99至107中任一項之醫 攀藥組合物接觸。 118·—種抑制絲胺酸蛋白酶活性之方法，其包括使該蛋白酶與 如請求項1至98中任—項之化合物或如請求項99至1〇7中 任一項之醫藥組合物接觸。 n9·如請求項118之方法，其中絲胺酸蛋白酶為HCV NS3蛋白 酶0 138181.doc • 33- 200936131 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    138181
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