TW200927106A - Viral polymerase inhibitors - Google Patents

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TW200927106A
TW200927106A TW097149495A TW97149495A TW200927106A TW 200927106 A TW200927106 A TW 200927106A TW 097149495 A TW097149495 A TW 097149495A TW 97149495 A TW97149495 A TW 97149495A TW 200927106 A TW200927106 A TW 200927106A
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TW
Taiwan
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alkyl
compound
cycloalkyl
group
doc
Prior art date
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TW097149495A
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English (en)
Inventor
Pierre L Beaulieu
Pasquale Forgione
Alexandre Gagnon
Cedrickx Godbout
Marc-Andre Joly
Montse Llinas-Brunet
Julie Naud
Martin Poirier
Jean Rancourt
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Int
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    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Description

200927106 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於治療C型肝炎病毒（HCV)感染之化合物、 組合物及方法。特定言之，本發明係提供C型肝炎病毒 NS5B聚合酶之新穎抑制劑’含有此種化合物之醫藥組合 物，及在HCV感染之治療上使用此等化合物之方法。 本申請案係主張2007年12月19曰提出申請之美國專利序 號USSN 61/015123之利益，其係併於本文供參考。 φ 【先前技術】 據估計全世界至少1億7千萬人係被c型肝炎病毒（HCV) 感染。在高數目之病例中，急性HCV感染係發展至慢性感 染，而在一些受感染之個體中，慢性感染係導致嚴重肝 病’譬如肝硬化與肝細胞癌。 目則，慢性C型肝炎感染之標準治療係涉及投
予經PEG 化之干擾素-α，且併用***核甞。但是，此治療在許多受 感染病患中並未有效降低Hcv RNA至不可測得之含量， ©且係與經常不容許之副作用有關聯，譬如發熱及其他流行 性感冒狀之病徵、抑鬱、血小板減少症及溶血性貧血。再 者，-些HCV感染之病患具有會使此治療變成禁忌之共存 在症狀。 *因此’仍需要關於C型肝炎病毒感染之替代治療藥品。 哥求解決此需求之一種可能策略係為發展有效抗病毒劑， 八係使對於病毒複製為必須之病毒或宿主細胞因子失活。 HCV為在黃病毒科之種屬肝病毒中之有包膜正股鏈· 135558.doc 200927106 病毒。單股HCV RNA基因組為大約9500個核苷酸長度， 且具有單一開放譯讀骨架（ORF)，藉由V與3’非轉譯區域側 面相接。HCV 5'非轉譯區域為341個核苷酸長度，且充作 關於端部無關轉譯引發之内部核糖體進入位置。開放譯讀 骨架係使約3000個胺基酸之單一大多蛋白編碼，其係在多 重位置處被細胞與病毒蛋白酶***，以產生成熟結構性與 非結構性（NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A 及 NS5B)蛋白 質。病毒NS2/3蛋白酶係在NS2-NS3接合處***；然而病 H 毒 NS3 蛋白酶係在 NS3-NS4A、NS4A-NS4B、NS4B-NS5A 及NS5A- NS5B***位置處媒介NS3下游之***。NS3蛋白 質亦顯示核甞三磷酸酶與RNA解螺旋酶活性。NS4A蛋白 質係充作關於NS3蛋白酶之辅因子，且亦可幫助NS3及其 他病毒複製酶成份之細胞膜定位。雖然NS4B與NS5A磷蛋 白質亦為複製酶之可能成份，但其特殊角色係為未知。 NS5B蛋白質為具有RNA依賴性RNA聚合酶（RdRp)活性之 HCV複製酶之延長亞單位。 〇 新穎與專一抗-HCV治療藥品之發展係為高優先性，且 複製所必須之病毒專一功能係為關於藥物發展之最吸引人 標的。RNA依賴性RNA聚合酶在非人類哺乳動物中之不存 在，及此酵素對病毒複製顯現係為必要之事實，係指出 NS5B聚合酶為關於抗-HCV治療劑之理想標的。近來已証 實會破壞NS5B活性之突變型係在黑猩猩模式中消除RNA 之傳染性（Kolykhalov，A.A. ; Mihalik，K. ; Feinstone， S.Μ. ; Rice, C.M· ; 2000 Kz>o/· 74 : 2046-2051)。 135558.doc 200927106 WO 2007/087717係揭示通式（A)化合物： R2〆
COOH Ο
R6 (A) 其中R2為視情況經取代之芳基，且R6為視情況經取代之 (C5_7)環烷基或芳基，其可用於治療C型肝炎病毒感染。 【發明内容】 本發明係提供具有抵抗HCV聚合酶之抑制活性之一系列 新穎化合物。特定言之，根據本發明之化合物會抑制藉由 HCV之RNA依賴性RNA聚合酶，尤其是被HCV編碼之酵素 NS5B之RNA合成。藉由本發明所提供化合物之另一項優 點係為其抵抗其他聚合酶之低至極低或甚至是不顯著活 性。本發明之進一步目的對於熟諳此藝者係來自下文說明 與實例。 本發明之一方面係提供式（I)化合物：
(I) 其中： X係選自〇與S ; R2為Het或芳基，視情況被1至5個R20取代基取代，其中 R20係於各情況中獨立選自： a)鹵基、氰基或硝基； 135558.doc 200927106 b) R7、-C(=0)-R7、-C(=0)-0-R7、-〇_R7、_s_R7、_SO· R7、-S02-R7、-(C丨-6)伸烧基-R7、-(Ck)伸炫基 _ C(=〇）-R7、-(Ck)伸烧基-C(=〇)-〇-R7、伸烧 基-O-R7、-(C卜6)伸烷基-S-R7、-(Ck)伸烷基-SO-R7 或-(Cu)伸烷基-so2-r7 ; 其中R7係於各情況中獨立選自H、（(：卜6)烷基、（C2-6) 烯基、（C2_6)炔基、（c^6)函烷基、（c3_7)環烷基、 (C3-7)環烧基-(C卜6)烧基、芳基及Het ; 〇 其中（Cj-6)烧基、（C2-6)稀基、（C2-6)炔基、（C卜6)鹵烷 基、（C3.7)環烷基、（C3-7)環烷基_(CV6)烷基及（Cu) 伸烷基係視情況被1或2個取代基取代，取代基各獨 立選自-OH、-(C卜6)烷基（視情況被-〇-(C卜6)烷基取 代）、鹵基、-(Ck)鹵烷基、（C3-7)環烷基、-o-(c卜6) 烷基、II 基、COOH、_ΝΗ2、-ΝΗΚη)烷基、 -NH(C3_7)環烷基、-NGCh)烷基）(C3.7)環烷基、 -NGCw)烷基）2、芳基、-(Ck)烷基-芳基、Het、 〇 -(Cu)烷基-Het ;且 其中各芳基與Het係視情況被1至3個取代基取代，取 代基各獨立選自： i) 鹵基、氰基、酮基、硫酮基、亞胺基、-OH、 -CKCk)烷基、-o-(c卜6)_ 烷基、（c3_7)環烷 基、（〇ν6)齒烷基、-c(=o)-(c卜6)烷基、-so2(c卜6) 烷基、-C(=0)-NH2、-CPCO-NHCCh)烷基、 -CpcO-NaCH)烷基）2、-C(=0)-NH(C3_7)環烷 I35558.doc -9- 200927106 基、-CPCO-NUCh)烷基）(C3-7)環烷基、-NH2、 -NI^Ch)烷基、-NGCm)烷基）2、-NH(C3-7)環 烧基、-N((C卜4)炫基）(〇3-7)壤院基或-NH-C(=0) (〇卜4)烷基； ii) (C卜6)烧基’視情況被-OH、-0-(Ci_6)^|烧基或 -cMCk)烷基取代；及 iii) 芳基或Het，其中各芳基與Het係視情況被鹵基 或（C^)烷基取代；及 ❹ -n(r8)r9、-C(=0)-N(R8)R9、-〇-C(=〇)-N(R8)R9、 S02-N(R8)R9、-(Ck)伸烷基-N(R8)R9、-(Ci.6)伸烷 基-c(=o)-n(r8)r9、-(C卜6)伸烷基 _〇_c(=0)-N(R8)R9 或-(Ck)伸烷基-S〇2- N(R8)r9 ; 其中（C1-6)伸烧基係視情況被1或2個取代基取代，取 代基各獨立選自-OH、-(C卜6)烷基、齒基、_((：卜6)鹵 烧基、（C3_7)環烷基、-0_(Ci-6)烷基、氰基、 COOH、-NH2、-NH(C卜4)烷基、_NH(C3_7)環烷基、· ® NGCh)烷基）(C3-7)環烷基及_叫((：1_4)烷基）2 ; R8係於各情況中獨立選自Η、（(：1-6)烷基及（c3-7)環烷 基；且 R9係於各情況中獨立選自R7、_0_(C1_6)烷基、_(Ci 6) 伸烷基-R7、-S〇2-R7、_c(=〇)_R7、_C(=〇)〇r7& _C(=0)N(R8)R7 ;其中R7與R8係如上文定義； 或R8與R9和彼等所連接之\一起，係連結以形成 4-至7-員雜環，視情況進一步含有丨至3個各獨立選自 135558.doc -10- 200927106 N、◦及S之雜原子’其中各8雜原子可獨立地且在可 能之情況下以經氧化之狀態存在，以致其係進一步 結合至一或兩個氧原子，以形成基團s〇或s〇2; 其中該雜環係視情況被1至3個取代基取代，取代 基各獨立選自（C!.6)烷基、（c^)鹵烷基、鹵基、酮 基、-OH、SH、-〇((^-6)烷基、-sen)烷基、（C3.7) 環烧基、-NH2、-NH(Ci_6)烷基、-N((C】-6)烷基）2、 -nh(c3_7)環烷基、-N((Cl_4)烷基）(C3 7)環烷基、 〇 4(=0)(4-6)烷基及-nhcpohck)烷基； R3、R3a& R3b係選自 Η、鹵基、CN、（Ch)烷基、-OH、 -O-(Ch)烷基、-S-(Ch)烷基、-NH2、-NH(C丨-4)烷 基、-NH(C3_7)環烷基、-N((CW)烷基）(C3_7)環烷基）及 -NUCh)烷基）2 ;
Rs為被O-R52單-、二-或三-取代之R51， 其中R51為（CP6)烷基、（C3_7)環烷基、（C卜6)烷基-(C3-7) 環烷基、芳基、（C丨_6)烷基-芳基、Het或（C〗-6)烷基-© Het，各RS1係視情況被（C丨-6)烷基、（C3-7)環烷基或 (C丨-6)烷基-(C3_7)環烷基取代；且 R52為（C丨·6)烷基、（C3-7)環烷基、（C卜6)烷基-(C3-7)環烷 基、芳基、（C丨_6)烷基-芳基、Het或（Cu)烷基-Het ’該 芳基與Het係視情況被（C^)烷基或0-((^-6)烷基取代； R6為（C3_7)環烷基、（Cu)烷基-(C3-7)環院基、芳基、（Ci-6) 烧基-芳基、Het或（Ci-6)炫基- Het ;係視情況被1至5個 取代基取代，取代基各獨立選自鹵基、（C1-6)烷基、 135558.doc -11 · 200927106 (C卜6)齒烧基、（C3_7)環烧基、_〇h ' _SH、-0-((：! 4)产 基、烧基及-N(R8)R9 ;其中…與r9係如」丄二 義；且
Het為4-至7-員飽和、不飽和或芳族雜環，具有丨至彳個各 獨立選自0、N及S之雜原子，或7_至14_員飽和、不飽 和或芳族雜多環，在任何可能之處具有丨至5個各獨立選 自〇、N及S之雜原子；其中各_原子可獨立地且在可 月b之情況下以經氧化之狀態存在，以致其係進一步結合 Ο 至氧原子’以形成\氧化物基團，且其中各s雜原子可 獨立地且在可能之情況下以經氧化之狀態存在，以致其 係進一步結合至一或兩個氧原子，以形成基團s〇或 S〇2 ; 或其鹽或S旨。 本發明之另一方面係提供式⑴化合物或其藥學上可接受 之鹽或酯，作為藥劑。 本發明之又另—方面係提供-種醫藥組合物，其包含治 療上有效量之式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽或醋；及 一或多種藥學上可接受之載劑。 根據此方面之具體實施例，根據本發明之醫藥組合物係 另外包含至少一種其他抗病毒劑。 本發明亦提供如本文上述之醫藥組合物，在具有或處於 具有感染危險下之哺乳動物中治療c型肝炎病毒感染之用 途。 本發明之進-步方面係涉及—種在具有或處於具有感染 135558.doc -12- 200927106 危險下之哺乳動物中治療c型肝炎病毒感染之方法，此方 f包括對該哺乳動物投予治療上有效量之式（I)化合物，其 藥學上可接受之鹽或酯，或其組合物，如本文上述。 本發明$ . <另一方面係涉及一種在具有或處於具有感染危 險下之甫孔動物中治療C型肝炎病毒感染之方法，此方法 包括對該甫乳動物投予治療上有效量之式（I)化合物或其藥 子上可接受之鹽或酯，與至少一種其他抗病毒劑之組合； 或其組合物。 © 亦在本發明之範圍内者為如本文中所述之式（I)化合物或 〃藥學上可接受之鹽或酯’在具有或處於具有感染危險下 之哺乳動物中治療c型肝炎病毒感染之用途。 =發明之另—方面係提供如本文中所述之式（I)化合物或 其藥學上可接受之鹽或醋於藥劑製造上之用途，該藥劑係 在具有或處於具有感染危險下之哺乳動物中治療c型肝炎 病毒感染。
之：一方面係指製造物件1包含-種有效治療 、病常感染之組合物；且包裝材料包含指示該組合 ::用以治療被C型肝炎病毒感染之標籤；其中該組合物 Γ根據本發明之式⑴化合物或其藥學上可接受之鹽或 酷0 抑制之條件下，曝露至有效量之式⑴化被 進一步被包含在本發明之範圍内者_(1)心=錢 135558.doc 13 200927106 或酯抑制c型肝炎病毒複製之用途 發明詳述 定義 除非另有指明，否則下述定義均適 當於本文中使用時 用： §於本文中使用時，且除非另古士fc 6 且陈非另有指定，否則"取代基，，一 詞係意謂可經結合至碳原子、雜 咚卞雜原子或任何其他原子之一
〇 個原子、原子團或基團，該其他原子可形成分子或其片段 之一部份’ Μ其係被結合到至少—個氫原子。意欲被涵 蓋在㈣分子或其片段之背景内之取代基係為會導致化學 上安定化合物者，譬如係為熟諳此藝者所明瞭β 於本文中使用之”（Cl_n)烧基"—詞，其中η為整數，無論 是單獨或併用另-種基團’係意謂非環狀、直鍵或分枝鏈 烧基’含有1至_碳原子，且包括但不限於甲基、乙基、 丙基（正丙基）、丁基（正-丁基）、丨·甲基乙基（異丙基）、^ 曱基丙基（第二-丁基）、2_甲基丙基（異丁基）、丨，卜二曱基 乙基（第二-丁基）、戊基及己基。縮寫1^6表示甲基；玢表 示乙基，Pr表示丙基’ iPr表示丨_曱基乙基，Bu表示丁基， 及tBu表示1,1-二甲基乙基。 於本文中使用之"（Ci-n)伸烷基"一詞，其中η為整數，無 論是單獨或併用另一種基團，係意謂非環狀、直鏈或分枝 鏈二價烷基，含有1至η個碳原子，且包括但不限於_CH2_ ch2ch2- ch3 -c— Η CH, CHr 及 CH„ I 3 -c— I CH, I35558.doc 200927106 於本文中使用之”（c2_n)烯基"一 a ^ ^ j 其中η為整數，無論 疋單獨或併用另一種基團，係专 不飽和、非環狀、直鏈 或刀枝鍵基團’含有二至個碳屌 ^ 咴原子，其中至少兩個係藉 由雙鍵互相結合。此種基團之實例白虹乂 耳例包括但不限於乙烯基、 1-丙烯基、2-丙烯基及丨_丁稀基。 α Λ 除非另有指定，否則應 明瞭（C2.n)埽基” _詞在可能情 贯'兄下係涵蓋個別立體異 ❹ ❹ 構物，包括但不限於⑹與⑺異構&及其現合物。當 D稀基係經取代時’應明瞭係在其任何碳原子上被取 代，否則其係帶有氣原子，除非另有指定，以致此取代係 導致化學上安定化合物，譬如係為熟諳此藝者所明瞭。 於本文中使用之"（C2.n)块基·，一詞，其中n為整數，無論 疋皁獨或併用另—種基團，係、意謂不飽和、非環狀、直鍵 或分枝鏈基團，含有二至„個碳原子，其中至少兩個係藉 由參鍵互相結合。此種基團之實例包括但不限於乙炔基、 1_丙炔基、2_丙炔基及卜丁快基。當(c2-n)块基係經取代 時’應明瞭係在其任何碳原子上被取代，否則其係帶有氮 原子’除非另有指定，以致此取代係導致化學上安定化合 物，譬如係為熟諳此藝者所明瞭。 σ 於本文中使用之统基"—詞，其中4整數無 論是單獨或併用另-種基團，係意謂含有3im個碳原子: 環烷基取代基，且包括但不限於環丙基'環丁基、環 基、環己基及環庚基。 於本文中使用之"（C3-m)環烷基_(Ci n)烷基_"一詞，其中η 與m均為整數，無論是單獨或併用另一種基團，係意謂如 135558.doc 15 200927106 上文定義具有1至η個碳原子之烷基，其係本身被如上文定 義含有3至m個碳原子之環烧基取代，且包括但不限於環丙 基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、丨環丙 基乙基、2-環丙基乙基、丨_環丁基乙基、2環丁基乙基、 1-環戊基乙基、2-環戊基乙基、1_環己基乙基及2_環己基 乙基。虽（C3.m)環燒基-(匚丨^)烧基胃係經取代時，應明瞭的 是，取代基可被連接至無論是其環烷基或烷基部份或兩 者，除非另有指定。 〇 於本文中使用之"芳基"一詞，無論是單獨或併用另一種 基團，係意謂含有6個碳原子之碳環狀芳族單環狀基團， 其可進一步經稠合至第二個5_或6_員碳環族基團，其可為 芳族、飽和或不飽和。芳基包括但不限於苯基、氫茚基、 茚基、1-莕基、2-萘基、四氫莕基及二氫萘基。 於本文中使用之"芳基_(Cl-n)烷基_，，一詞，其中n為整 數，無論是單獨或併用另一種基團，係意謂如上文定義具 有1至η個碳原子之烷基，其係本身被如上文定義之芳基取 © 代。芳基_(Cl-n)烷基·之實例包括但不限於苯基甲基（苄 基）、1-苯基乙基、2-苯基乙基及苯基丙基。當芳基_(Ch) 烷基·係經取代時，應明瞭的是，取代基可被連接至無^ 疋其方基或烧基部份或兩者，除非另有指定。 於本文中使用之"Het"—詞，無論是單獨或併用另一種 基團，係意謂4·至7_員飽和、殘和或芳族雜環，具有！至 4個各獨立選自〇、>^及8之雜原子，或^至丨心員飽和、不 飽和或芳族雜多環，在任何可能之處具有丨至5個各獨立選 135558.doc •16- 200927106 自Ο、N及S之雜原子；其中各_原子可獨立地 之情況下以經氧化之狀態存在，以致其係進-步結合至^ 原子，以形成N-氧化物基團，且其中各§雜原子可獨立地 且在可能之情況下以經氧化之狀態存在以致其係進一步 結合至一或兩個氧原子’以形成基團或S〇2，除非另有 指定。當Het基團係經取代時，應㈣的是，取代基可被 連接至其任何碳原子或雜原子，否則其係帶有氫原子，除 非另有指定。 ❹
當於本文中使用時，且除非另有指定，否則"Het_(Ch) 院基·”ϋ中η為整數，無論是單獨或併用另-種基 團’係意s胃如上文定義具有個碳原子之烧基，其係本 身被如上文定義之Het取代基取代，Het_(Cin)烷基_之實例 包括但不限於嘍吩基甲基、呋喃基甲基、六氫吡啶基乙 基、2-吡啶基甲基、3·吡啶基甲基、4_吡啶基甲基、喹啉 基丙基等。當Het-CC〗^)烷基-係經取代時，應明瞭的是， 取代基可被連接至無論是其Het或烷基部份或兩者，除非 另有指定。 於本文中使用之"雜原子”一詞係意謂〇、s或N。 當於本文中使用時，且除非另有指定，否則"雜環”一 詞’無論是單獨或併用另一種基團，係意謂3_至7_員飽 和、不飽和或芳族雜環，含有1至4個各獨立選自〇、；^及s 之雜原子；或藉由自其移除一個氫原子所衍生之單價基 團。此種雜環之實例包括但不限於一氮四圜、四氫吡咯、 四氫吱喊、四氫P塞吩、p塞唾咬、四氫吟β坐、P比略、P塞吩、 135558.doc 200927106 吱喃、p比♦、味唾、異p号唾、〃号n坐、 異p墓唾、金& 〇坐、四〇坐、六氫卩比°定、六氫(T比P井、一备 坐 ,.^ —氣七園烯、二g七 稀、旅喃、1，4_ 一氧陸圜、4-嗎福啦、4 、 氮 咬、P比咬-N-氧化物、。荅井、P比喷、喃 弋馬福琳、 唱啶及下列雜環：
^/=N 及 0 7 以及其飽和、不飽和及芳族衍生物。 ’ ❹ 當於本文中使用時’且除非另有於〜 匁？曰弋，否則"雜多援"一 詞，無論是单獨或併用另一種基图 哀 糸意S胃如上文定義之^ 雜環’經稠合至一或多個其他環，包 G估碳環、雜環哎任何 其他環；或藉由自其移除一個氫眉；一 飞原子所衍生之單價基團。 此種雜多環之實例包括但不限於piJ丨 、丨木、異吲哚、苯并咪 唑、苯并嘧吩、苯并呋喃、笨并-备 一氧伍園稀、笨并〃塞„坐、 哇P林、異喳啉、嗉啶及下列雜多環： ❹
及 ， 以及其飽和、不飽和及芳族衍生物。 於本文中使用之"鹵基"一句筏咅袖上* 係意S月函素取代基，選自氟 基、氣基、漠基或埃基。 於本文中使用之"（Cl-n)由烷基"一詞，其中η為整數，無 論是單獨或併用另-種基團，係意謂如上文定義具有… 個碳原子之烧基，其中—或多個氫原子係各被i基取代基 135558.doc -18- 200927106 置換。（Cm)鹵烷基之實例包括但不限於氣基甲基、氣乙 基、二氣乙基、溴基曱基、溴基乙基、二溴基乙基、氣基 曱基、二氟甲基、三氟甲基、氟基乙基及二氟乙基。 於本文中可交換地使用之"-〇-(Cl_n)烷基”或"（Ci n)烷氧 基”術語，其中η為整數，無論是單獨或併用另一種基團， 係意謂氧原子進一步結合至如上文定義具有丨至η個碳原子 之炫•基。_〇_(Ci-n)烧基之實例包括但不限於曱氧基 (ch3o-)、乙氧基（ch3ch2o-)、丙氧基（CH3CH2CH2〇_)、 G 曱基乙氧基（異丙氧基；（CH3)2CH-0-)及1，ι_二甲基乙氧 基（第二-丁氧基；（CH3)3C-0-)。當烷基係經取代 時’應明瞭係在其（C^-n)烷基部份上經取代。 於本文中可交換地使用之"-s-cc^)烷基"或"（Cl_n)烷硫 基”術語，其中η為整數’無論是單獨或併用另一種基團， 係意謂硫原子進一步結合至如上文定義具有1至η個碳原子 之烷基。-S-(C丨·η)烷基之實例包括但不限於甲硫基 (ch3s-)、乙硫基（ch3ch2s-)、丙基硫基（CH3CH2CH2S-)、 © 1-甲基乙硫基（異丙硫基；（CH3)2CH-S-)及1，1-二甲基乙硫 基（第三-丁基硫基；（CH3)3C-S-)。當-S-(Cpn)烷基，或其 氧化衍生物’譬如-sckcw烷基或-SO^Cm)烷基係經取 代時’應明瞭每一個係在其（cl-n)烷基部份上經取代。 於本文中使用之"_基”一詞’係意謂藉由雙鍵連接至碳 原子作為取代基之氧原子（ = 〇)。 於本文中使用之”硫酮基"一詞，係意謂藉由雙鍵連接至 碳原子作為取代基之硫原子（=s)。 135558.doc -19· 200927106 於本文中使用之"亞胺基"一詞，係意謂藉由雙鍵連接至 碳原子作為取代基之NH基團（=NH)。 於本文中使用之"氰基"或"CN"術語，係意謂藉由參鍵連 接至碳原子之氮原子（C ξ N)。 於本文中使用之nCOOH” 一詞係意謂羧基（_c(=0)-0H)。 熟諸此藝者所習知的是’羧基可被官能基相當物取代。意 欲被涵蓋在本發明内之此種官能基相當物之實例，包括但 不限於酯類、醯胺類、醯亞胺類、二羥基硼烷類、膦酸 ® 類、磷酸類、四唑類、***類、N-醯基磺醯胺類 (RC0NHS02NR2)及 N-酿基績酿胺類（rc〇NHS02R)。 於本文中使用之"官能基相當物”一詞，係意謂一個原子 或基團，其可置換另一個具有類似.電子、混軌域或鍵結性 質之原子或基團。 於本文中使用之"保護基"一詞係意謂可在合成轉變期間 使用之保護基’包括但不限於Greene，”有機化學上之保護 基"，John Wiley & Sons, New York (1981)及其較為最近之 〇 版本中所列示之實例，併於本文供參考。 下列命名丨係用於亞式中，以指示經連接至如所定義 分子之其餘部份之鍵結。 於本文中使用之"其鹽"一詞，係意謂根據本發明化合物 之任何酸及/或驗加成鹽，包括但不限於其藥學上可接受 之鹽。 於本文中使用之"藥學上可接受之鹽 一詞，係意謂根據 本發明化合物之鹽 其係在安全可靠醫學判斷之範圍内， 135558.doc -20· 200927106 適用於與人類及低等動物之組織接觸而無不當毒性、刺激 性、過敏性回應等，伴隨著合理利益/風險比，一般為水 或油溶性或可分散性，及對於其所意欲之用途有效。此術 語包括藥學上可接受之酸加成鹽與藥學上可接受之鹼加成 鹽。適當鹽之清單係參閱例如S.M. Birge等人，；pharm Sci·’ 1977, 66，第1·19頁，併於本文供參考。 於本文中使用之"藥學上可接受之酸加成鹽詞，係意 謂保持自由態鹼之生物有效性與性質之鹽類，且其在生物 〇學上或在其他方面不會是不期望的，與無機酸類及有機酸 類形成，該無機酸類包括但不限於鹽酸、氫溴酸、硫酸、 胺基確酸、硝酸、填酸等’該有機酸類包括但不限於醋 酸、三氟醋酸、己二酸、抗壞血酸、天門冬胺酸、苯磺 酸、苯甲冑、丁酸、樟腦酸、樟腦績酸、桂皮酸、棒樣 酸、二葡萄糖酸、乙烷磺酸、麩胺酸、乙醇酸、甘油磷 酸、半硫酸、己酸、甲酸、反丁稀二酸、2_經基乙院·績酸 (羥乙磺酸）、乳酸、羥基順丁烯二酸、蘋果酸、丙二酸、 苯乙醇酸、1，3,5-三曱苯磺酸、曱烷磺酸、莕磺酸、菸鹼 酸2-萘磺酸、草酸、雙經茶酸、果膠酿酸、苯基醋酸、 3苯基丙酸、二曱基醋酸、丙酸、丙酮酸、柳酸、硬脂 酸、琥珀酸、磺胺酸、酒石酸、對-曱苯磺酸、十一烷酸 等。 )於本文中使用之"藥學上可接受之鹼加成鹽"一詞，係意 謂保持自自‘態酸之生物有*性與性質之鹽類，且其在生物 學上或在其他方面不會是不期望的，與無機鹼類形成，包 135558.doc •21 · 200927106 括但不限於氨，或銨或金屬陽離子之氫氧化物.、碳酸鹽或 重碳酸鹽’該金屬陽離子譬如納、_、鍾、妈、鎂、鐵、 鋅、銅、錳、鋁等。特佳者為銨、鉀、鈉、鈣及鎂鹽。衍 生自藥學上可接受之有機無毒驗之鹽，包括但不限於以下 之鹽，一級、二級及三級胺類，四級胺化合物，經取代之 胺類，包括天然生成之經取代胺類、環狀胺類及鹼性離子 交換樹脂，譬如甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、 三乙胺、異丙胺、三丙胺、三丁胺、乙醇胺、二乙醇胺、 © 2_二曱胺基乙醇、2_二乙胺基乙醇、二環己基胺、離胺 酸、精胺酸、組胺酸、咖啡鹼、海巴胺、膽鹼、甜菜鹼、 乙二胺、葡萄糖胺、曱基葡萄糖胺、可可鹼、嘌呤、六氫 吡畊、六氫吡啶、N-乙基六氫吡啶、四曱基銨化合物、四 乙基銨化合物、吡啶、N，N-二甲苯胺、N-曱基六氫吡啶、 N-甲基嗎福琳、二環己基胺、二苄胺、N，N_二爷基苯乙 胺、1-麻黃胺、N，N’-二苄基乙二胺、聚胺樹脂等。特佳有 機無毒鹼為異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺 '二環己基 ® 胺、膽驗及咖p非驗。 於本文中使用之"其酯"一詞係意謂根據本發明化合物之 任何酯，其中分子之任何-CO〇H取代基係被_c〇〇R取代基 置換’其中該酯之R部份基團為會形成安定酯部份基團之 任何含碳基團，包括但不限於烷基、烯基、块基、環燒 基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基， 其每一個係視情況進一步經取代。"其酯"一詞包括但不限 於其藥學上可接受之酯類。 135558.doc 22· 200927106 於本文中使用之"藥學上可接受之酯"一詞，係意謂根據 本發明化合物之酯類’其中分子之任何C〇〇H取代基係被_ COOR取代基置換，其中該酯之R部份基團係選自烷基（包 括但不限於曱基、乙基、丙基、1_曱基乙基、1，1_二曱基 乙基、丁基）；烷氧烷基（包括但不限於甲氧基甲基）；醯氧 基烷基（包括但不限於乙醯氧基曱基）；芳烷基（包括但不限 於苄基），芳氧基烧基（包括但不限於苯氧基甲基）；及芳基 (包括但不限於苯基）’視情況被鹵素、（Cl-4)烷基或（c 14) © 烷氧基取代。其他適當酯類可參閱前體藥物之設計， Bundgaard，H.編著Elsevier (1985)，併於本文供參考。此 種藥學上可接受之酯類當被注射至哺乳動物中時通常係於 活體内水解，且轉變成根據本發明化合物之酸形式。關於 上述酯類，除非另有指明，否則任何存在之烷基部份基團 較佳係含有1至16個碳原子，更佳為丨至6個碳原子。存在 於此種醋類中之任何芳基部份基團較佳係包括苯基。特定 〇之知類可為烷基酯，未經取代之苄基酯，或被 似至少-個函素、（Cl-6)院基、（Ci 6)院氧基、硝基或三氣甲 基取代之爷基醋。 於本文中使用之口寿乳動物"一詞，係意欲涵蓋人類，以 及合易被C型肝炎病毒感染之非人類哺乳動物。非人類哺 乳動物包括但不限於家畜，譬如母牛、豬、馬、狗、描、 兔子、大白鼠及老鼠，與非家畜。 於本文中使用之"治療"一詞係意謂投予根據本發明之化 °物或組σ物’以在病患中減輕或消除C型肝炎疾病之病 135558.doc •23- 200927106 徵及/或降低病毒負載。"治療"一詞亦涵蓋在個體曝露至病 毒後，但在疾病徵候出現之前及/或於血液中偵測病毒之 前，投予根據本發明之化合物或組合物，以防止疾病徵候 之出現及/或防止病毒在血液中達到可測得含量。 於本文中使用之"抗病毒劑"一詞，係意謂一種有效抑制 病毒在哺乳動物中形成及/或複製之藥劑，包括但不限於 會干擾病毒在哺乳動物中形成及/或複製所必須之無論是 宿主或病毒機制之藥劑。 © ”治療上有效量"一詞，係意謂根據本發明之化合物，當 其被投予有需要之病患時，係足以達成該化合物對其具有 利用性之疾病狀態、症狀或病症治療之量。此種量係^以 引出組織系統或病患之生物學或醫學回應，其係為研究人 員或臨床家所尋求。構成治療上有效量之根據本發明化合 物之量係依一些因素而改變，譬如化合物及其生物學活 性、用於投藥之組合物、投藥時間、投藥途徑、化合物之 ***速率、治療之延續時間、被治療之疾病狀態或病症之 類型及其嚴重性、與本發明化合物合併或同時使用之藥 物，及病患之年齡、體重、-般健康狀態' 性別及飲食。 此種治療上有效量可例行性地由一般熟諳此藝者，關於其 自有知識、此項技藝之技術水平及此揭示内容決定。 較佳具《實施例 於下述較佳具體實施例中，式⑴化合物之基團與取 基： ' 135558.doc -24- 200927106 R3·
(I) 係被洋細描述。 X ： Χ-A : 於一項具體實施例中，X為〇。 Χ-Β : 於另一項具體實施例中，x為s。 X-C : 於另一項具體實施例中，X為Ο或s。 如本文所提出X之任何及各個別定義可與如本文所提出 R2, R20, R3, R3a，R3b，Rs及R6之任何及各個別定義合併。 R2 ： R2-A :於一項具體實施例中，r2為Het或芳基，視情況被i 至5個R2〇取代基取代’其中r2〇係如本文定義。 R2-B :於另一項具體實施例中，R2為Het，其中Het為5_或 6-員雜環，含有1至3個各獨立選自〇、n及S之雜原 子，或9-或10-員雙環狀雜多環，含有1至3個各獨 立選自〇、N及S之雜原子；其中Het係視情況被上至 5個R20取代基取代，其中R20係如本文定義。 R _C .於另一項具體實施例中，R2為Het ,其中Het為5-或 6·員芳族雜環，含有1或2個？^雜原子，或9_或1〇_員 雙環狀雜多環，含有1或2個N雜原子；其中Het係 視情況被1至取代基取代，其中R2()係如本文 定義。 R _D •於另—項具體實施例中’ R2為選自下式之Het : 135558.doc -25- 200927106
其中Het係視情況被丨至3個r2〇取代基取代，其中 R2G係如本文定義。 r2-e Ο •於另一項具體實施例中，R2為選自下式之
00. 其中Het係視情況被1至3個R20取代基取代，其中 R2G係如本文定義。 r2-f 〇 :於另一項具體實施例中’ R2為下式之Het : 0 其中Het係視情況被1至3個R20取代基取代，其中 R20係如本文定義。 R2- :於另一項具體實施例中，R2係具有下式： R21
135558.doc -26- 200927106 其中R21係如定義： R21-A :在此項具體實施例中，R21係選自Η、鹵 基、（Ck)烷基、（Cu)函烷基、（C3.7)環烷 基及-0-(C卜6)函烷基。 R21-B :在此項具體實施例中，R21係選自Η、C1、 Br、CH3、CHF2、CF3、環丙基、環 丁基 及-OCF3。 R21-C :在此項具體實施例中，R21為Η、CHF2、 〇 cf3或環丙基。 R21-D :在此項具體實施例中，R21為Η或CF3。 R21-E :在此項具體實施例中，R21為CHF2或CF3。 R21-F :在此項具體實施例中，R21為CF3 ; 且R20係如本文定義。 如本文所提出R21之任何及各個別定義可與如本文 所提出R2, R20, R3, R38, R3b，Rs及R6之任何及各個 別定義合併。 © R2-H :於另一項具體實施例中，R2為下式基團：
其中R2e係如本文定義。 R2-I :於另一項具體實施例中，R2為萘基或苯基，此苯基 係視情況被1至3個R2e取代，其中R2G係如本文定 義0 135558.doc -27- 200927106 視情況被 r2-j :於又再另一項具體實施例中，Μ為苯基， 1至3個R2〇取代，其中r2〇係如本文定義。 R2-K :在-項替代具體實施例中，r2為下式基團：
其中R21與R20係如本文定義。
R2-L :於另一項具體實施例中，R2為下式基團： ❹ 其中R20係如本文定義。 R _M .於另一項具體實施例中，R2為苯基或Het，全部係 視情況被1至3個R2〇取代基取代，其中R2〇係如本文 定義，且Het為5-或6-員芳族雜環，含有1或2個^^雜 原子，或9-或1〇·員雙環狀雜多環，含有1或2個]^雜 原子。 ® R2-N :於另- 於另一項具體實施例中，R2為苯基或Het，其中 Het係選自下列諸式：
其中R2係視情況被1至3個r2〇取代基取代’其中r2〇 135558.doc -28- 200927106 係如本文定義。 R2-〇 :於另一項具體實施例中，R2為苯基或Het，其中 Het係選自下列諸式：
(X
其中R2係視情況被1至3個R2〇取代基取代，其中R2〇 係如本文定義。 R2-P :於又再另一項替代具體實施例中，R2係選自以下基 團：
R R21 20
〇 其中R21與R2e係如本文定義。 R2-Q :於又再另一項替代具體實施例中，R2係選自以下基 團
其中R20係如本文定義。 如本文所提出R2之任何及各個別定義可與如本文所提出 135558.doc -29- 200927106 X，R20, R3, R3a，R3b，之任何及各個別定義合併。 R20-A ： R20-A :於一項具體實施例中，；R20係選自： a) 鹵基、氰基或硝基； b) R7 ' -C(=0)-R7 . -C(=0)-0-R7 ' -O-R7 ' -S-R7、-SO_R7、-S〇2-R7、-(Ch)伸烷基-R7、 -(Cu)伸烷基-C(=0)-R7、-(Ck)伸烷基-C(=0)-0-R7、-(C卜6)伸烷基-O-R7、-(Ck)伸 〇 烷基-S-R7、-(C丨·6)伸烷基-SOR7或-(C丨-6)伸 烷基-so2-r7 ; 其中R7係於各情況中獨立選自Η、（Ci-6)烷 基、（c2_6)烯基、（c2.6)炔基、（〇ν6)_ 烷基、 (C3-7)環烷基、（C3-7)環烷基-(Ck)烷基、芳基 及 Het ; 其中（Cu)烷基、（c2.6)烯基、（c2.6)炔基、 (Ci-6) _烷基、（C3-7)環烷基、（C3-7)環烷基-® (〇Η6)烷基及（Cw)伸烷基係視情況被1或2個取 代基取代，取代基各獨立選自-0H、視情況 被-o-(c卜6)烷基取代之-((ν6)烷基、i基、 _((：卜6)鹵烷基、（C3.7)環烷基、-CKCh)烷 基、氰基、COOH、-NH2、-NHCCm)烷基、 -NH(C3_7)環烷基、-NGCh)烷基）(c3-7)環烷 基、-N((Ci-4)烧基）2、芳基、_(Ci-6)烧基-方 基、Het、-(C卜6)烧基-Het ;且 135558.doc -30- 200927106 其中各芳基與Het係視情況被1至3個取代基取 代，取代基各獨立選自： i) 鹵基、氰基、酮基、硫酮基、亞胺基、 _OH、_0_(C 卜 6)烧基、-〇-(C!-6)_ 烧基、 (C3-7)環烷基、（Cu)函烷基、·(：(=〇)-(C】-6)烧基、-S〇2(Ci_6)烧基、-C( = 〇)_ NH2、 -C(=0)-NH(C卜4)烷基、-c(=0)- Ν(((ν4)烷基）2、-c(=o)-nh(c3_7)環烷 © 基、-CPCO-NUCh)烷基）（C3_7)環烷 基、-ΝΗ2、·ΝΗ((^_4)烷基、-NGCw)烷 基）2、-NH(C3-7)環烷基、-NQCh)烷 基）(C3-7)環烷基或-NH-C(=0)(Cw)烷基； i〇 (C卜6)烷基，視情況被-OH、-〇_((：卜6)鹵 烷基或-ο-(〇ν6)烷基取代；及 iii)芳基或Het，其中各芳基與Het係視情況 被齒基或（Ci_6)院基取代；及 © c) -N(R8)R9、-C(=0)-N(R8)R9、_0-C(=0)-N(R8)R9、 -S02-N(R8)R9、-(Ci.6)伸烷基-N(R8)R9、-(Cl-6) 伸烷基-C(=0)-N(R8)R9、-(c丨·6)伸烷基 _〇_ C(=〇)-N(R8)R9 ，或-(Cu)伸烷基-S02-N(R8)R9 ; 其中（Ck)伸烷基係視情況被1或2個取代基取 代，取代基各獨立選自-OH、-(Ck)烷基、鹵 基、-(Ci-6)鹵烧基、（C3-7)環烧基、_〇-(C卜6) 135558.doc •31 200927106 烷基、氰基、COOH、·ΝΗ2、-ΝΗ(υ 炫 基、-NH(C3-7)環烷基、-NGCm)烷基）(c3.7)環 烷基及-NGCm)烷基）2 ; R8係於各情況中獨立選自Η、（Cu)烷基及 (C3-7)環炫•基，且 R9係於各情況中獨立選自 R7、-0_(C卜6)烧基、-(U伸烧基-117、-8〇2-R7、-C(=0)-R7、-C(=0)0R7 及-C(=0)N(R8)R7 ;其 e 中R7與R8係如上文定義； 或R8與R9和彼等所連接之N—起，係連結 以形成4-至7-員雜環，視情況進一步含有丨至3 個各獨立選自N、0及S之雜原子，其中各S雜 原子可獨立地且在可能之情況下以經氧化之 狀態存在，以致其係進一步結合至一或兩個 氧原子，以形成基團SO或S02; 其中該雜環係視情況被1至3個取代基取 © 代，取代基各獨立選自（C卜6)烷基、（C丨·6)鹵烷 基、鹵基、嗣基、-OH、SH、-0(C丨_6)烷基、 •SCCu)烷基、（C3-7)環烷基、-NH2、-NH^Cu) 烷基、-NGCh)烷基）2、_NH(C3-7)環烷基、 -N((Ch)烷基）(C3.7)環烷基、-(:(=0)((^-6)烷 基及-NHCPOHCh)烷基。 R20-B :於另一項具體實施例中，r2〇係選自： b) R7、-C(=0)-R7、-(：(=〇)-〇-117、-((：卜6)伸烷 135558.doc -32- 200927106 基-R7、-(C卜6)伸烷基-C(=0)-R7、-(Ck)伸烷 基-C(=0)-0-R7、-(Ck)伸院基-〇-R7、-(c卜6) 伸烷基-S-R7; 其中R7係於各情況中獨立選自H、（Ci_6)烷 基、（C2-6)烯基、（C2-6)炔基、（Cu)鹵烷基、 (^3-7)¾烧基、（C3-7)環烧基-(Ci_6)烧基、芳基 及 Het ; 其中（c丨-6)烷基、（C2_6)烯基、（C2-6)炔基、 Q (Cu)鹵烷基、（C3-7)環烷基、（C3_7)環烷基- (C^)烷基及（Ck)伸烷基係視情況被1或2個 取代基取代’取代基各獨立選自-OH、視情況 被-CKCk)烷基取代之-(Ck)烷基、鹵基、 -(Cu)齒烷基、（C3-7)環烷基、烷 基、氰基、COOH、-NH2、-ΝΗΚη)烷基、 -NH(C3-7)環烷基、-N((Cl 4)烷基）(C3 7)環烷 基、-Ν(((ν4)烷基）2、芳基、_(Cl 6)烷基-芳 ® 基、Het、-(c卜6)烷基-Het ;且 其中各芳基與Het係視情況被1至3個取代基取 代’取代基各獨立選自： 0 鹵基、氰基、酮基、硫酮基、亞胺基、 •OH、-〇-(c卜6)烷基、_〇_(Cl_6)-烷基、 (C3-7)環烷基、（Cu)鹵烷基、_c(=o)-(C1-6)烧基、-S02(Cb6)烧基、-C(=0)- NH2、-CpoyNHCCM)烷基、-c(=0)- 135558.doc 33· 200927106 Ν((ίν4)烷基）2、-C(=〇)-NH(C3_7)環烷 基、_c(=0)- NGCh)烷基）(c3-7)環烷 基、-NH2、-NH(C 卜4)燒基、-N((C 卜4)烧 基）2、-nh(c3-7)環烷基、-N((c〗_4)烷 基）(C3-7)環烷基或-NH-C(=0)(cw)烷 基； ii) (Cu)烷基，視情況被-OH、-〇-(C卜6)齒 烷基或-CKCK)烷基取代；及 Ο iii)芳基或Het，其中各芳基與Het係視情況 被鹵基或（Ck)烷基取代；及 e) -N(R8)R9、-((ν6)伸烷基-N(R8)R9 ' -(<：1_6)伸 烧基-C(=0)-N(R8)R9 或-(C卜6)伸院基 c(=o)-n(r8)r9 ;其中（C卜6)伸烷基係視情況 被1或2個取代基取代，取代基各獨立選自 -OH、-((：卜6)烷基、鹵基、_(Cl 6)鹵烷基、 (C3-7)環炫基、-〇_((：卜6)烷基、氰基、 ^ COOH、-NH2、-NH(Ch)烷基、-NH(C3_7)環 烷基、-NGCm)烷基）(c3-7)環烷基&_N((C卜4) 烧基）2 ; R8係於各情況中獨立選自H、（(：卜6)烷基及 環烧基；且 R9係被定義為R7 ’其中R7係如上文定義； 或R8與r9和彼等所連接之n—起，係連結以形 成4-至7-員雜環，視情況進一步含有丨至3個各獨 I35558.doc •34- 200927106 立選自N、〇及s之雜原子，其中各8雜原子可獨 立地且在可能之情況下以經氧化之狀態存在，以 致其係進一步結合至一或兩個氧原子，以形成基 團SO或S〇2 ; ❹ r20-c 其中該雜環係視情況被1至3個取代基取代， 取代基各獨立選自（C〗·6)烷基、（C丨_6)鹵烷基、鹵 基、酮基、·〇Η、SH、-CKCm)烷基、-SCCu)烷 基、（C3-7)環烷基、-NH2、烷基、_ NUCu)烷基）2、-NH(C3_7)環烷基、-n((Ci-4)烷 基）（C3-7)環烷基、-CPOXCk)烷基及-NHC(=0)-(C^-6)烧基。 :於另一項具體實施例中，R20係選自： b) R7、_(C卜6)伸烧基-R7、-(Ci-6)伸烧基-〇_ R7、-((ν6)伸烷基-S-R7 ; ❹ 其中R7係於各情況中獨立選自Η、（(^·6)烷 基、（C!-6)鹵烧基、（c3_7)環燒基、（c3_7)環院 基-(C卜6)烷基、芳基及Het ; 其中（C丨-6)烷基、（<：丨-6)齒烷基、（C3-7)環烷 基、（C3-7)環烷基-(C〗-6)烷基及（Ck)伸烷基係 視情況被1或2個取代基取代’取代基各獨立 選自-OH、視情況被-0-(C卜6)烷基取代之 -(Cu)烷基、齒基、-(Cu)鹵烷基、（C3.7)環 烷基、_〇(C卜6)烷基、氰基、COOH、_NH2、 烷基、_NH(C3-7)環烷基、-N((C卜4) 135558.doc -35- 200927106 烷基）（C3.7)環烷基、-N((C卜4)烷基）2、Het、 _(C卜6)炫•基-Het ;且 其中各芳基與Het係視情況被1至3個取代基取 代，取代基各獨立選自： 0 鹵基、（C3-7)環烷基、（Ck)鹵烷基、 C(=0)-NH2、-CpcO-Ni^CH)院基、 -CPCO-NUCh)烷基）2、-C(=0)-NH(C3-7) 環烷基、-ChCO-NGCM)烷基）(C3_7)環烷 〇 基、-NH2、烷基、-N((C卜4)烷 基）2、-NH(C3_7)環烷基、-NUCw)烷 基）（C3-7)環烷基或-NH-ChOKCw)烷 基； ii) (<^-6)烷基，視情況被-OH、-CKCk)卤 烷基或-CKCk)烷基取代；及 Hi)芳基或Het，其中各芳基與Het係視情況 被鹵基或（Ci-6)烷基取代；及 ® C) -N(R8)R9 或-(Cu)伸院基-N(R8)R9 ;其中 (C^-6)伸烷基係視情況被1或2個取代基取代， 取代基各獨立選自-OH、-(C卜6)烷基、函 基、烷基、（C3-7)環烷基、-〇-(c丨.6) 烷基、-NH2、-NH(Ch)烷基、-NH(C3-7)環烷 基、-NGCh)烷基）(C3_7)環烷基及-N((c卜4)烷 基)2 ; R8係於各情況中獨立選自Η、（C卜6)烷基及 135558.doc -36- 200927106 (c3-7)環烷基；且 R9係被定義為R7，其中R7係如上文定義。 R2()-D :於另一項具體實施例中，R20係選自： b) R7或-(Ck)伸烷基-R7 其中R7係於各情況中獨立選自Η、（(^.6)烷 基、（C3_7)環烷基、（C3_7)環烷基-(Ck)烷基、 苯基及Het ; 其中各苯基與Het係視情況被1至3個取代基取 G 代，取代基各獨立選自： i) 鹵基、（C3-7)環烷基、（Cu)鹵烷基、 _c(=o)-nh2、-C(=0)-NH(Ch)烷基、 -ChCO-NGCH)烷基）2、-C(=0)-NH(C3.7) 環烷基、-CPCO-NGCm)烷基）(C3.7)環烷 基、-ΝΗ2、-ΝΗ((ν4)烷基、-NUCh)烷 基）2、-NH(C3.7)環烷基、-NaCw)烷 基）（C3_7)環烷基或·ΝΗ-0：(=Ο)((：卜4)烷 ® 基；與 ii) (Ck)烷基，視情況被-oh、-0-((ν6)鹵 烷基或-CKCk)烷基取代；及 c) -N(R8)R9 或-(C 卜6)伸烷基-N(R8)R9 ; R8係於各情況中獨立選自Η、（q-6)烷基及 (C3-7)環烧基；且 R9係被定義為R7，其中R7係如上文定義。 R2G-E :於另一項具體實施例中，R2〇係選自： 135558.doc •37_ 200927106 b) R7或-(C卜6)伸烷基-R7 其中R7係於各情況中獨立選自Η、（Ci-6)^ 基、（C3-7)環烷基、（C3_7)環烷基-(Ck)烷基、 苯基及Het ; 其中各苯基與Het係視情況被1至3個取代基取 代，取代基各獨立選自： i) 齒基、（C3-7)環烷基、（C卜6)齒烷基、 © -C(=0)-NH2、·CPCO-NHCCm)烷基、 -C(=0)-N((C卜4)烷基）2、-C(=〇)-NH(C3.7) 環烷基、-CPCO-NGCh)烷基）(C3_7)環烷 基、-NH2、-NH(Ch)烷基、-NaCu)烷 基）2、-NH(C3.7)環烷基、-N((C丨-4)烷 基）（C3-7)環烷基或-NH-C(=0)(C卜4)烷 基；與 ii) (C卜6)烷基，視情況被-OH、-0-(C卜6)鹵 烷基或-ο-((ν6)烷基取代；
其中Het係選自：
135558.doc -38 - 200927106 ❹ c)
-N(R8)R9或-(Cu)伸烷基-N(R8)R9 ; R8係於各情況中獨立選自H、（Ci-6)烷基及 (C3-7)環烷基；且 R20-F :於另 〇 b) R9係被定義為R7，其中R7係如上文定義。 一項具體實施例中，R2e係選自： -(c卜3)伸烷基-R7 ; 其中R為Het，其中Het為5 -或6-員雜環，含 有1至4個各獨立選自N、〇及s之雜原子，或
Het為9-或10-員雜多環，含有丨至4個各獨立 選自N、0及S之雜原子；其中各N雜原子可獨 立地且在可能之情況下以經氧化之狀態存 在’以致其係進-步結合至氧原+，以形成 N-氧化物基困，且其中各s雜原子可獨立地且 135558.doc •39- 200927106 在可能之情況下以經氧化之狀態存在，以致 其係進一步結合至一或兩個氧原子，以形成 基團so或so2;
其中Het係視情況被1至3個取代基取代，取代 基各獨立選自鹵基、氰基、酮基、亞胺基、 -OH、-0-(C 卜 6)烷基、-0-((：卜6)_ 烷基、（C3-7)環烷基、-NH2、-NHCCh)烷基、-nh(c3-7) 環烷基、-NUCh)烷基）(C3_7)環烷基、-NUCV Ο r20-g 4)烷基）2、-NH-CPOKCm)烷基、（Cw)烷基 及Het，其中Het為5-或6-員雜環，含有1至4 個各獨立選自Ν、Ο及S之雜原子。 :於另一項具體實施例中，r2〇係選自： b) -CH2-R7、_CH2CH2-R7， 其中R7為Het ;其中Het係選自： ❹ Ο, 0 4», Ο 0 ο Ο Ο, 9 9 9 9 135558.doc
-40- 200927106
其中Het係視情況被1至3個取代基取代，取代基 各獨立選自鹵基、氰基、酮基、亞胺基、-OH、-〇-((ν6)烷基、-NH2、-NH(Ch)烷基、-NGCw) 烷基）2、-NH-CpOKCw)烷基及（C卜6)烷基。 :於另一項具體實施例中，R2〇係選自： b) -CH2-R7、-CH2CH2-R7， 其中R7為Het ;其中Het係選自： Οη ο ο ό ο ο > > 9 > > ❹
其中Het係視情況被1至3個取代基取代，取代 基各獨立選自_基、-(〇丨-6)烧基、-〇_(C卜6)炫* 基、-NH2、-NH(C卜4)烷基、-N((Ch)烷基）2 及（C 1 -6)烧基。 r20-i :於另一項具體實施例中，R20係選自： 135558.doc -41 - 200927106
135558.doc -42- 200927106
135558.doc -43- 200927106
如本文所提出W之任何及各個狀義可與如本文所提 出…心^心之任何及各個別 定義合併。 © R3: R3-A :於一項具體實施例中’ R3係選自Η、鹵基、CN、 (C卜4)烷基、-ΟΗ、_0-((：卜4)烷基、-S-CCm)烷基、 -NH2、-NH(C卜4)烷基、-NH(C3.7)環烷基 ' ·Ν(((ν 4)烷基）(C3_7)環烷基及-NUCw)烷基）2。 R3-B :於另一項具體實施例中，r3係選自H、鹵基、CN、 (CW)烷基、-CKCh)烷基及_N((C卜4)烷基）2。 r3-C :於另一項具.體實施例中，R3係選自Η、i基、 135558.doc -44- 200927106 (Ch)烷基及CN。 R3-D :於另一項具體實施例中，R3係選自Η、F、Cl、CH3 及CN。 R3-E :於另一項具體實施例中，R3係選自Η、F、Cl及 CH3。 R3-F :於另一項具體實施例中，R3係選自Η、F及CH3。 R3-G :於另一項具體實施例中，R3為Η或F。 R3-H :於另一項具體實施例中，R3為Η。 〇 如本文所提出R3之任何及各個別定義可與如本文所提出 X，R20, R2, R3a，R3b，1^及只6之任何及各個別定義合併。 R3a : R3a-A ： 於一項具體實施例中，R3a係選自Η、鹵基、 CN、（Ch)烷基、-OH、-CKCh)烷基、-S^Ch) 烷基、-NH2、-NHCCh)烷基、-nh(c3.7)環烷 基、-N((C卜4)烷基）(C3-7)環烷基及-Ν(((^-4)烷 基)2 〇 © R3a-B ： 於另一項具體實施例中，R3a係選自Η、鹵基、 CN、（C〗_4)燒基、-〇-(C〗-4)炫•基及-N((C卜4)燒 基)2。 R3a-C ： 於另一項具體實施例中，1138係選自Η、鹵基、 (Cm)烷基及CN。 R3a-D ： 於另一項具體實施例中，R3a係選自Η、F、Cl、 CH3 及 CN。 R3a-E ： 於另一項具體實施例中，R3a係選自Η、F、Cl及 135558.doc -45- 200927106 ch3。 R3a"F :於另一項具體實施例中，R3a係選自H、F及 CH3。 R3a-G :於另一項具體實施例中，1133為H或ρ β R3a-H :於另一項具體實施例中，R3«為η。 如本文所提出1138之任何及各個別定義可與如本文所提 出X，R20, R2, R3, R3b，rs&r6之任何及各個別定義合併。 R3b : 〇 R3b-A :於一項具體實施例中，R3b係選自Η、卤基' CN、（Ch)烷基、-oh、-〇_(Cl_4)烷基、_S_(Cl_4) 院基、·ΝΗ2、-NH(C卜4)烷基、_NH(C3_7)環烷 基、-N((Ch)院基）（c3.7)環烧基及氺(((：卜4)烷 基)2。 R3b-B : 於另一項具體實施例中，R3b係選自Η、鹵基、 cn、（CHm 基、-〇·((：ι·4)烧基及 _叫（(；:卜4)烷 基)2。 O R3b-C : 於另一項具體實施例中，R3b係選自Η、鹵基、 (<^-4)烷基及CN。 R3b-D :於另一項具體實施例中，R3b係選自Η、F、C1、 CH3 及 CN。 R3b-E : 於另一項具體實施例中，R3b係選自η、F、C1及 CH3。 R3b-F : 於另一項具體實施例中，r3»)係選自Η、F及 CH,。 135558.doc -46 - 200927106 R3b-G :於另一項具體實施例中，113|>為η或F。 R3b-H :於另一項具體實施例中，R3»»為η。 如本文所提出1131)之任何及各個別定義可與如本文所提 出X, R20, R2, R3, R3a，R5及R6之任何及各個別定義合併。 R5 ：
Rs-A :於一項具體實施例中，RS為被〇_1^2單_、二_或三_ 取代之R51， 其中R51為（(：卜6)院基、（C3_7)環烷基、（Cu)院基-〇 (C3-7)環烷基、芳基、（Ck)烷基-芳基、Het或 (C〗_6)烷基-Het ’各R51係視情況被（c卜6)烷基、 (C3-7)環烧基或（C卜6)烧基-(C3-7)環烧基取代；且 RS2為（C卜6)烷基、（C3-7)環烷基、（C〗-6)烷基-(C3-7)環烷基、芳基、（C丨.6)烷基-芳基、 烷基-Het ’該芳基與Het係視情況被（Ci-6)烷基或 0-(Ci-6)烧基取代。
Rs-B :於一項具體實施例中，R5為被O-R52單-、二·或三-Ο 取代之R51， 其中R51為（Cu)烷基、（C3_7)環烷基、（C卜6)烷基-(C3_7)環烷基、芳基或（Cw)烷基-芳基，各RS1係 視情況被（C卜6)烷基、（C3_7)環烷基或（Ck)烷基-(C3_7)環烷基取代；且 RS2為（Ck)烷基、（C3_7)環烷基、（C卜6)烷基-(C3.7)環烷基、芳基或（C^)烷基-芳基’該芳基 係視情況被（Cb6)烷基或O^Ck)烷基取代。 135558.doc -47- 200927106 r5-c 於一項具體實施例中，Rs為被〇-1^2單_或二取代之 RS1， 其中RS1為（Cm)烷基、（C3_7)環烷基、（Ci6)烷基_ (C3_7)環烷基、芳基或（C】_6)烷基-芳基，各RS1係視 情況被（Ci_6)烷基、（CM)環烷基或（Ci_6)烷基_ (C3_7)環烷基取代；且 ❹ r5-d ： R52為（C卜6)烷基、（C3_7)環烷基、（Cl_6)烷基_(c3 7) 環烧基、芳基或（Ck)院基··芳基，該芳基係視情況 被（C】-6)烷基或Ο-βκ)烷基取代。 於一項具體實施例中，R5為被0-R52單-或二取代之 RS1， 其中RS1為（C丨-Ο烷基、（c^7)環烷基或（Ci-6)烷基· (C3·7)環烷基’各rsi係視情況被（c】6)烷基、（C37) 環枝•基或（C 1-6)烧基-(C3-7)環炫1基取代；且 RS2為（Cn)烷基、（C3_7)環烷基、（Cm)烷基_(c3_7)
Rs-D : 環烧基、芳基或（C!.6)烷基-芳基，該芳基係視情況 被（C丨-6)烷基或〇-(C卜6)烷基取代。 於一項具體實施例中，RS為被〇_R52單-或二取代之 R51， 其中rS1為（C1·6)烷基，係視情況被（C丨_6)烷基、 (C3·7)環烷基或（C卜6)烷基-(c3-7)環烷基取代；且 RS2為（c!-6)烷基、（C3.7)環烷基、（cv6)烷基_(c3_7) 環院基、芳基或（C!·6)烷基·芳基，該芳基係視情況 被（C!-6)烷基或〇-((：卜6)烷基取代。 135558.doc -48- 200927106 r5-e ： r5-f o r5-g ❹ r5-h 於一項具體實施例中，R5為被〇-RS2單-或二取代之 R51， 其中R51為（Ch)烷基，係視情況被（Cu)烷基、 (C3-7)環烷基或（Ck)烷基-(C3-7)環烷基取代；且 RS2為（C〗_6)烷基、芳基或（C丨·6)烷基-芳基，該芳基 係視情況被（C〗-6)烷基或〇-(〇卜6)烷基取代。 :於一項具體實施例中，Rs為被O-R52單-或二取代之 R51， 其中RS1為（C丨·6)烷基，係視情況被（Cl_6)烷基取 代，且 RS2為（C〗·6)烧基、芳基或6)烷基芳基，該芳基 係視情況被（Ci_6)烷基或烷基取代。 :於一項具體實施例中’ Rs為被〇_R52單.或二取代之 RS1， 其中RS1為（C!-6)烷基，係視情況被（Ci-6)烷基取 代，且 RS2為（q-6)燒基。 :於另一項具體實施例中，RS係選自： 135558.doc
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如本文所提出Rs之任何及各個別定義可與如本文所提出 X，R2G，R2, R3, R3a，R3bA R6之任何及各個別定義合併。 R6 ： R6-A :於一項具體實施例中，R6為（C3-7)環烷基、（Ck)烷 基-(C3_7)環烷基、芳基、（Ck)烷基-芳基、Het或 (C^)烷基-Het ;係視情況被1至5個取代基取代， 取代基各獨立選自鹵基、（Cu)烷基、（C〗-6)鹵烷 基、（C3-7)環烷基、-OH、-SH、-CKCh)烷基、-S- 135558.doc -50- 200927106 (C卜4)烷基及-N(R8)R9 ;其中R8係於各情況中獨立 選自Η、（C卜6)烷基及（c3.7)環烷基；且 R9係於各情況中獨立選自r7、·〇_((^-6)烧基、 _(Ci-6)伸烧基-R7、-S〇2-R7、-C(=〇)-R7、.(^(=0)01¾7 及-c(=o)n(r8)r7;其中R7與R8係如上文定義； 或R8與R9和彼等所連接之N —起，係連結以形成4_ 至7-員雜環’視情況進一步含有1至3個各獨立選自 Ν、Ο及S之雜原子’其中各S雜原子可獨立地且在 Ο 可能之情況下以經氧化之狀態存在，以致其係進一 步結合至一或兩個氧原子，以形成基團S〇或s〇2; 其中該雜環係視情況被1至3個取代基取代，取代基 各獨立選自（C卜6)烷基、（Cu)鹵烷基、鹵基、嗣 基、-OH、SH、-CKCk)烧基、-S(C丨-6)烷基、（C3 7)環烷基、-NH2、-NH(C 卜 6)烷基、-NGCk)貌 基h、-NH(C3·7)環烷基、-N((C卜彳）烷基）((：37)環烷 基、-(:(=0)((^-6)烷基及-ΝΗΟΡΟΧΟκ)烷基。 ❹ r6_b :於又再另一項替代具體實施例中，R6為（C3.7)環貌 基、芳基或Het ’係視情況被1至3個各獨立選自自 基、（C卜6)烧基及（C!·6)鹵烧基之取代基取代。 R6-C :於又另一項具體實施例中，R6為（C：3·7)環烷基、笨 基或Het，視情況被1至3個各獨立選自鹵基、（A 6) 炫基及（匚丨-6)函院基之取代基取代； 其中Het係選自： 135558.doc -51 - 200927106 〇 r6-d
於另一項替代具體實施例中，R6為（c5_6)環烷基、 苯基或Het，視情況被丨至3個各獨立選自鹵基、 (C卜4)炫基及（c〗_4)鹵烧基之取代基取代丨其中 Het為4-至7-員飽和、不飽和或芳族雜環，具有j 至3個氮雜原子。 r6-e ： O R6-F ：r6-gr6-h r6-i ： 於又另一項具體實施例中’ Μ為苯基、環己基或吡 咬’視情況被1至3個各獨立選自鹵基、（Ci 4)烷基 及（C!·4)鹵烷基之取代基取代。 於又另一項具體實施例中，R6為苯基，視情況被1 至3個各獨立選自鹵基與（Ci 4)烷基之取代基取代。
:於又另一項具體實施例中，R6為 1至3個各獨立選自齒基之取代基取代 ，視情況被
:於又另一項具體實施例中，R6為 於又另一項具體實施例中，R6係選自： 'CH, 135558.doc -52· 200927106
如本文所提出R6之任何及各個別定義可與如本文所提出 X，R2, R20, R3, R3a，R3b&Rs之任何及各個別定義合併。 本發明較佳亞屬具體實施例之實例係於下表中提出，其 中各具體實施例之各取代基係根據上文所提出之定義而被 〇 定義： 具艘實施例 X R2 R20 R3 R3* R3b R5 R6 E-1 X-A r2-a r20-d r3-f R3a-D R3b-H r5-a r6-i E-2 X-A r2-a r20-d r3-f r3"-d R3b-H r5-a r6-a E-3 X-A r2-a r20-i r3-a R3a-F R3b-A r5-a r6-f E-4 X-A r2-a r20-b r3-e R3a-H R3b-C Rs-B r6-g E-5 X-A r2-a r20-h r3-h R3a-H R3b-H Rs-C r6-i E-6 X-A r2-a r20-a r3-g R3a-H R3b-H r5-d r6-h E-7 X-A r2-a r20-j r3-b R3a-B R3b-G r5-h r6-e E-8 X-A r2-b r20-h r3-g R3a-H R3b-H r5-h r6-f E-9 X-A r2-b r20-h r3-g r3*-h R3b-H r5-h r6-g E-10 X-A r2-b r20-h r3-g r3*-h R3b-H r5-h r6-i E-11 X-B r2-b r20-h r3-g R3a-H R3b-H Rs-A r6-i E-12 X-A r2-c r20-f r3-a R3a-D R3b-D r5-a r6-a E-13 X-A r2-c r20-a r3-a R3a-G R3b-A r5-c r6-f E-14 X-A r2-c r20-b r3-b R3a-A R3b-B r5-d r6-g E-15 X-A r2-c r20-g r3-f R3a-F R3b-E r5-h r6-h E-16 X-A r2-c r20-e r3-d r3*-e R3b-F r5-h r6-g E-17 X-A r2-c r20-b r3-b R3a-H R3b-B r5-h r6-e E-18 X-A r2-d r20-d r3-c R3a-F R3b-G Rs-E r6-c E-19 X-A r2-d r20-e r3-g r3*-e R3b-A Rs-G r6-c E-20 X-B r2-d r20-e r3-g R3a-E R3b-G Rs-G r6-c 135558.doc -53- 200927106
E-21 X-A r2-d r20-j r3-h R3a-E R3b-H Rs-H r6-d E-22 X-A r2-e r20-d r3-f R3a-D R3b-H r5-a r6-i E-23 X-A r2-e r20-d r3-f R3a-D R3b-H r5-a r6-a E-24 X-A r2-e r20-h r3-g R3a-H R3b-H r5-d r6-f E-25 X-A r2-e r20-h r3-g R3a-H R3b-H r5-e r6-g E-26 X-B r2-e r20-h r3-g R3a-H R3b-H r5-c r6-f E-27 X-C r2-e r20-h r3-a R3a-H R3b-H r5-d r6-f E-28 X-C r2-e r20-a r3-g R3a-H R3b-H r5-e r6-f E-29 X-A r2-f r20-c r20-i r3-h R3a-H R3b-H r6-g E-30 X-A r2-f r20-d r3-f R3a-D R3b-H Rs-A r6-i E-31 X-A r2-f r20-j r3-b R3a-B R3b-G Rs-A r6_e E-32 X-A r2-f r20-i r3-g R3a-H R3b-H r5-a r6-i E-33 X-A r2-f r20-b r3-e R3a-H R3b-C r5-b r6-g E-34 X-A r2-f R2 ❶-H r3-g R3a-H R3b-H r5-e r6-c E-35 X-A r2-f r20-h r3-h R3a-H R3b-H r5-f r6-d E-36 X-A r2-g r20-a r3-g R3a-H R3b-H r5-a r6-h E-37 X-A r2-g r20-h r3-g R3a-H R3b-H r5-c r6-h E-38 X-A r2-g r20-h r3-h R3a-H R3b-H r5-h r6-h E-39 X-A r2-g r20-i r3-g R3a-H R3b-H r5-h r6-i E-40 X-A r2-g r20-h r3-g R3a-H R3b-H r5-h r6-h E-41 X-A r2-g r20-h r3-h R3a-H R3b-H r5-f r6-i E-42 X-A r2-h r20-a r3-e R3a-A R3b-D r5-a r6-e E-43 X-A r2-h r20-f r3-a R3a-E R3b-B r5-b r6-f E-44 X-A r2-h r20-b r3-f R3a-C R3b-H r5-c r6-g E-45 X-A r2-h r20-f r3-b R3a-G R3b-F Rs-D r6-a E-46 X-A r2-h r20-d r3-f R3a-H R3b-H Rs-H r6-g E-47 X-A r2-h r20-h r3-g R3a-H R3b-H r5-h r6-e E-48 X-A r2-h r20-h r3-g R3a-H R3b-H r5-h r6-f E-49 X-A r2-i r20-i r3-h R3a-H R3b-H Rs-A r6-g E-50 X-A r2-i r20-b r3-e R3a-H R3b-C Rs-B r6-g E-51 X-A r2-i r20-j r3-b R3a-B R3b-G r5-h r6-e E-52 X-A r2-j r20-d r3-f R3a-D R3b-H r5-a r6-i E-53 X-A r2-j r20-h r3-h R3a-H R3b-H r5-a r6-h E-54 X-A r2-j r20-h r3-g R3a-H R3b-H r5-b r6-h E-55 X-A r2-j r20-f r3-a R3a-E R3b-B r5-b r6-f 135558.doc -54- 200927106
E-56 X-C r2-j r20-h r3-h R3a-H R3b-H Rs-C r6-h E-57 X-A r2-j r20-h r3-g R3a-D R3b-H Rs-H r6-a E-58 X-A r2-j r20-i r3-g R3a-H R3b-H Rs-H r6-i E-59 X-B r2-j r20-h r3-g R3a-D R3b-H Rs-H r6-a E-60 X-A r2-k r20-a r3-e R3a-A R3b-D r5-a r6-g E-61 X-B r2-k r20-a r3-e R3a-A R3b-D r5-a r6-e E-62 X-A r2-k r20-f r3-a R3a-C R3b-B r5-b r6-f E-63 X-A r2-k r20-b r3-d R3a-C R3b-H r5-c r6-g E-64 X-C r2-k r20-f r3-c R3a-G R3b-F r5-d r6-a E-65 X-A r2-k r20-f r3-b R3a-G R3b-F r5-f r6-a E-66 X-A r2-k r20-a r3-g R3a-H R3b-H r5-h r6-d E-67 X-A r2-k r20-h r3-h R3a-H R3b-H r5-a r6-i E-68 X-A r2-k r20-b r3-e R3a-H R3b-D r5-c r6-a E-69 X-A r2-l r20a r3-c R3a-H R3b-F r5-c r6-g E-70 X-A r2-l r20-d r3-d R3a-D R3b-H r5-c r6-a E-71 X-C r2-l r20-a r3-c R3a-H R3b-F r5-c r6-g E-72 X-A r2-l r20-g r3-g R3a-A R3b-E r5-h r6-e E-73 X-A r2-l r20-h r3-g R3a-H R3b-H r5-h r6-h E-74 X-A r2-l r20-g r3-g R3a-E R3b-H r5-h r6-i E-75 X-A r2-m r20-d r3-f R3a-D R3b-H r5-a r6-i E-76 X-A r2-m r20-b r3-e R3a-H R3b-C r5-b r6-g E-77 X-A r2-m r20-j r3-d R3a-B R3b-G r5-h r6-e E-78 X-A r2-m r20-a r3-g R3a-H R3b-H Rs-D r6-h E-79 X-A r2-m r20-h r3-h R3a-H R3b-H Rs-E r6-i E-80 X-A r2-m r20-j r3-a R3a-F R3b-A Rs-F r6-f E-81 X-B r2-m r20-i r3-a R3a-F R3b-A r5-f r6-f E-82 X-C r2-m r20-i r3-a R3a-F R3b-A r5-f r6-f E-83 X-A r2-n r20-d r3-f R3a-D R3b-H r5-a r6-a E-84 X-A r2-n r20-a r3-e R3a-A R3b-D r5-a r6-e E-85 X-A r2-n r20-c r3-c R3a-H R3b-F r5-c r6-f E-86 X-A r2-n r20-f r3-b R3a-G R3b-F Rs-D r6-a E-87 X-A r2-n r20-g r3-g R3a-A R3b-C Rs-H r6-a E-88 X-A r2-n r20-h r3-g R3a-H R3b-H r5-f r6-b E-89 X-A r2-n r20-j r3-g R3a-H R3b-H r5-f r6-i E-90 X-A r2-o r20-a r3-e R3a-A R3b-D r5-a r6-e 135558.doc -55- 200927106
E-91 X-A r2-o r20-f r3-a R3a-E R3b-B Rs-B r6-f E-92 X-A r2-o r20-b r3-f R3a-C R3b-H r5-c r6-g E-93 X-A r2-o r20-c r3-c R3a-H R3b-F r5-c r6-f E-94 X-A r2-o r20-d r3-d R3a-D R3b-H r5-c r6-a E-95 X-A r2-o r20-f r3-b R3a-G R3b-F r5-d r6-a E-96 X-A r2-o r20-g r3-g R3a-A R3b_C r5-h r6-e E-97 X-A r2-o r20-h r3-g R3a-H R3b-H r5-h r6-h E-98 X-A r2-o r20-h r3-h R3a-H R3b-H r5-h r6-h E_99 X-A r2-o r20-i r3-g R3a-H R3b-H r5-h r6-h E-100 X-A r2-o r20-i r3-h R3a-H R3b-H Rs-H r6-h E-101 X-A r2-o r20-j r3-g R3a-H R3b-H r5-a r6-h E-102 X-A r2-o r20-j r3-h R3a-H R3b-H r5-c r6-h E-103 X-A r2-o R2 ❶-H r3-g R3a-H R3b-H r5-d r6-f E-104 X-A r2-o r20-h r3-g R3a-H R3b-H r5-e r6-g E-105 X-A r2-o r20-h r3-g R3a-H R3b-H r5-f r6-i E-106 X-A r2-o r20-i r3-g R3a-H R3b-H r5-f r6-f E-107 X-A r2-o r20-i r3-g R3a-H R3b-H r5-f r6-g E-108 X-A r2-o r20-i r3-g R3a-H R3b-H r5-f r6-i E-109 X-A r2-o r20-j r3-g R3a-H R3b-H r5-h r6-f E-110 X-A r2-o r20-j r3-g R3a-H R3b-H r5-h r6-g E-111 X-A r2-o r20-j r3-g R3a-H R3b-H r5-h r6-i E-112 X-A r2-o r20-h r3-g R3a-H R3b-H r5-a r6-h E-113 X-A r2-p r20-a r3-e R3a-A R3b-D r5-a r6-e E-114 X-A r2-p r20-f r3-a R3a-E R3b-B r5-b r6-f E-115 X-A r2-p r20-b r3-f R3a-C R3b-H r5-c r6-g E-116 X-A r2-p r20-c r3-c R3a-H R3b-F r5-c r6-f E-117 X-A r2-p r20-d r3-d R3a-D R3b-H r5-c r6-a E-118 X-B r2-p r20-c r3-c R3a-H R3b-F r5-c r6-f E-119 X-B r2-p r20-c r3-c R3a-H R3b-F r5-c r6-e E-120 X-A r2-p r20-f r3-b R3a-G R3b-F r5-d r6-a E-121 X-A r2-p r20-g r3-g R3a-A R3b-C r5-h r6-e E-122 X-A r2-p r20-h r3-g R3a-H R3b-H r5_c r6-h E-123 X-A r2-p R2 ❶-H r3-h R3a-H R3b-H r5-d r6-h E-124 X-A r2-p r20-i r3-g R3a-H R3b-H r5-e r6-h E-125 X-A r2-p r20-i r3-g R3a-H R3b-H r5-f r6-i 135558.doc -56- 200927106
E-126 X-A r2-p r20-j r3-g R3a-H R3b-H Rs-F r6-f E-127 X-A r2-p r20-j r3-g R3a-H R3b-H Rs-F r6-g E-128 X-A r2-p r20-j r3-g R3a-H R3b-H r5-f r6-i E-129 X-A r2-p r20-h r3-g R3a-H R3b-H r5-f r6-h E-130 X-A r2-q r20-a r3-e R3a-A R3b-D r5-a r6-e E-131 X-A r2-q r20-f r3-a R3a-E R3b-B r5-b r6-f E-132 X-A r2-q r20-b r3-f R3a-C R3b-H r5-c r6-g E-133 X-A r2-q r20-c r3-c R3a-H R3b-F r5-c r6-f E-134 X-A r2-q r20-d r3-d R3a-D R3b-H r5-c r6-a E-135 X-A r2-q r20-f r3-b R3a-G R3b-F r5-d r6-a E-136 X-A r2-q r20-h r3-b R3a-B R3b-B r5-e r6-i E-137 X-A r2-q r20-g r3-g R3a-A R3b-C r5-h r6-e E-138 X-A r2-q r20-h r3-a R3a-A R3b-C r5-h r6-g E-139 X-A r2-q r20-i r3-d R3a-D R3b-H r5-h r6-h E-140 X-A r2-q r20-i r3-e R3a-E R3b-F r5-h r6-k E-141 X-A r2-q r20-h r3-g R3a-H R3b-H r5-f r6-h E-142 X-A r2-q r20-h r3-h R3a-H R3b-H r5-f r6-h E-143 X-A r2-q r20-i r3-g R3a-H R3b-H r5-f r6-h E-144 X-A r2-q r20-i r3-h R3a-H R3b-H r5-f r6-h E-145 X-A r2-q r20-j r3-g R3a-H R3b-H r5-e r6-h E-146 X-A r2-q r20-j r3-h R3a-H R3b-H Rs-E r6-h E-147 X-A r2-q r20-h r3-g R3a-H R3b_H Rs-E r6-f E-148 X-A r2-q r20-h r3-g R3a-H R3b-H r5-e r6-g E-149 X-A r2-q r20-h r3-g R3a-H R3b-H Rs-E r6-i E-150 X-A r2-q r20-i r3-g R3a-H R3b-H Rs-D r6-f E-151 X-A r2-q r20-i r3-g R3a-H R3b-H r5-d r6-g E-152 X-A r2-q r20-i r3-g R3a-H R3b-H r5-d r6-i E-153 X-A r2-q r20-j r3-g R3a-H R3b-H r5-h r6-f E-154 X-A r2-q r20-j r3-g R3a-H R3b-H r5-h r6-g E-155 X-A r2-q r20-j r3-g R3a-H R3b-H r5-h r6-i E-156 X-B r2-q r20-h r3-h R3a-H R3b-H r5-h r6-h E-157 X-B r2-q r20-i r3-g R3a-H R3b-H Rs-H r6-h E-158 X-B r2-q r20-i r3-h R3a-H R3b-H Rs-H r6-h E-159 X-B r2-q r20-j r3-g R3a-H R3b-H r5-h r6-h E-160 X-C r2-q r20-h r3-h R3a-H R3b-H r5-g r6-h 135558.doc -57- 200927106
根據本發^最佳化合物 中之單—化合物。 實例係各為列示於下表丨與4 ❹ ❹ =而:化學結構或化合物之所有互變異構與異構形 合物，例如個別幾何異構物、立體異構物、非向 =:對掌異構物、非對映異構物、外消旋物、立體 =之外消旋或非外消旋混合物、非對映異構物之混合 名式之混合物’係為所意欲，除非在化合物 赖：^射私 行疋立體化學或異構形式。含有 性或外消旋形式。 發月化合物可被單離成光學活 物知化合物之生物學與藥理學活性係對化合 物之立體化學敏咸。因此，也丨1_ 荖不回 ，對掌異構物經常展示顯 者不同之生物學活性’包括藥物動力學性質上之差異，勺 括新陳代謝作用、蛋白質紝人 、匕 *、、σ合等，與藥理學性質上之差 括所顯示活性之類型，活性、毒性之程度等。因 :了= 藝！將明瞭的是，—種對掌異構物可較具活性 或可展不有利作用’當相對於另一種對 與另一種對掌異構物分離時 稱物备n 何自此揭示内容與此項技藝之=，熟諸此藝者將知道如 地製備本發明化合物之對掌#^’分離'濃縮或選擇性 135558.doc -58· 200927106 、、體異構物例如對掌異構物與非對映異構物或所要對 、構物ϋ量（叫或對掌異構物純度之混合物，其製備係 *由熟”此藝者已知之許多⑷對掌異構物之分離或解析， 或(b)對掌選擇性合成方法中之一或多種或其組合達成。此 等解析方4 *係、倚賴對掌性辨識，且包括例如使用對掌 定4之層;^對掌選擇性主體·客體複合、使用對掌性 輔助齊J之解析或合成、對掌選擇性合成、酵素與非酵素動 力學解析或自發性對掌選擇性結晶化作用。此種方法係一 〇般11地揭不於對掌性分離技術··實用途徑（第2版），G· bramanian (編著），Wlley VCH，2〇〇〇 ; t e ^㈣心與 R.P.W. SC〇tt，對掌性層析，J〇hn，& s_，歷丨及
SatinderAhUja ’藉由層析之對掌性分離，Am.CheH， 2〇00中，併於本文供參考。再者，關於對掌異構物過量或 純度之定量，有相等習知方法，例如GC、Ηριχ、⑶或 nmr，以及絕對組態與構形之指定，例如cd、〇rd x_ 射線結晶學或NMR。 © 根據本發明之化合物為c型肝炎病毒NS5B RNA依賴性 RNA聚合酶之抑制劑，且因此可用以抑制c型肝炎病毒 RNA之複製。 根據本發明之化合物亦可作為實驗室試劑或研究試劑使 用。例如，本發㈣合物可作為正對照組使帛，以確認檢 測，包括但不限於替代細胞為基礎之檢測，與活體外或活 體内病毒複製檢測。 根據本發明之化合物亦可作為探測物使用，以研究〇型 135558.doc .59· 200927106 肝炎病毒NS5B聚合酶，包括但不限於聚合酶之作用機 制，在不同條件下藉由聚合酶進行之構形變化，及與個體 之交互作用，該個體會結合至聚合酶或者與其交互作用。 作為探測物使用之本發明化合物可以一種標識物經標 識，該標識物係允許無論是直接或間接辨識化合物，以致 其可被檢出、度量及定量。意欲與本發明化合物一起使用 之標識物，包括但不限於螢光標識物、化學發光標識物、 比色標識物、酵素標記物、放射性同位素、親和標記及光 © 反應性基團。 作為探測物使用之本發明化合物亦可以親和標記經標 識，其對於受體之強親和力可用以自配位體所連接之實體 之溶液萃取。親和標記包括但不限於生物素或其衍生物、 組胺酸多肽、多精胺酸、溶膠殿粉糖部份基團或可藉專一 抗體辨識之經定義抗原決定部位。 再者，作為探測物使用之本發明化合物可以光反應性基 團標識，該基團係在藉光活化時自惰性基團轉變成反應性 〇 物種，如自由基。光反應性基團包括但不限於光親和力 標識物’譬如二苯曱酮與疊氮化物基團。 又再者，根據本發明之化合物可用以治療或預防物料之 病毒污染，因此降低實驗室或醫療人員或與此種材料（例 如血液、組織、手術儀器與衣物、實驗室儀器與衣物及血 液收集裝置與材料）接觸之病患之病毒感染危險。 醫藥组合物 本發明之化合物可以醫藥組合物投予需要治療C型肝炎 135558.doc • 60 - 200927106 病毒感染之哺乳動物，該組合物包含治療上有效量之根據 本發明化合物，或其藥學上可接受之鹽或醋；及一或多種 習用無毒性藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。該組合物 之特=配方係藉由該化合物之溶解度與化學性質、所選擇 投藥途&及‘準醫藥實務決^。根據本發明之醫藥組合 物可以口服方式或系統地投藥。 〇
對口服投藥而言’化合物或其藥學上可接受之鹽或酯可 被調配成任何口服可接受之劑型，包括但不限於含水懸浮 液與命液踢囊、粉末、糖漿、驰劑或片劑。對系統投藥 而言’包括但不限於藉由皮下、皮内、靜脈内、肌内、關 Μ、滑膜内、胸骨内、勒内及病灶内注射或灌注技術投 藥，較佳係利用化合物或其藥學上可接受之鹽或醋在藥學 上可接受之無菌水性媒劑中之溶液。 藥學上可接受之載劑、佐劑、媒劑、賦形劑及添加劑， 以及調配針對不同投藥模式之醫藥組合物之方法，係為熟 諳此藝者所習知，且係被描述於醫藥教科書中，譬如 Remington :製藥科學與實務’第21版，
Williams & Wilkins，2〇〇5 ;與L v a丨丨如，N g 及 Η· C，Ansel，醫藥劑型與藥物傳輸系統第8版， Lippincott Williams & WUkins，2004，併於本文供參考。 所投予之劑量係依已知因素而改變，包括但不限於所採 用特定化合物之活性與藥效特性，及其模式、投藥時間及 途徑；接受者之年齡、飲食、性別、體重及一般健康狀 態；病徵之性質與程度；感染之嚴重性與期間；共同治療 I35558.doc -61 - 200927106 之種類；治療頻率；所要之效果；及治療醫師之判斷。一 般而言’化合物係最期望在一般會提供抗病毒有效結果而 不會造成任何傷害或有害副作用之劑量程度下被投予。 可預期活性成份之日服劑量為每千克體重約0·01至約 20〇毫克’其中較佳劑量為約〇1至約5〇毫克/公斤。典型 上’本發明之醫藥組合物係每天投予約1至約5次，或者， 作成連續灌注劑。此種投藥可作為慢性或急性療法使用。 可與載劑物質合併以產生單一劑型之活性成份量係依受治
❹ 療之伯主及特定投藥模式而改變。典型製劑係含有約50/〇 至約95 /。活性化合物（w/w卜此種製劑較佳係含有約至 約80%活性化合物。 組合療法 組合療法係意欲被涵蓋在内，其t根據本發明之化合物 或其=學上可接受之鹽或醋係與至少—種其他抗病毒劑共 同投藥。其他藥劑可與本發明化合物合併，以產生單一劑 :。或者，此等其他藥劑可個別地、共同地或相繼地投 樂，作為多重劑型之一部份。 當本發明之醫藥組合物包含根據本發明之化合物或其藥 學上可接受之鹽或醋與一或多種其他抗病毒劑之組合時， 该化合物與該其他藥劑兩去 抑 平則兩者應於早一治療服用法中正常投 予劑量之約1Q至1嶋之間，且更佳為約Π)該％間之劑量 在本發明化合物與一或多種其他抗病毒劑間 之增效交互作用之情況中， 合中之劑量，相較;^ Μ 切有活性劑在組 較於單一治療服用法令正常投予之劑量。 135558.doc •62· 200927106 意欲用於此種組合療法中之抗病毒劑係包括在哺乳動物 中有效抑制病毒之形成及/或複製之藥劑（化合物或生物製 劑），包括但不限於會干擾無論是對於病毒在哺乳動物中 之形成及/或複製所必須之宿主或病毒機制之藥劑。此種 藥劑可選自另一種抗_HCV劑；mv抑制劑；HAV抑制劑； 及HBV抑制劑。 其他抗-HCV劑包括有效減少或預防c型肝炎相關徵候或 疾病進展之藥劑。此種藥劑包括但不限於免疫調制劑、 〇 HCV NS3蛋白酶之抑制劑、HCV聚合酶之其他抑制劑、 HCV生命期中另一種標的之抑制劑，及其他抗_hcv劑， 包括但不限於***核铝、金剛胺、列弗維林〇ev〇virin)及 維拉喷咬（viramidine)。 免疫調制劑包括有效提高或加強哺乳動物中免疫系統回 應之藥劑（化合物或生物製劑）。免疫調制劑包括但不限於 肌#單磷酸鹽脫氫酶抑制劑’譬如νχ-497 (美利美波迪 (menmep〇dib) ’ Vertex醫藥）、種類I干擾素、種類II干擾 素、同感干擾素、非唾液酸干擾素、經PEG化之干擾素， 及共軛干擾素，包括但不限於與其他蛋白質（包括但不限 於人類白蛋白）共軛之干擾素。種類I干擾素係為全部均結 合至受體類型I之干擾素組群，包括天然與合成方式產生 之種類1干擾素，而種類II干擾素全部結合至受體類型II。 種類I干擾素之實例包括但不限於α_、P_、δ_、ω及τ干擾 素’而種類II干擾素之實例包括但不限於γ_干擾素。在一 較佳方面，另一種抗_HCV劑為干擾素，干擾素較佳係選 135558.doc -63- 200927106 自包括干擾素α2Β、經PEG化之干擾素α、同感干擾素、 干擾素α2 Α及類淋巴胚細胞干擾素。在一較佳方面，該組 合物係包含本發明化合物、干擾素及三β坐核'^。
HCV NS3蛋白酶之抑制劑包括在哺乳動物中有效抑制 HCV NS3蛋白酶功能之藥劑（化合物或生物製劑）。HCV NS3蛋白酶之抑制劑，包括例如描述於以下中之化合物， WO 99/07733 > WO 99/07734 > WO 00/09558 > WO
00/09543 ， WO 00/59929 ， WO 03/064416 ， WO 03/064455 ， WO 03/064456 ， WO 2004/030670 ， WO 2004/037855 ，WO 2004/039833 ，WO 2004/101602 ， WO 2004/101605 > WO 2004/103996 ，WO 2005/028501 ， WO 2005/070955 ，WO 2006/000085 ，WO 2006/007700 ， WO
2006/007708，WO 007/009227 (均由 Boehringer Ingelheim 提出），WO 02/060926，WO 03/053349，WO 03/099274， WO 03/099316，WO 2004/032827，WO 2004/043339，WO 2004/094452，WO 2005/046712，WO 2005/051410，WO 〇 2005/054430 (均由 BMS提出），WO 2004/072243，WO 2004/093798，WO 2004/113365，WO 2005/010029 (均由 Enanta 提出），WO 2005/037214 (Intermune) * WO 01/77113，WO 01/81325，WO 02/08187 > WO 02/08198 > WO 02/08244，WO 02/08256，WO 02/48172，WO 03/062228，WO 03/062265，WO 2005/021584，WO 2005/030796，WO 2005/058821，WO 2005/051980，WO 2005/085197，WO 2005/085242，WO 2005/085275，WO 135558.doc 200927106 2005/087721，WO 2005/087725 > WO 2005/087730，WO 2005/087731，WO 2005/107745 及 WO 2005/113581 (均由
Schering提出），WO 2006/11906卜 WO 2007/016441，WO 2007/015855，WO 2007/015787 (均由 Merck提出），WO 2006/043145 (Pfizer)，其全部均併於本文供參考；及候選 者 VX-950、SCH-503034、ITMN-191、TMC 435350 及 MK7009 ° Ο
HCV聚合酶之抑制劑包括有效抑制HCV聚合酶功能之藥 劑（化合物或生物製劑）。此種抑制劑包括但不限於NS4A、 NS5A、NS5B聚合酶之非核牮與核苷抑制劑。HCV聚合酶 抑制劑之實例包括但不限於描述於以下中之化合物：WO 02/04425 ， WO 03/007945 ， WO 03/010140 ， WO
03/010141，WO 2004/064925，WO 2004/065367，WO 2005/080388，WO 2006/007693，WO 2007/019674 * WO
2007/087717 (均由 Boehringer Ingelheim 提出），WO 01/47883 (曰本煙草），WO 03/000254 (曰本煙草），WO 2007/033032，WO 2007/033175，WO 2006/020082, US 2005/0119318 * WO 2005/034850 » WO 03/026587 > WO 2007/092000，WO 2007/143521，WO 2007/136982，WO 2007/140254，WO 2007/140200，WO 2007/092888 (均由 BMS 提出），WO 2007/095269，WO 2007/054741，WO 03/06221 1 ， WO 99/64442 ， WO 00/06529 ， WO
2004/110442，WO 2005/034941，WO 2006/119975，WO 2006/046030，WO 2006/046039，WO 2005/023819，WO 135558.doc -65- 200927106 02/06246，WO 2007/065883，WO 2007/129119，WO 2007/029029，WO 2006/029912，WO 2006/027628，WO 2007/028789 > WO 2006/008556 · WO 2004/087714 (均由 IRBM 提出），WO 2005/012288 (Genelabs) ， WO 2005/014543 (日本煙草），WO 2005/049622 (日本煙草）及 WO 2005/121132 (Shionogi)，WO 2005/080399 (日本煙 草），WO 2006/052013 (曰本煙草），WO 2006/1 19646 (Virochem Pharma) ， WO 2007/039146 (SmithKline
〇 Beecham) > WO 2005/021568 (Biota) > WO 2006/094347 (Biota)，WO 2006/093801 ，WO 2005/019191 ，WO 2004/041818， US 2004/0167123， US 2005/0107364 (均由 Abbott實驗室提出），WO 2007/034127 (Arrow治療劑有限 公司）（其全部均併於本文供參考），以及候選者HCV 796 (ViroPharma/Wyeth)、R-1626、R-1656及 R-7128 (Roche)、 MK-283 (Idenix/Novartis)、VCH-759 (Virochem)、GS9190 (Gilead)、MK-608 (Merck)及 PF868554 (Pfizer)。 ® 於本文中使用之"HCV生命期中另一種標的之抑制劑••一 詞，係意謂一種在哺乳動物中，有效抑制HCV形成及/或 複製，而非藉由抑制HCV蛋白酶功能之藥劑（化合物或生 物製劑）。這包括會干擾HCV生命期所必須之無論是宿主 或HCV病毒標的之藥劑，或會在HCV細胞培養物檢測中經 過未定義或不完全定義機制而專一性地抑制之藥劑。HCV 、生命期中另一種標的之抑制劑，包括例如會抑制病毒標的 之藥劑，該標的譬如核心、El、E2、p7、NS2/3蛋白酶、 135558.doc -66- 200927106 NS3解螺旋酶、内部核糖體進入位置（IRES)、HCV進入與 HCV組裝，或宿主標的，譬如環菲林（cyclophilin) B、磷 脂醯肌醇4-激酶Ilia、CD81、SR-B1、克勞定（Claudin) 1、VAP-A、VAP-B。HCV生命期中另一種標的之抑制劑之 特殊實例，包括ISIS-14803 (ISIS醫藥）、GS9190 (Gilead)、GS9132 (Gilead)、A-831 (AstraZeneca)、MK- 811 (Novartis)及 DEBIO-025 (Debio Pharma) » 可發生的是，病患可被C型肝炎病毒及一或多種其他病 〇 毒共感染，包括但不限於人類免疫不全病毒（HIV)、A型肝 炎病毒（HAV)及B型肝炎病毒（HBV)。因此，亦意欲涵蓋在 内者係為藉由共同投予根據本發明之化合物與至少一種 HIV抑制劑、HAV抑制劑及HBV抑制劑，以治療此種共感 染之組合療法。 HIV抑制劑包括有效抑制HIV形成及/或複製之藥劑（化合 物或生物製劑）。這包括但不限於會干擾哺乳動物中HIVe 成及/或複製所必須之無論是宿主或病毒機制之藥劑。HIV © 抑制劑包括但不限於： • NRTI (核答或核：y：酸反轉錄酶抑制劑），包括但不限於 寄多五定（zidovudine)(AZT)、二丹諸辛（didanosine) (ddl)、佳西塔賓（zalcitabine)(ddC)、史塔五定 (stavudine)(d4T)、拉米五定（lamivudine)(3TC)、約三西 塔賓（emtricitabine)、阿巴卡伐（abacavir)破ίά酸鹽、耶 武西塔賓（elvucitabine)、阿迪伐地普西（adefovir dipivoxil)、洛布卡伐（lobucavir)(BMS-180194)、洛迪諾 135558.doc -67- 200927106 辛（lodenosine)(FddA)，及天諸弗伐（tenofovir)，包括天 諾弗伐迪索普西爾（tenofovir disoproxil)與天諾弗伐迪 索普西爾（tenofovir disoproxil)反丁稀二酸鹽， COMBIVIRtm(含有 3TC與 AZT)、TRIZIVIRtm(含有阿巴 卡伐（abacavir)、3TC及 AZT)、TRUVADAtm(含有天諾 弗伐（tenofovir)與約三西塔賓（emtricitabine))、 EPZICOMtm(含有阿巴卡伐（abacavir)與 3TC); • NNRTI (非核苷反轉錄酶抑制劑），包括但不限於聶伯拉 〇 平（nevirapine)、迪拉維定（delaviradine)、依發伯恩姿 (efavirenz)、也卓維林（etravirine)及利比維林 (rilpivirine)； •蛋白酶抑制劑，包括但不限於利托那伯（ritonavir)、提 普蘭那伯（tipranavir)、沙昆那伯（saquinavir)、尼爾非那 伯（nelfinavir)、因地那伯（indinavir)、安普瑞那伯 (amprenavir)、弗山普那伯（fosamprenavir)、阿塔那伯 (atazanavir)、洛平那伯（lopinavir)、達魯那伯 ❹ （darunavir)、拉西那伯（lasinavir)、布瑞卡那伯 (brecanavir)、VX-385及 TMC-114 ; •進入抑制劑，包括但不限於 • CCR5拮抗劑（包括但不限於瑪拉維洛（maraviroe)、維 利維洛（vicriviroc)、INCB9471 及 TAK-652) ’ • CXCR4拮抗劑（包括但不限於AMD-1 1070)， •融合抑制劑（包括但不限於恩弗維太（enfuvirtide)(T-20)、TR1-1144及 TR1-999)，及 135558.doc -68- 200927106 •其他（包括但不限於BMS-488043); •整合酶抑制劑（包括但不限於瑞提拉伯（raltegravir) (MK-0518) 、 BMS-707035 及也維提拉伯 (elvitegravir)(GS 9137))； • TAT抑制劑； •成熟抑制劑（包括但不限於貝利維特（berivimat)(pA_ 457))； •免疫調制劑（包括但不限於左旋四咪唑）；及 〇 •其他抗病毒劑’包括羥基脉、***核苷、IL_2、IL_ i 2 及片沙弗芬（pensafuside)。
HAV抑制劑包括有效抑制hav形成及/或複製之藥劑（化 合物或生物製劑）《這包括但不限於會干擾哺乳動物中 HAV形成及/或複製所必須之無論是宿主或病毒機制之藥 劑° HAV抑制劑包括但不限於a型肝炎疫苗。HBV抑制劑 包括有效抑制哺乳動物中HBV形成及/或複製之藥劑（化合 物或生物製劑）。這包括但不限於會干擾哺乳動物中HBV Ο / 形成及/或複製所必須之無論是宿主或病毒機制之藥劑。 HBV抑制劑包括但不限於會抑制hbv病毒DNA聚合酶之藥 劑，與HBV疫苗。 因此，根據一項具體實施例，本發明之醫藥組合物另外 包含治療上有效量之一或多種抗病毒劑。 進一步具體實施例係提供本發明之醫藥組合物，其中一 或多種抗病毒劑包括至少一種其他抗_HCV劑。 根據本發明醫藥組合物之更特定具體實施例，該至少一 135558.doc •69- 200927106 種其他抗-HCV劑包括至少一種免疫調制劑。 根據本發明醫藥組合物之另一項更特定具體實施例，該 至少一種其他抗-HCV劑包括至少一種Hcv聚合酶之其他 抑制劑。 根據本發明醫藥組合物之又再另—項更特定具體實施 例，該至少一種其他抗_HCV劑包括至少一種Hcv NS3蛋 白酶之抑制劑。 根據本發明醫藥組合物之又另一項更特定具體實施例， © 該至少一種其他抗-HCV劑包括至少一種Hcv生命期中另 一種標的之抑制劑。 【實施方式】 實例 本發明之其他特徵將自下述非限制性實例而變得明瞭， 其係以實例方式說明本發明之原理。正如熟諳此藝者所習 知，反應於必要時係在惰性大氣（包括但不限於氮或氬）中 ❹進仃’以保護反應成份免於空氣或水份。本發明化合物之 製備可涉及各種化學基團之保護與去除保護。保護與去除 保遵之需要，及適當保護基之選擇，可容易地由熟諳此藝 疋保護基之化學可參閱例如Greene，"有機化學上 之，護基"’ John Wiley & Sons，New Y〇rk (1981)，及其較 最近之版本’併於本文供參考。溫度係以攝氏度數（艺） /合液百为比與比例係表示體積對體積關係，除非另 有述及。急驟式層析係根據W.c. Still等人，j. 〇rg. Chem.， 0978)’ 43, 2923之程序，於發膠（si〇2)上進行。f譜分析 135558.doc 200927106 係使用電喷霧質量光譜法記錄。於C〇rnbi急驟式系統上之 純化係使用Isco Combiflash (管柱藥筒Si02)進行。預備 HPLC係在標準條件下進行，使用sunj?ireTM預備cig 〇BD 5 μΜ逆相管柱，19x50毫米，及採用〇.i〇/0 TFA/乙腈與〇.1% TFA/水作為溶劑之線性梯度（2〇至98%) ^當合適時化合 物係被單離成TFA鹽。分析HPLC係在標準條件下，使用
CombiScreenTM〇DS_AQ C18逆相管柱，ymc, 50x4.6毫米内 徑，5 μΜ，120A，在220 nM下進行，以如下表中所述之線 © 性梯度液（溶劑A為在H2〇中之0.06% TFA ;溶劑B為在 MeCN 中之 〇.〇6%TFA)溶離： 時間(分鐘） 流量 (毫升/分鐘） 溶劑A(%) 溶劑B (0/〇) 0 3.0 95 5 0.5 3.0 95 —— -5 6.0 3.0 50 50 10.5 3.5 0 100 - —--- 於本文中使用之縮寫或符號係包括：
Ac :乙醯基； 〇
AcOH :醋酸； BINAP : (2,2'-雙（二苯基膦基）-1，Γ-聯莕； Bn :苄基（苯基甲基）； BOC或Boc :第三-丁氧羰基；
Bu : 丁基； n-BuLi :正-丁 基鋰； n-BuOAc :醋酸正-丁酯； 135558.doc 71 200927106 m-CPBA :間-氣過苯曱酸； 〇81；:1，8-二氮雙環并[5.4.0]十一-7-烯； DCE :二氣乙烷； DCM :二氯甲烷； DEAD :偶氮二羧酸二乙酯； DIAD :偶氮二羧酸二異丙酯； DIPEA :二異丙基乙胺； DMAP : 4-二曱胺基吡啶； 〇 DMF : Ν,Ν-二甲基甲醯胺； DMSO :二曱亞颯； EC5〇 : 50%有效濃度；
Et :乙基；
Et3N :三乙胺；
Et20 :***；
EtOAc :醋酸乙酯；
EtOH :乙醇； O HATU :六氟磷酸2-(1Η-7-氮苯并***-1-基）-1，1，3,3-四甲 基錁甲胺鹽；
Hex :己燒； HPLC :高性能液相層析法； IC5〇 : 5 0%抑制濃度； 中!·或i-Pr: 1-甲基乙基（異丙基）； LC-MS :液相層析法·質量光譜法； LDA :鋰二異丙基胺； 135558.doc -72- 200927106
Me :甲基；
MeCN :乙月青；
Mel :埃曱烧；
MeOH :曱醇； MS :質量光譜法（ES :電喷霧）； NaHB(OAc)3 :三乙醯氧基硼氫化鈉； NaHMDS :鈉六曱基二矽氮烷； NIS : N-碘基琥珀醢胺； Ο NMO : N-甲基嗎福啉-N-氧化物； NMP : N-甲基四氫吡咯酮； NMR :核磁共振光譜學；
Ph :苯基；
Pr :正-丙基；
Psi :每平方英吋之磅數；
Rpm :每分鐘轉數； RT :室溫（大約18°C至25°C ); 〇 第三-丁基或第三-丁基：1，1-二曱基乙基； 第三-BuOH或t-BuOH:第三-丁醇 TBABr :溴化四丁基銨； TBAF :氟化四丁基銨； TBDPS :第三-丁基二苯基矽烷基氧基； TFA :三氟醋酸； THF ··四氫咬°南； TLC :薄層層析法。 -73- 135558.doc 200927106 實例ΙΑ 中間物lalO之製備
步驟1 : 於Ar下，將lal (73克，35毫莫耳）在無水THF (2升）中稀 釋。 添加苄醇（80.8毫升，800毫莫耳），並使混合物冷卻至0 Q °C。逐滴添加鈉雙（三甲基矽烷基）胺（1.0 Μ，在THF中， 800毫升，800毫莫耳）。在攪拌約1小時後，使混合物於飽 和NH4C1水溶液與EtOAc之間作分液處理。收集有機相， 且以Na2S04脫水乾燥。過濾混合物，及在減壓下濃縮。將 所形成之固體la2以冷EtOAc洗滌，並乾燥。 步驟2 : 將羧酸la2 (112.8克，384毫莫耳）在無水DMF (2升）中稀 釋。 135558.doc -74- 200927106 添加碳酸鉀（108.1克，775毫莫耳），並使混合物冷卻至〇 °C。逐滴添加碘甲烷（11〇克，775毫莫耳），且約2小時後， 藉由添加飽和NH4C1水溶液使反應淬滅。以EtOAc萃取（2x) 水溶液。將合併之有機萃液以水與鹽水洗滌，然後以 MgS04脫水乾燥。移除溶劑，造成甲酯ia3。 步驟3 : 步驟3a : 將硝基中間物133(63.8克，212毫莫耳）在丁1^(1升）中稀 〇 釋。添加HC1水溶液（1 μ，500毫升，500毫莫耳），接著為 錫粉末（5 5克，46毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌約2小 時。以EtOAc稀釋反應混合物，並藉由添加in NaOH將混 合物之pH值調整至大約7。分離有機相，以水與鹽水洗 滌，以Na2S04脫水乾燥，及移除溶劑，而得苯胺。 步驟3b : 將苯胺（97.1克，377毫莫耳）與無水Et20 (1升）合併，然 後藉由緩慢添加HC1 (2 Μ，在趟中，2升）處理。藉過遽收 w 集所形成之鹽酸鹽la4，並以過量醚洗蘇。 步驟4 : 將苯胺鹽酸鹽la4 (1.04克，3·33毫莫耳）與i，3-二羥基丙 酮（1.84克’ 20.4毫莫耳）在無水MeOH (40毫升）中合併。在 攪拌約15分鐘後，此時’均勻溶液轉變成鮮明紅色，慢慢 添加預先溶於MeOH (5毫升）中之氰基硼氫化鈉（1〇5克， 16.7毫莫耳）之溶液，歷經約5分鐘。藉由慢慢添加飽和 NaHC〇3水溶液（3毫升）使反應物中和，然後，使混合物濃 135558.doc -75- 200927106 縮至乾涸。使殘留固體藉急驟式層析純化（2%至5% MeOH 梯度液在DCM中），而得二醇la5。 步驟5 : 使二醇la5 (1.89克，5.40毫莫耳）與碘化甲烷（1.0毫升， 16·2毫莫耳）溶於無水DMF (20毫升）中，並冷卻至〇。〇。慢 慢添加氫化納（60% w/w，453毫克，11.3毫莫耳）在DMF (5 毫升）中之懸浮液，歷經約15分鐘，且將反應物在室溫下 攪拌。在0°C下’藉由添加飽和ΝΗ/Ι水溶液（1〇毫升）使反 〇 應物中和。以EtO Ac稀釋混合物，並分離液層。將有機層 以水（2x)與鹽水（1X)洗滌。使合併之有機相以MgS04脫水 乾燥’過渡，及在減壓下濃縮。在藉急驟式層析純化（1 〇〇/。 至25%EtOAc梯度液在己烷中）之後，單離二甲氧基la6。 步驟6 : 於化合物la7 (43.4克，305毫莫耳）在無水DCM (400毫 升）中之混合物内，在Ar大氣下，添加DCM (305毫升）中之 氣化草醯（53.2毫升，610毫莫耳），歷經約1小時。將混合 ® 物在室溫下攪拌約1小時’並逐滴添加無水DMF (1毫升）。 將混合物在室溫下攪拌過夜，及在減壓下濃縮。以戊烧稀 釋殘留物，並過濾。使濾液在減壓下濃縮，以戊院稀釋， 且過濾。然後於減壓下濃縮，以提供氣化醯la8 » 步驟7 : 將苯胺la6 (1.25克’ 3.31毫莫耳）與無水吡啶（3毫升）及 催化量之DMAP (121毫克’ 0.99毫莫耳）合併。然後添加氣 化醯la8(l，35克’8.40毫莫耳）在DCE(4·2毫升）中之預混 -76- 135558.doc 200927106 合溶液。將混合物加熱至11 5 °c過夜，接著，使其冷卻， 然後以飽和NaHC〇3水溶液中和。以EtOAc萃取（3x)混合 物。將合併之有機相以鹽水洗滌，以MgS04脫水乾燥，及 在減壓下濃縮。使殘留物藉Combiflash純化（EtOAc梯度液 在己烷中），而產生醯胺la9。 步驟8 : 使苄基醚139(1.28克，2.55毫莫耳）溶於]^011(1〇毫升） 與EtOAc (20毫升）中，並將混合物以n2滌氣（2x)。添加 Ο 10% Pd/C (20毫克）’且使容器於H2(氣瓶）大氣下保持約2 小時。然後，經過Celite®塾過濾混合物，及以過量 沖洗。在減壓下濃縮濾液，並使殘留物藉急驟式層析純化 (2% 至5%MeOH 在 DCM中），而得iai〇。
實例1B 中間物lb8之製備 ❹
Br 1b7 步驟1
Br Ib8 步驟1 : 使用實例1A步驟6中所述之程序，使化合物lb7轉變成 化合物lb8。
實例1C 中間物lc8之製備 I35558.doc •77- 200927106
1c8 H〇v^〇 Λ
Cl 1c7 步驟1 : 使用實例1A步驟6中所述之程序，使化合物lc7轉變成化 合物lc8。
實例1D 中間物ld8之製備
步驟1 : 使用實例1A步驟6中所述之程序，使化合物ld7轉變成 化合物ld8。
實例2A
中間物2a5之製備
步驟1 : 135558.doc -78- 200927106 根據實例1A步驟4中所述之條件，使苯胺鹽酸鹽2al (製 備係描述於WO 2007/08771 7中）與1，3-二羥基丙酮偶合，以 提供二醇2a2。 步驟2 : 使用實例1A步驟5之程序，使化合物2a2轉變成二甲氧基 2a3 ° 步驟3 : 使用實例1A步驟7之程序，使化合物2a3轉變成化合物 〇 2a4 步驟4 : 使用實例1A步驟8之程序，使苄基醚2a4轉變成化合物 2a5 〇
實例3A 中間物3a6之製備
135558.doc -79- 200927106 步驟1 : 於Ar下’使苯胺鹽酸鹽la4 (25.0克，9〇 7毫莫耳）溶於無 水THF (60毫升）中。在室溫下添加丨，4_環己烷二酮單乙烯 縮酮（14.3克，91.6毫莫耳）’接著為二氣化二丁基錫〇38 克，4.54毫莫耳）〇將混合物攪拌約丨5分鐘，然後慢慢添加 苯基矽烷（23.0毫升，99.8毫莫耳卜將混合物在室溫下攪 拌約2天。部份移除溶劑，並使殘留物溶於Et〇Ac中，且以 飽和NaHC〇3水溶液、接著水及鹽水洗滌。使有機相以 〇 Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及在減壓下移除溶劑，而得油性 固體。使此粗製物質再溶於Et0Aef，並添加等體積之己 烷，接著在〇c下冷卻。因此，獲得具有固體之兩相混合 物《將液體傾析，且以己烷洗滌所形成之固體。於乾燥 後，單離3al。 步驟2 : 於縮酮3al (15.0克，36.1毫莫耳）在甲苯（100毫升）中之 洛液内，在Ar下添加氯化醯la8 (9 73克，591毫莫耳），接 ® 著為吡啶（1〇毫升，123毫莫耳）。將混合物加熱至回流過 夜。添加EtOAc ’並將有機層以水、1〇%檸檬酸溶液、飽 和NaHC〇3溶液及鹽水連續洗滌。使混合物以Na2S〇4脫水 乾燥，及在減壓下移除溶劑。在藉急驟式層析純化（1〇% EtOAc在己烷中）之後，單離產物3a2。 步驟3 : 於縮酮3a2 (13.8克，25·5毫莫耳）在甲苯（5〇毫升）中之溶 液内，添加TFA (50毫升）。約1小時後，添加水（3毫升）， 135558.doc 200927106 並將混合物攪拌過夜《蒸發溶劑，且使粗製殘留物溶於 EtOAc中。將有機物質以5% Κ/〇3水溶液、水及鹽水連續 洗滌，然後以NazSO4脫水乾燥。在減壓下移除溶劑，而得 3a3，使用之而無需進一步純化。 步驟4 : 於酮333(13.5克，25.5毫莫耳）在]^〇11(2〇〇毫升）中之 ***液（〇°C)内，分次添加NaBH4(0.40克，12.7毫莫耳）。 將反應物在0 °C下攪拌’直到完全轉化為止，然後慢慢添 〇 加1 M HC1溶液。在減壓下移除溶劑，並使殘留物溶於 EtOAc中。將有機物質以飽和NaHC〇3水溶液、水及鹽水連 續洗滌’接著以NazSO4脫水乾燥。在減壓下移除溶劑，及 使粗製殘留物藉急驟式層析純化（EtOAc在己烷中），獲得 反式醇3a4。 步驟5 : 使醇3a4 (5_0克，10.1毫莫耳）溶於DMF (50毫升）中，並 冷卻至0°C，然後添加NaH (0.81克，29.1毫莫耳），接著為 ® MeI (42克’ 301毫莫耳）。在〇°C下攪拌約2小時後，藉由添 加1 M HC1溶液使反應淬滅。添加大量EtOAc，並將有機 物質以飽和NaHC03水溶液、水及鹽水連續洗滌，然後以 Na2S04脫水乾燥。在減壓下移除溶劑，獲得3a5，使用之 而無需進一步純化。 步驟6 : 於？3〇<1^(11'〇§611&1〇1>1'^1中，使醚335(5.0克，9.77毫莫 耳）溶於MeOH (120毫升）中，並添加10% Pd/C (0.75克）。 135558.doc 81 - 200927106 將容器加壓至30 psi之H2，且攪拌過夜。使此混合物經過 Celite®墊過濾，然後在真空中濃縮，而得酚3a6。
實例3B 中間物3b6之製備
步驟1 : 〇 根據實例3A步驟1中所述之條件，使苯胺鹽酸鹽2al (製 備係描述於W02007/087717中）與1，4-環己烷二酮單乙烯縮 酮偶合，以產生縮酮3bl。 步驟2 : 使用實例3A步驟2之程序，使化合物3bl轉變成醯胺 3b2 ° 步驟3 : 使用實例3A步驟3之程序，使縮酮3b2轉變成酮3b3。 135558.doc -82- 200927106 步驟4 : 使用實例3A步驟4之程序 步驟5 : 使用實例3A步驟5之程序 步驟6 :
使用實例3A步驟6之程序 實例4A 使酮3b3轉變成醇3b4。 使醇3b4轉變成化合物3b5。 使醚3b5轉變成酚3b6。 中間物4a4之製偫
^ ^ W ^TXC00Me 切1 4a2 p 步驟3
COOMe F 484 步驟1 : 4a3 於4al (25克24毫莫耳^MeCN (5〇〇毫升）與dmf (5〇 毫升）中冷卻至_5 c之正在攪拌混合物内，添加DBu (15.4毫升，103毫莫耳），接著緩慢添加Mei 毫升，i4i 毫莫耳）。使混合物溫熱至室溫，並攪拌過夜。將混合物 倒入水（1升）中； ® 然後以Et0Ac (5〇〇毫升X 3)萃取。將合併之有機萃液以鹽 水洗滌，以NazSCU脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。利 用粗製酯4a2，無需進一步純化。 步驟2 : 於填基芳環4a2 (22.3克，79毫莫耳）在二氧陸圜（2〇〇毫 升）中之混合物内’添加三丁基乙稀基錫（2〇毫升，68毫莫 耳）。使混合物以Ar脫氣，然後添加（ph3P)4Pd (2.4克，2.1 毫莫耳）。使混合物回流約1小時，接著於室溫下攪拌過 135558.doc -83- 200927106 夜。在減壓下濃縮混合物，並使所形成之殘留物接受急驟 式層析，以單離烯烴4a3。 步驟3 : 於烯烴4a3 (9.6克，89毫莫耳）在THF (360毫升）與水（270 毫升）中之混合物内’添加〇s〇4(在t-BuOH中之2.5%溶液， 5·4毫升），接著分次添加NaI04(34克，160毫莫耳）》將混 合物在室溫下攪拌約2小時，然後部份濃縮，並在Et〇Ac中 稀釋。將有機相以鹽水洗滌，以Na2S04脫水乾燥，過渡， © 及濃縮。使殘留物接受急驟式層析，以單離醛4a4。
實例5A 中間物5a6與5a7之製備
步驟1 : 於Ar下，將2-羥基-3-三氟甲基吡啶（500克，3.06莫耳）置 於22升圓底燒瓶中。添加無aDMF (8升），接著為碳酸鉀 (430克，1當量）與N_碘基琥珀醯亞胺（7〇〇克，1當量）。將 混合物於Ar下攪拌，並加熱至内部溫度為55艺，歷經約2 小時。移除加熱，且將此懸浮液攪拌過夜。過濾此混合 物’及移除溶劑。使殘留物溶於DCM (8升）中，並添加水 135558.doc -84- 200927106 (4升）。將混合物攪拌，且以HC1酸化至大約pH 3-4。分離 有機相，及以另外之DCM萃取水相。合併有機物質，以鹽 水洗滌，並以MgS04脫水乾燥。DCM之冷卻，及濃縮，獲 得產物5a2，為沉澱物。 步驟2 : 將酚5a2 (125克，424毫莫耳）置於3頸2升燒瓶中。添加 二氣化苯基膦醯（500毫升），並將混合物於Ar下加熱至136 °C，且攪拌。在起始物質之消耗（約4-5小時）後，使反應物 〇 冷卻至室溫’及小心地藉由反應混合物之緩慢添加至碎冰 中’使反應淬滅（注意：極放熱）。白色固體形成，將其過 濾。使固體溶於EtOAc (2升）中，並添加NaOH水溶液，且 授拌。添加NaOH溶液’直到水層為中性止。分離Et〇Ac 層，以水與鹽水洗滌，及以無水Na2S04脫水乾燥。移除溶 劑，獲得白色固體’將其以冷己烷洗滌，而得氣化物 5a3 ° 步驟3 : ® 於Ar大氣下，將碘化物5a3 (10克，32·5毫莫耳）與無水 THF和無水甲苯之1:3混合物（100毫升）合併》使混合物冷 卻至-78°C，接著，藉由注射器慢慢添Mn_BuLi (1 6Μ，在 己烷中’ 24毫升，38.4毫莫耳），歷經約40分鐘。持續授拌 約1小時’然後添加THF (10毫升）中之曱酸乙酯（3·2毫升， 39.7毫莫耳）’歷經約40分鐘期間。將混合物攪拌約i小 時’接著藉由添加2 M HC1使反應淬滅。使混合物於 EtOAc與飽和NaHC〇3水溶液之間作分液處理。收集有機 135558.doc •85- 200927106 相，以鹽水洗滌，並以NaJO4脫水乾燥。過濾此混合物， 及在減壓下濃縮。純化係藉急驟式層析進行，其中，將石夕 膠以己烷中之3% Et#預處理，然後以1:1 Et〇Ac/己烷溶 離，以單離醛5a4。 步驟4 : 使搭5a4 (19克，81毫莫耳）在MeOH (225毫升）中之混合 物冷卻至0°C。分次添加硼氫化鈉（4.1克，109毫莫耳），並 將混合物在0°C下攪拌約1·5小時。添加另一份之NaBH4(1 © 克）’且將混合物再搜拌約30分鐘。藉由添加NaHSO4(50/。 水溶液）使反應泮滅’然後在EtOAc (500毫升）中稀釋。分 離有機相’接著以水（500毫升）與鹽水洗滌。使有機相以 Na2S〇4脫水乾燥’過遽’然後於減壓下濃縮。使殘留物接 受急驟式層析（1:1 EtO Ac/己烧），以單離醇5a 5。 步驟5 : 於45毫升〇0£中之粗製醛534(2克，9.5毫莫耳）内，添 加二氟六氫P比咬-HC1鹽（1.6克’ 10.5毫莫耳）與三乙醯氧基 ® 蝴氫化納（2.8克，13.4毫莫耳）。將此反應物在室温下搜拌 過夜。以EtO Ac (300毫升）稀釋混合物，並以水（1〇〇亳升） 與鹽水（100毫升）洗滌。然後，使有機相以MgS04脫水乾 燥，過濾，及濃縮。使殘留物藉急驟式層析純化 (Combiflash，15-40% EtOAc/ 己烧），而得 5a6，為橘色 油。 步驟6 : 將醇5a5 (10.5克，48毫莫耳）與***（3.42克，48毫莫耳） 135558.doc -86 - 200927106 及一苯膦(14.3克’ 54毫莫耳)在無水THF (5〇〇毫升)中合 併。使混合物冷卻至〇t，並逐滴添加祖〇 (1〇6毫升， 54毫莫耳）。在G C下持續搜拌約1小時，然後，使混合物 /皿熱至室溫’接著攪拌過夜。將混合物在EtoAC中稀釋， 且以水（500毫升）與鹽水（500毫升）洗滌然後以Na2S〇4脫 水乾燥。在減壓下移除溶劑，及使殘留物接受急驟式層析 (l:3EtOAc/己烷），而得苄基性***5以。
實例5B © 中間物5M舆5b5之製備
步驟1 : 〇
在-40C下，於破化物5a3 (300毫克，0.98毫莫耳）在THF (3毫升）中之溶液内，添加i_prMgCl (〇·54毫升在THF中之 2.0 Μ浴液）。將反應混合物攪拌約3〇分鐘，然後添加3_溴 丙烯（0.13毫升’ 1.5毫莫耳）。將此混合物於_4〇。匸下攪拌約 15分鐘’接著在室溫下持續攪拌約3〇分鐘。以水使混合物 淬滅，並以EtOAc萃取（3x)。合併有機層，以鹽水洗滌， 以無水NaaSO4脫水乾燥，在真空下過濾，及濃縮。獲得淡 褐色油5bl，將其採用於後績步驟中，無需進一步純化。 135558.doc •87- 200927106 步驟2 : 使用實例4 A步鄉3中 5b2 ° 所述之程序 使烯烴5bl轉變成醛 步驟2 : 使用實例5 A步驟4中 5b3 ° 所述之程序 使醛5b2轉變成醇
步驟4 : 使用實例5A步驟5之程序 步驟5 :
使用實例5A步驟6之程序 實例6A 使醛Sb2轉變成化合物5b4。 使醇5b3轉變成***5bS »
化合物1001舆1002之製備
步驊4
1b6
COOH /〇Μβ Ν
步驟1 : 於8毫升小玻瓶中，連續添加K2c〇3(46毫克，〇33毫莫 耳）、醛4a4 (50毫克’ 0.275毫莫耳，在〇 5毫升DMS〇中）及 2-甲氧基乙胺（103.9毫克’ 1 4毫莫耳）。將混合物於j_ Kem®軌道振盪器（27〇 rpm)上，在7(TC下攪拌過夜。將水 (1毫升）與濃HC1 (0.7毫升）添加至混合物中。將混合物在 135558.doc • 88 · 200927106 °C下加熱約3小時，以EtOAc (2毫升）萃取，並以H20洗滌 (3x)。於濃縮後，獲得粗製苯胺6al，及以本身使用於下列 步驟中。 步驟2 : 在已溶於MeOH中之粗製醛6a 1 (1.5毫升，在8毫升小玻 瓶中）内’在2°C下連續添加過氧化氫（43微升30%水溶液） 與濃H2SO4(20微升）。將混合物於J-Kem®軌道振盪器（290 rpm)上’在2°C下攪拌約15分鐘，接著添加飽和NaCl水溶 〇 液（2毫升）。 以EtOAc (2毫升）萃取混合物，並將合併之有機萃液以水（1 毫升）與鹽水（1毫升）連續洗滌。使有機相以MgS04脫水乾 燥’過濾，及濃縮，而得粗製酚6a2，將其以本身使用於 下列步驟中。 步驟3 :
於無水DMSO (0.5毫升）中之上文所獲得粗製酚6a2内， 連續添加K；2C〇3(133毫克’ 0.96毫莫耳）與2-氟基-3-三氟甲 ® 基峨咬（40微升，0.33毫莫耳p將此懸浮液於j_Kem®軌道 振盪器（290 rpm)上’在85°C下攪拌過夜。於室溫下添加 NaOH水溶液（5 N，250微升）’並將反應混合物在5〇°c下攪 拌約3小時。在使用IN KHS04水溶液酸化後，以EtOAc萃 取（3x)混合物。將合併之有機萃液以水與鹽水連續洗滌， 以MgSCU脫水乾燥，及過濾。於濃縮後，使殘留物溶於 DMSO與AcOH之混合物（1.5毫升）中，並藉逆相預備[e-Ms 純化。條件；管柱：Agilent SB-C 18，5微米，21.2毫米X 135558.doc -89- 200927106 50 毫米；梯度液：5% 至 100¾ H20 0.06% TFA/MeCN 0.06% TFA ;流率：30毫升/分鐘’歷經13.5分鐘；補充： 25% H20 0.05。/〇甲酸敍/75°/〇 MeCN; 1毫升/分鐘。於凍乾 後，單離所要之醚6a3。 步驟4 : 於苯胺6a3 (10.0毫克，0.028毫莫耳）在DCE (0.3毫升）中 之混合物内，添加氣化醯lb8 (6.31毫克，〇.039毫莫耳）與 吡啶（9.8微升，0.121毫莫耳）。將混合物在微波中，於150 © °C下加熱15分鐘。於濃縮後’使殘留物溶於DMSO與AcOH 中，並藉逆相預備LC-MS純化。條件；管柱：Agilent SB-C 18，5微米，21·2毫米x50毫米；梯度液：5°/。至1〇〇〇/0 Η20 0.06% TFA/MeCN 0.06% TFA ;流率：30毫升/分鐘， 歷經13.5分鐘；補充：25% H20 0.05%甲酸銨/75% MeCN ; 1毫升/分鐘《於凍乾後，單離化合物1001 » 步驟5 : 使用實例3a步驟2中之程序，使胺6a3轉變成化合物 ® 1002 。
實例7A 化合物1007之製備
I35558.doc -90- 200927106 步驟1 於耐壓管中’將2-溴乙基曱基醚（2.22克，15.9毫莫耳）添 加至已溶於無水DMF (8.0毫升）中之苯胺2al (712.0毫克， 2·42毫莫耳）内。添加KI (2_0克，12.0毫莫耳），接著為 DIPEA (2.72毫升，16.0毫莫耳），並將混合物在120°C下加 熱約16小時。使混合物冷卻至室溫，以飽和NaHC03水溶 液（100毫升）稀釋，且以EtOAc (2x50毫升）萃取。將合併之 有機相以飽和碳酸氫鈉水溶液100毫升）、鹽水（1〇〇毫 Ο 升）洗務’以Na2S04脫水乾燥，過渡，及在減壓下濃縮。 使殘留物藉管柱層析純化（2〇% EtOAc在己烷中），而得 7al ° 步驟2 使用實例1A步驟8中所述之程序，使苄基醚7al轉變成酚 7a2 〇 步驟3
將碳酸鉀（19毫克，1.4毫莫耳）添加至酚7a2 (100毫克， W 0·44毫莫耳）與氣吡啶5a7 (6.6毫克，0.44毫莫耳）之DMSO 溶液（3.0毫升）中。將混合物在7〇°Ct加熱約2〇小時。使溶 液冷卻至室溫，以飽和碳酸氫鈉水溶液（1〇〇毫升）稀釋，並 以EtOAc (2x50毫升）萃取。將合併之有機相以飽和碳酸氫 納水溶液（2x50毫升）、鹽水（50毫升）洗滌，以Na2S04脫水 乾燥’過濾’及在減壓下濃縮。使粗製殘留物藉管柱層析 純化（40% EtOAc在己烷中），而得***7a3 (158.0毫克， 79%產率）。 135558.doc -91 200927106 步驟4 將吡啶（27微升，〇_33毫莫耳）添加至苯胺7a3 (50毫克， 0.11毫莫耳）與氣化醯la8 (21 4毫克，〇 113毫莫耳）之DCE 溶液（0.5毫升）中。將混合物在微波中，於15〇°c下加熱15 分鐘。使溶液冷卻至室溫，並在減壓下濃縮。使殘留物溶 於DMSO (1毫升）中’然後添加2 5 N NaOH (0.4毫升）》將 溶液在50°C下攪拌約1小時；接著以AcOH酸化，及藉預備 HPLC純化，而得1〇〇7。
❹實例8A 化合物1008之製備
❹步騍1 使用實例7A步驟1中所述之程序，使笨胺ia4轉變成化合 物 8al。 步驟2 使用實例1A步驟8中所述之程序，使芊基醚8ai轉變成化 合物8a2。 步驟3 使用實例7A步驟3中所述之程序，使酚8a2轉變成*** 135558.doc -92· 200927106 8a3 ° 步驟4 使用實例7A步驟4中所述之程序，使胺8a3轉變成化合物 1008 °
實例9A 化合物1009與1010之製備
步驟1 : 於酚3匕6(1.15克’2.85毫莫耳）與1(：2(：〇3(0.59克，4.2毫 莫耳）在無水DMSO (20毫升）中之溶液内，添加吡啶Sa4 ❹ （5〇〇毫克，2.92毫莫耳）。將所形成之混合物在1〇〇°c下撥 拌約30分鐘’然後以EtOAc稀釋，並以水、鹽水連續洗 蘇，及在減壓下濃縮。於Combiflash上，藉石夕膠管柱層析 純化（50%EtOAc在己烧中）之後，單離9al。 步驟2 : 將^8114(0.11克’2.8毫莫耳）分次添加至搭9£11(11〇 克’ 1.91毫莫耳）在MeOH中之***液（〇〇c)内。於攪拌約！ 小時後，使反應混合物蒸發至乾涸，並再溶於EtOAc中。 135558.doc • 93· 200927106 將此混合物以10% NaHS04水溶液、飽和NaHC03水溶液及 鹽水連續洗滌。 使有機物質以Na2S04脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。 使粗製化合物於Combiflash上藉矽膠管柱層析純化（5〇% EtOAc在己烷中），而得醇9a2。 步驟3 : 於醇9a2 (1.0克’ 1.7毫莫耳）在無水DCM (25毫升）中之 溶液内，添加二氣化亞硫醯（0.25毫升，3.4毫莫耳），接著 © 為催化量之DMF (2滴）。將所形成之溶液在室溫下授拌約 30分鐘，以DCM稀釋，並以飽和NaHC03溶液與鹽水洗 滌。使有機物質以NaaSO4脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得 氣化物9a3，將其使用直接於下一步驟中。 步驟4 : 將氣化物9a3 (120毫克，0.22毫莫耳），伴隨著ι，2,3-三 唑（17毫克’ 0.25毫莫耳）、Cs2C03(124毫克，0.38毫莫耳） 及KI (16毫克’ 0.099毫莫耳）在DMF (2毫升）中混合。使混 合物溫熱至7 0 °C，歷經約2小時，接著冷卻至室溫。然後 添加NaOH (2.5 N，0.8毫升，2毫莫耳）與DMSO (〇·5毫升） 之溶液。使混合物溫熱至50°C，歷經約1小時，在室溫下 以AcOH中和’並注射至預備HPLC上，以單離1〇〇9與 1010。
實例10A 化合物1〇4〇、1〇41及10W之製備 135558.doc -94- 200927106
OMe 步驟1 : 將碳酸鉀（400毫克，2.89毫莫耳）添加至氟化物4a4 (438 毫克，2.4毫莫耳）與曱氧基丙胺（858毫克， 9.63毫莫耳）之〇1^8〇(4.〇毫升）溶液中。將混合物在7〇。(：下 加熱約20小時’冷卻至室溫’並以水稀釋。然後添加濃 HC1將’合液在室溫下攪拌約1小時，以2.5 n NaOH水溶液 鹼化且以Et〇Ac萃取。將有機相以鹽水洗滌，以Na2S〇4 脫X乾燥’過據’及在減壓下濃縮。將粗產物^ 直接使 用於下一步驟中。 步驟2 : 將過氧化氫（374微升’ 3 3毫莫耳）添加至醛1〇al與硫酸 (180微升，29赛曾甘、 ' 。 二冥耳）之0°CMeOH (3·0毫升）溶液中。將溶 液在C下挽拌約2小時，以25 ν Na0H水溶液驗化，並以 EtOAc萃取。將右 將有機相以鹽水洗滌，以Na2S04脫水乾燥， 135558.doc -95- 200927106 過濾，及在減壓下濃縮。使粗製殘留物藉管柱層析純化， 而得酚10a2，為黃色固體。 步驟3 : 將碳酸鉀（829毫克’ 6.0毫莫耳）添加至酚1〇a2 (337毫 克，1.41毫莫耳）與2-氟基-3-(三敗甲基）p比咬（247毫克，1.5 毫莫耳）之DMSO (8.0毫升）溶液中。將混合物在85〇c下授 掉約6小時， 然後冷卻至室溫’並以EtOAc稀釋。將有機相以飽和碳酸 © 風納水溶液、鹽水洗滌’以Na2S04脫水乾燥，過渡，及在 減壓下濃縮。使粗製殘留物藉管柱層析純化，而得醚 10a3，為白色固體。 步驟4 : 將吡啶（100微升）添加至苯胺10a3 (50毫克，0.13毫莫耳） 與氣化醯lc8 (105毫克，0.60毫莫耳）之DCE (1毫升）溶液 中。將混合物在微波中，於15〇。(：下攪拌15分鐘，冷卻至 室溫’及在減壓下濃縮。使殘留物溶於DMSO (2.0毫升） 〇 中’並添加2·5 N NaOH水溶液（200微升）。將反應混合物 在室溫下攪拌約2小時，以AcOH酸化，及藉預備HPLC純 化，而得1 〇 4 〇。 步称5 : 將11比啶（500微升）添加至苯胺i〇a3 (490毫克，1.27毫莫 耳）與氣化醯la8 (422毫克，2.62毫莫耳）之DCE (1毫升）溶 液中。將混合物在微波中，於150°C下攪拌約15分鐘，冷 卻至室溫’及在減壓下濃縮。使殘留物溶於DMSO (2.0毫 135558.doc -96- 200927106 ^ 升）中，並添加2.5 N NaOH水溶液（200微升）。將反應混 合物在室溫下攪拌約2小時，以AcOH酸化，及藉預備之 HPLC純化，獲得1014。 步驟6 : 將吡啶（40微升）添加至苯胺10a3 (41毫克，0.11毫莫耳） 與氣化醯lb8 (48_8毫克，0.22毫莫耳）之DCE (1毫升）溶液 中。將混合物在微波中，於150°C下攪拌15分鐘，冷卻至 室溫，及在減壓下濃縮。使殘留物溶於DMSO (2.0毫升） 〇 中，並添加2.5 N NaOH水溶液（200微升）。將反應混合物 在室溫下攪拌約2小時，以AcOH酸化，及藉預備之HPLC 純化，獲得1041。
實例11A 化合物1042之製備
步驟A : 135558.doc •97· 200927106 使用實例8A步驟2與3中之程序，使化合物2al轉變成化 合物lla3。 步驟1 : 使1,3-二羥基丙酮uai (964毫克，1〇.7毫莫耳）溶於〇(：1^ (25毫升）中，並添加咪唑（2.19克，32.1毫莫耳），接著為第 三-丁基二苯基氣基矽烷（5 8毫升，22 5毫莫耳卜將混合物 在至ΛΠ·下搜拌，直到反應完成為止，然後添加水。分離液 層；使有機物質以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃 © 縮’而得1，使用之而無需進一步純化。 步驟2 : 使苯胺鹽酸鹽lla3 (200毫克，〇.57毫莫耳），伴隨著酮 lla2 (651毫克’ 1.15毫莫耳）溶於dcm (10毫升）中。於搜 拌約ίο分鐘後，添加NaBH(OAc)3(243毫克，丨15毫莫 耳）’並使混合物回流。藉由添加飽和NaHC〇3水溶液使混 合物中和；然後以DCM萃取（3x)。將有機物質以鹽水洗 滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使粗製 混合物藉急驟式層析純化（2% 己烷中），獲得苯胺 lla4 〇 步驟3 : 於化合物lla4 (674毫克，0.78毫莫耳）在THF (10毫升）中 之溶液内’添加TBAF溶液（1.〇 μ，在THF中，1.6毫升， 1.6毫莫耳）。將溶液在室溫下攪拌，直到反應完成為止， 以飽和ΝΗβΙ水溶液稀釋，並以dCM萃取（3x)。將合併之 有機物質以鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在減 135558.doc •98- 200927106 壓下濃縮。
在藉急驟式層析純化（2%至8% MeOH在DCM 中）之後，單離二醇llaS。 步驟4 : 使用實例1A步驟5之程序，使二醇lla5轉變成二甲氧基 lla6 ° 步驟5 : 於微波官件中’將二甲氧基1U6 (37毫克，〇 〇89毫莫 耳）’伴隨著吡啶（36微升’ 0 45毫莫耳）及DMAP (1.1毫 © 克’ 9微莫耳）在DCE (1毫升）中混合 。添加氣化酿la8 (91 毫克，0.57毫莫耳），並將管件密封，且在微波中，於175 C下放置15分鐘。將混合物在Et〇Ac中稀釋，並以飽和 NaHC〇3水溶液洗滌（3X) ^使有機物質以MgS〇4脫水乾燥， 及濃縮。使粗製殘留物再溶於THF (1毫升）/MeOH (0.5毫 升）/H20 (0.5毫升）混合物中，且添加Na〇H水溶液（10 N， 45微升，0.45毫莫耳）》將混合物攪拌過夜，然後以ac〇H 酸化’過濾’接著注射至預備HPLC上，以單離化合物 ◎觀。
實例12A 化合物10*43之製備
135558.doc -99- 200927106
步驟1 : 將碳酸鉀（193毫克’ 1.40毫莫耳）添加至酚i〇a2 (136 6毫 克， 0_571毫莫耳）與氣吡啶5a7 (150毫克，0.571毫莫耳）之 DMSO (6.0毫升）溶液中。將混合物在80。〇下授拌約1 2小 ❹ 時，冷卻至室溫，並添加2.5 N NaOH水溶液（0_90毫克， 2.25毫莫耳）。將溶液在室溫下搜拌約1小時，以水稀釋， 且以AcOH酸化。過濾固體，及乾燥，而得酸12al，為米 黃色固體。 步驟2 : 將吡啶（49微升）添加至苯胺i2ai (6〇毫克，0,133毫莫耳） 與氯化醯1〇8(47.5毫克，〇,27〇毫莫耳）之〇〇丑（1毫升）溶液 中。 ❹ 將混合物在微波中，於1 50。(：下攪拌15分鐘，冷卻至室 溫，以AcOH酸化，及藉預備HPLC純化，而得1〇43。
實例13A 化合物1044之製備 HO^^COOMe Π 步麻1 jSci $a7
135558.doc 100 200927106
步称1 : 將碳酸鉀（650毫克，4.7〇3毫莫耳）添加至酚1〇a2 (456 〇 毫克，1.906毫莫耳）與氣吡啶5a7 (5〇〇毫克，i 9〇4毫莫耳） 之DMSO (15.0毫升）溶液中。將混合物在8〇t：下攪拌約12 小時， Ο 冷卻至室溫，並以Et〇Ac稀釋。將有機相以飽和碳酸氫鈉 水溶液、鹽水洗滌，以Na2S04脫水乾燥，過濾，及在減壓 下濃縮。使粗製殘留物藉管柱層析純化（3〇% EtOAc在己院 中），而得***13al。 步驟2 : 將峨啶（404微升，5.0毫莫耳）添加至苯胺13al (433毫 克，0.930毫莫耳）與氣化醯138 (450毫克，2.801毫莫耳）之 DCE (1毫升）溶液中。將混合物在微波中，於14(rc下攪拌 ® 60分鐘，冷卻至室溫，及在減壓下濃縮。使殘留物溶於
MeOH/THF (1:2)中，並添加in NaOH水溶液（660微升）。 將混·合物在室溫下攪拌約2天，以HC1水溶液酸化，及藉預 備HPLC純化，而得ι〇44β 實例14A 化合物1(M6之製備 135558.doc -101 - 200927106
Ο
使用實例13Α步驟1之程序，化合物14al係經由在化合物 10a2與5b5間之反應而產生。 步驟2 : 使用實例11A步驟5之程序，使化合物14al轉變成化合物 14a2。 步驟3 : 於14a2 (190毫克，0.32毫莫耳）在]^(：^/去離子水中之 溶液内，添加NaOH水溶液（0·32毫升，j M)。將其在室溫 下授拌約96小時。添加另外量之Na〇jj水溶液（〇 64毫升，1 M) ’並將所形成之溶液攪拌約18小時。於〇<t下，添加水 中之1 M HC1溶液，直到酸性pH為止。將溶液以玢〇八〇萃 取（4x)。合併有機層，以鹽水洗滌，以無水Na2S〇4脫水乾 燥在真二下過滤、，及濃縮。獲得淡黃色油（194毫克），使 其溶於MeCN/去離子水（1〇〇毫升，1:1)中，並添加1當量之 1 M NaOH水溶液。然後藉由凍乾移除溶劑（〜2天），而產生 1046 °
實例15A 135558.doc -102· 200927106 化合物1047舆1048之製備
步驟1 : 將硫酸（1毫升）添加至酸15al (5.00克，17.6毫莫耳）在 〇 Me0H (100毫升）中之溶液内。將溶液在8(TC下授拌過夜。 使混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮，以Et0Ac (3〇〇毫 升）稀釋，以飽和NaHC〇3水溶液（3xl00毫升）、鹽水（1〇〇毫 升）洗滌，以NaaSO4脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。 使粗製混合物藉急驟式層析純化（1〇〇%己烷，接著為己烷 中之5〇/〇至10% EtOAc) ’而得曱酯15a2，為油狀物，在高 真空下’其係於靜置時固化。 步驟2 135558.doc •103- 200927106 將（S)-(+)-l-甲氧基-2_丙胺（1 47克，16 7毫莫耳）添加至 敦化物15a2 (3.30克’ η」毫莫耳）與碳酸鉀（2.28克，16.7 毫莫耳）之DMF (30毫升）溶液中。將混合物在9〇。〇下攪拌 過夜’冷卻至室溫，以飽和NaHC〇3水溶液（2〇〇毫升）稀 釋’並以EtOAc (2x200毫升）萃取。將合併之有機相以飽 和NaHC〇3水溶液（2xi00毫升）、鹽水（100毫升）洗滌，以 NaaSO4脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使粗製混合物 藉急驟式層析純化〇〇〇%己烷，接著為己烷中之5%至2〇0/〇 O EtOAc) ’而得胺I5a3，為油狀物。 步驟3 : 將Pd(PPh3)4(774毫克，0.67毫莫耳）添加至蛾化物I5a3 (2.46克’ 0.670毫莫耳）與三丁基乙烯基錫（2 2毫升，〇73 毫莫耳）在DMF (30毫升）中之混合物内。混合物係藉由同 時使Ar起泡，且使溶液音振約15分鐘而脫氣。將混合物在 11 0 C下攪拌約2.5小時，冷卻至室溫，以飽和NaHC03水 溶液（200毫升）稀釋，並以Et〇Ac (2x200毫升）萃取。將合 ® 併之有機相以飽和NaHC03水溶液（2x100毫升）、鹽水（100 毫升）洗膝’以NasSO4脫水乾燥，過滤，及在減壓下濃 縮。使粗製殘留物藉急驟式層析純化（100%己烷，接著為 己烷中之5%至1〇% EtOAc)，而得乙烯基化合物I5a4，為 油狀物。 步驟4 : 使乙烯基化合物15a4 (1.00克，3.75毫莫耳）溶於丙酮/第 三-丁醇/水之混合物（20毫升：8毫升：4毫升）中。使溶液 135558.doc 200927106 冷卻至〇°C，添加NMO (572毫克，5,62毫莫耳），接著為 0s04 (2.5% ’在第三-丁醇中，j 96毫升，〇 18毫莫耳）。將 溶液在0C下攪拌約2小時，以ι〇%硫代硫酸鈉水溶液（1〇〇 毫升）稀釋，並以EtOAc (2x100毫升）萃取。將合併之有機 相以ίο%硫代硫酸鹽水溶液（100毫升）、鹽水（2χΐ〇〇毫升） 洗滌，以NasSCXj脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，而得 粗製二醇，使其溶於THF (3〇毫升）與水（15毫升）中。使此 溶液冷卻至0。(：，且添加>^1〇4(1.2克，5.6毫莫耳）。將溶 © 液在〇°C下攪拌約4小時》以飽和NaHC〇3水溶液（100毫升） 稀釋反應混合物， 及以EtOAc (2x100毫升）萃取。將合併之有機相以飽和碳 酸氫鈉水溶液（1〇〇毫升）、鹽水（100毫升）洗滌，以Na2S〇4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使粗製物質藉急驟式 層析純化（1000/。己烷，接著為己烷中之5〇/〇至20% EtOA〇， 而得醛15a5，為油狀物。 步咏5 : ❹ 將硫酸（0.162毫升’ 2.6毫莫耳）添加至醛1Sa5 (5〇〇毫 克，1.86毫莫耳）之(TCMe0H (10毫升）溶液中，接著為3〇% 過氧化氫水溶液（0.295毫升，2.6毫莫耳）。將溶液在 攪拌約1小時，接著以10% KHjO4水溶液（5〇毫升）稀釋， 並以_(2xl00毫升）萃取。將合併之有機相以1〇0/。kh2p〇4 水溶液（2x100毫升）、鹽水（2xl00毫升）洗滌，以Na2S〇4脫 水乾燥’過濾，及在減壓下濃縮。將粗製酚1536直接使用 於下一步驟中，無需進一步純化。 135558.doc •105- 200927106 步驟6 : 使用實例13 A步驟1中所述之 斤义之程序，使酚15a6轉變成*** 15a7 ° 步驟7 : 使用實例BA步驟2中所述之程序，使胺咖轉變成化合 物 1047。 步驟8 : 使用實例10A步驟4中所述之程序，使胺15a7轉變成化合 Q 物 1048。
實例16A 化合物1〇51與1052之製備
於酚3a6 (701毫克，1，66毫莫耳）與Cs2C03(737毫克， 2.27毫莫耳）在無水DMSO (8毫升）中之溶液内，添加氣吡 咬5a7 (397毫克’ 1.51毫莫耳）。將所形成之混合物在8〇。〇 下攪拌約2小時’接著以EtOAc稀釋，並以水、鹽水連續洗 滌，及在滅壓下濃縮。在藉Combiflash純化（15% EtOAc在 己烷中）之後，單離中間物曱酯。使此酯再溶於THF (20毫 升）/MeOH(l〇毫升）混合物中，且添加NaOH水溶液（ion， 135558.doc -106- 200927106 0.8毫升’ 8.0毫莫耳）。將混合物攪拌過夜，然後以Ae〇H 酸化’過濾，及注射至預備HPLC上。使合併之溶離份柬 乾，並使固體溶於EtOAc中。將此有機溶液以1 M Na〇H洗 蘇（3x)。以1 M HC1使合併之含水溶離份酸化，直到〜pH 6 為止，且以EtOAc萃取（3x)。 使有機物質以MgS〇4脫水乾燥，及濃縮。使產物再溶於 MeCN與水中，並凍乾，而得1〇5ι。 步驟2 : ❹ 酚3a6與吡啶5b5之偶合係按前文實例16A步驟i中所述 進行。粗製甲酯（0_18毫莫耳）之皂化作用係在Me0H (1毫 升）中，以NaOH (1 Μ，0.9毫升，0.9毫莫耳）進行。在完全 轉化之後，以AcOH使混合物酸化，過濾，然後注射至預 備HPLC上，而得1052。
實例17A 化合物1054之製備
步驟1 : 於酚 lalO (1.96克，4.77毫莫耳）與 Cs2C〇3(1.83 克，5 64 毫莫耳）在無水DMSO (30毫升）中之溶液内，添加吡啶5b5 (1.20克，4.34毫莫耳）。將所形成之混合物在％它下攪拌 過夜，接著傾倒在水中，並以Et2〇萃取（3χ)。使合併之有 機離伤在減壓下濃縮。在藉C〇mbiflash純化（1〇。乂至 135558.doc • 107·. 200927106
EtOAc在己烷中）之後’單離中間物甲酯。使此酯再溶於 MeOH (2毫升）中，且添加NaOH水溶液（1N，2.34毫升， 2.34毫莫耳）。將混合物攪拌過夜，然後以Et2〇洗滌，接 著，在(TC下以1 M HC1酸化，並以EtOAc萃取（4x)。使合 併之離份脫水乾燥，及濃縮。將產物以戊烧/Et2〇 (3:1)混 合物研製（3x) ’溶於MeCN與水中，並凍乾，而得1〇54， 為鈉鹽。
實例18A 〇 化合物1059之製備
ΟΜθ 步驟1
❹ 步驟1 : 使用實例15Α步驟4中之程序，使乙稀基化合物刪（根 據實例25Α步驟2中所述之相同程序製成）轉變成㈣仏 步驟2 : 於㈣a2(60毫克，〇11毫莫耳）在腦（1毫升）中之溶 液内’連續添加嗎福#(34微升，㈣毫莫耳）、肥溶液
(4M ’在二氧陸圜中，28微升，毫莫耳）及NaBH 135558.doc 200927106 (OAc)3(47毫克，〇·22毫莫耳）。將反應物在室溫下撥拌， 然後濃縮至乾涸。使混合物再溶於Me〇H (1毫升）中，並添 加NaOH (10 N，0.1毫升，丨毫莫耳）。當完成時，以Ac〇h 使反應物中和，且注射至預備HpLC上，以單離1〇59。
實例19A 化合物1060之製備
步驟1 : 使用實例16A步驟1之程序，化合物1931係經由在化合物 5a6與15a6間之反應而產生。 步驟2 : 於微波管件中，使中間物19al (75毫克，〇 14毫莫耳）溶 於峨咬（1毫升）中，然後添加氣化醯la8之溶液（2 M，在 DCE中’ 0.5毫升’ 0.90毫莫耳），接著為催化量之dmaP (7 毫克’ 56微莫耳將管件密封，並在微波中，於15(Γ(：下 放置20分鐘。將混合物在Et〇Ac中稀釋，且以水（2χ)與鹽 水（lx)洗滌。使合併之有機物質以MgS〇4脫水乾燥，過 135558.doc •109- 200927106 濾，及濃縮。使粗製殘留物藉急驟式層析純化（5%至7〇% EtOAc在己烷中），而得i9a2。 步驟3 : 使甲酯19a2 (16毫克，24微莫耳）溶於2:i THF/MeOH混 合物（0.5毫升）中，然後添加Na〇H水溶液（丨〇 M，25微 升，25微莫耳）。將反應物於室溫下攪拌，在水中稀釋， 並將水層以EhO洗滌（2χ)，以移除有機不純物。使含水離 份凍乾，且化合物1060係被單離成其鈉鹽。 ❹ 實例20Α 化合物1061之製備
ΟΜθ 步《2
步驟1 : 於微波管件中，使氣化物9a3 (60毫克，0.10毫莫耳）溶 於經脫氣之DMF (2毫升，藉由使Ar起泡，同時音振約1 〇分 鐘而脫氣）中。然後添加2-(三丁基錫烷基）吡啶（92毫克， 0.25毫莫耳）與Pd(PPh3)4觸媒（12毫克，10微莫耳；^使混合 物再脫氣’並將管件密封，且在微波中，於120 °C下放置 135558.doc -110· 200927106 分鐘。將混合物在EtOAc甲稀釋，並以水（2χ)與鹽水（2χ) 洗滌。使合併之有機物質以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃 縮使粗製殘留物藉急驟式層析純化（25%至75°/。EtOAc在 己烷中）’而得20al。 步驟2 : 使十間物20al (35毫克，0.055毫莫耳）溶於THF (3毫升）/ MeOH (〇.5毫升）/h2〇 (0.5毫升）混合物中並添加他⑽水 ♦液(10 N ’ 27微升’ 〇·27毫莫耳)。當完成時，以心⑽使 〇反應物中和’且注射至預備HPLCi，以單離麗。
實例21A 化合物1072之製備
步驟1 : 化合物21al係經由在化合物 使化合物21al轉變成化合物 使用實例13A步驟1之程序 5b5與15a6間之反應而產生。 步驟2 : 使用實例11A步驟5之程序 21a2 ° 135558.doc • 111 - 200927106 步驟3 : 使用實例14 A步驟3 1072。 之種序 使化合物21a2轉變成化合物
實例22A 化合物1〇82之製備
步驟1 :
&用實例8A步#2與3之程序，化合物22“係經由化合物 la6與2·氟基·3·二I甲基峨咬之反應而產生。 步驟2 : 於25毫升燒瓶中，添加22al (60毫克，0.14毫莫耳）、吡 啶（0.25毫升，3.1毫莫耳）、氣化醯ld8 (99毫克，〇42毫莫 耳）及DMAP (5.1毫克，〇〇4毫莫耳）。將此混合物加熱至 150 C ’歷經約4小時’然後冷卻，並於室溫下攪拌約65小 時。以NaHC03(飽和）使其淬滅，以dcm萃取（3x)，通過相 分離器’及在減壓下濃縮，獲得粗產物22a2，將其採用於 後續步驟中，無需進一步純化。 135558.doc -112- 200927106 步驟3 : 使化合物22a2溶於THF/Me0H/H20 (2:1:1毫升）中，添加 NaOH (10 Μ，0.07毫升），並將反應物在室溫下攪拌約36 小時。添加最少量之AcOH水溶液，以使溶液中和，且蒸 發溶劑。藉預備之HPLC純化，獲得化合物1082，為白色 經凍乾之固體。
實例23A 化合物1092與1093之製備
步驟1 : 使用實例19A步驟2中之程序，使化合物lc8與la6反應。 苄基醚之去除保護係採用如實例8A步驟2中之相同程序進 行，以產生化合物23a 1。 步驟2與3 : I35558.doc 113 - 200927106 於酚（50毫克，0·12毫莫耳）在DMSO (1毫升）中之溶液 内，添加CsC03(57毫克，0.18毫莫耳），接著為氣吡啶5b5 (90毫克， 0.33毫莫耳）。將其在105°C下攪拌約18小時，然後冷卻至 室溫。添加MeOH (1毫升）、NaOH (1當量，1 M，在水中） 及LiOH (1當量），並將其在室溫下攪拌約4小時。接著， 使混合物濃縮，在AcOH (4毫升）中稀釋，及藉預備HPLC 純化。合併溶離份，並藉由陳乾移除溶劑，而產生兩種產 〇 物 1093 與 1092。
實例24A 化合物1094之製備
步驟5
步驟1 : 135558.doc •114- 200927106 使用實例1A步驟4與5中 合物24al。 之程序， 使化合物2al轉變成化 步驟2 : 使化合物24al轉變成化合 使用實例1A步驟8中之程序 物 24a2 〇 步称3 : ,使用實例8A步驟3中之程序，合併化合一㈣，而 形成化合物24a3。 〇 步驟4舆S: 個別使用實例22A步驟2與 與3中之程序’使化合物2433轉 變成24a4，接著轉變成化合物1〇94。
實例25A 化合物1099之製備
步驟1 : 於酚laio (400毫克，0.97毫莫耳）在DMSO (5毫升）中之 溶液内’添加CsC〇3(474毫克，1.4毫莫耳）與氣峨咬583 (430毫克，1.40毫莫耳）。將溶液在75 °C下攪拌約4小時， 135558.doc -115- 200927106 然後以水與鹽水洗滌。接著，使溶液以無水Na2S〇4脫水乾 燥，在真空下過濾，及在減壓下濃縮。藉急驟式層析，使 用（20:80至60:40) EtOAc/己烷純化，產生25al。 步驛2 : 於碘化物25al (370毫克，0.54毫莫耳）在二氧陸園（4毫 升）中之溶液内，在室溫下添加三丁基（乙烯基）錫（〇 2毫 升，0.69毫莫耳卜使氬起泡通過溶液，接著添加二氣-雙 (三苯膦）鈀（42毫克，〇〇6毫莫耳）^將反應混合物於回流 ©下加熱約1小時；然後濃縮，並藉急驟式層析，使用（1〇 9〇 至70.30)£1〇八(；/己烧純化，獲得2582。 步驟3 : 在室溫下，於烯烴25a2 (40毫克，〇.〇7毫莫耳(i 毫升）中之溶液内，添加溴基吡啶（18毫克，〇1〇毫莫耳）、 TBABr (35 毫克 ’ 0.21 毫莫耳）、Et3N (〇 〇14 毫升，〇 1〇 毫 莫耳）及醋酸鈀（1.5毫克，〇.007毫莫耳卜將其在微波中， 於12〇°C下攪拌10分鐘，接著在140。〔：（油浴）下加熱約16小 時。以水使反應混合物淬滅，並以EtOAc萃取（3x)。合併 有機層，以鹽水洗滌，以無水Na2S〇4脫水乾燥，在真空下 過滤’及濃縮。添加THF (2毫升）、MeOH (1毫升）及NaOH (1 Μ,在水中，5當量），然後，將其在室溫下攪拌約14小 時。以AcOH (1毫升）稀釋反應混合物，及藉預備hPLc純 化。合併溶離份，且藉由凍乾移除溶劑，而產生1〇99。
實例26A 化合物1102之製備 135558.doc •116- 200927106 ❸
步驟0 :
2β«0 步脒0
2β«1
步驟2 CH,
CH, 於含有DMF (2毫升）之微波管件中，添加2_漠基_6_甲基 叶匕啶（300毫克’1.74毫莫耳）、三甲基矽烷基乙炔（257毫 克，2.62毫莫耳）、Cul (33毫克，〇.17毫莫耳）、 Pd(PPh3)4(201 毫克，0.17 毫莫耳）&Et3N (1 2 毫升）。將管 件密封，並在微波中’於120°C下放置1〇分鐘。然後，將 /扣合物以EtOAc稀釋’以水與鹽水洗蘇，以Na2s〇4脫水乾 〇 燥，過濾，及濃縮。使粗製殘留物藉急驟式層析純化（己 烷/EtOAc，20%至 80%)，而得吡咬26al。 步麻1 : 在至溫下，於炔烴26a 1 (33毫克，0.18毫莫耳）在(j
毫升）中之溶液内，添加TBAF (〇_18毫升，在THF中之丨M 溶液）。
將其攪拌約10分鐘，然後，在室溫下添加碘化物25〇 (4〇 毫克，0.06毫莫耳）、Cul (1.1毫克’ 0.006毫莫耳）、E 135558.doc 117 200927106 (0.04毫升，0.3毫莫耳）及Pd(PPh3)4(6.8毫克，0.006毫莫 耳）。將此混合物在微波中，於120°C下攪拌12分鐘。以水 使反應混合物淬滅，並以EtOAc萃取（3x)。合併有機層， 以鹽水洗滌，以無水Na2S04脫水乾燥，在真空下過濾，及 濃縮。藉急驟式層析，使用（40:60至90:10) EtOAc/己烷純 化，獲得26a2。 步驟2 : 使化合物26a2溶於MeOH中，添加Pd/C (10% w/w，33毫 〇 克），並將混合物以H2滌氣（3x)。將混合物於H2大氣（氣瓶） 下攪拌約1小時，過濾，及在減壓下濃縮。使殘留物溶於 MeOH中，且添加NaOH (1 M，在水中，1毫升），接著為 LiOH (3當量）。將此混合物在室溫下攪拌2小時，濃縮， 溶於AcOH (2毫升）中，及藉預備HPLC純化。合併溶離 份，並藉由凍乾移除溶劑，而產生化合物1102。
實例27A 化合物1104之製備 〇
135558.doc -118- 200927106
© 步驟1 : 使用實例13A步驟1中之程序，使化合物3a6轉變成化合 物 27al。 步驟2 : 將碘化物27al (90毫克’ 0.13毫莫耳）、乙炔吡啶（27毫 克’ 0.26毫莫耳）、Cul (2.5毫克，0.013毫莫耳）、 (PPh3)4(15毫克’ 0.013毫莫耳）及Et3N (0.09毫升，ο.?毫莫 耳）在經脫氣DMF中之混合物，於微波中，在12〇〇c下加熱 © 20分鐘。使此混合物溶於Et0Ac (5〇毫升）中，以水與鹽水 洗滌，脫水乾燥（MgS04)， 及濃縮。藉急驟式層析純化（1/2，接著為ln Et0Ac/己 烷），產生27a2，為淡黃色泡沫物。 步驟3 : 於MeOH (2毫升）中之炔烴2?a2 (7〇亳克，〇 1〇毫莫耳） 内’添加Pd/C觸媒（1〇% w/w ’ 7〇毫克），然後使其在室 溫下以~15 psi之A氫化約2.5小時。過濾觸媒，並使殘留 I35558.doc -119- 200927106 物濃縮至乾涸。單離粗產物27a3，且採用於後續反應中 無需進一步純化。 步驟4 : 於室溫下，在已溶於DMSO (2毫升）、Me0H (1毫升）及 水（0.3毫升）中之酯27a3 (68臺古 Λ Λ , 毫克，0.10毫莫耳）之溶液内， 添加NaOH水溶液（1〇 ν，〇 〇6客 •〇6毫升）。將其在室溫下攪拌約 5小時，然後在〇 °C下保持渦总 适仗。以TFA水溶液使反應淬 滅，並藉預備HPLC純化。合供,货 〇 〇讦，合離份，及凍乾，而產生
1104 ° 實例28A 化合物1105之製備
HOs^^^COOMe
28ai COOMe
MeO
MeO
135558.doc -120- 200927106 使用實例13A步驟1之程序’化合物28〇係經過化合物 10a2與化合物5a3之反應而產生。 步驟2 : 使用實例11A步驟5之程序，使化合物28al轉變成化合物 28a2 ° 步驟3 : 將碘化物28a2 (500毫克，0.79毫莫耳）、丙烯酸苄酯（1 3 克 ’ 7.9毫莫耳）、Pd(OAc)2(50毫克，〇.23 毫莫耳）、Et3N 〇 (5.0毫升）及MeCN (20毫升）之混合物，在密封管中，於6〇 C下授拌約4小時。使反應混合物冷卻至室溫，過據，及 濃縮。藉急驟式層析純化（7:3至1:1己烷：EtOAc)，獲得油 狀物，使其溶於EtOH (20毫升）中。添加Pd/C (10%，5〇毫 克），然後於％下攪拌約30分鐘《於Celite®上過濾反應混 合物，及濃縮’而得28a3，為白色泡沫物。 步称4舆5 : 於DMF (2.0毫升）中之酸28a3 (50毫克，〇·〇9毫莫耳）内， ® 添加Et3N (0.06毫升，0.4毫莫耳）與HATU (40毫克，0.11毫 莫耳）。將反應物攪拌約1 〇分鐘；然後添加醯胺基肪（8.8毫 克’ 0.09毫莫耳），並持續攪拌約2小時。將反應混合物倒 入 Et2〇中’以 η2〇 (3χ)、飽和 nh4C1 (lx)洗滌，以 MgS04 脫水乾燥’過濾，及在真空中濃縮。使殘留物再溶THF (3 毫升）中；接著添加TBAF (0.1毫升，在THF中之1.0 Μ溶 液）’且將其在451下攪拌約1小時》使混合物在真空中濃 縮’然後，使殘留物溶於DMSO (2毫升）中。添加NaOH水 135558.doc -121 - 200927106 溶液（1 Μ，1毫升），及將溶液在室溫下攪拌約1小時。添 加AcOH，並藉預備之HPLC純化，接著為冷凍乾燥，獲得 化合物1105。
實例29A 化合物1109之製備
步驟1 : 使用實例8A步驟3之程序，化合物29al係經過化合物5a7 與24a2之反應而產生。 步驟2 : 使用實例22A步驟2之程序，使化合物29al轉變成化合物 29a2。 步驟3 : 使用實例22A步驟3之程序，使化合物29a2轉變成化合物 1109 °
實例30A 化合物1110之製備 135558.doc -122- 200927106
步驟1舆2 : 使化合物5a7與la6轉變成化合物30al，使用實例8A步驟 2與3之程序產生，接著使用實例22A步驟2之程序，轉變成 化合物30a2。 步驟3 : 使用實例22A步驟3之程序，使化合物30a2轉變成化合物 1110。
實例31A Q 化合物1113之製備
135558.doc -123 - 200927106
Ο 步驟ι: 使用實例22Α步驟2之 上 序’使化合物31al (使用實例24 步驟3中所述之程序，加 據Sa3與24a2之縮合而產生）以 31a2 (根據實例1A步驟6中张、+. 中所迷之程序合成）酿基化，而得 化合物31 a3。 Ο 步驟2 : 使用實例25 A步驟2之程序 31a4。 使化合物31a3轉變成化合物 步驟3與4 : 使化合物31a4轉變成 個別使用實例5B步驟2與3之程序 31a5，接著轉變成化合物3la6。 步驟5 : ’使化合物31a6轉變成化 個別使用實例9A步驟3之程序 135558.doc -124. 200927106 合物31a7。 步驟6舆7 ·· 在室溫下，於氯化物3U7 (56毫克，〇〇9毫莫耳）在dmf (1毫升）中之溶液内，添加Pd(PPh3)4(9.9毫克，〇〇〇9毫莫 耳）與5_(三-丁基錫烷基>塞唑（64毫克，〇 17毫莫耳卜將此 溶液於120°C下攪拌約12分鐘。添加Me〇H 〇毫升）與]^〇11 水溶液（1 Μ，1毫升）’並在室溫下持續攪拌約3小時。使 反應混合物濃縮，在AcOH (4毫升）中稀釋，且藉預備 ❹HPLC純化。合併溶離份，及藉由凍乾移除溶劑，而產生 化合物1113。
實例32A 化合物1114與1118之製備
步驟1 : 氣化物32al (356毫克，〇 639毫莫耳），其係使用實例9A 步驟1至3中所述之程序，製自紛心！，使其溶於圓⑽（！ 毫升)中’並添加NaCN (63毫克，K28毫莫耳）。將反應物 在室溫下攬拌約1小睹，拉_ ^ 接者添加水。以DCM萃取（3x)混 合物，使有機物質脫 貝犯水乾燥，及濃縮。藉急驟式層析純化 135558.doc -125- 200927106 (I0/。至 5% MeOH在DCM中）’獲得腈32a2。 步驟2 :
使腈32a2 (42毫克，〇.〇8毫莫耳）溶於THF (1毫升）/Me〇H (0.5毫升）/Η2〇 (〇·5毫升）混合物中，並添加Na〇H水溶液 (10 N，77微升，ο.”毫莫耳）。當反應完成時，以Ac〇H使 反應物中和，且注射至預備HPLC上，以單離化合物 1114。 步驟3 :
於〇C下，使腈32a2 (49毫克，0.09毫莫耳）與碘曱烷（22 毫升’ 0.36毫莫耳）溶於卿〇毫升）中，並慢慢添加遞 (95% w/w’ 4,5毫克，0.18毫莫耳）在DMF (〇5毫升）中之懸 浮液。約2小時後’以水使反應物中和，以DCM萃取 ㈣’且濃縮有機物質。使粗製殘留物再溶於，〇毫 升）/MeOH (0,5毫升）/H2〇⑶5毫升）混合物中及添加 Ν3〇Η水溶液（1GN，9G微升，㈣毫莫耳）。當反應完成 時，以AeGH使反應物中和，並注射至預備上以單
離化合物1118。 實例33A 化合物1115之製備
135558.doc -126- 200927106 於氣化物32a 1 (7 5毫克，0.14毫莫耳）在DMF 〇 5毫升）中 之溶液内，添加2-胺基嘴咬（43毫克，0.46毫莫耳）與催化 量之KI (11毫克，〇·〇7毫莫耳）。使混合物在80°C下溫熱約 2小時，然後冷卻至室溫。添加乙腈（1毫升）與NaOH水溶液 (2.5 N，240微升，0.6毫莫耳），使混合物在50°C下溫熱約 2小時，接著，在室溫下以AcOH中和，並注射至預備 HPLC上，以單離化合物1115。
實例34A 0 化合物1116之製備
135558.doc · 127· 200927106 步驟1 : 於縮嗣3al (1.5克，36毫莫耳）在甲苯（7毫升）中之溶液 内， 添加TFA (7亳升）。將此混合物攪拌約1小時，接著添加水 (0.4毫升）。持續攪拌過夜’且使混合物濃縮。將所形成之 殘留物以EtOAc稀釋’以Na2C〇3〇 M)、水及鹽水洗滌， 以NazSO4脫水乾燥，過濾，蒸發，及濃縮，獲得34ai。 步驟2 : © 使酮34al (1.7克’ 4.6毫莫耳）懸浮於MeOH (40毫升） 中，並使溶液冷卻至〇°c。添加NaBH4(87毫克，23毫莫 耳）’且將混合物攪拌約丨小時。以1 M HC1使反應淬滅， 及使MeOH在減壓下蒸發。將殘留物以Et〇Ac稀釋，並以 飽和NaHC〇3水溶液、水及鹽水洗滌。然後，使殘留物以 NaaSO4脫水乾燥’過濾，蒸發，及採用於後續反應中，無 需進一步純化。 步驟3 : ® 使苄基趟34a2 (410毫克，1.1毫莫耳）溶於MeOH (3毫升） 與EtOAc (6毫升）中。添加10% Pd/C (4毫克），並將燒瓶置 於氩大氣下。約2小時後，於Celite®上過濾混合物，且將 DMSO (9毫升）添加至有機相中。在減壓下移除Me〇H ^添 加氣吡啶5a7 (258毫克，0.98毫莫耳）與碳酸鉋（448毫克， 1.4毫莫耳），並將混合物在70°C下攪拌約4小時。然後，將 反應混合物以EtOAc稀釋，以飽和NaHC03水溶液與鹽水洗 滌，以MgS〇4脫水乾燥’過濾，及蒸發《藉急驟式層析純 135558.doc -128· 200927106 化（10:90 至 50:50 EtOAc :己烷），產生34a3。 步称4 : 使醇34a3 (400毫克，1.1毫莫耳）溶於DMF (10毫升）中， 並添加碘甲烷（1.7毫升，27毫莫耳）。使此溶液冷卻至〇 C，然後添加氫化鈉（133毫克，3 3毫莫耳，6〇%，於油 中），且將混合物攪拌約4小時。添加飽和NH4C1 (1〇毫 升），接著添加EtOAC (100毫升）與水（4〇毫升），及使混合 物在分液漏斗中振1。分離液層，並將有機層以鹽水洗 〇務’以MgS〇4脫水乾燥，過據，蒸發，濃縮，及藉急驟式 層析純化（i嶋己院至6〇%己錢t〇Ac)，而產生川4。 步驟5 : 使用實例22A步驟2之程序，使化合物轉變成化合物 34a5 〇 步驟6 : 使用實例22A步驟3之兹产 径序’使化合物34a5轉變成化合物 1116。
❹實例35A 化合物2001之製備
135558.doc 129. 200927106
將硫酸（3毫升）添加至_ (163克，Μ毫莫耳）在 MeOH (200毫升）中之溶液内。將溶液在啊下搜掉過夜。 使混合物冷卻至室1，在減壓下濃縮，以Et〇AM300毫 升）稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液（3χ1〇〇毫升）、鹽水〇〇〇 毫升）洗滌，以NaJO4脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃 縮。使粗製混合物藉急驟式層析純化（1 〇% Et〇Ac在己烷 步驟1 中）’而得甲酯35a2，為油狀物，在高真空下，其係於靜 置時固化。 步驟2 將（S)_(+)-l-甲氧基-2-丙胺（1.9〇克，21 3毫莫耳）添加至 35a2 (4.53克，15.2毫莫耳）與碳酸钟（3·ΐ5克，22.8毫莫耳） 之DMF (30毫升）溶液中。將混合物在7rc下攪拌過夜，冷 卻至室溫* 以飽和碳酸氫鈉水溶液（200毫升）稀釋，並以Et0Ac (2χ2〇() 毫升）萃取。將合併之有機相以飽和碳酸氫鈉水溶液 (2><100毫升）、鹽水（100毫升）洗滌，以>^2804脫水乾燥， 過濾’及在減壓下濃縮。使粗製混合物藉急驟式層析純化 (100%己烧，接著為己烷中之5%至20〇/〇 EtOAc)，而得 35a3，為油狀物。 步驟3 : 135558.doc •130· 200927106 將Pd(PPh3)4(297毫克’ 0.26毫莫耳）添加至碘化物35a3 (2.36克，6.43毫莫耳）與三丁基乙烯基錫（2〇6毫升，7〇7 毫莫耳）在DMF (25毫升）中之混合物内。混合物係藉由同 時使Ar起泡’並使溶液音振約丨5分鐘而脫氣。將混合物在 9〇 C下攪拌約30分鐘，冷卻至室溫，以飽和碳酸氫鈉水溶 液（200毫升）稀釋’且以EtOAc (2x200毫升）萃取。將合併 之有機相以飽和碳酸氫鈉水溶液（2xl〇〇毫升）、鹽水（1〇〇毫 升）洗滌’以NaaSO4脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。 〇 使粗製殘留物藉急驟式層析純化（100%己炫（，接著為己院 中之5%至10% EtOAc)，而得35a4，為油狀物。 步驟4 : 使乙烯基化合物35a4 (1.45克，5.42毫莫耳）溶於丙酮/第 三-丁醇/水之混合物（40毫升：1〇毫升：9.6毫升）中。使溶 液冷卻至0°C，添加NMO(956毫克，8.14毫莫耳），接著 0s04 (2.5%，在第三-丁醇中，276微升，0.027毫莫耳）。 將溶液在0°C下攪拌過夜，以1 〇%硫代硫酸鈉水溶液（丨〇〇毫 © 升）稀釋，並以EtOAc (2x100毫升）萃取。將合併之有機相 以10%硫代硫酸鹽水溶液（100毫升）、鹽水（2xl00毫升）洗 滌，以NaJO4脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，而得粗 製一醇，使其溶於THF (10毫升）與水（1〇毫升）中。使此溶 液冷卻至0°C ’添加Nal〇4(1.60克，7.47毫莫耳），然後在〇 °(：下攪拌約4小時。 將反應混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液（1〇〇毫升）稀釋，且以 EtOAc (2x100毫升）萃取。將合併之有機相以飽和峻酸氫 135558.doc -131 - 200927106 鈉水溶液（100毫升）、鹽水（100毫升）洗滌，以Na2S〇4脫水 乾燥’過濾’及在減壓下濃縮。使粗製物質藉急驟式層析 純化（100%己烷，接著為己烷中之5%至20% EtOAc)，而得 35a6，為油狀物。 步驟5 : 將硫酸（223微升，3.56毫莫耳）添加至35&6(64〇毫克， 2.38毫莫耳）之〇°(：1^〇11(20毫升）溶液中，接著為3〇%過氧 化氫水溶液（404微升，3·57毫莫耳）。將溶液在〇<t下攪拌 〇約1小時，然後以10% KH2P〇4水溶液（50毫升）稀釋，並以 醚（2x100毫升）萃取。將合併之有機相以10% KH2P〇4水溶 液（2χΐ〇〇毫升）、鹽水（2><100毫升）洗滌，以ΝΜ〇4脫水乾 燥’過滤，及在減麼下濃縮。將粗製紛則直接使用於下 一步驟中，無需進一步純化。 步驟6 : 之程序’使化合物35a7轉變成化合物 使用實例13A步驟i 35a8 ° 〇 步驟7 : 使用實例13A步驟2之程序，使化合物·轉 2001 實例36A 化合物2〇〇2之製備 變成化合物 135558.doc -132- 200927106
步驟1 : 將硫酸（3毫升）添加至36al (15.0克，36.9毫莫耳）在 MeOH (200毫升）中之溶液内，並將所形成之溶液在8〇。〇下 攪拌過夜。使混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮，以 £【0八〇(3 00毫升）稀釋，以飽和破酸氫鈉水溶液（3><1〇〇毫 升）、鹽水（1〇〇毫升）洗滌，以Na2s〇4脫水乾燥，過濾，及 在減壓下濃縮’而得甲酯36a2。 步驟2 將（S)-(+)-i-甲氧基_2_丙胺（1 49克，16 8毫莫耳）添加至 36a2 (3’84克，12.9毫莫耳）與碳酸鉀（2,67克，19.3毫莫耳） 之DMF (3 0奎+丄 、 ,— 耄升）溶液中。將混合物在75°C下攪拌過夜，冷 钾至至恤，以飽和碳酸氫鈉水溶液（200毫升）稀釋，並以 I35558.doc -133- 200927106
EtOAc (2x200毫升）萃取。將合併之有機相以飽和碳酸氫 鈉水溶液（2x100毫升）、鹽水（100毫升）洗滌，以Na2S04脫 水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使粗製混合物藉急驟式 層析純化（100%己烷，接著為己烷中之5%至20% EtOAc)， 而得異構物36a3與36a4之混合物。 步驟3 : 將Pd(PPh3)4(315毫克，0.272毫莫耳）添加至碘化物36a3 與36a4 (2.00克’ 5.45毫莫耳）及三丁基乙烯基錫（丨，91毫 〇 升’ 6·54毫莫耳）在DMF (40毫升）中之混合物内。混合物係 藉由同時使Ar起泡，並經由使溶液音振約丨5分鐘而脫氣。 將混合物在1 0 〇 °C下授拌約2 · 5小時，冷卻至室溫’以飽和 碳酸氫鈉水溶液（200毫升）稀釋，且以EtOAc (2x200毫升） 萃取。將合併之有機相以飽和碳酸氫鈉水溶液（2xl〇〇毫 升）、鹽水（1〇〇毫升）洗滌，以Na2s04脫水乾燥，過濾，及 在減壓下濃縮。使粗製殘留物藉急驟式層析純化（丨〇〇%己 烧’接著為己烷中之5%至10% EtOAc)，而得化合物36a5 ® 與36a6之混合物。 步驟4 : 使乙烯基化合物36a5與36a6 (1 19克，4.45毫莫耳）溶於 丙輞/第二·•丁醇/水之混合物（4〇毫升：1〇毫升：96毫升） 中。使溶液冷卻至（TC，添MNM〇 (732毫克，6 23毫莫 耳）’接著為〇s〇4(2.5%，在第三_丁醇中，226微升，〇 〇22 =莫耳）。將溶液在(TC下攪拌過夜，以1〇%硫代硫酸鈉水 /合液（100毫升）稀釋，並以Et〇Ae (2χΐ〇〇毫升）萃取。將合 135558.doc -134- 200927106 併之有機相以1 〇%硫代硫酸鹽水溶液（1 〇〇毫升）、鹽水 (2X100毫升）洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及在減壓 下濃縮’而得粗製二醇類’使其溶於THF (10毫升）與水（1〇 毫升）中。使此溶液冷卻至〇。(：，並添加偏過碘酸鈉（1 38 克，6.45毫莫耳）。將溶液在〇°C下攪拌約2小時。以飽和碳 酸氫鈉水溶液（100毫升）稀釋反應混合物，且以 (2x100毫升）萃取。將合併之有機相以飽和碳酸氫鈉水溶 液（100毫升）、鹽水（1〇〇毫升）洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥， 〇 過濾，及在減壓下濃縮。使粗製物質藉急驟式層析純化 (100%己烷’接著為己烷中之5。/。至10% EtOAc)，而得化合 物36a7 (第一個溶離）與36a8，為油狀物。 步驟5 : 將硫酸（U7微升’ 2.35毫莫耳）添加至36a8 (400毫克， 1.49毫莫耳）之〇°cMeOH (10毫升）溶液中，接著為3〇%過氧 化氫水溶液（252微升，2.23毫莫耳）。將溶液在〇°c下攪拌 約1小時’然後以10% KH2P〇4水溶液（50毫升）稀釋，並以 ❾喊（2x100毫升）萃取。將合併之有機相以1〇% KH2p〇4水溶 液（2xl〇〇毫升）、鹽水（2><100毫升）洗滌，以Na2S〇4脫水乾 燥’過濾’及在減壓下濃縮。將粗製酚36a9直接使用於下 一步驟中，無需進一步純化。 步驟6 : 使用實例13A步驟1中所述之程序，使化合物36a9轉變成 化合物36al〇。 步驟7 : 135558.doc •135· 200927106 使用實例13A步驟2中所述之程序，使化合物36al0轉變 成化合物2002。
實例37A 化合物3001之製備
步驟1 : 將酚235(1.0克，2.54毫莫耳）與1<：2(：〇3(878毫克，6.35毫 莫耳）及3731 (586毫克，3.05毫莫耳）在〇1^18〇(15毫升）中 合併。將混合物於Ar及60°C下加熱，直到完全轉化為止， q 然後冷卻至室溫。接著添加飽和NaHC03水溶液。將混合 物以EtOAc萃取（3x)，使合併之有機物質以MgS04脫水乾 燥，過濾，及在減壓下濃縮，而得粗製37a2，使用之而無 需進一步純化。 步驟2 : 於37a2 (100毫克，0.18毫莫耳）與3,3-二氟六氫吡啶鹽酸 鹽（31毫克，0.20毫莫耳）在DCE (1.5毫升）中之溶液内，添 加NaBH(OAc)3(52毫克，0.25毫莫耳）。將混合物在室溫下 135558.doc • 136_ 200927106 攪拌過夜，然後添加水。以DCM萃取（3x)混合物，使有機 物質脫水乾燥，及在減壓下濃縮。藉Combiflash純化（15% EtOAc在己烷中），獲得37a3。 步驟3 : 使用實例32A步驟2之程序，使化合物37a3轉變成化合物 3001 °
實例38A 化合物3002之製備
0 步驟1 : 於〇°C下，使醛37a2 (1.30克，2.30毫莫耳）溶於MeOH (25毫升）中，並添加NaBH4(104毫克，2.76毫莫耳）。於攪 拌約1小時後，以飽和檸檬酸水溶液使反應淬滅，且以 EtOAc萃取（3x)。使有機物質以MgS04脫水乾燥，過濾， 及濃縮。藉Combiflash純化，獲得醇38al。 步驟2 : 使醇38al (700毫克，1.23毫莫耳）溶於DCM (15毫升）與 135558.doc -137- 200927106 二氣化亞硫醯（0.19毫升，2.59毫莫耳）中，並添加催化量 之DMF (10微升）。將反應物在室溫下攪拌；然後以飽和檸 檬酸水溶液、NaHC〇3及鹽水連續洗滌。使有機物質以 NaJO4脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。將粗製氣化物 38a2以本身使用，無需進一步純化。 步驟3 : 於微波管件中，將氣化物38a2 (75毫克，〇 13毫莫耳）， 伴隨著5-(三丁基錫烷基）P塞唑（96毫克，0 26毫莫耳）置於經 〇 脫氣之DMF (1毫升，藉由使一份體積之Ar起泡，同時音振 約10分鐘而脫氣）中。添加Pd(PPh3)4觸媒（15毫克，13微莫 耳）’並將管件密封，且在微波中，於l25<t下放置2〇分 鐘。將混合物在EtOAc申稀釋，並以水（2X)與鹽水（2χ)洗 膝。使合併之有機物質以MgS〇4脫水乾燥，過遽，及濃 縮。使粗製殘留物通過短矽膠管柱（20%至70% Et〇Ac在己 烧中）’以移除大部份不純物，並濃縮合併之溶離份。使 所形成之黃色油再溶於THF (1毫升）/MeOH (〇·5毫升）/H2〇 (0.5毫升）中，且添加Na〇H (10 N，0.13毫升，i 3毫莫 耳）。當完成時’以AcOH使反應物中和，及注射至預備 HPLC上，以單離3002。
實例39A 化合物3005舆3006之製備 135558.doc •138- 200927106
+
步驟1 :
斗J跟加至NaH (60〇/〇 (0.5毫升）中之懸浮液 内，並在室溫下攪拌約15分鐘。將此混合物轉移至氣化物 38a2 (75毫克，0.13毫莫耳）在無(1毫升）中之溶 液，且攪拌過夜。使混合物在減壓下部份濃縮，及預吸附 於矽膠上’以供藉Combiflash之純化（50%至1〇〇。/。EtOAc在 己烧中）。回收兩種產物’相應於各異構物三吐中間物。 於合併及濃縮後’使各令間物個別再溶於THF (2毫 升）/MeOH (1毫升）中，並添加NaOH (1〇 N，0.13毫升，1.3 毫莫耳）。當完成時，以AcOH使各反應物中和，且注射至 預備HPLC上，以單離3005與3006。
實例40A 化合物1121之製備 135558.doc -139- 200927106
步驟2
步驟1 :
使用實例20A步驟！之 斤’使化合物9a3轉變成化合物 40al 0 步驟2 : 於MeOH與THF (1:1混人％ α物’ 1毫升）中之甲酯4〇ai (27毫 克，41微莫耳）内’添加知〇11水溶液（i 〇 m，41微升，41 微莫耳）。將混合物在室溫下攪拌約2天，然後添加水。以 EhO洗滌（2x)水層，並凍乾。化合物1121係以其鈉鹽形式 定量獲得。
❹實例41A 化合物1133之製備
步驟1 : 使碘化物27al (72毫克’ 0.104毫莫耳）溶於MeOH (5毫 135558.doc -140· 200927106 升）中，並添加10% Pd/C (50毫克）。將混合物於氫氣瓶大 氣下攪拌約1小時’經過Celite®過濾此混合物，及在減壓 下濃縮。使粗製殘留物再溶於DMS〇 (3毫升）與水（〇 5毫 升）中，然後添加NaOH水溶液（1〇 n , 50微升，〇 5〇毫莫 耳）。當完成時，以AcOH使反應物中和，且注射至預備 HPLC上，以單離1133。
實例42 A
化合物II39之製備
使用實例16A步驟1之程序，化合物4231係經由2a5 (715 毫克，2.33毫莫耳）與吡啶533 (879毫克，2 23毫莫耳）之反 應而產生。 步驟2 : 碘化物4231(56.7毫克，85微莫耳）、嗎福啉（42.5毫克， 0.49毫莫耳）及碳酸絶（184毫克，〇57毫#耳）之混合物係在 無水甲苯（3毫升）令製成。使此混合物音振，並以^氣瓶 大氣滌氣約ίο分鐘。於此混合物中，添加醋酸鈀（19毫 克，9微莫耳）與則>^1> (8 〇毫克，13微莫耳），且使不均勻 混合物再音振/滌氣約1〇分鐘，在此時間下，其係溶解。 將反應物於回流下放置約16小時，冷卻至室溫，然後添加 EtOAc ’並將混合物以飽和NaHC〇3水溶液洗滌（2χ)。使有 135558.doc -141 - 200927106 機物質以MgS04脫水乾燥，及濃縮。使粗製殘留物再溶於 THF (1毫升）/MeOH (0.5毫升）/水（0·5毫升）中，並添加 NaOH (10 Ν，85微升，0.85毫莫耳）。當完成時，以AcOH 使反應物中和，且注射至預備HPLC上，以單離1139。
實例43A 化合物1160與1161之製備
步驟2
步驟1 : 使二醇lla5 (221毫克，0·57毫莫耳）溶於DMF (3毫升） 中，並冷卻至0°C。連續添加3-碘丙烯（0.11毫升，1.20毫 莫耳）與氫化鈉（95%，30.3毫克，1.20毫莫耳），並將混合 物在室溫下攪拌約1小時。添加水，且以DCM萃取（3x)混 合物。使有機相脫水乾燥，及濃縮。使粗製殘留物藉 Combiflash 純化（己炫 /EtOAc，150/〇 至 25%)，而得苯胺 135558.doc -142- 200927106 43al 〇 步驟2 : 使化合物43al轉變成化合物 使用實例7A步驟4之程序 43a2。 步驟3 : 使用實例32A步驟2之程序 1160。 使化合物43a2轉變成化合物 步驟4 : © 使化合物116G (18毫克，31微莫耳）溶於MeOH (3毫升） 中’並添加經活化之阮尼鎳（在水中之50%漿液，20毫 克）。將反應燒瓶滌氣，且充填氫大氣。於攪拌約i小時 後，經過Celite®過濾混合物，及以Me〇H充分沖洗。使濾 液濃縮；使殘留物再溶於水/MeCN中，經過微圓盤過濾， 然後凍乾，而得1161。
實例44A 中間物44a4之製備
44a3 參考資料：Loren，J.C. ; Krasinski，A· ; Fokin，V.V.; Sharpless, K.B. Synlett 2005, 18, 2847. 步驟1 : 於三甲基醋酸氯基曱酯44a 1 (20毫升，186毫莫耳）在水 (37毫升）中之懸浮液内’添加疊氮化鈉（18.1克，279毫莫 135558.doc -143- 200927106 耳），並使混合物在90°C下溫熱約12小時。然後添加另外 之水，且分離液相。使有機層通過含有MgS〇4之過濾漏 斗’而得疊氮化物44a2。 步驟2 : 使疊氮化物44a2 (100毫克’ 0.64毫莫耳）與環丙基乙炔 (54.7毫克’ 0.83毫莫耳）溶於第三-丁醇（0.5毫升）與水（〇5 毫升）中。添加硫酸銅水溶液（0.3 Μ，0.43毫升，0.13毫莫 耳），接著為抗壞血酸鈉鹽水溶液（1·〇 Μ，0.51毫升，·〇.51 © 毫莫耳）。在室溫下攪拌約16小時後，將混合物在Et〇Ac與 水中稀釋’並分離液相。將有機物質以5% nh4OH水溶液/ 鹽水溶液（2x)洗滌’然後以MgS〇4脫水乾燥，及在真空中 移除溶劑。將相應於44a3之油狀物以本身使用於下一步 驟。 步驟3 : 於MeOH (1毫升）中之酯44a3 (1〇2毫克，〇46毫莫耳 内，添加NaOH水溶液（in，1毫升，1毫莫
1毫莫耳）。將反應物 c溶液（1 Μ，1毫升， 1毫莫耳）中和，並在水中稀釋。將混合物以Et〇Ac萃取 (3x)，以鹽水洗滌，脫水乾燥，及在減壓下移除溶劑。將 相應於44a4之粗製油狀物以本身使用。
實例44B 化合物1167之製備 135558.doc -144- 200927106
步驟1 : 化合物44bl係使用實例9A步驟1之程序，經由lalO與氣 p比咬5a4之反應而產生。 步驟2 : 於已在〇°C下冷卻之MeOH (20毫升）中之醛44bl (1.25 克，2·14毫莫耳）内，添加NaBH4(98毫克，2.6毫莫耳）。當 反應完成時，添加飽和擰檬酸水溶液。將混合物以EtOAc 萃取（3x)，以MgS〇4脫水乾燥，及濃縮。藉Combiflash純 化（己烷/EtOAc，15%至 50%)，獲得 44b2。 步驟3 : 於含有醇44b2 (100毫克，0.17毫莫耳）、PPh3(54毫克， 0.21毫莫耳）及***44a4 (28毫克，0.21毫莫耳）之經冷卻（0 135558.doc -145- 200927106 C) THF溶液（2毫升）中，慢慢添加dEAd (38微升，0.21毫 莫耳）°使反應物慢慢溫熱至室溫，歷經約16小時。當反 應完成時’於真空中移除溶劑，並使粗製殘留物藉 Combiflash直接純化（己烷/Et〇Ac，15%至5〇%)，而得 44b3 ° 步驟4 : 使用1當量NaOH之皂化作用係使用實例32A步驟2中所述 之程序進行，獲得1167，為鈉鹽。
© 實例44C 中間物44c2之製備
步驟1 ·· 於密封管中，將疊氮化物44a2 (1.50克，9.54毫莫耳）與 i-(三曱基矽烷基）-1-丙炔（1.61克，14.32毫莫耳）在DCE (6 毫升）中混合。使混合物在80°C下溫熱約16小時，接著在 真空中濃縮溶劑，而得***44cl，將其使用直接於下一步 驟中。 步驟2 : 使***44cl(1.9克，7.05毫莫耳）溶於MeOH(14毫升） 中，並添加NaOH溶液（10 Ν’ 1，55毫升，15.5毫莫耳）。將 反應物在室溫下授拌約16小時。在減壓下濃縮溶劑，而得 135558.doc 200927106
粗製***44c2，為鈉鹽。 實例45A 化合物1170之製備
於DCM (2毫升）中之醇44b2 (105毫克，0.18毫莫耳）内，
CI w 添加二氣化亞硫醯（28微升，0.38毫莫耳）。於此溶液中， 慢慢添加DMF (50微升）’並使反應在室溫下進行約1小 時。然後添加飽和擰檬酸水溶液，且分離液層。將有機物 質以飽和NaHC〇3溶液與鹽水連續洗滌’以MgS04脫水乾 燥’過濾’及濃縮，而得氣化物45al，將其以本身使用於 下一步驟。 步驟2 : 將氣化物45al (150毫克，0.25毫莫耳）與44c2 (53毫克， 135558.doc -147- 200927106 0.30毫莫耳）在DMF (2毫升）中混合，並於室溫下攪拌過 夜。將混合物在EtOAc中稀釋，且以水（2x)與鹽水（lx)洗 滌，以MgS04脫水乾燥，過濾，及濃縮。在藉急驟式層析 純化（己烷/EtOAc，15%至40%)之後，所有異構物***中 間物係以相同溶離份單離。將此等異構物於預備HPLC上 再分離。較低極性溶離份係相應於45a2。 步驟3 : 於THF (1毫升）中之化合物45a2 (17毫克，23微莫耳） 〇 内，添加TBAF (1.0 Μ，在THF中，70微升，70微莫耳）。 當反應完成時，於真空中移除溶劑，並將含有45a3之粗製 殘留物直接使用於下列步驟中。 步驟4 : 使用實例32A步驟2之程序，使化合物45a3轉變成化合物 1170 °
實例46A
化合物4001之製備
步驟1 : 135558.doc -148- 200927106 於THF (2毫升）/MeOH (1毫升）/水（1毫升）中之化合物ia9 (101毫克’ 0.20毫莫耳）内’添加NaOH水溶液（1〇 n，0·2毫 升’ 2.0亳莫耳）’並將混合物在室溫下攪拌。當反應完成 時，添加AcOH，以使反應物中和，及在減壓下移除溶 劑’而得粗製46al，將其直接使用於下一步驟中。 步驟2 : 使粗製46al (98毫克’ 〇·2毫莫耳）溶於MeOH (3毫 升）/EtOAc (5毫升）中，然後添加經活化之pd/c (1〇0/〇 © w/w，10毫克）。將混合物滌氣，並充填氫大氣。當反應完 成時，使此混合物經過Celite®墊過濾，以Me0H充分沖 洗，且濃縮濾液。添加乙腈與水，及使混合物凍乾，而得 46a2。 步驟3 : 於〇°C下，將甲脒醋酸鹽（15 3克，147毫莫耳）與m3-四氟基-1-甲氧基-2-(三氟甲基）丙_丨_烯（2〇.8克，98毫莫耳） 在DCM ( 1 〇〇毫升）與水（丨〇〇毫升）中混合。於此激烈經攪拌 之混合物中，慢慢添加Na〇H水溶液（6N ’ 71毫升，424毫 莫耳），歷經約30分鐘期間。然後持續攪拌約35分鐘。分 離液層’並濃縮有機層。使粗製殘留物藉由球型瓶間之蒸 餾進行純化（80 C，3毫米Hg),及在減壓下藉vigreux蒸餾 進一步純化，而得46a3。 步驟4 : 將嘧啶46a3 (55毫克，0.28毫莫耳）與酚46a2 (112毫克， 0.28毫莫耳），伴隨著K2C〇3(i32毫克，〇 %毫莫耳）在 135558.doc -149- 200927106 DMSO (2毫升）中混合。將混合物在室溫下攪拌約1 5小時， 然後在60°C下持續攪拌約1小時。過濾混合物，以移除固 體殘留物。以AcOH使濾液酸化，並注射至預備HPLC上， 以單離4001。
實例47A 化合物4008之製備
步驟1 : 將酚2a5 (100毫克，0.25毫莫耳）、3-羥基四氫呋喃（31毫 克，0.36毫莫耳）及PPh3(100毫克，0.38毫莫耳）之混合物在 THF (2毫升）中混合，並在0°C下冷卻。慢慢添加DIAD (70 微升，0.38毫莫耳），歷經約10分鐘，且將反應物在室溫下 攪拌。若必要，則添加更多試劑，以完全轉化。然後直接 添加矽膠，及在減壓下移除溶劑。使粗產物迅速地通過矽 膠管柱，以己烷/EtOAc之混合物（20%至70%)溶離，以移 除大部份氧化三苯膦。將合併之溶離份合併，且在減壓下 濃縮。使殘留物再溶於THF (2毫升）/MeOH (1毫升）中，接 著添加NaOH (IN，1毫升，1毫莫耳）。當完成時，以AcOH 使反應物中和，並注射至預備HPLC上，以單離4008。 實例48A 化合物4010之製備 135558.doc -150- 200927106
步驟1 : 2,4·二氣-5-(三氟甲基）嘧啶（5〇毫克，0.22毫莫耳）、Ν· (2-甲氧基乙基）甲胺（20毫克，〇22毫莫耳）及Kao〆％毫 克，0.65毫莫耳）之懸浮液係在DMSO (2毫升）中製成，並 於室溫下攪拌。當反應完成時，添加酚46a2 (81毫克， Ο 0.21毫莫耳）’且使混合物在65〇c下溫熱，直到反應完成為 止。當完成時，使反應物冷卻’及經過微圓盤過濾，以移 除未溶解之物質。然後，以Ac0H使均勻溶液中和，並注 射至預備HPLC上，以單離4010。
實例48B 化合物4〇21之製備 〇
步驟1 : 2,6-二氯-3-(三氟甲基）p比咬（75毫克，〇_35毫莫耳）、嗎福 啉（33毫克，0.38毫莫耳）及K2C03(144毫克，1·04毫莫耳） 之懸浮液係在DMSO (2毫升）中製成，並於6〇°C下攪拌約6 小時。當反應完成時，添加酚lal〇 (30毫克，0.073毫莫 耳），且使混合物在100°C下溫熱約20小時。當完成時，將 135558.doc -151- 200927106 反應物在水中稀釋，並以DCM萃取（3χ)混合物，及濃縮。 然後’使殘留物溶於THF (2毫升）/MeOH (1毫升）/水（1毫 升）中’且添加NaOH溶液（10 N，75微升，0.75毫莫耳）。 當完成時’過濾此混合物，及以AcOH使均勻溶液中和， 並注射至預備HPLC上，以單離4021。
實例49A 化合物1124之製備
步驟2
將碘化銅（I) (28毫克，0.147毫莫耳）添加至碘化物42al © (195毫克，〇.286毫莫耳）、丙二酸二苄酯（207微升，0.829 毫莫耳）、吡啶羧酸（35毫克，0.286毫莫耳）及碳酸铯（382 毫克，1.172毫莫耳）之二氧陸園（2毫升）溶液中。使氬起泡 進入反應混合物中，歷經約2分鐘，並將反應容器密封， 且在70°C下加熱約20小時。使反應混合物冷卻至室溫，接 受更多蛾化銅（I) (28毫克’ 0.147毫莫耳），然後再接受7〇 °C，歷經約20小時。使混合物冷卻至室溫，以飽和氱化銨 水溶液（50毫升）稀釋， 135558.doc -152- 200927106 並以EtOAc (2x50毫升）萃取。將合併之有機相以飽和碳酸 氫鈉水溶液（2x50毫升）、鹽水（2x50毫升）連續洗滌，以 NazSO4脫水乾燥’過濾，及在減壓下濃縮。使粗製殘留物 溶於EtOH (10毫升）中，接受Pd/C (10% w/w，80毫克）。將 反應燒瓶抽氣’並在大氣壓力下以氫回填。將混合物在室 溫下攪拌約4小時’經過Celite®過濾，以EtOH洗滌，且加 熱至80°C，歷經約1小時。使反應混合物在減壓下濃縮， 而得粗製49al，將其直接使用於下一步驟中。 〇 步驟2 : 使49al (214毫克，0.35毫莫耳）溶於DCM (8毫升）中，接 著添加氣化草醯（0.3毫升，0,2 Μ，在DCM中，0.60毫莫 耳）與DMF (0.01毫升）。將此混合物於4〇°C下授拌約1小 時’然後在真空中濃縮。使殘留物再溶於DCM (10毫升） 中，接著逐滴添加CH2N2(6.0毫升，0.12 Μ，在Et20中， 0.72毫莫耳p將溶液攪拌約30分鐘，然後在真空中濃縮。 使黃色油再溶THF (20毫升）中，冷卻至〇。〇，並慢慢添加 d HBr (0.1毫升，48%，0.93毫莫耳）。將其攪拌約20分鐘。 慢慢添加飽和NaHC03 ’接著，將反應物以EtOAc稀釋，以 H20 (lx)、NaHC03(lx)、鹽水（lx)洗滌，以 MgS04脫水乾 燥，過濾，在真空中濃縮，而產生黃色油49a2。 步驟3 : 使溴化物49a2 (80毫克，0_12毫莫耳）溶於iPrOH (3毫升） 中，
並添加硫脉49a3 (19毫克，0.18毫莫耳）。將混合物在7〇°C 135558.doc -153· 200927106
下加熱約4小時《使混合物冷卻至室i，然後添加Na〇H (〇_2毫升，〇.25M) ’並攪拌約2小_。以Ac〇h稀釋混合
物，及藉預備HPLC純化，而產生所要之化合W 實例50A 化合物1127之製備
步驟1 : 使用實例28A步驟3之程序，使化合物““轉 變成化合物 50al 〇 步驟2 : 〇 使用實例49A步驟2之程序，使化合物列“轉變成化合物 50a2。 步驟3 : 使用實例49 A步驟3之叙产 <程序，使化合物50a2轉變成化合物
1127。 實例51A 中間物51a3舆51a4之製備 135558.doc • 154 - 200927106
Ο 步驟1 : 於碘化物5a3 (191毫克’ 〇·62毫莫耳）在DMSO (3毫升）中 之溶液内’添加CsC〇3(216毫克，0.66毫莫耳）與23al (189 毫克，0.44毫莫耳）。將其在75〇c下攪拌約4小時，然後冷 © #至室溫。 以水與鹽水洗滌混合物，以無水Na2s〇4脫水乾燥，在真空 下過濾，及濃縮。藉急驟式層析，使用（2〇:8〇至6〇:4〇) EtOAc/己烷純化’獲得灰白色固體51al。 步驟2 : 在室溫下’於Slal (256毫克，0.37毫莫耳）在二氧陸圜（3 毫升）中之溶液内，添加三丁基（乙烯基）錫（〇14毫升，〇48 毫莫耳）。溶液係藉由使Ar氣瓶起泡進入其中而脫氣。添 加二氣_雙（三苯膦）把（26毫克，〇.〇4毫莫耳），並將反應混 135558.doc -155- 200927106 合物於回流下加熱約1.5小時。濃縮混合物，且藉急驟式 層析’使用（10:90至70:30)EtOAc/己貌純化，獲得5la2。 步驟3 : 在室溫下’於51a2 (181毫克’ 〇.3〇毫莫耳）在水（〇·5毫 升）、'丙_(2毫升）及MeOH (0.4毫升）中之溶液内，添加 OsO4(0·04毫升’在t-BuOH中之2.5%溶液）與NMO(40毫 克’ 0.3 4毫莫耳）。將其在室溫下攪拌約1.5小時。然後添 加過碘酸鈉（71毫克’ 0.33毫莫耳），並將反應混合物在室 〇 溫下攪拌約16小時。將反應混合物倒入飽和Na2S2〇3水溶 液中，接著以EtOAc萃取（4x)。合併有機層，以鹽水洗 滌，以無水NaJCU脫水乾燥，在真空下過濾，及濃縮。使 殘留物溶於MeOH (2毫升）中，且慢慢添加NaBH4(58毫 克，1.5毫莫耳），及在室溫下攪拌約丨小時。將反應混合物 倒入飽和NHqCl水溶液中，然後以EtOAc萃取（3x)。合併有 機層，以鹽水洗滌，以無水Na2S04脫水乾燥，在真空下過 濾，及濃縮。藉急驟式層析，使用（30:70至80:20) EtOAc/ © 己烷純化，產生醛51a3與醇51a4之混合物。
實例51B 化合物1132之製備
135558.doc -156- 200927106 步驟1 : 使用實例5A步驟5之程序，使化合物51a3轉變成化合物 1132。
實例51C 化合物1135之製備
步驟1 : 使用實例38A步驟2之程序，使化合物51a4轉變成化合物 51cl ° 步驟2 : 使用實例38A步驟3之程序，使化合物51cl轉變成化合物 1135。
實例52A 化合物1147之製備 135558.doc -157- 200927106
步驟1 : 使用實例28A步驟. 典 鄉之程序’使化合物25al轉變成化合物 52al。 步驟2 : 使用實例49A步驟2之程序，使化合物52_ 變成化合物 52a2 ° 步驟3 : 使用實例49A步驟3之程序，使化合物52a2轉變成化合物 1147。
實例53A 化合物1152之製備
135558.doc •158· 200927106 步驟1 : 使用實例49A步輝 53al 〇 1之程序 使化合物25al轉變成化合物 步驟2 : 使化合物53al轉變成化合物 使用實例49A步驟2之程序 53a2 〇 步驟3 : ❹ 使用實例49A步驟3之程序 1152。 使化合物53a2轉變成化合物
實例54A 化合物II65之製備
步驟1 : Ο 在已溶於無水DMF (1毫升）中之7_氮峭哚（15毫克，013 毫莫耳）之溶液内，在室溫下添加碳酸鉋（55毫克，〇17毫 莫耳）’接著添加氣化笮9a3 (已溶於無水DMF中，0.5毫 升）’然後為KI (3.5毫克，0.02毫莫耳）。將其在1 i〇°c下加 熱約14小時，接著冷卻至室溫。添加thF (1毫升）、MeOH (1毫升）及NaOH (1 Μ，1毫升）’然後，將其在室溫下攪拌 約24小時。接著，使混合物濃縮，以AcOH稀釋，及藉預 備HPLC純化，而產生所要之產物1165。 135558.doc -159- 200927106
實例55A 化合物1166之製備
步驟1 : 使用實例54A步驟1中所述之程序，使化合物45al轉變成 化合物1166。
〇實例56A 化合物1168之製備
步驟1 : 使用實例55 A步驟1之程序，使化合物56a 1轉變成化合物 ❹ 1168 。
實例57A 中間物57al之製備
步驟1 : 135558.doc -160- 200927106 使用實例37A步驟1之程序，化合物57al係經由化合物 37al與46a2之反應而產生。
實例57B 化合物3008之製備
步驟1 : 使用實例5A步驟5之程序，使化合物57al轉變成化合物 3008 °
實例57C 中間物57c2之製備
步播2
步驟1 : 使用實例9A步驟2之程序，使化合物57al轉變成化合物 135558.doc -161 - 200927106 57cl ° 步驟2 : 使用實例9A步驟3之程序，使化合物57cl轉變成化合物 57c2。
實例57D 化合物3009與3010之製備
步驟1 : 於57cl (49毫克，0.08毫莫耳）在THF (1毫升）中之溶液 内，添加PPh3(24毫克，0.09毫莫耳）與***（0·005毫升， 〇.〇8毫莫耳）。使溶液冷卻至0°C，並添加DEAD (0.017毫 升，0.09毫莫耳）。將其在0°C下攪拌約45分鐘，溫熱至室 溫，且再持續攪拌約72小時。添加MeOH (1毫升）與NaOH (1毫升，在水中之1 Μ溶液），及將此混合物在室溫下攪拌 約24小時。然後，使反應混合物濃縮，溶於AcOH/MeOH (4毫升，1:1)中，並藉預備HPLC純化。合併溶離份，且藉 由凍乾移除溶劑，而產生3010與3009。
實例58A 135558.doc -162- 200927106 化合物3011之製備
步驟1 : 使用實例38A步驟3之程序，使化合物57c2轉變成化合物 3011。
❹實例59A 化合物3015之製備
步驟1 :
以實例33 A步驟1之程序，使用2-毓基嘧啶，使化合物 57c2轉變成化合物3015。
實例60A 化合物4004之製備
步驟1 : 135558.doc •163- 200927106 以實例25八步驟1之程序，使用嘧吩6〇31，使醇235轉變 成化合物4004。
實例61A 中間物61a5之製備
步驟1 : 將二羥基吡啶61al (24克，216毫莫耳）、K2C03(29.9 克，216毫莫耳）及水（240毫升）之混合物加熱至i〇〇°c，直 到其變得均勻為止。分次添加固體12(54.8克，216毫莫耳） (注意：氣體釋出！;^當消耗碘時，以硫酸氫鉀（2丨6毫升， 216毫莫耳）使反應淬滅，其產生沉澱物。藉過濾收集沉澱 物，並於N2氣流下乾燥，而產生61a2。 步騍2 : 將二醇 61a2 (49.3 克，208 毫莫耳）、DMF (0.161 毫升， 2.08毫莫耳）及氣化磷醯（252毫升，27〇4毫莫耳）之混合物 加熱至90C過夜。濃縮反應混合物，以飽和NaHC〇3水溶 液使反應淬滅，以DCM萃取，脫水乾燥，及濃縮，而產生 61 a3 〇 135558.doc • 164 - 200927106 步驟3 : 將MeOH (550毫升）中之二-氣化物61a3 (49克，179毫莫 耳）與NaOMe (43.2毫升’ 233毫莫耳）於室溫下檀拌過夜。 以EtOAc與水萃取反應混合物，並濃縮。於靜置時，形成 結晶。收集結晶，且以少量異丙醚洗滌。將結晶以庚烷轉 移至玻璃濾器上，及在空氣流下乾燥，而產生61a4。 步驟4 : 使埃化物61 a4 (1克，3.71毫莫耳）、KF (0.216克，3.71 Ο 毫莫耳）及Cul (0.707克，3.71毫莫耳）在NMP (10毫升）中之 溶液/懸浮液’於微波管件中以Ar脫氣《添加2-氣基-2,2-二氟醋酸甲酯（3.64毫升’ 34.5毫莫耳），並將容器於Ar下 密閉’且在微波中加熱至120°C，歷經30分鐘（注意：發現 壓力增加，採取適當注意）。使混合物冷卻至室溫，並慢 慢釋出過量壓力。 添加鹽水溶液；然後’以Et20萃取反應混合物。將合併之 有機層以鹽水洗滌’脫水乾燥，及濃縮，接著藉急驟式管 ® 柱層析多次純化，而產生61 a5。
實例61B 化合物4013之製備
步称1 : 135558.doc -165· 200927106 使用實例16A步驟丨之程序，化合物4〇13係經由化合物 61a5與3a6之反應而產生。
實例62A 化合物1122之製備
〇 步驟1 : 將Pd/C (10% ’ 50毫克）添加至化合物la6 (64〇毫克， 1.69毫莫耳）之EtOAc/MeOH (2:1，9毫升）溶液中。將燒瓶 以隔片密閉，置於真空下’在大氣壓力下充填氫，並於室 〇 溫下攪拌約2小時。將反應容器置於真空下，充填Ar，且 使溶液於Celite®上過濾。將DMSO (6毫升）添加至溶液 中’然後，使其在減壓下濃縮至最少體積。添加碳酸绝 (661毫克，2.03毫莫耳），接著為氣吡啶SbS (422毫克， 1.53毫莫耳）。將所形成之混合物在75C下加熱約12小時， 冷卻至室溫，以飽和碳酸氫鈉水溶液（100毫升）稀釋，並以 EtOAc (2x100毫升）萃取。 將合併之有機相以飽和碳酸氫鈉水溶液（2x50毫升）、鹽水 135558.doc -166 - 200927106 (2x50毫升）洗滌，以Nadh脫水乾燥，過濾，及在減壓下 濃縮。使殘留物藉管枉層析純化（1〇%至4〇% Et〇Ac/己 烧）’而得化合物62al。 步驟2 : 將DMAP (7.7毫克，〇.063毫莫耳）與吡啶（〇 152毫升， 1.88毫莫耳）添加至苯胺62al (166毫克，〇·3ΐ5毫莫耳）與氣 化醯ld8 (299毫克，L259毫莫耳）之DCE (4毫升）溶液中。 將反應混合物在l50«t下，於微波條件下加熱丨小時，冷卻 〇 至室溫，以EtOAe (丨⑼毫升）稀釋’並以飽和碳酸氫鈉水 溶液（2x50毫升）與鹽水（2χ50毫升）連續洗滌。使有機相以 NazSO4脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使粗製殘留物 藉管柱層析純化（80% EtOAc/己烷），而得化合物62a2。 步驟3 : 將5M NaOH水溶液（0.115毫升，〇,577毫莫耳）逐滴添加 至酿62a2 (63毫克，0.086毫莫耳）之（TCMeOH/THF溶液 (1:1 ’ 2毫升）中。將溶液在室溫下攪拌約2小時，以Ac〇H 〇 (1毫升）酸化’並藉預備HPLC純化，而得化合物1122。
實例63A 化合物1136之製備
135558.doc -167· 200927106
將碳酸鉀（414毫克，3.00毫莫耳）添加至氣吡啶sbs (38〇 毫克，1.37毫莫耳）與酚24a2 (412毫克，丨53毫莫耳）之室 溫DMSO (10毫升）溶液中。將反應混合物在肋它下加熱過 夜。使溶液冷卻至室溫，以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，並 以EtOAc (2χ50毫升）萃取。將合併之有機相以飽和碳酸氫 鈉水溶液（2x50毫升）、鹽水（2x5〇毫升）洗滌，以Na2s〇4脫 水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使粗製殘留物藉管柱層 析純化（30%至75% EtOAc/己烷），而得63al。 步驟2 : 將DMAP (1.2毫克，0.010毫莫耳）與吡啶（〇〇24毫升， 0.31毫莫耳）添加至苯胺63al (52.1毫克，0.102毫莫耳）與 Q 氯化醯ld8 (60.6毫克，0.255毫莫耳）之DCE (2毫升）溶液 中。將反應混合物在微波中，於150〇c下加熱i小時，冷卻 至室溫，以EtOAc (100毫升）稀釋，並以飽和碳酸氫鈉水 溶液（2x50毫升）與鹽水（2x50毫升）連續洗滌。使有機相以 Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使粗製殘留物 藉管柱層析純化（80。/。至100% Et0Ac/己烷），而得化合物 63a2 ° 步驟3 : 135558.doc -168- 200927106 將5M NaOH水溶液（0.140毫升，〇.7〇〇毫莫耳）逐滴添加 至醋63a2 (50毫克，0.070毫莫耳）之^CMeQH/THF溶液 (1:1，2毫升）中。將溶液在室溫下攪拌約2小時，以Ac〇h (1毫升）酸化，並藉預備HPLC純化，而得化合物1136。
實例64A 化合物1143之製備
步期13
OMe ΟΜθ
OMe OMe 將Pd/C (10%，24毫克）添加至化合物la6 (715毫克， 1.89毫莫耳）之EtOAc/MeOH (2:1 ’ 9毫升）溶液中。將燒瓶 以隔片密閉，置於真空下，在大氣壓力下充填氫，並於室 溫下授拌約2小時。將反應容器置於真空下，充填αγ，且 使溶液於Celite®上過遽。將DMSO (6毫升）添加至溶液 中’然後’使其在減壓下濃縮至最少體積。添加碳酸绝 (739毫克’ 2.27毫莫耳），接著為氣吡啶Sa6 (357毫克， 1 · 14毫莫耳）。將所形成之混合物在7 5 °C下加熱約丨2小時， 冷卻至室溫，以飽和碳酸氫鈉水溶液（1〇〇毫升）稀釋，並以 135558.doc -169- 200927106
EtOAc (2x100毫升）萃取。將合併之有機相以飽和碳酸氫 鈉水溶液（2x50毫升）、鹽水（2χ50毫升）洗滌’ &Na2S〇4脫 水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使殘留物藉管柱層析純 化（20。/〇至60% EtOAc/己烷），而得化合物64al。 步驟2 : 將0厘八？（7.7毫克，0.063毫莫耳）與吡啶（〇〇78毫升， 0.973毫莫耳）添加至苯胺64al (100毫克，〇 177毫莫耳）與 氣化醯lb8 (116毫克，0.530毫莫耳）2DCE (4毫升）溶液 〇 中。將反應混合物在15〇乞下’於微波條件下加熱！小時， 冷卻至室溫，以EtOAc (100毫升）稀釋，並以飽和碳酸氫 鈉水溶液（2x50毫升）與鹽水（2x50毫升）連續洗滌。使有機 相以NaJO4脫水乾燥，過濾，及在減壓了濃縮。將粗製 64a2直接使用於下一步驟中。 步驟3 : 將5M NaOH水溶液（0,695毫升，3.475毫莫耳）逐滴添加 至粗製酯64a2之(TCTHF/DMSO溶液（2:1 , 3毫升）中。將溶 ❹液在室溫下攪拌約2小時，以AcOH (1亳升）酸化，並藉預 備HPLC純化，而得化合物1143。
實例6SA 化合物1162之製備
135558.doc -170- 200927106
步驟1 : 將碳酸鉀（103毫克，0.744毫莫耳）添加至氣吡啶5a6 (175 毫克，0.558毫莫耳）與酚3b6 (150毫克，0.372毫莫耳）之 DMSO (4毫升）溶液中。將反應混合物在80°C下攪拌過夜， 冷卻至室溫，以飽和碳酸氫鈉水溶液（100毫升）稀釋，並以 EtOAc (2x50毫升）萃取。將合併之有機相以飽和碳酸氫鈉 〇 水溶液（2x50毫升）、鹽水（2x50毫升）連續洗滌，以Na2S04 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使粗製殘留物藉管柱 層析純化（3 0% EtOAc/己烷至 100°/〇 EtOAc)，而得65al。 步驟2 : 將5M NaOH水溶液（0.486毫升，2.43毫莫耳）逐滴添加至 酯65al (166毫克，0.243毫莫耳）之0°CTHF/MeOH溶液 (2:1，3毫升）中。將溶液在室溫下攪拌約5天，以AcOH (1 Q 毫升）酸化，並藉預備HPLC純化，而得化合物1162。
實例66A 化合物1163之製備
135558.doc -171 - 200927106
步驟1 : 將醋酸鈀（14毫克，0.021毫莫耳）添加至^0-二氮菲（3.6 毫克’ 0.020毫莫耳）在乙基乙烯基醚（5毫升）中之溶液内。 將混合物在室溫下攪拌約15分鐘，接受醇3b4 (5〇〇毫克， 1.04毫莫耳）在乙基乙稀基醚（5毫升）中之溶液。將反應混 〇 合物在60°C下加熱約46小時，並冷卻至室溫。添加矽膠， 且使混合物在減壓下濃縮。將固體施加至矽膠管柱上，及 以20%EtOAc/己烷溶離，而得乙烯基醚6681。 步驟2 : 將Pd/C (10% ’ 14毫克）添加至芊基醚<j6al (135毫克， 0.267毫莫耳）之MeOH溶液（1〇毫升）中。將反應容器以隔片 密閉’置於真空下’並在大氣壓力下以氫回填。將反應混 合物於氫下攪拌過夜。將反應容器置於真空下，且以^回 ❹填。使反應混合物於Celite®上過濾，及以EtOAc (100毫 升）洗滌。使有機相在減壓下濃縮，並將殘留物66a2以粗 製利用於下列步驟中。 步驟3 : 將碳酸鉀（71毫克，〇.512毫莫耳）添加至氣吡啶536(89毫 克’ 0.282毫莫耳）與酚66a2 (107毫克，0.256毫莫耳）之 DMSO (2毫升）溶液中。將反應混合物在8〇°c下攪拌過夜， 冷卻至室溫，以飽和碳酸氫納水溶液（100毫升）稀釋，並以 135558.doc -172- 200927106
Et〇Ac (2χ50毫升）萃取。將合併之有機相以飽和碳酸氫鈉 水溶液（2χ50毫升）、鹽水（2x50毫升）連續洗滌，以Na2s〇4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使粗製殘留物藉管柱 層析純化（30%至80% EtOAc/己烷），而得66a3。 步驟4 : 將5M NaOH水溶液（0.122毫升，〇.61〇毫莫耳）逐滴添加 至酯66a3 (85毫克，0.122毫莫耳）之〇°CTHF/Me〇H溶液 (2.1，3毫升）中》將溶液在室溫下搜拌約5天，以^ 〇 毫升）酸化，並藉預備HPLC純化，而得化合物1163 β 實例67Α 化合物1164之製備
步驟1 : 將重氮甲院（5毫升，0.6Μ ’在醚中）添加至乙浠基醚 66al (170毫克’ 0.336毫莫耳）與醋酸鈀（10毫克，〇〇45毫 莫耳）之冰冷醚溶液（10毫升）中。將反應混合物在室溫下攪 135558.doc 173· 200927106 拌過夜’於Celite®上過濾，以EtOAc (50毫升）洗滌，及在 減壓下濃縮。使殘留物藉管柱層析純化（〗〇%至4〇% Et〇Ac 在己烧中）’而得化合物67a 1。 步麻2 : 將Pd/C (10%，1〇毫克）添加至芊基醚67al (132毫克， 0.254毫莫耳）之MeOH溶液（1〇毫升）中。將反應容器以隔片 密閉，置於真空下，並在大氣壓力下以氫回填。將反應混 合物於氫下攪拌過夜。將反應容器置於真空下，且以^回 © 填。使反應混合物於Celite®上過濾，及以Et〇Ac (1〇〇毫 升）洗滌。使有機相在減壓下濃縮，而得粗製67a2，將其 以粗製利用於下列步驟中。 步驊3 : 將碳酸鉀（212毫克，1.53毫莫耳）添加至氯吡啶Sa6 (241 毫克，0.768毫莫耳）與粗製酚67a22DMS〇 (1〇毫升）溶液 中。將反應混合物在80它下攪拌過夜，冷卻至室溫，以飽 和碳酸氫鈉水溶液（100毫升）稀釋，並以EtOAc (2x50毫升） 萃取。將合併之有機相以飽和碳酸氫鈉水溶液（2><5〇毫 升）、鹽水（2x50毫升）連續洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥過 濾，及在減壓下濃縮。使粗製殘留物藉管柱層析純化（3〇% 至 80% EtOAc/ 己烷），而得 67a3。 步驟4 : 將5M Na〇H水溶液（〇·354毫升，1.77毫莫耳）逐滴添加至 S曰 67a3 (125 毫克，〇.177 毫莫耳）之 〇(>CTHF/Me〇H 溶液 (2:1，3毫升）中。將溶液在室溫下攪拌約5天，以(工 135558.doc -174. 200927106
毫升）酸化’並藉預備HPLC純化，而得化合物1164。 實例68A 中間物68al之製備
步驟1 : 將正-丁基鋰（2·1 μ，在己烷中，8.82毫升，18.5毫莫耳） ❹ 逐滴添加至Ν，Ν-二曱基乙醇胺（0.900毫升，9.〇63毫莫耳） 之冰冷己烷（10毫升）溶液中。將反應混合物在〇〇c下攪拌約 30分鐘，此時，添加2_環丙基吡啶（36〇毫克，3 〇2毫莫耳） 之己烧溶液（10毫升）^將反應混合物在〇它下攪拌約45分 鐘，然後冷卻至-78t：，接受三丁基氣化錫（3 44克，1〇5 毫莫耳）之己烷溶液（10毫升）。將混合物在_78〇c下攪拌約 3〇分鐘，溫熱至室溫，歷經約3〇分鐘期間，以水（1〇〇毫升） 稀釋，並以醚（2x50毫升）萃取。將合併之有機相以鹽水 〇 (2x50毫升）洗滌， 以NaJO4脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，獲得粗製 68al 〇
實例68B 化合物II69之製備 135558.doc -175- 200927106
©步称1: 於微波管件中’將氣化物57c2 (1〇2毫克，〇.169毫莫 耳），伴隨著錫烷基68al (241毫克，0.177毫莫耳）置於經脫 氣之DMF(2毫升，藉由使一份體積之^起泡，同時音振約 10分鐘而脫氣）中。添加pd(pph3)4(49毫克，〇 〇17毫莫 耳），將管件密封’並在微波中，於l25〇c下放置2〇分鐘。 將混合物在EtOAc中稀釋，且以水（2χ)與鹽水（2χ)洗滌。使 合併之有機物質以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗 〇 製殘留物通過短矽膠管柱（20%至70% EtOAc在己烷中）， 而得化合物68b 1。 步驟2 : 將5M NaOH水溶液（0.301毫升，i 5〇5毫莫耳）逐滴添加 至醋68bl (85毫克’ 〇.124毫莫耳）之otTHF/DMSO溶液 (2:1 ’ 3毫升）中。將溶液在室溫下攪拌約5天，以Ac〇h (1 毫升）酸化，並藉預備HPLC純化，而得化合物1169。
實例69A 135558.doc -176- 200927106
化合物1172、1173及1174之製備
MeO
OMe ΟΜθ
OMe OMe 步驟5 〜n、n
OMe OMe ύ
步驟1 : 將雙（三-第三-丁基膦）鈀（38毫克，0.075毫莫耳）添加至 化合物25al (510毫克，0.747毫莫耳）與錫烷（285毫克， 0·822毫莫耳）之DMF溶液（4毫升）中。反應混合物係藉由使 Ar在溶液中起泡約15分鐘而脫氣，在100°C下攪拌約2小 時，冷卻至室溫，以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，並以 EtOAc (2x50毫升）萃取。將合併之有機相以飽和碳酸氫鈉 水溶液（2x50毫升）、鹽水（2><50毫升）連續洗滌，以Na2S04 135558.doc -177- 200927106 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使粗製殘留物藉管枉 層析純化（40%至60% EtOAc在己烷中），而得化合物 69al。 步驟2 : 將重氮甲烧（5毫升，0.6M)添加至化合物69al (100毫 克，〇，163毫莫耳）與醋酸纪（10毫克，0.045毫莫耳）之冰冷 醚溶液（10毫升）中。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，於 Celite®上過濾，以EtOAc (50毫升）洗滌，及在減壓下濃 〇 縮。使殘留物藉管柱層析純化（50%至90% EtOAc在己從 中）’而得甲基喊69a3與醇69a2。 步驟3 : 將5M NaOH水溶液（0.112毫升，0.560毫莫耳）逐滴添加 至醋69a3 (36毫克’ 0.056毫莫耳）之（TcTHF/MeOH溶液 (2:1 ’ 3毫升）中。將溶液在室溫下攪拌約24小時，以Ae〇H (1毫升）酸化，並藉預備HPLC純化，而得化合物1172。 步驟4 : 將一氣化亞硫酿（12微升’ 0.163毫莫耳）添加至醇69a2 (40毫克，0.065毫莫耳）之(TCDMF溶液（2毫升）中，接著為 一滴DMF。將反應混合物在室溫下攪拌約3小時，以飽和 碳酸氫鈉水溶液（50毫升）稀釋，並以Et〇Ac (2x50毫升）萃 取。將合併之有機相以飽和碳酸氩鈉水溶液（2X5〇毫升）、 鹽水（50毫升）連續洗滌’以NazSO4脫水乾燥，過遽，及在 減壓下濃縮。將粗製化合物69a4直接使用於下列步驟中β 步驟5 : 135558.doc •178· 200927106 將氫化鈉（60%，在礦油中，5.2毫克，0.130毫莫耳）添加 至1，2,3-二"坐（8.9毫克’ 0.130毫莫耳）之冰***液中。將溶 液轉移於氣化物69a4 (41.8毫克，0.065毫莫耳）之冰冷DMF /谷液上，並於室溫下搜拌過夜。以飽和碳酸氫納水溶液 (50毫升）稀釋反應混合物，並以EtOAc (2x50毫升）萃取。 將合併之有機相以飽和碳酸氫納水溶液（2χ5〇毫升）、鹽水 (50毫升）連續洗滌，以NaaSO4脫水乾燥，過濾，及在減壓 下濃縮。使粗製殘留物溶於THF/MeOH (2:1，3毫升）中， Ο 且冷卻至0°C。添加5 N氫氧化鈉水溶液（64微升，0.320毫 莫耳）。將溶液在室溫下攪拌約5天，以AcOH (1毫升）酸 化，並藉預備HPLC純化，而得1174與1173。
實例70A 中間物之製備
步驟1 : 將單氣化碘（5.00克，30.8毫莫耳）慢慢添加至2_三氟化羥 135558.doc •179- 200927106 基苯70al (5·00克，30.8毫莫耳）之室溫冰醋酸溶液（4〇毫 升）中。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，然後傾倒在水 (200毫升）上。以EtOAc (3χ1〇〇毫升）萃取混合物，並將合 併之有機相以水（100毫升）、鹽水（1〇〇毫升）洗滌，以 NazS〇4脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使粗製殘留物 藉管柱層析純化（100%己烷，接著為2〇/〇至2〇〇/。Et〇Ac/己 燒），而得化合物70a2。 步驟2 : Ο 將氫化鈉（60% ’在礦油中，312毫克，7.82毫莫耳）添加 至酚7〇32(1.50克，5.21毫莫耳）之〇。(：0]^^溶液中。將溶液 在〇°C下攪拌約5分鐘，並添加氣基曱基曱基醚（514微升， 6.77毫莫耳將反應混合物於室溫下攪拌過夜，以飽和碳 酸氫鈉水溶液（100毫升）稀釋，且以EtOAc (2x100毫升）萃 取。將合併之有機相以水（2x50毫升）、鹽水（1〇〇毫升）洗 務’以Na2S〇4脫水乾燥，過遽’及在減壓下濃縮。使粗製 殘留物藉管柱層析純化（100%己烧，接著為2%至20% © EtOAe/己烧），而得化合物70a3。 步驟3 : 將正-丁基裡（2.5M，在己炫中，1,66毫升，4.14毫莫耳） 慢慢添加至填齡7〇83(1.18克，3.54毫莫耳）之_78。0醚溶液 (35毫升）中。將反應混合物在-78 °C下授拌約15分鐘，並添 加DMF (418微升，5.40毫莫耳）。將反應混合物在室溫下 攪拌約1小時，以飽和碳酸氫鈉水溶液（100毫升）稀釋，且 以EtOAc (2><100毫升）萃取。將合併之有機相以水（2χ5〇毫 135558.doc -180- 200927106 升）、鹽水（100毫升）洗滌，以NhSO4脫水乾燥，過濾，及 在減壓下濃縮。使粗製殘留物藉管柱層析純化（1〇〇%己 烧’接著為2%至200/。EtOAc/己烷），而得化合物7〇a4。 步驟4 : 將棚氫化納（143毫克，3.79毫莫耳）添加至醛7〇a4 (74〇毫 克，3.16毫莫耳）之〇艽1^011(30毫升）溶液中。將反應物 在〇°C下攪拌約2小時，以飽和碳酸氫鈉水溶液（5〇毫升）稀 釋，在減壓下濃縮，並以EtOAc (3x50毫升）萃取。將合併 Ο 之有機相以鹽水（100毫升）洗滌’以Na2S〇4脫水乾燥，過 濾，及在減壓下濃縮。使粗製殘留物藉管柱層析純化 (1 00〇/〇己炫’接著為2%至20% EtOAc/己烧），而得化合物 70a5 ° 步驟5 : 將一氯化亞硫酿（3 77微升，5.17毫莫耳）添加至醇7〇a5 (610毫克，2.58毫莫耳）之〇°CDCM (20毫升）溶液中。將反 應混合物在室溫下搜拌約1小時，以飽和碳酸氫納水溶液 〇 (50毫升）稀釋，並以EtOAc (3x50毫升）萃取。將合併之有 機相以鹽水（100毫升）洗滌，以Na2S04脫水乾燥，過據， 及在減壓下濃縮。將粗製殘留物7〇a6直接使用於下一步驟 中〇 步驟6 : 將氫化鈉（60%，在礦油中，196毫克，4.90毫莫耳）添加 至1，2,3-三唾（336毫克，4.87毫莫耳）之0。〇〇1^1?溶液（3毫 升）中。將反應混合物在〇°C下攪拌約30分鐘，並轉移於氣 135558.doc -181 - 200927106 化芊70a6 (620毫克，2.44毫莫耳）之otDMF溶液（2〇毫升） 上。將反應混合物在室溫下攪拌約2小時，以飽和碳酸氫 鈉水溶液（50毫升）稀釋，且以Et〇Ac (3χ5〇毫升）萃取。將 合併之有機相以鹽水（100毫升）洗滌，以Na2S〇4脫水乾 燥，過濾，及在減壓下濃縮。使粗製殘留物藉管柱層析純 化（ΙΟΟ/ό己院，接著為20%至8〇% EtO Ac/己院），而得化合 物70a7與70a8之混合物。 步驟7 : 〇 將1N HCI水溶液（2.0毫升）添加至化合物7〇37與7〇38 (699毫克，2·44毫莫耳）之〇〇CTHF溶液（1〇毫升）中。使反應 混合物溫熱至室溫，然後在以勺下加熱約3小時。使反應 混合物冷卻至室溫，以飽和碳酸氫鈉水溶液（5〇毫升）稀 釋，並以EtOAC (3x50毫升）萃取。將合併之有機相以鹽水 (1〇〇毫升）洗滌，以N^SCU脫水乾燥，過濾，及在減壓下 濃縮。使粗製殘留物藉管柱層析純化（3〇0/〇 Et〇Ac/己烧至 1〇〇°/〇 EtOAc)，而得化合物70a9 (第一個溶離）與7〇al〇之混 ©合物。
實例70B 化合物20〇3之製備
135558.doc -182- 200927106
步驟1 : 使3-氟基-2-甲基苯甲酸（5.0克，32.4毫莫耳）溶於硫酸 (35毫升）中，並使所形成之混合物冷卻至〇°C。逐滴添加硝 酸（4 · 0毫升）’歷經約1 〇分鐘期間。將反應混合物在〇 下 授拌約2小時，傾倒於冰上，且以EtOAc (2x50毫升）萃 取。使合併之有機相以NaaSO4脫水乾燥，過濾，及在減壓 下濃縮，而得粗製70bl。 步驟2 : 將碳酸鉀（2.〇5克，14.8毫莫耳）添加至酸7〇1)1(148克， 7_32毫莫耳）之室溫DMF (6〇毫升）溶液中，接著為溴化苄 (1·06毫升，8,91毫莫耳）。將反應混合物在8〇t下攪拌過 夜，冷卻至室溫，傾倒於水上，並以Et〇Ae (2χΐ⑼毫升） 萃取。將合併之有機相以鹽水（2咖毫升)洗條，以寧^ 脫水乾無，過遽，及在減愿下濃縮。使粗製殘留物藉管柱 135558.doc •183· 200927106 層析純化（20% EtOAc在己烷中），而得酿7〇b2。 步驟3 : 將碳酸鉋（1.41克，4.36毫莫耳）添加至醋7〇1)2(1〇5〇 克，3.63毫莫耳）與酚70a9 (883毫克，3 63毫莫耳）2Dms〇 溶液中。將反應混合物在75°C下攪拌約2小時。於冷卻至 室溫後，以飽和碳酸氫鈉水溶液（1〇〇毫升）稀釋溶液，並以 EtOAc (2χ50毫升）萃取。將合併之有機相以飽和碳酸氫鈉 水溶液（2x50毫升）、鹽水（50毫升）洗蘇，以MgS〇4脫水乾 〇燥，過遽，及在減壓下漢縮。使粗製殘留物藉管柱層析純 化（20% 至 50%EtOAc/己烧），而得 7〇b3。 步驟4 : 將飽和氣化銨水溶液（20毫升）添加至硝基7〇b3 (855毫 克’ 1.67毫莫耳）之室溫2_丙醇（2〇毫升）溶液中。添加鐵粉 (652毫克，11.5毫莫耳）’並將所形成之反應混合物在6〇(>c 下授拌約3小時。使混合物冷卻至室溫，經過ceme⑧過 濾，且以EtOAc洗務。收集有機相，以鹽水（2χ5〇毫升）洗 ©滌，以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及在減廢下浪縮。當使大 約半物質息化成酸時，使粗製殘留物再溶kDMF (5〇毫 升）中，並添加碳酸鉀（461毫克，3 37毫莫耳）與溴化苄 (0.245毫升’ 2.02毫莫耳）。將反應混合物在航下授摔過 夜，冷卻至室溫，傾倒於水上，且以Et〇Ae (2χΐ〇〇毫升） 萃取。將合併之有機相,乂鹽水(2χ1〇〇毫升）洗蘇，以Μ#% 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。將粗製苯胺7〇b4直接 使用於下一步驟中。 135558.doc -184- 200927106 步驟5 : 使粗製苯胺70b4 (550毫克’ 1.14毫莫耳）溶於MeOH (1毫 升）中，並添加醚中之2 M HC1 (1毫升）。將混合物在室溫 下攪拌約1小時，且在減壓下濃縮。使所形成之殘留物溶 於MeOH (10毫升）中，及添加二羥基丙酮（649毫克’ 721 毫莫耳）之MeOH (3毫升）溶液。將反應混合物在室溫下搜 拌約1小時，並添加氰基硼氫化鈉（266毫克，4.24毫莫耳） 之MeOH溶液（3毫升）^將反應混合物在室溫下攪拌約1小 © 時’以飽和碳酸氫鈉水溶液（50毫升）稀釋，在減壓下濃縮 至最少體積，且以EtOAc (2x50毫升）萃取。將合併之有機 相以飽和碳酸氫鈉水溶液（2x5〇毫升）、鹽水（5〇毫升）洗 滌，以NaJO4脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使粗製 殘留物藉管柱層析純化（5〇% EtOAc/己烧至100% EtOAc)， 而得70b5。 步驟6 : 將氫化納（9 5%，44毫克，1·74毫莫耳）之DMF懸浮液（2毫 升）添加至化合物7〇b5 (440毫克，0.791毫莫耳）與碘甲烷 (247微升’ 3.95毫莫耳）之〇〇CdMF溶液中。將反應混合物 在〇 C下攪拌約1小時，然後添加更多氫化鈉（95%，44毫 克’ 1.74毫莫耳，在2毫升dmF中）^將反應混合物在〇。(：下 攪拌約1小時，以飽和氣化銨水溶液（50毫升）稀釋，並以 EtOAc (2x50毫升）萃取。將合併之有機相以飽和碳酸氫鈉 水溶液（2x50毫升）、鹽水（5〇毫升）洗滌，以Na2S〇4脫水乾 燥’過滤’及在減壓下濃縮。將粗製7〇b6直接使用於下一 135558.doc -185- 200927106 步驟中，無需進一步純化》 步驟7 : 將DMAP (1.6毫克，0.014毫莫耳）添加至苯胺7〇μ㈣毫 克，0.068毫莫耳）、氣化酿la8 (44毫克，〇27毫莫耳）及吡 _2微升> (Ml毫莫耳）之DCE (1毫升）溶液中。將反應混 合物在微波中，於15〇。(：下加熱約45分鐘。使反應混合物 冷卻至室溫，然後添加吡啶（32微升，〇·41毫莫耳）與氣化 酿la8 (44毫克，0.27毫莫耳卜使反應混合物再接受微波 Ο 條件（45分鐘’在150。〇下），冷卻至室溫，以1N HC1水溶 液（10毫升）稀釋’並以EtOAc (2X50毫升）萃取。將合併之 有機相以1N HC1水溶液（50毫升）、飽和碳酸氫鈉水溶液 (2x50毫升）、鹽水（50毫升）洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥，過 濾，及在減壓下濃縮。使粗製殘留物藉管柱層析純化（2〇% EtOAc/己烷至 100%EtOAc)，而得70b7。 步驟8 : 將鈀10%/炭（15毫克）添加至苄基酯7〇b7 (12毫克，0.017 © 毫莫耳）之EtOAc/MeOH (2:1，6毫升）溶液中。將反應混合 物抽氣，並在大氣壓力下以氫回填。將反應混合物在室溫 下攪拌約15分鐘’於Celite®上過濾，以EtOAc洗滌，及在 減壓下濃縮。使粗製殘留物藉預備之HPLC純化，而得 2003 °
實例71A 化合物4002之製備 135558.doc -186- 200927106
將碳酸鉀（277毫克，0.854毫莫耳）添加至酚2a5 (160毫 克，0.407毫莫耳）與氣基異喹啉（73毫克，0.477毫莫耳）之 DMSO溶液（5毫升）中。將反應混合物於150°C下攪拌約1〇 分鐘，冷卻至室溫，及過濾。於所形成之溶液中，添加 2·5 N NaOH水溶液（0.3毫升，0.750毫莫耳）。將反應混合 物在室溫下攪拌約3小時，以冰AcOH (2毫升）酸化，並藉 預備HPLC純化，而得化合物4002。
實例72A 化合物4003之製備
將碳酸鉋（208毫克，0.640毫莫耳）添加至酚2a5 (120毫 q 克，0.305毫莫耳）與氣喳啉（50毫克，0.305毫莫耳）之 DMSO溶液（5毫升）中。將反應混合物於150°C下攪拌約10 分鐘，冷卻至室溫，及過濾。於所形成之溶液中，添加 2.5 N NaOH水溶液（0.3毫升，0.750毫莫耳）。將反應混合 物在室溫下攪拌約3小時，以冰AcOH (2毫升）酸化，並藉 預備HPLC純化，而得化合物4003。
實例73A 化合物4006之製備 135558.doc -187- 200927106
步驟1 : 將氣化銅（I) (13毫克，0.13毫莫耳）添加至酚2a5 (100毫 © 克，〇.254毫莫耳）、碘化物（77毫克，0.35毫莫耳）、碳酸鉋 (166毫克’ 0.508毫莫耳）及2,2,6,6-四甲基庚烷-3,5-二酮（5 微升，0.025毫莫耳）之NMP溶液（3毫升）中。將反應混合物 抽氣，並充填氮。重複5次循環，然後，將反應混合物於 120°C下攪拌約2小時，冷卻至室溫，以飽和碳酸氫鈉水溶 液稀釋，且以EtOAc (50毫升）萃取》將有機相以飽和碳酸 氫鈉水溶液（2x50毫升）、鹽水（5〇毫升）洗滌，以Na2S〇4脫 ❹水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使粗製殘留物藉管柱層 析純化（20% EtOAe/ 己烷至 60% EtOAc)，而得 73al。 步驟2 : 將5M NaOH水溶液（0.265毫升，i 32毫莫耳）逐滴添加至 酯73al (46毫克，0·089毫莫耳）之〇它THF/dms〇溶液 (1:1，2毫升）中。將溶液在40它下攪拌約2小時以Ac〇h (1毫升）酸化，並藉預備HPLC純化，而得化合物4〇〇6。
實例74A 化合物1175之製備 135558.doc •188- 200927106
步驟1 : 〇 在室溫下’於氣化物57c2 (200毫克，0.33毫莫耳）在 DMF (2毫升）中之溶液内，添加三甲基矽烷基乙炔（162毫 克，1.65毫莫耳）、Cul (6.3毫克，0.033毫莫耳）、Et3>J (0.230毫升，1.65毫莫耳）及pd(PPh3)4(38毫克，〇〇33毫莫 耳）。將此混合物在微波中，於UOt下攪拌10分鐘。在室 溫下添加TBAF (1.65毫升，在THF中之1 Μ溶液），並將反 應混合物攪拌約30分鐘。添加飽和水溶液，且以 EkO萃取（3χ)混合物。合併有機層，以鹽水洗滌，以無水 ❹ Na2S〇4脫水乾燥’過濾，及濃縮。然後，使粗製殘留物藉 急驟式層析’使用（2〇:8〇至60:40) EtOAc/己烷純化，而得 化合物74al。 步驟2 : 在室溫下，於炔烴74al (123毫克，0.21毫莫耳）在水(^毫 升）中之溶液内’添加疊氮化物44a2 (97毫克，0.62毫莫 耳）。將此混合物於120°C下攪拌約3小時，接著在85°C下 約16小時。以Et2〇萃取（3x)反應混合物。合併有機層，以 135558.doc •189- 200927106 鹽水洗滌，以無水NaaSO4脫水乾燥，在真空下過濾，及濃 縮。使粗製殘留物藉急驟式層析，使用（2〇:8〇至7〇:3〇) EtOAc/己烷純化，而得化合物74a2。 步驟3 : 在室溫下，於酯74a2在MeOH中之溶液（1毫升）内，添加 NaOH水溶液（5 N，0.024毫升，0.12毫莫耳卜將混合物攪 拌約5小時，然後以i M HC1酸化，並以Et〇Ac萃取（4χ)。 使合併之溶離份脫水乾燥’及濃縮。使殘留物再溶於 〇 Me〇H (2毫升）中，且於〇。匚下添加（三曱基矽烷基）重氮曱 烷（0.120毫升，在Et20中之2 Μ溶液卜將反應混合物在〇°c 下攪拌約1小時’接著濃縮。使殘留物再溶於THF (1毫 升）/MeOH (1毫升）混合物中，並在室溫下添加Na〇H水溶 液（5 N ’ 0.024毫升，0.12毫莫耳）。將混合物攪拌約3小 時’然後濃縮。使殘留物再溶於Me〇H (1毫升）/AcOH (1毫 升）混合物令’且藉預備HPLc純化。合併溶離份，及藉由 /東乾移除溶劑，而得純化合物U75。
❹實例75A 化合物4〇1β之製備
7581 步驊2 135558.doc 200927106 ρ3ς °V^Vc〇2H LZN(〇Me.o^OMe
步驟1 : 將碳酸鉋（2.48克’7.62毫莫耳）添加至酚235(178克， 6.61毫莫耳）與4,5-一漠塞吩-2-叛甲搭（35毫升，5.08毫莫 耳）之DMSO溶夜（10毫升）中。將反應混合物在8〇。〇下授拌 約1 6小時’冷卻至室溫’傾倒於水上，並以Et2〇 (3 X5〇毫 ❹升）萃取。在減壓下濃縮合併之有機相。使粗製殘留物藉 管柱層析純化（30。/〇至70% EtOAc在己烷中），而得化合物 75al。 步驟2 : 將三氟醋酸鈉（383毫克，2.82毫莫耳）添加至溴化物75al (410毫克’ 0.704毫莫耳）與碘化銅（268毫克，1.41毫莫耳） 之NMP溶液（2毫升）中。將反應混合物在微波中，於wo 下攪拌10分鐘，然後於180 °C下再1〇分鐘，並冷卻至室 ❹溫。將反應混合物傾倒於水上，且以EtOAc (3x50毫升）萃 取。將合併之有機相以鹽水（2x50毫升）洗滌，以Na2S〇4脫 水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使粗製殘留物藉管柱層 析純化（40%至70% EtOAc在己烷中），而得化合物7化2與 化合物75a3。 步驟3 : 使用實例37A步驟2與3中之程序，使化合物75a3轉變成 化合物4016。 135558.doc -191 · 200927106
實例76A 化合物4017之製備
步驟1
步驟1 : 使用實例75A步驟3中所述之程序，使化合物75a3轉變成 化合物4017。
實例77A 化合物4018之製備
75a2 4018 步驟1 :
使用實例75 A步驟3中所述之程序，使化合物75a2轉變成 化合物4018。
實例78A 化合物4019與4020之製備
75a2 步驟1b 步驟1a
78»1 步牌2a 135558.doc •192· 200927106
4020 ▲ 步驟la: 將Pd(PPh3)4(l，35毫克’ 0.005毫莫耳）與碳酸納（在水中 之2 Μ溶液，0.375毫升，0.75〇毫莫耳）添加至溴化物7Sa2 (150毫克，0.258毫莫耳）與三甲基環删氧烧（97毫克， 毫莫耳）之DMF溶液（1毫升）中。將反應混合物在微波中， 於120°C下攪拌20分鐘，冷卻至室溫，傾倒於水上，並以 Ε4〇 (3x50毫升）萃取。將合併之有機相以鹽水（2χ5〇毫升） 洗滌’以NaJO4脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使粗 〇 製殘留物藉管柱層析純化（40%至80% EtOAc在己院中）， 而得化合物78al。 步驟2a : 使用實例37A步驟2與3中所述之程序，使化合物7831轉 變成化合物4019。 步驟lb: 將Pd(PPh3)4(1.35毫克’ 0.005毫莫耳）與碳酸鈉（在水中 之2 Μ溶液，0.386毫升’ 0.773毫莫耳）添加至溴化物75a2 135558.doc -193· 200927106 (150毫克’ 0.258毫莫耳）與環丙基二羥基硼烷（66毫克， 0.773毫莫耳）之DMF溶液（1毫升）中。將反應混合物在微波 中，於12(TC下攪拌20分鐘，冷卻至室溫，傾倒於水上， 並以EhO (3x50毫升）萃取。將合併之有機相以鹽水（2χ5〇 毫升）洗滌，以NajSO4脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃 縮。使粗製殘留物藉管柱層析純化（4〇%至8〇% Et〇Ac在己 烧中）’而得化合物78a2。 步驟2b : 〇 使用實例3 7A步驟2與3中所述之程序，使化合物78a2轉 變成化合物4020。
實例79A 化合物4〇M與4〇15之製備
步驟1 : 使用實例57C步驟1中所述之程序，使化合物75a2轉變成 化合物79al。 步驟2 : 使用實例57D步驟1中所述之程序，使化合物79al轉變成 135558.doc 200927106
化合物4014與4015。 實例80A 化合物1053之製備
步驟1 : 將酚1310(16.8毫克，0.041毫莫耳）與^：2(：03(16.9毫克， ® 0.122毫莫耳）及2-氟基-3-三氟甲基吡啶（39.0毫克，0.24毫 莫耳）在DMSO (1毫升）中合併。將混合物於Ar及75°C下加 熱，直到完全轉化為止，接著冷卻至室溫。添加水與 DCM，以DCM萃取（3x)混合物，並使合併之有機離份在減 壓下濃縮。使粗製殘留物溶於THF (1毫升）/MeOH (0.5毫 升）/H20 (0.5毫升）混合物中，且添加NaOH水溶液（10 N，
4 1微升，0.4 1毫莫耳）。將混合物攪拌過夜，然後以AcOH _ 酸化，過濾，及注射至預備HPLC上，以單離化合物 1053 〇 實例81A 化合物1171之製備
135558.doc -195- 200927106
OMe OMe
HO
步驟1 : 將碳酸鉀（67毫克，0.488毫莫耳）添加至酸S3al (15〇毫 克）與溴化卞（35微升，0.293毫莫耳）2DMF溶液（2毫升） 中。將反應混合物在801下攪拌過夜，冷卻至室溫，傾倒 於水上，並以EtOAc (3x50毫升）萃取。將合併之有機相以 飽和碳酸氫鈉水溶液（2x50毫升）、鹽水（2x5〇毫升）連續洗 滌，以NazSO4脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使粗製 殘留物藉管柱層析純化（20%扮〇奴在己烷中），而得化合 物 81al。 步驟2 : Q 將氫化鈉（13毫克，0.511毫莫耳）添加至酯81al (120毫 克，0.170毫莫耳）之0°CDMF(12毫升）溶液中，接著為碘曱 烷（42微升，0.681毫莫耳將反應混合物在室溫下攪拌約 2小時，以飽和碳酸氫鈉水溶液（5〇毫升）稀釋，並以Et〇Ac (2x50毫升）萃取。將合併之有機相以飽和碳酸氫鈉水溶液 (2x50毫升）、鹽水（2x50毫升）連續洗滌，以Na2S〇4脫水乾 燥，過濾，及在減壓下濃縮。使粗製殘留物溶於己烷中之 80% EtOAc内，且通過矽膠填充柱。使所形成之有機相在 135558.doc -196- 200927106 減壓下/農縮獲得殘留物，使其再溶於扮⑺毫升） 中。將反應燒瓶抽氣，並在大氣壓力下以氫回填。將混合 物在室溫下擾拌約4小時，經過Celite®過渡’以Et0H洗 條，及在減廢下濃縮，而得粗製8U2，將其直接使用於下 一步驟中。 步驟3 : 將氯曱酸異丁酯（30微升，〇·23毫莫耳）添加至酸8ia2 (100毫克，0.156毫莫耳）與三乙胺（39微升，〇28毫莫耳）之 ❹〇 C THF (2毫升）溶液中。將反應混合物在〇下授拌約3 〇 分鐘，並於硼氳化鈉（18毫克，〇.467毫莫耳）之水（〇.2毫升） 懸浮液上直接過濾。將反應混合物在〇它下攪拌約2〇分 鐘’以飽和碳酸氫鈉水溶液（5〇毫升）稀釋，且以Et〇Ac (2x50毫升）萃取。將合併之有機相以飽和碳酸氫鈉水溶液 (2x50毫升）、鹽水（2x50毫升）連續洗滌，以Na2S〇4脫水乾 燥’過濾，及在減壓下濃縮，而得粗製81 a3。 步驟4 : ® 將5崖NaOH水溶液（1.〇毫升，5〇毫莫耳）逐滴添加至酯 81a3 (20毫克，0.032毫莫耳）之〇°CDMS〇溶液（2毫升）中。 將溶液在室溫下攪拌約2小時，以AcOH (1毫升）酸化，並 藉預備HPLC純化，而得化合物。 實例82 NS5B RNA依賴性RNA聚合酶活性之抑制 本發明之代表性化合物係經測試關於抵抗C型肝炎病毒 RNA依賴性聚合酶（NS5B)之抑制活性，根據w〇 135558.doc -197- 200927106 2007/087717中所述之檢測，併於本文供參考。 實例83 NS5B RNA依賴性RNA聚合酶抑制之專一性 本發明之代表性化合物係經測試關於抵抗灰質炎病毒 RNA依賴性RNA聚合酶與小牛胸腺DNA依賴性RNA聚合酶 II之抑制活性，如在 McKercher 等人，（2004) Nucleic Acids Res. 32 : 422-431中所述者，併於本文供參考。 實例84 © 細胞為基礎之蟲螢光素酶報告子HCV RNA複製檢測 本發明之代表性化合物係經測試關於在表現安定亞基因 組HCV複製子之細胞中作為C型肝炎病毒RNA複製抑制劑 之活性，使用WO 2005/028501中所述之檢測，併於本文供 參考。 化合物之表 下列表係列出代表本發明之化合物。列示於下文表1與4 中之代表性化合物係在實例82之檢測中測試，且發現具有 〇 IC5〇值低於30 μΜ。列示於下文表1與4中之代表性化合物 係在實例84之檢測中測試，且發現具有EC5G值低於30 μΜ。 關於各化合物之滯留時間（tR)係使用實例中所述之標準 分析HPLC條件度量。正如熟諳此藝者所習知，滯留時間 值係對特定度量條件為敏感。因此，即使係使用相同條件 之溶劑、流率、線性梯度等，當例如在不同HPLC儀器上 度量時，滞留時間值可改變。即使當在相同儀器上度量 135558.doc -198- 200927106 時，此數值可改變，當例如使用不同個別HPLC管枉度量 時，或當在相同儀器與相同個別管枉上度量時，數值可例 如在不同時機下所取得之個別度量值之間改變。用以產生 表1至4中之各化合物之合成方法係在該表中確認。熟諳此 藝者將明瞭的是，可能需要對合成方法之顯著修正，以產 生列示於表1至4中之各特定化合物。 表1 Ο
0 R20^^ R3
COOH R6 cr
Re
化合物 1001 R20 ~----- R3 R5 R6 tR (分 鐘） MS (M+H)+ 方法 H ----- H / 1 5.8 540 6A 1002 H H /、、 1 6.7 481.2 6A 1003 H H 9〇 7.8 597.2 6A 1004 H ———J H 7.8 597.2 6A 135558.doc -199- 200927106
化合物 R20 R3 R5 R6 tR (分 m MS (M+H)+ 方法 1005 Η Η 9〇 &、、 7.5 656 6A 1006 Η Η 7.5 656.1 6A 1007 1 1 / 1 Ν 一Ν Η 6.3 562.4 7A 1008 I 1 / ; Ν—Ν Ο" F 6.5 580.4 8A 1009 I 1 / ' Ν—Ν νΟ Η 、、〇"、、 6.3 616.3 9A 1010 I » / ： Ν—Ν Η ...Ό、 6.8 616.3 9A 1011 Η Η r 7.8 571.2 6A 135558.doc 200- 200927106 Ο
化合物 R20 R3 R5 R6 tR (分 餚） MS (M+H)+ 方法 1012 Η Η 6 丫 "ό,Ηι 7.8 571.2 6A 1013 Η Η σ° 8,0 605.2 6A 1014 Η Η r 1 6.9 495.2 10A 1015 Η Η 、石 7.5 557.2 6A 1016 Η Η \石 '"Ό,Ηι 7.5 557.2 6A 1017 Η Η 7.3 509.2 6A 1018 Η Η 7.4 523.2 6A 1019 Η Η 匕。一 7.5 573.2 6A 1020 Η Η CW'、 '"Ό,η, 7.6 543.2 6A 135558.doc -201 - 200927106
化合物 R20 R3 R5 R6 tR (分 鐘） MS (M+H)+ 方法 1021 Η Η 7.4 509.2 6A 1022 Η Η 1 ...Ό、 7.2 509.2 6A 1023 Η Η 7.7 537,3 6A 1024 Η Η 7.0 495.2 6A 1025 Η Η /χχ 6.8 495,2 6A 1026 Η Η 7.1 509.2 6A 1027 Η Η ，.Ό、 7.3 523.2 6A 1028 Η Η 7.5 557.2 6A 1029 Η Η 6^" 7.7 557.2 6A 1030 Η Η aOu 7,4 543.2 6A 1031 Η Η 6u 7,4 543.2 6A 135558.doc •202- 200927106 Ο
化合物 R20 R3 R5 R6 tR (分 鏜） MS (M+H)+ 方法 1032 Η Η 00、 7.5 543.2 6A 1033 Η Η '"Ό,Ηι 6.9 495.2 6A 1034 Η Η α： '"Ό,η, 7.9 611.3 6A 1035 Η Η CC 7.9 611.3 6A 1036 Η Η ...Ό、 7.1 573.2 6A 1037 Η Η 5XC； 7.7 571.2 6A 1038 Η Η 、0 1 7.3 557.2 6A 1039 Η Η Oy' 乂 0 1 "Ό,„, 7.3 557.2 6A 135558.doc 203 · 200927106
化合物 R20 R3 R5 R6 tR (分 鐘） MS (M+H)+ 方法 1040 Η Η X 1 5.3 508.1 10A 1041 Η Η 1 5,3 554.1 10 A 1042 Η Η '"Ό,η, 7.3 525.2 11A 1043 1 1 / ! Ν 一 Ν、 Η X 1 "α Cl 5.3 591.1 12A 1044 I « / 1 Ν—Ν Η X 1 '"Ό,η, 5.9 576.3 13A 1045 :xi: Η 5.9 628.2 19A 1046 〜Ν Ν-; 1 Η X 1 '"Ό,η, 6.4 590.3 14A 1047 I 1 / : Ν—Ν F X 1 7.5 616.2 15A 1048 1 1 / : Ν 一 Ν、 i^N F X 1 6.6 609.1 15A 135558.doc 204· 200927106
化合物 R20 R3 R5 R6 tR (分 鉉） MS (M+H)+ 方法 1049 Η F X 1 ...Ό、 7.6 513.2 15A 1050 Η F X 1 6.6 513.2 15A 1051 » 1 / : Ν—Ν F 6.5 634.3 16A 1052 γ^νν 、-; 1 F 6.5 648.3 16A 1053 Η F \ I 7.6 543.3 17A 1054 /Ν—\ , 〜Ν >-j 1 F 、0 6.6 660.3 16 A 1055 1 / ' F >—Ν Ο F 686.3 16A 1056 1 1 / : Ν—Ν F X 1 άχ 5.9 670.1 15A 1057 t 1 / : Ν—Ν F 、0 1 7.5 624.3 16A 135558.doc -205- 200927106
135558.doc -206- 200927106
135558.doc -207- 200927106 ❹ 〇 化合物 1076 1077 1078 1079 1080 1081 1082 1083 135558.doc R20 R3 R5 R6 tR(分鐘） MS (M+H)+ 方法
、N
H
Oh, 6.4 620.3
16A
N—N
F /—N
O Q N-
H
H
H
H
H
F v 'Br 5.6 652.1
14A
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ΐ
-208-
'Chu 5.8 658.3
16A
Oh,
F Br
'CH, 5.1 4.9 5.2 7,5 5.4 624.3 656.4 690.4 619.2 630.4
16A
16A
16A
22A
20A 200927106
化合物 R20 R3 R5 R6 tR (分 鐘） MS (M+H)+ 方法 1084 d ： N H 1 7.1 622.3 20A 1085 1 1 / '‘ N一 N F ，0^S, 6.9 623.2 15A 1086 I 1 / : N—N H r 1 6.4 570.2 14A 1087 1 ( / ' N一N H r ! 6.6 590.2 14A 1088 1 I / : N一N H X 1 "XX 6.7 634.1 14A 1089 1 » / : N—N H X 1 6,7 608.2 14A 1090 t 1 / ： N—N H X 1 ：a 6.5 588.2 14A 1091 1 1 / ' N一N H r 1 F 6.8 652.1 14A 1092 \ ： 1 I F Cl 6.6 584.1 23A 135558.doc -209- 200927106
化合物 RJ0 R3 R5 R6 tR (分 鐘） MS (M+H)+ 方法 1093 1 F 1 6.2 653.2 23A 1094 xV. H 5.7 736.2 24A 1095 H F Cl 6.9 558,2 22A 1096 H 5.5 672.2 24A 1097 1 1 / : N—N F 7.6 684.1 15A 1098 1 1 / : N一N H 7,6 590,3 10A 1099 F \ 1 "'U„, 5.3 660.3 25A 1100 (\ /( F \ 5.1 648.3 20A 135558.doc 210- 200927106
化合物 R20 R3 R5 R6 言R (分 鐘） MS (M+H)+ 方法 1101 d 1 N F 1 "Ό.、 6.5 640.3 20A 1102 F \〇 1 5.1 662.3 26A 1103 iK ： 1 幽 F \0 .'.Ό、 6.5 654.3 27A 1104 >——： 1 F "'O,h, 5.7 658.3 27A 1105 人K H X 1 6.5 633.3 28A 1106 ^ I H '"O,h, 7,3 632.3 20A 1107 1 t / : N—N H \ 1 .ΐχχ 6.9 684.1 29A 1108 1 t / Η—Π H \ 1 ^C1 6.8 638.2 29A 135558.doc 211 - 200927106
化合物 R20 R3 R5 R6 tR (分 鐘） MS (M+H)+ 方法 1109 1 < / : N—N H 、0 1 6.7 666.1 29A 1110 1 « / ： N—N F 7.0 682.1 30A 1111 1 1 / : N一N F 1 7.2 700.1 30A 1112 1 i / : N—N F CXX 7.2 656.2 30A 1113 K 1 N^s H "Χια 6.7 654.2 31A 1114 ΝΞ\ : » 1 H 7.1 534,3 32A 1115 r.—N /-! c>-« N—N H X 1 5.6 602.3 33A 1116 1 1 / 1 N一N F Y〇"' 7.2 710.2 34A 135558.doc 212- 200927106
化合物 R20 R3 R5 R6 tR (分 鐘） MS (M+H)+ 方法 1117 V H ：r 1 7.5 560.3 32A 1118 > H X 1 ..'Ό、 7.6 560.3 32A 1119 ο F 1 ")acl 5.8 680.2 31A 1120 n^/s F 7.0 672.1 31A 1121 i /( H 5.4 640.4 40A 1122 ^nn ;/Ν_Λ . '——j 1 F \ 7.2 714.2 62A 1123 N—^s, S/ i 1 F \ 7.2 670.2 62A 1124 、xi ' H \〇 1 5.2 665.4 49A 135558.doc -213· 200927106
化合物 R20 R3 R5 R6 tR (分 m MS (M+H)+ 方法 1125 ，分1丨 Η .'Ό、 5.4 679.4 50A 1126 Η 5.5 693.4 50A 1127 Η 5.3 679.4 50A 1128 Η a Η 5.2 665.4 49A 1129 ΛλΓ1 Η ...Ό、 5.4 679.4 49A 1130 1 1 / ; Ν一Ν F X 1 6.9 652.2 15A 1131 1 > / : Ν 一 Ν、 F X 1 7.0 626.2 15A 1132 >τΓ F \〇 5.0 691.3 51B 214- 135558.doc 200927106
化合物 RM R3 R5 R6 tR (分 鐘） MS (M+H)+ 方法 1133 Η F '"Ό,οη, 6.7 553.3 41A 1134 ο F \〇 4.7 663.2 51C 1135 d ： Ν F 1 6.0 655.2 51C 1136 \ Ν—ν 〜Ν \-; < Η 6.9 698.2 63A 1137 ^ V_i 1 Η 6.8 652.2 63A 1138 /Ν \ 〜Ν Ν-; 1 Η 6.7 680.2 63A 1139 / \ , 0\/Ν—丨 Η \〇 1 7,3 610.3 42A 1140 Ό . V Η 1 5.4 673.4 42A 135558.doc 215· 200927106
化合物 R20 R3 R5 R6 tn (分 鐘） MS (M+H)+ 方法 1141 /N^N_; H 5.5 677.3 42A 1142 F 5.9 690.1 64A 1143 χί.. F \ 5.9 734.1 64A 1144 X): F 6.0 752.1 64A 1145 / \, Ο、，—； F 1 7.7 628.3 42A 1146 jCn-： 1 F 1 5.5 655.4 42A 1147 人 F 5.6 711.3 52A 1148 H F \ 1 5.5 697.3 52A 135558.doc -216- 200927106
化合物 R20 R3 R5 R6 tR (分 鐘） MS (M+H)+ 方法 1149 ^NXVv_： 1 ' F ...Ό、 5.4 697.3 52A 1150 uf Η a F 5.4 683.3 53A 1151 F 、0 "c 1 5.6 697.3 53A 1152 \Nxi ’’ N 、 F '"Ό,, 5.4 683.3 53A 1153 F 5.8 695.3 42A 1154 F 8.3 662.3 42A 1155 七Ν-丨 F 8.2 648.3 42A 217- 135558.doc 200927106
化合物 R20 R3 R5 R6 tR (分 鐘） MS (M+H)+ 方法 1156 F>CN_i F \〇 X 8.1 634.3 42A 1157 /0〇-丨 F \〇 X 8.0 630.3 42A 1158 κ , /Ν—1 F \〇 8.4 656.4 42A 1159 厂0 Ο-: F 1 8.6 628.3 42A 1160 Η H ru 乂 0 8.3 577.3 43A 1161 Η H ".Ό、 8.7 581,3 43A 1162 H 6.1 668.3 65A 1163 Fx~>1 H 6.3 682.3 66A 135558.doc -218- 200927106
化合物 R20 R3 R5 R6 tR (分 鐘） MS (M+H)+ 方法 1164 xV H ...u. 6.3 694.3 67A 1165 1 /: 05 H 6.6 665.3 54A 1166 1 /: 05 F \〇 6.7 673.2 55A 1167 1 1 N-/ 1 F \ 1 '"O,h, 8.2 662.2 [M-H] 44B 1168 1 / ： Co F vO"、 6,7 683.3 56A 1169 F ...O' 6.4 674.3 68B 1170 • 1 / ' N一N JL^ F 7.8 638.2 45A 1171 HO-^ F ."a. 7.5 615.2 81A 135558.doc 219- 200927106
化合物 R20 R3 R5 R6 tR (分 鐘） MS (M+H)+ 方法 1172 F 8.4 627.2 69A 1173 F "'Ό,η, 8.0 664.2 69A 1174 ν=ν F 7.2 664.2 69A 1175 )ν、ν F ..Ό、 6.8 638.2 74A 1176 /=^Ν F 、,.σ' 8.1 674.3 44B 1177 /====^ Ί'、 F '"Ό,, 7.7 648.2 45A 1178 严Ν ^^^4Ϋ心、、 F 7.9 662,2 45A 1179 Η Η "Ό,Ηι 7.3 529.2 6A 135558.doc 220- 200927106 表2
化合物 R20 R3» R3b X R5 R6 tR (分鐘） MS (Μ+Η)+ 方法 2001 Η F Ν X 1 7.6 594.3 35Α 2002 N-/-! Ο F Η Ν X 1 7.3 594.3 36Α 2003 N一N 0^ Me Η CH /ν〇、 7.8 619.2 70Β 表3
化合物 R20 R3 R5 tR (分鐘） MS (M+H)+ 合成 方法 3001 xi ” Η \〇 5.2 657.4 37A 135558.doc -221 · 200927106
化合物 R20 R3 R5 tR (分鍾） MS (M+H)+ 合成 方法 3002 r( ' 〜s H 1 6.4 621,3 38A 3003 i /( H 、0 5,0 629.3 38A 3004 \\ // H 1 6.3 616.3 38A 3005 H 1 6.4 605.3 39A 3006 γΓ H 6.1 605.3 39A 3007 -€^r F 6.9 740.2 59A 3008 Χ"Γ F \ 1 5.5 675.4 57B 3009 cT F 1 6.6 623.3 57D 135558.doc -222- 200927106
化合物 R20 R3 R5 tR (分鐘） MS (M+H)+ 合成 方法 3010 厂 〇 F 6.3 623.3 57D 3011 cT F \ 6.5 639.3 58A 3012 F 6.1 667.3 58A 3013 F 5.5 647.2 58A 3014 i // F 6.5 634.2 58A 3015 〇厂丨 F 6.8 666.2 59A 表4
135558.doc -223- 200927106
化合物 R2 R3 R5 tR (分鐘） MS (M+H)+ 合成 方法 4001 1 CF3 vv、 N^N F 7.9 574.3 46A 4002 y、 H 7.7 507.3 71A 4003 rV' r H 7.5 507.3 72A 4004 °KT' H 6.1 504,3 60A 4005 cr H \ 5,8 463.3 60A 4006 H 8.5 506.3 73A 4007 1 cf3 H \ 1 6.4 555.3 61B 4008 <x、 H 1 5.9 450.3 47A 135558.doc -224- 200927106 ❾
化合物 R2 R3 R5 tR (分鐘） MS (M+H)+ 合成 方法 4009 cf3 rV' N丫 N 八 F 8.1 587.3 48A 4010 cf3 rV N 丫N /Νί 1 F 8.2 631.3 48A 4011 0、 cf3 (V、 F 6.5 583.2 61B 4012 ό、 cf3 cV、 F 、0 1 6.6 573.2 61B 4013 cf3 (V、 H 6.4 565.2 61B 4014 cf3 H 6.5 611.2 79A 4015 cf3 N=N H 1 6.1 611.2 79A 135558.doc •225- 200927106
化合物 R2 R3 R5 tR (分鐘） MS (M+H)+ 合成 方法 4016 V 9 H \ 5.6 663.2 75A 4017 cr"' 9 H 1 4.9 595.2 76A 4018 Br 9 H 1 5,6 673.1 77A 4019 H,C 9 H 、0 V: 1 5.0 609.2 78A 4020 y 9 H \〇 V: 1 5.3 635.2 78A 135558.doc 226- 200927106 化合物 R2 R3 R5 tR (分鐘） MS (M+H)+ 合成 方法 9F3 4021 •L^n F V'' 8.3 628.3 48B 1
於本申請案中列示之每一件參考資料，包括所有專利、 專利申請案及公報，均以其全文併於本文供參考，猶如其 每一件係個別地被併入一般。再者，應明瞭的是，於本發 明之上文陳述内容中，熟諳此藝者可對本發明施行某些改 變或修正，且此等等效事物係仍然在藉由本申請案之隨文 所附請求項所定義之本發明範圍内。
135558.doc -227-

Claims (1)

  1. 200927106 十、申請專利範圍·· 1. 一種式⑴化合物之異構物、外消旋物、對掌異構物或非 對映異構物：
    其中： 義 X係選自〇與s ; 〇 2 R2為Het或芳基，視情況被1至5個R20取代基取代，其中 R20於各情況中係獨立選自： a) 鹵基、氰基或硝基； b) R7、-C( = 〇)-r7、_c(=〇)-〇_R7、-O-R7、-S-R7、 -SO-R7、-S〇2_R7、_(C1.6)伸烷基 _R7、_(c 卜 6)伸 烧基-C(=〇)-R7、-(Ck)伸烷基-C(=0)-〇-R7、 -(Ci-6)伸烷基-0-R7、_(Cl_6)伸烷基 _S-R7、_(c16) 〇 伸烷基-SO-R7或-(Cu)伸烷基-S〇2-R7 ; 其中R7係於各情況中獨立選自H、（Cl_6)烷基、 (C2-6)烯基、（C2.6)炔基、（Ck)^ 烷基、（C3_7)環 烧基、（c3-7)環烷基_(Cl_6)烷基、芳基及Het ; 其中（Cu)烷基、（c2_6)烯基、（C2-6)炔基、（C卜6) 鹵烷基、（C3·7)環烷基、（c3_7)環烷基_(Ci 6)烷 基及（C〗.6)伸烷基係視情況被！或2個取代基取 代，取代基各獨立選自_〇H、-(C卜6)烷基（視情況 135558.doc 200927106 被-0-((^-6)烧基取代）、鹵基、-(Ck)函烧基、 (C3_7)環烷基、-CHCk)烷基、氰基、COOH、 -NH2、·ΝΗ((：Μ)烷基、-NH(C3_7)環烷基、 -N((c〗.4)烷基）(c3_7)環烷基、-Ν(((ν4)烷基）2、 芳基、-(Ci-6)烷基-芳基、Het、-(Cu)烷基-Het ;且 其中各芳基與Het係視情況被1至3個取代基取 代，取代基各獨立選自： 〇 0 鹵基、氰基、酮基、硫酮基、亞胺基、-OH、 烷基、-CKCkW 烷基、（c3_7)環烷 基、（Cu) _ 院基、-c(=o)-(c卜6)烧基、 -SC^Cu)烷基、-c( = o)-nh2、-c(=o)- ΝΗ((ν4)烷基、-CPCO-NGCw)烷基）2、 -C(=0)-NH(C3-7)環烷基、_C(=0)-N((C卜4)烷 基）(C3-7)環烷基、-NH2、-NHKCh)烷基、 -NGCh)烷基）2、_nh(c3-7)環烷基、-N((Ci-4) ® 烷基）(C3-7)環烷基或-NH-C(=0)(Ch)烷基； ii) (C卜6)烷基，視情況被-OH、-0-((^.6)¾烷基 或-CKCk)烷基取代；及 iii) 芳基或Het，其中各芳基與Het係視情況被鹵 基或（C丨-6)烷基取代；及 c) -N(R8)R9、-C(=0)-N(R8)R9、-〇-C(=〇)-N(R8)R9、 -S〇2-N(R8)R9、-(C卜6)伸烷基 _N(R8)R9、-(Ck) 伸烷基-c(=o)-n(r8)r9、-(c卜6)伸烷基-0-C(=0)- 135558.doc -2- N(r8)r9 或·（Ci-6)伸烷基-so2-n(r8)r9 ;其中 (c! _6)伸烷基係視情況被1或2個取代基取代，取 代基各獨立選自-OH、-(Ck)烷基、鹵基、-(〇丨-6) 齒燒基、（C3_7)環烷基、_〇_(Cl 6)烷基、氰基、 COOH、·ΝΗ2、-NH(C卜4)烷基、-NH(C3_7)環烷 基、-N((C卜4)烷基）(c3.7)環烷基及_N((Cl_4)烷 基)2 ; R8係於各情況中獨立選自Η、（C卜6)烷基及（c3_7) 環烧基；且 R9係於各情況中獨立選自R7、_〇_(Ci 6)烷基、 -(C]-6)伸烧基-R7、-802-1^7、-C( = 0)-R7、 -C(=0)0R7 及-C(=0)N(R8)R7 ;其中 R7 與 R8 係如 上文定義； 或R8與R9和彼等所連接之N—起，係連結以形 成4-至7-員雜環，視情況進一步含有丨至3個各獨 立選自N、0及S之雜原子，其中各s雜原子可獨 立地且在可能之情況下以經氧化之狀態存在，以 致其係進一步結合至一或兩個氧原子，以形成基 團SO或so2; 其中該雜環係視情況被1至3個取代基取代，取 代基各獨立選自（C丨·6)烷基、（(^_6)鹵烷基、鹵 基、酮基、-OH、SH、-CKCk)烷基、烷 基、（C3_7)環烷基、-ΝΗ2、-ΝΗβκ)烷基、 -N((Ci-6)烧基）2、_NH(C3-7)環烧基、-N((C 卜 4)炫 200927106 基）（C3-7)環烷基、-0(=0)(0^-6)炫基及-NHC(=0)-(C!-6)烷基； R3、R3a及R3b係選自Η、鹵基、CN、（C】-4)烷基、 -OH、-O-CCh)烷基、-S-CCh)烷基、-NH2、 -NHCCh)烷基、-NH(C3-7)環烷基、-N((Ch)烷基） (C3-7)環烷基）及-NGCm)烷基）2 ; Rs為被O-R52單-、二-或三-取代之RS1， 其中RS1為（C丨-6)烷基、（C3_7)環烷基、（C丨·6)烷基-© (C3-7)環烷基、芳基、（Ck)烷基-芳基、Het或（Cm)烷 基-Het，各RS1係視情況被（Cu)烷基、（C3-7)環烷基 或（C丨_6)烷基-(c3_7)環烷基取代；且 R52為（cv6)烷基、（c3_7)環烷基、（Cl_6)烷基_(C3 7)環 燒基、芳基、（Cu)烷基-芳基、Het或（(：丨_6)烷基-Het，該芳基與Het係視情況被（(：卜6)烷基或〇_(Ch)烷 基取代； R6為（c3_7)環烷基、（Ci-6)烷基·（(：3_7)環烷基、 «1 (C!·6)烷基-芳基、Het或（C!·6)烷基-Het ;係視情況被i 至5個取代基取代，取代基各獨立選自齒基、（A j烷 基、（Cu)鹵烷基、（c3_7)環烷基、_〇h、_SH、 (c〗-4)烷基、_s_(Ci 4)烷基及·n(r8)r9 ;其中…與的系 如上文定義；且 Het為4_至7_員飽和、不飽和或㈣雜環，具有…個各 獨立選自〇、N及S之雜原子，或7_至14_員飽和、不飽 和或芳族雜多環，在任何可能之處具有1至5個各獨立 135558.doc 200927106 選自〇、N及S之雜原子；其中 升r谷n雜原子可獨立地且 在可能之情況下以經氧化之狀態存在，以致其係進一 步結合至氧原子，以形成义氧化物基團且其中各S 雜原子可獨立地且在可能之，隆、7 j驼之11況下以經氧化之狀態存 在’以致其係進一步結合至一戎忐伽条 σ 或兩個氧原子，以形成 基團SO或S02 ; 或其鹽或酯。 2. 如請求項1之化合物，其中又為〇，且R2，R3，R3a，R3b，Rs ® 及R6均如請求項1中之定義。 3. 如請求項⑷之化合物’其中们為芳基，視情況被⑴ 個R20取代基取代，且係如請求項丨中之定義。 (如請求項1或2之化合物，其中苯基或Het，各係視 ^兄被13個W取代基取代，其中R20係如請求項i中之 疋義，且Het為5-或6-員芳族雜環，含有丨或2個贝雜原 子/或9_或10_員雙環狀雜多環，含有1或2個N雜原子。 ❹5·如請求項⑷之化合物’其中…為❿。且制為％或& 員芳族雜環，含有1或2個1^雜原子，或9_或1〇員雙環狀 雜多環，含有1或2個>1雜原子；其中Het係視情泥被^ 個R20取代基取代，且R2〇係如請求項丨中之定義。 6.如請求項5之化合物，其中以如，選自下列組成的群 组：
    及 135558.doc 200927106
    且其中Het係視情況被丨至3個如請求項i中所定義之取 代基取代。 7. 如請求項4之化合物’其中R2係具有下式： R21
    jV' r2。人或 r2。 9 〇 R21係選自Η、_基、（Cb6)烷基、（Ci6)函烷基、（C37)環 烧基及-0-(Ci_6)鹵院基；且R20係如請求項1中之定義。 8. 如請求項1或2之化合物，其中R20係選自： b) R7、_(C卜6)伸烷基-R7、-(Ck)伸烷基 _0_R7、-(Ci 6) 伸烷基-S-R7 ; 其中R7係於各情況中獨立選自H、（(：卜6)烷基、（(：卜6) 鹵烷基、（C：3-7)環烷基、（C3.7)環烷基-(Ck)烷基、 芳基及Het ; Ο 其中（c卜6)烷基、（Ck)卣烷基、（c3_7)環烷基、（C3_7) 環烷基-(Ck)烷基及（〇卜6)伸烷基係視情況被1或2個 取代基取代，取代基各獨立選自-OH、視情況被-0-(C卜6)烷基取代之-(〇卜6)烷基、鹵基、-(Ck)鹵烷 基、（C3.7)環烷基、-〇-(Cb6)烷基、氰基、COOH、 -NH2、-NHCCw)烷基、-NH(C3-7)環烷基、-N((C卜4) 烷基）(C3-7)環烷基、_N((C 丨 _4)烷基）2、Het、-(Ck) 烷基-Het ;且 135558.doc 6- 200927106 其中各芳基與Het係視情況被1至3個取代基取代’ 取代基各獨立選自： i) 鹵基、（C3.7)環烷基、（Ch)鹵烷基、-C(=〇l· NH2、-CPCO-NHCCh)烷基、-C(=0)-N((C]-4) 烧基）2、-C(=0)-NH(C3-7)環炫基、-C(=〇)_ NCCCm)烷基）(C3-7)環烷基、-NH2、-ΝΗγΗ) 烷基、-N((C丨·4)烷基）2、-NH(C3-7)環烷基、 -NGC^)烷基）(C3.7)環烷基或-NH-C(=0)(C卜4) ❹ 烧基； ii) (C卜6)烷基，視情況被-OH、-0-(C卜6)函烷基 或-CKC^)烷基取代；及 iii) 芳基或Het，其中各芳基與Het係視情況被鹵基 或（Ci-6)烧基取代；及 c) -n(r8)r9 或-((^-6)伸烷基-N(R8)R9 ;其中（Cu)伸烷 基係視情況被1或2個取代基取代，取代基各獨立選 自-OH、-(U恢基、鹵基、-(C]-6)鹵烧基、（c3_7) ® 環烷基、-0-(C卜6)烷基、-NH2、-NH(Cb4)烷基、 -NH(C3.7)環烧基、-NGCw)烧基）(C3_7)環烧基及 -N((Ci_4)烧基）2 ; R8係於各情況中獨立選自Η、（C〗_6)烷基及（C3_7)環燒 基；且 R9係被定義為R7，其中R7係如上文定義。 9.如請求項1或2之化合物，其中R20係選自： b) R7或-(Ck)伸烷基-R7 I35558.doc 200927106 其中R7係於各情況中獨立選自Η、(Cl_6)烷基、(C3.7: 環烧基、（c3-7)環院基-(c】 6)烧基、苯基及如； 其中各苯基與Het係視情況被丨至3個取代基取代， 取代基各獨立選自：
    1)函基、（C3-7)環烷基、（C卜6) _烷基、-c(=0)-NH2、-C(=〇)-NH(C卜4)烷基、-C(=0)_N((C卜4) 烷基）2、·<：(=0)-ΝΗ((：3-7)環烷基、-c(=o)-N((C 卜 4)烷基）(C3-7)環烷基、-NH2、-NH(C 卜 4) 烷基、-NGCi.d烷基）2、-NH(C3-7)環烷基、 -NGCh)烷基）(C3_7)環烷基或-NH-CPOXC^) 烧基；與 ii) (C丨·6)烷基，視情況被-〇H、-〇-(C卜6)齒烷基 或-CKCk)烷基取代； 其中Het係選自：
    Ο 0ΝΗ Ηό
    Ν
    135558.doc 200927106
    Ο C) -N(R8)R9 或-(Cu)伸烷基-N(R8)R9 ; R8係於各情況中獨立選自Η、（C卜6)烷基及（eh)環 烧基；且 R9係被定義為R7，其中R7係如上文定義。 10.如請求項1或2之化合物，其中R20係選自： b) -(Cu)伸烷基-R7 ; 其中R7為Het ;其中Het為5-或6-員雜環，含有丨至4 個各獨立選自N、〇及S之雜原子，或Het為9-或1〇_ 員雜多環，含有1至4個各獨立選自n、Ο及S之雜原 子’其中各N雜原子可獨立地且在可能之情況下以 經氧化之狀態存在，以致其係進一步結合至氧原 子，以形成N-氧化物基團，且其中各s雜原子可獨 立地且在可能之情況下以經氧化之狀態存在，以致 其係進一步結合至一或兩個氧原子，以形成基團s〇 或 S〇2 ; 其中Het係視情況被1至3個取代基取代，取代基各 135558.doc 200927106 獨立選自鹵基、氰基、酮基、亞胺基、_〇H、-〇· (Cpg)烧基、-〇-(C卜6) _烧基、（C3-7)環院基、 -NH2、-NH(C卜4)烷基、-NH(C3-7)環炫基、-NGCw) 烷基）（C3-7)環烷基、-N((CV4)烷基）2、-nh-C(=0)(C卜4)烷基、（C卜6)烷基及Het，其中Het為5- 或6-員雜環，含有1至4個各獨立選自N、〇及s之雜 原子。 ❹ 11.如請求項1或2之化合物，其中R2〇係選自：
    135558.doc -10· 200927106
    12.如請求項7之化合物，其中R21為Η或CF3，且R2G係如請 求項8、9、10或11中任一項之定義。 135558.doc -11 - 200927106 13. 如請求項1或2之化合物，其中R3係選自η、鹵基、CN、 (C卜4)烷基、_〇_(C丨-4)烷基及-NUCh)烷基）2。 14. 如請求項13之化合物，其中R3係選自η、f、C1及CH3。 15. 如請求項丨或2之化合物，其中R3a係選自η、鹵基、 (Cm)烷基及CN。 16. 如請求項15之化合物，其中r3»係選自η、F及CH3。 17. 如請求項1或2之化合物，其中R3b係選自η、鹵基、 CN、（Α.4)烷基、-CKC 卜 4)烷基及-Ν(((ν4)烷基）2。 © 如請求項17之化合物，其中R3b係選自Η、F、C卜CH3及 CN。 19·如請求項1或2之化合物，其中Rs為被〇_Rs2單-、二-或 三-取代之RS1，其中Rs丨為（C丨_6)烷基、（C3-7)環烷基、 (Ci-6)烷基-(C3-7)環烷基、芳基、（Ck)烷基·芳基、Het 或（C卜6)烷基-Het，各RS1係視情況被（C】-6)烷基、 環烧基或（C〗.6)烷基-(C3-7)環烷基取代；且R52為（(^。烷 基、（C3-7)環烷基、（Cy)烷基-(c3_7)環烷基、芳基、 ❹ (C〗-6)烷基-芳基、Het或（Cm)烷基-Het，該芳基與Het係 視情況被（Cbd烷基或〇-((^_6)烷基取代。 20.如請求項19之化合物，其中Rs為被〇_R52單或二取代之 R51 ’其中R51為（Ck)烷基、（C3.7)環烷基或（Cl-6)烷基· (C3·7)環烷基，各rsi係視情況被（c丨_6)烷基、（C3 7)環烷 基或（Ci-6)烧基_(C3-7)環院基取代；且 RS2為（Ck)烷基、（C3_7)環烷基、（Cl6)烷基_(C37)環烷 基、芳基或（c丨_6)烷基-芳基，該芳基係視情況被（Ci 6)烷 135558.doc -12- 200927106 基或0-(Ci.6)烧基取代。 21. 如請求項1或2之化合物’其中R6為（c3-7)環烷基、（(：卜6) 烧基-(c3-7)環烷基、芳基、6)烷基·芳基、Het或 (C〗_6)烷基-Het ;係視情況被丨至5個取代基取代’取代基 各獨立選自函基、（Cu)烷基、（(：1-6)函烷基、（c3-7)環烷 基、-OH、-SH、-〇-(Cl_4)烷基、_s_(Ci 4)烷基及 -N(R8)R9 ； 其中R8係於各情況中獨立選自Η、（〇^_6)烷基及（C3-7)環 ❹ 烷基；且 R9係於各情況中獨立選自r7、_0_(Ci 6)烷基、_(Ci 6)伸 烷基-R7、-S02_R7、-C(=〇)-R7、; 其中R7與R8係如上文定義； 或R8與R9和彼等所連接之N 一起，係連結以形成4_至7_ 員雜環’視情況進一步含有1至3個各獨立選自N、〇及s 之雜原子’其中各s雜原子可獨立地且在可能之情況下 _ 以經氧化之狀態存在’以致其係進一步結合至一或兩個 氧原子，以形成基團SO或so2; 其中該雜環係視情況被i至3個取代基取代，取代基各獨 立選自（(：卜6)烷基、（〇卜6)齒烷基、画基、酮基、_〇h、 SH、-CKCh)烷基、_s(Ci 6)烷基、環烷基、 -NH2、-NH(C卜6)院基、_n((C卜6)烧基）2、_NH(C3-7)環烷 基、·Ν(((ν4)烷基）（C3_7)環烷基、-c(=〇)(Ci 6)烷基及 _ NHC(=〇)_(C 卜 6)燒基。 22. 如請求項21之化合物，其中尺6為（(：5 6)環烷基、苯基或 135558.doc -13· 200927106 Het，視情況被1至3個各獨立選自齒基、（Ci4)烷基及 (C!·4)鹵烷基之取代基取代；其中Het為4·至7_員飽和、 不飽和或芳族雜環’具有1至3個氮雜原子。 23. 如請求項21之化合物’其中…為苯基、環己基或吡啶， 視情況被丨至3個各獨立選自函基、（Ci4)烷基及（Ci4)函 烷基之取代基取代。 24. 如請求項1之化合物，其具有下式：
    其中R2〇, R3, Rs及R6係被定義為： 化合物 1001 R20 R3 R5 ---- R6 Η Η a， 1 1002 Η Η /' 1 1003 Η Η 6·Λ 135558.doc • 14· 200927106
    化合物 R20 R3 R5 R6 1004 Η Η ...Ό、 1005 Η Η &'、 "χχ 1006 Η Η 1007 1 1 / : Ν—Ν Η \〇^^、 1008 I t / 1 Ν—Ν F 1009 I 1 / : Ν—Ν Η 1010 I 1 / ' Ν 一Ν Η 135558.doc •15- 200927106
    化合物 R20 R3 R5 R6 1011 Η Η Υ 1012 Η Η ά 丫 1013 Η Η σ° 1014 Η Η X 1 ...Ό、 1015 Η Η 1016 Η Η 1017 Η Η "Ό,Ηι 1018 Η Η 1019 Η Η 135558.doc -16- 200927106 〇 化合物 R20 R3 R5 R6 1020 Η Η 〇w' ...u. 1021 Η Η ...Ό、 1022 Η Η 1 1023 Η Η 1024 Η Η '"Ό,η, 1025 Η Η '"Ό.,Ηι 1026 Η Η 1027 Η Η 1028 Η Η Sx^、 ...Ό、 1029 Η Η 1030 Η Η ..'Ό、 135558.doc -17- 200927106
    化合物 R20 R3 R5 R6 1031 Η Η 6u 1032 Η Η 00、 ...Ό、 1033 Η Η 1034 Η Η CC "ο 1035 Η Η α Ό ".Ό、 1036 Η Η 1037 Η Η crx； 1038 Η Η Cy' 乂 0 1 1039 Η Η Oy、' 乂 0 1 "'Ό,η, 135558.doc -18- 200927106
    ❹ 化合物 R20 R3 R5 R6 1040 Η Η X 1 1041 Η Η X 1 "χχ 1042 Η Η 1 '"Ό,Ηι 1043 1 1 / ; Ν 一 Ν Η X 1 "χχ 1044 I 1 / : Ν 一 Ν、 Ο" Η r 1 ...Ό、 1045 Η r 1 1046 Γ^Ν\ /Ν~\ , 〜Ν >-! « Η 1047 1 1 / : Ν一ν F r 1 1048 • / : Ν—Ν F X 1 1049 Η F ''.Ό、 135558.doc -19- 200927106
    化合物 R20 R3 R5 R6 1050 Η F "χχ 1051 1 1 / : Ν 一 Ν、 F 1052 〜Ν Ν-! 1 F 、..σ' '"Ό,η, 1053 Η F \〇 X 1054 rN\ Ν——； • F \〇 'Ό,η, 1055 xi: F 、、、，σ、 "Ό,η, 1056 1 1 / ; Ν一ν F X 1 ：χχ 1057 1 1 / ί Ν—Ν F \0 V： 1 1058 χί.' F \〇 135558.doc -20- 200927106
    135558.doc •21 · 200927106
    135558.doc -22· 200927106
    135558.doc -23- 200927106
    化合物 R20 R3 R5 R6 1085 t ι / : N一N F Cl 1086 1 / : N一N H X 1 1087 1 l / : N一N H r 1 1088 1 1 N一N H 1089 1 1 / : N—N H X 1 .'XX 1090 1 1 / : N—N H X 1 1091 1 1 / i N—N H ：r 1 F 1092 \ : 1 « F Cl 1093 r^Ns 〜N \——； \ F \〇 V： 1 /ka Cl 135558.doc -24· 200927106 化合物 1094 1095 1096 1097 1098 1099 © 一 1100 1101 135558.doc 200927106
    化合物 R20 R3 R5 R6 1102 F 1103 1K_； 1 1 F \ 1104 〇-, ^-： 1 F 1105 人V\ H ：r 1 1106 〆： H XT、 1107 1 / : N—N H \〇 1 1108 1 / : N—N H 1 1109 1 1 / : N一N H 1110 1 4 : F \ 1 135558.doc -26- 200927106
    化合物 R20 R3 R5 R6 1111 1 1 / : N一N F 、0 1 '.XX 1112 1 t / : N一N F \ 1 άχ 1113 n^/s H \〇 .Xl。, 1114 N^\ ： 1 1 H r 1 '.Ό、 1115 r.—N /-! 、 H r 1 ...Ό、 1116 < 1 / ' F 、'〇"、、 άχ 1117 H X 1 "'Ό,η, 1118 > H X 1 1119 cC i /( F 135558.doc -27- 200927106
    化合物 R20 R3 R5 R6 1120 rC nvs F ")acl 1121 /-Γ! i /( H 、.,σ' "Ό,. 1122 1 F \〇 "c 1 ax 1123 , 〜N N——; > F ">aa 1124 yli : H '.O' 1125 H 1 1126 人XKh H 、0 "c 1 ..Ό、 1127 、彳 H \ 135558.doc -28- 200927106
    化合物 Rzo R3 R5 R6 1128 Ν Η ΰ Η \ ...Ό、 1129 人χΓ η s Η \〇 V: 1 1130 1 1 / : Ν一ν F ，，χχ 1131 1 1 / ί Ν一ν F r 1 1132 X): F \〇 V: 1 "χχ 1133 Η F '、.〇"、、 ...Ό、 1134 F \ CI 1135 cf" Ν F \0 ν： 1 ‘，χχ 1136 γ^νν WN_v_： I Η •XX 135558.doc -29- 200927106
    135558.doc -30- 200927106
    化合物 R20 R3 R5 R6 1145 / \ . 〇WN—丨 F \〇 1 1146 7 _ 1 F 1 1147 F 1 1148 Η · F 1149 F /vcx 1150 lnxT N 〜s H ° F \〇 1151 F ...Ό、 1152 F 135558.doc •31 - 200927106
    化合物 R20 R3 R5 R6 1153 /ΝΛ_7-丨 F \〇 1154 〈—>-丨 F 1 1155 1 F ...Ό、 1156 ff>Cn-ί F 1 1157 ^ry-' F i ..Ά 1158 Υλ . 5 /N—; F 1159 On-: F \〇 ' V: 1 1160 H H .'.Ό、 135558.doc -32- 200927106
    化合物 R20 R3 R5 R6 1161 Η H 1162 xi H W· 1163 X)： H ‘σ' 1164 X)： H '....σ'. 1165 1 / ： 05 H .....σ'" 1166 1 / ： Co F 1167 i F 1168 1 / ： 〇〇 F 135558.doc -33- 200927106
    化合物 R20 R3 R5 R6 1169 (=C % F \ 1 1170 1 厂'、 N—N F 1171 HO—\ F 1172 '°Ύ、 F 1173 F 1174 r尸 ^v'、 n=n /\ F 1175 >、N F 1 ...O' 1176 /^N F ...Ό、 135558.doc -34- 200927106 化合物 R20 R3 Rs R6 1177 /^N F 1178 严N F ...Ό、 1179 Η H ...O' 其藥學上可接受之鹽或酯。
    25.如請求項1之化合物，其具有下式：
    其中R20, R3a，R3b，X，R5及R6係被定義為 化合物 Ri0 R3· R3b X R5 R6 2001 H F N r 1 2002 N-/~_ F H N X 1 2003 厂i N一N Me H CH 、0 1 其藥學上可接受之鹽或酯。 26.如請求項1之化合物，其具有下式： 135558.doc -35- 200927106
    其中R2G，R3及RS係被定義為
    化合物 R20 R3 Rs 3001 X3厂： Η \〇 V： I 3002 cT Η 3003 Η 3004 \\ // Η 1 3005 Η 3006 cT_ Η 135558.doc ·36· 200927106
    化合物 R20 R3 R5 3007 Br F \〇 "c 1 3008 F 3009 厂丨 N一N F 、〇 1 3010 • rf' F 3011 rC' n^s F 3012 vr; N 丫S F 3013 /=r: F 3014 \\ // F \· 135558.doc •37- 200927106 化合物 R20 R3 R5 3015 Cy厂' F 其藥學上可接受之鹽或酯。 27.如請求項1之化合物，其具有下式：
    其中R2, 113及1^係被定義為：
    化合物 R2 R3 R5 4001 1 CF, W N^N F 4002 H 1 4003 fV、 u H 4004 Hr' H 135558.doc -38 - 200927106
    化合物 R2 R3 R5 4005 ύΤ Η 4006 (； C Η 、〇 1 4007 CF, (V、 Η \ 1 4008 (f、 Η \ 1 4009 ΝγΝ /Ν\ F 、0 "C 1 4010 cf3 Λ Ν 丫卜 \ 1 F 4011 cf3 (V、 F .....σ'· 135558.doc 39- 200927106
    化合物 R2 R3 R5 4012 I CF- F 、〇 4013 I CF3 〇γ4γ^、 H 4014 cf3 N------^ H 4015 cf3 N=N H 4016 cf3 9 H 1 4017 Cf' 9 H 4018 Br 9 H 135558.doc -40- 200927106
    Ο %或其藥學上可接受之鹽或酯’及-或多種藥學上 可接受之載劑。 29·如凊求項28之醫藥組合物，其另外包含至少一種其他抗 病毒劑。 3 0.如請求項29之醫藥組合物，其中該至少一種其他抗病毒 劑係選自包括NNRTI、NRTI、蛋白酶抑制劑、HIV進入 抑制劑及整合酶抑制劑。 31· 一種如請求項1至27中任一項之化合物或其藥學上可接 受之鹽或酯於藥劑製造上之用途，該藥劑係在具有或處 135558.doc 200927106 於具有感染危險下之哺乳動物中治療Ηΐν感染，且併用 至少一種其他抗病毒劑。 32. 一種如請求項1至27中任-項之化合物或其藥學上可接 受之鹽或醋於藥劑製造上之用途，該藥劑係在具有或處 於具有感染危險下之哺乳動物中治療HIV感染。 〇 33· -種製造物件’其包含有效治療⑽感染之組合物；與 =材料’其包含一份指示該組合物可用以治療被断 感染之標籤；其中該組合物包含如請求項1至27中任— 項之化合物或其藥學上可接受之鹽或醋。 34.Γ種抑制HIV複製之方法，其包括使病毒在其中HIV之 複製係被抑制之條件下，曝露 , 男欢置之如請求項 27中任一項之化合物或其鹽或酯。 35:=求項1至27中任一項之化合物抑制—合酶活 36.
    一種如請求項1至27中任一 HIV複製之用途。 項之化合物或其鹽 或酯抑制 135558.doc •42- 200927106 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：
    135558.doc
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