CN103601671B - 碘代三氟甲基吡啶的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药化学中间体和有机合成领域，是碘代三氟甲基吡啶化合物的制备方法，具体为医药中间体1‑羟基‑2‑三氟甲基‑4‑碘吡啶的制备方法，以2‑三氟甲基吡啶为原料，先在吡啶环上引入卤素，再通过水解反应得到1‑羟基‑2‑三氟甲基吡啶，最后在4‑位上用碘取代。本发明可获得较高的收率，合成路线简单，工艺安全，符合节能环保要求，适用工业化生产。

Description

碘代三氟甲基吡啶的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成和医药化学领域，具体为一种药物中间体的合成方法。
背景技术
吡啶是目前杂环化合物中开发应用范围最广的品种之一，作为一种重要的精细化工原料，其衍生物主要有烷基吡啶、卤代吡啶、氨基吡啶等。吡啶中引入卤素，可以作为吡啶的反应活性中心，参与官能团取代、偶联反应等重要反应，而碘代吡啶往往比其它卤代吡啶具有更好的反应活性，在某些特定反应中扮演重要角色。同时由于氟原子电负性强和原子半径小，含氟化合物具有许多独特的性质，在生物化学、医药、农药等领域具有很重要的应用，在氟代化合物中，三氟甲基化合物占有相当大的比例，将三氟甲基引入底物，可以使目标化合物极性增强，稳定性和亲油性提高，因此开发此类化合物具有重要意义。
碘代三氟甲基吡啶中的2-羟基-3-三氟甲基-5-碘吡啶，结构如式(I)所示，CAS号887707-23-5，是一种重要的医药中间体，以三氟甲基吡啶为原料，以较为简单的方法合成，并提高收率，是亟待解决的问题。
发明内容
本发明旨在提供医药中间体2-羟基-3-三氟甲基-5-碘吡啶的制备方法，收率高，合成路线简单，适用工业化生产。
2-羟基-3-三氟甲基-5-碘吡啶，是碘代三氟甲基吡啶化合物的一种。本发明的制备方法是以2-三氟甲基吡啶为原料，先在吡啶环上引入卤素，再通过水解反应得到1-羟基-2-三氟甲基吡啶，最后在4-位上用碘取代。
2-羟基-3-三氟甲基-5-碘吡啶的具体制备方法及过程如下，步骤包括：
(1)将化合物A1即3-三氟甲基-吡啶溶解于有机酸中，温度升高到60℃～100℃，向反应体系中滴加双氧水，滴加完毕后反应3小时～8小时；去除反应液的溶剂，剩余的固体溶解于水中，调节至中性(pH＝6～8)，用有机溶剂A如二氯甲烷、氯苯或氯仿萃取水相，得到有机相；去除有机相中的溶剂，剩余的固体用醇(如甲醇、乙醇或丙醇)重结晶，得到化合物A2；
所述的化合物A1与双氧水摩尔比为1：1～1.5；化合物A1与有机酸的用量为比1～1.6mol：1L；可以用质量浓度15％～25％的亚硫酸钠溶液调节水相的pH值；
(2)化合物A2溶解于有机溶剂II中，向反应体系中滴加三氯氧磷，滴加完毕后将温度升至80～120℃，反应5～10小时；除反应液的溶剂，剩余的固体溶解于水中，调节至中性(pH＝6～8)，用有机溶剂B如二氯甲烷、氯苯或氯仿萃取水相，得到有机相；去除有机相中的溶剂，剩余的固体用醇(如甲醇、乙醇或丙醇)重结晶，得到化合物A3；
化合物A2与三氯氧磷摩尔比为1：1～2；化合物A2与有机溶剂II的用量比为1～1.5mol：1L；可以用三乙胺调节水相的pH值；有机溶剂II优选为1,2-二氯乙烷、氯苯或氯仿；
(3)化合物A3溶解于有机溶剂III中，向反应体系中加入碱，将温度升至70～120℃，反应8～15小时；除反应液的溶剂，剩余的固体溶解于水中，调节至中性(pH＝6～8)，用有机溶剂C如乙酸乙酯或乙酸甲酯萃取水相，得到有机相；去除有机相中的溶剂，剩余的固体用醇(如甲醇、乙醇或丙醇)重结晶，得到化合物A4；
化合物A3与碱的摩尔比为1：1～1.5；化合物A3与有机溶剂III的用量比为1～1.5mol：1L；有机溶剂III为丙醇、正丁醇或叔丁醇；碱优选为氢氧化钠或氢氧化钾；用浓度为0.1～1mol/L的盐酸调节水相的pH值；
(4)化合物A4溶解于有机溶剂IV中，向反应体系中加入N-碘代丁二酰亚胺，在微波加热条件下，将温度升至70～100℃，反应1～8小时后将温度降至室温，去除溶剂，剩余的固体溶解于水中，用有机溶剂D如二氯甲烷、氯苯或氯仿萃取水相，得到有机相；去除有机相中的溶剂，，剩余的固体用醇(如甲醇、乙醇或丙醇)重结晶，得到化合物A5；
化合物A4与N-碘代丁二酰亚胺的摩尔比为1：1～1.5，化合物A4与有机溶剂IV的用量比为0.8～1.5mol：1L；有机溶剂IV为二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈或二甲基亚砜(DMSO)。
本发明所开发化合物的合成制备方法，在国内还未见报道，具有创新性，该方法具有以下优点：(1)合成方法设计科学，执行路线简洁可靠，适合工业化；(2)采用含氟砌块作为母体，避免了氟化过程，提高了合成工艺的安全性；(3)碘代过程采用微波加热方法，所用溶剂少且温度低，符合节能环保要求；(4)整个过程收率高，每一步基本都在90％以上，总收率均在60％以上。
附图说明
图1为实施例1制备的2-羟基-3-三氟甲基-5-碘吡啶(化合物A5)核磁谱图。
具体实施例方式
实施例1
第一步：
将化合物A1(3-三氟甲基吡啶，35.0克，0.238mol，1.0eq)溶解至200ml醋酸中，升温至80摄氏度，再向其中滴加30％双氧水32.4克(0.286mol，1.2eq)，滴加完毕后，反应3小时。将反应液溶剂旋干，将剩余固体溶于水中，并用20％亚硫酸钠溶液调至中性(pH＝6～8)，将水相用150ml二氯甲烷萃取3次，得到有机相。将有机相旋干，并将剩余的固体用甲醇重结晶得到化合物A2(37.2克，0.228mol，收率95.8％)。
温度范围可调整为60℃～100℃，反应时间可调整为3小时～8小时，醋酸可用甲酸或丙酸代替，二氯甲烷可以用氯苯或氯仿代替。
第二步：
将化合物A2(37.2克，0.228mol，1.0eq)溶解到200ml的1,2-二氯乙烷中，再向其中滴加三氯氧磷52.3克(0.342mol，1.5eq)，滴加完毕后，将反应温度升至100℃，并持续反应6小时。将反应溶剂旋干，向其中加入300ml水，并用三乙胺调至中性，并用150ml二氯甲烷萃取3次。将所得二氯甲烷相，旋干，经甲醇重结晶得到化合物A3(38.5克，0.212mol,93.0％)。
温度范围可调整为80℃～120℃，反应时间可调整为5～10小时，1,2-二氯乙烷溶剂可用氯仿或氯苯代替；二氯甲烷可用氯苯或氯仿代替。
第三步：
将化合物A3(38.5克，0.212mol,1.0eq)溶解至200ml叔丁醇中，再向其中加入氢氧化钠(12.7克，0.318mol,1.5eq)，然后将温度升至110℃，反应12小时。将温度降至室温，旋干，加入50ml水，并用0.1～1mol/L的稀盐酸调至中性。将水相用100ml乙酸乙酯萃取3次，旋干，经甲醇重结晶得到化合物A4(33.2克，0.204mol,96.2％)。
温度范围可调整为70～120℃，反应时间可调整个为8小时～15小时，溶剂叔丁醇可用丙醇或正丁醇代替；乙酸乙酯可用乙酸甲酯代替。
第四步：
将33.2克化合物A4(0.204mol，1.0eq)溶解至200ml二甲基甲酰胺DMF中，再向其中加入55.1克N-碘代丁二酰亚胺(0.245mol,，1.2eq)，在微波加热条件下，将温度升至80℃，反应2小时。将温度降至室温，旋干溶剂，加入200ml水，用150ml二氯甲烷萃取3次。将二氯甲烷有机相旋干，经甲醇重结晶得到化合物57.5克A5(0.199mol，97.5％)。产物的核磁谱图如图1所示。
温度范围可调整为70℃～100℃)，反应时间可调整为1～8小时，DMF可用乙腈或二甲基亚砜(DMSO)代替；二氯甲烷可用氯苯或氯仿代替。
实施例2
实施例1所得到2-羟基-3-三氟甲基-5-碘吡啶可作为中间体进一步反应，如WO2011/103202 A2(2011)的记载，化合物A5经过若干步反应，可得化合物P1，化合物P1具有良好的药物活性。

Claims (1)

1.碘代三氟甲基吡啶的制备方法，其特征在于，所述碘代三氟甲基吡啶的结构如式A5所示，包括以下步骤：
(1)将化合物A13-三氟甲基-吡啶溶解于有机酸中，温度升高到60℃～100℃，向反应体系中滴加双氧水，滴加完毕后反应3小时～8小时；去除反应液的溶剂，剩余的固体溶解于水中，调节pH至中性，用有机溶剂A萃取水相，得到有机相；去除有机相中的溶剂，剩余的固体用醇重结晶，得到化合物A2；所述的醇为甲醇、乙醇或丙醇；
有机溶剂A为二氯甲烷、氯苯或氯仿；用质量浓度15％～25％的亚硫酸钠溶液调节水相的pH值；
所述的化合物A1与双氧水摩尔比为1：1～1.5；化合物A1与有机酸的用量比为1～1.6mol：1L；所述的有机酸为甲酸、醋酸或丙酸；
(2)化合物A2溶解于有机溶剂II中，向反应体系中滴加三氯氧磷，滴加完毕后将温度升至80～120℃，反应5～10小时；除反应液的溶剂，剩余的固体溶解于水中，调节pH至中性，用有机溶剂B萃取水相，得到有机相；去除有机相中的溶剂，剩余的固体用醇重结晶，得到化合物A3；
化合物A2与三氯氧磷摩尔比为1：1～2；化合物A2与有机溶剂II的用量比为1～1.5mol：1L；有机溶剂II为1,2-二氯乙烷、氯苯或氯仿；
有机溶剂B为二氯甲烷、氯苯或氯仿；所述的醇为甲醇、乙醇或丙醇；用三乙胺调节水相的pH值；
(3)化合物A3溶解于有机溶剂III中，向反应体系中加入碱，将温度升至70～120℃，反应8～15小时；除反应液的溶剂，剩余的固体溶解于水中，pH调节至中性，用有机溶剂C萃取水相，得到有机相；去除有机相中的溶剂，剩余的固体用醇重结晶，得到化合物A4；
化合物A3与碱的摩尔比为1：1～1.5；化合物A3与有机溶剂III的用量比为1～1.5mol：1L；有机溶剂III为丙醇、正丁醇或叔丁醇；碱为氢氧化钠或氢氧化钾；
有机溶剂C为乙酸乙酯或乙酸甲酯；醇为甲醇、乙醇或丙醇；用浓度为0.1～1mol/L的盐酸调节水相的pH值；
(4)化合物A4溶解于有机溶剂IV中，向反应体系中加入N-碘代丁二酰亚胺，在微波加热条件下，将温度升至70～100℃，反应1～8小时后将温度降至室温，去除溶剂，剩余的固体溶解于水中，用有机溶剂D萃取水相，得到有机相；去除有机相中的溶剂，剩余的固体用醇重结晶，得到化合物A5；所述的醇为甲醇、乙醇或丙醇；
化合物A4与N-碘代丁二酰亚胺的摩尔比为1：1～1.5，化合物A4与有机溶剂IV的用量比为0.8～1.5mol：1L；有机溶剂IV为二甲基甲酰胺、乙腈或二甲基亚砜；有机溶剂D为二氯甲烷、氯苯或氯仿。
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