TWI431010B - 礦皮質素受體拮抗劑及使用方法 - Google Patents

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TWI431010B
TWI431010B TW097146779A TW97146779A TWI431010B TW I431010 B TWI431010 B TW I431010B TW 097146779 A TW097146779 A TW 097146779A TW 97146779 A TW97146779 A TW 97146779A TW I431010 B TWI431010 B TW I431010B
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Description

礦皮質素受體拮抗劑及使用方法
本發明係關於可用作治療回應礦皮質素受體拮抗劑之生理病症之治療劑的三環化合物，包含該等化合物之醫藥組合物，使用該等化合物治療患者之生理病症之方法，及可用於合成該等化合物之中間物及方法。
醛固酮(主要內源性礦皮質素)藉由在與礦皮質素受體(MR)相互作用後促進鈉及水再吸收及鉀排出來調控血液動力學體內平衡。由於醛固酮保持電解質及水平衡之作用，MR拮抗劑已用於治療眾多生理病症，包括高血壓、低血鉀症、心肌性節律不整、巴特爾氏症候群(Bartter's Syndrome)以及原發性或繼發性高醛固酮症(諸如康氏症候群(Conn's Syndrome))。最近，MR拮抗劑已用於治療充血性心臟衰竭及急性心肌梗塞。另外，亦已證明MR拮抗劑在臨床前腎病模型中且與標準療法組合可有效減少罹患腎病(諸如慢性腎病，包括糖尿病性腎病)之患者之蛋白尿。
然而，現有MR拮抗劑產生伴隨作用，此限制其安全性及/或有效性。舉例而言，螺內酯(spironolactone)(一種有效MR拮抗劑)為非選擇性的且與介導其他生理學過程之其他核激素受體(例如雄激素受體(AR)、孕酮受體(PR)或糖皮質激素受體(GR))交叉反應。已將螺內酯療法與高鉀血症以及男性女乳症、***功能障礙、性慾減退、月經不規則以及胃部不適相關聯。儘管依普利酮(Eplerenone)相對於其他核激素受體而言對MR具選擇性，但其亦與高鉀血症有關。因此，此項技術中需要目前MR拮抗劑療法之替代方法。
本發明之目的在於提供具有MR拮抗劑活性之非類固醇MR配位體。作為較佳實施例，一目的在於提供非類固醇MR拮抗劑，其與MR結合相對於AR、PR及GR而言具有更大親和力。作為更佳實施例，本發明之目的在於提供非類固醇MR拮抗劑，其與MR結合相對於AR、PR及GR而言具有更大親和力，且其具有有效腎臟或心臟保護活性。作為甚至更佳實施例，本發明之目的在於提供非類固醇MR拮抗劑，其與MR結合相對於AR、PR及GR而言具有更大親和力，且其具有有效腎臟或心臟保護活性，但產生高鉀血症之發生率或可能性有所降低。
關於任何治療劑之重要考慮因素為該藥劑是否可能造成QT時間間隔之延長。治療劑可誘發QT時間間隔延長之重要機制在於藉由阻斷心肌中之hERG通道。hERG通道之阻斷防止鉀離子穿過心肌細胞膜，使得細胞之動作電位延長，其可產生危險之心肌性節律不整。因此，本發明之另一較佳實施例在於提供阻斷hERG通道之發生率或可能性有所降低的MR拮抗劑。
此項技術中已知三環MR配位體。舉例而言，WO 04/052847及WO 05/066161揭示三環類固醇激素受體調節劑，其可用於治療易受礦皮質素受體或糖皮質激素受體調節之病症。本發明係關於以下發現：如下文式(I)所提供之某些新穎三環化合物具有如由活體外及活體內測試所證明之特定活性概況，此表明該等化合物具有治療或預防回應礦皮質素受體拮抗劑療法之病症的效用。詳言之，例示性式(I)化合物為有效MR配位體，其拮抗礦皮質素受體。
因此，本發明提供式(I)化合物：
其中：R1 及R2 各自獨立地表示氫或氟；L表示-(CH2 )2 -、-CH(CH3 )-CH2 -或直接鍵；R3 表示氫或下式之基團：
R4 表示-CN或-C(O)NH2 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明提供一種治療或預防充血性心臟衰竭、糖尿病性腎病、慢性腎病、高血壓、低血鉀症、心肌性節律不整、巴特爾氏症候群、原發性或繼發性高醛固酮症或康氏症候群之方法，其包含向有需要之患者投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。作為更具體態樣，本發明提供一種治療或預防充血性心臟衰竭、高血壓、糖尿病性腎病或慢性腎病之方法。
此外，本發明提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療或預防充血性心臟衰竭、糖尿病性腎病、慢性腎病、高血壓、低血鉀症、心肌性節律不整、巴特爾氏症候群、原發性或繼發性高醛固酮症或康氏症候群。更明確地說，本發明提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療或預防充血性心臟衰竭、高血壓、糖尿病性腎病或慢性腎病。另外，本發明提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於療法中。
在另一實施例中，本發明提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造供治療或預防充血性心臟衰竭、糖尿病性腎病、慢性腎病、高血壓、低血鉀症、心肌性節律不整、巴特爾氏症候群、原發性或繼發性高醛固酮症或康氏症候群的藥物。更明確地說，本發明提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造供治療或預防充血性心臟衰竭、高血壓、糖尿病性腎病或慢性腎病的藥物。
另外，本發明提供一種醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。更明確地說，本發明提供一種醫藥組合物，其係用於治療或預防充血性心臟衰竭、高血壓、糖尿病性腎病或慢性腎病，其包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
本發明亦涵蓋可用於合成式(I)化合物之新穎中間物及方法。
本發明亦係關於式(I)化合物或式(I)化合物之醫藥學上可接受之鹽的溶劑合物。因而，當用於本文中時，術語"式(I)"或任何特定式(I)化合物在其含義內包括該化合物之任何溶劑合物。醫藥學上可接受之鹽及其製備方法之實例充分處於熟習此項技術者之知識水平內。例如參見Stahl等人，"Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use,"VCHA/Wiley-VCH,(2002)；Gould,P.L.,"Salt selection for basic drugs,"International Journal of Pharmaceutics ,33:201-217(1986)；Berge等人，"Pharmaceutical Salts,"Journal of Pharmaceutical Sciences ,66，第1期，(1977年1月)；及Bastin等人，"Salt Selection and Optimization Procedures for Pharmaceutical New Chemical Entities,"Organic Process Research and Development ,4:427-435(2000)。特別提及式(I)化合物之鹽酸鹽、順丁烯二酸鹽及甲磺酸鹽。
本發明化合物可具有一或多個對掌性中心且因此可以多種立體異構組態存在。由於該等對掌性中心，本發明化合物可以外消旋物、對映異構體混合物及個別對映異構體以及非對映異構體及非對映異構體混合物之形式存在。除非本文中特定說明，否則所有此等外消旋物、對映異構體及非對映異構體均在本發明之範疇內。例如，一般技術者可使用標準技術(諸如J.Jacques等人，"Enantiomers,Racemates,and Resolutions",John Wiley and Sons,Inc.,1981所述之技術)以及本文中流程、製備及實例中所提供之彼等技術離析本發明所提供之化合物之對映異構體。
一般技術者可利用熟知技術及方法(諸如Eliel及Wilen,"Stereochemistry of Organic Compounds",John Wiley & Sons,Inc.,1994，第7章；Separation of Stereoisomers,Resolution,Racemization；及Collet及Wilen,"Enantiomers,Racemates,and Resolutions",John Wiley ＆ Sons,Inc.,1981所揭示者)以及本文中流程、製備及實例中所提供之彼等技術來製備式I化合物之特定立體異構體及對映異構體。舉例而言，可使用對映異構及幾何學純或對映異構或幾何學富集起始物質藉由立體特異性合成來製備特定立體異構體及對映異構體。另外，可藉由諸如對掌性固定相層析、酶性離析或由用於彼目的之試劑形成之加成鹽的分步再結晶的技術來離析及回收特定立體異構體及對映異構體。
如有機化學中通常使用之術語"R"及"S"在本文中用於表示對掌性中心之特定組態。術語"(±)"、"R/S"或"RS"係指對掌性中心之外消旋組態。優先物之部分清單及立體化學之論述包含於"Nomenclature of Organic Compounds:Principles and Practice",(J. H. Fletcher等人編，1974年)中。如一般技術者將瞭解，含有碳碳或碳氮雙鍵之分子可以幾何異構體形式存在。視與各雙鍵原子連接之基團相同或不同而定，通常使用兩種方法來表示特定異構體："順式-反式"法及"E及Z"法。關於幾何異構現象之論述及特定異構體之命名見於March,"Advanced Organic Chemistry",John Wiley ＆ Sons,1992，第4章中。所有此等幾何異構體以及個別異構體之混合物均由本發明所涵蓋且由本發明提供。
本發明化合物可經調配為醫藥組合物之部分。因而，包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑的醫藥組合物為本發明之重要實施例。此項技術中熟知醫藥組合物及其製備方法之實例。例如參見REMINGTON:THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY(A. Gennaro等人編，第19版，Mack Publishing(1995))。包含式(I)化合物之說明性組合物包括(例如)：呈懸浮液形式之式(I)化合物，其中含有0.5%羧甲基纖維素、0.25%聚山梨醇酯80及2.7% NaCl；或呈懸浮液形式之式I化合物，其中含有1%羧甲基纖維素及0.25%聚山梨醇酯80；或呈懸浮液形式之式I化合物，其中含有純水中之1%羧甲基纖維素、0.25%聚山梨醇酯80及0.05% AntiFoam 1510TM 。然而，應瞭解本發明之較佳組合物包含調配於膠囊或錠劑中之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
式(I)化合物或包含式(I)化合物之組合物可由使得化合物具生物可用性之任何途徑投與，包括經口及非經腸途徑。
熟習此項技術者應瞭解粒徑可影響醫藥劑之活體內溶解，其轉而可影響該藥劑之吸收。如本文中所用之"粒徑"係指如由諸如雷射光散射、雷射繞射、Mie散射、沈降場流份化、光子相關光譜法及其類似技術之習知技術所測定的醫藥劑粒子之直徑。若醫藥劑具有不良溶解性，則較小或減小之粒徑可有助於溶解且因此增加該藥劑之吸收。Amidon等人，Pharm. Research ,12;413-420(1995)。降低或控制粒徑之方法為習知的且包括碾磨、濕式研磨、微粉化及其類似方法。控制粒徑之另一方法包括製備呈奈米懸浮液形式之醫藥劑。本發明之特定實施例包含式(I)化合物或包含式(I)化合物之醫藥組合物，其中該化合物之d90粒徑(亦即其中90%之粒子的尺寸小於或等於)小於約50μm。更特定實施例包含d90粒徑小於約10μm之式I化合物。
如本文中所用，術語"患者"係指人類或非人哺乳動物，諸如犬、貓、牛、猴、馬或綿羊。更明確地說，術語"患者"係指人類。如本文中所用之術語"治療"包括阻止、預防、限制、減緩、終止或逆轉現有症狀或病症之進程或嚴重性。如本文中所用之術語"預防"係指阻止、限制或抑制症狀或病症之發生或出現。如熟習此項技術者所瞭解，生理病症可呈現為"慢性"病狀或"急性"事件形式。因此，病症之治療涵蓋急性事件與慢性病狀。在急性事件中，在症狀開始時投與化合物且在症狀消失後停用化合物，而慢性病狀則是在整個疾病過程中進行治療。
如本文中所用，術語"有效量"係指在向患者投與單一或多個劑量後在經診斷或治療之患者中提供所需作用之式(I)化合物的量或劑量。作為熟習此項技術者之主治診斷醫師藉由考慮諸如以下眾多因素可容易地確定有效量：哺乳動物之種類；其體型、年齡及一般健康；所涉及之特定疾病；該疾病之程度或嚴重性；個別患者之反應；所投與之特定化合物；投藥模式；所投與製劑之生物可用性特徵；所選給藥方案；及任何伴隨藥物之使用。
當結合本發明之方法及用途使用時，本發明之化合物及組合物可單獨投與或與用於治療特定病症或病狀之習知治療劑組合投與。若本發明之化合物或組合物以組合之部分使用，則該化合物或包含式(I)之組合物可個別地投與或作為包含欲與其組合之治療劑之調配物的部分投與。
如本文中所用，符號""係指向前突出頁面平面之鍵，而符號""係指向後突出頁面平面之鍵。
 本發明之特定態樣
下列清單列出式(I)化合物之特定組態、取代基及變數之若干分組。應瞭解具有此等特定組態、取代基或變數之式(I)化合物以及方法、用途及包含此等化合物之組合物均代表本發明之特定態樣。
因此，本發明之特定態樣為以下態樣，其中式(I)化合物為L、R3 及R4 具有本文中所定義值之任一者且滿足以下條件之化合物：
(a)R1 表示氫且R2 表示氫或氟；或
(b)R1 表示氟且R2 表示氫或氟；或
(c)R1 表示氫或氟且R2 表示氫；或
(d)R1 表示氫或氟且R2 表示氟；或
(e)R1 及R2 各自獨立地表示氫。
本發明之其他特定態樣為以下態樣，其中式(I)化合物為R1 、R2 、R3 及R4 具有本文中所定義值之任一者且滿足以下條件之化合物：
(a)L表示-CH(CH3 )-CH2 -或直接鍵；或
(b)L表示-CH(CH3 )-CH2 -；或
(c)L表示直接鍵。
本發明之其他特定態樣為以下態樣，其中式(I)化合物為R1 、R2 、L及R4 具有本文中所定義值之任一者且滿足以下條件之化合物：
(a)R3 表示氫或下式之基團：
(b)R3 表示下式之基團：
本發明之其他特定態樣為以下態樣，其中式(I)化合物為R1 、R2 、L及R4 具有本文中所定義值之任一者且滿足以下條件之化合物：
(a)R3 表示氫或下式之基團：
(b)R3 表示下式之基團：
(c)R3 表示下式之基團：
本發明之其他特定態樣為以下態樣，其中式(I)化合物為R1 、R2 、L及R3 具有本文中所定義值之任一者且滿足以下條件之化合物：
(a)R4 表示-CN，或
(b)R4 表示-C(O)NH2 。
本發明之更特定態樣為以下態樣，其中式(I)化合物為以下化合物，其中：R1 及R2 各自獨立地表示氫或氟；L表示-CH(CH3 )-CH2 -或直接鍵；R3 表示氫或下式之基團：
R4 表示-CN或-C(O)NH2 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之甚至更特定態樣為以下態樣，其中式(I)化合物為以下化合物，其中：R1 及R2 各自獨立地表示氫或氟；L表示-CH(CH3 )-CH2 -或直接鍵，其限制條件為若L表示-CH(CH3 )-CH2 -，則R3 表示下式之基團：
且若L表示直接鍵，則R3 表示下列之基團：
R4 表示-CN或-C(O)NH2 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之其他特定態樣係由下文式I(a)及式I(b)之化合物提供。應瞭解式I(a)及式I(b)之化合物以及使用此等化合物之方法及用途及包含此等化合物之組合物均代表本發明之特定其他態樣。
因此，本發明之特定態樣係由式I(a)化合物提供：
其中：R1 及R2 各自獨立地表示氫或氟；L表示-CH(CH3 )-CH2 -或直接鍵；且R3 表示氫或下式之基團：
或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之甚至更特定態樣為式I(a)化合物，其中：R1 及R2 各自獨立地表示氫或氟；且L表示-CH(CH3 )-CH2 -或直接鍵，其限制條件為若L表示-CH(CH3 )-CH2 -，則R3 表示下式之基團：
且若L表示直接鍵，則R3 表示下式之基團：
或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一特定態樣係由式I(b)化合物提供：
其中：R1 及R2 各自獨立地表示氫或氟；L表示-CH(CH3 )-CH2 -或直接鍵；且R3 表示下式之基團：
或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之甚至更特定態樣為式I(b)化合物，其中：R1 及R2 各自獨立地表示氫或氟；且L表示-CH(CH3 )-CH2 -或直接鍵，其限制條件為若L表示-CH(CH3 )-CH2 -，則R3 表示下式之基團：
且若L表示直接鍵，則R3 表示下式之基團：
或其醫藥學上可接受之鹽。
另外，本發明之最特定態樣係由本文中所例示之彼等式(I)化合物提供，最特定言之為(E )-N-(5-((E )-3-氟-6H-二苯并[b,e]氧呯-11-亞基甲基)-1-(1-甲基-吖丁啶-3-基)-1,3-二氫-苯并咪唑-2-亞基)-氰胺；(E)-N-(5-((E )-(3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)甲基)-1-((3S ,4S )-4-羥基-1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-亞基)氰胺；順丁烯二酸(E )-N-(5-((E )-(3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)甲基)-1-((3S ,4S )-4-羥基-1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-亞基)氰胺；(E )-N-[5-((E )-3-氟-6H-二苯并[b,e]氧呯-11-亞基甲基)-1-((3S,4S )-4-羥基-1-甲基-吡咯啶-3-基)-1,3-二氫-苯并咪唑-2-亞基]-脲；(E )-N-(5-((E )-3-氟-6H-二苯并[b,e]氧呯-11-亞基甲基)-1-((R )-1-甲基-2-嗎啉-4-基-乙基)-1,3-二氫-苯并咪唑-2-亞基)-脲；或(E )-N-(5-((E )-3-氟-6H-二苯并[b,e]氧呯-11-亞基甲基)-1-((7S,8aR )-六氫-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-7-基)-1,3-二氫-苯并咪唑-2-亞基)-脲。
可由此項技術中已知之多種程序以及下文流程、製備及實例中所述之彼等程序來製備式(I)化合物。然而，下列論述並不意欲以任何方式限制本發明之範疇。舉例而言，所述各途徑之特定合成步驟可以不同方式組合或結合不同流程之步驟來製備其他式(I)化合物。下文流程中各步驟之產物可由包括萃取、蒸發、沈澱、層析、過濾、濕磨、結晶及其類似方法之習知方法來回收。
除非另外說明，否則取代基係如先前所定義。試劑及起始物質可容易地為一般技術者所用。其他必要試劑及起始物質可由選自有機及雜環化學之標準技術、與已知結構類似化合物之合成類似之技術及下文製備及實例中所述之程序的程序(包括任何新穎程序)來製造。
如本文中所用，以下術語具有所示含義："MeOH"係指甲醇；"EtOH"係指乙醇；"EtOAc"係指乙酸乙酯；"DMF"係指二甲基甲醯胺；"DMSO"係指二甲亞碸；"TFA"係指三氟乙酸；"THF"係指四氫呋喃；"DEAD"係指偶氮二甲酸二乙酯；"DIAD"係指二偶氮二甲酸二異丙酯；"NBS"係指N-溴代丁二醯亞胺；"MCPBA"係指間氯過氧苯甲酸；"tBOC"或"boc"係指第三丁氧羰基；"rac"係指外消旋；"prep"係指製備；"ex"係指實例；且"HPLC"係指高效液相層析。
流程1
可根據流程1中所述之反應來進行式(3)中間物之形成。
在流程1中，在親核芳族取代(SNAr)置換中使式(1)之胺與4-溴-1-氟-2-硝基-苯反應，得到式(3)之胺基-硝基-苯基溴化物。舉例而言，胺(1)可在室溫至溶劑回流溫度下於諸如乙酸乙酯、THF之惰性溶劑或諸如乙醇之質子性溶劑中反應。
熟練技術者應瞭解可藉由與本文中所述類似之方法或藉由使用此項技術中確定之程序來容易地製備式(1)化合物。舉例而言，可藉由N-第三丁基羧基乙醇胺之甲磺酸化及隨後用嗎啉置換甲磺酸酯以得到所需嗎啉基-乙胺來獲得經甲基取代或未經取代之嗎啉基乙胺。
亦將認識到此項技術中熟知且瞭解合適保護基之選擇及使用(例如參見Protecting Groups in Organic Synthesis ,Theodora Greene(Wiley-Interscience))。胺官能基(諸如吖丁啶基部分中所存在之胺官能基)可經去保護且隨後進一步反應以得到本發明之其他化合物。舉例而言，3-(4-溴-2-硝基-苯基胺基)-吖丁啶-1-甲酸第三丁酯在酸性條件下去保護後，吖丁啶可於還原性胺化中諸如經甲醛烷基化，得到N-甲基吖丁啶基中間物。
流程2
可根據流程2中所述之反應來進行式(9)中間物之形成。
在流程2步驟1中，將式(4)之酯還原為式(5)之醇。熟習此項技術者將認識到存在多種還原酯之方法。舉例而言，在約0℃至40℃下在諸如***之惰性溶劑中用硼氫化鋰處理式(4)之酯。在10分鐘後中止反應使得分離出式(5)之疊氮醇，隨後在步驟2中將其還原為胺。可使用此項技術中常用之催化性氫化條件來進行疊氮化物之還原以獲得式(6)之胺基醇。
在流程2步驟3中，4-溴-1-氟-2-硝基-苯經歷如先前關於流程1所述與式(6)之胺之SNAr反應。
在步驟4中，使用酸性條件(諸如氯化氫或三氟乙酸)將式(7)之苯基-胺基-吡咯啶去保護，且將產物在步驟5中環化為式(8)之噁嗪酮(oxezinone)。在諸如氫氧化鈉之無機鹼存在下使用氯乙醯氯達成環化，其中pH值保持在pH=10至12之間。反應係在THF與水之混合物(約1:1)中進行。
在流程2步驟6中，將式(8)之噁嗪酮還原為式(9)之噁嗪(oxezine)。在約0℃至溶劑回流溫度之溫度下於諸如THF之惰性溶劑中使用硼烷-四氫呋喃錯合物或硼烷-甲硫醚錯合物來還原羰基官能基。
此項技術中已知式(4)之對掌性吡咯啶且其可由3-羥基脯胺酸之立體異構體容易地製備。可將醇甲磺酸化且隨後藉由反轉立體化學而置換為疊氮化物。或者，可在光延(Mitsinobu)條件下使用四溴化碳藉由反轉立體化學而將醇轉化為溴化物，接著用疊氮離子進行隨後置換以再次反轉立體化學。可藉由在90℃下用乙酸及乙酸酐進行處理來將反-羥基脯胺酸轉化為順式組態(C. G. Levins及C. E. SchafmeisterJ. Org. Chem .,2005,70 ,9002-9008)。
流程3
可根據流程3中所述之反應來進行式(14a及14b)或(17a及17b)之中間物之形成。
在流程3步驟1a中，可使用適當對映純酸來離析式(10)之外消旋反-羥基苄胺吡咯啶。舉例而言，在適當溶劑(諸如含有約1%水之乙腈)中用(+)-扁桃酸進行處理，使得極高非對映異構過量之(S,S)羥基苄胺(+)扁桃酸鹽選擇性再結晶。隨後可藉由利用適當鹼(諸如碳酸鉀水溶液)將該鹽中和。在步驟1b中，可將現富集(R,R)對映異構體之來自上述再結晶之母液蒸發且於諸如含有約2.5%水之乙腈之溶劑中用(-)扁桃酸處理，得到純化(R,R)對映異構體。
在步驟2中，使用諸如鈀/碳之常見催化劑，於諸如甲醇、正丁醇或四氫呋喃之常見溶劑中，使游離(S,S)或(R,R)羥基苄胺經受標準氫化條件，得到相應(S,S)或(R,R)羥胺。
在流程3步驟3中，使所得式(12a或12b)之胺基吡咯啶與4-溴-1-氟-2-硝基-苯進行SNAr反應，得到式(13a或13b)之苯基-胺基吡咯啶。可在適當鹼(諸如三乙胺)存在下於諸如四氫呋喃或乙酸乙酯之常見溶劑中進行反應。
在流程3步驟4中，將式(13a或13b)之吡咯啶之羥基的對掌性自(S,S)及(R,R)分別轉化為(3R,4S)及(3S,4R)。使用光延反應來實現對掌性轉化。熟練技術者應瞭解到存在各種此項技術中使用之光延條件。舉例而言，將式(15a或15b)之醇溶解於合適無水溶劑(如THF、CH2 Cl2 、甲苯等)中，且用三烷基膦或三芳基膦(諸如Me3 P、Bu3 P或Ph3 P)及偶氮二甲酸二烷酯(諸如DEAD或DIAD)處理。
在步驟5中，將式(15a或15b)之3S,4R及4S,3R-氯乙醯氧基酯水解為式(16a或16b)之羥基吡咯啶。在0℃至50℃下使用諸如氫氧化鋰水溶液之無機鹼於諸如甲醇之溶劑中歷時4小時至24小時來實現水解。
在流程3步驟6中，使用酸性條件將式(13a或13b)及式(16a或16b)之四種非對映異構胺基吡咯啶去保護。此項技術中熟知第三丁氧羰基之去保護。較佳條件為在約0℃下使用諸如用無水氯化氫氣體處理之乙酸乙酯之惰性溶劑歷時10分鐘。使所得NH-吡咯啶經受還原性胺化條件，得到式(14a或14b)及式(17a或17b)之N-甲基吡咯啶。在惰性溶劑(諸如二氯甲烷、THF，或較佳為乙腈)中進行反應且用甲醛水溶液處理。在約0℃至40℃下用還原劑(諸如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉，或較佳為三乙醯氧基硼氫化鈉)將反應物處理4小時至24小時。
熟練技術者應瞭解式(10)化合物可由與本文中所述類似之方法或藉由使用此項技術中確定之程序來容易地製備。舉例而言，可用二碳酸二第三丁酯將3-吡咯啉保護且隨後於DMSO/水中溴化，得到反-3-溴-4-羥基吡咯啶(A. Kamal等人。Tetrahedron Lett .,2004,45,8057-8059；A. Kamal等人。Tetrahedron Asymmetry ,2006,17,2876-2883)。與氫氧化鈉反應，原位形成環氧化物，將其與苄胺反應，得到式(10)之外消旋反-羥基苄胺吡咯啶。可以更直接方式直接形成環氧化物且藉由用MCPBA氧化3-吡咯啉來進行分離。在另一合成替代步驟中，可使2,4-二氯-2-丁烯與胺基甲酸第三丁酯反應，產生1-Boc-3-吡咯啉(Y.Tsuzuki等人。Tetrahedron Asymmetry ,2001,12,2989-2997)。可藉由與甲胺而不是胺基甲酸第三丁酯進行反應來完全避免t-Boc保護基。隨後用MCPBA氧化為環氧化物且用氨開環，得到外消旋反-4-胺基-1-甲基-吡咯啶-3-醇。可將此物與1-溴-4-氟-3-硝基苯反應，得到呈對映異構體混合物形式之式(14a及14b)之化合物。可用此項技術中已知之方法(諸如對掌性HPLC或用對映異構純羧酸(諸如D-(-)-酒石酸或L-(+)-酒石酸及其類似酸)之鹽再結晶)來實現此對映異構混合物之離析。
流程4
在流程4步驟1中，用苯甲醛使式(18)之反式胺基-羥基-哌啶經歷還原性胺化，得到式(19)之苄基胺基哌啶。熟練技術者應認識到存在各種適於達成還原性胺化之條件。舉例而言，在乙酸及還原劑(諸如氰基硼氫化鈉)存在下於諸如乙醇之溶劑中進行反應。
在流程4步驟2a中，使用適當對映純酸來離析式(19)之外消旋反-羥基苄胺哌啶。舉例而言，在適當溶劑(諸如含有約5%水之乙腈)中用(+)-酒石酸處理，使得極高非對映異構過量之式(20a)之(3R,4R)羥基苄胺(+)酒石酸鹽選擇性再結晶。類似地，在步驟2b中，於諸如含有約2.5%水之乙腈之溶劑中用(-)酒石酸將外消旋物質再結晶，得到式(20b)之純化(S,S)對映異構體。
在步驟3中，可藉由催化性氫化分別將式(20a)及(20b)之經離析3R,4R及3S,4S對映異構體去苄基化為式(21a或21b)之胺基羥基哌啶。最初用碳酸鈉或碳酸鉀溶液洗滌酒石酸鹽，接著用二氯甲烷萃取以移除酒石酸。隨後使用5%或10%鈀/碳，於諸如乙醇或甲醇之惰性溶劑中將游離苄胺氫化。
在流程4步驟4中，如流程3步驟3中一般將式(21a或21b)之胺基羥基哌啶轉化為式(22a或22b)之苯基-胺基哌啶。
在步驟5中，將式(22a或22b)之苯基-胺基哌啶去保護且藉由還原性胺化來烷基化為式(23a或23b)之N-甲基哌啶。在甲醛及還原劑(諸如氰基硼氫化鈉)存在下於乙酸與水之溶劑混合物中進行反應。
此項技術中已知式(18)之4-胺基-3-羥基哌啶且其可自4-哌啶酮藉由還原為4-羥基哌啶，用boc或其他保護基保護來容易地製備。可對醇進行甲磺酸化，消除為烯烴且隨後環氧化，得到外消旋順-7-氧雜-3-氮雜-雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸第三丁酯。隨後用疊氮陰離子將環氧化物開環以實現反式區位化學，接著還原，得到式(18)之胺基羥基哌啶。
流程5
可根據如流程5中所述之反應來進行式(30)或(31)之化合物之形成。適當的式(24)化合物為其中R1 及R2 如式(I)中所定義且X=Br或I之化合物。適當的式(30)或(31)之化合物為其中R1 、R2 、L及R3 如關於式(I)所定義之化合物。
在流程5步驟1及步驟2中，式(24)之鹵基苄基苯醚經歷與丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯之雙赫克(Heck)偶合，得到在雙鍵處具有E區位化學之式(26)之乙烯酯。在諸如肆(三苯基膦)鈀(0)、氯化鈀或較佳乙酸鈀(II)之鈀催化劑存在下進行反應。包括諸如三乙胺、碳酸鉀、乙酸鈉或四級銨鹽(諸如溴化四正丁基銨)之鹼。在約40℃至130℃之溫度下於諸如DMF或N-甲基吡咯啶之惰性溶劑中進行反應4小時至48小時，得到式(25)之中間物。將其分離且隨後在諸如90℃至150℃之較高溫度下在基本上類似之反應條件下環化為式(26)之乙烯酯。或者，可無需在約90℃至150℃之溫度下分離式(25)之中間物而以一鍋法將式(24)之鹵基苄基苯醚直接轉化為式(26)之乙烯酯。
在步驟3中，將式(26)之酯水解且轉化為式(27)之乙烯基溴。可使用諸如氫氧化鉀、氫氧化鈉或較佳氫氧化鋰之無機鹼來實現水解。隨後可在40℃至100℃之溫度下用乙酸及NBS來處理所得羧酸。
在流程5步驟4中，將式(27)之乙烯基溴轉化為式(28)之乙烯基頻哪醇酸酯。在諸如乙酸銫或乙酸鉀之鹼存在下在諸如THF、1,2-二甲氧基乙烷或較佳1,4-二噁烷之惰性溶劑中使乙烯基溴與雙(頻哪醇根基)二硼反應。在約40℃至溶劑回流溫度之溫度下在諸如二氯化1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)(Pd2 (dppf)Cl2 )或者參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(Pd2 (dba)3 )之鈀催化劑存在下在諸如三環己基膦之膦配位體存在下進行反應。
在步驟5中，在鈴木(Suzuki)交叉偶合條件下使式(28)之乙烯基頻哪醇酸酯與胺基硝基溴苯反應，得到式(29)之乙烯基硝基苯基中間物。熟練技術者應認識到存在多種適於促進此等交叉偶合反應之條件。反應條件使用諸如二噁烷/水或THF/甲醇之合適溶劑。在諸如碳酸鈉、甲醇鈉、碳酸鉀或乙酸鉀之鹼存在下實現反應。在約70℃至120℃之溫度下在惰性氣氛下在諸如肆(三苯基膦)鈀(0)之鈀催化劑存在下進行反應約8小時至24小時。
在流程5步驟6及7中，在標準氫化條件下在適當溶劑(諸如四氫呋喃、乙酸乙酯或異丙醇)中用5%或10%鉑/碳或5%或10%鈀/碳將式(29)之乙烯基硝基苯基中間物還原為二胺基苯基中間物(未展示)。在移除催化劑後，可在室溫至100℃下利用N-氰基碳醯亞胺二苯酯將該二胺基苯基中間物轉化為式(30)之氰基胍。使用諸如異丙醇、吡啶或THF之惰性溶劑，其中存在或不存在諸如碳酸氫鈉之無機鹼。可藉由熟習此項技術者常用之方法(諸如層析或再結晶)來達成最終產物之純化。
在流程5步驟8中，在酸性條件下將式(30)之氰基胍水解為式(31)之脲。在室溫至約80℃下在二噁烷/水或TFA/水中用4N鹽酸進行反應4小時至72小時。
熟練技術者應瞭解式(24)之化合物可由與本文中所述類似之方法或藉由使用此項技術中確定之程序來容易地製備。舉例而言，用2-碘苄基溴或2-溴苄基溴將2-溴-5-氟酚或2-溴-5-氯酚烷基化，得到式(24)之苯醚。其中R1 或R2 =F之式(24)化合物，所需苄基溴係藉由例如將1-溴-3-氟苯鋰化且與N-甲基-N-苯基甲醯胺反應得到醛而獲得。隨後還原為苄醇且與諸如三溴化磷之溴化劑反應，得到1-溴-3-氟苄基溴。
測定生物活性：
如本文中所用，"Kd "係指配位體-受體複合物之平衡解離常數；"Ki "係指藥物-受體複合物之平衡解離常數，且指示在平衡時將與半數結合位點結合之藥物的濃度；"Kb "係指拮抗劑-受體複合物之平衡解離常數；"IC50"係指產生彼藥劑可能之最大抑制反應之50%的藥劑濃度，或者係指產生與受體結合之配位體之50%置換的藥劑濃度；"EC50"係指產生彼藥劑可能之最大反應之50%的藥劑濃度；且"ED50"係指產生彼藥劑之最大反應之50%的所投與治療劑劑量。
類固醇激素核受體結合檢定：
將來自過度表現人類MR(礦皮質素受體)、GR(糖皮質激素受體)、AR(雄激素受體)或PR(孕酮受體)之人類胚腎HEK293細胞之細胞裂解液用於受體-配位體競爭結合檢定以測定Ki 值。
簡言之，類固醇受體競爭結合檢定係在含有20mM HEPES緩衝液(pH=7.6)、0.2mM EDTA、75mM NaCl、1.5mM MgCl2 、20%甘油、20mM鉬酸鈉、0.2mM DTT(二硫蘇糖醇)、20μg/mL抗蛋白酶(aprotinin)及20μg/mL亮抑蛋白酶肽(leupeptin)之緩衝液(檢定緩衝液)中進行。類固醇受體結合檢定通常包括放射性標記配位體，諸如每孔0.25nM[3 H]-醛固酮(用於MR結合)、0.3nM[3 H]-***(dexamethasone)(用於GR結合)、0.36nM[3 H]-哈基雅(methyltrienolone)(用於AR結合)及0.29nM[3 H]-哈基雅(用於PR結合)，以及20μg 293-MR裂解液、20μg 293-GR裂解液、22μg 293-AR裂解液或40μg 293-PR裂解液。檢定通常係以96孔格式進行。添加在約0.01nM至10μM範圍內之各種濃度的競爭測試化合物。在500nM醛固酮(用於MR結合)、500nM***(用於GR結合)或500nM哈基雅(用於AR及PR結合)存在下測定非特異性結合。將結合反應物(140μL)在4℃下培育隔夜，隨後將70μL冷木炭-葡聚糖緩衝液(每50mL檢定緩衝液含有0.75g木炭及0.25g葡聚糖)添加至各反應物中。在4℃下用回轉式震盪器將培養盤混合8分鐘。隨後在4℃下將該等培養盤以3,000rpm離心10分鐘。隨後將120μL結合反應混合物之等分試樣轉移至另一96孔培養盤中且將175μL Wallac Optiphase Hisafe 3TM 閃爍流體添加至各孔中。將培養盤密封且用回轉式震盪器強烈震盪。在培育2小時後，用Wallac Microbeta計數器來讀取培養盤。
使用該資料來計算IC50估算值及在10μM下之抑制百分比。藉由飽和結合來測定[3 H]-醛固酮(用於MR結合)、[3 H]-***(用於GR結合)、[3 H]-哈基雅(用於AR結合)或[3 H]-哈基雅(用於PR結合)之Kd 。使用Cheng-Prusoff方程式將化合物之IC50值轉化為Ki 。
遵循基本上如上所述之方案，實例1-50之化合物在MR結合檢定中顯示之Ki 。本發明化合物在MR結合檢定中較佳顯示且更佳之Ki 。特定言之，實例1、8及23之化合物在MR結合檢定中分別顯示約0.79nM、0.08nM及0.23nM之Ki (以n=2之幾何平均數記載之值)，因此證實本發明範疇內之化合物為有效之人類MR配位體。
類固醇核激素受體調節之功能檢定：
醛固酮經由與礦皮質素受體相互作用而發揮其生理學作用。在醛固酮與MR進行細胞質結合後，配位體受體複合物移位至其與DNA上之激素反應元件結合所處之細胞核上以引起目標基因之表現。為證實本發明化合物調節類固醇激素受體活性(亦即促效、部分促效、部分拮抗或拮抗)之能力，進行偵測經核受體蛋白質及激素反應元件-報導基因構築體瞬間轉染之細胞中目標基因表現之功能調節的生物檢定。功能檢定中所用之溶劑、試劑及配位體可容易地自商業來源獲得，或可由一般技術者來製備。
A.核激素受體面板篩檢
使用合適轉染試劑(諸如FugeneTM )用類固醇激素受體及報導基因質體轉染人類胚腎HEK293細胞。簡言之，使用病毒CMV(巨細胞病毒)啟動子用構成性表現人類雄激素受體(AR)之質體將在螢光素酶報導cDNA上游含有probasin ARE及TK(胸苷激酶)啟動子之兩個複本之報導質體轉染入HEK293細胞中。使用病毒CMV啟動子用構成性表現人類糖皮質激素受體(GR)、人類礦皮質素受體(MR)或人類孕酮受體(PR)之質體轉染在螢光素酶報導cDNA上游含有GRE及TK啟動子之兩個複本之報導質體。將細胞於T150cm燒瓶中含有5%木炭-剝離胎牛血清(FBS)之DMEM培養基中轉染。在培育隔夜後，將經轉染細胞胰蛋白酶化，塗於96孔盤中含有5%木炭-剝離FBS之DMEM培養基中，培育4小時且隨後暴露於在約0.01nM至10μM範圍內之各種濃度的測試化合物中。在拮抗劑檢定模式中，將低濃度之針對各各別受體之促效劑添加至培養基(0.08nM醛固酮(用於MR)、0.25nM***(用於GR)、0.66nM哈基雅(用於AR)及0.08nM普美孕酮(promegestone)(用於PR))中。在用測試化合物培育24小時後，將細胞溶解且使用標準技術來測定螢光素酶活性。
將資料擬合為四參數擬合對數曲線以測定EC50值。測定相對於用以下參考促效劑獲得之最大刺激的功效百分比(具有飽和最大反應之化合物)或最大刺激百分比(具有不飽和之最大反應之化合物)：30nM醛固酮(用於MR檢定)、100nM哈基雅(用於AR檢定)、30nM普美孕酮(用於PR檢定)及100nM***(用於GR檢定)。使用拮抗劑模式檢定資料來類似地測定IC50值。在拮抗劑模式中，藉由比較在低濃度促效劑(0.08nM醛固酮(用於MR)、0.25nM***(用於GR)、0.66nM哈基雅(用於AR)及0.08nM普美孕酮(用於PR))存在下測試化合物活性與在不存在測試化合物之情況下相同低濃度促效劑所產生之反應來測定抑制百分比。
B. hMR競爭性拮抗劑檢定：
使用如上文關於核激素受體面板篩檢所述之相同轉染試劑、質體、啟動子、報導構築體、緩衝液及程序用人類MR轉染人類胚腎HEK293細胞。將經轉染細胞胰蛋白酶化，塗於96孔盤中含有5%木炭-剝離FBS之DMEM培養基中，培育4小時且隨後暴露於各種濃度(10次稀釋)之醛固酮(在約0.001nM至0.03μM之範圍內)中。在不存在及存在固定濃度之測試化合物之情況下測定醛固酮促效hMR之能力且藉由使用標準技術量測螢光素酶活性來監控。隨後可使用Schild分析使用以下方程式用log(劑量比-1)對拮抗劑濃度之對數繪圖來測定測試化合物Kb ：Log(DR-1)=Log[拮抗劑]-Log Kb ，其中劑量比(DR)表示存在測試化合物之情況下之醛固酮EC50與不存在測試化合物之情況下之醛固酮EC50的比率。
遵循基本上如上所述之方案，例示性本發明化合物在MR競爭性拮抗劑檢定中顯示之Kb 。本發明化合物在MR競爭性拮抗劑檢定中較佳顯示且更佳之Kb 。特定言之，實例1、8及23之化合物在MR競爭性拮抗劑檢定中分別顯示約1.2nM、1.1nM及2.5nM之Kb (以幾何平均數n=2所報導之值)，因此證實本發明範疇內之化合物為有效之人類MR拮抗劑。
醛固酮介導型腎病之活體內模型
將雄性單腎切除Sprague Dawley大鼠(240g-280g)在隨意取用舍內水及齧齒動物5001飼料之情況下個別圈養一週。在適應環境後，收集基線24小時尿樣且分析總尿蛋白及肌酐。經由體重及基線尿蛋白將動物隨機分入研究組。藉由尾部鉗(tail-clip)採集基線血清且分析血尿素氮(BUN)、肌酐及電解質。在採集基線樣品後，在整個研究持續時間內向除對照組外之所有大鼠維持含有6%鹽之飼料及含有0.3% KCl之飲用水。在整個研究持續時間內向對照動物維持5001飼料及舍內水且其不接受醛固酮。在異氟烷(isoflourane)麻醉下將Alza微型泵植入非對照動物(例如測試化合物組及僅媒劑組)中，該微型泵係以0.75μg/h之速率皮下傳遞2.5μl/h×28天之於0.01% DMSO中之d-醛固酮。隨後自醛固酮植入後第二天開始藉由每天一次經口管飼(10mL/kg)來投與於包含1%羧甲基纖維素(CMC)/0.25%聚山梨醇酯80之媒劑中之測試化合物或僅媒劑。在投與化合物或僅媒劑2週及4週後收集重複尿樣且分析總尿蛋白及肌酐。在研究終止時，獲得8個時間點(0.5小時、1小時、2小時、3小時、6小時、8小時、12小時及24小時)下之藥物動力學樣品。另外，移除心臟及腎臟且固定於10%緩衝福馬林(formalin)中以進行蘇木素及伊紅(H＆E)及曼森氏三色(Masson's trichrome)染色以偵測心臟及腎臟組織中之結構損傷。在研究終止時藉由心臟穿刺採集血清以用於血清BUN、肌酐及電解質之其他分析。
遵循基本上如上所述之方案，在以10毫克/千克/天×14天投與後，實例1、8及23之化合物與經媒劑處理之動物相比使尿蛋白***分別降低約49毫克/天、83毫克/天及64毫克/天(對各化合物而言，該等值表示n=8之平均值)，因此證實本發明範疇內之化合物具有有效活體內腎保護活性。
為證實化合物具有降低之產生高鉀血症之發生率或可能性，可使用以下模型。
電解質調節之活體內檢定
將雄性Sprague Dawley大鼠(240g-280g)進行腎上腺切除，隨後在手術後6天內維持5001齧齒動物食物及1% NaCl飲用溶液。隨後使動物禁食隔夜且用隨意舍內水替代1%鹽水飲用水。在研究當天早晨，基於禁食體重隨機選擇禁食動物以進行治療。藉由經口管飼向對照動物(例如未接受醛固酮或測試化合物之動物)提供10mL/kg之包含0.5%CMC/0.25%聚山梨醇酯80/2.7% NaCl之測試化合物媒劑，且藉由皮下注射提供1mL/kg之醛固酮媒劑(0.01% DMSO/水)。藉由經口管飼向媒劑動物提供相同測試化合物媒劑且經皮下提供醛固酮3μg/kg。將測試物質懸浮於羧甲基纖維素/NaCl媒劑中。測試化合物治療組經皮下接受懸浮於羧甲基纖維素/NaCl媒劑中之測試物質及醛固酮3μg/kg。在給藥後，立即將動物置於可隨意取用舍內水之代謝架上。在劑量投與後5小時收集尿樣且檢定電解質***。以log Na/K***比率形式呈示資料。可在各種劑量下測試化合物以測定化合物是否誘發尿Na/K比率之增加(血清鉀濃度增加之指數)。
無需進一步詳述，咸信熟習此項技術者可使用前述描述來最大程度地實施本發明。提供以下製備及實例以更詳細地說明本發明且其表示式(I)化合物之典型合成。然而，其並不意欲以任何方式限制本發明。一般技術者可容易地獲得或可容易地合成試劑及起始物質。熟習此項技術者將迅速地認識到與實例中所述之程序的適當變化。本發明化合物之名稱通常係由ChemDraw Ultra10.0版提供。
製備1 1-溴-4-氟-2-(2-碘-苄氧基)-苯
在室溫下將2-碘苄基溴(0.29mol，90g)、2-溴-5-氟酚(0.29mol，57.9g)及碳酸鉀(0.46mol，63g)於N,N-二甲基甲醯胺(750mL)中之混合物攪拌16小時。添加水(1L)，將所得混合物攪拌一小時，濾出固體，用水沖洗且在真空烘箱(20mm Hg/60℃)中乾燥，得到標題化合物(121g，>100%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ5.11(s,2H),6.81(t,1H),7.13(t,1H),7.19(dd,1H),7.46(t,1H),7.59(d,1H),7.62(t,1H),7.93(d,1H)。
製備2
3-[2-(2-溴-5-氟-苯氧基甲基)-苯基]-丙烯酸乙酯在55℃-60℃下向1-溴-4-氟-2-(2-碘-苄氧基)-苯(0.29mol，117.4g)、乙酸鈉(0.44mol，36.1g，1.5當量)、溴化四正丁基銨(0.29mol，90.3g)、乙酸鈀(II)(8mmol，1.8g，3mol%)及N-甲基吡咯啶酮(900mL)之混合物中逐滴添加丙烯酸乙酯(0.32mol，34.3mL)於N-甲基吡咯啶酮(200mL)中之溶液。將反應混合物冷卻至室溫且用水(2L)及甲基第三丁基醚(2L)處理。穿過矽藻土，添加乙酸乙酯(1L)，分離各層且用水(2L)洗滌。經無水硫酸鈉乾燥有機部分，過濾且濃縮。將所得固體懸浮於己烷(1L)中，冷卻2小時，過濾，且用冷己烷(500mL)洗滌。在真空烘箱(50℃/20mm Hg)中乾燥，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(104.4g，95%)。LC-MSm/z 381.0[M+H]+ 。
製備3
(E)-(3-氟-6H-二苯并[b,e]氧呯-11-亞基)-乙酸乙酯
將3-[2-(2-溴-5-氟-苯氧基甲基)-苯基]-丙烯酸乙酯(0.25mol，94g)、乙酸鈉(0.37mol，30g，1.5當量)、溴化四正丁基銨(0.25mol，81g)及乙酸鈀(II)(7mmol，1.7g，3mol%)於N-甲基吡咯啶酮(850mL)中之混合物在100℃-110℃下加熱6小時。冷卻至室溫，用水(1L)稀釋，經由矽藻土過濾，且用乙酸乙酯(2L)洗滌。將濾液轉移至分液漏斗中，添加水(500mL)且分離各層。用水(2×1.5L)洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，經由二氧化矽墊過濾，用乙酸乙酯(1.5L)洗滌且濃縮至乾燥。向殘餘固體中添加己烷(1L)，冷卻2小時，過濾，用己烷(500mL)沖洗，且在50℃/20mm Hg下乾燥，得到標題化合物(64.3g，87%)。LC-MS m/z 299.0[M+H]+ 。
製備4
(E)-11-溴亞甲基-3-氟-6,11-二氫-二苯并[b,e]氧呯
向(3-氟-6H-二苯并[b,e]氧呯-11-亞基)-乙酸乙酯(0.23mo1，69.5g)於異丙醇(725mL)中之懸浮液中添加氫氧化鋰(0.53mol，12.0g)於水(125mL)中之溶液且升溫至70℃歷時4小時。使混合物冷卻至40℃且隨後用冰醋酸(0.44mol，25mL)處理。在攪拌15分鐘後，添加N-溴代丁二醯亞胺(0.25mol，44g)。繼而鼓泡，溫度升高至45℃，且在數分鐘後形成固體。在40℃-45℃下將混合物攪拌一小時且冷卻至室溫。添加於水(150mL)中之亞硫酸氫鈉(4.5g)、飽和碳酸氫鈉水溶液(150mL)及水(450mL)。將所得懸浮液過濾且用冷1:1異丙醇/水(300mL)沖洗。在60℃/20mmHg下將固體乾燥隔夜，得到標題化合物(65.8g，93%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ4.9-5.4(br d,2H),6.63(dd,1H),6.77(dt,1H),7.13(s,1H),7.32-7.46(m,4H),7.52(dd,1H)。
製備5
(E)-2-((3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷
向(E)-11-(溴亞甲基)-3-氟-6,11-二氫二苯并[b,e]氧呯(49mmol，15g)及雙(頻哪醇根基)二硼(64mmol，16g)於1,4-二噁烷(250mL)中之經攪拌混合物中添加乙酸鉀(150mmol，15g)。用氮氣沖洗混合物，添加二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(2.46mmol，1.80g)，且在65℃下加熱隔夜。冷卻至室溫，經由矽藻土過濾，用乙酸乙酯洗滌且在真空中濃縮濾液。添加甲醇(200mL)且在無真空下用旋轉蒸發儀將混合物旋轉一小時，使得形成棕色固體。藉由過濾收集深棕色晶體且在真空下乾燥隔夜，得到標題化合物(7.28g，42%)。濃縮濾液且藉由管柱層析用己烷中之0%至16%乙酸乙酯溶離來純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(3.46g，20%)。反應總產量為10.7g(62%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ7.36(dd,J=8.8,6.8Hz,1H),7.32-7.27(m,4H),6.64-6.57(m,1H),6.48(dd,J=10.3,2.6Hz,1H),5.98(s,1H),5.20(br s,1H),1.15(s,12H)。
製備6 1-溴-3-氟苯甲醛
在0℃下經1.5小時向5L燒瓶中二異丙胺(2.27mol，320mL)於無水四氫呋喃(800mL)中之溶液中逐滴添加己烷中之1.6M丁基鋰(1.16L，1.86mol)。在0℃下將所得黃色溶液攪拌30分鐘。在另一12L燒瓶中將1-溴-3-氟苯(203mL，1.86mol)溶解於無水四氫呋喃(650mL)中且冷卻至-78℃。經由套管將預先形成之LDA溶液轉移至加料漏斗中且經2小時逐滴添加至1-溴-3-氟苯溶液中，以使得溫度不會升高至高於-70℃。在-78℃下將所得漿料攪拌30分鐘。在-78℃下經一小時逐滴添加N-甲基-N-苯基甲醯胺(230mL，1.86莫耳，1.00當量)於無水四氫呋喃(1.15L)中之溶液，同時保持溫度低於-70℃。將冷反應物攪拌2小時，同時使其緩慢升高至室溫隔夜。用甲基第三丁基醚(3L)稀釋反應物，用1M鹽酸(4L)中止且用力攪拌3小時。分離各層且用甲基第三丁基醚(1L)萃取水層。用1M鹽酸(2×1L)、水(1L)、鹽水(1L)洗滌經合併之有機相，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮為橙色油狀物，其緩慢固化，得到標題化合物(394g，105%)。1 H NMR(CDCl3 )δ 10.37(s,1H),7.50(d,1H),7.44(m,1H),7.17(t,1H)。
製備7 1-溴-3-氟苄醇
在0℃下經30分鐘向甲醇(14L)中之1-溴-3-氟苯甲醛(1.60kg，7.91mol)中逐份添加硼氫化鈉(284g，7.93mol)以控制放熱及氣體逸出。15分鐘後，用水(500mL)中止且濃縮，得到黃色油狀物。將該油狀物溶解於乙酸乙酯(6L)中且用水(3L)洗滌。用乙酸乙酯(1L)萃取水層。用鹽水(2L)洗滌經合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈橙色油狀之標題化合物(1614g，100%)。1 H NMR(CDCl3 )δ7.40(d,1H),7.18(m,1H),7.07(t,1H),4.86(s,2H)。
製備8 1-溴-3-氟苄基溴
在0℃下向1-溴-3-氟苄醇(1.61kg，7.85mol)於氯仿(14L)中之溶液中整份添加吡啶(770mL，9.52mol)(輕微放熱)且在0℃下攪拌5分鐘。在保持內部溫度低於20℃之情況下逐滴添加三溴化磷(900mL，9.49)且將所得溶液攪拌隔夜，同時使其升溫至室溫。將反應物冷卻至0℃且用冰水(2L)緩慢中止。轉移至50L燒瓶中，分離各層且隨後用氯仿(1L)萃取水層。用5%硫酸(2L)、飽和碳酸氫鈉水溶液(2L)、鹽水(2L)洗滌經合併之有機相，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(1753g，83%)。1 H NMR(CDCl3 )δ7.43(d,1H),7.21(m,1H),7.09(t,1H),4.68(s,2H)。
製備9 1-溴-2-(2-溴-6-氟-苄氧基)-4-氟-苯
在0℃下向1-溴-3-氟苄基溴(1.75kg，6.52mol)及2-溴-5-氟酚(730mL，16.56mol，1.01eq)於N,N-二甲基甲醯胺(14L)中之溶液中整份添加碳酸鉀(1.36kg，9.80mol)且將所得冷漿料攪拌一小時且隨後在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物轉移至50公升燒瓶中，經30分鐘逐滴添加水(14L)且週期性添加冰以控制結晶放熱。在室溫下攪拌一小時，藉由過濾收集奶白色固體，用水洗滌，且在50℃下乾燥隔夜，得到標題化合物(2.22kg，90%)。1 H NMR(CDCl3 )δ7.51(m,2H),7.30(m,1H),7.14(t,1H),6.89(dd,1H),6.67(m,1H),5.26(d,2H)。
製備10 (E)-(3,7-二氟-6H-二苯并[b,e]氧呯-11-亞基)-乙酸乙酯
藉由抽空將1-溴-2-(2-溴-6-氟-苄氧基)-4-氟-苯(886mmol,335g)、丙烯酸乙酯(931mmol,101mL，1.05eq)、Pd(OAc)2 (22.2mmol，4.97g)、溴化四丁基銨(886mmol，286g)及乙酸鈉(4.40mol，363.5g)於N-甲基吡咯啶酮(3.3L)中之混合物脫氣且用氮氣回填五次。將混合物加熱至120℃歷時2小時。冷卻至35℃且經40分鐘添加水(5.5L)。將沈澱物過濾，用水(2×500mL)沖洗且風乾30分鐘。於異丙醇(1L)中再漿料化2小時且於冰上冷卻一小時。藉由過濾收集深灰色固體，用冷異丙醇(5×100mL)沖洗且在50℃下在真空中乾燥，獲得標題化合物(191g，68%)。
製備11 (E)-11-溴亞甲基-3,7-二氟-6,11-二氫-二苯并[b,e]氧呯
將甲醇(1.9L)中之(E)-(3,7-二氟-6H-二苯并[b,e]氧呯-11-亞基)-乙酸乙酯(601mmol，190g)與5N氫氧化鈉(1.20mol，240mL)之攪拌漿料加熱至50℃歷時2小時。在真空中移除甲醇且將所得黑色污泥於水(3L)中再漿料化。經45分鐘添加5N鹽酸(250mL)，攪拌2.5小時，過濾且用水(4×200mL)沖洗殘餘物。在真空中在60℃下將灰色固體乾燥隔夜，且在80℃下乾燥6小時。將固體(仍潮濕，含有約95g水)及乙酸鋰(60.1mmol，4g，0.1eq)溶解於乙腈(1.7L)中且攪拌15分鐘。整份添加N-溴代丁二醯亞胺(661mmol，118g)且攪拌2.5小時。添加0.25M硫代硫酸鈉(400mL)，接著添加飽和碳酸氫鈉水溶液(400mL)及水(900mL)。在室溫下將混合物攪拌一小時且隨後於冰浴上攪拌2小時。將混合物過濾且用冷乙腈(300mL)沖洗。在真空中在50℃下乾燥隔夜，得到呈淺米色固體狀之標題化合物(173.3g，89%)。1 H NMR(DMSO-d6 )δ5.25(s,2H),6.67(dd,1H),6.81(dt,1H),7.20(s,1H),7.22(d,1H),7.28(t,1H),7.36(dd,1H),7.48(m,1H)。
製備12 (E)-2-((3,7-二氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷
向(E)-11-(溴亞甲基)-3,7-二氟-6,11-二氫二苯并[b,e]氧呯(46.4mml1，15.0g)及雙(頻哪醇根基)二硼(50.3mmol，15.3g)於1,4-二噁烷(150mL)中之混合物中添加乙酸鉀(74.3mmol，7.29g)、三環己基膦(6.03mmol，1.69g)及Pd2 (dba)3 (2.32mmol，2.13g)。藉由用氮氣鼓泡來沖洗，隨後在65℃下加熱下攪拌隔夜。在冷卻至室溫後，經由矽藻土墊過濾混合物，用乙酸乙酯洗滌該墊，且移除溶劑，得到棕色油狀物。用甲醇(180mL)稀釋該油狀物且在無真空下用旋轉蒸發儀將所得混合物旋轉3小時，使得形成白色沈澱物。藉由真空過濾收集該沈澱物，得到呈白色固體狀之標題化合物(10.8g，63%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ7.34(dd,J=8.8,6.7Hz,1H),7.24-7.18(m,1H),7.08-7.01(m,2H),6.65-6.59(m,1H),6.50(dd,J=10.3,2.6Hz,1H),5.99(s,1H),5.31(d,J=0.9Hz,2H),1.16(s,12H)。
製備13 (E)-11-溴亞甲基-3,8-二氟-6,11-二氫-二苯并[b,e]氧呯
用1-溴-2-溴甲基-4-氟-苯及2-溴-5-氟-酚起始，基本上如製備9、10及11中所述來製備標題化合物。
製備14 (E)-2-((3,8-二氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷
向(E)-11-(溴亞甲基)-3,8-二氟-6,11-二氫二苯并[b,e]氧呯(90.0mmol,29.0g)及雙(頻哪醇根基)二硼(117mmol,29.5g)於1,4-二噁烷(295mL)中之混合物中添加乙酸鉀(144mmol,14.1g)、三環己基膦(11.7mmol,3.28g)及Pd2 (dba)3 (4.14mmol,3.80g)。藉由將氮氣鼓泡通過混合物來沖洗，隨後在65℃下加熱隔夜。在冷卻至室溫後，經由矽藻土墊過濾且用乙酸乙酯洗滌。在真空中濃縮濾液，得到棕色油狀物。用甲醇(180mL)稀釋該油狀物且在無真空下用旋轉蒸發儀將所得混合物旋轉1.5小時，使得形成棕色沈澱物。藉由真空過濾收集該沈澱物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(24.2g，73%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ7.35(dd,J=8.8,6.7Hz,1H),7.29-7.24(m,1H),7.05-6.93(m,2H),6.65-6.59(m,1H),6.49(dd,J=10.2,2.6Hz,1H),5.99(s,1H),5.15(br s,2H),1.16(s,12H)。
製備15 (R)-甲烷磺酸2-第三丁氧羰基胺基-丙酯
在0℃下在氮氣下將甲烷磺醯氯(0.128mol，14.7g，1.5當量)逐滴添加至(R)-(+)-2-第三丁氧羰基胺基-1-丙醇(0.085mol，15.0g)及三乙胺(0.12mol，17.3g，2.0當量)於二氯甲烷(150mL)中之溶液中。在完成添加後，將反應混合物升溫至室溫且攪拌2小時。用二氯甲烷稀釋反應混合物，用0.1N鹽酸及飽和碳酸氫鈉溶液將其洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(20.8g，96%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ1.24(d,3H),1.43(s,9H),3.03(s,3H),3.97(br s,1H),4.14(dd,1H),4.21(br s,1H),4.64(br s,1H,Boc-NH)。
製備16 (R)-(1-甲基-2-嗎啉-4-基-乙基)-胺基甲酸第三丁酯
將(R)-甲烷磺酸2-第三丁氧羰基胺基-丙酯(0.083mol，20g)及嗎啉(0.83mol，72.2g)於乙腈(210mL)中之混合物加熱至65℃歷時16小時。濃縮反應混合物，將殘餘物用水稀釋，用二氯甲烷萃取，合併有機層且用水洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮，得到呈黃色稠油狀之標題化合物(12g，62%)。1 H NMR(400MHz，CDCl3 )δ1.13(d,3H),1.43(s,9H),2.21(dd,1H),2.26-2.32(m,1H),2.35-2.39(m,2H),2.48-2.55(m,2H),3.63-3.70(m,5H)，4.68(brs,1H,-NH)。
製備17 (R)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-乙胺鹽酸鹽
在0℃下將二噁烷(120mL)中之1.6M氯化氫添加至(R)-(1-甲基-2-嗎啉-4-基-乙基)-胺基甲酸第三丁酯(0.05mol，12g)於無水二氯甲烷(75mL)中之溶液中。將反應混合物升溫至室溫且攪拌2小時。將沈澱物過濾且在真空下乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物(9.2g，86%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ1.29(d,3H),3.10(brs,2H),3.38(brs,4H),3.79(brs,5H)。
製備18 (R)-(4-溴-2-硝基-苯基)-(1-甲基-2-嗎啉-4-基-乙基)-胺
將(R)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-乙胺鹽酸鹽(0.04mol，8.7g)、5-溴-2-氟硝基苯(0.048mol，10.5g)、三乙胺(0.20mol，20.2g)及二甲基胺基吡啶(0.0004mol，0.048g)於乙酸乙酯(220mL)中之混合物回流16小時。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，且用水及鹽水洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。使用己烷中之10%乙酸乙酯作為溶離劑經矽膠管柱純化，得到呈橙色固體狀之標題化合物(12.8g，95%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ1.29(d,3H),2.47-2.51(m,5H),2.53-2.58(m,1H),3.64-3.69(m,4H),3.72-3.78(m,1H),6.78(d,1H),7.46(dd,1H),8.30(d,1H),8.33(d,1H)。
藉由基本上遵循如製備15、16、17及18中所述之程序分別自(S)-(-)-2-第三丁氧羰基胺基-1-丙醇或N-(2-羥基乙基)胺基甲酸第三丁酯起始來製備下表中之中間物。
製備20
(4-溴-2-硝基-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-胺
將1-胺基-4-甲基哌嗪(0.217mol，25.0g)、5-溴-2-氟硝基苯(0.239mol，52.6g)及三乙胺(0.46mol，46g)於乙酸乙酯(900mL)中之混合物加熱至回流歷時16小時。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋且用水及鹽水洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。使用二氯甲烷中之5%甲醇作為溶離劑經矽膠管柱純化，得到標題化合物(43.2g，63%)。ES-MS m/z 315[M+1]+。
製備21
3-(4-溴-2-硝基-苯基胺基)-吖丁啶-1-甲酸第三丁酯
將5-溴-2-氟硝基苯(28.8mmol，3.55mL)、3-胺基-吖丁啶-1-甲酸第三丁酯(28.8mmol，4.96g)及三乙胺(35.9mmol，5.00mL)溶解於乙酸乙酯(100mL)中且在氮氣下回流48小時。冷卻至室溫。用0.5M鹽酸洗滌兩次，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到亮橙色固體(11.04g，>100%)。LC-MS m/z(79 Br/81 Br)394.0/396.0[M+H]+ 。
製備22
吖丁啶-3-基-(4-溴-2-硝基-苯基)-胺鹽酸鹽
在室溫下在氮氣下將3-(4-溴-2-硝基-苯基胺基)-吖丁啶-1-甲酸第三丁酯(29.66mmol，11.04g)於二噁烷(40mL)中之4.0M氯化氫中的溶液攪拌隔夜。固體自溶液中析出。用***(200mL)稀釋，濾出固體，用充足***沖洗且乾燥(8.54g，93%)。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD):4.12(dd,2H),4.45(dd,2H),4.72(m,1H),6.76(d,1H),7.62(dd,1H),8.30(d,1H)。LC-MS m/z(79 Br/81 Br)272.0/274.0[M+H]+ 。
製備23
(4-溴-2-硝基-苯基)-(1-甲基-吖丁啶-3-基)-胺
在0℃下向吖丁啶-3-基-(4-溴-2-硝基-苯基)-胺鹽酸鹽(27.7mmol，8.54g)於乙腈(100mL)及37%甲醛水溶液(83.0mmol，6.28mL，3.00當量)中之混合物中緩慢添加三乙醯氧基硼氫化鈉(88.6mmol，18.8g)。在室溫下在氮氣下攪拌隔夜。在減壓下移除揮發物。用乙酸乙酯稀釋，用10%碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到8.5g橙色固體。用二氯甲烷中之5%甲醇溶離經120g二氧化矽管柱純化，得到標題化合物(5.92g，75%)。LC-MS m/z(79 Br/81 Br)286.0/288.0[M+H]+ 。
製備24
(2S,4R)-4-羥基-吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯
在0℃下在氮氣氛下將亞硫醯氯(1.07mol,128.2g)逐滴添加至(2S,4R)-4-羥基-吡咯啶-2-甲酸(0.70mol，93.0g)於無水甲醇(2L)中之溶液中。在完成添加後，將反應混合物升溫至室溫且攪拌6小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到相應甲酯鹽酸鹽。在0℃下將三乙胺(1.56mol，157.5g)添加至甲酯鹽酸鹽於無水二氯甲烷(2L)中之溶液中且攪拌30分鐘。隨後連續添加N,N-二甲基胺基吡啶(0.10mol，13g)及二碳酸二第三丁酯(0.85mol，185.7g)。將反應混合物升溫至室溫且攪拌18小時。用水中止反應混合物，分離有機層，且用水及飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黏性油狀之標題化合物(160g，91%)。ES-MS m/z 246.1[M+1]+ 。
製備25
(2R,4R)-4-羥基-吡咯啶-2-甲酸鹽酸鹽
在50℃下向乙酸酐(408g)與乙酸(1.2L)之混合物中整份添加反-4-羥基-L-脯胺酸(0.36mol，94g)。在90℃下將反應混合物加熱5.5小時且隨後將其濃縮。將殘餘物溶解於2N鹽酸中且回流3小時。將反應混合物冷卻至室溫，經由矽藻土過濾且在真空下濃縮直至形成白色針狀物。過濾出晶體，用***洗滌且在真空下乾燥，得到標題化合物(90.0g，75%)。[α]D20 +10.0(c=1.0，於甲醇中)。1 HNMR(400MHz,D2 O)，δ2.34-2.39(m,1H),2.45-2.53(m,1H),3.38(dd,1H),3.45(d,1H),4.50(dd,1H),4.58(brs,1H)。
製備26
(2R,4R)-4-羥基-吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯
在0℃下在氮氣氛下將亞硫醯氯(1.81mol，213.8g，1.5eq)逐滴添加至(2R，4R)-4-羥基-吡咯啶-2-甲酸鹽酸鹽(1.19mo1，200g)於無水甲醇(2L)中之溶液中。在完成添加後，將反應混合物升溫至室溫且攪拌6小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到相應甲酯鹽酸鹽。在0℃下將三乙胺(265.9g，2.63mol)添加至甲酯鹽酸鹽於無水二氯甲烷(2L)中之溶液中且攪拌30分鐘。隨後連續添加N，N-二甲基胺基吡啶(0.18mo1，21.9g)及二碳酸二第三丁酯(1.43mo1，313.5g)。將反應混合物升溫至室溫且攪拌18小時。用水中止反應混合物，分離有機層且用水及NaHCO3 溶液洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮，得到呈稠油狀之標題化合物(260g，88%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ1.43(s,9H),1.46(s,9H),2.05-2.10(m,2H),2.26-2.35(m,2H),3.48-3.56(m,2H),3.58-3.61(m,1H),3.64-3.70(m,2H),3.77(s,3H)，3.79(s,3H),4.27-4.29(m,1H),4.34-4.38(m,2H)。
製備27
(2S,4R)-4-甲烷磺醯基氧基-吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯
在0℃下在氮氣氛下將甲烷磺醯氯(1.56mol，179g)逐滴添加至(2S,4R)-4-羥基-吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯(0.65mol，160g)於吡啶(600mL)中之溶液中。在完成添加後，將反應混合物升溫至室溫且攪拌2小時。用二氯甲烷稀釋反應混合物，用0.1N鹽酸溶液及飽和碳酸氫鈉溶液將其洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮，得到呈稠油狀之標題化合物(185g，91%)。ES-MS m/z 324.1[M+1]+ ,224.0[M-Boc]+ 。
製備28
(2R,4R)-4-甲烷磺醯基氧基-吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯
基本上如製備27中所述自(2R,4R)-4-羥基-吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯來製備標題化合物。ES-MS m/z 324.1[M+1]+ 。
製備29
(2S,4S)-4-溴-吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯
在0℃下將三苯基膦(0.88mol，231g)逐份添加至(2S,4R)-4-羥基-吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯(0.58mol，144g)及CBr4 (0.88mol，292g)於無水二氯甲烷(1.44L)中之溶液中。在完成添加後，將反應混合物升溫至室溫且攪拌4小時。添加乙醇(1.44L)且再攪拌2小時。將***(1.44L)添加至反應混合物中，過濾出沈澱三苯基膦氧化物，且在減壓下濃縮濾液。使用己烷中之5%乙酸乙酯作為溶離劑藉由管柱層析純化，得到呈稠油狀之標題化合物(155g，85%)。ES-MS m/z 308[M+1]+ 。
製備30
(2R,4S)-4-溴-吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯
基本上如製備29中所述自(2R,4R)-4-羥基-吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 1.45-1.47(s,9H),2.38-2.45(m,1H),2.54-2.59(m,1H),3.72-3.74(s,3H),3.84-3.87(m,1H),3.92-3.94(m,1H),4.44-4.54(m,2H)。
製備31
(2S,4S)-4-疊氮基-吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯
將(2S,4R)-4-甲烷磺醯基氧基-吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯(0.60mol，185g)及疊氮化鈉(1.20mol，78g)於N,N-二甲基甲醯胺(1L)中之混合物加熱至80℃歷時16小時。將反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。用0.5N鹽酸、飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌經合併有機層。經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮，得到呈黃色稠油狀之標題化合物(140g，88%)。ES-MS m/z 271.2[M+1]+ ,171.0[M-Boc]+ 。
藉由基本上遵循如製備31中所述之程序自適當溴代吡咯啶或甲磺醯基-吡咯啶起始來製備下表中之中間物。
*65℃，歷時16小時
製備35
(2S,4S)-4-疊氮基-2-羥基甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在-10℃至-20℃下在氮氣氛下將硼氫化鋰(0.16mol，3.6g)添加至(2S,4S)-4-疊氮基-吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯(0.16mol，40g)於無水***(400mL)中之溶液中。在完成添加後，在相同溫度下將反應混合物攪拌30分鐘。在-70℃下用飽和碳酸氫鈉溶液中止反應混合物且使其緩慢達到室溫。分離有機層且用二氯甲烷萃取水層。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮，得到呈黃色稠油狀之標題化合物(32g，粗物質)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ1.46(s,9H),2.32-2.35(m,1H),3.30(dd,1H)3.65-3.79(m,4H),4.07-4.29(m,2H)。
藉由基本上遵循如製備35中所述之程序自適當吡咯啶-2-甲酸甲酯起始來製備下表中之中間物。
製備39
(2S,4S)-4-胺基-2-羥基甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
將(2S,4S)-4-疊氮基-2-羥基甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(32g)溶解於甲醇(150mL)中。添加10%鈀/碳(3.2g)且在室溫下氫化(1大氣壓)16小時。經由矽藻土柱塞濾出催化劑且在真空下濃縮，得到呈黃色稠油狀之標題化合物(28g，粗物質)。
藉由基本上遵循如製備39中所述之程序自適當疊氮基-吡咯啶起始來製備下表中之中間物。
製備43
(2S,4S)-4-(4-溴-2-硝基-苯基胺基)-2-羥基甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
將(2S,4S)-4-胺基-2-羥基甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.14mol，31g)、5-溴-2-氟硝基苯(0.29mol，64.0g)及三乙胺(0.58mol，59g)於乙酸乙酯(320mL)中之混合物加熱至回流歷時16小時。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋且用水及鹽水洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈深橙色稠油狀之標題化合物(42g，粗物質)。
製備44
(2S,4S)-[4-(4-溴-2-硝基-苯基胺基)-吡咯啶-2-基]-甲醇鹽酸鹽
在室溫下將二噁烷(950mL)中之4.0M氯化氫緩慢添加至(2S,4S)-4-(4-溴-2-硝基-苯基胺基)-2-羥基甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.22mol，95g)於無水二氯甲烷(475mL)中之溶液中且攪拌2小時。過濾沈澱固體且在真空下乾燥，得到呈橙色固體狀之標題化合物(70g，87%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ1.98-2.05(m,1H),2.71-2.79(m,1H),3.36(dd,1H),3.58-3.63(m,1H),3.76(dd,1H),3.88-3.95(m,2H),4.55-4.58(m,1H),7.03(d,1H),7.66(dd,1H),8.30(d,1H)。
藉由基本上遵循如製備43及44中所述之程序自適當胺基-吡咯啶起始來製備下表中之中間物。
製備48
(7S,8aS)-7-(4-溴-2-硝基-苯基胺基)-四氫-吡咯幷[2,1-c][1,4]噁嗪-4-酮
在室溫下將氯乙醯氯(0.49mol，55.7g)逐滴添加至(2S,4S)-[4-(4-溴-2-硝基-苯基胺基)-吡咯啶-2-基]-甲醇鹽酸鹽(0.22mol，79g)於四氫呋喃/水(1:1)混合物(1180mL)中之溶液中。藉由連續添加4M氫氧化鈉溶液將反應物pH值保持在10-12之間。在氯乙醯氯添加完成後，在室溫下將反應混合物攪拌4小時。在減壓下移除四氫呋喃且用二氯甲烷萃取水層。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈橙色固體狀之標題化合物(50g，62%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ1.59-1.67(m,1H),2.58-2.64(m,1H),3.40(t,1H),3.71(dd,1H),3.91-4.01(m,2H),4.09(d,1H),4.20(dd,1H),4.29-4.35(m,2H),6.75(d,1H),7.54(dd,1H),8.05(d,1H),8.32(d,1H)。
製備49
(4-溴-2-硝基-苯基)-((7S,8aS)-六氫-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-7-基)-胺
在0℃至-5℃下在氮氣下將BH3 .THF(1.0M(於四氫呋喃中)，0.056mol，56mL)逐滴添加至(7Sl8aS)-7-(4-溴-2-硝基-苯基胺基)-四氫-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-4-酮(0.028mol，10g)於四氫呋喃(150mL)中之溶液中。在完成添加後，將反應混合物回流3小時。將反應混合物冷卻至0℃，用1N鹽酸中止，且隨後添加1N氫氧化鈉水溶液。在減壓下移除四氫呋喃且用二氯甲烷萃取水層。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物溶解於甲醇(160mL)中，添加二噁烷(160mL)中之4N氯化氫且在80℃下將反應混合物加熱4小時。冷卻至室溫且藉由添加4N氫氧化鈉水溶液將pH值調節至介於10-12之間。在減壓下移除甲醇且用二氯甲烷萃取水層。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色結晶固體狀之標題化合物(8.0g，83%)。1 H NMR(400MHZ，CDC13 )δ1.32-1.38(m,1H)，2.19-2.22(m,1H),2.34(dt,1H),2.42-2.47(m,1H),2.54-2.58(m,1H),2.92(d,1H),3.07(d,1H),3.34(t,1H),3.61(dt,1H),3.85(dd,1H),3.97(dd,1H),4.01-4.07(m,1H),6.67(d,1H),7.48(dd,1H),8.17(d,1H),8.35(d,1H)。
藉由基本上遵循如製備48及49中所述之程序自適當苯基-胺基-吡咯啶起始來製備下表中之中間物。例如就製備50及51而言,用硼烷-四氫呋喃錯合物或硼烷-甲硫醚錯合物來進行四氫-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-4-酮之還原。
製備53
2,5-二氫-1H-吡咯-1-甲酸第三丁酯在0℃下經1.5小時之時期將二碳酸二第三丁酯(0.69mol，151.0g)於二氯甲烷(200mL)中之溶液逐滴添加至3-吡咯啉(40.0g，0.57mol)於二氯甲烷(400mL)中之溶液中且在室溫下攪拌10小時。移除溶劑且將粗產物用於下個步驟製備47中(95.0g，98%)。
製備54
外消旋反-3-溴-4-羥基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在0℃下經15分鐘向2,5-二氫-1H-吡咯-1-甲酸第三丁酯(0.29mol，50.0g)於二甲亞碸(360mL)及水(18mL)中之攪拌混合物中逐漸添加N-溴代丁二醯亞胺(0.325mol，58.0g)。在室溫下攪拌2小時後，添加水(500mL)且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，得到呈淺棕色油狀之標題化合物(75.0g，95%)。1 HNMR(500MHz,CDCl3 )δ4.43-4.53(m,1H),4.12-4.20(m,1H),3.96-4.11(m,2H),3.68-3.94(m,2H),3.32-3.48(m,1H),1.47(s,9H)。
製備55
外消旋反-3-苄基胺基-4-羥基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在室溫下將粗外消旋反-3-溴-4-羥基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(75.0g)與1N氫氧化鈉水溶液(400mL)之混合物攪拌2小時。添加苄胺(0.86mol，80.0g)，在65℃下攪拌4.5小時且隨後冷卻至0℃。藉由過濾收集所得沈澱物，用水及異丙醚洗滌且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物(50.0g，63%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ7.21-7.38(m,5H),4.06-4.15(m,1H),3.84(d,J=5.0Hz,2H),3.57-3.75(m,2H),3.10-3.35(m,3H),1.65(brs,2H),1.46(s,9H)。
裝備56
(3S,4S)-3-苄基胺基-4-羥基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(+)-扁桃酸鹽
在70℃下將外消旋反-3-苄基胺基-4-羥基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.343mol，100.0g)及(+)-扁桃酸(0.378mol，57.83g)於乙腈(1L)及水(10mL)之混合物加熱一小時且隨後在4小時內冷卻至室溫。藉由過濾收集所得結晶沈澱物，用乙腈洗滌且自乙腈/水(20:1)再結晶，得到呈白色結晶固體狀之標題化合物(62.0g，40%)。1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ7.19-7.44(m,8H),5.05(brs,2H),4.97(s,1H),3.95-4.02(m,1H),3.73(s,2H),3.28-3.50(m,4H),2.95-3.18(m,3H),1.39(s,9H)；熔點185-188，[α]23 D +50.0°(c 0.50,MeOH)。
製備57
(3S,4S)-3-苄基胺基-4-羥基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
向(3S,4S)-3-苄基胺基-4-羥基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(+)-扁桃酸鹽(60.0g)中添加3%碳酸鉀水溶液(300mL)且用乙酸乙酯(3×250mL)萃取游離胺。用鹽水洗滌經合併有機層且經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸發溶劑，得到呈白色白色固體狀之(S,S)-對映異構體(34.0g，65%)。APCI MS m/z 293[M+H]+ ；熔點69℃-70℃，[α]23 D +18.0°(c,0.50,MeOH)。
製備58
(3S,4S)-3-胺基-4-羥基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
向(3S,4S)-3-苄基胺基-4-羥基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.054mol，16.0g)於正丁醇(225mL)中之溶液中添加10% Pd/C(5.0g)且在50psi下將混合物氫化10小時。經由矽藻土柱塞過濾反應混合物且用乙醇洗滌。蒸發濾液，得到呈白色固體狀之標題化合物(11.10g，99%)。APCI MS m/z 203[M+H]+ ；[α]23 D +7.8°(c,0.50,MeOH)。
製備59
(3S,4S)-3-(4-溴-2-硝基-苯基胺基)-4-羥基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
向1-溴-4-氟-3-硝基苯(0.125mol，26.0g)於乙酸乙酯(300mL)中之溶液中添加(3S,4S)-3-苄基胺基-4-羥基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.113mol，23.0g)及三乙胺(0.339mol，35.0g)，回流14小時，冷卻至室溫且用水及鹽水洗滌。經無水硫酸鈉乾燥，蒸發溶劑且藉由急驟管柱層析純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(43.0g，90%)。APCI MS m/z 403[M+H]+ 。
製備60
(3R,4R)-3-苄基胺基-4-羥基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(-)-扁桃酸鹽
在70℃下將外消旋反-3-苄基胺基-4-羥基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.085mol，25.0g)及(-)-扁桃酸(0.094mol，14.45g，1.1eq)於乙腈(200mL)及水(5mL)中混合一小時。在4小時內冷卻至室溫。藉由過濾收集所得結晶沈澱物，用乙腈洗滌且自乙腈/水(20:1)中再結晶，得到呈白色結晶固體狀之(-)-扁桃酸鹽(34.0g，88%)。1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ7.19-7.44(m,8H)；5.05(br s,2H),4.97(s,1H),3.95-4.02(m,1H),3.73(s,2H),3.28-3.50(m,4H),2.95-3.18(m,3H),1.39(s,9H)；[α]23 D -58.0°(c 0.50,MeOH)。
製備61
(3R,4R)-3-(4-溴-2-硝基-苯基胺基)-4-羥基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
藉由基本上遵循如製備58、59及60中所述之程序自(3R,4R)-3-苄基胺基-4-羥基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(-)-扁桃酸鹽起始來製備標題化合物。
製備62
(3S,4R)-3-(4-溴-2-硝基苯基胺基)-4-(2-氯乙醯氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
向(3S,4S)-3-(4-溴-2-硝基苯基胺基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(2.50mmol，1.0g)、氯乙酸(3.0mmol，300mg)及三苯基膦(3.0mmol，850mg)於四氫呋喃(40mL)中之混合物中添加偶氮二甲酸二乙酯(3.0mmol，600mg)且在室溫下攪拌12小時。移除溶劑，將乙酸乙酯(50mL)添加至殘餘物中且用水及鹽水洗滌。經無水硫酸鈉乾燥且蒸發。用二氯甲烷中之20%乙酸乙酯溶離藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.10g，98%)。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ8.35(s,1H),8.20(m,1H),7.60(m,1H),6.82(m,1H),5.55(d,J=6.8Hz,1H),4.32(m,1H),4.13(bd,J=8.2Hz,2H),3.90(m,1H),3.79(m,1H),3.74(dd,J=4.2,10.4Hz,1H),3.25(t,J=7.20Hz,1H),1.41(s,9H)。
製備63
(3S,4R)-3-(4-溴-2-硝基苯基胺基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
向(3S,4R)-3-(4-溴-2-硝基苯基胺基)-4-(2-氯乙醯氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(2.20mmol，1.0g)於甲醇中之溶液中添加2.0M氫氧化鋰水溶液(5mL)且在室溫下攪拌3.5小時。移除溶劑,用乙酸乙酯(50mL)稀釋殘餘物，且用水及鹽水洗滌。經無水硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發溶劑。用二氯甲烷中之50%乙酸乙酯溶離藉由管柱層析純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(900mg，98%)。APCI MS m/z462[M+H]+ 。
製備64
(3R,4S)-3-(4-溴-2-硝基苯基胺基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
藉由基本上遵循如製備62及63中所述之程序自(3R,4R)-3-(4-溴-2-硝基苯基胺基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯起始來製備標題化合物。
製備65
(3S,4S)-4-(4-溴-2-硝基-苯基胺基)-吡咯啶-3-醇鹽酸鹽
在0℃下向(3S,4S)-3-(4-溴-2-硝基-苯基胺基)-4-羥基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.106mol，43.0g)於乙酸乙酯(500mL)中之懸浮液中鼓入無水氯化氫氣體歷時10分鐘且在室溫下攪拌一小時。移除溶劑且在真空下乾燥所得固體，得到呈黃色固體狀之標題化合物(35.0g，98%)。APCI MS m/z 302[M+H]+ 。
製備66
(3S,4S)-4-(4-溴-2-硝基-苯基胺基)-1-甲基-吡咯啶-3-醇
在0℃下向乙腈中之(3S,4S)-4-(4-溴-2-硝基-苯基胺基)-吡咯啶-3-醇鹽酸鹽(0.104mol，35.0g)中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.37mol，78.0g)。經10分鐘向此混合物中緩慢添加37%甲醛水溶液(30mL)且在室溫下攪拌10小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液且攪拌一小時。用乙酸乙酯萃取，且用水及鹽水洗滌。經無水硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發溶劑，得到呈黃色固體狀之標題化合物(34.0g，98%)。APCI MS m/z 302[M+H]+ ；[α]23 D +58.6°(c,0.50,MeOH)。
藉由基本上遵循如製備65及66中所述之程序來製備下表中之中間物，其中用無水HCl氣體將適當3-(4-溴-2-硝基苯基胺基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯處理10分鐘-30分鐘且隨後攪拌1小時-4小時。用甲醛將所得去保護吡咯啶處理15分鐘至10小時。
製備70
4-羥基-哌啶-1-甲酸第三丁酯
在0℃下將硼氫化鈉(0.82mol，31.3g)逐份添加至1-(第三丁氧羰基)-4-哌啶酮(0.74mol，150g)及三乙胺(1.5mol，151.6g)於二氯甲烷(1L)中之溶液中。在完成添加後，將反應混合物升溫至室溫且攪拌4小時。用飽和氯化銨溶液中止反應混合物且在減壓下移除乙醇。將殘餘物溶解於水中且用二氯甲烷萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈黏性固體狀之標題化合物(150g，99%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ1.45(s,9H),1.53(d,2H),1.83-1.87(m,2H),3.02(dt,2H),3.8-3.85(m,3H)。
製備71
4-甲烷磺醯基氧基-哌啶-1-甲酸第三丁酯
在0℃下將甲烷磺醯氯(1.12mol，128.8g)逐滴添加至4-羥基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.74mol，150g)及三乙胺(1.5mol，151.6g)於二氯甲烷(1L)中之溶液中。在完成添加後，將反應混合物升溫至室溫且攪拌16小時。用二氯甲烷稀釋反應混合物，用飽和碳酸氫鈉溶液及水洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈棕色固體狀之標題化合物(192g，92%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ1.45(s,9H),1.78-1.85(m,2H),1.93-1.98(m,2H),3.03(s,3H),3.26-3.32(m,2H),3.68-3.71(m,2H),4.85-4.90(m1H)。
製備72
3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯
在80℃下將4-甲烷磺醯基氧基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.69mol，193g)於DBU(400mL)中之溶液加熱16小時。將反應混合物用水稀釋，用***萃取，且用1N鹽酸及飽和碳酸氫鈉溶液洗滌有機層。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈棕色油狀之標題化合物(116g，92%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ1.46(s,9H),2.12(br s,2H),3.47(t,2H),3.87(s,2H),5.65(br s,1H),5.81(br s,1H)。
製備73
外消旋順-7-氧雜-3-氮雜-雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸第三丁酯
在0℃下將間氯過氧苯甲酸(0.77mol，133.1g)於二氯甲烷(200mL)中之溶液逐滴添加至3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(0.64mol，117.8g)於二氯甲烷(1L)中之溶液中。在完成添加後，將反應混合物升溫至室溫且攪拌16小時。將反應混合物用二氯甲烷稀釋且用4N氫氧化鈉溶液、水及鹽水洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈淺黃色油狀之標題化合物(112g，87%)。1 H NMR(400MHZ,CDCl3 )δ 1.44(s,9H),1.87-1.93(ms,1H),2.04(br s,1H),3.11(br s,1H),3.20(br s,1H),3.28(s,1H),3.44(br s,1H),3.68(br s 1H),3.81-3.92(m,1H)。ES-MS m/z 204[M+H]+ 。
製備74
外消旋反-4-疊氮基-3-羥基-哌啶-1-甲酸第三丁酯
在65℃下將外消旋反-7-氧雜-3-氮雜-雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸第三丁酯(0.56mol，112g)、疊氮化鈉(1.12mol，73.08g)、氯化銨(0.56mol，30.07g)及甲醇/水(3:1)(1L)之混合物加熱16小時。將反應混合物用水稀釋，用二氯甲烷萃取，且用飽和碳酸氫鈉及鹽水溶液洗滌有機層。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。使用己烷中之6%乙酸乙酯作為溶離劑經矽膠管柱純化殘餘物，得到呈淺黃色油狀之標題化合物(42.3g，42%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 1.48(s,9H),1.84(br s 1H),1.97-2.01(m,1H),2.74-2.82(m,1H),2.88(brs,1H),3.37-3.40(m,1H),3.50(brs,1H),3.91(brs,1H),4.09(dd,1H)。ES-MS m/z 143[M-Boc]+ 。
製備75
外消旋反-4-胺基-3-羥基-哌啶-1-甲酸第三丁酯
將外消旋反-4-疊氮基-3-羥基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.23mol，56.6g)溶解於甲醇(500mL)中，添加10%鈀/碳(12.0g)且在室溫下氫化(1大氣壓)16小時。經由矽藻土柱塞濾出催化劑且濃縮濾液，得到呈淺黃色稠油狀之標題化合物(53.7g，99%)。
製備76
外消旋反-4-苄基胺基-3-羥基-哌啶-1-甲酸第三丁酯
將苯甲醛(0.24mol，26.3g)添加至外消旋反-4-胺基-3-羥基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.24mol，53.7g)及乙酸(92mL)於乙醇(400mL)中之溶液中且在室溫下將反應混合物攪拌30分鐘。添加氰基硼氫化鈉(0.49mol，31.2g)且將反應混合物攪拌3小時。將反應混合物用碳酸氫鈉溶液中止且用二氯甲烷萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物溶解於最小量之二氯甲烷中且添加0.1N鹽酸水溶液以保持pH值介於4-5之間。棄去有機層。用二氯甲烷將酸性水層洗滌三次且棄去有機層。將水層之pH值調節至介於10-12之間且用二氯甲烷萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈淺黃色油狀之標題化合物(35.7g，46%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ1.35-1.40(m,2H),1.45(s,9H),2.05(br s1H),2.43(t,1H),2.57(t,1H),2.69(br s,1H),3.27(br s,1H),3.70(d,1H),3.94(d,1H),4.15(br s,1H),4.26(d,1H),7.23-7.29(m,1H),7.30-7.32(m,2H),7.33-7.36(m 2H)。
製備77
(3R,4R)-4-苄基胺基-3-羥基-4-哌啶-1-甲酸第三丁酯L-(+)-酒石酸鹽
在75℃下將外消旋反-4-苄基胺基-3-羥基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.11mol，35.0g)及L-(+)-酒石酸(0.12mol，18.9g，1.2eq)及乙腈/水(20:1)(175mL)之混合物加熱4小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到酒石酸鹽(53.0g)。將殘餘物自乙腈中結晶三次。過濾出晶體且在真空下乾燥，得到標題化合物(18.3g，67%)。HPLC(管柱：Chiralcel OD-H(250mm×4.6mm)；溶劑系統：異丙醇/於己烷中之0.1%三乙胺(8:92)；流動速率：0.800ml/min；波長：258nm)：99.9% ee。tR 9.502分鐘。相反對映異構體((3S,4S)-3-羥基-4-苯乙基-哌啶-1-甲酸第三丁酯L-(-)-酒石酸鹽)之tR 為8.714分鐘。
製備78
(3R,4R)-4-胺基-3-羥基-哌啶-1-甲酸第三丁酯
將(3R,4R)-4-苄基-3-羥基-4-苯乙基-哌啶-1-甲酸第三丁酯L-(+)-酒石酸鹽(0.04mol，18.3g)溶解於4%碳酸鉀溶液(500mL)中且攪拌30分鐘。用二氯甲烷萃取游離胺。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到游離胺(11.3g，92%)。將該胺溶解於甲醇(110mL)中，添加10%鈀/碳(2.5g)且在室溫下氫化(1大氣壓)16小時。經由矽藻土柱塞濾出催化劑且濃縮濾液，得到呈淺黃色稠油狀之標題化合物(7.6g，95%)。[α]D 26.1 +2.141(c 1.0，甲醇)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ1.08(dq,1H),1.38(s,9H),1.67(dd,1H),1.80(br s,1H),2.37-2.45(m,2H),2.67(br s,1H),2.90(br s,1H),3.79(br s,1H),3.88(br s,1H),5.0(br s,1H)。ES-MS m/z 217[M+H]+ 。
製備79
(3R,4R)-4-(4-溴-2-硝基-苯基胺基)-3-羥基-哌啶-1-甲酸第三丁酯
將(3R,4R)-4-胺基-3-羥基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.02mol，6.0g)、5-溴-2-氟硝基苯(0.03mol，6.71g)及三乙胺(0.058mol，5.88mL)於乙酸乙酯(180mL)中之混合物加熱至回流歷時16小時。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋且用水及鹽水洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物(12.35g，粗物質)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ1.46(s,9H),1.50-1.51(m,1H),2.08-2.12(m,1H),2.93(dd,1H),3.01(br s,1H),3.55-3.61(m,1H),3.62-3.68(m,1H),3.68(br s,1H),4.13-4.18(m,1H),6.97(d,1H),7.48(dd,1H),8.08(d,1H),8.30(d,1H)。ES-MS m/z 316[M-Boc]+ 。
製備80
(3R,4R)-4-(4-溴-2-硝基-苯基胺基)-哌啶-3-醇鹽酸鹽
在室溫下將二噁烷(70mL)中之4.0M氯化氫緩慢添加至(3R,4R)-4-(4-溴-2-硝基-苯基胺基)-3-羥基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.027mol，11.5g)於無水二氯甲烷(40mL)中之溶液中且攪拌16小時。濾出沈澱物且在真空下乾燥，得到呈黃色固體狀之標題化合物(8.68g，89%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ1.81-1.86(m,1H),2.39-2.44(m,1H),3.02-3.07(m,1H),3.18-3.26(m,1H),3.34-3.40(m,1H),3.45(dd,1H),3.87-3.91(m,2H),7.17(d,1H),7.61(dd,1H),8.28(d,1H)。
製備81
(3R,4R)-4-(4-溴-2-硝基-苯基胺基)-1-甲基-哌啶-3-醇
將甲醛(20.5mL，37%-41%水溶液)添加至(3R,4R)-4-(4-溴-2-硝基-苯基胺基)-哌啶-3-醇鹽酸鹽(0.024mol，8.68g)及乙酸(10.2mL)於水(42mL)中之溶液中且將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。添加氰基硼氫化鈉(0.073mol，4.6g)且將反應混合物攪拌3小時。將反應混合物用碳酸氫鈉溶液中止且用二氯甲烷萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物(7.8g，97%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ1.63-1.71(m,1H),2.16-2.21(m,2H),2.33(s,3H),2.35-2.38(m,1H),2.60(brs,1H),2.80(d,1H),3.54-3.56(m,1H),3.75-3.79(m,1H),6.92(d,1H),7.48(dd,1H),8.14(d,1H),8.30(d,1H)。
製備82
(3S,4S)-4-苄基胺基-3-羥基-4-哌啶-1-甲酸第三丁酯D-(-)-酒石酸鹽
濃縮製備77之母液，得到對映富集之(3S,4S)-3-羥基-4-苯乙基-哌啶-1-甲酸第三丁酯L-(+)-酒石酸鹽(0.0377mol，17.2g)。添加4%碳酸鉀水溶液(500mL)且攪拌30分鐘。用二氯甲烷萃取游離胺。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到游離胺(11.0g)。在75℃下將4-苄基胺基-3-羥基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.0361mol，11.0g)及D-(-)-酒石酸(0.0397mol，5.97g，1.1當量)於乙腈/水(20:1)(100mL)中之混合物加熱4小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到粗酒石酸鹽。將殘餘物自乙腈中結晶三次。濾出晶體且在真空下乾燥，得到標題化合物(14.8g，90%)。HPLC(管柱：Chiralcel OD-H(250mm×4.6mm)；溶劑系統：異丙醇/於己烷中之0.1%三乙胺(8:92)；流動速率：0.800ml/min；波長：258nm)：96.4% ee。tR 8.714分鐘。相反對映異構體((3R,4R)-3-羥基-4-苯乙基-哌啶-1-甲酸第三丁酯L-(+)-酒石酸鹽)之tR 為9.502分鐘。
製備83
(3S,4S)-4-胺基-3-羥基-哌啶-1-甲酸第三丁酯
將(3S,4S)-4-苄基胺基-3-羥基-4-苯乙基-哌啶-1-甲酸第三丁酯D-(-)-酒石酸鹽(0.036mol，16.4g)溶解於4%碳酸鉀水溶液(500mL)中且攪拌30分鐘。用二氯甲烷萃取，將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到游離胺(11.0g，99%)。將該胺溶解於甲醇(110mL)中，添加10%鈀/碳(5.5g)且在室溫下氫化(50psi)2小時。經由矽藻土濾出催化劑且濃縮，得到呈淺黃色稠油狀之標題化合物(7.7g，99%)。
製備84
(3S,4S)-4-(4-溴-2-硝基-苯基胺基)-3-羥基-哌啶-1-甲酸第三丁酯
將(3S,4S)-4-胺基-3-羥基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.035mol，7.5g)、5-溴-2-氟硝基苯(0.038mol，8.48g)及三乙胺(0.073mol，7.44g)於乙酸乙酯(250mL)中之混合物加熱至回流歷時16小時。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋且用水及鹽水洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物(16.16g，粗物質)。
製備85
(3S,4S)-4-(4-溴-2-硝基-苯基胺基)-哌啶-3-醇鹽酸鹽
在室溫下將二噁烷(90mL)中之4M氯化氫緩慢添加至(3S,4S)-4-(4-溴-2-硝基-苯基胺基)-3-羥基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.035mol，14.6g)於無水二氯甲烷(50mL)中之溶液中且攪拌16小時。濾出沈澱物且在真空下乾燥，得到呈黃色固體狀之標題化合物(9.84g，80%)。
製備86
(3S,4S)-4-(4-溴-2-硝基-苯基胺基)-1-甲基-哌啶-3-醇
將甲醛(24mL，37%-41%水溶液)添加至(3S,4S)-4-(4-溴-2-硝基-苯基胺基)-哌啶-3-醇鹽酸鹽(0.028mol，9.8g)及乙酸(12mL)於水(46mL)中之溶液中且將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。添加氰基硼氫化鈉(0.083mol，5.26g)且將反應混合物攪拌3小時。將反應混合物用碳酸氫鈉溶液中止且用二氯甲烷萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物(8.4g，92%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ1.63-1.71(m,1H),2.16-2.21(m,2H),2.33(s,3H),2.35-2.38(m,1H),2.60(br s,1H),2.80(d,1H),3.54-3.56(m,1H),3.75-3.79(m,1H),6.92(d,1H),7.48(dd,1H),8.14(d,1H),8.30(d,1H)。
製備87
(R)-[4-((E)-3,8-二氟-6H-二苯并[b,e]氧呯-11-亞基甲基)-2-硝基-苯基]-(1-甲基-2-嗎啉-4-基-乙基)-胺
用氮氣將(R)-(4-溴-2-硝基-苯基)-(1-甲基-2-嗎啉-4-基-乙基)-胺(0.037mol，12.8g)、(E)-3,8-二氟-11-(4,4,5,5-四甲基[1,3,2]二氧硼戊烷-2-基亞甲基)-6,11-二氫-二苯并[b,e]氧呯(0.037mol，13.7g)、三苯基膦(0.007mol，2.02g)及乙酸鉀(0.074mol，7.29g)於二噁烷/水(3:1)(450mL)中之混合物脫氣三次。將乙酸鈀(II)(0.001mol)添加至反應混合物中且再用氮氣脫氣三次。在85℃下將所得反應混合物加熱16小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，合併有機層，用水及鹽水洗滌。將有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。使用己烷中之7%乙酸乙酯作為溶離劑經矽膠管柱純化，得到呈橙色固體狀之標題化合物(9.1g，48%)。l H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ1.26(d,3H),2.44-2.57(m,6H),3.66-3.68(m,4H),3.71-3.78(m,1H),4.89(br s,1H),5.63(br s,1H),6.52(dd,1H),6.61(d,1H),6.67(dt,1H),6.76(s,1H),6.89(d,1H),6.95(dt,1H),7.06-7.10(m,1H),7.19(dd,1H),7.29-7.41(m,1H),7.95(d,1H),8.35(d,1H,-NH)。
實例1
(E)-N-((R)-5-((E)-3,8-二氟-6H-二苯并[b,e]氧呯-11-亞基甲基)-1-(1-甲基-2-嗎啉-4-基-乙基)-1,3-二氫-苯并咪唑-2-亞基)-氰胺
將(R)-[4-((E)-3,8-二氟-6H-二苯并[b,e]氧呯-11-亞基甲基)-2-硝基-苯基]-(1-甲基-2-嗎啉-4-基-乙基)-胺(0.017mol，9.0g)溶解於四氫呋喃(35mL)及異丙醇(90mL)中。添加三乙胺(0.039mol，3.9g)及10%鉑/碳(1.5g)且在室溫下在50psi(H2 )下於帕爾(Parr)震盪器中氫化2小時。經由矽藻土柱塞濾出催化劑。用二噁烷(35mL)稀釋濾液，添加N-氰基碳醯亞胺二苯酯(0.019mol，4.61g)且在室溫下攪拌48小時。在減壓下濃縮反應混合物。使用二氯甲烷中之0.5%甲醇作為溶離劑經矽膠管柱純化，得到呈奶白色固體狀之標題化合物(6.0g，64%)。LC-MS m/z 528.2[M+H]+ 。
基本上如製備87及實例1中所述，使用適當苯基溴及適當乙烯基二氧硼戊烷來製備下表中之下列實例。
製備88
[4-((E)-3,7-二氟-6H-二苯并[b,e]氧呯-11-亞基甲基)-2-硝基-苯基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-胺
用氮氣將(4-溴-2-硝基-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-胺(0.016mol，5.0g)、(E)-3,7-二氟-11-(4,4,5,5-四甲基[1,3,2]二氧硼戊烷-2-基亞甲基)-6,11-二氫-二苯并[b,e]氧呯(0.017mol，6.4g)、三苯基膦(0.0028mol，0.74g)及乙酸鉀(0.0317mol，3.11g)於二噁烷/水(3:1)(200mL)中之混合物脫氣三次。將乙酸鈀(11)(0.5mmol，113mg)添加至反應混合物中且再用氮氣脫氣三次。將所得反應混合物在85℃下加熱16小時。將反應混合物冷卻至室溫且用水稀釋。用乙酸乙酯萃取混合物，合併有機層且用水及鹽水洗滌。將有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將粗物質自甲醇中結晶，過濾且在真空下乾燥，得到呈橙色固體狀之標題化合物(4.2g，55%)。ES-MS m/z 479[M+1]+ 。
實例7
(E)-N-(5-((E)-3,7-二氟-6H-二苯并[b,e]氧呯-11-亞基甲基)-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1,3-二氫-苯并咪唑-2-亞基)-氰胺
將[4-((E)-3,7-二氟-6H-二苯并[b,e]氧呯-11-亞基甲基)-2-硝基-苯基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-胺(0.008mol，3.96g)溶解於四氫呋喃(150mL)中。添加三乙胺(0.018mol，1.84g)及10%鉑/碳(1.3g)且在室溫下在50psi(H2 )下於帕爾震盪器中氫化3小時。經由矽藻土柱塞濾出催化劑，且添加吡啶(150mL)及N-氰基碳醯亞胺二苯酯(0.009mol，2.17g)。在室溫下攪拌16小時且隨後加熱至70℃歷時8小時。在減壓下濃縮反應混合物。使用己烷中之60%丙酮作為溶離劑經矽膠管柱純化，得到呈奶白色固體狀之標題化合物(1.8g，43%)。LC-MS m/z 499.2[M+H]+ 。
基本上如製備88及實例7中所述，使用適當苯基溴及適當乙烯基二氧硼戊烷來製備下表中之下列實例。
實例10
5-((E)-3,8-二氟-6H-二苯并[b,e]氧呯-11-亞基甲基)-1,3-二氫-苯并咪唑-2-亞基-氰胺
在(E)-N-(5-((E)-3,8-二氟-6H-二苯并[b,e]氧呯-11-亞基甲基)-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1,3-二氫-苯并咪唑-2-亞基)-氰胺(實例9)之最終純化期間分離出作為副產物之標題化合物。LC-MS m/z 401.3[M+H]+ 。
製備89
[4-((E)-3,7-二氟-6H-二苯并[b,e]氧呯-11-亞基甲基)-2-硝基-苯基]-(1-甲基-吖丁啶-3-基)-胺
用氮氣將密封管中(4-溴-2-硝基-苯基)-(1-甲基-吖丁啶-3-基)-胺(709μmol，203mg)、(E)-3,7-二氟-11-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊烷-2-基亞甲基)-6,11-二氫-二苯并[b,e]氧呯(723μmol，268mg)於甲醇(1.0mL)/四氫呋喃(3.0mL)(1:3溶劑比)中之混合物淨化五分鐘。添加甲醇鈉(1.42mmol，77mg)、肆(三苯基膦)鈀(35μmol，41mg)且在70℃下加熱隔夜。用乙酸乙酯稀釋，用10%碳酸氫鈉洗滌兩次，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到377mg橙色油狀殘餘物。用二氯甲烷中之5%甲醇溶離經12g矽膠管柱純化，得到標題化合物(199mg，62%)。LC-MS m/z 450.0[M+H]+ 。
實例11
(E)-N-(5-((E)-3,7-二氟-6H-二苯并[b,e]氧呯-11-亞基甲基)-1-(1-甲基-吖丁啶-3-基)-1,3-二氫-苯并咪唑-2-亞基)-氰胺
將[4-((E)-3,7-二氟-6H-二苯并[b,e]氧呯-11-亞基甲基)-2-硝基-苯基]-(1-甲基-吖丁啶-3-基)-胺(4.23mmol，1.90g)、三乙胺(9.31mmol，1.30mL)溶解於四氫呋喃(20mL)中，添加5%鉑/碳(200mg)且在35℃下氫化(50psi)一小時。濾出催化劑，用吡啶(20mL)沖洗，添加N-氰基碳醯亞胺二苯酯(4.65mmol，1.11g)且在室溫下在氮氣下攪拌隔夜。用乙酸乙酯稀釋，用5%碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到約3g橙色油狀物。用二氯甲烷中之5%甲醇溶離經80g矽膠管柱純化，得到約930mg黃色半固體。溶解於最小量甲醇中且將其靜置。形成白色固體。30分鐘後，濾出該等固體且用甲醇沖洗，得到呈白色固體狀之標題化合物(815mg，41%)。LC-MS m/z 470.2[M+H]+ 。
基本上如製備89及實例11中所述，使用適當苯基溴及適當乙烯基二氧硼戊烷來製備下表中之下列實例。
製備90
[4-((E)-3,7-二氟-6H-二苯并[b,e]氧呯-11-亞基甲基)-2-硝基-苯基]-((7S,8aS)-六氫-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-7-基)-胺
用氮氣將(4-溴-2-硝基-苯基)-((7S,8aS)-六氫-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-7-基)-胺(0.011mol，4.0g)、(E)-3,7-二氟-11-(4,4,5,5-四甲基[1,3,2]二氧硼戊烷-2-基亞甲基)-6,11-二氫-二苯并[b,e]氧呯(0.012mol，4.76g)、三苯基膦(0.0031mol，0.8g)及甲醇鈉(0.03mol，1.6g)於四氫呋喃/甲醇(3:1)(120mL)中之混合物脫氣三次。將乙酸鈀(11)(1.0mmol，240mg)添加至反應混合物中且再用氮氣脫氣三次。將反應混合物在70℃下加熱4小時。將反應混合物冷卻至室溫，經由矽藻土柱塞過濾且在減壓下濃縮濾液，得到標題化合物(5.0g，粗物質)。
實例14
(E)-N-(5-((E)-3,7-二氟-6H-二苯并[b,e]氧呯-11-亞基甲基)-1-((7S,8aS)-六氫-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-7-基)-1,3-二氫-苯并咪唑-2-亞基)-氰胺
將[4-((E)-3,7-二氟-6H-二苯并[b,e]氧呯-11-亞基甲基)-2-硝基-苯基]-((7S,8aS)-六氫-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-7-基)-胺(0.009mol，5.0g)溶解於四氫呋喃(40mL)中。添加三乙胺(0.009mol，0.9g)及10%鉑/碳(1.0g)且在室溫下在50psi(H2 )下於帕爾震盪器中氫化3小時。經由矽藻土柱塞濾出催化劑，將吡啶(40mL)及N-氰基碳醯亞胺二苯酯(0.009mol，2.35g)添加至濾液中。在室溫下攪拌16小時，隨後在60℃-70℃下加熱8小時。在減壓下移除溶劑。將所得殘餘物溶解於二氯甲烷中且用水及飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。使用二氯甲烷中之1%甲醇作為溶離劑經矽膠管柱純化，得到標題化合物(1.9g，36%)。LC-MS m/z 526.4[M+H]+ 。
基本上如製備90及實例14中所述，使用適當苯基溴及適當乙烯基二氧硼戊烷且在約70℃下加熱4小時至16小時來製備下表中之下列實例。
製備91
(3S,4S)-4-(4-((E)-(3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)甲基)-2-硝基苯基胺基)-1-甲基吡比咯啶-3-醇
將(3S,4S)-4-(4-溴-2-硝基苯基胺基)-1-甲基吡比咯啶-3-醇(17.6mmol，5.55g)、(E)-2-((3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷(16.0mmol，5.62g)、三苯基膦(2.87mmol，0.75g)及K2 CO3 (44.7mmol，6.18g)合併於110mL二噁烷：水(3:1)中。藉由用氮氣鼓泡五分鐘將混合物脫氣，添加乙酸鈀(II)(0.48mmol，322mg),且在82℃下在氮氣下加熱3.5小時。冷卻至室溫，用水及二氯甲烷稀釋且隨後穿過矽藻土墊。分離各相且用二氯甲烷將水相萃取兩次。合併有機相，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中移除溶劑。溶解於4:1CH2 Cl2 /MeOH中且穿過使用相同溶劑的二氧化矽柱塞。濃縮濾液且用甲醇濕磨。藉由過濾收集所得固體，得到呈紅色固體狀之標題化合物(4.12g，56%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ2.23(dd,J=9.9,5.6Hz,1H),2.38(s,3H),2.28-2.26(m,1H),2.70(d,J=3.5Hz,2H),3.36(dd,J=9.8,7.1Hz,1H),3.91-3.87(m,1H),4.01(brs,1H),5.00-4.80(m,1H),5.70-5.50(m,1H),6.52(dd,J=10.3,2.6Hz,1H),6.68-6.64(m,1H),6.78-6.75(m,2H),7.01(d,J=7.7Hz,1H),7.08(d,J=7.5Hz,1H),7.24-7.22(m,1H),7.35(dt,J=7.5,1.2Hz,1H),7.42(dd,J=8.7,6.6Hz,1H),7.47(d,J=7.4Hz,1H),7.94(s,1H),8.00(d,J=6.2Hz,1H)。
實例26
(E)-N-(5-((E)-(3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)甲基)-1-((3S,4S)-4-羥基-1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-亞基)氰胺
向(3S,4S)-4-(4-((E)-(3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)甲基)-2-硝基苯基胺基)-1-甲基吡咯啶-3-醇(3.10mmol，1.43g)於異丙醇(85mL)及三乙胺(9.3mmol，1.30mL)中之溶液中添加5% Pt/C(420mg)且在50psi下氫化1.5小時。經由矽藻土柱塞過濾且用異丙醇(50mL)洗滌。添加氰基碳醯亞胺二苯酯(3.1mmol，0.74g)且在室溫下攪拌隔夜，隨後加熱至回流歷時3小時。移除溶劑且用二氯甲烷中之0%至20%甲醇之梯度溶離藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈淺棕色固體狀之標題化合物(955mg，57%)。[α]D 23 +13.8(c 0.17,CH3 OH)；ESI MS m/z 482[M+H]+ 。
藉由遵循如基本上關於製備91及實例26所述之程序，使用適當乙烯基溴及乙烯基二氧硼戊烷且在約80℃至85℃下加熱3小時至16小時來製備下文之實例。使用5%或10%鉑/碳或鈀/碳來還原約1小時-4小時。
實例32
(E)-N-(5-((E)-3-氟-6H-二苯并[b,e]氧呯-11-亞基甲基)-1-((3S,4S)-4-羥基-1-甲基-1-氧基-吡咯啶-3-基)-1,3-二氫-苯并咪唑-2-亞基)-氰胺
向(E)-N-(5-((E)-(3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)甲基)-1-((3S,4S)-4-羥基-1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-亞基)氰胺(0.27mmol，130mg)於二氯甲烷(10mL)中之溶液中添加間氯過氧苯甲酸(0.43mmol，93mg)且在室溫下攪拌隔夜。將溶液裝載於二氧化矽上且用二氯甲烷中之0至20%甲醇溶離經急驟層析純化，得到標題化合物(135mg，100%)。LC-MS m/z 498.2[M+H]+ 。
實例33
順丁烯二酸(E)-N-(5-((E)-(3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)甲基)-1-((3S,4S)-4-羥基-1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-亞基)氰胺
在50℃下將乙腈(60mL)中之(E)-N-(5-((E)-(3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)甲基)-1-((3S,4S)-4-羥基-1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-亞基)氰胺(7.10mmol，3.42g)加熱30分鐘且立即添加(Z)-2-丁烯二酸(7.10mmol，837mg)。在數分鐘後，懸浮液變得均一且隨後開始形成沈澱物。將所得懸浮液冷卻至室溫。藉由過濾收集固體，用乙腈(50mL)洗滌，且在真空烘箱中在50℃下乾燥2小時，得到標題化合物(4.1g，97%)。LC-MS m/z488.2[M+H]+ 。1 H NMR(400MHz，DMSO-d6 ):2.80(s,3H),3.77-3.72(m,8H),4.66-4.63(m,1H),4.96-4.91(m,1H),5.16-5.10(m,1H),5.72-5.67(m,1H),5.89-5.82(m,1H),6.00(s,2H),6.59(dd,J=2.6,10.5HZ,1H),6.80-6.76(m,1H),6.86(s,1H),6.94-6.90(m,2H),7.02(s,1H),7.22(td,J=7.5,1.3Hz,1H),7.30(d,J=8.8Hz,1H),7.36(td,J=7.5,1.3Hz,1H),7.61-7.57(m,2H)。
替代程序：
將(E)-N-(5-((E)-(3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)甲基)-1-((3S,4S)-4-羥基-1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-亞基)氰胺(145mg)溶解於乙腈(5mL)中,加熱至50℃，得到混濁溶液。將2-丁烯二酸(35mg)溶解於THF(300μL)中且緩慢添加至乙腈中，得到澄清溶液。在攪拌下將溶液冷卻至室溫，得到沈澱物。將溶液連續攪拌隔夜。將所得固體快速過濾且在真空下在40℃下乾燥2小時。在隨後TGA(熱解重量分析)溫度記錄圖中觀測到殘餘乙腈且將該物質進一步乾燥隔夜。
製備92
(3R,4R)-4-[4-((E)-3,7-二氟-6H-二苯并[b,e]氧呯-11-亞基甲基)-2-硝基-苯基胺基]-1-甲基-哌啶-3-醇
用氮氣將(3R,4R)-4-(4-溴-2-硝基-苯基胺基)-1-甲基-哌啶-3-醇(0.009mol，3.0g)、(E)-3,8-二氟-11-(4,4,5,5-四甲基[1,3,2]二氧硼戊烷-2-基亞甲基)-6,11-二氫-二苯并[b,e]氧呯(0.01mol，3.7g，1.1當量)、三苯基膦(0.002mol，0.61g)及甲醇鈉(0.02mol，1.2g)於四氫呋喃/甲醇(3:1)(150mL)中之混合物脫氣三次。將乙酸鈀(II)(0.8mmol，183mg)添加至反應混合物中且再用氮氣脫氣三次。將反應混合物在70℃下加熱16小時。將反應混合物冷卻至室溫，經由矽藻土柱塞過濾且在減壓下濃縮濾液，得到標題化合物(6.6g，粗物質)。
實例34
(E)-N-(5-((E)-3,7-二氟-6H-二苯并[b,e]氧呯-11-亞基甲基)-1-((3R,4R)-3-羥基-1-甲基-哌啶-4-基)-1,3-二氫-苯并咪唑-2-亞基)-氰胺
將(3R,4R)-4-[4-((E)-3,7-二氟-6H-二苯并[b,e]氧呯-11-亞基甲基)-2-硝基-苯基胺基]-1-甲基-哌啶-3-醇(0.009mol，4.48g)溶解於四氫呋喃(100mL)中。添加三乙胺(0.018mol，1.83g)及10%鉑/碳(2.2g)且在室溫下在50psi(H2 )下於帕爾震盪器中氫化4小時。經由矽藻土柱塞濾出催化劑。將吡啶(100mL)及N-氰基碳醯亞胺二苯酯(0.009mol，2.16g)添加至濾液中。在室溫下攪拌16小時且隨後在60℃-70℃下加熱8小時。在減壓下移除溶劑。將殘餘物溶解於二氯甲烷中且用水及飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。使用二氯甲烷中之5%甲醇作為溶離劑經矽膠管柱純化，得到呈奶白色固體狀之標題化合物(1.2g，26%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ1.66-1.8(m,1H),1.75-1.78(m,1H),1.87-1.90(m,1H),2.03(br s,1H),2.24(s,3H),2.81(br s,1H),2.96(br s,1H),3.99(br s,1H),4.31(br s,1H),5.09(s,1H),5.36(br s,1H),5.46(br s,1H),6.68(dd,1H),6.82-6.87(m,3H),6.99(d,1H),7.09(s,1H),7.26-7.35(m,3H),7.62(t,1H),12.49(br s,1H)。
實例35
(E)-N-(5-((E)-3,7-二氟-6H-二苯并[b,e]氧呯-11-亞基甲基)-1-((3S,4S)-3-羥基-1-甲基-哌啶-4-基)-1,3-二氫-苯并咪唑-2-亞基)-氰胺
將4-[4-((E)-3,7-二氟-6H-二苯并[b,e]氧呯-11-亞基甲基)-2-硝基-苯基胺基]-1-甲基-哌啶-3-醇(0.012mol，5.97g)溶解於四氫呋喃(50mL)中。添加三乙胺(0.024mol，2.44g)及10%鉑/碳(2.9g)且在室溫下在50psi(H2 )下於帕爾震盪器中氫化4小時。經由矽藻土濾出催化劑。將吡啶(50mL)及N-氰基碳醯亞胺二苯酯(0.012mol，2.88g)添加至濾液中。在室溫下攪拌16小時且隨後在60℃-70℃下加熱8小時。在減壓下移除溶劑，將殘餘物溶解於二氯甲烷中且用水及飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。使用二氯甲烷中之5%甲醇作為溶離劑經矽膠管柱純化殘餘物，得到呈奶白色固體狀之標題化合物(1.7g，27%)。LC-MS m/z 514.4[M+H]+ 。
藉由遵循如基本上關於製備92及實例34及35所述之程序，使用適當苯基溴及乙烯基二氧硼戊烷且在約80℃至85℃下加熱3小時至16小時來製備下文之實例。使用5%或10%鉑/碳或鈀/碳來還原約1小時-4小時。
實例40
(E)-N-(5-((E)-3,7-二氟-6H-二苯并[b,e]氧呯-11-亞基甲基)-1-((R)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-乙基)-1,3-二氫-苯并咪唑-2-亞基)-脲
藉由用二噁烷(20mL)稀釋12M鹽酸(10mL)來製備4M氯化氫於二噁烷中之溶液。在室溫下將此溶液緩慢添加至(E)-N-((R)-5-((E)-3,7-二氟-6H-二苯并[b,e]氧呯-11-亞基甲基)-1-(1-甲基-2-嗎啉-4-基-乙基)-1,3-二氫-苯并咪唑-2-亞基)-氰胺(0.005mol，3.0g)中且攪拌48小時。用4N氫氧化鉀水溶液中止反應混合物，用二氯甲烷萃取且用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。使用二氯甲烷中之1%甲醇經矽膠管柱純化，得到呈奶白色固體狀之標題化合物(1.2g，38%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )(E,Z)-N異構體之混合物。主要異構體：δ1.44(d,3H),2.23-2.26(m,2H),2.32-2.33(m 1H),2.63(dd,1H),2.77-2.82(m 1H),3.29-3.46(m,5H),4.77-4.82(m,1H),5.35-5.44(br d,2H),6.65(dd,1H),6.89(dt,3H),7.13(s 1H),7.1(s,1H),7.21-7.28(m,2H),7.31-7.42(m 1H),7.55-7.62(m,1H),9.95(s,1H)。次要異構體：δ1.39(d,3H,E,Z-異構體),2.23-2.26(m,2H),2.32-2.33(m 2H),2.88-3.0(m 1H),3.29-3.46(m,5H),4.80-4.99(m,1H),5.35-5.44(br d,2H),6.65(dd,1H),6.89(dt,3H),7.13(s 1H),7.1(s,1H),7.21-7.28(m,2H),7.31-7.42(m 1H),7.55-7.62(m,1H),9.95(s,1H)。
實例41
(E)-N-(5-((E)-3-氟-6H-二苯并[b,e]氧呯-11-亞基甲基)-1-((3S,4S)-4-羥基-1-甲基-吡咯啶-3-基)-1,3-二氫-苯并咪唑-2-亞基)-脲
向冰浴中三氟乙酸(30mL)與水(6.0eq，100mmol，1.81mL)之混合物中添加順丁烯二酸(E)-N-(5-((E)-(3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)甲基)-1-((3S,4S)-4-羥基-1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-亞基)氰胺(16.73mmol，10.00g)。使所得懸浮液升溫至室溫且攪拌2小時。用乙酸乙酯(250mL)稀釋溶液，將混合物於冰浴中冷卻30分鐘，且用5N氫氧化鈉處理至pH=11。用鹽水洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。用乙酸乙酯中之2.5%至5%甲醇溶離藉由管柱層析純化殘餘物，得到白色固體。在真空烘箱中在40℃下乾燥隔夜，得到標題化合物(6.74g，81%)。LC-MS m/z 500.2[M+H]+ 。
藉由遵循如基本上關於實例40或41所述之程序，使用適當氰基胍來製備下文之實例。

Claims (7)

  1. 一種化合物，其為(E )-N-(5-((E )-3-氟-6H-二苯并[b,e]氧呯-11-亞基甲基)-1-((R )-1-甲基-2-嗎啉-4-基-乙基)-1,3-二氫-苯并咪唑-2-亞基)-脲或其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係鹽酸鹽、順丁烯二酸鹽或甲磺酸鹽。
  3. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療。
  4. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療充血性心臟衰竭、糖尿病性腎病、慢性腎病、高血壓、低血鉀症、心肌性節律不整、巴特爾氏症候群(Bartter's Syndrome)、原發性或繼發性高醛固酮症或康氏症候群(Conn's Syndrome)。
  5. 一種如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造供治療充血性心臟衰竭、糖尿病性腎病、慢性腎病、高血壓、低血鉀症、心肌性節律不整、巴特爾氏症候群、原發性或繼發性高醛固酮症或康氏症候群的藥物。
  6. 如請求項5之用途，其係用於製造供治療充血性心臟衰竭、高血壓、糖尿病性腎病或慢性腎病的藥物。
  7. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
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