TW200806646A - C-MET protein kinase inhibitors - Google Patents

C-MET protein kinase inhibitors Download PDF

Info

Publication number
TW200806646A
TW200806646A TW096109881A TW96109881A TW200806646A TW 200806646 A TW200806646 A TW 200806646A TW 096109881 A TW096109881 A TW 096109881A TW 96109881 A TW96109881 A TW 96109881A TW 200806646 A TW200806646 A TW 200806646A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
group
quot
pharmaceutically acceptable
doc
Prior art date
Application number
TW096109881A
Other languages
English (en)
Inventor
David J Lauffer
Robert J Davies
Dean Stamos
Alexander Aronov
David D Deininger
Ronald Grey Jr
Jinwang Xu
Pan Li
Brian Ledford
Luc Farmer
Randy Scott Bethiel
Dylan Jacobs
Kira Mcginty
Original Assignee
Vertex Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharma filed Critical Vertex Pharma
Publication of TW200806646A publication Critical patent/TW200806646A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/99—Enzyme inactivation by chemical treatment

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Virology (AREA)

Description

200806646 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於適用作c-MET之抑制劑之化合物。本發明 亦提供包含本發明之化合物的醫藥學上可接受之組合物及 使用該等組合物治療多種病症之方法。 【先前技術】 肝細胞生長因子（HGF)亦稱作擴散因子，係藉由誘發致 有絲***作用及細胞活動性來增強轉型及腫瘤發展之多功 月匕生長因子。此外，HGF藉由刺激細胞活動性促進轉移且 經由多種信號轉導路徑促進侵入。為產生細胞效應，HGF 須與其受體c-MET(—種受體絡胺酸激酶）結合。由5〇千道 爾頓（kDa)a-次單位及145 kDa (X-次單位構成之廣泛表現之 雜一聚體蛋白質 c-MET(Maggiora 等人，J· 〇// 173:183-186，1997)在大量人類癌症中過量表現且在原生腫 瘤與轉移之間的轉變期間增加。多種其中涉&amp;c_MET過量 表現之癌症包括（但不限於）胃腺癌、腎癌、小細胞肺癌、 結腸直腸癌、***癌、腦癌、肝癌、胰腺癌及乳癌。心 MET亦牽涉於動脈粥樣硬化及肺纖維化中。因此，存在對 開發適用作c-MET蛋白激酶受體之抑制劑之化合物的極大 需要。 【發明内容】 已發現本發明之化合物及其醫藥學上可接受之組合物可 有效作為c-MET之抑制劑。因此，本發明之特徵在於具有 下式之化合物： 119688.doc 200806646
或其醫藥學上可接受之鹽，其中環八、環0、21、22、113及 Q係在以下定義。 本發明亦提供包括式I化合物及醫藥學上可接受之載 劑、佐劑或媒劑之醫藥組合物。另外，本發明提供治療或 減輕患者之增生性疾病、病狀或病症之嚴重性的方法，其 包括向該患者投與治療有效劑量之式I化合物或其醫藥組 合物的步驟。 【實施方式】 定義及一般術語 如本文中所使用，除非另外指示，否則以下定義應適 用。為本發明之目的，化學元素係根據元素週期表CAS版 及化學及物理手冊（Handbook of Chemistry and Physics)第 75版（1994)來鑑別。另外，有機化學之一般原理描述於 ’Organic Chemistry，’’ Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito: 1999，及 ’’March’s Advanced Organic Chemistry，’’第 5 版，Smith，Μ·Β·及 March，J.編，John Wiley &amp; Sons，New York: 2001中，其全部内容係以引用的 方式併入本文中。 如本文中所述，本發明之化合物可視情況經一或多個取 代基取代，諸如以上一般性說明，或由本發明之特定類 別、子類及物質所例示。應瞭解，短語’’視情況經取代π可 119688.doc 200806646 與短語”經取代或未經取代，，互換使用。一般而言，前面有 或無術語”視情況”之術語”經取代，，係指以指定取代基之基 團置換給定結構中之一或多個氫基。除非另外指示，否則 視情況經取代之基團可在該基團之每一可取代位置上具有 取代基^給疋結構中多於一個位置可經多於一個選自指 疋群之取代基取代時，在每一位置上之取代基可相同或不 同。 如本文中所述，當術語&quot;視情況經取代”後跟一清單時， 該術語係指彼清單中之所有隨後可取代之基團。舉例而 δ，若X為_素；視情況經取代icy烷基或苯基；則X可 為視情況經取代之烷基或視情況經取代之苯基。同樣，若 術e吾視情況經取代”之前有一清單，則除非另外指示，否 則該術語亦係指先前清單中之所有可取代之基團。舉例而 a ·右X為鹵素、Cl_3烷基或苯基，其中χ視情況經^取 代，則Cy烷基與苯基均可視情況經jX取代。對於一般技 術者顯而易見，諸如η、鹵素、N〇2、CN、NH2、〇H或 OCF3之基團將不包括在内，因為其並非可取代基團。若取 代基或結構未經鑑別或定義為&quot;視情況經取代，，，則該取代 基或結構為未經取代的。 本發明没想之取代基之組合較佳為使得形成穩定或化學 上可仃之化合物的彼等組合。如本文中所使用，術語，，穩 定”係指當經受允許其製造、偵測，且較佳其回收、純^ 及用於本文中揭示之目的之一或多者之條件時，大體上不 改變之化合物。在一些實施例中，穩定化合物或化學上可 119688.doc 200806646 改變之化合物。 行之化合物為當在不存在水分之情況下或在其他化學反應 性條件下在4(TC或更低之溫度下保持至少一週時大體上不 如本文中所使用，術語”脂基”或&quot;脂族基團”意謂完全飽 和或含有一或多個不飽和單元之直鏈（亦即未分枝）或支 鍵、經取代或未經取代之烴鏈。除非另外指出，否則脂族 基團含有1_2G個碳原子。在―些實施例中，脂族基團含有 1-10個碳原子。在其他實施例中，脂族基團含有卜請碳原 子。在其他實施例中，脂族基團含有丨_6個碳原子，且在 其他實施例中，脂族基團含有丨_4個碳原子。適合脂族基 團包括（但不限於）直鏈或支鏈、經取代或未經取代之烷 基、婦基或炔基。脂族基團之其他實例包括甲基、乙基、 丙基、丁基、異丙基、異丁基、乙烯基及第二丁基。如本 文中所使用，術語’’烷基”及字首&quot;烷_&quot;包括直鏈飽和碳鏈與 支鏈飽和碳鏈。如本文中所使用，術語，，伸烷基，，表示飽和 二價直鏈或支鏈烴基且由亞甲基、伸乙基、伸異丙基及其 類似基團例示。如本文中所使用，術語&quot;亞烷基&quot;表示二價 直鏈烷基連接基團。如本文中所使用，術語&quot;烯基”表示含 有一或多個碳-碳雙鍵之單價直鏈或支鏈烴基。如本文中 所使用，術語π炔基π表示含有一或多個碳-碳三鍵之單價直 鍵或支鍵煙基。 術吾”壤脂基π (或”碳ί哀π)係指完全飽和或含有一或多個 不飽和單元，但並非芳族，具有與分子之其餘部分之單一 連接點的單環狀C3-C8烴或雙環狀c8_Cl2烴，且其中該雙環 119688.doc •10- 200806646 狀衣系統中之任何個別環具有3-7個成員。適合環脂族基 團包=(但不限於）環貌基、環烯基及環炔基。脂族基團之 其他實例包括環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環 庚基及環庚烯基。 义 、如本文中所使用之術語，，雜環&quot;、，，雜環基”、，，雜環脂族” f雜¥狀係指其中系統中之至少一個環含有一或多個相 同或不同之雜原子，且完全飽和或含有-或多個不飽和單 、抑仁並非芳族，且具有與分子之其餘部分之單一連接點 、抑裒雙環或二環狀環系統。在一些實施例中，&quot;雜環，， 产”雜環基&quot;、”雜環脂族”或，，雜環狀&quot;基團具有三至十四個 %成貝’其中-或多個環成員為獨立地選自氧、硫、氮或 磷之㈣子’且該系統中之每一環含有山個環成員。 雜壤狀環之實例包括（但不限於）以下單環：四氮咬喃士 基、四氫吱口南·3_基、四氫嗟吩_2_基、四氯〇塞吩冬基、2_ 焉啉基3_嗎啉基、4_嗎啉基、2_硫嗎啉基、3_硫嗎啉 基4“爪嗎啉基、吡咯啶_卜基、吡咯啶_2-基、吡咯啶_3_ 基、四氫哌嗪小基、四氫哌嗪_2_基、四氫哌嗪_3_基、哌 啶+基、哌啶I基、哌啶！基、哌啶_4_基、吡唑啉小 基、吼㈣i基”比㈣I基、基 基、噻唑烷1基、噻唑烷_4_基、噻唑烷-5-基、咪唑啶小 土米圭啶孓基、咪唑啶_4_基、咪唑啶_5_基；及以下雙 裱：3-17/-苯幷咪唑_2_酮、3_〇_烧基）_苯幷咪唑|酮、吲 ㈣基、四氫㈣基、四氫異㈣基、苯幷硫雜環戍院、 苯幷二噻烷及1，3-二氫·咪唑_2_酮。 119688.doc 200806646 術語’’雜原子π意謂氧、硫、氮、構或石夕中之一或多者， 其包括氮、硫或構之任何氧化形式；任何驗性氮之季銨化 形式；或雜環狀環之可取代氮，例如Ν(如於3,4-二氫_2丑_ 吡咯基中）、ΝΗ(如於吡咯啶基中）或NR+(如於Ν取代吡u各唆 基中）。 如本文中所使用，術語”不飽和”意謂具有一或多個不飽 和單元之部分。 如本文中所使用，術語”烧氧基，，或，，硫烷基”係指經由氧 (π烧乳基π)或硫（’’硫烧基’’）原子連接至主要碳鏈上之如先前 所定義之烷基。 術語”鹵烷基”、”函烯基，，及烷氧基”意謂（視具體情況 而定）經一或多個鹵素原子取代之烷基、烯基或烷氧基。 術語’’鹵素’’意謂F、Cl、Br或I。 單獨使用或作為如&quot;芳烷基，，、，’芳烷氧基”或，，芳氧基烷基，， 中較大部分之部分的術語”芳基&quot;係指具有總共6至14個環 成員之單環、雙環及三環碳環狀環系統，其中該系統中至 少一個環為芳族環，其中該系統中每一環含有3至7個環成 員且具有與分子之其餘部分之單—連接點。術語&quot;芳基&quot;可 與術語&quot;芳環&quot;互換使用。芳環之實例包括苯基、萘基及 蒽。 單獨使用或作為如&quot;雜芳烷基&quot;或”雜芳烷氧基&quot;中較大部 分之部分的術語&quot;雜芳基&quot;係指具有總共5至14個環成員之 單環、雙環及三環狀環系統，其中該系統中至少一個環為 芳族環，該系統中至少一個環含有一或多個雜原子，其中 119688.doc -12 - 200806646 該系統中每-環含有3至7個環成員且具有與分子之苴餘邙 :之單-連接點。術語”雜芳基&quot;可與術語&quot;雜芳環&quot;:戈術語 雜方族，，互換使用。雜芳環之其他實例包括以下單環：咬 嚼基（例如，呋喃_2_基或呋喃_3_基）；咪哇基（例如，\_味 :基m基、修4_基或㈣基）；異㈣基（例 如，異噁唑-3-基、異噁唑_4_基、異噁 暴），噁唑基 如…惡唾I基、。惡嗤-4_基或噪唾-5-基各基(例 如’心比略基“比略·2_基或吼略_3_基卜比唆基（例如，吡 啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶_4-基）；嘧啶基（例如，嘧啶_2_ 基、嘧啶-4-基或嘧啶_5_基）；噠嗪基（例如，噠嗪-基、 噠嗪-4-基、噠嗪_5_基或噠嗪_6_基）；嗟唾基（例如，^唾_ 2-基、嗟唾_4·基或嘆嗤_5_基）；四唑基（例如，四。坐小某 或四唾-5-基）；三唾基（例如，2_三嗤基或5_三唾基）；料 基（例如，噻吩_2_基或噻吩_3_基）；吡唑基（例如，吡唑_2_ 基、吡唑_3_基或吡唑_4_基）；異噻唑基；Hi噁二唑 基；1，2,5-噁二唑基；丨二‘噁二唑基；***基· 咖嗟二嗤基；w嘆二唾基；塞二唾基；：嗪 基；丨，3,5-三嗪基；及以下雙環：苯幷咪唑基；苯幷呋喃 基，苯幷噻吩基；吲哚基（例如，2_吲哚基）；嘌呤基；喹 啉基（例如，2-喹啉基、3-喹啉基或4_唾啉基）；^二噎二 基（例如，1-異喹啉基、3_異喹啉基或4_異喹啉基）。 在—些實施例中，芳基（包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧 基烷基及其類似基團）或雜芳基（包括雜芳烷基及雜芳烷氧 基及其類似基團）可含有一或多個取代基。芳基或雜芳基 119688.doc -13· 200806646 之不飽和碳原子上之適合取代基係選自以下R1、R2、R3、 R4、JM、JQ*JR之定義中列出之彼等基團。其他適合取代 基包括：鹵素；-R° ; -OR。； -SR。； 1，2_亞甲基二氧基； 1，2-伸乙基二氧基；視情況經R05取代之苯基（Ph);視情況 經R°取代之-O(Ph);視情況經R°取代之-(CHA-JPh);視 情況經 RQ 取代之-CH=CH(Ph) ; ·Ν02 ; -CN ; -N(R°)2 ; NR0C(0)Ro ; -NR〇C(S)R0 ; -NR0C(0)N(R0)2 ； -NR0C(S)N(R0)2 ； -NR0C02R0 ; -NR0NR0C(0)R0 ; -nronroc(o)n(ro)2 ； -nronroco2ro ; -C(0)C(0)R0 ; -C(0)CH2C(0)R° ; -C02R。； -C(0)R。； -C(S)R。； -c(o)n(ro)2 ; _c(s)n(ro)2 ; -oc(o)n(ro)2 ; -0C(0)R0 ; -C(0)N(0R0)R0 ; -C(N0Ro)R0 ; -S(0)2R0 ; -S(0)20R0 ; -S(0)2N(R°)2 ； -S(0)Ro ; -nros(o)2n(ro)2 ； -NR0S(0)2R0 ; -N(OR0)R0 ; -C(=NH) - N(R0)2 ; -(CH2)0_2 NHC(0)R° ; -L-R° ; -L-N(R0)2 ; -L-SR0 ; -L-OR0 ; -L-(C3_10 環脂基）、-L-(C6-1()芳基）、-L-(5-10員雜芳基）、丄-(5-10員 雜環基）、側氧基、Cm鹵烷氧基、Cw鹵烷*、-L-N02、-L-CN、-L-OH、-L-CF3 ;或兩個取代基連同其所結合之插 入原子一起形成5-7員飽和、不飽和或部分飽和之環，其 中L為其中至多三個亞甲基單元經以下基團置換之Cw伸烷 基：-NH-、-NR。-、-0、-S-、-C(0)0-、-OC(O)-、 _C(0)C0-、-C(O)-、-C(0)NH-、-C(0)NR0-、-C(=N -CN)、-NHCO-、-NR0CO-、-NHC(0)0-、-NRoC(0)0-、 -S(0)2NH- 、 -S(0)2NR°- 、 -NHS(0)2- 、 -nros(o)2-、 119688.doc -14- 200806646 -NHC(0)NH- 、 -NR°C(0)NH- 、 -NHC(0)NR。-、 _NR0C(0)NR0、-〇C(0)NH_、-〇C(0)NR0-、-NHS(0)2NH -、-NR°S(0)2NH-、-NHS(0)2NR。-、_NR°S(0)2NR。-、 -s(o)-或-s(o)2_，且其中各自獨立出現之&amp;〇係選自氫、視 情況經取代之C!·6脂基、未經取代之5_8員雜芳基或雜環狀 環、笨基、-O(Ph)或-CHdPh)，或同一取代基或不同取代 基上之兩個獨立出現之R。連同每一 R。基團所結合之一或多 個原子一起形成5-8員雜環基、芳基或雜芳基環或3-8員環 燒基環’其中該雜芳基或雜環基環具有1 _3個獨立地選自 氮、氧或硫之雜原子。R。之脂族基團上之可選取代基係選 自ΝΗ2、ΝΗ(&lt;^-4脂基）、NCCw脂基）2、鹵素、c1-4脂基、 0H、CKCw脂基）、N〇2、CN、c〇2H、c〇2(Ci 4脂基）、 〇(鹵基Ci·4脂基）或鹵基Cl_4脂基，其中前述R。之脂族 基團中之每一者係未經取代。 在一些實施例中，脂族基團、環脂族基團、雜脂族基團 或非芳族雜環狀環可含有一或多個取代基。在一些情況 下，同一原子或不同原子上之兩個取代基連同其所結合之 ***原子一起形成含有0-3個選自N、0或s之雜原子的5-7 員飽和、不飽和或部分飽和之環。脂族或雜脂族基團或非 方族雜環狀環之飽和碳上之適合取代基係選自以上關於芳 基或雜芳基之不飽和碳列出的彼等基團且另外包括以下基 團· -〇、=s、=NNHR*、=NN(R*)2、=丽HC(0)R*、 =nnhc〇2(烧基）、=&gt;JNHS(0)2(烧基）或，R*，其中 R*係各 自獨立地選自氫或視情況經取代之Cw脂基，或同一氮上 119688.doc -15- 200806646 之兩個R*連同該氮一起形成具有丨_3個獨立地選自氮、氧 及硫之雜原子的5-8員雜環基或雜芳基環。R*之脂族基團 上之可選取代基係選自NH2、NH(Ci_4脂基）、脂 基）2、鹵素、C!_4脂基、〇H、〇(Ci 4脂基卜N〇2、CN、 co2h、ccmcm脂基）、0(鹵基Ci 4脂基）或鹵基（Ci-4脂 基），其中前述R*iCl_4脂族基團之每一者係未經取代。 在一些實施例中 包括-R+、-N(R+)2 -C(0)CH2C(0)R+ ’非方族雜環狀環之氮上之可選取代基 、-C(〇)R+、-C(0)〇R+、_c(〇)C(〇)R+、 -S(0)2R+ λ -S(0)2N(R+)2 -c(=s)n(r+)2、-C(=nh)_n(r+)4_nr+s(〇)2R+ ;其中 r+為 氫、視情況經取代之C1_6脂基、視情況經取代之苯基、視 情況經取代之-0(ph)、視情況經取代之_CH2(ph)、視情況 、.二取代之-(CHA-KPh);視情況經取代之_CH=CH(ph);或 未經取代之具有⑴個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子的 5-6員雜芳基或雜環狀環 或同一取代基或不同取代基上 兩個獨立出現之R+連同每一 R+基團所結合之一或多個原子 一起形成苯基、5-8員雜環基、5_8員雜芳基或3_8員環烷基 %，其中該雜芳基或雜環基環具有丨_3個獨立地選自氮、 氧或硫之雜原子。之脂祕團或苯基環上之可選取代基 係選自-nh2、-NH(Cl.4脂基）、_N(Ci4脂基）2、自素、c“ 月曰基、-〇H、-〇(Cl-4 脂基）、-N02、-CN、-C(0)0H、 -C⑼0(Cl.4脂基）、_⑽基（Ci 4脂基））或鹵基（Ci 4脂基）， 其中前述R+iCl-4脂族基團之每一者係未經取代。 兩個獨立出現之 如上文所詳述，在一些實施例中 119688.doc -16- 200806646 本文中類似疋義之任何其他變數） 一變數所結合之一赤夕伽β2 ^ 戈夕個原子一起形成苯基、5_8員雜環 二二8員雜*基或3_&quot;環燒基環。當兩個獨立出現之 (或R $在本文中類似定義之任何其他變數）與每一變 數所結合之-或多個原子聯繫在—起時所形成之例示性環 包括(但不限於)以下環：a)結合至同一原子上且連同彼原 子一起形成環之兩個獨立出現之R。（或R+，或在本文中類 似。定義之任何其他變數），例如，離。)2,其中兩次出現之 R係連同氮原子一起形成哌啶]基、哌嗪+基或嗎啉_4_ 基，及b)結合至不同原子上且連同彼等原子兩者—起形成 何變數），例如其中苯基係經〇r。取代兩次 0R。，該等兩次出現之R。連同其所結合之氧原子 環之兩個獨立出現之R。(或R+，或在本文中類似定義之任
應瞭解，當兩個獨立 起形成稠合6員含氧環： 出現之R。（或R+，或在本文中類似定義之任何其他變數）與 每一變數所結合之一或多個原子聯繫一起時可形成多種其 他環，且並不希望以上詳述之實例具有限制性。 在一些實施例中，烷基或脂族鏈之亞甲基單元係視情況 經另一原子或基團置換。該等原子或基團之實例包括（但 不限於）-NR。-、-〇-、-s-、-C(C〇〇…、{(οπό一 、-C(O)·、-C(〇)NR°-、-C(=N-CN)、-NR〇C0-、 -NR〇C(0)0-、-S(0)2NR。-、-NR°S(0)2-、-NR〇C(0)NR' 、-0C(0)NR。-、-NR0S(0)2NR。-、-8(0)_或4(〇)2_，其中 119688.doc -17- 200806646 R°係如本文中所定義。除非另外指出，否則該等可選置換 形成化學穩定化合物。可選原子或基團置換可發生在鏈中 及鏈之任一末端上；亦即，在連接點處及/或在末端處。 兩個可選置換亦可在鏈内彼此相鄰，只要其形成化學穩定 化合物。除非另外指出，否則若置換發生在末端處，則置 換原子係與末知上之Η結合。舉例而言，若-ch2CH2CH3中 之一個亞甲基單元視情況經置換，則所得化合物可為 -OCH2CH3、-CH2OCH3或-CH2CH2OH。 如本文中所述，自取代基至多環系統内一環之中心繪製 之鍵（如下所示）表示取代基在該多環系統内之該等環中之 任一者中任何可取代位置處的取代。舉例而言，圖a表示 圖b中展示之位置中任一者上的可能取代。
X
圖a 圖b 此亦適用於與可選環系統稠合之多環系統（其由點線表 不）。舉例而言，在圖c中，X為關於環A及環b之可選取代 基。
然而，若多環系統中之兩個環各自具有自每一環之中心 繪製之不同取代基，則除非另外指出，否則每一取代基僅 表示在其所連接之環上之取代。舉例而言，在圖d中，Y為 119688.doc -18 - 200806646 僅關於環A之可選取代基，且X為僅關於環B之可選取代 基。 (δΒ&gt;χ 圖d 如本文中所使用，術語”保護基”表示意欲在合成程序期 間保護諸如醇、胺、羧基、羰基等之官能基免於發生不當 反應的彼專基團。常用保護基揭示於Greene及Wuts，
Protective Groups in Organic Synthesis &gt; ^3&gt;^(John Wiley &amp; Sons，New York，1999)中，其係以引用的方式併入本文 中。氮保護基之實例包括醯基、芳醯基或胺甲醯基，諸如 曱醯基、乙酿基、丙醯基、特戊醯基、第三丁基乙醯基、 2-氯乙醯基、2-溴乙醯基、三氟乙醯基、三氣乙醯基、_ 一甲醯基、鄰硝基苯氧基乙醯基、^氯丁醯基、苯甲丨 基、4-氣苯甲醯基、4-溴苯甲醯基、‘硝基苯甲醯基及〗 掌性助劑，諸如經保護或未經保護之D_胺基酸、L_胺基i 或d，l-胺基酸，諸如丙胺酸、白胺酸、***酸及其類^ 物；磺醯基，諸如苯續醯基、對甲苯續酿基及其類似； 團；胺基甲酸醋基’諸如节氧基羰基、對氯节氧基羰基 對甲氧基节氧基m基、對確基f氧基幾基、2_硝基节氧; 幾基、對溴节氧錢基、M·二甲氧基f氧基幾基、3,: -甲乳基节乳基幾基、2,4_二甲氧基节氧基幾基、心甲』 基节氧基幾基、2·琐基_4,5'二甲氧基节氧基幾基、3,4，: 二甲乳基f氧基㈣、，聯苯基）]_甲基乙氧基幾基 119688.doc -19- 200806646 α，α-二曱基-3,5-二甲氧基苄氧基羰基、二苯曱基氧基羰 基、第三丁氧羰基、二異丙基曱氧基羰基、異丙基氧基羰 基、乙氧基魏基、甲氧基幾基、烯丙基氧基魏基、2,2,2，_ 二氯乙氧基羰基、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、第基__ 9-甲氧基魏基、環戊基氧基羰基、金剛烧基氧基羰基、環 己基氧基羰基、苯基硫羰基及其類似基團；芳基烷基，諸 如 &gt;基、二本基甲基、苄氧基甲基及其類似基團；及石夕烧 基’諸如二甲基石夕烧基及其類似基團。較佳保護基為甲 酉监基、乙醯基、苯甲醯基、特戊醯基、第三丁基乙醯基、 丙胺醯基、苯基磺醯基、苄基、第三丁氧羰基（B〇c)及苄 氧基羰基（Cbz)。 如本文中所使用，術語”前藥&quot;表示在活體内轉化為式 I、I-A、I_B、Ι-C、Ι-D或1_£之化合物，或表1β5中列出之 化合物的化合物。該轉化可藉由（例如）於血液中水解或於 血液或組織中將前藥形式酶促轉化為母體形式來實現。本 叙明之化合物之前藥可為（例如）酯。可用作本發明之前藥 之醋為苯醋、脂族（CrC24)酯、醯基氧基甲酯、碳酸酯、 胺基甲酸酯及胺基酸酯。舉例而言，含有0H基團之本發 明之化合物可以其前藥形式在此位置上醯化。其他前藥形 式包括麟酸酯，諸如藉由磷酸化母體化合物上之OH基團 形成的彼等磷酸酯。前藥之完全論述提供於T· Higuchi及 V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, A.C.S. Symposium Series 之第 14卷；Edward B R〇che，編，
Bioreversible Carriers in Drug Design, American 119688.doc -20- 200806646
Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987 ;及 Judkins等人，办26(23):4351-4367, 1996中，其中每一者係以引用的方式併入本文中。 除非另外指出，否則在本文中描述之結構亦意欲包括結 構之所有異構（例如，對映異構、非對映異構及幾何異構 (或構形））形式，舉例而言，每一不對稱中心之（及）及（$)構 型、（Z)及（五)雙鍵異構體，及（z)及（五)構形異構體。因此， 本發明之化合物之單一立體化學異構體以及對映異構、非 對映異構及幾何異構（或構形）混合物係在本發明之範缚 除非另外指出，否則本發明之化合物之所有互變異構形 式係在本發明之範疇内。另外，除非另外指出，否則在本 文中描述之結構亦意欲包括不同之處僅在於存在一或多個 同位素富集原子之化合物。舉例而言，具有除以氘或氚置
療概況之c-MET抑制劑。 本發明之化合物之描述 \ 在第一態樣中，本發明之特徵在於具有下式之化合物：
119688.doc -21- 200806646 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Z1 為 N或 CR4 ; Z為N或C Η ; 環D係選自：
環Β為5員芳基或6員芳基、環脂基、雜芳基或雜環基環 其中該環視情況經至多4次RB取代且該雜芳基或雜環 基環含有至多三個選自N、Ο或S之雜原子；
B 係各自獨立地選自鹵素、RB1、_CN、_c〇2Rbi、 -〇C(〇)Rbi、_oc(〇)n(rB1)、-N〇2、_n(rB、、 _NC(0)RB1 、 -N(RB1)C(0)N(RB1)2 、 .SRB1 、 2次JR取代且於每一可取代 代之3-6員雜環基； QgC6-U)芳基或5-10員雜芳基， 次JQ取代； _S(〇)2RBi、_S⑼2戰、或 _s(〇)rB1，其中 rB1各自獨 立地為氫或Cw脂基，或兩個連同其所結合之原子 —起形成視情況經0·2:π取代之3_6M碳環或含有μ 個獨立地選自N、C^S之雜原子錄碳上視情況經〇_ 環氮原子上視情況經户取 其中每一 Q視情況經至多5 119688.doc -22- 200806646 U為N或CR1 ; V為N或CR2 ; u1為 ο、nr5 或 s ; v1為 ο、nr6 或 s ; R1為氫、鹵素、-CN、-NH2、-OH、Cw _烷基，或係選 自-NH(Ci_4脂基）、脂基）2、C3.4 環烧基、-(q 2 月曰基）-(C3 _4 ί衣烧基）或c 1 ·4脂基’其中每一者視情況經 至多2次JR取代； R 為氫、函素、-CN、-NH2、-NH^Cw脂基）、-N(Ci 4脂 基）2、cle2鹵烷基、c3_4環烷基或Cw脂基； R3為鹵素或RA，其中ra為c6-10芳基、5-10員雜芳基、5_12 員雜環基或C3_8環脂基，其中每一者視情況經〇_3次jM 取代； R4為氫、-cn、Cw脂基、鹵素4(^-2鹵烷基； R5、R6及R7各自獨立地為氫或jN ; JM係各自獨立地選自鹵素、_N02、-CN、Cw脂基、Cb2鹵 烷基、-(CH2)〇-2CH(R，）2、- oh、-or，、 (CR，&quot;2)qNH2、-(CR，，，2)qNHR，、_(CR&quot;丨2)qN(R丨)2、 _(CR&quot;丨 2)qNHS(0)2R’、-(CR，&quot;2)qNHC(0)R，、 -(CR，，，2)qNHC(0)0R，、-(CR，，f2)qNHC(0)NH2、 •(CR’&quot;2)qNHC(0)NHR，、-(CRM，2)qNHC(0)N(R*)2、 -（CR…2)qNHC(NH)NH2、-(CR，&quot;2)qNHC(NH)NHR，、 -(CR’’’2)qNHC(NR)N(R’）2、-(CR&quot;’2)qNHS(0)2NH2、 -(CR’&quot;2)qNHS(0)2NHR，、-(CR…2)qNHS(0)2N(R*)2、-SH、 119688.doc -23- 200806646 -SR1、_(CR&quot;丨2)qC02H、-(CR，&quot;2)qC02R，、-C(0)H、 -(CR^^^CCO)^ &gt; -(CRm2)q-C(0).(CH2)〇.2CH(Rf)2 &gt; -(CRm2)q _C(〇HCH2)0.2NHCH(R’）2、-(CR，M2)q_C(O)-(CH2)0-2 NRfCH(R,)2 &gt; -(CRMf2)q.C(0)NH2 ' -(CRff,2)q-C(0)NHR’、-(CRf&quot;2)q-C(0)N(R，）2、-(CRM，2)q-C(0)N(OH)Rf &gt; -(CR,,f2)q-C(0)N(0Rf)Rf &gt; -(CRM,2)q-C(0)N(0R，)H、-(CRfM2)q-C(0)N(0H)H、_(CR-M2)q-C( = NOH)R' ^ -(CRMf2)q-C( = NORf)H - -(CRMf2)q-C(NOR’)R，、-(CIT’dq-SCOhR，、-(CRf&quot;2)q-S(0)20H、 -(CR’’’2)q-S(0)20R，、-(CFr，2)q-S(0)2NH2、-(CR&quot;，2)q-S(0)2NHR， 、 -(CR&quot;，2)q-S(0)2N(R，)2 、 -(CR …2)q_ S(0)R， 、 ^CR^2)^C(=NR^U2 、 -(CR，，，2)q - CC^NR^NKR1 &gt; -(CRM,2)q.C(=NR,)-N(R,)2 &gt; -(CR,,f2)q-C(=NH)-NH2 、 -(CR’&quot;2)q-C(=NH)-NHR，、 -(CR&quot;，2)q -C(=NH)-N(Rf)2、Cw。芳基、5-10 員雜芳基、5-1〇 員雜 環基或C3-8環脂基，其中q係選自〇_4 ;或兩個jM連同 其所結合之一或多個原子形成3_6員環脂基或雜環基 環；其中該環脂基或雜環基中之每一者視情況經至多 3次/或严取代； N係各自獨立地選自-(CR，，，2)〆。4脂基、_(CR，，，2)q,c3-6環烷 基、_(CR’’’2)q·苯基、_(CR，，，2)q.c(〇)Ci-4 脂基； 烷基；4(0)0(^4 烷基）、 -(CRM’2)q，C(0)NH2、-(CR，，，2)q.c(〇)丽（C&quot;脂基）、 脂基）2或·s(0)2Ci4脂基，其中q， 119688.doc -24- 200806646 為0-2且每一脂基或環脂基視情況經至多2次JR取 代； JQ係各自獨立地選自鹵素、-N02、-CN、Cw脂基、Ci_4鹵 烷基、-OH、-OR&quot;、-NH2、-NHR，1、-N(R，，)2、-SH、 _SR*，、_C02H、-CC^R，* …C(0)H、·&lt;：(0)ΙΙ，，、 -C(0)NH2、-C(0)NHRH、-C(0)N(R，f)2、 C(0)N(0H)R’’、-C(0)N(0R’’)RM、-C(0)N(0R&quot;)H、 -C(0)N(0H)H、-C(NOH)R&quot;、-C(NOR&quot;)H、 -C(NOR，丨)R，，、-S(0)2R丨丨、-S(0)20H、-S(0)20R丨丨、 -s(o)2nh2、-s(o)2nhrm、-S(0)2N(R&quot;)2、-S(0)R&quot;、 -C(=NR’)-NH2、_C(=NR，)-NHR，、_C(=NRf)_N(Rf)2、 _C(=NH)-NH2、_C(=NH)-NHR&quot;、_C(=NH)_N(R&quot;)2、 C6-1G芳基、5-10員雜芳基、5-10員雜環基，或c38環 脂基； JR係各自獨立地選自鹵素、_N〇2、_CN、Ci4脂基、CM鹵 烷基、c3_4環烷基、_〇H、-NH2、_〇(Ci 4脂基）、 脂基）2或·nhccw脂基）； R’係各自獨立地選自未經取代之Cw脂基；或兩個r，基團 連同其所結合之一或多個原子一起形成3_6員環脂基 或雜裱基，其每一者視情況經至多2次jR取代； 係各自獨立地選自未經取代之。脂基；或兩個r&quot;基團 連同其所結合之原子一起形成視情況經至多2次严取 代之3-6員雜環基；且 R係各自獨立地選自氣赤ρ Η匕使 ΎΛ 必k目虱或Ci·4脂基，或R&quot;，基團及R，基團連 119688.doc -25- 200806646 同其所結合之原子一起形成3_6員環脂基或雜環基， 其每一者視情況經至多2次jR取代。 在一實施例中， Z1 為 N或 CR4 ; Z2為N或CH; 環D係選自以下展示之5員環中之一者：
R5及R6各自為氳、Cu鹵烷基，或選自c3.4環烷基、-(Cw 月曰基Mew環烧基）或c1-4脂基，其中每一者視情況經 至多2次JR取代； R3為C6-1()芳基、5-10員雜芳基、5-10員雜環基或C3_8環脂 基’其中每一者視情況經〇_3次0取代； JQ係各自獨立地選自鹵素、-N〇2、-CN、Cw脂基、Cw鹵 烷基、-OH、-OR&quot;、-NH2、-NHR&quot;、-N(RM)2、-SH、 SR’’、-C02H、-C02R，，、-C(0)H、-C(0)R&quot;、 -C(0)NH2、-C(0)NHR，，、-C(0)N(R·丨）2、 -C(0)N(0H)R&quot;、-C(0)N(0R&quot;)R&quot;、-C(0)N(0R’，)H、 -C(0)N(0H)H、-C(NOH)R，，、-C(NOR，，）H、 -C(NORM)R，f、-S(0)2RM、-S(0)20H、-S(0)20Rm、 -S(0)2NH2、-S(0)2NHR丨丨、-S(0)2N(R，，)2、-S(0)R，，、 -C(=NR，）-NH2、-C(=NRf)_NHR，、-C(=NR，）-N(R丨）2、 -C(=NH)-NH2、-C(=NH)-NHR&quot;、-C(=NH)-N(R，，）2、 119688.doc -26- 200806646 C6-10芳基、5-10員雜芳基、5-10員雜環基，或C3_8環 脂基； 係各自獨立地選自鹵素、-NO]、-CN、Ci-4脂基、Cw鹵 烧基、C3_4環烷基、-OH、-NH2、-0(C 1 - 2脂基）、 •Νβυ脂基）2或_见1((：1_2脂基）； L係各自獨立地選自鹵素、_N02、-CN、Cw脂基、Cw鹵 烧基、_OH、·ΝΗ2、-CKCu脂基）、_Ν((^_2脂基）2或 •ΝΗβυ脂基）；且 Μ係各自獨立地選自鹵素、-Ν02、-CN、Cw脂基、Cu鹵 烷基、-OH、-OR，、-(CR，&quot;2)qNH2、-(CRM，2)qNHR，、 -(CR…2)qN(R 丨）2、-(CR，，，2)qNS(0)2R，、 _(CR’，f2)qNHC(0)R’、_(CRlf，2)qNHC(0)0R，、 -(CRM,2)qNHC(0)NH2 ' -(CRlf,2)qNHC(0)NHR, &gt; -(CRM，2)qNHC(0)N(R，)2、-(CRM，2)qNHS(0)2NH2、 -(CRM’2)qNHS(0)2NHR’、-(CR，&quot;2)qNHS(0)2N(R，）2、 _SH、_SR丨、_C02H、-C02R，、-C(0)H、-C(0)Rf、 -C(0)NH2、- C(0)NHR，、-C(0)N(R，）2、 -C(0)N(0H)R丨、-C(0)N(0Rf)Rf、_C(0)N(0R，）H、 -C(0)N(0H)H、-C( = NOH)R，、-C( = NOR，）H、 -C(NOR，）Rf、-S(0)2R，' -S(0)20H、-S(0)20R，、 -S(0)2NH2、-S(0)2NHRf、-S(0)2N(R丨）2、-S(0)R丨、 -C(=NR丨）_NH2、-C(=NR，）-NHR，、_C(=NR，）_N(R，）2、 -C(=NH)-NH2、-C(=NH)-NHR，…C(=NH)-N(Rf)2、C6_10 芳基、5-10員雜芳基、5-10員雜環基或C3-8環脂基， 119688.doc -27- 200806646 其中q係選自0-4 ; R係各自獨立地選自未經取代之€1_6脂基；或兩個R，基團 連同其所結合之原子一起形成視情況經0-2次0取代 之3-6員雜環基； 係各自獨立地選自未經取代之Gw脂基；或兩個基團 連同其所結合之原子一起形成視情況經〇_2次jR取代 之3-6員雜環基；且
尺…係各自獨立地選自氳或Cm脂基。 在本發明之化合物之一實施例中，環D係選
119688.doc •28- 200806646 在另一實施例中，環D為 R2 R2
在另一實施例中，環D係選自 R6
0 、 Q 或 03 〇
在另一實施例中’環D係選自 在另一實施例中，環D係選自 I /Ρ
Q 在另一實施例中，環D為
Q 〇 在一實施例中，環A係選自
在另一實施例中，環A為 119688.doc -29- 200806646
本發明之化合物包括式II或式III之彼等化合物··
在本發明之化合物之一實施例中，R4為氫。
在本發明之化合物 之一實施例中，Q為
(J )0-5 在另一實施例中，Q為
在另一實施例中，JQ各自獨立地為氟基或氯基，諸如， 當Q為
時0 在本發明之化合物之一實施例中，R3為RA，其為芳 基、Cw裱脂基或含有個獨立地選自N、〇或s之雜原子 =單環或雙環狀5-10員雜芳基或雜環基，纟中該芳基、環 脂基、雜芳基或雜環基係視情況經至多3次户取代。 在另一實施例中’ RA為視情況經至多3次jM取代之苯 基在另一實施例中，rA為視情況經至多3次户取代之5-6 員雜芳基，諸如，視情況經取代之吡啶基、噻吩基、噻唑 119688.doc -30- 200806646 基、異嘆唾基、U比洛基、π比唾基、咪唾基、三嗤基、吱喃 基、異嚼嗤基或噁唑基。其他實例包括在1位上經JM取代 之177-吡唑-4-基、在5位上經JM取代之噻吩_2_基、在5位上 經,取代之噻吩-3-基、在5位上經取代之呋喃_2_基、在 5位上經J取代之吱喃-3-基、在1位上經jM取代之1丑_σ比洛_ 3-基、在1位上經Jf取代之ι//_ι，2,3-三唾-4-基或在2位上經 JM取代之噻唑-5-基。 0之實例包括其中JM係選自苯基、5-8員雜芳基、5_1〇員 雜環基或CM環脂基之彼等基團；其每一者係視情況經至 多3次0或严取代。在另一實例中，jM為含有個氮原子 之視情況經取代之5-10員雜環基，諸如視情況經取代之旅 啶、哌嗪或吼咯啶或含有1或2個氮原子之視情況經取代之 雙環辛烷或雙環壬烷。 在另一實施例中，RA為選自以下各基團之C8 i〇雙严 芳基：
丨-3
環E為具有1至2個選自N、 且JE為氳或JN。 或 jE’N J (jM)0·3 ’ ，其中 0或s之雜原子之5員雜芳基 環； 噻唑基 吡咯 在另一實施例中，環E係選自噻吩基 基、咪ϋ坐基、σ夫喃基或鳴嗤基。 在另一實施例中，RA為 119688.doc -31- 200806646
在另一實施例中 基： 或JE ，其中xM為o或S。 ，RA為選自以下各基團之5-7員雜 環
其中JF係選自Ci-4脂基、- C0_2脂基CH(R’）2、 _(CR&quot;，2)qNH2、-(CRf&quot;2)qNHR，、-(CR，&quot;2)qN(R 丨）2、 -(CRf f f2)qNS(0)2Rf ^ -(CR …2)qNHC(0)R，、 -(CR&quot;，2)qNHC(0)0IT、-(CR&quot;，2)qNHC(0)NH2、 -(CRf,f2)qNHC(0)NHRf ^ - (C R1 f f 2) qN H C (O )N (Rf) 2 ^ -(CR，&quot;2)qNHC(NH)NH2、-(CRMI2)qNHC(NH)NHR，、 -(CR’f，2)qNHC(NH)N(Rf)2、-(CR，，-2)qNHS(0)2NH2、 -(CRMf2)qNHS(0)2NHRf ^ -(CRfM2)qNHS(0)2N(R,)2 ' -C02R’、-C(0)H、-C(0)R，、-C(O)-(CH2)0-2CH(R，）2、 -C(0)NH2、-C(0)NHR，、-C(0)N(R 丨）2、-S(0)2R，、 -S(0)2NH2、-S(0)2NHR，、-S(0)2N(R’）2、C6-1()芳基、5-10 員雜芳基、5-10員雜環基或C3.8環脂基，其中q係選自0-4且 該JF之芳基、雜芳基、雜環基或環脂基係視情況經i素、 -N02、-CN、C^-4脂基、Cb4 鹵烧基、C3-4 環烧基、-OH、 -32- 119688.doc 200806646 -nh2、-ckcw脂基）、_N(Cl-2脂基）2或_NH(Cl-2脂基）取代。 在另一實施例中，ra為
/ ，其中 JF為-C〇_2脂基 CH(R，）2、-(CR，&quot;2)qNH2、-(CR&quot;，2)qNHR’、 -(CR&quot;’2)qN(R’)2、-C(0)R，、-C(O)-(Ch2)0_2CH(R’)2或視情況 經取代之雜環基。 對於本發明之化合物中之任一者，JM係選自_素、 -N02、-CN、CL4脂基、Cu 鹵烷基、-OH、-OR，、 -(CR,,,2)qNH2 &gt; -(CRff,2)qNHRf &gt; - ( C Rf f f 2) qN (R») 2 , -(CRf’’2)qNS(0)2R’、-(CR，，，2)qNHC(0)R*、 、-(CR，，，2)qNHC(0)NH2、 -(CRfM2)qNHC(0)NHR, ^ -(CRf 1 f2)qNHC(0)N(Rf)2 . -(CR，* 丨 2)qNHS(0)2NH2、-(CR，，，2)qNHS(0)2NHR，、 -(CR&quot;，2)qNHS(0)2N(R，）2、-SH、-SR，、-C02H、 -C02R，、-C(0)H、-C(0)R，、-C(0)NH2、-C(0)NHR，、 -C(0)N(Rf)2、-C(0)N(0H)R，、-C(0)N(0R，）R，、 -C(0)N(OR，）H、-C(0)N(0H)H、-C( = NOH)R，、 -C( = NORf)H &gt; -CCNOR^R* &gt; -S(0)2Rf ' -S(0)2〇Rf &gt; -S(0)2NH2、-S(0)2NHR，、-S(0)2N(Rf)2、-S(0)R’、 -C( = NR，）-NH2、-CpNR’hNHR*、-C( = NR，）-N(R丨）2、 -C( = NH)-NH2、-C( = NH)-NHR，或-C( = NH)-N(R，）” 在另一實施例中，JM係選自 119688.doc -33- 200806646 q R， I VC' (VCVV.4
vTUW $jR)〇'4 (L)^ (JR)〇-4 或π 。 在另一實施例中，q為1或2。 在另一實施例中，岁在鄰接環A之環位置上未經取代。 在其中R3為鹵素之本發明之化合物之一實施例中，式工 之化合物適用作用於製備其中⑷為^之式j之化合物㈣ 間物。 在本發明之化合物之另—實施例中，ri、r2、尺、
R6、JM、JN、jQ 旨族基團包含兩個或兩個以上之非氫原子。 樣中本發明之特徵在於具有下式之化合物： _ 叫N 一
C ^ ^ 、RM*R&quot;’之經取代或未經取代之 N* 初v”、 zyz2 q iv^( l
r3 I R R3
•B
I-A
lA2 I-A-3 119688.doc -34- 200806646
I-A-7 I-A-8 I-A-9
I-A-10
CH3 I-A-ll
NH〇 N
Br N, 'NIn ，
\)-〇H F
F I-A-14
119688.doc -35- 200806646
ch3 I-A-17
ch3 I-A-19
I-A-21 NH9 N气·
I-A-22
119688.doc -36- 200806646
I-A-30
119688.doc -37- 200806646
CH3 Ι-Α-41
Ι-Α-43
F
Ι-Α-45 NH〇 Ν ,Ν
〇Η3 Ι-Α-46 ί
Ι-Α-49
ΝΗ〇 Ν&quot;Ν〇.
〇η3 Ι-Α-48 ΝΗ〇 Ν&quot;Νλ
119688.doc -38 - 200806646
I-A-57
119688.doc -39- 200806646
I-A-68 I-A-69
I-A-70
I-A-72
I-A-73
119688.doc -40- 200806646
Ι-Α-77
CH3 Ι-Α-81 ό
Ι-Α-82
CH3 Ι-Α-85
119688.doc -41 - 200806646
nh9 isrN'、
ch3 I-A-95
I-A-97
NH〇
Cl I-A-99 119688.doc -42- 200806646
Ι-Α-100
Ι-Α-101
CH3 Ι-Α-102
CH3 Ι-Α-103 ΝΗ〇 Ν 'Ν
νη9 νΊ
ΝΗ〇
,Ν
^ν^νη2 Ι-Α-108 ΝΗ〇 Ν
119688.doc •43- 200806646
119688.doc -44 - 200806646 NH〇
ΗΙ-Α-124
Ι-Α-125 Ι-Α-126
Ν ΝΗ〇
ΝΗ〇 Ν&quot;Ν〇κι
F
F ΝΗ〇
119688.doc -45- 200806646 ,Ν
ΝΗ〇 Ν
Μ
Ι-Α-141
H3C
ΝΗ2 Ν
ΝΗ〇 Ν
Ι-Α-146
119688.doc _46_ 200806646
119688.doc -47- 200806646
I-A-161
I-A-162
I-A-163
NH〇 N
F
119688.doc -48- 200806646
'N
N NHs&gt; N&quot;'\,
N NH〇
I-A-175
H3(TN、CH3 I-A-177 N NH〇 N&quot;'\,
ό I-A-178
- N
,.N
119688.doc -49- 200806646
I-A-185
〇 I-A-187
&lt;Cr I-A-189
ch3 I-A-191
'N
I-A-192
I-A-193
I-A-194
119688.doc -50- 200806646
I-A-196
119688.doc -51 - 200806646
-N
'N
,N
119688.doc -52- 200806646
ί^Α-221
CH3 ϊ-Α^222 〇、
ϊ-Α-223
Ν/Ν
ί^Α-225
ί-Α-226
ϊ-Α-229
ϊ-Α-230
^9688.doc 200806646
I-A-234 1LJ κ,.Ν
ch3 I-A-240
I-A-243 119688.doc •54- 200806646 NH〇 Ν
.Ν
F ΝΗ〇 Ν&quot;Ν〇,
119688.doc -55- 200806646
'N NH〇
Η I-A-259
I-A-260
- N
,.N
NHo N
NH〇 N
NH〇 Ν&quot;Νλ
119688.doc -56- 200806646
-Ν
ΝΗ〇 Ν -Ν
NH〇 Ν&quot;Ν.',
.Ν ΝΗ〇 Ν
Η ΗΙ-Α-273
ΝΗ〇 Ν&quot;Ν〇.
Η ΗΙ-Α-275 j κ,/Ν.
Ι-Α-276 Ν ΝΗ〇 Ν&quot;Ν〇..
〇Ι-Α-277 j κ·/Ν
ΝΗ〇 Ν
Ι-Α-278 Ι-Α-279 119688.doc -57- 200806646
119688.doc -58- 200806646
I-A-298
119688.doc -59- 200806646
I-A-307
I-A-308 I-A-309 NH〇 Ν^Νχ',
-N
119688.doc -60- 200806646 NH〇 Ν&quot;Ν〇.,
-Ν
F Ν ΝΗ〇
ΝΗ〇 Ν - Ν
Ν ΝΗ〇 Ν&quot;'\.
F ΝΗ〇 ,
Ι-Α-320
119688.doc -61- 200806646
I-A-330
I-A-337
I-A-338
119688.doc -62· 200806646
I-A-341
NH〇 N^Ns\.
NH〇 N
F I-A-346
NH〇 N - N
I-A-349
119688.doc -63- 200806646 NH〇 Ν - Ν
Ι-Α-352
ΝΗ〇 Ν
CH3 Ν ΝΗ〇
Ι-Α-355 Ν
H3C CH 3I-A-357 ΝΗ〇 Ν
CI CH3 Ι-Α-358 ΝΗ〇 Ν&quot;
CI
CH3 I-A-360
-N
119688.doc -64- 200806646
- Ν NH〇 Ν
Ι-Α-367
Ι-Α-369 .Ν ΝΗ〇 Ν
Ι-Α-370
Ι-Α-371 ΝΗ〇 Ν
Ι-Α-372
CH3 Ι-Α-374
119688.doc -65- 200806646
119688.doc -66- 200806646
I-A-389 I-A-390
〇 I-A-392
I-A-393
I-A-394
I-A-395
I-A-396
Q I-A-397
I-A-399 119688.doc -67- 200806646
ch3 I-A-402
119688.doc -68 - 200806646
119688.doc -69- 200806646
I-A-424 I-A-425 I-A-426
I-A-427
I-A-431 I-A-432
I-A-434 I-A-435 119688.doc -70- 200806646
I-A-436
I-A-437
I-A-439
I-A-441
I-A-442
I-A-443 I-A-444
I-A-446 i-A-447 119688.doc -71 - 200806646
I-A-448 I-A-449 I-A-450
I-A-451
I-A-454
I-A-457
I-A-458 I-A-459 119688.doc -72- 200806646
Cl I-A-460
I-A-461 I-A-462
- N
NH〇 N /N
Cl I-A-469
I-A-470 I-A-471 119688.doc -73- 200806646
I-A-475 I-A-476 I-A-477
NH〇 N&quot;N^,
Cl
I-A-482 I-A-483 119688.doc -74- 200806646
I-A-485 I-A-486
-N
NH〇 N&quot;
119688.doc -75- 200806646
119688.doc -76- 200806646
I-A-517
I-A-512 I-A-513 nh9 n，n'、·
I-A-515
NH〇 N - N
I-A-516
I-A-518 」κ·/Ν
1^ch3 I-A-519
I-A-521 I-A-522 119688.doc -77- 200806646
- N
NH〇
νη9 isrN、、·
Ι-Α-530 Ι-Α-531
119688.doc 78- 200806646 N NH〇
ΝΗ〇
,ΝΗΙ-Α-536 ΝΗ9
'Ν
Cl
\=J Ν ΝΗ9 η
Ι-Α-539 Ν Ι-Α-540
ΝΗ〇 Ν
CI
Ι-Α-543
ΝΗ〇
CI ΝΗ，Ν气·
119688.doc -79- 200806646 NH〇
- N
NH〇
-N
'N
NH〇 N -N
F
NH〇 N
,N
NH〇 N - N
Cl
、CH3
- N
Cl
- N
、ch3 F 119688.doc -80- 200806646
ΝΗ9 Ν，Ν、\·
I-A-569
119688.doc -81- 200806646 νη9
NH〇
〇 ΝΗ〇 Ν
II Ι-Α-575 Ι-Α-576
ch3
〇Η3 Ι-Α-578 Ν ΝΗ，ΝΓ·'、”
Ι-Α-577 CH3 Ι-Α-579 ΝΗ9
ch3 Ι-Α-580
F ΝΗ9 Ν，Ν、、&quot;
Ι-Α-582 Ν ΝΗ〇 Ν
Ι-Α-585 119688.doc -82- 200806646
ch3 I-A-592
NH〇 N /N
119688.doc •83- 200806646
NH〇 N^Nv\,
119688.doc -84- 200806646 νη9 ν，ν、·
I-A-611 I-A-612
,-N
NH9 N，N八
- N
NH9 N气·
CH3 I-A-619
119688.doc -85- 200806646 NH〇 Ν - Ν
Ι-Α-622
CH3 Ι-Α-623 -Ν
Ι-Α-624
Ι-Α-625
CI Ι-Α-626
Ι-Α-627 ΝΗ〇 Ν，Ν、、， ΝΗ〇 Ν -Ν
Ι-Α-628 」 &quot;Ν 」μ/Ν.
Ν Ν
〇η3 Ι-Α-629,κ,-Ν CH3 Ι-Α-630
Ι-Α-631
Ι-Α-632 ΝΗ〇
Ι-Α-633 119688.doc 86- 200806646
Ι-Α-634 NH〇 Ν -Ν
Ι-Α-635 ΝΗ〇 Ν
Ι-Α-636
Ι-Α-637 - Ν
、CH3 F Ν ΝΗ9 η
Η Ι-Α-639 ΝΗ〇 Ν -Ν
Ι-Α-638
Ι-Α-642 Ι-Α-640
Ι-Α-644 ,Ν
119688.doc 87 - 200806646 NH〇 Ν - Ν
νη9 ν，ν、、·
CI Ι-Α-650
ΝΗ，
ΝΗ〇 Ν -Ν
Ι-Α-656 Ι-Α-657 119688.doc -88- 200806646
119688.doc -89- 200806646
- N
- N
NH9 N，N、、&quot;
I-A-672
- N
I-A-673
i/N
I-A-674 N
I-A-675
I-A-676
NH〇 N
NH9 νΊ
I-A-679
-N
I-A-680
I-A-681 119688.doc -90- 200806646 NH〇 Ν-
Ι-Α-682
Ν ΝΗ〇
Ι-Α-685 Ν ΝΗ〇
Ι-Α-686
Ι-Α-687 ΝΗ〇 Ν
©
Ι-Α-690 Ι-Α-688
Ι-Α-692
119688.doc -91 - 200806646 NH〇 Ν - Ν
ΝΗο Ν /Ν
-Ν
Ι-Α-694 ΝΗ9 Ν气
Ι-Α-697
Ι-Α-696
Ι-Α-700 νη9
Ι-Α-699
119688.doc -92- 200806646
表2.式I-Β之化合物 rCF3
广cf3
I-B-2 广CF3
ch3 I-B-3
r〇 Μ
I-B6 119688.doc -93- 200806646
119688.doc 94- 200806646
I-B-16 I-B-17 I-B-18
CH3
119688.doc -95- 200806646 表3.式Ι-C之化合物
I-C-10 ΝΗ〇 Ν-Ν\
NH〇 νΑ
I-C-8 I-C-9
ch3 I-C-ll 119688.doc -96- 200806646 表4.式Ι-D之化合物
I-D-4 I-D-5 I-D-6
119688.doc -97- 200806646
I-D-10 I-D-ll I-D-12
I-D-13
H
ID-17 I-D-18 I-D-16 119688.doc -98- 200806646
I-D-19 I-D-20 I-D-21
ID-22 I-D-23 表5.式I-E之化合物
I-E-2 119688.doc -99- 200806646
本發明之組合物、調配物及投藥 在另一態樣中，本發明提供包含在本文中描述之—+ &lt; 或類 別中之任一者的化合物的醫藥組合物。在另一實施例中 本發明提供包含表1、2、3、4或5之化合物的醫藥組人 物。在另一實施例中，該組合物另外包含其他治療劑。 根據另一實施例，本發明提供包含本發明之化合物或其 醫藥學上可接受之衍生物及醫藥學上可接受之載劑、佐劑 或媒劑的組合物。在一實施例中，本發明之組合物中化人 物之l為有效顯者抑制生物樣本或患者中之的旦 本發明之組合物較佳經調配以投與至需要該組合物之串 者。本發明之組合物最佳經調配以經口投與至患者。 如本文中所使用’術吾&quot;患者’’意謂動物，較佳為哺乳動 物，且最佳為人。 亦應瞭解’某些本發明之化合物可以游離形式存在以用 於治療，或適當時，以其醫藥學上可接受之衍生物之形式 存在。根據本發明，醫藥學上可接受之衍生物包括（但不 限於）醫藥學上可接受之前藥、鹽、酯、該酯之鹽或任何 其他加合物或衍生物，其在投與至需要之患者後能夠直接 119688.doc -100- 200806646 或間接提供如在本文中另外描述之化合物或其代謝物或殘 餘物。 如本文中所使用，術語”醫藥學上可接受之鹽”係指在正 確醫學判斷之範疇内，適用於與人類及低等動物之組織接 觸而不產生不當毒性、刺激、過敏反應及其類似情況之彼 等鹽。 醫藥學上可接受之鹽在此項技術中係為熟知的。舉例而 曰 ’ S. M· Berge 專人在 J. 66:1_ 19，1977中詳細描述醫藥學上可接受之鹽，其中該文件係 以引用的方式併入本文中。本發明之化合物之醫藥學上可 接受之鹽包括衍生自適合無機及有機酸及鹼之彼等鹽。醫 藥學上可接受之無毒酸加成鹽之實例為胺基與諸如鹽酸、 氯廣酸、填酸、硫酸及高氯酸之無機酸形成之鹽，或胺基 與諸如乙酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、丁二 酸或丙二酸之有機酸形成之鹽，或藉由使用諸如離子交換 之此項技術中使用之其他方法形成的鹽。其他醫藥學上可 接文之鹽包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺 &amp;L鹽、苯〜酸鹽、苯甲酸鹽、石泉酸氮鹽、侧酸鹽、丁酸 鹽掉月向酸鹽、樟腦確酸鹽、擦樣酸鹽、環戍烧丙酸鹽、 一葡糖S夂鹽、月桂基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁 烯一 fed葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸 鹽、庚酸鹽、已酸E®、知此^ a 虱碘酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳 糖酸鹽、乳酸_、B # 風月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、 順丁烯二酸鹽、丙_ 内一 g夂鹽、甲烷磺酸鹽、2_萘磺酸鹽、菸 119688.doc -101. 200806646 2酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸 鹽^果膠酸鹽、過氧硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦 未-夂凰特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、玻轴酸鹽、硫酸 鹽、、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯石黃酸鹽、十一院酸鹽、 正戊酉夂鹽及其類似物。衍生自適當驗之鹽包括驗金屬鹽、 鹼土金屬鹽、銨鹽及矿((：1-4统基）4鹽。本發明亦設想季錄 化本文中揭示之化合物之任何驗性含氮基團。水溶性或油 溶丨生或水刀政性或油分散性產物可藉由該季銨化獲得。代 表〖生驗孟屬鹽或驗土金屬鹽包括鈉鹽、經鹽、鉀鹽、約 鹽、鎂鹽及其類似物。其他醫藥學上可接受之鹽包括（若 適當）使用諸如_離子、氫氧根、窥酸根、硫酸根、填酸 柜 肖目文根Cl』％酸根及芳基績酸根之平衡離子形成的 無毒錢鹽、第四銨鹽及胺陽離子鹽。 如上所述，本發明之醫藥學上可接受之組合物另外包含 醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑，如本文中所使用， 其包括如適於特定所需劑型之任何及所有溶劑、稀釋劑或 其他液體媒劑、分散或懸浮助劑、表面活性劑、等張劑、 增稠劑或乳化劑、防腐劑、固體黏合劑、潤滑劑及其類似 物。在其中任一者之内容係以引用的方式併入本文中的
Remington: 77ze ⑽¢/ ，第 21 版，2005，D.B· Troy，Lippincott Williams 及 Wilkins，
Philadelphia編，及心—/叩以七〇/
Rc/zno/og;;，J. Swarbrick 及 j· c. B0ylan 編，1988_1999, Marcel Dekker, New York中揭示用於調配醫藥學上可接受 119688.doc -102- 200806646 之組合物之多種载劑及用於其製備之已知技術。除任何習 知载劑介質諸如藉由產生任何不當生物效應或另外以有害 方式與醫藥學上可接受之組合物之任何其他組份相互作用 而與本發明之化合物不相容之外，其用途涵蓋於本發明之 範疇内。 可充當醫藥學上可接受之載劑之物質的一些實例包括 (但不限於）離子交換劑；氧化鋁；硬脂酸鋁；印磷脂，·血 清蛋白質，諸如人類血清白蛋白；緩衝物質，諸如磷酸 鹽、甘胺酸、山梨酸或山梨酸鉀；飽和植物脂肪酸之部分 甘油酯混合物；水；鹽或電解質（諸如硫酸魚精蛋白、磷 酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氣化鈉、鋅鹽）；膠狀矽石；三矽 酸鎂；聚乙烯吡咯啶酮；聚丙烯酸酯；蠟；聚乙烯-聚氧 化丙烯嵌段聚合物；羊毛脂；糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗 糖；澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生 物，諸如羧曱基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；粉 末狀黃笑膠；麥芽；日月膠；滑石；賦形劑，諸如可可脂及 检劑蝶；油，諸如花生油、棉軒油、紅花油、芝麻油、撖 揽油、玉米油及大豆油；二醇，諸如丙二醇或聚乙二醇； 酉旨，諸如油酸乙醋及月桂酸乙瓊脂；緩衝劑，諸如氫 氧化鎂及氫氧化鋁、褐藻酸、無熱原質水、等張食鹽水、 林格氏溶液（Ringer，s solution)、乙醇及磷酸鹽緩衝溶液； 以及其他無毒相容性潤滑劑’諸如月桂基硫㈣及硬脂酸 鎂，以及著色劑，釋放劑，塗佈劑，甜味劑，調味劑及芳 香劑，根據調配者之判斷，防腐劑及抗氧化劑亦可存在於 119688.doc -103 - 200806646 組合物中。 本發明之組合物可經口、非經腸、藉由吸入噴霧、局 部、經直腸、經鼻、經頰、經(^道 、° ，工u道或經由植入式貯器投 與。如本文中使用之術語&quot;非經腸&quot;包括皮下、靜脈内、肌 肉内、關節内、滑液内、胸骨内、胸廓内、眼内、肝内、 病灶内及顱内注射或輸液技術。該等組合物較佳經口、腹 膜内或靜脈内投與。本發明之組合物之無菌可注射形式可 為水性或油性懸浮液。該等懸浮液可根據此項技術中已知 之技術使用適合分散劑或濕潤劑及懸浮劑調配。無菌可注 射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無 菌可注射溶液或懸浮液，例如於丨，3_丁二醇中之溶液。可 使用之可接受之媒劑及溶劑為水、林格氏溶液及等張氣化 鈉溶液。另外，無菌不揮發性油慣常用作溶劑或懸浮介 質。 為此目的，可使用包括合成單甘油酯及二甘油酯之任何 品牌之不揮發性油。諸如油酸及其甘油酯衍生物之脂肪酸 適用於尤其以其聚氧乙烯化形式製備可注射劑，如天然醫 藥學上可接受之油，諸如橄欖油或萬麻油。該等油溶液或 懸浮液亦可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，諸如通常用於調 配包括乳液及懸浮液之醫藥學上可接受之劑型的緩甲基纖 維素或類似分散劑。為$周配之目的，亦可使用通常用於势 造醫藥學上可接受之固體、液體或其他劑型之諸如 Tween、Span及其他乳化劑或生物可用性增強劑的其他常 用界面活性劑。 119688.doc •104- 200806646 本發明之醫藥學上可接受之組合物可以任何經Π可接受 之劑型經口投與’該劑型包括（但不限於）膠囊、鍵劑、水 性懸浮液或溶液。在用於經口使用之錠劑之情況下，通常 使用之載劑包括乳糖及玉米殿粉。通常亦可添加諸如硬脂 酸鎂之潤滑劑。對於以膠囊形式經口投藥，適用稀釋劑2 括乳糖及乾燥玉米澱粉。當需要水性懸浮液用於經口使用
時，將活性成份與乳化劑及懸浮劑混合。必要時，亦可添 加某些甜味劑、調味劑或著色劑。 J 或者，本發明之醫筚學上 — 杲予了接文之組合物可以用於直腸 投藥之栓劑形式投與。該等形式可藉由將藥劑與適合非刺 激性賦形劑混合來製備’該賦形劑在室溫下為固體，作在 直腸溫度下為液體，且因此會在直腸中溶融以釋放藥物。 該等物質包括可可脂、蜂蠟及聚乙二醇。 本發明之醫藥學上可接受之組合物亦可局部投與，尤並 當治療標乾包括由局部應用可易於接近之區域或器官時，、 其包括眼、皮膚或下腸道之疾病。適合局部調配物易於製 備用於該專區域或器官中之每一者。 用於下腸道之局部應用可以直腸栓劑調配物（見上）或以 適合灌腸劑調配物實現。亦可使用局部經皮貼片。 對於局部應用，醫藥學上可接受之組合物可經調配為含 有懸洋或溶解於-或多種載劑中之活性組份之適合軟膏。 用於局部投與本發明之化合物之載劑包括（但不限於）礦物 :由液體石蠟油、白石蠟油、丙二醇、聚環氧乙烷、聚環 乳丙烧化合物、乳化蟻及水。或者，醫藥學上可接受之組 119688.doc -105- 200806646 、☆物可…周配為含有懸浮或溶解於—或多種醫藥學上可接 載片J中之冷性成份的適合洗劑或乳膏。適合載劑包括 (匕不限於)礦物油、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚山梨醇 酉曰6〇十/、基酯蠟、十六醇十八醇、2_辛基十二醇 及水。 對於眼科用途，醫藥學上可接受之組合物可在具有或不 具有諸如氯节烷銨之防腐劑之情況下經調配為(例如)於等 張、pH值經調節之無菌鹽水或其他水溶液中的微米尺寸化 :子液’或較佳於等張、pH值經調節之無菌鹽水或其他水 溶液中之溶液。或者，對於眼科用途，醫藥學上可接受之 組合物可經調配為諸如石蠟油之軟膏。本發明之醫藥學上 可接受之組合物亦可藉由經鼻氣溶膠或吸入投與。該等組 合物係根據醫藥調配技術中熟知之技術來製備且可使用苄 醇或其他適合防腐劑、增強生物可用性之吸收促進劑、碳 氟化合物及/或其他習知溶解劑或分散劑製備為於鹽水中 之溶液。 本發明之醫藥學上可接受之組合物最佳經調配用於經口 投藥。 用於經口投藥之液體劑型包括（但不限於）醫藥學上可接 又之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性 化合物之外，液體劑型可含有此項技術中常用之惰性稀釋 劑，諸如水或其他溶劑、助溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異 丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二 醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺
油（詳言之為棉籽油 119688.doc -106- 200806646 生油、玉米油、胚芽油、概欖油、i麻油及芝麻油）、甘 油、四氫糠醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸醋，及 其混合物。除惰性稀釋劑之外，經口組合物亦可包括諸如 濕潤劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑及芳香劑之佐 劑。 例如無g可注射水性或油性懸浮液之可注射製劑可根據 已知技術使用適合分散劑或濕潤劑及懸浮劑來調配。無菌 可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中 之無菌可注射溶液、懸浮液或乳液，例如，於^丁二醇 中之溶液。可使用之可接受媒劑及溶劑為水、林格氏溶 液、U.S.P.及等張氯化納溶液。另外，無菌不揮發性油慣 常用作溶劑或懸浮介質。為此目@，可使用包括合成單甘 油醋或二甘油s旨之任何品牌的不揮發性油。另夕卜，可使用 諸如油酸之脂肪酸製備可注射劑。 一可注射調配物可(例如)藉由經由細菌保留過濾、器過濾或 藉由併人可在使用前溶解或分散於無菌水或其他無菌可注 射:丨貝中之無菌固體組合物形式之殺菌劑來殺菌。 為L長本發明之化合物之效應，通常可需要減緩自皮下 或肌肉=注射之化合物吸收。此可藉由使用具有不良水溶 性之結晶或非晶形物質之液體懸浮液來實現。化合物之吸 收速率則依賴於其溶解速率，該溶解速率轉而可依賴於晶 ^尺寸及結晶形式。或者，將化合物溶解或懸浮於油性媒 見非’二腸奴與之化合物形式的延遲吸收。可注射儲 曰弋係藉由於諸如聚丙交酯-聚乙交酯之可生物降解聚 119688.doc -107- 200806646 口物中形成化合物之微膠囊基質 W ♦ η 貝求1造。視化合物與聚合 物之比率及所用特定聚合物之 買而疋，可控制化合物釋 放之速率。其他可生物降解聚人 σ物之只例包括聚（原酸酯） 及聚（酐）。儲槽可注射調配物亦 精由將化合物袤入與身體 組織相容之脂質體或微乳液中來製備。 用於直腸或***投與之組合物 奶孕乂佳為栓劑，其可藉由將 本發明之化合物與諸如可可脂、聚乙二醇或㈣m之適合 非刺激性賦形劑或載劑混合來製備’該等賦形劑或載劑在 室溫下為固體，但在體溫下為液 巧/從篮，且因此會在直腸或陰 道腔中熔融且釋放活性化合物。 用於經口投藥之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、散劑 及顆粒。在該等固體劑型中，活性化合物係與以下各物混 合：至少-種惰性、醫藥學上可接受之賦形劑或載劑，諸 如挣棣酸鈉或磷酸二鈣；及/或勾填料或增量劑，諸如澱 粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及矽酸；b)黏合劑， 諸如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吼咯啶酮、 蔗糖及***膠；c)保濕劑，諸如甘油；d)崩解劑，諸如 瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、某些 矽酸鹽及碳酸鈉；e)阻溶劑，諸如石蠟；f)吸收促進劑， 诸如弟四叙化合物，g)濕潤劑，諸如十六醇及單硬脂酸甘 油S旨；h)吸附劑，諸如高嶺土及膨潤土；及丨）潤滑劑，諸 如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫 酸鈉及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦 可包含緩衝劑。 119688.doc •108- 200806646 類似類型之固體組合物亦可使用諸如乳糖（lact〇se)或乳 糖（milk Sugar)以及高分子量聚乙二醇及其類似物之賦形劑 用作於軟填充明膠膠囊及硬填充明膠膠囊中之填料。錠 劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒之固體劑型可以諸如腸 溶衣及醫藥調配技術中熟知之其他塗層之塗層及殼來製 備。其可視情況含有遮光劑且亦可為組合物，其視情況以 延遲方式僅或優先於料之某些部分巾釋放活性成份\可 使用之包埋組合物之實例包括聚合⑯質及豸。類似類型之 固體組合物亦可使用諸如乳糖（lact〇se)或乳糖（muk扣㈣ 以及高分子量聚乙二醇及其類似物之賦形劑用作於軟填充 明膠膠囊及硬填充明膠膠囊中之填料。 取夕種如上指示之賦形劑 該#活性化合物亦可為具有 的微囊封形式。鍵劑、糖衣筚丸微 山w竹 仏呆凡 I囊、丸劑及顆粒之固 體劑型可以諸如腸溶衣、釋 ^ 砰狄役制塗層及醫藥調配技術中 熟知之其他塗層之塗層及殼夾劊彳 ,^ ^ 汉又术I備。在該等固體劑型中， 活性化合物可與至少一種諸如斧 徑布如庶糖、礼糖或澱粉之惰性稀 釋劑混合。正常實施時，該犛鈿】 寺幻型亦可包含除惰性稀釋劑 之外的其他物質，例如，餘 I ^ /閏滑劑及其他製錠助劑，諸 如硬脂酸鎂及微晶纖維素。在膠囊、錠劑及丸劑之情況 下’該等劑型亦可包含緩_。其可視情況含有遮光劑且 亦可為組合物，其視情況以延遲方式僅或優先於腸道之某 些部分中釋放活性成份。可使用 、 聚合物質及徵。 了使用之包埋組合物之實例包括 本發明之化合物之用於局 部或經皮投藥之劑型包括軟 119688.doc 200806646 膏、糊狀物、乳膏、洗劑、凝膠、散劑、溶液、喷霧、吸 入劑或貼片。活性組份係在無菌條件下與醫藥學上可接受 之載劑及任何需要之防腐劑或缓衝劑（可需要時）混合。眼 用調配物、滴耳劑及滴眼劑亦涵蓋於本發明之範疇内。另 外，本發明涵蓋使用經皮貼片，其具有向身體提供化合物 之可控遞送的額外優點。該等劑型可藉由將化合物溶解或 分散於適合介質中來製造。吸收增強劑亦可用於增大化合 物穿過皮膚之流量。該速率可藉由提供速率控制膜或藉由 將化合物分散於聚合物基質或凝膠中來控制。 本發明之化合物較佳經調配為易於投與且劑量均一之單 位劑型。如本文中使用之表達&quot;單位劑型”係指適於欲治療 之患者之藥劑的物理離散單位。然而，應瞭解，本發明之 化合物及組合物之總每日用法應在正確醫學判斷之範疇内 由主治醫師決定。用於任何特定患者或有機體之特定有效 ㈣應視多種因素而定，其包括：所治療之病症及該病症 之嚴重ι± ’使用之特定化合物之活性丨使用之特定組合 物；患者之年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食；使 =之特定化合物之投藥時間、投藥途徑及***率；治療持 、只時間’與使用之特定化合物組合或同時使用之藥物，及 醫藥技術中熟知之類似因素。 可與載劑物質組合以產生單—劑型之組合物之本發明之 ，合物的量將視所治療之主體、特㈣藥模式而改變。該 等組合物較佳應經調配以便可將介於每日每公斤體重0.01 mg 100 mg之間之劑量的抑制劑可投與至接收該等組合物 119688.doc 200806646 之患者中。 視欲治療或預防之特定病狀或疾病而定，通常經投與以 治療或預防彼病狀之其他治療劑亦可存在於本發明之組合 物中如本文中所使用，通常經投與以治療或預防特定疾 病或病狀之其他治療劑被稱作&quot;適於所治療之疾病或病狀&quot; 。其他治療劑之實例提供於下文中。 本發明之組合物中存在之其他治療劑之量應不多於僅包 含彼治療劑作為活性劑之組合物中通常會投與之量。本發 明揭示之組合物中其他治療劑之量較佳應在僅包含彼藥劑 作為治療活㈣丨之組合物巾通常存在之量的約5()%至1〇〇% 之範圍内。 · 本發明之化合物及組合物之用途 裙據實施例，本發明係關於抑制生物樣本中c_met蛋 白激酶活性之方法，其包含使該生物樣本與本發明之化合 物或包含該化合物之組合物接觸的步驟。如本文中所使 用’術语&quot;生物樣本”意謂在S的有機體外部的樣本，且包 括（但不限於）細胞培養物或其提取物；獲自哺乳動物之活 組織檢查物質或其提取物；及血液、唾液、尿、糞便、精 液、眼淚或其他體液或其提取物。抑制生物樣本中之激酶 活性適用於熟習此項技術者已知之多種㈣。該等目的之 實例包括（但不限於）生物樣品儲存及生物檢定。在一實施 例中，抑制生物樣本中激酶活性之方法限於非治療性方 法。 術語’’C-MET&quot;與”c-Met”、”cMet&quot;、&quot;MET”、或熟習 119688.doc -111· 200806646 此項技術者已知之其他名稱同義。 根據另-實施例，本發明係關於抑制患者中c_met激酶 活性的方法，纟包含向該患者投與本發明之化合物或包含 該化合物之組合物的步驟。 如本文中所使用，術語&quot;C_MET介導之疾病&quot;或&quot;c-臟介 導之病狀”意謂其中已知e_MET起作用之任何疾病狀態或其 他有害病狀。術語&quot;e_MET介導之疾病，，或、_膽介導之病 狀”亦意謂藉由以^·ΜΕΤ抑制劑治療而舒緩之彼等疾病或病 狀。該等病狀包括（但不限於）腎、虎 ^ 个限於）月癌、胃癌、結腸癌、腦 癌、乳癌、***癌及肺癌、神經膠母細胞瘤、動脈粥樣 硬化、肺纖維化、血写官搞始古關 /、裔S移植有關之病狀、過敏性病症及 自體免疫病症。 在-態樣中’本發明之特徵在於治療患者之增生性病症 的方法，丨包含向該患者投與治療有效劑量之本發明之化 合物或組合物中之任一者的步驟。 根據-實施例，該增生性病症為癌症，諸如腎癌、胃 癌、結腸癌、腦癌、乳癌、肝癌、***癌及肺癌或神經 膠母細胞瘤。 在另-實施例中，本發明係關於治療或減輕需要其之患 者之腦癌的嚴重性的方法，丨包含向該患者投與本發明二 化合物或其組合物。 在另一實施例中，該增生性病症為真性紅血球增多症、 原發性血小板增多纟、慢性特發性骨髓纖維化、骨髓細胞 化生伴骨髓纖維化、慢性骨髓白血病（CML)、慢性骨趙單 119688.doc -112- 200806646 核細胞性白金病、慢性嗜伊紅血球白血·病、高嗜伊紅企球 症候群、全身性肥大細胞病、非典型性CML或青少年骨髓 單核細胞性白血病。 在另一實施例中，該增生性病症為動脈粥樣硬化或肺纖 維化。 本發明之另一態樣係關於抑制需要其之患者之腫瘤轉移 的方法，其包含向該患者投與本發明之化合物或其組合 物。 視欲治療之特定病狀或疾病而定，通常投與以治療彼病 狀之其他治療劑亦可存在於本發明之組合物中。如本文中 所使用，通常投與以治療特定疾病或病狀之其他治療劑被 稱作”適於所治療之疾病或病狀”。 在一實施例中，可將化學治療劑或其他抗增生劑與本發 明之化合物組合以治療增生性疾病及癌症。已知化學治療 劑之實例包括（但不限於）：烷基化劑，諸如，環磷醯胺 (cyclophosphamide)、洛莫司汀（lomustine)、白消安 (busulfan)、丙卡巴肼（procarbazine)、異環鱗醯胺 (ifosfamide)、六曱 口密胺（altretamine)、美法僉 (melphalan)、鱗酸雌莫司汀（estramustine phosphate)、六 甲基三聚氰胺 （hexamethylmelamine)、 氮芥 (mechlorethamine)、塞替派（thiotepa)、鏈佐星 (streptozocin)、苯丁 酸氮界（chlorambucil)、替莫峻胺 (temozolomide)、達卡巴嗓（dacarbazine)、司莫司汀 (semustine)或卡莫司汀（carmustine);翻劑，諸如順翻 119688.doc -113- 200806646 (cisplatin)、卡始（carboplatinum)、奥沙利始（oxaliplatin)、 ZD-0473(AnorMED)、螺翻（spiroplatinum)、洛始 (lobaplatin)(Aeterna)、竣基酜始（carboxyphthalatoplatinum)、撒 塔翻（satraplatin)(Johnson Matthey)、奥馬始（tetraplatin)、 BBR-3464(Hoffmann_La Roche)、奥米始（ormiplatin)、SM-1 13 55(Sumitomo)、異 丙翻(iproplatin)或 AP-5280(Access);抗代謝物，諸如氮雜胞脊（azacytidine)、妥 妙德士（tomudex)、吉西他濱（gemcitabine)、三甲曲沙 (trimetrexate)、卡培他濱（capecitabine)、去氧助間型黴素 (deoxycoformycin)、5_ 氟尿嘴咬（5-fluorouracil)、氟達拉 濱（fludarabine)、象尿苦（floxuridine)、喷司他丁 (pentostatin)、2 -氯去氧腺芽、雷替曲塞（raltitrexed)、6_M 嘌呤、經基脲、6-硫鳥嘌吟、地西他濱 (decitabine)(SuperGen)、阿糖胞苷（cytarabin)、氯法拉濱 (clofarabine)(Bioenvision)、2-氟去氧胞苷、伊洛福芬 (irofulven)(MGI Pharma)、甲胺嗓呤（methotrexate)、 DMDC(Hoffmann-La Roche)、依達曲沙（idatrexate)或乙炔 基胞苷（Taiho);拓撲異構酶抑制劑，諸如安吖啶 (amsacrine)、盧比替康（rubitecan)(SuperGen)、表柔比星 (epirubicin)、 甲 磺酸依 喜替康（exatecan mesylate)(Daiichi)、依託泊苷（etoposide)、啥麥德 (quinamed)(ChemGenex)、替尼泊普（teniposide)、米托蒽 酉昆（mitoxantrone)、吉馬替康（gimatecan)(Sigma-Tau)、伊立 替 康 （irinotecan)(CPT-l 1) 、二 氟替康 119688.doc -114- 200806646 (diflomotecan)(Beaufour-Ipsen)、7-乙基-10-羥基-喜樹驗、 TAS-103(Taiho)、拓撲替康（topotecan)、依沙蘆星 (elsamitrucin)(Spectrum)、右雷佐生特（dexrazoxanet) (TopoTarget) 、 J-107088(Merck &amp; Co)、匹克蒽酉昆 (pixantrone)(Novuspharma)、BNP-1350 (BioNumerik)、蝴 蝶黴素類似物（rebeccamycin analogue)(Exelixis)、CKD-602(Chong Kun Dang)、BBR-3576(Novuspharma)或 KW-2170(Kyowa Hakko);抗腫瘤抗生素，諸如放線菌素 D(dactinomycin)(actinomycin D)、胺萘非特（amonafide)、 多柔比星（doxorubicin)(adriamycin)、阿諾法德 (azonafide)、去氧柔比星（deoxyrubicin)、蒽 π比峻 (anthrapyrazole)、伐柔比星（valrubicin)、奥沙硝口坐 (oxantrazole)、柔紅黴素（daunorubicin)(daunomycin)、洛 索蒽酿i (losoxantrone)、表柔比星（epirubicin)、博來黴素 (bleomycin)、硫酸鹽（博來黴素硫酸鹽（blenoxane))、吼柔 比星（therarubicin)、博來黴素酸（bleomycinic acid)、伊達 比星（idarubicin)、博來黴素A、盧比達酮（rubidazone)、博 來黴素B、普卡黴素（plicamycinp)、絲裂黴素C(mitomycin C)、泊非黴素（porfiromycin)、MEN-10755(Menarini)、氰 基嗎淋基多柔比星（cyanomorpholinodoxorubicin)、GPX-100(Gem Pharmaceuticals)或米托蒽酿（mitoxantrone) (novantrone);抗有絲***劑，諸如紫杉醇（paclitaxel)、 SB 408075(GlaxoSmithKline)、多烯紫杉醇（docetaxel)、 E7010(Abbott)、秋水仙鹼（colchicine)、PG-TXL(Cell 119688.doc -115- 200806646
Therapeutics)、長春花驗（vinblastine)、IDN 5109(Bayer)、 長春新驗 A(vincristine A)、105972(Abbott)、長春瑞賓 (vinorelbine)、A 204197(Abbott)、長春地辛（vindesine)、 LU 223651(BASF)、海兔毒素 10(dolastatin 10)(NCI)、D 24851(ASTAMedica)、根瘤菌素（Fujisawa) 、 ER-86526(Eisai)、米伏布林（mivobulin)(Warner-Lambert)、康 柏斯達汀 A4(combretastatin A4)(BMS)、西馬多丁 (cemadotin)(BASF)、異均軟海綿素 _B(isohomohalichondrin-B)(PharmaMar) 、 RPR 109881 A(Aventis) 、 ZD 6126 (AstraZeneca)、TXD 258(Aventis)、PEG-紫杉醇（Enzon)、 艾普塞隆 B(epothilone B)(Novartis)、AZ10992(Asahi)、T 900607(Tularik)、IDN-5109(Indena)、T 138067(Tularik)、 AVLB(Prescient NeuroPharma)、 念珠 藻環肽 52(cryptophycin 52)(Eli Lilly)、氮雜艾普塞隆 B(azaepothilone B)(BMS)、長春氟寧（vinflunine)(Fabre)、 BNP-778 7(BioNumerik)、奥利斯坦汀 PE(auristatin PE)(Teikoku Hormone)、CA-4 前藥（OXiGENE)、BMS 247550(BMS)、海兔毒素-10(NIH)、BMS 184476(BMS)、 CA_4(OXiGENE) 、BMS 188797(BMS)或他沙普辛 (taxoprexin)(Protarga);芳香酶抑制劑，諸如胺基格魯米 特（aminoglutethimide)、依西美坦（exemestane)、雷曲吐 (letrozole)、阿他美坦（atamestane)(BioMedicines)、阿那曲 口坐(anastrazole) 、 YM-511 (Yamanouchi)或福美坦 (formestane);胸苦酸合成酶抑制劑，諸如，培美曲°坐 119688.doc -116- 200806646 (pemetrexed)(Eli Lilly)、諾拉曲特（nolatrexed)(Eximias)、 ZD-9331(BTG)或 CoFactor™(BioKeys) ; DNA拮抗劑，諸 如，曲貝替定（trabectedin)(PharmaMar)、馬麟醯胺 (mafosfamide) (Baxter International)、格魯佛醯胺 (glufosfamide) (Baxter International)、阿帕齊西昆 (apaziquone)(Spectrum Pharmaceuticals)、白蛋白 + P(同 位素溶液）、06苄基鳥嘌呤（Paligent)、塞美辛 (thymectacin)(NewBiotics) 或依 度曲肽 (edotreotide)(Novartis);法呢基轉移酶抑制劑，諸如，阿 格拉濱（arglabin)(NuOncology Labs)、替匹法呢 (tipi farnib) (Johns on &amp; Johnson)、 氯 那 法 呢 (lonafarnib)( Schering-Plough) 、紫 蘇醇（perillyl alcohol)(DOR BioPharma)或 BAY-43-9006(Bayer);泵抑制 劑，諸如，CBT-1(CBA Pharma)、佐舒喹達三鹽酸鹽 (zosuquidar trihydro chloride) (Eli Lilly)、他立喧達 (tariquidar)(Xenova)、二擰檬酸比立考達（biricodar dicitrate)(Vertex)或MS-209(Schering AG);組蛋白乙醯基 轉移酶抑制劑，諸如，他地那蘭（tacedinaline)(Pflzer)、丁 酸特戍醯氧甲醋（Titan)、SAHA(Aton Pharma)、縮肽 (Fujisawa)或 MS-275(Schering AG);金屬蛋白酶抑制劑， 諸如，癌立消（Neovastat)(Aeterna Laboratories)、CMT-3(CollaGenex)、馬立馬斯他（marimastat)(British Biotech) 或BMS-275291(Celltech);核糖核苷還原酶抑制劑，諸 如，麥芽醇鎵（Titan)、替紮他濱（tezacitabine)(Aventis)、 119688.doc -117- 200806646 三平（triapine)(Vi〇n)或二多司（didox)(Molecules for Health) ; TNF α促效劑/拮抗劑，諸如，維魯力嗪 (virulizin)(Lorus Therapeutics) 、 瑞維米 德 (revimid)(Celgene) 、CDC-394(Celgene)、依那西普 (entanercept)(Immunex Corp.) 、 因 福利美 (infliximab)(Centocor， Inc.)或阿達 木單抗 (adalimumab)( Abbott Laboratories);内皮素 A 受體拮抗 劑，諸如，阿曲生坦（atrasentan)(Abbott) 、YM-598(Yamanouchi)或ZD-4054(AstraZeneca);視黃酸受體促 效劑，諸如，芬維A胺（fenretinide)(Johnson &amp; Johnson)、 亞利崔托寧（alitretinoin)(Ligand)或 LGD-1550(Ligand);免 疫調節劑，諸如，干擾素dexosome療法（Anosys)、 oncophage(Antigenics) 、 pentrix( Australian Cancer
Technology)、GMK(Progenics)、ISF-154(Tragen)、腺癌疫 苗（Biomira)、癌症疫苗（Intercell) 、 CTP-37(AVI BioPharma)、norelin(Biostar)、IRX-2(Immuno-Rx)、BLP-25(Biomira) 、 PEP_005(Peplin Biotech) 、 MGV(Progenics)、synchrovax疫苗（CTL Immuno)、β-阿立 辛（beta-alethine)(Dovetail)、黑素瘤疫苗（CTL Immuno)、 CLL療法（Vasogen)或p21 RAS疫苗（GemVax);激素劑及抗 激素劑，諸如，***、潑尼松（prednisone)、接合雌激 素、甲基潑尼龍（methylprednisolone)、炔雌醇、潑尼龍 (prednisolone)、氯烯雌醚（chlortrianisen)、胺基格魯米特 (aminoglutethimide)、依登雌齡（idenestrol)、亮丙立德 119688.doc -118- 200806646 (leuprolide)、己酸經孕酮（hydroxyprogesterone caproate)、 戈舍瑞林（goserelin)、甲經孕酮（medroxyprogesterone)、立 普瑞林（leuporelin)、睪固酮（testosterone)、比卡魯胺 (bicalutamide)、 丙酸睪固酮 、IL *** (fluoxymesterone)、氟他胺（flutamide)、*** (methyltestosterone)、奥曲肽（octreotide)、己烯雌酴 (diethylstilbestrol)、尼魯胺（nilutamide)、甲地孕 _ (megestrol)、米托坦（mitotane)、他莫昔芬（tamoxifen)、P-04(Novogen)、托莫芬（toremofine)、2-曱氧基*** (EntreMed)、***（dexamethasone)或阿佐昔芬 (arzoxifene)(Eli Lilly);光動力學劑，諸如，他拉泊芬 (talapornn)(Light Sciences)、Pd·細菌去鎂葉綠素酸（卩(1-bacteriopheophorbide)(Yeda) 、 Theralux (Theratechnologies) 、 德 外 琳 錄 (lutetium texaphyrin)(Pharmacydies)、莫特沙芬隹L (motexafin gadolinium)(Pharmacyclics)或金絲桃毒（hypericin);及赂 胺酸激酶抑制劑，諸如，伊馬替尼（imatinib)(Novartis)、 卡哈立特F(kahalide F)(PharmaMar)、 來襄米特 (leflunomide)(Sugen/Pharmacia) 、 CEP-701 (Cephalon)、 ZD 1 839(AstraZeneca) ^ CEP-75 1 (Cephalon)、爾洛替尼 (erlotinib)(Oncogene Science)、MLN518(Millenium)、卡那 替尼（canertinib)(Pfizer)、PKC412(Novartis) ^ 角鯊胺 (squalamine)(Genaera)、 苯氧二紛(phenoxodiol)、 SU5416(Pharmacia) 、 曲妥 珠單抗 119688.doc -119- 200806646 (trastuzumab)(Genentech) 、 SU6 66 8 (Pharmacia) 、 C225(ImClone) 、 ZD 419 0( AstraZeneca) 、 rhu-
Mab(Genentech) 、 ZD 64 74 (AstraZeneca) 、 MDX- H210(Medarex) 瓦他拉尼（vatalanib)(Novartis)、 2C4(Genentech) 、 PKI166(Novartis) 、 MDX-447(Medarex) 、 GW2016(GlaxoSmithKline) 、 ABX-EGF(Abgenix)、EKB_509(Wyeth)、IMC-1C11 (ImClone)或 EKB-569(Wyeth) 〇 彼等其他藥劑可作為多次給藥方案之部分，與含有化合 物之組合物分開投與。或者，彼等藥劑可為與本發明之化 合物一起混合於單一組合物中之單一劑型的部分。若作為 多次給藥方案之部分投與，則兩種活性劑可同時、依序或 在彼此之間通常間隔在5小時内之時期内提供。 可與載劑物質組合以製造單一劑型之化合物與其他治療 劑（在包含如上所述之其他治療劑之彼等組合物中）之量將 視所治療之主體及特定投藥模式而改變。本發明之組合物 較佳應經調配以使得可投與每日每公斤體重0.01 mg-100 mg之劑量的式I化合物。 在包含其他治療劑之彼等組合物中，彼其他治療劑與本 發明之化合物可協同作用。因此，該等組合物中其他治療 劑之量應小於僅利用彼治療劑之單療法中所需之量。在該 等組合物中，可投與介於每日每公斤體重0.01 mg-100 mg 之間之劑量的其他治療劑。 本發明之組合物中存在之其他治療劑的量應不多於僅包 119688.doc -120- 200806646 含彼治療劑作為活性劑之組合物中通常會投與之量。本發 月揭不之組口物中其他治療劑之量較佳應在僅包含彼藥劑 作為治療活性劑之組合物中通f存在之量的 之範圍内。 本發明之化合物或其醫藥組合物亦可併入用於塗佈可植 入醫藥裝置(諸如義體、人造瓣膜、血管移植物、血管支 架及導管）之組合物中。舉例而言，血管支架已用於克服 再狹乍(抽傷後血管壁再狹窄)。然而，使用血管支架或其 他y植入裝置之患者存在形成凝塊或血小板活化之風險。 ^等不奴之結果可藉由以包含激酶抑制劑之醫藥學上可接 受之組合物預塗佈裝置來防止或減輕。適合塗層及經塗佈 可植入裝置之一般製備描述於美國專利M99,562、 5,88M26及5’3G4，121中。該等塗層通常為生物相容性聚人 :材料，諸如水凝膠聚合物、聚甲基二石夕氧烧、聚己内 聚肖聚乳酸、乙烯乙酸乙烯酯及其混合物。, 等塗層可視情況經氟聚石夕氧、多醣、聚乙二醇、璘脂或其 組合之適合面塗層進一步覆蓋以賦予組合物可控釋放特 性。經本發明之化合物塗佈之可植入裝置為本發明之 實施例。 為更完全理解本文中描述之本發明，提出以下實例。應 瞭解，該等實例僅為說明性目的且不應理解為以任何: 限制本發明。 式 本發明之化合物的製備 以下定義描述在本文中使用之術語及縮寫詞： 119688.doc -121 - 200806646
Ala 丙胺酸 ATP 三磷酸腺苷 Boc 第三丁氧羰基 BSA 牛J&amp;L清白蛋白 CDI 羰基二咪唑 DCM 二氣曱烷 DIEA 二異丙基乙基胺 DMA 二甲基乙醯胺 DMF 二甲基曱醯胺 DMSO 甲基亞砜 DTT 二硫蘇糖醇 EDC 1-乙基二甲基胺基丙基）碳化二酿 亞胺鹽酸鹽 ES - MS 電喷質譜分析 Et20 乙鍵 EtOAc 乙酸乙酯 EtOH 乙醇 HBTU 六亂攝酸〇_(苯幷二唾-1 -基）-1，1，3,3 -四 甲基錁 HEPES 4_(2_羥基乙基）-1-哌嗪乙烷磺酸 HOBT 水合羥基苯幷*** HPLC 高效液相層析 J 在一些結構中，”J”用於表示碘原子。 L awes son試劑 2,4-雙（4-甲氧基苯基）-1，3-二硫雜-2,4-二 磷雜環丁烷-2,4-二硫化物 119688.doc -122- 200806646 LC-MS 液相層析-質譜 LiHMDS 雙（三甲基矽烷）胺基鋰 Me 甲基 MeOH 曱醇 NBS N-溴代丁二醯亞胺 NMP N-甲基吡咯啶 PdCl2(dppf) 1，1’_雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氯化鈀（II) Ph 苯基 PyBOP 六氟磷酸苯幷***-1-基-氧基三吼咯啶基鐫 RT 室溫 TBu 第三丁基 TCA 三氣乙酸 THF 四氫吱喃 TEA 三乙胺 TFA 三氟乙酸 TsOH 對甲苯磺酸、 如本文中所使用，其他縮寫詞、符號及慣例係與當代科 學文獻中使用之彼等一致。參見，例如，Janet S. Dodd， 編，The A CS Style Guide: A Manual for Authors and Editors，第 2版，Washington, D.C.: American Chemical Society，1997，其係以引用的方式全部併入本文中。 如本文中所使用，術語nRt(min)”係指與化合物有關之以 分鐘計之HPLC滯留時間。除非另外指示，否則用於獲得 報導滞留時間之HPLC方法如下··管柱：Zorbax SB C18管 119688.doc -123 - 200806646 柱，3.0x150 mm ;梯度：1〇〇/。-90% 乙腈 / 水（0.1%TFA)，5分 鐘’流動速率：1·〇毫升/分鐘；及债測：254 nm及214nm〇 在28毫升/分鐘之流動速率下使用線性水/乙腈（〇.丨％TFA) 梯度於一 Waters 20x100 mm YMC-Pack Pro C18管柱上進 行逆相HPLC純化。對於每一化合物改變之梯度之起始及 最終組成分別介於1〇%-40%及50%-90%乙腈之間。 一般合成程序 一般而言，本發明之化合物可由本文中描述之方法或用 於製備類似化合物之熟習此項技術者已知之方法來製備。 呈示以下非限制性流程及實例以進一步例示本發明。本發 明之所選化合物之物理化學表徵提供於表6_10中。 本發明之化合物通常可如流程1中所示來製備。因此， 使其中zi、Z2、U、V、IJ1、yi、Q及環B係如關於式I化合 物所定義的式I-A-a、I-B-a、I_C-a、I-D-a或I-E-a之化合 物或其經保護衍生物於催化劑介導之交叉偶合反應中與中 間物RA-金屬反應以分別形成式LA—b、i-B-b、I_C_b、I-D-b或I-E-b之化合物。RA係如本文中別處所定義或為其經保 護之衍生物。RA之非限制性實例包括視情況經取代之C6 iq 芳基、5-10員單環或雙環狀雜芳基、5-10員單環或雙環狀 雜環基或含有至少一個不飽和點之5 - 7員環脂基。金屬基 團可為（例如）-B(0烷基）2或-B(OH)2(Suzuki反應）、_Mg_
Hal(Kumada反應）、-Zn-Hal(Negishi反應）、-Sn(燒 基）3(Stille 反應）、-Si(烧基）3(Hiyama 反應）、-Cu-Hal、
ZrCpzCl或-AlMe2。用於交叉偶合反應之催化劑可為（例如） 119688.doc -124- 200806646 鈀催化劑/配位體系統（諸如，Pd(PPh3)4、Pd(PtBu3)4、 Pd[P(Me)(tBu3)]4 、 PdCl2(PPh3)2 、 PdCl2(dppf)2 、 Pd2(dba)3BINAP 或 Pd2(dba)3P(o-tol)3(參見 Fu 及 Littke， Angew. Chem. Int· Ed. 41:4176-4211，2002 ; Nicolaou 等 A 5 Angew. Chem. Int. Ed. 44:4442-4489, 2005 ；或 Hassen 等人，102(5):1359-1469, 2002)。該反應 通常在驗存在下進行。 流程1
關於式I化合物所定義之式I-a之化合物轉變為式之國酸 鹽或晒酸。Ik後與芳基_化物、雜芳基_化物或環烯基鹵 119688.doc -125- 200806646 化物反應產生式i-c之化合物（其中尺3為尺八之式1化合物）。 流程2
Hal l-a
合成實例 實例1 · 3-胺基二氟苯基）σ比嗓甲醯胺
向3-胺基。比嗪_2_甲酸（2.0 g，14.38 mmol)於無水DMF(20 mL)中之溶液中添加2,3-二氟苯胺（2.2 g，17.04 mmol)及 ϋΙΕΑ(7·6 mL，43.63 mmol)。在室溫下攪拌該混合物同時 添加PyBOP(7.5 g，14.41 mmol)。再繼續擾拌14小時直至 HPLC偵測到無起始物質。隨後將反應溶液傾入碳酸氫鈉 飽和溶液中。將粗產物藉由真空過濾收集且以水洗滌。於 真空泵上乾燥24小時後，將灰白色產物（2.9 g，80%)未經 進一步純化而直接用於下個反應中。LC-MS m/e=250.8 (M+H) ； ^-NMR (500 MHZ5 DMSO-d6): 10.42 (s，1H)， 8.33 (d，1H)，7·94 (d，1H)，7.72 (m，1H)，7·60 (br，2H)，7.25 (m，2H)。使用相同程序，可藉由使3-胺基吡嗪_2-甲酸分 別與2,3-二氣苯胺及3-氣-2-氟苯胺反應來製備3-胺基-iV-(2,3·二氣苯基p比嗪_2_曱醯胺及3-胺基-#-(3-氯-2-氟苯基） °比嗪-2-甲醯胺。類似地，此程序可用於藉由使2-胺基-吡 119688.doc -126- 200806646
2-氟苯基）σ比咬-3-f醯胺。 貝例2· 3胺基-#-(2,3_二氟苯基胺基。比嗓_2-甲脒
向3-胺基-ΛΓ_(2,3_二氟苯基）吡嗪曱醯胺（2.0 g mmol)於無水i，4-二噁烷（5〇 mL)中之溶液中添加Lawess〇n 試劑（2·3 g，5·7 mmol)。在90°C下將該溶液加熱14小時且 冷卻。於真空下蒸發溶劑，將殘餘物再次溶解於乙醇（3〇 mL)中且在室溫下添加二氣甲烷（3〇 mL)及肼（2 mL)。隨後 將混合物攪拌3小時且蒸發。將黑色殘餘物傾入NaHC〇3飽 和溶液中且以乙酸乙酯萃取。將合併之有機層經…“(^乾 燥、過濾且在真空蒸發下移除以得到3_胺基二氟 苯基胺基吡嗪_2-曱脒（ΐ·2 g，57%)，其無需進一步純 化即可直接用於下個反應中。使用相同程序，3 _胺基-ΛΓ_ (2,3-二氣苯基）-iV’-胺基吼嗪_2_甲脒、3_胺基ι_(3·氯氟 苯基）ϋ基σ比嗪-2-甲脒、2-胺基|(2,3_二氟苯基）-#，-胺基吡啶-3-曱脒、2_胺基|(2,3-二氣苯基）·#，-胺基吡咬-3-甲脒及2-胺基-#-(3-氯-2-氟苯基胺基吡啶-3-曱脒可 分別自3-胺基_7V-(2,3-二氯苯基）吼嗪_2•甲醯胺、3-胺基 (3-氯-2·氟苯基）ϋ比唤-2_曱醯胺、2-胺基-ΑΓ-(2,3-二氟苯基） 119688.doc -127- 200806646 °比啶-3-甲醯胺、2-胺基-#_(2,3-二氯苯基）吡啶_3_甲醯胺及 2-胺基-#-(3-氯-2-貌苯基比淀-3_甲醯胺來製備。 實例 3· 3_(4-(2,3-二氟苯基）_4//-1，2,4_三。坐 _3_基）π比嗓_2-胺
將3-胺基-#-(2,3-二氟苯基）胺基口比嘻-2-曱脒（5〇〇 mg，1.89 mmol)溶解於CH(OEt)3(20 mL)中且在室溫下緩 慢添加HCOOH(5 mL)。將溶液在室溫下保持30分鐘且小心 地以飽和NaHC〇3及6 N NaOH中和直至使pH值達到1〇。將 所得混合物以乙酸乙酯萃取。將合併之有機層經MgS〇4乾 燥且蒸發以產生呈黃色固體狀之3-(4-(2,3-二氟苯基）-4付-i，2,4·三σ坐-3-基）吼嘹-2-胺（480 mg，92%)。將少量粗產物 藉由HPLC純化用於表徵且將剩餘物未經進一步純化直接 用於下個反應中。LC_MS m/e=274.8 (M+H)。使用相同程 序 ’ 3-(4-(2,3·二氣苯基）-4/ί-1，2,4-三 4-3-基）° 比唤 _2_ 胺、 3-(4-(3-氯-2-氟苯基）·4/ί_1，2,4_ ***-3-基）吡嗪-2-胺、3-(4-(2,3-二氟苯基）-4丑-1，2,4-***-3_基）吡啶-2-胺、3-(4-(2,3-一氣苯基）-47/-1，2,4-三嗤-3-基）|1比&amp;&gt;2-胺及3-(4-(3-氯-2-氟 苯基）-4仏1，2,4-***，3-基）吡啶-2-胺可分別自3-胺基 (2,3-二氯苯基）·ΛΓ_胺基吼嗪-2-甲脒、3-胺基-#-(3-氯-2-氟 苯基）·#’-胺基吼嗪-2-曱脒、2-胺基-#_(2,3-二氟苯基）-V-胺基吡啶-3-甲脒、2-胺基-#-(2,3_二氯苯基）-#，-胺基吡啶_ 3-甲脎及2-胺基-#-(3-氯-2-氟苯基胺基吡啶-3-甲脒來 119688.doc -128- 200806646 製備。 實例4· 5-漠_3-(4-(2,3-二氟苯基1，2,4_三唾-3-基）外匕 嗪-2-胺（化合物Ι_Α-1) NH〇 Ν-Ν ΝΗ〇 Ν^Ν
向3_(4-(2,3-二氟苯基）-477-1，2,4-***-3_基）吡嗪-2_胺 (700 mg，2.55 mmol)於無水CH3CN(20 mL)中之溶液中添 加NBS(5 50 mg，3.09 mmol)。將該溶液在室溫下授摔J小 時且傾入NaHCCh飽和溶液中。將沉澱物藉由真空過據收 集且以水洗(條（7〇〇 mg’ 78%)以產生5 -漠-3_(4-(2,3 -二氟苯 基）-4//-1，2,4_三 σ坐-3-基）σ比嗓-2-胺[LC_MS w/e=353/3 54.6 (M+H)]。使用相同程序，溴_3-(4-(2,3-二氯苯基）-4凡 1，2,4 -三σ生^-基广比嘻-2 -胺、5-、;臭-3-(4-(3 -氯-2-氟苯基）一 4丑-1，2,4-***_3_基）吡嗪_2_胺、5_溴-3-(4·(2,3_二氟苯基）_ 47/-1，2,4_ *** 基）吡啶·2_ 胺、5·溴-3-(4·(2,3-二氯苯基）_ 4丑-1，2,4_***-3-基）吡啶-2-胺及5_溴-3-(4-(3-氯-2-氟苯 基）-4/M，2,4-***-3-基）吡啶-2_胺可分別自3-(4-(2,3-二氯 苯基）-4沒-1，2,4-二嗤-3_基）11比唤-2-胺、3_(4-(3-氣-2-氣苯 基）-4/M，2,4_ *** _3_ 基）吡嗪·2·胺、3·(4-(2,3-二氟苯基）-4 丑-1，2,4-***·3-基）吡啶-2-胺、3-(4_(2,3-二氯苯基）-4//-1，2,4-***-3-基）咄啶-2_胺及3-(4_(3-氣-2-氟苯基）-4//-1，2,4-三咬-3-基）11比11定_2_胺來製備。 實例5· 2-(第三丁基胺基）-尽(2,3-二氟苯基）吡啶-3-甲醯胺 119688.doc -129- 200806646
1,（COCI)2, DCM
H3C
將2-氟菸鹼酸（i g)於dcm(20 mL)中之室溫溶液依次以 DMF(0.2 mL)及草醯氯（〇·62 mL，1當量）處理。將所得溶 液在室溫下攪拌1小時且藉由HPLC(分析物以甲醇中止）監 測直至起始物質完全耗盡。將反應混合物冷卻至且依 次以2,3-二氟苯胺（ι·4 g，15當量）及2 mL三乙胺處理。將 反應溫至室溫且另外保持3小時，接著以2 N HC1、飽和
NaCl及NaHC〇3飽和溶液洗滌混合物。將有機萃取物經 MgS〇4乾燥、過濾且於真空中濃縮。將所得粗2_氟-沁（2,3_ 氟笨基）比疋-3 -甲醯胺溶解κΝΜρ(2〇 mL)中且在下 與過里第二丁基胺反應14小時。在冷卻至室溫後，將溶液 傾入NaHC〇3飽和溶液中。將所得㈣物藉由㈣收集且 以水洗務。將粗產物繁-丁 # μ #、 (弟二丁基胺基）1(2}二氟苯基） 口比啶_3_甲醯胺於真空中齡烽 展且未經進一步純化直接用於下 個反應中。使用相同裎庠，〇 ^ U枉序2_(第三丁基胺基）-N-(2,3-二氯 苯基）0比咬_3_甲醢胺及2“笛- _ 2 (弟二丁基胺基）-N-(3_氯-2-氟苯 基）ϋ比唆-3-甲醢胺可分別自？ &gt; 刀以自2-鼠於鹼酸與2,3•二氯苯胺及3_ 氯-2-氟苯胺之反應來製傷。 實例6·沁第三 吡啶-2-胺 丁基-3-(1_(2,3-二氟苯基）-1β-四唑-5_基） 119688.doc -130 - 200806646
將粗2 (苐二丁基胺基）_n_(2,3-二氟苯基）σ比σ定_3 -甲醯胺 (I·5 g)溶解於無水甲苯（24 mL)中，與Lawess〇n試劑（1·4 g，0.7當量）組合，在9(rc下加熱1〇小時，隨後蒸發至接近 乾燦。將殘餘物以DCM(20 mL)及EtOH(20 mL)稀釋且以 NH2NH2處理。在室溫下將混合物攪拌2小時，隨後於真空 中濃縮。將殘餘物以Et2〇稀釋且以飽和NaHC03洗滌三 次。將Et2〇層以6 N HC1溶液（2x20 mL)洗滌，且在室溫下 以於水中之NaN〇2(3當量）處理合併之HC1萃取物30分鐘。 將所得混合物以6 N NaOH中和（至PH 7-8)且以EtOAc萃 取。將合併之萃取物經MgSCU乾燥、過濾且於真空中濃縮 以得到粗，第三丁基-3-(1-(2,3_二氟苯基）-1扒四唑-5_基） 吼咬-2·胺。使用相同程序，第三丁基_3-(1-(2,3_二氯苯 基）-1//-四唑-5-基）吡啶-2_胺及，第三丁基-3-(1-(3-氯-2-氟 苯基）-1仏四唑-5-基）吡啶_2_胺可分別自2-(第三丁基胺基）-#-(2,3_二氣苯基）吡啶-3-甲醯胺及2-(第三丁基胺基 氯-2-氟苯基）吡啶_3_甲醯胺來製備。 實例7· 3-(1-(2,3-二氟苯基）-1//-四唑-5·基）吡啶-2-胺
119688.doc -131- 200806646 將粗#_第三丁基_3_(1-(2,3-二氟苯基）-17/-四唑-5-基）吡 啶-2·胺溶解於MeOH(10 mL)中，以6 N HC1(20 mL)處理， 且加熱至回流歷時2小時。隨後將混合物冷卻至室溫且以6 N NaOH中和。將所得沉澱物收集、以水洗滌且於真空中 乾燥以得到呈白色固體狀之3-(i_(2,3-二氟苯基）-1丑-四唑-5_基）吡啶·2_胺。使用相同程序，3-(^(2,3-:氯苯基）_1/ίββ 四唑-5-基）吡啶-2-胺及3-(1-(3氯-2-氟苯基）-1丑-四唑-5-基）吼啶-2-胺可分別自沁第三丁基-3-(卜（2,3-二氯苯基）-If四唑_5_基）吡啶_2_胺及矿第三丁基-3_(卜（3-氯氟苯 基）-1//-四唑_5_基）吡啶_2_胺來製備。 實例8· 5-溴-3-(1-(2,3-二氟苯基四唑-5-基）吡啶-2-胺（化合物I-A-61)
將3-(1-(2,3_ 一氟苯基四嗤-5_基）11比π定-2-胺於 (：Η/Ν(15 mL)中攪拌且以NBS(2當量）處理。將反應混合 物在室溫下保持30分鐘。隨後將反應傾入NaHC03飽和溶 液中且依次以5 mL Na2S203及2 mL 6 N NaOH處理。將固 體過濾、以水洗滌且於真空中乾燥以得到5_溴 二氟苯基）-1丑-四唑-5-基）吡啶-2-胺，藉由矽膠層析將其純 化。使用相同程序，5-溴_3-(1-(2,3-二氣苯基）-1//-四唑-5-基”比唆-2-胺及5_溴-3_(l-(3-氯_2_氟苯基）-1//-四唑-5-基） 吡啶-2-胺可分別自3_(1_(2,3_二氯苯基）-17^四唑_5_基）吡 119688.doc -132- 200806646 啶-2-胺及3-( 1-(3-氯-2-氟苯基）-1丑_四唑_5_基比啶_2·胺來 製備。 實例9· 5-(3_胺基吡嗪_2_基）_4_(2,3_二氟苯基）^沒·^^ ***-3-醇
將3-胺基_，(2,3-二氟苯基胺基吡嗪-2_甲脒（5〇〇 mg，1.89 mmol)溶解於無水THF(1〇 mL)中且在室溫下添加 CDI(340 mg，2.10 mmol)。將溶液在室溫下保持隔夜。在 藉由蒸發移除溶劑後，將殘餘物添加至NaHC03飽和溶液 中且過濾。在以水洗滌後，在於真空下乾燥後獲得粗黃色 固體產物（500 mg，91〇/〇)。LC-MS m/e=290.8 (M+H)。使用 相同程序，5-(3-胺基σ比嗪_2_基）_4-(2,3-二氯苯基 1，2,4 -二唆_3_醇、5-(3 -胺基σ比嘻-2 -基）-4-(3 -氣-2-氣苯基）_ 4丑-1，2,4_***_3-醇、5-(2-胺基吡啶-3-基）-4-(2,3-二氟苯 基）_4//-1，2,4-***-3-醇、5-(2_胺基吡啶-3-基）-4·(2,3-二氯 苯基）-4//-1，2,4_***-3·醇及5-(2_胺基吡啶_3_基）-4-(3-氯- 2- 氟苯基）-4丑-1，2,4-***-3-醇可分別自3-胺基-尽（2,3-二氣 苯基胺基吼嗪-2-甲脒、3-胺基i-(3-氯-2-氟苯基 胺基吡嗪-2-甲脒、2-胺基j-(2,3-二氟苯基）-妒·胺基吡啶- 3- 甲胨、2-胺基K2,3-二氯苯基）-#，-胺基吡啶_3_甲脒及2-胺基1-(3-氣-2-氟苯基胺基吡啶-3-曱脒來製備。 實例10. 5-(3 -胺基-6-&gt;臭ϋ比唤-2-基）-4-(2，3-^ —氣本基）-4H- 119688.doc • 133 - 200806646 1，2,4-***-3-醇（化合物1-入-14)
向5-(3-胺基吡嗪-2-基）-4-(2,3·二氟苯基）-4Η-1，2,4·***_ 3-醇（400 mg，1.38 mmol)於無水 CH3CN(15 mL)中之溶液 中添加NBS(3 00 mg，1·68 mmol)。將該溶液在室溫下攪拌 3小時且傾入NaHC03飽和溶液中。將水溶液以乙酸乙酉旨 (2x20 mL)萃取。將合併之有機層經MgS04乾燥、過濾且 蒸發。將粗泡沫產物未經進一步純化直接用於下個反應中 (350 mg，69%)。LC-MS m/e=369/370.7 (M+H)。使用相同 程序，5_(3_胺基-6-溴吼嗪-2-基）-4-(2,3_二氣苯基）-4仏 i，2,4·三σ坐醇、胺基-6·溴吼嗓基）-4_(3·氯-2-氟 苯基）-4//_1，2,4-***-3·醇、5-(2-胺基-5-溴吡啶-3-基）-4-(2,3-二氟苯基）-4/M，2,4-***-3_醇、5-(2-胺基-5-溴吡唆· 3_基）-4-(2,3-二氯苯基）-4//-1，2,4-***-3-醇及 5-(2-胺基 _5_ 溴ϋ比啶-3-基）-4-(3-氯-2-氟苯基）-4//-1，2,4-***-3-醇可分 別自5-(3-胺基吡嗪-2-基）_4_(2,3_二氯苯基）-47f-l，2,4_***_ 3-醇、5-(3-胺基吡嗪-2-基）-4-(3-氣-2-氟苯基)-4好-1，2,4-三 σ坐-3-醇、5-(2-胺基吼17定-3·基）_4-(2,3-二氟苯基）-4//-1，2,4_ ***-3-醇、5_(2_胺基吡啶-3-基）-4-(2,3-二氣苯基 1，2,4-三嗤-3-醇及5-(2-胺基°比11定_3-基）_4-(3-氯-2-氣苯基）_ 4丑-1，2,4-***-3-醇來製備。 實例11· 5-溴-3-(4-(3-氯-2-氟苯基）-5-甲基-4丑-1，2,4-三 、119688.doc -134- 200806646 嗤-3-基）吼。定-2-胺（化合物43 7)
將2_胺基-7V-(3·氯-2-氟苯基）-#，-胺基吡啶_3-甲脒（500 mg，1.79 mmol)溶解於乙酸乙酯（20 mL)中且在室溫下添 加6 N HC1(1 mL)。將該溶液在室溫下保持14小時且蒸發 至90%乾燥。將殘餘物傾入飽和NaHC03中且藉由過濾收 集灰白色固體，於真空中將其乾燥。所得3_(4气3_氯_2_氟 苯基）_5-曱基-4i/-l，2,4-***-3-基）吡啶-2-胺如其原樣用於 隨後溴化反應中。 將3-(4-(3 -氯-2-氟苯基）-5 -曱基-4/ί-1，2,4-三嗤-3-基）°比 啶-2_胺溶解於 CH3CN(15 mL)中且添加 NBS(320 mg，1.80 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3〇分鐘，且隨後傾入 NaHCCh飽和溶液中。將沉澱物藉由過濾收集、以水洗條 且藉由HPLC純化為呈黃色固體狀之5-溴(心(3-氯_2-氟苯 基）-5_ 甲基·4/ί·1，2,4-***-3_ 基）吡啶 _2_ 胺（400 mg，105 mmol)。LC-MS m/e=382.0 (M+H) ; b-NMR (300 MHz， DMSO) 8.06 (d, J=2.4 Hz? 1H)5 7.89-7.84 (m, 1H), 7.79- 7.74 (m，1H)，7.49 (td，J=8.2，3·2 Hz，1H)，7·ΐ2 (d J=2 4
Hz, 1H), 6.92 (s, 2H)，3.3 0 (s，3H)。使用相同程序，5_漠· 3-(4·(2,3-二氟苯基）-5-甲基-4ϋΜ，2,4_ *** _3_ 基）吡嗪-2_ 胺、5-溴-3_(4-(2,3_ 二氣苯基）-5-甲基-4i7-l，2,4-***-3-基） 119688.doc -135- 200806646 11 比唤-2-胺、5-漠-3-(4-(3_氣_2-1 苯基）-5-甲基-4i/-l，2,4_ 三 唑-3-基）吡嗪-2-胺、5-溴-3-(4-(2,3-二氟苯基）-5-甲基-4//-1，2,4-***-3-基）吡啶-2-胺及3-(4-(2,3-二氯苯基）-5-甲基-4i/-l，2,4-***-3-基）吡啶-2-胺可分別自3-胺基-W(2,3-二氟 苯基胺基吡嗪-2-甲脒、3-胺基-ΛΓ-(2,3-二氯苯基 胺基吡嗪-2-甲脒、3-胺基-，（3-氯-2-氟苯基胺基吡 嗪-2-甲脒、2-胺基-#-(2,3-二氟苯基）-ΛΓ’-胺基吡啶-3-甲脒 及2-胺基-#-(2,3-二氣苯基）-iV’-胺基吡啶-3 -甲脒來製備。 實例12· 5-溴-2-氯-TV_(2,3-二氯苯基）吡啶-3-曱醯胺
向5-溴-2-氣菸鹼酸（2_063 g，8.725 mmol)於二氯曱烷（20 mL)中之漿料中緩慢添加草醯氣（1.11 g，8.725 mmol)，接 著添加二甲基甲醯胺（5滴）。4小時後，將該混合物於真空 中濃縮以提供2.21 g呈淺棕色固體狀之5-溴-2-氯吡啶-3-羰 基氯，其如其原樣用於下個反應中。 向 2,3-二氯苯胺（3.875 g，23.914 mmol)於***（20 mL)中 之溶液中添加5-溴-2-氣吡啶-3-羰基氯（3·0 g，11.96 mmol)。將該反應擾拌隔夜。將沉澱之固體收集且以乙峻 洗滌以提供3·6 g呈乳色固體狀之5-溴-2-氯-#-(253-二氯笨 基）吡啶-3-曱醯胺[LC_MS m/e=380.0 (M+H)]。使用相同程 序，5-溴-2-氯-7V-(2,3-氟苯基）吡啶-3-甲醯胺及5_溴-2-氣、 119688.doc -136- 200806646 #_(3-氯_2-氟苯基）吡啶_3-甲醯胺可分別自5-溴-2_氣吡啶_ 3-罗炭基氯與2,3-氟苯胺及3_氯-2-氟苯胺反應來製備。 實例13. 5_溴-2-氯-3-(l_(2,3-二氯苯基）-1//-咪唑-2-基）吼啶
向5-漠一2-氣-，(2,3-二氯苯基）吼啶-3-曱醯胺（0.75 8，1.97 mmol)於苯中之漿料中添加五氯化石舞（〇·5 g，2·365 mmol) 且將該混合物加熱至回流。1 ·5小時後，將所得溶液濃縮 以提供0.76 g呈灰白色固體狀之溴-2-氣吡啶-3-基）氯 亞甲基）-2,3-二氯苯胺。此物質如其原樣直接用於下個反 應中。 在 〇_5°C 下向 2,2-二曱氧基乙胺（0.053 g，0.505 mmol)於 無水四氫呋喃（5 mL)中之溶液中添加作為於無水四氫呋喃 (5 mL)中之溶液中之沁(.(5_溴-2-氯π比啶_3_基）氯亞甲基）_ 2,3-二氣苯胺（〇.1 g，〇·2526 mmol)。攪拌隔夜後，添加對 甲苯績酸（0.05 g，0.51 mmol)且將反應混合物再攪拌2小 時。濃縮至乾燥後，將所得固體藉由急驟層析（0至3〇%乙 酸乙酯/二氣甲烷）純化以提供0.092 g 5_溴-2-氣-3-(l-(2,3- 二氣苯基）-li/-喃嗤-2-基）吼σ定。使用相同程序，5·漠…2_ 氯-3-(1-(2,3-二敗苯基）-1//^米°坐-2_基）吼咬及5_漠_2-氯_3-(1-(3-氯-2-氟苯基）-1//-哺嗤-2-基）吼唆可分別自5_漠-2 -氯_ #-(2,3-二氟苯基）吡啶-3-甲醯胺及5-溴-2-氣氣·2_氣 苯基）吼啶-3-甲醯胺來製備。 119688.doc -137- 200806646 實例14. 5 ΛΓ_(4-甲氧基苄基）_5-溴-3-(1-(2,3-二氣苯基）_ 1F•咪唑-2-基）吡啶-2-胺
向過量（4-甲氧基苯基）甲胺（0·2 mL)於二噁烷（2 mL)中之 溶液中添加5-溴-2-氣-3-(l-(2,3-二氯苯基）-1付·咪唑-2-基） 吼啶（0.089 g，0.222 mmol)。在lOOt：下於一密封反應容器 中將該混合物加熱16小時。隨後將該混合物冷卻、以乙酸 乙酉曰稀釋、以碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌，且將合併之有機 物經硫酸鈉乾燥。在過濾且濃縮後，將殘餘物藉由急驟層 析（20%己烷/二氯甲烷至25〇/〇乙酸乙酯/二氯甲烷）純化以提 供0.065 g 甲氧基苄基）_5-溴_3-(1-(2,3_二氣苯基）-1丑_ 味嗤-2-基）吡啶_2_胺[LC_MS m/e=5 05.0 (M+H)]。使用相同 程序，#-(4-甲氧基苄基）-5-溴_3-(1-(2,3-二氟苯基）-1好-咪 唑_2_基）吨啶_2_胺及ΛΓ-(4_甲氧基苄基）_5溴_3_(1_(3_氯冬 氟笨基）-l/f-u米唾-2-基）π比咬_2_胺可分別自5-溴_2_氣-3-(卜 (2,3-二氟苯基）-1丑-咪唑-2-基）吼啶及5_溴-2-氯-3-(l-(3-氯-2-敦苯基）-l//-哺tI坐-2-基）°比淀來製備。
甲基σ惡嗤-4-基）ϋ比唆·2·胺
，c丨 2. ch3conh2 c\
119688.doc -138- 200806646 向1-(5-溴-2-氯吼啶-3·基）_2-(2,3-二氯苯基）乙酮（〇·315 g，0.83 mmol)於THF(3 mL)中之溶液中添加於1，2-二氯乙 烧（3 mL)中之 HDNIB(0.585 g，1.2 mmol，[經基（2,4-二硝 基苯磺醯基氧基）碘]苯，參見Lee等人，办We&quot;，1〇: 1563-1564，2001)。將反應混合物於一密封管中加熱至回流歷時 2小時，此時形成溶液。將反應冷卻至室溫且添加乙醯胺 (2當量，0.115 g，1.9 mmol)。隨後將反應加熱至回流歷時 1 8小時。在冷卻後，將混合物溶解於MeOH中，吸附於 Celite™上且藉由矽膠層析（5%至40% EtOAc/己烷）純化以 得到呈無色油狀之5-溴-2-氯-3-(5-(2,3-二氯苯基）-2-甲基噁 唑-4-基）吡啶[0.084 g，24% 產率；LC_MS m/e=418.8 (M+H)] 〇 向5-溴-2-氣-3-(5-(2,3-二氯苯基）-2-甲基噁唑-4-基）吡咬 (0.08 g，0.19 mmol)於二噁烷（2 mL)中之溶液中添加4-曱 氧基卡基胺（0.5 mL)。將反應混合物於一密封管中加熱至 120°C歷時18小時。冷卻後，將混合物以EtOAc稀釋、以 H2〇(2x5 mL)洗滌，且將水相以EtOAc(2x5 mL)反萃取。將 合併之有機物吸附至Celite上且藉由矽膠層析（5%-40% EtOAc/己烷）純化以得到呈黃色固體狀之#-(4-曱氧基节 基）-5-漠-3-(5-(2,3-二氣苯基）-2-曱基鳴°坐_4_基）吼咬-2-胺 (82 mg，83%產率）。使用相同程序，#-(4-甲氧基苄基）_5_ 溴-3-(5-(2，3-二氟苯基）-2-甲基嚼峻-4-基）ϋ比咬-2-胺及 甲氧基苄基）-5-溴-3-(5-(3-氯-2-氟苯基）-2-曱基噁唑_4_基） ϋ比σ定-2-胺可分別自臭-2-氯吼咬-3-基）-2_(2,3-二氟笨 119688.doc -139- 200806646 基）乙酮及1-(5-溴-2-氯吼。定-3-基）-2-(3-氣-2-1苯基）乙酮 來製備。 實例16· 5-溴-3-(5-(2,3-二氯苯基）-1，2,3-噻二唑-4-基）吡 啶-2-胺（化合物I-C-2)
向1-(5•溴-2-氣吡啶-3-基）-2-(2,3_二氣苯基）乙酮（1·14 g，3.03 mmol)於EtOH(40 mL)中之溶液中添加肼基甲酸乙 酯（〇·95 g，9·09 mmol)及Ts〇H(2 mg)。將反應混合物加熱 3小時，接著蒸發揮發物以得到呈黃色油狀之乙基_2_(1_(5_ /臭比咬-3-基）-2-(2,3-二氯苯基）亞乙基）肼甲酸酯，其 直接用於下個步驟中。 將乙基-2-(1-(5-溴_2_氯吡啶-3_基）-2-(2,3-二氣苯基）亞乙 基）肼甲酸酯（3.03 mmol)之溶液於亞硫醯氯（2〇 mL)中攪 拌。將溶液自0 C加熱至室溫且攪拌3·5小時。將溶劑蒸發 以得到黃色油，將其吸附於CeiiteTM上且藉由矽膠層析 (5%-40% EtOAc/己烷）純化以得到呈黃色固體狀之5_溴_2_ 氯-3-(5-(2,3-二氯苯基）-1，2,3_噻二唑-‘基”比啶（經2個步 驟，640 mg，50%產率）。 119688.doc -140- 200806646 向5-溴-2-氯-3-(5-(2,3-二氯苯基3_噻二唑-4_基）吡 啶（〇·37 g，〇_88 mmol)於二噁烷（2 mL)中之溶液中添加4_ 甲氧基苄基胺（4當量，460 μί，3.5 mmol)。在120°C下將 該溶液於一密封管中加熱18小時。冷卻後，將混合物過濾 且將濾液於真空中縮減。將所得油藉由矽膠層析（5%至 70% EtOAc/己烷）純化以提供呈黃色黏性固體狀之沁（4_甲 氧基苄基）-5-溴-3-(5-(2,3·二氯苯基）-i，2,3-噻二唑_4_基）吼 唆-2-胺（415 mg，90%產率）。 向#-(4-甲氧基苄基）-5-溴-3-(5_(2,3-二氯苯基）-l，2,3-噻 二唑-4_ 基）吡啶-2_胺（〇.128 mmol)於 CH2C12(2 mL)中之溶 液中添加TFA(3 mL)。將混合物在4〇。〇下加熱20小時，隨 後在室溫下加熱3天。將揮發物蒸發且將殘餘物藉由製備 逆相HPLC純化以得到呈無色油狀之5-漠-3-(5_(2,3-二氯苯 基）-1，2,3-噻二唑_4-基）吡啶_2-胺（〇.〇19 8，37%產率）。使 用相同程序，5-溴-3-(5-(2,3 -氟苯基）-1，2,3-噻二唑-4_基）吡 啶-2-胺及5-溴-3-(5-(3-氯-2-氟苯基）-1，2,3-噻二唑-4-基）吡 啶-2-胺可分別自1-(5_溴_2_氣吡啶基）_2_(2,3_二氟苯基） 乙酮及1-(5-溴-2-氣吼啶-3-基）-2-(3-氯-2-氟苯基）乙酮來製 備。 實例17. 5-漠-3-(5-(2，3-二氟苯基四嗤-1-基户比咬-2-胺 119688.doc -141 - 200806646
向 2-氯-3-硝基吡啶（5.0 g，31.53 mmol)於無水 NMP(100 mL)中之溶液中添加第三丁基胺（10 mL，94.52 mmol)。將 該溶液在60°C下加熱14小時且冷卻。將混合物傾入1 N HC1溶液（400 mL)中且以EtOAc(3xl50 mL)萃取。將合併 之有機層以NaHC03飽和溶液洗滌且經MgS04乾燥。過濾 後，於真空下蒸發溶劑以得到呈深棕色糖漿狀之，農三7* - 3 -确基^比17定-2 -胺。 向尽第三丁基_3_硝基吡啶-2-胺於MeOH(200 mL)中之溶 液中添加固體 NH4C1(16.4 g，306.54 mmol)及鋅粉（10.0 g，153 mmol)。將該懸浮液在回流下加熱3小時且隨後冷 卻至室溫。在經由CeliteTM過濾後，將溶劑藉由真空蒸發 移除。將所得黑色殘餘物溶解於EtOAc(300 mL)中且再次 經由Celite™過濾以移除殘餘NH4C1。將溶劑再次蒸發且將 殘餘物於高真空油泵上乾燥隔夜以得到7V2-第三丁基吡啶-2,3-二胺。 向7V2-第三丁基吡啶-2,3-二胺於無水DCM(150 mL)中之 溶液中添加DIEA(17 mL，95.5 mmol)。將該溶液冷卻至 119688.doc -142- 200806646 0°C且小心地添加2,3-二氟苯甲醯氣（8.35 g，47 3q mmol)。使反應溫至室溫且攪拌1小時。隨後將混合物以 水、飽和NaHC〇3洗滌，且經MgSCU乾燥。藉由蒸發移除 溶劑，將殘餘物藉由石夕膠層析（5%-60°/〇 EtOAc/己燒）純化 以得到单（2-(第三丁基胺基）吼啶-3-基）-2,3-二氟笨甲酿胺 (4.0 g，13.10 mmol) ; LC-MS m/e=306.1 (M+H) 〇 向#-(2-(第三丁基胺基）ϋ比淀·3_基）-2，3-二氟苯甲醯胺 (4.0 g，13.10 mmol)於無水1，4-二°惡烧（60 mL)中之溶液中 添加Lawesson試劑（3.7 g，9· 15 mmol)。將該溶液在80。〇下 加熱40分鐘且冷卻至室溫。向經冷卻之溶液中添加肼（5 mL)於EtOH(60 mL)中之溶液。將該混合物在室溫下攪拌 14小時且傾入NaHC03飽和溶液（300 mL)中。將水溶液以 EtOAc(3xl50 mL)萃取，隨後將合併之有機層以2 N HC1 溶液（2x150 mL)逆相萃取。在室溫下將合併之酸性層以 NaNO2(0.9 g，13.1 mmol)處理10分鐘。將反應混合物冷卻 至0°C且添加固體NaOH至pH值為8。過濾得到呈褐色固體 狀之#-第三丁基-3-(5-(2,3-二氟苯基）-1丑-四唑-1-基）吡啶· 2-胺；LC_MS m/e=303.1 (M+H_N2)。 向iV-第三丁基-3-(5-(2,3-二氟苯基）-1/7-四唑_1_基）吡啶-2-胺（13.10 mmol)於CH3CN(150 mL)中之溶液中添加 NBS(2.33 g，13.10 mmol)。將反應在室溫下攪拌20分鐘且 傾入Na2SO3(150 mL)與6 N NaOH(5 mL)之溶液中。將該混 合物再攪拌30分鐘且過濾。將所得黑色固體收集且以水洗 滌。向此固體中添加MeOH(100 mL)及6 N HC1(100 mL)。 119688.doc -143- 200806646
將該混合物在回流下加熱4小時且冷卻至〇t。添加呈固體 狀之NaOH直幻吏pH值達到9,此時藉由過滤收集呈粉紅色 口體狀之五/臭^七-^^二氟苯基^月^四唑-丨-基”比啶-之· ^(3.8 g &gt; 10.76 mmol) ; LC-MS m/e=325.1 (M+H-N2) 〇 ^ 用相同程序，5_溴_3_(5_(2,3_二氯苯基）_#四唑_丨_基）吡 啶_2_胺及5_漠_3_(5_(3_氯_2_氟苯基）_1/7_四嗤小基）吼啶I 胺可刀別自2,3-__氣苯甲醯氯及3·氯_2_氟苯甲酿氯來製 備。 實例18. 1-(5-漠-2_氯吼唆_3_基）_2_(2,3_二氯苯基）_3_(二 甲基胺基）丙-2-烯-1-酉同
在A氣氛下將i_(5_溴_2_氯σ比咬_3·基）_2_(2,3-二氯苯基） 乙嗣於無水THF中之溶液以DMF-DMA緩慢處理45分鐘且 在至下授拌直至反應完成。將反應混合物於減壓下濃縮 以獲得呈半固體狀之丨溴_2_氯吡啶_3_基）_2_(2,3_二氯苯 基）3-( 一甲基胺基）丙_2_烯_ι_酮。以正戊烧及石油醚洗滌 粗產物得到自由流動之淺棕色固體（1〇 g，58.8%)，其無 需進一步純化而如其原樣用於下個反應中。 實例19· 5-溴-2-氣-3-(4-(2,3-二氯苯基）-1·環己基-丨丑-吼 唑-3-基）啦啶及5-溴_2_氣-3-(4-(2,3-二氣苯基）_卜環己基· 1丑-°比唑-5-基）吡啶 119688.doc -144- 200806646 c, 〇H3VCH3
向環己基肼鹽酸鹽於甲苯中之經攪拌溶液中添加 k2co3。在室溫下攪拌10分鐘後，將該混合物以1-(5_溴 氯吡啶_3_基）-2-(2,3-二氣苯基）-3-(二甲基胺基）丙-2-烯-1-酉同處理’接著以乙酸處理。將反應混合物在室溫下攪拌J 〇 刀鐘且加熱至8 0 C歷時1 8小時。將混合物冷卻至室溫，於 減壓下濃縮至乾燥，以水稀釋，以乙酸乙酯萃取，分別以 NaHC〇3飽和水溶液、水及鹽水溶液洗滌，隨後經Na2S〇4 乾燥。過濾且蒸發溶劑得到作為區位異構吼唑之混合物的 5-&gt;臭-2 -氣-3_(4-(2,3-二氣苯基）-1-環己基_ 1π比σ坐-3-基）。比咬 與5-溴-2-氯-3-(4-(2,3-二氯苯基）-1_環己基比嗤基）吼 啶之粗混合物（700 mg，52.2%產率；如由LC-MS測定為 80:20)。產物混合物可藉由矽膠（60_12〇篩目，於石油醚中〇 2% EtOAc)管柱層析純化以獲得兩種區位異構產物。 實例20. #_(4_甲氧基苄基）-5-溴-3-(4-(2,3_二氣苯基）·1_ 環己基- 比唾-3-基）吼淀-2-胺及#_(4_甲氧基苄基）_5_漠-3-(4-(2,3-二氯苯基）-1-環己基- 比嗤-5_基）吼咬-2-胺P 〇 H3COr^ pmb. 0
Cl N，N
PMB
在室溫下將5_溴-2-氯-3-(4-(2,3-二氣苯基）4-環己基-17/_ 119688.doc -145- 200806646 &quot;比°坐比啶及5_溴-2-氣-3-(4-(2,3-二氯苯基）-1-環己基_ lj^_°比唾基）ϋ比啶（約4/1混合物）於1，4·二噁烷中之溶液以 對甲氧基节基胺處理且將所得混合物加熱至12〇。〇歷時24 小時直至如由LCMS所監測反應完成。將反應混合物冷卻 至室溫’蒸發至乾燥，以NaHc〇3飽和水溶液處理，且以 Et〇Ac萃取。將合併之有機層以鹽水溶液洗滌、經Na2S04 乾燥’且濃縮以獲得呈棕色油狀之#-(4-曱氧基苄基）_5_溴_ 3-(4-(2,3-一氯苯基）_1_環己基_1丑-11比11坐_3_基）11比11定_2_胺與 •甲氧基苄基）-5-溴-3-(4-(2,3-二氯苯基）_1_環己基_1丑_ 吡唑-5-基）吡啶_2_胺之混合物（350 mg，54.6%產率）。在藉 由矽膠管柱層析（60-120篩目矽膠，3%—10% EtOAc/石油 醚）純化後，獲得純形式之每一區位異構產物。 實例 21· 5_ 溴-3_(l-(2,3-二氟苯基）-1//-咪唑幷[4,5-c] 口比 啶-2-基）吡啶-2_胺
119688.doc -146- 200806646 向4氣-3_硝基。比咬（3_〇 g，18·9 mm〇i)於無水乙醇中之 /谷液中添加2,3_ 一氟苯胺（3 66 g，28.3 mmol)。將反應混 合物回流30分鐘。在冷卻且於真空中濃縮得到棕色固體 後，將粗產物溶於水中且將水溶液調節至pH值為8_9且將 該溶液以EtOAc(3xl〇〇 mL)萃取。將合併之有機物分別以 水（3xl〇〇 mL)及鹽水溶液（lxl〇〇 mL)洗滌，經Na2S〇4乾燥 且於真空中蒸發以得到淺棕色固體。將粗產物用石油醚 (3x30 mL)濕磨以得到呈淺黃色固體狀之#_(2,3_二氟苯基）_ 3-硝基吡啶_4_胺（3.7 g，79%產率）。 在氮氣氛下向汉_(2,3-二氟苯基）-3_硝基π比啶_4_胺於2〇〇 mL甲醇中之溶液中添加1〇% pd/c(〇 75 g)。將該氣氛以氫 氣替代且在至溫下在氣球壓力下將反應混合物擾拌丨4小 時。將反應混合物經Celite過濾，將其以甲醇（3x30 mL)洗 務。將渡液於真空中濃縮以得到棕色固體。將粗產物用石 油鍵（3x50 mL)濕磨以得到呈淺棕色固體狀之#气2，弘二氟 苯基）吼淀-3,4_ 二胺（4·〇 g，90% 產率）；LC_MS: 222.2 (M+H) 〇 在室溫下向2_氟吡啶-3-甲酸（1·41 g，10.00 mm〇l)於無 水DMF(15 mL)中之溶液中添加h〇bt(2.56 g，16.74 mmol) 及Et3N(2.0 g ’ 20.09 mmol)。將該混合物冷卻至〇。〇，以 #4·(2,3_二氟苯基）咄啶·3,4_二胺於dmf(15 mL)中之溶液處 理’在室溫下攪拌15分鐘且逐份添加EDC(3.2 g，16.74 mmol)。將反應混合物溫至室溫且攪拌16小時。將反應混 合物以水（100 mL)稀釋且以EtOAc(4x200 mL)萃取。將合 119688.doc -147- 200806646 併之有機物以NaHC03飽和水溶液（2x100 mL)、水（2x100 mL)、鹽水溶液（1〇〇 mL)洗滌，且乾燥（Na2s〇4)。過濾且 於真空中蒸發溶劑得到棕色固體。層析純化（矽膠，於氣 仿中之1%曱醇）提供呈黃色固體狀之，（4-(2,3-二氟苯基胺 基）°比咬_3-基）-2-氟吡啶_3_曱醯胺（1·〇5 g，45%產率）；LC-MS: 345.2 (M+H)。 在室溫下向1(4-(2,3-二氟苯基胺基）吨啶·3_基）-2-氟吼 唆-3-甲醯胺（4·〇 g，il6 mmol)於NMP(30 mL)中之溶液中 添加第二丁基胺（15_0 mL，145.3 mmol)。將反應混合物緩 k加熱至100°C且在此溫度下攪拌48小時。將反應混合物 以水（150 mL)稀釋且以EtOAc(3x200 mL)萃取。將合併之 有機物以水（4x100 mL)、鹽水溶液（1〇〇 mL)洗滌且乾燥 (Na2S04)。過濾且於真空中蒸發溶劑得到二氟苯 基胺基）吼啶-3-基）-2-(第三丁基胺基）吡啶甲醯胺（4.1 g ’ 89°/〇產率），其係如其原樣用於隨後之反應中；LC-ms: 398.3 (M+H)。 在室溫下向W(4-(2,3-二氟苯基胺基）π比啶基）-2-(第三 丁基胺基）吼咬-3_曱醯胺（3.0 g，7.55 mmol)於1,4-二°惡燒 (50 mL)中之經攪拌溶液中添加2,‘雙（4·曱氧基苯基）q，％ 一石爪雜-2,4- 一鱗雜環丁燒_2,4_二硫化物（Lawesson試劑， 4·5 g，11.3 mmol)。在回流（11(rc)下將反應混合物加熱1〇 小時。將反應混合物於真空中濃縮且將所得殘餘物溶於
NaHC03飽和水溶液（1〇〇 mL)中且以CHC13(200 mL)萃取。 將有機物以水（3\10〇1^)、鹽水溶液（1&gt;&lt;10〇111]^)洗滌，且 119688.doc ι /&lt; 〇 200806646 乾燥（NadOO。過濾且於真空中蒸發溶劑，接著矽膠層析 (0.5°/〇甲醇/氯仿）得到呈淺黃色固體狀之第三丁基-3_(^ (2,3-二氟苯基）-1//-咪唑幷[4,5_cp比啶_2_基）^比啶胺（12 g ’ 41.9%產率），LC-MS: 380·2 (Μ+Η)。 在室溫下向沁第三丁基-3-(1-(2,3-二氟苯基）-1//-咪唑幷 [4,5-c]吼啶 _2_ 基）吡啶-2-胺（1.5 g，3.95 mmol)於甲醇（7.0 mL)中之經攪拌溶液中添加6 n HC1水溶液且將該混合物在 回流下加熱5小時。在冷卻至〇。〇後，以2 N NaOH水溶液 (1 50 mL)將溶液之pH值調節至pH 8-9。將所得沉澱物濾出 且溶解於EtOAc(300 mL)中。將合併之有機物以水（3χ1〇〇 mL)、鹽水（1〇〇 mL)洗滌，且乾燥（Na2S〇4)。過濾且於真 空中蒸發溶劑得到固體，以石油醚（3x20 mL)將其濕磨以 得到呈淺黃色固體狀之3-(1-(2,3-二氟苯基）-17/-咪唑幷 [4,5-c]吡啶-2_基）吡啶·2_ 胺（0.9 g，75% 產率）；LC-MS: 324.0 (M+H) ° 在〇°〇下將3-(1-(2,3-二氟苯基）-1丑-咪唑幷[4,5&lt;]吡啶-2-基）°比°定-2-胺（2.4 g，7.43 mmol)於乙腈（70 mL)中之溶液以 溴代丁二醯亞胺（1·45 g，18.17 mmol)處理且將反應混合 物攪拌30分鐘。將反應混合物以NaHC03飽和水溶液（150 mL)處理、攪拌30分鐘，且將所得沉澱物過濾且溶解於 CHC13(200 mL)中。將合併之有機物以水（3x70 mL)、鹽水 (70 mL)洗滌，且乾燥（NkSO4)。過濾且於真空中蒸發溶劑 得到固體，藉由石夕膠層析（4%曱醇/氯仿）將其純化以得到 呈乂汽色固體狀之5-&gt;臭-3-(1-(2,3-二象苯基）-1//-啼嗤幷 119688.doc -149- 200806646 [4,5_e] σ比咬-2 -基）咐* 咬-2 -胺（2.2 g，75% 產率）；LC-MS: 402.0, 404.0 (M+H) 0 實例22· 5_溴-3-(5-(2,3-二氯苯基）ϋ塞唆_4_基）π比咬-2-胺 (化合物I-C-7)
向1_(5·溴-2-氣吼唆-3-基）-2-(2,3-二氯苯基）乙酮（ΐ·〇ι g，2.66 mmol)於1:1二氯甲烷/四氫呋喃（20 mL)中之經攪拌 溶液中添加漠（136 μι ’ 2.66 mmol)及3 mL乙酸。在室溫下 將反應混合物攪拌隔夜，此時橙色消散。濃縮得到呈橙 色油狀之2-漠_1-(5 -漠-2-氯η比唆-3-基）_2-(2,3_二氯苯基）乙 _ (1.1 g，95%)，其無需進一步純化即可用於下個反應 中。 將甲醯胺（528 pL，13.3 mmol)及 P2S5(6.5 g，14.63 mmol)於乙腈中攪拌30分鐘，直至該懸浮液變為不可攪拌 之糊狀物。將上清液傾析且添加至2_溴-丨气弘溴々·氯吡啶· 3-基）-2-(2,3-一 氟本基）乙 _ (0.609 g，1 ·33 mmol)之乙腈溶 液中。在室溫下將反應混合物攪拌隔夜。將固體藉由過濾 移除、以二氣甲烷沖洗，且將濾液濃縮且溶於***中。將 有機物經由矽石過濾，將其以***洗滌。將濾液濃縮且將 所得產物自己烷/***中結晶以提供呈白色固體狀之5_溴_ 119688.doc -150- 200806646 2-氣-3-(5-(2,3-二氣苯基）嗟唆_4_基）σ比唆[532 mg，95%產 率；LC-MS，M+H=419.0 ; ^-NMR (300 MHz，CDC13) 8.51 (1H，s)，8·36 (1H，d)，7·78 (1H，d)，7.42 (1H，dd)，7·01-7·11 (2H，m)] 〇 在80°C下將5·溴-2-氣-3-(5-(2,3-二氣苯基）噻唑_4-基）啦 啶（520 mg，1.24 mmol)及對甲氧基苄基胺（3 73 mg，2.72 mmol)於DME(12 mL)中之溶液攪拌48小時。將反應混合物 濃縮且將殘餘物藉由矽膠層析（0-25% EtOAc/己烷）純化以 得到呈淺黃色固體狀之#-(4-甲氧基苄基）-5-溴-3-(5-(2,3-二氣苯基）噻唑-4-基）吡啶-2-胺[631 mg，85%產率；LC-MS, M+H=519.9 ； ^-NMR (300 MHz, CDC13) 8.85 (1 H5 s)，8.00 (1 H，d，J=2.3 Hz)，7·45 (1H，dd，J=1.9, 7.6 Hz)， 7.10-7.17 (4 H，m)，7.01 (1 H，d，J=2.4 Hz)，6.77 (1 H，t， J=6.7 Hz)]。 在40°C下將ΛΚ4-甲氧基苄基）-5-溴-3-(5-(2,3-二氣苯基） 噻唑-4-基）吡啶-2_胺（110 mg)及TFA(100 μΙ〇於二氯甲烷（2 mL)中之溶液攪拌隔夜。將反應濃縮且藉由逆相HPLC純化 以得到呈白色固體狀之5-溴_3-(5-(2,3-二氣苯基）噻唑-4-基）吡啶-2-胺[1.1 mg，2%產率；LC-MS Μ+Η=519·9 ; 4-NMR (300 MHz，T，-d4)9.17(lH，d)，7.95(lH，d)，7.60-7·63 (2H，m)，7.34-7.35 (1H，m)，7·27 (1H，dd)]。 實例23. 3-(5-(2,3-二氯苯基）嗟唑-4-基）-5-(吡啶-3-基）吡 啶-2-胺（化合物I-C-8) 119688.doc -151 - 200806646
將甲氧基苄基）-5-溴-3-(5-(2,3-二氯苯基）噻唑-4-基）吼啶-2-胺（50 mg，0.116 mmol)於二甲氧基乙烷（0.5 mL)及水（0.5 mL)中之溶液以氮脫氣，同時添加NaHCO3(30 mg，0.347 mmol)及肆三苯基膦鈀（13 ，0.012 mmol)。 於氮下添加3-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼咮-2_基）吡啶 (28 mg，174 mmol)且將該混合物加熱至i2〇°C隔夜。將反 應混合物濃縮且溶於乙酸乙酯中、以乙酸乙酯溶析液經由 矽石過濾，且將濾液濃縮以提供#-(4_甲氧基苄基）-3-(5-(2,3-二氣苯基）噻唑-4-基）_5-(吡唆-3-基）吡啶-2-胺，其無 需進一步純化即可用於下個反應中。 將TV-(4-甲氧基节基）-3-(5-(2,3-二氣苯基）嗟唑-4-基）-5-(口比啶 _3_ 基）吡啶-2-胺（24 mg，0.046 mmol)於 TFA(1 mL)中 之溶液加熱至回流隔夜。於真空中移除溶劑且將化合物藉 由逆相HPLC純化以提供呈白色固體狀之3_(5_(2,3-二氯苯 基）噻唑-4-基）-5-(吡啶-3-基）吡啶-2-胺[2.2 mg，9%產率； LC-MS M+H=399.2 ; h-NMR (300 MHz，甲醇-c/4) 9·34 (1H，s)，8·57 (1H，dd)，8·41 (1H，d)，8·28 (1H，d)，7.79 (1H， d)，7.71 (1H，dd)，7.58 (1H，dd)，7·57 (1H，t)，7·46 (1H，t)， 2·64 (3H，s)卜 ’ 實例24. 2-溴-4,5_二氫嗟吩幷[2,3-c] 口比咬_6(7i/)-甲酸第 119688.doc -152- 200806646 三丁酯
Br Λ I % ι \=/ h3c 'Wo 2ρβ^2〇. V-N η3〇4~ο厂 EtsN h3c )=〇 h3c h3c—y—o
H3C 在〇°C下向4,5·二氫噻吩幷[2,3-c]吡啶-6(7ii&gt;甲酸第三丁 醋（2.0 g，8.4 mmol)於氯仿（loo mL)中之溶液中逐滴添加 漠（43 0 pL，8 ·4 mmol)。將反應攪拌45分鐘，同時逐漸溫 至室溫。將混合物冷卻至〇°C，且添加三乙胺（1.2 mL，8.4 mmol)，接著添加二碳酸二第三丁酯（913 mg，4.2 mmol)。將反應攪拌1小時，以二氯甲烷（5〇 mL)稀釋，以 1.0 N HCl(lx50 mL)洗滌，經MgS04乾燥，且在減壓下濃 縮。將所得粗殘餘物經由石夕膝層析純化以得到2 g(77%產 率）呈無色油狀之2-溴-4,5-二氫嘆吩幷[2,3-c]°比啶-6(7H)-甲酸第三丁 酯；1H NMR (CDC13) δ 6.78 (s，1H)，4.50 (s， 2Η)，3.67 (t，J=5.7 Ηζ，2Η)，2.65 (t，/=5.7 Ηζ，2Η)，1.50 (s， 9H) ; ES-MS: m/e=261.9 (M-55)+。 實例25· 4-(5-、;臭嗟峻_2·基）旅咬-1-曱酸第三丁酉旨
119688.doc -153 - 200806646 向4-胺（硫甲醯）基哌啶曱酸第三丁酯（1 g，4.09 mmol)於丙酮（5 mL)中之溶液中添加2-氯乙醛（0·32 g，4.08 mmol) ° 在回流下將該混合物加熱4小時。再添加2-氯乙酸 (0.32 g，4.08 mmol)且再繼續加熱14小時。藉由蒸發移除 溶劑且藉由矽膠層析移除粗產物以得到呈油狀之4-(噻唑-2-基）哌啶-1-甲酸第 ST_[530 mg(1.97mmol);LC-MS=213.1 (M+H) ； !H NMR (300 MHz, CDC13) 7.74 (d5 J=3.3 Hz，1H)，7.26 (d，J = 3.3 Hz，1H)，4.23 (brd，2H)，3.22 (m，1H)，2.91 (t，2H)，2.14 (m，2H)，1.77 (m，2H)，1.48 (s， 9H)] 〇 向4_(噻唑-2-基）哌啶_1-甲酸第三丁酯（530 mg，197 mmol)於乙腈（10 mL)中之溶液中添加NBS( 1.40 g，7.86 mmol)。在室溫下將混合物攪拌14小時且在50°C下加熱4小 時。將具有一些回收之起始物質之反應混合物傾入 Na2S〇3(30 mL)與6 N NaOH(2 mL)之溶液中。將水層以 EtOAc萃取，經MgSCU乾燥，且將合併之有機物於真空中 濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析純化以提供呈黃色油狀之4_ (5_溴噻唑基）哌啶-1-甲酸第三丁酯[210 mg(〇 61 mmol) ； lU NMR (300 MHz, CDC13) 7.59 (s5 1H), 4.20 (brd5 J-12.9 Hz，2H)，3.13 (tt，J=3.8，11·5 Hz，1H)， 2.89 (t， J=11.6 Hz，2H)，2.08 (d，J=11.7 Hz，2H)，1.72 (dq，J=4.3, 11.9 Hz, 2H)，1.49 (s，9H)]。 實例26· 2-溴-4,5,7,8-四氫呋喃幷[3,2-d]氮呼-6-曱酸第三 丁酯 119688.doc -154- 200806646
1.CH3CH(OCH3)3 180 °C
co2h c〇2h Br
EtOH HO 〇 2. NaOH, MeOH H3C」
將2-(呋喃-2-基）_2-側氧基乙酸（15.0 g, 107 mmol)溶解 於氯仿（420 mL)中且以 EtOH(165 mmol)及 H2S04(1 mL)處 理。將反應加熱至65°C隔夜，此時LC-MS指示起始物質消 失且產物形成。將粗反應冷卻且以NaHC03飽和水溶液 (3x100 mL)及鹽水（1〇〇 mL)洗滌。將有機物濃縮以提供呈 棕色油狀之2-(呋喃-2-基）-2-側氧基乙酸乙酯（15.5 g， 64%)，其無需進一步純化即可使用。 在〇C將於乙醇（500 mL)及水（25 mL)中之2-(吱喃-2-基）-2-側氧基乙酸乙酯（15.5 g，92.1 mmol)以硼氫化鈉（1.74 g，46.05 mmol)處理。將混合物攪拌15分鐘，此時緩慢添 加乙酸（10 mL)。在氣體析出停止後，小心地添加水（1〇〇 mL)，且將反應混合物濃縮。將殘餘物溶解於二氯曱烷中 且以鹽水洗務。將粗產物乾燥且濃縮以提供呈淺棕色黏性 油狀之2-(呋喃-2-基）-2_羥基乙酸乙酯（11〇5 g，71%)，其 無需進一步純化即可使用。 將2-(吱喃·2-基）-2_羥基乙酸乙酯（11.〇5 g，64.5 mmol)、三甲基原乙酸酯（29·8 mL，387 mmol)及己酸（2 119688.doc -155- 200806646 mL)於十氫萘（195 mL)中之溶液在180°C下加熱12小時。將 反應冷卻且以甲醇萃取以提供二酯與十氫萘之混合物。將 此混合物溶解於甲醇（250 mL)中，冷卻至（TC，以2 M NaOH( 150 mL)處理且擾掉12小時。將甲醇移除且將粗反 應以醚萃取，且將鹼性層以6 N HC1酸化且以乙酸乙g旨萃 取。將有機層以鹽水洗滌、乾燥且濃縮以得到2,3_二（魏基 曱基）呋喃。 將2,3-二（繞基曱基）吱喃（35 mmol)於THF(400 mL)中之 溶液冷卻至0°C且以BH3，THF(174 mmol)處理1〇分鐘，且在 〇 C下再擾拌20分鐘，隨後溫至室溫隔夜。將粗反應傾至 NaHC〇3飽和水溶液上且以乙酸乙酯萃取。將有機層乾燥 且濃縮以得到2,3_二（2-羥基乙基）呋喃。 將2，3_二（2 -經基乙基）吱喃（23 mmol)於二氯甲烧（114 mmol)中之溶液冷卻至〇°c且以三乙胺（69 mmol)處理，接 著在10分鐘内逐滴添加甲烷磺醯氯（5〇·4 mmol)。1小時後 將反應混合物轉移至一分液漏斗中且以冷水、1 〇 %檸檬 酸、NaHC〇3飽和水溶液及鹽水萃取。將有機層乾燥且藉 助於，一。惡烧》辰縮兩次以產生2,3 -二（2_甲烧石黃酿基氧基乙 基）11夫喃’其無需進一步純化而以粗形式使用。 將2,3-二（2-曱烧石黃醯基氧基乙基）ϋ夫喃〇 14 mmol)於二。惡 烧（168 mL)中之溶液以碳酸鉀（3 3 7 mmol.)及节基胺（70.1 mmol)處理且加熱至l〇2°C歷時18小時。將反應冷卻，藉由 過濾移除沉澱物，且將母液濃縮以得到粗油，藉由石夕石層 析（EtOAc/己烷溶析液）將其純化以提供6_苄基_5,6,7,8_四 119688.doc -156- 200806646 氫- 4//-11夫喃幷[3,2-d]氮呼。 將6_苄基-5,6,7,8-四氫-4/7-呋喃幷[3,2-d]氮呼（11.3 mmol)於二氣甲烷（56 mL)中之溶液冷卻至。C且以氯甲酸1_ 氯乙酯（ACE-C1)(56.4 mmol)處理。將反應溫至室溫歷時1 小時，以二氯甲烷（1〇〇 mL)稀釋，以NaHCO3(50 mL)洗 滌’且以^一氣甲烧（50 mL)萃取。將合併之有機層以鹽水 (50 mL)洗滌、乾燥且濃縮以得到油狀殘餘物，將其溶解 於甲醇（150 mL)中且回流1小時。於真空中移除溶劑且將 粗產物於***中濕磨且過濾以得到5,6,7,8-四氫-4F-呋喃幷 [3，2-d]氮呼，其無需進一步純化即可使用。 將5,6,7,8-四氫-4F-吱喃幷[3,2_闳氮呼（2.88 mmol)於丙酮 (7.2 mL)及水（7.2 mL)中之溶液以 NaHC03(5.76 mmol)及二 碳酸二第三丁酯（3.17 mmol)處理一小時。將反應以水（1〇 mL)稀釋且以乙酸乙g旨（2x50 mL)萃取。將有機層乾燥、濃 縮且藉由矽石層析（EtOAc/己烷溶析液）純化以得到4,5,7,8_ 四氫σ夫喃幷[3,2-d]氮呼-6-甲酸第三丁酯。 在室溫下將4,5,7,8 -四氫吱喃幷[3，2_(i]氮呼-6·甲酸第三 丁酯（0.21 mmol)於氣仿（0.5 mL)及乙酸（〇·5 mL)中之溶液 以N_溴代丁二醯亞胺（0.21 mmol)處理。i小時後，將反應 傾至NaHC〇3飽和水溶液上’且以乙酸乙醋（2x $ mL)萃 取。將有機層以鹽水洗滌、乾燥且藉由矽石層析（2〇%乙酸 乙酯/己烧）純化以得到2-溴-4,5,7,8-四氫吱嚼幷[3,2_d]氮 呼-6-甲酸第三丁酯。 實例27. 2-溴-4,5,7,8-四氫噻吩幷[3,2·α氮呼_6_甲酸乙酯 119688.doc •157- 200806646
Rr
在〇°C下向2-(售吩-2-基）乙胺（20 g，157.4 mmol)於 CH2C12中之溶液中添加乙醛酸乙酯，接著添加乙酸（4 mL)。將反應混合物攪拌15分鐘，接著逐份添加 NaBH(OAc)3(40 g，204.7 mmol)。將反應混合物再搜拌1小 時且添加7 mL乙酸。將反應溫至室溫且攪拌直至觀測到2-(噻吩-2-基）乙胺完全耗盡。將反應混合物於真空中濃縮， 將殘餘物溶於THF(500 mL)中，且在0°C下將混合物以固體 NaHCO3(40 g，472.2 mmol)處理。此後接著緩慢添加氣甲 酸乙酯（19.5 mL，157 mmol)及NaHC03飽和水溶液直至氣 體析出最少。將反應混合物攪拌隔夜且以乙酸乙酯萃取。 將合併之有機物以鹽水溶液洗滌且濃縮以獲得粗產物，藉 由矽膠層析將其純化以得到（乙氧基羰基）甲基2-(5-溴噻吩-2-基）乙基胺基甲酸乙酯（15.0 g，34%產率）；ES-MS: 286.2 (M+H)。 在0C下向（乙乳基幾基）甲基- 2- (5 -&gt;臭0塞吩-2-基）乙基胺基 甲酸乙S旨（30.0 g，105.26 mmol)於乙醇中之溶液中逐滴添 119688.doc -158 - 200806646 加200 mL 1 N NaOH。將反應混合物溫至室溫且攪拌24小 時。將反應混合物以EhO萃取以移除未反應之起始物質且 以1 N HC1將水層酸化至PH=1。將水溶液以乙酸乙酯 (2 X500 mL)萃取且將合併之有機物以鹽水溶液洗滌、乾燥 (NaJO4)、過濾且蒸發以獲得粗產物。在以戊烧洗滌粗產 物後獲得呈無色固體狀之2-(#·(乙氧基羰基）_沁(2_(噻吩_2-基）乙基）胺基）乙酸（74%產率）；ES-MS: 25 8.2 (Μ+Η)。 將（乙氧基羰基）|(2_(噻吩_2-基）乙基）胺基）乙酸 (14 g，54.41 mmol)溶解於無水二氯甲烷（Dcm)(300 mL) 中。向此懸浮液中添加〇·1 rnLDMF，接著小心添加草醯氯 (1〇·4 g ’ 81·93 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌1小 時，此時再添加0·5 mL草醯氣。於真空下蒸發溶劑得到2- (#-(乙氧基羰基）·#_(2_(噻吩_2_基）乙基）胺基）乙醯氣。將 此酸氣化物再次溶解於無水DCM(3〇〇 mL)中且在室溫下添 加A1C13(18.1 g，135.74 mmol)。將反應在室溫下保持u、 時’隨後藉由緩慢添加乙醇（約丨〇 mL)中止。隨後將混合 物傾入冰中且攪拌1小時。將含水混合物以dcM(3x150 mL)萃取。將合併之有機層經MgS04乾燥、過濾且蒸發以 得到殘餘物’藉由矽膠層析將其純化以產生4,5,7,8-四氫- 4-側氧基嗟吩幷[3，u]氮呼·6_甲酸乙酯（7.4 g，π.% mmol) ° 將 A1C13(6.7 g，50.25 mmol)於無水 DCM(60 mL)中之懸 浮液冷卻至〇 C且添加BH3〇BuNH2固體（8.7 g，100 mm〇1)。在0°C下攪拌5分鐘後，添加2_(4,5,7,8-四氫-4-側 119688.doc -159- 200806646 氧基噻吩幷[3,2-刃氮呼_6_基）乙酸乙酯（4 g，16·72 mm〇1) 於DCM中之溶液。將反應在室溫下攪拌14小時。藉由TLC 監測反應且必要時添加更多以驅動反應完 成。藉由添加2 N HC1小心地使混合物中止（觀測到氣體析 出）。當氣體析出停止後，添加更多2 N HC1，且將混合物 以DCM(3xl00 mL)萃取。將合併之DCM層經MgS04乾燥、 過濾，且將濾液再減壓下蒸發以得到呈粗白色固體狀之 4,5,7,8-四氫噻吩幷[3,2d]氮呼-6-曱酸乙酯，其無需進一 步純化即可直接使用。 將4,5,7,8-四氫嗟吩幷[3,2-刃氮呼-6-甲酸乙酯（16.72 mmol)溶解於 CH3CN(150 mL)中且添加 NBS(4.74 g，26.63 mmo1)。在室溫下將反應擾拌30分鐘，且傾入Na2S03(200 mL)/6 N NaOH(5 mL)之溶液中。將水層以EtOAc(3xl50 mL)萃取、經MgS〇4乾燥、過濾且蒸發。將殘餘物藉由矽 膠層析純化以提供2-(2-溴-4,5,7,8-四氫噻吩幷[3,2-刃氮呼-6-基）乙酸乙酯（3」g，10·2〇 mmol)。 實例28. 3-(4-碘-1//-吡唑-1-基）吖丁啶-1-甲酸第三丁酯
CL ΗΟ +
EtOH H2N^Ph加熱 Ph
H2 ho ΝγΡΐΊ Pd/C Lnh Ph EtOH J Βο〇2〇 NaHC03 H2〇 h3c )=〇 h3c-j)~o
A
h3c Msci σ __^ ▼ I—心 N—NH Et3N h3cv y=〇 H3C V=〇 DCM Η3〇-^—〇 NaH, DMF Η3〇--^—〇 H3C H3C
在至溫下將二苯基甲胺（16·2 g，88.5 mmol)及2-(氯曱 119688.doc -160- 200806646 基）氧呒（8·19 g，88.5 mmol)於無水EtOH中之溶液攪拌48 小時且隨後在回流下加熱48小時。將反應混合物在減壓下 濃縮且將殘餘物於丙酮（3〇〇 mL)中攪拌30分鐘。將所得灰 白色固體沉澱物過濾、以冷丙酮（100 mL)洗滌，且於真空 中乾燥以獲得呈白色結晶固體狀之1-二苯曱基吖丁啶_3·醇 (11.0 g，51%產率）；LC-MS: 240.3 (M+H)。 在7〇 psi壓力下將1-二苯甲基吖丁啶-3-醇（11.0 g，40 mmol)及i〇% Pd/c(1〇 g)於乙醇（15〇 mL)中之懸浮液氫化18 小時。將反應混合物經由短Celite™塞過濾、以EtOH洗滌 且將合併之濾液濃縮以獲得呈淺黃色黏性液體狀之粗產 物。將粗產物以石油醚充分洗滌以移除二苯基甲烷且獲得 呈無色固體狀之吖丁啶-3-醇（3.0 g，90%產率）；LC-MS: 74.2 (M+H) 〇 在室溫下將吖丁咬·3·醇（5.0 g，68.5 mmol)及NaHC03 (34.52 g，410.9 mmol)於水中之溶液以（b〇c)20 (16.43 g， 75_34 mmol)處理且在室溫下攪拌反應混合物直至由 TLC(EtOAc/己烷，1:1)指示化合物吖丁啶醇完全耗盡。 將反應混合物以EtOAc(3x50 mL)萃取。將合併之有機物以 鹽水溶液（50 mL)洗滌、經NajO4乾燥、過濾、且於真空中 濃縮以獲得3-羥基吖丁啶_1_甲酸第三丁酯（6 〇 g，51%產 率）；ES-MS: 172.11 (M+H)。 向3-羥基吖丁啶-1-曱酸第三丁酯（6〇 g，34·68 mm〇1)於 DCM中之溶液中添加Et3N。將混合物冷卻至〇。〇且緩慢添 加甲烧磺醯氯。添加完成後，將反應混合物溫至室溫且擾 119688.doc -161- 200806646 拌直至如由TLC(40% EtOAc/己烧）所指示起始物質完全耗 盡。將反應混合物過濾且將CH2C12添加至濾液（100 mL) 中。將有機物以水（2x30 mL)、鹽水溶液（3〇 mL)洗滌，乾 燥（Na2S04)、過濾且濃縮以獲得粗產物，藉由矽膠層析 (5% EtOAc/己烷，隨後15% EtOAc/己烷）將其純化。分離 出呈灰白色固體狀之甲烷磺酸1_(第三丁氧羰基）吖丁咬_3- 基酯（2.2 g，36%產率）；ES-MS: 252.08 (M+H)。 在〇 C下，將4-碘 mL)中之溶液以NaH(60%礦物油分散液，i u g，46.39 mmol)逐份處理。將混合物攪拌3〇分鐘，接著緩慢添加甲 烧續酸1-(第三丁氧羰基）吖丁啶基酯（5.〇 g，2〇1 mmol)。將反應混合物溫至室温且在1〇〇t：下加熱$小時。 將反應混合物傾入冰冷水中，攪拌3〇分鐘，且將所得沉澱 物藉由過濾收集且乾燥。將所得殘餘物以戊烷洗滌且H 以獲得3-(4-碘心吡唑+基)吖丁啶]•甲酸第三二 g，62%產率）；iH_NMR (彻 MHz，cDci3): 7 58 ，曰旧 7.57 (s5 1 H), 5.07-5.0 (m5 1 H) 4 ^ ^ . ，， 、，丄 w)，4.39-4.34 (m，2H)5 4 4.25(dd，2H)，i_45(s，9H)。 4·29_ 實例29,内3-(4_m卜基）1氮雜_雙環[u」]辛产 甲酸第二丁 S旨及外3-(4冬.比唾小基）+氮雜-雙環Μ 辛烧甲酸第三丁 g旨 .·] 119688.doc -162 - 200806646 h3c ch3ν〇^Η ο.
J Λ N—N
NaBH4, H3CSPH3 °S\ )^CH:
MsCI
EtOH Et3N °y{ DCM h3c ^&gt;CCH3
j Λ N 一 NH
NaH, DMF CH3 U° 內 外 .ch3 、CH， 將3-侧氧基-8-氮雜-雙環[^丨]辛烷_8_甲酸第三丁醋（8 g’ 35.5 mmol)溶解於100 mL乙醇中。在室溫下向該溶液 中逐份添加硼氫化納（2 g’ 53.5職〇1)。在攪拌3小時後， 將反應於真空中蒸發以得到透明m將油溶解於二氣 甲烷中，以水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾且蒸 發以付到7.55 g呈白色結晶固體狀之3·羥基_8_氮雜-雙環 [3.2」]辛烧 _8_甲酸第 sTS|;1hnmr(3〇〇mHz，dms〇_ d6)： 4.23 (dd, J=2.7, 4.6 Hz, 1 H), 4.18-4.06 (m, 2 H), 2.17- 2.06 (m, 1 H), 1.99-1.91 (m, 3 H), 1.72-1.50 (m, 5H), 1.47 (S5 9H) 〇 5 將3-羥基-8-氮雜-雙環[3·2.1]辛烷_8•甲酸第三丁酯（755 g, 33.2 mmol)、三乙胺（5.i mL，37 mm〇1)&amp;4 二甲基胺 基吡啶（36 mg，〇·3 mmol)溶解於1〇〇 mL二氣甲烷中且於冰 浴中冷卻至5。(：。將甲烷磺醯氣（2·6 mL，33 2 mm〇i)逐滴 添加至該溶液中且將反應溫至室溫且在室溫下擾掉18小 時。將反應以水及鹽水洗滌、經無水硫酸鈉乾燥，且將溶 劑移除以得到呈透明黃色油狀之3_甲烷磺醯基氧基_8_氮 119688.doc -163 - 200806646
雜-雙％ [3.2.1]辛烷_8-甲酸第三丁酯（1〇 2 g) ; iH (300 MHz, DMSO-d6)： 5.09-5.01 (m, i H), 4.28 (s, 1 H), 4.22 (s, 1 H), 3.01 (s, 3 H), 2.20-1.97 (m, 6 H), 1.71-1.66 (m，2 H)，1.46 (s，9 H) 〇 將氫化鈉（60%，於礦物油中）（1·52 g，％ mm〇1)緩慢添 加至4-碘吡唑（6.6 g，34 mmol)於無水DMF(75 mL)中之冷 部溶液（0°C)中。攪拌1小時後，將曱烷磺醯基氧基_8_氮 雜-雙環[3.2.1]辛烷曱酸第三丁酯（1〇·2 g，34 mm〇1)於 25 mL無水DMF中之溶液添加至反應中。將反應加熱至 100 C歷時18小時。將反應傾入5〇 mL水中且以乙酸乙酯萃 取。將合併之乙酸乙酯萃取物以水（2x50 mL)及鹽水（2x50 mL)洗滌、經無水硫酸鈉乾燥，且蒸發以得到12·82 g作為 内異構體與外異構體之混合物的產物；將3 · 〇 g該產物在3 〇 分鐘内藉由以梯度（己烷·於己烷中之10%乙酸乙酯）溶離之 中壓層析（Si〇2)純化以得到ι·5 g前流動點（内異構體）及ι·3 g第2點（外異構體）；内異構體_lHNMR(300 MHz，DMSO-d6): 7.58 (s，1 Η)，7·52 (s，1 H)，7.26 (s，1 H)，4.34 (q， J=5.3 Hz，1 H)，4_27 (s，2 H)，2.44 (s，4 H)，1.89-1.85 (m，2 H)，1.60-1.53 (m，2 H)，1.49 (s，9H);外異構體 _H NMR (300 MHz，DMSO-d6)·· 7.48 (d，J=〇.4 Hz，1 H)，7.41 (s，1 H)，7.26 (s，1 H)，4.68 (m，1 H)，4.37 (br s，2 Η), 2·08_2·05 (m，6 H)，1.79-1.75 (m，2 H)，1.49 (s，9 H) 〇 實例30· 4-(5-溴噻吩-2-基）哌啶-1-甲酸第三丁酯 119688.doc -164- 200806646
將2-溴噻吩於THF(25 mL)中之溶液逐滴添加至Mg屬於 THF(100 mL)中之懸浮液中。將該混合物攪拌3〇分鐘、冷 卻至〇°C，且逐滴添加4-侧氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯（25 〇 g，125.4 mmol)於THF(25 mL)中之溶液。將反應混合物緩 慢溫至室溫且攪拌1小時直至由TLC指示2-溴噻吩完全耗 盡。將反應以NhCl飽和水溶液（5〇 mL)中止、以 EtOAc(2〇〇 mL)萃取、以H2〇(50 mL)及鹽水溶液洗滌、乾 煉（NaaSCU)、過濾且蒸發以得到呈淺棕色油狀之粗產物。 藉由矽膠層析（25% EtOAc/己烷）純化得到4-羥基-4-(噻吩_ 2_基）哌啶_1_甲酸第三丁酯（14〇 g，4〇%產率）。 在〇°C下向4-羥基-4-(噻吩-2-基）哌啶-l_甲酸第三丁酯 (6·〇 g，21.2氣乙烷中之溶液中逐份添加 ZnI2(l〇_l5 g，31·8 mmol)。將反應混合物攪拌30分鐘，接 著逐份添加NaCNBH3(2.〇 g，31.8 mmol)。將反應混合物 緩慢溫至室溫且攪拌2小時。將反應以冰中止、以 CH2C12(2x50 mL)萃取、以鹽水溶液洗滌、乾燥（Na2S〇4)、 過渡且濃縮以獲得4_(嗟吩基）娘啶-1-甲酸第三丁酯，其 無需進一步純化而如其原樣用於隨後之反應中。 在-10C下將’溴代丁二醯亞胺（4 9 g，28 〇8 mmol)逐份 添加至4-〇塞吩-2-基）哌啶甲酸第三丁酯（5〇 g，i8.72 119688.doc -165- 200806646 mmol)於MeCN中之溶液中。將反應混合物攪拌30分鐘且以 NaHC〇3飽和水溶液處理。將混合物以ch2C12萃取且將有 機物以水及鹽水溶液洗滌、乾燥（Na2s〇4)、過濾且蒸發以 獲得粗產物。藉由矽膠層析（2% EtOAc/石油醚）純化得到4-(5_溴噻吩_2_基）哌啶-1-甲酸第三丁酯（1.5 g，21%，自4-羥 基-4-(噻吩-2-基）哌啶 甲酸第三丁酯）；iH-NMR (400 MHz, CHC13): 6.85 (d，1 H)，6.58 (d，1 H)，4.22-4.10 (d， 2H)，3.90-3.78 (m，3H)，1.98-1.90 (d，2 H)，1.65-1.48 (m，2 H)，1.45 (s，9 H) ; ES-MS: 346.3, 348.3 (M+H)。 實例31· 2_溴-6,7-二氫噻唑幷[5,4-c]吡啶-5(4//)-曱酸第 三丁酯
在〇°C-5°C下在1·5小時内向化合物4-側氧基哌啶-1-曱酸 第三丁酯（24.0 g，120.6 mmol)於無水 CHC13(500 mL)中之 溶液中緩慢添加Br2於CHC13(100 mL)中之溶液。將反應混 合物溫至室溫且攪拌3小時。將反應混合物濃縮以獲得固 體，以Et2〇將其充分洗滌。將所得中間物3-溴-4-側氧基哌 唆-1-甲酸第三丁酯立即用於下個反應中。因此，將此中間 物（20 g，72 mmol)懸浮於戊烷中、過濾、以戊烷洗滌，且 將如此所得固體於真空中乾燥且溶解於Et〇H( 1〇〇 mL)中。 添加硫脲（5.46 g，72.0 mmol)且在70°C-75°C下將反應混合 119688.doc -166- 200806646 物加熱4小時。將反應混合物濃縮以得到殘餘物，將其以 Na2C03水溶液處理、調節至ρΗ=ι〇，以Et〇Ac萃取，以水 洗滌、以鹽水溶液洗滌、乾燥（NhSOj、過濾且濃縮。將 殘餘物以戊烧洗滌以獲得2-胺基_6,7_二氫嗟唑幷[5，4-c] 口比 咬-5(4//)-甲酸第三丁酯（8·7 g，28%產率）。 在0C下在2分鐘内將2-胺基_6,7-二氫噻唑幷[5,4&lt;]吡啶_ 5(4//)-甲酸弟二丁酯（8.5 g，33.33 mmol)逐滴添加至亞硝 酸第二丁 S旨及CuBr2混合物於ch3CN中之懸浮液中。在30 分鐘内將反應混合物緩慢溫至室溫且在室溫下擾拌丨6小 時。將反應混合物濃縮以獲得殘餘物，將其溶解於Et〇Ac 中，經由一CeliteTM塞過濾，將其以Et〇Ac洗滌。將有機物 以水及鹽水溶液洗滌、乾燥（Na2S〇4)、過濾且濃縮以獲得 呈黃色固體狀之粗產物。藉由以石油醚及戊烷洗滌純化得 到2-溴-6,7_二氫噻唑幷[5,4-c]吡啶-5(4/〇-甲酸第三丁酯 (4.1 g，38%產率）；h-NMR (400 MHz，CHC13): 4.56 (s， 2H)，3.73 (t，2H)，2.85 (brt，2H)，1.48 (s，9H)。 實例32. 4-碘小（2_(吡咯啶小基）乙基吡唑
在0°C下將NaH(60%石蠟油分散液，0.507 g，21.13 mmol)逐份添加至4-蛾吡唑於DMF中之溶液中。將反應混 合物攪拌1小時，以1-(2-氣乙基）吡咯啶（1.40 g，10.56 119688.doc -167- 200806646 mmol)於DMF中之溶液處理，缓慢溫至室溫且再攪拌16小 時。將反應混合物冷卻至〇。〇且添加冰冷水，接著以 EtOAc(2x40 mL)萃取。將合併之有機物以水（3x4〇 mL)、 鹽水溶液（40 ml)洗滌，乾燥（Na2S〇4)，過濾且濃縮以獲得 4-碘-1-(2-(吡咯啶基）乙基吡唑，其無需進一步純 化而如原樣用於隨後之反應中；1H-NMR (400 MHz， CHC13): 7·60 (1H，S)，7· 52 (1H，s)，7.49 (1H，S)，4.25 (2H， t)，2.95 (2Η，s)，2.57 (4Η，m)，1.79 (4Η，m) ; ES-MS: 292.0 (M+H) 〇 實例33. 3-溴-1·(2_(吡咯啶_i_基）乙基）·ιπ吡咯
在-78°C下向1-(第三丁基二異丙基矽烷基）-1Η_吡咯（1〇 g，4.48 mmol)於THF中之溶液中添-溴代丁二醯亞胺。 將反應混合物緩慢溫至室溫且攪拌24小時。將反應混合物 濃縮以獲得深黑色殘餘物，將其懸浮於CC14( 100 mL)中且 攪拌15分鐘並過濾。將濾液濃縮以獲得呈油狀液體狀之^ (第二丁基，一異丙基碎烧基）-3 _ &gt;臭-1 7/- α比洛（1 · 〇 g )。 在0°C下將1-(第三丁基二異丙基矽烷基）_3_溴- •吡咯於 THF中之〉谷液以氟化四丁基錢·3Η2〇(0·81 g，2.58 mmol)處 理。將反應混合物攪拌1小時且於真空中濃縮以獲得呈油 狀之3-漠比咯。經靜置後產物為不穩定的且如其原樣 119688.doc -168- 200806646 立即用於下個反應中。 在 〇°C 下向 3-溴比口各（100 mg，0.68 mmol)於 DMF 中 之溶液中添加NaH(60%油分散液，8 1 mg，2.05 mmol)。將 反應化合物稅择1小時’接者添加1 - ( 2 -氣乙基）ϋ比洛。定（1 〇 8 mg，0.82 mmol)。在100°C下將反應混合物保持6小時。冷 卻後’將反應混合物以20 mL冰冷水處理，以EtOAc(3x20 mL)萃取、以鹽水溶液（20 mL)洗滌，乾燥（Na2S04)，過濾 且在48°C下於真空下濃縮以獲得粗產物。藉由矽膠層析純 化得到3-漠一 1-(2-(吡咯啶-1-基）乙基）_ι丑-吡咯（5〇 mg，31〇/〇 產率）；iH-NMR (400 MHz，CHC13): ό·69 (1H，s)，6·59 (1H， s)，6·12 (1H，s)，3.95 (2H，t)，2·80 (2H，t)5 2·51 (4H，m)， 1.81 (4H，m)。 實例34. l-(4-(4,4,5,5_四曱基- l，3,2-二氧硼咪·2·基）苄 基）-4 -甲基派噪
向2-(4•(溴甲基）苯基）_4,4,5,5-四甲基二氧硼戊烷 產物（1·〇 g，3·37 mmol)於無水***（30 mL)中之溶液中添 加N-甲基哌嗪〇·〇 g，1〇1 mm〇1)。在室溫下將該溶液攪拌 14小時且經由CeliteTM過濾。將濾液於真空下蒸發以得到 粗產物，其無需進一步純化即可直接使用。 119688.doc -169- 200806646 實例 Μ. 3,4_ 二氫-5-(4,4,5,5_ 四甲基-1，3,2-二氧堋味_2 基乳呼-1 甲酸第三丁醋 Ο
LiHMDS PhNTf2 /a THF Γ H3c )=〇 H3C 十-〇 H3c
N
)=0 ^3〇Α—〇 H3C
ch3」2 KOAc, PdCI2(PPh3)2, 二噁烷
H3c )=〇 H3C~^—o h3c 在_78°C下於氮下向4-側氧基氮呼•甲酸第三丁酯〇 g，14 mmol ’ 1當量）於THF(2〇 mL)中之溶液中逐滴添加 LiHMDS之 1 N/谷液（15.4 mL，15.4 mmol，1.1 當量）。將兮 混合物攪拌分鐘，隨後添加三氟甲烷磺酸（五)_丨_(第三丁 氧羰基）-2,5,6,7-四氫-氮呼 _‘基酯（5.5 g，154 ， 1·1當量）於THF(l〇 mL)中之溶液。將混合物溫至〇它且攪拌 3小時。將反應濃縮，以DCM稀釋，經由中性氧化鋁過濾 且將產物以9:1己烷/EtOAc溶離。於真空中濃縮溶析液得 到（Z)-3,4-二氫-5-(4,4,5,5-四甲基 _l53,2_ 二氧硼味 _2_ 基）_ 2丑-氮呼-1(7丑)-甲酸第三丁酯（3.6 g，1〇 4職〇1);巾 NMR (300 MHz，CDC13): 5.9 (m5 1H) ; 4.05-3.9 (m，2H); 3.55 (m，2H) ; 2.55 (m，2H) ; 1_95 (m，2H) ; 1.45 (s，9H)。 此產物無需進一步純化即可使用且含有至多33〇/〇之（五)_異 構體。 將（Z)-3,4-二氫-5·(4,4,5,5-四甲基]，3,2_ 二氧硼咪_2_基）_ 2仏氮呼甲酸第三丁醋（3.6 g，1〇4麵心1〇當 119688.doc -170- 200806646 量）、雙（頻哪醇根基）二硼（3.18 g，12·5 mm〇1，1.2當量）及 乙酸鉀（3.06 g，21·2 mmol，3當量）組合且以無水M-二噁 烷（100 mL)稀釋。於氮下將該混合物脫氣〇·5小時。添加 PdCl2(PPh3)2(0.73 g，1.04 mmo卜 0]當量）且以氮再將該 混合物脫氣15分鐘。將反應在80°C下攪拌隔夜、濃縮、以 乙酸乙酯稀釋且經由floricil過濾，將其以2:1己烧：Et〇Ac 溶離。於真空中濃縮後，將殘餘物藉由矽膠層析（Et〇Ac/ 己烷）純化以提供（Z)-3,4-二氫-5-(4,4,5,5-四甲基_1，3,2_二 氧硼咮_2_基）-2丑-氮呼-1(77/)-甲酸第三丁酯（ο·% g，2.95 mmol，30%產率）；咕 NMR (300 MHz，CDC13)·· 6.5 (m， 1H) ; 4.07-3.95 (m5 2H) ; 3.5 (m，2H) ; 2·3 (m，2H) ; 1.77 (m，2H) ; 1_45 (s，9H) ; 1.25 (s，12H)。 實例 36· 3-(l-(2,3 -二敗苯基）-1丑-四嗤_5_ 基）_5_(4,4,5,5_ 四甲基-1，3,2-二氧爛咮-2-基）吼咬_2_胺
向 1，4-二噁烷（450 mL)中添加（15 g，42.5 mmol)、雙（頻 哪醇根基）二硼（12.95 g，51·〇 mm〇l)及乙酸鉀（12_5 g， 127·5 mmol)。以氮氣流將該混合物脫氣2〇分鐘，接著添加 雙（二本膦）一氣化把（11)(3 ·0 g，4.3 mmol)。在80°C下於惰 性氣氣下將反應擾拌14小時。在冷卻至室溫後，將混合物 於減壓下濃縮且將所得粗固體以乙酸乙酯（〜25〇 mL)處理 119688.doc -171- 200806646 且過濾。將濾液濃縮，以於己烷中之50%乙酸乙酯（〜2〇〇 mL)處理’且將所得沉澱物過濾且乾燥以得到9·64 g呈深 棕色固體狀之3-(1-(2,3-二氟苯基）-1丑-四唑_5_基&gt;5-(4,4,5,5-四甲基_ι，3,2-二氧硼咪基）吡啶胺。將濾液 再次濃縮，以己烷（2〇〇 mL)處理，且過濾以提供額外6.2 g 呈黃色固體狀之產物（93%總產率）：4 NMR (CDC13) δ 7.54-7.32 (m，5Η)，6.71 (s，2Η)，1.24 (s，12Η) ; ES-MS: 所^=318(]\4-82)+。使用相同程序，3-(1-(2,3_氯苯基）-1仏 四唑-5-基）-5-(4,4,5,5-四甲基_l，3,2-二氧硼咮-2-基）吡啶-2-胺及 3-(1-(3-氯 _2-氟苯基）_；[//_ 四唑 _5_基）-5_(4,4,5,5-四甲 基-1，3,2-二氧硼咮基）吡啶·2-胺可分別自5-溴-3-(1-(2,3· 氣苯基）-1Η_四唑_5-基）σ比啶_2_胺及5-溴-3-(1-(3-氯-2-氟苯 基）-1Η-四唑基）吡啶胺來製備。 實例37.3-(1_(2,3-二氟苯基）_1丑_四唑_5_基）_5_(4,5,6,7_ 四氫嗟吩幷[2,3-c]吡啶_2·基）吼啶-2-胺（化合物Ι_Α·492)
h3c 將 3-(l-(2,3-二氟苯基）_i^_ 四唑-5-基）_5_(4,4,5,5_ 四甲 基-1，3,2-二氧硼味_2-基）。比啶-2_ 胺（25〇 叫，〇.63 mmol)、 2-漠_4,5_二氫噻吩幷[2,3&lt;]吡啶-6(7丑卜曱酸第三丁酯（198 119688.doc -172- 200806646 mg，0.63 mmol)及 NaHC03(1.56 mL，於 H20 中之飽和溶 液）於W-二甲基甲醯胺（8·3 mL)中之混合物以氮氣流脫氣 20分鐘。向此混合物中添加[丨，！匕雙（二苯基膦基）_二茂鐵] 二氣化I巴（11)(46 mg，0.06 mmol)且在120°C下將反應於微 波中攪拌10分鐘。將所得粗混合物以乙酸乙酯（3〇 mL)稀 釋且過濾。將濾液以H20(2xl5 mL)及鹽水（1x15 mL)洗 滌’在減壓下濃縮且經由矽膠層析純化以提供2_(6_胺基_ 5-(1-(2,3-二氟苯基四唑_5-基）吼啶_3•基）_4,5_二氫噻 吩幷[2,3-cp比啶_6(7月&gt; 甲酸第三丁酯。以HC1(4 mL，4.0 N ’於二嗔烧中）將此物質（137 mg，ο』？ mmol)處理1小 時，且在減壓下移除溶劑。將殘餘物溶解於MeOH(5〇〇 mL)中且以冷乙驗（〜15 mL)處理。將所得沉澱物收集且於 真空中乾燥以提供呈淺黃色固體狀之氟苯基）_ 1/ί-四唑-5-基）_5-(4,5,6,7_四氫噻吩幷[2,3-c]吡啶-2-基）吡 啶-2-胺之鹽酸鹽（經兩個步驟，1〇3 mg，37%產率）； NMR (DMSO-d6): 9.50 (s，2H)，8·44 (d，/=2.4 Hz，1H)， 7·85-7·46 (m，4H)，7.05 (s，1H)，4.29 (s，2H)，3.39-3.25 (m， 2H)，2.85-2.81 (m，2H) ; ES-MS: m/e=412.2 (M+H)。 實例 38· 3-(1_(2,3_二氟苯基四唑-5-基）-5_(5,6,7,8-四氫-4//-噻吩幷[3,2d]氮呼基）吡啶胺（化合物la-430) 119688.doc -173- 200806646
將 3-(l-(2,3-二氟苯基）_1H-四唑-5-基）-5-(4,4,5,5-四甲 基-1，3,2-二氧棚咪-2-基）口比咬-2-胺（2.5〇8，6.3 111111〇1)、2-漠-4,5，7,8 -四氫嘆吩幷[3,2-d]氮呼-6-甲酸乙酉旨（1.91 g， 06·3 mmol)及NaHC03(15.6 mL，於H20中之飽和溶液）於 愚，二曱基甲醯胺（83 mL)中之混合物以氮氣流脫氣2〇分 鐘。向此混合物中添加[1，Γ-雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氯 化I巴（11)(460 mg，0.6 mmol)且在120。(：下將反應於微波中 攪拌10分鐘。將所得粗混合物以乙酸乙醋（3〇〇 mL)稀釋且 過濾。將濾液以H2O(2xl50 mL)及鹽水（lxl5〇 mL)洗務， 在減壓下濃縮，且經由矽膠層析純化以提供2-(6-胺基-5- (1-(2,3_二氟苯基）-1/7-四嗤-5-基）11比咬-3_基）-4,5,7,8_四氮 ϋ塞吩幷[3,2-&lt;i]氮呼-6-曱酸乙醋。 將2-(6-胺基-5-(1-(2,3-二氟苯基）-1//_四唾-5-基）〇比17定_3-基）-4,5,7,8-四氫噻吩幷[3,2-刃氮呼-6-甲酸乙酯（2§，4&gt;〇2 mmol)溶解於無水CHC13(40 mL)中，接著在室溫下添加 TMS-I(3.2 g，16.0 mmol)。在回流下將混合物加熱14小 時。在冷卻後，將反應藉由添加MeOH(10 mL)、接著添加 1 N NaOH(3 0 mL)小心中止。將混合物攪拌30分鐘且隨後 以DCM萃取。將合併之DCM層經MgSCU乾燥且蒸發。將殘 119688.doc - 174- 200806646 餘物溶於EtOAc(l〇 mL)中且添加4 M HC1/二ϋ惡燒溶液。分 離黃色沉澱物得到HC1鹽形式之3-(1-(2,3-二氟苯基）-1仄四 嗤-5-基）_5-(5,6,7,8 -四氫塞吩幷[3,2-d]氮呼_2_基）响咬-2-胺（1.8 g，3.9 mmol) 〇 實例39· 3-(6 -胺基- 5_(l-(2,3 -二敦苯基）-1 四嗤-5 -基）口比 啶-3-基）-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3_烯_8_甲酸第三丁酯
將3-(三氟甲基磺醯基氧基）-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-8-甲酸第三丁酯（50 mg，140 μηιοί，1.0 當量）於 DME(2 mL) 中之溶液以氮脫氣15分鐘。添加NaHC03(1.2 mM溶液， 3 50 pL，420 μπιοί，3 當量）及 3_(1_(2,3·二氟苯基）-1//-四 唑_5_基）-5-(4,4,5,5-四甲基_1，3,2_二氧硼咮-2-基）吡啶-2_胺 (56 mg，140 μιηοΐ，1.0當量）且再繼續脫氣30分鐘。添加 PdCl2(dppf)2(10 mg，14 μπιο卜0.1當量）且再繼續脫氣15分 鐘。將反應密封且在90°C下微波加熱15分鐘。冷卻後，將 有機層濃縮，添加NaHC03，且將產物以EtOAc萃取。矽膠 層析（EtOAc/己烷）提供3-(6-胺基-5-(l_(2,3-二氟苯基）-1丑-四唑-5-基）吼啶-3-基）-8-氮雜雙環[3·2·1]辛-3-烯-8-甲酸第 三丁酯（34 mg，51%產率）；4 NMR (300 MHz，CDC13): 8·25 (m，1H) ; 7.6-7.25 (m，3H) ; 7·07 (s，1H) ; 6.4 (br s， 119688.doc •175· 200806646 2H) ; 6·0 (m，1H) ; 4·38 (m，2H) ; 2·65 (m，1H) ; 2.15 (m， 1H) ; 2.14-1.5 (m，4H) ; 1.44 (s，9H)。 實例 40· l-((£)_5_(6_胺基_5-(1_(2,3_二氟苯基）-丨^^四唑 _ 5-基）吼啶_3•基）-3,4_二氫-2H-氮呼-1(7//)-基）-2,2,2-三氟乙 酮
將（Z)-3,4-二氫-5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼味-2-基）-2//-氮呼-1(7//)-甲酸第三丁酯（5 1〇 mg，1.44 mmol，1.1 當 量）溶解於DME(14 mL)中且以氮脫氣15分鐘。添加
NaHC03(1.2 Μ溶液，3.25 mL，3.9 mmol，3 當量）及 5-漠- 3-(1-(2,3 -一 氣本基）-1 iif -四吐-5_基-胺（420 mg，1.3 mmol，1當量）且以氮再將該混合物脫氣30分鐘。添加 PdCl2(dppf)2(95 mg，0.13 mmol，0·1 當量）且以氮再將該混 合物脫氣15分鐘。在90°C下將反應於一密封管中微波加熱 20分鐘。為驅使反應完成，於氮氣氛下再添加
PdCl2(dppf)2(95 mg，0· 13 mmol，0.1 當量）且在 9〇。〇下再將 反應微波加熱20分鐘。將混合物濃縮，添加NaHC03，且 將產物以乙酸乙酯萃取。將有機物經由Horicil過渡且藉由 矽膠層析斤1〇八(：/己烷）純化以提供（£)_5-(6-胺基-5-(1-(2,3-二氟苯基）_1//_四嗤-5-基比唆-3-基）-3,4_二氫-2H-氮呼- 119688.doc -176- 200806646 1(7//)-甲酸第三丁酯（360 mg，0·76 mmol，53%產率）；4 NMR (300 MHz，CDC13): 8.2 (m，1H) ; 7.5 (m，1H) ; 7·45_ 7.3 (m，2H) ; 7.02 (s，1H) ; 6·4 (br s，2H) ; 5·6 (m，1H); 3.8 (m，2H) ; 3.55 (m，2H) ; 2·2 (m，2H) ; 1.7 (m，2H) 1.45 (s，9H)。 將（五)-5-(6-胺基-5-(1-(2,3-二氟苯基）-1好_四唑-5_基）口比 啶-3-基）-3,4-二氫-2H-氮呼-1(7/〇·甲酸第三丁酯（14 mg， 29.9 μηιοί，1當量）稀釋於 1:1 TFA:DCM(1.5 mL)中且在室 溫下將該混合物攪拌2小時。將反應濃縮且藉由逆相HPLC 純化來純化以得到定量產率之3-(1-(2,3-二氟苯基）-1丑_四 唑-5-基）-5-((五)-2,5,6,7-四氫-1尺-氮呼-4-基）吡啶_2-胺；111 NMR (300 MHz, DMSO-d6): 9.0 (br s, 2H) ； 8.25 (m, 1H)； 7.87-7.77 (m，1H) ; 7.75-7.6 (m，2H) ; 7.6-4.5 (m，1H); 5.85 (m，1H) ; 3·7 (m，2H) ; 3·25 (m，2H) ; 2.5 (m，2H); 1.78 (m，2H)。 將3-(1-(2,3-二氟苯基）_1仏四唑-5-基）-5-((£)-2,5,6,7-四 氫-1/f-氮呼-4-基）ϋ比咬-2-胺（37 mg，100 μπιοί，1當量）稀 釋於 DCM(1.5 mL)中。添加 EDC(34.4 mg，150 μηι〇ΐ，1.5 當量）、三氟乙酸（17·1 mg，150 μηιοί，1 當量）及 DIEA(53 pL，3 00 μηιοί，3當量）。在室溫下將反應攪拌隔夜，隨後 濃縮。藉由逆相HPLC純化將產物純化以得到1-((幻_5-(6-胺基-5-(1-(2,3_二氟苯基）-1丑-四唑-5-基）吡啶-3-基）—3,4-二 鼠-2丑-鼠呼-1 ( 777)-基）-2,2,2-三氟乙 _(13.6 mg，30% 產 率）；4 NMR (300 MHz，DMSO-d6): 8.25 (m，ιΗ) ; 7·87 119688.doc -177- 200806646 (m, 1H) ; 7.77 (m，1H) ; 7.55 (m，1H) ; 7.37 (m，1H); 5.95-5.7 (m，1H) ; 4.12 (m，2H) ; 3.75-3.6 (m，2H) ; 2.4 (m，2H) ; 1.75 (m，2H)。 實例 41. 3-(1 _(2,3-二氟苯基）-1H-四唑-5_基）-5-(2-(哌啶-4-基）噻唑-5-基）吡啶-2-胺（化合物Ι-Α_549)
使用用於製備化合物Ι-Α-492之相同方案，使3-( 1-(2,3-二氣苯基）-1 //-四唆-5-基）-5-(4,4,5,5-四曱基-1，3，2-二乳爛 咮-2-基）吡啶-2-胺與4-(5-溴噻唑-2-基）哌啶-1-甲酸第三丁 酯於PdCl2(dppf)2介導之偶合中一起反應以產生3-(l(2,3-二 氟苯基）-1Η-四唑-5-基 ）-5-(2-( 哌啶-4-基）噻唑-5-基） 吡 啶-2-胺；1H NMR (DMSO-d6): 8.46 (d，/=2.3 Hz，1H)， 7.90-7.48 (m, 5H)，3.40-3.22 (m，3H)，3.11-2.92 (m，2H)， 2.22-2.10 (m，2H)，1.99-1.83 (m，2H); ES-MS: m/e=441.1 (M+H)。 實例 42. 3-(l-(2,3-二氟苯基）-1//-四唑-5-基）-5-(4-((4-甲 基哌嗪-1 -基）甲基）苯基）吡啶-2-胺（化合物I-A-62) 119688.doc -178- 200806646
h3c ch3 h3c^-^-ch3 V。 PdC_2 Ό, DMF, NaHC03 微波，加熱
F 使用用於製備化合物I-A-492之相同方案，使5-漠_3_(1
(2,3 - —* 氟本基）-1Η-四嗤-5-基）σ比咬-2 -胺與 1_(4_(4,4,5,5-四 甲基-1，3，2-二氧硼咮-2-基）节基）-4-甲基π辰π秦於 PdCl2(dppf)2介導之偶合中一起反應以產生3_(i_(2,3-二氟 苯基）-1Η-四唑-5-基）·5-(2-(哌啶-4-基）噻唑_5_基）ϋ比啶_2- 胺；1H NMR (DMSO-d6): 8.46 (d，J=2.3 Ηζ，1Η)，7.90-7.48 (m，5H)，3.40-3.22 (m，3H)，3·11_2·92 (m，2H)，2·22-2·10 (m，2H)，1.99-1.83 (m，2H) ; ES-MS: m/e=441.1 (M+H)。 實例 43· 3-(l-(2,3-二氟苯基）_1//四唑-5-基）·5_(1_(哌啶-4-基）-1/7-1，2,3-***-4-基）吡啶-2-胺（化合物1-入-483) ΒοΆ
Si(CH3)3
Boc、n，b〇?
Cul, F PdCI2dppf2 || 超音波處理，丨丨 加熱 Si(CH3)3
D Boc B0C、n' n F TBAF N DCM
B〇〇-NB〇VN〇n N — n3 a Boc TBTA, DCM N—N
4N HCI F二噁烷 Boc
N-N -NH 119688.doc -179- 200806646 向一試管中置放於二乙胺（10 mL)與乙炔基三甲基石夕烧 (1.5 g，15.3 mmol)中之#，沁二（1，1_二甲基乙氧基羰基）_3_ (1-(2,3-二氟苯基）-1Η-四唆-5-基）-5·漠吼咬-2-胺（2.3 g， 4· 1 mmol)且以氮氣流將反應脫氧。向混合物中添加碘化銅 (1)(5 54 mg，2·9 mmol)。將反應容器密封且溫至％^以達 成溶解。向混合物中添加PdCl2dppf2*CH2Cl2(190 mg，0.06 當量）。將反應容器密封且在50°C下將混合物超音波處理 10分鐘。將反應以二氣甲烧稀釋，經由CeliteTM過濾，濃 縮且藉由石夕膠層析（10%乙酸乙g旨/己烧至5〇%乙酸乙醋/己 烷）純化以得到呈黃色固體狀之TV，#·二（1，1-二甲基乙氧基 羰基）_3-(1-(2,3-二氟苯基）-1丑-四唑_5-基）-5_(2-(三甲基石夕 烧基）乙快基）°比咬-2-胺（71311^，1.2111111〇1，30%);1^-MS: m/e=471.3 [M-Boc+H] ° 將二（1，1-二曱基乙氧基羰基）-3-(1_(2,3_二氟苯基&gt; 1仏四唑-5-基）-5-(2-(三甲基矽烷基）乙炔基）吡啶-2-胺（713 mg，1.2 mmol)溶解於二氯甲烷（1〇 mL)中且冷卻至〇°C。向 其中添加於二氯甲烷（1 mL)中之水合氟化四丁基銨（163 mg，625 μιηοΐ)。將反應直接加載於矽石上且層析（1〇%乙 酸乙酯/己烷至50%乙酸乙酯/己烷）以得到呈黃色固體狀之 二（1，1_二甲基乙氧基羰基）-3_(1-(2,3-二氟苯基）-1//-四 唾-5·基）-5 -乙炔基 口比唆-2-胺（4 96 mg，1 ·0 mmol，83%); NMR (CDC13): 1.37(s，18H)，3.35 (s，1H)，7·30 (m，1H)， 7.40 (m，2H)，7.89 (s，1H)，8.75 (s，1H)。 將二（1，1-二甲基乙氧基羰基）-3-(i-(2,3_二氟苯基）- 119688.doc -180- 200806646 1//-四嗤-5-基）-5·乙炔基〇比咬_2_胺（59 mg，119 μιηοΐ)溶解 於一氯甲烧（1 mL)中且向其中添加參（（苄基12,3-三 ϋ坐-4-基）甲基）胺（TBTA ’ 20 mg，38 μηιοί，參見Henning等 人，Orgam.c 9(1): 1-4; 2007)、抗壞血酸鈉（1〇〇 mg，505 μπιοί)、水（1 mL)及甲醇（2 mL)。向反應混合物中 添加於二氯甲烷（2 mL)中之4_疊氮基哌啶-1-曱酸第三丁酯 (1 經由 Alper 專人，w 37(34): 6029-6032，1996描述之方法，自4-胺基旅啶-1-曱酸第三丁 醋製備）。在室溫下使反應保持3 0分鐘且濃縮以移除揮發 性有機物。將反應以二氯甲烷（2xl〇 mL)及飽和碳酸氫鈉 (5 mL)萃取。將有機物經硫酸鈉乾燥、過濾且濃縮。將殘 餘物藉由矽膠層析（CHWh至8% MeOH/CH2Cl2)純化以得到
4- (4-(6-#，尽二（1,1-二曱基乙氧基羰基）胺基_5_(1_(2,3_二氟 苯基四唑-5_基）吡啶-3-基）-l//-l，2,3-***-l基）哌咬-l-甲酸第三丁酯（57mg，79μmol，66%產率）；1HNMR (CDC13): 1.37(s，18H)，3.35 (s，1H)，7·30 (m，1H)，7·40 (m， 2H)，7.89 (s，1H)，8.75 (s，1H)。LC-MS: m/e=625.4 [Μ·
Boc+H]。 在室溫下將4-(4-(6-7V，iV·二（1，1-二曱基乙氧基羰基）胺基- 5- (1-(2,3-二氟苯基）-1//_四唑-5-基）吡啶-3_基）_1//-1，2,3-三 唆-1·基）旅唆-1-甲酸第三丁醋（57 mg，79 μιηοΐ)以於二η惡 烷（1 mL)中之4 N鹽酸處理隔夜。將反應濃縮且經由逆相 HPLC(具有0.1% TFA之10%至40%乙腈水，經10分鐘）純化 以得到3-(1-(2,3-二氟苯基）-1丑-四唑-5-基）_5-(1_(哌啶_4_ 119688.doc -181 - 200806646 基）-1丑-1，2,3-***-4-基）口比啶-2-胺（20.7 11^，27 4111〇1， 34%產率）；4 NMR 甲醇-d4: 8·5 5 (s，1H) ; 8.3 (s，1Η)； 8.0 (s，1H) ; 7.6 (m，2H) ; 7.5 (m，1H) ; 3.6 (m，2H) ; 3_2 (m，3H) ; 2·4 (m，2H) ; LC-MS: m/e=425.2 [M+H]。 表6.式Ι·Α之化合物之分析表徵資料（空白單元表明未進 行測試） 化合物 編號 Ι-Α- MS (M+H) ^-NMR 以ppm計以δ值形式給出之NMR峰 1 353.00 (500 MHz，DMSO-d6): 9.03 (s，1H)，8·19 (s，1H)，7.91 (br，2H)， 7.68 (m，1H)，7·46 (m，1H)，7.37 (m，1H) 2 351.90 (500 MHz，DMSO-d6): 9·05 (s，1H)，8.81 (s，1H)，8.52 (dd，1H)， 8.45 (d，1H)，8.05 (br，2H)，7.73 (m，1H)，7.60 (m51H)，7.53 (dt， 1H)，7.48 (m，1H)，7.38 (dd，1H) 3 351.80 (500 MHz，DMSO-d6): 9.09 (s，1H)，9.00 (s，1H)，8·59 (d5 2H)， 8.41 (br，2H)，7.79 (q，1H)，7.65 (dd，1H)，7·51 (m，1H)，7.35 (d， 2H) 4 421.00 (500 MHz，DMSO-d6): 9.04 (s，1H)，8.73 (s，1H)，8.10 (d，1H)， 7.93 (br，2H)，7.75 (q，1H)，7.61 (dd，1H)，7.48 (m5 1H)，7·09 (dd， 1H)，6·80 (d，1H)，3.55 (tbr，4H)，2.05 (tbr，4H) 5 449.90 (500 MHz，DMSO-d6): 9.96 (br，1H)5 9.03 (s，1H)，8.77 (s，1H)， 7.97 (br，2H)，7·71 (q5 1H)，7.60 (dd，1H)，7.48 (m，1H)，7.37 (d， 2H)，7.25 (d，2H)，4.33 (s5 2H)，3.97 (br，2H)，3.63 (tbr5 2H)，3.23 (br，2H)，3.11 (br，2H) 6 463.00 (500 MHz，DMSO-d6): 9.02 (s，1H)，8.72 (s，1H)，7.90 (br，2H)， 7.74 (q，1H)，7.59 (dd，1H)，7.47 (m，1H)，7.23 (d，2H)，7.16 (d， 2H)，3.72 (s，2H)，3.45-2.89 (br，8H)，2.78 (s5 3H) 7 449.0 (500 MHz，DMSO-d6): 9.77 (br，1H)，9.00 (s5 1H)，8.64 (s5 1H)， 7.75 (mbr，3H)，7·58 (dd，1H)，7.47 (m，1H)，7.05 (d，2H)，6.84 (d， 2H)，3.91 (br，2H)，3.58-2.95 (br，複合，8H)，2.88 (s，3H) 8 407.90 (500 MHz，DMSO-d6): 9.78 (br，1H)，9.04 (s，1H)，8.77 (s，1H)， 7.97 (br，2H)，7.69 (dd，1H)，7.61 (dd51H)，7.48 (m，1H)5 7.36 (d， 2H)，7.24 (d5 2H)，4.27 (s5 2H)，2.74 (s5 6H) 9 461.90 (500 MHz，DMSO-d6): 9.73 (br5 1H)，9.01 (s，1H)，8.65 (s，1H)， 8.17 (d，1H)，7·78 (br，2H)，7.72 (dd5 1H)，7.58 (dd，1H)，7.46 (m， 1H)，7.06 (dd，1HX 6.52 (d，1H)，4.90 (s，1H)，4.39 (s5 1H)，3.65 (dd5 2H)，2.90 (s，3H)，2.40 (d，1H)，2.15 (d51H) 10 365.90 (500 MHz, DMSO-d6): 8.98 (s，1HX 8.54 (s，1H)，7.71 (dd，1H)， 7.65 (br，2H)，7.57 (dd，1H)，7.46 (m，1H)，6.90 (d，2H)，6.51 (d， 2H)，4.90 (s，1H)，4.39 (s，1H)，3.65 (dd, 2H)，2.90 (s，3H)，2.40 (d，1H)，2.15 (d，1H) 119688.doc -182- 200806646 化合物 編號 I-A- MS (M+H) ^-NMR 以ppm計以δ值形式給出之NMR峰 11 407.90 (500 MHz，DMSO-d6): 9.96 (s，1H)，9.00 (s，1H)，8.65 (s，1H)， 7.81 (br，2H)，7.70 (dd5 1H)，7.57 (dd，1H)，7.48 (m，1H)，7.45 (d5 2H)，7.10 (d，2H)，2.05 (s，3H) 12 365.90 (500 MHz，DMSO-d6): 8.99 (s，1H)，8.51 (s，1H)，7·81 (br，2H)， 7.70 (dd5 1H)，7.57 (dd，1H)，7.48 (m5 1H)，6.88 (t5 1H)，6.56 (s，lH)，6.51 (d，l H)，6.21 (d，1H) 13 390.90 (500 MHz，DMSO-d6): 11.68 (s，1H)，9·02 (s，1H), 9.76 (s，1H)， 8.20 (d，1H)，7.78 (mbr，3H)，7.62 (t，1H)，7.48 (m，3H)，6.42 (dd， 1H) 14 370.70 (500 MHz，DMSO-d6): 12.75 (s，1H)，8.14 (s，1H)，7.58 (m，1H)， 7.48 (br，2H)，7.30 (m，2H) 15 367.80 (500 MHz，DMSO-d6)·· 12.83 (s5 1H), 8.94 (s5 1H)，8.56 (d，1H)， 7.95 (br，2H)，7.69 (m，1H)，7·46 (m，2H)，7.29 (d，2H) 16 465.90 (500 MHz，DMSO-d6): 12.75 (s5 1H)，8.73 (s，1H)，7.62 (m，1H)5 7.52 (br，2H)，7.45 (m，2H)，7.36 (d，2H)，7.21 (d，2H)，4.33 (s， 2H)，3.98 (br，2H)，3.64 (tbr，2H)，3.25 (br，2H)，3.13 (br，2H) 17 464.90 (500 MHz，DMSO-d6): 12.68 (s，1H)，9.67 (br，1H)，8.59 (s，1H)， 7.65 (m，1H)，7·41 (m，2H)，7.30 (s，2H)，7.01 (d，2H)，6.82 (d， 2H)，3.89 (br，2H)，3.54 (br，2H)，3.16 (br，2H)，2.97 (br，2H)，2.87 (s，3H) 18 436.90 (500 MHz，DMSO-d6): 12.75 (s，1H)，8.68 (s，1H)，8.09 (d，1H)， 7·65 (m，1H)，7.48-7.39 (複合，4H)，7.02 (dd5 1H)，6.75 (br，1H)， 3.50 (tbr? 4H)5 1.99 (tbr, 4H) 19 449.20 (500 MHz, DMSO-d6): 8.41 (d，1H)，7·82 (q，1H)，7·72 (t，1H)， 7.55 (m，1H)，7.51 (d，1H)，7.16 (d，2H)，6.91 (d，2H)，6.67 (s， 2H)，3.14 (tbr，4H)，2.46 (tbr，4H)，2.23 (s，3H) 20 352.10 (500 MHz，DMSO-d6): 8.57 (d，1H)，8.54 (d，1H)，8.47 (dd，1H)， 7.80 (m，2H)，7.74 (d，1H)，7.68 (m，1H)，7.52 (m，1H)，7.39 (dd， 1H)，6.83 (s，2H) 22 381.10 24 385.10 27 346.30 (400 MHz，CDC13): 8.51 (s，1H)，8.48 (br d，J=4.8 Hz, 1H)，8.40 (br s5 1H)，8.32 (s5 1H)，7.47 (t，J=8.0 Hz, 1H)，7.33-7.31 (m，1H)， 7.21-7.12 (m，2H)，6.96 (br d5 J=7.6 Hz，1H)，6.89 (m，1H)，3.78 (s，3H) 28 356.30 (400 MHz，CDC13): 8·49 (s，1H)，8.48-8.47 (m，1H)，8.31 (d， J=1 ·2 Hz，1H)，8.28 (s，1H)，7.51 (d，J=7.6 Hz，1H)，7.35 (t，J=8.0 Hz，1H)，7.16-7.09 (m，3H)，2.96 (br s，2H)，2.51 (br s，2H)，1·93 (br s，2H) 29 393.20 (400 MHz，DMSO-d6): 9.05 (s，1H)，8.83 (s51H)，8.10 (s，1H)， 7.99 (br s)，1H)，7.85 (d5 J=7.6 Hz，1H)，7.71 (dd，J=16.4, 8.0 Hz， 1H)，7.61 (t，J=6.8 Hz, 1H)，7·48 (m，1H)，7.35 (t，J=8.0 Hz，1H)， 7.03 (d，J=7.6 Hz，1H)，6.74 (s，1H)，2.61 (s，3H) 30 376.00 (400 MHz，DMSO-d6): 9.06 (s，1H)，8.84 (s，1H)，8.10 (br s)，7.74 (m，2H)，7.64 (t，J=7.6 Hz，1H)，7.59 (d5 J=8.0 Hz，1H)，7.52-7.45 (m，2H)，7·41 (s，1H) 119688.doc -183 - 200806646 化合物 編號 I-A- MS (M+H) ^-NMR 以ppm計以δ值形式給出之NMR峰 31 395.50 (400 MHz，DMSO-d6): 9.03 (s，1H)，8.72 (s5 1H)，7.91 (br s，2H)， 7.71 (dd5 J=16.8, 8.0 Hz，1H)，7.59 (t5 J=7.6 Hz, 1H)，7.45 (dd， J=12.6, 6.8 Hz，1H)，7.12 (t，J=8.4 Hz, 1H)，6.82 (br d，J=7.2 Hz， 1H)，6,80 (s，1H)，6.67 (d，J=7.6 Hz，1H)，4.01 (q，J=6.8 Hz，2H)， 1.37(t，J=6.8Hz，3H) 32 429.00 (400 MHz，DMSO-d6): 9.07 (s，1H)，8.86 (s，1H)，8.15 (br s，2H)， 7.87 (dd，J=17.2, 8.4 Hz，1H)，7·74 (d，J=7.6 Hz，2H)，7.64 (t， J=8.0 Hz，1H)，7.53 (dd，J=14.0, 7.2 Hz，1H)，7.38 (d，J=8.4 Hz， 2H)，3.23 (s，3H) 33 402.20 (400 MHz，DMSO-d6): 9.08 (s，1H)，8.96 (s，1H)，8.71 (d，J=2.0 Hz，1H)，8.09 (br s，2H)，8·06 (br s，1H)，8.02 (d，J=8.0 Hz，1H)， 7·84 (d，J=8.0 Hz，1H)，7.78-7.73 (m，2H), 7.70-7.64 (m，3H) 34 368.00 (400 MHz，CDC13): 8.53 (d，J=2.0 Hz，1H)，8.52 (s，1H)，8.42 (d， J=2.0 Hz，1H)，8·30 (s，1H)，7·56 (dd. d，J=8.8, 4.4, 2·8 Hz，1H)， 7.47 (dd，J=6.4,2·4 Hz，1H)，7.41 (t，J=8.4, 2·0 Hz，1H)，7.23-7.18 (m，2H) 35 374.20 (400 MHz，CDC13): 8·52 (s，1H)，8·50-8·46 (m，2H)，8.33 (s，1H)， 7.47 (t，J=8.4 Hz，1H)，7.28-7.23 (重疊m，1H)，7.15-7.04 (m，2H)， 6·93 (br d，J=7.6 Hz, 1H)，6.84 (br s，1H)，5.35-5.30 (m，1H)，1.24 (d5 J=6.0 Hz, 6H) 36 358.20 (400 MHz，CDC13): 8.50 (s，1H)，8.46 (br d5 J=3.6 Hz，1H)，8·34 (brs，lH)，8.33(s，lH)，7.48(s，2H)，7.26-7.07(m，4H)，3.55-3.45(m，1H)，1.16 (d，J=6.8 Hz，6H) 37 350.30 (400 MHz，CDC13): 8.51 (s，1H)，8.50 (br s，1H)，842 (br s，1H)， 8.32 (s，1H)，7·62 (br d，J=8.0 Hz，1H)，7.52-7.47 (m5 2H)，7.43 (m，1H)，7.33-7.15 (m，2H) 38 353.80 (500 MHz，DMSO-d6): 8.99 (s，1H)，8.09 (d，1H)，7.69 (q，1H)， 7.51 (t，1H)，7.44 (ddd, 1H)，7.24 (d，1H)，6.86 (br s，2H) 39 350.90 (500 MHz，DMSO-d6): 9.01 (s，1H)，8.44 (m，3H)，7.69 (m，2H)， 7.57 (t5 1H)，7.46 (m，2H)，7.36 (dd5 1H), 6.98 (br s5 2H) 40 419.90 (500 MHz，DMSO-d6): 9.05 (s，1H)，8.41 (d，1H)，7.93 (s，1H)， 7.91 (d，1H)，7.65 (q，1H)，7.60 (d，1H)，7.52 (t，1H)，7.40 (q，1H)， 7·2 (m，2H)，7.05 (d，1H)，3.52 (m，4H)，2.02 (m，4H) 41 447.90 (500 MHz，DMSO-d6): 9.03 (s，1H)，8.33 (d，1H)，7.70 (q，1H)， 7.65 (t，1H)，7·46 (t，1H)，7.45 (s，1H)，7.2 (m，2H)，7.14 (d，2H)， 6.98 (d，2H)，3.87 (d，2H)，3.50 (d，2H)，3.13 (m，2H)，2.95 (t， 2H)5 2.86 (t? 3H) 42 478.90 (500 MHz, DMSO-d6): 12.75 (s，1H)，8.68 (s，1H)，7.63 (m，1H)， 7.41 (複合，4H)，7.22 (d，2H)，7.12 (d，2H)，3.77 (br，2H)，3.40 (br，2H)，3.05 (br，4H)，2.80 (s，3H) 43 421.10 (500 MHz，DMSO-d6): 9.18 (s，1H)，8·22 (m，2H)，7.73 (s，1H)， 7·67 (q，1H)，7.52 (t5 1H)，7.46 (br，2H)，7.40 (m，1H)，7·01 (dbr， 1H)，3.54 (tbr，4H)，2.02 (tbr, 4H) 44 331,90 (500 MHz，甲醇-d4): 8.78 (s5 1H)，8·77 (s5 1H)，8.65 (d51H)， 8.55 (s，1H)，8·27 (d，1H)，7.98 (s，2H)，7·89 (dd，1H)，7·44 (t5 1H)，7.09 (d，1H)，6.97 (d，1H)，6.88 (s，1H) 119688.doc -184- 200806646 化合物 編號 I-A- MS (M+H) ^-NMR 以ppm計以δ值形式給出之NMR峰 45 (500 MHz，DMSO-d6): 9.69 (br，1H)，9·15 (s5 1H)，7.70 (q，1H)， 7.58 (dd，1H)，7.55 (d，2H)，7.48 (s，1H)，7.45 (m5 1H)，7.27 (br， 2H)，7·04 (d，2H)，3.95 (dbr，2H)5 3.52 (dbr，2H)，3.14 (tbr，2H)， 3.01 (tbr，2H)，2.86 (s，3H) 46 450.00 (500 MHz，DMSO-d6): 8.80 (1H)，7.96 (1H)，7.65 (複合，4H)， 7.08 (2H)? 6.81 (2H)? 3.28 (8H)? 2.25 (3H) 47 422.00 (500 MHz，DMSO-d6): 8.77 (s，1H)，8.21 (s，1H)，7.87 (dd5 1H)， 7.70 (t，1H)，7.56 (複合，3H)，6.99 (d，1H)，6.28 (d，1H)，3.40 (tbr，4H)，1.95 (tbr，4H) 48 409.00 (500 MHz，DMSO-d6): 8.88 (s5 1H)，7.91 (q，1H)，7.78 (br，2H)， 7.72 (t，1H)，7.57 (m，1H)，7·19 (dd，4H)，3.46 (s，2H)，2·19 (s， 6H) 49 330.00 (500 MHz，曱醇-d4): 8.28 (s5 1H)，8.26 (s，1H)，8.62 (d5 1H)， 8.31 (s，1H)，8.10 (d，1H)，7.87 (dd，1H)，7.11 (t，1H)，7.50 (d， 1H)，7.48 (t，1H)，7.42 (d，1H)，2.01 (s，3H) 50 464.00 (500 MHz, DMSO-d6): 8.90 (s，1H)，7.89 (q，1H)，7.81 (br，2H)， 7.73 (dd，1H)，7.57 (m51H)，7.28 (d，2H)，7.23 (d，2H)，3.80 (s， 2H)，3.50-2.95 (br，複合，8H)，2.79 (s，3H) 51 451.00 (500 MHz，DMSO-d6): 9.95 (br，1H)，8.94 (s，1H)，7.86 (m，3H)， 7.73 (dd，lH)，7.57 (m，1H)，7.41 (d，2H)，7.32 (d，2H)，4.35 (s， 2H)? 3.96 (br5 2H)5 3.63 (br5 2H)5 3.23 (br? 2H)5 3.11 (br5 2H) 52 424.90 (500 MHz，DMSO-d6): 12.75 (br，2H)，8.57 (複合，3H)，7·82 (s， 2H)，7.68 (m，2H)，7.48 (m，1H)，7.25 (d5 1H)，6.72 (d，1H) 53 495.90 (500 MHz，DMSO-d6): 10.55 (br，1H)，8·57 (d，1H)，7.77 (sbr， 2H)，7.64 (m5 2H), 7.46 (m，1H)，7.39 (br，1H)，7.25 (d，1H)，6.82 (d，1H)，3.26 (m，2H)，1.15 (t，3H) 54 436.90 (500 MHz，DMSO-d6): 12.52 (s，2H)，8.63 (s5 1H)，8.40 (s，2H)， 7.67 (複合，4H)，7.48 (m，1H)，7·02 (s，1H)，6.55 (s，1H)，3.82 (s，3H) 55 507.90 (500 MHz, DMSO-d6): 11 ·00 (br，1H)，8.64 (s，1H)，7.66 (m，3H)， 7·57 (m，3H)，7.45 (m，1H)，7.17 (s，1H)，6.80 (s，1H)，3.81 (s5 3H)，3.26 9m，2H)，1.16 (t，3H) 56 423.90 (500 MHz，DMSO-d6): 12.68 (br，2H)，9.03 (s，1H)，8.54 (s，2H)， 8.41 (d，1H)，7·93 (br，2H)，7.54 (m，2H)，7.40 (m，1H)，7.23 (d， 1H), 6.65 (d，1H) 57 494.90 (500 MHz，DMSO-d6): 10.98 (br，1H)，9.03 (s，1H)，8.42 (d，1H)， 7.92 (br，2H)，7.54 (m，2H)，7.47 (m，1H)，7.37 (m，1H)，7·30 (d， 1H)，6.83 (d，1H)，3.26 (m，2H)，1.15 (t，3H) 58 450.00 (500 MHz, DMSO-d6): 9.54 (br s，1H)，9.01 (br s5 1H)，8.39 (d5 1H)，8.06 (d，1H)，7.64 (q，1H)，7.47 (t，1H)，7.40 (m，2H)，7.38 (m，2H)，7.32 (m，2H)，1.00 (s，9H) 59 365.90 (500 MHz，DMSO-d6): 9.04 (s，1H)，8.17 (s，1H)，7·96 (d，1H)， 7.Ή (br s，3H)，7.64 (q，1H)，7.56 (m，3H)，7.38 (m，2H)，6.90 (t， 1H) 60 363.00 (500 MHz，甲醇-d4): 8.89 (m，1H)，8.65 (d51H)，8.54 (m，1H)， 8.44 (d，1H)，8.04 (m5 1H)，7.8 (t，1H)，7.72 (d，1H)，7.57 (m，1H)， 7.54 (m，1H)，7.48 (t5 1H)，2·02 (s，3H) 119688.doc -185- 200806646 化合物 編號 I-A- MS (M+H) h-NMR 以ppm計以δ值形式給出之NMR峰 61 353.00 (500 MHz，DMSO-d6): 8.20 (d51HX 7.79 (m，1H)，7·61 (m，1H)， 7.56 (d，1H)，7.52 (m，1H)，6.73 (s，2H) 62 463.20 (500 MHz，DMSO-d6): 8.48 (d，1H)，7.82 (q，1H)，7·71 (t，1H)， 7.55 (m，1H)，7.61 (d，1H)，7·27 (s，4H)，6.76 (s，2H)，2·43 (s， 2H)，2.35-2.30 (複合，8H)，2· 14 (s，3H) 63 408.20 (500 MHz，DMSO-d6): 8·48 (d51H)，7.82 (q51H)，7.71 (t，1H)， 7.62 (d，1H)，7.55 (m，1H)，7.27 (s，4H)，6.77 (s5 2H)，3.36 (s， 2H)，2.13 (s，6H) 64 421.20 (500 MHz，DMSO-d6): 8.39 (d，1H)，8.05 (d，1H)，7.80 (m，1H)， 7.70 (t，1H)，7.55 (m，1H)，7.52 (d，1H)，7.46 (dd，1H)，6.63 (s， 2H)5 6.43 (d，1H)，3_37 (br，4H)，1.93 (br，4H) 65 382.00 (500 MHz，曱醇-d4): 7.23 (s，1H)，7.35 (m，3H)，7·5 (m，1H)，7.6 (d，2H)，7.75 (d，1H)，8.2 (s，2H)，8.4 (d，1H) 66 436.30 (500MHz，DMSO-d6):9.56(s，lH)，8.57(d，J=2.4Hz，lH)，7.83-7.76 (m，2H)，7.70 (dd，J=6.5, 7·9 Hz，1H)，7.55-7.49 (m，4H)， 6.92 (br，2H)，4.31 (d，J=5.3 Hz，2H)，3.13-3.04 (m，4H)，1.27-1.20 (m5 6H) 67 434.20 (500 MHz，DMSO-d6): 9.71 (s，1H)，8.54 (s，1H)，7.80 (dd，J=8.6， 17.5 Hz，1H)，7.72-7.69 (m，2H)，7.55-7.48 (m，5H)，6·78 (s，2H)， 4.33 (s，2H)，3.36 (sbr，2H)，3.09 (brs，2H)，2.30 (s，3H)，2·03-1 ·86 (m，4H) 68 397.30 (500 MHz，DMSO-d6): 8·99 (1 H，s)，8.22 (1 H，s)，7.95 (1 H，d)， 7.89 (1 H，d)，7.65 (1 H，t)，7·25 (2 H，m)，7·10 (1 H，t)，6.65 (1 H， br s)，6.41 (ί H，br s) 69 412.30 (500 MHz，DMSO-d6): 8·99 (1 H，s)，8·30 (1 H，s)，7.95 (1 H，d)， 7.89 (1 H，d)，7.65 (1 H，t)，7.25 (1 H，m)，7.10 (2 H，d)，6.95 (2 H，d)，3.71 (3 H，s) 70 388.30 (500 MHz，DMSO-d6): 8.99 (1 H，s)，8.35 (1 H，s)，7·95 (2 H，m)， 7.65 (2 H，m)，7.55 (1 H，s)，7.35 (2 H，m)，6.95 (1 H，s) 71 383.30 (500 MHz，DMSO-d6): 8·99 (1 H，s)，8.65 (1 H，s)，8.10 (1 H，s)， 7.95-7.85 (3 H，m)，7.80 (1 H，m)，7.55 (4 H，m)，7.55 72 425.40 (500 MHz，甲醇-d4): 8.92 (1 H，s)，8_15 (1 H，s)5 7.911(1 H， d)，7.78 (1 H，d)，7.65 (2 H，m)，7.05 (2 H，d)，6·80 (2 H，d)，2·92 (6H，s) 73 439.40 (500 MHz，甲醇-d4): 8.92 (1 H，s)，8.25 (1 H，s)，7.85 (1 H，d)， 7·79 (1 H，d)，7.70 (1 H，d)，7.60 (2 H，m)，7.30 (2 H，m)，6.80 (1 H，m)，2.15 (3 H，s) 74 382.30 (500 MHz，甲醇-d4): 8.92 (1 H，s)，8.28 (1 H，s)5 7.90 (1 H，d)， 7·75 (1 H，d)，7·65 (3 H，m)，7·35 (3 H，m)，7.15 (2 H，m) 75 398.30 (500 MHz，甲醇-cLO: 8.89 (1 H，s)，8.22 (1 H，s)，7.82 (2 H，m)， 7.70 (1 H，d)，7.58 (1 H，m)，7·35 (3 H，m)5 7_15 (1 H，m)5 6.85 (3 H，m) 76 439.40 (500 MHz，甲醇-d4): 8.90 (1 H，s)，8·25 (1 H，s)，7.90 (1 H，m)， 7·78 (1 H，d)，7.65-7.52 (5 H，m)，7.10 (2 H，d)，7.15 (1 H，m)， 2.10 119688.doc -186 - 200806646 化合物 編號 I-A_ MS (M+H) ^-NMR 以ppm計以δ值形式給出之NMR峰 77 442.40 (500 MHz，曱醇-d4): 8·89 (1 H，s)，8.23 (1 H，s)，7·89 (1 H，m)， 7.75 (1 H，d)，7.60 (2 H，m)，6·92 (1 H，d)，6·70 (1 H，m)，3·83 (3 H，s)，3.80 (3 H，s) 78 412.30 (500 MHz，曱醇-d4): 8·90 (1 H，s)，8·29 (1 H，s)，7.90 (1 H，m)， 7.79 (1 H，d)，7.62 (2 H，m)，7.39 (2 H，d)，7.12 (2 H，d)，4.60 (2 H，s) 79 440.40 (500 MHz，DMSO-d6): 9.57 (br，1H)，8.54 (d，J=2.4 Hz5 1H)， 8.06-8.02 (m，2H)，7.74 (t，J=8.1 Hz，1H)，7.54 (d，J=2.4 Hz，1H)， 7.48 (d，J=8.2 Hz，2H)，7.38 (d，J=8.2 Hz，2H)，7.00 (br，2H)，4.27 (d，J=5.2 Hz，2H)，2.73 (d，J=4.8 Hz，6H) 80 440.30 (500 MHz，DMSO-d6): 9·26 (br，1H)，8.12 (d，J=2.3 Hz，1H)，7.99 (d，J=8.1 Hz，2H)，7.68 (t，J=8.1 Hz，1H)，7.63 (d，J=7.4 Hz，1H)， 7.48-7.45 (m，2H)，7.18 (d，J=2.3 Hz，1H)，6.97 (dd，J=1.6, 7.3 Hz，1H)，6.95 (sbr，2H)，4·17 (d，J=5.4 Hz，2H) 81 440.30 (500MHz，DMSO-d6):9.95(s，lH)，8.45(d，J=2.4Hz，2H)，8.07-8.04 (m，2H)，7.76 (t，J=8.1 Hz，1H)，7.56 (d，J=8.6 Hz，2H)，7.42 (d，J=2.4 Hz，1H)，7.16 (d，J=8.7 Hz，2H)，6.98 (br，2H)，2.04 (s， 3H) 82 453.30 (500 MHz，DMSO-d6): 8.46 (d，J=2.4 Hz，1H)，8.03 (dd，1H)， 7·99 (dd，1H)，7·96 (d，1H)，7·85 (br，1H)，7.70 (t，J=8.1 Hz，1H)， 7·58 (s，1H)，6.86 (br，2H)，3.51 (tbr，4H)，2.01 (tbr，4H) 83 384.30 (500 MHz，DMSO-d6): 8.62 (d，J=1 ·7 Hz，1H)，8.57 (d，1H)，8.55 (dd，1H)，8·05 (dd，1H)，8.00 (dd，1H)，7.94 (dbr5 1H)，7.73 (t， J=8.1 Hz，1H)，7.66 (d，J=2.4 Hz，1H)，7·55 (dd，1H)，7.02 (br， 2H) 84 384.30 (500 MHz, DMSO-d6): 8.81 (d5 J=2.4 Hz, 1H), 8.70 (d? J=6.4 Hz, 2H)，8.05 (d，J=8.0 Hz, 1H)，7.98 (d，1H)，7.96 (s，1H)，7·85 (br， 2H)，7.71 (t，1H)，7.30 (br，2H) 85 481.40 (500 MHz，DMSO-d6): 9·58 (br，1H)，8·43 (d，J=2.4 Hz，1H)， 8.05-8.02 (m, 2H), 7.74 (d5 J=8.2 Hz, 1H)5 7.39 (d? J=2.4 Hz, 1H), 7.15 (d，J=8.8 Hz，2H)，6.99 (d，J=8.8 Hz，2H)，6.90 (br，2H)，3.86 (d，2H)，3.15 (q，2H)，2.98 (d，2H)，2.86 (d，3H) 86 398.30 (500 MHz, DMSO-d6): 8.40 (d，J=2.4 Hz，1H)，8.05 (d，J=l_3 Hz， 1H)，8.03 (d，J=1 ·3 Hz，1H)，7.74 (t5 J=8.1 Hz，1H)，7.40 (d，J=2.3 Hz, 1H)，7.07 (d5 J=8.0 Hz，1H)，7.00 (br，2H)，6.82 (br，2H) 87 412.30 (500 MHz，DMSO-d6): 8.50 (d，J=2.4 Hz，1H)，8.11 (br，2H)，8.04 (dd，1H)，8.02 (dd，1H)，7.73 (t，J=8.1 Hz，1H)，7.56 (d，J=2.4 Hz， 1H)，7.52 (s，1H)，7.42 (d，J=7.7 Hz，1HX 7.37 (d，1H)，7.23 (d， 1H)，6.93 (br，2H)，4.05 (q，J=5.8 Hz，2H) 88 425.30 (500 MHz，DMSO-d6): 8.59 (d，J=2.4 Hz，1H)，8.07-8.05 (m，2H)， 7.94-7.92 (m，2H)，7.75 (t，1H)，7.57 (d，1H)，7·41 (d，J=8.4 Hz， 2H)，7·05 (br，2H)，2.57 (s，3H) 89 408.40 90 413.30 (500 MHz，DMSO-d6): 8.48 (d，J=2.4 Hz，1H)，8·07-8·04 (m5 2H)， 7.75 (t，J=8.1 Hz，1H)，7.43 (d，J=2.4 Hz，1H)，7.30 (d，J=8.2 Hz， 2H)，7_ 18 (d，J=8.2 Hz，2H)，7.01 (br，2H)，4.48 (s，2H) 91 417.30 119688.doc -187- 200806646 化合物 編號 I-A- MS (M+H) ^-NMR 以ppm計以δ值形式給出之NMR峰 92 423.30 (500 MHz，DMSO-d6): 11·67 (s，1H)，8.51 (d5 J=2.4 Hz，1H)， 8·08-8·05 (m，3H)，7.76 (t，J=8.1 Hz，1H)，7.76 (s，1H)，7.51-7.47 (m，2H)，7.00 (br，2H)，6.44 (dd，J=1.8, 3·3 Hz，1H) 93 527.40 94 466.40 (500 MHz，DMSO-d6): 9·66 (br，1H)，8.54 (d5 J=2.4 Hz，1H)，8.04 (dt，2H)，7·74 (t，1H)，7.53 (d，1H)，7.50 (d，2H)，7.37 (d，J=8.2 Hz，2H)，7·00 (br，2H)，4.34 (d，J=5.7 Hz，2H)，3.37 (mbr，2H)， 3.12 (mbr，2H)，2.05 (mbr5 2H)，1.86 (mbr，2H) 95 511.50 (500 MHz，DMSO-d6): 8.55 (d，J=2.4 Hz，1H)，8.03 (m，2H)，7.73 (t，J=8.1 Hz，1H)，7.56 (d，J=2.4 Hz，1H)，7.51 (d，J=8.0 Hz，2H)， 7.41 (d，J=8.1 Hz，2H)，6·99 (s，2H)，4.36 (d，2H)，3·10 (m，4H)， 2.80 (d，J=3.3 Hz，6H)，2.71 (s5 3H)，2.15-2.00 (m，2H) 96 510.40 (500 MHz，DMSO-d6): 9.25 (br，1H)，8·54 (d，J=2.4 Hz，1H)， 8.05-8.02 (m，2H)，7.75 (d，J=8.1 Hz，1H)，7.54 (d，J=2.4 Hz，1H)， 7.48(d，J=8.2Hz，2H)，7.39-7.37(m，2H)，7.00(br，2H)，4.30-4.27 (m，4H)，3.50 (m，4H)，1.95 (m，4H)，1·56 (m，1H) 97 496.40 (500 MHz，DMSO-d6): 9.20 (br，1H)，8.54 (s，1H)，8.04 (t，J=7.9 Hz，2H)，7·75 (d，J=8.2 Hz, 1H)，7·54 (d，1H)，7.52 (d，J=8.2 Hz， 1H)，7.47 (d，1H)，7.38 (d，J=8.2 Hz，2H)，7.00 (br，2H)，4.31 (d5 J=4.7 Hz，2H)，3.95 (s，2H)，3.35 (m，2H)，3.16 (m5 2H)，2.00 (m， 2H)，1.80 (m，2H)，1.55 (m，1H) 98 563.50 (500 MHz，DMSO-d6): 8.54 (d，J=2.2 Hz，1H)，8.03 (t，J=8.7 Hz, 2H)，7.74 (t，1H)，7.55 (s，1H)，7.48 (d5 2H)，7.41 (d，2H)，6·99 (s， 2H)，4.32 (s，2H)，3.35 (m，4H)，2.95 (m，4H)，2.25 (m，2H)，1.88 (m，4H)，1.71 (m，2H)，1.55 (m，1H) 99 510.40 (500 MHz，DMSO-d6): 8·55 (dd，1H)，8.05-8.02 (m，2H)，7·74 (t， 1H)，7.55 (d，J=2.4 Hz，1H)，7.49 (d，J=8.1 Hz，2H)，7.39 (dd5 J=3.2, 8.2 Hz，2H)，6.99 (br，2H)，4.33-4.29 (m，4H)，3.36 (m， 4H)，2.93 (m，2H)，1.85 (m，2H)，1.68 (m，1H) 100 454.14 (500MHz，DMSO-d6):9.71(s，lH)，8.55(d，J=2.4Hz，lH)，8.06-8.02 (m，2H)，7.74 (t5 1H)，7.55 (d5 1H)，7.51 (d，2H)，7.39 (d， J=8.3 Hz，2H)，7.00 (br，2H)，4.51-4.49 (m，1H)，2.89 (s，H)，2.73 (d，3H)，2.59 (d，3H)，2.54 (s，H)，2.50 (qn，J=1.8 1.61 (d，J=6.9 Hz，3H) 101 528.40 102 531.12 (500 MHz，DMSO-d6): 9.90 (br，1H)，8.56-8.54 (m，2H)，8.06 (dd， 1H)，8.01 (dd，1H)，7.85 (td，J=7.6,1.6 Hz，1H)，7.74 (t，J=8.2 Hz， 1H)5 7.56 (d，1H)，7.53 (d，2H)，7·41-7·35 (m，4H)，7·05 (br，2H)， 4.40 (s，2H)，3.51-3.48 (m，2H)，3.28-3.25 (m，2H)，2.82 (s，3H) 103 510.20 (500 MHz，DMSO-d6): 8.55 (d5 J=2.4 Hz，1H)，8.06-8.02 (m，2H)， 7·75 (t，1H)，7.56 (d，J=2.4 Hz，1H)，7·5 (d5 2H)，7.38 (d，2H)， 7.03 (br，2H)，4.33 (s，2H), 3.80 (dd，J=6.3, 9·1 Hz，2H)，3.28 (d， J=11.8 Hz，2H)，2.70-2.66 (m5 2H)，1.30 (d，J=6.0 Hz，6H) 104 (500 MHz，DMSO-d6): 8.52 (d，J=2.4 Hz，1H)，8.06-8.03 (m，2H)， 7.74 (t，J=8.1 Hz, 1H)，7.52 (d，J=2.4 Hz，1H)，7.41 (d5 J=8.1 Hz， 2H)，7.31 (d，J=8.1 Hz，2H)，7.01 (br，2H)，3·95 (s5 2H)，3.73-3.71 (m，2H)，3.50-3.06 (br，8H)，3.19 (s，2H) 119688.doc -188- 200806646 化合物 編號 I-A- MS (M+H) ^-NMR 以ppm計以δ值形式給出之NMR峰 105 572.20 (500 MHz，DMSO-d6): 8.79 (d，J=6.3 Hz，2H)，8·54 (d，J=2.4 Hz， 1H)，8.06-8.01 (m，2H)，7.80 (d，J=5.8 Hz，2H)5 7.74 (t，J=8.1 Hz5 1H)，7.56 (d，J=2.4 Hz，1H)，7_49 (d，JN8.2 Hz, 2H)，7.38 (d， J=8.3 Hz，2H)，7·05 (br，2H)，4,31 (s，2H)，3.86 (s，2H)，3.35-2.90 (複合，br，8H) 106 495.16 (500 MHz，DMSO-d6): 8.52 (d，J=l.8 Hz，1H)，8.04 (m，2H)，7.75 (t，1H)，7.52 (d，J=2.0 Hz，1H)，7.41 (d，J=7.9 Hz，2H)，7.30 (d， J=7.9 Hz5 2H)5 7.02 (br5 2H), 3.97 (s5 2H)5 3.40 (d? J=11.0 Hz, 2H)，3.16 (br，3H)，2.74 (br，2H)，1.20 (d，J=6_4 Hz，3H) 107 517.20 (500 MHz，DMSO-d6): 10.20 (br，1H)，8.77 (d，J=1.8 Hz，1H)， 8.72 (dd，J=1.3,4.9 Hz，1H)，8.56 (d，J=2.4 Hz，1H)，8.09-8.02 (m5 3H)，7.74 (t，J=8.1 Hz，1H)，7.61 (dd，1H)，7.58 (d，1H)，7.54 (d5 2H)，7.39 (d，J=8.2 Hz，2H)，7·10 (br，2H)，7.35 (s，H)，7.24 (s， H)，7.14 (s，H)，7.04 4·45 (br，4H)，2.54 (s，3H) 108 509.20 109 466.11 (500 MHz? DMSO-d6): 8.48 (d5 J=2.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.1 Hz, 2H)，7.76 (t，J=8.2 Hz，ΪΗ)，7.70 (d，J=8.2 Hz，H)，7.46 7.39 (d， J=1.9 Hz，1H)，7.30 (t，J=7.6 Hz，1H)，7.22 (d，1H)，7·18 (d，1H)， 7.07 (s，2H)，6.95 (s，1H)，3.53 (s，2H)，2.42 (brs，4H)，1.71 (br， 4H) 110 381.40 (500 MHz，DMSO-d6): 9.0 (1 H，s)，8.34 (1 H，s)，8·05 (1 H，d)， 7.70 (1 H，m)，7.55 (2 H，m)，7.45 (1 H，m)，6.80 (1 H，d)，3.80 (3 H，m) 111 402.30 (500 MHz，DMSO-d6): 9.0 (1 H，s)，8.40 (1 H，s)，7.70 (1 H，m)， 7.65 (1 H，m)，7.45-7.20 (5 H，m) 112 368.40 (500 MHz，DMSO-d6): 9.0 (1 H，s)，8.35 (1 H，s)，7.70 (1 H，m)， 7·58 (1 H，m)，7·40 (2 H，m)，7·25 (2 H，m)，7.18 (2 H，m) 113 375.40 (500 MHz，甲醇-d4): 8·35 (1 H，s)，7.90 (1 H，s)，7.20 (2 H，m)， 7.05 (1 H，m)，6.90 (3 H，m) 114 384.30 (500 MHz，甲醇-d4): 9.0 (1 H，s)，8.30 (1 H，s)，7.80 (1 H，s)， 7.60-7.30 (5 H, m)5 7.20 (2 H, m) 115 364.40 (500 MHz，DMSO-d6): 9.0 (1 H，s)，8·0 (1 H，s)，7.70 (1 H，m)， 7.55 (1 H，m)，7.45 (1 H，m)，7.15 (3 H，m)，6.90 (2 H，d) 116 418.40 (500 MHz，DMSO-d6): 9.0 (1 H，s)，8.45 (1 H，s)，8.10 (1 H，m)， 7.75-7.55 (6 H，m)，7.45 (1 H，m)，7.30 (1 H，m) 117 368.40 (500 MHz，DMSO-d6): 9.0 (1 H，s)，8.00(1 H，s)，8.10 (1 H，m)， 7·70 (1 H，m)，7.55 (1 H，m)，7.45 (1 H，m)，7.25 (1 H，s)，1.85 (6 H，s) 118 549.23 (500 MHz，DMSO-d6): 10.25 (br，1H), 8.54 (d，J=2.4 Hz，1H)， 8.05 (dd，1H)，8.02 (dd，1H)，7.74 (t，J=8.1 Hz，1H)，7.54 (dbr5 J=3H)，7.37 (d，J=7.5 Hz，2H)，7.02 (brs，2H)，4.80-4.30 (寬峰複 合，11 H)，1.96 (br，8H) 119 482.11 (500 MHz，DMSO-d6): 10.23 (br，1H)，8.54 (d，J=2.4 Hz, 1H)， 8.06-8.02 (m5 2H)，7.74 (t，1H)，7.54-7.48 (m，3H)，7.40-7.35 (m， 2H)，7.03 (br，2H)，4.45 (s，2H)，4.41-4.39 (m，1H)，3.52-3.46 (m5 2H)，3.19-3.17 (m，2H)，2.32-2.24 (m，1H)，2.02-1.95 (m，1H) 119688.doc -189- 200806646 化合物 編號 I-A- MS (M+H) ^-NMR 以ppm計以δ值形式給出之NMR峰 120 482.11 (500 MHz，DMSO-d6): 10.23 (br，1H)，8.54 (d，J=2.4 Hz，1H)， 8.04-8.02 (m，2H)，7.74 (t，1H)，7.54-7.51 (m，3H)，7.37-7.35 (m， 2H)5 7.02 (br5 2H)5 4.46 (s5 2H)5 4.41-4.39 (m, 1H)5 3.52-3.46 (m? 2H)，3.19-3.11 (m，2H)，2.30-2.26 (m，1H)，2,02-1.95 (m，1H) 121 509.11 (500 MHz，DMSO-d6): 9.62 (br，1H)，8.53 (d，J=2.4 Hz，1H)， 8.06-8.03 (m5 2H)，7.90 (s，1H)，7.75 (t5 1H)，7.62 (s51H)，7.52 (d5 1H)，7.47 (d，2H)，7.33 (d5 J=8.2 Hz，2H)，7.02 (br，2H)，4.36 (m， 3H)，4.09 (br，1H)，3.49 (br，1H)，2.89 (s5 H)，2.73 (s，H)，2.54 (s， H)，2.45 (m，1H)，2.07-2.05 (m，1H)，1.89-1.83 (m, 2H) 122 496.18 (500MHz，DMSO-d6):9.42(s，lH)，8.54(d，J=2.4Hz，lH)，8.06- 8.02 (m，2H)，7.75 (t，1H)，7.53 (m，3H)，7.36 (d5 J=8.2 Hz，2H)， 7.02 (sbr，2H)，4.61-4.50 (m，2H)，4.33-4.23 (m，2H)，3.60 (m， 2H)，3.27 (m，1H)，1.84-1.73 (m，2H) 123 440.08 (500 MHz，DMSO-d6): 10.63 (s，1H)，8.57 (d，J=2.4 Hz，1H)， 8·08 (dd，J=1.3, 8.0 Hz，1H)，8.03 (dd，J=1.3, 8.3 Hz，1H)，7·74 (t， 1H)，7.69 (m，2H)，7.46 (d，2H)，7.33-7.31 (m，1H)，7.02 (br，2H)， 4.26 (d，J=5.3 Hz，2H)，2.71 (d，J=4.8 Hz，6H) 124 497.14 (500 MHz，DMSO-d6): 9.51 (sbr，1H)，8.71 (t，J=5.6 Hz，1H)， 8.58 (d5 J=2.4 Hz，1H)，8.07-8.03 (dt，2H)，7·87 (d，J=8.4 Hz，2H)， 7.75 (t，J=8.1 Hz，1H)，7.55 (d，J=2.4 Hz，1H)，7·39 (d，J=8.4 Hz， 2H)，7.10 (sbr，2H)，3.61 (q，J=5.8 Hz, 2H)，3.27 (q，J=5.8 Hz， 2H)，2.86-2.84 (d，6H) 125 511.16 (500 MHz，DMSO-d6): 9.65 (sbr，1H)，8.63 (t，1H)，8.57 (d，J=2.4 Hz，1H)，8.07-8.04 (m，2H)，7.85 (d，2H)，7.75 (t5 1H)，7.56 (d， J=2.4 Hz，1H)，7.37 (d，J=8.4 Hz, 2H)，7.12 (sbr，2H)，3.34 (dd， J=6.4,12.4 Hz，2H)，3.11-3.07 (m，2H)，2.79 (d，6H)，1.93-1.87 (m，2H) 126 426.20 (500 MHz，DMSO-d6): 10.16 (s，1H)，8.31 (d，J=1.8 Hz，1H)， 7·82 (q5 J=8.4 Hz，1H)，7.69 (t，1H)，7·58 (d，1H)，7.53 (m，1H)， 7.49 (s，1H)，7.26 (m，2H)，6.89 (s，2H)，2.04 (s，3H) 127 426.20 (500 MHz，DMSO-d6): 9.72 (s，1H)，8.51 (d，J=2.4 Hz，1H)，7.87 (t，J=8.3 Hz，1H)，7.80 (q，J=7.9 Hz，1H)，7.70-7.68 (m，2H)， 7.55-7.51 (m51H)，7·31 (dd，J=2.0, 12.4 Hz，1H)，7.13 (dd，J=1.6， 8.5 Hz? 1H)? 6.85 (br5 2H)? 2.08 (s? 3H) 128 (500 MHz，DMSO-d6): 9.58 (s，1H)，8.61 (d，J=2.5 Hz, 1H)，8.27 (s，lH)，7.86(s，lH)，7.82-7.77(m，4H)，7.71-7.67(m，3H)，7.53-7.51 (m，1H)，6.84 (s，2H) 129 (500 MHz, DMSO-d6): 8.52 (d，J=2.4 Hz，1H)，8.19 (s，3H)，7·80 (q，J=8.4 Hz，1H)，7.72-7.69 (m5 2H)，7·53 (m，1H)，7.48-7.44 (m， 4H)，6.80 (s，2H)，4.43-4.41 (m，1H)，1.50 (d，3H) 130 450.20 (500 MHz，DMSO-d6): 11.39 (s，0.5H)，10.92 (s，0.5H)，8.61 (d， J=2.3 Hz，1H)，8.02 (d，J=5.2 Hz，1H)，7.80 (q，J=8.0 Hz，1H)， 7.71-7.63(m，3H)，7.55-7.50(m，3H)，4.40-4.29(m，3H)，3.52-3.45 (m? 1H)5 3.38 (m, 0.5H)? 3.26-3.11 (m, 2H)? 2.94 (d3 J=11.9 Hz，0.5H)，2.31-2.24 (m，0.5H)，2.04-1.99 (m，0·5Η)，1.93 -1.83 (m, 1H) 119688.doc -190- 200806646 化合物 編號 I-A- MS (M+H) ^-NMR 以ppm計以δ值形式給出之NMR峰 131 450.20 (500 MHz，DMSO-d6): 11.50 (s5 0·5Η)，11.01 (s，0.5H)，8.62 (d5 J=2.2 Hz，1H)，8.08 (d，J=6.5 Hz，1H)，7.81 (q，J=8.7 Hz，1H)， 7.72-7.64 (m5 3H)? 7.55-7.52 (m, 3H), 4.42-4.30 (m5 3H)? 3.52-3.47 (m，1H)，3.37 (m，0.5H)，3.26-3.18 (m，2H)，2.94 (d，J=11.5 Hz，0.5H)，2.31-2.24 (m5 0.5H)，2.03-1.99 (m，0.5H)，1.96-1.83 (m，1H) 132 477.20 (500 MHz, DMSO-d6): 9.70 (s51H)5 8.60 (d，J=2.3 Hz，1H)，8.05 (s，1H)，7.96 (d，1H)，7.82 (q，J=8.6 Hz，1H)，7.72 (t，1H)，7·62 (s， 1H)，7.55-7.49 (m，5H)，4.40 (d，J=12.2 Hz，1H)，4.33 (d5 J=9.8 Hz，1H)，4.14 (q，J=7.2 Hz，1H)，3·49 (br，1H)，3.27 (br，1H)， 2.09-2.02 (m，1H)，1.91-1.82 (m，2H) 133 464.20 (500 MHz，DMSO-d6): 10.36 (s，1H)，8.60 (d，J=2.2 Hz，1H)， 7.99 (s，1H)，7.82-7.77 (q，1H)，7·69 (t，1H)，7.65 (d，2H)，7.53 (m，3H)，4·55 (dd，1H)，4.25 (dd，1H)，3.75-3.63 (m，2H)，3.56 (m， 1H)，3.25-3.22 (m，1H)，3.15-3.08 (m，1H)，2·50 (t，J=1.5 Hz，H)， 2.11 (q5 J=6.2 Hz5 2.15-1.75 (m? 4H) 134 448.20 (500 MHz，DMSO-d6): 10.79 (s，1H)，8·60 (d，J=2.3 Hz, 1H)， 7.99 (d，J=1.5 Hz，1H)，7.80 (q，J=8.4 Hz，1H)，7.71-7.64 (m，3H)， 7.55-7.50 (m，3H)，4.23 (d，J=5.1 Hz，2H)，3.25 (d，J=11.7 Hz， 2H)，2.84-2.78 (m，2H)，1.82-1.77 (m，5H)，1.38-1.31 (m，1H) 135 465.40 136 479.29 137 434.25 138 408.21 139 408.10 (500 MHz，DMSO-d6): 10.01 (s，1 H)，8·44 (d，J=2.1 Hz，1 H)， 8.03 (s，1 H)，7.80 (d，J=8.7 Hz，1 H)，7.77 (s，1 H)，7.71-7.68 (m， 1 H)，7.55-7.51 (m5 1 H)，7.47 (d，J=8.0 Hz，1 H)，7.33 (t，J=7.9 Hz, 1 H), 7.05 (d，J=7.6 Hz，1 H)，2.42 (s，3 H), 2.06 (s，3 H) 140 495.40 141 424.30 142 507.40 143 357.14 144 367.30 145 367.30 146 452.30 (500 MHz，DMSO-d6): 10.36 (s，1H), 8.61 (d，J=2.3 Hz，1H)， 8.00 (d，J=1 ·6 Hz，1H)，7.79 (q5 J=8.3 Hz，1H)，7.71-7.66 (m5 3H)， 7.55-7.52 (m, 3H)? 4.39-4.32 (m5 2H), 3.81-3.73 (m? 2H), 3.16-3.07 (m，4H)，1.28 (t，J=7.2 Hz，3H) 147 477.31 148 447.24 (500 MHz，DMSO-d6): 11.37 (s，1H)，8.60 (d，J=2.3 Hz，1H)，7.98 (d，J=1.8 Hz，1H)，7·79 (q5 J=8.6 Hz，1H)，7.71-7.68 (m，1H)，7.62 (d，2H)，7.55-7.50 (m，3H)，4.25 (d，J=12.6 Hz，2H)，3.47 (m， 2H)，3.23 (t，2H)，2·68 (s，3H) 119688.doc -191 - 200806646 化合物 編说 I-A- MS (M+H) ^-NMR 以ppm計以δ值形式給出之NMR峰 149 422.28 (500 MHz，DMSO-d6): 10.60 (s，1H)，8.59 (d，J=2.4 Hz，1H)， 7.94 (d，J=1 ·8 Hz，1H)，7.79 (q，1H)，7.71-7.68 (m，1H)，7.62 (d， J=8.2 Hz5 2H), 7.55-7.51 (m, 3H), 4.33 (dd51H)5 4.19 (dd5 J=6.2, 13.0 Hz，1H)，3.16-3.12 (m，1H)，3.02-2.97 (m，1H)，2.61 (d， J=4.9 Hz，3H)，1.27 (t，J=7.3 Hz，3H) 150 450.31 (500 MHz, DMSO-d6): 10.03 (s，1H)，8.59 (d，J=2.4 Hz，1H)， 7.91 (d，J=2.0 Hz，1H)，7.82-7.77 (m，1H)，7.70 (dd，J=6.5, 8.0 Hz，1H)，7.63 (d，J=8.3 Hz，2H)，7.55-7.51 (m5 3H)，4.32-4.25 (m， 2H)，2.86-2.82 (m，2H)，2·69 (d，3H)，2.09 (qn5 J=6.7 Hz, 1H)， 0.94 (d，6H) 151 434.40 (500 MHz，DMSO-d6): 9·53 (br，1H)，8.58 (d51H)，7.92 (d，1H)， 7·81 (q，J=8.6 Hz，1H)，7·70 (dd，J=6.4, 7·9 Hz，1H)，7.55 (d5 2H)， 7.52(m，lH)，7.48(d，J=8.3Hz，2H)，4.00(t，J=5.8Hz，2H)，3.67-3·61 (m，1H)，2.28-2.19 (m，2H)，2.16-2.11 (m，2H)，1.83-1.72 (m， 2H) 152 422.22 (500 MHz，TFA鹽，DMSO-d6): 10.14 (s，1H)，8·56 (d，J=2.4 Hz， 1H)，7.82-7.79 (m，2H)，7·69 (dd，J=6.4, 8.0 Hz，1H)，7·58-7·50 (m，5H)，6.90 (br，2H)，4.50-4.48 (m，1H)，2·73 (d，J=4.7 Hz，3H)， 2.58 (d，3H)，1.62 (d5 J=6.9 Hz，3H) 153 394.30 (500 MHz，DMSO-d6): 10.55 (br，1H)，8.53 (d，J=2.4 Hz，1H)， 8.32 (sbr，3H)，7.80 (q，1H)，7.73 (d，J=2.2 Hz，1H)，7.70 (dd， 1H)，7.54-7.53 (m，1H)，7.49 (d，J=8.3 Hz，2H)，7.45 (d，J=8.4 Hz， 2H)，6·90 (br，2H)，4.45 (m，1H)，1.50 (d，J=6.8 Hz，3H) 154 409.23 (500 MHz，DMSO-d6): 10.35 (s，1H)，8.73 (d，J=2.0 Hz，1H)， 8.63 (d，J=2.3 Hz，1H)，8·02 (dd, J=2.3, 8.1 Hz，1H)，7.94 (d， J=2.1 Hz, 1H), 7.78 (q, J=8.2 Hz, 1H), 7.69-7.61 (m, 2H), 7.53-7.51 (m，1H)，7.05 (br，2H)，4.43 (s，2H)，2.79 (s，6H) 155 381.10 (500 MHz，DMSO-d6): 8.71 (d，J=2.3,1H)，8.69 (d，J=2.3,1H)， 8.57 (sbr，3H)，8.15 (d，J=2.1 Hz，1H)，8.03 (dd，J=2.3, 8·2 Hz， 1H)，7.80 (q，J=8.5 Hz，1H)，7.69 (dd5 J=6.5, 7·9 Hz，1H)，7·60 (d5 J=2.9 Hz，1H)，7.52 (m，1H)，4.23-4.18 (m，2H) 156 464.32 (500 MHz, DMSO-d6): 10.50 (s，1H)，8·59 (d，J=2.4 Hz，1H)， 7.93 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.80 (q, J=8.7 Hz, 1H), 7.69 (t9 J=8.3 Hz, 1H)，7.64 (d，2H)，7.55-7.51 (m，3H)，4.34 (d，J=5.2 Hz，2H)， 2.96-2.88 (m5 4H)，2.50 (qn，J=1.8 Hz，DMSO-d6)，1.79-1.67 (m， 4H)，0.86 (t，J=7.4 Hz，6H) 157 450.20 (500 MHz，DMSO-d6): 9·06 (s，br，1H)，8.93 (br，1H)，8·55 (d， J=2.3 Hz，1H)，7.94 (d5 J=1 ·4 Hz，1H)，7.84-7.79 (m，1H)，7·71 (dd，J=6.5, 7·9 Hz，1H)，7·57-7·53 (m，1H)，7.47 (d，J=8.4 Hz， 2H)，3.17 (m，4H)，2.26-2.20 (m，2H)，1.74 (d，2H) 158 370.20 (500 MHz，DMSO-d6): 8.25 (d，J=2.3 Hz，1H)，8.19 (d，br，J=3.2 Hz，2H)，7.83-7.80(m，2H)，7.67(dd，J=6,5,7.9Hz，lH)，7.55-7.51 (m，1H)，5.86 (s5 1H)，3.23 (sbr，1H)，2.47 (m，3H)，2.05-2.01 (m，1H)，1.73-1.66 (m，1H) 159 529.26 (500 MHz，DMSO-d6): 10.70 (s，1H)，8.64 (d5 J=2.4 Hz，1H)， 7.98 (d，J=2.2 Hz，1H)，7.83-7.78 (m，3H)，7.71-7.67 (m，3H)， 7.55-7.51 (m，1H)，3.06-3.02 (m，4H)，2.73 (d，Hz, 6H)， 2.70 (s, 3H)，1.96-1.90 (m，2H) 119688.doc -192- 200806646 化合物 編號 I_A- MS (M+H) ^-NMR 以ppm計以δ值形式給出之NMR峰 160 507.25 (500 MHz，CDC13): 9·31 (1 H，s)，8.31 (1 H，s)，7.48 (3 H，m)， 7.35 (2 Η，m)，7.21 (1 Η，m)，6.95 (2 Η, d)，6·45 (2 Η, s)5 3·66 (1 Η，dd)，3·55 (1 Η，dd)，3·44 (1 Η，m)，3.20 (1 Η，m)5 2·80 (1 Η， m)，2.0 (2 Η，s)，1·80 (3 Η，m)，1.73 (1 Η，m) 161 476.16 (500 ΜΗζ，DMSO-d6): 10·3 (1 Η，s)，8·50 (1 Η，s)，8·05 (1 Η，s)， 7.95-7.80 (5 Η, m)，7.51 (1 Η，m)，7·4 (2 Η，m)，7·20 (1 Η, d) 162 460.16 (500 ΜΗζ，DMSO-d6): 10·2 (1 Η，s)，8·45 (1 Η，s)，7·95 (1 Η，s)， 7.85-7.68 (5 Η，m)，7·55 (1 Η，m)5 7.31 (3 Η，m) 163 493.24 (500 ΜΗζ，DMSO-d6): 9.80 (1 Η，s)，8·45 (1 Η, s)，7.85 (1 Η，m)， 7.75 (1 Η，m)，7.61 (3 Η，m)，7.55 (1 Η，m)，7.25 (2 Η，d)，6.71 (2 Η，s) 3.70 (4 Η，m) 3.61 (4 Η，m)，3.0 (2 Η，m) 164 333.02 (500 ΜΗζ，DMSO-d6): 8.65 (d，J=2.2 Ηζ，1Η)，7.84-7.79 (m5 2Η)， 7.67 (dd，J=6.5, 8.0 Ηζ，1Η)，7.56-7.51 (m，1Η)，7.46 (s，2Η)，3.72 (s，3H) 165 426.19 (500 MHz，DMSO-d6): 10.93 (s51H)，8.65 (d，J=2.4 Hz，1H)， 8.01 (d，J=2_2 Hz，1H)，7.81-7.73 (m，2H)，7.68 (dd，J=6.5, 7.9 Hz，1H)，7.57-7.46 (m，2H)，7.42 (dd，J=1.6, 8·1 Hz，1H)，4·31 (d， J=4.9 Hz，2H)，2.75 (d，6H) 166 388.16 (500 MHz? DMSO-d6): 9.43 (s, 1H), 8.65 (d? 3=23 Hz, 1H)5 8.52 (t，J=5.6 Hz，1H)，7.89 (d5 J=2.2 Hz，1H), 7·80 (q，J=8.4 Hz，1H)， 7.65 (dd，J=6.5, 7.9 Hz，1H)，7.54-7.49 (m，1H)，7.15 (s，2H)，3.53 (q5 J=5.8 Hz? 2H)5 3.21 (t? J=5.3 Hz, 2H)5 2.82 (d, J=4.0 Hz, 6H) 167 417.23 (500 MHz，DMSO-d6): 9.44 (s，1H)，8.28 (s，1H)，7.78 (q5 J=8.7 Hz，1H)，7.67-7.64 (m5 1H)，7.54-7.50 (m，2H)，7.01 (s，2H)，3.36 (s，2H)，2.99 (s，2H)，2·80 (s，3H)，2.77 (d，J=4.6 Hz，6H)，1.87 (m，2H) 168 437.19 (500MHz，DMSO-d6):8.76(d，J=6.5Hz，2H)，8.31(s，lH)，7.81-7.74 (m5 3H)，7.64 (t，1H)，7.55-7.49 (m，2H)，7.02 (s，2H)，4.75 (s，2H)，3.24 (q，J=7.0 Hz，2H)，0.97 (t，J=7.0 Hz，3H) 169 416.20 (500 MHz，DMSO-d6): 8.21 (t5 J=2.4 Hz, 1H)，7.79 (m，1H)， 7.67-7.63 (m，1H)，7.54-7.50 (m，1H)，7.41 (dd，J=2.2, 8.7 Hz， 1H)，7.03 (br5 2H)，4.26 (d，J=6.6 Hz，1H)，3.24 (d5 J=5.9 Hz，1H)， 2.89-2.85 (m5 4H)，1·59 (br，3H)，1.12-1.06 (m，1H)，0.94 (m5 1H) 170 388.18 (500 MHz，DMSO-d6): 8.36 (s，1H)，7.95 (s，H)，7.78 (q，J=8.8 Hz，1H)，7.66 (t，1H)，7.59 (s5 1H)，7.54-7.49 (m，1H)，7.11-7.07 (br，2H)，4.24 (dbr，1H)，3.47-3.06 (br，4H)，1.82 (br，2H) 171 434.18 (500 MHz5 DMSO-d6): 8.21 (d, J=2.2 Hz? 1H)5 7.79 (q? J=8.3 Hz, 1H)，7.65 (dd，J=6.4, 7·9 Hz，1H)，7.54-7.49 (m，1H)，7·41 (d， J=2.2 Hz，1H)，7·00 (sbr，2H)，3.44 (sbr，8H)，3.31 (s5 6H) 172 478.40 (500 MHz，DMSO-d6): 8.76 (d，J=6.0 Hz，2H)，8.26 (d，J=2.2 Hz， 1H)，7.77 (q，J=7.9 Hz，1H)，7.64 (m，3H)，7.51-7.49 (m，2H)， 7.06 (sbr，2H)，4.25 (br5 2H)，3.50-2.85 (br，8H) 173 372.30 (500 MHz5 DMSO-de)： 8.36 (d5 J=2.3 Hz, 1H), 7.83-7.78 (m, 1H)? 7.67 (dd，J=6.5, 8·0 Hz，1H)，7.58 (d，J=2.3 Hz，1H)，7.55-7.51 (m，1H)，7.06 (br，2H)，3.35 (brs，2H)，3.07 (brs，2H)，1.75 (s，4H) 174 346.30 (500 MHz，DMSO_d6): 8.25 (d，J=2.3 Hz，1H)，7.81-7.76 (m51H)， 7.65 (dd，J=6.4, 8·0 Hz，1H)，7.54-7.48 (m，1H)，7.47 (d，1H)， 7.02 (br，2H)，2.80 (s，6H) 119688.doc -193- 200806646 化合物 編號 I-A- MS (M+H) ^-NMR 以ppm計以δ值形式給出之NMR峰 175 389.40 (500 MHz，DMSO-d6): 8.25 (d，J=2.3 Hz，1H)，7.81-7.76 (m，1H)， 7.65 (dd，J=6.4, 8·0 Hz，1H)，7.54-7.48 (m，1H)，7.47 (d，1H)， 7.02 (br，2H)，2.80 (s，6H) 176 415.40 (500 MHz，DMSO-d6): 9.75 (br，1H)，8.38 (d，J=2.3 Hz，1H)，7.79 (q，J=8.2 Hz，1H)，7.66 (t，1H)，7.61 (d5 1H)，7.52-7.51 (m5 1H)， 7.08 (sbr，2H)，3.84-3.79 (m，2H)，3·60 (dd，J=6.2,11.9 Hz, 1H)， 3.48-3.21 (br，2H)，2.81 (s，6H)，2.28 (br，1H)，2.04 (br，1H) 177 403.40 (500 MHz，DMSO-d6): 8.97 (br，1H)，8.65 (d，J=2.3 Hz，1H)，8·22 (d，J=8.6 Hz，1H)，7.90 (d，J=2.3 Hz，1H)，7.79 (q，J=8.8 Hz，1H)， 7.65 (dd，J=6.5, 8·0 Hz，1H)，7.52-7.51 (m，1H)，7.12 (s，2H)， 4.44-4.35 (m，1H)，3.17-3.14 (m，2H)，2.82 (d，3H)，2.78 (d，3H)， 1.14 (d? J=6.7 Hz, 3H) 178 387.40 (500 MHz，DMSO-d6): 10.75 (br，1H)，8.61 (d5 J=2.2 Hz，1H)， 7.86 (d，J=2.2 Hz，1H)，7·80 (q，J=8.9 Hz, 1H)，7.67-7.64 (m，1H)， 7·54_7·51 (m5 1H)，7.36 (s5 2H)，3.35 (s，4H)，1.94 (s，4H) 179 399.17 (500 MHz，DMSO-d6): 8.60 (1 H，s)，7.86 (1 H，d)，7.80 (1 H，m)， 7.70 (2 H，m)，7.51 (1 H，m)，7·32 (1 H，d)5 7.01 (1 H，s)，2.5 (3 H， s) 180 448.25 (500 MHz，DMSO-d6): 8.48 (s，1H)，7.83 (dd，J=8.3, 16.9 Hz， 1H)，7.72 (t，J=6.5 Hz，1H)，7.62 (s5 1H)，7.56 (d，J=5.7 Hz，1H)， 7.27 (d，J=15.8 Hz，2H)，7.25 (d，J=7.7 Hz，2H)，6.75 (s，2H)，3.19 (m，1H), 2.45 (sbr，2H)，2·28 (brs5 2H)，1.66 (brs，4H)，1·28 (d， J=6.1 Hz，3H) 181 448.26 (500 MHz，DMSO-d6): 10.94 (s，1H)，8·55 (d，J=2.3 Hz，1H)， 7·98 (s，1H)，7·81 (q，J=8.7 Hz，1H)，7.72-7.62 (m，1H)，7.56-7.47 (m，1H)，7.39 (d，J=8.1 Hz，2H)，7.32 (d，J=8·2 Hz，2H)，3.51 (t， J=5.1 Hz? 2H)5 3.39-3.31 (m, 2H)5 3.09-3.00 (m, 4H)? 2.05-1.88 (m，4H) 182 434.18 (500 MHz，DMSO-d6): 8.47 (d，J=2.3 Hz，1H)，8·00 (d，J=8.1 Hz， 1H)，7.86-7.81 (m，1H)，7.74-7.70 (m，2H)，7.55 (dd，JN7.2,13.8 Hz, 1H)，7.23 (s，1H)，7.12 (d，J=8.4 Hz, 1H)，4.10 (t，J=8.3 Hz， 2H)，3.14 (t，J=8.4 Hz，2H)，2·16 (s，3H) 183 409.17 (500 MHz，DMSO-d6): 8.67 (s，1H)，8.45 (d，J=2.3 Hz，1H)，7.82 (q，J=8.4 Hz, 1H)，7.75-7.70 (m，3H)，7.57-7.50 (m，1H)，7.41 (d， J=8.7 Hz，2H)，7.22 (d，J=8.6 Hz，2H) 184 477.23 (500 MHz, DMSO-d6): 10·86 (s，1H)，10.27 (s，1H)，8.51 (d， J=2.3 Hz，1H)，7.82-7.78 (m，2H)，7.72-7.69 (m，1H)，7.64 (d， J=8.5 Hz，2H)，7.59-7.52 (m，1H)，7.40 (d，J=8.6 Hz，2H)，4·26 (d， J=5.1 Hz5 2H)5 3.62 (br, 2H)5 3.13 (br, 2H)5 2.02-1.91 (m, 4H) 185 401.10 (500 MHz，DMSO-d6): 8.55 (1 H，s)，8.10 (1 H，s)，7.80 (1 H，m)， 7·69 (2 H，m)，7.50 (1 H，m)，7.45 (1 H，s) 186 440.15 (500 MHz，甲醇-d4): 8.35 (1 H，s)5 7.65 (1 H，m)，7.60 (1 H，m)， 7.51(1 H，m)，7·45 (1 H，s)，6.85 (2 H，m)，3.85 (2 H，s)，2.55 (4 H，m)，1.80(4H，m) 187 436.10 (500 MHz，曱醇-d4): 8.55 (1 H，s)，7.95 (1 H，s)，7.65(1 H，m)5 7.60(1 H，m)，7.55 (1 H，m)，7.50 (1 H，s)，6.95 (1 H，s) 119688.doc -194- 200806646 化合物 編號 I-A- MS (M+H) ^-NMR 以ppm計以δ值形式給出之NMR峰 188 406.16 (500 MHz，DMSO-d6): 10·43 (s，1H)，8.43 (d，J=2.4 Hz，1H)， 7.83 (q，J=8.6 Hz, 1H)，7.75 (s，1H)，7.72-7.69 (m，1H)，7.54 (dd， J=8.3,13.6 Hz，1H)5 7.20 (s，1H)，7.17 (d，J=8.0 Hz，1H)，6.81 (d， J=8.1 Hz，1H)，3.48 (s，2H) 189 434.18 (500 MHz，DMSO-d6): 8.53 (s，1H)，7.90-7.67 (m，7H)，7.55-7.52 (m，1H)，7·39 (d，J=8.1 Hz，2H)，3.84 (t，J=6.8 Hz，2H)，2.58 (t， J=8.0 Hz3 2H), 2.12-2.04 (m5 2H) 190 406.16 (500 MHz，DMSO-d6): 7.78 (s51H)，7.17-7.06 (m，2H)，6.93-6.90 (m，2H)，6.55 (d，J=7.6 Hz，1H)，6.21 (d，J=7.7 Hz, 1H)，6.08 (s， 1H)，2.82 (s5 2H) 191 451.20 (500 MHz，DMSO-d6): 11.17 (s，1H)，10.14 (s，1H)，8.54 (d， J=2.2 Hz，1H)，7.95 (s，1H)，7.81 (q，J=8.7 Hz，1H)，7.72-7.67 (m， 3H)，7.56-7.52 (m，1H)，7.42 (d，J=8.6 Hz, 2H)，4.19 (s，2H)，2.88 (s，6H) 192 458.18 (500 MHz，DMSO-d6): 8.50 (d，J=2.4 Hz，1H)，7.82 (dd，J=8.6， 17.5 Hz，1H)，7.71 (d，J=8.5 Hz，2H)，7.57-7.51 (m5 2H)，7·35 (s， 4H)，4.15 (d，J=6.1 Hz，2H)，2.86 (s，3H) 193 436.23 (500 MHz，曱醇-d4)·· 8.35 (1 H，s)，8.10 (1 H，s)，7.70 (1 H，m)， 7.63 (3 H，m)，7.53 (1 H，m)，7.25 (2 H，d)，2.60 (1 H，m)5 1.20 (6 H，d) 194 450.18 (500 MHz，曱醇-d4): 8.39 (1 H，s)，8.08 (1 H，s)，7.70 (1 H，m)， 7.60 (3 H，m)，7.51 (1 H，m)，7.25 (2 H，d)，1.30 (9 H，s) 195 436.17 (500 MHz，曱醇-d4): 8.39 (1 H，s)，8.13 (1 H，s)，7.70 (1 H，m)， 7.65 (3 H，m)，7.55 (1 H，m)，7.25 (2 H，d)，2.35 (2 H，t)，1.72 (2 H，m)，1.0 (3 H，t) 196 480.15 (500 MHz，甲醇-d4): 8.39 (1 H，s)，8.12 (1 H，s)，7.65 (4 H，m)， 7.52 (1 H，m)，7.22 (2 H，d)，4·20 (2 H，q)，3.45 (2 H，s)，1.25 (3 H，t) 197 464.19 (500 MHz，甲醇-d4): 8.40 (1 H，s)5 7.75-7.45 (6 H，m)，7.15 (2 H，d)，2.20 (1 H，q)，1.70 (2 H，m)，1.55 (2 H，m)，0·95 (6 H，m) 198 434.18 (500 MHz，甲醇-山):8.35 (1 H，s)，7.65 (1 H，m)，7.60 (1 H，m)， 7·52 (4 H，m)，7.10 (2 H，d)，1.75 (1 H，m)，0·95 (2 H，m)，0.85 (2 H，m) 199 463.19 (500 MHz，甲醇-d4): 8.35 (1 H，s)，7.65 (1 H，m)，7.60 (1 H，m)， 7.52 (4 H，m)，7.12 (2 H，d)，2.20 (2 H，s)，0.95 (2 H，m)5 1.05 (9 H, s) _ 200 394.21 (500 MHz，DMSO-d6): 9.28 (s，2H)，8.59 (d，J=2.3 Hz，1H)，7.98 (s，lH)，7.80(dd，J=8.5，17.5Hz，lH)，7.72-7.69(m，lH)，7.57-7.53 (m，5H)，4·10 (t，J=5.6 Hz，2H) 201 366.17 (500 MHz，DMSO-d6): 8.50 (d，J=2.4 Hz，1H)，7.94 (d，JN1.8 Hz， 1H)，7.79 (q，J=8.7 Hz, 1H)，7.71-7.68 (m，1H)，7.56-7.52 (m， 1H)，7·48 (t，J=7.9 Hz，1H)，7.39-7.36 (m，2H)，7.29 (d，J=7.9 Hz， 1H) 202 380.24 (500 MHz，DMSO-d6): 8.58 (d5 J=2.3 Hz，1H)，8.42 (s，br，3H)， 7.94 (s5 1H)，7.80 (q，J=8.6 Hz，1H)，7.72-7.69 (m，1H)，7.55-7.46 (m5 5H)，4.01 (q，JN5.5 Hz，2H) 119688.doc -195- 200806646 化合物 編號 Ι-Α_ MS (M+H) ^-NMR 以ppm計以δ值形式給出之NMR峰 203 448.26 (500 MHz，DMSO-d6): 8.56 (d，J=2.3 Hz，1H)，8.06 (s，1H)，7.81 (q5 J=8.7 Hz, 1H)，7.71-7.68 (m，1H)，7.56-7.52 (m5 1H)，7.40 (d， J=8.2 Hz，2H)，7·26 (d5 J=8.1 Hz，2H)，4.37 (s5 2H)，3.24-3.21 (m， 2H)，2.29 (t，J=8.1 Hz，2H)，1.91 (m，2H) 204 420.04 (500 MHz，DMSO-d6): 11.08 (s，1H)，8.49 (d，J=2.2 Hz，1H)，7.80 (dd，J=8.5, 8.2 Hz，1H)，7.71-7.59 (m5 3H)，7.53-7.46 (m，1H)， 7.46 (s，1H)，6·92 (d，J=8.1 Hz，1H) 205 424.07 (500 MHz，DMSO-d6): 8.72 (s，3H)，8.54 (d，J=2.4 Hz，1H)，7.79 (q，J=8.7 Hz，1H)，7·74 (d，J=2.4 Hz，1H)，7.71-7.64 (m，1H)， 7.55-7.45 (m? 5H), 6.85 (s5 2H)3 5.13 (s5 1H) 206 438.37 (500MHz，DMSO-d6):8.96(s，3H)，8.55(d，J=2.4Hz，lH)，7.81-7.77 (m，2H)，7.70-7.68 (m，1H)，7.58-7.44 (m，5H)，5.31 (br， 1H)，3.73 (s，3H) 207 451.14 (500 MHz，DMSO-d6): 8.52 (d，J=2.4 Hz，1H)，7·89 (s，1H)，7.81 (q5 J=8.7 Hz，1H)，7.71-7.69 (m，1H)，7·54 (dd，J=8.2,13.6 Hz， 1H)，7.36胃7.31 (m，4H)，3.59 (s，3H)，1.50 (s，6H) 208 492.10 (500 MHz，DMSO-d6): 11.30 (s，1H)，8.57 (d，J=2.3 Hz，1H)，7·88 (s5 1H)，7.79 (q，J=8.6 Hz，1H)，7.69-7.67 (m，1H)，7·60 (d，J=8.2 Hz，2H)，7.57-7.51 (m，3H)，5.50 (d5 J=8.6 Hz，1H)，3.73 (s，4H)， 3.25 (br，1H)，2.95 (br，2H)，2.09-1.80 (m，4H) 209 448.20 (500 MHz，DMSO-d6): 10.73 (s，1H)，8.60 (d，J=2.3 Hz，1H)， 7.99 (s，1H)，7.80 (q，J=8.7 Hz, 1H)，7·71 (m，1H)，7.65 (d，J=8.2 Hz, 2H)，7.53 (m，3H)，4.49 (dd，J=4.0, 13.0 Hz，1H)，4.13 (dd， J=7.2, 13.0 Hz，1H)，3.44 (m，1H)，3.24-3.20 (m，1H)，3.10-3.03 (m，1H)，2.22-2.17 (m，1H)，1.94-1.84 (m，2H)，1.71-1.63 (m， 1H)，1.37(d，J=6.4Hz，3H) 210 462.22 211 448.20 (500 MHz，DMSO-d6): 11.55 (s，1H)，8.59 (s，1H)，7.98 (s，1H)， 7.80 (q5 J=8.5 Hz，1H)，7.71 (d，J=7.6 Hz, 3H)，7.56-7.50 (m，3H)， 4.39 (t，J=7.0 Hz，1H)，3.67 (br，1H)，3.10 (m，1H)，2.90-2.79 (m5 2H)，2.00-1.76 (m，4H)，1.63 (d，J=6.5 Hz，3H) 212 448.20 (500 MHz，DMSO-d6): 11.37 (s，1H)，8.57 (d，J=2.3 Hz，1H)，7.91 (s，1H)，7.80 (q，J=8.6 Hz，1H)，7.71-7.67 (m，3H)，7.55-7.48 (m， 3H)，4.40-4.36 (m，1H)，3.66 (d，J=5.4 Hz，1H)，3.12-3.08 (m5 1H)，2.91-2.79 (m，1H)，1.99-1.76 (m，4H)，1.63 (d，J=6.7 Hz, 3H) 213 452.24 (500 MHz，DMSO-d6): 1U2 (s，1H)，8·63 (d，J=2.3 Hz, 1H)，7.97 (s5 1H)，7.81-7.77 (m，2H)，7.69-7.67 (m，1H)，7.54-7.50 (m，1H)， 7.44 (d，J=11.5 Hz，1H)，7.38 (d，J=11.5 Hz，1H)，3.41 (br5 2H)， 3.05 (br5 2H)5 2.01-1.88 (m, 4H) 214 419.10 215 419.10 216 419.10 217 393.10 218 393.10 219 393.10 220 397.10 221 381.10 119688.doc -196- 200806646 化合物 編號 I-A- MS (M+H) !η-νμκ 以ppm計以δ值形式給出之NMR峰 222 381.10 223 369.10 224 385.10 225 385.10 226 385.10 227 376.00 228 376.00 229 375.00 230 381.00 231 381.00 232 381.00 233 351.10 234 394.30 235 409.00 236 393.10 237 393.10 238 396.00 239 396.00 240 409.10 241 365.10 242 365.40 243 419.00 244 403.00 245 394.00 246 379.00 247 367.00 248 341.00 249 355.00 250 428.90 251 397.00 252 397.00 253 444.00 254 444.00 255 365.10 256 449.10 (500 MHz, DMSO-d6): 11.20 (s，1H)，8.52 (d，J=2.3 Hz，1H)， 7.84-7.80 (m，2H)，7.73-7.70 (m，1H)，7.61 (d5 J=8.7 Hz，2H)， 7.54 (dd，J=8.5,13.4 Hz，1H)，7·39 (d，J=8.8 Hz，2H)，4.45 (s，2H) 257 449.10 (500 MHz，DMSO-d6): 10.79 (s，1H)，8.56 (d，J=2.3 Hz, 1H)， 8.39 (s，1H)，7·98 (s，1H)，7.82 (dd，J=8.7, 17·6 Hz，1H)，7.71 (t， J=6.5 Hz，1H)，7.56-7.52 (m，1H)，7.36 (d，J=8.3 Hz，2H)，7.44 (d， J=8.4 Hz，2H)，5.19 (s，1H) 258 420.10 (500 MHz，DMSO-d6): 10.03 (brs，1H)，8.94 (brs，1H)，8.57 (d， J=2.3 Hz, 1H)，7.90 (s5 1H)，7.83-7.78 (m，1H)，7.72-7.69 (m， 1H)，7.58-7.53 (m，3H)，7.48 (d，J=8.3 Hz，2H)，4.65-4.54 (m， 1H)，3.36-3.25 (m，2H)，2·37_2·34 (m5 1H)，2.15-L97 (m，3H) 119688.doc -197- 200806646 化合物 編號 I-A- MS (M+H) ^-NMR 以ppm計以δ值形式給出之NMR峰 259 477.10 (500 MHz，DMSO-d6): 10.92 (s，1H)，10.41 (s5 br，1H)，8.44 (d， J=2.3 Hz，1H)，7.85 (s，1H)，7.83-7.79 (m，1H)，7.76 (s，1H)，7.70 (dd5 J=6.5, 7·9 Hz，1H)，7.57-7.55 (m，1H)，7.52 (d，J=8.3 Hz， 1H)，7.38 (t5 J=7.9 Hz，1H)，7.12 (d，J=7.6 Hz，1H)，4.27 (d5 J=5.3 Hz，2H)，3.65 (m，br，2H)，3.17-3.15 (m，br，2H)，2.07-1.92 (m， 4H) 260 436.10 (500 MHz，DMSO-d6): 9.94 (s，1H)，8·45 (d，J=2.4 Hz，1H)，7.88 (s，lH)，7.80-7.75(m，2H)，7.69(dd，J=6.4,7.9Hz，lH)，7.54-7·48 (m，2H)，7.31 (t，J=7.9 Hz，1H)，7·02 (d，J=7.7 Hz，1H)，2.62 (qn5 J=6.8 Hz，1H)，U1 (d，J=6.8 Hz，6H) 261 434.10 (500 MHz，DMSO-d6): 10.25 (s，1H)，8·43 (d，J=2.3 Hz，1H)， 7.80-7.74 (m，3)，7.69-7.67 (m，1H)，7·51 (dd，J=8.4,13·6 Hz， 1H)，7.44 (d，J=8.0 Hz，1H)，7.30 (t，J=7.9 Hz，1H)，7.00 (d，J=7.7 Hz，1H)，1.82-1.77 (m，1H)，0.84-0.78 (m，4H) 262 454.15 (500 MHz，CDC13): 8.44 (1 H，s)5 7·53 (1 H，m)，7.41 (1 H，m)， 7·37 (1 H，m)，7.29 (1 H，s)，6.85 (1 H，d)，6.61 (1 H，d)，6.50 (2 H，s)，3.61 (1 H，q)，2.60 (2 H，m)，2.50 (2 H，m)，1.80 (4 H，m)， 1.41 (3 H，d) 263 413.90 (500 MHz，CDC13): 8.31 (1 H，s)，7.60 (1 H，m)，7·50 (1 H，m)， 7.40 (1 H，m)，7.30 (1 H，s)，6.55 (1 H，d)，6·40 (1 H，d)，2.10 (3 H，s) 264 478.20 (500 MHz, DMSO-d6): 10.78 (s, 1H)? 8.61 (d5 J=2.3 Hz, 1H), 8.03 (d，J=1.6 Hz，1H)，7.80 (q5 J=8.8 Hz，1H)，7.72-7.69 (m，1HX 7.64 (d5 J=8.2 Hz，2H)，7.55-7.51 (m，3H)，4·53 (dd，J=4.1，13.0 Hz，1H)，4.25 (dd，J=6.9,13.0 Hz，1H)，3.78 (dd，J=7.4,10.6 Hz， 1H)，3.72-3.67 (m，1H)，3.53 (dd，J=4.1，10·7 Hz，1H)，3.28 (s， 3H)，3.28-3.22 (m，1H)，3.14-3.03 (m，1H)，2.19-2.05 (m，1H)， 2.02-1 ·82 (m，2H)，1.76-1.64 (m，1H) 265 462.20 266 418.20 (500 MHz，DMSO-d6): 8.51 (d，J=2.4 Hz，1H)，7.82 (dd，J=8.7， 17.6 Hz, 1H)，7.72-7.69 (m，2H)，7.57-7.51 (m，3H)，7.41 (d， J=8.4Hz，2H)，1.68(s，6H) 267 462.20 (500 MHz, DMSO-d6): 10.44 (s? 1H)5 8.58 (d5 J=2.4 Hz, 1H)? 7.90 (s，1H)，7.79 (q，J=8.8 Hz，1H)，7.74 (d，J=8.3 Hz，2H)，7.70 (dd，J=6.5, 7·9 Hz，1H)，7.55-7.49 (m5 3H)，4.28 (dd，J=6.6,13.5 Hz, 1H)，4.21 (dd，J=6.1，13.5 Hz，1H)，3.79-3.76 (m，1H)，3.63 (m，1H)，2.32-2.09 (m，2H)，1.76-1.59 (m，2H)，1.28 (d，J=6.8 Hz， 3H)，1.18(d，J=6.6Hz，3H) 268 409.10 (500 MHz, DMSO-d6): 8.47 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.83 (q, J=8.8 Hz, 1H)，7·72 (dd，J=6.4, 7·9 Hz，1H)，7.63-7.50 (m，2H)，7.44 (d， J=8.4 Hz, 2H)，7·24 (d，J=8.4 Hz, 2H)，6·76 (s5 2H)，4.97 (s，1H)， 1.41 (s，6H) 269 463.10 270 492.10 271 468.00 272 486.10 273 493.10 274 499.10 119688.doc -198- 200806646 化合物 編號 I-A- MS ^-NMR (M+H) 以ppm計以δ值形式給出之NMR峰 275 491.10 276 463.10 277 468.10 278 486.10 279 499.10 280 471.10 281 437.10 282 491.10 283 411.00 284 426.10 285 431.10 286 384.00 287 434.00 288 387.00 289 422.00 290 399.10 291 403.10 292 385.00 293 384.00 294 387.10 295 385.00 296 441.10 297 402.10 298 381.00 299 397.00 300 480.10 301 387.00 302 426.10 303 402.00 304 403.10 305 395.10 306 411.10 307 405.00 308 423.00 309 411.10 310 431.00 311 384.00 312 411.10 313 369.00 314 369.10 315 395.10 316 409.10 317 409.10 318 370.00 319 370.10 320 464.10 119688.doc -199- 200806646 化合物 編號 Ι_Α· MS (M+H) ^-NMR 以ppm計以δ值形式給出之NMR峰 321 402.10 322 402.00 323 377.10 324 448.10 (500 MHz, DMSO-d6): 8.48 (d，J=2.4 Hz，1H)，7.80 (dd，J=8.6， 17.6 Hz，1H)，7.71-7.69 (m，2H)，7.55-7.51 (m，1H)，7.36 (d， J=5.1 Hz, 2H)，7.19 (s，1H)，7.08-7.06 (m，1H)，3·50 (s5 2H)，1.32 (s, 6H) 325 450.00 (500 MHz，DMSO-d6): 8.50 (d，J=2.1 Hz, 1)，7.82 (q5 J=8.7 Hz, 1H)，7.73-7.70 (m，1H)，7.67 (d，J=2.0 Hz，1H)，7.57-7.53 (m， 2H)，7.35 (d，J=8.4 Hz，2H)，7.32 (d，J=8.3 Hz，2H)，4.61 (t，J=5.8 Hz，1H)，4.20-4.16 (m，1H)，4.09-4.05 (m，1H)，2.19-2.07 (m， 1H), 1.82-1.77 (m5 1H) 326 537.20 (500 MHz，DMSO-d6): 8.55 (s，1 H)，8.40 (d，J=2.4 Hz，1 H)， 7.76 (dd，J=8.6, 16.4 Hz，1 H)，7_69 (dd，J=6.4, 8·1 Hz，Η), 7·61 (d，J=2.4 Hz，H)，7.54-7.49 (m，H)，7.24-7.20 (m5 H)，6.90-6.84 (m，H)，6.57 (d，J=8.0 Hz，H)，4.15 (dd，J=8.2,14.9 Hz，H)，3·61 (s，3 H)，1.72-1.40 (m，2 H)，0.93-0.85 (m，6 H) 327 495.10 328 465.20 (500 MHz，DMSO-d6): 8_39 (d，J=2.4 Hz，H)，8.25 (s，H)，7.77 (dd，J=8.4, 16.5 Hz, H)，7.70 (dd，J=6.5, 7.9 Hz，Η), 7.62 (d，J=2.3 Hz，H)，7.55-7.51 (m，H)，7.21-7.14 (m，H)，6.79 (d，J=7.5 Hz，H)， 6.00(s，H)，1.30(s，9H) 329 477.20 (500MHz，DMSO-d6):8.40(d，J=2.4Hz，H)，8.25(s，H)，7.80-7.68 (m，H)，7.62 (d，J=2.4 Hz，H)，7.55-7.50 (m，H)，7.20 (s，H)， 7.19 (dd，J=7.5, 20.4 Hz，H)，6·82 (s，H)，6.81 (td，J=4.3,2.1 Hz， H)，6·18 (d，J=6.8 Hz，H)，3.98 (s，H)，3.94 (qn，J=6.5 Hz, H)， 1.88-1.82 (m，H)，1.70-1.50 (m，H)，1.44-1.29 (m，H) 330 537.20 (500 MHz，DMSO-d6): 8.59 (s，H)，8.44 (d，J=2.4 Hz，H)，7.82 (dd，J=8.7, 16.4 Hz，H)，7.73-7.70 (m，H)，7.60 (d，J=2.3 Hz，H)， 7.57-7.53 (m，H)，7.38 (d，J=8.7 Hz，H)，7·21 (d，J=8.6 Hz，H)， 6·31 (d，J=8.3 Hz，Η), 4·15 (dd，J=8.2,14.8 Hz, H)，3.61 (s，3 H)， 1.69-1.58 (m，H)，1·49-1·40 (m，H)，0.92-0.85 (m，6 H) 331 495.20 332 465.10 (500 MHz，DMSO-d6): 8.43 (d，J=2.4 Hz，H)，8.28 (s，H)，7.86 (s， H)，7.84 (dd，J=8.6, 16·5 Hz，H)，7.72 (dd，J=6.5, 7.9 Hz，H)， 7·60-7·54 (m，H)，7.34 (d，J=8.7 Hz，2 H)，7.17 (d，J=8.7 Hz，2H)， 5.98(s，H)，1.29(s，9H) 333 477.20 (500 MHz，DMSO-d6): 8.43 (d，J=2.4 Hz，Η), 8·30 (s，Η), 7·82 (dd，J=8.7, 16.5 Hz，H)，7·71 (dd，J=6.5, 7·9 Hz，H)，7·63 (d，J=2.3 Hz, H)，7.57-7.53 (m，H)，7.37 (d，J=8.7 Hz，2 H)，7.19 (d，J=8.7 Hz，2 H)，6.16 (d，J=6.7 Hz，H)，3.94 (dd，J=6.2, 12·7 Hz，H)，3·91 (s，H)，1.87-1.81 (m，2 H)，1.68-1.49 (m，4 H)，1.39-1.33 (m，2 H) 334 433.10 119688.doc -200- 200806646 化合物 編號 I-A- MS (M+H) ^-NMR 以ppm計以δ值形式給出之NMR峰 335 462.10 (500 MHz，DMSO-d6): 8.53 (d，J=2.3 Ηζ，0·5)，8.51 (d，J=2.4 Hz， 0.5H)，7.96 (s，1H)，7.83-7.78 (m，1H)，7·70 (t，J=6.6 Hz, 1H)， 7.54 (dd，J=8.3,13·6 Hz，1H)，7.39 (d，J=8.3 Hz，1H)，7.31 (d， J=8.3 Hz，1H)，7·22 (d，J=8.3 Hz，1H)，7.17 (d，J=8.3 Hz，1H)， 5.04(d，J=8.0Hz，0.5H)，5.00(dd，J=2.6,8.0Hz，0.5H)，3.77-3.50 (m，1H)，2.40-2.15 (m，1H)，2.02 (s，1·5Η)，1.92-1.70 (m， 3H)，1.69 (s，1.5H) 336 445.10 (500 MHz，DMSO-d6): 8.51 (d，J=2.4 Hz，1H)，7.94 (s，1H)，7.79 (dd，J=8.6, 16.4 Hz，1H)，7.68 (dd，J=6.4, 7·9 Hz，1H)，7.55-7.48 (m，3H)，6.80 (d，J=9.1 Hz，1H)，3.54 (t，J=6.5 Hz，4H)，1.95 (m， 4H) 337 422.09 (500 MHz，CDC13): 7.94 (s，H)，7.53-7.48 (m，H)，7.42-7.37 (m，3 H)，7.12 (d，J=7.9 Hz，H)，7.05 (d，J=8.3 Hz，2 H)，3.41 (s，3 H)， 1.97 (s，3 H) 338 424.00 (500 MHz，曱醇-d4): 8.41-8.39 (m，H)，7.74 (s，H)，7·71 (dd， J=8.7,17.2 Hz，H)，7.65-7.61 (m，H)，7.57-7.50 (m，H)，7.23-7.21 (m，H)，3.39 (s，H) 339 491.10 (500 MHz，DMSO-d6): 9.85 (s，1H)，9.81 (s，1H)，8.51 (d，J=2.4 Hz，1H)，7·78 (dd，J=8.5,16.4 Hz，1H)，7·71-7·67 (m5 2H)，7.60 (d5 J=8.0 Hz，1H)，7.54-7.50 (m，1H)，7·38 (s，2H)，6.88 (sbr，2H)， 4.31 (d5 J=5.7 Hz? 2H), 3.39-3.32 (m5 2H), 3.11-3.05 (m, 2H), 2.11 (d，J=27.3 Hz，3H)，2.04-2.01 (m，2H)，1.89-1.87 (m，2H) 340 479.10 (500 MHz，DMSO-d6): 9·72 (s，1H)，8.68 (d，J=2.5 Hz，1H)，8.17 (d，J=1.9 Hz，1H)，8.03 (dd，J=1.9, 8·1 Hz，1H)，7.92 (d，J=2.5 Hz， 1H)，7.87 (d，J=8.1 Hz，1H)，7.81-7.76 (m，1H)，7.68 (dd，J=6.5， 7.9 Hz，1H)，7.54-7.50 (m，1H)，7·01 (s，2H)，4·67 (d，J=4.6 Hz， 2H), 3.51-3.26 (m5 4H)? 2.08-1.90 (m5 4H) 341 405.10 (500 MHz5 DMSO-d6): 8.50 (d5 J=2.4 Hz, 1H), 7.99 (s51H)? 7.82-7.72(m，2H)，7.69-7.66(m，lH)，7.57(d，J=2.2Hz，lH)，7.54-7.49 (m，2H)，6.74 (d，J=8.9 Hz，1H)，2.79 (s，3H) 342 438.10 (500 MHz，CDC13): d 8.31 (d，1 H)，8.22 (1 H，br s)，7.52-7.40 (3 H，m)，7.39-7.25 (3 H，m)，6·96 (2 H，d)，6.85 (2 H，br s)，3.95 (2 H，s)，3.42 (3 H，s) 343 450.10 (500 MHz，DMSO-d6): 10.99 (s，1H)，8·58 (d，J=2.4 Hz，1H)， 7.93 (dd，J=1.5,15.1 Hz，1H)，7·93 (s，1H)，7.87-7.84 (m，1H)， 7.64 (d，J=8.3 Hz，2H)，7.54 (td，J=8.2, 3·1 Hz，1H)，7·49 (d， J=8.3Hz，2H)，4.32(d，J=5.9Hz，2H)，3.35-3.30(m，2H)，3.06-3.00 (m5 mi 2.05-1.85 (m, 2H) 344 424.00 (500 MHz，DMSO-d6): 10.00 (s，1H)，8.42 (d，J=2.3 Hz，1H), 7.92 (dt，J=1.5, 8.4 Hz，1H)，7.85 (dt，J=1.4, 8.1 Hz, 1H)，7.79 (d5 J=2.0 Hz，1H)，7·72 (s，1H)，7.53 (dt，J=1.0, 8.2 Hz，1H)，7.46 (d， J=8.3 Hz, 1H)，7.30 (t5 J=7.9 Hz, 1H)，6.98 (d5 J=7.7 Hz，1H)， 2.06 (s，3H) 345 427.30 346 464.40 347 391.10 348 413.50 119688.doc -201- 200806646 化合物 編號 Ι·Α· MS (M+H) W-NMR 以ppm計以δ值形式給出之NMR峰 349 431.40 350 399.30 351 408.10 (500 MHz，DMSO-d6): 9.59 (brs，1H)，9.16 (br51H)，8.57 (d， J=2.4Hz，lH)，7.92(d，J=1.8Hz，lH)，7.83-7.78 (m，lH)，7.71-7.68 (m，1H), 7.57 (d，J=8.4 Hz，2H)，7.54-7.52 (m，1H)，7.50 (d， J=8.3 Hz，2H)5 4·33·4.26 (m，1H)，2·38 (t，J=5.4 Hz, 3H)，1.55 (d， J=6.9 Hz，3H) 352 424.07 (500 MHz，CDC13): 8.40 (d，J=2.3 Hz，H)，7.41-7.37 (m，2 H)， 7.32 (d，J=2.2 Hz，H)，7.02 (dd，J=1.9, 6.7 Hz，2 H), 6.80 (s，H)， 6·71 (s，H)，3.80(s，3H) 353 444.10 (500 MHz，甲醇-d4): 8.39 (s，H)，7.95 (s，H)，7.71-7.63 (m，2 H)， 7.53 (d，J=4.7 Hz，2 H)，7.28-7.25 (m，3 H)，2.96 (s，3H) 354 499.20 (500 MHz, DMSO_d6): 8.49 (d，J=2.4 Hz, 1H)，7.81-7.77 (m，1H)， 7.70 (dd，J=6.4, 8.0 Hz，1H)，7.55 (s，H)，7.53 (dd，J=1.7, 5.3 Hz, 1H)，6.99 (d，J=8.3 Hz，2H)，6.93-6.90 (m，2H)，4.09 (dd，J=5.7， 9.4 Hz，4H)，3·69·3·64 (m，4H)，3.34 (s，3H)，3.32 (s，3H) 355 463.00 (500 MHz, DMSO-d6): 8.66 (s，1H)，8.50 (d，J=2.4 Hz，1H)，7.81 (dd，J=8.7, 16.6 Hz，1H)，7.72-7.70 (m，2H)，7.57-7.52 (m，1H)， 7.38 (d，J=8.4 Hz，2H)，7.34 (d，J=8.4 Hz, 2H)，2.86 (s，3H) 356 432.10 (500 MHz, DMSO-d6): 10.93 (s，1H)，8.57 (d，J=2.4 Hz，1H)， 8.03 (d，J=1.7 Hz，1H)，7.81 (t，J=1.9 Hz，1H)，7.71-7.69 (m，1H)， 7.64-7.62 (m5 3H)，7.60-7.58 (m，1)，7.55 (d，J=8.3 Hz，2H)，4·33 (d，J=5.9Hz，2H)，3.34-3.32(m，2H)，3.07-3.00(m，2H)，2.05-1.88 (m，4H) 357 448.10 (500 MHz，DMSO-d6): 8.51 (d，J=1.8 Hz，1H)，7.87 (s，1H)，7.81 (q，J=8.7 Hz，1H)，7.71 (t5 J=7.0 Hz，1H)，7.56-7.52 (m，1H)，7.41 (d，J=8.5 Hz，2H)，7.35 (d，J=8.5 Hz，2H)，3.51 (s，2H)，1.30 (s， 6H) 358 406.00 (500 MHz, DMSO-d6): 9.79 (s，1H)，8.55 (d，J=2.4 Hz，1H)，7.89 (d5 J=2.4 Hz，1H)，7.81 (t，J=1.8 Hz，1H)，7.70-7.69 (m，1H)， 7.64-7.56 (m5 3H), 7.51 (d5 J=8.2 Hz, 2H), 4.28 (d, J=4.7 Hz, 2H), 2.74 (d5 J=4.4 Hz, 6H) 359 406.10 (500 MHz，DMSO-d6): 10.04 (s，1H)，8.43 (d，J=2.2 Hz，1H)， 8·05 (s，1H)，7.80-7.79 (m，2H)，7·69 (d，J=8.0 Hz，1H)，7.63-7.59 (m，2H)，7.49 (d，J=7.9 Hz，1H)，7.34 (t，J=7.9 Hz，1H)，7·10 (d， J=7.5 Hz, 1H)，2.06 (s，3H) 360 423.90 (500 MHz，DMSO-de): 9.87 (s，1H)，8·57 (d，J=2.3 Hz，1H)，7.93 (t，J=7.0 Hz，1H)，7·86 (t，J=6.8 Hz，1H)，7.80 (d，J=2.3 Hz，1H)， 7.56-7.45 (m，5H)，4.28 (d，J=4.5 Hz，2H)，2.74 (d，J=4.0 Hz，6H) 361 422.90 (500 MHz，DMSO-d6): 12.53 (s，1H)，10.00 (s，1H)，8.29 (d， J=2.1 Hz，1H)，7.70 (d，J=9.3 Hz，2H)，7.58 (q，J=8.5 Hz，1H)， 7.45 (t，J=7.4 Hz，2H)，7.39-7.34 (m，1H)，7.30 (t，J=7.9 Hz，1H)， 6.93 (d，J=7.4 Hz，1H)，2.06 (s，3H) 362 449.00 363 413.50 364 452.50 365 583.50 119688.doc •202- 200806646 化合物 編號 I-A- MS (M+H) ^-NMR 以ppm計以δ值形式給出之NMR峰 366 341.20 (500 MHz，DMSO-d6): 8.4 (s，lH)，7·85-7·6 (m，5H)，7.5 (m，lH)， 6.7 (bs，2H) 367 399.50 368 415.50 369 412.50 370 424.30 (500 MHz，DMSO-d6): 9.05 (m，lH)5 8.85 (m，lH)，8.50 (s，lH)， 8.10 (s，lH)，7.9 (m，lH)，7.85-7.45 (m，3H)，4.45 3.70 (m，lH)，3.5 (m，lH)，3.35 (m，2H)，3.00 (m，2H\ 2.15 (m，4H) 371 456.20 (500 MHz? DMSO-d6):9.42 (br? 2H)3 8.51 (d, 1H)3 8.12 (s, 1H)5 8.06 (d，1H)，8.03 (d，1H)，7.94 (d，1H)，7.75 (t，1H)，7.66 (s，1H)， 4.49 (m，1H)，3.39 (d，2H)，3.06 (m，2H)，2.15 (m，4H) 372 466.00 (300 MHz，DMSO-d6): d 8.6(s，lH)，7.83(q，lH)，7.72(q，lH)， 7.68(d,lH), 7.59(d?2H), 7.55 (q?lH), 7.38(ά51Η)5 6.81(bs52H)5 4.72(m，lH)，4.2(t，2H)，3.8 (m，2H) 373 (400 MHz，CDC13): 8.86 (d，J=2.4 Hz，1H)，8.63 (dd，J=4.4, 2.4 Hz，1H)，8·48 (d，J=2.0 Hz，1H)，8.14(d，J=2.0 Hz，1H)5 7·88 (7t， J=8.0, 2.4 Hz5 1H)5 7.41(dd5 J=7.2? 4.8 Hz, 1H)5 7.35 (dd5 J=8.85 4.0 Hz，1H)，7.18 (t，J=10.0Hz，1H)，NH2 質子與 CDC13 信號重 疊） 374 (400 MHz，CDCl3/DMSOd6): 9.75 (s，與D20交換，1H)，8·46 (d，J=2.4 Hz，1H)，8.1 (d，J=2.4 Hz，1H)，7.70 (d，J=7.6 Hz，2H)， 7.48 (d，J=7.6 Hz，2H), 7.26-7.15 (m，2H)，2.15 (s，3H)，未觀測 到NH2質子） 375 (400 MHz，CDC13): 8·46 (br· s，1H)，8.10 (br. s，1H)，7·73 (s，1H)， 7.49-7.39 (m，2H)，7.39-7.13 (m，5H，添加交換為m之D20， 3H)，2.20 (s，3H) 376 (400 MHz，CDC13): 8.43 (d，J=2.0 Hz，1H)，8.09 (d，J=2.0 Hz， 1H)，7.47 (d5 J=7.6 Hz, 2H)，7.41 (d，J=7.6 Hz，2H)，7.28 (dd， JN8.4, 3·6 Hz，1H)，7.12 (t，J=9.6 Hz，1H)，7.09 (br.s，以D20交 換，2H)，3·65 (s5 2H)，2.53 (br· s，4H)，1·77 (br. s5 4H) 377 (400 MHz, CDCls): 8.49 (d5 J=2.4 Hz, 1H), 8.14 (d5 J=2.4 Hz, 1H)，7.54 (d，J=7.6 Hz，2H)，7.43 (d，J=8.0 Hz，2H)，7.32 (dd， J=9.6, 4·0 Hz，1H)，3.49 (s5 2H)，7.17 (重疊t，J=9.6 Hz，1H)，7.16 (br.s，與D20交換，2H)，2_29 (s5 6H) 378 (400 MHz，CLKJ13): 8.86 (s，1H)，8.66 (dd，J=4.4,1.6Hz，1H)， 8·48 (d，J=2.4 Hz, 1H)，8.13 (d，J=2.0 Hz, 1H)，7.89 (tt5 J=8.0, 1.6 Hz，1H)，7·36 -7.30 (m，1H)，7.26-7.21(br. s，與CDC13信號重 疊，與D20交換，2H)，7.16 (td5 J=9.2,4.0 Hz，1H)，7.09 (td， J=8.85 3.2 Hz, 1H) 379 (400 MHz，CDC13): 8·46 (br. s，1H)，8.12 (br· s，1H)，7·76 (s，1H)， 7.49 (br· d，J=8.0 Hz，1H)，7.92 (t，J=8.0 Hz, 1H)，7.31 (d，J=4.8 Hz，1H)，7.18 (br. s，與〇2〇交換，2H)，7.15 (br· td，J=9.6,4.4 Hz，1H)，7.06 (br· td，J=9.2,4.8 Hz，1H)，2.23 (s，3H) 119688.doc -203 - 200806646 化合物 編號 Ι·Α_ MS (M+H) ^-NMR 以ppm計以δ值形式給出之NMR峰 380 (400 MHz5 CDC13): 8.48 (d? J=2.4 Hz, 1H), 8.12 (d5 J=2.0 Hz? 1H)，7.53 (d，J=8.0 Hz，2H)，7.47 (d，J=8.0Hz，2H)，7.15 (重疊之 br.s，與D20交換，2H)，7·14 (重疊之td，J=9.2, 4·0 Hz，1H)，7.08 (td，J=8.8, 3·6 Hz, 1H)，3·72 (s，2H)，2.60 (s5 4H)，1.83 (br. s，4H) 381 (400 MHz，CDC13): 8.49 (d，J=2.0 Hz，1H)，8.13 (d，J=2.0 Hz， 1H)，7.53 (d，J=8.8 Hz，2H)，7.43 (d5 J=8.0 Hz，2H)，7.14 (重疊之 br. s，與D20交換，2H)，7.12 (重疊之td，J=9.2,4.0 Hz，1H)， 7.06 (td，J=8.8, 4.8 Hz，1H)，3.49 (s5 2H)，2.29 (s，6H) 382 (400 MHz，CDC13): 8.39 (d，J=2.0 Hz，1H)，8.07 (d，J=2.0 Hz， 1H)，7.71 (s，1H)，7.69 (s51H)，7.34 (dd5 J=8.4, 3.6 Hz，lH)，7.18 (t，J=8.8 Hz, 1H)，7.09 (s，與D20交換，2H)，4.32-4.29 (m，1H)， 3.31-3.27 (m，2H)，2.81 (br. td，J=12.0 Hz，2H)，2.29-2.20 (m， 2H)，2.01-1.95 (br. dq，J=11.6, 4.0 Hz，2H) 383 (400MHz5DMSO-d6):9.94(s，與D20交換，1Η)，8·41 (d，J=2.0 Hz, 1H)，7.67 (s5 1H)，7.58 (d，J=2.0 Hz，1H)，7.46 (d，J=8.0 Hz， 1H)，7.31 (ddd，J=14.4, 11.2, 5·2 Hz，1H)，7.28 (t，J=7.6 Hz, 1H)， 7.06 (s，與D20交換，2H)，6.84 (br· s，d，7·2 Hz，1H)，6.56 (td， J=9.6, 3·6 Hz，1H)，6.28 (s，與D20交換，2H)，2.07 (s5 3H) 384 (400 MHz，CDC13): 8.52 (dd，J=5.2, 2·4 Hz，1H)，8·43 (d，J=2.4 Hz, 1H)? 8.34 (d? J=2.0 Hz, 1H)? 7.50-7.47 (m5 2H)5 7.31-7.25 (m, 2H)，6.64 (重疊之br· s，與D20交換，2H)，6.62 (重疊之td， J=8.8,4.0 Hz，1H)，4.16 (br. s，與D20交換，2H) 385 440.20 (300 MHz，DMSO-d^ 9.20 (br，1H)，9.06 (br，1H)，8.53 (d，J=2,2 Hz，1H)，8·24_8·22 (m5 2H)，7.90-7.84 (m，2H)，7.79 (dd，J=2.3， 9.5 Hz，1H)，7.49 (dt，J=8.7,2.5 Hz，1H)，4,50-4.46 (m，1H)， 3.39-3.06 (m, 4H), 2.16-2.09 (m, 4H) 386 450.10 (300 MHz，DMSO-de): 1U5 (brs，1H)，8.61 (d，J=2.3 Hz，1H)， 8.19 (d，J=2.2 Hz，1H)，7.89 (t，J=8.3 Hz，1H)，7.82 (dd5 J=2.3， 9·5 Hz，1H)，7.69 (d，J=8.3 Hz，2H)，7.61 (d，J=8.3 Hz，2H)，7.52 (dd，J=l.l，7·6 Hz，1H)，4.34 (d，J=5.7 Hz，2H)，3.32 (br，2H)， 3.06-3.01 (m，2H)，2.01-1.87 (m，4H) 387 424.20 (300 MHz, DMSO-d6): 10.92 (br, 1H), 8.62 (d, J=2.3 Hz, 1H)5 8.20 (d，J=2.2 Hz，1H)，7.89 (t5 J=8.3 Hz，1H)，7·82 (dd，J=2.3， 9.5 Hz，1H)，7.64 (s，4H)，7.55-7.51 (m，1H)，4.28 (d，J=5.3 Hz， 2H)5 2.68 (d, J=4.8 Hz? 6H) 388 463.20 389 437.10 390 453.20 (300 MHz，DMSO-de): 9.23 (brs，1H)，9.11 (brs，H)，8·42 (d， J=2.2 Hz5 1H)5 8.17 (s? 1H)5 8.09 (d, J=2.1 Hz? 1H), 7.86 (t5 J=8.4 Hz，1H)，7·79 (dd，J=2.3, 9.7 Hz，1H)，7.72 (s，1H)，7.46 (dt， J=8.6, 2·4 Hz，1H)，4.60-4.37 (m，1H)，3·37 (brd，2H)，3.08 (br， 2H)，2.36 (s，3H)，2.18-1.93 (m，4H) 119688.doc -204- 200806646 化合物 編號 I-A- MS (M+H) ΧΗ-ΝΜΚ 以ppm計以δ值形式給出之NMR峰 391 450.20 (300 MHz，DMSO-d6): 10.49 (br，2H)，8.47 (d，J=2.3 Hz，1H)， 7.95 (d，J=2.0 Hz，1H)，7.84-7.75 (m，1H)，7.72-7.68 (m，1H)， 7.56 (dd5 J=1.8, 8·2 Hz，1H)，7.52 (d，J=7.9 Hz，1H)，7.08 (s，1H)， 6.88 (d，J=6.5 Hz，1H)，4·26 (d，J=5.3 Hz，2H)，3.37-3.06 (m，4H)， 2.00-1.87 (m，4H) 392 482.20 (300 MHz，DMSO-d6): 8·50 (d，J=2.1 Hz，1H)，8.30-8.25 (m5 2H)， 7.87 (t，J=8.3 Hz，1H)，7.81 (s，1H)，7.79 (d，J=2.3 Hz，1H)，7.49 (d，J=7.5 Hz，1H)，4.45-4.39 (m，2H)，3·91 (d，J=13.8 Hz，1H)， 3.22 (t，1H)，2·74 (t，1H)，2.09-2.04 (m，5H)，1.85-1.68 (m，2H) 393 464.00 (300 MHz，DMSO-d6): 10.5 (bs，lH)，8.4 (s，lH)，7.95 (dd，lH)，7·8 (dd，lH)，7.79 (d，lH)，7.66 (t，2H)，7.58 (m，3H)，7.51 (s，lH)，7.22 (d，2H)，4.35 (s，2H)，3.1-3.35 (m，4H)，1.9-2.35 (m，4H) 394 454.00 (300 MHz，DMSO-d6): 8.31 (s，lH)，7.97 (dd，lH)，7.88 (dd，lH)， 7.78 (s，lH)，7.71 (t，2H)，7.57 (s，lH)，7.51 (s，lH)，7.42 (s，lH)， 4.39 (m，lH)，3.1-3.4 (m，4H)，2.0-2.3 (m，4H) 395 536.20 (300 MHz，DMSO-d6): 8.42 (d，J=2.3 Hz，1H)，8.16 (d，J=16.5 Hz，1H)，7.95 (d5 J=2.1 Hz，1H)，7.86 (t，J=8.3 Hz，1H)，7.77 (d， J=2.3 Hz，1H)，7.74 (s，1H)，7·46 (d，J=8.6 Hz，1H)，4.58-4.53 (m， 1H)，4.36 (d，J=13.1 Hz，1H)，3.96 (d，J=12.8 Hz，1H)，3.51-3.43 (m，1H)，3.17-3.09 (m，1H)，2·18·1·85 (m，4H) 396 425.20 (300 MHz，DMSO-d6): 8.54 (d，J=2.1 Hz，1H)，8·26-8·24 (m，2H)5 7.96 (br，2H)，7.85-7.76 (m，2H)，7.67 (dd，J=6.4, 8·0 Hz，1H)， 7.56-7.48 (m5 1H)，4.42-4.38 (m，1HX 3.95 (d，J=11.6 Hz，2H)， 3.47-3.44 (m，2H)5 2.01-1.83 (m5 4H) 397 441.20 (300 MHz，DMSO-d6): 8.49 (d，J=1.5 Hz，1H)，8·19 (s，1H)，8.12 (s，1H)，7.96-7.91 (m，1H)，7.82 (t，J=7.3 Hz，1H)，7.70 (s，1H)， 7.53 (U=8.2 Hz，1H)，4.41-4.33 (m，1H)，3.95 (d，J=11.3 Hz, 2H)，3.51-3.43 (m，2H)，2.01-1.82 (m，4H) 398 507.20 (300 MHz, DMSO-d6): 11.03 (brs，1H)，10.19 (s，1H)，8·60 (d， J=2.0Hz，lH)58.12(d，J=1.7Hz，lH)，7.94-7.74(m，4H)，7.55-7.42 (m，4H)，4.33 (d，J=5.7 Hz，2H)，3.35 (br，2H)，3.10 (br，2H)， 2.16 (s，3H)，2.02-1.90 (m，4H) 399 482.30 (300 MHz，CDC13): 8.24 (d，J=2.2 Hz，1 H)，7.72-7.67 (m，1 H)， 7.45-7.40 (m，1 H)，7.34 (td，J=8.1，3.1 Hz，1 H)，7.19 (s，1 H)， 7.12-7.06 (m, 2 H)5 6.37 (s, 2 H)5 4.67 (d, J=11.9 Hz, 1 H)? 4.29-4.18 (m，1 H)，3.89 (d，J=12.7 Hz，1 H)，3.17 (dd，J=2.6, 25.9 Hz， 1 H), 2.74-2.65 (m, 1 H), 2.07 (s5 2 H), 1.95-1.76 (m, 2 H), 1.54-1.41 (m，2 H)，1.20-1.07 (m，2 H)，0.91-0.76 (m，2 H) 400 434.20 (300 MHz，DMSO-d6): 9.04 (brs，2H)，8.54 (d，J=2.0 Hz，1H)， 8.00 (s，1H), 7.82 (dd，J=8.4,17.5 Hz，1H)，7.73-7.68 (m，1H)， 7.55-7.50 (m，1H)，7.39 (d，J=8.0 Hz，2H)，7.26 (d，J=8.1 Hz，2H)， 3.34 (brd，J=12.2 Hz，2H)，2.99-2.84 (m，3H)，1.91-1.70 (m，4H) 401 465.00 (300 MHz，DMSO-d6): 9.19(bs.lH)，8.4(s，lH)，7.95(d，lH)， 7.85(d，lH)，7.78(s，lH)，7.67(UH) 7.52(s，2H)，7.25(t，lH)， 0.96(d，lH)，0.82(s，lH)，0.65(d，lH)，3.35(s，4H)，3.23(s，4H) 119688.doc -205 - 200806646 化合物 編號 I-A- MS (M+H) ^-NMR 以ppm計以δ值形式給出之NMR峰 402 479.00 (300 MHz，DMSO-d6): 10.85(bs，lH)，8.29(s，lH)，7.96(d，lH)， 7.88(d?lH)? 7.78(s,1H)3 7.58(t5lH), 7.53(d?2H)5 7.03(q52H), 6.85(d?lH)? 6.7(d?lH)5 3.89(d52H)? 3.55(d?2H)? 3.12(m54H), 2.78(s，3H) 403 423.20 (300 MHz，DMSO〇 8.45 (s，1H)，8.13 (s51H)，8.01 (s51H)， 7.84-7.76 (m51H)，7.64 (m，2H), 7.52 (m51H)，4.09 (m，1H)， 2.08-2.00 (m，2H)，1.82-1.60 (m，5H)，1.45-1.17 (m，3H) 404 (400 MHz，DMS0-d6): 8.41 (d，J=2.0 Hz，1H)，8.04 (s，1H)，7.82 (q5 JN8.0 Hz，1H)，7·67 (t5 J=7.2 Hz，1H)，7.58 (d，J=2.0 Hz，1H)， 7.58 (s5 1H)，7.51-7.50 (重疊之m，1H)，6.51 (s，與D20交換， 2H)，4.85-4.80 (m5 1H)，3.40-2.95 (m，4H)，2.21-2.15 (m，1H)， 2.05-2.00 (m，1H) 405 (400 MHz，DMS0-d6): 8.40 (d，J=2.0 Hz，1H)，8.01 (s，1H)，7.76 (q，J=8.4 Hz，1H)，7.66 (br· t，J=5.6 Hz，1H)，7·56 (d，J=2.0 Hz， 1H)，7.53-7.50 (重疊之m，1H)，7.50 (s5 1H)，6.51 (s，與D2〇i 換，2H)，4.1-4.05 (m，1H)，3.15 (br. d，J=12.4 Hz, 1H)5 2_87 (br. dt，J=12.0, &lt;1·0 Hz，1H)，2·69 (t，J=10.2 Hz，1H)，2.08 (br. d J=12.0, 4·0Ηζ，1H)，1·83 (dd，JN12.0, 3·6 Hz，1H)，1.78 (dd，’ J=12.0, 4.0 Hz，1HX 1.70-1.67 (m，1H)，1.53-1.43 (m, im ’ 406 (400 MHz，CDC13，添加D20銳化信號)：8.33((1，了=1^7^^~ 7.65-7.55 (m，1H)，7.50-7.35 (m，3H) 7.18 (d，J=2.4 Hz，1H;，7·1’5 (s，1H)，6.39 (s，與D2〇交換，2H)，4·17 (t，J=6.4 Hz, 2H)，i.74 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.27 (s, 6H) ’ · 407 (400 MHz, CDC13): 8.32 (d5 J=2.0 Hz? 1H)5 7.58-7^2^11)~~' 7.46-7.37 (m，3H)，7.18-7.17 (m，2H)，6.38 (s，與D2〇交’換，’ 2H)5 4.46 (br. s5 2H), 3.10 fbr. s, 2H), 2.94 (br. s5 4H1 2 S4 λ ^ 408 (400 MHz5 DMSO-d6): 8.39 (d5 J-2.0 Hz, 1H), 8.04(^7^¾ 2H)，7·93 (s，1H)，7.74 (t5 J=8.0 Hz，1H)，7.36 (br· s，2li)，6 73 ， (s，與D20交換，2H)，4.76-4.72 (m，1H)，3.13 (dd，J=li.6, 7.2 Hz? 1H)? 3.04-3.00 (m? 1H)? 2.92 (dd, J=11.6? 3.6 Hz51H)5 2 88-2.86 (m5 1H), 2.21-2.08 (m, 1H), 2.01-1.93 (m5 1H) ’ · 409 456.20 (400 MHz, DMSO-d6)T8.39 (d, J-2.4 Hz5 1H)? 8.δΤ^=8^ΗΪ~ 2H)，7·92 (s，1H)，7·74 (t，J=7.6 Hz，1H)，7.36 (s51H)，7·35 ’(d ， J=2.4 Hz，1H)，6.74 (s，與D20 交換，2H)，4.10-4.05 (m，1H; 3·14 (br. d，J=12.0 Hz，1H)，2.86 (br· d，J=12.0 Hz，1H)，2.69 (ί J=10.6 Hz，1H)，2.50-2.43 (重疊之m，1H)，2.08-2.06 (m 1H) ’ 1.83 (dd，J=12.0, 3.6 Hz，1H)，1.77 (dd，J=12.0, 4·0 Hz，ίΗ) ’ 1.70-1.65 (m，1H)，1.55-1.45 (m，1H) 410 (400 MHz, CDCI3): 8.30(d5 J=2.0 Hz, 1H), 7.82 (to^dl^8〇~ 1.2 Hz, 1H), 7.54 (t5 J=8.0 Hz? 1H)5 7.50 (dd5 J=7.651.6 Hz lH) 7.38 (s? 1H)5 7.13 (s5 1H)5 7.04 (d? J=2.0 Hz, 1H)5 6.49 (s &gt; ^〇2〇 交換，2H)，4.21 (t5 J=6.8 Hz，2H)，2.77 (t5 J=6.8 Hz，2H) 2'29 (s，6H) 5 * 119688.doc -206· 200806646 化合物 編號 Ι·Α· MS (M+H) ^-NMR 以ppm計以δ值形式給出之NMR峰 411 (400 MHz, CDC13): 8.30 (d5 J=2.0 Hz，1H)，7.83 (dd，J=8.0,1.6 Hz, 1H)，7.54 (t，J=8.0 Hz，1H)，7.50 (dd，J=7.6, 1.6 Hz，1H)，7.38 (s，1H)，7.13 (s，1H)，7.09 (d，J=2.4 Hz, 1H)，6.49 (br· s，與D20 交換，2H)，4.27 (t，J=6.4 Hz，2H)，2.99 (br· m，2H)，2.58 (br. s5 4H)，1.81 (br.s，4H) 412 (400MHz5DMSO-d6):8.40(d，J=2.0Hz，lH)，8.01(s，lH)，7.80-7.76 (q，J=8.8 Hz，1H)，7·64 (t，J=8.0 Hz，1H)，7.56 (d，J=2.4 Hz, 1H)，7.55-7.51 (重疊之m，1H)，7·52 (s，1H)，6.51 (s，與D20交 換，2H)，4.77-4J1 (m，1H)，3·11 (br· dd，J=12.0, 6·4 Hz，1H)， 3.00 (m，1H)，2·91 (dd，J=12.4, 4·8 Hz，1H)，2.87-2.81 (m，1H)， 2.20-2.11 (qd3 J=8.4, 7.2 Hz, 1H)? 2.0-1.94 (m? 1H) 413 (400 MHz，DMSO-d6): 8.29 (d，J=2.0 Hz，1H)，8.04 (d，J=8.0 Hz， 1H)，7.93 (s，1H)，7.74 (t，J=7.6 Hz，1H)，7.36 (2個重疊之br· s， 2H)，6.73 (s，與D20交換，2H)，4.80-4.70 (m，1H)，3·14 (dd， J=12.4, 9.6 Hz，1H)，3.14 (dd，J=12.4, 9·6Ηζ，1H)，3.05-2.95 (m， lH)，2.98(br.dd，J=12.0,3.6Hz，lH)，2.86-2.83 (m，lH)，2.19-2.15(m，lH)，1.99-1.98(m，lH) 414 435.00 (400 MHz，DMSO-d6): 9.23(bs，2H)，8.58)s，lH)， 8.00(s，lH)，7,82(q，lH)，7.71(t，lH)，7.58(q，lH)，7.29(t，lH)，6.87-7.00(m，3H)，3.4(bs，4H)，3.22(bs，4H) 415 (400 MHz，DMSO-d6): 8.92 (d5 J=2.4 Hz，1H)，7.84 (br.q，J=8.0 Hz，1H)，7.72-7.65 (m，1H)，7.58-7.54 (m，1H)，7.50 (d，J=2.4 Hz, 1H)，6.99 (d，J=4.0 Hz，1H)，6.84 (s，與D20交換，2H)，6.78 (d， J=3.6Hz，lH)，3.0(br.d，J=12.0Hz，2H)，2.85-2.8(m，lH)，2.07-2.54 (br· d·，J=12.0 Hz，2H)，1.84 (br· d，J=11.6 Hz，2H)，1.46 (br. ABq，J=12.0, 4.0 Hz，2H) 416 (400 MHz5 DMSO-d6): 8.44 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.05 (dd5 J=8.4? 1·2 Hz，1H)，8.00 (dd，J=8.0, 1.2 Hz，1H)，7.75 (t5 J=8.0 Hz，1H)， 7.28 (d，J=2.4 Hz，1H)，7.09 (br· s，與D20 交換，2H)，6·95 (t， J=3.6 Hz, 1H)5 6.75 (d5 J=3.6 Hz? 1H)5 3.0-2.95 (m, 2H), 2.83-2.75 (m，1H)，2.58-2.50 (m，2H)，1.85-1.81 (m，2H)，1·47 (dd5 J=12.4,4·0 Hz，1H)，1.38 (dd，J=12.4, 4.0 Hz，1H) 417 (400 MHz，DMSO-d6》8.39 (d，J=2.4 Hz，1H)，8.00 (s，1H)，7·79 (br. q5 J=8.8 Hz, 1H)，7.65-7.63 (m，1H)，7.55 (s，1H)，7.54-7.51 (m，1H)，7.49 (d，J=2.4 Hz，1H)，6.49 (s，與D20交換，2H)， 4.10-4.05(m，lH)，3.12-3.11(m，lH)，2.90-2.80(m，lH)，2.70-2.64 (m，1H))，2.53-2.39 (m，1H)，2.06-2.00 (m，1H)，1.85-1.76 (m，1H)，1.69-1.62 (m5 1H)，1.484.46 (m，1H) 418 (400 MHz，DMSO-d6): 8.37 (d，J=2.4 Hz，1H)，8.03 (d5 J=8.4 Hz， 2H)，7·91 (s，1H)，7.73 (t5 J=8.0 Hz，1H)，7.34 (s，2H)，6.72 (s， 與D20交換，2H)，4·10·4·05 (m，1H)，3.11 (dd，J=11.6, 2.8 Hz, 1H)，2.84 (br. d5 J=12.0 Hz，1H)，2.68 (t，J=11.6 Hz，1H)，2.50-2.40 (重疊之m，1H)，2.10-2.04 (m5 1H)，1.82 (qd，J=11.6, 4.0 Hz， 1H)，1.69-1.65 (m，1H)，1.55-1.45 (m，1H) 119688.doc -207- 200806646
化合物 編號 I-A- MS (M+H) ^-NMR 以ppm計以δ值形式給出之NMR峰 419 411.20 (300MHz，DMSO-d6):8.43(d，J=2.2Hz，lH)，8.05(s，lH)，7.81-7.76 (m5 2H), 7·67·7·64 (m51H)，7·62 (s51H)，7.62-7.51 (m，1H)， 5.00-4.96 (m, 1H)，3.99-3.81 (m，4H)，2.51-2.35 (m，2H) 420 427.20 (300MHz，DMSO-d6):8.42(d，J=2.3Hz，lH)，8.03(s，lH)，7.95-7.90 (m，1H)，7.82 (t，J=6.7 Hz，1)，7.70 (d，J=2.0 Hz，1H)，7·58 (s，1H)，7.53 (t，J=8.2 Hz，1H)，5.01-4.94 (m，1H)，4.04-3.78 (m， 4H), 2.44-2.22 (m, 2H) 421 529.30 (300 MHz，DMSO-d6): 8.40 (d，J=2.3 Hz，1H)，8·25 (d，J=1.5 Hz， 1H)5 8.07 (dt，J=6.3, 7·9 Hz，1H)，7.95 (d，J=1.2 Hz，1H)，7.91 (s， 1H)，7.72-7.67 (m，1H)，7.62 (d，J=2.3 Hz，1H)，7.51 (t，J=7.9 Hz， 1H)，7.46 (d，JN0.5 Hz，1H)，5.09-5.01 (m，1H)，4.97-4.90 (m， 1H)，4.00-3.77 (m，8H)，2.41-2.17 (m5 4H) 422 454.00 (300 MHz，DMSO-d6): 8.29(m，lH)，7.79(q，lH)，7.67(t，lH)， 7.53(m，lH)，7.39(s，lH)，6.18(d，lH)，5.88(m，lH)，4.13(s，lH)， 4.05(s，lH)，3.88(q，lH)，3.55-3.75(m，5H)，3.39(m，lH)，2.27(s，lH)， 2.11(MH)，2.0(m，2H) 423 467.00 (300 MHz, DMSO-d6): 8.81(bs，lH)，8.65(bs，lH)，8·29(πι·1Η)， 7.8(q，lH)，7.68(t，lH)，7.6(s，lH)，7.53(m，lH)，7.0(bs，lH)， 5.93(d,lH)5 3.63(m52H)? 3.18(m?2H)? 3.0(m,4H)5 2.27(m?lH)? 2.32(bs，lH)，2.18(bs，lH)，1.5-l，8(m，3H) 424 439.00 (300 MHz，DMSO-d6): 8.23(d，lH)，7.8(q，lH)，7.19(t，lH)， 7.55(q?lH)5 7.31(d,lH)5 6.68(s,1H)5 5.82(bs,lH), 3.1(s?2H)? 2.98(d，2H)，2.25-2.55(m，5H)，2.1(bs，lHU.69(d，2H)，1.29(m，3H) 425 411.20 (300 MHz，DMSO-d6): 8.42 (d，J=2.3 Hz，1H)，8.04 (d5 J=0.4 Hz， 1H)? 7.84-7.75 (m, 1H)5 7.73 (d5 J=2.3 Hz, 1H)? 7.69-7.63 (m, 1H)，7·60 (d，J=0.5 Hz，1H)，7.56-7.48 (m，1H)，5.01-4.94 (m， 1H)，4.00-3.78 (m，4H)，2·50 (qn，J=U Hz，DMSO)，2.44-2.22 (m，2H) 426 (400 MHz，DMSO-d6): 8.41 (d，J=2.0 Hz，1H)，8.10 (s，1H)，7.78 (br. q，J=8.4 Hz，1H)，7·66 (br· t，J=6.4 Hz，1H)，7.60 (s，1H)，7·59 (重疊之d，J=2.0 Hz，1H)，7.54-7.50 (m，1H)，6.51 (s，與D20交 換，2H)，5.14 (五重峰，J=7.2 Hz，1H)，3.84 (t，J=8.0 Hz，2H)， 3.71 (t，J=7.6 Hz，2H) 427 (400 MHz，DMSO-d6): 8.40 (d，J=2.〇 Hz, 1H)，8.03 (d，J=7_6 Hz， 2H)，8.〇2 (重疊之s，1H)，7J4 (t，J=8.0 Hz，1H)，7.44 (s5 1H)， 7.39 (d，J=1.6 Hz，1H)，6.73 (br. s ’ 與D2〇交換，2H)，5.14 (五 重峰，J=7.2 Hz，1H)，3.84 (t，J=8.0 Hz，2H)，3.71 (t，J=7.6 Hz， 2H) 428 (400MHz，DMSO-d6):8.40(d，J=2.4Hz，lH)，7.98(s，lH)，7.89-7.68(m，lH)，7.67-7.56(m，lH)，7.55(d，J=2.4Hz，lH)，7.52· 7.49 (m，1H)，7.48 (s5 1H)，6.50 (br. s，與D20交換，211)，4.42-4.34 (m，1H)，2.92-2.85 (m，2H)，2.80-2.71 (m，2H)，2.05-1.95 (m，4H)，1.75-1.70 (m，1H)，1.62-1.53 (m· ltD 119688.doc -208- 200806646 化合物 編號 I-A- MS (M+H) ^-NMR 以ppm計以δ值形式給出之NMR峰 429 (400MHz，DMSO-d6):8.40(d，J=2.4Hz，lH)，7.98(s，lH)57.89-7.68(m，lH)，7.67-7.56(m，lH)，7.55(d，J=2.4Hz，lH)，7.52-7.49 (m5 lH)，7.48 (s5 1H)，6.50 (br· s，與D20交換，211)，4.42-4.34 (m, 1H), 2.92-2.85 (m, 2H)? 2.80-2.71 (m5 2H)? 2.05-1.95 (m，4H)，1.75-1.70 (m，1H)，1.62-1.53 (m，1H) 430 426.20 (300 MHz，DMSO-d6): 9.41 (brs，2H)，8.40 (d，J=2.4 Hz，1H)， 7.82(dd，J=8.4516.4Hz，lH)，7.69(dd，J=6.4,8.0Hz，lH)，7.58-7.51 (m，2H)，7.00 (s，1H)，3.21-3.12 (br，6H)，2.99-2·96 (br，2H) 431 (400 MHz, DMSO-d6): 8.38 (d, J=2.4 Hz, 1H)5 8.06 (d5 J=8.0 Hz3 1H)，7.98 (d5 J=8.0 Hz，1H)，7.74 (t，J=8.0 Hz，1H)，7.23 (d5 J=2.4 Hz，1H)，7.03 (s，與D20交換，2H)，6.78 (s，1H)，2.81-2.46 (m， 8H) 432 427.20 (300MHz，DMSO-d6):8.44(d，J=2.3Hz，lH)，8.13(s，lH)，7.84-7.75(m，lH)，7.73(d，J=2.3Hz，lH)，7.71-7.65(m，2H)，7.56-7.48 (m，1H)，4.92 (d5 J=6.2 Hz，1H)，4.87 (d，J=6.2 Hz，1H)， 4.41-4.35 (m，1H)，4·22 (dd，J=3.5,11.7 Hz，2H)，4.10 (dd，J=5.4， 11.6Hz，2H) 433 427.10 (300MHz，DMSO-d6):8.41(d，J=2.3Hz，lH)，7.93(s，lH)57.81-7.78 (m，1H)，7·71-7·65 (m，1H)，7·58-7·51 (m，3H)，6.54 (s，2H)， 4.90 (s，1H)，4.80 (s，1H)，4.37-4.33 (m，1H)，4·23-4·20 (m, 2H)， 3.93 (dd，J=6.8, 8·3 Hz，1H)，3·66 (dd，J=5.6, 8·4 Hz，1H) 434 438.10 (300 MHz? DMSO-d6): 8.40 (d5 J=2.0 Hz, 1H), 8.02 (s? 1H), 7.84-7.75 (m，1H)，7.69-7.64 (m，1H)，7.57-7.51 (m，3H)，6.50 (s，2H)， 4.06-4.03 (m，lH)，2.83(d，J=10.9Hz，2H)，2.20(s，3H)，2.07-1.88 (m，6H) 435 452.20 (300 MHz, DMSO-d6): 10.70 (brs，1H)，8.51 (d，J=2.2 Hz，1H)， 8.13 (s，1H)，8.05 (d，J=1 ·6 Hz，1H)，7.86-7.74 (m，2H)，7.67 (dd， J=6.4, 8.0 Hz，1H)，7.57-7.50 (m，1H)，4.47-4.39 (m，1H)，3.58 (d， J=12.2 Hz，2H)，3.12-3.02 (m5 4H)，2.37-2.25 (m，4H)，1.28 (t， J=7.3 Hz，3H) 436 454.10 (300 MHz, DMSO-d6): 10.55 (brs，1H)，8·47 (d，J=2.3 Hz，1H)， 8.09 (s，1H)，7.98-7.92 (m，1H)，7.88 (s，1H)，7.85-7.80 (m，1H)， 7.68 (s，H)，7.54 (td，J=8.2, 3·2 Hz，1H)，4.42-4.35 (m，1H，由水 覆蓋)，3.53 (d，J=12.2 Hz，2H)，3.21-3.08 (m，2H)，2.77 (d，J=4.8 Hz，3H)，2.28-2.18 (m，4H) 437 382.00 (300 MHz，DMSO-d6): 8.06 (d，J=2.4 Hz，1H)，7.89-7.84 (m，1H)5 7.79-7.74 (m，1H)，7.49 (td，J=8.2, 3·2 Hz，1H)，7.12 (d，J=2.4 Hz， 1H)，6.92 (s，2H)，3.30 (s，3H) 438 439.10 (300 MHz，DMSO-d6): 9.26 (brs，2H)，9·16 (d，J=0.8 Hz, 1H)， 8.48(d，J=2.1Hz，lH)，8.12(s，lH)，8.05(d，J=2.0Hz，lH)，7.89-7.84 (m，1H)，7·74-7·68 (m51H)，7·68 (s，1H)，7.47 (td，J=8.2, 3·2 Hz，1H)，4·52-4·42 (m，1H)，3.41-3.34 (m，2H)，3·13-3·03 (m， 2H), 2.28-2.05 (m, 4H) 439 (300 MHz, DMSO-d6): 8.98 (s, 1H)5 8.31 (d, 3=23 Hz, 1H)? 7.86-7.80 (m，3H)，7·72 (t5 J=6.7 Hz，1H)，7.46 (td，J=8.2, 3·2 Hz，1H)， 7.40 (s，1H)，7.29 (d，J=2.2 Hz，1H)，6.66 (s，2H) 119688.doc -209- 200806646 化合物 編號 I_A_ MS (M+H) ^-NMR 以ppm計以δ值形式給出之NMR峰 440 542.10 (300 MHz, DMSO-d6): 7.34 (d? J=1.9 Hz5 H)5 6.91-6.85 (m5 2 H)? 6.83 (d5 J=2.2 Hz，1 H)，6.78-6.73 (m，1 H)，6.54 (dd，J=1.6, 8.2 Hz, 1 H)，6.50 (d，J=0.5 Hz，1 H)，3.38 (s，1 H)，3.28 (s，2 H)，3.24 (dd5 J=3.2, 6.1 Hz，2 H)，2.63 (dd，J=3.2, 6·1 Hz，2 H)，，2.39 (s，3 H)，2.08-2.00 (m，2 H)，1.10 (dd，J=2.6,12.3 Hz，2 H)，0.96-0.85 (m，2H) 441 510.10 (300 MHz，DMSO-d6): 8.41 (d，J=2.3 Hz，1 H)，8.09 (s，1 H)， 7.95-7.90 (m，1 H)，7.84-7.79 (m，1 H)，7.69 (d，J=2.0 Hz，1 H)， 7.56 (s，1 H)，7.56-7.50 (ddd，J=6.8,1.5, 1 H)，4.60-4.34 (m，2 H)， 4.04 (d，J=11.5 Hz，1 H)，3.21 (t，J=13.1 Hz，1 H)，2.92 (qn，J=6.7 Hz，1 H)，2.73 (t，J=1.8 Hz，1 H)，2.07 (s，2 H)，1.84-1.68 (m，2 H), 1.02(d5 J=5.5Hz? 6 H) 442 547.10 443 537.10 (300 MHz，DMSO-d6): 8.32 (d，J=1.9 Hz，1 H)，7.88 (d，J=1.6 Hz， 1 H)? 7.86 (t, J=1.5 Hz? 1 H), 7.79 (d? J=2.1 Hz, 1 H), 7.75-7.70 (m，1 H)，7.53-7.47 (m，1 H)，7.47 (d，J=0.7 Hz，1 H)，4.33 (dd， J=7.2, 15.7 Hz，1 H)，3.87 (d，J=13.5 Hz，2 H)，3.38 (t5 J=6.6 Hz， 4 Η), 1·94 (dt5 J=2.4, 25.6 Hz，2 H)，2.09-1-90 (m，4 H)，1.84 (m， 4H) 444 525.10 445 511.10 446 546.10 447 498.20 448 466,10 (300 MHz，DMSO-d6): 10.54 (brs，1H)，8.50 (d，J=2.3 Hz，1H)， 8.08 (s，1H)，7.97 (d，J=1 ·9 Hz，1H)，7.86-7.75 (m，1H)，7.72 (s， 1H)，7.70-7.64 (m，1H)，7.57-7.51 (m，1H)，4.51-4.47 (m，1H)， 3.47 (m，3H)，3·21_3·10 (m，2H)，2.39-2.24 (m，4H)，1.30 (d， J=6.6Hz，6H) 449 478.10 (300 MHz, DMSO-d6): 10.72 (brs3 1)5 8.50 (d5 J=2.2 Hz, 1H)? 8.11 (s，1H)，7.99 (d，J=1 ·6 Hz，1H)，7.88-7.77 (m，1H), 7.73 (s， 1H)，7.67 (dd，J=6.4, 8.0 Hz，1H)，7.57-7.50 (m5 1H)，4.44-4.40 (m，1H)，3.66 (brd，J=12.3 Hz，2H)，3.18-2.96 (m，4H)，2.38-2.28 (m，4H)，1.24-1.09 (m，1H)，0.69-0.59 (m，2H)，0.41 (dd，J=5.0， 10·3 Hz，2H) 450 481.10 (300 MHz，DMSO-d6): 9.10 (s，1H)，8.32 (d，J=2.2 Hz，1H)，8.07 (s，1H)，7.86-7.78 (m，2H)，7·72-7·66 (m，1H)，7·53 (s，1H)，7.45 (td，J=8.2, 3.2 Hz，1H)，4.40 (m，1H)，3.9 (brd，2H)，3·22 (tbr， 2H), 2.04 (s，3H)，1.75 (m，2H) 451 478.20 (300 MHz，DMSO-d6): 11.45 (br，1H)，8.53 (d，J=2.2 Hz，1H)， 8·12 (s，1H)，8.09 (d，J=1.9 Hz，1H)，7.87-7.78 (m，1H)，7.75 (s， 1H)，7.68 (dd，J=6.4, 8.0 Hz，1H)，7.58-7.50 (m，1H)，4.49-4.39 (m，1H)，3.60 (q，J=8.2 Hz, 1H)，3·44 (dbr，2H)，2·98-2·88 (m， 2H)，2.44-2.07 (m，8H)，1.77-1.65 (m，2H) 452 470.20 (300 MHz，DMSO-d6): 11.05 (br，1H)，8.50 (d5 J=2.3 Hz，1H)， 8.12 (s，1H)，8.01 (d，J=1.6 Hz，1H)，7·86-7·76 (m，1H)，7.73 (s， 1H)，7.67 (td，J=6.4, 2.7 Hz，1H), 7.57-7.49 (m5 1H)，4.95 (td， j=4.4, 47.43 Hz，2H)，4.42-4.38 (m，1H)，3.65-3.22 (m，6H)，2.41-2·26 (m，4H) 119688.doc -210· 200806646 化合物 編號 I-A- MS (M+H) ^-NMR 以ppm計以δ值形式給出之NMR峰 453 488.10 (300 MHz，DMSO-d6): 11.05 (br，1H)，8.50 (d，J=2.3 Hz，1H)， 8.01 (d，J=1.9 Hz，1H)，8.14 (s，1H)，7.85-7.76 (m，1H)，7.74 (s， 1H)，7.67 (td，J=6.5, 2·7 Hz，1H)，7.56-7.49 (m，1H)，6·68 (t， J=53.8 Hz，1H)，4.48 (m，1H)，3.78-3.68 (m，4H)，3.31 (br，2H)， 2.31-2.27 (m5 4H) 454 453.10 (300 MHz, DMSO-d6): 9.30-9.13 (br, 2H), 8.43 (d5 J=2.1 Hz, 1H)，8.07 (s，1H)，7.94-7.89 (m，2H)，7.85-7.79 (m，1H)，7.66 (d， J=15.7 Hz，1H)，7.54 (td，J=8.2, 3·2 Hz，1H)，4.53-4.43 (m，1H)， 3.37 (dbr，2H)，3.13-3.03 (m，2H)，2.36 (s，3H)，2.22-2.05 (m，4H) 455 466.10 (300 MHz，DMSO-d6): 8.46 (d，J=2.3 Hz, 1H)，8.16 (s，1H)，7.98 (d，J=1.9Hz，lH)，7.81-7.78(m，lH)，7.69-7.64(m，2H)，7.56-7.50 (m5 1H)，4.45-4.36 (m，2H)，3.90 (brd，J=14.2 Hz，1H)，3.21 (t，1H)，2.73 (t，1H)，2.07-1.99 (m5 5H)，1.78 (m，2H) 456 406.00 (300 MHz，DMSO-d6): 9.38(bs，lH)，8.5(s，lH)，7.81(m，2H)， 7.69(m，lH)，7.53(m，2H)，7.28(m，2H)，4.62(bs，lH)，4.22(s，2H)， 3.38(d，2H)，3.0(t，2H) 457 495.10 458 467.20 (300 MHz, DMSO-d6): 9.36-9.20 (br，1H)，9.01 (s，1H)，8.32 (d， J=2.3 Hz，1H)，7.97 (s，1H)，7.85-7.79 (m，1H)，7.72-7.67 (m， 1H)，7.49-7.41 (m5 3H)，4.42-4.39 (m，1H)，3.64-3.50 (m5 2H)， 3.24-3.04 (m，4H)，2.30-2.04 (m，4H)，1.25 (t，J=7.3 Hz，3H) 459 485.10 460 503.10 (300 MHz, DMSO-d6): 9.02 (s? 1H), 8.32 (d? J=2.2 Hz, 1H), 8.02 (s，1H)，7.85-7.79 (m，1H)，7.72-7.67 (m，1H)，7.51-7.42 (m，3H)， 6.48 (t，J=53.1 Hz, 1H)，4.33-4.21 (m，1H)，3.73-3.34 (m，4H)， 3.34-3.12 (m，2H)，2.37-2.20 (m，4H) 461 466.10 (300 MHz，DMSO-d6): 10.38 (brs，1H)，8·47 (d，J=2.1 Hz，1H)， 8.08 (s，1H)，7.88 (s，1H)，7.86-7.77 (m，1H)，7.71-7.64 (m，2H)， 7.57-7.50 (m51H)? 4.49-4.38 (m? 1H), 3.61-3.41 (m? 2H)5 3.13-2·97 (m，4H)，2.34-2.27 (m，4H)，1.80-1.65 (m，2H)，0.92 (t，J=7.4 Hz，3H) 462 463.10 (300MHz，DMSO-d6):8.42(d，J=2.2Hz，lH)，8.09(s，lH)，7.84-7.75 (m5 2H)，7.66 (dd，J=6.4, 8.0 Hz, 1H)，7.62 (s，1H)，7.56-7.48 (m，1H), 4·26-4·16 (m，1H)，3.93 (s，2H)，3.03 (d，J=11.7 Hz，2H)， 2.54-2.51 (m, 2H)，2.13-1.92 (m，4H) 463 440.20 (400 MHz，DMSO-d6): 8.51 (d，J=2.4 Hz，1H)，7.80 (br· q，J=8.8 Hz，1H)，7.69 (t，J=6.0 Hz，1H)，7.63 (d，J=2.4 Hz, 1H)，7.56-7.52 (m，1H)，7.32 (d，J=l_2 Hz，1H)，6.89 (s，1H)，6.70 (s，與D20交 換，211)，3.0(1^也，】=12.0，&lt;11^，211)，2.90-2.75(111，111)，2.58-2.45 (m，2H)，1·83 (br. d，J=12.0 Hz，2H)，1.44 (AB q5 J=12.0, 3.6 Hz, 2H) 464 423.10 (400 MHz，DMSO-d6): 8.35 (d，J=2.4 Hz，1H)，7·82 (br. q，J=8.0 Hz，1H)，7.72 (br· t5 J=6.4 Hz, 1H)，7.58-7.55 (m，1H)，7.41 (d， J=2.0 Hz, 1H)5 7.02 (t5 J=2.4 Hz5 1H)5 6.80 (t5 J=2.8 Hz5 1H)? 6.50 (br. s，與D20交換，2H)，5.97 (dd，J=2.0, 4.4 Hz，1H)，3.89-3.83 (m，1H)，3.04 (d，J=12.4 Hz，2H)，2.80-2.60 ( m，2H)，1.85 (d， J=12.0 Hz，2H), 1.63 (AB q，J=12.0, 1·0 Hz，2H) 119688.doc -211- 200806646 化合物 編说 I-A- MS (M+H) ^-NMR 以ppm計以δ值形式給出之NMR峰 465 413.10 (400 MHz，DMSO-d6): 8.46 (d，J=2.0 Hz, 1H)，7.81-7.75 (m51H)， 7.78 (d，J=2.4 Hz，1H)，7.71-7.67 (m，1H)，7.57-7.52 (m，1H)， 7.11 (s，與D20交換，2H)，3.86 (br. s，2H)，2.97 (t，J=7.6 Hz， 2H)，2.68-2.60 (m，2H) 466 437.20 (400 MHz, DMSO-d6): 8.33 (d, J=2.0 Hz? 1H)5 7.80 (br. d? J=8.4 Hz, 1H)? 7.71 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.57-7.51 (m? 1H)? 7.40 (d, J=2.0 Hz，1H)，6.96 (s，1H)，6.75 (s，1H)，6.48 (s，與D20交換，2H)， 5.97(br.s，lH)，3.93(t，J=6.4Hz，2H)，2.70-2.65(m，2H)，2.50-2.35 (m，4H)，1.67 (br. s，4H) 467 445.00 (400 MHz，DMSO-d6): 8.61 (d，J=2.0 Hz，1H)，8.03-8.00 (m，2H)， 7.73 (t，J=7.6 Hz，1H)，7.62 (d，J=2.4 Hz，1H)，7.37 (s，與 D20 交 換，2H)，3.84 (s，2H)，2.96 (t，J=5.6 Hz，2H)，2.61 (br. t，J=5.6 Hz，2H) 468 425.10 (300 MHz, DMSO-d6): 8.70 (brs，1H)，8.65 (s5 1H)，7.99 (dd， J=8.7,16·5 Hz，1H)，7.74 (dd5 J=6.4, 8·1 Hz，1H)，7.62-7.56 (m， 4H)，7.21 (s，1H)，4.45-4.38 (m，1H)，3.39 (dbr，2H)，3.08-3.04 (m，2H)，2.19-2.00 (m，4H) 469 484.10 (300 MHz，DMSO-d6): 10.13 (brs，1H)，8.47 (d，J=2.3 Hz，1H)， 8.09 (s，1H)，7.97-7.91 (m，1H)，7.89 (s，1H)，7.85-7.80 (m，1H)， 7.68 (s，1H)，7.54 (td，J=8.2, 3·2 Hz，1H)，4.54-4.40 (m，1H)， 3.82-3.78 (m，2H)，3.65 (brd，J=12.0 Hz，2H)，3.25-3.17 (m，4H)， 2.32-2.25 (m? 4H) 470 482.10 (300 MHz, DMSO-d6): 10.51 (brs? 1H), 8.48 (d5 J=2.3 Hz, 1H), 8.09 (s，1H)，7·98-7·92 (m，2H)，7.86-7.80 (m51H)，7.70 (s，1H)， 7.57-7.50 (m5 1H)，4.55-4.42 (m，1H)，3.59 (d，J=11.8 Hz，2H)， 3.15 (m，4H)，2.35 (m，4H)，1·67 (m，2H)，0.95 (t，3H) 471 482.10 (300 MHz, DMSO-d6): 10.52 (brs, 1H), 8.51 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.10 (s，1H)，8.03 (d，J=1.9 Hz，1H)，7.98-7.92 (m，1H)，7.86-7.80 (m，1H)，7.73 (s，1H)，7·55 (td，J=8.2, 3·2 Hz，1H)，4·53-4·43 (m5 1H)，3.48 (m，3H)，3.21-3.10 (m5 2H)，2.39-2.28 (m，4H)，1.30 (d， J=6.6 Hz，6H) 472 494.20 (300 MHz, DMSO-d6): 10.64 (brs51H), 8.50 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.12 (s，1H)，8.00-7.92 (m，2H)，7.83-7.80 (m，1H)，7.72 (s，1H)， 7.57-7.50 (m，1H)，4.47-4.40 (m，1H)，3.66 (d，J=11·9 Hz，2H)， 3.15-2.96 (m5 4H)? 2.38-2.28 (m? 4H)? 1.23-1.09 (m, 1H)? 0.69-0.59 (m，2H)，0.47-0.38 (m，2H) 473 494.20 (300 MHz, DMSO-d6): 11.15 (br，1H)，8.49 (d，J=2.3 Hz，1H)， 8.10 (s5 1H)，7.98-7.91 (m，2H)，7.86-7.80 (m，1H)，7.71 (s51H)， 7.58-7.50 (m，1H)，4.56-4.39 (m，1H)，3.60 (q，J=8.2 Hz，1H)， 3.45 (d，J=11.7 Hz，2H)，2.94-2.87 (m，2H)，2.45-2.05 (m，8H)， 1.81-1.65 (m，2H) 474 508.20 (300 MHz, DMSO-d6): 10.62 (brs，1H)，8.47 (d，J=2.3 Hz，1H)， 8.08 (s，1H)，7.98-7.92 (m，1H)，7.89 (d，J=1 ·7 Hz，1H)，7.85-7.80 (m，lH)，7.69(s，lH)，7.57-7.51(m，lH)，4.51-4.43(m，lH)，3.62-3.41 (m，3H)，3.18-3.05 (m，2H)，2.36-2.25 (m，4H)，2.12-2.01 (m，2H)，1.85-1.44 (m，6H) 119688.doc -212- 200806646 化合物 編號 I_A- MS (M+H) ^-NMR 以ppm計以δ值形式給出之NMR峰 475 496.20 (300 MHz，DMSO-d6): 9.83 (brs，1H)，8.47 (d，J=2.2 Hz，1H)， 8.10 (s，1H)，7.97-7.94 (m，2H)，7.85-7.80 (m，1H)，7.70 (s，1H)5 7.57-7.50 (m，1H)，4.43-4.39 (m5 1H)，3.61 (d，J=11.5 Hz，2H)， 3.17-2.91 (m，4H)，2.41-2.10 (m，5H)，1.01 (d，J=6,4 Hz，6H) 476 482.10 (300 MHz，DMSO-d6): 8.40 (d，J=2.3 Hz，1H)，8.05 (d，J=3.7 Hz， lH)，7.79(q5J=7.8Hz，lH)57.67 (dd，J=6.4,8.0Hz，lH)，7.57-7.51 (m，3H)，6·50 (s，2H)，4.11 (m，1H)，3.70 (t，J=6.7 Hz, 1H)， 3.30 (s? 3H)5 3.27 (br? 1H)? 2.97 (br? 2H)? 2.71-2.51 (m? 2H)? 2.21-1.88 (m5 6H) 477 498.10 478 452.20 479 468.30 (300 MHz5 DMSO-d6): 9.11 (br? 1H), 8.75 (br? 1H)? 8.11 (d? J=2.2 Hz，1H)，7.96-7.83 (m，2H)，7·54 (td，J=8.2, 3.2 Hz，2H)，4·42 (m5 1H)，3.37 (d，J=12.6 Hz，2H)，3.04 (m，2H)，2.17 (m，2H)，1.99 (s， 3H)，1.95-1.86 (m，2H)，1.86 (s，3H) 480 498.20 (300 MHz，DMSO-d6): 8.37 (d5 J=2.4 Hz，1H)，7.87-7.78 (m5 1H)， 7.70 (dd，J=6.3, 8·1 Hz，1H)，7.59-7.51 (m5 1H)，7.45 (d，J=2.4 Hz，1H)，6.90 (s，1H)，6.81 (s，2H)，4.08 (q，J=7.1 Hz，2H)，3.54 (m，4H)，2.87-2.72 (m，4H)，1.20 (t，J=7.0 Hz，3H) 481 442.20 (300 MHz，DMSO-d6): 9·33 (br，2H)，8.40 (d，J=2.4 Hz，1H)，7.95 (m，1H)，7.85 (m，1H)，7.55 (dd，1H)，7·53 (d，J=2.4 Hz，1H)，6.99 (s，1H)，3.22 (brs，4H)，3.12 (br5 2H)，2.97 (br，2H) 482 467.30 483 425.20 484 465.30 485 426.20 (300 MHz，甲醇-d4):8.55 (s5 1H)，8.25 (s5 1H)，8.05 (s，1H), 7.65 (m，1H)，7.60 (m，1H)，7.50 (m，1H)，4·79 (m，1H)，4.10 (m，2H)， 3.60 (m，2H)，2.10 (m，2H) 486 457.10 (400 MHz，CDC13) : 8.34 (s，1H)，7.85 (d，J=8.0 Hz，1H)，7.52 (t， J=8.0 Hz，1H)，7.44 (dd，J=8.0, 1·2 Hz，1H)，7.29 (s，1H)，7.08 (s， 1H)，4.23-4.17 (m，1H)，3.35-3.30 (m，2H)，2.84 (br. t，J=11.6 Hz， 2H), 2.17 (br. d? J=11.6 Hz? 2H)? 1.90-1.70 (m? 2H) 487 357.10 (300 MHz，DMSO-d6): 8.53 (s，1H)，7.87-7.78 (m，1H)，7·75-7·69 (m，1H)，7.59-7.48 (m，2H)，7.42 (dd，J=l.l，5· 1 Hz，1H)，7.20 (dd5 J=l.l，3.6 Hz，1H)，7.05 (dd，J=3.6, 5·1 Hz，1H)，6.89 (br s， 2H) 488 341.00 (300 MHz，DMSO-d6): 8.51 (d，J=2.3 Hz，1H)，7.84-7.75 (m，1H)， 7.71-7.61 (m，3H)，7.56-7.48 (m，1H)，6.80 (br s，2H)，6.62-6.57 (m，1H)，6.51 (dd，J=1.8, 3·4 Hz，1H) 489 353.20 (300 MHz，DMSO-d6): 9.08 (s，1H)，8.88 (s，2H)，8.62 (d，J=2.4 Hz，1H)，7·88 (d，J=2.5 Hz，1H)，7.83-7.74 (m，1H)，7.68-7.62 (m， 1H)，7.54-7.47 (m，1H)，6.91 (br s，2H) 490 352.20 (300 MHz，DMSO〇 8·82 (s，1H)，8.68 (s，2H)，8.10 (s，1H)， 7.90 (m，2H)，7.81-7.72 (m，1H), 7.68-7.62 (m，1H)，7.53-7.47 (m，lH)，7.17(brs，2H) 119688.doc -213 - 200806646 化合物 編號 I-A- MS (M+H) ^-NMR 以ppm計以δ值形式給出之NMR峰 491 457.20 (300 MHz，DMSO-d6): 9.05-8.91 (br，2H)，8.47 (d，J=2.4 Hz， 1H)，7.99-7.94 (m，1H)，7.86-7.76 (m，2H)，7.69 (d，J=2.4 Hz， 1H)，7.55 (td，J=8.2, 3·2 Hz，1H)，3.35-3.31 (m，3H)，3.08-2.96 (m，2H)，2.16 (d，J=11.9 Hz, 2H)，1.99-1.85 (m5 2H) 492 493 352.20 (300 MHz，DMSO-d6): 8.87 (d，J=2.3 Hz，1H)，8.51 (d，J=4.7 Hz， 1H)? 8.17 (d? J=2.1 Hz5 1H)? 7.86-7.55 (m, 4H)5 7.56-7.48 (m, 1H)，7.29 (m，1H)，7.09 (br s, 2H) 494 373.10 (300 MHz，DMSO-d6): 8.66 (d，J=2.4 Hz，1H)，7.90 (d，J=2.3 Hz， 1H)，7.85-7.76 (m5 1H)，7.72-7.66 (m，1H)，7.57-7.49 (m，1H)， 7.25 (br s5 2H)，2.72 (m，3H) 495 355.20 (300 MHz，DMSO-d6): 8.51 (d，J=2.1 Hz，1H)，7.78 (m5 1H)， 7.73-7.65 (m，2H)，7.55-7.48 (m5 2H)，7.34 (s，1H)，6.55 (br s， 2H)，3.62 (s，3H) 496 355.20 497 341.00 (300MHz，DMSO-d6):8.37(d，J=2.3Hz，lH)，7.86(s，lH)，7.76-7.67 (m，1H)，7.63-7.57 (m5 3H)，7.49-7.41 (m，1H)，6.59 (m5 3H) 498 370.20 (300 MHz，DMSO-d6): 8.09 (d，J=2.3 Hz，1H)，7.77-7.68 (m5 1H)， 7.64-7.58 (m51H)，7.49-7.41 (m，1H)，7.35-7.33 (m，1H)，6.85 (br s，2H)，2.10(s，3H)，1.87(s，3H) 499 484.20 (300 MHz，CDC13): 8.24 (d，J=2.2 Hz，1 H)，7·76 (dd，J=2.2, 7.5 Hz, 1 H)，7.49-7.40 (m，2 H)，7.33 (s，1 H)，7.06 (d，J=0.7 Hz, 1 H)，7·02 (d5 J=2.2 Hz，1 H)，6·44 (s，2 H)，4.25 (d，J=3.8 Hz，1 H)， 3·09 (dd，J=3.8,10.8 Hz，1 H)，2.83-2.79 (m，1 H)，2.48-2.40 (m， 2 H)? 2.32 (s, 2 H)? 2.08-2.01 (m? 2 H), 1.80-1.64 (m5 3 H)? 1.04 (t，J=7.2 Hz，3 H) 500 424.30 501 424.30 502 438.30 503 467.00 (300 MHz，DMSO-d6): 9.52(bs，lH)，8.29(d，lH)，7.78(q，lH)， 7.69(t，lH)，7.53(q，lH)，6.9 (bs，lH) 5.95(s，lH)，4.6(m，lH)， 4.15(bs，2H)，3.62(m，2H)，3.1(mlH) 2.80(s，3H)，2.41(m，lH)， 2.28(bs，lH)，2.11(m，2H)，1.85(m，2H) 504 453.00 (300 MHz, DMSO-d6): 9.82(bs，lH)，8.49(bs，lH)，8.29(d，lH)， 7.79(q，lH)&lt; 7.7(m，3H)，7.53(q，lH)，5.97(s，lH) 4.61(m，lH)， 4.1(m?2H), 3.88(mlH)5 3.61(bt52H) 3.5(m,lH), 3.2(m3H), 2.38(m，lH)，2.25(bs，lH)，1.91(mlH)，1.81(m，lH) 505 466.00 (300 MHz，DMSO-d6): 9.07(bs，lH)，8.8(bs，lH)，8.39(d，lH)， 7.82(q，lH)，7.77(s，lH)，7.68(t，lH)，7.55(q，lH)，5.98(s，lH)， 4.08(s，2H)，3.73(m，lH)，3.68(t，lH)，3.58(t，lH)，3.11(m2H)，2.9-3.0(m，2H)，2.34(bs，lH)，2.25(bs，lH0,2.11(mlH)，1.81-2.01(m，2H)，1.63(m，lH) 506 456.00 (300 MHz，CDC13): 8.19(s，lH)，7.55(m，lH)，7.42(m2H)， 7.22(s?lH)? 7.08(bs?lH), 5.62(bs?lH)5 3.98(q52H)5 3.54(t?2H)5 2.08(bs，2H)，1.51(s，9H) 119688.doc •214- 200806646 化合物 編號 I-A- MS (M+H) ^-NMR 以ppm計以δ值形式給出之NMR峰 507 461.00 (300 MHz, CDC13): 8.75(d，lH)，8.71(s，lH)，8.27(s，lH)， 7.79(dt，lH)，7.55(m，lH)，7.48(m2H)，7.13(bs，lH)，6.50(bs.2H)， 5.6(bs，lH)，4.3(bs，lH)，4.1(bs，lH)，3.89(bs，lH) 3.58(bs，lH)， 2.2(bs?2H) 1.28(s,lH) 508 442.00 (300 MHz, DMSO-d6): 8.25(d，lH)，7.79(q，lH)，7.68(t，lH)， 7.55(q?lH)5 7.40(d5lH)5 6.19(bs5lH)3 5.88(bs5lH), 4.79(it^ J 1H)，3.91(bs，lH)，3.5(t，lH)，3.38(bs，2H)，2.17(bs，lH)，1.20(d，6H) 509 406,00 (300 MHz，DMSO-d6): 9.11(bs，lH)，8.12(d，lH)，7.78(q，lH)， 7.63(t，lH)，7.58(q，lH)，7.42(d，lH)，7.2-7.35(m，2H)，6.89(d，l)， 4.03(bs,2H), 3.32(bs52H)5 3.05(t?2H) 510 398.30 (400 MHz，曱醇-d4): 8.2 (m，2H) ; 7.8-7.5 (m，3H) ; 5.9 (bs， 1H) ; 4.1 (m，2H) ; 3.7 (m，2H) ; 2.45-2.3 (m，2H) ; 2.1 (s，3H) 511 412.20 (400 MHz，曱醇-d4): 8.2 (m，2H) ; 7.8-7.5 (m，3H) ; 5.9 (bs， 1H) ； 4.1 (m? 2H) ； 3.7 (m?2H) ； 2.5 (m5 2H) ； 2.45-2.3 (m, 2H) ; 1.2(m，3H) 512 426.30 (400 MHz，曱醇-d4): 8·2 (m，2H) ; 7.8-7.5 (m，3H) ; 5.9 (bs， 1H) ; 4.1 (m，2H) ; 3.7 (m，2H) ; 3.0 (m，1H) ; 2.45-2.3 (m， 2H) ； 1.1 (m? 6H) 513 440.30 (400 MHz，曱醇-d4): 8.2 (m，2H) ; 7.8-7.5 (m，3H) ; 5.9 (bs， 1H) ; 4· 1 (m，2H) ; 3.7 (m，2H) ; 2.45-2.3 (m，4H) ; 2.05 (m， 1H) ; 1.0 (m，6H) 514 442.10 (400 MHz，曱醇-d4): 8.2 (m，2H) ; 7.8-7.5 (m，3H) ; 5.9 (bs， 1H) ; 4.1 (m，2H) ; 3.7 (m，4H) ; 3.4 (s，3H) ; 2.7 (m，2H) ; 2.3 (m，2H) 515 496.10 (400 MHz，曱醇-d4): 8.2 (m，2H) ; 7.8-7.5 (m，3H) ; 5.9 (bs， 1H) ; 4.3 (m，2H) ; 3.7 (m，4H) ; 3.2 (m，2H) ; 2.4 (m，2H) ; 1.6 (m，4H) ; 1.4(s，3H) ; 1.2(s，3H) 516 482.20 (400 MHz，曱醇-d4): 8.2 (m，2H) ; 7.8-7.5 (m，3H) ; 5.9 (bs， 1H) ; 4.2 (m，2H) ; 4.0 (m，2H) ; 3.7 (m，2H) ; 3.4 (m，2H); 2.45-2.3 (m，2H) ; 2.0 (m，1H); 1.7 (m，2H) ; 1.4 (m，2H) 517 495.20 (400 MHz，曱醇-d4): 8.2 (m，2H) ; 7.8-7.5 (m，3H) ; 5.9 (bs， 1H) ; 5.2 (m，1H) ; 4.3 (m，2H) ; 3.7 (m，2H) ; 3·7 (m，2H) ; 3.5 (m，2H) ; 3.4 (m，2H) ; 2.4 (m，3H);2.0 (m，2H) ; 1.4 (m，3H) 518 461.10 (400 MHz，甲醇-cU): 9.0 (m，2H) ; 8.1 (m，5H) ; 7.6 (m，3H); 6.0 (m，1H) ; 4.4 (bs，1H) ; 4.0 (m，2H) ; 3.6 (m，lH) ; 2.5 (bs， 2H) 519 520 470.30 (400 MHz，DMSO-d6): 8.3 (s，1H) ; 7.8 (m，1H) ; 7.65 (m， 1H) ; 7.5 (m，1H): 7.4 (s，1H) ; 6.8 (bs，2H) ; 5.9 (s，1H) ; 5.1 (t， 1H) ; 4·0 (s，2H) ; 3.7 (m，4H) ; 3.4 (t，2H) ; 2.2 (bs，2H) ; 2.15 (m，1H) ; 1.9 (m，1H) 119688.doc -215- 200806646 化合物 編號 I-A- MS (M+H) ΧΗ-ΝΜΚ 以ppm計以δ值形式給出之NMR峰 521 468.30 (400 MHz，DMSO-d6): 8.3 (s，1H) ; 7.8 (m，1H) ; 7.65 (m， 1H) ; 7.5 (m，1H): 7.5 (s5 1H) ; 6.8 (bs，2H) ; 5.9 (s，1H) ; 4.15 (s? 1H) ； 4.0 (s? 1H) ； 3.8 (m? 2H) ； 3.6 (m?2H) ； 3.4 (m? 2H)； 2.9 (m，1H) ; 2.2 (m，2H) ; 1.5 (m，4H) 522 468.10 523 424.20 (400 MHz, DMSO-d6): 8.3 (s? 1H) ； 7.8 (m5 1H) ； 7.6 (m5 1H)； 7.55 (m，2H): 7.4 (s，1H) ; 6.8 (bs，2H) ; 5.9 (m，1H) ; 4·3 (s， 1H) ; 4.0 (s，1H) ; 3.8 (s，1H) ; 3.6 (s，1H) ; 2.25 (m，2H) ; 1.9 (m，1H) ; 0.75 (m，4H) 524 438.30 (400 MHz，DMSO-d6): 8.3 (s，1H) ; 7.8 (m，1H) ; 7.65 (m， 1H) ； 7.55 (m? 1H): 6.55 (s? 1H) ； 6.8 (bs? 2H) ； 5.9 (m? 1H)； 4.3 (s, 1H) ； 4.0 (s, 1H) ； 3.55 (m, 2H) ； 2.3 (m? 2H) ； 22 (m? 2H) ; 0.95 (m，1H) ; 0.45 (m，2H) ; 0.1 (m，2H) 525 (400 MHz，DMSO-d6): 9·35 (bs，2H) ; 8.3 (s，1H) ; 7·9 (s，1H); 7.8 (m，1H) ; 7·7 (m，1H): 7.5 (m，1H) ; 7.2 (m，2H) ; 6.0 (s， 1H) ; 5.1 (t，1H) ; 3·65 (m，2H) ; 3.2 (bs，2H) ; 3.4 (t，2H) ; 2.5 (bs，2H) 526 470.30 (400 MHz，DMSO-d6): 8.3 (s，1H) ; 7.8 (m5 1H) ; 7.65 (m， 1H) ; 7·5 (m，1H): 7.4 (s，1H) ; 6.8 (bs5 2H) ; 5.9 (s，1H) ; 5.1 (t， 1H) ; 4.0 (s，2H) ; 3.7 (m，4H) ; 3·4 (t，2H) ; 2.2 (bs，2H) ; 2.15 (m，1H) ; 1.9(m，1H) 527 454.30 528 466.20 529 466.20 530 426.20 (400 MHz, CDC13): 8.31 (d，J=2.0 Hz，1H)，7.79-7.75 (m，1H)， 7.50-7.74 (m，1H)，7.41 (br. d，J=8.0 Hz，1H)，7.38 (s，1H)，7.18 (br. d5 J=1.6 Hz，1H)，7_13 (s51H)，6.42 (br· s，與D20交換， 2H), 4.76-4.74 (m，1H)5 3.30-3.19 (m5 3H)，3.03-2.95 (m，1H)， 2.35-2.26 (m，1H)，2.18-2.10 (m，1H) 531 440.20 (400 MHz，DMSO-d6): 8.32 (d，J=2.0 Hz，1H)，7.76 (br. td，J=8.0, 1.2 Hz，1H)，7.49 (br. t5 J=8.0 Hz，1H)，7.39 (重疊之 t，J=8.0 Hz, 1H)，7.38 (br. s，1H)，7.18 (d5 J=2.4 Hz，1H)，7.15 (s，1H)，6.43 (d，與D20交換，2H)，4.20-4.14 (m，1H)，3.34 (dd，J=12.0, 3.6 Hz，1H)，3.06-2.93 (m，2H)，2.69 (br. td，J=12.4, 3.2 Hz，1H)， 2.25-2.15 (m，2H)，1.99-1.58 (m系列，2H) 532 456.20 (400 MHz，DMSO-d6): 8.42 (d，J=2.4 Hz，1H)，7.96 (br. t，J=8.4 Hz, 1H)，7·85 (br· t，J=8.0 Hz，1H)，7.56 (t5 J=8.4 Hz，1H)，7.47 (d，J=2.4 Hz，1H)，7.00 (d，J=3.6 Hz，1H)，6.88 (br. s，與D20交 換，2H)，6.78 (d，J=3.2 Hz，1H)，3·05 (br. d，J=12.0 Hz, 2H)， 2.89-2.82 (m，1H)，2.62 (t，J=12.0 Hz，2H)，1.88 (br· t5 J=12.4 Hz， 2H)，1.51-1.43 (m，2H) 119688.doc -216- 200806646 化合物 編號 I_A- MS (M+H) ^-NMR 以ppm計以δ值形式給出之NMR峰 533 (400 MHz，CDC13): 8.71 (d，J=2.4 Hz，1H)，7.76 (ddd，J=8.4, 6.4， 2.4 Hz，1H)，7.67 (d5 J=2.4 Hz，1H)，7.49 (ddd，J=8.4, 6.0, 2.0 Hz, 1H)，7.40 (td，J=8.4, 2.0 Hz，1H)，6·75 (br· s，與D20交換，2H)， 4.02 (br· s，2H)，3.18 (t，J=6.0 Hz，2H)，2.78-2.75 (m，2H) 534 424.20 (400 MHz，CDC13): 8.35 (s，1H)，7.55-7.45 (m，1H)，7.40-7.32 (m，2H)，6·63 (s，1H)，6.54 (br. s，與D20交換，2H)，6.52 (s， 1H)，5.99 ( s，1H)，3.82-3.75 (m，1H)，3.26 (br· d，J=12.0 Hz, 2H)， 2.74 (t，J=12.4 Hz，2H)，2.03 (br· d，J=12.0 Hz，2H)，1.80-1.72 (m， 2H) 535 441.20 (400 MHz，DMSO-d6): 8.76 (s，1H)，7.85-7.78 (m，1H)，7.74 (br. s，與D20交換，2H)，7.70-7.60 (m，1H)，7.55-7.50 (m，1H)，7.35 (d，J=3.6 Hz，1H)，6.72 (d，J=3.6 Hz，1H)，3.10-3.00 (m，2H)， 2.95-2.85 (m? 1H)5 2.70-2.50 (m5 2H)? 1.90-1.80 (m? 2H)? 1.60-1.40 (m，2H) 536 411.20 (400 MHz, CDC13): 8.35 (s，1H)，7.58-7.48 (m，1H)，7.40-7.30 (m，2H)，7.26 (重疊之s，1H)，7.22 (s，1H)，6.68 (br. s，與D20交 換，2H)，4,74-4.72 (m5 1H)，3.31-3.20 (m，3H)，3.05-3.00 (m， 1H), 2.36-2.27 (m，1H)，2.15-2.06 (m，1H) 537 414.10 (400 MHz，DMSO-d6): 8.85 (s，1H)，8.05 (寬峰，與D20交換， 2H)，7.85-7.79 (m，1H)，7.67-7.54 (m，1H)，7.54-7.49 (m，1H)， 3.85 (br· s，2H)，2.98 (t，J=5.6 Hz，2H)，2.67-2.60 (m，2H) 538 426.20 (400 MHz，CDC13): 8.31 (d，J=2.0 Hz，1H)，7.76 (br. td，J=8.0, 2.0 Hz，1H)，7.51-7.47 (m，1H)，7.40 (dd，J=8.0, 1.6 Hz，1H)，7.38 (s， 1H)，7.18 (d，J=2.0 Hz，1H)，7.13 (s，1H)，6.43 (br. s，與D20交 換，2H)，4.79-4.73 (m5 1H)，3.30-3.16 (m，3H)，3.03-2.96 (m， 1H)，2.35-2.26 (m，1H)，2.18-2.10 (m，1H) 539 358.10 (300 MHz，DMSO-d6): 8.7 (m，1H) ; 7.9-7.75 (m，3H) ; 7.7 (m， 1H) ; 7.65(m，1H) ; 7.53 (m，1H) ; 7.15 (br s，2H) 540 358.10 (300 MHz，DMSO-d6): 9.0 (s，1H)，8.5 (d，J=2.4 Hz，1H)，8.02 (s， 1H) ; 7.8 (m，1H) ; 7.65 (m，1H) ; 7.6 (m，1H) ; 7.55 (m，1H); 6.95 (br s5 2H) 541 358.00 (300 MHz，DMSO-d6): 9.1 (m，1H) ; 8.77 (m，1H) ; 8.0 (m， 1H) ; 7.87 (m，1H) ; 7.77 (m，1H) ; 7.67 (m，1H) ; 7.5 (m， 1H) ; 6.8 (br s，2H) 542 428.20 (300 MHz, DMSO-d6): 9.58 (brs，2H)，8.45 (d，J=2.3 Hz，1H)， 7.94 (t，J=7.2 Hz，1H)，7.85 (t，J=6.9 Hz，1H)，7.61 (d，J=2.3 Hz， 1H)，7.57-7.52 (m，1H)，7.05 (s，1H)，4.29 (br，2H)，3.34 (br，2H)， 2.83 (br5 2H) 543 450.30 544 450.30 545 428.20 (300 MHz，DMSO-d6): 9.55 (s，2H)，8.44 (d，J=2.4 Hz，1H)，7.95 (td，J=6.8 Hz，1·4Ηζ，1H)，7.85 (td，J=6.6 Hz，1.4Hz，1H)，7.61 (d， J=2.3 Hz，1H)，7.55 (td，J=8.2, 3·2 Hz，1H)，7.05 (s，1H)，4.11 (bi:s，2H)，3.38 (br，2H)，3.01 (br，2H)， 546 547 409.80 119688.doc •217- 200806646 化合物 編號 I-A- MS (M+H) ^-NMR 以ppm計以δ值形式給出之NMR峰 548 438.10 549 550 (400 MHz，CDC13): 8.55 (寬峰，添加改㉟為^之D20，1H)，8.42 (s，1H)，8·20 (寬峰，添加改變為s之〇2〇，1H)，7·53-7·38 (m系 列，3H)，7.26-7.20 (m，3H)，6.75 (br· s，與D20交換，2H)，1·93 (s，3H) — 551 (400 ΜΗζ，CDC13): 8.53 (br. s，1Η)，8·42 (s，1Η)，8·23 (br. s，1Η)， 7.76 (d，J=8.0 Hz，1H)，7.45 (t，J=8.0 Hz，1H)，7.36-7.21 (m 系 列，4H)，6·77 (br. s，與D20交換，2H)，2.03 (s，3H) 552 (400 MHz，CDC13): 8.52 (br· s，1H)，8·42 (d，J=2.0 Hz，1H)，8.24 (br. s，1H)，7.69 (br· d，J=8.0 Hz，1H)，7.46 (d，J=8.0 Hz，1H)， 7.44-7.39 (m，2H)，7·30_7·20 (m，2H)，6.90 (br· s，與D2〇交換， 2H), 2.00 (s5 3H) 553 400.40 554 (400 MHz，CDC13): 8.54 (br. s，1H)，8·42 (d，J=2.4 Hz，1H)，8.29 (br. s5 1H)5 7.69-7.63 (m5 2H)5 7.49 (br. dt5 J=8.05 &lt;2.0 Hz? 1H), 7.37-7.27 (m5 3H)，6.59 (s，與D20交換，2H) 555 (400 MHz，CDC13): 8.52 (dd，J=4.4,1·2 Hz，1H)，8.43 (d，J=2.4 Hz，1H)，8.25 (d，J=2.0 Hz，1H)，7.69 (dd，J=8.0, 4·8 Hz，1H)， 7.47 (dt，J=8.0, 2·0 Hz，1H)，7.43 (ddd，J=9.2, 7·6, 3·2 Hz，1H)， 7·37 (dd，J=7.6, 3.2 Hz，1H)，7.29 (dd，J=9.2, 7.6 Hz, 1H)，7.26 (重疊之d，J=2.4Hz，1H)，6.66 (br. s，與D20交換，2H) 556 (400 MHz，CDC13): 8·52 (d，J=4.〇 Hz，1H)，8·45 (d，J=2.0 Hz， 1H)，8.32 (br· s，1H)，7.50 (br· dt5 J=8.0, &lt; 2 Hz，1H)，7.35-7.24 (m系列，4H)，6.61 (br· s，與D2〇 交換，2H) 557 (400 MHz，CDCb): 8·53 (d，J=3.6 Hz，1H)，8.43 (d，J=2.0 Hz 1H)，8.26 (s，1H)，7.78 (br. dt，J=9.6,1.6 Hz, 1H)，7.53 (br· t，’ J=8.0, 7.6 Hz，1H)，7.46 (dt，J=8.〇, &lt; 2 Hz，1H)，7.24 (br. td， J=8.0, &lt;2Hz，1H)，7·32 (d，J=Z〇 Hz，1H)，7.28 (dd，J=8.0,4’.8 Hz， 1H)，6.59 (br. s，與D20交換，2H) 558 (400 MHz，CDC13): 8.53 (br. s，1H)，8.41 (br. s，1H)，8.27 (br· s， 1H)，7.47 (br· d，J=7.6 Hz，1H)，7.38-7.35 (m5 2H)，7.32-7.26 (重 疊之m，2H)，7.08 (dd，J=9.6, 3·6 Hz, 1H)，6.56 (br· s5 2H)，3.64 (s，3H) 559 (400 MHz，CDC13): 8.53 (br. s，1H)，8.46 (d，J=2.0 Hz，1H)，8.39 (br. s, lH), 7.53 (d, J=8.0 Hz, 1H)5 7.36 (d, J=2A Hz, 1H), 7.32- 7.28 (m，1H)，7.15-7.10 (m，3H)，6·40 (s，與D20交換，2H) 560 (400 MHz，CDC13): 8.58 (s，1H)，8.47 (s，1H)，8.41 (s，1H)，7.69 (br. t，J=1.6 Hz，1H)，7.54 (d5 J=7.6 Hz，1H)，7.48-7.46 (m，’2H)， 7.29 (d，J=2.0 Hz，1H)，7.36-7.32 (m5 1H)，6.50 (s，與D20交 換，2H) 561 (400 MHz，CDC13): 8.52 (br. dd3 J=4.4,1·2 Hz，1H)，8.42 (d， J=2.4 Hz，1H)，8·28 (d，J=2.0 Hz5 1H)，7.48-7.43 (m5 2H)，7·36 (d， J=2.0 Hz，1H)，7.33-7.26 (重疊之m，3H)，6·55 (s，與d2〇交換， 2H)? 3.78 (d, J=2.8Hz, 3H) 119688.doc •218- 200806646 化合物 編號 I-A- MS (M+H) ^-NMR 以ppm計以δ值形式給出之NMR峰 562 (400 MHz，CDC13): 8·40 (d5 J=1.6 Hz，1H)，7.42-7.37 (m系列， 4H)，7·30-7·26 (m系列，3H)，7·15 (s，與D20 交換，1H)，6.76 (d，J=7.6 Hz，1H)，6.49 (s，與D20交換，2H)，3.77 (d，J=3.2Hz， 3H)，2.19 (s，3H) 563 375.40 564 (400 MHz，DMSO-d6): 9.92 (s，與D2〇交換，1H)，8.36 (d， J=2.0 Hz，1H)，7.63 (s，1H)，7.52-7.49 (m，3H)，7·45 (d，J=3.0 Hz， 1H)，7.40 (d，J=8.0 Hz, 1H)，7.25 (t5 J=8.0 Hz，1H)，6.92 (br. s， 與 D2〇 交換，2H)，6.81 (d，J=7.6 Hz，1H)，2.05 (s，3H)，1.90 (d， J=2.0 Hz? 3H) 565 (400 MHz，DMSO-d6): 9.90 (s，與D2〇交換，1H)，8.36 (d5 J=1.6 Hz，1H)，7.76 (d，J=8.0 Hz，1H)5 7.65 (d5 J=8.0 Hz，1H)， 7.63 (s，1H)，7.50 (t，J=8.0 Hz，1H)，7.42 (d，J=2.0Hz，1H)，7.42 (d，J=8.0 Hz，1H)，7.25 (t，J=7.6 Hz，1H)，6.92 (br. s，與D20交 換，2H)，6·80 (d，J=8.0 Hz, 1H)，2.05 (s5 3H)，1·99 (s，3H) 566 (400 MHz，DMSO_d6): 9.92 (s ’ 與D2〇交換，1H)，8.37 (d， J=2·4 Hz，1H)，7·88 (d，J=2.〇 Hz，1H)，7.66 (d，J=2.4 Hz，1H)， 7.65-7.63 (m，1H)，7·54 (d，J=7.6 Hz，1H)，7.47 (重疊之dd，J=8.0， 2.4 Hz，1H)，7.42 (d，J=8.0 Hz，1H)，7.26 (t，J=8.0 Hz，1H)，6.94 (s，與D20交換，2H)，6·89 (d，J=8.0 Hz，1H)，2.05 (s，3H)，1.94 (s? 3H) 567 (400 MHz，DMSO-de): 9.90 (s，與D2〇交換，1H)，8.40 (d， J=2.0 Hz，1H)，7.89-7.84 (m，1H)5 7.67 (s，1H)，7.65-7.62 (m， 2H)? 7.58 (d? J=2.0 Hz51H), 7.42 (d5 J=8.0 Hz? 1H)5 7.29 (t? J=8.0 Hz，1H)，6.77 (d，J=8.0 Hz，1H)，6.78 (s，與D20交換，2H)5 2.05 (s，3H) 568 (400 MHz，DMSO-d6): 9.93 (s，與D2〇交換，1H)，8.38 (d， 2,8 Hz? 1H)? 7*82-7·78 1H), 7.69 (br· s，1H)，7.61 (重® 之t，J==8 〇 H m) 7 58 (d j 7 17；8；0 HZ； 'HX 7·27 ^ J=7 6 1H^ (d5 J _8·.0 Hz，1H)，6·74 (s ’ 與D20交換，2H\ 2.03 is· 3ΙΠ 569 ?448 s〇1H)? 7J0 (dd? J= 4*8 Hz^ 1h)5 i L f (m? 2H^ 7*28-7·25 3H), 7.14 br. s g，6.80-6.75 (m，1H)，6.58 (br· s，與d2〇交換，2H)，2.20 (s，， 570 (400 匪z，DMSO-d6): 交換 7 m)，- H 2 1H)^ 7*64 ^ ^ (i ；.2 〇 Hz，1H)，7.36 (d，I 2.0 Hz，1H)，7.38 (d，Τ=8·4 Hz，1H) 7 27 “ ==^94(d，J=76Hz，吨“ ίΑΓ\Π Λ/TLIrr~~Q Λί\ /ϊ --~·—---- 571 H A了! (br· s，與D2〇父換 ’ 2H)，3·69 (s- W、ο 4 mw、 -- 119688.doc -219- 200806646 化合物 編號 I-A- MS (M+H) ^-NMR 以ppm計以δ值形式給出之NMR峰 572 (400 MHz，CDC13): 8.46 (br. s，1H)，7.50 (br. s，1H)，7·37 (br. s5 1H)，7.30-7.26 (m系列，3H)，7.20-7.10 (m，3H)，6.87 (m，1H)， 6.29 (s，與D20交換，2H)，2.19 (s，3H) 573 (400MHz，CDCl3):8.47(d，J=2.0Hz，lH)，7.64(br.s，lH)，7.47· 7.45 (m? 2H)? 7.42-7.39 (m5 3H), 7.32 (t3 J=8.0 Hz5 1H)? 7.13 (br. s，與D20交換，1H)，6.88 (d，J=7.6 Hz，1H)，6.37 (br· s，與D20 交換，2H)，2.20 (s，3H) 574 (400 MHz，DMSO-d6》9.94 (s，與D20交換，1H)，8·43 (d， J=2.4 Hz，1H)，7.56-7.53 (m，4H)，7.41 (d，J=2.0 Hz，2H)，7.16 (d， J=8.0 Hz，2H)，6.92 (s，與D20交換，2H)5 2.03 (s5 3H)，1.88 (d， J=1.6 Hz, 3H) 575 (400 MHz，DMSO-d6): 9.98 (s，與D20交換，1H)，8·43 (d5 J=2.0 Hz，1H)，7.82 (d，J=7.6 Hz, 1H)，7.70 (d，J=7.6 Hz，1H)， 7·56 (d，J=8.0 Hz，2H)，7.54 (重疊之t，J=8.0 Hz，1H)，7.40 (d， J=2.4Hz，1H)，7.16 (d，J=8.4 Hz，2H)，6.95 (s ,與D2〇交換， 2H)，2.04 (s，3H)，1.98 (s，3H) ' 576 (400 MHz，DMSO-d6): 9.99 (s，與D20交換，1H)，8.44 (d， J=2.9 Hz，1H)，7.96 (d，J=2.0 Hz，1H)，7.72 (dd5 J=8.4 2 0 Hz 1H)，7.57 (重疊之d，J=8.4Hz，1H)，7.55 (d，J=8.4 Hz，’2H)，7.4’6 (d，J=2.0Hz，1H)，7.55 (d J=8.4 Hz，2H)，，6·96 (s，與〇2〇&amp;換， 2H)，2.04(s，3H)，1·91 (s，3H) ' 577 (400 MHz, CDC13): 8.43 (d5 J=2.0 Hz? 1H)5 7.49 (dd^4.45 8.4 Hz，1H)，7.31 (t，J=8.8 Hz，1H)，7.27 (重疊之d，J=8.〇 Hz，2H) 7.26 (重疊之d5 J=2.0 Hz，1H)，7.20 (d5 J=8.0 Hz，1H)，6·“ ’ (d，J=7.6 Hz，2H)，6.62 (s，與D2O交換，2H)，3.40 (s 2H) 2 24 (s，6H)，1.94.(br.s，3H) ’ ’ · 578 (400 MHz，CDC13): 8·43 (d，J=2.0 Hz，1H)，- 1H), 7.42 (t5 J=8.0 Hz5 1H), 7.31 (d3 J=7.6 Hz? 1H)? 7.27 (d J=8.0 Hz, 2H), 7.24 (d? J=2.0 Hz51H), 6.95 (d, J=8.0 Hz5 2H) 6 64 (s » 與D20交換，2H)，3.41 (s，2H)，2.24 (s，6H)，2.04 (s, 579 (400 MHz, CDCls): 8.44 (d5 J=2.0 Hz, 1H), 7.62 - Hz，1H)，7.44 (s，J=2.0 Hz，1H)，7.44 (d，J=7.6 Hz，1JJ)，7.28 (重 疊之d，J=8.0 Hz，2H)，7·27 (d，J=2.4 Hz，1H)，6.98 (d，4 Hz 2H)，6·65 (s，與D20交換，2H)，3.42 (s，2H)，2.26 (s’ 6H)、“ (s，3H) 580 (400 MHz, CDCI3): 8.45 (d5 J=2.4 Hz5 1H)5 7.41-735^^,]；'&quot; 4H), 7.34 (d5 J=8.4 Hz5 2H), 7.04 (d5 J=8.0 Hz? 2H), 6.47 (s ^ ^ D20交換，2H)，3.42 (s，2H)，2.25 (s，6H) ^ 581 (400MHz，DMSO-d6)·· 9.94(s，與D20交換，设， J=1.6 Hz，1H)，7.91-7.88 (m5 1H)，7.67-7.62 (m，2H)，7·56 (’重疊 之d，J=1.6 Hz, 1H)，7·55 (重疊之d，J=8.4Hz，2H)，7.^5 ⑼ Hz，2H)，6.74 (s，與D20 交換，2H)，2.02 (s，3H) ， · 119688.doc -220- 200806646 化合物 編號 I_A- MS (M+H) ^-NMR 以ppm計以δ值形式給出之NMR峰 582 (400 MHz，DMSO-d6): 9.94 (s，1H)，8·44 (d，J=2.0 Hz，1H)，8.11 (dd5 J=6.4,2·4 Hz，1H)，7.85-7.80 (m，1H)，7.63 (t，J=9.2 Hz，1H)， 7.56 (重疊之br· s，1H)，7.55 (重疊之d，J=8.8 Hz，2H)，7.26 (d， J=8.8 Hz，2H)，6·73 (s，與D20交換，2H)，2.03 (s，3H) 583 (400MHz，DMSO-d6):9.95(s，lH)，8.45(d，J=2.4Hz，lH)，8.06-8·00 (m，2H)，7.58 (d，J=8.4 Hz，2H)，7.49 (d，J=2.0 Hz5 1H)，7.24 (d，J=8.4 Hz，2H)，6. 83 (s，與D20交換，2H)，2.07 (s，3H) 584 (400 MHz，DMSO-d6): 9.94 (s，與D20交換，1H)，8.44 (d，J=2 Hz，1H)，7·96 (t，J=7.2 Hz，1H)，7.87 (t，J=7.6 Hz，1H)，7.56-7.52 (重疊之m51H)，7·56 (重疊之d，J=8.0 Hz，2H)，7.55 (br.s，1H)， 7.24 (d，J=8.8 Hz，2H)，6.73 (s，與D20交換，2H)，2.04 (s，3H) 585 (400 MHz，DMSO-d6): 9.93 (s，與D2〇交換，1H), 8.40 (br. s， 1H)，7.78-7.74 (m，1H)，7.60-7.53 (重疊之m51H)，7.55 (d5 J=7.6 Hz，2H)，7.46 (br. s，1H)，7.34-7.30 (m，1H)，7.16 (d，J=8.4Hz， 2H)，6.81 (s，與D20交換，2H)，3.59 (s，3H)，2.48 (s, 3H) 586 (400 MHz，DMSO-d6): 9·95 (s，與D20交換，1H)，8.44 (d， J=1.6 Hz，1H)，7.74 (br. s，1H)，7·62·7·58 (重疊之m，1H)，7.59 (d5 J=8.4 Hz5 2H), 7.46-744 (m5 2H)5 7.38 (d? J=8.4 Hz? 2H)? 6.51 (s，與D20交換，2H)，2.02 (s5 3H) 587 (400 MHz，DMSO-d6): 9.95 (s，與D2〇交換，1H)，8.44 (br· s， 1H)，7.93 (br. s，1H)，7.77 (s，2H)，7·75 (s，1H)，7.60 (d，J=8.8 Hz， 2H)，7.38 (d，J=8.0 Hz，2H)，6.53 (s，與D20交換，2H)，2.03 (s， 3H) 588 (400MHz，DMSO-d6):9.94(s，與D2〇交換，lH)，8.44(d， J=2.0Hz5 1H), 7.68-7.63 ( (m3 2H)5 7.55 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.46 (d，J=2 Hz，1H)，7.42 (重疊之dt，J=8.0,4·8Ηζ，1H)，7.18 (d， J=8.4 Hz，：2H)，6.84 (s，與D2〇交換，2H)，3.58 (d，J=2.0Hz， 3H)，2.03 (s，3H) 589 (400 MHz，CDC13): 8.43 (d，J=2.4Hz，1H)，7.45 (ddd，J=11.6, 8.0， 2.4 Hz，1H)，7.37 (d，J=2.4Hz，1H)，7.31-7.24 (m 系列，‘， 7.06 (d，J=8.0Hz，2H)，6.45 (s，與D2〇交換，2H)，3.75 (d， J=3.2Hz，3H)，3.41 (s，2H)，2.25 590 (400 MHz，CDC13): 8·49 (d，J=2.0 Hz，1H) 7 69-7 67 (m 1H) 7.49 (d, J=1.6 Hz5 2H)5 7.40 (d, J=2.0 Hz51H)5 7.34 (d； J=7.6 Hz5 2H)，7·12 (d，J=8.4 Hz，2H)，6.42 (s，與D2〇交換，2H)，3.44 (s，2H)，2.27 (s，6H) 591 (400 MHz，CDCI3): 8.50 (d，J=2.4 Hz，1H) 7 39 rd J=2 4 Hz 1H)，7.33 (d，J=8.0 Hz，2H)，7·16 -7·1〇 (m\ 列，(“，6.34 (s，， 與D20交換，2H)，3.42 (s，2H)，2.27 h 仰） 592 (400 MHz，CDC13): 8·47 (d，J=2.4 Hz，1H)，7·68 (dd，J=8.8， 4·8Ηζ，1H)，7·485-7·38 (重疊之m，2H)，7 31-7 26 (2個重疊之d， 3H), 7.04 (d, J-8.0 Hz, 2H)，6.57 (s，與D2〇交換，2H) 3.43(s，2H)，2.27(s，6H) 、 119688.doc -221 - 200806646 化合物 編號 I-A- MS (M+H) ^-NMR 以ppm計以δ值形式給出之NMR峰 593 (400 MHz，CDC13): 8.46 (d，J=2.4 Hz，1H)，7·66·7·64 (m，1H)， 7.64 (重疊之d，J=5.2Hz，1H)，7.37 (d，J=1.6 Hz，1H)，7.32-7.26 (重疊之U=9.2Hz，1H)，7.26 (重疊之d，J=8.8Hz，2H)，7.05(d， JN8.4 Hz，2H)，6.46 (s，與D20交換，2H)，3.42 (s，2H)，2.25 (s5 6H) 594 (400 MHz，CDC13): 8.45 (d，J=2.0 Hz，1H)，7.40-7.32 (m5 4H)， 7.31 (d，J=7.6 Hz，2H)，7.04 (d5 J=7.6 Hz，2H)，6·45 (s，與D20 交 換，2H)，3.62 (s，2H)，2.53 (br· s，4H)，1·85 (br. s，4H) 595 (400 MHz，CDC13): 8.44 (d，J=2.0 Hz，1H)，7.68-7.62 (m，J=2.8 Hz，2H)，7.38 (d，J=7.6 Hz，2H)，7.37 (br. s，1H)，7.33 (重疊之t， J=9.2Hz，1H)，7.07 (d，J=7.6 Hz，2H)，6.47 (s，與D20 交換， 2H)，3.74 (s，2H)，2.68 ( br· s，4H)，1.88 (br. s，4H) 596 (400 MHz，CDC13): 8.44 (d，J=2.4 Hz，1H)，7.69 (dd，J=9.2, 5.2 Hz，1H)，7.43 -7.35 (m，4H)，7.28 (m，J=2.4 Hz，1H)，7.04 (d， J=7.6 Hz，2H), 6.58 (s，與D20交換，2H)，3·76 (br· s，2H)， 2.72(br. s，4H)，1.89(br.s，4H) 597 (400 MHz3 CDCls): 8.46 (br. s? 1H)? 7.66 (s5 1H)5 7.46 (s5 2H)5 7.45-7.44 (m，2H)5 7.38 (br. s，1H)，7.14 (d，J=7.6 Hz，2H)，6.38 (s，與D20交換，2H)，3.82 (br· s，2H)，2·75 (寬峰，4H)，1.92 (br.s，4H) 598 (400 MHz，CDC13): 8.43 (d，J=2.4 Hz，1H)，7.51 -7.45 (m5 1H)， 7.39 (t5 J=8 Hz，1H)，7.34 (br. d，J=6.8 Hz，1H)，7.25 (d，J=2.0Hz， 1H)，7.24 (d，J=8 Hz，2H)，6.98 (d，J=8.4 Hz，2H)，6.63 (s，與 D20交換，2H)，3.68 (br. s5 2H)，2.60 (br. s，4H)，1·94 (d，J=1.6 Hz，3H)，1.85 (br. s，4H) 599 (400 MHz，CDC13): 8.43 (d，J=2.0 Hz，1H)，7.75 (d，J=8.0Hz， 1H)，7.45 (t5 J=7.6 Hz，1H)，7·36 (d J=8.4 Hz，2H)，7.32 (d， J=8.0Hz，1H)，7.24 (d，J=2.4 Hz，1H)，6.98 (d，J=8.4 Hz，2H)， 6.66 (s，與D20交換，2H)，3.74 (s，2H)，2.68 (s，4H)，2.04 (s， 3H)，1.88(br.s，4H) 600 (400 MHz，CDC13): 8.44 (d，J=2 Hz，1H)，7·62 (dd，J=8.0, 2.0 Hz， 1H)，7.45 (m，J=7_6 Hz，1H)，7.44 (d，J=2.4Hz，1H)，7.34 (d5 J=8 Hz，2H)，7.28 (d，J=2.4 Hz，1H)，6.99 (d，J=7.6 Hz，2H)，6.55 (s， 與D20交換，2H)，3.67 (br. s，2H)，2.60 (br. s，4H)，1.99 (s，3H)， 1.84 (br. s，4H) 601 (400 MHz，CDC13): 8.46 (d，J=1.6 Hz，1H)，7.39-7.33 (m，2H)， 7·30 (td，J=8.0, 2·4Ηζ，1H)，7..26-7.24 (m，2H)，7.07 (d，J=7.6 Hz， 2H)，6.52 (s，與D20交換，2H)，3.70 (s，2H)，2.61 (s，4H)，1.86 (s? 4H) 602 (400 MHz，CDC13): 8.42 (d，J=1.6 Hz, 1H)，7.40 (d，J=2.4Hz， 1H)，7.37-7.27 (m系列，4H)，7·04 (d，J=8.8, 4·4Ηζ, 1H)，7.03 (d5 J=7.6Hz，2H)，6.44 (s，與D20交換，2H)，3.64 (s，2H)，3.62(s， 3H)，2.55 (s，4H)，1.82 (s，4H)， 119688.doc -222- 200806646 化合物 編號 I-A- MS (M+H) ^-NMR 以ppm計以δ值形式給出之NMR峰 603 (400 MHz，CDC13): 8.46 (br. s，1H)，7.39-7.36 (m，3H)，7.12-7.10 (m，5H)，6.30 (s，與D20交換，2H)，3.72 (s，2H)，2.64 (s，4H)， 1.86 (s, 4H) 604 (400 MHz, CDC13)·· 8.41 (d5 J=2.0 Hz，1H)，7.45-7.38 (m，1H)， 7.38-7.34 (m，2H)，7.31-7.26 (m，3H)，7.04 (d，J=8.0 Hz，2H)， 6.44 (s，與D20交換，2H)，3.75 (d，J=2.8 Hz5 3H)，3.74 (br. s， 2Η)，2·68 (s，4H)，1.88 (s，4H) 605 (400 MHz，CDC13): 8.47 (d，J=2.0Hz，1H)，7·32 -7.25 (m系列， 5H)，7·07 (d，J=8.0 Hz，2H)，6.53 (s，與D20交換，2H)，3.44 (s， 2H)5 2.27 (s5 6H) 606 (400 MHz，CDC13): 8.43 (d，J=2.0 Hz，1H)，7.41 (d，J=2.0 Hz， 1H)，7.35 (m51H)，7,33 (dd，J=7.6, 3·2Ηζ，1H)，7.28 (d，J=8.4Hz， 2H)，7.06 (dd，J=8.8,4.4Hz，1H)，7.03 (d，J=8.4 Hz，2H)，6.45 (s，與020交換，2H)，3.62 (s，3H)，3.41 (s，2H)，2.25 (s，6H) 607 (400 MHz, CDC13)·· 8.41 (d，J=2.0 Hz, 1H)5 7.72-7.67 (m，1H)， 7.50 (d，J=8.4 Hz，2H)，7.35 (s，1H)，7.25-7.22 (重疊之m，2H)， 7.14 (s，與D20交換，1H)，7·02 (d，J=8.0 Hz，2H)，6·48 (s，與 D20交換，2H)，2.19 (s，3H) 608 (400 MHz，CDC13): 8.52 (d，J=3.6 Hz, 1H)，8.43 (d5 J=2.0 Hz， 1H), 8.24 (s5 1H), 7.75-7.68 (m? 1H)5 7.50 (d5 J=8.0 Hz, 1H)5 7.38 (s，J=1 ·6 Hz，1H)，7.29-7.24 (重疊之m, 3H)，6.60 (br· s，與D20 交換，2H) 609 (400 MHz，CDC13): 8.52 (br. s，1H)，8.42 (d，J=2.4 Hz，1H)，8.21 (s，1H)，7.66-7.59 (重疊之m，3H)，7.51 (d5 J=7.6 Hz，1H)，7.30-7.26 (重疊之m5 2H)，6.68 (br· s，與D20交換，2H) 610 (400 MHz，CDC13): 8·42 (d，J=2.3 Hz，1H)，7·69-7·65 (m，1H)， 7.46 (s，1H)，7.38 (d5 J=2.3 Hz，1H)，7.30-7.22 (m，4H)，7.11 (s， 與D20交換，1H)，6.76 (d，J=7.4 Hz，1H)，6.47 (br. s，與D20交 換，2H)，2.17 (s，3H) 611 (400 MHz，CDC13): 8.41 (d，J=2.3 Hz，1H)，7.64 (d，J=1.8 Hz， 1H)，7.61 (s，1H)，7.56 -7.50 (m，1H)，7.45 (br. s，1H)，7.27 (重疊 之m，3H)，7.11 (br· s，與D20交換，1H)，6.74 (d，J=6.7Hz，1H)， 6.57 (br· s，與D20交換，2H)，2.20 (s5 3H) 612 (400 MHz, CDCI3): 8.42 (d, J=1.9 Hz, 1H)? 7.61-7.56 (m, 1H)? 7.54-7.46 (m，2H)，7.42-7.36 (重疊之m，3H)，7.31 (d，J=1.9 Hz， 1H)，7.12 (br，與D20交換，1H)，6.75 (d5 J=7.0 Hz，1H)， 6.53(br. s，與DzO交換，2H)，2.20 (s，3H) 613 (400 MHz，CDC13): 8.44 (d，J=1.9 Hz，1H)，7.59-7.50 (m，2H)， 7.40-7.34 (m，2H)，7.28-7.25 (重疊之m，2H)，7.12 (br. s，與020 交換 ’ 1H)，6.84 (d，J=7.0 Hz，1H)，6.49 (br.與D20交換，2H) 2.20 (s5 3H) 614 (400 MHz，CDC13)·· 8.41 (d，J=1.9 Hz，1H)，7·50 -7.48 (重疊之m， 3H)，7.32-7.28 (m，2H)，7.14 (br. s，與D20交換，1H)，7·05 (d， J=8.6 Hz，2H)，6.54 (br.s，與D20交換，2H)5 2.19 (s，3H) 119688.doc -223 - 200806646 化合物 編號 I-A- MS (M+H) ^-NMR 以ppm計以δ值形式給出之NMR峰 615 (400 MHz，CDC13): 8·44 (d，J=2.3 Hz, 1H)，7.68-7.65 (m，1H)， 7.39 (d，J=2.3 Hz, 1H)，7.29 (d5 J=7.8 Hz，2H)，7.26-7.21 (重疊之 m5 2H)，7·01 (d，J=8.3 Hz，2H)，6.47 (br· s，與D20交換，2H)， 3.61 (br· s，2H)，2.52 (br· s，4H)，1.80 (br· s，4H) 616 (400 MHz，CDC13): 8.44 (d，J=2.2 Hz，1H)，7.70-7.51 (m，2H)， 7.32-7.27 (重疊之m5 3H)，7.27 (d，J=2.2 Hz，1H)，7.01 (d，J=8.2 Hz，2H)，6.56 (br· s，與D20交換，2H)，3.64 (br· s，2H)，2.57 (br· s，4H)，1.82 (br· s，4H) 617 (400 MHz, CDCls): 8.51 (dd5 J=3.2,2.0 Hz51H)5 8.42 (d5 J=2.4 Hz，1H)，8.21 (d，J=2.0 Hz，1H)，7.70-7.64 (m，1H)，7.54-7.48 (m， 2H)，7.37-7.34 (m，1H)，7·29 (d，J=2.4 Hz，1H)，7.28-7.26 (重疊 之m，1H)，6.61 (br· s，與D20 交換，2H) 618 (400 MHz，CDC13): 8.54 (dd，J=3.8,1.9 Hz，1H)，8·44 (d，J=2.3 Hz，1H)，8.28 (d，J=l.9 Hz, 1H)，7·57-7·50 (m，2H)，7.38-7.34 (m5 1H)，7.32-7.30 (重疊之m，1H)，7·29 (d，J=2.3 Hz，1H)，6.59 (br.s，與D20交換，2H) 619 (400 MHz, CDC13): 8.45 (d? J=1.9 Hz, 1H), 7.68-7.62 (m, 1H), 7.39 (d，J=l.9 Hz，1H)，7.29-7.25 (重疊之m，3H)，7.24 (s，1H)， 7.02 (d，J=8.2 Hz，2H)，6·48 (br· s，與D20交換，2H)，3·40 (s， 2H)，2.24 (s，6H) 620 (400 MHz，CDC13): 8.45 (d5 J=2.3 Hz，1H)，7.54-7.50 (m，1H)， 7.36-7.30 (m，3H)，7.29 (d，J=2.3 Hz，1H)，7.03 (d，J=8.2 Hz，2H)， 6.53 (br· s，與D20交換，2H)，3.61 (br. s，2H)，2.53 (br· s，4H)， 1.80 (br.s, 4H) 621 (400 MHz, CDCI3): 8.40 (d5 J=1.9 Hz, 1H)5 7.61-7.56 (m5 3H)5 7.46 (d，J=8.6 Hz，2H)，7.23 (d，J=1.9 Hz，1H), 7.14 (sb，1H)，7.01 (d，J=8.6 Hz，2H)，6.55 (br· s，與D20交換，2H)，2.19 (s，3H) 622 (400 MHz，CDC13): 8.44 (d，J=2.2 Hz, 1H)，7.61-7.58 (m，3H)， 7.30 (d，J=8.2 Hz，2H)，7·27 (d5 J=2.2 Hz, 1H)，7.01 (d，J=8.2 Hz， 2H)，6.56 (br· s，與DaO交換，2H)，3·64 (br. s，2H)，2.57 (br· sb 4H)? 1.82 (br. s? 4H) 623 (400 MHz，CDC13): 8.44 (br· s，1H)，7.65-7.60 (m，1H)，7.51 (d， J=8.1 Hz，1H)，7.36-7.28 (m系列，4H)，7.01 (d，J=8.1 Hz，2H)， 6.53 (br· s，與D2〇交換，2H)，3·46 (br· s，2H)，2.28 (s，6H) 624 (400 MHz, CDCI3): 8.29 (d5 J=1.9 Hz, 1H), 7.75 (d? J=8.2 Hz? 1H)，7.44 (t，J=8.2 Hz，1H)，7.31 (d，J=7.8 Hz，1H)，7.24 (s，1H)， 7.12 (s，1H)，7.06 (d，J=1.9 Hz，1H)，6.59 (br. s，與D20交換， 2H)，4.18-4.13 (m，1H), 3.26 (br· d，J=12.5 Hz，2H)，2.78-2.70 (m， 2H)，2.15 (br. d，J=11.7 Hz, 2H)5 2.03 (s，3H)，1.88-1.70 (m，2H) 625 (400 MHz, CDCI3): 8.41 (d5 J=1.9 Hz? 1H), 8.01 (s5 1H)? 7.81 (m, 1H)，7.59 (重疊之m，4H)，6.49 (br· s，與D20交換，2H)， (m， 1H)， 3.29 (br. d， J=12.5 Hz， 2H)， 3.08-3.03 (m， 2H)， 2.20-2.15 (br. d5 J=11.6 Hz, 2H)5 2.11-2.02 (m 2H) 119688.doc -224- 200806646 化合物 編號 I_A- MS (M+H) ^-NMR 以ppm計以δ值形式給出之NMR峰 626 440.20 (400 MHz，CDC13): 8.25 (d，J=2.2 Hz，1 H)，7.72-7.67 (m，1 H)， 7.45-7.31 (m，3 H)，7·11 (d，J=2.0 Hz，1 Η), 7·08 (s，1 H)，6.37 (s， 2 H)，4.15-4.05 (m51 H)，3.41 (s，1 H)，3.17 (d，J=12.5 Hz，2 H)， 2.74-2.65 (m，2 H)，2.08-2.04 (m，2 H)，1.84-1.71 (m，2 H) 627 (400 MHz，CDC13): 8.35 (d，J=l.6 Hz，1H)，7.40 (s，1H)，7.25 (s， 1H)，7.23 (d，J=1.6 Hz，1H)，7.11 (m，3H)，6.19 (br. s，與D20交 換，2H)，4.18 -4.10 (m，1H)，3·24 (br. d，J=12.5, 2H)，2.77-2.70 (m，2H)，2.14-2.10 (br· d，J=11·7 Hz，2H)，1.87-1.80 (m, 2H) 628 (400 MHz，CDC13): 8.31 (d，J=2.3 Hz，1H)，7.74-7.67 (m，1H)， 7.38 (br. s，1H)，7.27-7.22 (重疊之m，3H)，7.12 (br· s，1H)，6.44 (br. s，與D20交換，2H)，4.21-4.14 (m，1H)，3.23 (br· d，J=12.0 Hz，2H)，2.79 (br. td，J=12.0,2.0Hzm，2H)，2.17-2.10 (m，2H)， 1.87 (dd，J=12.0,4.0Hz，1H)，1.84 (dd，J=12.0,4.0Hz，1H) 629 (400 MHz，CDC13): 8.44 (d，J=1 ·9 Hz，1H)，7.63-7.58 (m，3H)， 7.27-7.24 (重疊之m，3H)，7.00 (d，J=7.8 Hz，2H)，6.55 (br· s，與 D20交換，2H)，3.41 (br. s，2H)，2.52 (s，6H) 630 (400 MHz，CDC13): 8.43 (d，J=1 ·8 Hz，1H)，7.52-7.48 (m，1H)， 7.34·30 (m，2H)，7·28 (d，J=8.2 Hz，2H)，7.04 (d，J=8.2 Hz，2H)， 6.51 (br. s，與D20交換，2H)，3.43 (s，2H)，2·26 (s，6H) 631 (400 MHz，CDC13): 8.32 (d，J=l.9 Hz，1H)，7.625-7.60 (m，3H)， 7.39 (br· s5 1H)，7.31 (d，J=1 ·9 Hz，1H)，7.69 (s，1H)，6.47 (br· s， 與D20交換，2H)，4.19 -4.17 (m，1H)，3.26 (br· d，J=12.4Hz， 2H)，2.79-2.70 (m，2H)，2.15 (br· d，J=11.0 Hz，2H)，1.85-1.80 (m， 2H) 632 (400 MHz，CDC13): 8.30 (d，J=1 ·9 Hz，1H)，7.65-7.60 (m，1H)， 7.43-7.40 (m，2H)，7·29·7.27 (重疊之m，1H)，7.13 (d，J=8.4Hz， 2H)，6.59 ( br. s 與D20交換，2H )，4.20-4.15 (m，1H)，3.27(br. d, J=12.3 Hz, 2H)? 2.79 -2.72 (m, 2H)5 2.18-2.15 (br. d5 J=11.3 Hz，2H)，1.96 (s，3H)，1·90 (m，2H) 633 (400 MHz，CDC13): 8.28 (d，J=1.9 Hz，1H)，7.38 (ddd，J=10.05 8.0, 3·2Ηζ，1H)，7.34 (s，1H)，7.29 -7.27 (重疊之m，2H)，7.14 (s， 1H)，7.09 (dd，J=9.6, 4.8 Hz，1H)，6.43 (br. s，與D20交換，2H)， 4.19-4.15 (m，1H)，3.62 (s，3H)，3.25 (br· d5 J=11.9 Hz, 2H)，2.79 -2.75 (m，2H)，2.09 (br. d，J=10.5 Hz，2H)，1.93-1.85 (m，2H) 634 (400 MHz，CDC13): 8.31 (br. s5 1H)，7.39-7.30 (m5 2H)，7.26 (重 疊之s，1H)，7.17 (br. s，1H)，7.13 (br· s，1H)，6.51 (br. s，與D20 交換，2印，4.25-4.20(111，111)，3.39〇.(1，戸12.41^，211)，2.84-2.80 (m，2H)，2.21 (br. d，J=11.0 Hz，2H)，2.01-1.90 (m，2H) 635 (400 MHz，CDC13): 8.32 (d，J=2.4 Hz，1H)，7·70 (br· ddd，J=10.0， 8·0, 3·6Ηζ，1H)，7.63 (dd，J=6.4, 2.8Hz，lH)，7.36 (s，1H)，7·34 (t， J=8.0Hz，1H)，7.23 (d，J=2.3 Hz，1H)，7.18 (s，1H)，6.42(br· s，與 D20交換，2H)，4.23-4.15 (m，1H)，3.36 (br· d，J=12.1 Hz，2H)， 2.85 -2.80 (m? 2H), 2.22 (br. d? J=11.3 Hz, 2H)? 1.91-1.85 (m5 2H) 119688.doc -225 - 200806646 化合物 編號 I-A- MS (M+H) ^-NMR 以ppm計以δ值形式給出之NMR峰 636 (400 MHz，CDC13): 8.34 (d，J=2.2 Hz，1H)，7.66-7.63 (m，1H)， 7.45-7.42 (m，2H)，7.39 (s，1H)，7.26 (s，與溶劑峰合併，1H)， 7.23 (d，J=2.2 Hz, 1H)，6.29 (br· s，與D20 交換，2H)，4.20 -4.15 (m5 1H)，3.26 (br. d，J=12.1 Hz，2H)，2.79 (br. t，J=12.0, 2.0 Hz， 2H)，2.17 (br. d，J=11.5 Hz，2H)，1.86 (dd，J=12.4, 4.0 Hz，1H)， 1.84 (dd，J=12.0,4·0Ηζ，1H) 637 (400 MHz，CDC13): 8.30 (d，J=l.9 Hz，1H)，7.68-7.62 (m，1H)， 7.42-7.36 (m，1H)，7.38-7.30 (m，2H)，7.12-7.10 (m，2H)，6.51 (br. s，與D20交換，2H)，4.21-4.15 (m，1H)，3.31 (br· d，J=12.3 Hz? 2H)5 2.80-2.75 (m5 2H)? 2.19 (br. d5 J=ll.l Hz? 2H)? 1.92-1.85 (m，2H) 638 (400 MHz，CDC13): 8.28 (d，J=l.9 Hz，1H)，7.44-7.40 (m，1H)， 7.34 (s，1H)，7.29 -7.26 (重疊之m，2H)，7.22 (d，J=1.9 Hz，1H)， 7.17 (s，1H)，6.41 (br. s，與D20交換，2H)，4.21-4.15 (m，lH)， 3.75 (d，J=2.3 Hz，3H)，3.34 (br. d，J=12.2 Hz，2H)，2.83 (br. t， J=7.6Hz，2H)，2.19 (br. d，J=10.2 Hz，2H)，1.9M.85 (m，2H) 639 (400 MHz，DMSO-d6): 9.96 (s，與D20交換，1H)，8.48 (s，1H)， 7.88-7.71 (m，3H)5 7.49 (d，J=8.0 Hz，2H)，7.19 (s，1H)，7.10 (d， J=8.0 Hz, 2H)，7.09 (重疊之s，與D20交換，2H), 2.01 (s，3H) 640 (400 MHz，CDC13): 8.35 (d，J=2.0 Hz，1H)，7.59-7.53 (m，1H)， 7.40 (s，1H)，7.39-7.36 (m5 1H)，7.18 (s，2H)，6.43 (s，與D20交 換，2H)，4.25-4.18 (m，1H)，3.30 (br· d，J=12.4 Hz，2H)，2.81 (b r. td，J=12.0, 2·0 Hz，2H)，2.18 -21.4 (m，2H)，1.93 (br· qd，J=12.0, 3.6 Hz，2H) 641 495.30 (400 MHz，DMSO-d6): 8.3 (m5 1H) ; 7.8 (m，1H) ; 7.8 (m51H); 7.6 (m，1H) ; 7.55 (m5 1H) ; 5.9 (bs，1H) ; 4.7 (m，1H) ; 4.2 (m， 2H) ; 3.75-3.4 (m，4H) ; 2.25 (m5 4H) ; 2.11 (s，3H) ; 1.9 (m， 2H) 642 467.30 (400 MHz，DMSO-d6): 8.3 (m，1H) ; 7·8 (m，1H) ; 7.8 (m，1H); 7.6 (m，1H) ; 7.55 (m，1H) ; 5.95 (bs，1H) ; 4.5 (m51H) ; 4.1 (m，2H) ; 3.5 (m，2H) ; 2.4-2.0 (m，5H) ; 1.9 (m，1H) 643 440.30 644 447.40 645 470.30 (400 MHz，DMSO-d6): 8.2 (m，1H) ; 7.6-7.45 (m，1H) ; 7.44-7.3 (m, 2H) ； 7.03 (m? 1H) ； 6.4 (br s? 2H) ； 5.7-5.52 (m? 1H) ； 4.0-3.85 (m，2H) ; 3.6-3.4 (m，2H) ; 2.38-2.18 (m，2H) ; 1.7 (m， 2H) ； 1.45 (m? 9H) 646 370.20 (400 MHz，DMSO-d6): 9.0 (br s，2H) ; 8.25(m，1H) ; 7.87-7.77 (m? 1H) ； 7.75-7.6 (m5 2H) ； 7.58-7.5 (m? 1H) ； 5.85(t, J=6.3 Hz, 1H)，3.7 (m，2H) ; 3.25 (m，2H) ; 2.5 (m，2H) ; 1.78 (m，2H) 647 466.20 (400 MHz, DMSO-d6): 8.2 (m，1H) ; 7.8 (m，1H) ; 7.7 (m，1H); 7.55 (m，1H) ; 7.37 (m，1H) ; 7.1-6.8 (m，2H) ; 5.95-5.7 (m， 1H) ; 4.12 (m，2H) ; 3.75-3.6 (m，2H) ; 2.4 (m5 2H) ; 1.75 (m， 2H) 119688.doc -226- 200806646 化合物 編號 I-A- MS (M+H) Wnmr 以ppm計以δ值形式給出之NMR峰 648 452.30 (400 MHz，DMSO-d6): 8.2 (m，2H) ; 7.8-7.55 (m，3H) ; 5.9 (bs， 1H) ; 4.6 (m，1H) ; 4.1 (m，2H) ; 3.7 (m，2H) ; 3.25 (m，2H); 2.23(m，4H) ; 1.9(m，2H) 649 495.30 (400 MHz, DMSO-d6): 8·3 (m，1H) ; 7.8 (m，1H) ; 7.8 (m，1H); 7.6 (m，1H) ; 7.55 (m，1H) ; 5.9 (bs，1H) ; 4.7 (m，1H) ; 4.2 (m， 2H) ; 3.75-3.4 (m，4H) ; 2.25 (m，4H) ; 2.11 (s，3H) ; 1.9 (m， 2H) 650 412.10 (400 MHz，CDC13): 8.32 (d，J=2.0 Hz，1H)，7·77 (t，J=7.6 Hz， 1H)，7.49 (br· t，J=7.6 Hz，1H)，7.47 (重疊之s，1H)，7·41 (t，J=8.0 Hz，1H)，7.20 ( s51H)，7.19 (d5 J=2.0Hz，1H)，6.43 ( br. s，與 D20交換，2H)，5.12 (五重峰，J=7.2 Hz，1H)，4.11 (t，J=7.6 Hz， 2H)，3.98 (t，J=7.6 Hz，2H) 651 454.20 (400MHz，DMSO-d6):8.39(d，J=2.4Hz，lH)，7.98(s，lH)，7.96-7.90 (m，1H)，7·85-7·81 (m，1H)，7.55-7.49 (m，2H)，7.47 (s，1H)， 6.51 (s，與D20交換，2H)，4.42-4.34 (m，1H)，2.90-2.70 (m5 4H)，2.1-1.90 (m，4H)，1.80-1.70 (m，1H)，1.65-1.50 (m，1H) 652 439.20 (400 MHz，CDC13): 8.35 (d，J=2.4 Hz，1H)，7.78-7.74 (m，1H)， 7.47-7.37 (m，2H)，7.21 (d，J=2.4 Hz，1H)，6.67 (t，J=2.0 Hz，1H)， 6·62 (t，J=2.0 Hz，1H)，6.28 (br· s，與D20交換，2H)，5.84 (dd， J=2.8, 2.0 Hz，1H)，3.84 (tt，J=12.4, 3·6Ηζ，1H)5 3.25 (br. d5 J=11.2 Hz，2H)，2.74 (br· td，J=12.4,2.0 Hz，2H)，2.06-2.04 (m， 2H)，1.83 (dd，J=12.4, 4.4 Hz，1H)，1.76 (dd，J=12.4,4.0 Hz，1H) 653 427.10 (400 MHz，CDC13): 8.43 (s，1H)，7.45-7.41 (m，1H)，7.40-7.26 (m，重疊之m，2H)，6.77 (s，1H)，6·77·6·70 (br· s，與D20交 換，2H)，3.00-2.92 (m，4H)，2.84-2.82 (m，2H)，2.75-2.70 (m， 2H) 654 441.10 (400 MHz, DMSO-d6): 8.79 (s，1H)，7.96 (br. q，J=8.4 Hz, 1H)， 7.80-7.70 (br· m，1H)，7.74 (重疊之s，1H)，7.65-7.52 (m，1H)， 7·42 (s，1H)，6.40 (s，與D20交換，2H)，3.30-3.15 (m，2H)， 2.97-2.91 (m5 2H)，2.60-2.50 (與DMSO-d6重疊之111，111)，1.99-1.90 (m，2H), 1.66-1.58 (m，2H) 655 425.20 (400 MHz，CDC13): 8.36 (s，1H)，7·54-7·48 (m，1H)，7.48-7.36 (m，2H)，7.24 (s，2H)，6.80 (br. s，與D20交換，2H)，4.18-4.11 (m5 1H)，3·34 (br· dd，J=12.0, 3·2 Hz，1H)，3.08 (br· dt，J=12.0, 3.6 Hz，lH)，2.92(dd，J=12.4，10.0Hz，lH)，2.73-2.66(m，lH)，2.25-2.17 (m，1H)，1.95-1.82 (m，2H)，1.60-1.58 (m，1H) 656 439.20 (400 MHz，DMSO-d6): 8.59 (s，1H)，7.90-7.68 (m，5H，添加改 變為m之D20, 3H)，7.42 (重疊之s，1H)，7.14 (s，1H)，4.50-4.40 (m，1H)，3.20-2,90 (m，4H)，2.20-1.90 (m，6H) 657 467.30 (400 MHz, DMSO-d6): 8.3 (m，1H) ; 7.8 (m，1H) ; 7.8 (m，1H); 7·6 (m，1H) ; 7.55 (m，1H) ; 5·95 (bs，1H) ; 4.5 (m，1H) ; 4·1 (m，2H) ; 3.5 (m，2H) ; 2.4-2.0 (m，5H) ; 1.9 (m，1H) 119688.doc •227· 200806646 化合物 編號 I-A- MS (M+H) ^-NMR 以ppm計以δ值形式給出之NMR峰 658 440.10 (400 MHz，CDC13): 8.32 (d，J=2.0 Hz，1H)，7.78-7.74 (m，1H)， 7.51-7.47 (m，1H)，7.42-7.38 (m，1H)，7.39 (重疊之s5 1H)，7·18 (d，J=2.0 Hz，1H)，7.15 (s，1H)，6.42 (br. s，與D20交換，2H)， 4.22-4.17 (m，1H)，3.38 (dd5 J=12.0, 3.6 Hz, 1H)，3.04 (tt5 J=12.4， 4·0 Hz，1H)，2.95 (dd，J=12.0, 9.2 Hz，1H)，2.76-2.69 (m，1H)， 2.21-2.16 (m31H)5 1.99-1.60 (m5 3H) 659 425.20 (400 MHz，DMSO-d6): 8.62 (s，1H)，7.93 (br. q，J=8.4 Hz，1H)， 7.72 (br· t，J=7.6 Hz，1H)，7·62 (s，1H)，7.60 (br·重疊之s，與D20 交換，2H)5 7.65-7.62 (m，1H)，7.15 (s，1H)，4.07-4.02 (m，1H)， 3.14 (br. d，J=12.4 Hz，1H)，2.89 (br· d，J=12.0 Hz，1H)，2.63 (br. t? J=12.4 Hz? 1H)5 2.50-2.40 (m3 1H)? 2.08-2.05 (m? 1H)5 1.81-1.69 (m，2H)，1.54-1.45 (m，1H) 660 411.10 (400 MHz，CDC1A 8.35 (s，1H)，7.55-7.48 (m，1H)，7.41-7.36 (m，3H)，7.22 (s，1H)，6.68 (br. s，與D20交換，2H)，4.80-4.70 (m，1H)，3.27-3.22 (m，3H)，3.10-2.95 (m，1H)，2.34-2.27 (m， 1H)，2.13-2.12 (m，1H) 661 (300 MHz, DMSO-d6): 8.56-8.49 (m5 1H)? 7.87-7.45 (m5 4H)5 7.03 (s5 1H)，3.63-2.78 (m，7H)，1.40-1.28 (m，3H) 662 456.20 (300 MHz, DMSO-d6): 9.60 (br，1H)，9.41 (br，1H)，8.44-8.43 (m， 1H)，7.99-7.96 (m，1H)，7.88-7.86 (m5 1H)，7.64-7.53 (m，2H)， 7.01 (s，1H)，3.55-2.88 (m，7H)，1·32 (d，J=7.1 Hz，3H) 663 472.10 (400 MHz，CDC13): 8.41 (d，J=1.6 Hz，1H)，7.86 (dd，J=7.6,1.8 Hz, 1H)，7.56 (t，J=8.4 Hz，1H)，7.49 (dd5 J=8.0, 1.6 Hz, 1H)，7.20 (d，J=2.0 Hz，1H)，6.76-6.75 (d，J=1.2 Hz，1H)5 6.57 (s，與D20 交換，2H)，6.47 (br· s，1H)，3.24-3.21 (m，2H)，2.89-2.85 (m， 1H)，2.80-2.74 (m，2H)5 2.01-1.98 (d，2H)，1.68-1.58 (m，2H) 664 456.20 (400 MHz, CDC13): 8.41 (s5 1H)，7.80-7.76 (br. t，J=7.2 Hz，1H)， 7.49-7.40 (m，2H)，7.27 (s，1H)，6.76 (s，1H)，6.51 ( s，1H)，6.48 (s，與D20交換，2H)，3.24-3.21 (d，J=12.4 Hz，2H)，2.89-2.83 (m? 1H)? 2.80-2.74 (t? J=11.6 Hz? 2H)? 2.01-1.98 (m5 2H), L69-1.60(m，2H) 665 382.30 (400 MHz，CDC13): 9.5 (bs，1H) ; 9.1 (bs，1H) ; 8.3 (s，1H) ; 7.9 (m，2H) ; 7.7 (m，1H) ; 7.5 (m，1H) ; 5.9 (s，1H) ; 3.5 (m，1H); 3.2 (m，2H) ; 3.0 (m，2H) ; 2.8 (m，2H) 666 406.00 667 412.00 668 414.00 669 424.00 670 426.00 671 426.00 672 426.00 673 427.00 674 428.00 675 438.00 676 440.00 677 440.00 119688.doc -228 - 200806646 化合物 編號 I-A- MS (M+H) ΧΗ-ΝΜΚ 以ppm計以δ值形式給出之NMR峰 678 453.00 679 453.00 680 453.00 681 453.00 682 455.00 683 460.00 684 430.00 685 467.00 686 467.00 687 469.00 688 451.00 689 442.00 690 482.00 691 492.00 692 451.00 693 453.00 694 481.00 695 426.00 696 482.30 697 481.20 (400 MHz? DMSO-d6): 8.2 (m, 2H) ； 7.8 (m5 1H) ； 7.7 (m? 1H)； 7.55 (m，1H) ; 7.25 (m，1H) 6.7 (br s，2H) ; 5·8 (m，1H) ; 4.1-3.9 (m，2H) ; 3.7-3.5 (m，2H) ; 3.1-2.7 (m，5H) ; 2.45-2.2 (m，2H); 1.7-1.5 (m，6H). 698 481.30 699 467.30 700 468.10 701 382.30 (400 MHz，CDC13): 9.5 (bs，1H) ; 9.1 (bs，1H) ; 8·3 (s，1H) ; 7.9 (m5 2H) ; 7.7 (m，1H) ; 7.5 (m，1H) ; 5.9 (s，1H) ; 3.5 (m，1H); 3.2 (m，2H) ; 3.0 (m，2H) ; 2.8 (m，2H) 702 406.00 703 412.00 704 414.00 705 424.00 706 426.00 表7 ·式I-Β之化合物之分析表徵資料 化合物 編號 I-B- MS (M+l) ^-NMR 以ppm計以δ值形式給出之NMR峰 1 464.00 (400 MHZ，CDC13): 8.69 (br· s，1H)，8.59 (br. s，1H)，8·42 (d， J=2.4 Hz，1H)，7.90 (s，1H)5 7.74 (br. dt，J=7.6, &lt;1Ηζ，1H)，7.56 (d，J=2.4 Hz，1H)，7.42 (dd，J=8.0, 2.0 Hz，1H)，7.38-7.36 (m， lH)，7.14(t，J=8.0Hz，lH)，7.09(dd，J=7.6,2.0Hz，lH)，4.81-4.68 (m，1H)，4.66-4.59 (m，1H)，4.59 (br. s，與D20交換，2H) 119688.doc -229- 200806646 化合物 編號 I-B- MS (M+l) ^-NMR 以ppm計以δ值形式給出之NMR峰 2 575.00 (400 MHZ，CDC13)·· 8·41 (d，J=2.0 Hz，1H)，7.89 (s，1H)，7·55 (br· s，1H)5 7.39 (m5 5H)，7.12 (t，J=7.6Hz，1H)，7.06 (br. d，J=7.2 Hz， 1H)，4.77-4.59 (m，2H)，4.46 (br. s，與D20交換，2H)，3·54 (br. s，2H)，2.5-2.35 (寬峰，8H)，2·32 (s5 3H) 3 520.00 (400 MHZ，CDC13): 8.42 (d，J=2,0 Hz，1H)，7·9 (s，1H)，7.58 (d5 J=2.0 Hz, 1H), 7.41-7.38 (m, 5H), 7.12 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.08 (dd，J=7.6, 1.2 Hz，1H)，4.79-4.61 (m，2H)，4.48 (s，與D20交 換，2H)，3.49 (br· s，2H)5 2.29 (s，6H) 4 533.00 (400 MHZ，CDC13):8.33 (br· s，1H)，8.24 (br. s，1H)，7.89 (s，1H)， 7.52 (dd，J=8.8, 1.2 Hz，1H)，7.46 (br. s5 1H)，7.40 (br· d5 J=7.2 Hz，1H)，7.18-7.08 (m，2H)，6.44 (d，J=8.8 Hz, 1H)，4.78-4.59 (m5 2H)，4.46 (s，與D20交換，2H)，3.49 (br. s，4H)，2.04 (br· s，4H) 5 472.20 (400 MHZ，CDC13): 8.47 (s，1H)，8.33 (br. s，1H)，8.21 (br· s，1H)， 7·54 (s，1H)，7.53-7.51 (m，1H)，7.42-7.20 (m，10 H)，5.42 (s，2H) 6 583.30 (400 MHZ，CDC13): 8.21 (s，1H)，7·53 (s，1H)，7.49 (m，1H)， 7·42-7·18 (m 系列，11H)，7.02 (d，J=7.6 Hz，1H)，6.10 (br· s，與 D20交換，2H)，5.4 (s，2H)，3.48 (s，2H)，2.5-2.40 (br. hump, 6H)，2.30 (s，3H)，1.59 (br. s，2H) 7 528.30 (400 MHZ, CDC13): 8.34 (d5J=2.0 Hz, 1H), 7.85 (s5 1H), 7.34-7.21 (m，9H)5 7.08-7.06 (m，2H)，7.03-6.99 (m，2H)，5.37 (1/2 ABq，J=14.8 Hz，1H)，5.18 (l/2ABq，J=14.8 Hz，1H)，4·38 (s，與 D20交換，2H)，3.45 (s，2H)，2.27 (s，6H) 8 541.20 (400 MHZ，CDC13): 8.09 (s，1H)，8.03 (d，J=2.0 Hz，1H)，7.55 (s， 1H)，7.46 (t，J=4.8 Hz，1H)，7.41-7.31 (m系列，4H)，7.24 (d，J=2 Hz, 1H)，7.16 (d，J=4.8Hz，2H)，7.10 (dd，J=8.8, 2.4Hz，1H)，6.31 (d，J=8.8 Hz，1H)，5·41 (s，2H)，3.50-3.40 (m，4H)，2.05-1.95 (m， 4H) 9 464.20 (400 MHZ，CDC13): 8.70 (br· s，1H)5 8.58 (br.s，1H)，8.36 (d， J=2.0 Hz，1H，）7·80 (s，1H)，7·75 (br. d，J=7.6 Hz，1H)，7.52 (d， J=2.0 Hz，1H)，7.37-7.34 (m，1H)5 7.35 (dd，J=8.0,2.0 Hz，1H)， 7·08 (t，J=7.6Hz，1H)，7.04 (dd，J=8.0,2.0 Hz，1H)，4.47 (s，2H)， 3.95-3.90 (m，1H)，2·20-1·60 (m系列，6H) 1.40-1.20 (m，4 H) 10 575.20 (400 MHZ, CDC13): 8.39 (s，1H)，7.82 (s，1H)，7.54 (br· s，1H)， 7.40 (s，4H)，7.34 (br. d，J=6.0 Hz，1H)，7.10-7.01 (m，2H)，4.94 (br· s，與D20交換，211)，3.95-3.85 (111，111)，3.56(8,211)，2.6-2.4 (m，6H)，2.31 (s，3H)，2.20-1 ·6 (m，7H)，1.3-1.20 (m，5H) 11 520.20 (400 MHZ, CDCI3): 8.2 (s? 1H), 7.59 (s, 1H), 7.49 (s, 1H)? 7.34 (s51 H) 7.25-7.20 (m，4H)，7.05 (d，J=7.2 Hz，2H)，6·13 (br· s，與 D20交換，2H)，4.15-4.05 (m，1H)，3·42 (s，2H)，2.25 (s，6H)， 2.31-1.25 (m? 10H) 12 559.00 (400 MHZ，CDC13): 8.47 (d，J =4.8 Hz，1H)，8.30 (s，1H)，8.21 (s， 1H)，7.67 (s，1H)，7.55 (d，J=8.0 Hz，1H)，7.38 (d，J=8.0 Hz，1H)， 7.28-7.14, m系列，6H)，6.82 (d，J=8.0 Hz，2H)，6.3 (br. s，與 D20交換，1H)，6·10 (br· s，與D20交換，2H)，4.97 (s，2H)， 4.16-4.11 (m，2H)，3.78 (s，3H). 119688.doc -230- 200806646 化合物 編號 I-B- MS (M+l) ^-NMR 以ppm計以δ值形式給出之NMR峰 13 426.00 (400 MHZ，CDC13): 8.47(d，J=4.0 Hz，1H)，8.32 (br s，1ΗΧΤΓ7Ρ 1H)，7.67(s，1H)，7·92 (dd，J=6.8,2·8 Hz，1H)，7.41(br d，J=8.〇 Hz，1H)· 7.29-7.19 (m系列，4H)，6·21 (s，與D20交換，2H)， 4.38 (t，J=5.2 Hz, 2H)，4.13 (t，J=5.2 Hz, 2H) ’ 14 482.50 (4〇0 MHZ，CDCU，主要區位異構體之資料)：8.25((1，&gt;^^ 1H)，7·68 (s，1H)，7.55-7.50 (m，1H)，7.42-7.35 (m，2H)，7·26- ’ 7.25 (重疊之m，2H)，7.22-7.21 (d，J=4.8 Hz，2H)，7·08 (d，：Γ=8·〇 Hz，2H)，5.97 (s，與D20交換，1H)，4.39 (t，J=5.2 Hz5 2H)，4 η (t5 J=5.2Hz5 2H)5 3.44 (s5 2H), 2.27 (s? 6H) · 15 397.00 (300 MHz，DMSO-d6): 8.03 (1H，s)，7·98 (1H，d)，7.69-7.67ΤΙΪ广 m)，7.43-7.40 (1H，t)，7.34-7.33 (1H，dd)，7.02 (1H，d)5 5·43 (1H，’ br s)，3·98 (3H，s) 16 396.00 (4〇0 MHz，曱醇(1H，d)5 8·52 (1H，s)，8·28 (111，瓦^7— ，96 (1H，m)，7·92 (1H，s)，7·75 (1H5 d)，7.73-7.75 (1H，m)，7 64 (1H, dd\ 7.44 (1H5 dd), 7.40 flH51) 4 05 (3H s) 17 495.20 (4〇OMHZ，CDCl3 ’主要區位異構體，基於内部相關性指飞p 父換，2H)，4.51-4.38 (m，2H)，4.35-4.14 (m，2H)，3.47-3.30 (m 4H)，2.84-2.01(m，4H) V ? ’， 、， 18 537.30 (400MHZ，CDC13，區位異構體之1:4混合物，結構係指主要 區位異構體):8·38 (s5 0·3Η)，8.27 (s，〇·7Η)，7 84 (s，〇·3Η)，7.68 (s，0·7Η)，7.56-7.50 (m，1H)，7.37-7.04 (m系列，7H)，5· ; 97 (br· s，與D2〇交換，1·4Η) 4.57 (br· s，與d2〇交換，〇·6Η)， 19 582.50 f 位異構體之1:1 混合物):8·25 (br· S，1H)， 7 no ^ λδ5 (bn ^ 1H)&gt;7*56 ^ 1Η)ί 7·48' d? J&quot;8*4 Hz? 1H)^ 634 ^ J== ； 8*4 Hz&gt; a q? &amp; 2H (dLJ=15*2 Hz^ 1h)5 5-22 (d? J=15.2 Hz5 2、丨D2°交換，2H)5 4·74 (br· s，與D2〇交換， 〇S (mi 4 * 4H)，2·8 85 6H) ； »2·54 (Sj 3H)s 2·34- 20 465.00 (300 MHz DMSO-d^ 8.2^21 (iHj d)5 8.11 (1H? s)? 7.88-7.90 ^ ^7·了^巧？，，、7·47々·40 (5H，m)，6·75 (1H，br s)， 4.02 (3H，s)，3.55 (4H，br m)，1，99·1 96 4T4 m、 21 493.20 (300 11^6 (s, 1 H)5 8.37 (s5 2 H), 8.29 (d, Jl2·1 8，i6Tx(^ 1 7,80-7·74 1 H)5 7.60-7.58 (m, 1 Γ ? m ^379〇 ?47 ^ 5 (m? 4H)&gt;4.〇4 (s? 3 H)5 3.89-3.86 &quot;r^nn2^ (m, 5 H\ 2.80 (s，3 H), 22 468.20 8 24 m&quot;7 87 2H)? 830 J=L8 ^ 1 HX rd j-l 8 Hz 1 m 7 (s? 1 H)j 7·84-7·76 1 7·57 m Vm 4 03 ff 3 Ilf r 2 H)? 738 (§51 H)? 4*49'4·42 2Hl 2T2 04(^4H) (q，J=7-° HZj 3 3·13·3·06 (m&gt; 119688.doc -231 - 200806646 表8.式Ι-C之化合物之分析表徵資料（空白單元表明未進 行測試） 化合物 編號 I-C- MS (M+1) ^-NMR 以ppm計以δ值形式給出之NMR峰 1 399.00 (400 MHz，DMSO-d6): 8.75 (s，1H)，8.58 (d，1H)，8.49 (d51H)， 8.14-8.03 (m，1H)，7.84-7.80 (m，1H)，7.76 (d，1H)，7.64-7.56 (m， 2H)，7.47 (t，1H)，7.95-7.7 (br s，2H) 2 400.90 (400 MHz，DMSO-d6): 8.08 (d，1H)，7.79-7.75 (m，1H)，7.56-7.50 (m5 1H), 7.50-7.44 (m，1H)，7.36 (d，1H)，6.39-6.19 (br s，2H) 3 497.10 4 469.00 5 456.10 (400 MHz? CDC13): (d? 1H)? 7.72 (dd5 1H)5 7.65 (d31H)? 7.47-7.36 (m，3H)，7.28 (dd，1H)，6.99 (d，2H)，4.12 (s，2H)，2.76 (s， 6H) 6 397.00 7 399.80 (400 MHz，甲醇-d4): 9.17 (1H，d)，7.95 (1H，d)，7.60-7.63 (2H， m)，7.34-7.35 (1H，m)，7·27 (1H，dd) 8 398.90 (400 MHz，甲醇-d4): 9·34 (1H，s)，8.57 (1H，dd)，8.41 (1H，d)， 8.28 (1H，d)，7.79 (1H，d)，7.71 (1H，dd)，7.58 (1H，dd)，7.57 (1H， t)5 7.46 (1H，t)，2.64 (3H，s) 9 580.10 (400 MHz，甲醇-d4): 9.21 (1H，s)，8.22 (1H，dd)，7·77 (1H，dd)， 7.68-7.74 (3H，m)，7·63 (1H，t)，7.34 (1H，d)，7.08-7.13 (3H，m)， 6.79 (1H5 dd)，3·62 (4H，p)，3.54 (4H，m)，2·12 (8H，p) 10 422.90 (400 MHz，甲醇-d4): 9.32 (1H，s)，8.25 (1H，d)，7.70-7.72 (2H， m)，7.61-7.65 (2H，m)，.53-7.56 (1H，m)，7.45 (1H，t)，7.32 (2H， dd) 11 495.90 (400 MHz，甲醇-d4): 9.38 (1H，s)，8.07 (1H，d)，7.75 (1H，d)， 7·72 (1H，dd)，7·66 (2H，d)，7.55 (1H，dd)，7.46 (1H，t)，7.08 (2H， d)，3.94 (2H，bs)，3.58 (2H，bs)，3.26 (3H，bs)，3.10 (2H，bs)，2.96 (3H，s) 119688.doc 232- 200806646 表9·式Ι-D之化合物之分析表徵資料（空白單元表明未進 行測試） 化合物 編號 I-D- MS (M+1) ^-NMR 以ppm計以δ值形式給出之NMR峰 1 (400MHz, CDC13): 9·21 (br. s，1H)，8·51 (重疊之2s，2H)，8.35 (d厂 J=1.9 Hz，1H)，8.18 (s，1H)，7.53-7.38 (m，3H)，7·35 (d，J=1.9 Hz: 1H)，7.30-7.26 (重疊之m，2H)，7.15 (d，J=5.1 Hz，1H)，6.79 (bn s，與D20交換，2H) 2 (400 MHz，CDC13): 9.19 (s，1H)，8.49 (d，J=5.4 Hz，1H)，8.32 (d，— J=2.0 Hz5 1H)? 7.47-7.38 (m? 1H)5 7.37-7.34 (m5 1H)5 7.30 (d5 JN2.0 Hz，1H)，7.25 -7.20 (m，1H), 7.13 (d，J=5.4 Hz, 1H)，6.93 (d，J=8.6 Hz，2H)，6.86 (d，J=8.6 Hz，2H)，6.59 (br. s，與D20交 換，2H)，3·23 (m，4H)，2.58 (m，4H)，2.36 (s，3H) 3 498.20 (400 MHz, CDC13): 9·20 (s，1H)，8.50 (d，J=5.4 Hz，1H)，8.36 (d， J=2.3 Hz，1H)，7.47-7.45 (m，1H)，7.39-7.35 (m，1H)，7.36 (d， J=1.9 Hz，1H)，7.30 (d5 J=8.2 Hz, 2H)，7.26-7.23 (重疊之m，1H)， 7.14 (d，J=5.4 Hz, 1H)，6·96 (d，J=8.2 Hz，2H)，6.67 (br. s，與 D20交換，2H)，3.64 (s，2H)，2.56 (br. s，4H)，1.82 (br. s，4H) 4 (400 MHz，CDC13): 9.20 (s，1H)，8.50 (d，J=5.4 Hz，1H)，8.37 (d， J=1.9 Hz, 1H)，7.48-7.45 (m，1H)，7.38-7.36 (重疊之m，1H)，7.36 (d，J=1.9 Hz，1H)，7.27 (d，與溶劑峰合併，】=8.0出，211)，7.27-7.25 (m，1H)，7·14 (d，J=5.4 Hz，1H)，6·97 (d，J=8.2 Hz，2H)， 6.68 (br· s，與D20交換，2H)，3.43 (s5 2H)，2.26 (s5 6H) 5 (400 MHz, CDC13) : 9.20 (s, 1H), 8.50 (d, J=5.8 Hz, 1H)5 8.36 (d5 J=2.3 Hz，1H)，7.48 -7.44 (m，1H)，7.37-7.32 1H)，7.35 (d, J=2.3 Hz，1H)，7.27 (重疊之d5 J=8.0Hz，2H), 7.27-7.24 (m，1H)， 7.14 (d5 J=5.8 Hz, 1H)，6.96 (d，J=8.2 Hz，2H)，6.67 (br. s，與 D20交換，2H)，3.49 (s，2H)，3.48 (br. s，8H)，2.30 (s，3H) 6 (400 MHz，CDC13): 9.21 (s，1H)，8.51 (d，J=5.2 Hz，1H)，8.36 (d， J=1 ·9 Hz，1H)，7.47-7.44 (m，1H)，7.36-7.32 (m，1H)，7·35 (d， J=2.0Hz，1H)，7.28 (重疊之d，J=8.0Hz，2H)，7.27-7.24 (重疊之m， 1H)，7.15 (d，J=5.2 Hz，1H)，6_97 (d，J=7.8 Hz，2H)，6.67 (br. s， 與D20交換，2H)，3.62 (br· s，2H)，3.50 (br· s，2H)，3.46-3.40 (m， 2H)，2.42 (m，4H)，2.08 (s，3H) 7 (400 MHz，CDC13): 9.19 (s，1H)，8.50 (d，J=5.6 Hz，1H)，8.24 (d， J=2.0 Hz，1H)，7.50-7.46 (m5 1H)，7.40-7.35 (m，1H)5 7.34 (s， 1H)，7.26-7.22 (重疊之m，1H)，7·20 (d，J=2.0 Hz，1H)，7·12 (d5 J=7.2Hz，1H)，7.11 (s，1H)，6.60 (s，與D20交換，2H)，4.20-4.15 (m，1H)，3.27 (brd，J=12.8, &lt;2Hz，2H)，2·78 (td，J=12.8,2.0 Hz， 2H)，2.28-2.13 (m，2H)，1.88 (qd5 J=13.2, 4.4 Hz，2H) 119688.doc -233 - 200806646 化合物 編號 I_D- MS (M+l) ^-NMR 以ppm計以δ值形式給出之NMR峰 8 (400 MHz，CDC13): 9.15 (s，1H)，8·48 (d5 J=5.6 Hz，1H)，8.20 (d， J=2.0 Hz，1H)，7.50-7.44 (m，1H)，7.40-7.35 (m，1H)5 7.34 (s， 1H)，7.26-7.20 (重疊之m5 1H)，7.18 (d，J=2.0 Hz, 1H)，7.14 (s， 1Η)，7·12 (d5 J=6.0 Hz5 1H)，6.65 (s，與D20交換，2H)，4.25 (t， J=4.8 Hz, 2H)5 4.01 (t, J=4.8 Hz? 2H) 9 (400 MHz, CDC13): 9·19 (s，1H)，8·50 (d，J=5.6 Hz，1H)，8.24 (d， J=2.8 Hz，1H)，7.50-7.45 (m，1H), 7.40-7.35 (m，1H)，7.38 (br. s， 1H)，7.26-7.22 (重疊之m5 1H)，7.21 (d，J=2.0 Hz，1H)，7.15 (s5 1H)，7.13 (s，1H)，6·60 (br. s，與D20交換，2H)，4.22 (br. t， J=6.0 Hz，2H)，2.85-2.75 (m，添加改變為t之D205 J=6.0 Hz， 2H)，2.30 (s，6H) 10 (400 MHz, CDC13): 9.20 (s，1H)，8.51 (d5 J=5.6 Hz 1H)，8.23 (d， J=2.0 Hz，1H)，7.52-7.45 (m，1H)，7.41-7.32 (m，2H)，7.31 (br· s， 1H)，7.20 (d，J=2.0 Hz，1H)，7.16 (br. s，1H)，7.14 (d，J=6.0 Hz， 1H)，6.63 (s，與D20交換，2H)，4.23(d5J=4.8Hz，2H)，4·10-4.03 (m，1H)，3.62 (t，J=4.8 Hz，2H)，3·12 (q，J=7.6 Hz，與D20 交換，1H)，1.34(t，J=7.6Hz，與D20交換，1H) 11 (400 MHz, CDC13): 9.20 (s，1H)，8·50 (d，J=5.6 Hz，1H)，8·29 (d， J=2.0 Hz, 1H)，7.50-7.45 (m5 1H)，7.40-7.35 (m5 1H)，7.38 (重疊 之s5 1H)，7.26-7.24 (與CDC13 重疊之m，1H)，7.21 (d，J=2.0Hz， 1H)，7.15-7.11 (m，2H)，6.65 (br· s，與D20交換，2H)，4.28 (br. s，2H) 12 457.50 13 457.50 14 499.20 (300 MHz? DMSO-d6): 8.39 (s51H), 8.38 (d, J=5.0 Hz51H), 8.29 (d，J=8.0Hz，lH)，7.94-7.89(m，lH)，7.83-7.78(m，lH)，7.57-7.44 (m，3H)，7.33 (s，2H)，7.26 (d，J=7.9 Hz，2H)，7.07 (d，J=8.0 Hz，2H)，3.54 (s，2H)，2.41 (brs，4H)，1.69 (brs，4H) 15 489.20 (300 MHz，DMSO-d6): 9.21 (br，2H)，8.49-8.46 (m，2H)，8.37 (d， J=7.0 Hz5 1H)? 8.09 (d, J=6.2 Hz, 2H)? 7.92-7.87 (m3 1H), 7.80 (t? J=6.7 Hz，1H)，7.63 (s51H)，7·54-7·50 (m，2H)，4.51-4.45 (m， 1H)，3.37 (brd，2H)，3.08 (br，2H)，2.22-2.08 (m，4H) 16 500.10 (300 MHz, DMSO-d6): 9.41 (s，2H)，8.48-8.47 (m，2H)，8.37 (d， J=6.9 Hz, 1H)5 8.07 (d3 J=1.7 Hz, 1H)? 7.95-7.81 (m, 2H), 7.56-7.52 (m，2H)，7.21 (d，J=8.6 Hz，2H)，7.02 (d，J=8.6 Hz，2H)，3.44 (d，J=4.3 Hz，4H)，3.19 (s，4H) 17 514.20 (300 MHz，DMSO-d6): 11.20 (s，1H)，8·47 (dd，J=1.3, 3·4 Hz， 2H)，8.37(dd，J=1.3,8.0Hz，lH)，8.04(d，J=1.9Hz，lH)，7.92-7.81 (m，2H)，7.56-7.51 (m，2H)，7.21 (d，J=8.7 Hz，2H)，7.03 (d， J=8.8 Hz，2H)，3.90 (d5 J=10.0 Hz，2H)，3.47 (d，J=8.8 Hz，2H)， 3.21-3.13 (m，4H)，2.79 (d，J=4.1 Hz，3H) 18 516.2 (300 MHz，DMSO-d6): 10.89 (s，1H)，8.51 (d，J=2.2 Hz，1H)， 7.97-7.81 (m，3H)，7.76 (dd，J=2.2, 9.3 Hz，1H)，7·62 (d，J=8.2 Hz, 2H)，7.55 (t，J=8.1 Hz，1H)，7.39-7.24 (m，4H)，4.33 (d，J=5.5 Hz5 2H)，3.33 (brd，2H)，3.04-3.00 (m，2H)，1.94-1.86 (m，4H) 119688.doc -234- 200806646 化合物 編號 I-D- MS (M+1) ^-NMR 以ppm計以δ值形式給出之NMR峰 19 506.2 (300 MHz, DMSO-d6): 9.05 (br5 2H), 8.43 (d? J=1.9 Hz? 1H), 8.06 (s5 1H)，8.03 (d，J=l.8 Hz，1H)，7.90-7.74 (m，3H)，7.60-7.55 (m， 2H)，7.39-7.31 (m，2H)，4.48 (m，1H)，3.38 (brd，2H)，3.08 (br， 2H)，2.17-2.08 (m，4H) 20 517.2 (300 MHz5 DMSO-d6): 9.27 (s5 2H)5 8.43 (d? J=2.0 Hz? 1H)? 7.93-7.83(m，3H)，7.77(d5J=6.9Hz，lH)，7.55(t，J=8.2Hz，lH)，7.42-7.27 (m，2H)，7.17 (d5 J=8.5 Hz，2H)，7.01 (d，J=8.6 Hz，2H)，3.42 (brd，4H)，3.20 (brs，4H) 21 531.2 (300 MHz，DMSO-d6): 11.35 (s，1H)，8.48 (s，1H)，8.02 (s51H)， 7.89 (qn，J=7.2 Hz，2H)，7.77 (d，J=1 ·8 Hz5 1H)，7.60-7.56 (m， 2H)，7.44-7.29 (m，2H)，7.20 (d5 J=8.5 Hz, 2H)，7.03 (d，J=8.6 Hz， 2H)，3.90 (d，JN10.3 Hz，2H)，3.47 (d，J=9.7 Hz，2H)，3.23-3.10 (m，4H)，2.79 (d，J=3.7 Hz，3H) 22 490.1 23 484.4 (300 MHz, DMSO-d6): 9.67 (s51 H)? 9.09 (s5 1 H), 8.77 (d? J=6.5 Hz，1 H)，8·45 (d，J=2.3 Hz，1 H)，8.26 (s，1 H)，7.99 (d，J=6.1 Hz， 1 H)，7.83-7.51 (m5 3 H)，7.16 (d，J=8.7 Hz，1 H)，6.99 (d，J=8.8 Hz，1 H)，3.41 (s，2 H)，3.20 (d，J=12.8 Hz，2 H) 表10·式I-E之化合物之分析表徵資料 化合物 編號 I-E- MS (M+1) ^-NMR 以ppm計以δ值形式給出之NMR峰 1 424.30 (300 MHz，DMSOO 9‘37 (brd，1H)，9.17 (brd，1H)，8.56 (d， J=1.9 Hz，1H)，8.28 (d5 J=1 ·6 Hz，1H)，8.21 (s，1H)，7.88 (s，1H)， 7·76-7·66 (m，1H)，7.49-7.31 (m，2H)，4.48-4.45 (m，1H)，3·34 (brd，J=12.7 Hz，2H)，3·06 (m，2H)，2.28-2.08 (m5 4H) 2 426.20 (300 MHz, DMSO-d6): 9.10 (brs，2H)，8.37 (d，J=2.3 Hz，1H)， 7.88 (d，J=2.3 Hz5 1H)，7.74-7.64 (m，1H)，7.44-7.38 (m，2H)，7.11 (s，1H)，4.67 (m，由水覆蓋，1H)，3.22-3.09 (m，6H), 2.97-2.94 (m5 2H) 3 434.30 (300 MHz, DMSO-d6): 8.81 (brs，2H)，8.54 (d，J=2.3 Hz，1H)， 8.14 (d5 J=2.2 Hz5 1H)5 7.71-7.67 (m5 1H)5 7.55 (d, J=8.3 Hz, 2H)3 7·47-7·38 (m，2H)，7.26 (d，J=8.3 Hz，2H)，3.36 (brd，J=12.4 Hz， 2H)，3.01-2.86 (m，3H)，1.94-1.81 (m，4H) 4 434.30 (300 MHz，DMSO，d6): 11.05 (br，1H)，8.61 (d，J=2.3 Hz，1H)， 8·16 (d，J=2.2 Hz，1H)，7.73-7.62 (m，5H)，7.47-7.36 (m，2H)， 4.32 (d，J=5.8 Hz，2H)，3.35-3.31 (m，2H)，3.07-2.99 (m，2H)， 2.00-1.85 (m，4H) 5 408.20 (300 MHz，DMSO-d6): 10.22 (s，1H)，8.52 (d，J=2.2 Hz，1H)，8.46 (d5 J=2.2 Hz，1H)，7.85 (s，1H)，7.76-7.67 (m，1H)，7.56-7.33 (m， 3H)，7.35 (t，J=7.9 Hz, 1H)，7_22 (d5 J=7.8 Hz，1H)，2.06 (s，3H) 119688.doc -235 - 200806646 本發明之化合物之生物檢定 實例44· C-MET之抑制作用之Ki測定 使用標準放射性檢定篩檢本發明之化合物抑制c-MET激 酶活性之能力。簡言之，在此激酶檢定中檢測33P-ATP中 之末端33P-磷酸酯向受質polyE4Y之轉移。該檢定於96孔板 中進行至每孔1〇〇 gL之最終體積，每孔含有1.〇11]^(&gt; Met、100 mM HEPES(pH 7.5)、10 mM MgCl2、25 mM NaCl、0.01% BSA、1 mM DTT、0.5 mg/mL polyE4Y及 35 μΜ ATP。因此，將本發明之化合物溶解於DMSO中以製備 10 mM初始儲備溶液。隨後於DMSO中連續稀釋以獲得用 於檢定之最終溶液。將1.5 pL DMSO或於DMSO中之抑制 劑之等分試樣添加至每一孔中。反應藉由添加33P-ATP及 polyE4Y(獲自Sigma)起始。20分鐘後，以50 μίν含有4 mM ATP之30%三氯乙酸（TCA)中止反應。將反應混合物轉移至 0.66 mm GF過濾板（Corning)上且以5% TCA洗滌三次。在 添加 50 μL Ultimate GoldTM 高效閃燦體（Packard Bioscience)之後，將樣品於一packard TopCount NXT微定 量盤式閃燦且發光計數器（Packard BioScience)中計數。使 用微軟Excel Solver宏計算Ki值以將資料擬合至競爭性緊密 結合抑制作用之動力學模型。 對於抑制c-MET具有小於或等於〇.1〇 μΜ之Ki的化合物包 #:Ι-Α·5、Ι-Α-6、Ι-Α-7、Ι-Α-8、Ι-Α-9、Ι-Α-10、Ι-Α-11、Ι-Α-12、Ι-Α_13、Ι-Α-19、Ι-Α-22、Ι-Α-32、Ι-Α-46、 Ι-Α-48、Ι_Α-50、Ι-Α·51、Ι_Α_52、Ι-Α-54、 Ι_Α-56、I- 119688.doc -236- 200806646 Α-57、Ι·Α-62、Ι-Α-63、Ι-Α-64、Ι-Α-65、Ι-Α-66、Ι-Α-67、Ι·Α·79、Ι-Α_81、Ι·Α·85、Ι-Α-86、Ι-Α-87、Ι-Α-90、 Ι-Α-92、Ι-Α-94、Ι-Α-95、Ι-Α-96、Ι-Α-97、Ι-Α-98、Ι-Α-99、Ι-Α-100、Ι-Α-104、Ι·Α-106、Ι-Α-108、Ι-Α-109、Ι-Α-118、Ι-Α-119、Ι-Α-120、Ι-Α-121、Ι-Α-122、Ι-Α-123、 Ι-Α-124、Ι-Α-125、Ι-Α·126、Ι·Α-127、Ι-Α-128、Ι-Α-129、Ι-Α-130、Ι-Α-131、Ι-Α-132、Ι-Α-133、Ι-Α-134、Ι-Α-135、Ι-Α-136、I-Α_137、Ι-Α-138、Ι-Α-139、Ι_Α-141、 Ι-Α-143、Ι-Α-144、Ι-Α-145、Ι-Α-146、Ι-Α-147、Ι-Α-148、Ι-Α-149、Ι-Α_150、Ι-Α_151、Ι-Α-152、Ι-Α-153、Ι_ Α-156、Ι-Α-157、I-Α-158、Ι-Α-159、Ι-Α-165、Ι-Α-180、 Ι-Α-181、Ι-Α-182、I-Α-183、Ι-Α-184、Ι_Α-186、Ι-Α-187、Ι·Α-188、Ι-Α-189、Ι-Α-190、Ι-Α-191、Ι-Α-192、Ι-Α-193、Ι-Α-197、Ι-Α-198、Ι-Α-199、Ι-Α-200、Ι-Α-201、 Ι-Α-202、Ι-Α_203、Ι·Α-204、Ι-Α·206、Ι-Α-207、Ι-Α-208、Ι-Α-209、Ι-Α-210、Ι·Α-211、Ι-Α-212、Ι-Α-213、Ι-Α-218、Ι-Α-219、Ι-Α-220、Ι-Α-221、Ι-Α-222、Ι-Α-223、 Ι-Α-231、Ι·Α-232、Ι·Α-233、Ι-Α-234、Ι-Α-235、Ι-Α-239 'Ι-Α-242、Ι-Α-245、Ι-Α-247、Ι-Α-249、Ι-Α-250、Ι-Α-251、Ι-Α-254、Ι-Α-256、Ι-Α-257、Ι-Α-258、Ι-Α-259、 Ι·Α-261、Ι·Α-262、Ι·Α-263、Ι-Α-264、Ι·Α-265、Ι-Α-266、Ι-Α-267、Ι-Α-268、Ι-Α-272、Ι-Α-273、Ι-Α-276、Ι-Α-277、Ι-Α-280、Ι-Α-281、Ι-Α-283、Ι-Α-286、Ι-Α-287、 Ι-Α-290、Ι-Α-292、Ι-Α-295、Ι-Α-298、Ι-Α-299、Ι·Α· 119688.doc -237 - 200806646 303、I-A-305、I_A-308、I-A_309、I-A-312、I_A-313、I-A-314、I-A-321、I-A-325、I-A-328、I-A-329、I-A-331、 I-A-332 &gt; I-A-334 &gt; I-A-335 ^ I-A-337 &gt; I-A-338 &gt; I-A-339、Ι·Α-340、Ι-Α-341、Ι_Α·342、Ι_Α_343、Ι-Α-344、Ι-A_345、I-A-346、I-A-347、I-A-348、I-A-349、I_A_351、 I-A-354、I-A-355、I-A-360、I-A-363、I-A-366、I-A-367、I-A-368、I-A_370、I-A_371、I-A_372、I-A-376、I_ A-377、I-A-380、I-A-381、I-A-382、I-A-385、I-A-391、 Ι-Α-393、Ι-Α-394、Ι-Α-396、Ι-Α-397、Ι-Α-398、Ι-Α-399、I-A-400、I-A-401、I-A-403、I_A_404、I-A-405、I_ A-406、I-A-407、I-A-408、I-A-409、I-A-410、I-A-411、 Ι-Α-412、Ι-Α-413、Ι-Α-414、Ι-Α·415、Ι-Α-416、Ι·Α-417、I-A-418、I-A-419、I-A-420、I-A-422、I-A-423、I-A-425、I-A-426、I-A-427、I-A-428、I-A-429、I-A-430、 I-A-431、I-A-432、I_A-433、I-A_434、I-A-435、I_A_ 436、I-A-438、I-A-440、I-A-441、I-A-442、I-A-443、I-A-444、I-A-445、I-A-446、I-A-447、I-A-448、I-A-449、 I-A-450、I-A-451、I-A-452、I-A-453、I-A-455、I-A-456、I-A_457、Ι-Α_458、Ι-Α-459、Ι-Α_460、Ι-Α-461、Ι· A-462、I-A-463、I-A-464、I-A-466、I-A-468、I-A-469、 I-A-470、I-A-471、I-A-472、I-A-473、I-A-474、I-A-475、I-A-476、I-A-477、I-A-480、I-A-481、I-A-482、I-A-483、I-A-484、I-A-485、I-A-486、I_A-487、I-A-491、 I-A-492、I-A-497、I-A-499、I-A-500、I-A-501、I-A- 119688.doc -238 - 200806646 502、Ι-Α-503、Ι-Α-504、Ι·Α-505、Ι-Α-506、Ι-Α-507、Ι-Α-508、Ι-Α-510、Ι-Α-511、Ι-Α-512、Ι-Α-513、Ι-Α-514、 Ι-Α-515、Ι-Α-516、Ι-Α-518、Ι-Α-519、Ι-Α-520、Ι-Α-521、Ι-Α-522、Ι·Α-523、Ι-Α·524、Ι-Α-526、Ι-Α-527、Ι· Α-528、Ι-Α-529、Ι-Α-530、Ι-Α-531、Ι-Α-532、Ι-Α-534、 Ι·Α-535、Ι-Α-536、Ι-Α-538、Ι-Α-540、Ι-Α-542、Ι·Α-584、Ι-Α-589、Ι-Α-599、Ι-Α-601、Ι-Α-615、Ι-Α·616、Ι-Α-619、Ι-Α-620、Ι-Α-622、Ι-Α-623、Ι-Α-624、Ι-Α_626、 Ι-Α-628、Ι-Α-629、Ι-Α-630、Ι-Α-631、Ι-Α-635、Ι_Α-640、I-Α-642、Ι-Α-650、Ι-Α-651、Ι-Α-652、Ι·Α·653、Ι-Α-655、Ι-Α-656、Ι-Α-657、Ι-Α-658、Ι-Α-659、Ι-Α-660、 Ι-Β-22 &gt; I-C-3 - I-C-5 &gt; I-C-6 - I-D-l &gt; I-D-2 &gt; I-D-3 ' I-D-4、I-D-5、I-D-6、I-D-7、I-D_8、I-D-9、I-D-10、I-D_ 11、I-D-12、I-D-13、I-D-19及 I-D-23。 對於抑制c-MET具有大於0.10 μΜ且小於或等於1.0 μΜ 之Ki的化合物包括：1-人-2、1-人-3、1_人_4、1_人-15、1-入-16、I-A-17、I-A-18、I-A-20、I-A-29、I-A-30、I-A-31、 Ι-Α-33、Ι-Α-34、Ι-Α-39、Ι-Α-40、Ι-Α-41、Ι-Α-42、Ι-Α-53、Ι-Α-55、Ι-Α-68、Ι-Α-69、Ι-Α-70、Ι-Α-71、Ι-Α-72、 Ι-Α-73、Ι-Α-74、Ι-Α-75、Ι-Α-76、Ι-Α-77、Ι-Α-78、Ι-Α-82、Ι-Α-83、Ι-Α-84、Ι-Α_88、Ι-Α-89、Ι-Α-93、Ι-Α-101、Ι-Α-102、Ι-Α·103、Ι-Α-105、Ι-Α-107、Ι-Α-110、Ι-A-lll、Ι-Α-112、Ι-Α-113、Ι-Α_114、Ι-Α-116、Ι_Α-140、 Ι-Α-142、Ι-Α-154、Ι-Α-155、Ι-Α-160、Ι-Α-161、Ι·Α· 119688.doc -239 - 200806646 162 &gt; I-A-163 &gt; I-A-179 &gt; I-A-185 &gt; I-A-194 &gt; I-A-195 &gt; I-A-196、I_A_205、I-A-215、I-A-224、I-A-225、I-A-228、 Ι-Α-229、Ι-Α-236、Ι-Α-237、Ι-Α-240、Ι-Α-241、Ι-Α-248、I-A-252、I-A-255、I-A-260、I-A-269、I-A-270、I-A-271、I_A_274、I-A-275、I_A_278、I_A_279、I-A-282、 Ι-Α-285、Ι-Α·288、Ι·Α-289、Ι-Α-291、Ι-Α·294、Ι·Α-296、Ι-Α-301、Ι-Α-304、Ι-Α-306、Ι-Α-310、Ι-Α-315、Ι-A-316、I_A_317、I-A_318、I-A-319、I_A_320、I-A-324、 Ι-Α-326、Ι-Α-327、Ι-Α-330、Ι-Α-333、Ι-Α-336、Ι-Α-350、I-A-352、I-A-353、I-A-356、I-A-357、I-A-358、I-A-359、I_A_362、I_A_364、I-A-365、I-A-369、I-A_383、 I-A-386、Ι-Α-387、Ι-Α·388、Ι-Α-389、Ι-Α-390、Ι_Α-392、I_A_395、I-A-402、I_A_421、I-A-424、I-A-439、I-A-454、I-A-465、I-A-467、I-A-478、I-A-479、I-A-488、 Ι-Α-490、Ι-Α-493、Ι-Α-494、Ι-Α-495、Ι-Α-496、Ι-Α-509、Ι-Α-517、Ι-Α-525、Ι-Α-533、Ι·Α-537、Ι-Α-539、Ι-A-541、I-A-551、I-A-554、I_A-557、I-A-561、I-A-562、 Ι·Α-564、Ι-Α-565、Ι-Α-567、Ι-Α·568、Ι·Α-569、Ι-Α-570、I-A-574、I-A-575、I-A-576、I-A-577、I-A-578、I-A-579、I-A-580、I-A-581、I-A-582、I-A-583、I-A-585、 Ι-Α-587、Ι-Α-588、Ι-Α-590、Ι·Α·591、Ι-Α-592、Ι-Α-593、Ι-Α-594、Ι-Α-595、Ι-Α-596、Ι-Α-597、Ι-Α-598、Ι· A-600、I-A-602、I-A-603、I-A-604、I-A-605、I-A-606、 I-A-607 、 Ι·Α·608 、 I-A-609 、 I-A-610 、 I-A-611 、 I-A- 119688.doc -240- 200806646 612、Ι_Α_613、Ι_Α-614、Ι.α.617、Ι-Α-618、Ι-Α·621、Ι· Α-625、H627、Ι-Α-632、Ι-Α-633、Ι-Α-634、Ι-Α-636、 ΙΑ&quot;637、IeA-638、H639、Ι-Α-641、Ι-Α-643、Ι-Α-644、Ι-Α-646、Ι-Α_647、ι·Α-649、Ι-Α-654、Ι-Β_11、Ι-Β14 Ι_Β-16 ι-β_20、Ι-Β-21、Ι_0Μ、Ι_0：_4、Ι-〇8、Ι- C 11、I-D-14、l-D-15、l-D-16、IeeD-i7、I-D-18、I-D- 2〇 ^1^21、IeD-22、Hi、Ι-Ε-2、Ι-Ε-3、Ι-Ε-4及 Ι-Ε- 在本專利說明書中引用之所有公開案及專利係以引用的 弋併入本文中，仿佛每一個別公開案或專利特定且個別 才曰不以引用的方式併入一般。儘管為清楚理解之目的，上 述本發明已由說明及實例之方式略為詳細地描述，但根據 本發明之教示-般技術者應易於顯而易見，可對其作 些改變及修改而不悖離隨附申請專利範圍之精神或範疇:、 119688.doc 241-

Claims (1)

  1. 200806646 十、申請專利範圍： 1· 一種具有下式之化合物
    ⑴， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 Z1 為 N或 CR4 ; Z2為N或CH ; 環D係選自：
    環B為5員或6員芳基、環胳其、雜# # 只万丞裱舳基、雜方基或雜環基環，其 中該環視情況經至多4次以取代且該雜芳基或雜環 基環含有至多三個選自N、〇或S之雜原子； RB係各自獨立地選自鹵素、、_CN、、 -〇C(〇)rB1、-〇C(0)N(RB1)、-N02、-N(RB1)2、 -NC(0)RB1、_n(rbi)c(〇)n(rB1)2、_srB1、 -S(0)2RB1、-S(0)2N(RB1)24 _s(〇)rbi，其中 rB1 各自 獨立地為氫或Cw脂基，或兩個RB1連同其所結合之 原子一起形成視情況經〇_2次JR取代之3-6員碳環或 119688.doc 200806646 子且於碳上視 氮原子上視情 含有1-3個獨立地選自n、〇或8之雜 情況經0-2次广取代且於每一 、原 J取代環 況經JN取代之3-6員雜環基； Q為C6_10芳基或5-10員雜芳基，A — 5次JQ取代； 〃母―Q視情況經至多 u為N或CR1 ; V為N或CR2 ; U1為 〇、NR5或 s ; V1為 〇、nr6 或 s ; Rl為氫、齒素、-⑶…〜备一齒烧基’或選 自_NH(Cl.4脂基）、_N(Cl 4脂基）2、c“環烧基、 -(Cw脂基）_(Cs-4環烷基）4Ci_4脂基，其中每一者視 情況經至多2次严取代； R為虱、鹵素、-cN、-題2…冊(Ci 4脂基）、_N(c.^脂 基）2、Cw鹵烷基、c3_4環烷基或CK4脂基； R3為鹵素或ra，其中r^c6 i〇芳基、5_1〇員雜芳基、5_ 12員雜環基或C3·8環脂基，其中每一者視情況經〇_3 次JM取代； R為氫、-CN、Cw脂基、鹵素或匕^鹵烷基； r5 ' R6及R7各自獨立地為氫或JN ; 係各自獨立地選自函素、 -N02、-CN、Ci-4脂基、Cm 鹵烷基、-(CH2)〇-2CH(R，）2、-OH、-OR，、 _(CR…2)qNH2、-(CR丨，，2)qNHR*、-(CR，&quot;2)qN(R，)2、 _(CR’，，2)qNHS(0)2R，、-(CRU'hNHCCCOR，' 119688.doc 200806646 -(CRMI2)qNHC(0)0R，、-(CR，，，2)qNHC(0)NH2、 -(CR’M2)qNHC(0)NHR，、-(CR&quot;’2)qNHC(0)N(R’)2、 -(CR’M2)qNHC(NH)NH2、-(CR’&quot;2)qNHC(NH)NHR，、 -(CR，f，2)qNHC(NR)N(Rf)2、-(CR，n2)qNHS(0)2NH2、 -(CR-M2)qNHS(0)2NHR，、-(CR，&quot;2)qNHS(0)2N(R，)2、 -SH、-SR，、-(CR丨，，2)qC02H、-(CR’，，2)qC02R，、 -C(0)H、_(CR&quot;’2)qC(0)R’、-(CR，&quot;2)q-C(〇HCH2)0.2 CH(R丨）2、-(CR1 丨丨2)q-C(O)-(CH2)0_2NHCH(Rf)2、 -(CR，，，2)q-C(0)-(CH2)〇_2NR，CH(R’）2、-(CR，，，2)q-C(0)NH2 &gt; -(CR,,,2)q-C(0)NHRf &gt; -(CRftf2)q-C(0)N(R?)2 ^ -(CR,M2)q-C(0)N(0H)Rf ^ -(CRfff2)q-C(0)N(0R,)R* &gt; -(CRMf2)q-C(0)N(0Rf)H ^ -(CRf,f2)q. C(0)N(OH)H、-(CR，，f2)q-C( = NOH)R，、-(CRfff2)q-C( = NOR’）H、-(CR’’’2)q-C(NOR，）R，、-(CR,M2)q-S(0)2R’、_(CR’’’2)q-S(0)20H、-(CR’’’2)q-S(0)20R丨、一（CR，，，2)q-S(0)2NH2、_(CR’，，2)q-S(0)2NHRi ^ -(CR-»2)q.S(0)2N(Rf)2 &gt; -(CRffi2)q. S(0)Rf &gt; -(CRMf2)q-C( = NR,)-NH2 ^ -(CRfM2)q. C( = NR’）_NHR,、-(CR，ff2)q-C( = NR，）_N(Rf)2、 國（CR…2)q-C(=NH)-NH2、-(CR，，，2)q-C(=NH)-NHR,、 -(CR’&quot;2)q-C(=NH)-N(R’)2、C6-1()芳基、5-10 員雜芳 基、5_10員雜環基或c3_8環脂基，其中q係選自〇_4 ; 或兩個J連同其所結合之一或多個原子一起形成3一6 員環脂基或雜環基環；其中該環脂基或雜環基中之 119688.doc 200806646 每一者視情況經至多3次严或评取代； J係各自獨立地選自-(^Κ/&quot;2)ς(ι·4脂基、_(CR’&quot;2)q，C3-6^ 烷基、_(CR，M2)q，苯基、-(CRM，2)q,¢:(0)(^-4脂基、 -(CRM’Oq.qCOCw 函烷基、-0:(0)0((^-4 烷基）、 -(CR’&quot;2)q.C(0)NH2、-(CR^dq.CCCONHCCid脂基）、 -(CR …dq.C^CONCCw 脂基）2 或 4(0)26.4 脂基，其中 q’為0-2且每一脂基或環脂基視情況經至多2次/取 代； JQ係各自獨立地選自鹵素、-N02、-CN、Cw脂基、Cw 鹵烷基、-OH、-OR，，、-NH2、-NHR&quot;、-N(R，，）2、 -SH、-SR，，、-C02H、-C02R，f、-C(0)H、 -C(0)R’’、-C(0)NH2、-C(0)NHR&quot;、-C(0)N(R&quot;)2、 -C(0)N(0H)R，，、- C(0)N(0R，，）R，，、 -C(0)N(0R丨丨）H、-C(0)N(0H)H、-C(NOH)RM、 -C(NOR，’）h、-C(NOR，，）Rf，、-S(0)2Rm、 -S(0)2〇h、- S(0)20R，，、- S(0)2NH2、 S(0)2NHR&quot;、-S(0)2N(R，’)2、-S(0)RM、-C(=NR丨) -NH2、-CPNRO-NHR’、_C(=NR’)-N(R’)2、_C(=NH) -NH2、_C(=NH)-NHR&quot;、-C(=NH)-N(RM)2、（：6-10芳 基、5-10員雜芳基、5-10員雜環基或C3-8環脂基； JR係各自獨立地選自鹵素、_N〇2、-CN、Cw脂基、Ci_4 鹵烷基、C3_4環烷基、-〇H、-NH2、-OCCw脂基）、 -NCCw 脂基）2 或 _NH(c1-4 脂基）； R’係各自獨立地選自未經取代之Cl_6脂基；或兩個R，基團 119688.doc -4- 200806646 連同其所結合之一或多個原子一起形成3-6員環脂基 /或雜娘基，其每一者視情況經至多2次JR取代； 系各自獨立地選自未經取代之CN6脂基；或兩個R，，基 圏連同其所結合之原子一起形成視情況經至多2次JR 取代之3-6員雜環基；且 R&quot;’係各自獨立地選自氫扣-4脂基，或R&quot;·基團及R，基團 連同其所結合之原子一起形成3-6員環脂基或雜環 基’其每一者視情況經至多2次，取代。 2. 如明求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其 中： 〆、 Z1 為 N 或 CR4 ; Z2為N或CH ; 環D係選自以下所展示之5員環中之一者
    R5及R6各自為氫、Cl_2鹵烷基，或選自&amp;環烷基、-(c^ 月曰基）-(C3_4環烧基）或Cw脂基，其中每一者視情況 經至多2次/取代； R3為Cw芳基、5_10員雜芳基、5_1〇員雜環基或Gy環脂 基，其中每一者視情況經〇_3次〆取代； JQ係各自獨立地選自鹵素、-NOS、-CN、q 4脂基、c! 、-C(0)H 、 鹵烧基、-OH、-OR，，、-Nh2、-NHR，，、_N(R，，）2、 -SH、-SR&quot;、-C02h、-C02R，， 119688.doc 200806646 -C(0)R&quot;、-C(0)NH2、-C(0)NHR&quot;、-C(0)N(R&quot;)2、 -C(0)N(0H)R*，、- C(0)N(0Rf 丨）R，丨、 -C(0)N(0RM)H、-C(0)N(0H)H、-C(NOH)RM、 -C(NOR，，）H、-C(NOR，，）Rf，、-S(0)2R&quot;、 -S(〇)2〇H、- S(0)20R’，、- S(0)2NH2、 ^OhNHR1 丨、_S(0)2N(RM)2、_S(0)R，f、-C(=NR丨) -NH2、-C(=NR丨)-NHR1、-C(=NR，)-N(Rf)2、-C(=NH) _NH2、_C(=NH)-NHR&quot;、-C(=NH)-N(R丨，)2、C6_10 芳 基、5-10員雜芳基、5-10員雜環基或C3_8環脂基； JR係各自獨立地選自鹵素、-N02、-CN、C!_4脂基、Cw 鹵烷基、C3_4環烷基、-OH、-NH2、-CKCu脂基）、 -NCCw脂基）2或脂基）； 係各自獨立地選自鹵素、-N02、-CN、C&quot;脂基、Cu 鹵烷基、_OH、- OR，、_(CR，，，2)qNH2、 -(CR …2)qNHR，、- (CR，，，2)qN(R，）2、 &quot;(CR,,f2)qNS(0)2R, ' -(CR,,,2)qNHC(0)R, &gt; -(CR&quot;f2)qNHC(0)OR，、-(CRf，，2)qNHC(0)NH2、 -(CR…2)qNHC(0)NHR，、-(CR&quot;，2)qNHC(0)N(R，)2、 -(CRM，2)qNHS(0)2NH2、-(CR，，，2)qNHS(0)2NHR，、 -(CR&quot;f2)qNHS(0)2N(R，）2、-SH、-SR丨、-C02H、 -C02R，、-C(0)H、-C(0)R，、-C(0)NH2、 -C(0)NHRf - -C(0)N(R!)2 ^ -C(0)N(0H)Rf ^ -C(0)N(0R’）R，、-C(0)N(0R，）H、-C(0)N(0H)H、 -C( = NOH)R，、-C( = NOR，）H、-C(NOR，）R，、 119688.doc -6- 200806646 -S(0)2R«、-s(0)2〇H、-s(o)2or，、·3(ο)2νη2、 -S(0)2NHR，、-S(0)2N(R，）2、-S(0)R，、-C(=NR，) NH2、_c(，R丨)-NHRf、_C(=NR丨)-N(R，)2、_C(=NH) _nh2、_C(=NH)_NHR，、-C(=NH)_N(R’)2、C6 i〇 芳 基、5-1〇員雜芳基、5_1〇員雜環基或（：3_8環脂基，其 中q係選自0-4 ; 係各自獨立地選自未經取代之Cw脂基；或兩個R，基團 連同其所結合之原子一起形成視情況經〇_2次0取代 之3-6員雜環基； R係各自獨立地選自未經取代之。脂基；或兩個r&quot;基 團連同其所結合之原子一起形成視情況經〇_2次^取 代之3-6員雜環基；且 3.如請求項丨之化合物， 環d係選自： I醫头學上可接受之鹽，其中 3)〇-4 N===y/(RB)〇.
    4· 如請求或 Q 〇 、之化合物，或其醫華與 環D係選自· 、谱桌予上可接受之鹽，其中 R’&quot;係各自獨立地選自氫或〜脂基。 119688.doc 200806646
    5. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 環D係選自：
    6.如請求項5之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 環D係選自： R6
    Q ^ Q Q 〇
    如請求項5之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 環D係選自：
    8.如請求項5之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 環D係選自： 119688.doc 200806646
    R2
    Q或
    9·如請求項8之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 環D為
    Q 10.如請求項8之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 環D為
    11.如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 環D為 V
    12.如請求項11之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 環D為
    Q 〇 13.如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 環A係選自
    119688.doc 200806646 14.如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 環A為
    R3 15.如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 環A為
    R3 16.如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其具 有下式：
    17.如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其具 有下式：
    18. 如請求項16或17之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽， 其中R4為氫。 19. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q為
    (JQ)〇.5 〇 119688.doc -10- 200806646 20.如請求項1至19中任一項之化合物，或其醫藥 受之鹽，其中Q為 * ^
    21. 如請求項20之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 ”各自獨立地為氟或氯。 22. 如請求項21之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 Q為 八
    23·如請求項丨之化合物，其中R3為c^iG芳基、C38環脂基或 含有1-4個獨立地選自N、〇或s之雜原子的單環或雙環狀 5-1〇員雜芳基或雜環基，其中該芳基、環脂基、雜芳基 或雜環基視情況經至多3次JM取代。 24·如請求項i之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 RA為視情況經至多3次0取代之苯基。 25·如請求項i之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R為視情況經至多3&amp;Jm取代之5_6員雜芳基。 26·如請求項25之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 RA係選自吡啶基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、吡咯 基、吡唑基、咪唑基、***基、呋喃基、異噁唑基或噁 唾基’其中每一者視情況經至多3次jM取代。 27·如請求項26之化合物，其中…係選自在1位上經jM取代 之唑-4-基、在5位上經JM取代之噻吩-2_基、在5位 119688.doc 200806646 上經;ΓΜ取代之噻吩-3-基、在5位上經取代之呋喃-2-基、在5位上經；ίΜ取代之呋喃-3-基、在1位上經JM取代之 1//-°比洛-3-基、在1位上經]^取代之1//-1，2,3-三唾-4-基 或在2位上經JM取代之噻唑-5-基。 28·如請求項23至27中任一項之化合物，或其醫藥學上可接 受之鹽，其中JM係選自苯基、5-8員雜芳基、5-10員雜環 基或C3-8環脂基。 29·如請求項28之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 JM係選自5-10員雜環基。 30·如請求項29之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 JM為含有1或2個氮原子之5_1〇員雜環基。 31·如請求項30之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 #為視情況經取代之哌啶、哌嗪或吡咯啶。 、 或其醫藥學上可接受之鹽 上卟接受之鹽，其中 取代之雙環辛烷或雙 3 2 ·如请求項3 0之化合物，或其醫藥學 JM為含有1或2個氮原子之視情況經 環壬烷。 33·如睛求項23之化合物，或其醫藥學上 RA為選自以下各基團之〇8，雙環
    環E為具有1至2個選自n、 環；且JE為氫或jN。 上可接受之鹽，其中 雜芳基：
    〇或S之雜原子的 ，其中 5員雜芳基 119688.doc -12 - 200806646 34.如請求項33之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽， 環E係選自噻吩基、噻唑基、 比咯基、咪唑基、呋喃基 或噁唑基。 之鹽，其中 35.如請求項33之化合物，或其醫藥學上可接受 RA為 &amp;
    、XM JE或JE ，其中XM為〇或S。 36.如請求項35之化合物，其中xm為s。 37·如請求項23之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 RA為選自以下各基團之5-7員雜環基： N V -(JM)〇-2/、/ ， N &quot;(Λ、/ 0-2 / (Λ 0-2
    .(JM)0-2 或 其中JF係選自Ci-4脂基、-C〇-2脂基ch(r，）2、 -(CR,M2)qNH2 ' -(CR,M2)qNHRf &gt; -(CRfM2)qN(Rf)2 &gt; _(CRf，f2)qNS(0)2R*、-(CR，，，2)qNHC(0)R，、 -(CR,，f2)qNHC(°)°R，^ -(CRf ,f2)qNHC(0)NH2 &gt; -（CR，，f2)qNHC(0)NHR，、-(CR&quot;，2)qNHC(0)N(R，）2、 -(CRl,?2)qNHC(NH)NH2 ^ -(CRMf2)qNHC(NH)NHRf &gt; _(CRM丨2)qNHC(NH)N(R丨）2、_(CR&quot;丨2)qNHS(0)2NH2、 -(CR，丨ΆΝΗ8(0)2ΝΗΙΤ、-(CRM，2)qNHS(0)2N(R，）2、 119688.doc -13- 200806646 -C02R’、-C(0)H、-C(0)R’、-C(0)-(CH2)〇_2CH(R-)2、 -C(0)NH2、-C(0)NHR，、-C(0)N(R，）2、-S(0)2R，、 -S(0)2NH2、-S(0)2NHR，、-S(0)2N(Rf)2、C6_10芳基、5- 10員雜芳基、5-10員雜環基或C3_8環脂基，其中q係選自 〇_4且該JF之芳基、雜芳基、雜環基或環脂基係視情況經 鹵素、-N02、-CN、Cw脂基、Cw鹵烷基、C3_4環烷 基、-OH、-NH2' -0((^2脂基）、-Νβυ脂基 脂基）取代。 38·如請求項37之化合物，其中RA為
    / ，其中 JF 為 _C〇_2脂基 CH(R，）2、-(CR&quot;，2)qNH2、-(CR，&quot;2)qNHR,、 -(CR…2)qN(R’)2、-C(0)R*、_C(〇HCH2)0_2CH(R，)2或視情 況經取代之雜環基。 39.如請求項23至38中任一項之化合物，或其醫藥學上可接 受之鹽，其中JM係選自鹵素、-N02、-CN、Cw脂基、 Ci-2 鹵烷基、-OH、-OR*、-(CR^ujqNH】、 -(CR&quot;’2)qNHR，、-(CR’WNCR’h、-(CR…2)qNS(0)2R.、 -(CR，H2)qNHC(0)R，、-(CR，&quot;2)qNHC(0)0R，、 _(CR，f,2)qNHC(0)NH2、-(CR，，，2)qNHC(0)NHR，、 -(CR,,,2)qNHC(0)N(Rf)2 &gt; -(CRlfl2)qNHS(0)2NH2 &gt; (CR，，，2)qNHS(0)2NHR，、-(CR，f，2)qNHS(0)2N(R’）2、 -SH、-SR，、-C02H、-C02R，、-C(0)H、-C(0)R’、 119688.doc -14- 200806646 -C(0)NH2、-C(0)NHR，、·&lt;：(0)Ν(ΙΙ，)2、-C(0)N(0H)Rf、 C(0)N(0R丨）R，、-C(0)N(0R丨）H、-C(0)N(0H)H、 -CpNOI^R1、-C(=NOR，）H、-C(NOR，）Rf、-S(0)2R，、 -S(0)20Rf、-S(0)2NH2、-S(0)2NHR丨、-S(0)2N(Rf)2、 _S(0)R，、_C( = NR，）_NH2、_C( = NR丨）_NHR，、_C( = NR，） -N(R，）2、-C( = NH)-NH2、-CpNH^NHR1 或-C( = NH) -n(r，)2 〇 40·如請求項39之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 JM係選自鹵素、-N02、-CN、Cw脂基、Cu鹵烷基、 OH、_〇R，、-NH2、-NHR，、-N(R，）2、-SH、_SR，、 -C02H、-C02R，、-C(0)H、 -C(0)R，、-C(0)NH2、 -C(0)NHR，、-C(0)N(R，）2、-C(0)N(0H)H、 -C(0)N(0H)Rf、-C(0)N(0R，）H、-C(0)N(0R-)Rf、 -C(NOH)H、-C(NOR，）H、-C(NOH)R，、-C(NOR，）R，、 -S(0)2R’、_S(0)3R’、-S(0)2NH2、-S(0)2NHRf、 -S(0)2N(Rf)2、-S(0)R，、-C( = NRf)_NH2、-C( = NRf) -NHR，、-C(=NRf)-N(R，)2、_C(=NH)_NH2、-C(=NH)-NHR， 或-C(=NH)-N(R，)2。 41_如請求項40之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 JM係選自鹵素、N02、CN、（^_4脂基、Cl-2鹵烷基 -OH、-〇R，、-皿2、-NHR，、-N(R，)2、-SH或-SR，。 42.如請求項39之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 JM係選自- (CRf，，2)qNH2、-(CR，’，2)qNHR，、 (CR，?，2)qN(R*)2 &gt; -(CRi-2)qNS(0)2R* &gt; 119688.doc -15- 200806646 -(CR&quot;’2)qNHC(0)R，、_(CR，&quot;2)qNHC(0)0R,、 -(CR&quot;’2)qNHC(0)NH2、-(CR&quot;，2)qNHC(0)NHR，、 -(CR’’’2)qNHC(0)N(R’)2、_(CR，&quot;2)qNHS(0)2NH2、 -(CR，，，2)qNHS(〇）2NHR，或-(CR&quot;，2)qNHS(〇)2N(R，）2。 43. 如請求項42之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 JM係選自
    44. 45. 46. 47. 48. 如請求項43之化合物，其中q為1或2。 如请求項23至44中任一項之化合物，或其醫藥學上可接 受之鹽，其中JM在鄰接環八之環位置上未經取代。 如睛求項1之化合物，其中R3為鹵素。 如請求項1-17、19_20、23_27或33_44中任一項之化合 物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該^^、…、^^、 R5、R6 M n q R J、J、R’、R&quot;或 R’&quot;之 Cl 4或 Ci 6脂基 包含兩個或兩個以上之非氫原子。 如睛求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 該化合物具有下式： NH〇 Ν·^\\ I 2 Ί &gt; Ν zk ζ2 、Ν \ Q ρ3 49. (Ι-Α)且列於表ι中.。 θ求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 119688.doc -16 - 200806646 該化合物具有下式： 50.
    如請求項1之化合物 該化合物具有下式： (I-B)且列於表2中。 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 nh2
    ^ (Ϊ-C)且列於表3中。 51.如明求項1之化合物’或其醫藥學上 該化合物具有下式： 又之息八中
    (Ι-D)且列於表4中。 52.如吻求項丨之化合物，或其醫藥學上可 該化合物具有下式： 山其中 Γ2 r\ zyz2 〇 R3 (I-E)且列於表5中。 、且合物，其包含有效量之如請求項1-17、19、2% 27、33’、46或48-52中任一項之化合物，或其醫藥學 =了接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒 119688.doc •17- 200806646 54·如請求項53之組合物，其中該化合物係以足以可偵測地 抑制c-MET蛋白激酶活性之量存在。 55. ^凊求項53之組合物’其另外包含化學治療劑或抗增生 诏、、消炎劑、用於治療動脈粥樣硬化之藥劑、用於治療 肺纖維化之藥劑、免疫調節劑或免疫抑制劑、神經營養 因子、用於治療心血管疾病之藥劑、用於治療與器官移 植相關之病狀之藥劑、用於治療過敏性病症之藥劑、用 ^台療破壞性骨病之藥劑、詩治,療肝病之藥劑、抗病 毒劑、用於治療血液病症之藥劑、用於治療糖尿病之藥 劑或用於治療免疫缺乏病症之藥劑。 56. 57. :種如請求項 1-17、19、23·27、33_38、46或48·” 中任 =項之化合物或包含該化合物之醫藥組合物用於治療或 減輕患者之增生性病症之嚴重性的用途。 一種如請求項 1-17、1Q、ο。。 月 γ 項丄 1/ 、23-27、33-38、46 或 48_52 中任 員之化5物或包含該化合物之醫藥組合物用於製備藥 物的用途’其中該藥物係用於治療或減輕患者之增生性 病症的嚴重性。 58.如請求項56之用途’其中該增生性病症為癌症。 59·如請求項58之用途，其中該癌症為轉移性癌症。 60.如凊求項56之用途，其中該病症為神經膠母細胞瘤·胃 癌’或選自結腸癌、乳癌、***癌、腦癌、肝癌、胰 腺癌或肺癌之癌症。 61·如請求項56之用途，其中該病症為胃癌。 62.如請求項56之用途，其中該病症為動脈粥樣硬化或肺纖 119688.doc • 18 - 200806646 維化。 63. —種活體外抑制生物樣本中c-MET蛋白激酶活性的用 途，其包含使該生物樣本與如請求項1-17、19、23-27、 33-38、4ό或48-52中任一項之化合物或包含該化合物之 醫藥組合物接觸。 119688.doc 19- 200806646 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    119688.doc
TW096109881A 2006-03-22 2007-03-22 C-MET protein kinase inhibitors TW200806646A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US78493706P 2006-03-22 2006-03-22
US87597306P 2006-12-20 2006-12-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW200806646A true TW200806646A (en) 2008-02-01

Family

ID=38372386

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW096109881A TW200806646A (en) 2006-03-22 2007-03-22 C-MET protein kinase inhibitors

Country Status (20)

Country Link
US (2) US7872031B2 (zh)
EP (1) EP2004625B1 (zh)
JP (2) JP2009533327A (zh)
KR (1) KR20090007347A (zh)
CN (1) CN101479255B (zh)
AR (1) AR060054A1 (zh)
AT (1) ATE453635T1 (zh)
AU (1) AU2007231577B2 (zh)
CA (1) CA2646701A1 (zh)
CL (1) CL2007000752A1 (zh)
DE (1) DE602007004092D1 (zh)
ES (1) ES2336625T3 (zh)
HK (1) HK1129890A1 (zh)
IL (1) IL194242A0 (zh)
MX (1) MX2008012096A (zh)
NO (1) NO20084435L (zh)
NZ (1) NZ571933A (zh)
RU (1) RU2008141761A (zh)
TW (1) TW200806646A (zh)
WO (1) WO2007111904A2 (zh)

Families Citing this family (96)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8034834B2 (en) * 2006-05-25 2011-10-11 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating proliferative disorders with HSP90 inhibitors
JP5325783B2 (ja) 2006-09-08 2013-10-23 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ベンゾトリアゾールキナーゼモジュレーター
GB0625659D0 (en) 2006-12-21 2007-01-31 Cancer Rec Tech Ltd Therapeutic compounds and their use
JP2010526823A (ja) * 2007-05-10 2010-08-05 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｐｉ３キナーゼ阻害物質としてのキノキサリン誘導体
CA2694275A1 (en) * 2007-07-26 2009-01-29 Novartis Ag Organic compounds
MX2010003563A (es) 2007-10-03 2010-06-02 Vertex Pharma Inhibidores de proteina cinasa de c-met.
KR20100089090A (ko) 2007-10-25 2010-08-11 아스트라제네카 아베 세포 증식 장애의 치료에 유용한 피리딘 및 피라진 유도체
JP2011511005A (ja) 2008-02-04 2011-04-07 オーエスアイ・フアーマスーテイカルズ・インコーポレーテツド ２−アミノピリジン系キナーゼ阻害薬
AR070317A1 (es) 2008-02-06 2010-03-31 Osi Pharm Inc Furo (3,2-c) piridina y tieno (3,2-c) piridinas
KR101034351B1 (ko) * 2008-05-14 2011-05-16 한국화학연구원 신규 벤즈옥사졸로 치환된 피리딘 유도체 또는 이의약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를유효성분으로 함유하는 이상세포 성장 질환의 예방 및치료용 약학적 조성물
JP2012506381A (ja) * 2008-10-21 2012-03-15 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ｃ−ＭＥＴタンパク質キナーゼ阻害剤
WO2010052448A2 (en) * 2008-11-05 2010-05-14 Ucb Pharma S.A. Fused pyrazine derivatives as kinase inhibitors
WO2010054398A1 (en) * 2008-11-10 2010-05-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US8841308B2 (en) 2008-12-19 2014-09-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazin-2-amines useful as inhibitors of ATR kinase
DE102009033208A1 (de) 2009-07-15 2011-01-20 Merck Patent Gmbh Aminopyridinderivate
CA2770454A1 (en) * 2009-08-19 2011-02-24 Ambit Biosciences Corporation Biaryl compounds and methods of use thereof
WO2011028995A1 (en) * 2009-09-03 2011-03-10 Allergan, Inc. Compounds as tyrosine kinase modulators
TWI504600B (zh) * 2009-12-18 2015-10-21 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 新穎抗血小板藥
EP2519522B1 (en) * 2009-12-30 2014-09-24 ArQule, Inc. Substituted imidazopyridinyl-aminopyridine compounds
EP2560640A1 (en) 2010-04-19 2013-02-27 Synta Pharmaceuticals Corp. Cancer therapy using a combination of a hsp90 inhibitory compounds and a egfr inhibitor
EP2568984A1 (en) 2010-05-12 2013-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
AU2011253021A1 (en) * 2010-05-12 2012-11-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 2 -aminopyridine derivatives useful as inhibitors of ATR kinase
US8962631B2 (en) 2010-05-12 2015-02-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
EP2569313A1 (en) * 2010-05-12 2013-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2011143423A2 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
EP2569287B1 (en) 2010-05-12 2014-07-09 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
EP2571878B1 (en) 2010-05-17 2018-10-17 Incozen Therapeutics Pvt. Ltd. Novel 3,5-disubstitued-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued -3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridine compounds as modulators of protein kinases
CA2803802A1 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolo- pyrazine derivatives useful as inhibitors of atr kinase
JP6069661B2 (ja) 2010-06-24 2017-02-01 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 種々のアミロイドβペプチドアロフォームレベルの調節における組成物及びその使用
JP2014510151A (ja) 2011-04-05 2014-04-24 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｒキナーゼ（ｔｒａｋｉｎａｓｅ）阻害剤として有用なアミノピラジン化合物
FR2974365B1 (fr) * 2011-04-20 2017-08-25 Centre Nat De La Rech Scient (C N R S) 1,2,3-triazoles 1,4-disubstituees, leurs procedes de preparation et leurs utilisations diagnostiques et therapeutiques
JP5959330B2 (ja) * 2011-06-17 2016-08-02 田辺三菱製薬株式会社 新規抗血小板薬
US9096602B2 (en) 2011-06-22 2015-08-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted pyrrolo[2,3-B]pyrazines as ATR kinase inhibitors
EP2723745A1 (en) 2011-06-22 2014-04-30 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US9309250B2 (en) 2011-06-22 2016-04-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as ATR kinase inhibitors
WO2012178038A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 The Broad Institute, Inc. Methods of treating cancer
US8815854B2 (en) 2011-06-24 2014-08-26 Arqule, Inc. Substituted imidazopyridinyl compounds
BR112013033182A2 (pt) 2011-06-24 2016-09-06 Arqule Inc compostos imidazopiridinil-aminopiridina substituída
CN103732588B (zh) * 2011-07-27 2016-10-12 南京奥昭生物科技有限公司 螺环分子作为蛋白激酶抑制剂
US8853217B2 (en) 2011-09-30 2014-10-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
US9035053B2 (en) 2011-09-30 2015-05-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for making compounds useful as inhibitors of ATR kinase
CA2850564A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
SG11201401095YA (en) 2011-09-30 2014-04-28 Vertex Pharma Treating pancreatic cancer and non-small cell lung cancer with atr inhibitors
EP2751088B1 (en) 2011-09-30 2016-04-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US9439899B2 (en) 2011-11-02 2016-09-13 Synta Pharmaceuticals Corp. Cancer therapy using a combination of HSP90 inhibitors with topoisomerase I inhibitors
JP2014534228A (ja) 2011-11-02 2014-12-18 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション 白金含有剤とｈｓｐ９０阻害剤の組合せ療法
US8846918B2 (en) 2011-11-09 2014-09-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
EP2776421A1 (en) 2011-11-09 2014-09-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
EP2776419B1 (en) 2011-11-09 2016-05-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazine compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2013071093A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazine compounds useful as inhibitors of atr kinase
EP2776422A1 (en) * 2011-11-09 2014-09-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2013074594A1 (en) 2011-11-14 2013-05-23 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of hsp90 inhibitors with braf inhibitors
CN103204844A (zh) * 2012-01-17 2013-07-17 上海艾力斯医药科技有限公司 氨基杂芳基化合物及其制备方法与应用
WO2013144737A2 (en) 2012-03-30 2013-10-03 Rhizen Pharmaceuticals Sa Novel 3,5-disubstitued-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued -3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b] pyridine compounds as modulators of c-met protein kinases
LT2833973T (lt) 2012-04-05 2018-02-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Junginiai, tinkami naudoti kaip atr kinazės inhibitoriai, ir jų kombinuotas gydymas
EP2904406B1 (en) 2012-10-04 2018-03-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for measuring atr inhibition mediated increases in dna damage
CA2886117C (en) 2012-10-05 2022-05-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Indoline compounds and their use as aldosterone synthase inhibitors
US8912198B2 (en) 2012-10-16 2014-12-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
DK2941432T3 (en) 2012-12-07 2018-06-14 Vertex Pharma 2-amino-6-fluoro-N- (5-fluoro-4- (4- (4- (oxetan-3-yl) piperazine-1-carbonyl) piperidin-1-yl) pyridine-3-yl) pyrazolo [ 1,5ALPHA] PYRIMIDIN-3-CARBOXAMIDE AS ATR-KINASE INHIBITOR
CN104903311B (zh) * 2013-01-02 2016-11-09 H.隆德贝克有限公司 作为lrrk2抑制剂的氨基吡啶衍生的化合物
EP2948447B1 (en) 2013-01-23 2016-09-21 Astrazeneca AB Chemical compounds
WO2014165263A1 (en) 2013-03-12 2014-10-09 The Regents Of The University Of California, A California Corporation Gamma-secretase modulators
EP2970311A4 (en) 2013-03-14 2016-11-23 Brigham & Womens Hospital BMP INHIBITORS AND METHODS OF USE
JP2016512815A (ja) 2013-03-15 2016-05-09 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ａｔｒキナーゼの阻害剤として有用な縮合ピラゾロピリミジン誘導体
CN105764514B (zh) * 2013-11-27 2019-07-12 圣诺康生命科学公司 作为tam族激酶抑制剂的氨基吡啶衍生物
US10160760B2 (en) 2013-12-06 2018-12-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
CN103804312B (zh) * 2014-02-17 2016-04-20 四川百利药业有限责任公司 一类氮杂环化合物及其制备方法和用途
AU2015236273B2 (en) * 2014-03-24 2019-03-28 Arqule Inc. Process of preparing 3-(3-(4-(1-aminocyclobutyl)phenyl)-5-phenyl-3H-imidazo(4,5-b)pyridin-2-yl)pyridin-2-amine
US20170190705A1 (en) * 2014-03-26 2017-07-06 The Brigham And Woman's Hospital, Inc. Compositions and Methods for Inhibiting BMP
BR112016024521A2 (pt) * 2014-04-22 2017-08-15 Arqule Inc sais e polimorfos de um composto imidazopiridinil-aminopiridina
PT3134396T (pt) 2014-04-24 2019-12-16 Novartis Ag Derivados de amino piridina como inibidores da fosfatidilinositol 3-quinase
US10004732B2 (en) 2014-04-24 2018-06-26 Novartis Ag Amino pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
AU2014391610B2 (en) 2014-04-24 2018-01-25 Novartis Ag Pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
SG11201610197XA (en) 2014-06-05 2017-01-27 Vertex Pharma Radiolabelled derivatives of a 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoro-pyridin-3-yl]- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carboxamide compound useful as atr kinase inhibitor, the preparation of said compound and different solid forms thereof
RS59054B1 (sr) 2014-06-17 2019-08-30 Vertex Pharma Postupak za lečenje raka korišćenjem kombinacije chk1 i atr inhibitora
US10513521B2 (en) 2014-07-15 2019-12-24 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Compositions and methods for inhibiting BMP
CN105315287A (zh) * 2014-08-04 2016-02-10 杭州沙力医药科技有限公司 一种单n-叔丁氧羰基-2,6-双氮杂螺[3,3]庚烷盐酸盐的合成方法
US20170305883A1 (en) * 2014-10-01 2017-10-26 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Compositions and Methods for Inhibiting BMP
BR112017009010A2 (pt) 2014-10-31 2017-12-26 Massachusetts Gen Hospital moduladores potentes de gama-secretase
MA41598A (fr) * 2015-02-25 2018-01-02 Constellation Pharmaceuticals Inc Composés thérapeutiques de pyridazine et leurs utilisations
CN105061405A (zh) * 2015-08-04 2015-11-18 合肥创新医药技术有限公司 非马沙坦钾盐三水合物的制备方法
US11464774B2 (en) 2015-09-30 2022-10-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of DNA damaging agents and ATR inhibitors
TWI793151B (zh) 2017-08-23 2023-02-21 瑞士商諾華公司 3-(1-氧異吲哚啉-2-基)之氫吡啶-2,6-二酮衍生物及其用途
CA3085460A1 (en) * 2017-12-22 2019-06-27 Petra Pharma Corporation Aryl-bipyridine amine derivatives as phosphatidylinositol phosphate kinase inhibitors
EP3762368B1 (en) 2018-03-08 2022-01-26 Incyte Corporation Aminopyrazine diol compounds as pi3k-y inhibitors
CN110317190A (zh) * 2018-03-28 2019-10-11 首都医科大学 一种***-羧酸酯类衍生物在医药领域的应用
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors
US20220127249A1 (en) * 2019-02-22 2022-04-28 Janssen Pharmaceutica Nv Crystalline form of 1-(1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-n-(2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl)-1h-pyrazole-4-carboxamide monohydrate
MX2021009863A (es) 2019-03-21 2021-11-12 Onxeo Una molecula dbait en combinacion con inhibidor de quinasa para el tratamiento del cancer.
KR20220098759A (ko) 2019-11-08 2022-07-12 인쎄름 (엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔) 키나제 억제제에 대해 내성을 획득한 암의 치료 방법
CN111116585B (zh) * 2019-12-31 2021-02-05 北京鑫开元医药科技有限公司 具有c-MET激酶抑制活性化合物、制备方法、组合物及用途
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
CN112142716B (zh) * 2020-10-29 2021-08-31 山东新时代药业有限公司 一种5元杂芳基取代的吡嗪衍生物及其应用
CN112341437A (zh) * 2020-12-21 2021-02-09 李寒 一种取代的吡嗪衍生物及其应用
CN112409337A (zh) * 2020-12-21 2021-02-26 李寒 一种取代的吡嗪衍生物及其用途
WO2022143985A1 (zh) * 2020-12-31 2022-07-07 清华大学 吡啶-2-胺衍生物及其药物组合物和用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS53118B (en) * 2003-02-26 2014-06-30 Sugen Inc. AMINOHETEROARYL UNITS AS PROTEIN KINASE INHIBITORS
US7169800B2 (en) 2003-09-24 2007-01-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Imidazole compositions useful as inhibitors of protein kinases
US7169781B2 (en) 2003-10-17 2007-01-30 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazole derivatives and their use as pharmaceutical agents
KR100859891B1 (ko) * 2004-08-26 2008-09-23 화이자 인코포레이티드 단백질 키나제 억제제로서 거울상이성질체적으로 순수한아미노헤테로아릴 화합물

Also Published As

Publication number Publication date
MX2008012096A (es) 2008-12-17
JP2014132024A (ja) 2014-07-17
HK1129890A1 (en) 2009-12-11
DE602007004092D1 (de) 2010-02-11
US7872031B2 (en) 2011-01-18
RU2008141761A (ru) 2010-04-27
AR060054A1 (es) 2008-05-21
WO2007111904A3 (en) 2007-12-13
US20110059936A1 (en) 2011-03-10
CA2646701A1 (en) 2007-10-04
EP2004625A2 (en) 2008-12-24
NO20084435L (no) 2008-11-28
CN101479255A (zh) 2009-07-08
ES2336625T3 (es) 2010-04-14
KR20090007347A (ko) 2009-01-16
NZ571933A (en) 2011-06-30
AU2007231577B2 (en) 2012-07-19
US20070254868A1 (en) 2007-11-01
AU2007231577A1 (en) 2007-10-04
JP2009533327A (ja) 2009-09-17
US8232406B2 (en) 2012-07-31
IL194242A0 (en) 2009-08-03
WO2007111904A2 (en) 2007-10-04
EP2004625B1 (en) 2009-12-30
CN101479255B (zh) 2013-05-01
ATE453635T1 (de) 2010-01-15
CL2007000752A1 (es) 2008-02-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW200806646A (en) C-MET protein kinase inhibitors
US9079914B2 (en) Fused aminodihydro-oxazine derivatives
JP7200120B2 (ja) Ｍｋ２阻害剤として有用なヘテロアリール化合物
EP2205589B1 (en) C-met protein kinase inhibitors
JP2012506381A (ja) ｃ−ＭＥＴタンパク質キナーゼ阻害剤
TW200948812A (en) Quinuclidine compounds as alpha7 nicotinic acetylcholine receptor ligands
JP2020511468A (ja) Ｍｋ２阻害剤の重水素化アナログおよびその使用
RU2552993C2 (ru) Аминопиразол триазолотиадиазольные ингибиторы протеинкиназы с-мет
US8263777B2 (en) Aminopyrazole triazolothiadiazole inhibitor of c-Met protein kinase
CN109195968A (zh) 作为tnf活性调节剂的稠合五环咪唑衍生物
US20200140412A1 (en) Rock kinase inhibitors
US20220119406A1 (en) Substituted isoquinolines as rock kinase inhibitors