JP2011511005A - ２−アミノピリジン系キナーゼ阻害薬 - Google Patents

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Abstract

式Ｉの構造を有する２−アミノピリジン化合物およびこれら化合物の製薬上許容される塩。式Ｉの化合物は、ヒトなどの動物でのチロシンキナーゼの活性を阻害し、各種疾患および状態の治療および／または予防において有用である。特に、本明細書で開示の化合物は、キナーゼ類、特にはＫＤＲ、Ｔｉｅ−２、Ｆｌｔ３、ＦＧＦＲ３、Ａｂ１、オーロラＡ、ｃ−Ｓｒｃ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＡＬＫ、ｃ−ＭＥＴ、ＲＯＮ、ＰＡＫ１、ＰＡＫ２およびＴＡＫ１（これらに限定されるものではない）の阻害薬であり、癌など（それに限定されるものではない）の増殖性疾患の治療で用いることができる。本発明は、治療上有効量の式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩および製薬上許容される担体を含む医薬組成物に関するものでもある。本発明はさらに、患者に対して、治療上有効量の上記医薬組成物を投与することにより、タンパク質キナーゼ活性が介在する状態を有する患者を治療する方法に関するものでもある。

Description

本発明は、新規な２−アミノピリジン化合物、それの塩およびそれを含む組成物に関する。特に、本発明は、癌などの各種疾患および状態の治療および／または予防のための、ヒトなどの動物におけるチロシンキナーゼ酵素の活性を阻害する新規な２−アミノピリジン化合物に関する。
タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）は、細胞の増殖、活性化または分化の制御に関与する様々な細胞タンパク質中の特異的なチロシン残基のリン酸化を触媒する酵素である（Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ ａｎｄ Ｕｌｌｒｉｃｈ，１９９２，Ｎｅｕｒｏｎ ９：３８３−３９１）。異常、過剰もしくは制御されないＰＴＫ活性は、制御されない細胞増殖をもたらすことが示されており、良性および悪性の増殖障害などの疾患で認められており、さらには免疫系の不適切な活性化（例えば、自己免疫疾患）、同種移植片拒絶および移植片対宿主病に起因する疾患で認められている。さらに、ＫＤＲおよびＴｉｅ−２などの内皮細胞特異的受容体ＰＴＫは、血管新生過程に介在するため、癌および不適切な血管形成が関与する他の疾患（例えば、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性症、乾癬、関節炎、未熟児網膜症、小児性血管腫）の進行の支持に関与している。腫瘍血管新生の重要な介在物質であると考えられている他のキナーゼ類には、ＦＧＦＲ３、Ｔｉｅ−２およびＦｌｔ３などがある。例えば、膀胱癌細胞では、ＦＧＦＲ３突然変異が見られることが多い。Ｔｉｅ−２は、血管の内層を形成する細胞上で認められるタンパク質受容体である。腫瘍細胞によって分泌される増殖因子によって活性化されると、Ｔｉｅ２が血管細胞壁の分離および新たな毛細血管成長を誘発する。「血管内皮細胞増殖因子受容体３」またはＶＥＧＦＲ−３とも称されるＦｌｔ３は、血管新生に重要な血管発生を支援すると考えられている。従って、ＦＧＦＲ３、Ｔｉｅ−２および／またはＦｌｔ３の阻害薬を確認することが望ましい。
チロシンキナーゼ類は、受容体型（細胞外、膜貫通および細胞内ドメインを有する）または非受容体型（完全に細胞内に存在する）であり得る。受容体チロシンキナーゼ類（ＲＴＫ類）は、多様な生理活性を有する少なくとも１９の異なるＲＴＫサブファミリーを有する膜貫通受容体の巨大なファミリーを含む。ＲＴＫファミリーには各種細胞型の増殖および分化に非常に重要な受容体が含まれる（Ｙａｒｄｅｎ ａｎｄ Ｕｌｌｒｉｃｈ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．５７：４３３−４７８，１９８８；Ｕｌｌｒｉｃｈ ａｎｄ Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ，Ｃｅｌｌ ６１：２４３−２５４，１９９０）。ＲＴＫ類の固有の機能は、リガンド結合に際して活性化され、これが、受容体および複数の細胞基質のリン酸化をもたらし、続いて、多様な細胞応答をもたらす（Ｕｌｌｒｉｃｈ ＆ Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ，Ｃｅｌｌ ６１：２０３−２１２，１９９０）。このように、ＲＴＫが介在するシグナル伝達は、特異的増殖因子（リガンド）との細胞外相互作用によって開始され、その後に代表的には、受容体の二量化、固有のタンパク質チロシンキナーゼ活性の刺激および受容体のリン酸転移反応が起こる。結合部位が、これにより、細胞内シグナル伝達分子のために作り出され、***、分化、代謝効果および細胞外微小環境における変化などの相当する細胞応答を促進する多様な細胞質シグナル伝達分子との複合体の形成をもたらす（Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ ａｎｄ Ｕｌｌｒｉｃｈ，Ｎｅｕｒｏｎ ９：１−２０，１９９２）。
不適切に高いタンパク質キナーゼ活性が、異常な細胞機能に起因する多くの疾患で示唆されている。これは、酵素の突然変異、過剰発現もしくは不適切な活性化に関連するキナーゼの適切な制御機序の不全またはキナーゼの上流もしくは下流のシグナル伝達に関与するサイトカインもしくは増殖因子の過剰産生もしくは産生低下によって、直接または間接に生じるものと考えられる。これらの全ての例で、キナーゼの作用の選択的阻害が、有益な効果を有することが期待されるものと考えられる。
Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ ａｎｄ Ｕｌｌｒｉｃｈ，１９９２，Ｎｅｕｒｏｎ ９：３８３−３９１． Ｙａｒｄｅｎ ａｎｄ Ｕｌｌｒｉｃｈ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．５７：４３３−４７８，１９８８． Ｕｌｌｒｉｃｈ ａｎｄ Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ，Ｃｅｌｌ ６１：２４３−２５４，１９９０． Ｕｌｌｒｉｃｈ ＆ Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ，Ｃｅｌｌ ６１：２０３−２１２，１９９０． Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ ａｎｄ Ｕｌｌｒｉｃｈ，Ｎｅｕｒｏｎ ９：１−２０，１９９２．
ＲＴＫであるか非受容体チロシンキナーゼであるかを問わず、チロシンキナーゼの多くは、癌、乾癬、線維症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、自己免疫疾患、アレルギー、喘息、移植拒絶、炎症、血栓、神経系疾患および他の過剰増殖性疾患または過剰免疫応答などの多くの障害に関与する細胞シグナル伝達経路に関わっていることが認められている。このような疾患を治療するために、疾患状態の介在または維持に関与するキナーゼの新規な阻害剤を提供することが望ましい。
細胞は、***または運動のシグナルを停止できないと、不適切に移動および***する可能性がある。これはシグナルがアクチン系で変化する制御蛋白質およびメッセンジャーの複雑な系に誤りがあった場合に発生するものと考えられる。そのような制御因子の一つに、チロシンキナーゼである癌原遺伝子タンパク質Ａｂ１がある。それは白血病を含む癌で示唆される。従って、Ａｂ１の阻害薬を確認することが望ましい。
オーロラキナーゼファミリーは、染色体分離の一つの調節因子であり、中心体および紡錘体の構造および機能を制御している。その一つの構成員であるオーロラ−Ａキナーゼは、腫瘍形成ににおいて役割を果たすことが明らかにされており、これは染色体のホットスポットである２０ｑ１３に位置し、非常に多くの場合で結腸癌、卵巣癌、乳癌、および膵臓癌などの各種ヒト癌で増幅される。オーロラ−Ａキナーゼの過剰発現単独で、正常な２倍体上皮細胞に異数性を引き起こすには十分であるように思われる。ＮＩＨ３Ｔ３細胞におけるオーロラ−Ａキナーゼの過剰発現は、中心体の異数性を生じ得る。従って、オーロラ−Ａの阻害薬を確認することが望ましい。
細胞質チロシンキナーゼｃ−Ｓｒｃは、シグナル伝達経路に関与し、乳癌細胞系で上昇する。同様に、Ｓｒｃは細胞の増殖および形質転換の調節に関与する。従って、ｃ−Ｓｒｃの過剰発現は、過剰な増殖を生じ得る。従って、ｃ−Ｓｒｃの阻害薬を確認することが望ましい。
ＩＧＦ−１Ｒ（Ｉ型インスリン様増殖因子受容体）は、細胞の***、発生および代謝に重要な役割を果し、それの活性化状態で、発癌およびアポトーシス抑制において役割を有する。ＩＧＦ−１Ｒは、多くの癌細胞系で過剰発現することが知られている（ＩＧＦ−１Ｒ過剰発現は、末端肥大症および前立腺癌に関連付けられている。）。対照的に、ＩＧＦ−１Ｒ発現の低下は、腫瘍形成の阻害および腫瘍細胞のアポトーシス増加に至ることが明らかになっている。従って、ＩＧＦ−１Ｒを阻害する化合物を確認することが望ましい。
ＡＬＫ（未分化リンパ腫キナーゼ）は、インシュリン受容体サブファミリーに属する受容体チロシンキナーゼである。それは、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ；Ｋｕｔｏｋ Ｊ．Ｌ．＆Ａｓｔｅｒ Ｊ．Ｃ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，２０：３６９１−３７０２、２００２；Ｄｕｙｓｔｅｒ Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０：５６２３−５６３７，２００１）、炎症性筋線維芽腫瘍（ＩＭＴ；Ｄｕｙｓｔｅｒ Ｊ．ｅｔ ａｌ．）および膠芽細胞腫（Ｐｏｗｅｒｓ Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７６：１６７７２−１６７７９，２００１）などのある種の腫瘍の進行において示唆されている。ＡＬＫの阻害が、その増殖を障害し、ＡＬＫを含むリンパ腫細胞のアポトーシスを誘発し得ることが示されている（Ｔｕｒｔｕｒｒｏ Ｆ．ｅｔ．ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，８：２４０−２４５，２００２）。従って、ＡＬＫを阻害する化合物を確認することが望ましい。
ＲＯＮ（ｒｅｃｅｐｔｅｕｒ ｄ′ｏｒｉｇｉｎｅ ｎａｎｔａｉｓ）は、ＭＥＴ癌原遺伝子ファミリーに属する受容体チロシンキナーゼである。それは、それの天然リガンドであるＭＳＰに結合することで活性化され、ＰＩ３Ｋ経路およびＭＡＰＫ経路を介してシグナル伝達する。ＲＯＮは、癌において、受容体の過剰発現および／または構成的に活性なスプライスバリアントの存在などの機序によって調節解除され得る。ＲＯＮの阻害が、増殖を低下させ、アポトーシスを誘発し、細胞転移に影響を与えることが明らかになっている。各種のヒト癌においてＲＯＮの過剰発現が認められ、その疾患の進行に伴う発現増加を示す。
ＭＥＴは、５０ｋＤａのα−サブユニットおよび１４５ｋＤａのβ−サブユニットから構成されるヘテロダイマータンパク質である受容体チロシンキナーゼである（Ｍａｇｇｉｏｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１７３：１８３−１８６，１９９７）。それは、それの天然リガンドであるＨＧＦ（散乱因子ともの称される肝細胞増殖因子）への結合によって活性化され、ＰＩ３Ｋ経路およびＭＡＰＫ経路を介してシグナルを伝達する。ＭＥＴは、オートクリン／パラクリンＨＧＦ活性化、受容体の過剰発現および／または活性化突然変異の存在などの機序によって癌において調節解除され得る。結腸、肺、前立腺（骨転移を含む）、胃、腎臓、ＨＣＣ、卵巣、***、ＥＳＣＣおよび黒色腫などの各種のヒト腫瘍において、ＭＥＴのかなりの発現が認められている（Ｍａｕｌｉｋ ｅｔ ａｌ．，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ＆Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖｉｅｗｓ １３：４１−５９，２００２）。ＭＥＴは、アテローム性動脈硬化および肺線維症においても示唆されている。文献（例えば、Ｃｈｅｍｉｃａｌ＆Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｎｅｗｓ ２００７，８５（３４），１５−２３）に総覧があるように、ＭＥＴを阻害することで、細胞の運動性、増殖および転移の低下を生じさせることが可能である。
ヒト癌がより侵襲性で転移性の状態に進行するに連れて、細胞および組織の文脈に応じて、複数の細胞生存を調節するシグナル伝達プログラムおよび移動プログラムが認められる（Ｇｕｐｔａ ａｎｄ Ｍａｓｓａｇｕｅ，２００６）。最近のデータは、細胞侵襲および転移を促進する、上皮−間葉移行に似るプロセスである上皮癌細胞のより間葉様状態への分化転換（ＥＭＴ；（Ｏｆｔ ｅｔ ａｌ．，１９９６；Ｐｅｒｌ ｅｔ ａｌ．，１９９８）を強調するものである（Ｂｒａｂｌｅｔｚ ｅｔ ａｌ．，２００５；Ｃｈｒｉｓｔｏｆｏｒｉ，２００６）。ＥＭＴ様移行により、間葉様腫瘍細胞は、増殖能を犠牲にして移動能力を獲得すると考えられている。間葉−上皮移行（ＭＥＴ）が、より増殖性の状態を再生し、原発腫瘍に似たマクロ転移を遠位に生じさせるものと推定されている（Ｔｈｉｅｒｙ，２００２）。ＭＥＴキナーゼおよびＲＯＮキナーゼは、ＥＭＴプロセスにおいて役割を果たすことが明らかになっている（Ｃａｍｐ ｅｔ ａｌ．，２００７；Ｇｒｏｔｅｇｕｔ ｅｔ ａｌ．，２００６；Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００４）。
従って、癌（これに限定されるものではない）などの増殖性疾患で使用される、ＲＯＮおよび／またはそれの関連するファミリーＭＥＴの阻害薬を確認することが望ましい。
ＲＯＮおよびＭＥＴがヘテロダイマーを形成し、そのようなＲＯＮ−ＭＥＴダイマーを介してシグナル伝達を行うことが可能であることが、イン・ビトロで示されている。癌でのＲＯＮおよびＭＥＴの共発現が認められていることから、そのような「クロストーク」が腫瘍増殖に寄与し得る。従って、ＲＯＮおよびＭＥＴの両方を阻害する化合物を確認することが特に望まれる。
細胞増殖の抑制、制御および調節ならに異常な細胞増殖に関連する疾患および障害に対するＰＴＫ類の重要性を考慮して、小分子のチロシンキナーゼ阻害薬を確認すべく、多くの努力が行われてきた。国際特許公開ＷＯ２００６／０２１８８１およびＷＯ２００４／０７６４１２には、キナーゼ阻害薬としての３−アルコキシ置換されている２−アミノピリジン類および２−アミノピラジン類が記載されている。国際特許公開ＷＯ２００４／０６９１６０には、ＳＧＫ−１阻害薬としてのベンズイミダゾリル−ピリジン類が記載されている。国際特許公開ＷＯ２００７／１１１９０４には、ｃ−Ｍｅｔタンパク質キナーゼ阻害薬としてのテトラゾリル置換されたピリジンアミン類またはピラジンアミン類が記載されている。
上記の抗癌化合物は当分野に貢献してきたが、より優れた選択性もしくは効力、低下した毒性または少ない副作用を有する抗癌医薬を改良することが、現在もなお必要とされている。
本発明の化合物およびそれの製薬上許容される組成物がキナーゼの阻害薬として有効であることが認められた。特に、それら化合物は、ＫＤＲ、Ｔｉｅ−２、Ｆｌｔ３、ＦＧＦＲ３、Ａｂ１、オーロラＡ、ｃ−Ｓｒｃ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＡＬＫ、ｃ−ＭＥＴ、ＲＯＮ、ＰＡＫ１、ＰＡＫ２およびＴＡＫ１キナーゼ類のうちの少なくとも１種類の阻害薬として有効である。
本発明は、下記式Ｉの構造を有する新規な種類の２−アミノピリジン化合物およびこれら化合物の製薬上許容される塩に関するものである。式Ｉの化合物は、ヒトなどの動物でのチロシンキナーゼ酵素の活性を阻害し、それらは各種の疾患および状態の治療および／または予防において有用である。特に、本明細書に開示の化合物は、キナーゼ類、特にはＫＤＲ、Ｔｉｅ−２、Ｆｌｔ３、ＦＧＦＲ３、Ａｂ１、オーロラＡ、ｃ−Ｓｒｃ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＡＬＫ、ｃ−ＭＥＴ、ＲＯＮ、ＰＡＫ１、ＰＡＫ２およびＴＡＫ１（これらに限定されるものではない）の阻害薬であり、癌（これに限定されるものではない）などの増殖性疾患の治療で用いることができる。本明細書に開示の化合物は、ＥＭＴが関与する各種の疾患および状態の治療および／または予防、例えばＥＭＴの調節異常を特徴とする状態の治療においても有用である。本発明はまた、治療上有効量の式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩および製薬上許容される担体を含む医薬組成物に関するものでもある。本発明はさらに、患者に対して治療上有効量の上記医薬組成物を投与することによって、タンパク質キナーゼ活性が介在する状態を有する患者を治療する方法に関するものでもある。
Figure 2011511005
本発明は、下記式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩に関するものである。
Figure 2011511005
 式中、
Ｒ１は、イソキノリン−３−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタチアゾール−２−イル、３，３−ジ置換されている３Ｈ−インドール−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルまたは２−ナフチルであり、これらのいずれも１から４個の独立のＲ３基によってさらに置換されていても良く；
Ｘは、ピラゾール、フェニル、ピリジル、チアゾリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、インドリル、インダゾリルまたはテトラヒドロピリジルであり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、ビシクロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、ＮＲ７Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、アリール、複素環、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロスピロアルキル、ヘテロアリール、−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−アルキル−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−アルキル−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−アルキル−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−アルキル−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ４、−アルキル−ＮＲ７ＳＯＲ４、アリール−アルキル、複素環−アルキルまたはヘテロアリール−アルキルであり、これらのいずれも１以上の独立のＲ３基によって置換されていても良く；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ７ＳＯＲ４、アリール、複素環、ヘテロアリール、−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−アルキル−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−アルキル−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−アルキル−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−アルキル−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ４、−アルキル−ＮＲ７ＳＯＲ４、アリール−アルキル、複素環−アルキルまたはヘテロアリール−アルキルであり、これらのいずれも１以上の独立のＲ７基によってさらに置換されていても良く；
Ｒ４は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリール、複素環、ヘテロアリール、アリール−アルキル、複素環−アルキルまたはヘテロアリール−アルキルであり、これらのいずれも１以上の独立のＲ７基によってさらに置換されていても良く；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはアルコキシアルキルであり、これらのいずれも１以上の独立のＲ７基によって置換されていても良く；またはＲ５およびＲ６がそれらが結合している原子とともに、４から７員の飽和または不飽和複素環を形成しており；当該複素環は、１以上の独立のＲ７基によってさらに置換されていても良く；
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、トリフルオロアルキル、アルコキシ、ＣＮ、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アリール、ヘタリールまたは複素環であり；
ｎは０、１または２である。
本発明の１実施形態では、Ｒ１は、イソキノリン−３−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、３，３−ジ置換されている３Ｈ−インドール−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルまたはチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルであり、それらのいずれも１から４個の独立の式Ｉで定義のＲ３基によってさらに置換されていても良い。
本発明の別の実施形態では、Ｒ１は、イソキノリン−３−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、３，３−ジ置換されている３Ｈ−インドール−２−イルまたはイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルであり、それらのいずれも１から４個の独立の式Ｉで定義のＲ３基によってさらに置換されていても良い。
本発明の別の実施形態では、Ｒ１は、イソキノリン−３−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イルまたはイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルであり、それらのいずれも１から４個の独立の式Ｉで定義のＲ３基によってさらに置換されていても良い。
本発明の別の実施形態では、Ｒ１は、イソキノリン−３−イルまたはベンゾチアゾール−２−イルであり、それらのいずれも１から４個の独立の式Ｉで定義のＲ３基によってさらに置換されていても良い。
本発明の別の実施形態では、Ｒ１は、チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルまたはチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルであり、それらのいずれも１から４個の独立の式Ｉで定義のＲ３基によってさらに置換されていても良い。
本発明の別の実施形態では、式Ｉの化合物は下記式Ｉａを有し、式中においてＸはピラゾリルであり、ｎは１であり、他の可変要素はいずれも式Ｉで定義の通りである。
Figure 2011511005
本発明の別の実施形態では、式Ｉａの化合物は下記式Ｉａａを有し、式中においてＲａａはＨ、アルコキシまたはアルキルであり、アルコキシまたはアルキルはハロゲンでさらに置換されていても良く；ＲａｂはＨまたはＦであり；他の可変要素はいずれも式Ｉで定義の通りである。
Figure 2011511005
本発明の別の実施形態では、式Ｉａの化合物は下記式Ｉａｂを有し、式中において可変要素はいずれも式Ｉで定義の通りである。
Figure 2011511005
本発明の別の実施形態では、式Ｉａの化合物は下記式Ｉａｃを有し、式中においてＲｃはＨまたはアルキルであり、アルキルはハロゲンによってさらに置換されていても良く；他の可変要素はいずれも式Ｉで定義の通りである。
Figure 2011511005
本発明の別の実施形態では、式Ｉａの化合物は下記式Ｉａｄを有し、式中において可変要素はいずれも式Ｉで定義の通りである。
Figure 2011511005
本発明の別の実施形態では、式Ｉａの化合物は下記式Ｉａｅを有し、式中においてＹはＯまたはＳであり；他の可変要素はいずれも式Ｉで定義の通りである。
Figure 2011511005
本発明の別の実施形態では、式Ｉａの化合物は下記式Ｉａｆを有し、式中において可変要素はいずれも式Ｉで定義の通りである。
Figure 2011511005
本発明の別の実施形態では、式Ｉａの化合物は下記式Ｉａｇを有し、式中においＲｇａおよびＲｇｂは独立にアルキル、アルコキシまたはアルキルチオであり、前記アルキル基はハロゲンでさらに置換されていても良く；またはＲｇａとＲｇｂが、両方が結合している炭素原子とともに、０から２個のＯ、ＮまたはＳ原子を含む３から７員飽和または不飽和環を形成しており；他の可変要素はいずれも式Ｉで定義の通りである。
Figure 2011511005
本発明の別の実施形態では、式Ｉａの化合物は下記式Ｉａｈを有し、式中において可変要素はいずれも式Ｉで定義の通りである。
Figure 2011511005
本発明の別の実施形態では、式Ｉａの化合物は下記式Ｉａｉを有し、式中においてＷはＣＲ３またはＮであり；他の可変要素はいずれも式Ｉで定義の通りである。
Figure 2011511005
本発明の別の実施形態では、式Ｉａの化合物は下記式Ｉａｊを有し、式中においてＷはＣＲ３またはＮであり；他の可変要素はいずれも式Ｉで定義の通りである。
Figure 2011511005
本発明の別の実施形態では、式Ｉａの化合物は下記式Ｉａｋを有し、式中においてＷはＣＲ３またはＮであり；他の可変要素はいずれも式Ｉで定義の通りである。
Figure 2011511005
本発明の別の実施形態では、式Ｉａの化合物は下記式Ｉａｌを有し、式中においてＹはＯまたはＳであり、ＷはＣＲ３またはＮであり；他の可変要素はいずれも式Ｉで定義の通りである。
Figure 2011511005
本発明の別の実施形態では、式Ｉａの化合物は下記式Ｉａｍを有し、式中において可変要素はいずれも式Ｉで定義の通りである。
Figure 2011511005
式Ｉａの化合物の別の実施形態では、Ｒ２はＨ、アルキル、シクロアルキル、ビシクロアルキル、アルキルスルホニル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、アリール、複素環、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロスピロアルキル、ヘテロアリール、−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−アルキル−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−アルキル−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−アルキル−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−アルキル−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ４、−アルキル−ＮＲ７ＳＯＲ４、アリール−アルキル、複素環−アルキルまたはヘテロアリール−アルキルであり、これらのいずれも１以上の独立のＲ３基によってさらに置換されていても良い。
式Ｉａの化合物の別の実施形態では、Ｒ２はＨ、アルキル、アリール、複素環、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロスピロアルキルまたはヘテロアリールであり、これらのいずれも１以上の独立のＲ３基によってさらに置換されていても良い。
式Ｉａの化合物の別の実施形態では、Ｒ２は複素環またはヘテロビシクロアルキルであり、これらのいずれも１以上の独立のＲ３基によってさらに置換されていても良い。
式Ｉａａの化合物の別の実施形態では、Ｒ２はＨ、アルキル、アリール、複素環、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロスピロアルキルまたはヘテロアリールであり、これらのいずれも１以上の独立のＲ３基によってさらに置換されていても良い。
式Ｉａｂの化合物の別の実施形態では、Ｒ２はＨ、アルキル、アリール、複素環、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロスピロアルキルまたはヘテロアリールであり、これらのいずれも１以上の独立のＲ３基によってさらに置換されていても良い。
式Ｉａｃの化合物の別の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アリール、複素環、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロスピロアルキルまたはヘテロアリールであり、これらのいずれも１以上の独立のＲ３基によってさらに置換されていても良い。
式Ｉａｄの化合物の別の実施形態では、Ｒ２はＨ、アルキル、アリール、複素環、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロスピロアルキルまたはヘテロアリールであり、これらのいずれも１以上の独立のＲ３基によってさらに置換されていても良い。
式Ｉａｅの化合物の別の実施形態では、Ｒ２はＨ、アルキル、アリール、複素環、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロスピロアルキルまたはヘテロアリールであり、これらのいずれも１以上の独立のＲ３基によってさらに置換されていても良い。
式Ｉａｆの化合物の別の実施形態では、Ｒ２はＨ、アルキル、アリール、複素環、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロスピロアルキルまたはヘテロアリールであり、これらのいずれも１以上の独立のＲ３基によってさらに置換されていても良い。
式Ｉａｇの化合物の別の実施形態では、Ｒ２はＨ、アルキル、アリール、複素環、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロスピロアルキルまたはヘテロアリールであり、これらのいずれも１以上の独立のＲ３基によってさらに置換されていても良い。
式Ｉａｈの化合物の別の実施形態では、Ｒ２はＨ、アルキル、アリール、複素環、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロスピロアルキルまたはヘテロアリールであり、これらのいずれも１以上の独立のＲ３基によってさらに置換されていても良い。
式Ｉａｉの化合物の別の実施形態では、Ｒ２はＨ、アルキル、アリール、複素環、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロスピロアルキルまたはヘテロアリールであり、これらのいずれも１以上の独立のＲ３基によってさらに置換されていても良い。
式Ｉａｊの化合物の別の実施形態では、Ｒ２はＨ、アルキル、アリール、複素環、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロスピロアルキルまたはヘテロアリールであり、これらのいずれも１以上の独立のＲ３基によってさらに置換されていても良い。
式Ｉａｋの化合物の別の実施形態では、Ｒ２はＨ、アルキル、アリール、複素環、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロスピロアルキルまたはヘテロアリールであり、これらのいずれも１以上の独立のＲ３基によってさらに置換されていても良い。
式Ｉａｌの化合物の別の実施形態では、Ｒ２はＨ、アルキル、アリール、複素環、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロスピロアルキルまたはヘテロアリールであり、これらのいずれも１以上の独立のＲ３基によってさらに置換されていても良い。
式Ｉａｍの化合物の別の実施形態では、Ｒ２はＨ、アルキル、アリール、複素環、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロスピロアルキルまたはヘテロアリールであり、これらのいずれも１以上の独立のＲ３基によってさらに置換されていても良い。
式Ｉの化合物は、ヒトなどの動物でのチロシンキナーゼ酵素の活性を阻害し、それらは各種疾患および状態の治療および／または予防において有用である。特に、本明細書で開示の化合物は、キナーゼ類、特にはＫＤＲ、Ｔｉｅ−２、Ｆｌｔ３、ＦＧＦＲ３、Ａｂ１、オーロラＡ、ｃ−Ｓｒｃ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＡＬＫ、ｃ−ＭＥＴ、ＲＯＮ、ＰＡＫ１、ＰＡＫ２およびＴＡＫ１（これらに限定されるものではない）の阻害薬であり、癌（これに限定されるものではない）などの増殖性疾患の治療で用いることができる。ＭＥＴキナーゼおよびＲＯＮキナーゼはＥＭＴプロセスで役割を果たすことが明らかになっていることから、式Ｉの化合物は、ＥＭＴが関与する各種の疾患および状態の治療および／または予防、例えばＥＭＴの異常調節を特徴とする状態の治療において有用である。
具体的には、本発明の式Ｉの化合物は、固形腫瘍、肉腫、線維肉腫、骨腫、黒色腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、膠芽細胞腫、神経芽腫、奇形癌、造血器悪性腫瘍および悪性腹水など（これらに限定されるものではない）の多様な癌の治療において有用である。より具体的には、前記癌には、肺癌、膀胱癌、膵臓癌、腎臓癌、胃癌、乳癌、結腸癌、前立腺癌（骨転移を含む）、肝細胞癌、卵巣癌、食道扁平上皮癌、黒色腫、未分化大細胞リンパ腫、炎症性筋線維芽腫瘍および膠芽細胞腫などがあるが、これらに限定されるものではない。
別の実施形態において本発明は、治療上有効量の式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩および製薬上許容される担体を含む医薬組成物に関する。
本発明はまた、患者に対して治療上有効量の上記医薬組成物を投与することによって、タンパク質キナーゼ活性が介在する状態を有する患者を治療する方法に関するものでもある。
別段の断りがない限り、化合物名部分の連結は、最も右側に表記された部分に位置する。すなわち、置換基名は末端部分から始まり、いずれかの架橋部分に続き、連結部分で終わる。例えば、ヘタリールチオＣ１−４アルキルは、チオ硫黄を介して、置換基を有する化学種に連結されたＣ１−４アルキルに連結されたヘテロアリール基を有する。
本明細書において使用される場合、例えば、「Ｃ０−４アルキル」は、直鎖または分岐構造中に、０から４個の炭素、すなわち０、１、２、３または４個の炭素を有するアルキルを意味するのに使用される。アルキル基が末端基である場合、炭素を全く有しないアルキルは水素である。アルキル基が架橋（連結）基である場合、炭素を全く有しないアルキルは直接結合である。さらに、Ｃ０アルキルには、置換された結合であることが含まれ、すなわち、例えば、ＸがＣ０アルキルであり、ＹがＣ０アルキルであり、Ｚが−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−４アルキルである場合、−Ｘ−Ｙ−Ｚは、Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−４アルキルである。
本発明の全ての実施形態において、「アルキル」という用語には、分岐および直鎖の両方のアルキル基が含まれる。代表的なアルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、イソオクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、オクタデシル、エイコシルなどである。
「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを指す。
「ハロアルキル」という用語は、１以上のハロ基で置換されたアルキル基を指し、例えばクロロメチル、２−ブロモエチル、３−ヨードプロピル、トリフルオロメチル、パーフルオロプロピル、８−クロロノニルなどがある。
「アシル」という用語は、構造−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ（Ｒは、例えば、上記のＲ１などの一般的な置換基可変要素である。）を指す。例としては、（ビ）（シクロ）アルキルケト、（シクロ）アルケニルケト、アルキニルケト、アリールケト、ヘタリールケト、複素環ケト、ヘテロビシクロアルキルケト、スピロアルキルケトなどがある、これらに限定されない。
別段の断りがない限り、「シクロアルキル」という用語は、例えばアルキル、ヒドロキシ、オキソおよびハロで置換されていても良い３から８個の炭素環式脂肪族環構造を指し、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、２−ヒドロキシシクロペンチル、シクロヘキシル、４−クロロシクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどがある。
「ビシクロアルキル」という用語は、２以上の原子を共通に有する２個のシクロアルキル部分からなる構造を指す。シクロアルキル部分が正確に２個の原子を共有している場合、それらは「縮合している」と称される。例としては、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ペルヒドロナフチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。シクロアルキル部分が３個以上の原子を共有している場合、それらは「架橋されている」と称される。例としては、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル（「ノルボルニル」）、ビシクロ［２．２．２］オクチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
「スピロアルキル」という用語は、正確に１個の原子を共有する２個のシクロアルキル部分からなる構造を指す。例としては、スピロ［４．５］デシル、スピロ［２．３］ヘキシルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
「ヘテロビシクロアルキル」という用語は、少なくとも１個の炭素原子が、酸素、窒素および硫黄から独立に選択されるヘテロ原子で置換されているビシクロアルキル構造を指す。
「ヘテロスピロアルキル」という用語は、少なくとも１個の炭素原子が、酸素、窒素および硫黄から独立に選択されるヘテロ原子で置換されているスピロアルキル構造を指す。
「アルキルカルボニルオキシアルキル」という用語は、エステル部分を指し、例えばアセトキシメチル、ｎ−ブチリルオキシエチルなどがある。
「アルキニルカルボニル」という用語は、アルキニルケト官能基を指し、例えばプロピノイルなどがある。
「ヒドロキシアルキル」という用語は、１以上の水酸基で置換されたアルキル基を指し、例えばヒドロキシメチル、２，３−ジヒドロキシブチルなどがある。
「アルキルスルホニルアルキル」という用語は、アルキルスルホニル部分で置換されたアルキル基を指し、例えばメシルメチル、イソプロピルスルホニルエチルなどがある。
「アルキルスルホニル」という用語は、アルキル基で置換されたスルホニル部分を指し、例えばメシル、ｎ−プロピルスルホニルなどがある。
「アセチルアミノアルキル」という用語は、アミド部分で置換されたアルキル基を指し、例えばアセチルアミノメチルなどがある。
「アセチルアミノアルケニル」という用語は、アミド部分で置換されたアルケニル基を指し、例えば２−（アセチルアミノ）ビニルなどがある。
「アルケニル」という用語は、１または２個のエチレン結合を有する直鎖または分枝鎖のエチレン不飽和炭化水素基を指し、例えばビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソプロペニル、２−ペンテニルなどがある。
「ハロアルケニル」という用語は、１以上のハロ基で置換されたアルケニル基を指す。
別段の断りがない限り、「シクロアルケニル」という用語は、１個もしくは２個のエチレン結合を有する、アルキル、ヒドロキシおよびハロで置換されていても良い環状脂肪族３から８環構造を指し、メチルシクロプロペニル、トリフルオロメチルシクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、１，４−シクロヘキサジエニルなどがある。
「アルキニル」という用語は、少なくとも１個のアセチレン結合を有する直鎖もしくは分枝の不飽和炭化水素基を指し、例えばエチニル、プロパルギルなどがある。
「ハロアルキニル」という用語は、１以上の独立のハロ基で置換されたアルキニル基を指す。
「アルキルカルボニル」という用語は、アルキルケト官能基を指し、例えばアセチル、ｎ−ブチリルなどがある。
「アルケニルカルボニル」という用語は、アルケニルケト官能基を指し、例えばプロぺノイルなどがある。
「アリール」という用語は、置換されていても良いフェニルまたはナフチルを指す。アリールの例には、フェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−ブロモフェニル、３−ニトロフェニル、２−メトキシフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、２−メチル−３−メトキシフェニル、２，４−ジブロモフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジメチルフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、４−メトキシフェニル、ナフチル、２−クロロナフチル、２，４−ジメトキシフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニルおよび２−ヨード−４−メチルフェニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
「ヘテロアリール」または「ヘタリール」または「ヘテロアル−」または「ヘタル−」という用語は、酸素、硫黄および窒素から選択される１から４個のヘテロ原子を含む置換されているか置換されていない５員もしくは６員のヘテロアリール環を指し、酸素および硫黄が互いに隣り合うことはない。そのようなヘテロアリール環の例には、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルがある。「ヘテロアリール」または「ヘタリール」または「ヘテロアル−」または「ヘタル−」という用語には、ベンゼン環などの部分不飽和もしくは完全不飽和の縮合炭素環系を有することでベンゾ縮合ヘタリールを形成しているヘタアリール環も含まれる。例えば、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、キノリン、イソキノリン、キノキザリンなどがある。さらに、「ヘテロアリール」または「ヘタリール」または「ヘテロアル−」または「ヘタル−」という用語には、環接合部に１個の窒素原子を有していても良い縮合した５−６環、５−５環、６−６環系が含まれる。そのようなヘタリール環の例には、ピロロピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。ヘタリール基は、利用可能であれば、それらの炭素原子またはヘテロ原子を介して他の基に結合していることができる。例えば、ピロールは、窒素原子またはいずれかの炭素原子で結合していることができる。
「アリール−アルキル」または「アリールアルキル」または「アラルキル」という用語は、アルキル鎖が、アリール−アルキル部分の上記で定義の末端アリールとともに架橋部分を形成している分枝もしくは直鎖であることができる基を説明するために使用される。アリール−アルキル基の例には、４−クロロベンジル、２，４−ジブロモベンジル、２−メチルベンジル、２−（３−フルオロフェニル）エチル、２−（４−メチルフェニル）エチル、２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル、２−（２−メトキシフェニル）エチル、２−（３−ニトロフェニル）エチル、２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル、２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル、３−フェニルプロピル、３−（３−クロロフェニル）プロピル、３−（２−メチルフェニル）プロピル、３−（４−メトキシフェニル）プロピル、３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル、３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピル、４−フェニルブチル、４−（４−クロロフェニル）ブチル、４−（２−メチルフェニル）ブチル、４−（２，４−ジクロロフェニル）ブチル、４−（２−メトキシフェニル（ｍｅｔｈｏｘｐｈｅｎｙｌ））ブチルおよび１０−フェニルデシルなど、置換されていても良いベンジル、フェネチル、フェンプロピルおよびフェンブチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
「アリール−シクロアルキル」または「アリールシクロアルキル」という用語は、末端アリール基がシクロアルキル基に結合している基を説明するために使用され、例えばフェニルシクロペンチルなどがある。
「アリール−アルケニル」または「アリールアルケニル」または「アラルケニル」という用語は、アルケニル鎖が、上記で定義の末端アリール部分とともにアラルケニル部分の架橋部分を形成している分枝もしくは直鎖であることができる基を説明するために使用され、例えばスチリル（２−フェニルビニル）、フェンプロペニルなどがある。
「アリール−アルキニル」または「アリールアルキニル」または「アラルキニル」という用語は、アルキニル鎖が、上記で定義の末端アリール部分とともにアリール−アルキニル部分の架橋部分を形成している分枝もしくは直鎖であることができる基を説明するために使用され、例えば３−フェニル−１−プロピニルなどがある。
「アリール−オキシ」または「アリールオキシ」または「アルオキシ」という用語は、架橋酸素原子に結合している末端アリール基を説明するために使用される。代表的なアリール−オキシ基には、フェノキシ、３，４−ジクロロフェノキシなどがある。
「アリール−オキシアルキル」または「アリールオキシアルキル」または「アルオキシアルキル」という用語は、アルキル基が末端アリールオキシ基で置換されている基を説明するために使用され、例えばペンタフルオロフェノキシメチルなどがある。
「複素環アルケニル」という用語は、少なくとも１個の炭素原子が、酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子で置き換わっているシクロアルケニル構造を指す。
「ヘタリール−オキシ」または「ヘテロアリール−オキシ」または「ヘタリールオキシ」または「ヘテロアリールオキシ」または「ヘタールオキシ」または「ヘテロアロキシ」という用語は、架橋酸素原子に結合されている末端ヘタリール基を説明するために使用される。代表的なヘタリール−オキシ基には、４，６−ジメトキシピリミジン−２−イルオキシなどがある。
「ヘタリールアルキル」または「ヘテロアリールアルキル」または「ヘタリール−アルキル」または「ヘテロアリール−アルキル」または「ヘタールアルキル」または「ヘテロアラルキル」という用語は、アルキル鎖が、上記で定義の末端ヘテロアリール部分とともにヘテロアラルキル部分の架橋部分を形成している分枝もしくは直鎖であることができる基を説明するために使用され、例えば３−フリルメチル、テニル、フルフリルなどがある。
「ヘタリールアルケニル」または「ヘテロアリールアルケニル」または「ヘタリール−アルケニル」または「ヘテロアリール−アルケニル」または「ヘタールアルケニル」または「ヘテロアラルケニル」という用語は、アルケニル鎖が、上記で定義の末端ヘテロアリール部分とともにヘテロアラルケニル部分の架橋部分を形成している分枝もしくは直鎖であることができる基を説明するために使用され、例えば３−（４−ピリジル）−１−プロペニルなどがある。
「ヘタリールアルキニル」または「ヘテロアリールアルキニル」または「ヘタリール−アルキニル」または「ヘテロアリール−アルキニル」または「ヘタールアルキニル」または「ヘテロアラルキニル」という用語は、アルキニル鎖が、上記で定義のヘテロアリール部分とともにヘテロアラルキニル部分の架橋部分を形成している分枝もしくは直鎖であることができる基を説明するために使用され、例えば４−（２−チエニル）−１−ブチニルなどがある。
別段の断りがない限り、「複素環」、「複素環式」および「複素環系」という用語は等価であり、酸素、硫黄および窒素から選択される１から４個のヘテロ原子を含む４から１０員、例えば５員の飽和もしくは部分飽和の環を包含する。硫黄および酸素ヘテロ原子が、互いに対して直接結合していることはない。環中のいずれの窒素ヘテロ原子も、Ｃ１−４アルキルで置換されていても良い。複素環の例には、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセパン、オキソカン、チエタン、チアゾリジン、オキサゾリジン、オキソアゼチジン、ピラゾリジン、イソオキサゾリジン、イソチアゾリジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、チエパン、チオカン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、アゼパン、１，４−ジアゼパン、アゾカン、［１，３］ジオキサン、オキサゾリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジンなどがある。複素環の他の例には、硫黄含有環の酸化型などがある。従って、テトラヒドロチオフェン−１−オキサイド、テトラヒドロチオフェン−１，１−ジオキサイド、チオモルホリン−１−オキサイド、チオモルホリン−１，１−ジオキシド、テトラヒドロチオピラン−１−オキサイド、テトラヒドロチオピラン−１，１−ジオキサイド、チアゾリジン−１−オキサイドおよびチアゾリジン−１−オキサイドも複素環と見なされる。「複素環」という用語は、縮合環系も含み、ベンゼン環などの部分不飽和もしくは完全不飽和である炭素環を含んで、ベンゾ縮合複素環を形成していることができる。例えば、３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリンなどがある。
「複素環アルキル」または「複素環−アルキル」または「ヘトシクリルアルキル」または「ヘトシクリル−アルキル」という用語は、アルキル鎖が、上記で定義の末端複素環部分とともに複素環アルキル部分の架橋部分を形成している分枝もしくは直鎖であることができる基を説明するために使用され、例えば３−ピペリジニルメチルなどがある。
「複素環アルケニル」または「複素環−アルケニル」または「ヘトシクリルアルケニル」または「ヘトシクリル−アルケニル」という用語は、アルケニル鎖が、上記で定義の末端複素環部分とともに複素環アルケニル部分の架橋部分を形成している分枝もしくは直鎖であることができる基を説明するために使用され、例えば２−モルホリニル−１−プロペニルなどがある。
「複素環アルキニル」または「複素環−アルキニル」または「ヘトシクリルアルキニル」または「ヘトシクリル−アルキニル」という用語は、アルキニル鎖が、上記で定義の末端複素環部分とともに複素環アルキニル部分の架橋部分を形成している分枝もしくは直鎖であることができる基を説明するために使用され、例えば２−ピロリジニル−１−ブチニルなどがある。
「カルボキシルアルキル」という用語は、上記で定義の分岐もしくは直鎖アルキル基に結合した末端カルボキシル（−ＣＯＯＨ）基を表す。
「カルボキシルアルケニル」という用語は、上記で定義の分岐もしくは直鎖アルケニル基に結合した末端カルボキシル（−ＣＯＯＨ）基を表す。
「カルボキシルアルキニル」という用語は、上記で定義の分岐もしくは直鎖アルキニル基に結合した末端カルボキシル（−ＣＯＯＨ）基を表す。
「カルボキシルシクロアルキル」という用語は、上記で定義の環状脂肪族環構造に結合した末端カルボキシル（−ＣＯＯＨ）基を表す。
「カルボキシルシクロアルケニル」という用語は、上記で定義のエチレン結合を有する環状脂肪族環構造に結合した末端カルボキシル（−ＣＯＯＨ）基を表す。
「シクロアルキルアルキル」または「シクロアルキル−アルキル」という用語は、アルキル基に結合した上記で定義の末端シクロアルキル基を指し、例えばシクロプロピルメチル、シクロヘキシルエチルなどがある。
「シクロアルキルアルケニル」または「シクロアルキル−アルケニル」という用語は、アルケニル基に結合した上記で定義の末端シクロアルキル基を指し、例えばシクロヘキシルビニル、シクロヘプチルアリルなどがある。
「シクロアルキルアルキニル」または「シクロアルキル−アルキニル」という用語は、アルキニル基に結合した上記で定義の末端シクロアルキル基を指し、例えばシクロプロピルプロパルギル、４−シクロペンチル−２−ブチニルなどがある。
「シクロアルケニルアルキル」または「シクロアルケニル−アルキル」という用語は、アルキル基に結合した上記で定義の末端シクロアルケニル基を指し、例えば２−（シクロペンテン−１−イル）エチルなどがある。
「シクロアルケニルアルケニル」または「シクロアルキニル−アルケニル」という用語は、アルケニル基に結合した上記で定義の末端シクロアルケニル基を指し、例えば１−（シクロヘキセン−３−イル）アリルなどがある。
「シクロアルケニルアルキニル」または「シクロアルケニル−アルキニル」という用語は、アルキニル基に結合した上記で定義の末端シクロアルケニル基を指し、例えば１−（シクロヘキセン−３−イル）プロパルギルなどがある。
「カルボキシルシクロアルキルアルキル」という用語は、上記で定義のシクロアルキルアルキル基のシクロアルキル環部分に結合した末端カルボキシル（−ＣＯＯＨ）基を指す。
「カルボキシルシクロアルキルアルケニル」という用語は、上記で定義のシクロアルキルアルケニル基のシクロアルキル環部分に結合した末端カルボキシル（−ＣＯＯＨ）基を指す。
「カルボキシルシクロアルキルアルキニル」という用語は、上記で定義のシクロアルキルアルキニル基のシクロアルキル環部分に結合した末端カルボキシル（−ＣＯＯＨ）基を指す。
「カルボキシルシクロアルケニルアルキル」という用語は、上記で定義のシクロアルケニルアルキル基のシクロアルケニル環部分に結合した末端カルボキシル（−ＣＯＯＨ）基を指す。
「カルボキシルシクロアルケニルアルケニル」という用語は、上記で定義のシクロアルケニルアルケニル基のシクロアルケニル環部分に結合した末端カルボキシル（−ＣＯＯＨ）基を指す。
「カルボキシルシクロアルケニルアルキニル」という用語は、上記で定義のシクロアルケニルアルキニル基のシクロアルケニル環部分に結合した末端カルボキシル（−ＣＯＯＨ）基を指す。
「アルコキシ」という用語には、架橋酸素原子に結合した分岐および直鎖末端アルキル基の両方が含まれる。代表的なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどがある。
「ハロアルコキシ」という用語は、１以上のハロ基で置換されたアルコキシ基を指し、例えばクロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ペルフルオロイソブトキシなどがある。
「アルコキシアルコキシアルキル」という用語は、アルコキシ部分で置換されており、次いでそのアルコキシ部分が第二のアルコキシ部分で置換されているアルキル基を指し、例えばメトキシメトキシメチル、イソプロポキシメトキシエチルなどがある。
「アルキルチオ」という用語には、架橋硫黄原子に結合した分岐および直鎖アルキル基の両方が含まれ、例えばメチルチオなどがある。
「ハロアルキルチオ」という用語は、１以上のハロ基で置換されたアルキルチオ基を指し、例えばトリフルオロメチルチオなどがある。
「アルコキシアルキル」という用語は、アルコキシ基で置換されたアルキル基を指し、例えばイソプロポキシメチルなどがある。
「アルコキシアルケニル」という用語は、アルコキシ基で置換されたアルケニル基を指し、例えば３−メトキシアリルなどがある。
「アルコキシアルキニル」という用語は、アルコキシ基で置換されたアルキニル基を指し、例えば３−メトキシプロパルギルなどがある。
「アルコキシカルボニルアルキル」という用語は、アルコキシカルボニルで置換された直鎖または分枝鎖アルキルを指し、例えばエトキシカルボニルメチル、２−（メトキシカルボニル）プロピルなどがある。
「アルコキシカルボニルアルケニル」という用語は、アルコキシカルボニルで置換された上記で定義の直鎖または分枝鎖アルケニルを指し、例えば４−（エトキシカルボニル）−２−ブテニルなどがある。
「アルコキシカルボニルアルキニル」という用語は、アルコキシカルボニルで置換された上記で定義の直鎖または分枝鎖アルキニルを指し、例えば４−（エトキシカルボニル）−２−ブチニルなどがある。
「ハロアルコキシアルキル」という用語は、ハロアルコキシで置換された上記で定義の直鎖または分枝アルキルを指し、例えば２−クロロエトキシメチル、トリフルオロメトキシメチルなどがある。
「ハロアルコキシアルケニル」という用語は、ハロアルコキシで置換された上記で定義の直鎖または分枝鎖アルケニルを指し、例えば４−（クロロメトキシ）−２−ブテニルなどがある。
「ハロアルコキシアルキニル」という用語は、ハロアルコキシで置換された上記で定義の直鎖または分枝鎖アルキニルを指し、例えば４−（２−フルオロエトキシ）−２−ブチニルなどがある。
「アルキルチオアルキル」という用語は、アルキルチオ基で置換された上記で定義の直鎖または分枝アルキルを指し、例えばメチルチオメチル、３−（イソブチルチオ）ヘプチルなどがある。
「アルキルチオアルケニル」という用語は、アルキルチオ基で置換された上記で定義の直鎖または分枝鎖アルケニルを指し、例えば４−（メチルチオ）−２−ブテニルなどがある。
「アルキルチオアルキニル」という用語は、アルキルチオ基で置換された上記で定義の直鎖または分枝鎖アルキニルを指し、例えば４−（エチルチオ）−２−ブチニルなどがある。
「ハロアルキルチオアルキル」という用語は、ハロアルキルチオで置換された上記で定義の直鎖または分枝アルキルを指し、例えば２−クロロエチルチオメチル、トリフルオロメチルチオメチルなどがある。
「ハロアルキルチオアルケニル」という用語は、ハロアルキルチオ基で置換された上記で定義の直鎖または分枝アルケニルを指し、例えば４−（クロロメチルチオ）−２−ブテニルなどがある。
「ハロアルキルチオアルキニル」という用語は、ハロアルキルチオ基で置換された上記で定義の直鎖または分枝鎖アルキニルを指し、例えば４−（２−フルオロエチルチオ）−２−ブチニルなどがある。
「オキソ」は、オキソが結合されている原子からの第二の結合を必要とすることが当業者には明らかである。従って、オキソは、アリールまたはヘテロアリール環上に置換されることができないことが明らかである。
「オリゴマー」という用語は、数平均分子量が代表的には約５０００ｇ／ｍｏｌ未満であり、重合度（鎖当たりのモノマー単位の平均数）が１より大きく、代表的には約５０以下である低分子量ポリマーを指す。
記載されている化合物は、１以上の不斉中心を含有することができることから、ジアステレオマーおよび光学異性体を生じ得る。本発明は、このような全ての可能なジアステレオマーならびにこれらのラセミ混合物、実質的に純粋な分割されたこれらのエナンチオマー、全ての可能な幾何異性体およびそれらの製薬上許容される塩を含む。上記の式Ｉは、一定の位置で立体化学を確定せずに示されている。本発明は、式Ｉの全ての立体異性体およびそれの製薬上許容される塩を含む。さらに、立体異性体の混合物および単離された具体的な立体異性体も含まれる。このような化合物を製造するのに用いられる合成手順の途中で、または当業者に公知のラセミ化またはエピマー化手順を使用する際には、このような手順の生成物は、立体異性体の混合物であることができる。
式（Ｉ）の化合物の互変異体が存在する場合、本発明は、具体的に別段の記載がある場合を除き、あらゆる可能な互変異体およびそれの製薬上許容される塩およびそれらの混合物を包含するものである。
式（Ｉ）の化合物およびそれの製薬上許容される塩が溶媒和物または多形体の形態で存在する場合、本発明はあらゆる可能な溶媒和物および多形体を包含するものである。溶媒和物を形成する溶媒の種類は、その溶媒が薬理的に許容される限りにおいて特に限定されるものではない。例えば、水、エタノール、プロパノール、アセトンなどを用いることができる。
「製薬上許容される塩」という用語は、製薬上許容される無毒の塩基または酸から製造される塩を指す。本発明の化合物が酸性である場合には、それの相当する塩は、無機塩基および有機塩基などの製薬上許容される無毒の塩基から簡便に製造することができる。そのような無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第二銅および第一銅）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（マンガンおよび亜マンガン）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩などがある。特に好ましいものは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩（ｓｌａｔ）である。製薬上許容される有機無毒性塩基から誘導される塩には、１級、２級および３級アミンの塩、ならびに環状アミンおよび天然および合成の置換されたアミンのような置換されたアミンなどがある。塩を形成することができる他の製薬上許容される無毒性有機塩基には、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ′，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタニンなどのイオン交換樹脂などがある。
本発明の化合物が塩基性である場合には、それの相当する塩は、無機および有機酸を含む製薬上許容される無毒酸から簡便に製造することができる。このような酸には、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコ酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などがある。好ましいものは、クエン酸、臭化水素酸、ギ酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸である。特に好ましいものは、ギ酸および塩酸である。
式（Ｉ）の化合物は医薬用途を意図したものであることから、それは好ましくは、実質的に純水な形態で、例えば少なくとも純度６０％、より好適には少なくとも純度７５％、特には少なくとも純度９８％（％は重量基準である。）で提供される。
本発明の医薬組成物は、有効成分としての式Ｉによって表される化合物（またはそれの製薬上許容される塩）、製薬上許容される担体および適宜に他の治療成分または補助剤を含む。その組成物には、経口投与、直腸投与、局所投与および非経口投与（皮下投与、筋肉投与および静脈投与など）に適した組成物などがあるが、所与の場合において最も好適な経路は、特定の宿主ならびに有効成分を投与する状態の性質および重度によって決まる。その医薬組成物は、単位製剤で簡便に提供し、製薬分野で公知のいずれかの方法によって調製することができる。
実際に、本発明の式Ｉによって表される化合物またはそのプロドラッグもしくは代謝物もしくは製薬上許容される塩は、従来の医薬技術に従って、医薬担体と十分に混合された有効成分として組み合わせることができる。担体は、例えば経口投与または非経口投与（静脈投与など）の投与において望まれる剤型に応じた非常に多様な形態を取ることができる。このため、本発明の医薬組成物は、それぞれが所定量の有効成分を含むカプセル、カシェ剤または錠剤などの経口投与に適した個別の単位として提供することが可能である。さらに、その組成物は、粉剤として、粒剤として、液剤として、水系液体中の懸濁液として、非水性液体として、水中油型乳濁液として、または油中水型液乳濁液として提供することができる。上記の一般的な製剤に加えて、式Ｉによって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩は、徐放手段および／または送達機器によって投与することもできる。前記組成物は、いずれかの製薬方法によって調製することができる。概して、そのような方法には、有効成分を１以上の必要成分を構成する担体と一緒にする段階を含む。前記組成物は、有効成分を液体担体もしくは微粉砕固体担体またはその両方と均一かつ十分に混合することによって調製される。次に、生成物を簡便に成形して、所望の提供形態とすることができる。
このため、本発明の医薬組成物は、製薬上許容される担体および式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩を含むことができる。式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩は、１以上の他の治療活性化合物と組み合わせて、医薬組成物中に含めることも可能である。
使用される医薬担体は、例えば、固体、液体または気体であることができる。固体担体の例には、乳糖、白土、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸などがある。液体担体の例は、糖シロップ、落花生油、オリーブ油および水がある。気体担体の例には、二酸化炭素および窒素などがある。
経口製剤用組成物を製造する際には、簡便な医薬媒体を用いることができる。例えば、懸濁液、エリキシル剤および液剤などの経口液体製剤を形成するのに、水、グリコール類、オイル、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤などを用いることができ、一方で粉剤、カプセルおよび錠剤などの経口固体製剤を形成するのに、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を用いることができる。投与が容易であることから、錠剤およびカプセルが、固体医薬担体が使用される好ましい経口用量単位である。適宜に、錠剤は、標準的な水系もしくは非水系技術によってコーティングすることができる。
本発明の組成物を含む錠剤は、適宜に１以上の補助成分または補助剤とともに圧縮または成形することによって製造することができる。圧縮錠は、適宜に結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤とともに混合された、粉末または顆粒などの自由流動形態の有効成分を、好適な機械で圧縮することによって製造することができる。成形錠は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を、好適な機械で成形することによって製造することができる。各錠剤は好ましくは、約０．０５ｍｇから約５ｇの有効成分を含み、各カシェ剤またはカプセルは好ましくは、約０．０５ｍｇから約５ｇの有効成分を含む。
例えば、ヒトへの経口投与を意図した製剤は、組成物全体の約５％から約９５％で変動可能な適切かつ簡便な量の担体材料とともに配合された活性剤約０．５ｍｇから約５ｇを含むことができる。単位製剤は、有効成分約１ｍｇから約２ｇ、代表的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇを含有することになる。
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、活性化合物の水中の溶液または懸濁液として調製することができる。例えば、ヒドロキシプロピルセルロースなどの好適な界面活性剤を含めることができる。分散液は、グリセリン、液体ポリエチレングリコール類およびオイル中でのこれらの混合物中で調製することも可能である。さらに、微生物の有害な増殖を防止するために、保存剤を含めることができる。
注射使用に適した本発明の医薬組成物には、無菌で水系の溶液または懸濁液などがある。さらに、組成物は、そのような無菌の注射用の溶液または分散液の即時調製用無菌粉末の形態とすることが可能である。いずれの場合も、最終的な注射用形態は無菌でなければならず、容易に注射ができるようにするために事実上流動性でなければならない。医薬組成物は、製造および保存の条件下で安定でなければならないことから、好ましくは細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して保全されるべきである。担体は、例えば、水、エタノール、多価アルコール（例えば、グリセリン、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、植物油およびこれらの好適な混合物を含む溶媒または分散媒体であることができる。
本発明の医薬組成物は、例えば、エアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、散粉剤などの局所使用に適した形態とすることができる。さらに、前記組成物は、経皮機器での使用に適した形態とすることができる。これらの製剤は、従来の加工法により、本発明の式Ｉによって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩を用いて調製しても良い。１例として、クリームまたは軟膏は、所望の稠度を有するクリームまたは軟膏を製造するために、親水性材料および水を約５重量％ないし約１０重量％の化合物と混合することによって調製される。
本発明の医薬組成物は、担体が固体である直腸投与に適した形態とすることができる。その混合物は、単位用量坐剤を形成することが好ましい。好適な担体には、カカオバターおよび当業界で一般的に使用されている他の材料などがある。坐剤は、最初に軟化もしくは融解した担体と組成物を混合した、次に鋳型で冷却および成形を行うことによって簡便に形成することができる。
前述の担体成分に加えて、上記の医薬製剤は、適宜に、希釈剤、緩衝剤、香味剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、潤滑剤、保存剤（抗酸化剤など）などの１以上の別の担体成分を含んでもよい。さらに、製剤を、他の補助剤を含めることで、所期の被投与者の血液と製剤を等張とすることができる。式Ｉによって記載される化合物またはそれの製薬上許容される塩を含む組成物は、粉剤または液体濃縮物の形態で調製してもよい。
概して、上記の状態の治療では、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約１５０ｍｇ／ｋｇ／日程度の用量レベルが有用であり、別の表現では約０．５ｍｇ／患者／日から約７ｇ／患者／日である。例えば、炎症、癌、乾癬、アレルギー／喘息、免疫系の疾患および状態、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患および状態は、化合物約０．０１から５０ｍｇ／ｋｇ／日、別の表現では約０．５ｍｇから約３．５ｇ／患者／日の投与によって効果的に治療することができる。
しかしながら、特定の患者に対する具体的な用量レベルは、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時刻、投与経路、***速度、併用薬剤ならびに治療を受ける特定の疾患の重度などの多様な要素によって決まることは明らかである。
生物アッセイ
タンパク質チロシンキナーゼの阻害剤としての本発明の実施例、式Ｉの化合物の効力が、多くの薬理的イン・ビトロアッセイによって示され、確認された。以下のアッセイおよびそれらの各方法は、本発明の化合物を用いて実施することができる。式Ｉの化合物が有する活性は、イン・ビボで示すことができる。
当業者には、各種のアッセイ手法を用いて本発明の化合物の活性を求めることが可能であることは明らかであろう。例えば、アルファ・スクリーン（Ａｌｐｈａ Ｓｃｒｅｅｎ）（化学増幅型ルミネッセンスプロキシミティホモジニアスアッセイ）技術を、下記に記載のキナーゼとともに用いた。個々のキナーゼについてのアッセイＡＴＰ濃度は文中に含まれている。
ＫＤＲ（ヒト）−１００μＭ ＡＴＰ：所望の濃度のＡＴＰを含む反応混合物９μＬ、ビオチン化ｐｏｌｙ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）（８４ｎｇ／ｍＬ）および０．３３４ｍＭバナジウム酸塩をアッセイ緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ＝７．４）、１２．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、および１％グリセリン）に加えたものを、化合物（または媒体対照、通常はＤＭＳＯ）１μＬとともに、３８４ウェルプレートのウェルに添加する。ＤＭＳＯ濃度は１％濃度に調整する。ＫＤＲを酵素希釈緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ＝７．４）、１２．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１％グリセリン、０．０３％Ｂｒｉｊ３５および０．３ｍＭ ＥＧＴＡ）で至適濃度（ロット単位で至適化）に希釈する。その後、この溶液５μＬをウェルに添加し、完成した反応混合物を室温で６０分間インキュベートする。弱い照明下、ＰＴ６６ドナーおよびアクセプタービーズ（製造者の提供するものを２５ｍＭ ＴｒｉｓＨＣｌ（ｐＨ＝７．５）、２００ｍＭ ＮａＣｌ、１００ｍＭ ＥＤＴＡ、０．３％ＢＳ緩衝液で１：２００に希釈）５μＬをウェルに添加する。その後、プレートを４時間インキュベートし、ＡｌｐｈａＱｕｅｓｔプレートリーダーで読み取る。
ＩＧＦ−１Ｒ（ヒト）−１００μＭ ＡＴＰ：所望の濃度でＡＴＰを含有する反応混合物９μＬ、ビオチン化ｐｏｌｙ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）（８４ｎｇ／ｍＬ）および０．３３４ｍＭバナジウム酸塩を加えたアッセイ緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ＝７．４）、１２．５ｍＭ ＭｇＣｌ２および１％グリセリン）を、化合物（または媒体対照、通常はＤＭＳＯ）１μＬとともに、３８４ウェルプレートのウェルに添加する。ＤＭＳＯ濃度は１％濃度に調整する。ＩＧＦ−１Ｒを酵素希釈緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ＝７．４）、１２．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１％グリセリン、０．０３％Ｂｒｉｊ３５、０．３ｍＭ ＥＧＴＡ、６ｍＭ ＤＴＴおよび０．００３％ＢＳＡ）で至適濃度（ロット単位で至適化）に希釈する。その後、この溶液５μＬをウェルに添加し、完成した反応混合物を室温で６０分間インキュベートする。弱い照明下、ＰＴ６６ドナーおよびアクセプタービーズ（製造者の提供するものを２５ｍＭ ＴｒｉｓＨＣｌ（ｐＨ＝７．５）、２００ｍＭ ＮａＣｌ、１００ｍＭ ＥＤＴＡ、０．３％ＢＳＡ緩衝液で１：２００に希釈）５μＬをウェルに添加する。その後、プレートを４時間インキュベートし、ＡｌｐｈａＱｕｅｓｔプレートリーダーで読み取る。
ＲＯＮ（ヒト）−ＡＴＰのＫｍ：２００ｎｇ／μＬビオチン化ｐｏｌｙ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）、０．３３４ｍＭバナジウム酸塩、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ＝７．４）、１２．５ｍＭ ＭｇＣｌ２および１％グリセリン）中の酵素について至適化した所望濃度のＡＴＰを含む３８４ウェルのアッセイで、ＲＯＮアッセイを実施する。所望の化合物を最終濃度１％ＤＭＳＯに添加し、対照は媒体のＤＭＳＯのみとする。ＲＯＮを酵素希釈緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ＝７．４）、１２．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１％グリセリン、０．０３％Ｂｒｉｊ３５、０．３ｍＭ ＥＧＴＡ、１ｍＭ ＤＴＴおよび０．００３％ＢＳＡ）で至適濃度（ロット単位で）に希釈する。酵素を添加して反応を開始し、室温で３０分間インキュベートする。弱い照明下、適量のＰＴ６６ドナーおよびアクセプタービーズ（製造者の提供するものを２５ｍＭ ＴｒｉｓＨＣｌ（ｐＨ＝７．５）、２００ｍＭ ＮａＣｌ、１００ｍＭ ＥＤＴＡ、０．３％ＢＳＡ緩衝液で１：２６０に希釈）をウェルに添加する。１時間インキュベートしたプレートをＡｌｐｈａＱｕｅｓｔプレートリーダーで読み取る。
ＭＥＴ（ヒト）−ＡＴＰのＫｍ：２００ｎｇ／μＬビオチン化ｐｏｌｙ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）、０．３３４ｍＭバナジウム酸塩、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ＝７．４）、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、５ｍＭ ＭｎＣｌ２および１％グリセリン）でこの酵素について至適化した所望濃度のＡＴＰを含む３８４ウェルのアッセイにおいて、ＭＥＴアッセイを実施する。所望の化合物を最終濃度１％ＤＭＳＯに添加し、対照は媒体のＤＭＳＯのみとする。ＭＥＴを酵素希釈緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ＝７．４）、１％グリセリン、０．０３％Ｂｒｉｊ３５、０．２４ｍＭ ＥＧＴＡ、１ｍＭ ＤＴＴおよび０．００３％ＢＳＡ）で最適濃度（ロット単位で最適化）に希釈する。酵素を添加して反応を開始し、室温で６０分間インキュベートする。弱い照明下、適量のＰＴ６６ドナーおよびアクセプタービーズ（製造者の提供するものを２５ｍＭ ＴｒｉｓＨＣｌ（ｐＨ＝７．５）、４００ｍＭ ＮａＣｌ、１００ｍＭ ＥＤＴＡ、０．３％ＢＳ緩衝液で１：２６０に希釈）をウェルに添加する。１時間インキュベートしたプレートをＡｌｐｈａＱｕｅｓｔプレートリーダーで読み取る。
アッセイが上記に記載されていないキナーゼに対する本発明の化合物の活性は、セレクトスクリーン（ＳｅｌｅｃｔＳｃｒｅｅｎ；商標名）キナーゼプロファイリングサービス（Ｋｉｎａｓｅ Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ Ｓｅｒｖｉｃｅ）を用いてインビトロゲン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で測定した。
本発明の実施例について、本明細書に記載の手順に従って、各種キナーゼの阻害を調べた。本発明の例示的化合物の活性を表１に示してある。少なくとも二連の実験でＲＯＮおよびＭＥＴに対して測定されたＩＣ５０値を下記のような略称で表し、表１で示している。すなわちＡ、ＩＣ５０≦０．１μＭ；Ｂ、０．１μＭ＜ＩＣ５０≦１μＭ；Ｃ、１μＭ＜ＩＣ５０≦２０μＭ；Ｄ、ＩＣ５０＞２０μＭ；ＮＤ、測定せず。表１の実施例番号は、下記の作業例セクション下で示した化合物例番号に相当する。
Figure 2011511005
Figure 2011511005
Figure 2011511005
Figure 2011511005
一般的合成手法
式Ｉの化合物は、有機化学の分野で公知の合成方法または当業者であれば熟知している変法および派生法とともに、下記の方法によって製造することができる。本明細書で使用される原料は市販されているか、当業界で公知の通常の方法（ＣＯＭＰＥＮＤＩＵＭ ＯＦ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＴＩＣ ＭＥＴＨＯＤＳ，Ｖｏｌ．Ｉ−ＶＩ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ刊行）などの標準的な参考書に開示の方法など）によって製造可能である。好ましい方法には、下記のものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
下記のいずれかの合成手順の際に、関係する分子上の感受性基または反応性基を保護することが必要および／または望まれる場合がある。それは、文献（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９８１；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９１；およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９；これらはいずれも参照によって本明細書に組み込まれる。）に記載のものなどの従来の保護基によって達成することができる。
式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩は、下記に示した反応図式に従って製造することができる。別段の断りがない限り、図式中の置換基は上記で定義の通りである。精製物の単離および精製は、通常の技術を有する化学者には公知である標準的な手順によって行われる。
図式１は、式Ｉの化合物の製造方法を説明するものである。
Figure 2011511005
Ｒ１０＝ボロン酸／エステルまたはトリアルキルスズである式ＩＩの化合物を、パラジウムまたはニッケルなどの金属による触媒作用下に、Ｒ１１＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トリフレートである式ＩＩＩの化合物と反応させて、式Ｉの化合物を得ることができる。あるいは、Ｒ１０およびＲ１１が切り替わっている化合物ＩＶおよびＶを実質的に同様の条件下にカップリングさせて、式Ｉの化合物を得ることもできる。そのようなカップリング反応は、当業者には公知である。Ｒ１１＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩである式ＩＶの化合物は、ハロゲン化剤との反応によって式ＶＩの化合物から製造することができる。代表的なハロゲン化剤には、Ｃｌ２、Ｂｒ２、Ｉ２、ＮＣＳ、ＮＢＳ、ＮＩＳ、ＩＣｌなどがあるが、これらに限定されるものではない。式ＶＩの化合物は、同様のカップリング条件下で、式ＶＩＩおよびＶＩＩＩの化合物から、または式ＩＸおよびＸの化合物から製造することができる。式ＶＩＩからＸの多くの化合物が市販されているか、文献に記載されているか、文献に従って製造可能である。
図式２に示した別途経路では、式Ｉの化合物のＸ−（Ｒ２）ｎ部分を最終段階で導入することができる。
Figure 2011511005
Ｒ１０＝ボロン酸／エステルまたはトリアルキルスズである式ＸＩの化合物を、パラジウムまたはニッケルなどの金属による触媒作用下に、Ｒ１１＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トリフレートである式Ｘの化合物と反応させて、式Ｉの化合物を得ることができる。あるいは、Ｒ１０およびＲ１１が切り替わっている化合物ＸＩＩおよびＶＩＩＩを実質的に同様の条件下にカップリングさせて、式Ｉの化合物を得ることもできる。そのようなカップリング反応は、当業者には公知である。Ｒ１１＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩである式ＸＩＩの化合物は、ハロゲン化剤との反応によって式ＸＩＩＩの化合物から製造することができる。代表的なハロゲン化剤には、Ｃｌ２、Ｂｒ２、Ｉ２、ＮＣＳ、ＮＢＳ、ＮＩＳ、ＩＣｌなどがあるが、これらに限定されるものではない。式ＸＩＩＩの化合物は、同様のカップリング条件下で、式ＸＩＶおよびＶの化合物から、または式ＸＶおよびＩＩＩの化合物から製造することができる。式ＸＩＶからＸＶの多くの化合物が市販されているか、文献に記載されているか、文献に従って製造可能である。
図式１および２についての上記説明は、それぞれスズキカップリングおよびスティルカップリングと一般に称されるボロン酸エステル／ボロン酸または有機スズ化合物のハライドまたはトリフレートとのカップリング反応について言及するものであるが、当業者には、有利であると思われる場合、ネギシカップリング（有機亜鉛試薬を使用）、ヒヤマカップリング（有機ケイ素試薬を使用）またはＣ−Ｈ活性化が関与するカップリングなど（これらに限定されるものではない）の別の種類のカップリングを適用可能であることは明らかであろう。
図式３には、構成単位ＩＩＩの製造に用いられる二つの経路を示している。構成要素ＩＩＩは、Ｒ１が１から４個のＲ３基で置換されていても良いイソキノリン−３−イルであり、Ｒ１１がトリフレートである上記の図式１および２に示した化合物Ｒ１からＲ１１である。第１の経路では、最初にベンジルアミンをそれのジメトキシアセトアミドに変換する。これは、無希釈のアミンをジメトキシ酢酸メチルと反応させるか、メタノールなどの溶媒中にて塩基の存在下にアミン塩酸塩をジメトキシ酢酸メチルと反応させることで簡便に行うことができる。それらのアミドは、濃硫酸など（これに限定されるものではない）の強酸で処理することで環化させて、３−ヒドロキシイソキノリンを得ることができる。第２の経路では、ピリジンなどの塩基の存在下に、フェニルアセチルクロライドをホルムアミドと反応させて、Ｎ−ホルミルフェニルアセトアミドを得て、それを濃硫酸（これに限定されるものではない）などの強酸で処理することで環化させて、３−ヒドロキシイソキノリンを得ることができる。必要な原料のうちの多くのものが、市販されているか、文献に記載されているか、文献に従って製造することができる。得られた３−ヒドロキシイソキノリンの相当するトリフルオロメタンスルホン酸エステル（トリフレート）ＩＩＩへの変換は、ヒドロキシ化合物を無水トリフルオロメタンスルホン酸またはＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）など（これらに限定されるものではない）のトリフレート化剤と反応させることで行うことができる。
Figure 2011511005
図式４では、構成要素ＩＩＩの製造の製造に用いられる３つの経路を説明している。構成要素ＩＩＩは、Ｒ１が１から４個のＲ３基で置換されていても良いベンゾチアゾール−２−イルであり、Ｒ１１がＣｌ、ＢｒまたはＩである上記図式１および２に示した化合物Ｒ１からＲ１１である。経路１では、ＬＧがＦ、ＣｌまたはＢｒであるアニリン類を、エチルキサントゲン酸カリウムと反応させて、２−メルカプトベンゾチアゾール類を得る。これらの化合物は、塩化スルフリルとの反応によって２−クロロベンゾチアゾール類に変換することができる。あるいは、経路２で、２−メルカプトベンゾチアゾール類を、ヨウ化メチルなどのハロゲン化メチルまたは硫酸メチルおよび塩基と反応させて、２−メチルスルファニルベンゾチアゾール類を得る。あるいは、より長鎖のハロゲン化アルキルまたは硫酸アルキルを用いることができる。そのような化合物は、各種酸化剤によって相当する２−メチルスルホニルベンゾチアゾール類に変換することができる。メチルスルホニル基のアンモニアによる求核置換によって、２−アミノベンゾチアゾール類を得る。当業者であれば、これらの化合物中の２−アミノ基は、サンドマイヤー反応によってＣｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲンに変換して化合物ＩＩＩとすることが可能であることは明らかであろう。経路３では、最初に、文献で公知の変換で、アニリン類をチオ尿素類に変換し、次に臭素などの酸化剤と反応させて、２−アミノベンゾチアゾール類を得る。この変換は、アニリン、チオシアン酸アンモニウムもしくはナトリウムもしくはカリウムおよび臭素をワンポット手順で反応させることで直接行うことも可能である。得られた２−アミノベンゾチアゾールを、経路２について説明した方法に従って化合物ＩＩＩに変換する。必要な材料の多くが、市販されているか、文献に記載されているか、文献に従って製造することができる。
Figure 2011511005
当業者には、図式３および４において前記のＲ１部分のさらなる官能化が、それらの合成中の各種段階で、または式Ｉの化合物の段階で可能であることは明らかであろう。置換基Ｒ３（図式３および４に示したもの）がＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたはトリフレートである化合物または中間体を、遷移金属触媒作用下に、（ヘト）アリールボロン酸類または−トリアルキルスズ試薬またはアルキル亜鉛試薬と反応させて、それぞれ（ヘト）アリールまたはアルキルとしてＲ３を導入したり、シアニド源と反応させてＣＮ（これ自体、さらに反応させ得る）としてＲ３を導入したり、ＫＯＨと反応させてＯＨとしてＲ３を導入することが可能である。Ｒ３がＦである化合物または中間体では、そのフッ素をアルコキシドで置き換えて、アルコキシとしてＲ３を導入することができる。Ｒ３がアルコキシである化合物または中間体では、これらのエーテル類を開裂させて、ＯＨとしてＲ３を導入することができる。Ｃ４が置換されていない中間体の３−ヒドロキシイソキノリンを求電子剤と反応させて、Ｃ４に置換を導入しても良い。これらの例は、いかなる形でも本発明に限定を加えるものではない。
作業例
下記に、本発明の各種化合物の合成を示す。これらの例に示した方法を、単独で、または当業界で公知の技術と組み合わせて用いて、本発明の範囲に含まれる別の化合物を製造することができる。
下記の略称を用いる。
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ＭＤＰＳ：質量ＨＰＬＣ精製システム
ＭＤＰ：質量ＨＰＬＣ精製
ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
Ｂｏｃ：ｔ−ブチルオキシカルボニル
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＰＳ−ＤＩＥＡ：ポリマー担持ジイソプロピルエチルアミン
ＰＳ−ＰＰｈ３−Ｐｄ：ポリマー担持Ｐｄ（ＰＰｈ３）４
ＥＤＣＩまたはＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
Ｍｉｎ：分
ｈ：時間
ｄ：日
ＲＴまたはｒｔ：室温
ｔＲ：保持時間。
別段の断りがない限り、全ての材料／試薬は、商業的供給者から入手し、さらなる精製を行わずに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚまたは３００ＭＨｚ）および１３Ｃ ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ）スペクトラムは、室温にてＴＭＳまたは残留溶媒ピークを内部標準として用いて、ブルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）またはバリアン（Ｖａｒｉａｎ）の装置で記録した。ライン位置または多重度はｐｐｍ（δ）で示し、カップリング定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）単位での絶対値として示す。１Ｈ ＮＭＲスペクトラムにおける多重度は、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｑｕｉｎｔ（五重線）、ｍ（多重線）、ｍｃ（中心のある多重線）、ｂｒもしくは広い（広がった）、ＡＡ′ＢＢ′という省略形としている。１３Ｃ ＮＭＲスペクトラムにおける信号多重度は、ＤＥＰＴ１３５パルスシーケンスを用いて測定し、＋（ＣＨまたはＣＨ３）、−（ＣＨ２）、Ｃｑｕａｒｔ（Ｃ）という省略形としている。アルミニウム箔をプレコートしたシリカゲル６０Ｆ２５４（０．２ｍｍ）での薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって反応をモニタリングし、ＵＶ光で肉眼観察した。フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル（４００から２３０メッシュ）を用いて実施した。分取ＴＬＣは、厚さ１０００μｍのワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）ＬＫ６Ｆシリカゲル６０Å（大きさ２０×２０ｃｍ）プレートで実施した。ハイドロマトリクス（Ｈｙｄｒｏｍａｔｒｉｘ）（＝珪藻土）は、バリアンから購入した。化合物の質量ＨＰＬＣ精製は、２７６７サンプル・マネージャー（Ｓａｍｐｌｅ Ｍａｎａｇｅｒ）、２５２５バイナリー・グラディエント・モジュール（Ｂｉｎａｒｙ Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｍｏｄｕｌｅ）、６００コントローラ、２４８７デュアルλ吸光度検出器、イオン化のためのマイクロマス（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）ＺＱ２０００、移動相０．０１％ギ酸アセトニトリル（Ａ）および０．０１％ギ酸／ＨＰＬＣ水（Ｂ）、流量２０ｍＬ／分および操作時間１３分でのフェノメネクス・ルナ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ）５μＣ１８（２）１００Å１５０×２１．２ｍｍ ５μカラムから構成されるウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）システムで実施した。ＬＣ−ＭＳデータは、ＺＱ２、ＺＱ３またはＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹで収集した。ＺＱ２は、ギルソン（Ｇｉｌｓｏｎ）２１５液体ハンドラー（Ｌｉｑｕｉｄ Ｈａｎｄｌｅｒ）、ギルソン８１９注入モジュールおよびイオン化のためのウォーターズ・マイクロマスＺＱ２０００を搭載したアジレント（Ａｇｉｌｅｎｔ）１１００ＨＰＬＣである。ＺＱ３は、ＨＰシリーズ１１００自動注入装置およびイオン化のためのウォーターズ・マイクロマスＺＱ２０００を搭載したアジレント１１００ＨＰＬＣである。いずれのシステムも、ＸｔｅｒｒａＭＳＣ１８、粒径５μ、４．６×５０ｍｍ（アセトニトリル（Ａ）および０．０１％ギ酸／ＨＰＬＣ水（Ｂ）の移動相）を使用する。流量は１．３ｍＬ／分であり、操作時間は５分間であり、勾配プロファイルは、極性＿５分（ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）の場合は０．００分間５％Ａ、３．００分間９０％Ａ、３．５０分間９０％Ａ、４．００分間５％Ａ、５．００分間５％Ａであり、非極性＿５分（ｎｏｎｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）の場合は０．００分間２５％Ａ、３．００分間９９％Ａ、３．５０分間９９％Ａ、４．００分間２５％Ａ、５．００分間２５％Ａである。全てのウォーターズ・マイクロマスＺＱ２０００装置が、陽性モード（ＥＳ＋）または陰性モード（ＥＳ−）でのエレクトロスプレーイオン化を利用した。ＺＱ２およびＺＱ３からのウォーターズ・マイクロマスＺＱ２０００装置は、陽性モード（ＡＰ＋）または陰性モード（ＡＰ−）での大気圧化学イオン化を用いることもできる。ウォーターズＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹシステムは、ＡＣＱＵＩＴＹ ＳＱ ＭＳ検出器およびＡＣＱＵＩＴＹ ＰＤＡ検出器に取り付けられたＡＣＱＵＩＴＹサンプルマネージャーからなる。それは、ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ（登録商標）Ｃ１８ ２．１×５０ｍｍ １．７μｍカラム（移動相：０．１％ギ酸／水（Ａ）および０．１％ギ酸／アセトニトリル（Ｂ））を用いる。流量は１．０ｍＬ／分であり、操作時間は２分間であり、勾配プロファイルは、分析用で０．００分間９５％Ａ、１．５０分間１％Ａ、１．８５分間１％Ａ、２．０分間９５％Ａである。ＵＶ検出は２５４ｎｍでのものであり、ＭＳは陽性モード（ＥＳ＋）でのエレクトロスプレーイオン化を利用する。化合物のＨＰＬＣ精製は、２１５液体ハンドラー、８１９注入モジュール、３２２ポンプおよび２５４ｎｍおよび２１０ｎｍに設定された１５５ＵＶ／ＶＩＳ二重波長検出器からなるギルソンシステムで実施した。このシステムは、フェノメネクス・ルナＣ１８（２）、粒径５μ、５０×２１．２ｍｍまたは６０×２１．２ｍｍカラム（移動相：アセトニトリルおよび０．１％ギ酸／ＨＰＬＣ水）を用いる。流量は１５ｍＬ／分であり、操作時間は２５分間である。融点はいずれも、Ｍｅｌ−ＴｅｍｐＩＩ装置を用いて測定し、未補正である。元素分析は、アトランティック・マイクロラブ社（Ａｔｌａｎｔｉｃ Ｍｉｃｒｏｌａｂ，Ｉｎｃ．，Ｎｏｒｃｒｏｓｓ，ＧＡ）によって得られたものである。
Figure 2011511005
ＢＢ３：４−｛４−［６−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６２７ｍｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（７６８ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）のジオキサン（２００ｍＬ）中溶液に、窒素を室温で１５分間吹き込んだ。ビスピナコラトジボラン（１１．３２ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５．３７ｇ、５４．８ｍｍｏｌ）および４−［４−（６−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４．５ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）を撹拌溶液に加え、Ｎ２ガス吹き込みをさらに１０分間続けた。反応混合物を１００℃で８時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、濾過した。濾液を減圧下に留去した。残留物をジイソプロピルエーテル（１００ｍＬ）とともに室温で１０分間攪拌した。生成した白色沈澱を濾去し、真空乾燥した。濾液を減圧下に留去し、残留物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）とともに１０分間攪拌した。生成したオフホワイト沈澱を濾去し、第１の沈澱と合わせ、真空乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２７（ｓ、１２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．９２−１．９６（ｍ、２Ｈ）、２．１３−２．１７（ｍ、２Ｈ）、２．８９（ｍ、２Ｈ）、４．２３−４．２８（ｍ、３Ｈ）、５．４８（ｓ、広い、２Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、８．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）。
ＢＢ２：４−［４−（６−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−［４−（６−アミノピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４．４ｇ、７１．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８００ｍＬ）中溶液を十分に撹拌し、それに固体Ｎａ２ＣＯ３（１１．２ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を冷却して０℃とした。臭素（３．６ｍＬ、７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中溶液を３０分間で滴下し、反応混合物を室温でさらに５時間攪拌した。反応混合物を冷却して１０℃とし、１０％チオ硫酸ナトリウムの水溶液（１００ｍＬ）を冷却したものと次に飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）を加えた。１０分間撹拌後、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して褐色固体を得た。それをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）で４０から４５℃にて２回磨砕し、濾過し、真空乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．９２−１．９６（ｍ、２Ｈ）、２．１３−２．１７（ｍ、２Ｈ）、２．８９（ｍ、２Ｈ）、４．２３−４．２８（ｍ、３Ｈ）、４．８６（ｓ、広い、２Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、８．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）。
４−［４−（６−アミノピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−アミノ−５−ブロモピリジン（１４．６ｇ、８４．８ｍｍｏｌ）、４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０．０ｇ、１０６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５５．１ｇ、１７０ｍｍｏｌ）のジオキサン（７００ｍＬ）／水（１４０ｍＬ）中懸濁液を十分に撹拌し、それにＮ２ガスを室温で１５分間吹き込んだ。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４．８ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を溶液に加え、次にＮ２ガスをさらに１０分間吹き込んだ。反応混合物を１００℃で３時間加熱した。冷却した反応混合物を減圧下に濃縮して、オフホワイト残留物を得た。それを水／ＤＣＭ（それぞれ１００ｍＬ）とともに５分間攪拌し、有機層を分離した。水層をＤＣＭで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）と次にブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、明黄色様残留物を得た。それを、氷冷しながら１：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１００ｍＬ）で１０分間磨砕した。オフホワイト結晶が分離し、それを濾過し、真空乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．４９（ｓ、９Ｈ）、１．８９−２．０３（ｍ、２Ｈ）、２．１２−２．２２（ｍ、２Ｈ）、２．９１（ｍ、２Ｈ）、４．２３−４．２８（ｍ、３Ｈ）、４．４８（ｓ、広い、２Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４−７．３３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、８．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）。
ＢＢ１：４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３０．０ｇ、１５４ｍｍｏｌ）、４−メタンスルホニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５２．５ｇ、２００ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（８０．１ｇ、２４６ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（４００ｍＬ）中混合物を加熱して１００℃として２４時間経過させた。ＤＭＦを高真空下に除去した。残留物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた有機相を水（５０ｍＬで３回）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。橙赤色−褐色油状残留物に、ジイソプロピルエーテル（３００ｍＬ）を加え、混合物を０℃で２時間攪拌した。無色結晶が分離し、それを濾去し、真空乾燥して、標題化合物の第１の取得物を得た。次に、濾液を減圧下に濃縮し、残留物をジイソプロピルエーテル（１００ｍＬ）と混合し、少量の第１取得物をシードとして加え、混合物を終夜攪拌した。得られた白色沈澱を濾過し、第２の標題化合物取得物として真空乾燥した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．３３（ｓ、１２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．８５−１．９３（ｍ、２Ｈ）、２．１５−２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．８３−２．９２（ｍ、２Ｈ）、４．２３−４．３９（ｍ、３Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）。
４−メタンスルホニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン（３２．２ｇ、０．１６０ｍｏｌ）のＤＣＭ（４００ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（２６．８ｍＬ、０．１９２ｍｏｌ）、メタンスルホニルクロライド（１３．６ｍＬ、０．１７６ｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．２０ｇ、０．００１６ｍｏｌ）を窒素雰囲気下に０℃で加えた。得られた混合物を徐々に昇温させて室温とし、室温で終夜撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（８０ｍＬで３回）、ブライン（８０ｍＬで２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾液を濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．８０−１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．９５−１．９９（ｍ、２Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）、３．２８−３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．６８−３．７４（ｍ、２Ｈ）、４．８９（ｍｃ、１Ｈ）。
実施例１：３−（１−メチルイソキノリン−３−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン・３塩酸塩
４−｛４−［６−アミノ−５−（１−メチルイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３６．８ｍｇ、０．０７５９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）中溶液に、４．０ＭのＨＣｌ／１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１．５時間攪拌した。ほぼ直後に、淡黄色固体が沈澱した。固体を濾去し、ＭＴＢＥで洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１４．７（非常に広いｓ、１Ｈ）、９．３３−９．２３（ｂｒｍ、１Ｈ）、９．２１−９．０８（ｂｒｍ、１Ｈ）、８．８２（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．８（非常に広いｓ、２Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄｄ、Ｊ＝７．２、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄｄ、Ｊ＝７．８、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８−４．４９（ｍｃ、１Ｈ）、３．３９（ｂｒｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．１１（ｂｒｑ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈ）、２．３０−２．１３（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３８５．１５（５３）［ＭＨ＋］、３０２．１２（１００）［ＭＨ＋−ピペリジン］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．８８分（極性＿５分、ＺＱ３）。
４−｛４−［６−アミノ−５−（１−メチルイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
密閉可能なマイクロ波管に入った４−｛４−［６−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＢＢ３）（９７．５ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸１−メチルイソキノリン−３−イルエステル（６２．３ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．２ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１３５ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（０．９５ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）中溶液を加えた。管を密閉し、排気し、窒素で再充填し（３回）、マイクロ波リアクターで加熱して１００℃として３０分間経過させた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。ＥｔＯＡｃ抽出液をＤＣＭで希釈し（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ≒１：１とする）、シリカゲル層によって濾過した。生成物の溶出がなくなるまで、シリカゲルをＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ１：２、ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ１：５およびＥｔＯＡｃで洗浄した。生成物を含む濾液／洗浄液を減圧下に濃縮した。粗取得物を、シリカゲル［１０ｇ／７０ｍＬプレパックカートリッジ、ＤＣＭ→ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ２：１→ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ１：１→ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ１：２→ＥｔＯＡｃで溶離］でクロマトグラフィー精製した。混合分画を合わせ、減圧下に濃縮し、分取ＴＬＣ［２０×２０ｃｍプレート、５００μｍ、２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１回）および４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３回）で溶離］によって精製した。分取ＴＬＣからの清浄な取得物をカラムクロマトグラフィーからの純粋な分画と合わせ、真空乾燥して、標題化合物を粘稠黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．２６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄｄ、Ｊ＝０．８、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝０．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄｄ、Ｊ＝１．２、７．２、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝０．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄｄ、Ｊ＝１．２、６．８、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．３８−４．２０（ｍ、３Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、２．９２（ｂｒｔ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．１９（ｂｒｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．９８（ｄｑ、Ｊ＝４．４、１２．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４８５．１８（１００）［ＭＨ＋］、４２９．０６（３９）［ＭＨ＋−イソブテン］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．７６分（極性＿５分、ＺＱ３）。
トリフルオロメタンスルホン酸１−メチルイソキノリン−３−イルエステル
氷浴で冷却した１−メチルイソキノリン−３−オール（０．２４２ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４０ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）中懸濁液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．３１ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を滴下した。固体を溶かし、得られた溶液を０℃で７５分間攪拌した。追加の無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．１５ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、０℃での撹拌を１時間続けた。反応溶液を追加のＤＣＭで希釈して総量を約４０ｍＬとし、水、ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。抽出液をシリカゲル層（６０ｍＬフリット漏斗中に高さ約２．５４ｃｍ（約１インチ））で濾過し、それを、生成物の溶出がなくなるまでＤＣＭで洗った。生成物を含む分画を合わせたものを濃縮し、真空乾燥して、標題化合物を褐色油状物として得た。それをそれ以上精製せずに次の反応で用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．１７（ｄｄ、Ｊ＝１．２、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄｄ、Ｊ＝１．２、６．８、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄｄ、Ｊ＝１．２、６．８、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２９１．９８（１００）［ＭＨ＋］、１５９．０８（９０）［ＭＨ＋−ＳＯ２ＣＦ３］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．９５分（極性＿５分、ＺＱ３）。
１−メチルイソキノリン−３−オール
濃硫酸（１８Ｍ；６．０ｍＬ）を２，２−ジメトキシ−Ｎ−（１−フェニルエチル）−アセトアミド（２．４９ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）に加え、得られた溶液を６０℃で１０５分間攪拌した。反応混合物を氷約１００ｍＬに加え、黄色沈澱を濾去した。濾液のｐＨをＮａＨＣＯ３溶液で７から８に調節し、最初の黄色固体を加え、黄色沈澱を濾去し、水で洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．６８（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ、Ｊ＝１．０、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄｔ、Ｊ＝１．０、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄｔ、Ｊ＝０．８、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｓ、１Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝１６０．１０（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．１３分（極性＿５分、ＺＱ３）。
２，２−ジメトキシ−Ｎ−（１−フェニルエチル）−アセトアミド
ジメトキシ酢酸メチル（２．１０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）およびα−メチルベンジルアミン（１．９０ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で５日間および４０℃で４日間攪拌した。その反応混合物に、ヘキサン（５ｍＬ）を加え、混合物を超音波処理した。２層が生成したが、冷却しても固体は沈澱せず、ヘキサン層をピペットで抜き取った。これを２回繰り返した。残留物をＥｔＯＡｃ（約１００ｍＬ）に溶かし、溶液をＮＨ４Ｃｌ、ＮａＨＣＯ３およびブラインの水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。溶液を濾過し、終夜真空乾燥して、標題化合物を淡黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ＝７．３８−７．３０（ｍ、４Ｈ）、７．２９−７．２４（ｍ、１Ｈ）、６．８０（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．１６（ｄｑ、Ｊ＝８．０、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｓ、１Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、１．５２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２４６．０７（６４）［ＭＮａ＋］、２２４．１１（７８）［ＭＨ＋］、１９２．１１（５２）［ＭＨ＋−ＭｅＯＨ］、１６０．１０（６０）［ＭＨ＋−２ＭｅＯＨ］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．７６分（極性＿５分、ＺＱ３）。
実施例２：３−（４−メチルイソキノリン−３−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン・３塩酸塩
４−｛４−［６−アミノ−５−（４−メチルイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７９．１ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）中溶液に、４．０ＭのＨＣｌ／１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。ほぼ直後に、オフホワイト固体が沈澱した。固体を濾去し、ＭＴＢＥで洗浄し、終夜真空乾燥して、標題化合物をオフホワイト固体として得た。それは濾過時に若干吸湿性であるように思われたが、洗浄および最初の乾燥後には、非吸湿性であるように思われた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１４．６（非常に広いｓ、１Ｈ）、９．６８（ｓ、１Ｈ）、９．３７−９．２４（ｂｒｍ、１Ｈ）、９．２４−９．１０（ｂｒｍ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．５４−４．４５（ｍｃ、１Ｈ）、３．３５（ｂｒｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．０７（ｂｒｑ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、２．２６−２．０９（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３８５．１７（９６）［ＭＨ＋］、３０２．１（１００）［ＭＨ＋−ピペリジン］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝０．６５＆１．７２分（ピーク***；極性＿５分、ＺＱ３）。
４−｛４−［６−アミノ−５−（４−メチルイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
密閉可能なマイクロ波管に入った４−｛４−［６−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＢＢ３）（８６．３ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸４−メチルイソキノリン−３−イルエステル（５４．８ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．８ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１１８ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（０．８０ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）中溶液を加えた。管を密閉し、排気し、窒素で再充填し（３回）、マイクロ波リアクターで加熱して１００℃として３０分間経過させた。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。粗取得物を、シリカゲル［２０ｇ／７０ｍＬプレパックカートリッジ、ＤＣＭ→１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ→２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ→２．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ→３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ→３．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ→４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離］でクロマトグラフィー精製した。標題化合物を含む分画を合わせ、真空乾燥して、標題化合物をガラス様固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝９．２２（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄｄ、Ｊ＝０．８、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄｄ、Ｊ＝１．２、６．８、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄｄ、Ｊ＝０．８、７．０、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．４２−４．１３（ｍ、３Ｈ）、２．９０（ｂｒｔ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｂｒｄｄ、Ｊ＝２．０、１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．９５（ｄｑ、Ｊ＝４．０、１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４８５．１４（１００）［ＭＨ＋］、４２９．１２（６６）［ＭＨ＋−イソブテン］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．６２分（極性＿５分、ＺＱ３）。
トリフルオロメタンスルホン酸４−メチルイソキノリン−３−イルエステル
氷浴で冷却した４−メチルイソキノリン−３−オール（０．２４３ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４０ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）中懸濁液に、１５：２０で無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．３１ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を滴下した。固体を溶かし、溶液を０℃で１時間攪拌した。追加の無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．１０ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を加え（反応溶液の黄色が薄れて、非常に淡い黄色となった。）、０℃での撹拌を３０分間続けた。反応溶液を追加のＤＣＭで希釈して総量を約４０ｍＬとし、水、ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。抽出液をシリカゲル層（６０ｍＬフリット漏斗中で約２．５４ｃｍ（約１インチ）の高さ）で濾過し、それを、生成物が溶出しなくなるまでＤＣＭで洗った。生成物を含む分画を合わせたものを濃縮し、真空乾燥して、標題化合物を淡黄色固体として得た。それを、それ以上精製せずに次の反応で用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．９３（ｓ、１Ｈ）、８．０８−８．０３（ｍ、２Ｈ）、７．８３（ｄｄｄ、Ｊ＝１．４、６．８、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄｄ、Ｊ＝１．２、７．０、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．６８（ｄ、Ｊ＝０．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２９２．００（９５）［ＭＨ＋］、１５９．０８（１００）［ＭＨ＋−ＳＯ２ＣＦ３］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．９６分（極性＿５分、ＺＱ３）。
４−メチルイソキノリン−３−オール
濃硫酸（１８Ｍ；６．０ｍＬ）を、室温でＮ−ベンジル−２，２−ジメトキシプロピオンアミド（１．３８ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）に加え、溶液を室温で３０分間、５５℃で終夜攪拌した。反応混合物を氷約１００ｍＬに加え、黄色溶液のｐＨをＮａＨＣＯ３溶液で７から８に調節した。添加時に直ちに（ｐＨはまだ＜２）沈澱した少量の褐色固体を濾去し、中和を続けた。黄色沈澱を濾去し、水で洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た。それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．６（非常に広いｓ、１Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄｄ、Ｊ＝０．８、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄｄｄ、Ｊ＝１．６、６．４、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄｄ、Ｊ＝０．８、６．４、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．３７（ｄ、Ｊ＝０．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝１６０．１０（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．３分（極性＿５分、ＺＱ３）。
Ｎ−ベンジル−２，２−ジメトキシプロピオンアミド
２０ｍＬネジキャップ式バイアル中の２，２−ジメトキシプロピオン酸メチル（２．３３ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（１．６８ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）の混合物を５５℃で１２日間攪拌した。室温まで冷却するとほぼ固化したその反応混合物に、ヘキサン（５ｍＬ）を加え、混合物を超音波処理し、高撹拌した。固体を濾去し、ヘキサンで洗浄し、真空乾燥して、標題化合物をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３８−７．２５（ｍ、５Ｈ）、７．０８（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．４９（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．２５（ｓ、６Ｈ）、１．５２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２４６．０７（５８）［ＭＮａ＋］、２２４．１１（５８）［ＭＨ＋］、１９２．１２（１００）［ＭＨ＋−ＭｅＯＨ］、１６０．１１（３３）［ＭＨ＋−２ＭｅＯＨ］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．７８分（極性＿５分、ＺＱ３）。
実施例３：３−（８−クロロイソキノリン−３−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン・３塩酸塩
４−｛４−［６−アミノ−５−（８−クロロイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６４．２ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）中溶液に、ＨＣｌ（４．０Ｍの１，４−ジオキサン中溶液；１．２ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で７０分間攪拌した、ほぼ直ちにオフホワイト固体が沈澱した。固体を濾去し、ＭＴＢＥで洗浄し、終夜真空乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た。それは濾過時に若干吸湿性であるように思われたが、洗浄および初回乾燥後には、それは非吸湿性であるように思われた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＯＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１４．７（非常に広いｓ、１Ｈ）、９．６８（ｓ、１Ｈ）、９．２３−９．１４（ｂｒｍ、１Ｈ）、９．１２−８．９９（ｂｒｍ、１Ｈ）、８．８９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．８２（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｂｒｓ、２Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄｄ、Ｊ＝１．２、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８−４．４９（ｍｃ、１Ｈ）、３．４０（ｂｒｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．０７（ｂｒｑ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．３０−２．１２（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４０５．１３／４０７．１３（８８／６０）［ＭＨ＋］、３２２．０７／３２４．０５（９０／６４）［ＭＨ＋−ピペリジン］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．９８分（極性＿５分、ＺＱ３）。ＵＶ：λｍａｘ＝２１０、２４４、３５２ｎｍ。
４−｛４−［６−アミノ−５−（８−クロロイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
密閉可能なマイクロ波管に入った４−｛４−［６−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＢＢ３）（７０．１ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸８−クロロイソキノリン−３−イルエステル（４７．９ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１．５ｍｇ、０．００９９５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．３ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（９５．５ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（０．６５ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）中溶液を加えた。管を密閉し、排気し、窒素で再充填し（３回）、マイクロ波リアクターで加熱して１０５℃として３０分間経過させた。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、シリカゲル［２０ｇ／７０ｍＬプレパックカートリッジ、ＤＣＭ→１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ→２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ→３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離］でクロマトグラフィー精製した。標題化合物を含む分画を合わせ、真空乾燥して、標題化合物をガラス様黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝９．７０（ｔ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝０．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄｔ、Ｊ＝５．８、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６−７．６２（ｍ、２Ｈ）、６．４７（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．４０−４．１９（ｍ、３Ｈ）、２．９２（ｂｒｔ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．１９（ｂｒｄｄ、Ｊ＝１．８、１２．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．９５（ｄｑ、Ｊ＝４．０、１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５０５．１６／５０７．１３（１００／４２）［ＭＨ＋］、４４９．０５／４５１．０７（３／１）［ＭＨ＋−イソブテン］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．１５分（極性＿５分、ＺＱ３）。
トリフルオロメタンスルホン酸８−クロロイソキノリン−３−イルエステル
氷浴で冷却した８−クロロイソキノリン−３−オール（０．２６０ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４０ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）中懸濁液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．３１ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を滴下した。固体を溶かしたところ、色が黄色から褐色に変わり、溶液を０℃で１時間攪拌した。反応溶液を追加のＤＣＭで希釈して総量を約４０ｍＬとし、水、ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。抽出液をシリカゲル層（６０ｍＬフリット漏斗中で約２．５４ｃｍ（約１インチ）の高さ）で濾過し、それを、生成物が溶出しなくなるまでＤＣＭで洗った。生成物を含む分画を濃縮し、真空乾燥して、標題化合物をベージュ固体として得た。それをそれ以上精製せずに次の反応に用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝９．５０（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｄｄ、Ｊ＝２．８、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３１１．６６／３１３．６３（６６／２４）［ＭＨ＋］、１７８．８８／１８０．８７（１００／３８）［ＭＨ＋−ＳＯ２ＣＦ３］。
８−クロロイソキノリン−３−オール
濃硫酸（１８Ｍ；７．０ｍＬ）を、室温でＮ−（２−クロロベンジル）−２，２−ジメトキシアセトアミド（２．２１ｇ、９．０７ｍｍｏｌ）に加え、溶液を室温で終夜、６０℃で５時間攪拌した。冷却した反応混合物を氷約５０ｍＬに加え、黄色混合物のｐＨをＮａＨＣＯ３溶液で７に調節した。黄色沈澱を濾去し、水で洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た。取得物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１．１３（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．１１（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ＝８．２、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ＝０．８、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝１８０．０７／１８２．０２（１００／３８）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．４５分（極性＿５分、ＺＱ３）。
Ｎ−（２−クロロベンジル）−２，２−ジメトキシアセトアミド
マイクロ波バイアルに入れたジメトキシ酢酸メチル（１．４１ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）および２−クロロベンジルアミン（１．４５ｇ、９．７３ｍｍｏｌ）の混合物を密閉し、マイクロ波リアクターで加熱して１３０℃として３０分経過させ、次に１４０℃として４０分間経過させた。反応溶液をＥｔＯＡｃ（約６０ｍＬ）に溶かし、希ＨＣｌ、水、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。ＥｔＯＡｃ抽出液を濾過し、濃縮し、終夜真空乾燥して、標題化合物を淡黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．４１−７．３５＆７．２７−７．２２（ＡＡ′ＢＢ′、４Ｈ）、６．９８（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．７４（ｓ、１Ｈ）、４．５８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４０（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２６６．０５／２６８．０１（４１／１３）［ＭＮａ＋］、２４４．０７／２４６．０２（８６／５８）［ＭＨ＋］、２１２．０３／２１４．０２（５６／２１）［ＭＨ＋−ＭｅＯＨ］、１８０．０７／１８２．０５（６３／２６）［ＭＨ＋−２ＭｅＯＨ］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．８７分（極性＿５分、ＺＱ３）。
実施例４：３−（６−メチルイソキノリン−３−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン・３塩酸塩
４−｛４−［６−アミノ−５−（６−メチルイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２９．５ｍｇ、０．０６０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）中溶液に、１．０ＭのＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（１．７ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で６時間攪拌した。ほぼ直後に黄色固体が沈澱した。溶媒を留去し、残留物をバイアルに移し入れ、終夜真空乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た。それは若干吸湿性であるように思われた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１４．７（非常に広いｓ、１Ｈ）、９．４１（ｓ、１Ｈ）、９．２６−９．１７（ｂｒｍ、１Ｈ）、９．１４−９．０２（ｂｒｍ、１Ｈ）、８．８３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．７９（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝０．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝１．２、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、４．５８−４．４９（ｍｃ、１Ｈ）、３．４０（ｂｒｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．１１（ｂｒｑ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、２．３１−２．１３（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３８５．２０（３８）［ＭＨ＋］、３０２．１４（１００）［ＭＨ＋−ピペリジン］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．７８分（極性＿５分、ＺＱ２）。
４−｛４−［６−アミノ−５−（６−メチルイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
密閉可能なマイクロ波管に入れた４−｛４−［６−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＢＢ３）（５３．７ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸６−メチルイソキノリン−３−イルエステル（３５．０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）およびＰＳ−ＰＰｈ３−Ｐｄ（０．１０ｍｍｏｌ／ｇ負荷量；７６ｍｇ、０．００７６ｍｍｏｌ；Ａｒｇｏｎａｕｔ）の１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（７５．６ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（０．６０ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）中溶液を加えた。管を密閉し、排気し、窒素で再充填し（３回）、マイクロ波リアクターで加熱して１０５℃として３０分経過させた。樹脂を濾去し、ＤＣＭで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を１Ｍ ＮａＯＨ、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ［２０×２０ｃｍプレート、５００μｍのシリカゲル層、３．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離（３回）］によって精製した。主帯域からの取得物を回収し、終夜真空乾燥して、標題化合物を黄色ガラス様固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝９．２２（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝０．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．３８−４．１９（ｍ、３Ｈ）、２．９２（ｂｒｔ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｂｒｄｄ、Ｊ＝２．０、１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．９８（ｄｑ、Ｊ＝４．４、１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４８５．１９（１００）［ＭＨ＋］、４２９．１３（７）［ＭＨ＋−イソブテン］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．７１分（極性＿５分、ＺＱ２）。
トリフルオロメタンスルホン酸６−メチルイソキノリン−３−イルエステル
氷浴で冷却した６−メチルイソキノリン−３−オール（９７．２ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４．８ｍＬ、７４ｍｍｏｌ）中懸濁液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．１３ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を滴下した。添加すると、全ての固体材料が溶解し、溶液を０℃で３０分間攪拌した。反応溶液を追加のＤＣＭで希釈して総量を約４０ｍＬとし、水、ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。抽出液をで濾過しシリカゲル層（６０ｍＬフリット漏斗中で約２．５４ｃｍ（約１インチ）の高さ）、それを、生成物が溶出しなくなるまでＤＣＭで洗った。生成物を含む分画を濃縮し、終夜真空乾燥して標題化合物を橙赤色油状物として得た。取得物を、それ以上精製せずに次の反応に用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝９．００（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２９２．０８（３７）［ＭＨ＋］、１５９．１７（１００）［ＭＨ＋−ＳＯ２ＣＦ３］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．８１分（極性＿５分、ＺＱ２）。
６−メチルイソキノリン−３−オール
濃硫酸（１８Ｍ；１１．０ｍＬ）を、室温で２，２−ジメトキシ−Ｎ−（４−メチルベンジル）−アセトアミド（１．９５ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）に加え、溶液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を氷約１００ｍＬに加え、混合物のｐＨを濃ＮＨ３水溶液で約５に調節した。黄色沈澱を濾去し、水で洗浄し、終夜真空乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た。それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．７９（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）；−ＯＨは認められない。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝１６０．２５（１００）［ＭＨ＋］、１４２．１３（１２）［ＭＨ＋−Ｈ２Ｏ］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．１５分（極性＿５分、ＺＱ２）、２．２５分（極性＿５分、ＺＱ３）。
２，２−ジメトキシ−Ｎ−（４−メチルベンジル）−アセトアミド
密閉可能な管に入れたジメトキシ酢酸メチル（１．３５ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）および４−メチルベンジルアミン（１．２１ｇ、９．９８ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波リアクターで加熱して１４０℃として５０分間経過させた。反応混合物をで希釈しＥｔＯＡｃ（約６０ｍＬ）、希ＨＣｌ水溶液、水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。ＥｔＯＡｃ抽出液を濾過し、濃縮し、終夜真空乾燥して、標題化合物を淡黄色油状物として得た。それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．２０−７．１３（ＡＡ′ＢＢ′、４Ｈ）、６．８２（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．７５（ｓ、１Ｈ）、４．４４（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．４０（ｓ、６Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２４６．１０（４３）［ＭＮａ＋］、２２４．１１（９１）［ＭＨ＋］、１９２．１４（８）［ＭＨ＋−ＭｅＯＨ］、１６０．０６（８０）［ＭＨ＋−２ＭｅＯＨ］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．８４分（極性＿５分、ＺＱ３）。
実施例５：３−（８−メチルイソキノリン−３−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン・３塩酸塩
４−｛４−［６−アミノ−５−（８−メチルイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１．０ｍｇ、０．０２２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．４０ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）中溶液に、１．０ＭのＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（０．６０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。ほぼ直後に、オフホワイト固体が沈澱した。溶媒を留去し、残留物をＥｔ２Ｏに懸濁させ、濾過し、終夜真空乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た。それは濾過時には吸湿性であるように思われたが、洗浄および初回乾燥後には、それは非吸湿性であるように思われた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１４．６（非常に広いｓ、１Ｈ）、９．６０（ｓ、１Ｈ）、９．１８−９．０７（ｂｒｍ、１Ｈ）、９．０５−８．９２（ｂｒｍ、１Ｈ）、８．８８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．８６（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝０．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝８．４、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８−４．４９（ｍｃ、１Ｈ）、３．４０（ｂｒｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．１２（ｂｒｑ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．８３（ｓ、３Ｈ）、２．３０−２．１２（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３８５．２１（４３）［ＭＨ＋］、３０２．１５（１００）［ＭＨ＋−ピペリジン］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．８０分（極性＿５分、ＺＱ２）。
４−｛４−［６−アミノ−５−（８−メチルイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
密閉可能なマイクロ波管に入れた４−｛４−［６−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＢＢ３）（１８．９ｍｇ、０．０４０３ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸８−メチルイソキノリン−３−イルエステル（１２．０ｍｇ、０．０４１２ｍｍｏｌ）およびＰＳ−ＰＰｈ３−Ｐｄ（０．１０ｍｍｏｌ／ｇ負荷量；２６ｍｇ、０．００２６ｍｍｏｌ；Ａｒｇｏｎａｕｔ）の１，４−ジオキサン（０．７０ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２６．７ｍｇ、０．０８１９ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（０．２０ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）中溶液を加えた。管を密閉し、排気し、窒素で再充填し（３回）、マイクロ波リアクターで加熱して１０５℃として３０分間経過させた。樹脂を濾去し、ＤＣＭで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ［２０×２０ｃｍプレート、５００μｍシリカゲル層、３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２回）および４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２回）で溶離］によって精製した。主帯域からの取得物を回収し、終夜真空乾燥して、標題化合物を黄色ガラス様固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝９．５０（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝０．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝０．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝７．２、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄｔ、Ｊ＝７．２、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．３８−４．１９（ｍ、３Ｈ）、２．９２（ｂｒｔ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．８３（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｂｒｄｄ、Ｊ＝２．２、１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．９５（ｄｑ、Ｊ＝４．０、１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４８５．２３（１００）［ＭＨ＋］、４２９．１６（７）［ＭＨ＋−イソブテン］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．８８分（極性＿５分、ＺＱ３）。
トリフルオロメタンスルホン酸８−メチルイソキノリン−３−イルエステル
氷浴で冷却した８−メチルイソキノリン−３−オール（４０．７ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０７１ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）中溶液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．０５４ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物の色が黄色から褐色に変わり、溶液を０℃で１時間攪拌した。反応溶液を追加のＤＣＭで希釈して総量約４０ｍＬとし、水、ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。抽出液をシリカゲル層（６０ｍＬフリット漏斗中で約２．５４ｃｍ（約１インチ）高さ）で濾過し、それを、生成物が溶出しなくなるまでＤＣＭで洗った。生成物を含む分画を濃縮し、終夜真空乾燥して、標題化合物を褐色油状物として得た。取得物を、それ以上精製せずに次の反応に用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝９．２７（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、Ｊ＝６．８、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄｔ、Ｊ＝６．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２９２．００（１００）［ＭＨ＋］、１５９．０４（７０）［ＭＨ＋−ＳＯ２ＣＦ３］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．９２分（極性＿５分、ＺＱ３）。
８−メチルイソキノリン−３−オール
２，２−ジメトキシ−Ｎ−（２−メチルベンジル）−アセトアミド（３．０４ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）に室温で濃硫酸（１８Ｍ；７．０ｍＬ）を加え、溶液を室温で終夜、６０℃で６時間攪拌した。冷却した反応混合物を氷約５０ｍＬに加え、ＮａＨＣＯ３溶液によって黄色混合物のｐＨを７に調節した。黄色沈澱を濾去し、水で洗浄し、終夜真空乾燥した。そうして得られた黄色固体をＥｔＯＨから磨砕し、母液を濃縮して固体を得て、それをＥｔＯＨから再度磨砕した。そのような磨砕を４回行った後、母液をハイドロマトリクスに吸着させ、シリカゲル［２０ｇ／７０ｍＬプレパックカートリッジ、ＤＣＭ→２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ→３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ→４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離］でクロマトグラフィー精製した。標題化合物を含む分画を合わせ、真空乾燥して黄色油状物を得た。それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．９（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．９６（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ＝６．８、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２−６．９７（ｍ、２Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝１６０．０６（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．２７分（極性＿５分、ＺＱ３）。
２，２−ジメトキシ−Ｎ−（２−メチルベンジル）−アセトアミド
１５ｍＬ密閉管に入れたジメトキシ酢酸メチル（２．１１ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）およびｏ−キシリルアミン（１．９０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）の混合物を５５℃で１１日間攪拌した。反応溶液をＥｔＯＡｃ（約６０ｍＬ）に溶かし、希ＨＣｌ、水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。ＥｔＯＡｃ抽出液を濾過し、濃縮し、終夜真空乾燥して、標題化合物を淡黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．２５−７．１６（ｍ、４Ｈ）、６．６９（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．７５（ｓ、１Ｈ）、４．４８（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．４０（ｓ、６Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２４６．０７（８３）［ＭＮａ＋］、２２４．１１（１００）［ＭＨ＋］、１９２．１４（６０）［ＭＨ＋−ＭｅＯＨ］、１６０．１０（９５）［ＭＨ＋−２ＭｅＯＨ］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．８２分（極性＿５分、ＺＱ３）。
実施例６：３−（８−フルオロ−５−メチルイソキノリン−３−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン・３塩酸塩
４−｛４−［６−アミノ−５−（８−フルオロ−５−メチルイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１．５ｍｇ、０．０２２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．６０ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ）中溶液に、１．０ＭのＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（０．８０ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。ほぼ直後に淡黄色固体が沈澱した。溶媒を留去し、残留物をバイアルに移し入れ、終夜真空乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１４．６（非常に広いｓ、１Ｈ）、９．５９（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、９．１９−９．０９（ｂｒｍ、１Ｈ）、９．０２−８．９１（ｂｒｍ、１Ｈ）、８．８８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄｄ、Ｊ＝０．８、６．４、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９−４．５０（ｍｃ、１Ｈ）、３．４０（ｂｒｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．１１（ｂｒｑ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）、２．３０−２．１２（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４０３．１６（２３）［ＭＨ＋］、３２０．１２（１００）［ＭＨ＋−ピペリジン］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．８９分（極性＿５分、ＺＱ２）。
４−｛４−［６−アミノ−５−（８−フルオロ−５−メチルイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
密閉可能なマイクロ波管に入れた４−｛４−［６−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＢＢ３）（５６．１ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸８−フルオロ−５−メチルイソキノリン−３−イルエステル（４０．２ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）およびＰＳ−ＰＰｈ３−Ｐｄ（０．１０ｍｍｏｌ／ｇ負荷量；８３ｍｇ、０．００８３ｍｍｏｌ；Ａｒｇｏｎａｕｔ）の１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（８０．５ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（０．６０ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）中溶液を加えた。管を密閉し、排気し、窒素で再充填し（３回）、マイクロ波リアクターで加熱して１０５℃として３０分間経過させた。樹脂を濾去し、ＤＣＭで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ［２０×２０ｃｍプレート、５００μｍシリカゲル層、３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２回）で溶離］によって精製した。主帯域からの取得物を回収し、終夜真空乾燥して、標題化合物を黄色ガラス様固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝９．５７（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝０．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄｄ、Ｊ＝１．０、５．２、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝７．８、９．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．３９−４．１９（ｂｒｍ、３Ｈ）、２．９２（ｂｒｔ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｂｒｄｄ、Ｊ＝２．０、１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．９７（ｂｒｄｑ、Ｊ＝４．２、１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５０３．１９（１００）［ＭＨ＋］、４４７．１３（２）［ＭＨ＋−イソブテン］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．０８分（極性＿５分、ＺＱ２）。
トリフルオロメタンスルホン酸８−フルオロ−５−メチルイソキノリン−３−イルエステル
氷浴で冷却した８−フルオロ−５−メチルイソキノリン−３−オール（１１４ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４．５ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）中懸濁液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．１４ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を滴下した。固体が溶解し、反応混合物の色が黄色から褐色に変化し、溶液を０℃で３５分間攪拌した。反応溶液を追加のＤＣＭで希釈して、総量を約４０ｍＬとし、水、ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。抽出液をシリカゲル層（６０ｍＬフリット漏斗中で約２．５４ｃｍ（約１インチ）の高さ）で濾過し、それを、生成物が溶出しなくなるまでＤＣＭで洗った。生成物を含む分画を濃縮し、終夜真空乾燥して標題化合物を褐色油状物として得た。取得物を、それ以上精製せずに次の反応に用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝９．３４（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、Ｊ＝０．８、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄｄ、Ｊ＝０．８、５．２、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄｄ、Ｊ＝８．０、９．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．６５（ｔ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３１０．００（１００）［ＭＨ＋］、１７７．１１（２７）［ＭＨ＋−ＳＯ２ＣＦ３］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．０１分（極性＿５分、ＺＱ３）。
８−フルオロ−５−メチルイソキノリン−３−オール
マイクロ波リアクター管に入れた５−ブロモ−８−フルオロイソキノリン−３−オール（７６．５ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）、２．０Ｍのジメチル亜鉛／トルエン（０．４０ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液を、マイクロ波リアクターで加熱して８０℃として６０分間経過させた。反応溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ入れ、得られた混合物をＤＣＭで抽出した（２５ｍＬで３回）。合わせたＤＣＭ抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏで磨砕した。得られた明緑色様−黄色固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を明緑色様−黄色固体として得た。それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝１７８．１７（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．３６分（極性＿５分、ＺＱ２）。
５−ブロモ−８−フルオロイソキノリン−３−オール
Ｎ−（５−ブロモ−２−フルオロベンジル）−２，２−ジメトキシアセトアミド（１２．０ｇ、３９ｍｍｏｌ）に、濃Ｈ２ＳＯ４（２１ｍＬ）および発煙硫酸（３０％、２５．０ｍＬ、３９４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８５℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、ビーカー中で冷却した飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に十分に撹拌しながらゆっくり注ぎ入れた（注：泡立ちが生じる）。生成した固体を濾去し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ＝７．０３（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ＝７．２、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄｄ、Ｊ＝７．２、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、９．１５（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２４２．１１／２４４．１３［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．６３分（ＺＱ２、極性＿５分）。
Ｎ−（５−ブロモ−１−フルオロベンジル）−２，２−ジメトキシアセトアミド
ボンベ装置中にて、５−ブロモ−２−フルオロベンジルアミンヒドロクロライド（１５．０ｇ、６２ｍｍｏｌ）、ジメトキシ酢酸メチル（１０．０ｇ、７５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１０．３ｍＬ、６２ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）中混合物を６０℃で１６時間加熱した。冷却して室温とした後、溶媒を留去しおよびＤＣＭ（１５０ｍＬ）を加えた。溶液を水で洗浄し（３０ｍＬで２回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。それを、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ＝３．４２（ｓ、６Ｈ）、４．５３（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．８１（ｓ、１Ｈ）、６．９６（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．５１−７．５４（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３０５．７３／３０７．６９［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．８９分（極性＿５分、ＺＱ２）。
実施例７：３−（５−ブロモ−８−フルオロイソキノリン−３−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン・３塩酸塩
４−｛４−［６−アミノ−５−（５−ブロモ−８−フルオロイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌのＤＣＭ（３．０ｍＬ）中溶液に１．０ＭのＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（３．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。ほぼ直後に淡黄色固体が沈澱した。溶媒を留去し、残留物をバイアルに移し入れ、終夜真空乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．０９−２．２８（ｍ、４Ｈ）、３．０３−３．１６（ｍ、２Ｈ）、３．３９（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、１．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．４７−４．５８（ｍ、１Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ＝９．８、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．２３−８．３２（ｍ、２Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．７１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、９．０１（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．１６（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．６５（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４６６．７３／４６８．６３［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．８８分（ＺＱ２、極性＿５分）。
４−｛４−［６−アミノ−５−（５−ブロモ−８−フルオロイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
密閉可能なマイクロ波管に入れた４−｛４−［６−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＢＢ３）（３７０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸５−ブロモ−８−フルオロイソキノリン−３−イルエステル（２５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８．０ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４４０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２ｍＬ）中溶液を加えた。管を密閉し、排気し、窒素で再充填し（３回）、マイクロ波リアクターで加熱して１００℃として３０分経過させた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、５％７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨおよびＤＣＭで溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２４−１．３５（ｍ、４Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）、１．９３−２．０６（ｍ、２Ｈ）、２．１９（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．８６−２．９６（ｍ、１Ｈ）、６．４４（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ＝９．４、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄｄ、Ｊ＝８．３、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、９．５７（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５６６．８７／５６７．６９［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．０８分（ＺＱ２、極性＿５分）。
トリフルオロメタンスルホン酸５−ブロモ−８−フルオロイソキノリン−３−イルエステル
５−ブロモ−８−フルオロイソキノリン−３−オール（０．２００ｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液を氷浴で冷却し、無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．３ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１時間撹拌しながら、ゆっくり昇温させて室温とした。少量の水で反応停止し、次に追加のＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を小さいＳｉＯ２層に、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して通過させて、標題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３７３．５８／３７５．５５［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．０３分（ＺＱ２、極性＿５分）。
実施例８：３−（４−フルオロイソキノリン−３−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン・３塩酸塩
４−｛４−［６−アミノ−５−（４−フルオロイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６．０ｍｇ、０．０３２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．６０ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ）中溶液に、１．０ＭのＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（０．９０ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。ほぼ直後に、淡黄色固体が沈澱した。溶媒を留去し、残留物をバイアルに移し入れ、終夜真空乾燥して、標題化合物を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１４．６（非常に広いｓ、１Ｈ）、９．３８（ｓ、１Ｈ）、９．０８−８．９９（ｂｒｍ、１Ｈ）、８．９１−８．８０（ｂｒｍ、１Ｈ）、８．５３（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｄｄ、Ｊ＝８．２、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝０．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄｄｄ、Ｊ＝０．８、７．０、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄｄｄ、Ｊ＝１．０、７．０、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．５４−４．４５（ｍｃ、１Ｈ）、３．３８（ｂｒｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．０９（ｂｒｑ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２７−２．０８（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３８９．１８（１８）［ＭＨ＋］、３０６．１３（１００）［ＭＨ＋−ピペリジン］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．６９分（極性＿５分、ＺＱ２）。
４−｛４−［６−アミノ−５−（４−フルオロイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
密閉可能なマイクロ波管に入れた４−｛４−［６−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＢＢ３）（３９．０ｍｇ、０．０８３１ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸４−フルオロイソキノリン−３−イルエステル（２５．１ｍｇ、０．０８５０ｍｍｏｌ）およびＰＳ−ＰＰｈ３−Ｐｄ（０．１０ｍｍｏｌ／ｇ負荷量；５５ｍｇ、０．００５５ｍｍｏｌ；Ａｒｇｏｎａｕｔ）の１，４−ジオキサン（１．３ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（５３．１ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（０．３６ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中溶液を加えた。管を密閉し、排気し、窒素で再充填し（３回）、マイクロ波リアクターで加熱して１０５℃として３０分経過させた。樹脂を濾去し、ＤＣＭで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ［２０×２０ｃｍプレート、５００μｍシリカゲル層、３．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３回）で溶離］によって精製した。主帯域からの取得物を回収し、終夜真空乾燥して、標題化合物を黄色ガラス様固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝９．１４（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄｄ、Ｊ＝０．８、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄｔ、Ｊ＝８．０、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄｄ、Ｊ＝２．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄｄｄ、Ｊ＝１．２、７．２、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄｄ、Ｊ＝１．０、７．０、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．９０（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．４０−４．１５（ｍ、３Ｈ）、２．９１（ｂｒｔ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．１８（ｂｒｄｄ、Ｊ＝２．２、１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．９７（ｄｑ、Ｊ＝４．４、１２．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４８９．１６（１００）［ＭＨ＋］、４３３．１６（４）［ＭＨ＋−イソブテン］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．０５分（極性＿５分、ＺＱ３）、２．７１分（極性＿５分、ＺＱ２）。
トリフルオロメタンスルホン酸４−フルオロイソキノリン−３−イルエステル
氷浴で冷却した４−フルオロイソキノリン−３−オール（９５．４ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４．０ｍＬ、６３ｍｍｏｌ）中懸濁液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．１２ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を滴下した。固体が溶解し、反応混合物の色が黄色から褐色に変わり、溶液を０℃で７時間攪拌した。反応溶液を追加のＤＣＭで希釈して総量を約４０ｍＬとし、それを水、ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。抽出液をシリカゲル層（６０ｍＬフリット漏斗中で約２．５４ｃｍ（約１インチ）の高さ）で濾過し、それを、生成物が溶出しなくなるまでＤＣＭで洗った。生成物を含む分画を濃縮し、終夜真空乾燥して、標題化合物を黄色油状物として得た。黄色油状物を、シリカゲル［１０ｇ／７０ｍＬプレパックカートリッジ、ヘキサン→９：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ→５：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶離］でクロマトグラフィー精製した。標題化合物を含む分画を合わせ、終夜真空乾燥した。標題化合物を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．８７（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄｄ、Ｊ＝０．８、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄｔ、Ｊ＝８．４、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄｄｄ、Ｊ＝０．８、６．８、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄｄ、Ｊ＝１．０、６．８、８．２Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２９６．０２（７２）［ＭＨ＋］、１６３．０６（１００）［ＭＨ＋−ＳＯ２ＣＦ３］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．９２分（極性＿５分、ＺＱ３）。
４−フルオロイソキノリン−３−オール
３−ヒドロキシイソキノリン（８４．３ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）および１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・ビス（テトラフルオロボレート）（２３６ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．０ｍＬ、７４ｍｍｏｌ）中混合物を室温で１７日間攪拌した。追加の１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・ビス（テトラフルオロボレート）（２５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を加熱して５０℃として１日間経過させた。固体取得物を濾去し、ＴＨＦで洗った。濾液をＤＣＭ（約７５ｍＬ）で希釈し、水（２回）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、終夜真空乾燥した。標題化合物を黄色固体として得た。それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１．５４（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝１６４．０３（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．２分（極性＿５分、ＺＱ３）。
実施例９：３−（５，８−ジクロロイソキノリン−３−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン・３塩酸塩
４−｛４−［６−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＢＢ３）（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸５，８−ジクロロイソキノリン−３−イルエステル（６６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（８ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を密閉可能なマイクロ波管に入れ、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．６１９ｍＬ）に取り、窒素を流し、密閉し、マイクロ波リアクター中で加熱して１００℃として３０分経過させた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗取得物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー［３％［７Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨ］／ＤＣＭで溶離］によって精製して、Ｂｏｃ−保護化合物を得た。それをＤＣＭ １ｍＬに溶かし、１ＭのＨＣｌ／エーテル２ｍＬを加え、４０℃で終夜撹拌した。生成物が溶液から沈澱し、それを濾去し、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．０９−２．２９（ｍ、４Ｈ）、３．０５−３．１７（ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．４７−４．５９（ｍ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７−８．１４（ｍ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、２Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．９３（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．７５（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ：４３９．０７／４４１．０９（３：２）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．９４分（ＺＱ２、極性＿５分）。
トリフルオロメタンスルホン酸５，８−ジクロロイソキノリン−３−イルエステル
５，８−ジクロロイソキノリン−３−オール（０．４００ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（０．８０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液にトリエチルアミン（０．３２６ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ）を入れ、室温で終夜撹拌した。反応混合物をＤＣＭと水との間で分配し、分離した。水層をＤＣＭで抽出し（３回）、合わせた有機分画をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー［１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離］によって精製して、標題化合物を白色固体として得た。１ＨΝＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．４２（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．５８−７．６３（ｍ、１Ｈ）。
５，８−ジクロロイソキノリン−３−オール
Ｎ−（２，５−ジクロロベンジル）−２，２−ジメトキシアセトアミド（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の硫酸（１８Ｍ；４ｍＬ）中溶液を５０℃で１時間攪拌した。反応混合物に氷を入れ、ＮａＨＣＯ３で中和した。水系混合物を５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出し（３回）、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２１５．７５／２１７．７５（３：１）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．７６分（ＺＱ２、極性＿５分）。
Ｎ−（２，５−ジクロロベンジル）−２，２−ジメトキシアセトアミド
封管中にてジメトキシ酢酸メチル（０．８２３ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）および２，５−ジクロロベンジルアミン（１．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の溶液を加熱して９０℃として４８時間経過させた。粗取得物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー［４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離］によって精製して、標題化合物を透明油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝３．４１（ｓ、６Ｈ）、４．５３（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．７５（ｓ、１Ｈ）、７．１９−７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２７８／２８０／２８２［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．０３分（ＺＱ２、極性＿５分）。
実施例１０：３−（５，８−ジフルオロイソキノリン−３−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン・３塩酸塩
トリフルオロメタンスルホン酸５，８−ジクロロイソキノリン−３−イルエステルに代えてトリフルオロメタンスルホン酸５，８−ジフルオロイソキノリン−３−イルエステルを用いた以外は、３−（５，８−ジクロロイソキノリン−３−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン・３塩酸塩の製造についての手順に従って、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．０９−２．３０（ｍ、４Ｈ）、３．０４−３．１７（ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．４８−４．５９（ｍ、１Ｈ）、７．５７−７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．７９（ｔｄ、Ｊ＝８．８、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．０１（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．６５（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４０７．１６［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．７６分（ＺＱ２、極性＿５分）。
トリフルオロメタンスルホン酸５，８−ジフルオロイソキノリン−３−イルエステル
５，８−ジクロロイソキノリン−３−オールに代えて５，８−ジフルオロイソキノリン−３−オールを用いた以外は、前記実施例と同じ手順に従って標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．４２（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７−７．６３（ｍ、１Ｈ）。
５，８−ジフルオロイソキノリン−３−オール
Ｎ−（２，５−ジクロロベンジル）−２，２−ジメトキシアセトアミドに代えてＮ−（２，５−ジフルオロベンジル）−２，２−ジメトキシアセトアミドを用いた以外は、前記実施例と同じ手順に従って標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ：１８１．６５［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．３４分（ＺＱ２、極性＿５分）。
Ｎ−（２，５−ジフルオロベンジル）−２，２−ジメトキシアセトアミド
２，５−ジクロロベンジルアミンに代えて２，５−ジフルオロベンジルアミンを用いた以外は、前記実施例と同じ手順に従って、標題化合物を透明油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝３．４（ｓ、６Ｈ）、４．１（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．７５（ｓ、１Ｈ）、６．９３−７．０８（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２４５．９１［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．６５分（ＺＱ２、極性＿５分）。
実施例１１：３−（５−クロロ−８−フルオロイソキノリン−３−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン・３塩酸塩
４−｛４−［６−アミノ−５−（４−フルオロイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに代えて４−｛４−［６−アミノ−５−（５−クロロ−８−フルオロイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いた以外は、３−（４−フルオロイソキノリン−３−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン・３塩酸塩の製造についての手順に従った。これによって、標題化合物を黄色固体としてを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．１１−２．２８（ｍ、４Ｈ）、３．０１−３．１７（ｍ、２Ｈ）、３．３２−３．４７（ｍ、２Ｈ）、４．４７−４．６０（ｍ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝９．８５、８．５９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８−８．１５（ｍ、２Ｈ）、８．３４−８．５１（ｍ、３Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）、９．００（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．１６（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．６７（ｓ、１Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝２．２９−２．４４（ｍ、４Ｈ）、３．２０−３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．５４−４．６６（ｍ、１Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄｄ、Ｊ＝８．３、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、９．６１（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３３９．７６／３４１．６４［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．２７分（ＺＱ２、極性＿５分）。
４−｛４−［６−アミノ−５−（５−クロロ−８−フルオロイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−｛４−［６−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０６５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）（ＢＢ３）、トリフルオロメタンスルホン酸５−クロロ−８−フルオロイソキノリン−３−イルエステル（０．０４０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（７ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を密閉可能なマイクロ波管に入れ、１，４−ジオキサン（２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（０．５４ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）に取り、窒素を流し、密閉し、マイクロ波リアクターで１００℃で３０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。化合物を、５％７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨおよびＤＣＭ混合物を用いる分取ＴＬＣによって精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５２３．１５／５２５．１２（１００／４０）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．０３分（ＺＱ２、極性＿５分）。
トリフルオロメタンスルホン酸５−クロロ−８−フルオロイソキノリン−３−イルエステル
５−クロロ−８−フルオロイソキノリン−３−オール（６．６ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中溶液に窒素下にて０℃で、トリエチルアミン（２８ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）および無水トリフ酸（１１．２ｍＬ、６６．８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を２時間攪拌した。水（５０ｍＬ）を加え、層を分離した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：９）を用いて短いシリカゲル層に通すことで精製して、標題化合物を黄色固体として６２％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ＝７．２５（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝８．１、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、９．４０（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３２９．７１／３３１．６６［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．９７分（ＺＱ２、極性＿５分）。
５−クロロ−８−フルオロイソキノリン−３−オール
Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロベンジル）−２，２−ジメトキシアセトアミド（９．００ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）に、濃Ｈ２ＳＯ４（２５．０ｍＬ、４６５ｍｍｏｌ）および発煙硫酸（３０％、２５．０ｍＬ、３９４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８５℃で２時間加熱した。次に、反応混合物を冷却して室温とし、ビーカーに入れ、冷却した飽和ＮａＨＣＯ３の水溶液（２．０リットル）に十分に撹拌しながらゆっくり注いだ（注：発泡が発生）。生成した固体を濾去し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ＝６．７２（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝８．１、４．２Ｈｚ）、８．８０（ｓ、１Ｈ）、−ＯＨは認められない。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ１９７．７２／１９９．７７［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．５８分（ＺＱ２、極性＿５分）。
Ｎ−（５−クロロ−１−フルオロベンジル）−２，２−ジメトキシアセトアミド
等モル量の２−フルオロ−５−クロロベンジルアミン（１０．０ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）およびジメトキシ酢酸メチル（８．３８ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）を封管中１００℃で１６時間加熱した。冷却して室温とした後、反応混合物にｎ−ヘプタン（４０ｍＬ）を加え、４℃で終夜冷却した。生成した固体を濾去し、真空乾燥して、標題化合物をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ＝３．４０（ｓ、６Ｈ）、４．５２（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．７４（ｓ、１Ｈ）、６．８９（ｂｓ、１Ｈ）、７．０１（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．３１−７．３６（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２６１．９０／２６３．７８［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．８５分（ＺＱ２、極性＿５分）。
実施例１２：４−｛４−［６−アミノ−５−（５−クロロ−８−メトキシイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン・３塩酸塩
４−｛４−［６−アミノ−５−（５−クロロ−８−フルオロイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．３ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１．３ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（０．１３ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）中懸濁液に、水酸化ナトリウム（４０．０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５５℃で２４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、次に水で希釈し、これを酢酸で酸性とし、固体を濾去し、追加の水で洗浄し、次に乾燥させて、Ｂｏｃ保護化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５３５．１２／５３７．１３［ＭＨ＋］。この取得物をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶かし、室温で１Ｍ ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（１．０ｍＬ）とともに４時間撹拌した。生成した固体を濾去し、真空乾燥して、標題化合物を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．１１−２．３０（ｍ、４Ｈ）、３．０３−３．１８（ｍ、２Ｈ）、３．３４−３．４３（ｍ、２Ｈ）、４．０８（ｓ、３Ｈ）、４．４８−４．６１（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．４７−８．５０（ｍ、３Ｈ）、８．５９（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．７８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、９．１２（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．２８（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．６６（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４３５．０９／４３７．１１［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．８４分（ＺＱ２、極性＿５分）。
実施例１３：３−イソキノリン−３−イル−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン・３塩酸塩
トリフルオロメタンスルホン酸５，８−ジクロロイソキノリン−３−イルエステルに代えてトリフルオロメタンスルホン酸イソキノリン−３−イルエステルを用いた以外は、３−（５，８−ジクロロイソキノリン−３−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン・３塩酸塩の製造についての手順に従った。これによって、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝２．３９（ｂｒｓ、４Ｈ）、３．２２−３．３１（ｍ、２Ｈ）、３．５７−３．６６（ｍ、２Ｈ）、４．６１−４．７４（ｍ、１Ｈ）、７．９５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４−８．１１（ｍ、２Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１−８．４６（ｍ、１Ｈ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）、８．８０−８．８６（ｍ、１Ｈ）、９．６４（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３７０．９４［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．２１分（ＺＱ２、極性＿５分）。
トリフルオロメタンスルホン酸イソキノリン−３−イルエステル
３−ヒドロキシイソキノリン（０．２００ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４ｍＬ、３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を氷浴で冷却し、無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．５ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１時間撹拌しながら、その間に徐々に昇温させて室温とした。水で反応停止し、次に追加のＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離する小さいシリカゲル層に通して、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝８．１、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、９．０９（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２７７．８２［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．６６分（ＺＱ２、極性＿５分）。
実施例１４：５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（７−トリフルオロメトキシ−イソキノリン−３−イル）−ピリジン−２−イルアミン・３塩酸塩
４−｛４−［６−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＢＢ３）（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸７−トリフルオロメトキシイソキノリン−３−イルエステル（６９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中混合物を排気し、Ｎ２（３回）で再度充填し、それをマイクロ波リアクターを用いて１００℃で３０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３０：７０→１５：８５）によって精製して、黄色固体を得た。この取得物をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かし、１Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテル（３ｍＬ）で処理した。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。標題化合物を濾過によって黄色固体として回収し、ＤＣＭで洗浄した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４５５．１２［ＭＨ＋］。
トリフルオロメタンスルホン酸７−トリフルオロメトキシイソキノリン−３−イルエステル
トリフルオロメタンスルホン酸５−クロロ−８−フルオロイソキノリン−３−イルエステルの製造についての手順に従うことで、標題化合物を７−トリフルオロメトキシイソキノリン−３−オール（０．９８ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、無水トリフ酸（０．１７ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（０．８ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ＝７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、９．１０（ｓ、１Ｈ）。
７−トリフルオロメトキシイソキノリン−３−オール
５−クロロ−８−フルオロイソキノリン−３−オールの製造についての手順に従うことで、標題化合物を２，２−ジメトキシ−Ｎ−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−アセトアミド（５．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）、濃Ｈ２ＳＯ４（９．０ｍＬ）および発煙硫酸（３０％；１０．８ｍＬ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ＝６．８０（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）。
２，２−ジメトキシ−Ｎ−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−アセトアミド
Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロベンジル）−２，２−ジメトキシアセトアミドの製造についての手順に従うことで、標題化合物を３−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミン（４．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）およびジメトキシ酢酸メチル（２．８ｇ、２１ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ＝３．４０（ｓ、６Ｈ）、４．４４（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．７５（ｓ、１Ｈ）、６．９５（ｂｓ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５−７．４０（ｍ、１Ｈ）。
実施例１５：３−（５−クロロ−６，８−ジフルオロイソキノリン−３−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン・３塩酸塩
４−｛４−［６−アミノ−５−（５−クロロ−６，８−ジフルオロイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０３１１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４．４ｍＬ）に溶かし、１．０ＭのＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（８．８ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した。その後、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を黄色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．１４−２．３０（ｍ、４Ｈ）、３．０３−３．１８（ｍ、２Ｈ）、３．３６−３．４２（ｍ、２Ｈ）、４．５０−４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．９７（ｂｒｓ、２Ｈ）、８．０７（ｔ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．６３（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．８１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、９．１４（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．３１（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．６６（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４４０．８４／４４２．７９（８２／３２）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．８９分（ＺＱ３、極性＿５分）。
４−｛４−［６−アミノ−５−（５−クロロ−６，８−ジフルオロイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
密閉可能なマイクロ波管に入れた４−｛４−［６−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＢＢ３）（１８．３ｍｇ、０．０３９１ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸５−クロロ−６，８−ジフルオロイソキノリン−３−イルエステル（０．０３２６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．５１ｍｇ、０．００２１５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（０．９０ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２１．４ｍｇ、０．０６５１ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（０．３０ｍＬ）中溶液を加えた。管を密閉し、排気し、窒素で再充填し（３回）、マイクロ波リアクターで加熱して１００℃として３０分間経過させた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬで２回）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。減圧下に濃縮後に、褐色油状物を得た。それを、４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離する分取ＴＬＣによって精製して、標題化合物を褐色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．４９（ｓ、９Ｈ）、１．９４−２．０５（ｍ、２Ｈ）、２．１６−２．２４（ｍ、２Ｈ）、２．８７−２．９８（ｍ、２Ｈ）、４．２４−４．３８（ｍ、３Ｈ）、６．４５（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｍ、１Ｈ）、９．５３（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５４０．９２／５４２．８７（１００／８６）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．１５分（ＺＱ３、極性＿５分）。
トリフルオロメタンスルホン酸５−クロロ−６，８−ジフルオロイソキノリン−３−イルエステル
５−クロロ−６，８−ジフルオロイソキノリン−３−オール（４２．９ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３０．６μＬ、０．２１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）懸濁液に、室温でＮ−フェニルビス−（トリフルオロメタンスルホンイミド）（７３．８ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この混合物を室温で２４時間撹拌した。その後、反応混合物を、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離する分取ＴＬＣによって精製して、標題化合物をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．２６（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１−７．９２（ｍ、１Ｈ）、９．３４（ｄ、Ｊ＝０．４Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３４７．６９／３４９．５１（８２／４２）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．９８分（極性＿５分、ＺＱ３）。
５−クロロ−６，８−ジフルオロイソキノリン−３−オール
硫酸（１８Ｍ；２．０ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を、室温でＮ−（５−クロロ−２，４−ジフルオロベンジル）−２，２−ジメトキシアセトアミド（７０８ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）に加えた。溶液を９０℃で終夜攪拌した。その後、混合物を氷に注ぎ入れ、ｐＨ＝６から７となるまでＮａＯＨ（１０Ｎ）で塩基性として、固体を生成させた。その固体を濾去し、水で洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝６．９４（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、９．０４（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２１５．４７／２１７．７６（４５／１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．６７分（極性＿５分、ＺＱ３）。
Ｎ−（５−クロロ−）−２，４−ジフルオロベンジル）−２，２−ジメトキシアセトアミド
封管中のジメトキシ酢酸メチル（１．４５ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２，４−ジフルオロベンジルアミン（１．７８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２０時間加熱した。その後、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（２Ｎ、１０ｍＬ）、飽和Ｎａ２ＣＯ３（１０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。減圧下に濃縮した後、標題化合物を褐色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝３．４１（ｓ、６Ｈ）、４．４６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．７４（ｓ、１Ｈ）、６．９２（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２８０．０３／２８２．０１（９５／５７）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．０２分（極性＿５分、ＺＱ３）。
実施例１６：５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（６−トリフルオロメチルイソキノリン−３−イル）−ピリジン−２−イルアミン・３塩酸塩
４−｛４−［６−アミノ−５−（６−トリフルオロメチルイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用い、３−（５−クロロ−６，８−ジフルオロイソキノリン−３−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン・３塩酸塩についての手順に従って、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．１４−２．３４（ｍ、４Ｈ）、３．０７−３．１９（ｍ、２Ｈ）、３．３７−３．４５（ｍ、２Ｈ）、４．４９−４．６２（ｍ、１Ｈ）、４．７０（ｂｒｓ、２Ｈ）、８．０８（ｄｄ、Ｊ＝２．０＆８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝０．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、２Ｈ）、８．７１（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．８７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．９３（ｓ、１Ｈ）、９．０８（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．２２（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．６７（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４３８．８８（５８）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．８７分（ＺＱ３、極性＿５分）。
４−｛４−［６−アミノ−５−（６−トリフルオロメチルイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トリフルオロメタンスルホン酸６−トリフルオロメチルイソキノリン−３−イルエステルを用い、４−｛４−［６−アミノ−５−（５−クロロ−６，８−ジフルオロイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルについての手順に従って、標題化合物を褐色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．４９（ｓ、９Ｈ）、１．９２−２．０４（ｍ、２Ｈ）、２．１６−２．２４（ｍ、２Ｈ）、２．８７−２．９８（ｍ、２Ｈ）、４．２４−４．３８（ｍ、３Ｈ）、６．４５（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７−７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄｄ、Ｊ＝０．８＆９．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、９．４０（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５３８．４９／５４０．１７（８２／１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．０１分（ＺＱ３、極性＿５分）。
トリフルオロメタンスルホン酸６−トリフルオロメチルイソキノリン−３−イルエステル
６−トリフルオロメチルイソキノリン−３−オールを用い、トリフルオロメタンスルホン酸５−クロロ−６，８−ジフルオロイソキノリン−３−イルエステルについての手順に従って、標題化合物をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄｄ、Ｊ＝１．６＆８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２−８．２５（ｍ、２Ｈ）、９．２０（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３４５．７４（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．９２分（極性＿５分、ＺＱ３）。
６−トリフルオロメチルイソキノリン−３−オール
硫酸（１８Ｍ；２．２５ｍＬ、４０．５ｍｍｏｌ）を２，２−ジメトキシ−Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンジル）−アセトアミド（８２８ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）に室温で加えた。合わせた溶液を５０℃で終夜攪拌した。混合物を氷に注ぎ入れ、ｐＨ＞１２となるまでＮａＯＨ（１０Ｎ）で塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで３回）。抽出液を水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１０ｍＬ）で磨砕して黄色固体を得て、それを次にギルソンＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．１８（ｓ、１Ｈ）、７．４５−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．９６−８．０２（ｍ、２Ｈ）、８．８９（ｂｒｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２１４．３２（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．６４分（極性＿５分、ＺＱ３）。
２，２−ジメトキシ−Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンジル）−アセトアミド
４−トリフルオロメチルベンジルアミンを用いてＮ−（５−クロロ−２，４−ジフルオロベンジル）−２，２−ジメトキシアセトアミドの製造についての手順に従って、標題化合物を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝３．４２（ｓ、６Ｈ）、４．５４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．７７（ｓ、１Ｈ）、６．９７（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３９−７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２７８．１２（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．０６分（極性＿５分、ＺＱ３）。
実施例１７：５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（７−トリフルオロメチルイソキノリン−３−イル）−ピリジン−２−イルアミン・３塩酸塩
４−｛４−［６−アミノ−５−（７−トリフルオロメチルイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用い、３−（５−クロロ−６，８−ジフルオロイソキノリン−３−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン・３塩酸塩についての手順に従って、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．１４−２．３４（ｍ、４Ｈ）、３．０６−３．１９（ｍ、２Ｈ）、３．３７−３．４５（ｍ、２Ｈ）、４．２２（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．５０−４．６０（ｍ、１Ｈ）、８．１６（ｄｄ、Ｊ＝１．６＆８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．８４（ｓ、１Ｈ）、８．８９（ｓ、１Ｈ）、８．９１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、９．１６（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．３１（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．６９（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４３８．８１（３８）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．９５分（ＺＱ３、極性＿５分）。
４−｛４−［６−アミノ−５−（７−トリフルオロメチルイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トリフルオロメタンスルホン酸７−トリフルオロメチルイソキノリン−３−イルエステルを用い、４−｛４−［６−アミノ−５−（５−クロロ−６，８−ジフルオロイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルについての手順に従って、標題化合物を褐色泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．４９（ｓ、９Ｈ）、１．９２−２．０４（ｍ、２Ｈ）、２．１６−２．２４（ｍ、２Ｈ）、２．８７−２．９８（ｍ、２Ｈ）、４．２４−４．３８（ｍ、３Ｈ）、６．４７（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝０．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄｄ、Ｊ＝２．０＆８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、９．４１（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５３９．９７（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．０１分（ＺＱ３、極性＿５分）。
トリフルオロメタンスルホン酸７−トリフルオロメチルイソキノリン−３−イルエステル
７−トリフルオロメチルイソキノリン−３−オールおよび５−トリフルオロメチルイソキノリン−３−オールの混合物を用い、トリフルオロメタンスルホン酸５−クロロ−６，８−ジフルオロイソキノリン−３−イルエステルについての手順に従って、次に分取ＴＬＣによる異性体の分離によって異性体を分離することで、標題化合物をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄｄ、Ｊ＝０．８＆８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、９．２１（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３４５．７４（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．９０分（極性＿５分、ＺＱ３）。
７−トリフルオロメチルイソキノリン−３−オールおよび５−トリフルオロメチルイソキノリン−３−オール
硫酸（１８Ｍ；４．０ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）を、室温で２，２−ジメトキシ−Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）−アセトアミド（１．４３ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）に加え、溶液を５０℃で終夜攪拌した。溶液を氷に注ぎ入れ、ＮａＯＨ（１０Ｎ）で塩基性とし、エーテルで抽出した（５０ｍＬで３回）。水層を、ｐＨ＝６から７となるまでＨＣｌで中和して沈澱を生成させ、それを濾去し、水で洗浄し、真空乾燥して、標題化合物の混合物を黄色粉末として得た。混合物を次の段階に直接用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．０７（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、Ｊ＝１．６＆８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２１４．０６（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．７２分（極性＿５分、ＺＱ３）。
２，２−ジメトキシ−Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）−アセトアミド
３−トリフルオロメチルベンジルアミンを用い、Ｎ−（５−クロロ−２，４−ジフルオロベンジル）−２，２−ジメトキシアセトアミド、についての手順に従って、標題化合物を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝３．４２（ｓ、６Ｈ）、４．５４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．７７（ｓ、１Ｈ）、６．９７（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４３−７．５７（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２７８．１２（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．０６分（極性＿５分、ＺＱ３）。
実施例１８：５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（５−トリフルオロメチルイソキノリン−３−イル）−ピリジン−２−イルアミン・３塩酸塩
４−｛４−［６−アミノ−５−（５−トリフルオロメチルイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用い、３−（５−クロロ−６，８−ジフルオロイソキノリン−３−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン・３塩酸塩についての手順に従って、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．１２−２．２８（ｍ、４Ｈ）、３．０４−３．１７（ｍ、２Ｈ）、３．３６−３．４４（ｍ、２Ｈ）、４．４９−４．５９（ｍ、１Ｈ）、４．９１（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．９７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．６５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、９．０６（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．２５（ｓ、１Ｈ）、９．７０（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４３８．８８（４２）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．８１分（ＺＱ３、極性＿５分）。
４−｛４−［６−アミノ−５−（５−トリフルオロメチルイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トリフルオロメタンスルホン酸５−トリフルオロメチルイソキノリン−３−イルエステルを用い、４−｛４−［６−アミノ−５−（５−クロロ−６，８−ジフルオロイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルについての手順に従って、標題化合物を褐色泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．４９（ｓ、９Ｈ）、１．９２−２．０４（ｍ、２Ｈ）、２．１６−２．２４（ｍ、２Ｈ）、２．８７−２．９８（ｍ、２Ｈ）、４．２４−４．３８（ｍ、３Ｈ）、６．３６（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝０．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｍ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、９．３９（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５４０．１７（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．９１分（ＺＱ３、極性＿５分）。
トリフルオロメタンスルホン酸５−トリフルオロメチルイソキノリン−３−イルエステル
７−トリフルオロメチルイソキノリン−３−オールおよび５−トリフルオロメチルイソキノリン−３−オールの混合物を用い、トリフルオロメタンスルホン酸５−クロロ−６，８−ジフルオロイソキノリン−３−イルエステルについての手順に従い、次に分取ＴＬＣによる異性体の分離を行って、標題化合物をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７７（ｄｔ、Ｊ＝０．４＆８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４−７．８５（ｍ、１Ｈ）、８．１９（ｄｄ、Ｊ＝１．２＆８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、９．１９（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３４５．７４（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．９２分（極性＿５分、ＺＱ３）。
実施例１９：５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（８−トリフルオロメチルイソキノリン−３−イル）−ピリジン−２−イルアミン・３塩酸塩
４−｛４−［６−アミノ−５−（８−トリフルオロメチルイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用い、３−（５−クロロ−６，８−ジフルオロイソキノリン−３−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン・３塩酸塩についての手順に従って、標題化合物を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝２．２６−２．４２（ｍ、４Ｈ）、３．１９−３．２９（ｍ、２Ｈ）、３．５６−３．６３（ｍ、２Ｈ）、４．５４−４．６２（ｍ、１Ｈ）、７．８９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｂｒｓ、２Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、９．６０（ｂｒｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４３８．８８（６２）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．９１分（ＺＱ３、極性＿５分）。
４−｛４−［６−アミノ−５−（８−トリフルオロメチルイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トリフルオロメタンスルホン酸８−トリフルオロメチルイソキノリン−３−イルエステルを用い、４−｛４−［６−アミノ−５−（５−クロロ−６，８−ジフルオロイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルについての手順に従って、標題化合物を褐色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．４９（ｓ、９Ｈ）、１．９２−２．０２（ｍ、２Ｈ）、２．１８−２．２２（ｍ、２Ｈ）、２．９２（ｔ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．２４−４．３８（ｍ、３Ｈ）、６．５４（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、９．６５（ｍ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５４０．０４（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．０１分（ＺＱ３、極性＿５分）。
トリフルオロメタンスルホン酸８−トリフルオロメチルイソキノリン−３−イルエステル
８−トリフルオロメチルイソキノリン−３−オールを用い、トリフルオロメタンスルホン酸５−クロロ−６，８−ジフルオロイソキノリン−３−イルエステルについての手順に従って、標題化合物を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄｔ、Ｊ＝０．８＆８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｔｄ、Ｊ＝０．８＆７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、９．４３−９．４５（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３４５．７４（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．９６分（極性＿５分、ＺＱ３）。
８−トリフルオロメチルイソキノリン−３−オール
硫酸（１８Ｍ；３．５７ｍＬ、６５．６ｍｍｏｌ）を、室温で２，２−ジメトキシ−Ｎ−（２−トリフルオロメチルベンジル）−アセトアミド（１．３３ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）に加えた。溶液を４０℃で終夜攪拌した。混合物を氷に注ぎ入れ、ｐＨ＞１３となるまでＮａＯＨ（１０Ｎ）で塩基性とし、Ｅｔ２Ｏで抽出し（３０ｍＬで３回）、抽出液を水（２０ｍＬ）で逆洗浄した。合わせた水層を、ｐＨ＝７から８となるまでＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで３回）。ＥｔＯＡｃ抽出液を水（２０ｍＬで２回）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た。取得物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。少量（１５ｍｇ）について、ＮＭＲによる特性決定用にギルソンＨＰＬＣを用いて精製を行った。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．１３（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、８．０６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、９．０３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１．０Ｈｚ）、１１．２３（ｂｒｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２１３．３８（８２）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．５５分（極性＿５分、ＺＱ３）。
２，２−ジメトキシ−Ｎ−（２−トリフルオロメチルベンジル）−アセトアミド
２−トリフルオロメチルベンジルアミンを用い、Ｎ−（５−クロロ−２，４−ジフルオロベンジル）−２，２−ジメトキシアセトアミドについての手順に従って、標題化合物を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝３．３９（ｓ、６Ｈ）、４．６６（ｄｄ、Ｊ＝１．２＆６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．７４（ｓ、１Ｈ）、６．９４（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３８−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．５１−７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例２０：３−（５，８−ジメチルイソキノリン−３−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン・３塩酸塩
４−｛４−［６−アミノ−５−（５，８−ジメチルイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用い、３−（５−クロロ−６，８−ジフルオロイソキノリン−３−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン・３塩酸塩についての手順に従って、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝２．２５−２．４１（ｍ、４Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）、３．１９−３．２８（ｍ、２Ｈ）、３．５５−３．６２（ｍ、２Ｈ）、４．５３−４．６２（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝０．８＆７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ、Ｊ＝０．８＆７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝０．８、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｂｒｓ、２Ｈ）、９．４９（ｂｒｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３９８．９７（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．８４分（ＺＱ３、極性＿５分）。
４−｛４−［６−アミノ−５−（５，８−ジメチルイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トリフルオロメタンスルホン酸５，８−ジメチルイソキノリン−３−イルエステルを用い、４−｛４−［６−アミノ−５−（５−クロロ−６，８−ジフルオロイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルについての手順に従って、標題化合物を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝１．４９（ｓ、９Ｈ）、１．９４−２．０４（ｍ、２Ｈ）、２．１７−２．２１（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）、２．８２−２．９２（ｍ、２Ｈ）、４．２４−４．３８（ｍ、３Ｈ）、６．４８（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、９．４７（ｔ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４９８．６２／５００．２４（７６／１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．８４分（ＺＱ３、極性＿５分）。
トリフルオロメタンスルホン酸５，８−ジメチルイソキノリン−３−イルエステル
５，８−ジメチルイソキノリン−３−オールを用い、トリフルオロメタンスルホン酸５−クロロ−６，８−ジフルオロイソキノリン−３−イルエステルについての手順に従って、標題化合物をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝０．８＆７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝０．８＆７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、９．２５（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３０５．８０（４３）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．０３分（極性＿５分、ＺＱ３）。
５，８−ジメチルイソキノリン−３−オール
硫酸（１８Ｍ；３．８ｍＬ、６８ｍｍｏｌ）を室温でＮ−（２，５−ジメチルベンジル）−２，２−ジメトキシアセトアミド（１．１７ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）に加え、溶液を室温で終夜攪拌した。溶液を氷に注ぎ入れ、ｐＨ＞１３となるまでＮａＯＨ（１０Ｎ）で塩基性とし、Ｅｔ２Ｏで抽出し（３０ｍＬで３回）、抽出液を水（２０ｍＬ）で逆抽出した。水層をｐＨ＝７から８となるまでＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで３回）。ＥｔＯＡｃ抽出液を水（２０ｍＬで２回）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して褐色固体を得た。それを４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離する分取ＴＬＣによって精製して、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝１７３．４３（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．３５分（極性＿５分、ＺＱ３）。
Ｎ−（２，５−ジメチルベンジル）−２，２−ジメトキシアセトアミド
２，５−ジメチルベンジルアミンを用い、Ｎ−（５−クロロ−２，４−ジフルオロベンジル）−２，２−ジメトキシアセトアミドについての手順に従って、標題化合物を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝３．２８（ｓ、３Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｓ、６Ｈ）、４．４３（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．７５（ｓ、１Ｈ）、６．６８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．０１−７．０９（ｍ、３Ｈ）。
実施例２１：３−（７−ブロモイソキノリン−３−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン・３塩酸塩
４−｛４−［６−アミノ−５−（７−ブロモイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用い、３−（５−クロロ−６，８−ジフルオロイソキノリン−３−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン・３塩酸塩についての手順に従って、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．１８−２．３２（ｍ、４Ｈ）、３．０６−３．１９（ｍ、２Ｈ）、３．３３−３．４２（ｍ、２Ｈ）、４．５０−４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．７８（ｂｒｓ、２Ｈ）、８．０３（ｄｄ、Ｊ＝１．６＆８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．８３（ｓ、１Ｈ）、８．８８（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、９．４１（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．４７（ｓ、１Ｈ）、９．５３（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４４９．０９／４５１．０７（３２／３２）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．８６分（ＺＱ３、極性＿５分）。
４−｛４−［６−アミノ−５−（７−ブロモイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トリフルオロメタンスルホン酸７−ブロモイソキノリン−３−イルエステルを用い、４−｛４−［６−アミノ−５−（５−クロロ−６，８−ジフルオロイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルについての手順に従って、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．４９（ｓ、９Ｈ）、１．９４−２．０４（ｍ、２Ｈ）、２．１７−２．２１（ｍ、２Ｈ）、２．８６−２．９８（ｍ、２Ｈ）、４．２０−４．３８（ｍ、３Ｈ）、６．４４（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７−７．８２（ｍ、３Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｔ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、９．２３（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５４９．２０／５５１．１５（１００／１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．８９分（ＺＱ３、極性＿５分）。
トリフルオロメタンスルホン酸７−ブロモイソキノリン−３−イルエステル
７−ブロモイソキノリン−３−オールおよび５−ブロモイソキノリン−３−オールの混合物を用い、トリフルオロメタンスルホン酸５−クロロ−６，８−ジフルオロイソキノリン−３−イルエステルについての手順に従って、次に分取ＴＬＣによる異性体の分離を行って、標題化合物をベージュ固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄｄ、Ｊ＝２．０＆８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４−８．２５（ｍ、１Ｈ）、９．０２（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３５５．９６／３５７．９２（３５／４５）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．９０分（極性＿５分、ＺＱ３）。
５−ブロモイソキノリン−３−オールおよび７−ブロモイソキノリン−３−オール
Ｎ−（３−ブロモベンジル）−２，２−ジメトキシアセトアミド（５６５ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）および硫酸（１８Ｍ；１．５ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）の溶液を４０℃で１６時間攪拌した。混合物を氷に注ぎ入れ、ｐＨ＝７から８となるまでＮａＯＨ（１０Ｎ）で中和し、固体を濾去し、水で洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで３回）。抽出液を水（２０ｍＬで２回）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を中和からの沈澱と合わせ、真空乾燥して、二つの標題化合物の混合物を黄色固体として得た。５−ブロモイソキノリン−３−オールについてのデータ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝６．９３（ｓ、１Ｈ）、７．６５−７．７１（ｍ、２Ｈ）、８．２２−８．２３（ｍ、１Ｈ）、８．９１（ｓ、１Ｈ）、１１．０４（ｂｒｓ、１Ｈ）。７−ブロモイソキノリン−３−オールについてのデータ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．０１（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝８．０＆８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄｄ、Ｊ＝１．２＆７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．９９（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、１１．０４（ｂｒｓ、１Ｈ）。混合物についてのデータ：ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２２４／２２６［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．５７分（極性＿５分、ＺＱ３）。
Ｎ−（３−ブロモベンジル）−２，２−ジメトキシアセトアミド
３−ブロモベンジルアミンを用い、Ｎ−（５−クロロ−２，４−ジフルオロベンジル）−２，２−ジメトキシアセトアミドについての手順に従って、標題化合物を褐色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝３．４２（ｓ、６Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．７６（ｓ、１Ｈ）、６．９１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．１８−７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．３８−７．４４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２８７．９７／２８９．９５（９０／１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．９７分（極性＿５分、ＺＱ３）。
実施例２２：３−（５−ブロモイソキノリン−３−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン・３塩酸塩
４−｛４−［６−アミノ−５−（５−ブロモイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用い、３−（５−クロロ−６，８−ジフルオロイソキノリン−３−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン・３塩酸塩についての手順に従って、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．１１−２．２８（ｍ、４Ｈ）、３．０５−３．１７（ｍ、２Ｈ）、３．３６−３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．４８−４．５７（ｍ、１Ｈ）、７．７５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝０．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｄｄ、Ｊ＝１．２＆７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．９３（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．１１（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．５５（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４４９．０４／４５１．０２（４６／４６）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．７８分（ＺＱ３、極性＿５分）。
４−｛４−［６−アミノ−５−（５−ブロモイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トリフルオロメタンスルホン酸５−ブロモイソキノリン−３−イルエステルを用い、４−｛４−［６−アミノ−５−（５−クロロ−６，８−ジフルオロイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルについての手順に従って、標題化合物を褐色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．４９（ｓ、９Ｈ）、１．９４−２．０４（ｍ、２Ｈ）、２．１６−２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．８６−２．９８（ｍ、２Ｈ）、４．２２−４．３８（ｍ、３Ｈ）、６．４１（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．５０（ｄｄ、Ｊ＝７．２＆８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９−８．０４（ｍ、３Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、９．２８（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５４９．１５／５５１．０８（９９／１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．８４分（ＺＱ３、極性＿５分）。
トリフルオロメタンスルホン酸５−ブロモイソキノリン−３−イルエステル
７−ブロモイソキノリン−３−オールおよび５−ブロモイソキノリン−３−オールの混合物を用い、トリフルオロメタンスルホン酸５−クロロ−６，８−ジフルオロイソキノリン−３−イルエステルについての手順に従って、次に分取ＴＬＣによる異性体の分離を行って、標題化合物をベージュ固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．５７（ｄｄ、Ｊ＝７．６＆８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｔ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｔｄ、Ｊ＝０．８＆８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄｄ、Ｊ＝０．８＆７．２Ｈｚ、１Ｈ）、９．０８（ｄ、Ｊ＝０．４Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３５５．９０／３５７．８５（３６／２２）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．９６分（極性＿５分、ＺＱ３）。
実施例２３：３−（６−ブロモイソキノリン−３−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン・３塩酸塩
４−｛４−［６−アミノ−５−（６−ブロモイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用い、３−（５−クロロ−６，８−ジフルオロイソキノリン−３−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン・３塩酸塩についての手順に従って、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝２．４０（ｂｒｓ、４Ｈ）、３．２０−３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．５３−３．６６（ｍ、２Ｈ）、４．６９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９５−８．０１（ｍ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、８．２０−８．２９（ｍ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．４２−８．５７（ｍ、２Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｓ、１Ｈ）、９．５８（ｂｒｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４４９．１７／４５１．０９（７２／８０）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．９８分（ＺＱ３、極性＿５分）。
４−｛４−［６−アミノ−５−（６−ブロモイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トリフルオロメタンスルホン酸６−ブロモイソキノリン−３−イルエステルを用い、４−｛４−［６−アミノ−５−（５−クロロ−６，８−ジフルオロイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルについての手順に従って、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．４９（ｓ、９Ｈ）、１．９２−２．０４（ｍ、２Ｈ）、２．１６−２．２３（ｍ、２Ｈ）、２．８６−２．９８（ｍ、２Ｈ）、４．２２−４．３８（ｍ、３Ｈ）、６．４２（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝２．０＆８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｍ、１Ｈ）、９．２９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、９．２７（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５４９．１２／５５１．０８（１００／９９）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．８７分（ＺＱ３、極性＿５分）。
トリフルオロメタンスルホン酸６−ブロモイソキノリン−３−イルエステル
６−ブロモイソキノリン−３−オールを用い、トリフルオロメタンスルホン酸５−クロロ−６，８−ジフルオロイソキノリン−３−イルエステルについての手順に従って、標題化合物をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝１．６＆８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０−８．１２（ｍ、１Ｈ）、９．０６（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３５５．９６／３５７．９２（１８／１８）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．９０分（極性＿５分、ＺＱ３）。
６−ブロモイソキノリン−３−オール
Ｎ−（４−ブロモベンジル）−２，２−ジメトキシアセトアミドを用い、５−ブロモイソキノリン−３−オールおよび７−ブロモイソキノリン−３−オールについての手順に従って、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝６．８７（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ＝２．０＆８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．９３（ｓ、１Ｈ）、１１．０７（ｂｒｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２２４．０４／２２５．９３（８８／１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．４１分（極性＿５分、ＺＱ３）。
Ｎ−（４−ブロモベンジル）−２，２−ジメトキシアセトアミド
４−ブロモベンジルアミンを用い、Ｎ−（５−クロロ−２，４−ジフルオロベンジル）−２，２−ジメトキシアセトアミドについての手順に従って、標題化合物を褐色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝３．４０（ｓ、６Ｈ）、４．４３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．７５（ｓ、１Ｈ）、６．８９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例２４：３−（８−ブロモイソキノリン−３−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン・３塩酸塩
トリフルオロメタンスルホン酸８−ブロモイソキノリン−３−イルエステルを用い、３−（５−クロロ−６，８−ジフルオロイソキノリン−３−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン・３塩酸塩および４−｛４−［６−アミノ−５−（５−クロロ−６，８−ジフルオロイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルについての手順に従い、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．０８−２．３５（ｍ、４Ｈ）３．０４−３．１９（ｍ、２Ｈ）３．３５−３．４６（ｍ、２Ｈ）４．４８−４．５８（ｍ、１Ｈ）７．８０−７．８６（ｍ、１Ｈ）８．１０−８．１８（ｍ、３Ｈ）８．４７（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）８．５１（ｓ、１Ｈ）８．７１（ｂｒｓ、１Ｈ）８．７８（ｓ、１Ｈ）８．８８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）８．９９（ｂｒｓ、１Ｈ）９．１１（ｂｒｓ、１Ｈ）９．６０（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４４９．０５／４５１．０６［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．８９分（ＺＱ２、極性＿５分）。
トリフルオロメタンスルホン酸８−ブロモイソキノリン−３−イルエステル
８−ブロモイソキノリン−３−オールを用い、トリフルオロメタンスルホン酸５−クロロ−６，８−ジフルオロイソキノリン−３−イルエステルについての手順に従って、標題化合物をオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３５５．８７／３５７．８８［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．０８分（ＺＱ３、極性＿５分）。
８−ブロモイソキノリン−３−オール
Ｎ−（２−ブロモベンジル）−２，２−ジメトキシアセトアミドを用い、５−ブロモイソキノリン−３−オールおよび７−ブロモイソキノリン−３−オールについての手順に従って、標題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２２４．０４／２２６．０３［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．３９分（ＺＱ２、極性＿５分）。
Ｎ−（２−ブロモベンジル）−２，２−ジメトキシアセトアミド
封管中、ジメトキシ酢酸メチル（１．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）および２−ブロモベンジルアミン（１．１ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を５０℃で１６時間攪拌した。完了した反応液をフラスコに移し入れ、ヘプタンから再結晶して、所望の生成物をオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２８８．０４／２８９．６９［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．９３分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例２５：３−（６−フェニルイソキノリン−３−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン・３塩酸塩
４−｛４−［６−アミノ−５−（６−フェニルイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用い、３−（５−クロロ−６，８−ジフルオロイソキノリン−３−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン・３塩酸塩についての手順に従って、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝２．３６（ｂｒｓ、４Ｈ）、３．２１−３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．５３−３．６２（ｍ、２Ｈ）、４．６７（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．０５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４２−８．４９（ｍ、３Ｈ）、８．６３−８．７２（ｍ、２Ｈ）、８．７３（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．８１（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．９５（ｂｒｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４４７’．１７（６９）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．１６分（ＺＱ３、極性＿５分）。
４−｛４−［６−アミノ−５−（６−フェニルイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−｛４−［６−アミノ−５−（５−クロロ−６，８−ジフルオロイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルについて記載のスズキカップリング手順に従って、４−｛４−［６−アミノ−５−（６−ブロモイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびフェニルボロン酸から標題化合物を褐色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．４９（ｓ、９Ｈ）、１．９２−２．０５（ｍ、２Ｈ）、２．１６−２．２３（ｍ、２Ｈ）、２．８７−２．９８（ｍ、２Ｈ）、４．２０−４．３８（ｍ、３Ｈ）、６．５０（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．４３−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．５１−７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝０．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２−７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄｄ、Ｊ＝１．６＆８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７−８．１２（ｍ、３Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、９．３１（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５４７．２３（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．０２分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例２６：３−（７−フェニルイソキノリン−３−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン・３塩酸塩
４−｛４−［６−アミノ−５−（７−フェニルイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用い、３−（５−クロロ−６，８−ジフルオロイソキノリン−３−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン・３塩酸塩についての手順に従って、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝２．３８（ｂｒｓ、４Ｈ）、３．２１−３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．５５−３．６５（ｍ、２Ｈ）、４．６６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、８．３０−８．５０（ｍ、４Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｂｒｓ、２Ｈ）、９．７４（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４４７．１７（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．１７分（ＺＱ３、極性＿５分）。
４−｛４−［６−アミノ−５−（７−フェニルイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−｛４−［６−アミノ−５−（５−クロロ−６，８−ジフルオロイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルについて記載のスズキカップリング手順に従って、４−｛４−［６−アミノ−５−（７−ブロモイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびフェニルボロン酸から標題化合物を褐色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．４９（ｓ、９Ｈ）、１．９２−２．０５（ｍ、２Ｈ）、２．１６−２．２３（ｍ、２Ｈ）、２．８７−２．９８（ｍ、２Ｈ）、４．２０−４．３８（ｍ、３Ｈ）、６．４７（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．４１−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．５１−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝０．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２−７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７−８．０５（ｍ、３Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｔ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、９．３５（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５４７．２３（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．０３分（ＺＱ３、極性＿５分）。
Ｐｄ（０）触媒ＯＨ置換の一般的手順
撹拌バーの入った密閉可能な管に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチル−（２′，４′，６′−トリイソプロピル−３，４，５，６−テトラメチルビフェニル−２−イル）−１（５）−ホスファン（４９．５ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２３．１ｍｇ、０．０２５０ｍｍｏｌ）を加えた。ハロイソキノリン（０．５００ｍｍｏｌ）Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）に溶かし、管に１，４−ジオキサン（１ｍＬ）を加え、次に水酸化カリウム（６６．０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加えた。管を排気し、窒素を３回充填し戻した。混合物を１００℃の予熱した油浴で１時間攪拌した。その後、混合物を水（５ｍＬ）で処理し、ｐＨ＝７から８となるまでＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した（８ｍＬで３回）。抽出液を水（８ｍＬで３回）、ブライン（８ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィーによって精製して、標的化合物を得た。
実施例２７：３−［２−アミノ−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル］−イソキノリン−５−オール・３塩酸塩
４−｛４−［６−アミノ−５−（５−ヒドロキシイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用い、３−（５−クロロ−６，８−ジフルオロイソキノリン−３−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン・３塩酸塩についての手順に従って、標題化合物を明黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝２．３５（ｂｒｓ、４Ｈ）、３．２１−３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．５５−３．６２（ｍ、２Ｈ）、４．６４（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄｄ、Ｊ＝７．６＆８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２−８．０６（ｍ、２Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．８８（ｓ、１Ｈ）、９．８６（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３８７．１４（７８）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝０．６３分（ＺＱ３、極性＿５分）。
４−｛４−［６−アミノ−５−（５−ヒドロキシイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−｛４−［６−アミノ−５−（５−ブロモイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用い、Ｐｄ（０）触媒ＯＨ置換の一般的手順に従って、標題化合物を褐色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．４９（ｓ、９Ｈ）、１．９２−２．０４（ｍ、２Ｈ）、２．１３−２．１９（ｍ、２Ｈ）、２．８６−２．９８（ｍ、２Ｈ）、４．２２−４．３８（ｍ、３Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．１０（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４８７．１４（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．３５分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例２８：３−［２−アミノ−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル］−イソキノリン−６−オール・３塩酸塩
４−｛４−［６−アミノ−５−（６−ヒドロキシイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用い、３−（５−クロロ−６，８−ジフルオロイソキノリン−３−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン・３塩酸塩についての手順に従って、標題化合物を褐色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝２．２４−２．４２（ｍ、４Ｈ）、３．１８−３．２８（ｍ、２Ｈ）、３．５５−３．６２（ｍ、２Ｈ）、４．５２−４．６２（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ＝２．４＆８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｂｒｓ、２Ｈ）、９．１２（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３８７．１６（３０）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．５７分（ＺＱ３、極性＿５分）。
４−｛４−［６−アミノ−５−（６−ヒドロキシイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−｛４−［６−アミノ−５−（６−ブロモイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用い、Ｐｄ（０）触媒ＯＨ置換の一般的手順に従って、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．８８−２．０１（ｍ、２Ｈ）、２．０６−２．１４（ｍ、２Ｈ）、２．８５−３．０４（ｍ、２Ｈ）、４．１９−４．２７（ｍ、２Ｈ）、４．３１−４．４１（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄｄ、Ｊ＝２．０＆８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、９．０８（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４８７．２１（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．３８分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例２９：３−［２−アミノ−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル］−イソキノリン−７−オール
氷／水浴で冷却した４−｛４−［６−アミノ−５−（７−メトキシイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０１ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、１．００Ｍの三臭化ホウ素のＤＣＭ中溶液（２．０ｍＬ）を５分間かけて加えた。混合物を０℃で攪拌し、昇温させて室温として終夜経過させた。その後、混合物を、ｐＨ１０となるまで飽和Ｎａ２ＣＯ３で塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで３回）。抽出液をブラインで洗浄し（２０ｍＬで２回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を明黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．９０−２．０２（ｍ、２Ｈ）、２．０９−２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．７４−２．８２（ｍ、２Ｈ）、３．１８−３．２４（ｍ、２Ｈ）、４．２６−４．３６（ｍ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝２．４＆９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４−７．８７（ｍ、２Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、９．０８（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３８７．１４（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝０．６６＆１．８５分（ＺＱ３、極性＿５分；ピーク***）。
実施例３０：３−（１−メトキシイソキノリン−３−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン・３塩酸塩
４−｛４−［６−アミノ−５−（１−メトキシイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用い、３−（５−クロロ−６，８−ジフルオロイソキノリン−３−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン・３塩酸塩についての手順に従って、標題化合物を明黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝２．２５−２．４１（ｍ、４Ｈ）、３．１９−３．２８（ｍ、２Ｈ）、３．５５−３．６２（ｍ、２Ｈ）、４．１６（ｓ、３Ｈ）、４．５２−４．６２（ｍ、１Ｈ）、７．５６−３．６１（ｍ、１Ｈ）、７．７１−７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２０−８．２２（ｍ、２Ｈ）、８．３６（ｂｒｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４０１．１９（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．００分（ＺＱ３、極性＿５分）。
４−｛４−［６−アミノ−５−（１−メトキシイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−クロロ−１−メトキシイソキノリンを用い、４−｛４−［６−アミノ−５−（５−クロロ−６，８−ジフルオロイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルについての手順に従って、標題化合物を褐色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．４９（ｓ、９Ｈ）、１．９２−２．０３（ｍ、２Ｈ）、２．１６−２．２２（ｍ、２Ｈ）、２．８６−２．９８（ｍ、２Ｈ）、４．１８（ｓ、３Ｈ）、４．２２−４．３８（ｍ、３Ｈ）、６．３２（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．５３−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８−７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝０．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４−８．２７（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５０１．２０（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．１３分（ＺＱ３、極性＿５分）。
３−クロロ−１−メトキシイソキノリン
密閉した管に、１，３−ジクロロイソキノリン（５０１ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、２−アミノピリジン（３１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、モノ塩化第一銅（３７．２ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＮａ（８２４ｍｇ、５．９２ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびジグライム（８ｍＬ）を加えた。管を密閉し、排気し、Ｎ２を充填し、それを３回行った。合わせた混合物を、窒素雰囲気下に１２５℃で３日間加熱した。その後、混合物を水（２０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで３回）。有機抽出液を水（３０ｍＬで３回）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を明黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝４．１５（ｓ、３Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄｄ、Ｊ＝３．６、４．６、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４−７．６９（ｍ、２Ｈ）、８．２０（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．２Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝１９４．０８／１９６．０１（８０／２８）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．００分（極性＿５分、ＺＱ３）。
ブロモ（ヘト）アリールのシアノ（ヘト）アリールへの変換の一般的手順
マイクロ波バイアルに、ブロモ（ヘト）アリール化合物（２２０ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３８．９ｍｇ、０．０３３６ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（２８．２ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、ＤＭＦ（６ｍＬ）を加えた。空気を除去し、Ｎ２を充填し、それを３回行った。反応混合物をマイクロ波リアクターで加熱して１５０℃として５分間経過させた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬで２回）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。そうして得られた粗取得物を、必要に応じてクロマトグラフィーによって精製した。
実施例３１：３−［２−アミノ−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル］−イソキノリン−６−カルボニトリル・３塩酸塩
４−｛４−［６−アミノ−５−（６−シアノイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用い、３−（５−クロロ−６，８−ジフルオロイソキノリン−３−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン・３塩酸塩についての手順に従って、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝２．２６−２．４４（ｍ、４Ｈ）、３．１９−３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．５６−３．６５（ｍ、２Ｈ）、４．５４−４．６５（ｍ、１Ｈ）、７．８５−７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．９５−７．９９（ｍ、１Ｈ）、８．１１−８．１４（ｍ、１Ｈ）、８．２４−８．３９（ｍ、５Ｈ）、８．４１−８．４５（ｍ、１Ｈ）、８．５２−８．５６（ｍ、１Ｈ）、９．４７−９．５３（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３９６．１４（６０）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．８１分（ＺＱ３、極性＿５分）。
４−｛４−［６−アミノ−５−（６−シアノイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ブロモ（ヘト）アリールのシアノ（ヘト）アリールへの変換の一般的手順に従って、４−｛４−［６−アミノ−５−（６−ブロモイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２０ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）中のＰｄ（ＰＰｈ３）４（３８．９ｍｇ、０．０３３６ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（２８．２ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）、１％（１００ｍＬ）、２％（１００ｍＬ）、３％（１００ｍＬ）および４％（５０ｍＬ）ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するシリカゲル（８ｇ）でのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４９６．２２（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．８２分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例３２：３−［２−アミノ−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル］−イソキノリン−７−カルボニトリル・３塩酸塩
４−｛４−［６−アミノ−５−（７−シアノイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用い、３−（５−クロロ−６，８−ジフルオロイソキノリン−３−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン・３塩酸塩についての手順に従って、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝２．３０−２．４４（ｍ、４Ｈ）、３．２１−３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．５６−３．６４（ｍ、２Ｈ）、４．６２−４．７１（ｍ、１Ｈ）、８．０５−８．０９（ｍ、２Ｈ）、８．２９−８．３４（ｍ、２Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．９３（ｓ、１Ｈ）、９．５６（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３９６．１３（３３）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．６６分（ＺＱ３、極性＿５分）。
４−｛４−［６−アミノ−５−（７−シアノイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トリフルオロメタンスルホン酸７−シアノイソキノリン−３−イルエステルを用い、４−｛４−［６−アミノ−５−（５−クロロ−６，８−ジフルオロイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルについての手順に従って、標題化合物を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．４９（ｓ、９Ｈ）、１．９２−２．０３（ｍ、２Ｈ）、２．１６−２．２２（ｍ、２Ｈ）、２．８６−２．９８（ｍ、２Ｈ）、４．２２−４．３８（ｍ、３Ｈ）、６．５３（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝０．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、Ｊ＝１．６＆８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｍ、１Ｈ）、９．３７（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４９６．１８（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．６５分（ＺＱ３、極性＿５分）。
トリフルオロメタンスルホン酸７−シアノイソキノリン−３−イルエステル
３−ヒドロキシイソキノリン−５−カルボニトリルおよび３−ヒドロキシイソキノリン−７−カルボニトリルの混合物を用いトリフルオロメタンスルホン酸５−クロロ−６，８−ジフルオロイソキノリン−３−イルエステルについての手順に従って、次に分取ＴＬＣによる異性体の分離を行って、標題化合物をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄｄ、Ｊ＝１．２＆８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、９．１９（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３０３．０８（６５）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．５０分（極性＿５分、ＺＱ３）。
３−ヒドロキシイソキノリン−５−カルボニトリルおよび３−ヒドロキシイソキノリン−７−カルボニトリル
５−ブロモイソキノリン−３−オールおよび７−ブロモイソキノリン−３−オールの混合物を用い、ブロモ（ヘト）アリールのシアノ（ヘト）アリールへの変換の一般的手順に従って、標題化合物の混合物を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝１７１．０４（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．１３分（極性＿５分、ＺＱ３）。
実施例３３：３−［２−アミノ−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル］−イソキノリン−５−カルボニトリル・３塩酸塩
４−｛４−［６−アミノ−５−（５−シアノイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用い、３−（５−クロロ−６，８−ジフルオロイソキノリン−３−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン・３塩酸塩についての手順に従って、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝２．２８−２．４４（ｍ、４Ｈ）、３．２２−３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．５６−３．６５（ｍ、２Ｈ）、４．６２−４．７２（ｍ、１Ｈ）、７．９７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｓ、１Ｈ）、９．６７（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３９６．１３（１４）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．６４分（ＺＱ３、極性＿５分）
４−｛４−［６−アミノ−５−（５−シアノイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トリフルオロメタンスルホン酸５−シアノイソキノリン−３−イルエステルを用い、４−｛４−［６−アミノ−５−（５−クロロ−６，８−ジフルオロイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルについての手順に従って、標題化合物を褐色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．４９（ｓ、９Ｈ）、１．９５−２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．１７−２．２３（ｍ、２Ｈ）、２．８７−２．９９（ｍ、２Ｈ）、４．２３−４．３８（ｍ、３Ｈ）、６．４９（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．６９−７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄｄ、Ｊ＝１．２＆６．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｔｄ、Ｊ＝０．８＆８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｔ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、９．４０（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４９６．１８（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．５８分（ＺＱ３、極性＿５分）。
トリフルオロメタンスルホン酸５−シアノイソキノリン−３−イルエステル
７−シアノイソキノリン−３−オールおよび５−シアノイソキノリン−３−オールの混合物を用いトリフルオロメタンスルホン酸５−クロロ−６，８−ジフルオロイソキノリン−３−イルエステルについての手順に従い、次に分取ＴＬＣによる異性体の分離を行って、標題化合物をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．８０（ｄｄ、Ｊ＝７．２＆８．０Ｈｚ、１Ｈ）。７．９２（ｍ、１Ｈ）、８．２４（ｄｄ、Ｊ＝１．２＆７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｔｄ、Ｊ＝１．２＆８．４Ｈｚ、１Ｈ）、９．２２（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３０３．０８（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．５０分（極性＿５分、ＺＱ３）。
実施例３４：３−（７−フルオロイソキノリン−３−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン
脱保護のため、密閉した試験管中、４−｛４−［６−アミノ−５−（７−フルオロイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（前の段階で全量を単離）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中溶液に１Ｎ ＨＣｌ／ジエチルエーテル（１．０ｍＬ）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝２．３７（４Ｈ、ｂｒｓ）、３．５４−３．６８（３Ｈ、ｍ）、４．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、４．６４（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．５８−７．７２（１Ｈ、ｍ）、７．８１（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．９８（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．０６（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．２７（２Ｈ、ｂｒｓ）、８．６９−８．９０（２Ｈ、ｍ）、９．４８（１Ｈ、ｂｒｓ）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．７４分。（ＺＱ２、極性＿５分）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３８９．１８（９５）［ＭＨ＋］。
４−｛４−［６−アミノ−５−（７−フルオロイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−４−［６−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＢＢ３）（３０．０ｍｇ、０．０６３９ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸７−フルオロイソキノリン−３−イルエステル（２２．６ｍｇ、０．０７６７ｍｍｏｌ）、ＫＦ（７．４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．１２ｍＬ）中混合物を脱気し、窒素で再充填した（３回）。反応液をマイクロ波リアクターで加熱して１００℃として３０分経過させた。反応混合物を減圧下に濃縮して固体とし、シリカゲルでのクロマトグラフィー（２５ｇプレパックカラム、ＤＣＭから５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離］によって精製して標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４８９．１９（１００）［ＭＨ＋］。
トリフルオロメタンスルホン酸７−フルオロイソキノリン−３−イルエステル
７−フルオロイソキノリン−３−オール（０．４７６ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８１３ｍＬ、５．８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ、０．２ｍｏｌ）溶液を氷浴で冷却し、無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．９８２ｍＬ、５．８４ｍｍｏｌ）を入れ、この混合物を１時間撹拌しながら、徐々に昇温させて室温とした。水で反応停止し、次に追加のＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、分取ＴＬＣ［ガラスを裏材とする２０×２０ｃｍＴＬＣプレートでの６０Åシリカゲルの１０００μｍ層、２％７Ｎ（ＮＨ３）ＭｅＯＨ／ＤＣＭ］で溶離によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝７．７２（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝８．８、２．５Ｈｚ）、７．８７（１Ｈ、ｓ）、７．９０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．７Ｈｚ）、８．１３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．２、５．２Ｈｚ）、９．１２（１Ｈ、ｓ）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．７０分間．（ＺＱ２、極性＿５分）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２９５．７６（４５）［ＭＨ＋］。
７−フルオロイソキノリン−３−オール
ＲＢＦ中、Ｎ−（３−フルオロベンジル）−２，２−ジメトキシアセトアミド（１．５３ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）および硫酸（１８Ｍ；３．４ｍＬ、６１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を８５℃で５分間攪拌した。氷水を加え、撹拌し、固体ＮａＨＣＯ３を、溶液が中和されるまで注意深く加えた。水層をＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。それを、それ以上精製せずに次の段階に用いた。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．１３分。（ＺＱ２、極性＿５分）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝１６４．６９（１００）［ＭＨ＋］。
Ｎ−（３−フルオロベンジル）−２，２−ジメトキシアセトアミド
密閉可能な管中に、ジメトキシ酢酸メチル（０．９８ｇ、７．３ｍｍｏｌ）および３−フルオロベンジルアミン（０．９１ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を６０℃で２日間攪拌した。化合物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（１０ｇ／７０ｍＬプレパックカラム、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン→５％ＭｅＯＨ／ヘキサンで溶離）によって精製して、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．５９分。（ＺＱ２、極性＿５分）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２４９．９２（２９）［ＭＮａ＋］、２２７．９１（１００）［ＭＨ＋］。
実施例３５：３−（６−フルオロイソキノリン−３−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン
トリフルオロメタンスルホン酸６−フルオロイソキノリン−３−イルエステルを用い、５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（７−トリフルオロメトキシ−イソキノリン−３−イル）−ピリジン−２−イルアミン・３塩酸塩についての手順に従って、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝２．２７−２．３９（ｍ、４Ｈ）、３．１８−３．２６（ｍ、２Ｈ）、３．５１−３．６０（ｍ、２Ｈ）、４．５７−４．７０（ｍ、１Ｈ）、７．７９−７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．９６−８．０４（ｍ、２Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｄｄ、Ｊ＝９．２、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）、９．７７（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３８９．１８［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．６８分（ＺＱ２、極性＿５分）。
トリフルオロメタンスルホン酸６−フルオロイソキノリン−３−イルエステル
６−フルオロイソキノリン−３−オール（２２５ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を氷浴で冷却し、無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．８５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を入れ、この混合物を１時間撹拌しながら、ゆっくり昇温させて室温とした。少量の水で反応停止し、次に追加のＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離する小さいＳｉＯ２層に通して、標題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２９６．０５［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．６３分（ＺＱ２、極性＿５分）。
６−フルオロイソキノリン−３−オール
ＲＢＦに、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２，２−ジメトキシアセトアミド（１．５３ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）および硫酸（１８Ｍ；３．４ｍＬ、６１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８５℃で５分間攪拌した。氷水を加え、撹拌し、ｐＨが７から８となるまで固体ＮａＨＣＯ３を加えた。これを撹拌し、ＤＣＭを加え、撹拌して生成物を溶解させた。１６時間後に固体が溶液から析出した。それを濾去し、真空乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．０７分。（ＺＱ２、極性＿５分）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ１６４．２４（１００）［ＭＨ＋］。
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２，２−ジメトキシアセトアミド
密閉可能な管に、ジメトキシ酢酸メチル（０．９８ｇ、７．３ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンジルアミン（０．９１ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で２日間攪拌した。化合物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１０ｇ／７０ｍＬプレパックカートリッジ、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン→５％ＭｅＯＨ／ヘキサンで溶離）によって精製して、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．５８分。（ＺＱ２、極性＿５分）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２４９．９２（２４）［ＭＮａ＋］、２２７．９１（１００）［ＭＨ＋］。
実施例３６：３−［２−アミノ−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル］−イソキノリン−８−カルボニトリル・３塩酸塩
トリフルオロメタンスルホン酸５，８−ジクロロイソキノリン−３−イルエステルに代えてトリフルオロメタンスルホン酸８−シアノイソキノリン−３−イルエステルを用いた以外は、３−（５，８−ジクロロイソキノリン−３−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン・３塩酸塩の製造についての手順に従った。これによって、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝２．３０−２．４２（ｍ、４Ｈ）、３．２１−３．２７（ｍ、２Ｈ）、３．５９（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．５９−４．７１（ｍ、１Ｈ）、７．９７−８．０４（ｍ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、８．２５−８．３０（ｍ、２Ｈ）、８．４２−８．４９（ｍ、２Ｈ）、８．８６（ｓ、１Ｈ）、８．９３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、９．７０（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３９６．１９［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．６７分（ＺＱ２、極性＿５分）。
トリフルオロメタンスルホン酸８−シアノイソキノリン−３−イルエステル
６−フルオロイソキノリン−３−オールに代えて３−ヒドロキシイソキノリン−８−カルボニトリルを用い、トリフルオロメタンスルホン酸６−フルオロイソキノリン−３−イルエステルについての手順に従って、標題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３０３．０４［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．５５分（ＺＱ２、極性＿５分）。
３−ヒドロキシイソキノリン−８−カルボニトリル
８−ブロモイソキノリン−３−オールを用いて、ブロモ（ヘト）アリールのシアノ（ヘト）アリールへの変換の一般的手順に従った。粗取得物をヘキサンからの磨砕によって精製して、標題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝１７１．０４［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．２２分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例３７：３−［２−アミノ−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル］−８−フルオロ−イソキノリン−５−カルボニトリル・３塩酸塩
トリフルオロメタンスルホン酸５，８−ジクロロイソキノリン−３−イルエステルに代えてトリフルオロメタンスルホン酸５−シアノ−８−フルオロイソキノリン−３−イルエステルを用いた以外は、３−（５，８−ジクロロイソキノリン−３−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン・３塩酸塩の製造についての手順に従った。これによって、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝２．２６−２．４２（ｍ、４Ｈ）、３．２０−３．２９（ｍ、２Ｈ）、３．５５−３．６３（ｍ、２Ｈ）、４．５５−４．６７（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ＝９．７、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｄｄ、Ｊ＝８．１、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、９．７０（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４１４．１３［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．７０分（ＺＱ２、極性＿５分）。
トリフルオロメタンスルホン酸５−シアノ−８−フルオロイソキノリン−３−イルエステル
６−フルオロイソキノリン−３−オールに代えて８−フルオロ−３−ヒドロキシイソキノリン−５−カルボニトリルを用い、トリフルオロメタンスルホン酸６−フルオロイソキノリン−３−イルエステルについての手順に従って、標題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３２１．０６［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．５８分（ＺＱ２、極性＿５分）。
８−フルオロ−３−ヒドロキシイソキノリン−５−カルボニトリル
５−ブロモ−８−フルオロイソキノリン−３−オールを用い、ブロモ（ヘト）アリールのシアノ（ヘト）アリールへの変換の一般的手順に従った。粗取得物をヘキサンからの磨砕によって精製して、標題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝１８９．０５［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．３０分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例３８：３−（８−クロロ−７−フルオロイソキノリン−３−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン・３塩酸塩
４−｛４−［６−アミノ−５−（８−クロロ−７−フルオロイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用い、３−（５−クロロ−６，８−ジフルオロイソキノリン−３−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン・３塩酸塩についての手順に従って、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．１４−２．３１（ｍ、４Ｈ）、３．０７−３．１８（ｍ、２Ｈ）、３．３７−３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．５９（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．４９−４．５９（ｍ、１Ｈ）、８．０５（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄｄ、Ｊ＝４．８＆８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｂｒｓ、２Ｈ）、８．８８（ｓ、２Ｈ）、９．０９（ｂｒｓ、２Ｈ）、９．２２（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．６８（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４２３．０９／４２５．１１（８２／３５）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．８６分（ＺＱ３、極性＿５分）。
４−｛４−［６−アミノ−５−（８−クロロ−７−フルオロイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トリフルオロメタンスルホン酸８−クロロ−７−フルオロイソキノリン−３−イルエステルを用い、４−｛４−［６−アミノ−５−（５−クロロ−６，８−ジフルオロイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルについての手順に従って、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．４９（ｓ、９Ｈ）、１．８８−２．０４（ｍ、２Ｈ）、２．１５−２．２２（ｍ、２Ｈ）、２．８６−２．９８（ｍ、２Ｈ）、４．２０−４．３８（ｍ、３Ｈ）、６．５０（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．５８（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝０．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄｄ、Ｊ＝４．４＆８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、９．６８（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５２３．１７／５２５．１５（１００／８８）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．３６分（ＺＱ３、極性＿５分）。
トリフルオロメタンスルホン酸８−クロロ−７−フルオロイソキノリン−３−イルエステル
８−クロロ−７−フルオロイソキノリン−３−オールを用い、トリフルオロメタンスルホン酸５−クロロ−６，８−ジフルオロイソキノリン−３−イルエステルについての手順に従って、標題化合物をベージュ油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝８．４＆８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４−７．８８（ｍ、１Ｈ）、９．４７（ｔ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３２９．９１／３３１．８９（１００／４０）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．０３分（極性＿５分、ＺＱ３）。
８−クロロ−７−フルオロイソキノリン−３−オール
硫酸（１８Ｍ；０．１９ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を、室温でＮ−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−２，２−ジメトキシアセトアミド（７２．６ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を５０℃で１６時間攪拌した。冷却して室温とした後、混合物を氷に注ぎ入れ、ｐＨ＝８となるまで飽和Ｎａ２ＣＯ３で塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで３回）。抽出液を水（２０ｍＬで３回）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．０５（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝８．４＆９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６−７．６０（ｍ、１Ｈ）、９．１１（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝１９８．１４／２００．０２（１００／８８）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．４８分（極性＿５分、ＺＱ３）。
Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−２，２−ジメトキシアセトアミド
封管中の２−クロロ−３−フルオロベンジルアミン（５７５ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）、ジメトキシ酢酸メチル（５１２ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６２ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２０時間加熱した。冷却して室温とした後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し（４０ｍＬ）、ＨＣｌ（２Ｎ、３０ｍＬで２回）、水（３０ｍＬで２回）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を褐色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝３．４０（ｓ、６Ｈ）、４．５９（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．７４（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．０７−７．１２（ｍ、１Ｈ）、７．１７−７．２５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２６２．０６／２６４．０４（１００／６２）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．９１分（ＺＱ３、極性＿５分）。
２−クロロ−３−フルオロベンジルアミン
ＢＨ３・ＴＨＦ／ＴＨＦ（１．０Ｍ、５０．０ｍＬ）を、室温で２−クロロ−３−フルオロベンゾニトリル（６６２ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０．０ｍＬ）溶液に注意深く加えた。得られた混合物を７０℃で窒素雰囲気下に１６時間加熱した。冷却して室温とした後、濃ＨＣｌ（５．１８ｍＬ、６２．５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。合わせた混合物を７０℃で３０分間加熱した。その後、混合物を減圧下に濃縮して、ほとんどの溶媒を除去し、水（２０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔ２Ｏで抽出した（３０ｍＬで３回）。抽出液を水（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層を、ｐＨ＝９となるまで飽和Ｎａ２ＣＯ３によって塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで３回）。これらのＥｔＯＡｃ抽出液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．６７（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、２Ｈ）、７．０３−７．０９（ｍ、１Ｈ）、７．１７−７．２６（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝１６０．１４／１６２．０９（６４／３２）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝０．４０＆０．７０分（極性＿５分、ＺＱ３；ピークが***）。
実施例３９：３−（８−フルオロイソキノリン−３−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン
４−｛４−［６−アミノ−５−（５−ブロモ−８−フルオロイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０３０ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、２−プロパンボロン酸（１０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（６ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を、密閉可能なマイクロ波管に入れ、１，４−ジオキサン（２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（０．５０ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）に取り、窒素を流し、密閉し、マイクロ波リアクターで１００℃で３０分間加熱した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１０ｍｇ）を加え、混合物をマイクロ波リアクターで１００℃で３０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、５％７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨおよびＤＣＭで溶離する分取ＴＬＣで精製して、Ｂｏｃ−保護標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４８８．９３［ＭＨ＋］。この取得物をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶かし、１Ｍ ＨＣｌ／エーテル（２．０ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。生成した固体を濾去し、終夜真空乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝２．３４−２．４３（ｍ、４Ｈ）、２．８１（ｓ、３Ｈ）、２．８５−２．８９（ｍ、２Ｈ）、３．５６−３．６５（ｍ、２Ｈ）、４．６０−４．７０（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝７．５、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．８６（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、９．６２（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３８８．９２（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．７５分（ＺＱ２、極性＿５分）。
実施例４０：３−（６−クロロイソキノリン−３−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン・３塩酸塩
トリフルオロメタンスルホン酸５，８−ジクロロイソキノリン−３−イルエステルに代えてトリフルオロメタンスルホン酸６−クロロイソキノリン−３−イルエステルを用いた以外は、３−（５，８−ジクロロイソキノリン−３−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン・３塩酸塩の製造についての手順に従った。これによって、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．１４−２．３１（ｍ、４Ｈ）、３．０４−３．１６（ｍ、２Ｈ）、３．３３−３．４１（ｍ、２Ｈ）、４．４７−４．６２（ｍ、３Ｈ）、７．８３（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、９．２２（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．３４（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．５２（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４０４．９０／４０６．７８［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．８０分（ＺＱ２、極性＿５分）。
トリフルオロメタンスルホン酸６−クロロイソキノリン−３−イルエステル
６−クロロイソキノリン−３−オールに代えて６−フルオロイソキノリン−３−オールを用い、トリフルオロメタンスルホン酸６−フルオロイソキノリン−３−イルエステルについての手順に従って、標題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３１１．６９／３１３．６３［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．８８分（ＺＱ２、極性＿５分）。
６−クロロイソキノリン−３−オール
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２，２−ジメトキシアセトアミドを用い、５−クロロ−６，８−ジフルオロイソキノリン−３−オールについての手順に従って、標題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝１７９．９０／１８１．８３［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．３４分（ＺＱ３、極性＿５分）。
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２，２−ジメトキシアセトアミド
バイアルに、ジメトキシ酢酸メチル（０．９８ｇ、７．３ｍｍｏｌ）および４−クロロベンジルアミン（１．０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を５０℃で２日間攪拌した。生成物をヘプタンから再結晶して、所望の生成物を油状物として得て、それは時間が経つと固化した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２４４．０９／２４６．０５［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．８０分（ＺＱ２、極性＿５分）。
実施例４１：３−（７−クロロイソキノリン−３−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン・３塩酸塩
トリフルオロメタンスルホン酸５，８−ジクロロイソキノリン−３−イルエステルに代えてトリフルオロメタンスルホン酸７−クロロイソキノリン−３−イルエステルを用いた以外は、３−（５，８−ジクロロイソキノリン−３−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン・３塩酸塩の製造についての手順に従った。これによって、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝２．２９−２．４６（ｍ、４Ｈ）、３．２４−３．３１（ｍ、２Ｈ）、３．５９−３．６７（ｍ、２Ｈ）、４．６１−４．７２（ｍ、１Ｈ）、７．９１（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）、８．９０（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、９．４３（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４０５．０９／４０７．０３［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．９５分（ＺＱ３、極性＿５分）。
トリフルオロメタンスルホン酸７−クロロイソキノリン−３−イルエステル
７−クロロイソキノリン−３−オールおよび６−クロロイソキノリン−３−オールの混合物を用い、トリフルオロメタンスルホン酸５−クロロ−６，８−ジフルオロイソキノリン−３−イルエステルについての手順に従って、標題化合物をベージュ固体として得た。異性体を、ヘプタン→１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離するカラムクロマトグラフィーによって分離した。相対的に高く極性が低いスポットが標題化合物であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、９．０２（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３１１．７５／３１３．７０［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．８７分（ＺＱ２、極性＿５分）。
５−クロロイソキノリン−３−オールおよび７−クロロイソキノリン−３−オール
Ｎ−（３−クロロベンジル）−２，２−ジメトキシアセトアミドを用い、５−ブロモイソキノリン−３−オールおよび７−ブロモイソキノリン−３−オールについての手順に従って、標題化合物の混合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３１１．７６／３１３．６８［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．８６分（ＺＱ２、極性＿５分）。
Ｎ−（３−クロロベンジル）−２，２−ジメトキシアセトアミド
バイアル中、ジメトキシ酢酸メチル（１．９ｇ、１４ｍｍｏｌ）および３−クロロベンジルアミン（２．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で２日間かけて攪拌した。生成物をヘキサンで磨砕し（３回）、ヘキサンから再結晶して、所望の生成物を油状物として得て、それは時間が経つと固化した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝３．４３（ｓ、６Ｈ）、４．４７（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．７７（ｓ、１Ｈ）、６．９１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．１５−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．２５−７．３０（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２４３．９３／２４５．８１［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．８０分（ＺＱ２、極性＿５分）。
実施例４２：３−（５−クロロイソキノリン−３−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン・３塩酸塩
トリフルオロメタンスルホン酸５，８−ジクロロイソキノリン−３−イルエステルに代えてトリフルオロメタンスルホン酸５−クロロイソキノリン−３−イルエステルを用いた以外は、３−（５，８−ジクロロイソキノリン−３−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン・３塩酸塩の製造についての手順に従った。これによって、標題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４０５．０５／４０７．０３［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．９１分（ＺＱ２、極性＿５分）。
トリフルオロメタンスルホン酸５−クロロイソキノリン−３−イルエステル
７−クロロイソキノリン−３−オールおよび５−クロロイソキノリン−３−オールの混合物を用いトリフルオロメタンスルホン酸５−クロロ−６，８−ジフルオロイソキノリン−３−イルエステルについての手順に従って、標題化合物をベージュ固体として得た。異性体を、ヘプタン→１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離するカラムクロマトグラフィーによって分離した。相対的に低い極性が高い方のスポットが標題化合物であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６５（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、９．１１（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３１１．７４／３１３．７２［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．９１分（ＺＱ２、極性＿５分）。
実施例４３：３−（６，８−ジクロロイソキノリン−３−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン・３塩酸塩
トリフルオロメタンスルホン酸５，８−ジクロロイソキノリン−３−イルエステルに代えてトリフルオロメタンスルホン酸６，８−ジクロロイソキノリン−３−イルエステルを用いた以外は、３−（５，８−ジクロロイソキノリン−３−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン・３塩酸塩の製造についての手順に従った。これによって、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．１０−２．３１（ｍ、４Ｈ）、３．０４−３．１８（ｍ、２Ｈ）、３．３３−３．４６（ｍ、２Ｈ）、４．４５−４．５９（ｍ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．９５（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．０７（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．６５（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４３９．０７／４４１．０７／４４３．０６［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．００分（ＺＱ２、極性＿５分）。
トリフルオロメタンスルホン酸６，８−ジクロロイソキノリン−３−イルエステル
６，８−ジクロロイソキノリン−３−オールを用い、トリフルオロメタンスルホン酸５−クロロ−６，８−ジフルオロイソキノリン−３−イルエステルについての手順に従って、標題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３４５．９６／３４７．９６／３４９．９４［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．１６分（ＺＱ３、極性＿５分）。
６，８−ジクロロイソキノリン−３−オール
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−２，２−ジメトキシアセトアミドを用い、５−クロロ−６，８−ジフルオロイソキノリン−３−オールについての手順に従って、標題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２１４．０８／２１６．１０／２１８．０８［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．７３分（ＺＱ２、極性＿５分）。
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−２，２−ジメトキシアセトアミド
封管に、ジメトキシ酢酸メチル（０．７８ｇ、５．８ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロベンジルアミン（１．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５０℃で３６時間攪拌した。完了した反応混合物をフラスコに移し、ヘプタンから再結晶して、所望の生成物をオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２７８．１０／２８０．０９／２８２．０８［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．０３分（ＺＱ２、極性＿５分）。
実施例４４：３−（７−メトキシイソキノリン−３−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン・３塩酸塩
トリフルオロメタンスルホン酸５，８−ジクロロイソキノリン−３−イルエステルに代えてトリフルオロメタンスルホン酸７−メトキシイソキノリン−３−イルエステルを用いた以外は、３−（５，８−ジクロロイソキノリン−３−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン・３塩酸塩の製造についての手順に従った。これによって、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝２．３２−２．４４（ｍ、４Ｈ）、３．２３−３．３１（ｍ、２Ｈ）、３．５８−３．６７（ｍ、２Ｈ）、４．０８（ｓ、３Ｈ）、４．６１−４．７２（ｍ、１Ｈ）、７．６７−７．７４（ｍ、２Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、９．５１（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４０１．１４［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．８８分（ＺＱ３、極性＿５分）。
トリフルオロメタンスルホン酸７−メトキシイソキノリン−３−イルエステル
７−メトキシイソキノリン−３−オールを用い、トリフルオロメタンスルホン酸５−クロロ−６，８−ジフルオロイソキノリン−３−イルエステルについての手順に従って、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝３．９８（ｓ、３Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝９．１、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．９５（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３０７．７６［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．７０分（ＺＱ２、極性＿５分）。
７−メトキシイソキノリン−３−オール
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−２，２−ジメトキシアセトアミドを用い、５−クロロ−６，８−ジフルオロイソキノリン−３−オールについての手順に従って、標題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝１７６．０９［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．１９分（ＺＱ３、極性＿５分）。
２，２−ジメトキシ−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−アセトアミド
バイアルに、ジメトキシ酢酸メチル（２．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）および３−メトキシベンジルアミン（２．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で８日間攪拌した。生成物を磨ヘプタンで砕し（３回）、次に真空乾燥して、所望の生成物をオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２４０．８４［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．５５分（ＺＱ２、極性＿５分）。
実施例４５：３−（６−メトキシイソキノリン−３−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン・３塩酸塩
トリフルオロメタンスルホン酸５，８−ジクロロイソキノリン−３−イルエステルに代えてトリフルオロメタンスルホン酸６−メトキシイソキノリン−３−イルエステルを用いた以外は、３−（５，８−ジクロロイソキノリン−３−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン・３塩酸塩の製造についての手順に従った。これによって、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．１６−２．２９（ｍ、４Ｈ）、３．０５−３．１７（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、４．４８−４．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４６−７．５４（ｍ、２Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８−８．５１（ｍ、２Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、９．１９（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．２８（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．４５（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３１８．１６［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．７０分（ＺＱ２、極性＿５分）。
トリフルオロメタンスルホン酸６−メトキシイソキノリン−３−イルエステル
６−メトキシイソキノリン−３−オールを用い、トリフルオロメタンスルホン酸５−クロロ−６，８−ジフルオロイソキノリン−３−イルエステルについての手順に従って、標題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３０８．０７［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．６８分（ＺＱ２、極性＿５分）。
６−メトキシイソキノリン−３−オール
Ｎ−ホルミル−３−メトキシフェニルアセトアミドを用い、５−クロロ−６，８−ジフルオロイソキノリン−３−オールについての手順に従って、標題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝１７６．２１［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．７０分（ＺＱ２、極性＿５分）。
Ｎ−ホルミル−３−メトキシフェニルアセトアミド
（４−メトキシフェニル）アセチルクロライド（０．５００ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）のアセトン（１．０ｍＬ）中溶液を０℃で撹拌しながら、それにホルムアミド（０．２８ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２８ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）のアセトン（１．０ｍＬ）中溶液を加えた。得られた溶液を０℃で３０分間、次に室温で終夜攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝１９４．１１［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．５７分（ＺＱ３、極性＿５分）。
Ｎ−ホルミルアセトアミド類の合成の一般的手順
（置換されている）−フェニル酢酸（２．００ｍｍｏｌ）、オキサリルクロライド（１．３８ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）およびトルエン（１０ｍＬ）の混合物を１１０℃で２時間攪拌した。その後、過剰の試薬および溶媒を減圧下に除去して、明褐色油状物を得た。この油状物のアセトン（１ｍＬ）中溶液を氷／水で冷却し、ホルムアミド（２０９μＬ、５．２０ｍｍｏｌ）およびピリジン（２１２μＬ、２．６０ｍｍｏｌ）のアセトン（１ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を５℃で３０分間、次に室温で終夜攪拌した。その後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（２Ｎ；３０ｍＬ）、水（で２回３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して明黄色固体を得た。それを、１０％（１００ｍＬ）、２０％（１００ｍＬ）、３０％（１００ｍＬ）、４０％（１００ｍＬ）および５０％（１００ｍＬ）ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して明黄色固体を得て、それを１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでの磨砕によってさらに精製して、Ｎ−ホルミル−［（置換されている）−フェニル］−アセトアミドを得た。
実施例４６：３−（６，８−ジフルオロイソキノリン−３−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン・３塩酸塩
４−｛４−［６−アミノ−５−（６，８−ジフルオロイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用い、３−（５−クロロ−６，８−ジフルオロイソキノリン−３−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン・３塩酸塩についての手順に従って、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．１４−２．３１（ｍ、４Ｈ）、３．０７−３．１８（ｍ、２Ｈ）、３．３７−３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．４９−４．５９（ｍ、１Ｈ）、７．７５−７．８１（ｍ、２Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．４９−８．５１（ｍ、２Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）、９．００（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．１５（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．５８（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４０７．１１（８２）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．７８分（ＺＱ３、極性＿５分）。
４−｛４−［６−アミノ−５−（６，８−ジフルオロイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トリフルオロメタンスルホン酸６，８−ジフルオロイソキノリン−３−イルエステルを用い、４−｛４−［６−アミノ−５−（５−クロロ−６，８−ジフルオロイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルについての手順に従って、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．４９（ｓ、９Ｈ）、１．９２−２．０５（ｍ、２Ｈ）、２．１６−２．２３（ｍ、２Ｈ）、２．８６−２．９８（ｍ、２Ｈ）、４．２０−４．３８（ｍ、３Ｈ）、６．４８（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．０５−７．１１（ｍ、１Ｈ）、７．３３−７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝０．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、９．５１（ｔ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５０７．２０（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．３２分（ＺＱ３、極性＿５分）。
トリフルオロメタンスルホン酸６，８−ジフルオロイソキノリン−３−イルエステル
６，８−ジフルオロイソキノリン−３−オールを用い、トリフルオロメタンスルホン酸５−クロロ−６，８−ジフルオロイソキノリン−３−イルエステルについての手順に従って、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．１２−７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．３４−７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、９．３０（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３１４．０２（９）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．８７分（極性＿５分、ＺＱ３）。
６，８−ジフルオロイソキノリン−３−オール
Ｎ−ホルミル−（３，５−ジフルオロフェニル）アセトアミドを用い、５−クロロ−６，８−ジフルオロイソキノリン−３−オールについての手順に従って、標題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝１７６．２１［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．７０分（ＺＱ２、極性＿５分）。
Ｎ−ホルミル−（３，５−ジフルオロフェニル）アセトアミド
（３，５−ジフルオロフェニル）酢酸を用い、Ｎ−ホルミルアセトアミド類の合成の一般的手順に従って、標題化合物をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝３．７１（ｓ、２Ｈ）、６．７８−６．８５（ｍ、３Ｈ）、８．００（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．１０（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．６７分（極性＿５分、ＺＱ３）。
実施例４７：３−（８−クロロ−６−フルオロイソキノリン−３−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン・３塩酸塩
４−｛４−［６−アミノ−５−（８−クロロ−６−フルオロイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用い、３−（５−クロロ−６，８−ジフルオロイソキノリン−３−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン・３塩酸塩についての手順に従って、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．１４−２．３１（ｍ、４Ｈ）、３．０７−３．１８（ｍ、２Ｈ）、３．３５−３．４３（ｍ、２Ｈ）、４．４９−４．５９（ｍ、１Ｈ）、４．９７（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．９２（ｄｄ、Ｊ＝２．４＆８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄｄ、Ｊ＝２．４＆８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．８４（ｓ、１Ｈ）、８．８８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、９．２０（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．３３（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．６４（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４２３．０９／４２５．０４（５８／２４）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．８９分（ＺＱ３、極性＿５分）。
４−｛４−［６−アミノ−５−（８−クロロ−６−フルオロイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トリフルオロメタンスルホン酸８−クロロ−６−フルオロイソキノリン−３−イルエステルを用い、４−｛４−［６−アミノ−５−（５−クロロ−６，８−ジフルオロイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルについての手順に従って、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．４９（ｓ、９Ｈ）、１．９２−２．０５（ｍ、２Ｈ）、２．１６−２．２３（ｍ、２Ｈ）、２．８６−２．９８（ｍ、２Ｈ）、４．２０−４．３８（ｍ、３Ｈ）、６．５５（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．４３−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、９．６４（ｔ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５２３．１５／５２５．１１（１００／６２）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．０８分（ＺＱ３、極性＿５分）。
トリフルオロメタンスルホン酸８−クロロ−６−フルオロイソキノリン−３−イルエステル
８−クロロ−６−フルオロイソキノリン−３−オールおよび６−クロロ−８−フルオロイソキノリン−３−オール混合物の混合物を用い、トリフルオロメタンスルホン酸５−クロロ−６，８−ジフルオロイソキノリン−３−イルエステルについての手順に従って、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．４６（ｄｄ、Ｊ＝２．４＆８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ＝２．４＆８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、９．３４（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３２９．９８／３３２．００（２７／９）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．０５分（極性＿５分、ＺＱ３）。
８−クロロ−６−フルオロイソキノリン−３−オールおよび６−クロロ−８−フルオロイソキノリン−３−オール
Ｎ−ホルミル−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）アセトアミドを用い、５−クロロ−６，８−ジフルオロイソキノリン−３−オールについての手順に従って、標題化合物の混合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝１９８．０４／２００．０１（１００／８５）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．５７および２．６８分（極性＿５分、ＺＱ３）。
Ｎ−ホルミル−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）アセトアミド
（３−クロロ−５−フルオロフェニル）酢酸を用い、Ｎ−ホルミルアセトアミド類の合成の一般的手順に従って、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝３．６９（ｓ、２Ｈ）、６．９０−６．９５（ｍ、１Ｈ）、７．０６−７．１２（ｍ、２Ｈ）、８．３０（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．１０（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．８７分（極性＿５分、ＺＱ３）。
一般手順Ｓ：４−｛４−［６−アミノ−５−（５−ブロモ−８−フルオロイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルでのスズキ＆スティルカップリング
マイクロ波バイアルに、４−｛４−［６−アミノ−５−（５−ブロモ−８−フルオロ−イソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０８８１ｍｍｏｌ）、適切なボロン酸（１．７４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．３ｍｍｏｌ）およびパラジウム（０）テトラキス（トリフェニルホスフィン）（０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１，４−ジオキサン（４．０ｍＬ、６３ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（１．０ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）に溶かし、窒素を流した。バイアルを密閉し、マイクロ波リアクターで加熱し１００℃で３０分間加熱した。トリブチルスズ試薬（１．７４ｍｍｏｌ）との反応には、Ｃｓ２ＣＯ３に代えてＫＦ（３．３ｍｍｏｌ）を用い、水は用いなかった。完了した反応液をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。生成物を、５％［７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ］／ＤＣＭで溶離する分取ＴＬＣで精製し、濃縮した。純粋な生成物をＤＣＭに溶かし、過剰の１Ｍ ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏを加えた。この混合物を室温で３０分から終夜攪拌し、生成した固体を濾去し、真空乾燥して、所望の純粋な最終化合物を得た。
実施例４８：３−（８−フルオロ−５−フラン−２−イルイソキノリン−３−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン
生成物をＳＣＸカラムに通し、３％［７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ］／ＭｅＯＨ（１：３）でカラムを溶離する追加の精製段階を行って一般手順Ｓに従い、標題化合物を黄色固体として得た。１Η ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．８１−２．０８（ｍ、４Ｈ）、２．７０（ｔ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．１２（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．１９−４．３１（ｍ、１Ｈ）、６．７２−６．７８（ｍ、３Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３−８．１０（ｍ、２Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、９．６４（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４５５．１５［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．０９分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例４９：３−（８−フルオロ−５−フラン−３−イルイソキノリン−３−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン・３塩酸塩
一般手順Ｓに従って、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．０９−２．２７（ｍ、４Ｈ）、３．０３−３．１６（ｍ、２Ｈ）、３．３４−３．４４（ｍ、２Ｈ）、４．４６−４．６０（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９−７．９７（ｍ、２Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、８．２７−８．３４（ｍ、２Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．６６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．９４（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．０８（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．６８（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４５５．１３［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．１０分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例５０：３−（８−フルオロ−５−フェニルイソキノリン−３−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン
生成物をＳＣＸカラムに通し、３％［７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ］／ＭｅＯＨ（１：３）でカラムを溶離する追加の精製段階を行って一般手順Ｓに従い、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．９８（ｄｄ、Ｊ＝１２．４、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．１４（ｄｄ、Ｊ＝１２．４、２．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．８２（ｔｄ、Ｊ＝１２．６、２．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．２４（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．２６−４．３７（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．５２−７．５９（ｍ、４Ｈ）、７．６７−７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、９．５９（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４６５．１６［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．０３分（ＺＱ２、極性＿５分）。
実施例５１：３−［８−フルオロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イソキノリン−３−イル］−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン・３塩酸塩
一般手順Ｓに従って、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．１５−２．２７（ｍ、４Ｈ）、３．０３−３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．４８−４．６０（ｍ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄｄ、Ｊ＝８．１、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、２Ｈ）、８．３７（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、２Ｈ）、８．６９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、９．１９（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．３２（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．６６（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４５５．１５［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．９１分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例５２：３−［８−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イソキノリン−３−イル］−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン・３塩酸塩
一般手順Ｓに従って、標題化合物黄色固体としてを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．１４−２．２９（ｍ、４Ｈ）、３．０４−３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、４．４７−４．５８（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄｄ、Ｊ＝８．２、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、９．０７（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．２０（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．６５（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４６９．２０［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．７８分（ＺＱ２、極性＿５分）。
実施例５３：３−［８−フルオロ−５−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−イソキノリン−３−イル］−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン
追加の精製を行って一般手順Ｓに従い、標題化合物を黄色固体として得た。すなわち、生成物を、４Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離するＳＣＸカラムに通し、減圧下に濃縮し、５％［７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ］／ＤＣＭで溶離する分取ＴＬＣで精製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．８８−２．０１（ｍ、２Ｈ）、２．０８−２．１７（ｍ、２Ｈ）、２．７１−２．８２（ｍ、２Ｈ）、３．１６−３．２４（ｍ、２Ｈ）、４．２４−４．３７（ｍ、１Ｈ）、６．３４（ｔ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９（ｄｄ、Ｊ＝３．４、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄｄ、Ｊ＝２．７、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄｄ、Ｊ＝８．１、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．９７−８．０１（ｍ、２Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、９．５４（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４５４．１９［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．９６分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例５４：３−（８−フルオロ−５−ピリジン−３−イルイソキノリン−３−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン・３塩酸塩
一般手順Ｓに従って、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．８５（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、３．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．９７−２．０４（ｍ、２Ｈ）、２．６９（ｔ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．１１（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．２２（ｄｄ、Ｊ＝１５．４、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．６６（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．６３（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄｄ、Ｊ＝８．１、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、８．０８−８．１０（ｍ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．７０（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．８２（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、９．６８（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４６６．１７［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．００分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例５５：３−（８−フルオロ−５−チアゾール−２−イルイソキノリン−３−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン・３塩酸塩
２−トリブチルスタンニルチアゾールを用いて一般手順Ｓに従い、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．０８−２．２９（ｍ、４Ｈ）、３．０２−３．１７（ｍ、２Ｈ）、３．３４−３．４３（ｍ、２Ｈ）、４．４４−４．５８（ｍ、１Ｈ）、７．０５−７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３４−８．４２（ｍ、２Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．９７（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．１０（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．３６（ｓ、１Ｈ）、９．７２（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４１２．１３［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．２７分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例５６：３−（８−フルオロ−５−チアゾール−５−イルイソキノリン−３−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン・３塩酸塩
５−トリブチルスタンニルチアゾールを用いて一般手順Ｓに従って、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝２．２８−２．４１（ｍ、４Ｈ）、３．２０−３．２７（ｍ、２Ｈ）、３．５５−３．６４（ｍ、２Ｈ）、４．５８−４．７４（ｍ、１Ｈ）、７．５６−７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、８．０１−８．１０（ｍ、１Ｈ）、８．２２−８．３１（ｍ、２Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、９．４２（ｓ、１Ｈ）、９．７４（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４７２．４１［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．４１分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例５７：４−４−［６−アミノ−５−（５−クロロ−８−フルオロイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イルピペリジン−１−カルボアルデヒド
３−（５−クロロ−８−フルオロイソキノリン−３−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン・３塩酸塩（１００ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５６．５ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１６０μＬ、０．９４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．１ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）中溶液に、室温でギ酸（１９．９ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間室温で攪拌した。反応液をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、５％７Ｎ ＮＨ３（ＭｅＯＨ）：ＤＣＭ溶媒系で展開を行う分取ＴＬＣで精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝２．１８−２．３２（ｍ、２Ｈ）、２．８９−３．００（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｄｄ、１Ｈ）、４．２５（ｄｄ、Ｊ＝５．６、１．８Ｈｚ、３Ｈ）、４．４６−４．６１（ｍ、２Ｈ）、７．６３−７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．７１−７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．９０−７．９７（ｍ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、９．６４（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４５０．７９［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．４１分（ＺＱ２、極性＿５分）。
実施例５８：３−（５−クロロ−８−フルオロイソキノリン−３−イル）−５−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−２−イルアミン
約０℃に冷却した４−｛４−［６−アミノ−５−（５−クロロ−８−フルオロイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボアルデヒド（５０．０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）中溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１．０ＭのＴＨＦ中溶液；０．２７ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃から室温で３０分間攪拌した。硫酸ナトリウム・１０水和物（０．１ｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃを加え、反応混合物を室温で１０分間攪拌した。固体を濾去し、濾液を濃縮し、５％［７Ｍ ＮＨ３（ＭｅＯＨ）］／ＤＣＭで溶離する分取ＴＬＣで精製して、標題化合物を淡黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４３６．７９／４３８．７４［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．２４分（ＺＱ２、極性＿５分）。
実施例５９：３−（５−クロロ−８−フルオロイソキノリン−３−イル）−５−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−２−イルアミン・３塩酸塩
３−（５−クロロ−８−フルオロイソキノリン−３−イル）−５−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−２−イルアミン（２５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．８ｍＬ）中溶液に、１．０ＭのＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（２．８ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を加えて、固体を沈澱させた。固体を濾去し、ＤＣＭおよびヘプタンで洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝２．３６−２．４７（ｍ、４Ｈ）、３．６７−３．７６（ｍ、２Ｈ）、４．１９−４．２４（ｍ、１Ｈ）、４．５８−４．６９（ｍ、１Ｈ）、４．７０（ｓ、１Ｈ）、７．４７−７．５４（ｍ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ、Ｊ＝８．３、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５−８．０９（ｍ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｓ、１Ｈ）、９．６８（ｓ、１Ｈ）。
ピナコールボロネート類製造の一般的手順
脱気したジオキサン（２００ｍＬ）に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．２ｇ、２ｍｏｌ％）およびトリシクロヘキシルホスフィン（１．４７ｇ、８ｍｏｌ％）を加え、３０分間撹拌した。この混合物に、（ヘト）アリールブロマイドまたは−ヨージド（６９．３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２３．０ｇ、９０．２ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１０．９ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素下に１００℃で１６時間加熱した。再度冷却して室温とした後、生成していた固体を濾去した。濾液を留去して粗ピナコールボロネート固体を得て、それをジイソプロピルエーテルでの磨砕（４０ｍＬで３回）によって精製した。
ＮＢＳによるアミノピリジン類の臭素化の一般的手順
置換されているアミノピリジン（１５．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中溶液に窒素下にて０℃で、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（２．７３ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を３０分間攪拌し、水で洗浄し（４０ｍＬで２回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して粗取得物を得て、それをジイソプロピルエーテル（３０ｍＬ）での磨砕によって精製した。
３−（５−クロロ−８−フルオロイソキノリン−３−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミン（ＢＢ５）
５−ブロモ−３−（５−クロロ−８−フルオロイソキノリン−３−イル）−ピリジン−２−イルアミン（ＢＢ４）（２．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．８７ｇ、７．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２ｍｏｌ％）、トリシクロヘキシルホスフィン（８ｍｏｌ％）およびＫＯＡｃ（０．８９ｇ、９ｍｍｏｌ）を用い、ピナコールボロネート類製造の一般的手順に従うことで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ＝１．３８（ｓ、１２Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｂｓ、２Ｈ）、７．７１（ｄｄ、６．８、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、９．５５（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３９９．０８／４００．１０／４０１．０９／４０２．０８（１７／１００／２５／３９）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．４６分（極性＿５分、ＺＱ３）。
相当するボロン酸についてのデータ：ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３１７．０６／３１８．０４／３１９．０４／３２０．０３（３２／１００／１５／５０）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．２９分（極性＿５分、ＺＱ３）。
５−ブロモ−３−（５−クロロ−８−フルオロイソキノリン−３−イル）−ピリジン−２−イルアミン（ＢＢ４）
３−（５−クロロ−８−フルオロイソキノリン−３−イル）−ピリジン−２−イルアミン（４．２ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を用い、ＮＢＳによるアミノピリジン類の臭素化の一般的手順に従って、標題化合物を明橙赤色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ＝６．７７（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄ、Ｊ＝６．８、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、９．５６（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３５１．９４／３５３．９２／３５５．９５（８２／１００／３５）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．５９分（非極性＿５分、ＺＱ３）。
３−（５−クロロ−８−フルオロイソキノリン−３−イル）−ピリジン−２−イルアミン
トリフルオロメタンスルホン酸５−クロロ−８−フルオロイソキノリン−３−イルエステル（９．００ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）、３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミン（８．４２ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．６３ｇ、２ｍｏｌ％）およびＣｓ２ＣＯ３（２０．５ｇ、６２．９ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（４：１、３００ｍＬ）中混合物を窒素下に１００℃で１６時間加熱した。溶媒を減圧下に留去し、残留物に水（１００ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（７５ｍＬで３回）。ＥｔＯＡｃ抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。それを、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：３）を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ＝６．８７（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．８１（ｄｄ、Ｊ＝８．７、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝９．３、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄｄ、Ｊ＝８．１、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄｄ、Ｊ＝７．５、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄｄ、Ｊ＝６．８、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｔ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、９．５６（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）。
３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミン
２−アミノ−３−ブロモピリジン（１２．０ｇ、６９．３ｍｍｏｌ）を用い、ピナコールボロネート類製造の一般的手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ＝１．４２（ｓ、１２Ｈ）、６．６５（ｄｄ、Ｊ＝５．１、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例６０：３−（５−クロロ−８−フルオロイソキノリン−３−イル）−５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−チアゾール−５−イル］−ピリジン−２−イルアミン・３塩酸塩
１−（５−ブロモチアゾール−２−イル）−４−メチルピペラジン（４５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、３−（５−クロロ−８−フルオロイソキノリン−３−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミン（ＢＢ５）（８９．２ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７１．２ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１．９ｍｇ、０．０１０３ｍｍｏｌ）の脱気しておいたＤＭＥ／水（４：１）（３．０ｍＬ）中溶液をマイクロ波管に入れ、排気し、Ｎ２を充填した（２回）。反応混合物をマイクロ波リアクターで加熱して１００℃として４５分間経過させた。反応混合物をＣＨＣｌ３とＨ２Ｏとの間で分配し、層を分離した。水層をＣＨＣｌ３で再抽出し（３回）、合わせた有機分画をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー［１％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶離］によって精製して、純粋な黄色固体を得た。このサンプルを最小量のＤＣＭに溶かし、３当量の１Ｍ ＨＣｌ／エーテルを加え、反応混合物を減圧下に濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．８３（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、３Ｈ）、３．１３−３．２８（ｍ、２Ｈ）、３．４５−３．６０（ｍ、４Ｈ）、４．０７（ｄ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｄｄ、Ｊ＝８．４、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、９．６７（ｓ、１Ｈ）、１１．０５（ｂｒｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４５５．０７／４５７．０８（７６／２４）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．９９分（ＺＱ２、極性＿５分）。
１−（５−ブロモチアゾール−２−イル）−４−メチルピペラジン
２，５−ジブロモチアゾール（１．０００ｇ、４．１１６ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡ（３．００ｍＬ）中溶液に、１−メチルピペラジン（０．４５７ｍＬ、４．１２ｍｍｏｌ）を入れ、加熱して１１０℃として３時間経過させ、室温でさらに４８時間経過させた。反応混合物をＣＨＣｌ３とＨ２Ｏとの間で分配し、層を分離した。水層をＣＨＣｌ３で再抽出し（３回）、合わせた有機分画をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー［５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ３→２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ３で溶離］によって精製して、標題化合物をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．４８−２．５６（ｍ、４Ｈ）、３．４２−３．５１（ｍ、４Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２６２．０９／２６４．０６（５１／４９）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．５７＆０．５３分（ピークが***；ＺＱ２、極性＿５分）。
実施例６１：３−（５−クロロ−８−フルオロイソキノリン−３−イル）−５−（２−モルホリン−４−イルチアゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン
４−（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）−モルホリン（５２．４ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）、３−（５−クロロ−８−フルオロイソキノリン−３−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミン（ＢＢ５）（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７７．５ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の脱気しておいたＤＭＥ／水（４：１）（１．９５ｍＬ）中溶液をマイクロ波管に入れ、排気し、Ｎ２を入れた（２回）。反応混合物をマイクロ波リアクターで加熱して１００℃として４５分間経過させた。反応混合物をＣＨＣｌ３とＨ２Ｏとの間で分配し、層を分離した。水層をＣＨＣｌ３（３回）で再抽出し、合わせた有機分画をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー［１．５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶離］によって精製して、トリフェニルホスフィンオキサイドをわずかに不純物として含む黄色固体を得た。従って、この取得物をＭｅＯＨ／ＴＨＦに溶かし、洗浄済み５ｇＳＣＸカラムに通した。そのカラムを２倍容量のＭｅＯＨおよび２倍容量のＴＨＦで洗浄し、１Ｍ ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨで洗浄し、その時点で生成物が樹脂から遊離した。濾液を減圧下に濃縮し、取得物を、シリカゲルでクロマトグラフィー精製して［０．５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶離］、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．３７−３．４９（ｍ、４Ｈ）、３．６８−３．８１（ｍ、４Ｈ）、７．０５（ｓ、２Ｈ）、７．５１−７．６２（ｍ、２Ｈ）、８．０３（ｄｄ、Ｊ＝８．４、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、９．６４（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４４２．０６／４４４．０３（７６／２４）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．０６分（ＺＱ２、極性＿５分）。
４−（５−ブロモチアゾール−２−イル）−モルホリン
２，５−ジブロモチアゾール（０．５００ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡ（１．５０ｍＬ）中溶液にモルホリン（０．１７９ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）を入れ、加熱して１１０℃として２時間経過させた。反応混合物を放冷し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３回）で再抽出し、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し（２回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー［５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ３で溶離］によって精製して、標題化合物をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝３．３５−３．４７（ｍ、４Ｈ）、３．７４−３．８６（ｍ、４Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２４９．０６／２５１．０３（５１／４９）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．９８分（ＺＱ２、極性＿５分）。
実施例６２：３−（５−クロロ−８−フルオロイソキノリン−３−イル）−５−（（Ｒ）−１−ピロリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン・３塩酸塩
（Ｒ）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０８０４ｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−３−（５−クロロ−８−フルオロイソキノリン−３−イル）−ピリジン−２−イルアミン（０．０６５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０８１５ｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１５ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）の脱気しておいたＤＭＥ／水（４：１）（２．０５ｍＬ）中溶液をマイクロ波管に入れ、排気し、Ｎ２を入れた（２回）。反応混合物をマイクロ波リアクターで加熱して１００℃として４５分経過させた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ（２回）、ブライン（２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、褐色油状物を得た。この取得物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー［１％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶離］によって精製して、（Ｒ）−３−｛４−［６−アミノ−５−（５−クロロ−８−フルオロイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５０８．９／５１０．８（７６／２４）［ＭＨ＋］。この化合物をＤＣＭ（２．０ｍＬ）に溶かし、１．０ＭのＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（１．１ｍＬ）を入れ、４０℃で５時間、次に室温でさらに１６時間撹拌した。生成した固体を濾去し、ジエチルエーテルで洗浄して（３回）、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．２３−２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．３９−２．４９（ｍ、１Ｈ）、３．３３−３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．５１−３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．６２−３．８２（ｍ、２Ｈ）、５．１４−５．２８（ｍ、１Ｈ）、７．６６（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄｄ、Ｊ＝８．４、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５４（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、８．６７（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．４１（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．５４（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．６８（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４０８．８８／４１０．７７（７６／２４）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．８４分（ＺＱ２、極性＿５分）。
（Ｒ）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．８５６ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−メタンスルホニルオキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１７ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．１６ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（１１．７ｍＬ）中溶液を加熱して１００℃として１６時間経過させた。反応混合物を放冷して室温とし、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配し、分離した。水層をＥｔＯＡｃで再抽出し（３回）、合わせた有機分画をＨ２Ｏ（３回）、ブライン（２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗褐色油状物を得た。反応混合物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー［１２％ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ３で溶離］によって精製して、標題化合物を明黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．３１（ｓ、１２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、２．３６（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４６−３．７８（ｍ、３Ｈ）、３．８０−３．９１（ｍ、１Ｈ）、４．８９（５重線、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）。
（Ｓ）−３−メタンスルホニルオキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７５０ｇ、４．００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を冷却して０℃とし、トリエチルアミン（０．６７ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロライド（０．３４ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．００５ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を入れ、室温で６時間撹拌した。反応混合物をＣＨＣｌ３と飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配し、分離した。水層をＣＨＣｌ３で再抽出し（３回）、合わせた有機分画を飽和ＮａＨＣＯ３（２回）、ブライン（２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を淡黄色油状物として得た。この取得物を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．４７（ｓ、９Ｈ）、２．０５−２．３６（ｍ、２Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）、３．４３−３．７４（ｍ、４Ｈ）、５．２４−５．３０（ｍ、１Ｈ）。
実施例６３：３−（５−クロロ−８−フルオロイソキノリン−３−イル）−５−（（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン・３塩酸塩
（Ｓ）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０８０４ｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−３−（５−クロロ−８−フルオロイソキノリン−３−イル）−ピリジン−２−イルアミン（０．０６５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０８１５ｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１５ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）の脱気しておいたＤＭＥ／水（４：１）（２．０５ｍＬ）中溶液をマイクロ波管に入れ、排気し、Ｎ２を入れた（２回）。反応混合物をマイクロ波リアクターで加熱して１００℃として４５分間経過させた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ（２回）、ブライン（２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して褐色油状物を得た。この取得物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー［１％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶離］によって精製して、（Ｒ）−３−｛４−［６−アミノ−５−（５−クロロ−８−フルオロイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５０８．９／５１０．８（７６／２４）［ＭＨ＋］。この化合物をＤＣＭ（２．０ｍＬ）に溶かし、１．０ＭのＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（１．１ｍＬ）を入れ、４０℃で５時間、次に室温でさらに１６時間撹拌した。生成した固体を濾去し、ジエチルエーテルで洗浄して（３回）、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．２３−２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．３９−２．４９（ｍ、１Ｈ）、３．３３−３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．５１−３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．６２−３．８２（ｍ、２Ｈ）、５．１４−５．２８（ｍ、１Ｈ）、７．６６（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄｄ、Ｊ＝８．４、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５４（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、８．６７（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．４１（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．５４（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．６８（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４０８．８８／４１０．７７（７６／２４）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．８４分（ＺＱ２、極性＿５分）。
（Ｓ）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．３７５ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−メタンスルホニルオキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５１３ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．９４３ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（５．１ｍＬ）中溶液を加熱して１００℃として６時間経過させた。反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配し、分離した。水層をＥｔＯＡｃで再抽出し（３回）、合わせた有機分画をＨ２Ｏ（３回）、ブライン（２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して褐色油状物を得た。この粗取得物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー［１２％ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ３で溶離］によって精製して、標題化合物を粘稠油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．３２（ｓ、１２Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、２．３６（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４６−３．７９（ｍ、３Ｈ）、３．８１−３．９２（ｍ、１Ｈ）、４．９０（５重線、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）。
（Ｓ）−３−メタンスルホニルオキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５００ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６．７ｍＬ）中溶液を冷却して０℃とし、トリエチルアミン（０．４５ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロライド（０．２３ｍＬ、２．９０ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（３．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を入れ、室温で６時間撹拌した。反応混合物をＣＨＣｌ３と飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配し、分離した。水層をＣＨＣｌ３で再抽出し（３回）、合わせた有機分画を飽和ＮａＨＣＯ３（２回）、ブライン（２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を淡黄色油状物として得た。この取得物を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．４７（ｓ、９Ｈ）、２．０６−２．３９（ｍ、２Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）、３．３８−３．８２（ｍ、４Ｈ）、５．２７（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例６４：３−（５−クロロ−８−フルオロイソキノリン−３−イル）−５−［１−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−２−イルアミン
３−（４−ヨードピラゾール−１−イル）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（４２．７ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、３−（５−クロロ−８−フルオロイソキノリン−３−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミン（０．０７０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５５．９ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（９ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）の脱気しておいたＤＭＥ／水（４：１）（３．０ｍＬ）中溶液をマイクロ波管に入れ、排気し、Ｎ２を入れた（２回）。反応混合物をマイクロ波リアクターで加熱して１００℃として４５分間経過させた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ（２回）、ブライン（２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー［１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶離］によって精製し、ＳＣＸカートリッジに通し、最後にＭＤＰによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮し、ＣＨＣｌ３と飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．６４−１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．７７−１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．９７−２．０６（ｍ、２Ｈ）、２．０７−２．１７（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、３．２０（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．４７（ｔｔ、Ｊ＝１１．７、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ＝９．９、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄｄ、Ｊ＝８．４、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、９．６４（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４６３．１３／４６５．１５（７６／２４）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．８８分（ＺＱ２、極性＿５分）。
３−（４−ヨードピラゾール−１−イル）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
メタンスルホン酸８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル（１当量）を用い、方法Ｃに従った。６．５時間の反応時間後、Ｈ２Ｏを加え、抽出溶媒としてＣＨ２Ｃｌ２を用いる水系後処理を行った。粗取得物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［約１．２７ｃｍ×約２５．４ｃｍ（０．５インチ×１０インチ）カラム、１％→５％７Ｎ ＮＨ３（ＭｅＯＨ）：ＣＨ２Ｃｌ２で溶離］によって精製した。残留物を最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、ヘプタンを加えた。その溶液を沸騰するまで加熱し、次に冷却して−２０℃とした。針状物を１６時間後に再結晶させ、全ての溶媒を傾斜法で除去した。針状物を新鮮なヘプタンとともに渦撹拌し、ヘプタンを傾斜法で除去し、真空乾燥して、標題物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．６６−１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．０、５．９、３．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．０４−２．１７（ｍ、４Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、３．３０（ｄｄ、Ｊ＝３．８、３．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．４９（ｔｔ、Ｊ＝１１．９、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３１８．０３（８７）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．５５分（ＺＱ２、極性＿５分）。
メタンスルホン酸８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル
トロピン（１０．０ｇ、７０．８ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（８０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１．０ｍＬ、７８．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２５ｍＬ）中溶液を冷却して０℃とし、メタンスルホニルクロライド（５．５０ｍＬ、７１．０ｍｍｏｌ）を入れ、ゆっくり昇温させて室温とし、室温でさらに１６時間撹拌した。反応混合物をＣＨＣｌ３と飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配し、層を分離した。水層をＣＨＣｌ３で抽出し（３回）、合わせた有機分画を飽和ＮａＨＣＯ３（２回）、ブライン（２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を淡褐色固体として得た。この取得物を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．９４−２．０９（ｍ、６Ｈ）、２．２０（ｄｔ、Ｊ＝１５．４、４．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．９９（ｓ、３Ｈ）、３．１０−３．１７（ｍ、２Ｈ）、４．９４（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）。
方法Ａ：２−アミノピリジン遊離塩基前駆体のＨＣｌ塩形成の一般的手順
前記遊離塩基（０．２１ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）中溶液に、４．０ＭのＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）を室温で入れた。添加すると、固体が沈澱し、全ての溶媒を減圧下に除去した。ＭｅＯＨおよびヘプタンを加え、固体を濾去し、乾燥させて、標題物を得た。
方法Ｂ：臭素化２−アミノピリジンコアおよび所望の（ヘト）アリールボロネートのスズキカップリングの一般的手順
３−Ｒ１−５−ブロモピリジン−２−イルアミン（０．２２６ｍｍｏｌ、１当量）、（ヘト）アリールボロネート／ボロン酸（０．２７２ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１８．６ｍｇ、０．０１６１ｍｍｏｌ、７ｍｏｌ％）および炭酸カリウム（１０１．１ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ、３．２当量）のＤＭＥ：Ｈ２Ｏの４：１混合液（２．５ｍＬ）中懸濁液を排気し、窒素を数回入れ、その後にサンプルをマイクロ波リアクターで加熱して１００℃として４５分間経過させた。ＥｔＯＡｃを加えて反応液を希釈し、それを水（２回）およびブライン（１回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して乾固させた。粗取得物を、カラムシリカゲルでのクロマトグラフィー［約１．２７ｃｍ×約２５．４ｃｍ（０．５インチ×１０インチ）ガラスカラム、ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ１：０→４：１→１：１→２：３→３：７→１：９→０：１で溶離］によって精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮した。残留物にＤＣＭおよびヘプタンを加え、全てのＣＨ２Ｃｌ２が除去されるまで溶媒を減圧下に濃縮し、固体がこの時点で沈澱した。固体を熱ヘプタン中で磨砕し、濾過して、標題物を得た。
方法Ｃ：ハロゲン化物（臭素化またはヨウ化）およびメシル化物を用いる、置換されているピラゾール類のＮ−アルキル化の一般的手順
封管中、４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５６７ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（１．５４４ｇ、４．７３９ｍｍｏｌ、１．６当量）のＤＭＦ（６ｍＬ）中懸濁液に、ハライドまたはメシレート（４．４３ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、反応液を１００℃で１９時間撹拌した。水を加えて反応液を希釈し、生成していた全ての塩を溶解させ、その後にＥｔＯＡｃを加え、２層を分離した。有機層を水（２回）およびブライン（１回）で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃで逆抽出し（１回）、合わせたＥｔＯＡｃ抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して標的物を得た。
方法Ｄ：カルバモイルクロライド、イソシアネートおよびトリフレート種を用いるＮ−アルキル化／アシル化の一般的手順
４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン塩酸塩（２５３．６ｍｇ、０．８０９ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．７ｍＬ、４ｍｍｏｌ、５当量）を室温で加えた。溶液を冷却して０℃とし、ＤＭＦ（１ｍＬ）中のカルバモイルクロライド／イソシアネート／トリフレート（１．００２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。反応液を０℃から室温で３０分間攪拌した。ＭｅＯＨを加え、全ての有機溶媒を減圧下に濃縮して乾固させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、水（１回）およびブライン（１回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。
方法Ｅ：ボリル化２−アミノピリジンコアおよび所望のヨード−／ブロモ−ヘト（アリール）構成要素のスズキカップリングの一般的手順
３−Ｒ１−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミン（０．１５５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ヨード−／ブロモ−ヘト（アリール）構成要素（０．１８３ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２．８ｍｇ、０．０１１１ｍｍｏｌ、７ｍｏｌ％）およびＫ２ＣＯ３（６８．１ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ、３．２当量）のジオキサン：Ｈ２Ｏの４：１混合液（５ｍＬ）中溶液を排気し、窒素を数回入れ、その後、サンプルをマイクロ波リアクターで加熱して１００℃として４５分間経過させた。ＥｔＯＡｃおよび水を反応混合物に加え、層を分離した。有機相を水（２回）およびブライン（１回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、ｐＴＬＣまたはカラムシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。
実施例６５：３−（５−クロロ−８−フルオロイソキノリン−３−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン・２塩酸塩
方法Ａに従った。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．９０（ｓ、３Ｈ）、７．６７（ｄｄ、Ｊ＝９．９、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｄｄ、Ｊ＝８．３、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、９．６７（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３５４．０６／３５６．０４（１００／８７）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．４８分（ＺＱ３、極性＿５分）。
３−（５−クロロ−８−フルオロイソキノリン−３−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン
粗取得物をｐＴＬＣ［シリサイクル（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ）、１０００μｍ、２０×２０プレート、３％７Ｎ ＮＨ３（ＭｅＯＨ）：ＣＨ２Ｃｌ２溶媒系で１回展開］によって精製し、所望の帯域をプレートから掻き取り、シリカゲルを多量の同溶媒系で洗い、濾液を減圧下に濃縮した以外は、方法Ｂに従った。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝３．９９（ｓ、３Ｈ）、６．４３（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．２１（ｄｄ、Ｊ＝９．４、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄ、Ｊ＝８．３、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、９．５９（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＡＰ＋）：ｍ／ｚ＝３５４．０６／３５６．０４（１００／３７）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．４５分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例６６：３−（５−クロロ−８−フルオロイソキノリン−３−イル）−５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン・２塩酸塩
標題化合物の再結晶に、ヘプタンを唯一の溶媒として用いた以外は、方法Ａに従った。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．４６（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）、４．５３（７重線、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、Ｊ＝９．７、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｄｄ、Ｊ＝８．５、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、９．６８（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＡＰ＋）：ｍ／ｚ＝３８２．０９／３８４．０７（１００／３７）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．７８分（ＺＱ３、極性＿５分）。
３−（５−クロロ−８−フルオロイソキノリン−３−イル）−５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン
分離をより良好に行うために、ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ混合液に１％ＭｅＯＨを加えた以外は、方法Ｂに従った。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．５８（ｓ、６Ｈ）、４．５８（７重線、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．２１（ｄｄ、Ｊ＝９．４、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄ、Ｊ＝８．３、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝０．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４−８．３６（ｍ、１Ｈ）、９．５９（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＡＰ＋）：ｍ／ｚ＝３８２．０９／３８４．０９（１００／３５）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．７５分（ＺＱ３、極性＿５分）。
１−イソプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
イソプロピルヨージド（７５３．３ｍｇ、４．４３１ｍｍｏｌ、１．５当量）を用いて、方法Ｃに従った。標題化合物を黄色油状物として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．３３（ｓ、１２Ｈ）、１．５１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、４．５３（７重線、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＡＰ＋）：ｍ／ｚ＝２３５．９８（７６）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．２２分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例６７：４−４−［６−アミノ−５−（５−クロロ−８−フルオロイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イルピペリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド・２塩酸塩
ＣＨ２Ｃｌ２およびヘプタンの混合液を用いて標題化合物の再結晶を行った以外は、方法Ａに従った。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＯＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．８９（ｑｄ、Ｊ＝１２．１、３．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．０５（ｄｄ、Ｊ＝１２．３、２．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．７６（ｓ、６Ｈ）、２．９０（ｔ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６６（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．３３−４．４５（ｍ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝９．９、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｄｄ、Ｊ＝８．５、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｂｒｓ、２Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、９．６８（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＡＰ＋）：ｍ／ｚ＝４９４．１２／４９６．１２（１００／３９）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．５９分（ＺＱ３、極性＿５分）。
４−４−［６−アミノ−５−（５−クロロ−８−フルオロイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イルピペリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド
７Ｎ ＮＨ３（ＭｅＯＨ）：ＥｔＯＡｃ混合液がシリカゲルクロマトグラフィーに必要であった以外は、方法Ｂに従った。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝２．０１−２．１６（ｍ、２Ｈ）、２．１８−２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｓ、６Ｈ）、２．９１−３．０１（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．２９−４．４０（ｍ、１Ｈ）、６．４２（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．２１（ｄｄ、Ｊ＝９．４、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄ、Ｊ＝８．３、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝０．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４−８．３７（ｍ、１Ｈ）、９．５９（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４９３．９７／４９６．１１（７８／１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．５３分（ＺＱ３、極性＿５分）。
４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド
４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン塩酸塩（２５３．６ｍｇ、０．８０９ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．７ｍＬ、４ｍｍｏｌ、５当量）を室温で加えた。溶液を冷却して０℃とし、ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロライド（１０７．７ｍｇ、１．００２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。反応液を０℃から室温で３０分間攪拌した。ＭｅＯＨを加え、全ての有機溶媒を減圧下に濃縮して乾固させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、水（１回）およびブライン（１回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物９２．５ｍｇ（９８％、０．７９８ｍｍｏｌ）をロウ状白色固体として得て、それは乾燥時に固化していた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．３２（ｓ、１２Ｈ）、１．９４−２．０７（ｍ、２Ｈ）、２．１６（ｄｄ、Ｊ＝１２．３、２．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．８５（ｓ、６Ｈ）、２．８７−２．９５（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．２４−４．３４（ｍ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＡＰ＋）：ｍ／ｚ＝３４９．１３（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．９１分（ＺＱ３、極性＿５分）。
４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン塩酸塩
４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０１１ｇ、２．６８ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（５ｍＬ）中溶液に、４．０ＭのＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ、２０当量）を加え、反応液を３５℃で２．５時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、標題物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．３２（ｓ、１２Ｈ）、２．４６（ｂｒｓ、４Ｈ）、３．１８（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．５７−３．７０（ｍ、２Ｈ）、４．４８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、９．５４−１０．０４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２７８．１４（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．８９分（ＺＱ２、極性＿５分）。
実施例６８：４−４−［６−アミノ−５−（５−クロロ−８−フルオロイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イルピペリジン−１−カルボキサミド・２塩酸塩
ＣＨ２Ｃｌ２およびヘプタンの混合液を用いて標題化合物を再結晶した以外は、方法Ａに従った。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．７７（ｑｄ、Ｊ＝１２．１、４．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．０１（ｄｄ、Ｊ＝１１．８、２．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．８７（ｔ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．０６（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．３３−４．４４（ｍ、１Ｈ）、６．０４（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝９．９、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝０．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄｄ、Ｊ＝８．３、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、９．６８（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４６６．１２／４６８．０４（１００／６３）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．３３分（ＺＱ３、極性＿５分）。
４−４−［６−アミノ−５−（５−クロロ−８−フルオロイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イルピペリジン−１−カルボキサミド
７Ｎ ＮＨ３（ＭｅＯＨ）：ＥｔＯＡｃ混合液がシリカゲルクロマトグラフィーに必要であった以外は、方法Ｂに従った。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝２．０７（ｑｄ、Ｊ＝１２．３、４．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．２６（ｄｄ、Ｊ＝１２．４、２．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．０１−３．１１（ｍ、２Ｈ）、４．１３（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．３８（ｔｔ、Ｊ＝１１．４、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．４４（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．２１（ｄｄ、Ｊ＝９．４、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄ、Ｊ＝８．３、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３−８．３５（ｍ、１Ｈ）、９．５９（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４６６．１１／４６８．０９（１００／７２）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．３３分（ＺＱ３、極性＿５分）。
４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボキサミド
トリメチルシリルイソシアネート（２．３当量）およびＤＩＰＥＡ（３当量）を用い、方法Ｄに従った。合計反応時間３．５時間後、ＥｔＯＡｃを加え、標準的な水系後処理を行った。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．３１（ｓ、１２Ｈ）、１．８８−２．０２（ｍ、２Ｈ）、２．１７（ｄｄ、Ｊ＝１２．３、２．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．９２−３．０５（ｍ、２Ｈ）、４．０６（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．３１（ｔｔ、Ｊ＝１１．３、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３２１．１８（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．５７分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例６９：３−（５−クロロ−８−フルオロイソキノリン−３−イル）−５−１−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル−ピリジン−２−イルアミン・２塩酸塩
ＣＨ２Ｃｌ２およびヘプタンの混合液を用いて標題化合物の再結晶を行った以外は、方法Ａに従った。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．１５（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．８６（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．２３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．５７−３．７１（ｍ、２Ｈ）、４．２６−４．３９（ｍ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、Ｊ＝９．９、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７−８．１４（ｍ、２Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、９．６７（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５０５．１２／５０７．０９（１００／７９）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．０８分（ＺＱ３、極性＿５分）。
３−（５−クロロ−８−フルオロイソキノリン−３−イル）−５−１−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル−ピリジン−２−イルアミン
１％７Ｎ ＮＨ３（ＭｅＯＨ）をＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ混合液に加えて分離をより良好にした以外は、方法Ｂに従った。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝２．０９−２．２７（ｍ、４Ｈ）、２．６２（ｔｄ、Ｊ＝１１．５、３．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．０７（ｑ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．１１−３．１８（ｍ、２Ｈ）、４．１５−４．２６（ｍ、１Ｈ）、６．４３（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．２１（ｄｄ、Ｊ＝９．４、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄ、Ｊ＝８．２、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４−８．３６（ｍ、１Ｈ）、９．５９（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＡＰ＋）：ｍ／ｚ＝５０５．０９／５０７．１０（８３／２９）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．０５分（ＺＱ３、極性＿５分）。
４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピペリジン
２，２，２−トリフルオロエチルトリフレート（１．６当量）を用い、方法Ｄに従った。３時間反応後、ＥｔＯＡｃを加え、標準的な水系後処理を行った。粗取得物を、短いシリカゲル層を用いて［２：１ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃで溶離］精製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．３３（ｓ、１２Ｈ）、１．５８（ｓ、２Ｈ）、２．００−２．１１（ｍ、２Ｈ）、２．１１−２．１９（ｍ、２Ｈ）、２．５９（ｔｄ、Ｊ＝１１．７、２．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．０６−３．１２（ｍ、２Ｈ）、４．１５（ｔｔ、Ｊ＝１１．３、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＡＰ＋）：ｍ／ｚ＝３６０．１４（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．５４分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例７０：３−（５−クロロ−８−フルオロイソキノリン−３−イル）−５−１−［１−（２−メトキシエチル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル−ピリジン−２−イルアミン
粗取得物をｐＴＬＣ［シリサイクル、１０００μｍ、２０×２０ｃｍプレート、４％７Ｎ ＮＨ３（ＭｅＯＨ）：ＥｔＯＡｃ溶媒系で１回展開］によって精製し、所望の帯域をプレートから掻き取り、シリカゲルを多量の同一溶媒系で十分に洗い、濾液を減圧下に濃縮した以外は、方法Ｂに従った。標題化合物を熱ヘプタンから再結晶した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝２．０８−２．２８（ｍ、６Ｈ）、２．６５（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．１４（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、３．５５（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．１５−４．２８（ｍ、１Ｈ）、６．４３（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝９．４、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄ、Ｊ＝８．３、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、９．５９（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４８１．１４／４８３．１２（６０／３５）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．０２分（ＺＱ３、極性＿５分）。
１−（２−メトキシエチル）−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン
１−ブロモ−２−メトキシエタン（２当量）およびＣｓ２ＣＯ３（３当量）を用いて、方法Ｃに従った。粗取得物は、短いシリカゲル層で急速に精製もした。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．３２（ｓ、１２Ｈ）、２．０６（ｔｄ、Ｊ＝１１．９、３．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．１１−２．２４（ｍ、４Ｈ）、２．５９−２．６４（ｍ、２Ｈ）、３．０７（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、３．５３（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．１５（ｔｔ、Ｊ＝１１．４、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）。
実施例７１：（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［６−アミノ−５−（５−クロロ−８−フルオロイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピロリジン−２−カルボン酸ジメチルアミド
（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［６−アミノ−５−（５−クロロ−８−フルオロイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピロリジン−２−カルボン酸（５．００ｍｇ、０．００８８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ、０．０２ｍｏｌ）中溶液に、ジメチルアミン塩酸塩（２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、１分間撹拌した。ＴＢＴＵ（５．７１ｍｇ、０．０１７８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１０分間攪拌した。取得物を分液漏斗に移した。有機層を水で洗浄し、減圧下に濃縮した。取得物を分取ＴＬＣプレートに乗せ、６％（７Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭで溶離した。生成物を含む帯域を回収し、生成物を１：１ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離した。溶液を減圧下に濃縮し、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝２．１５−２．２２（ｍ、１Ｈ）、２．８２−２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．９９（ｓ、３Ｈ）、３．１０−３．１３（ｍ、３Ｈ）、３．２１−３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．４９（ｄｄ、Ｊ＝１２．３、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９９−５．０５（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝９．６、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４−７．９１（ｍ、２Ｈ）、８．１３−８．１７（ｍ、２Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、９．６０（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４８０．１３／４８２．１１（１００／３６）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．８９分（ＺＱ２、極性＿５分）。
実施例７２：（（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［６−アミノ−５−（５−クロロ−８−フルオロイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピロリジン−２−イル）−モルホリン−４−イルメタノン
（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［６−アミノ−５−（５−クロロ−８−フルオロイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピロリジン−２−カルボン酸ジメチルアミドについて記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝２．２３（ｓ、１Ｈ）、２．７９−２．８６（ｍ、１Ｈ）、３．２３（ｄｄ、Ｊ＝１２．３、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６−３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．５７−３．７０（ｍ、８Ｈ）、４．１３（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．９９−５．０４（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝９．６、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５−７．９２（ｍ、２Ｈ）、８．１２−８．１８（ｍ、２Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、９．６０（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５２２．１４／５２４．１３（１００／４０）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．９５分（ＺＱ２、極性＿５分）。
実施例７３：（（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［６−アミノ−５−（５−クロロ−８−フルオロイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピロリジン−２−イル）−ピロリジン−１−イルメタノン
（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［６−アミノ−５−（５−クロロ−８−フルオロイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピロリジン−２−カルボン酸ジメチルアミドについて記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．９１−２．０２（ｍ、４Ｈ）、２．７８−２．８６（ｍ、１Ｈ）、３．２１−３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．５２（ｍ、４Ｈ）、３．６１−３．６７（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１（ｄｄ、Ｊ＝５．６、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９９−５．０３（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝９．６、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄｄ、Ｊ＝８．３、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、２Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、９．６０（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５０６．１６／５０７．１５（１００／４１）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．２３分（ＺＱ２、極性＿５分）。
実施例７４：（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［６−アミノ−５−（５−クロロ−８−フルオロイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピロリジン−２−カルボン酸（２−メトキシエチル）−アミド
（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［６−アミノ−５−（５−クロロ−８−フルオロイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピロリジン−２−カルボン酸ジメチルアミドについて記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝２．３３−２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．７６−２．８２（ｍ、１Ｈ）、３．２７（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．４１（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１−３．９０（ｍ、１Ｈ）、４．２２（ｄｄ、Ｊ＝５．６、１．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．９６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝９．９、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄｄ、Ｊ＝８．３、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、９．６１（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５１０．１４／５１２．１６（１００／４３）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．０５分（ＺＱ２、極性＿５分）。
実施例７５：（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［６−アミノ−５−（５−クロロ−８−フルオロイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピロリジン−２−カルボン酸
３−（５−クロロ−８−フルオロイソキノリン−３−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミン（１００ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−ヨードピラゾール−１−イル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル２−メチルエステル（１３７．０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（４３．６ｍｇ、０．７５１ｍｍｏｌ）および４：１ジオキサン：水（３ｍＬ）の混合物をマイクロ波リアクターで加熱して８５℃として３０分間経過させた。取得物を減圧下に濃縮し、次にカラムクロマトグラフィー用にシリカゲル上に乾式で負荷した。生成物を２→５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離し、生成物を含む分画を減圧下に濃縮した。取得物を濃ＨＣｌに溶かし、密閉管に移し、６０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、標題化合物を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４５３．０９／４５５．１０（１００／３７）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．９４分（ＺＱ２、極性＿５分）。
実施例７６：３−（５−クロロ−８−フルオロイソキノリン−３−イル）−５−チオフェン−３−イルピリジン−２−アミン
５−ブロモ−３−（５−クロロ−８−フルオロイソキノリン−３−イル）−ピリジン−２−イルアミン（ＢＢ４）（２５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、３−チエニルボロン酸（２０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）中混合物を脱気し、アルゴンで再充填（３回）してから、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を脱気し、アルゴンを再充填し（２回）、マイクロ波リアクター中にて３０分間にわたり１００℃で撹拌した。次に、混合物をＰＬ−チオールＭＰＳＰＥ樹脂に通し、減圧下に濃縮した。残留油状物をＤＣＭとＨ２Ｏとの間で分配した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。ＭＤＰによる精製によって、標題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３５６．０３／３５８．０５（１００／５０）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．２２分（ＺＱ２、極性＿５分）。
下記の実施例７７から８９を、同じ手順に従って製造した。
実施例７７：３−（５−クロロ−８−フルオロイソキノリン−３−イル）−５−フェニルピリジン−２−アミン
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３５０．０３／３５２．０５（１００／４５）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．３７分（ＺＱ２、極性＿５分）。
実施例７８：５−（５−クロロ−８−フルオロイソキノリン−３−イル）−３，３′−ビピリジン−６−アミン
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３５１．０４／３５３．０７（１００／４０）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．６６分（ＺＱ２、極性＿５分）。
実施例７９：５−（５−クロロ−８−フルオロイソキノリン−３−イル）−３，４′−ビピリジン−６−アミン
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３５１．０４／３５３．０７（１００／３０）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．３５分（ＺＱ２、極性＿５分）。
実施例８０：５−（５−クロロ−８−フルオロイソキノリン−３−イル）−１′，２′，３′，６′−テトラヒドロ−３，４′−ビピリジン−６−イル−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシレート
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４５５．１５／４５７．０６（１００／５５）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．８７分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例８１：５−（５−クロロ−８−フルオロイソキノリン−３−イル）−３，３′−ビピリジン−６，６′−ジアミン
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３６６．０６／３６８．０４（１００／３５）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．３７分（ＺＱ２、極性＿５分）。
実施例８２：Ｎ−４−［６−アミノ−５−（５−クロロ−８−フルオロイソキノリン−３−イル）ピリジン−３−イル］フェニルアセトアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４０７．０６／４０９．０４（１００／５０）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．０１分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例８３：［４−（６−アミノ−５−（５−クロロ−８−フルオロイソキノリン−３−イル）ピリジン−３−イル）フェノキシ］酢酸エチル
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４５２．０８／４５４．０６（１００／９０）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．４８分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例８４：６′−アミノ−５′−（５−クロロ−８−フルオロイソキノリン−３−イル）−３，３′−ビピリジン−６−オール
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３６７．０９／３６９．０６（１００／５０）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．４９分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例８５：３−（５−クロロ−８−フルオロイソキノリン−３−イル）−５−フラン−３−イルピリジン−２−アミン
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３４０．０８／３４１．９９（１００／８０）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．２６分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例８６：３−（５−クロロ−８−フルオロイソキノリン−３−イル）−５−フラン−２−イルピリジン−２−アミン
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３４０．０８／３４１．９９（１００／７０）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．７２分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例８７：３−（５−クロロ−８−フルオロイソキノリン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３４０．０８／３４１．９９（１００／８０）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．４９分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例８８：３−（５−クロロ−８−フルオロイソキノリン−３−イル）−５−Ｎ６′−（２−モルホリン−４−イルエチル）−３，３′−ビピリジン−６，６′−ジアミン
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４７９．１６／４８１．０７（１００／７５）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．１８分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例８９：３−（５−クロロ−８−フルオロイソキノリン−３−イル）−５−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−２−アミン
１−Ｂｏｃ−インドール−２−ボロン酸を用いた。得られたＢｏｃ保護中間体を（１：１）ＤＣＭ：ＴＦＡ混合液で室温にて１５分間処理した。濾過および真空乾燥によって、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３８９．１２／３９１．１０（１００／６０）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．７２分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例９０：４−［６−アミノ−５−（５−クロロ−８−メトキシイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］安息香酸
４−［６−アミノ−５−（５−クロロ−８−フルオロイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−安息香酸メチル（０．１３ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（０．２４ｇ、６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１６時間加熱した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を酢酸で中和した。生成した固体を濾去し、真空乾燥して標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１２．８２（非常に広いｓ、１Ｈ）、９．６３（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３−７．９８＆７．９０−７．８５（ＡＡ′ＢＢ′、４Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４０６．０８／４０８．０３（１００／５３）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．００分（極性＿５分、ＺＱ３）。
４−［６−アミノ−５−（５−クロロ−８−フルオロイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−安息香酸メチル
５−ブロモ−３−（５−クロロ−８−フルオロイソキノリン−３−イル）−ピリジン−２−イルアミン（ＢＢ４）（０．４０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、４−（カルボメトキシフェニル）ボロン酸（０．２１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５ｍｏｌ％）およびＣｓ２ＣＯ３（０．８９ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（４：１、５．０ｍＬ）中混合物を窒素下に９０℃で５時間加熱した。溶媒を減圧下に除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶かし、水（２０ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ溶液をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗取得物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：４）を用いるカラムシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
実施例９１：３−［６−アミノ−５−（５−クロロ−８−メトキシイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］安息香酸
４−［６−アミノ−５−（５−クロロ−８−フルオロイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−安息香酸メチル（０．１３ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（０．２４ｇ、６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１６時間加熱した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を酢酸で中和した。生成した固体を濾去し、真空乾燥して標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１２．９９（非常に広いｓ、１Ｈ）、９．６４（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝０．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄｔ、Ｊ＝８．０、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄｔ、Ｊ＝８．０、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４０６．０９／４０８．０７（１００／４５）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．００分（極性＿５分、ＺＱ３）。
３−［６−アミノ−５−（５−クロロ−８−フルオロイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−安息香酸メチル
４−［６−アミノ−５−（５−クロロ−８−フルオロイソキノリン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−安息香酸メチルについての手順に従って、標題化合物を５−ブロモ−３−（５−クロロ−８−フルオロイソキノリン−３−イル）−ピリジン−２−イルアミン（ＢＢ４）（０．４ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、３−（カルボメトキシ）フェニルボロン酸（０．２１４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５ｍｏｌ％）およびＣｓ２ＣＯ３（０．８９ｇ、２．３ｍｍｏｌ）から製造した。。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ＝６．５９（ｂｓ、２Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝８．４、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝５．２、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝６．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄｄ、Ｊ＝６．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、９．５９（ｓ、１Ｈ）。
実施例９２：３−ベンゾフラン−２−イル−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン・２塩酸塩
４−［４−（６−アミノ−５−ベンゾフラン−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８３．２ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、１ＭのＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（３．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間から終夜攪拌した。生成した固体を濾去し、真空乾燥して標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．１１−２．３０（ｍ、４Ｈ）、３．０４−３．１６（ｍ、２Ｈ）、３．３９（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．４７−４．５７（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６７（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、９．０７（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．２１（ｂｒｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３６０．１６［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．０２分（ＺＱ３、極性＿５分）。
４−［４−（６−アミノ−５−ベンゾフラン−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
マイクロ波リアクター管に入れた３−ベンゾフラン−２−イル−５−ブロモピリジン−２−イルアミン（６１．１ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）および４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９４．４ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．９ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）中溶液に、ＰＳ−ＰＰｈ３−Ｐｄ（０．１０ｍｍｏｌ／ｇ負荷量；１２０ｍｇ、０．０１２０ｍｍｏｌ；Ａｒｇｏｎａｕｔ）およびＣｓ２ＣＯ３（１４２ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（０．９０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）中溶液を加えた。管を密閉し、排気し、窒素で再充填し（３回）、マイクロ波リアクターで加熱して１０５℃として６０分間経過させた。樹脂を濾去し、ＤＣＭで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液をＤＣＭで希釈して約５０ｍＬとし、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでクロマトグラフィー精製した［１０ｇ／７０ｍＬプレパックカートリッジ、ＤＣＭ→１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ→２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離］。生成物を含む分画を合わせ、真空乾燥した。標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．２６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝７．６、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄｄ、Ｊ＝１．６、７．２、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄｄ、Ｊ＝１．０、７．８、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．４０−４．１６（ｍ、３Ｈ）、２．９２（ｂｒｔ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．１９（ｂｒｄｄ、Ｊ＝２．２、１２．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．９７（ｄｑ、Ｊ＝４．４、１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４６０．２０（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．９２分（非極性＿５分、ＺＱ３）。
標題化合物の別途合成では、４−［４−（６−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、１−ベンゾフラン−２−イルボロン酸（４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１１０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｇ、０．００８７ｍｍｏｌ）を密閉可能なマイクロ波管に入れ、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．８ｍＬ）に取り、窒素を流し、密閉し、マイクロ波リアクター中にて１００℃で３０分間照射した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（２回）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、５％ＮＨ３／ＭｅＯＨおよび（１：１）ＥｔＯＡｃ／ヘプタン混合物で溶離する分取ＴＬＣによって精製して、標題化合物を得た。
３−ベンゾフラン−２−イル−５−ブロモピリジン−２−イルアミン（ＢＢ６）
５−ブロモ−３−（３−ブロモベンゾフラン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミン（２．５ｇ、６．８ｍｍｏｌ）のエタノール（９５％、７５ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）およびＮＨ４Ｃｌ（９．０ｇ）の水溶液（水２０ｍＬ）中混合物に６０℃で、亜鉛（８．０ｇ）を少量ずつ加えた。３０分後、高温のうちに反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に留去した。粗取得物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：４）を用いるシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ＝７．０２（ｓ、１Ｈ）、７．２８−７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２８８．９９／２９０．９２（９０／１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．３０分。
５−ブロモ−３−（３−ブロモベンゾフラン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミン
２．０当量のΝＢＳを用いた以外はアミノピリジン類のＮ−ブロモコハク酸イミドによる臭素化の一般的手順に従って、標題化合物を３−ベンゾフラン−２−イルピリジン−２−イルアミンから製造した。１Ｈ ΝＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ＝５．５６（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．３６−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）。
３−ベンゾフラン−２−イルピリジン−２−イルアミン
２−アミノ−３−ブロモピリジン（１．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、ベンゾフラン−２−ボロン酸（１．０３ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（５０ｍｇ）およびＫ２ＣＯ３（１．８３ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（４：１、５ｍＬ）中混合物を窒素下に８０℃で１６時間加熱し、冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。そうして得られた固体残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶かし、水（２０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥した。粗取得物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：４）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ΝＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ＝５．６１（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．８２（ｄｄ、Ｊ＝７．２、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、７．２５−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、２．４Ｈｚ）。
実施例９３：３−（３−クロロベンゾフラン−２−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン・２塩酸塩
４−｛４−［６−アミノ−５−（３−クロロベンゾフラン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７８．０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）中溶液に、１．０ＭのＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（１．５ｍＬ；１．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で８．５時間攪拌した。生成した固体を濾去し、ＤＣＭで洗浄し、終夜真空乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝９．２０−９．０９（ｂｒｍ、１Ｈ）、９．０２−８．９１（ｂｒｍ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．９６（非常に広いｓ、２Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄｄ、Ｊ＝８．４、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄｄ、Ｊ＝１．２、７．２、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄｄ、Ｊ＝０．８、７．２、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５−４．４６（ｍｃ、１Ｈ）、３．３８（ｂｒｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．０８（ｑ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．２６−２．０８（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３９４．１０／３９６．０９（６５／２１）［ＭＨ＋］、３１１．０４／３１３．０７（１００／３４）［ＭＨ＋−ピペリジン］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．２８分（極性＿５分、ＺＱ３）。
４−｛４−［６−アミノ−５−（３−クロロベンゾフラン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
マイクロ波リアクター管に入れた５−ブロモ−３−（３−クロロベンゾフラン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミン（５７．９ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）および４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６９．５ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）中溶液に、ＰＳ−ＰＰｈ３−Ｐｄ（０．１０ｍｍｏｌ／ｇ負荷量；１００ｍｇ、０．０１００ｍｍｏｌ；Ａｒｇｏｎａｕｔ）およびＣｓ２ＣＯ３（１１７ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（０．７５ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）中溶液を加えた。管を密閉し、排気し、窒素で再充填し（３回）、マイクロ波リアクターで加熱して１０５℃として３０分経過させた。追加の４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を加え、管を排気し、窒素で再度再充填し（３回）、マイクロ波リアクターで加熱して１０５℃として４５分経過させた。樹脂を濾去し、ＤＣＭで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液をＤＣＭで希釈して約５０ｍＬとし、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでクロマトグラフィー精製した［１０ｇ／７０ｍＬプレパックカートリッジ、ＤＣＭ→１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ→２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離］。生成物を含む分画を合わせ、真空乾燥した。標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．３０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝７．２、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ＝７．０、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄｄ、Ｊ＝１．６、７．２、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄｄ、Ｊ＝１．４、７．０、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．３７−４．１７（ｍ、３Ｈ）、２．９１（ｂｒｔ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１８（ｂｒｄｄ、Ｊ＝２．２、１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．９７（ｄｑ、Ｊ＝１２．４、４．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４９４．１５／４９６．０８（１００／４８）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．２３分（非極性＿５分、ＺＱ３）。
５−ブロモ−３−（３−クロロベンゾフラン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミン
３−ベンゾフラン−２−イル−５−ブロモピリジン−２−イルアミン（７６．１ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）およびＮＣＳ（３７．３ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）中溶液を室温で２日間攪拌し、次に３日間還流させた。反応混合物をＤＣＭで希釈して５０ｍＬとし、１Ｍ ＮａＯＨ、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３を含む水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。ＤＣＭ溶液をシリカゲル層で濾過し（６０ｍＬフリット漏斗で約２．５４ｃｍ（約１インチ））、それを、生成物が溶出しなくなるまで、追加のＤＣＭで洗浄した。生成物を含む濾液を減圧下に濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏで磨砕した。固体を濾去し、Ｅｔ２Ｏで洗い、終夜真空乾燥した。標題化合物を明ベージュ固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．１９（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝１．２、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ＝１．４、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄｄ、Ｊ＝１．４、７．４、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄｄ、Ｊ＝１．２、７．２、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．３２（ｂｒｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３２２．９６／３２４．９４／３２６．９１（８７／１００／２９）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．５６分（非極性＿５分、ＺＱ３）。
実施例９４：３−（３−メチルベンゾフラン−２−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−７Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イルアミン・２塩酸塩
Ｂｏｃ保護化合物の粉末に、１．０Ｍ ＨＣｌ／エーテル２ｍＬを加えた。混合物を室温で終夜振盪した。溶媒留去によって、標題化合物の塩酸塩を黄色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝２．３６（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、３．２２（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．５８（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．６３（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３１−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｔｄ、Ｊ＝７．７、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３７４．２６（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝０．５２分（ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ、分析用）。
４−｛４−［６−アミノ−５−（３−メチルベンゾフラン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
前の段階からの３−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾフラン（２．３ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ、２当量）のＤＭＥ溶液に、４−［４−（６−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＢＢ３）（１２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１当量）、炭酸カリウム（１２０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、３当量）、水（０．５ｍＬ）および１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム・ＤＣＭ（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。混合物を排気し、窒素を充填し（３回）、マイクロ波リアクター中で加熱して１００℃として３０分経過させた。粗取得物をチオール−ＳＰＥに通してＰｄを除去した。得られた透明溶液を、ＭＤＰＳによって精製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．９６（ｄｑ、Ｊ＝４．３、１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．０９（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．９６（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．２１（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．３３−４．４３（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｄｔ、Ｊ＝０．８、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄｔ、Ｊ＝１．４、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４７４．３８（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝０．９４分（ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ、分析用）。
３−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾフラン
［Ｉｒ（ＯＭｅ）（ＣＯＤ）］２（２０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、４，４′−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−［２，２′］ビピリジニル（２０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）および４，４，５，５，４′，４′，５′，５′−オクタメチル−［２，２′］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラン（２５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の入ったフラスコを排気し、アルゴンで再充填し（３回）、次に脱水ＤＭＥ（５ｍＬ）および３−メチルベンゾフラン（２６４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を入れた。得られた混合物を排気し、アルゴンを再度再充填し（３回）、撹拌をアルゴン下で室温にて終夜維持した。得られたボロン酸エステルは単離せず、反応溶液をスズキカップリング段階で直接用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２５９．２０（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．３９分（ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ、分析用）。
実施例９５：３−（３−ブロモベンゾフラン−２−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン・トリフルオロ酢酸塩
４−［４−（６−アミノ−５−ベンゾフラン−２−イル−ピリジン−３−イル）ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（８．６ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）中溶液を５５℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃとＮａ２Ｓ２Ｏ３の飽和水溶液との間で分配した（２回）。有機層を水で洗浄した（１回）。合わせた有機抽出液をブラインで処理し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製によって、４−｛４−［６−アミノ−５−（３−ブロモベンゾフラン−２−イル）ピリジン−３−イル］ピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。この化合物を１：１ＤＣＭ／ＴＦＡ混合液（１ｍＬ）中で室温にて１５分間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮して、標題化合物を黄褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝２．２３−２．３８（ｍ、４Ｈ）、３．１８−３．２６（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｄｄ、Ｊ＝９．５、３．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．５７（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、８．２６−８．３１（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４３８．０３／４４０．０１（６０／７０）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．５０分（ＺＱ３、極性＿５分）。
４−｛４−［６−アミノ−５−（３−ブロモベンゾフラン−２−イル）ピリジン−３−イル］ピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−［４−（６−アミノ−５−ベンゾフラン−２−イルピリジン−３−イル）ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７９５ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（６１６ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）中溶液を室温で１６時間撹拌した。混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３飽和溶液（１５ｍＬ）で反応停止し、さらに５分間室温で撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した（３回）。合わせた有機抽出液をブラインで処理し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製によって、標題化合物を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−４）：δ＝１．４２（ｓ、９Ｈ）、１．７１−１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．９７−２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．８３−３．０３（ｍ、２Ｈ）、３．９９−４．１１（ｍ、２Ｈ）、４．３１−４．４０（ｍ、１Ｈ）、６．２１（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ＝７．５、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｔｄ、Ｊ＝７．６、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５３８．１１／５４０．０９（９０／１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．８４分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例９６：３−（３−フェニルベンゾフラン−２−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イルアミン
４−｛４−［６−アミノ−５−（３−ブロモベンゾフラン−２−イル）ピリジン−３−イル］ピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（２８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（１．０ｍｇ、０．００５０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．２５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．７５ｍＬ）中混合物を脱気し、アルゴンで再充填した（２回）。反応混合物を、マイクロ波リアクター中にて１００℃で３０分間撹拌した。次に、混合物をＰＬ−チオールＭＰＳＰＥ＋樹脂に通し、減圧下に濃縮した。残留油状物をＤＣＭとＨ２Ｏとの間で分配した。有機層をブラインで処理し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、４−｛４−［５−（３−フェニルベンゾフラン−２−イル）ピリジン−３−イル］ピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５３６．１３（１００）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．３８分（ＺＱ３、極性＿５分）。この化合物を、１：１ ＤＣＭ／ＴＦＡ混合液（１ｍＬ）中にて室温で３０分間撹拌した。ＭＤＰによる精製によって、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝２．１３−２．２２（ｍ、２Ｈ）、２．２３−２．３０（ｍ、２Ｈ）、３．１０−３．１９（ｍ、２Ｈ）、３．４７−３．５４（ｍ、２Ｈ）、４．４３−４．５３（ｍ、１Ｈ）、７．３３（ｔｄ、Ｊ＝７．５、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８−７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．４７−７．５２（ｍ、３Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｂｒｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４３６．１２（６０）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．５６分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例９７：３−［３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）ベンゾフラン−２−イル］−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イルアミン
４−（４−｛５−［３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−ベンゾフラン−２−イル］ピリジン−３−イル｝ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用い、３−（３−フェニルベンゾフラン−２−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イルアミンについての手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝２．１３−２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．２２−２．２８（ｍ、２Ｈ）、３．０７−３．１１（ｍ、２Ｈ）、３．４２−３．４９（ｍ、２Ｈ）、４．４０−４．４９（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝１５．８、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２−７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．４１−７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．５４（ｂｒｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４８８．０３／４９０．０１（６０／２０）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．６３分（ＺＱ３、極性＿５分）。
４−（４−｛５−［３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−ベンゾフラン−２−イル］ピリジン−３−イル｝ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
標３−クロロ−２−フルオロフェニルボロン酸を用い、前実施例における４−｛４−［５−（３−フェニルベンゾフラン−２−イル）ピリジン−３−イル］ピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルについての手順に従って、題化合物を得た。それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５８８．１２／５９０．０３（１００／５０）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．５５分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例９８：３−［３−（２，３−ジフルオロフェニル）ベンゾフラン−２−イル］−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イルアミン
４−（４−｛５−［３−（２，３−ジフルオロフェニル）ベンゾフラン−２−イル］ピリジン−３−イル｝ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用い、３−（３−フェニルベンゾフラン−２−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イルアミンについての手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝２．１２−２．２３（ｍ、２Ｈ）、２．２４−２．３１（ｍ、２Ｈ）、３．０７−３．１６（ｍ、２Ｈ）、３．４５−３．５１（ｍ、２Ｈ）、４．４７−４．５５（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｔｄ、Ｊ＝８．４、３．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ＝１５．４、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．５４（ｂｒｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４７２．０７（５０）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．６０分（ＺＱ３、極性＿５分）。
４−（４−｛５−［３−（２，３−ジフルオロフェニル）ベンゾフラン−２−イル］ピリジン−３−イル｝ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２，３−ジフルオロフェニルボロン酸を用い、前の実施例における４−｛４−［５−（３−フェニルベンゾフラン−２−イル）ピリジン−３−イル］ピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルについての手順に従って、標題化合物を得た。それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５７２．１５（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．９２分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例９９：３−ベンゾフラン−２−イル−５−（（Ｒ）−１−ピロリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン・２塩酸塩
（Ｒ）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０９８０ｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）、３−ベンゾフラン−２−イル−５−ブロモピリジン−２−イルアミン（０．０６５ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０９９４ｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）の脱気しておいたＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（４：１）（２．５ｍＬ）中溶液をマイクロ波管に入れ、排気し、Ｎ２を入れた（２回）。反応混合物をマイクロ波リアクターにて加熱して１００℃として４５分経過させた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ（２回）、ブライン（２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー［３％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶離］によってさらに精製して黄色油状物５０ｍｇを得たが、それはまだトリフェニルホスフィンオキサイドをわずかに不純物として含んでいた。従って、その取得物をシリカゲルでのクロマトグラフィー［１％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶離］によって再度精製して、（Ｒ）−３−［４−（６−アミノ−５−ベンゾフラン−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。この取得物をＤＣＭ（１．０ｍＬ）に溶かし、ＨＣｌ（１．０ＭのＥｔ２Ｏ中溶液；０．６７ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に追加のＤＣＭ（１ｍＬ）およびＨＣｌ（１．０ＭのＥｔ２Ｏ中溶液；０．６７ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）を入れ、加熱して４０℃として７時間経過させ、次に室温でさらに１６時間撹拌した。生成していた沈澱を濾去し、ジエチルエーテルで洗浄し（４回）、真空乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．２６−２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．３９−２．４８（ｍ、１Ｈ）、３．３３−３．６０（ｍ、３Ｈ）、３．６２−３．７４（ｍ、１Ｈ）、５．１５−５．２６（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、９．３６（広いｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２６３．９０（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．６３分（ＺＱ２、極性＿５分）。
実施例１００：３−ベンゾフラン−２−イル−５−（（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン・２塩酸塩
（Ｓ）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０９８０ｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）、３−ベンゾフラン−２−イル−５−ブロモピリジン−２−イルアミン（０．０６５０ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０９９４ｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の脱気しておいたＤＭＥ／水（４：１）（２．５０ｍＬ）中溶液をマイクロ波管に入れ、排気し、Ｎ２を入れた（２回）。反応混合物をマイクロ波リアクター中にて加熱して１００℃として４５分経過させた。追加量の（Ｓ）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０１６３ｇ、０．０４５０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃での加熱を３０分間続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ（２回）、ブライン（２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗油状物をシリカゲルでのクロマトグラフィー［１％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶離］によって精製して、（Ｓ）−３−［４−（６−アミノ−５−ベンゾフラン−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。この取得物をＤＣＭ（２．０ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）に溶かし、１．００ＭのＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（１．３５ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を入れ、４０℃で５時間、次に室温でさらに１６時間撹拌した。生成していた固体を濾去し、ジエチルエーテルで洗浄し（３回）、真空乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．２５−２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．３９−２．４９（ｍ、１Ｈ）、３．３２−３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．６２−３．７４（ｍ、１Ｈ）、５．１５−５．２５（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、９．３４−９．６８（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３４５．９２（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．８４分（ＺＱ２、非極性＿５分）
実施例１０１：３−ベンゾフラン−２−イル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミンビス−塩酸塩
３−ベンゾフラン−２−イル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン（６０ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）中溶液に４．０ＭのＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）を室温で入れた。添加後、固体が沈澱し、全ての溶媒を減圧下に除去した。ＭｅＯＨおよびヘプタンを加え、固体を濾去し、乾燥させて、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．８９（ｓ、３Ｈ）、７．３１−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄｄ、Ｊ＝８．３、７．１、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ、Ｊ＝８．２、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄ、Ｊ＝７．８、０．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝０．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２９１．０７（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．６７分（ＺＱ３、極性＿５分）。
３−ベンゾフラン−２−イル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン
３−ベンゾフラン−２−イル−５−ブロモピリジン−２−イルアミン（６５．２ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ、１当量）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５６．７ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１８．６ｍｇ、０．０１６１ｍｍｏｌ、７ｍｏｌ％）および炭酸カリウム（１０１．１ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ、３．２当量）のＤＭＥ：Η２Ｏの４：１混合液（２．５ｍＬ）中懸濁液を排気し、窒素を数回入れ、粗の後にサンプルをマイクロ波リアクターで加熱して１００℃として４５分経過させた。ＥｔＯＡｃを加えて反応液を希釈し、それを水（２回）およびブライン（１回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して乾固させた。粗取得物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー［約１．２７ｃｍ×約２５．４ｃｍ（０．５インチ×１０インチ）ガラスカラム、ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ１：０→４：１→１：１→２：３→３：７→１：９→０：１で溶離］によって精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮した。ＤＣＭおよびヘプタンを残留物に加え、全てのＣＨ２Ｃｌ２が除去されるまで溶媒を減圧下に濃縮したところ、この時点で固体が沈澱した。固体を熱ヘプタン中で磨砕し、濾過して、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．８６（ｓ、３Ｈ）、６．２８（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．２４−７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４−７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２９１．０９（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．６５分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例１０２：３−ベンゾフラン−２−イル−５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン・２塩酸塩
ＣＨ２Ｃｌ２およびヘプタンの混合液を用いて標題化合物を再結晶した以外は、方法Ａに従った。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．４６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、４．４５−４．５８（ｍ、３Ｈ）、７．３２−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．４０−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ、Ｊ＝８．３、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３１９．１２（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．９６分（ＺＱ３、極性＿５分）。
３−ベンゾフラン−２−イル−５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン
遊離塩基をヘプタン（２回）から再結晶して標題化合物を得た以外は、方法Ｂに従った。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．４５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、４．５０（７重線、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．２７（ｓ、２Ｈ）、７．３１（ｔｄ、Ｊ＝１４．０、６．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４−７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝０．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝０．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３１９．１２（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．９９分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例１０３：４−［４−（６−アミノ−５−ベンゾフラン−２−イル−ピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド・２塩酸塩
ＣＨ２Ｃｌ２およびヘプタンの混合液を用いて標題化合物の再結晶を行った以外は、方法Ａに従った。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．８８（ｑｄ、Ｊ＝１２．０、３．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．０５（ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．７７（ｓ、６Ｈ）、２．９１（ｔ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．６６（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．３３−４．４２（ｍ、１Ｈ）、７．３２−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．４１−７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、８．４２−８．４５（ｍ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．６６−８．６９（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４３０．９８（９５）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．７４分（ＺＱ３、極性＿５分）。
４−［４−（６−アミノ−５−ベンゾフラン−２−イル−ピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド
ＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨ混合液を用いて標題物の精製を行った以外は、方法Ｂに従った。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝２．００−２．１４（ｍ、２Ｈ）、２．１８−２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｓ、６Ｈ）、２．９１−３．００（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．２８−４．３８（ｍ、１Ｈ）、５．２８（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６−７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．３２−７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．５４−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４３１．１４（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．７２分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例１０４：３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン・２塩酸塩
マイクロ波バイアル中、４−［４−（６−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＢＢ２）（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、２−ベンゾ［Ｚ？］チオフェンボロン酸（３２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびパラジウム（０）テトラキス（トリフェニルホスフィン）（７ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５５ｍＬ）に溶かし、窒素を流し、密閉し、マイクロ波リアクターで加熱して１００℃として３０分経過させた。完了した反応液をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物を５％［７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ］／ＤＣＭで溶離する分取ＴＬＣで精製し、濃縮して、Ｂｏｃ化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４７６．１４［ＭＨ＋］。この化合物をＤＣＭ（３．０ｍＬ）に溶かし、１．０Ｍ ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（３．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を入れた。この混合物を室温で２時間攪拌した。生成した固体を濾去し、真空乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．０６−２．２７（ｍ、４Ｈ）、３．０１−３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．３３−３．４３（ｍ、２Ｈ）、４．４５−４．５４（ｍ、１Ｈ）、７．４３−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９４−７．９８（ｍ、１Ｈ）、８．０６−８．１０（ｍ、２Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．９１（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．０５（ｂｒｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３７６．１２［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．９９分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例１０５：３−（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−７Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イルアミン・２塩酸塩
Ｂｏｃ保護化合物の粉末に、１．０Ｍ ＨＣｌ／エーテル２ｍＬを加えた。混合物を室温で終夜振盪した。溶媒留去によって、標題化合物の塩酸塩を黄色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝２．２６−２．３９（ｍ、７Ｈ）、３．１９−３．２８（ｍ、２Ｈ）、３．５４−３．６１（ｍ、２Ｈ）、４．５５−４．６８（ｍ、１Ｈ）、７．４３−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．８８（ｄｄ、Ｊ＝７．１、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄｄ、Ｊ＝７．２、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、８．２４−８．２８（ｍ、２Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３９０．２５（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝０．５３分（ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ、分析用）。
４−｛４−［６−アミノ−５−（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
前の段階からの４，４，５、５−テトラメチル−２−（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−［１，３，２］ジオキサボロラン（２．３ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ、２当量）のＤＭＥ溶液に、４−［４−（６−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＢＢ３）（１２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１当量）、炭酸カリウム（１０４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、３当量）、水（０．５ｍＬ）および１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム・ＤＣＭ（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。混合物を排気し、窒素で充填し（３回）、マイクロ波リアクター中で加熱して１００℃として３０分経過させた。粗取得物をチオール−ＳＰＥに通してＰｄを除去した。得られた透明溶液をＭＤＰＳで精製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．８７−２．００（ｍ、２Ｈ）、２．０９（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．９５（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．３５（ｓ、２Ｈ）、４．２２（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．３７（ｔｔ、Ｊ＝１１．６、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６−７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．７５−７．８２（ｍ、３Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４９０．３７（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝０．９３分（ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ、分析用）。
４，４，５，５−テトラメチル−２−（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−［１，３，２］ジオキサボロラン
［Ｉｒ（ＯＭｅ）（ＣＯＤ）］２（２０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、４，４′−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−［２，２′］ビピリジニル（２０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）および４，４，５，５，４′，４′，５′，５′−オクタメチル−［２，２′］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラン（２５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の入ったフラスコを排気し、アルゴンで再充填し（３回）、次に脱水ＤＭＥ（５ｍＬ）および３−メチルベンゾチオフェン（２９６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を入れた。得られた混合物を排気し、アルゴンで再度再充填し（３回）、アルゴン下に室温で終夜撹拌を維持した。得られたボロネートを単離せず、反応溶液をスズキカップリング段階で直接用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２７５．１４（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．４９分（ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ、分析用）。
実施例１０６：３−ベンゾオキサゾール−２−イル−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン・２塩酸塩
４−｛４−［６−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＢＢ３）（０．０７５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および２−クロロベンゾオキサゾール（０．０２９ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）中溶液に炭酸カリウム（０．０６６ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および（１，１′−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）パラジウムジクロライド（０．００２ｇ、０．００３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で入れ、反応液をマイクロ波リアクター中にて１００℃で３０分間照射した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、合わせた有機分画をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー［３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離］によって精製して、Ｂｏｃ保護生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４６０．８［ＭＨ＋］。この生成物をＤＣＭに取り、１．０Ｍ ＨＣｌ／エーテル０．２５ｍＬを加え、室温で終夜撹拌した。固体が溶液から沈澱し、それを濾去し、真空乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．０９−２．３１（ｍ、４Ｈ）、３．０６−３．１８（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．４６−４．５７（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝６．２、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄｄ、Ｊ＝５．８、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３６０．８３［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．０３分（ＺＱ２、極性＿５分）。
実施例１０７：３−ベンゾチアゾール−２−イル−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン・２塩酸塩
２−クロロベンゾオキサゾールに代えて２−クロロベンゾチアゾールを用いた以外は、３−ベンゾオキサゾール−２−イル−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン・２塩酸塩についての手順で、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．１０−２．２２（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．０７−３．１８（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．４７−４．５７（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５−７．６１（ｍ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３７６．８０［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．０２分（ＺＱ２、極性＿５分）。
実施例１０８：３−ベンゾチアゾール−２−イル−５−［１−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−２−イルアミン・３塩酸塩
標題物を最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、次に熱ヘプタンから再結晶した以外は、方法Ａに従った。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．０５−２．１４（ｍ、２Ｈ）、２．１９−２．３７（ｍ、４Ｈ）、２．７１（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．７９（ｔｔ、Ｊ＝１１．５、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．５７−７．６３（ｍ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９−８．３５（ｍ、２Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、１０．２８（ｂｒｓ、１Ｈ）；Ｎ−メチルの３Ｈ１重線がＤＭＳＯピークの下に隠れている。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４１７．１６（２９）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．０４分（ＺＱ２、極性＿５分）。
実施例１０９：３−ベンゾチアゾール−２−イル−５−［１−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−２−イルアミン
３−ベンゾチアゾール−２−イル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミン（ＢＢ８）（９５．６ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ、１．２当量）、３−（４−ヨードピラゾール−１−イル）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（６９．１ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ、１．０当量）、（１，１′−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）パラジウムジクロライド（１６．０ｍｇ、０．０２１９ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）およびＫ２ＣＯ３（９２．０ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ、３当量）の４：１比のＤＭＥ：Ｈ２Ｏ（２．５ｍＬ）中懸濁液を排気し、窒素を数回入れ、その後にサンプルをマイクロ波リアクターで加熱して８０℃として３０分経過させた。反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出し（３回）、合わせた有機層を水（１回）およびブライン（１回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して乾固させた。生成した乳濁液を別個に回収し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（２回）、ブラインで洗浄し（１回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。全ての有機層を合わせた。粗取得物をシリカゲルに吸着させ、カラムシリカゲルでのクロマトグラフィー［約２５．４ｃｍ×約１．２７ｃｍ（１０インチ×０．５インチ）カラム、無希釈ＥｔＯＡｃ→７Ｎ ＮＨ３（ＭｅＯＨ）：ＥｔＯＡｃ２％→３％→５％で溶離］によって精製した。生成物を含む分画を蓄積し、減圧下に濃縮した。生成物を無希釈アセトニトリルから再結晶して［沸騰するまで加熱し、冷却して−２０℃１６時間経過させた。］、標題物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．７２−１．７９（ｍ、２Ｈ）、２．０５（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．１、５．８、３．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．１３−２．２５（ｍ、４Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、３．２９−３．４０（ｍ、２Ｈ）、４．４９−４．６３（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．３９−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄｄ、Ｊ＝８．２、７．２、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄｄ、Ｊ＝７．９、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄｄ、Ｊ＝８．１、０．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４１７．１３（２４）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．１２分（ＺＱ２、極性＿５分）。
３−ベンゾチアゾール−２−イル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミン（ＢＢ８）
３−ベンゾチアゾール−２−イル−５−ブロモピリジン−２−イルアミン（ＢＢ７）（１５．３ｇ、５０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１６．５ｇ、６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３ｍｏｌ％）、トリシクロヘキシルホスフィン（１２ｍｏｌ％）およびＫＯＡｃ（７．８５ｇ、８０ｍｍｏｌ）を用い、ピナコールボロネート類製造の一般的手順に従うことで、標題化合物を明褐色固体として製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ＝７．４３−７．５８（ｍ、４Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３５３．１４／３５４．０９／３５５．１５（３３／１００／３５）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．１９分（極性＿５分、ＺＱ３）。相当するボロン酸についてのデータ：ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２７１．０６／２７２．００／２７３．０６（６０／１００／４５）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．３９分（極性＿５分、ＺＱ３）。
３−ベンゾチアゾール−２−イル−５−ブロモピリジン−２−イルアミン（ＢＢ７）
ＮＢＳによるアミノピリジン類の臭素化の一般的手順に従って、標題化合物を３−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−２−イルアミン（２２．７ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（１７．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）から褐色固体として製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ＝７．１７（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３０５．９８／３０７．９４（９１／１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．６２分（非極性＿５分、ＺＱ３）。
３−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−２−イルアミン
３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミン（３０．０ｇ、１３６ｍｍｏｌ）、２−クロロベンゾチアゾール（１６．５ｇ、９７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３．３ｇ、３ｍｏｌ％）およびＣｓ２ＣＯ３（７２．６ｇ、２２３ｍｍｏｌ）を用い、３−（５−クロロ−８−フルオロイソキノリン−３−イル）−ピリジン−２−イルアミンについての手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ＝６．７１（ｄｄ、Ｊ＝６．８、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄｄ、Ｊ＝６．２、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄｄ、Ｊ＝６．２、１．２Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例１１０：５−［１−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−２−イルアミン
３−［４−（５−ベンゾチアゾール−２−イル−６−エトキシカルボニルアミノピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチルエステル（７．１ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、１当量）および水酸化カリウム（２２．２ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ、３０当量）の１，２−エタンジオール（３ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに、ヒドラジン水和物（７μＬ、０．１ｍｍｏｌ、１０当量）を加え、溶液を９時間還流攪拌した（Ｔ＝２００℃）。反応混合物を水に注ぎ入れ、エーテルで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ［シリサイクル、１０００μｍ、２０×２０ｃｍプレート、８％７Ｎ ＮＨ３（ＭｅＯＨ）：ＣＨ２Ｃｌ２溶媒系で２回展開］によって精製し、所望の帯域をプレートから掻き取り、シリカゲルから全ての生成物を完全に洗い出し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４０３．１７（４０）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．３７分（ＺＱ３、極性＿５分）。
３−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチルエステル
３−ベンゾチアゾール−２−イル−５−［１−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−２−イルアミン（５０．８ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ；１当量）およびＫ２ＣＯ３（１．２ｍｇ、０．００８７ｍｍｏｌ、７ｍｏｌ％）のトルエン（３ｍＬ）中溶液に、トルエン（１ｍＬ）中のクロルギ酸エチル（６７．０ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。溶液を加熱還流して合計１０時間経過させた（温度＝１１０℃）。残留物を水に溶かした。水系混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（３回）、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物をカラムシリカゲルでのクロマトグラフィー［約１．２７ｃｍ×約２５．４ｃｍ（０．５インチ×１０インチ）カラム、ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ１：０→２：１→１：１→１：２→０：１で溶離］によって精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４７５．１３（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．４１分（ＺＱ２、極性＿５分）。
３−［４−（５−ベンゾチアゾール−２−イル−６−エトキシカルボニルアミノピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチルエステル
上記の反応から、標題物も単離した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５４７．１０（６５）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．７６分（ＺＱ２、極性＿５分）。
実施例１１１：３−ベンゾチアゾール−２−イル−５−［１−（テトラヒドロピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−２−イルアミン
方法Ｅに従った。磨砕により、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝２．０９−２．２３（ｍ、４Ｈ）、３．５５−３．６３（ｍ、２Ｈ）、４．１２−４．２０（ｍ、２Ｈ）、４．３７−４．４８（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．３７−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄｄ、Ｊ＝８．２、７．２、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９−７．９４（ｍ、１Ｈ）、７．９９−８．０５（ｍ、２Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３７８．１３（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．２０分（ＺＱ３、極性＿５分）。
４−ヨード−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール
４−ヨードテトラヒドロ−２Ｈ−ピランを用いて、方法Ｃに従った。粗取得物をカラムシリカゲルでのクロマトグラフィー［約１．２７ｃｍ×約２５．４ｃｍ（０．５インチ×１０インチ）ガラスカラム、無希釈ＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ１％→２％→無希釈ＥｔＯＡｃで溶離］によって精製した。取得物は、原料である４−ヨードピラゾールを不純物として含んでいたが、それ以上精製せずに次の段階に用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．９７−２．１７（ｍ、４Ｈ）、３．５４（ｔｄ、Ｊ＝１１．６、２．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．０６−４．１５（ｍ、２Ｈ）、４．３０−４．４２（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２７８．９８（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．８９分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例１１２：３−ベンゾチアゾール−２−イル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン
方法Ｅに従って、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．１６（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．４２（ｔｄ、Ｊ＝７．６、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、２Ｈ）、７．９０−７．９４（ｍ、１Ｈ）、８．０１−８．０４（ｍ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、１０．２５（ｂｒｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２９４．０８（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．８３分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例１１３：３−ベンゾチアゾール−２−イル−５−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン・２塩酸塩
方法Ａに従った。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１６−１．３１（ｍ、１Ｈ）、１．３６−１．５１（ｍ、２Ｈ）、１．６４−１．７９（ｍ、３Ｈ）、１．８０−１．８９（ｍ、２Ｈ）、２．０８（ｄｄ、Ｊ＝１２．６、２．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．１５（ｔｔ、Ｊ＝１１．５、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．５７−７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７−８．４３（ｍ、２Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３７６．１６（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．０３分（ＺＱ３、極性＿５分）。
３−ベンゾチアゾール−２−イル−５−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン
最初に粗反応混合物を減圧下に濃縮し、その後に抽出溶媒としてＣＨ２Ｃｌ２を用いて標準的な水系後処理を行った以外は、方法Ｂに従った。分取ＴＬＣ精製［シリサイクル、１０００μｍ、２０×２０ｃｍプレート、１：１ＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２溶媒系で１回展開］を利用し、所望の帯域をプレートから掻き取り、シリカゲルを多量の同一溶媒系で十分に洗い、濾液を減圧下に濃縮した。標題物をヘプタンから再結晶した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２４−１．３７（ｍ、１Ｈ）、１．４０−１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．７２−１．８７（ｍ、３Ｈ）、１．９５（ｄｔ、Ｊ＝１３．６、３．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．１９−２．３０（ｍ、２Ｈ）、４．１７（ｔｔ、Ｊ＝１１．８、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．３８−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄｄ、Ｊ＝８．２、７．１、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄｄ、Ｊ＝８．０、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９−８．０６（ｍ、２Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３７６．１５（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．０６分（ＺＱ３、極性＿５分）。
１−シクロヘキシル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
ブロモシクロヘキサン等価物（２当量）を用いて、方法Ｃに従った。粗取得物も、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー［約１．２７ｃｍ×約２５．４ｃｍ（０．５インチ×１０インチ）ガラスカラム、ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ混合液で溶離］によって精製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．３２（ｓ、１２Ｈ）、１．３９−１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．６０−１．８０（ｍ、４Ｈ）、１．８８（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．１６（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．０４−４．２０（ｍ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２７７．１６（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．７５分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例１１４：３−ベンゾチアゾール−２−イル−５−１−［１−（２−メトキシエチル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル−ピリジン−２−イルアミン
粗取得物をｐＴＬＣ［シリサイクル、１０００μｍ、２０×２０ｃｍプレート、２％７Ｎ ＮＨ３（ＭｅＯＨ）：ＥｔＯＡｃ溶媒系で１回展開］によって精製し、所望の帯域をプレートから掻き取り、シリカゲルを多量の同一溶媒系で十分に洗い、濾液を減圧下に濃縮した以外は、方法Ｂに従った。標題物を熱ヘプタンから再結晶した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝２．０７−２．３０（ｍ、６Ｈ）、２．６６（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．１４（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、３．５６（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．１６−４．２７（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．４２（ｔｄ、Ｊ＝７．６、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄｄ、Ｊ＝８．２、７．２、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９−７．９５（ｍ、１Ｈ）、７．９９−８．０５（ｍ、２Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４３５．１６（５３）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．５７分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例１１５：３−ベンゾチアゾール−２−イル−５−１−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル−ピリジン−２−イルアミン・２塩酸塩
方法Ａに従った。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１６（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．８７（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．２４（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．６４（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．２３−４．４０（ｍ、２Ｈ）、７．５３−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．６６（ｍ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄｄ、Ｊ＝７．７、０．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２−８．２７（ｍ、１Ｈ）、８．５３−８．５７（ｍ、２Ｈ）、８．６３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．９１（ｂｒｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＡＰ＋）：ｍ／ｚ４５９．１１（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．６９分（ＺＱ３、極性＿５分）。
３−ベンゾチアゾール−２−イル−５−１−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル−ピリジン−２−イルアミン
カラムクロマトグラフィーに７Ｎ ＮＨ３（ＭｅＯＨ）：ＣＨ２Ｃｌ２混合液が必要であった以外は、方法Ｂに従った。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝２．０８−２．２５（ｍ、４Ｈ）、２．６２（ｔｄ、Ｊ＝１１．５、２．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．０６（ｑ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．１４（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．１５−４．２６（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．３８−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄｄ、Ｊ＝８．３、７．２、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄｄ、Ｊ＝７．９、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８−８．０４（ｍ、２Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＡＰ＋）：ｍ／ｚ＝４５９．１１（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．６９分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例１１６：４−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イル−ピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボキサミド・２塩酸塩
反応液を１回も減圧下に濃縮しなかった以外は、方法Ａに従った。固体混合物を直接濾去し、ヘプタンで洗った。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．６８−１．８８（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｄｄ、Ｊ＝１２．１、２．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．８８（ｔ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．０７（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．３９（ｔｔ、Ｊ＝１１．５、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．９９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５２−７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．６７（ｍ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｄｄ、Ｊ＝７．８、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９−８．５５（ｍ、２Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．８６（ｂｒｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４２０．１２（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．６６分（ＺＱ３、極性＿５分）。
４−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イル−ピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボキサミド
７Ｎ ＮＨ３（ＭｅＯＨ）：ＥｔＯＡｃ液が標題物を単離するのに必要であった以外は、方法Ｂに従った。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．９９−２．１７（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．０１−３．１３（ｍ、２Ｈ）、４．１４（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．３８（ｔｔ、Ｊ＝１１．３、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．１４（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．３９−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｔｄ、Ｊ＝７．７、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９−８．０５（ｍ、２Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４２０．１３（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．６６分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例１１７：４−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イル−ピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド・２塩酸塩
ＣＨ２Ｃｌ２およびヘプタンの混合液を用いて標題化合物の再結晶を行った以外は、方法Ａに従った。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．８４−１．９７（ｍ、２Ｈ）、２．０６（ｄｄ、Ｊ＝１２．３、２．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．７７（ｓ、６Ｈ）、２．８５−２．９６（ｍ、２Ｈ）、３．６３−３．７１（ｍ、２Ｈ）、４．３８（ｔｔ、Ｊ＝１１．５、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．５９−７．６５（ｍ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．５１−８．５４（ｍ、２Ｈ）、８．６７（ｂｒｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４４８．１７（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．０５分（ＺＱ３、極性＿５分）。
４−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イル−ピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド
標題化合物を完全に溶出するのに、ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ混合物液に加えて、７Ｎ ＮＨ３（ＭｅＯＨ）が必要であった以外は、方法Ｂに従った。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝２．０１−２．１６（ｍ、２Ｈ）、２．１７−２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．８９（ｓ、６Ｈ）、２．９１−３．０１（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．２８−４．４０（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．３７−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄｄ、Ｊ＝８．２、７．２、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄｄ、Ｊ＝７．８、０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８−８．０５（ｍ、２Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４４８．１３（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．０５分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例１１８：３−ベンゾチアゾール−２−イル−５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン・２塩酸塩
ヘプタンを用いて標題化合物の再結晶を行った以外は、方法Ａに従った。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．４１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、４．４１−４．５３（ｍ、１Ｈ）、７．４５−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．８１（ｂｒｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３３６．１２（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．３９分（ＺＱ３、極性＿５分）。
３−ベンゾチアゾール−２−イル−５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン
標題化合物を精製するのにヘプタンおよびＥｔＯＡｃ混合液を用い、それをヘプタンから再結晶した以外は、方法Ｂに従った。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．５９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）、４．５８（７重線、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．３９−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄｄ、Ｊ＝８．２、７．２、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄｄ、Ｊ＝８．０、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．００−８．０４（ｍ、２Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３３６．１２（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．３９分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例１１９：３−ベンゾチアゾール−２−イル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン・２塩酸塩
熱ヘプタンを用いて標題化合物の磨砕を行った以外は、方法Ａに従った。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．９０（ｓ、３Ｈ）、７．５３−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．６７（ｍ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝０．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．６３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、９．０３（ｂｒｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３０８．０９（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．０４分（ＺＱ３、極性＿５分）。
３−ベンゾチアゾール−２−イル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン
方法Ｂに従った。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝３．９９（ｓ、３Ｈ）、７．１３（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．３８−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄｄ、Ｊ＝８．２、７．１、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄｄ、Ｊ＝７．８、０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８−８．０５（ｍ、２Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３０８．０９（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．０１分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例１２０：３−ベンゾチアゾール−２−イル−５−（２−モルホリン−４−イルチアゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン
４−（５−ブロモチアゾール−２−イル）−モルホリン（０．０６００ｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）、３−ベンゾチアゾール−２−イル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミン（ＢＢ８）（０．１１０ｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１０６ｇ、０．７７１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の脱気しておいたＤＭＥ／水（４：１）（２．７ｍＬ）中溶液をマイクロ波管に入れ、排気し、Ｎ２を入れた（２回）。反応混合物をマイクロ波リアクターで１００℃にて４５分間加熱した。反応混合物をＣＨＣｌ３とＨ２Ｏとの間で分配し、層を分離した。水層をＣＨＣｌ３で再抽出し（３回）、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し（１回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物についてＭＤＰを行って精製した。純粋な分画を合わせ、有機層を減圧下に濃縮し、次にＣＨＣｌ３で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で中和した。層を分離し、水層をＣＨＣｌ３で再抽出した（３回）。合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．４４（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、３．７３（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、７．４９（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｂｒｓ、２Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３９６．０７（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．５７分（ＺＱ２、極性＿５分）。
実施例１２１：３−ベンゾチアゾール−２−イル−５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−チアゾール−５−イル］−ピリジン−２−イルアミン・２塩酸塩
１−（５−ブロモチアゾール−２−イル）−４−メチルピペラジン（０．０６００ｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）、３−ベンゾチアゾール−２−イル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミン（ＢＢ８）（０．１０５ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１０１ｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の脱気しておいたＤＭＥ／水（４：１）（２．５４ｍＬ）中溶液をマイクロ波管に入れ、排気し、Ｎ２を入れた（２回）。反応混合物をマイクロ波リアクターで加熱して１００℃として４５分経過させた。沈澱が反応混合物から生成し、それをフリット漏斗で濾過して褐色固体を得た。この固体をシリカゲルでのクロマトグラフィー［５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶離］によって精製して、標題化合物を黄色固体として得た。次に、固体をＭｅＯＨに溶かし、３当量の１Ｍ ＨＣｌ／エーテルを入れ、減圧下に濃縮して、標題化合物を暗黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．８２（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、３Ｈ）、３．１３−３．２６（ｍ、２Ｈ）、３．４６−３．５８（ｍ、４Ｈ）、４．０７（ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、１１．０７（ｂｒｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４０９．０７（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．１３分（ＺＱ２、極性＿５分）。
実施例１２２：３−ベンゾチアゾール−２−イル−５−（２−ピペラジン−１−イルチアゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン・２塩酸塩
４−（５−ブロモチアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０７９ｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）、３−ベンゾチアゾール−２−イル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミン（ＢＢ８）（０．１０５ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１０１ｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１８ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の脱気しておいたＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（４：１）（４．０ｍＬ）中溶液をマイクロ波管に入れ、排気し、Ｎ２を入れた（２回）。反応混合物をマイクロ波リアクターで加熱して１００℃として３０分経過させた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、３％［７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ］／ＤＣＭで溶離する分取ＴＬＣで精製して、４−［５−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４９５．０６［ＭＨ＋］。この化合物のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中溶液に、１Ｍ ＨＣｌ／エーテル（２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。生成した固体を濾去し、ＭＤＰで精製した。そうして得られた取得物のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中溶液に、１Ｍ ＨＣｌ／エーテル（１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。沈澱を濾去し、真空乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝２．９５−３．００（ｍ、４Ｈ）、３．４６−３．５３（ｍ、４Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．４２−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ＝１５．３、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８−８．０５（ｍ、２Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３９５．０６（５５）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．１１分（ＺＱ２、極性＿５分）。
４−（５−ブロモチアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２，５−ジブロモチアゾール（１．００ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡ（３．００ｍＬ）中溶液に、１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７６７ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）を入れ、加熱して１１０℃として３時間経過させ、次に室温でさらに１６時間経過させた。反応混合物をＣＨＣｌ３とＨ２Ｏとの間で分配し、層を分離した。水層をＣＨＣｌ３で再抽出し（３回）、合わせた有機分画をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物をシリカゲルでのクロマトグラフィー［０．５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ３で溶離］によって精製して、標題化合物を明橙赤色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．４７（ｓ、９Ｈ）、３．３７−３．４４（ｍ、４Ｈ）、３．５１−３．５９（ｍ、４Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３４８．０９（５１／４９）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．７３分（ＺＱ２、極性＿５分）。
実施例１２３：４−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−シクロヘキサノン
３−ベンゾチアゾール−２−イル−５−［１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−２−イルアミン（０．７５０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中溶液に、２Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）を加え、溶液を室温で１時間攪拌した。溶媒を留去し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）を残留物に加えた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（４０ｍＬで３回）、合わせた抽出液を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．３３（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄｄ、Ｊ＝８．４、０．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄｄｄ、Ｊ＝８．４、１．２、０．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄｄ、Ｊ＝８．４、７．４、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄｄ、Ｊ＝８．０、７．４、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．７２−４．６４（ｍｃ、１Ｈ）、２．７０−２．４７（ｍ、６Ｈ）、２．４６−２．３４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３９０．１４（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．１３分（極性＿５分、ＺＱ３）。
実施例１２４：３−ベンゾチアゾール−２−イル−５−［１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−２−イルアミン
１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（１．４２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、３−ベンゾチアゾール−２−イル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミン（ＢＢ８）（１．４７ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０８ｇ、２ｍｏｌ％）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．２８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を用い、３−（５−クロロ−８−フルオロイソキノリン−３−イル）−ピリジン−２−イルアミンについての手順に従って、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．３３（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄｄ、Ｊ＝８．４、０．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄｄｄ、Ｊ＝８．４、１．２、０．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄｄ、Ｊ＝８．４、７．０、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄｄ、Ｊ＝８．０、７．４、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．３３−４．２５（ｍｃ、１Ｈ）、４．００（ｓ、４Ｈ）、２．２７−２．０９（ｍ、４Ｈ）、１．９７−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｄｄｄ、Ｊ＝４．４、１３．２、１３．２Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４３４．１４（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．３６分（極性＿５分、ＺＱ３）。
１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール
トルエン−４−スルホン酸１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イルエステル（２．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ；ＵＳ４３６０５３１実施例Ｉ．Ｂに従って製造）、４−ヨードピラゾール（１．３６ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．０６ｇ、７．７ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（０．２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、窒素下に５０℃で１６時間加熱した。水（５０ｍＬ）を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（４０ｍＬで３回）。ＥｔＯＡｃ抽出液を水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ＝１．６６−２．１７（ｍ、８Ｈ）、３．９７（ｓ、４Ｈ）、４．１７−４．２３（ｍ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例１２５：［３−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−プロプ−２−インイル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−ベンゾチアゾール−２−イル−５−ブロモピリジン−２−イルアミン（ＢＢ７）（３．３７ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）中溶液に、Ｎ−（Ｂｏｃ）−プロパルギルアミン（１．７０５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２５０ｇ、２ｍｏｌ％）、ＣｕＩ（０．０４ｇ）およびＮＥｔ３（１．８５ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下に８０℃で４８時間加熱した。反応混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）に取り、水で洗浄し（３０ｍＬで３回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：４）を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ＝１．５６（ｓ、９Ｈ）、４．２２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．９９（ｂｓ、１Ｈ）、７．４０−７．６１（ｍ、４Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５−８．０８（ｍ、２Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３８１．１４（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．８７分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例１２６：５−（３−アミノプロプ−１−インイル）−３−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−２−イルアミン
［３−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−プロプ−２−インイル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２２５ｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０％、３０ｍＬで４回）で抽出した。有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ＝３．７８（ｓ、２Ｈ）、７．４２−７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５−８．０７（ｍ、２Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２８１．１４（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．０１分（ＺＱ２、極性＿５分）。
実施例１２７：３−［３−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−プロプ−２−インイル］−１，１−ジメチル尿素
５−（３−アミノプロプ−１−インイル）−３−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−２−イルアミン（１０．０ｍｇ、０．０３５７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロライド（３．６０μＬ、０．０３９２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ、０．０１ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０３ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３０分間攪拌した。その溶液を直接ＨＰＬＣ精製に用いた。純粋な生成物を含む分画を減圧下に濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝２．９３（ｓ、６Ｈ）、４．１３−４．１８（ｍ、２Ｈ）、７．３９−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｔｄ、Ｊ＝７．７、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３５２．１１（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．１１分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例１２８：４−エチルピペラジン−１−カルボン酸［３−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−プロプ−２−インイル］−アミド
３−［３−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−プロプ−２−インイル］−１，１−ジメチル尿素について記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．１３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．４４−２．５１（ｍ、６Ｈ）、３．４２−３．５１（ｍ、４Ｈ）、４．１７（ｓ、２Ｈ）、７．４３−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｔｄ、Ｊ＝７．７、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄｄ、Ｊ＝１２．６、７．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４２２．１１（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．４６分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例１２９：［３−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−プロプ−２−インイル］−尿素
５−（３−アミノプロプ−１−インイル）−３−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−２−イルアミン（１０．０ｍｇ、０．０３５７ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルイソシアネート（５．３１μＬ、０．０３９２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ、０．０１ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０３ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間攪拌した。その溶液をＨＰＬＣ精製に直接用いた。純粋な生成物を含む分画を減圧下に濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝４．１４（ｓ、２Ｈ）、７．３９−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．４７−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３２４．１０（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．８５分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例１３０：Ｎ−［３−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−プロプ−２−インイル］−２−ジメチルアミノアセトアミド
５−（３−アミノプロプ−１−インイル）−３−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−２−イルアミン（１０．０ｍｇ、０．０３５７ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノ酢酸（４．０５ｍｇ、０．０３９２ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（１７．２ｍｇ、０．０５３５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ、０．０１ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０３ｍＬ、０．０００２ｍｏｌ）の混合物を室温で３０分間攪拌した。その溶液をＨＰＬＣ精製に直接用いた。純粋な生成物を含む分画を減圧下に濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝２．６６（ｂｒｓ、６Ｈ）、３．５４（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．２８（ｓ、２Ｈ）、７．４２−７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｔｄ、Ｊ＝７．７、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３６６．１３（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．４３分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例１３１：Ｎ−［３−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−プロプ−２−インイル］−２−ピロリジン−１−イルアセトアミド
Ｎ−［３−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−プロプ−２−インイル］−２−ジメチルアミノアセトアミドについて記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝２．０６（ｂｒｓ、４Ｈ）、３．２７（ｂｒｓ、４Ｈ）、３．８８（ｓ、２Ｈ）、４．２９（ｓ、２Ｈ）、７．４１−７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．４９−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３９２．１２［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．４９分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例１３２：２−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−１−モルホリン−４−イルエタノン
［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−酢酸（５．００ｍｇ、０．０１４２ｍｍｏｌ）、モルホリン（１０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（９．１４ｍｇ、０．０２８４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０２ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍＬ、０．０３ｍｏｌ）の混合物を室温で１０分間攪拌した。溶液を分液漏斗に移し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で３回洗浄した。有機層を減圧下に濃縮し、分取ＴＬＣプレートに乗せ、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離した。純粋な生成物を含む帯域を１：１ ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて濾去し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝３．６０−３．６４（ｍ、４Ｈ）、３．７２（ｄｔ、Ｊ＝１２．８、４．７Ｈｚ、４Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、７．４０−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．４８−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．９４−７．９８（ｍ、２Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４２１．１２（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．７９分（ＺＱ３、極性＿５分）。
［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−酢酸
（４−ヨードピラゾール−１−イル）−酢酸メチルエステル（１２４ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）、３−ベンゾチアゾール−２−イル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミン（ＢＢ８）（１５０．０ｍｇ、０．４２４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（７４．０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）および４：１ジオキサン：水（４：１、１，４−ジオキサン：Ｈ２Ｏ、６ｍＬ）の混合物をマイクロ波リアクターで８５℃にて３０分間加熱した。溶液を減圧下に濃縮し、カラムクロマトグラフィー用にシリカゲルに乾式負荷した。取得物を２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離した。生成物を含む分画を減圧下に濃縮した。取得物を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に再度溶かし、４Ｍ ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（１ｍＬ）を加えた。溶液を封管中にて加熱して５０℃として３時間経過させた。溶媒を腐食ポンプ（ｃｏｒｒｏｓｉｖｅ ｐｕｍｐ）で除去して、標題化合物を橙赤色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３５２．０８（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．７８分（ＺＱ３、極性＿５分）。
（４−ヨードピラゾール−１−イル）−酢酸メチルエステル
４−ヨードピラゾール（１．０００ｇ、５．１５５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．０１６ｇ、６．１８６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ、０．２ｍｏｌ）の混合物に、クロル酢酸メチルエステル（０．５４４０ｍＬ、６．１８６ｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液を室温で１時間撹拌した。取得物を分液漏斗に移し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で数回洗浄して、ＤＭＦを除去した。有機層を乾式でシリカゲルに負荷し、３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離を行うカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、標題化合物を透明液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝３．７９（ｓ、３Ｈ）、４．９３（ｓ、２Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２６６．９５（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．７３分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例１３３：２−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−１−ピロリジン−１−イルエタノン
２−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−１−モルホリン−４−イルエタノンについて記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．８９−１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．０５（５重線、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．４９（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．５８（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．０３（ｓ、２Ｈ）、７．３８−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｔｄ、Ｊ＝７．６、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．９０−７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４０５．１５（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．８８分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例１３４：２−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−アセトアミド
２−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−１−モルホリン−４−イルエタノンについて記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝３．３５（ｓ、３Ｈ）、３．４１−３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．４５−３．４９（ｍ、２Ｈ）、４．８８（ｓ、２Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４０９．１２（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．７５分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例１３５：２−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−１−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−エタノン
２−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−１−モルホリン−４−イルエタノンについて記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．９８（ｄｄ、Ｊ＝８．５、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．１１（ｄｄ、Ｊ＝９．１、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２−３．７５（ｍ、４Ｈ）、４．４３−４．５３（ｍ、１Ｈ）、５．０１−５．０９（ｍ、２Ｈ）、７．３８−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｔｄ、Ｊ＝７．７、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｔ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、２Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４２１．０７（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．２９分（ＺＱ２、極性＿５分）。
実施例１３６：２−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−アセトアミド
２−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−１−モルホリン−４−イルエタノンについて記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝３．３５−３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｔｄ、Ｊ＝５．４、２．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．８９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｔ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３９５．０７（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．２７分（ＺＱ２、極性＿５分）。
実施例１３７：２−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド
２−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−１−モルホリン−４−イルエタノンについて記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝２．７９（ｓ、３Ｈ）、４．８６（ｓ、２Ｈ）、７．３９−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．４７−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．９２−７．９７（ｍ、２Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３６５．１１（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．６３分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例１３８：２−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ビス−（２−メトキシエチル）−アセトアミド
２−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−１−モルホリン−４−イルエタノンについて記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝３．３４（ｓ、３Ｈ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）、３．５４−３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．６０−３．６４（ｍ、４Ｈ）、３．７１（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）、５．２８（ｓ、２Ｈ）、７．４０−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．４９−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４６７．１６（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．９５分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例１３９：２−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−１−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−エタノン
２−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−１−モルホリン−４−イルエタノンについて記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．４６−１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．８４−１．９６（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．２、９．４、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３３−３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．８０−３．９３（ｍ、２Ｈ）、４．０１（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４３５．１５（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．５４分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例１４０：２−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
２−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−１−モルホリン−４−イルエタノンについて記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝３．０１（ｓ、３Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、７．４０−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｔｄ、Ｊ＝７．７、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３７９．１５（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．７０分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例１４１：２−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−１−ピペリジン−１−イルエタノン
２−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−１−モルホリン−４−イルエタノンについて記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．５９（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．６４−１．７４（ｍ、４Ｈ）、３．５２−３．６０（ｍ、４Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、７．４２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｔ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７−８．３０（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４１９．１７（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．０８分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例１４２：２−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−１−モルホリン−４−イルプロパン−１−オン
２−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−プロピオン酸（５．００ｍｇ、０．０１４２ｍｍｏｌ）、モルホリン（１０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（９．１４ｍｇ、０．０２８４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０２ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍＬ、０．０３ｍｏｌ）の混合物を室温で１０分間攪拌した。溶液を分液漏斗に移し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で３回洗浄した。有機層を減圧下に濃縮し、分取ＴＬＣプレート上に乗せ、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離した。純粋な生成物を含む帯域を、１：１ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて濾去し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．７４（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、３．５０−３．７２（ｍ、８Ｈ）、５．６２（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２−７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．５０−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄｄ、Ｊ＝１０．７、８．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４３５．１６（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．８９分（ＺＱ３、極性＿５分）。
２−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−プロピオン酸
［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−酢酸メチルエステルについて記載の手順に従って、標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３６６．１３（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．９０分（ＺＱ３、極性＿５分）。
２−（４−ヨードピラゾール−１−イル）−プロピオン酸メチルエステル
（４−ヨードピラゾール−１−イル）−酢酸メチルエステルについて記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．７９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、５．１１（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）。
実施例１４３：２−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ビス−（２−メトキシエチル）−プロピオンアミド
２−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−１−モルホリン−４−イルプロパン−１−オンについて記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．７０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、３．４８−３．６７（ｍ、７Ｈ）、３．８８−３．９８（ｍ、１Ｈ）、５．７２（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｔｄ、Ｊ＝７．７、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．９６−８．０３（ｍ、２Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４８１．１４（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．９６分（ＺＱ２、極性＿５分）。
実施例１４４：２−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−メチルプロピオンアミド
２−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−１−モルホリン−４−イルプロパン−１−オンについて記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．７８（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）、５．０２（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｔｄ、Ｊ＝７．７、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３７９．１４（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．７９分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例１４５：２−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−プロピオンアミド
２−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−１−モルホリン−４−イルプロパン−１−オンについて記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．８１（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、５．０７（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｔｄ、Ｊ＝７．７、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３６５．１１（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．６８分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例１４６：２−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−プロピオンアミド
２−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−１−モルホリン−４−イルプロパン−１−オンについて記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．７９（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、３．３７−３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．４３−３．４８（ｍ、２Ｈ）、５．０５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．４７−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４２３．１６（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．８７分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例１４７：２−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−プロピオンアミド
２−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−１−モルホリン−４−イルプロパン−１−オンについて記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．８０（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、３．３３−３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．０６（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．４８−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４０９．１４（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．６１分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例１４８：２−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド
２−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−１−モルホリン−４−イルプロパン−１−オンについて記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．７２（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、２．９９（ｓ、３Ｈ）、３．１２−３．１８（ｍ、３Ｈ）、５．５５（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８−８．０１（ｍ、２Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３９３．１４（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．９０分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例１４９：２−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−１−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−プロパン−１−オン
２−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−１−モルホリン−４−イルプロパン−１−オンについて記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．７６（ｔｄ、Ｊ＝７．２、３．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．８９−２．１４（ｍ、２Ｈ）、３．４９−３．６７（ｍ、３Ｈ）、３．７３−３．８１（ｍ、１Ｈ）、４．３９−４．５２（ｍ、１Ｈ）、５．３６−５．５０（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄｄ、Ｊ＝１０．７、８．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．１６−８．２１（ｍ、２Ｈ）、８．３４（ｂｒｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４３５．１６（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．６５分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例１５０：２−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−１−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン
２−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−１−モルホリン−４−イルプロパン−１−オンについて記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．３１−１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．４６−１．５８（ｍ、Ｊ＝１６．５、８．３、８．３、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．７２（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．７７−１．９３（ｍ、２Ｈ）、３．３２−３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．８０−３．９９（ｍ、２Ｈ）、４．１８（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．６０−５．６８（ｍ、１Ｈ）、７．４０−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｔｄ、Ｊ＝７．７、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７−８．０３（ｍ、２Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４４９．１５（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．６９分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例１５１：２−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−１−ピロリジン−１−イルプロパン−１−オン
２−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−１−モルホリン−４−イルプロパン−１−オンについて記載の手順に従って、標題化合物を製造した。．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．７５（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．８７−１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．９７−２．０５（ｍ、２Ｈ）、３．４７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．５３−３．７０（ｍ、２Ｈ）、５．４３（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．５０−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、７．７Ｈｚ、２Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４１９．１５（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．０５分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例１５２：２−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−１−ピペリジン−１−イルプロパン−１−オン
２−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−１−モルホリン−４−イルプロパン−１−オンについて記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．４４（ｔｄ、Ｊ＝７．３、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．５３−１．６２（ｍ、３Ｈ）、１．６４−１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．７２（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、３．４１−３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．５２−３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．６１−３．７５（ｍ、２Ｈ）、５．６２（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｔｄ、Ｊ＝７．６、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ、Ｊ＝１０．９、７．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．１８−８．２０（ｍ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４３３．１８（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．３０分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例１５３：３−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−１−ピロリジン−１−イルプロパン−１−オン
３−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−プロピオン酸（７．０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、ピロリジン（９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（８．２４ｍｇ、０．０２５７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０２ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍＬ、０．０２ｍｏｌ）の混合物を室温で１０分間攪拌した。溶液を分液漏斗に移し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で３回洗浄した。有機層を減圧下に濃縮し、分取ＴＬＣプレートに乗せ、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離した。純粋な生成物を含む帯域を、１：１ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて濾去し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．８５（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．８８−１．９６（ｍ、２Ｈ）、２．９２（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．３９（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、４Ｈ）、４．４９（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．４７−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．９４−７．９７（ｍ、２Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４１９．１３（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．９９分（ＺＱ３、極性＿５分）。
３−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−プロピオン酸
３−（４−ヨードピラゾール−１−イル）−プロピオン酸メチルエステル（１７４ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）、３−ベンゾチアゾール−２−イル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミン（２００．０ｍｇ、０．５６６２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（９８．７ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）および４：１ジオキサン：水（４：１、１，４−ジオキサン：Ｈ２Ｏ、８ｍＬ）の混合物をマイクロ波リアクターで８５℃にて３０分間加熱した。溶液を減圧下に濃縮し、カラムクロマトグラフィー用にシリカゲル上に乾式負荷した。取得物を２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離した。生成物を含む分画を減圧下に濃縮した。取得物を濃ＨＣｌ（４ｍＬ）に溶かし、封管中にて加熱して６０℃として３０分経過させた。溶媒を腐食ポンプを用いて除去して、標題化合物を橙赤色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３６６．１４（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．５９分（ＺＱ２、極性＿５分）。
３−（４−ヨードピラゾール−１−イル）−プロピオン酸メチルエステル
４−ヨードピラゾール（１．０００ｇ、５．１５５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．０１６ｇ、６．１８６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ、０．２ｍｏｌ）の混合物に、３−クロロプロパン酸メチル（７５８．１ｍｇ、６．１８６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液を加熱して５０℃として１時間経過させた。取得物を分液漏斗に移し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で数回洗浄してＤＭＦを除去した。有機層をシリカゲル上に乾式負荷し、３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離するカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、標題化合物を透明液体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２８０．９５（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．９１分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例１５４：（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸
３−ベンゾチアゾール−２−イル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミン（ＢＢ８）（２００ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−ヨードピラゾール−１−イル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル２−メチルエステル（３０９．０ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（９８．７ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）および４：１ジオキサン：水（５ｍＬ）の混合物をマイクロ波リアクターで８５℃にて３０分間加熱した。取得物を減圧下に濃縮し、カラムクロマトグラフィー用にシリカゲル上に乾式負荷した。生成物を２→５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離し、生成物を含む分画を減圧下に濃縮した。取得物を濃ＨＣｌに溶かし、密閉した管に移し、６０℃で２時間加熱した。溶媒を腐食ポンプを用いて除去して、標題化合物を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝２．７３（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．０、６．５、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．０７（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．１、１０．０、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１−３．９３（ｍ、２Ｈ）、４．６８（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．３６（ｄｄｄ、Ｊ＝６．８、３．８、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６−７．６３（ｍ、２Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、８．０８−８．１１（ｍ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２−８．３６（ｍ、２Ｈ）、８．７２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４０７．１３（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．２８分（ＺＱ２、極性＿５分）。
実施例１５５：（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸ジメチルアミド
（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸（５．００ｍｇ、０．００９６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に室温で、ジメチルアミン塩酸塩（２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１分間攪拌した。ＴＢＴＵ（６．２２ｍｇ、０．０１９４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１０分間攪拌した。取得物を分液漏斗に移した。有機層を水で洗浄し、減圧下に濃縮した。取得物を分取ＴＬＣプレートに乗せ、６％（７ＮＮＨ３／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭで溶離した。生成物を含む帯域を回収し、１：１ＭｅＯＨ／ＤＣＭで濾去した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝２．１５−２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．８２−２．９１（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）、３．１２（ｓ、３Ｈ）、３．２３（ｄｄ、Ｊ＝１２．４、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８−５．０５（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｔｄ、Ｊ＝７．７、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、７．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４３４．１４（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．１２分（ＺＱ２、極性＿５分）。
実施例１５６：｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピロリジン−２−イル｝−ピロリジン−１−イルメタノン
（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸ジメチルアミドについて記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．９２（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．９８−２．０３（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．４、７．８、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．８５（ｄｔ、Ｊ＝１３．６、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３（ｄｄ、Ｊ＝１２．４、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３−３．５３（ｍ、４Ｈ）、３．６４（ｄｔ、Ｊ＝１０．３、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８−５．０４（ｍ、１Ｈ）、７．４１−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．４９−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、７．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．１６−８．１９（ｍ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４６０．１０（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．１２分（ＺＱ２、極性＿５分）。
実施例１５７：｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピロリジン−２−イル｝−モルホリン−４−イルメタノン
（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸ジメチルアミドについて記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：８＝２．１７−２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｄｔ、Ｊ＝１３．６、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．２４（ｄｄ、Ｊ＝１２．４、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０（ｄｄ、Ｊ＝１２．５、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８−３．７４（ｍ、８Ｈ）、４．１４（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８−５．０３（ｍ、１Ｈ）、７．４３−７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｔｄ、Ｊ＝７．７、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、７．５Ｈｚ、２Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４７６．１４（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．１０分（ＺＱ２、極性＿５分）。
実施例１５８：｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピロリジン−２−イル｝−ピペリジン−１−イルメタノン
（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸ジメチルアミドについて記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．５５−１．７２（ｍ、６Ｈ）、２．１３−２．１９（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｄｔ、Ｊ＝１３．６、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２（ｄｄ、Ｊ＝１２．４、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４７−３．６１（ｍ、５Ｈ）、４．１３（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８−５．０４（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｔｄ、Ｊ＝７．７、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄｄ、Ｊ＝１１．９、７．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４７４．１３（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．２１分（ＺＱ２、極性＿５分）。
実施例１５９：｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピロリジン−２−イル｝−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−メタノン
（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸ジメチルアミドについて記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．８６−１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．９７−２．０７（ｍ、１Ｈ）、２．１６（ｓ、１Ｈ）、２．７８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５（ｄｄ、Ｊ＝１１．９、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７−３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．４７−３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１−３．９９（ｍ、１Ｈ）、４．３０−４．４２（ｍ、１Ｈ）、４．８９−４．９６（ｍ、１Ｈ）、７．３３−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．４１−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、８．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．０５−８．０８（ｍ、１Ｈ）、８．１０（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４７６．０９（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．００分（ＺＱ２、極性＿５分）。
実施例１６０：｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピロリジン−２−イル｝−アゼチジン−１−イルメタノン
（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸ジメチルアミドについて記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝２．２３（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．６、８．０、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．３２−２．４１（ｍ、２Ｈ）、２．７０−２．７９（ｍ、１Ｈ）、３．２１−３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２−４．１１（ｍ、２Ｈ）、４．２４−４．３９（ｍ、２Ｈ）、４．９９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４３−７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｔｄ、Ｊ＝７．７、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、８．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４４６．０９（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．０５分（ＺＱ２、極性＿５分）。
実施例１６１：｛４−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−酢酸
３−ベンゾチアゾール−２−イル−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン（２１１．０ｍｇ、０．５６０４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７３０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ、０．１ｍｏｌ）の混合物に０℃で、クロロ酢酸メチル（０．０４９３ｍＬ、０．５６０ｍｍｏｌ）を入れ、次に４０℃で終夜加熱した。溶媒を減圧下に除去し、取得物をカラムクロマトグラフィー用にシリカゲル上に乾式負荷し、２→５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離した。純粋なエステルを含む分画を減圧下に濃縮し、濃ＨＣｌに再度溶かした。取得物を密閉した管に移し入れ、５０℃で終夜加熱した。腐食ポンプを用いてＨＣｌを除去して、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．３６（ｂｒｓ、４Ｈ）、３．３４（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．１９（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．３１−４．４１（ｍ、１Ｈ）、４．５１（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．５４−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．６１−７．６７（ｍ、１Ｈ）、８．１２−８．２０（ｍ、２Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．５２（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．５８−８．６５（ｍ、２Ｈ）、１０．４９（ｂｒｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４３５．０９（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．２４分（ＺＱ２、極性＿５分）。
実施例１６２：２−｛４−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−アセトアミド
｛４−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−酢酸（１０．０ｍｇ、０．０１８４ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（２．０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（８．８６ｍｇ、０．０２７６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物にＤＩＰＥＡ（０．０３ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を入れ、室温で１０分間撹拌した。その溶液をＨＰＬＣ精製に直接用いた。純粋な生成物を含む分画を減圧下に濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝２．１７−２．３５（ｍ、４Ｈ）、２．６９（ｔｄ、Ｊ＝１１．９、２．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．２８（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．３７（ｓ、２Ｈ）、４．２９−４．４０（ｍ、１Ｈ）、７．４１−７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｔｄ、Ｊ＝７．６、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄｄ、Ｊ＝１２．３、８．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例１６３：２−｛４−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミド
２−｛４−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−アセトアミドについて記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝２．１０−２．３２（ｍ、４Ｈ）、２．５２（ｔ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．８１（ｓ、３Ｈ）、３．１１（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．２０（ｓ、２Ｈ）、４．２１−４．３３（ｍ、１Ｈ）、７．４０−７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．４９−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、８．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例１６４：２−｛４−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
２−｛４−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−アセトアミドについて記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝２．２８−２．５０（ｍ、４Ｈ）、２．９８−３．０４（ｍ、３Ｈ）、３．０４−３．１３（ｍ、５Ｈ）、３．５６（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２（ｓ、２Ｈ）、４．４４−４．５６（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０−７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄｄ、Ｊ＝１２．８、８．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例１６５：２−｛４−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−１−アゼチジン−１−イルエタノン
２−｛４−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−アセトアミドについて記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝２．１４−２．３１（ｍ、４Ｈ）、２．３６（ｄｔ、Ｊ＝１５．７、７．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８−２．７３（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．４１（ｓ、２Ｈ）、４．０７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．２８−４．３９（ｍ、３Ｈ）、７．４０−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｔｄ、Ｊ＝７．７、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄｄ、Ｊ＝１２．１、８．１Ｈｚ、２Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例１６６：２−｛４−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−１−ピロリジン−１−イルエタノン
２−｛４−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−アセトアミドについて記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．８６−１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．９８−２．０７（ｍ、２Ｈ）、２．２７−２．４７（ｍ、４Ｈ）、２．９７−３．０８（ｍ、２Ｈ）、３．４４−３．６１（ｍ、６Ｈ）、３．８９（ｓ、２Ｈ）、４．４２−４．５３（ｍ、１Ｈ）、７．４１−７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｔｄ、Ｊ＝７．６、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄｄ、Ｊ＝１３．４、７．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例１６７：２−｛４−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−１−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エタノン
２−｛４−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−アセトアミドについて記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．９１−２．１６（ｍ、２Ｈ）、２．２５−２．４３（ｍ、４Ｈ）、２．９２−３．０７（ｍ、２Ｈ）、３．４４−３．６９（ｍ、６Ｈ）、３．７６−３．９６（ｍ、２Ｈ）、４．４１−４．５３（ｍ、２Ｈ）、７．４０−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．４８−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、７．７Ｈｚ、２Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例１６８：２−｛４−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−１−ピペリジン−１−イルエタノン
２−｛４−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−アセトアミドについて記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．５１−１．７６（ｍ、６Ｈ）、２．２５−２．４５（ｍ、４Ｈ）、２．９４−３．０８（ｍ、２Ｈ）、３．４２−３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．４８−３．６１（ｍ、４Ｈ）、３．９８（ｓ、２Ｈ）、４．４７（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．２、５．６、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９−７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．４８−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ、Ｊ＝１３．４、７．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例１６９：２−｛４−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−１−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エタノン
２−｛４−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−アセトアミドについて記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．４２−１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．８３−２．００（ｍ、２Ｈ）、２．２７−２．４４（ｍ、４Ｈ）、２．９４−３．０５（ｍ、２Ｈ）、３．１９−３．３１（ｍ、２Ｈ）、３．５１（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．７７（ｔｄ、Ｊ＝９．２、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６−４．１１（ｍ、４Ｈ）、４．４２−４．５４（ｍ、１Ｈ）、７．４１−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．５０−７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、８．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例１７０：２−｛４−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−１−モルホリン−４−イルエタノン
２−｛４−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−アセトアミドについて記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝２．２６−２．４３（ｍ、４Ｈ）、２．８５−３．０２（ｍ、２Ｈ）、３．４８（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．５３−３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．６７−３．７７（ｍ、４Ｈ）、４．４６（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．２、５．３、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２−７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．５０−７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄｄ、Ｊ＝１２．９、８．１Ｈｚ、２Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例１７１：２−｛４−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−アセトアミド
２−｛４−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−アセトアミドについて記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝２．１５−２．３４（ｍ、４Ｈ）、２．５５−２．６５（ｍ、２Ｈ）、３．１８（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．２９（ｓ、２Ｈ）、３．３９（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６０−３．６８（ｍ、２Ｈ）、４．２５−４．３７（ｍ、１Ｈ）、７．４１−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｔｄ、Ｊ＝７．６、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄｄ、Ｊ＝１２．６、７．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例１７２：２−｛４−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）−アセトアミド
２−｛４−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−アセトアミドについて記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝２．１２−２．３０（ｍ、４Ｈ）、２．５２（ｔ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．１２（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．２１（ｓ、２Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、３．４２−３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．４７−３．５２（ｍ、２Ｈ）、４．２２−４．３４（ｍ、１Ｈ）、７．４０−７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．４９−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ、Ｊ＝１１．５、８．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例１７３：２−｛４−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ビス−（２−メトキシエチル）−アセトアミド
２−｛４−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−アセトアミドについて記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝２．２２−２．４２（ｍ、４Ｈ）、２．９１（ｔｄ、Ｊ＝１１．６、２．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、３．４３（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５３−３．６８（ｍ、８Ｈ）、３．９４（ｓ、２Ｈ）、４．３８−４．４９（ｍ、１Ｈ）、７．４１−７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｔｄ、Ｊ＝７．６、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄｄ、Ｊ＝１２．９、７．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例１７４：（２Ｒ，４Ｓ）−４−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸
３−ベンゾチアゾール−２−イル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミン（ＢＢ８）（１５１ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，４Ｓ）−４−（４−ヨードピラゾール−１−イル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル２−メチルエステル（１７７ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（６７．８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）および４：１ジオキサン：水（４ｍＬ）の混合物をマイクロ波リアクターで８５℃にて３０分間加熱した。溶液をカラムクロマトグラフィー用にシリカゲル上に乾式負荷し、２→５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離した。生成物を含む分画を減圧下に濃縮し、濃ＨＣｌに溶かした。取得物を封管中にて加熱して６０℃として３時間経過させた。溶媒を腐食ポンプで除去して、標題化合物を橙赤色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝２．５５−２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．７４（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．７６−３．８７（ｍ、２Ｈ）、４．４５（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｄｄ、Ｊ＝６．１、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例１７５：（２Ｒ，４Ｓ）−４−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸ジメチルアミド
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１０．００ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（０．００９ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（１２．４ｍｇ、０．０３８８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物にＤＩＰＥＡ（０．０３ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を入れ、室温で１０分間撹拌した。その溶液をＨＰＬＣ精製に直接用いた。純粋な生成物を含む分画を減圧下に濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝２．４０−２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．８７（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、３．０９（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．８５（ｄｄ、Ｊ＝１２．５、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４２−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｔｄ、Ｊ＝７．７、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄｄ、Ｊ＝１５．２、７．６Ｈｚ、２Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例１７６：｛（２Ｒ，４Ｓ）−４−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピロリジン−２−イル｝−ピロリジン−１−イルメタノン
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸ジメチルアミドについて記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．８９−２．０７（ｍ、４Ｈ）、２．４１−２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．８６（ｓ、１Ｈ）、３．４３−３．６７（ｍ、５Ｈ）、３．７８−３．８７（ｍ、１Ｈ）、４．７９（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４２−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．５１−７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄｄ、Ｊ＝１５．３、８．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例１７７：｛（２Ｒ，４Ｓ）−４−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピロリジン−２−イル｝−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸ジメチルアミドについて記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．９３−２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．４４−２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．７９−２．９３（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｄ、Ｊ＝１６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．６１−３．７９（ｍ、３Ｈ）、３．８５（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｄ、Ｊ＝１８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２−４．８４（ｍ、１Ｈ）、５．３０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４２−７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．５１−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄｄ、Ｊ＝１５．０、８．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例１７８：｛（２Ｒ，４Ｓ）−４−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピロリジン−２−イル｝−ピペリジン−１−イルメタノン
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸ジメチルアミドについて記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．５４−１．７７（ｍ、６Ｈ）、２．４９（ｄｄ、Ｊ＝９．１、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．８３−２．９２（ｍ、１Ｈ）、３．４８（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５７−３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．８４−３．９２（ｍ、１Ｈ）、５．０５（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４３−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．５３−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄｄ、Ｊ＝１５．５、８．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例１７９：｛（２Ｒ，４Ｓ）−４−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピロリジン−２−イル｝−モルホリン−４−イルメタノン
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸ジメチルアミドについて記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝２．４３−２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．７８−２．９０（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．６２−３．７５（ｍ、７Ｈ）、３．７９−３．９１（ｍ、１Ｈ）、４．９７−５．０３（ｍ、１Ｈ）、５．２１−５．３４（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．５１−７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．９６（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄｄ、Ｊ＝１５．３、７．７Ｈｚ、２Ｈ）、８．１１−８．１６（ｍ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例１８０：｛（Ｓ）−４−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピロリジン−２−イル｝−メタノール
（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１０．０ｍｇ、０．０１５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ、０．０５ｍｏｌ）中溶液を冷却して−７８℃とした。ＬｉＡｌＨ４（１．０ＭのＴＨＦ中溶液；０．２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、混合物を終夜で昇温させて室温とした。取得物を減圧下に濃縮し、ＤＣＭに溶かし、分液漏斗に移し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を分取ＴＬＣプレートに乗せ、８％（７Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭで溶離した。生成物を含む帯域を、１：１ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて濾去した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物（ジアステレオマーの混合物）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３９３．１４［ＭＨ＋］。
実施例１８１：５−（１−アゼチジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−２−イルアミン・トリフルオロ酢酸塩
３−ベンゾチアゾール−２−イル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イルアミン（ＢＢ８）（３０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、３−（４−ヨードピラゾール−１−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中溶液を、マイクロ波リアクター中にて、１００℃で３０分間撹拌した。混合物をＰＬ−チオールＭＰＳＰＥに通し、残留物を減圧下に濃縮した。得られた油状物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した（３回）。合わせた有機抽出液をブラインで処理し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（３：２））によって精製して、３−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４４９［ＭＨ＋］。この取得物を、（１：１）ＤＣＭ：ＴＦＡ混合液中にて室温で１５分間撹拌した。生成した固体を濾去し、真空乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝４．５３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、４Ｈ）、５．４９（５重線、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝１５．４、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３４９．１６（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．９９分（ＺＱ２、極性＿５分）。
３−（４−ヨードピラゾール−１−イル）−１−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−メタンスルホニルオキシアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）、４−ヨードピラゾール（３．１ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．８５ｇ、２０．６ｍｍｏｌ、１．３当量）および１８−クラウン−６（４００ｍｇ）の脱水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中混合物を、８５℃で２４時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機層を水で洗浄し（１０ｍＬで２回）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、ヘキサン／ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（８：１：１）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．４７（ｓ、９Ｈ）、４．２９（ｍ、２Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、５．０５（ｍ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）。
ＢＢ７に基づくライブラリの一般的手順Ｆ
３−ベンゾチアゾール−２−イル−５−ブロモピリジン−２−イルアミン（ＢＢ７）（２５．０ｍｇ、０．０５２９ｍｍｏｌ、１当量）、ボロン酸またはエステル（０．１１８ｍｍｏｌ、２当量）および炭酸カリウム（２４．５ｍｇ、０．１７８、３当量）のジオキサン（０．９ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）中溶液に、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）・ＤＣＭ（２ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。混合物を排気し、窒素で３回充填し、マイクロ波リアクターで加熱して１００℃として３０分経過させた。反応混合物を５００ｍｇチオール−ＳＰＥに通してパラジウムを除去した。透明溶液についてＭＤＰＳを行って精製した。
下記の実施例を、一般的手順Ｆを用いて製造した。
実施例１８２：［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）フェニル］−（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４３０．１０（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．１０分（ＺＱ２、極性＿５分）。
実施例１８３：４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３７５．１０（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．１８分（ＺＱ２、極性＿５分）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．９９（ｂｒｓ、６Ｈ）、７．４５−７．５４（ｍ、３Ｈ）、７．５４−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．７６−７．８２（ｍ、２Ｈ）、８．０７−８．１３（ｍ、３Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例１８４：［３−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）フェニル］−（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４３０．１０（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．１１分（ＺＱ２、極性＿５分）。
実施例１８５：４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）ベンズアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４１８．１１（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．１５分（ＺＱ２、極性＿５分）。
実施例１８６：３−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３７５．１０（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．１９分（ＺＱ２、極性＿５分）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．９７（ｓ、３Ｈ）、３．０２（ｓ、３Ｈ）、７．３４−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．４５−７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．７２（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６−７．８２（ｍ、１Ｈ）、８．０５−８．１８（ｍ、４Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例１８７：３−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）ベンズアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４１８．１０（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．１６分（ＺＱ２、極性＿５分）。
実施例１８８：５−ベンゾチアゾール−２−イル−６′−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−［３，３′］ビピリジニル−６−イルアミン
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４０６．１０（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．１８分（ＺＱ２、極性＿５分）。
実施例１８９：［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）フェニル］モルホリン−４−イルメタノン
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４１７．０９（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．１８分（ＺＱ２、極性＿５分）。
実施例１９０：４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）ベンズアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３４７．０７（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．８６分（ＺＱ２、極性＿５分）。
実施例１９１：４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４０３．１４（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．５８分（ＺＱ２、極性＿５分）。
実施例１９２：３−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−Ｎ−フラン−２−イルメチルベンズアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４２７．０７（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．４７分（ＺＱ２、極性＿５分）。
実施例１９３：４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−Ｎ−フラン−２−イルメチルベンズアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４２７．０７（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．４４分（ＺＱ２、極性＿５分）。
実施例１９４：３−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３６１．０８（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．０６分（ＺＱ２、極性＿５分）。
実施例１９５：［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）フェニル］ピペリジン−１−イルメタノン
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４１５．１３（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．７１分（ＺＱ２、極性＿５分）。
実施例１９６：３−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）ベンズアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３４７．０７（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．８９分（ＺＱ２、極性＿５分）。
実施例１９７：３−ベンゾチアゾール−２−イル−５−［１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−イルアミン
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４０７．１１（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．０８分（ＺＱ２、極性＿５分）。
実施例１９８：４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３８７．１０（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．２０分（ＺＱ２、極性＿５分）。
実施例１９９：４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３６１．０８（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．００分（ＺＱ２、極性＿５分）。
実施例２００：３−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−安息香酸
３−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−安息香酸メチルエステル（０．９８０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（５：１、３０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１６時間加熱した。溶媒留去および酢酸による中和によって沈澱を得て、それを濾去し、真空乾燥して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ＝７．５１−７．６６（ｍ、３Ｈ）、７．９５−８．００（ｍ、２Ｈ）、８．１４−８．１８（ｍ、４Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３４８．０６（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．４２分（極性＿５分、ＺＱ３）。
３−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−安息香酸メチルエステル
３−ベンゾチアゾール−２−イル−５−ブロモピリジン−２−イルアミン（ＢＢ７）（１．３７ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、３−（カルボメトキシ）フェニルボロン酸（０．８５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５ｍｏｌ％）およびＣｓ２ＣＯ３（３．５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（４：１、３０ｍＬ）中混合物を窒素下に９０℃で５時間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残留物に水（１０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせたＥｔＯＡｃ抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。そうして得られた粗取得物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの混合液を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ＝７．２８（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１−８．０５（ｍ、２Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４７（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例２０１：４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−安息香酸
３−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−安息香酸メチルエステルについての手順に従って、標題化合物を、ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５：１、３０ｍＬ）中の４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−安息香酸メチルエステル（１．２ｇ、３．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．０（非常に広いｓ、１Ｈ）、８．６２（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９−８．１３（ｍ、３Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４−８．００＆７．８８−７．８４（ＡＡ′ＢＢ′、４Ｈ）、７．５７（ｄｄｄ、Ｊ＝１．０、７．０、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄｄ、Ｊ＝１．０、７．４、８．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３４８．０８（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．２９分（極性＿５分、ＺＱ２）。
４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−安息香酸メチルエステル
４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−安息香酸メチルエステルについての手順に従って、標題化合物を３−ベンゾチアゾール−２−イル−５−ブロモピリジン−２−イルアミン（ＢＢ７）（２．０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）、４−（カルボメトキシフェニル）ボロン酸（０．８５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５ｍｏｌ％）およびＣｓ２ＣＯ３（３．５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）から製造した。
実施例２０２：６′−アミノ−５′−ベンゾチアゾール−２−イル−［３，３′］ビピリジニル−６−カルボン酸
３−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−安息香酸メチルエステルおよびその安息香酸についての手順に従って、標題化合物をＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（２４ｍＬ、５：１）中の３−ベンゾチアゾール−２−イル−５−ブロモピリジン−２−イルアミン（ＢＢ７）（１．１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２ｍｏｌ％）およびＣｓ２ＣＯ３（２．８３ｇ、８．７ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．９０（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０−８．０７（ｍ、５Ｈ）、７．９６（ｂｒｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄｔ、Ｊ＝１．０、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄｔ、Ｊ＝１．０、８．０Ｈｚ、１Ｈ）；ＣＯＯＨプロトンは認められない。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３４９．０８（１００）［ＭＨ＋］、３０５．０９（８）［ＭＨ＋−ＣＯ２］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．８９分（極性＿５分、ＺＱ３）。
実施例２０３：６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イル−［３，４′］ビピリジニル−２′−カルボン酸
３−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−安息香酸メチルエステルについての手順に従って、標題化合物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イル−［３，４′］ビピリジニル−２′−カルボン酸メチルエステル（１．１４ｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（０．４８ｇ、１２ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．０（非常に広いｓ、１Ｈ）、８．６２（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９−８．１３（ｍ、３Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４−８．００＆７．８８−７．８４（ＡＡ′ＢＢ′、４Ｈ）、７．５７（ｄｄｄ、Ｊ＝１．０、７．０、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄｄ、Ｊ＝１．０、７．４、８．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３４８．０８（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．２９分（極性＿５分、ＺＱ２）。
６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イル−［３，４′］ビピリジニル−２′−カルボン酸メチルエステル
４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−安息香酸メチルエステルについての手順に従って、標題化合物をジオキサン／水（５：１；１８ｍＬ）中の３−ベンゾチアゾール−２−イル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミン（ＢＢ８）（１．４１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、４−ヨードピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．８５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２ｍｏｌ％）およびＣｓ２ＣＯ３（２．５ｇ、７．７ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）：δ＝４．０１（ｓ、３Ｈ）、７．３８−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝７．２、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．７０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）。
（ヘト）アリールアミド類についての一般的手順Ｇ
３−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）安息香酸（２０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１ｍＬ）中懸濁液に、ＴＢＴＵ（１９．４ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、１．０５当量）、ＤＩＰＥＡ（１０μＬ、０．０５８ｍｍｏｌ、１当量）およびアミン（０．１１６ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物が不均一である場合は、固体を濾去し、真空乾燥した。あるいは、ＤＣＭを留去し、残留物をＤＭＳＯに溶かしてＭＤＰ精製に供した。下記の実施例を、一般的手順Ｇを用いて製造した。
実施例２０４：［３−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）フェニル］ピロリジン−１−イルメタノン
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４０１．１１（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．３９分（ＺＱ２、極性＿５分）。
実施例２０５：Ｎ−（２−アセチルアミノエチル）−３−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）ベンズアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４３２．０７（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．７５分（ＺＱ２、極性＿５分）。
実施例２０６：［３−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）フェニル］ピペリジン−１−イルメタノン
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４１５．１３（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．６８分（ＺＱ２、極性＿５分）。
実施例２０７：３−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）ベンズアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４４６．１４（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．２６分（ＺＱ２、極性＿５分）。
実施例２０８：［３−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）フェニル］−（シス−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メタノン
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４４４．１２（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．２０分（ＺＱ２、極性＿５分）。
実施例２０９：３−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）ベンズアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４５８．１５（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．２３分（ＺＱ２、極性＿５分）。
実施例２１０：３−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４５８．１５（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．１４分（ＺＱ２、極性＿５分）。
実施例２１１：２−｛４−［３−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝−１−ピロリジン−１−イルエタノン
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５２７．１５（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．２６分（ＺＱ２、極性＿５分）。
実施例２１２：１−｛４−［３−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エタノン
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４５８．０８（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．８１分（ＺＱ２、極性＿５分）。
実施例２１３：［３−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）フェニル］−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４３１．１０（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．９０分（ＺＱ２、極性＿５分）。
実施例２１４：［３−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）フェニル］−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）メタノン
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４４５．１３（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．４７分（ＺＱ２、極性＿５分）。
実施例２１５：２−｛４−［３−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５０１．１２（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．１９分（ＺＱ２、極性＿５分）。
実施例２１６：３−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス−（２−メトキシエチル）ベンズアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４６３．１３（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．３１分（ＺＱ２、極性＿５分）。
実施例２１７：［３−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）フェニル］−（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）メタノン
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４８４．２９（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．１６分（ＺＱ２、極性＿５分）。
実施例２１８：３−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４４４．２８（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．１９分（ＺＱ２、極性＿５分）。
実施例２１９：１−［３−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）ベンゾイル］ピペリジン−４−カルボン酸アミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４５８．２３（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．６８分（ＺＱ２、極性＿５分）。
実施例２２０：３−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４３２．２５（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．１５分（ＺＱ２、極性＿５分）。
実施例２２１：３−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンズアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４４５．１３（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．２３分（ＺＱ２、極性＿５分）。
実施例２２２：［３−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）フェニル］−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４１７．１９（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝０．７３分（ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ、分析用）。
実施例２２３：３−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−イミダゾール−１−イルプロピル）ベンズアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４５５．２５（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝０．６５分（ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ、分析用）。
実施例２２４：［３−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）フェニル］−（３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル）メタノン
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４４４．２４（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．１８分（ＺＱ２、極性＿５分）。
実施例２２５：３−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−モルホリン−４−イルプロピル）ベンズアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４７４．２１（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．２８分（ＺＱ２、極性＿５分）。
実施例２２６：［３−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）フェニル］−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）メタノン
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４４４．２０（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝０．６２分（ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ、分析用）。
実施例２２７：［３−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）フェニル］−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メタノン
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４３７．１８（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝０．９９分（ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ、分析用）。
実施例２２８：［３−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）フェニル］−（シス−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）メタノン
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４５８．２４（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝０．６３分（ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ、分析用）。
実施例２２９：３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−２−アミン
３−ベンゾチアゾール−２−イル−５−ブロモピリジン−２−イルアミン（ＢＢ７）（２５ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、１−Ｂｏｃ−インドール−２−ボロン酸（４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中混合物を脱気し、アルゴンで再充填（３回）してから、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を脱気し、アルゴンで再充填し（２回）、マイクロ波リアクター中にて１００℃で３０分間撹拌した。次に、混合物をＰＬ−チオールＭＰＳＰＥ樹脂に通し、減圧下に濃縮した。残留油状物をＤＣＭとＨ２Ｏとの間で分配した。合わせた有機層をブラインで処理し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。得られたＢｏｃ−保護中間体を（１：１）ＤＣＭ：ＴＦＡ混合液（１．０ｍＬ）中にて室温で１５分間撹拌した。ＭＤＰによる精製によって、標題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３４３．０８（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．００分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例２３０：３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ピリジン−２−アミン
３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−２−アミンについての手順に従った。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２９３．０９（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．４４分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例２３１：Ｎ−４−［６−アミノ−５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］フェニルメタンスルホンアミド
ＴＦＡ／ＤＣＭによる処理を行わなかった以外は、３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−２−アミンについての手順に従った。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３９７．１０（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．３２分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例２３２：５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−１′，２′，３′，６′−テトラヒドロ−３，４′−ビピリジン−６−アミン
についての手順３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−２−アミンに従った。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３０９．１１（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．１７分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例２３３：３−［６−アミノ−５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］フェノール
３−ベンゾチアゾール−２−イル−５−ブロモピリジン−２−イルアミン（ＢＢ７）（１００ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシフェニルボロン酸（６８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１４０ｍｇ、０．９８０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）中混合物を脱気し、アルゴンで再充填（３回）してから、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を脱気し、アルゴンで再充填し（２回）、マイクロ波リアクター中にて１００℃で３０分間撹拌した。次に、混合物をセライト層に通し、濾液をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した（３回）。合わせた有機抽出液をブラインで処理し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製によって、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＯＭＳＯ−ｄ６）：δ＝６．７５−６．７７（ｍ、１Ｈ）、７．０４−７．０４（ｍ、１Ｈ）、７．１０−７．１２（ｍ、１Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．５５−７．５８（ｍ、１Ｈ）、８．０２（ｂｒｓ、２Ｈ）、８．１０−８．１６（ｍ、３Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、９．５４（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３２０．０９（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．４４分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例２３４：３−［６−アミノ−５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］フェノキシ酢酸メチル
３−［６−アミノ−５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］フェノール（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１００ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ）およびクロロ酢酸メチルエステル（３３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中溶液を室温で終夜撹拌した。その混合物に、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加え、それを室温で１０分間撹拌した。次に、混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した（２回）。合わせた有機抽出液をブラインで処理し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製によって、標題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３９２．０２（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．６３分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例２３５：［３−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イル−ピリジン−３−イル）−フェノキシ］酢酸
３−［６−アミノ−５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］フェノキシ酢酸メチル（７５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４．０ｍＬ）中懸濁液に、３Ｍ ＮａＯＨ水溶液（０．３０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。次に、混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝２の酸性とした。真空濾過によって、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝４．８０（ｓ、２Ｈ）、６．９３（ｄｄ、Ｊ＝７．７、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．５５−７．６２（ｍ、１Ｈ）、８．１５（ｄｄ、Ｊ＝１８．４、７．６Ｈｚ、２Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、１３．０６（ｂｒｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３７８．０７（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．５０分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例２３６：４−［６−アミノ−５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］フェノキシ酢酸エチル
３−ベンゾチアゾール−２−イル−５−ブロモピリジン−２−イルアミン（ＢＢ７）（１００ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）、４−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）ベンゼンボロン酸（１００ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）およびフッ化カリウム（５７ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（９．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３．０ｍＬ）中混合物を脱気し、アルゴンで再充填（３回）してから、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を脱気し、アルゴンで再充填し（２回）、１００℃で２時間撹拌した。混合物を急速にシリカゲル層に通し（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、それによって標題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４０６．１０（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．９０分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例２３７：４−［６−アミノ−５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］フェノキシ酢酸
４−［６−アミノ−５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］フェノキシ酢酸エチル（１３２ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）中懸濁液に、３Ｍ ＮａＯＨ水溶液（０．５０ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝２の酸性とした。真空炉かによって、標題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５０６．８８（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．１４分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例２３８：２−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−フェノキシ］−Ｎ−メチルアセトアミド
４−［６−アミノ−５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］フェノキシ酢酸（２０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中懸濁液に、メチルアンモニウムクロライド（４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（１９ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。ＭＤＰによる精製によって、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．６７（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、４．５１（ｓ、２Ｈ）、７．０４−７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．４５−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．５４−７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．６３−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．９７（ｓ、２Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３−８．１７（ｍ、２Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３９１．１０（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．２０分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例２３９：２−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
２−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−フェノキシ］−Ｎ−メチルアセトアミドについての手順に従った。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．８６（ｓ、３Ｈ）、３．０２（ｓ、３Ｈ）、４．８６（ｓ、２Ｈ）、６．９９−７．０５（ｍ、２Ｈ）、７．４５−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．５３−７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．５９−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．９６（ｓ、２Ｈ）、８．０８−８．１７（ｍ、３Ｈ）、８．４７（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４０５．１５（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．２３分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例２４０：２−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−フェノキシ］−Ｎ−ベンジルアセトアミド
２−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−フェノキシ］−Ｎ−メチルアセトアミドについての手順に従った。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４６７．０９（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．８１分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例２４１：２−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）フェノキシ］−１−ピロリジン−１−イルエタノン
２−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−フェノキシ］−Ｎ−メチルアセトアミドについての手順に従った。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４３１．１４（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．４１分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例２４２：２−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−フェノキシ］−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−プロピル］アセトアミド
２−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−フェノキシ］−Ｎ−メチルアセトアミドについての手順に従った。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５０２．１５（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．０９分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例２４３：２−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）フェノキシ］−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）アセトアミド
２−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−フェノキシ］−Ｎ−メチルアセトアミドについての手順に従った。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４７５．１４（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．３２分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例２４４：２−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）フェノキシ］−１−モルホリン−４−イルエタノン
２−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−フェノキシ］−Ｎ−メチルアセトアミドについての手順に従った。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４４７．１０（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．２４分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例２４５：２−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）フェノキシ］−Ｎ−シクロヘキシルメチルアセトアミド
２−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−フェノキシ］−Ｎ−メチルアセトアミドについての手順に従った。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４７３．１６（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．１５分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例２４６：２−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イル−ピリジン−３−イル）フェノキシ］−１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］エタノン
２−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−フェノキシ］−Ｎ−メチルアセトアミドについての手順に従った。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４９０．１５（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．４４分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例２４７：５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾチアゾール−２−イル］ピリジン−２−イルアミン・２塩酸塩
４−［６−アミノ−５−（７−ブロモベンゾチアゾール−２−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、４−ピラゾールボロン酸（１２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）中溶液を、マイクロ波リアクター中にて１００℃で３０分間撹拌した。次に、混合物をＰＬ−チオールＭＰＳＰＥ樹脂に通し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた油状物をＤＣＭとＨ２Ｏ（３回）との間で分配した。合わせた有機抽出液をブラインで処理し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。Ｂｏｃ−保護中間体を分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって単離した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５４３［ＭＨ＋］。得られた固体をＤＣＭ（１．０ｍＬ）に取り、１Ｍ ＨＣｌ／エーテル（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。得られた沈澱を減圧濾過によって回収し、ＤＣＭで洗浄し、それによって標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝２．３０−２．４４（ｍ、４Ｈ）、３．２１−３．２９（ｍ、２Ｈ）、３．５６−３．６７（ｍ、２Ｈ）、４．５９−４．７１（ｍ、１Ｈ）、７．６８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７−８．１２（ｍ、２Ｈ）、８．２７（ｓ、２Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．８５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４４３．１４（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．７７分（ＺＱ３、非極性＿５分）。
実施例２４８：３−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾチアゾール−２−イル］−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イルアミン・２塩酸塩
５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾチアゾール−２−イル］ピリジン−２−イルアミン・２塩酸塩についての手順に従った。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δδ＝２．０６−２．３４（ｍ、４Ｈ）、３．０５−３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．３５−３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、４．４４−４．６０（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．０１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、２Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）８．４２（ｓ、１Ｈ）８．４７（ｂｒｓ、１Ｈ）８．５３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４５７．１３（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．８９分（ＺＱ３、非極性＿５分）。
実施例２４９：５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［７−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ベンゾチアゾール−２−イル］ピリジン−２−イルアミン・２塩酸塩
５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾチアゾール−２−イル］ピリジン−２−イルアミン・２塩酸塩についての手順に従った。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．９３−２．０７（ｍ、２Ｈ）、２．０８−２．１７（ｍ、２Ｈ）、２．８０−２．９１（ｍ、２Ｈ）、３．２０−３．２８（ｍ、２Ｈ）、４．３０−４．４１（ｍ、１Ｈ）、６．２５−６．３３（ｍ、１Ｈ）、６．７７−６．８４（ｍ、１Ｈ）、７．００−７．０６（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０−８．３９（ｍ、２Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、１１．６４（ｂｒｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４４２．１９（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．３４分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例２５０：５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（７−ピリジン−３−イルベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−イルアミン・２塩酸塩
５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾチアゾール−２−イル］ピリジン−２−イルアミン・２塩酸塩についての手順に従った。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．０２−２．３２（ｍ、４Ｈ）、３．０４−３．１６（ｍ、２Ｈ）、３．４５−３．４８［ｍ、２Ｈ］、４．４４−４．５３（ｍ、１Ｈ）、７．６５−７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．７１−７．７９（ｍ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｄｔ、Ｊ＝７．８、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５９（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．７５（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．８２（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．０２（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４５４．１３（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．８６分（ＺＱ３、非極性＿５分）。
実施例２５１：５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［７−（１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゾチアゾール−２−イル］ピリジン−２−イルアミン・トリフルオロ酢酸塩
Ｂｏｃ基の除去にＤＣＭ中のＴＦＡを用いた以外は、５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾチアゾール−２−イル］ピリジン−２−イルアミン・２塩酸塩についての手順に従った。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝２．２４−２．４３（ｍ、４Ｈ）、３．１９−３．２９（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．６０（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．２、５．３、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｑ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｑ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８−７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．８６−７．９３（ｍ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、８．１９−８．３１（ｍ、２Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、１０．７６（ｂｒｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４４２．１９（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．３８分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例２５２：３−（６−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン
４−｛４−［６−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＢＢ８）（０．０７５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および２−クロロ−６−フルオロベンゾチアゾール（０．０９０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．７ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（０．０６６ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および（１，１′−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）パラジウムジクロライド（０．００２ｇ、０．００３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下に入れた。混合物をマイクロ波にて１００℃で３０分間照射した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、合わせた有機分画をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー［８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離］によって精製して、Ｂｏｃ−保護生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４９５［ＭＨ＋］。この化合物をＤＣＭに取り、１．０Ｍ ＨＣｌ／エーテル０．２５ｍＬを加え、室温で終夜撹拌した。固体が溶液から析出し、それを濾去し、真空乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．１１−２．３１（ｍ、４Ｈ）、３．０５−３．１８（ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．４７−４．５７（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｔｄ、Ｊ＝９．０、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、８．１２−８．１９（ｍ、２Ｈ）、８．３６（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３９５．１２［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．０３分（ＺＱ２、極性＿５分）。
実施例２５３：３−（６−クロロベンゾチアゾール−２−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン
２−クロロ−６−フルオロベンゾチアゾールに代えて２，６−ジクロロ−１，３−ベンゾチアゾールを用いた以外は、３−（６−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミンと同じ手順によって、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．１０−２．３０（ｍ、４Ｈ）、３．０６−３．１８（ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．５２（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．８、１０．６、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．８、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３７（ｂｒｓ、２Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４１１．０８［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．３０分（ＺＱ２、極性＿５分）。
実施例２５４：３−（６−メチルベンゾチアゾール−２−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン
２−クロロ−６−フルオロベンゾチアゾールに代えて２−クロロ−６−メチル−１，３−ベンゾチアゾールを用いた以外は、３−（６−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミンと同じ手順によって、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．１０−２．３１（ｍ、４Ｈ）、３．１２（ｑ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．４２（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．４７−４．５７（ｍ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６−８．０２（ｍ、２Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３９１．１５［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．２２分（ＺＱ２、極性＿５分）。
実施例２５５：３−（６−メトキシベンゾチアゾール−２−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン
２−クロロ−６−フルオロベンゾチアゾールに代えて２−クロロ−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾールを用いた以外は、３−（６−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミンと同じ手順によって、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．１０−２．３０（ｍ、４Ｈ）、３．０４−３．１７（ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、４．４８−４．５９（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝９．１、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、８．３８−８．４５（ｍ、２Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４０７．１２［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．１３分（ＺＱ２、極性＿５分）。
実施例２５６：３−（４−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン
２−クロロ−６−フルオロベンゾチアゾールに代えて２−クロロ−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾールを用いた以外は、３−（６−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミンと同じ手順によって、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．１１−２．２２（ｍ、２Ｈ）、２．２３−２．３１（ｍ、２Ｈ）、３．０６−３．１８（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．４８−４．５７（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．５０−７．５７（ｍ、１Ｈ）、８．００−８．０７（ｍ、２Ｈ）、８．３０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３７（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３９５．１２［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．０５分（ＺＱ２、極性＿５分）。
実施例２５７：３−（４−メチルベンゾチアゾール−２−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン
２−クロロ−６−フルオロベンゾチアゾールに代えて２−ヨード−４−メチル−１，３−ベンゾチアゾールを用いた以外は、３−（６−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミンと同じ手順によって、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．１０−２．３１（ｍ、４Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）、３．０５−３．１８（ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．４９−４．５７（ｍ、１Ｈ）、７．４１−７．４８（ｍ、２Ｈ）、８．０２（ｄｄ、Ｊ＝６．４、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３９１．１４［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．１１分（ＺＱ２、極性＿５分）。
実施例２５８：３−（５−クロロベンゾチアゾール−２−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン
２−クロロ−６−フルオロベンゾチアゾールに代えて２，５−ジクロロ−１，３−ベンゾチアゾールを用いた以外は、３−（６−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミンと同じ手順によって、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．１０−２．２２（ｍ、２Ｈ）、２．２２−２．３０（ｍ、２Ｈ）、３．１２（ｑ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．４２（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．４７−４．５５（ｍ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、８．１９−８．２４（ｍ、２Ｈ）、８．２６（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４１１．０９／４１３．１０（３：１）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．１８分（ＺＱ２、極性＿５分）。
２，５−ジクロロ−１，３−ベンゾチアゾール
５−クロロ−２−メルカプトベンゾチアゾール（１．５ｇ、７．４ｍｍｏｌ）に、５℃以下で窒素下に撹拌しながら、塩化スルフリル（５ｍＬ、過剰）を加えた。得られた懸濁液を室温で３時間攪拌し、注意深く氷（１００ｇ）上に注ぎ、さらに２時間撹拌した。分離した白色固体を濾去し、冷水で繰り返し洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ＝７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）。
５−クロロ−２−メルカプトベンゾチアゾール
５−クロロ−２−フルオロアニリン（２．０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、１当量）およびＯ−エチルジチオ炭酸カリウム（４．８ｇ、３０．３ｍｍｏｌ、２．２当量）の脱水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液を１００℃で窒素下に４時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、水（５０ｍＬ）で希釈し、一定の撹拌下に低温で２Ｎ ＨＣｌによって酸性とした。黄色様固体を濾過によって回収し、冷水で洗浄した。湿ったフィルターケーキを酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶かし、溶液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を黄色様固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ＝７．７１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）。
実施例２５９：３−（７−クロロベンゾチアゾール−２−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン
２−クロロ−６−フルオロベンゾチアゾールに代えて２，７−ジクロロ−１，３−ベンゾチアゾールを用いた以外は、３−（６−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミンと同じ手順によって、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．１０−２．２２（ｍ、２Ｈ）、２．２３−２．３１（ｍ、２Ｈ）、３．１２（ｑ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．４２（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．４６−４．５６（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．６６（ｍ、２Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｄｄ、Ｊ＝６．２、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、２Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４１１．０９／４１３．０６（３：１）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．１６分（ＺＱ２、極性＿５分）。
２，７−ジクロロ−１，３−ベンゾチアゾール
２，５−ジクロロ−１，３−ベンゾチアゾールについて記載の方法に従って、７−クロロ−２−メルカプトベンゾチアゾールを介して２，３−ジクロロアニリンから標題化合物を製造した。
実施例２６０：５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（７−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−２−イル）−ピリジン−２−イルアミン
２−クロロ−６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾールに代えて２−クロロ−７−トリフルオロメチル−１，３−ベンゾチアゾールを用いた以外は、３−（６−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミンと同じ手順によって、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．１２−２．３１（ｍ、４Ｈ）、３．０５−３．１８（ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．４７−４．５７（ｍ、１Ｈ）、７．８３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４４５．０８［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．３８分（ＺＱ２、極性＿５分）。
２−クロロ−７−トリフルオロメチル−１，３−ベンゾチアゾール
最初の段階で、反応混合物を加熱して９０℃として４時間経過させた以外は、２，５−ジクロロ−１，３−ベンゾチアゾールについて記載の方法に従って、２−メルカプト−７−トリフルオロメチル−１，３−ベンゾチアゾールを介して２−フルオロ−３−トリフルオロメチルアニリンから標題化合物を製造した。
実施例２６１：５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（５−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−２−イル）−ピリジン−２−イルアミン
２−クロロ−６−フルオロベンゾチアゾールに代えて２−クロロ−５−トリフルオロメチル−１，３−ベンゾチアゾールを用いた以外は、３−（６−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミンと同じ手順によって、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．１２−２．３０（ｍ、４Ｈ）、３．０４−３．１７（ｍ、２Ｈ）、３．３６−３．４５（ｍ、２Ｈ）、４．４８−４．５８（ｍ、１Ｈ）、７．８４（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、８．４０−８．４４（ｍ、２Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４４５．０９［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．３９分（ＺＱ２、極性＿５分）。
２−クロロ−５−トリフルオロメチル−１，３−ベンゾチアゾール
最初の段階で反応混合物を加熱して９５℃として４時間経過させた以外は、２，５−ジクロロ−１，３−ベンゾチアゾールについて記載の方法に従って、２−メルカプト−５−トリフルオロメチル−１，３−ベンゾチアゾールを介して２−フルオロ−５−トリフルオロメチルアニリンから標題化合物を製造した。
実施例２６２：５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（４−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−２−イル）−ピリジン−２−イルアミン
４−｛４−［６−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＢＢ８）（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−トリフルオロメチル−１，３−ベンゾチアゾール（４６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中混合物を排気し、Ｎ２で再充填し（３回）、次にマイクロ波リアクター中にて、それを１００℃で３０分間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３０：７０→１５：８５）によって精製して、黄色固体を得た。この取得物をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かし、１Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテル（３ｍＬ）で処理した。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。標題化合物を濾過によって黄色固体として回収し、ＤＣＭで洗浄した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４４５．１０［ＭＨ＋］。
２−クロロ−４−トリフルオロメチル−１，３−ベンゾチアゾール
最初の段階で反応混合物を加熱して１００℃として６時間経過させた以外は、２，５−ジクロロ−１，３−ベンゾチアゾールについて記載の方法に従って、２−メルカプト−４−トリフルオロメチル−１，３−ベンゾチアゾールを介して２−フルオロ−５−トリフルオロメチルアニリンから標題化合物を製造した。
実施例２６３：３−（７−メチルベンゾチアゾール−２−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン
２−クロロ−６−フルオロベンゾチアゾールに代えて２−クロロ−７−メチル−１，３−ベンゾチアゾールを用いた以外は、３−（６−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミンと同じ手順によって、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．１１−２．３１（ｍ、４Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、３．１２（ｑ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．４２（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．４６−４．５６（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｂｒｓ、２Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３９１．１６［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．２４分（ＺＱ２、極性＿５分）。
２−クロロ−７−メチル−１，３−ベンゾチアゾール
最初の段階で封管中にて反応混合物を加熱して１８０℃として２４時間経過させた以外は、２，５−ジクロロ−１，３−ベンゾチアゾールについて記載の方法に従って２−メルカプト−７−メチル−１，３−ベンゾチアゾールを介して２−フルオロ−３−メチルアニリンから標題化合物を製造した。
実施例２６４：３−（７−メトキシベンゾチアゾール−２−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン
２−クロロ−６−フルオロベンゾチアゾールに代えて２−クロロ−７−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾールを用いた以外は、３−（６−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミンと同じ手順によって、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝８．８０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｓ、３Ｈ）、３．５９−３．６２（ｍ、２Ｈ）、２．３３−２．３９（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４０７．１３［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．７８分（極性＿５分、ＺＱ３）。
２−クロロ−７−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール
最初の段階で反応混合物を加熱して１２０℃として１０時間経過させた以外は、２，５−ジクロロ−１，３−ベンゾチアゾールについて記載の方法に従って、２−メルカプト−７−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾールを介して２−ブロモ−３−メトキシアニリンから標題化合物を製造した。
実施例２６５：３−（４−ブロモベンゾチアゾール−２−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン
２−クロロ−６−フルオロベンゾチアゾールに代えて４−ブロモ−２−クロロ−１，３−ベンゾチアゾールを用いた以外は、３−（６−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミンと同じ手順によって、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝８．８１（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｍ、１Ｈ）、３．５９−３．６３（ｍ、２Ｈ）、２．３８−２．４１（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４５５．０１／４５６．９２［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．５９分（極性＿５分、ＺＱ３）。
４−ブロモ−２−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール
最初の段階で反応混合物を加熱して１５０℃として１６時間経過させた以外は、２，５−ジクロロ−１，３−ベンゾチアゾールについて記載の方法に従って、４−ブロモ−２−メルカプト−１，３−ベンゾチアゾールを介して２，６−ジブロモアニリンから標題化合物を製造した。
実施例２６６：５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（６−トリフルオロメトキシベンゾチアゾール−２−イル）−ピリジン−２−イルアミン
２−クロロ−６−トリフルオロメトキシ−１，３−ベンゾチアゾールを用いた以外は、５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（４−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−２−イル）−ピリジン−２−イルアミンについての手順に従って、標題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４６１．０８［ＭＨ＋］。
２−クロロ−６−トリフルオロメトキシ−１，３−ベンゾチアゾール
最初の段階で反応混合物を加熱して１５０℃として１６時間経過させた以外は、２，５−ジクロロ−１，３−ベンゾチアゾールについて記載の方法に従って、２−メルカプト−６−トリフルオロメトキシ−１，３−ベンゾチアゾールを介して２−ブロモ−４−トリフルオロメトキシアニリンから標題化合物を製造した。
実施例２６７：２−［２−アミノ−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル］−ベンゾチアゾール−５−カルボニトリル
２−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−５−カルボニトリルを用いた以外は、５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（４−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−２−イル）−ピリジン−２−イルアミンについての手順に従って、標題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４０２．１３［ＭＨ＋］。
２−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−５−カルボニトリル
最初の段階で反応混合物を加熱して９５℃として１０時間経過させた以外は、２，５−ジクロロ−１，３−ベンゾチアゾールについて記載の方法に従って、２−メルカプト−１，３−ベンゾチアゾール−５−カルボニトリルを介して３−アミノ−４−クロロベンゾニトリルから標題化合物を製造した。
実施例２６８：２−［２−アミノ−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル］−ベンゾチアゾール−６−カルボニトリル
２−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボニトリルを用いた以外、５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（４−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−２−イル）−ピリジン−２−イルアミンについての手順に従って、標題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４０２．１３［ＭＨ＋］。
２−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボニトリル
最初の段階で反応混合物を加熱して１２０℃として１２時間経過させた以外は、２，５−ジクロロ−１，３−ベンゾチアゾールについて記載の方法に従って、２−メルカプト−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボニトリルを介して４−アミノ−３−クロロベンゾニトリルから標題化合物を製造した。
実施例２６９：３−（７−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−２−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン
４−｛４−［６−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＢＢ８）（６０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、１当量）、２−クロロ−７−フルオロ−４−トリフルオロメチル−１，３−ベンゾチアゾール（４２ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ、１．２当量）および炭酸カリウム（４３ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ、２．５当量）の２０％ジオキサン水溶液（１５ｍＬ）中溶液に、Ｎ２ガスを１５分間吹き込んだ。触媒のＰｄＣｌ２・ｄｐｐｆ（５ｍｏｌ％）を撹拌溶液に加え、Ｎ２ガス吹き込みをさらに１０分間続けた。次に、反応混合物を８０℃で２時間加熱した。反応混合物の冷却および減圧下でのジオキサンの留去によって、褐色残留物を得た。それを水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、黄色様−緑色固体を得た。それをカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、ＢＯＣ−保護標題化合物を黄色様−緑色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５６３［ＭＨ＋］。このＢｏｃ誘導体（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の脱水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に０から５℃で、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（０．２ｍＬ）を滴下し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝９．０６−８．９６（ｂｒｍ、１Ｈ）、８．８５−８．７３（ｂｒｍ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（非常に広いｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄｄ、Ｊ＝５．２、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６−４．４６（ｍｃ、１Ｈ）、３．４１（ｂｒｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．１２（ｂｒｑ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．３１−２．１１（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４６３．０５（１００）［ＭＨ＋］、３８０．０２（８０）［ＭＨ＋−ピペリジン］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．２９分（極性＿５分、ＺＱ２）。
２−クロロ−７−フルオロ−４−トリフルオロメチル−１，３−ベンゾチアゾール
最初の段階で反応混合物を加熱して９０℃として４時間経過させた以外は、２，５−ジクロロ−１，３−ベンゾチアゾールについて記載の方法に従って、２−メルカプト−７−フルオロ−４−トリフルオロメチル−１，３−ベンゾチアゾールを介して２，３−ジフルオロ−６−トリフルオロメチルアニリンから標題化合物を製造した。
実施例２７０：３−（７−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン
７−フルオロ−２−ヨード−１，３−ベンゾチアゾールを用い、スズキカップリングを５０℃で１．５時間実施して、３−（７−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−２−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミンについての手順に従って、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝８．８４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１（ｍ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄｄ、Ｊ＝０．８、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、１Ｈ）、４．６６（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｄｔ、Ｊ＝３．２、１３．２、２Ｈ）、３．２４−３．２８（ｍ、２Ｈ）、２．３６−２．４０（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３９５．１２［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．６２分（極性＿５分、ＺＱ３）。
７−フルオロ−２−ヨード−１，３−ベンゾチアゾール
ｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（５７０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、３当量）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中溶液に、２−アミノ−７−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール（１６８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を冷却して１０℃とし、ＮａＮＯ２（１３８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、２当量）およびＫＩ（４１２ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、２．５当量）の水（３ｍＬ）水中溶液を加え、反応混合物を４時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることで、反応混合物のｐＨを９から１０に調節し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた抽出液をチオ硫酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。褐色様残留物を、カラムクロマトグラフィー（１％メタノール／ＤＣＭによって溶離）によって精製して標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ＝７．７１（ｄｄ、Ｊ＝８．４＆０．９、１Ｈ）、７．４２−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｄｔ、Ｊ＝８．１＆１．２、１Ｈ）。
２−アミノ−７−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール
７−フルオロ−２−メチルスルホニル−１，３−ベンゾチアゾール（５００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）および２０％エタノール性アンモニア（２０ｍＬ）中混合物を、封管中にて１６０℃で１２時間加熱した。それを冷却して室温とし、エタノールを減圧下に除去し、褐色様残留物をカラムクロマトグラフィー（５％から１０％メタノール／メチレンクロライド）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ＝７．３５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３−７．３７（ｍ、１Ｈ）、６．９３−６．８４（ｍ、１Ｈ）、５．３０（ｂｒｓ、２Ｈ）。
７−フルオロ−２−メタンスルホニル−１，３−ベンゾチアゾール
７−フルオロ−２−メチルスルファニル−１，３−ベンゾチアゾール（１．１ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の酢酸（１５ｍＬ）中溶液を十分に撹拌しながら、それにＫＭｎＯ４の溶液（１．７４ｇ、１１ｍｍｏｌ、２当量、水１５ｍＬに溶解）を滴下し、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２５ｍＬで５回）、合わせた有機層を水（２０ｍＬで２回）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ＝８．１２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３−７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．０４−６．９７（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）。
７−フルオロ−２−メチルスルファニル−１，３−ベンゾチアゾール
７−フルオロ−２−メルカプトベンゾチアゾール（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の１０％ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）中溶液を十分に撹拌しながら、それにヨウ化メチル（２．１４ｇ、２．８当量）を滴下し、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。黄色様固体を濾過によって回収し、冷水で洗浄し、酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶かした。ＥｔＯＡｃ溶液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ＝７．６６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．０４−６．９７（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）。
７−フルオロ−２−メルカプトベンゾチアゾール
最初の段階で反応混合物を加熱して９０℃として４時間経過させた以外は、５−クロロ−２−メルカプトベンゾチアゾールについて記載の方法に従って、標題化合物を２，３−ジフルオロアニリンから製造した。
実施例２７１：３−（５−メトキシベンゾチアゾール−２−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン
２−ヨード−５−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾールを用い、スズキカップリングを５５℃で４時間実施して、３−（７−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−２−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミンについての手順に従って、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．５９−３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．２５−３．２７（ｍ、２Ｈ）、２．３４−２．３９（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４０７．１３［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．１２分（極性＿５分、ＺＱ３）。
２−ヨード−５−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール
２−クロロ−５−メトキシアニリンを原料とし、第１の段階を１５０℃で１６時間実施して、２，３−ジフルオロアニリンからの７−フルオロ−２−ヨード−１，３−ベンゾチアゾールについての経路に従って標題化合物を製造した。
実施例２７２：３−（５−メチルベンゾチアゾール−２−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン
２−ヨード−５−メチル−１，３−ベンゾチアゾールを用い、スズキカップリングを８０℃で３時間行って、３−（７−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−２−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミンについての手順に従って、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．９６−８．８７（ｂｒｍ、１Ｈ）、８．７５−８．６５（ｂｒｍ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３５（非常に広いｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６−４．４８（ｍｃ、１Ｈ）、３．１１（ｂｒｑ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．３０−２．１０（ｍ、４Ｈ）；水ピーク下に隠れたＣＨ３および別の２Ｈ。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３９１．１４（７２）［ＭＨ＋］、３０８．０９（１００）［ＭＨ＋−ピペリジン］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．１０分（極性＿５分、ＺＱ２）。
２−ヨード−５−メチル−１，３−ベンゾチアゾール
２−フルオロ−５−メチルアニリンを原料とし、最初の段階を封管中にて１８０℃で４８時間行って２，３−ジフルオロアニリンからの７−フルオロ−２−ヨード−１，３−ベンゾチアゾールの経路に従って、標題化合物を製造した。
実施例２７３：３−（７−ブロモベンゾチアゾール−２−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン
７−ブロモ−２−ヨード−１，３−ベンゾチアゾールを用い、スズキカップリングを６０℃で４時間行って、３−（７−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−２−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミンについての手順に従って、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝９．２０−９．０９（ｂｒｍ、１Ｈ）、９．０２−８．９０（ｂｒｍ、１Ｈ）、８．６１（非常に広いｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、２Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７−４．４７（ｍｃ、１Ｈ）、３．４０（ｂｒｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．１１（ｂｒｑ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．３１−２．１２（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４５４．９８／４５７．００（７９／８３）［ＭＨ＋］、３７１．９４／３７３．９５（９５／１００）［ＭＨ＋−ピペリジン］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．２２分（極性＿５分、ＺＱ２）。
７−ブロモ−２−ヨード−１，３−ベンゾチアゾール
２，３−ジブロモアニリン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９０，５５（９），２７３９に従って製造）を原料とし、最初の段階を９５℃で４時間行って、２，３−ジフルオロアニリンからの７−フルオロ−２−ヨード−１，３−ベンゾチアゾールの経路に従って、標題化合物を製造した。
実施例２７４：３−（４，５−ジフルオロベンゾチアゾール−２−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン
２−クロロ−４，５−ジフルオロ−１，３−ベンゾチアゾールを用い、スズキカップリングを８０℃で３時間行い、３−（７−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−２−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミンについての手順に従って、標題化合物黄色固体としてを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４１３．１３［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．４６分（ＺＱ３、極性＿５分）。
２−クロロ−４，５−ジフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール
２−アミノ−４，５−ジフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール（１３０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびＣｕＳＯ４（２０ｍｇ）の濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）中混合物に、ＮａＮＯ２（９６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、２当量、水５ｍＬに溶解）を−１０℃で約１５分間かけて滴下した。反応混合物を１時間攪拌し、ＣｕＣｌ（６７ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１当量）の濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）中溶液に投入し、撹拌を室温で３０分間続けた。反応混合物をジエチルエーテルで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）、希水酸化アンモニウム（１０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２％メタノール／メチレンクロライドによって溶離）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ＝７．２０−７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．１３−７．０４（ｍ、１Ｈ）。
２−アミノ−４，５−ジフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール
２，３，６−トリフルオロアニリンを原料とし、第１の段階を１００℃で４時間行って、２，３−ジフルオロアニリンからの２−アミノ−７−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾールの経路に従って標題化合物を製造した。
実施例２７５：２−［２−アミノ−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル］−ベンゾチアゾール−７−カルボニトリル
２−ヨード−１，３−ベンゾチアゾール−７−カルボニトリルを用い、スズキカップリングを５５℃で３時間行い、３−（７−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−２−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミンについての手順に従って、標題化合物を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．１０−２．３１（ｍ、４Ｈ）、３．０５−３．１８（ｍ、２Ｈ）、３．３７−３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．４５−４．５４（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７５−７．７８（ｍ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、８．４４−８．４８（ｍ、３Ｈ）、８．５８（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．８８（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．１０（ｂｒｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４０２．１３（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．０６分（ＺＱ３、極性＿５分）。
２−ヨード−１，３−ベンゾチアゾール−７−カルボニトリル
７−フルオロ−２−ヨード−１，３−ベンゾチアゾールについて記載の方法に従って、２−メチルスルファニル−１，３−ベンゾチアゾール−７−カルボニトリルから標題化合物を製造した。
２−メチルスルファニル−１，３−ベンゾチアゾール−７−カルボニトリル
ＤＭＦ中にてＣｕＣＮ（１．０当量）とともに１６０℃で１２時間加熱することで、７−ブロモ−２−メチルスルファニル−１，３−ベンゾチアゾールから標題化合物を製造した。
実施例２７６：３−（５−ブロモベンゾチアゾール−２−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン
２−クロロ−６−フルオロベンゾチアゾールに代えて５−ブロモ−２−ヨード−１，３−ベンゾチアゾールを用いた以外は、３−（６−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミンと同じ手順によって、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．１１−２．３０（ｍ、４Ｈ）、３．１１（ｑ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４１（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．４７−４．５６（ｍ、１Ｈ）、７．７４（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３−８．０８（ｍ、２Ｈ）、８．３４（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５４（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４５５．０２／４５７．００［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．１９分（ＺＱ２、極性＿５分）。
５−ブロモ−２−ヨード−１，３−ベンゾチアゾール
２−アミノ−５−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾールを用い、７−フルオロ−２−ヨード−１，３−ベンゾチアゾールについての手順に従って、標題化合物を得た。
実施例２７７：３−（４−メトキシベンゾチアゾール−２−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン
２−クロロ−６−フルオロベンゾチアゾールに代えて２−クロロ−４−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾールを用いた以外は、３−（６−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミンと同じ手順によって、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．０９−２．３０（ｍ、４Ｈ）、３．０５−３．１９（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、４．４６−４．５６（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｔ、Ｊ＝８．０７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４０７．１４［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．９３分（ＺＱ２、極性＿５分）。
２−クロロ−４−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール
２−アミノ−４−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾールを用い、２−クロロ−４，５−ジフルオロ−１，３−ベンゾチアゾールについての手順に従って、標題化合物を得た。
実施例２７８：３−（４−クロロベンゾチアゾール−２−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン
２−クロロ−６−フルオロベンゾチアゾールに代えて２，４−ジクロロベンゾチアゾールを用いた以外は、３−（６−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミンと同じ手順によって、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．１０−２．３１（ｍ、４Ｈ）、３．０５−３．１９（ｍ、２Ｈ）、３．３３−３．４８（ｍ、２Ｈ）、４．４６−４．５９（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１（ｂｒｓ、２Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４１１．０９／４１３．０８（３：１）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．１６分（ＺＱ２、極性＿５分）。
２，４−ジクロロ−１，３−ベンゾチアゾール
２−アミノ−４−クロロ−１，３−ベンゾチアゾールを用い、２−クロロ−４，５−ジフルオロ−１，３−ベンゾチアゾールについての手順に従って、標題化合物を得た。
実施例２７９：５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（６−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−２−イル）−ピリジン−２−イルアミン
２−クロロ−６−フルオロベンゾチアゾールに代えて２−クロロ−６−トリフルオロメチル−１，３−ベンゾチアゾールを用いた以外は、３−（６−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミンと同じ手順によって、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．１１−２．３０（ｍ、４Ｈ）、３．１１（ｑ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．４１（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．４７−４．５８（ｍ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４３（ｂｒｓ、２Ｈ）、８．５８（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．７６（ｂｒｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４４５．０８［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．２５分（ＺＱ２、極性＿５分）。
２−クロロ−６−トリフルオロメチル−１，３−ベンゾチアゾール
２−アミノ−６−トリフルオロメチル−１，３−ベンゾチアゾールを用い、２−クロロ−４，５−ジフルオロ−１，３−ベンゾチアゾールについての手順に従って、標題化合物を得た。
実施例２８０：３−（７−メチル−４−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−２−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン
２−ヨード−７−メチル−４−トリフルオロメチル−１，３−ベンゾチアゾールを用い、スズキカップリングを５５℃で３時間行い、３−（７−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−２−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミンについての手順に従って、標題化合物を黄色−緑色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．１０−２．３１（ｍ、４Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、３．０７−３．１８（ｍ、２Ｈ）、３．３７−３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．４７−４．５６（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１−８．４６（ｍ、２Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．７６（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．９６（ｂｒｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４５９．０９（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．３２分（ＺＱ３、極性＿５分）。
２−ヨード−７−メチル−４−トリフルオロメチル−１，３−ベンゾチアゾール
２−アミノ−７−メチル−４−トリフルオロメチル−１，３−ベンゾチアゾールを用い、７−フルオロ−２−ヨード−１，３−ベンゾチアゾールについての手順に従って、標題化合物を得た。
２−アミノ−７−メチル−４−トリフルオロメチル−１，３−ベンゾチアゾール
臭素のジクロロメタン中溶液（３．４ｍＬ、１．０ＭのＤＣＭ中溶液、１．０当量）を、（５−メチル−２−トリフルオロメチルフェニル）−チオ尿素（８００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の脱水ＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に３０℃以下で滴下した。反応混合物を３時間加熱還流し、冷却して室温とした。沈澱を濾過によって回収し、水（２０ｍＬ）に懸濁させ、ＮＨ４ＯＨでｐＨを１１に調節した。混合物を酢酸エチルで抽出し（２０ｍＬで３回）、合わせた有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。褐色残留物をカラムシリカゲルでのクロマトグラフィー（１％メタノール／ＤＣＭによって溶離）によって精製して、２−アミノ−７−メチル−４−トリフルオロメチル−１，３−ベンゾチアゾールを白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ＝７．５３（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、５．７６（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）。
（５−メチル−２−トリフルオロメチルフェニル）−チオ尿素
塩化ベンゾイル（８８０ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ、１．１当量）を、チオシアン酸アンモニウム（４７１ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ、１．１当量）のアセトン（２０ｍＬ）中溶液に滴下した。懸濁液を加熱還流し、２−トリフルオロメチル−５−メチルアニリン（１．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。反応液をアセトン（１０ｍＬ）で希釈し、還流下に１時間加熱を続けた。この混合物に、ＮａＯＨ（７０６ｍｇ、１７．６ｍｍｏｌ、３．１当量）の水（１０ｍＬ）中溶液を加え、１．５時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下に除去した。濃ＨＣｌでｐＨを５に調節し、次にＮＨ４ＯＨ水溶液で１１として沈澱を得た。それを濾去し、水で洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ＝７．７４（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．１６（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）。
実施例２８１：５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（５−トリフルオロメトキシベンゾチアゾール−２−イル）−ピリジン−２−イルアミン
２−ヨード−５−トリフルオロメトキシ−１，３−ベンゾチアゾールを用い、スズキカップリングを５０℃で２時間行い、３−（７−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−２−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミンについての手順に従って、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝８．８４（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｍ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、１Ｈ）、４．６８（ｍ、１Ｈ）、３．６１−３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．２８−３．３０（ｍ、２Ｈ）、２．３５−２．４２（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４６１．１５［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．８４分（極性＿５分、ＺＱ３）。
２−ヨード−５−トリフルオロメトキシ−１，３−ベンゾチアゾール
３−トリフルオロメトキシアニリンを用い、２−トリフルオロメチル−５−メチルアニリンからの２−ヨード−７−メチル−４−トリフルオロメチル−１，３−ベンゾチアゾールの合成についての手順に従い、標題化合物を得た。
実施例２８２：３−（７−クロロ−４−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−２−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン
７−クロロ−２−ヨード−４−トリフルオロメチル−１，３−ベンゾチアゾールを用い、スズキカップリングを７０℃で３時間行い、３−（７−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−２−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミンについての手順に従って、標題化合物を黄色−緑色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．１４−２．３６（ｍ、４Ｈ）、３．０５−３．１８（ｍ、２Ｈ）、３．３７−３．４４（ｍ、２Ｈ）、４．０１（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．４５−４．５６（ｍ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．６２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．８６（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．０６（ｂｒｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４７８．９８／４８１．００（１００／７６）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．３７分（ＺＱ３、極性＿５分）。
７−クロロ−２−ヨード−４−トリフルオロメチル−１，３−ベンゾチアゾール
５−クロロ−２−トリフルオロメチルアニリンを用い、２−トリフルオロメチル−５−メチルアニリンからの２−ヨード−７−メチル−４−トリフルオロメチル−１，３−ベンゾチアゾールの合成についての手順に従い、標題化合物を得た。
実施例２８３：３−（５−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン
５−フルオロ−２−ヨード−１，３−ベンゾチアゾールを用い、スズキカップリングを５５℃で３時間行い、３−（７−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−２−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミンについての手順に従って、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝９．２０−９．０９（ｂｒｍ、１Ｈ）、９．０４−８．９２（ｂｒｍ、１Ｈ）、８．７１（非常に広いｓ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｄｄ、Ｊ＝５．２、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄｄ、Ｊ＝２．６、９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄｔ、Ｊ＝２．４、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８−４．４８（ｍｃ、１Ｈ）、３．４０（ｂｒｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．１１（ｂｒｑ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．３０−２．１２（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３９５．０９（７３）［ＭＨ＋］、３１２．０５（１００）［ＭＨ＋−ピペリジン］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．０６分（極性＿５分、ＺＱ２）。
５−フルオロ−２−ヨード−１，３−ベンゾチアゾール
３−フルオロアニリンを用い、２−トリフルオロメチル−５−メチルアニリンからの２−ヨード−７−メチル−４−トリフルオロメチル−１，３−ベンゾチアゾールの合成についての手順に従い、標題化合物を得た。
実施例２８４：２−［２−アミノ−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル］−ベンゾチアゾール−４−カルボニトリル
２−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−４−カルボニトリルを用い、スズキカップリングを８０℃で２時間行い、３−（７−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−２−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミンについての手順に従って、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝２．０４−２．２３（ｍ、４Ｈ）、３．０４（ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｍ、２Ｈ）、４．４４（ｍｃ、１Ｈ）、７．５９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．８６（広いｓ、１Ｈ）、９．０３（広いｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４０２．１５［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．２８分（ＺＱ３、極性＿５分）。
２−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−４−カルボニトリル
２−クロロ−４，５−ジフルオロ−１，３−ベンゾチアゾールについて記載の方法に従って、標題化合物を２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−４−カルボニトリルから製造した。
２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−４−カルボニトリル
ＤＭＦ中にてＣｕＣＮ（１．０当量）とともに１６０℃で１２時間加熱することで、標題化合物を２−アミノ−４−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾールから製造した。
２−アミノ−４−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール
２−トリフルオロメチル−５−メチルアニリンからの２−アミノ−７−メチル−４−トリフルオロメチル−１，３−ベンゾチアゾールの合成についての手順に従い、２−ブロモアニリンを用いて標題化合物を得た。
実施例２８５：５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（４−トリフルオロメトキシベンゾチアゾール−２−イル）−ピリジン−２−イルアミン
２−ヨード−４−トリフルオロメトキシ−１，３−ベンゾチアゾールを用い、スズキカップリングを５０℃で１２時間行い、３−（７−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−２−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミンについての手順に従って、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝９．１２−９．０３（ｂｒｍ、１Ｈ）、８．９４−８．８２（ｂｒｍ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１（ｂｒｓ、２Ｈ）、８．３４（非常に広いｓ、２Ｈ）、８．２６（ｄｄ、Ｊ＝２．２、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．６６−７．６０（ｍ、２Ｈ）、４．５７−４．４８（ｍｃ、１Ｈ）、３．４１（ｂｒｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．１１（ｂｒｑ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．３０−２．１２（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４６１．０６（７４）［ＭＨ＋］、３７８．０６（１００）［ＭＨ＋−ピペリジン］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．２７分（極性＿５分、ＺＱ２）。
２−ヨード−４−トリフルオロメトキシ−１，３−ベンゾチアゾール
２−トリフルオロメトキシアニリンを用い、２−トリフルオロメチル−５−メチルアニリンからの２−ヨード−７−メチル−４−トリフルオロメチル−１，３−ベンゾチアゾールの合成についての手順に従って標題化合物を得た。
実施例２８６：３−（５−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−２−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン
５−フルオロ−２−ヨード−４−トリフルオロメチル−１，３−ベンゾチアゾールを用い、スズキカップリングを８０℃で２時間行い、３−（７−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−２−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミンについての手順に従って、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝９．０２−８．９２（ｂｒｍ、１Ｈ）、８．８０−８．７０（ｂｒｍ、１Ｈ）、８．５８（ｄｄ、Ｊ＝４．８、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝９．２、１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６−４．４７（ｍｃ、１Ｈ）、３．４０（ｂｒｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．１１（ｂｒｑ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．３０−２．１１（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４６３．０７（９５）［ＭＨ＋］、３８０．０２（１００）［ＭＨ＋−ピペリジン］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．２８分（極性＿５分、ＺＱ２）。
５−フルオロ−２−ヨード−４−トリフルオロメチル−１，３−ベンゾチアゾール
２−アミノ−５−フルオロ−４−トリフルオロメチル−１，３−ベンゾチアゾールを用い、２−アミノ−７−メチル−４−トリフルオロメチル−１，３−ベンゾチアゾールからの２−ヨード−７−メチル−４−トリフルオロメチル−１，３−ベンゾチアゾールの合成についての手順に従って標題化合物を得た。
実施例２８７：３−（４−ブロモ−６−トリフルオロメトキシベンゾチアゾール−２−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン
４−｛４−［６−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＢＢ８）（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−ヨード−６−トリフルオロメトキシ−１，３−ベンゾチアゾール（８１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中混合物を排気し、Ｎ２で再充填し（３回）、次にそれを８０℃で２時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３０：７０→１５：８５）によって精製して、Ｂｏｃ保護標題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝６３９／６４１（１／１）［ＭＨ＋］。この取得物をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶かし、１Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテル（３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。生成した固体を濾去し、ＤＣＭで洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５３８．９８／５４０．９６（１／１）［ＭＨ＋］。
４−ブロモ−２−ヨード−６−トリフルオロメトキシ−１，３−ベンゾチアゾール
２−ブロモ−４−トリフルオロメトキシアニリンを用い、２−トリフルオロメチル−５−メチルアニリンからの２−ヨード−７−メチル−４−トリフルオロメチル−１，３−ベンゾチアゾールの合成についての手順に従い、標題化合物を得た。
実施例２８８：３−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−１−ピペリジン−１−イルプロパン−１−オン
３−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−１−ピロリジン−１−イルプロパン−１−オンについて記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．４８−１．５６（ｍ、４Ｈ）、１．６０−１．６６（ｍ、２Ｈ）、２．９８（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．３９−３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．５０−３．５６（ｍ、２Ｈ）、４．４９（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．４８−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｔ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４３３．１６（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．２２分（ＺＱ２、極性＿５分）。
実施例２８９：３−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−１−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−プロパン−１−オン
３−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−１−ピロリジン−１−イルプロパン−１−オンについて記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．８８−２．０７（ｍ、２Ｈ）、２．８９−３．０１（ｍ、２Ｈ）、３．３４−３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．４１−３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．５１−３．５８（ｍ、２Ｈ）、４．３４−４．４３（ｍ、Ｊ＝１７．０、４．３、４．３、２．５、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｔｄ、Ｊ＝６．６、１．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．４９−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．９６−８．０３（ｍ、３Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４３５．１１（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．５８分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例２９０：３−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−１−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン
３−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−１−ピロリジン−１−イルプロパン−１−オンについて記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．３６−１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．７５−１．８５（ｍ、２Ｈ）、３．０１（ｔｄ、Ｊ＝６．６、３．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．１０−３．２６（ｍ、２Ｈ）、３．７１−３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．９９−４．０７（ｍ、１Ｈ）、４．４８（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．４９−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．９６−８．０２（ｍ、３Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４４９．１５（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．６２分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例２９１：３−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−１−モルホリン−４−イルプロパン−１−オン
３−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−１−ピロリジン−１−イルプロパン−１−オンについて記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝２．９７（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．４３−３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．５４−３．６４（ｍ、６Ｈ）、４．５０（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．４７−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．９１−７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４３５．１５（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．８１分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例２９２：３−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−プロピオンアミド
３−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−１−ピロリジン−１−イルプロパン−１−オンについて記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝２．７７（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．２７（ｓ、３Ｈ）、３．３２−３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．３６−３．３９（ｍ、２Ｈ）、４．４６（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．４６−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４２３．１６（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．７２分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例２９３：３−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−プロピオンアミド
３−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−１−ピロリジン−１−イルプロパン−１−オンについて記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝２．７９（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．２５−３．２９（ｍ、２Ｈ）、３．５６（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．４８（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．４７−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４０９．１３（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．５２分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例２９４：３−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ビス−（２−メトキシエチル）−プロピオンアミド
３−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−１−ピロリジン−１−イルプロパン−１−オンについて記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝３．０７（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、３．４９（ｑ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．５３−３．５９（ｍ、４Ｈ）、４．５１（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｔｄ、Ｊ＝７．６、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４８１．１４（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．０１分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例２９５：３−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド
３−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−１−ピロリジン−１−イルプロパン−１−オンについて記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝２．９３（ｓ、３Ｈ）、２．９７（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．９９（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、３Ｈ）、４．４８（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．９１−７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄｄ、Ｊ＝２．１、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３９３．１４（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．８３分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例２９６：３−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−メチルプロピオンアミド
３−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−１−ピロリジン−１−イルプロパン−１−オンについて記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝２．６９（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．７６（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．４３−４．４９（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９−８．１２（ｍ、１Ｈ）、８．２４−８．２７（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３７９．１５（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．６５分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例２９７：３−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−プロピオンアミド
３−［４−（６−アミノ−５−ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−１−ピロリジン−１−イルプロパン−１−オンについて記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝２．８０（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．４６（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．４７−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３６５．１１（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．５７分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例２９８：５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピリジン−２−イルアミン
４−｛４−［６−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＢＢ８）（３０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、２−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチアゾール（２０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（７．４ｍｇ、０．００６４ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中混合物を排気し、Ｎ２で再充填した（３回）。それを、マイクロ波リアクター中にて１００℃で３０分間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３０：７０→１５：８５）によって精製して、黄色固体を得た。その取得物をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かし、１Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテル（３ｍＬ）で処理した。得られた混合物を室温で３時間攪拌した。標題化合物を濾過によって黄色固体として回収し、ＤＣＭで洗浄し、真空乾燥した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１．８２−１．８８（ｍ、４Ｈ）、２．１４−２．２３（ｍ、４Ｈ）、２．８１−２．８７（ｍ、４Ｈ）、３．３５−３．４０（ｍ、２Ｈ）、４．５５（ｍｃ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３８１．１７［ＭＨ＋］。
２−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチアゾール
４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチアゾール−２−イルアミンを用い、７−フルオロ−２−ヨード−１，３−ベンゾチアゾールについての手順に従って、標題化合物を得た。
実施例２９９：５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタチアゾール−２−イル）−ピリジン−２−イルアミン
２−ヨード−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタチアゾールを用い、スズキカップリングを５５℃で３時間行い、３−（７−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−２−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミンについての手順に従って、標題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３９５．１９［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．２１分（ＺＱ３、極性＿５分）。
２−ヨード−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタチアゾール
５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタチアゾール−２−イルアミンを用い、７−フルオロ−２−ヨード−１，３−ベンゾチアゾールについての手順に従って、標題化合物を得た。
実施例３００：３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン
４−｛４−［６−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＢＢ４）（９３．９ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（５３．３ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、酢酸第二銅（３６．３ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、ピリジン（３２μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で空気雰囲気下に攪拌した（反応Ａ）。別の反応を、同量の上記試薬で準備し、４Åモレキュラーシーブス（５３ｍｇ、２６４ｍｇ／ｍｍｏｌＳＭ）を加えた（反応Ｂ）。室温で終夜撹拌後、反応Ｂの場合と同量のモレキュラーシーブスを反応Ａに加えた。室温で７時間撹拌後、両方の反応混合物を合わせ、ＥＤＴＡ溶液（２％、３０ｍＬで３回）、水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、暗青色固体を得た。５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離する分取ＴＬＣによる精製によって、４−｛４−［６−アミノ−５−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを褐色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４７５．１２［ＭＨ＋］。この褐色油状物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かし、１．０ＭのＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、溶液を室温で３日間攪拌した。溶媒を除去し、残留物をＤＭＳＯに溶かし、ギルソンＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を明褐色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．９９−２．１１（ｍ、２Ｈ）、２．１２−２．１９（ｍ、２Ｈ）、２．８９−２．９９（ｍ、２Ｈ）、３．００−３．０５（ｍ、２Ｈ）、３．１２−３．１８（ｍ、２Ｈ）、３．２６−３．３３（ｍ、２Ｈ）、４．１０（ｓ、２Ｈ）、４．３３−４．４３（ｍ、１Ｈ）、５．５１（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．１３−７．１９（ｍ、４Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｂｒｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３７５．１７（４２）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．７３分（ＺＱ２、極性＿５分）。
実施例３０１：３−（５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン
４−｛４−［６−アミノ−５−（５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３４ｍｇ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶かし、１．０ＭのＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下に除去して、褐色油状物を得た。それを、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ／０．１％ギ酸混合物で溶離するギルソンΗＰＬＣによって精製して、相当するホルムアミドを不純物として含む標題化合物を得た。この取得物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶かし、ＮａＯＨ水溶液（１０Ｎ、２ｍＬ）を加え、溶液を室温で終夜攪拌した。それを水（５ｍＬ）で処理し、ＤＣＭで抽出した（２０ｍＬで３回）。抽出液を水（２０ｍＬで２回）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物をベージュ固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．７９−１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．９８−２．０６（ｍ、２Ｈ）、２．６３−２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．０６−３．１４（ｍ、２Ｈ）、３．１８−３．２４（ｍ、２Ｈ）、４．０６（ｓ、２Ｈ）、４．１５−４．２３（ｍ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５−６．８８（ｍ、１Ｈ）、７．０５−７．１２（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝０．４Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３９４．１４（４５）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．２１分（ＺＱ２、極性＿５分）。
４−｛４−［６−アミノ−５−（５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−｛４−［６−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＢＢ４）（１７０ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１１４ｍｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）、酢酸第二銅（６５．７ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）、ピリジン（５９μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）、４Åモレキュラーシーブス（９５ｍｇ、２６４ｍｇ／ｍｍｏｌＳＭ）およびＤＣＭ（９ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）の混合物を、空気雰囲気下に室温で５日間攪拌した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＤＴＡ溶液（２％、５０ｍＬで３回）、水（５０ｍＬで３回）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、暗黒色油状物を得て、それをＭＤＰＳによって精製して標題化合物を褐色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．８７−１．９９（ｍ、２Ｈ）、２．１２−２．１９（ｍ、２Ｈ）、２．８４−２．９８（ｍ、２Ｈ）、３．００（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．３４（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１７（ｓ、２Ｈ）、４．２２−４．３６（ｍ、３Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８−７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４９４．３８（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．８４分（ＺＱ２、極性＿５分）。
実施例３０２：３−（５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン
４−｛４−［６−アミノ−５−（５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２６ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶かし、１．０ＭのＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝２．３２−２．３９（ｍ、４Ｈ）、３．１１（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．２２−３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．５９（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．２７（ｓ、２Ｈ）、４．５８−４．６８（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４０９．１０／４１１．０８（４６／１８）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．２５分（ＺＱ２、極性＿５分）。
４−｛４−［６−アミノ−５−（５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−｛４−［６−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＢＢ４）（２４５ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）、５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１７５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、酢酸第二銅（９４．８ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）、ピリジン（８４μＬ、１．０ｍｍｏｌ）、４Åモレキュラーシーブス（１３９ｍｇ、２６４ｍｇ／ｍｍｏｌＳＭ）およびＤＣＭ（９ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）の混合物を室温で空気雰囲気下に３日間攪拌した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＤＴＡ溶液（２％、５０ｍＬで３回）、水（５０ｍＬで３回）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して暗黒色油状物を得て、それをＭＤＰＳによって精製して、標題化合物を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．８８−１．９９（ｍ、２Ｈ）、２．１２−２．１９（ｍ、２Ｈ）、２．８４−２．９８（ｍ、２Ｈ）、３．０４（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３６（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１６（ｓ、２Ｈ）、４．２２−４．３６（ｍ、３Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５０８．７７／５１１．１６（５２／２０）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．００分（ＺＱ２、極性＿５分）。
実施例３０３：３−（５，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン
４−｛４−［６−アミノ−５−（５，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２６ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶かし、１．０ＭのＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝２．３３−２．４２（ｍ、４Ｈ）、３．０８（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．２３−３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．３９（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．５９（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．２４（ｓ、２Ｈ）、４．６２−４．７２（ｍ、１Ｈ）、６．９９−７．０４（ｍ、２Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４１１．０８（４２）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．１０分（ＺＱ２、極性＿５分）。
４−｛４−［６−アミノ−５−（５，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−｛４−［６−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＢＢ４）（２４５ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）、５，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１７５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、酢酸第二銅（９４．８ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）、ピリジン（８４μＬ、１．０ｍｍｏｌ）、４Åモレキュラーシーブス（１３９ｍｇ、２６４ｍｇ／ｍｍｏｌＳＭ）およびＤＣＭ（９ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）の混合物を室温で空気雰囲気下に３日間攪拌した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＤＴＡ溶液（２％、５０ｍＬで３回）、水（５０ｍＬで３回）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、暗黒色油状物を得て、それをＭＤＰＳによって精製して、標題化合物を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．８８−１．９９（ｍ、２Ｈ）、２．１２−２．１９（ｍ、２Ｈ）、２．８４−２．９８（ｍ、２Ｈ）、３．００（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．３１（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１７（ｓ、２Ｈ）、４．２２−４．３６（ｍ、３Ｈ）、６．９２−６．９７（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５１１．１６（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．９３分（ＺＱ２、極性＿５分）。
実施例３０４：３−ナフタレン−２−イル−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン・３塩酸塩
４−［４−（６−アミノ−５−ナフタレン−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５．２ｍｇ、０．０３２４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）中溶液に、ＨＣｌ（４．０Ｍの１，４−ジオキサン中溶液；１．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。ほぼ直後に、白色固体が沈澱した。固体を濾去し、ＭＴＢＥで洗浄し、終夜真空乾燥して、標題化合物をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１４．７（非常に広いｓ、１Ｈ）、９．３２−９．１７（ｂｒｍ、１Ｈ）、９．１７−９．０２（ｂｒｍ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、８．０６−８．００（ｍｃ、２Ｈ）、７．７５（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．６６−７．５９（ｍ、３Ｈ）、４．５３−４．４５（ｍｃ、１Ｈ）、３．３６（ｂｒｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．０８（ｂｒｑ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．２７−２．０８（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３７０．１９（３７）［ＭＨ＋］、２８７．１２（１００）［ＭＨ＋−ピペリジン］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．８８分（極性＿５分、ＺＱ３）。
４−［４−（６−アミノ−５−ナフタレン−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
密閉可能なマイクロ波管に入れた２−ナフチルボロン酸（４３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２３ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）および４−［４−（６−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと４−［４−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの混合物（合計で９２．２ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．５ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１４０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（０．９０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）中溶液を入れ、窒素を流し、密閉し、マイクロ波リアクターにて１０５℃で６０分間照射した。追加の２−ナフチルボロン酸（１１ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５．６ｍｇ、０．００４８ｍｍｏｌ）を加え、溶液をマイクロ波リアクターで１０５℃にて３０分間加熱した。追加の２−ナフチルボロン酸（１２ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４．５ｍｇ、０．００３９ｍｍｏｌ）を溶液に加え、それをマイクロ波リアクターで加熱して１０５℃として３０分経過させた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでクロマトグラフィー精製した［１０ｇ／７０ｍＬプレパックカートリッジ、ＤＣＭ→１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ→２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ→３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離］。標題化合物およびそれの位置異性体である４−［４−（２−アミノ−５−ナフタレン−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの混合物を黄色−褐色固体として得た。この位置異性体の混合物を、ＭＤＰＳを用いて分離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．２６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９−７．４５（ｍ、１０Ｈ）、４．６０（ｓ、２Ｈ）、４．３９−４．２１（ｍ、３Ｈ）、２．９８−２．８５（ｂｒｍ、２Ｈ）、２．１９（ｂｒｔ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．０５−１．８９（ｍｃ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４７０．１９（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．８５分（極性＿５分、ＺＱ３）。
４−［４−（２−アミノ−５−ナフタレン−２−イルピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．４０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９−７．４５（ｍ、１０Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、４．３９−４．２１（ｍ、３Ｈ）、２．９８−２．８５（ｂｒｍ、２Ｈ）、２．１９（ｂｒｔ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．０５−１．８９（ｍｃ、２Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４７０．１９（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．００分（極性＿５分、ＺＱ３）。
４−［４−（６−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−［４−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−アミノ−３，５−ジブロモピリジン（９６．８ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）、４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＢＢ１）（１４６ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．２ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）中溶液に窒素を流した。Ｃｓ２ＣＯ３（２７７ｍｇ、０．８５０ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（０．８０ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）中溶液を加え、得られた混合物を再度窒素で流し、マイクロ波リアクターにて１００℃で３０分間照射した。ＥｔＯＡｃ（約７０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水することで、反応液を後処理した。抽出液を濾過し、真空乾燥して、褐色油状物を得た。それを、シリカゲルでクロマトグラフィー精製した［１０ｇ／７０ｍＬプレパックカートリッジ、ＤＣＭ→１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ→２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ→４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離。位置異性体の標題化合物の混合物を褐色固体として得た。この混合物を、分離せずに次の段階で用いた。６−アミノ異性体：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．１４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、４．９８（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．３６−４．２１（ｂｒｍ、３Ｈ）、２．９１（ｂｒｔ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０−２．１１（ｂｒｍ、２Ｈ）、２．０１−１．８８（ｍｃ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４２２．０３／４２３．９９（９０／１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．１８分（極性＿１５分、ＺＱ３）。２−アミノ異性体：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）：δ＝８．０３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．３６−４．２１（ｂｒｍ、３Ｈ）、２．９１（ｂｒｔ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０−２．１１（ｂｒｍ、２Ｈ）、２．０１−１．８８（ｍｃ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４２２．０３／４２４．００（９９／１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．５８分（極性＿１５分、ＺＱ３）。

Claims (43)

  1. 下記式Ｉの化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
    Figure 2011511005
     ［式中、
    Ｒ１は、イソキノリン−３−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタチアゾール−２−イル、３，３−ジ置換されている３Ｈ−インドール−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルまたは２−ナフチルであり、これらのいずれも１から４個の独立のＲ３基によってさらに置換されていても良く；
    Ｘは、ピラゾール、フェニル、ピリジル、チアゾリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、インドリル、インダゾリルまたはテトラヒドロピリジルであり；
    Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、ビシクロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、ＮＲ７Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、アリール、複素環、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロスピロアルキル、ヘテロアリール、−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−アルキル−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−アルキル−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−アルキル−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−アルキル−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ４、−アルキル−ＮＲ７ＳＯＲ４、アリール−アルキル、複素環−アルキルまたはヘテロアリール−アルキルであり、これらのいずれも１以上の独立のＲ３基によって置換されていても良く；
    Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ７ＳＯＲ４、アリール、複素環、ヘテロアリール、−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−アルキル−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−アルキル−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−アルキル−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−アルキル−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ４、−アルキル−ＮＲ７ＳＯＲ４、アリール−アルキル、複素環−アルキルまたはヘテロアリール−アルキルであり、これらのいずれも１以上の独立のＲ７基によってさらに置換されていても良く；
    Ｒ４は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリール、複素環、ヘテロアリール、アリール−アルキル、複素環−アルキルまたはヘテロアリール−アルキルであり、これらのいずれも１以上の独立のＲ７基によってさらに置換されていても良く；
    Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはアルコキシアルキルであり、これらのいずれも１以上の独立のＲ７基によって置換されていても良く；またはＲ５およびＲ６がそれらが結合している原子とともに、４から７員の飽和または不飽和複素環を形成しており；当該複素環は、１以上の独立のＲ７基によってさらに置換されていても良く；
    Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、トリフルオロアルキル、アルコキシ、ＣＮ、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アリール、ヘタリールまたは複素環であり；
    ｎは０、１または２である。］
  2. Ｒ１が、イソキノリン−３−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、３，３−ジ置換されている３Ｈ−インドール−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルまたはチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルであり、それらのいずれも１から４個の独立のＲ３基によってさらに置換されていても良い請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
  3. Ｒ１が、イソキノリン−３−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、３，３−ジ置換されている３Ｈ−インドール−２−イルまたはイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルであり、それらのいずれも１から４個の独立のＲ３基によってさらに置換されていても良い請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
  4. Ｒ１が、イソキノリン−３−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イルまたはイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルであり、それらのいずれも１から４個の独立のＲ３基によってさらに置換されていても良い請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
  5. Ｒ１が、イソキノリン−３−イルまたはベンゾチアゾール−２−イルであり、それらのいずれも１から４個の独立のＲ３基によってさらに置換されていても良い請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
  6. Ｒ１が、チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルまたはチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルであり、それらのいずれも１から４個の独立のＲ３基によってさらに置換されていても良い請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
  7. 前記式Ｉの化合物が下記式Ｉａを有する請求項１から６のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
    Figure 2011511005
  8. 前記化合物が、下記式Ｉａａを有する請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
    Figure 2011511005
     ［式中、ＲａａはＨ、アルコキシまたはアルキルであり、アルコキシまたはアルキルはハロゲンでさらに置換されていても良く；ＲａｂはＨまたはＦである。］
  9. 前記化合物が、下記式Ｉａｂを有する請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
    Figure 2011511005
  10. 前記化合物が、下記式Ｉａｃを有する請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
    Figure 2011511005
     ［式中、ＲｃはＨまたはアルキルであり、アルキルはハロゲンによってさらに置換されていても良い。］
  11. 前記化合物が、下記式Ｉａｄを有する請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
    Figure 2011511005
  12. 前記化合物が、下記式Ｉａｅを有する請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
    Figure 2011511005
     ［式中、ＹはＯまたはＳである。］
  13. 前記化合物が、下記式Ｉａｆを有する請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
    Figure 2011511005
  14. 前記化合物が、下記式Ｉａｇを有する請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
    Figure 2011511005
     ［式中、
    ＲｇａおよびＲｇｂは独立にアルキル、アルコキシまたはアルキルチオであり、前記アルキル基はハロゲンでさらに置換されていても良く；またはＲｇａとＲｇｂが、両方が結合している炭素原子とともに、０から２個のＯ、ＮまたはＳ原子を含む３から７員飽和または不飽和環を形成している。］
  15. 前記化合物が、下記式Ｉａｈを有する請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
    Figure 2011511005
  16. 前記化合物が、下記式Ｉａｉを有する請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
    Figure 2011511005
     ［式中、ＷはＣＲ３またはＮである。］
  17. 前記化合物が、下記式Ｉａｊを有する請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
    Figure 2011511005
     ［式中、ＷはＣＲ３またはＮである。］
  18. 前記化合物が、下記式Ｉａｋを有する請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
    Figure 2011511005
     ［式中、ＷはＣＲ３またはＮである。］
  19. 前記化合物が、下記式Ｉａｌを有する請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
    Figure 2011511005
     ［式中、ＹはＯまたはＳであり、ＷはＣＲ３またはＮである。］
  20. 前記化合物が、下記式Ｉａｍを有する請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
    Figure 2011511005
  21. Ｒ２がＨ、アルキル、シクロアルキル、ビシクロアルキル、アルキルスルホニル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、アリール、複素環、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロスピロアルキル、ヘテロアリール、−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−アルキル−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−アルキル−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−アルキル−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−アルキル−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ４、−アルキル−ＮＲ７ＳＯＲ４、アリール−アルキル、複素環−アルキルまたはヘテロアリール−アルキルであり、これらのいずれも１以上の独立のＲ３基によってさらに置換されていても良い請求項１から２０のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
  22. Ｒ２がＨ、アルキル、アリール、複素環、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロスピロアルキルまたはヘテロアリールであり、これらのいずれも１以上の独立のＲ３基によってさらに置換されていても良い請求項１から２０のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
  23. Ｒ２が複素環またはヘテロビシクロアルキルであり、これらのいずれも１以上の独立のＲ３基によってさらに置換されていても良い請求項１から２０のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
  24. Ｒ２がＨ、アルキル、アリール、複素環、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロスピロアルキルまたはヘテロアリールであり、これらのいずれも１以上の独立のＲ３基によってさらに置換されていても良い請求項１から２０のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
  25. Ｒ２がＨ、アルキル、アリール、複素環、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロスピロアルキルまたはヘテロアリールであり、これらのいずれも１以上の独立のＲ３基によってさらに置換されていても良い請求項１から２０のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
  26. Ｒ２が、Ｈ、アルキル、アリール、複素環、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロスピロアルキルまたはヘテロアリールであり、これらのいずれも１以上の独立のＲ３基によってさらに置換されていても良い請求項１から２０のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
  27. Ｒ２がＨ、アルキル、アリール、複素環、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロスピロアルキルまたはヘテロアリールであり、これらのいずれも１以上の独立のＲ３基によってさらに置換されていても良い請求項１から２０のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
  28. Ｒ２がＨ、アルキル、アリール、複素環、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロスピロアルキルまたはヘテロアリールであり、これらのいずれも１以上の独立のＲ３基によってさらに置換されていても良い請求項１から２０のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
  29. Ｒ２がＨ、アルキル、アリール、複素環、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロスピロアルキルまたはヘテロアリールであり、これらのいずれも１以上の独立のＲ３基によってさらに置換されていても良い請求項１から２０のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
  30. Ｒ２がＨ、アルキル、アリール、複素環、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロスピロアルキルまたはヘテロアリールであり、これらのいずれも１以上の独立のＲ３基によってさらに置換されていても良い請求項１から２０のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
  31. Ｒ２がＨ、アルキル、アリール、複素環、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロスピロアルキルまたはヘテロアリールであり、これらのいずれも１以上の独立のＲ３基によってさらに置換されていても良い請求項１から２０のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
  32. Ｒ２がＨ、アルキル、アリール、複素環、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロスピロアルキルまたはヘテロアリールであり、これらのいずれも１以上の独立のＲ３基によってさらに置換されていても良い請求項１から２０のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
  33. Ｒ２がＨ、アルキル、アリール、複素環、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロスピロアルキルまたはヘテロアリールであり、これらのいずれも１以上の独立のＲ３基によってさらに置換されていても良い請求項１から２０のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
  34. Ｒ２がＨ、アルキル、アリール、複素環、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロスピロアルキルまたはヘテロアリールであり、これらのいずれも１以上の独立のＲ３基によってさらに置換されていても良い請求項１から２０のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
  35. Ｒ２がＨ、アルキル、アリール、複素環、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロスピロアルキルまたはヘテロアリールであり、これらのいずれも１以上の独立のＲ３基によってさらに置換されていても良い請求項１から２０のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
  36. Ｒ２がＨ、アルキル、アリール、複素環、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロスピロアルキルまたはヘテロアリールであり、これらのいずれも１以上の独立のＲ３基によってさらに置換されていても良い請求項１から２０のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
  37. 下記のものからなる群から選択される請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
    Figure 2011511005
    Figure 2011511005
    Figure 2011511005
    Figure 2011511005
    Figure 2011511005
    Figure 2011511005
  38. 患者に対して、治療上有効量の請求項１から３７のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する、タンパク質キナーゼ活性が介在する状態を有する患者を治療する方法。
  39. 前記タンパク質キナーゼがＫＤＲ、Ｔｉｅ−２、Ｆｌｔ３、ＦＧＦＲ３、Ａｂ１、オーロラＡ、ｃ−Ｓｒｃ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＡＬＫ、ｃ−ＭＥＴ、ＲＯＮ、ＰＡＫ１、ＰＡＫ２またはＴＡＫ１である請求項３８に記載の方法。
  40. 前記タンパク質キナーゼ活性が介在する状態が癌である請求項３８に記載の方法。
  41. 前記癌が、固形腫瘍、肉腫、線維肉腫、骨腫、黒色腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、膠芽細胞腫、神経芽腫、奇形癌、造血器悪性腫瘍および悪性腹水である請求項４０に記載の方法。
  42. 前記癌が、肺癌、膀胱癌、膵臓癌、腎臓癌、胃癌、乳癌、結腸癌、前立腺癌（骨転移を含む）、肝細胞癌、卵巣癌、食道扁平上皮癌、黒色腫、未分化大細胞リンパ腫、炎症性筋線維芽腫瘍および膠芽細胞腫である請求項４０に記載の方法。
  43. 請求項１から３７のうちのいずれか１項に記載の化合物もしくは該化合物の製薬上許容される塩および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
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