TW200408639A - Novel fused imidazole derivative - Google Patents

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Eita Emori
Hironori Ikuta
Kazuto Yamazaki
Tadashi Nagakura
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200408639 (1) 玖、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明乃作爲DPPIV阻礙劑有用之新穎縮合咪唑衍生 物和其用途有關。 【先前技術】 二肽基肽酶 IV (Dipeptidyl peptidase-IV，簡稱爲 DPPIV )乃係自多肽鏈之遊離N末端專一性加水分解-X-Pro ( X可爲任何胺基酸）之二肽的絲胺酸朊酶之一種。 食後，由腸管分泌之葡萄糖依存性胰島素分泌刺激激 素，即腸降血糖素（Incretin ;葡萄朊類似肽-I ( Glucagon-Like Peptide-I，簡稱爲GLP-1)和葡萄糖依存性 促胰島素多肽（Glucase-dependent nsulinotropic Polypeptide，簡稱爲GIP ))很快受DPPIV分解而不活化 。因此，藉抑制該DPPIV之分解，可增強腸降血糖素（ GLP-1和GIP)之作用，由葡萄糖之刺激自胰臟/5細胞之 胰島素分泌會亢進。其結果，已顯示能改善經口糖負荷試 驗後之高血糖（參考非專利文獻1 )。另外，已詳明GLP· 1對食飮、攝食量抑制效果之影響，還有基於GLP-1之胰 臟/3細胞之分化，增殖促進作用而致/3細胞保護作用。 據上述理由，DPPIV阻礙劑對於肥滿、糖尿病等之 GLP-1、GIP有關聯之疾病、可期待其有益的治療劑 '預 防劑之功能。 另外，尙有二肽基肽酶IV有相關之以下各種疾病之報 (2) (2)200408639 告，因此，同樣地可期待DPPIV阻礙劑也能作爲其有益之 治療劑。 (1 )愛滋病（AIDS )之預防、治療劑（參照非專利 文獻2> (2 )骨質疏鬆症之預防、治療劑（參照非專利文獻3 )〇 (3)消化管道障礙症（Intestinal disorder)之預防 、治療劑（參照非專利文獻4 )。 (4 )糖尿病、肥滿、高脂血症之預防、治療劑（參 照非專利文獻5、6 )。 (5 )血管新生之預防、治療劑（參照非專利文獻7 ) 〇 (6 )不妊症之預防、治療劑（參照專利文獻1 )。 (7 )炎症性疾病、自身免疫症、慢性關節風濕症之 預防、治療劑（參照非專利文獻8 )。 (8 )癌症之預防、治療劑（參照非專利文獻9、1 〇 ) 〇 目前，已知有若干種類之DPPIV阻礙劑（參照專利文 獻2〜4)，但是未知有次黃素（Hypoxanthine)架構或咪 嗤餅塔哄酮（Imidazopyridazinon)架構之DPPIV阻礙劑。 〔非專利文獻1〕
Diabetologia，1999 Nov; 42 ( 11) :1324-31 ° 〔非專利文獻2〕
Science ， 262 ， 2045-2050 ， 1993 ° (3) (3)200408639 〔非專利文獻3〕
Clinical Chemistry，34，2499-25 0 1，1 98 8。 〔非專利文獻4〕
Endcrinology ， 141 ， 4013-4020 ， 2000 ° 〔非專利文獻5〕
Diabetes ， 47 ， 1663-1670 ， 1998 ° 〔非專利文獻6〕
Life Sci. ^ 66(2) : 91-103，2000 ° 〔非專利文獻7〕
Agents and Actions，32，1 25- 1 27，1991 〇 〔非專利文獻8〕
The Journal of Immunology，2 0 0 1，166，204 1 -2048 ο 〔非專利文獻9〕
Br. J. Cancer 1 999，Mar; 79 ( 7-8 ) : 1 042-8。 〔非專利文獻1 〇〕 J. Androl 2000，Mar-Apr; 2 1 ( 2 ) : 220-6。 〔專利文獻1〕 國際公開第00/5 6296號小冊子。 〔專利文獻2〕 美國專利第2002/0 1 6 1 00 1號公開公報。 〔專利文獻3〕 國際公開第03/004496號小冊子。 〔專利文獻4〕 (4) (4)200408639 美國專利第2002/0 1 98205號公開公報。 按照上述，目前極期待作爲醫藥有益之具有DPPIV阻 礙作用之化合物之提供。然而，具有優異之DPPIV阻礙作 用，且做爲醫藥之有益性高，臨床上有效之化合物尙未出 現。因此，本發明之目的在提供作爲糖尿病等疾病之治療 、預防、改善劑有用之具有DPPIV阻礙作用之化合物。 【發明內容】 本發明硏究者針對上述現況，積極努力硏究結果，成 功於次黃素衍生物或咪唑駢嗒畊酮衍生物爲首之新穎縮合 咪D坐衍生物，發現該化合物具有優異之Dppiv阻礙作用， 而完成了本發明。本發明包含下列項目： 〔1〕 一般式（I)所示化合物或其鹽或其水合物。
〔式中’ T1示環中含有1或2個氮原子、可具有取代基 之單環狀或雙環狀之4〜12節雜環基； x不可具有取代基之Ci·6烷基、可具有取代基之c2-6 嫌基可具有取代基之C2_6炔基、可具有取代基之C6-10 方基、可具有取代基之5〜10節雜芳基、可具有取代基之 -8 - (5) (5)200408639 C 6 - 1 0 芳基 〇 ,. i-ek基、或可具有取代基之5〜i〇節雜芳基 C i · 6烷基； Z和2各自獨立示氮原子或式-CR2 =所示基； R1和R 2々 各自獨立示式- Α^-Α^Α2 (式中，AG示單鍵結 口或一有取代基8群中選擇1〜3個基之Ci.6伸烷基； 示單鍵結合、氧原子、硫原子、亞磺醯基、磺醯基 、羰基、$ a 瓦·〇<〇-、或-CO-O·、式-NRa-、-式-CO-NRA-式 NR _C〇 …式-S02-NRa-或式-NRa-S02·; A和RA各自獨立示氫原子、鹵素原子、氰基、Ci-6 院基、C3-8環烷基、c2 6烯基、c2_6炔基、Cm。芳基 、5〜10節雜芳基、4〜8節雜環狀基、5〜1〇節雜芳基ο" 院基、C6]0芳基Cl.6烷基或C27烷基羰基。 但是’ A2和RA各自獨立示具有選擇自下列取代基B群 中之1〜3個基）。當z2示式-CR2=時，R1和R2可合而形成 5〜7節環。 但是’不包括：①R1爲氫原子、Z1爲氮原子、且义2爲-CH =者，②Z1爲氮原子、且Z2-C ( OH)=者。 <取代基8群> 取代基B群示羥基、氫硫基、氰基、硝基、鹵素原子 、三氟甲基、可具有取代基之Ci-6烷基、C3_8環烷基 、C2.6烯基、C2_6炔基、C6-1G芳基、5〜10節雜雜環基 、4〜8節雜環狀基、C i .6烷氧基、C ζ _6烷硫基；式-S02-NRB1-RB2、式-nrb1-co-rB2、式-NRb1-B2 (式中， -9 - (6) 200408639 RB1和RB2各自獨立示氫原子或Ci &基）所示 C〇-RB3 (式中，RB3示4〜8節雜環狀基） 逐）所不基、 RB4-RB5以及式-ch2-c〇-rB4_rB5 (式中，RB4示單 、氧原子或式-NRB6-、RB5和RB6各自獨立示氫原子 院基、C3-8環烷基、（：2·6烯基、（：2·6块基、c 、5〜10節雜芳基、4〜8節雜環Ch6烷基、C6 〇 : 6院基或5〜10節雜芳基Cl_6院基）所示基所構成 〔2〕如〔1〕項之化合物或其鹽或其水合衫 T1係可具有取代基之下式所示基， 基、式-式-CO- .鍵結合 ' C 1 - 6 10芳基 芳基C!-:群〕。 7，其中 Ν ΝΗ
(式中，η和m各自獨立示〇或1)，可具有】 吖丁啶-1-基、可具有取代基之吡咯啶-1-基、可」 基之六氫吡啶-1-基或可具有取代基之吖庚環-卜基 〔3〕 如〔1〕項之化合物或其鹽類或其水q 中τ 1係下式所示基， 代基之 有取代 物，其
(式中，η和m各自獨立示〇或1)，可具有 基之吖 -10- (7) (7)200408639 丁啶-1-基、可具有胺基之吡咯啶小基、可具有胺基之六 氫吡啶-1-基或可具有胺基之吖庚環-b基。 〔4〕如〔1〕項之化合物或其鹽或其水合物，其中 T係/、氫卩比哄-1 -基或3 -胺基六氫吼Π定_ 1 ·基。 〔5〕如〔1〕項之化合物或其鹽或其水合物，其中 T1係六氫吡哄-1-基。 〔6〕女“"項〜〔5〕項中任意s項之化合物或其 鹽或其水合物’其中X示式·Χΐ-χ2 (式中，χ1示單鍵結合 、或可具有取代基之亞甲基、Χ2示可具有取代基之c2.6鲁 嫌基 '可具有取代基之C2-6炔基、或可具有取代基之苯 基）。 〔7〕女口〔"項~〔 5〕項中任意s項之化合物或其 鹽或其水合物’其中X示式-Χ"-Χ"(式φ，X"示單鍵結 合或亞甲基；χ>2示Cw烯基、Cu炔基、或可具有取 代基之苯基）。 〔8〕如〔6〕項〜〔7〕項之化合物或其鹽或其水合 物’其中可具有取代基之苯基係在2_位置上具有選擇自經 · 基、氟原子、氯原子、甲基、乙基、氟化甲基、乙烯基、 甲氧基、乙氧基、乙醯基、氰基、甲醯基和Cl?烷氧基 鑛基所構成群中之基者。 〔9〕 如〔1〕項〜〔5〕項中任意一項之化合物或其 鹽或其水合物，其中，乂示3_甲基-2_ 丁烯-^基、2_丁块· 1-基、苯甲基或2-氯苯基。 〔1〇〕 如〔1〕項〜〔5〕項中任意一項之化合物或 -11 - (8) (8)200408639 其鹽或其水合物，其中，X示2-丁炔-1-基。 〔11〕 如〔1〕項〜〔1 0〕項中任意一項之化合物或 其鹽或其水合物，其中僅Z1和Z2之任意一方示氮原子者。 〔12〕 如〔1〕項〜〔1 0〕項中任意一項之化合物或 其鹽或其水合物，其中，Z1示氮原子、Z2示式- CR2=(式 中’ R2和申請專利範圍第1項之R2相同意義）。 〔13〕 如〔1〕項〜〔10〕項中任意一項之化合物或 其鹽或其水合物，其中，Z2示氮原子、Ζι示式-CR2=(式 中’ R2和申請專利範圍第1項之R2相同意義）。 鲁 〔14〕 如〔1〕項〜〔13〕項中任意一項之化合物或 其鹽或其水合物，其中R1示氫原子或式_aig_aii_ai2(式 中’ A1G係具有選擇自下列取代基c群中之]〜3個基之d6 伸烷基； A11示單鍵結合、氧原子、硫原子或羰基； A1 2示氫原子、可具有選擇自下列取代基C群中之丨〜3 個基之Cno芳基、可具有選擇自下列取代基c群中之丨〜3 個基之5〜10節雜芳基、可具有選擇自下列取代基c群中之 ^ 1〜3個基之5〜10雜芳基Ci_6院基、或可具有選擇自下列 取代基C群中之1〜3個基之Cqo芳基Ci.6院基）所示基 <取代基(：群> 取代基C群係由羥基、硝基、氰基、鹵素原子、c^ 烷基、Ci·6 烷氧基、Ci·6 烷硫基、三氟甲基、式 -12 - (9) (9)200408639 NRC1-RC2 (式中，尺门和！^2各自獨立示氫原子或Ci.6烷 基）所示基、式-CO-RC3-RC4 和式-ch2-co-rC3-rC4 (式中 ，Re3示單鍵結合、氧原子或式-NRe5、-1^4和Re5各自獨 立示氫原子或C i - 6烷基）所示基所構成群。 〔15〕 如〔1〕項〜〔1 3〕項中任意一項之化合物或 其鹽或其水合物，其中，R1示氫原子、可具有選擇自下列 取代基C群中之1〜3個基之Cle6 烷基、可具有選擇自下列 取代基C群中之1〜3個基之5〜10節雜芳基Ci -6烷基、或可 具有選擇自下列取代基C群中之1〜3個基之C6-1()芳基 c 1 · 6 院基。 <取代基(：群> 取代基C群係由羥基、硝基、氰基、鹵素原子、Cl.6 垸基、Cl-6 院氧基、Cl-6 院硫基、三氟甲基、式-NRei-Re2 (式中，Rei和Re2各自獨立示氫原子或C! - 6院 基）所示基、式-CO-RC3-RC4 和式-CH2-C0-Rc3-Rc4 (式中 ，Re3示單鍵結合、氧原子或式-NRC5·、RC4和Rc5各自獨 立示氫原子或Cl-6烷基）所示基所構成群。 〔16〕 如〔14〕項或〔15〕項之化合物或其鹽或其 水合物，其中，取代基C群係由氰基、Ci _6烷氧基、c2.7 烷氧基羰基和鹵素原子所構成群者。 〔17〕 如〔1〕項〜〔13〕項中任意一項之化合物或 其鹽或其水合物，其中，R1示甲基、氰基苯甲基、氟基氰 基本甲基、苯乙基、2 -甲氧基乙基或4·甲氧基幾基-D比陡― -13- (10) (10)200408639 2-基者。 〔1 8〕 如〔1〕項〜〔1 3〕項中任意一項之化合物或 其鹽或其水合物，其中Ri示甲基或2-氰基苯甲基者。 〔1 9〕 如〔1〕項〜〔1 8〕項中任意一項之化合物或 其鹽或其水合物，其中，R2係氫原子、氰基、或式_A1 A22 (式中，a2 1示單鍵結合、氧原子、硫原子、亞磺醯基 、磺醯基、羰基、式-0-C0-、式-CO-0-、-式-NRA2-、式-CO-NRA2-或式-nRa2-CO- ; A22和RA2各自獨立示氫原子、 氰基、Cl-6烷基、C3_8環烷基、C2_6烯基、C2-6炔基 、C6-1G芳基、5〜10節雜芳基、4〜8節雜環狀基、5〜1〇節 雜方基Cl.6 院基、或C6-1G方基Cl_6院基。但是A22和 RA2各自獨立示可具有選擇自下列取代基D群中之1〜3個基 )所示基。 <取代基〇群> 取代基D群係由羥基、硝基、氰基、鹵素原子、c i . 6 烷基、C!-6 烷氧基'Ci-6 烷硫基、三氟甲基、式_ NRD1-RD2 (式中，RD1和RD2各自獨立示氫原子或C! .6院 基）所示基、式-CO-RD3 (式中，D3示4〜8節雜環狀基）所 示基，以及式-CO-RD4-RD5 (式中，RD4示單鍵結合、氧原 子或式-nrd6-、RD5和RD6各自獨立示氫原子、（：3·8環院 基或Ci-6烷基）所示基所構成群。 〔20〕 如〔1〕項〜〔1 8〕項中任意一項之化合物或 其鹽或其水合物’其中，R2係氫原子、氰基、羧基、C2_7 -14- (11) 200408639 院氧基鑛基、Cl-6垸基 '式-C〇NRD7rD8 (式中，rD7和 RD8各自獨立示氫原子或Cl-6院基）所示基，或式_A23 A24(式中，Α23— β 不氧原子、硫原子或式_nra3_ ; Α24和rA: 自獨ΛΙ不氫原子、選擇自下列取代基群中之〜
可爲其取代基之Cl 6户其 1曰 US 1 &基、可具有選擇自下列取代基D:
中之個基爲取代基之C3-8環烷基、可具有選擇自下 歹::取代基D1群中之-個基爲取代基之C2_6誠、可具有 擇自下列取代基D1群中之一個基爲取代基之C2^炔基 、可具有31擇自下列取代基01群中之一個^爲取代基之 苯基、或可具有選擇自下列取代基〇1群中之一個基爲取 代基之5〜1〇節雜芳基）所示基。 <取代基D 1群> 取代基D1群係由羧基、CM烷氧基羰基' Ci 6烷 基、式·COWRW (式中，RD7和rD8各自獨立示氫原子 或^.6烷基）所示基、吡咯啶基羰基、Ci 6烷基和 C i - 6烷氧基所構成群。 〔21〕如〔1〕項〜〔1 8〕項中任意一項之化合物或 其鹽或其水合物，其中，R2係氫原子、氰基、Ci.6烷氧 基或式- A25-A26 (式中，A25示氧原子、硫原子或_nrA4_、 A2 6和RA 4各自獨立示氫原子、具有選擇自下列取代基〇1群 中之一個基之Ci-6烷基、具有選擇自下列取代基D1群中 之一個基之C3·8環烷基、或具有選擇自下列取代基〇1群 中之一個基之苯基）所示基。 -15- (12) 200408639 <取代基〇1群> 取代基D1群係由羧基、c2.7烷氧基羰基、Ci 6像 基、式-CONRD7RW (式中，rD7和rD8各自獨立示氫原子 或Ci _6烷基）所示基、吡咯啶-卜基羰基、Ci _6烷基和 c i _ 6 烷氧基所構成群。 〔22〕 如〔1〕項〜〔18〕項中任意一項之化合物戌 其鹽或其水合物，其中，R2係氫原子、氰基、甲氧基、胺 基甲醯基苯基氧基、式 Ο A29
0 α'〇Λ^Χα2\ 〆
或 Α28〆0 (式中’ Α27不氧原子、硫原子或-ΝΗ·; A2 8和Α29各自獨立示氫原子或Cl 6烷基）所示基。 〔23〕如〔1〕項〜〔1 8〕項中任意一項之化合物或 其鹽或其水合物’其中，R2示氫原子、氰基或2-胺基甲酸 基苯基氧基。 〔24〕如〔1〕項之化合物或其鹽或其水合物，其 中，前述一般式（1 )之化合物係： 7-(2-丁炔基）-2-氰基-1-甲基-8-(六氫吡畊-1-基 )-1，7 -二氫嘌呤-6-酮， -16- (13) 200408639 3-(2-丁炔基）-5-甲基- 2-(六氫吡畊-1基）-3’ 5-二 氫咪唑駢〔4 ’ 5 · d〕嗒哄-4 -酮， 2- ( 3-胺基六氫吡啶-1-基）-3- ( 2-丁炔基）-5-甲基· 3，5-二氫咪唑駢〔4，5-d〕嗒哄-4-酮， 2-〔 7- ( 2-丁炔基）-1-甲基-6-氧基-8-(六氫吡畊-卜 基）-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基氧基〕苯醯胺，
7- (2-丁炔基）-1-(2-氰基苯甲基）-6-氧基- 8-(六 氫批哄-1-基）-6，7 - 一氫-1H -嘌玲-2·腈， 2-〔 3- ( 2-丁炔基）-4-氧基-2-(六氫吡畊-卜基）·3 ，4-二氫咪唑駢〔4，5-d〕嗒畊-5-基甲基〕苯甲腈所構成 群中選擇之一種化合物。 〔25〕 一種二肽基肽酶IV阻礙劑，其特徵爲含有〔 1〕項之化合物。 〔26〕 一種醫藥組成物，其特徵爲由〔1〕項之化 合物和製劑用輔助劑所構成。
〔27〕 一種糖尿病之預防或治療劑，其特徵爲含有 〔1〕項之化合物。 〔28〕 一種糖尿病、肥滿、高脂血症、愛滋病、骨 質疏鬆症、消化管道障礙、血管新生、不妊症、炎症性疾 病、過敏性疾病或癌症之預防或治療劑，其特徵爲含有〔 1〕項之化合物。 〔29〕 一種免疫調整劑、激素調節劑或抗風濕症劑 ，其特徵爲含有〔1〕項之化合物。 〔30〕 一種二肽基肽酶IV阻礙作用能發生藥效之疾 •17- (14) 200408639 病之治療或預防方法，其特徵爲投與有效量之〔丨〕項之 化合物或其鹽或其水合物於病患之方法。 [31] 一種〔1〕項之化合物或其鹽或其水合物之 用途’其特徵爲製造一肽基肽酶IV阻礙作用能發生藥效之 疾病之治療劑或預防劑之用途。 物 〔32〕種下列-般式所不化合物或其鹽或其水合 R\
可具有取 〔式中，TG係上述〔1〕項中之T1所斥 代基之吡啶基、可具有取代基之吡啶鑰基， 下列式所示基，
可具有取代基之下列式所示基，
-18- (15) 200408639 (式中’ n、m各自獨立示〇或1)，或可具有取代基 之下列式所示基，
(式中，n、m各自獨立示〇或1);
XG示可具有取代基之C3·8環烷基、可具有取代基之 Ci.6烷基、可具有取代基之C2·6烯基、可具有取代基 之C2_6炔基、可具有取代基之（：6·1()芳基、可具有取代基 之5〜10節雜芳基、可具有取代基之C6_1()芳基Cl.6烷基 、或可具有取代基之5〜10節雜芳基C: ·6院基； R1、Ζ1和Ζ2和前述〔1〕項中之R1、Ζ^Ζ2相同意義 ]0 〔33〕下列一般式所不化合物或其鹽或其水合物，
〔式中，R 、R2、Τι、Ζι和Ζ2和前述〔丨〕項中之Rl 、R2、丁1、zi和z2相同意義〕。 〔34〕下列一般式所示化合物或其鹽或其水合物， -19- (16) 200408639
〔式中，R1、R2、T1、Z1和Z2和前述〔1〕項中之R1 、R2、T1、Z1和Z2相同意義〕。
〔35〕 下列一般式所示化合物或其鹽或其水合物， r1\
〔式中，R1和前述〔1〕項中之R1相同意義； RP5示第三丁氧基羰基氧基、三苯甲基或式-S02NH2 ; T1()示鹵素原子或氫原子〕。 〔36〕 下列一般式所示化合物或其鹽或其水合物，
〔式中，R1和前述〔1〕項中之R1相同意義； Τ11示鹵素原子，或下式所示基。 -20- (17) (17)200408639
T13示第三丁氧基羰基、苯甲氧基羰基或甲醯基〕。 〔37〕 下列一般式所示化合物或其鹽或其水合物，
〔式中，R1和X跟前述〔1〕項中之R1和X相同意義。 Τ12示鹵素原子〕。 〔38〕 下列一般式所示化合物或其鹽或其水合物，
〔式中，X和前述〔1〕項中之X相同意義，但是不包 括X示苯甲基； Τ2]和Τ22各自獨立示鹵素原子； Τ11示鹵素原子或下式所示基； -21 - (18)200408639
丁13不第二丁氧基羰基、本甲氧基羯基或甲醯基〕。 〔39〕 下列一般式所示化合物或其鹽或其水合物，
〔式中，X和R1分別和前述〔1〕項中之X和R1相同意 義； T22示鹵素原子； T13示第三丁氧基羰基、苯甲氧基羰基或甲醯基〕。 【實施方式】 以下就本發明內容詳細說明之。 本發明說明書中，化合物之構造由於方便以一定異構 物表示之。但是本發明中包括所有構造上可產生之幾何異 構物，不對稱碳所致光學異構物、立體異構物、互變異構 物等之異構物以及其混合物，並非僅限於方便上所記載之 異構物，可爲其任意一種之異構物或其混合物。因此，本 發明化合物中，由於分子內具有不稱碳原子而可能有光學 活性異構物和消旋異構物存在，本發明中不受其侷限，皆 -22- (19) (19)200408639 包括之。又，可能有多種結晶形存在，也同樣不受其限制 ，可爲任意單一結晶形態或其混合物。本發明之化合物也 包括其無水物和水合物。更包括本發明化合物在活體內分 解而產生之所謂代謝物在其申請專利範圍內。 以下就本說明書中之術語、符號等之意義說明，並詳 述本發明內容。 本發明中之「Ci-6烷基」乃指Ci.6之脂肪族碳化 氫中除去任意一個氫原子而衍生之一價之碳數爲1〜6個之 直鏈狀或岐鏈狀之烷基，具體言之，例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、2-甲基-1·丙基、2-甲基-2-丙基、1-丁基、 2-丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-1-丁基、3-甲 基-卜丁基、2 -甲基-2· 丁基、3 -甲基-2-丁基、2，2-二甲 基-1-丙基、1-己基、2 -己基、3 -己基、2 -甲基-1-戊基、3· 甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2_甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2-甲基-3-戊基、3-甲基-3-戊基、2 ，3-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基 ' 2，2-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、3，3-二甲基-2-丁基、2，3-二甲 基-2-丁基等。 本發明中之「C2_6烯基」乃指碳數爲2〜6個之直鏈狀 或岐鏈狀之烯基，具體言之，例如乙烯基、丙烯基、1-丙 烯基、2_丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、戊烯 基、己烯基等。 本發明中之「C2_6炔基」乃指碳數爲2〜6個之直鏈狀 或岐鏈狀之炔基，具體言之，例如乙炔基、1-丙炔基、2- (20) 200408639 丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。 本發明中之「C3.8環烷基」乃指碳數爲3〜8個之環狀 脂肪族碳化氫基，具體言之，例如環丙基、環丁基、環戊 基、環己基、環庚基、環辛基等。
本發明中之伸烷基」乃指上述烷基 」中再去除任意一個氫原子而衍生之二價之基，具體言之 ，例如伸甲基、1，2 -伸乙基、1，1 -伸乙基、1，3 -伸丙 基、伸丁基、伸戊基、伸己基等。 本發明中之「C3-8環伸院基」乃指由上述「C3-8環 烷基」中再除去任意一個氫原子而衍生之二價之基。
本發明中之「Cl-6院氧基」乃指上述「Cl-6院基 」結合氧基所構成之基，具體言之’例如甲氧基、乙氧基 、1-丙氧基、2-丙氧基、2-甲基-1-丙氧基、2-甲基-2-丙氧 基、1-丁氧基、2-丁氧基、卜戊氧基、2·戊氧基、3-戊氧 基、2-甲基-1-丁氧基、3-甲基-卜丁氧基、2-甲基-2-丁氧 基、3-甲基-2-丁氧基、2，2-二甲基-1_丙氧基、1-己氧基 、2-己氧基、3-己氧基、2-甲基-卜戊氧基、3-甲基-卜戊氧 基、4-甲基-1-戊氧基、2-甲基-2-戊氧基、3-甲基-2-戊氧 基、4 -甲基-2-戊氧基、2，3-二甲基-1· 丁氧基、3，3-二 甲基-1-丁氧基、2，2-二甲基-卜丁氧基、2-乙基-1-丁氧基 、3，3-二甲基-2-丁氧基、2，3-二甲基-2-丁氧基等。 本發明中之「C : . 6烷硫基」乃指上述「C i . 6烷基 」結合硫基所構成之基，具體言之，例如甲硫基、乙硫基 、：I-丙硫基、2-丙硫基、丁硫基、戊硫基等。 -24- (21) (21)200408639 本發明中之「C2-7院氧基羰基」乃指上述「Cl-6 太兀氧基」結合鑛基所構成之基’具體g之’例如甲氧基羯 基、乙氧基羰基、1-丙氧基羰基、2-丙氧基羰基等。 本發明中之「C2_7烷基羰基」乃指上述「Cl .6烷 基」結合鑛基所構成之基，具體言之，例如甲基鑛基、乙 基羰基、1-丙基羰基、2-丙基羰基等。 本發明中之「鹵素原子」乃指氟原子、氯原子、溴原 子或碘原子等。 本發明中之「C6-1G芳基」乃指碳數爲6〜10個之芳香 族碳化氫環狀基、具體言之，例如苯基、1·萘基、2 -萘基 等。 本發明中之「雜原子」乃指硫原子、氧原子或氮原子 〇 本發明中之「5〜10節雜芳環」乃指構成環之原子數爲 5〜10個，構成環之原子中含有1或複數個雜原子之芳香族 狀環，具體言之，例如吡啶環、噻吩環、呋喃環、吡咯環 、噁唑環、異噁唑環、噻唑環、噻二唑環、異噻唑環、咪 唑環、***環、吡唑環、呋咕環、噁二唑環、嗒哄環、嘧 啶環、吡畊環、三畊環、吲哚環、異吲哚環、吲唑環、色 烯環、喹啉環、異喹啉環、哮啉環、喹唑啉環、喹喏啉環 、萘啶環、呔畊環、嘌呤環、喋啶環、噻嗯呋喃環、咪唑 噻唑環、苯駢呋喃環、苯駢噻吩環、苯駢噁唑環、苯駢噻 唑環、苯駢噻二唑環、苯駢咪唑環 '咪唑苯駢吡啶環、吡 咯駢吡啶環、吡咯嘧啶環、吡啶駢嘧啶環等。該「5〜1 0節 -25- (22) 200408639 雜芳環」中，以吡啶環、噻吩環、呋喃環、吡咯環、咪唑 環、1，2，4 -***環、噻唑環、噻二唑環、吡唑環、呋咕 環、噻二唑環、嗒哄環、嘧啶環、吡哄環、異Dl啉環、苯 駢π惡II坐環、苯駢噻D坐環、苯駢咪π坐環爲較佳，尤以批(J定環 爲最佳。 本發明中之「5〜10節雜芳基」乃指上述「5〜10節雜芳 環」去除任意1或2個氫原子所衍生之一價或二價之基。 本發明中之「4〜8節雜環」乃指下述意義： ① 構成環之原子數爲4〜8個， ② 構成環之原子中含有1〜2個雜原子， ③ 環中可含有1〜2個雙鍵結合， ④ 環中可含有1〜3個羰基， ⑤ 單環狀之非芳香族狀環。 上述4〜8節雜環之具體例舉有吖丁啶環、哏咯D定環、 六氫吼II定環、吖庚環、吖辛環、四氫呋喃環、四氫哌喃環 、嗎福啉環、噻嗎福啉環、六氫吡哄環、噻D坐陡環、二囉 烷環、咪唑啉環、噻唑啉環，
不伸甲基、氧原子或式· 1 ·6院基）所示基）所示 (式中，s示1〜3之整數，τ NT4X-(式中，T4X示氫原子或c -26- (23) 200408639 環等。該「4〜8節雜環」中，以吡咯啶環、六氫吡啶環、 吖庚環、嗎福啉環、噻嗎福啉環、六氫吡畊環、二氫呋 喃-2 -酮環、噻D坐U定環爲較佳。 本發明中之「4〜8節雜環狀基」乃指上述「4〜8節雜 環」去除任意位置之1或2個氫原子所衍生之一價或二價之 基。該「4〜8 節雜環狀基」中，以六氫吡啶-1-基、吡咯 啶基或嗎福啉-4-基較佳。
本發明中之「C6_1G芳基Ci _6烷基」乃指上述「
Ci·6烷基」中之任意之氫原子以上述「C6_1G芳基」取 代而成之基，具體言之，例如苯甲基、苯乙基、3 -苯基-1-丙基等。 本發明中之「4〜8節雜環Ci.6烷基」乃指上述「
Ci 烷基」中之任意之氫原子以上述「4〜8節雜環狀基 」所取代而成之基。
本發明中之「環中含有1或2個氫原子，可具有取代基 之單環狀或雙環狀之4〜12節雜環狀基」乃指可具有取代 基之下列意義之基： ① 構成環狀基之環之原子數爲4〜12個， ② 構成環狀基之環之原子中含有1或2個氮原子， ③ 單環狀或雙環狀之非芳香族環狀基。 具體言之，例如下式所示： -27- (24) (24)200408639
(上式中，η和m各自獨立示〇或^ ^匕尺^各自獨立 爲「可具有取代基」之下列取代基s群中所選擇之基或氫 原子。R31〜R44中之任意2個可合倂而形成伸烷基） 所示基。 本發明中之「可具有取代基」乃指其可取代位置上， 可任意具有1或複數個取代基。該取代基之具體例舉可選 擇自下列取代基S群中之基： 〈取代基8群> (1 )鹵素原子、 (2 )羥基、 (3 )氫硫基、 (4 )硝基、 (5 )氰基、 (6 )甲醯基、 (7)羧基、 (8 )三氟甲基、 (9)三氟甲氧基、 -28- (25) 200408639 (1 〇 )胺基、 (1 1 )氧基、 (1 2 )亞胺基、以及 (13)式- T1X-T2X(式中，TIX示單鍵結合 院基、氧原子、式- CO-、-式- S-、式-5(0)--S(O) 2-、式- Ο-co-、式- C0-0-、式-NR7-、 、式-NR7-CO-、式-S02-NR7-、-式-nr7-so2-、 NR7-或式-NH-CS- NR7-所示基； T2X示氫原子；Ci.6烷基、C3-8環烷基 、C2.6炔基、苯基、1-萘基、2-萘基、5〜10 4〜8節雜環狀基； RT示氫原子、C i _6烷基、C3-8環烷基 或C 2 · 6快基。 但是，丁^和^各自獨立示可具有下列取 選擇之1〜3個基）所示基所構成之群。 <取代基T群> 羥基、氰基、鹵素原子、Cl·. 6 烷基、（ 、C2.6烯基、C2.6炔基、苯基、卜萘基、2-節雜芳基、4〜8節雜環狀基、Ci·6 烷氧基、 基以及C2·7院氧基鑛基所不基等所構成之群 該 < 取代基S群 > 中，較佳者如下·· (1 )鹵素原子、 (2 )羥基、 、C 1 . 6 伸 、式 式-CO-NRT-式-NH-CO- 、C 2 . 6儲基 節雜芳基或 、C 2.6嫌基 代基T群中 :3.8環烷基 萘基、5〜10 C 1 · 6 院硫 -29- (26) (26)200408639 (3 )氛基、 (4)羧基、 (5 )三氟甲基、 (6 )三氟甲氧基、 (7 )胺基、 (8 ) C 1 · 6 院基、 (9 ) C3.8環烷基、 (10 ) C2_6 烯基、 (ll)C2-6 炔基、 (1 2 )苯基、以及 (1 3 ) C i . 6烷氧基所構成群。 本發明中之「可具有取代基之下式所示基」乃指另一
(上式中，η和m各自獨立示0或1)。 下式所示基：
-30- (27) 200408639 (上式中’ r31〜r4 4各自獨立示上述「可具有之取代 基」之上述取代基s群中選擇之基或氫原子，η和m各自 獨立示〇或1 )。其中，m = n = 0之基較佳。尤以下式所示基 爲更佳： r31 r32
R33
(上式中，R3】、R32、R33、R34和R35各自獨立示「可 具有取代基」之選擇自上述取代基s群之基或氫原子） ’（但是，R31、R32、R33、r34和r35中至少3個爲氫原子 )，其中，以下式所不基爲更佳’
或
尤以下式所示基爲最佳。
本發明中之「下式（式中，η和m各自獨立示〇或1 )
-31 · (28) 200408639 所示基」乃指下列所示基。
本發明中之「可具有取代基之六氫吡啶-1-基」乃指 可取代部位上具有1或複數個選擇自「可具有取代基」中 所示（上述取代基S群）基之「六氫吡啶-1_基」。該「 $具有取代基之六氫吡啶-1 -基」之較佳者乃指下式 R31 R32
R33 (式中，R31、R32、R33、R34和R35各自獨立示選擇自 「可具有的取代基」所示基中之基（上述取代基S群） 或氫原子）所示基（但是，R31、R32、R33、R34和R35中至 少3個爲氫原子），其中較佳者爲下式所示基：
-32- (29) (29)200408639 更佳者爲下式所示基：
本發明中之「可具有取代基之吖丁啶4 _基」乃指可 取代郃位上具有1或複數個選擇自「可具有之取代基」所 示基之「吖丁啶-1 -基」。 本發明中之「可具有取代基之吡咯啶-卜基」乃指可 取代部位上具有1或複數個選擇自「可具有之取代基」所 示基之「吡咯啶-1 -基」。 本發明中之「可具有取代基之六氫吡畊-1 -基」乃指 可取代部位上具有1或複數個選擇自「可具有之取代基」 所不基之「六氫卩比哄-1·基」。 本發明中之「可具有取代基之吖庚環-1-基」乃指可 取代部位上具有1或複數個選擇自「可具有之取代基」所 不基之「卩丫庚環-1-基」。 本發明中之「可具有胺基之六氫吡啶-卜基」乃指可 取代部位上具有1個胺基之「六氫吡啶-卜基」。該「可具 有胺基之六氫吡啶-卜基」之具體例舉如下式所示基： -33- (30) (30)200408639
其中，較佳者爲下式所示基：
本發明中之「可具有胺基之吖丁啶-卜基」乃指可取 代部位上具有1個胺基「吖丁啶-：1 -基」。 本發明中之「可具有胺基之吡咯啶基」乃指可取 代部位上具有1個胺基之「吡咯啶-卜基」。 本發明中之「可具有胺基之六氫吡畊-1*·基」乃指可 取代部位上具有1個胺基之「六氫吡畊-卜基」° 本發明中之「可具有胺基之吖庚環-卜基」乃指可取 代部位上具有1個胺基之「吖庚環-：1 -基」。 本發明中，上述取代基B群中之「可具有取代基之 C 1 -6烷基」乃指可取代部位上具有1個或複數個選擇自 「可具有取代基」中所示之「Ci. 6烷基」。該「可具有 -34- (31) (31)200408639 取代基之Ci-6烷基」之較佳者爲具有丨或2個選擇自氰基 、羧基、C2.7烷氧基羰基、式_NR3Tc〇r4T、式-CONR3 丁R4T (式中，R3T和r4t各自獨立示氫原子或c丄·6 院基）以及C i _6烷氧基所構成群中之基爲取代基之c 6 烷基。 上述一般式（1)所示化合物中，R1和R2各自獨立示 式_AG-ALA2 (式中，八0、a1、八2所示意義和上述相同） 所示基’或AG和A1皆爲單鍵結合時，「-AG-Ai_」合倂而 示一個結合鍵。 上述式（I)中，「當Z2示式_Cr2 =時，R^R2可一起 形成5〜7節環」乃指上述一般式（！）所示化合物中，含有 式（11 )所示化合物
(式中 ，y 1 Z 、X和T1所示意義和上述相同；AT1示氧原 子、硫原子、K p u 迎* _基、磺醯基、羰基、可具有取代基之 伸甲基、或可复 ^ 」具有取代基之氮原子；ΑΤ2示可具有取代基之 C2·6 # ^基）°該式（II )中，AT1以示氧原子爲較佳。 又，A、以不C〗·4伸烷基爲較佳。 本發月中之「氰基苯甲基」乃指具有1個氰基之苯甲 基，亘體营*， ， 一 & 之’例如2-氰基苯甲基、3·氰基苯甲基、或4-氰基苯甲基。 -35- (32) (32)200408639 本發明之「氟基氰基苯甲基」乃指具有1個氟原子和1 個氰基之苯甲基，具體言之，例如2 -氰基-4 -氟苯甲基、2-氰基-6-氟苯甲基。 本發明中之「胺基甲醯基苯氧基」乃指具有1個或-CONH2之苯氧基，具體言之，例如2-胺基甲醯基苯氧基、 3-胺基甲醯基苯氧基或4·胺基甲醯基苯氧基。 本發明中之「鹽」乃指可和本發明之化合物形成鹽， 且藥理學上容許者別無限制，例如無機酸鹽、有機酸鹽、 無機鹼鹽、有機酸鹽、酸性或鹼性胺基酸鹽等。 無機酸鹽中之較佳例舉有鹽酸鹽、溴氫酸鹽、硫酸鹽 、硝酸鹽、磷酸鹽等；有機酸鹽之較佳例舉有乙酸鹽、琥 珀酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、枸櫞酸鹽、乳 酸鹽、硬脂酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、對·甲苯磺酸鹽 等。 無機鹼鹽之較佳例舉有鈉鹽、鉀鹽等之鹼金屬鹽、鈣 鹽、鎂鹽等之鹼土金屬鹽、鋁鹽、銨鹽等；有機鹼鹽之較 佳例舉有二乙胺鹽、二乙醇胺鹽、葡甲胺鹽、N，N，-二苯 甲基乙二胺鹽等。 酸性胺基酸鹽之較佳例舉有天冬胺酸鹽、榖胺酸鹽等 :鹼性胺基酸鹽之較佳例舉有精胺酸鹽、賴胺酸鹽、鳥胺 酸鹽等。 本發明乃下列一般式（I )所示化合物或其鹽或其水 合物有關： -36- (33) (33)200408639
〔式中’ T1示環中含有1或2個氮原子之可具有取代基 之單環狀或雙環狀之4〜12節雜環狀基； X示可具有取代基之Ci-6烷基、可具有取代基之 C2-6嫌基、可具有取代基之C2_6炔基、可具有取代基之 C6_1G芳基、可具有取代基之5〜10節雜芳基、可具有取 代基之Cno芳基Che烷基、或可具有取代基之5〜1〇 節雜芳基C i _ 6 烷基； Z1和Z2各自獨iL不氮原子或式- CR2 =所示基； R1和R2各自獨立示式-Α〇_Αΐ-Α2 (式中，A。示單鍵結 合、或可具有1〜3個選擇自下列取代基B群中之基爲取代 基之C i . 6 伸烷基； A1示單鍵結合、氧原子、硫原子、亞磺醯基、磺醯基 、羥基、式- 0-C0-、式- C0_0-、式-NRA-、式- CO-NR、、 式-NRA-CO-、式- S02- NRA-或式-NRA-S〇2-; A2和^各自獨立示氫原子、鹵素原子、氰基、6 院基、C3-8環院基、C2.6燒基、C2-6炔基、Cno芳基 、5〜10節雜芳基、4〜8節雜環狀基、5〜1〇節雜芳基 Ci-6烷基、C6_10芳基Ci.6烷基、或C2-7烷基羰基。 但是，A2和RA各自獨立示可具有1〜3個選擇自下列取 代基B群所構成之基）。Z2示式-C02 =時，R1和R2可〜起 -37- (34) 200408639 形5〜7節環。 但是，不包括①R1爲氫原子，Z1爲氮原子，且Z2爲-(：ΗΗ青形，② Ζ1爲氮原子，且Ζ2爲-C ( ΟΗ )=之情形。 <取代基Β群>
取代基Β群爲羥基、氫硫基、氰基、硝基、鹵素原 子、三氟甲基、可具有取代基之Ci-6烷基、C3-8環烷 基、C2_6烯基、c2_6炔基、C6.1()芳基、5〜10節雜芳 基、4〜8節雜環狀基、c : .6烷氧基、C i - 6烷硫基、 式-S02-NRB1-RB2、式-NRbi_c〇_rb2、式-NRb1-RB2 (式
中’ NRB1和RB2各自獨立示氫原子或Cl.6烷基）所示基 ’式-CO-RB3 (式中，4〜8節雜環狀基）所示基， 式-c〇-rB4-rB5 和式-CH2-CO-RB4-RB5 (式中，RB4 示單鍵 結合、氧原子或式_NRb、、rb5和rb6各自獨立示氫原子； C】.6 院基、C3j環烷基、C2.6烯基、C2.6炔基、C6_10 芳基、5〜10節雜芳基、4〜8節雜環基Cl 烷基、C6_10 芳基C ! ^ 院基、或5〜1()節雜芳基c 1 _6 烷基）所示基 所構成之群。〕 該一般式（I )所示化合物中，較佳之化合物之例舉 如下： (1) Z1和z2之任意一方爲氮原子之化合物。 (2) zl示氮原子，Z2示式- CR2=(式中，R2所示意 義如同前述）所示基之化合物。 (3) Z2示氮原子’ Z1示式-CR2=(式中，R2所示意義 -38· 200408639 如同前述）所示基之化合物。 (4) T1係可具有下式所示基：
(式中，η和m各自獨立示〇或1)、可具有取代基之 D丫 丁-啶-1-基、可具有取代基之吡咯啶基、可具有取代 基之六氫吡啶-1-基或可具有取代基之吖庚環4_基之化^ 物。 (5 ) T1係下式所示基：
(式中，n和m各自獨立示〇或1)、可具有胺基之吖 丁啶-1-基、可具有胺基之吡咯啶基、可具有胺基之六 氨吼啶q-基、或可具有胺基之吖庚環-丨_基之化合物。 (6 ) T 1係六氫吡畊-丨_基或3 _胺基六氫吡啶-丨_基之化 合物。 (7 ) T 1係六氫吡哄-丨_基之化合物。 (8 ) X係式-χΐ-χ2 (式中，χ1示單鍵結合、或可具有 取代基之伸甲基、X2示可具有取代基之C2 6烯基、可具 有取代基之C2_6烯基、或可具有取代基之苯基）所示基 (36) (36)200408639 之化合物。 (9) X係式XH-X12(式中，X11示單鍵結合或伸甲基 ;X12示C2-6烯基、C2-6炔基、或可具有取代基之苯基 )所示基之化合物。 (10) 上述式-χ11^12所示X中，可具有取代基之苯 基係2位置上具有選擇自羥基、氟原子、氯原子、甲基 、乙基、氟甲基、乙烯基、甲氧基、乙氧基、乙醯基、氰 基、甲醯基以及C2_7烷氧基羰基所構成群中之基爲其取 代基之苯基之化合物。 (11) X係3-甲基-2-丁烯-1-基、2-丁炔-1-基、苯甲 基或2-氯苯基之化合物。 (12 ) X係2-丁炔-1-基之化合物。 (13) R1爲氫原子或式-A1G-Aii-Ai2所示基之化合物 。該式中，A1G示可具有1〜3個選擇自下列取代基之C群 中之基之C i _ 6 伸烷基； A 不卓鍵結合、氧原子、硫原子或鑛基； A12示氫原子、可具有丨〜3個選擇自下列取代基c群 中之基之C6_1G芳基、可具有1〜3個選擇自下列取代基c 群中之基之5〜10節雜芳基、可具有1〜3個選擇自下列取 代基C群中之基之5〜10節雜芳基（：1.6烷基、或可具有 1〜3個選擇自下列取代基c群中之基之C6-1G芳基Ci.6 烷基。 <取代基C群〉 -40- (37) 200408639 取代基C群係羥基、硝基、氰基、鹵素原子、c 1 - 6 烷基、C:·6烷氧基、Ci-6烷硫基、三氟甲基、式-NRC1-RC2 (式中，和RU各自獨立示氫原子或Cl 6烷 基）所示基、式-CO-RC3-RC4 和式·CH2-C〇-RC3_RC4 (式中 ，Re3示單鍵結合、氧原子或式-NRC5…RC4和rC5各自獨 立示氫原子或C^6烷基）所示基所構成群。 (14 ) R1係氫原子、可具有i〜3個選擇自下列取代基 C群中之基之Ci_6烷基、可具有1〜3個選擇自下列取代 基c群中之基之5〜10節雜芳基Cl_6烷基、或可具有 1〜3個選擇自下列取代基c群中之基之C61()芳基c 1 ' 6 烷基之化合物。 <取代基C群> 6烷 (式 各自 取代基C群係經基、硝基、氰基、鹵素原子、c k基、C i · 6烷氧基、C τ · 6烷硫基、三氟甲基、 NRC1-RC2 (式中，Rci和Rc2各自獨立示氫原子或b 基）所示基、式-CO-RC3-RC4以及式cHydRCS-Ri 中，RC3示單鍵結合、氧原子或式_NRc5_、尺以和R, 所不基中，上述取代 院氧基、C2·7烷氧基羰基和鹵素原子 獨立示氫原子或Ci_6院基）所示基所構成群 (15 ) R1 係式-A'A'a 群係氰基、C i . t 所構成之化合物 (16) R1係甲基、氰基苯甲基、氟氰基苯甲基、苯乙 基、八甲氧基乙基或4-甲氧基羰基_吼啶_2-基之化合物。 -41 . (38) 200408639 (17) R1係甲基或2 -氰基苯甲基之化合物。 (18) R2係氫原子、氰基或式_a21-A22所示基之化 合物。 該式中’ A21係單鍵結合、氧原子、硫原子、亞磺醯 基、磺醯基、羰基、-式-0-CO-、式_c〇-〇·、式·νκα2_、 式-CO- NRa2-或式NRa2-CO-; Α”和Ra2各自獨立示氫原子 、氰基、Ci.6院基、C3-8環院基、C2.6嫌基、C2.6块 基、C6.1()芳基、5〜10節雜芳基、4〜8節雜環狀基、
5〜10節雜芳基Ci_6院基或C6.i〇芳基Ci.e院基。/口 世是 ·，A22和RA2各自獨立示可具有1〜3個選擇自下列取件 群中之基。 <取代基D群> 取代基D群係羥基、氰基、硝基、鹵素原子、e 1 ' 6 院基、Cl·6 院氧基、Cl·6 院硫基、三氟甲基、 式- NRD1-RD2 (式中，RD1和RD2各自獨立示氫原子或c i ^ -6烷 基）所示基、式-CO-RD3 (式中，RD3示4〜8節雜壤狀 )所示基、以及式-CO_RD4-RD5 (式中，rD4示單鍵結合、 氧原子或式-NRD6-、RD5和RD6各自獨立示氫原子、p 環烷基、或C i - 6烷基）所示基所構成群。 (19 ) R2係氫原子、氰基、羧基、C2·7烷氧基绩基 ' c 1 .6烷基、式- conrD7rD8 (式中，RD7和RD8各自獨立 不氫原子或Ci-6院基）所示基或式- A23-A24(式中，^22 示氧原子、硫原子或式-NRA3-、A24和RA3各自獨立吊氮廣 •42- (39) (39)200408639 子、可具有1個選擇自下列取代基D1群中之基之Cl_6 院基、可具有丨個選擇自下列取代基Di群中之基之c3.8 環烷基、可具有1個選擇自下列取代基D1群中之基之C2-6 嫌基、可具有丨個選擇自下列取代基Di群中之基之〇2_6 炔基、可具有1個選擇自下列取代基D1群中之基之苯基 、或可具有1個選擇自下列取代基D1群中之基之5〜10節 雜芳基）所示基之化合物。 <取代基D1群> 取代基D1群係羧基、C^7烷氧基羰基、Cl-6烷基 、式-conrD7rD8 (式中，RD7和RD8各自獨立示氫原子或 C 1 ^ 烷基）所示基、吡咯啶-1-基羰基、C i _ 6烷基和 e1 - 6 院氧基所構成群。 (20)R2係氫原子、氰基、Ci』烷氧基、或式· A2 5-A26 (式中，A25示氧原子、硫原子、或式-NRA4-、A26和 RA4各自獨立示氫原子、可具有1個選擇自下列取代基D1 群中之基之Ci_6 烷基、可具有1個選擇自下列取代基D1 群中之基之C3-8環烷基、或可具有1個選擇自下列取代基 01群中之基之苯基）所示基之化合物。 <取代基D1群> 取代基D1群係羧基、C2.7烷氧基羰基、h -6 烷基 、式-(：(^11071108(式中，111)7和111)8各自獨立示氫原子或 C 1 · 6 烷基）所示基、吡咯啶-1 -基羰基、C i - 6 烷基和 -43- (40) 200408639 C:』烷氧基所構成群。 (21) R2係氫原子、氰基、甲氧基、胺基甲醯基苯氧 基，下式所示基所示之化合物：
〇 (式中，A27示氧原子、硫原子或-NH-、A28和A29各 自獨立示氫原子或Ci-6 烷基）。 (22 ) R2係氫原子、氰基或2-胺基甲醯基苯氧基之化 合物。 其中，有關Z1和Z2，以（1 )〜（3 )之順序而以（3 ) 爲較佳。有關T1，以（4 )〜（7 )之順序而以（7 )爲較佳 。有關X，以（8 )〜（1 2 )之順序而以（1 2 )爲較佳。有 關R1，以（1 3 )〜（1 7 )之順序而以（1 7 )爲較佳。有關 R2，以（1 8 )〜（22 )之順序而以（22 )爲較佳。 又，上述一般式（I)所示化合物中，尙可選擇自（1 )〜（3)、（4)〜（7)、（8)〜（12)、（13)〜（17) 、（：18 )〜（22 )所構成群中2〜5種形態，將其任意調配而 成之化合物爲例舉。 更具體而較佳之調配之例舉有下列化合物。 (i)上述一般式（I)所示化合物中，Z1和Z 、T 、 (41) (41)200408639 X、R1、R2分別係上述（1 ) 、（ 4 ) 、 （8) 、（13)、 (1 8 )所示之化合物。 (ii )上述一般式（I )所示化合物中，Z1和Z2、T1、 X、R1、R2分別爲上述（2 ) 、 ( 6 ) 、 (11) 、( 16 )、 (1 9 )所示之化合物。 (iii )上述一般式（I )所示化合物中，Z1和Z2、T1 、X、R1、R2分別爲上述（2 ) 、（6) 、(11) 、（16) 、（2 0 )所示之化合物。 (iv)上述一般式（I)所示化合物中，Z1和Z2 ' T1、 X、R1、R2分別爲上述（2 ) 、( 6 ) 、 （11) 、( 16 )、 (2 1 )所示之化合物。 (v )上述一般式（I )所示化合物中，Z1和Z2、T1、 X、R1、R2分別爲上述（2 ) 、( 6 ) 、 (11) 、( 16 )、 (22 )所示之化合物。 (vi)上述一般式（I)所示化合物中，Z1和Z2、T1、 X、R1、R2分別爲上述（2 ) 、（6) 、 （12) 、（17)、 (1 9 )所示之化合物。 (vii )上述一般式（I )所示化合物中，Z1和Z2、T1 、X、R1、R2分別爲上述（2 ) 、 （6) 、 （12) 、 （17) 、（20 )所示之化合物。 (viii )上述一般式（I )所示化合物中，Z1和Z2、T1 、X、R1、R2分別爲上述（2 ) 、 （6) 、（12) 、 （17) 、（2 1 )所示之化合物。 (ix)上述一般式（I)所示化合物中，Z1和Z2、T1、 -45- (42) 200408639 X、R1、R2分別爲上述（2 ) 、（ 6 ) 、 （ 12 ) 、（ 17 )、 (22)所示之化合物。 (X)上述一般式（I)所示化合物中，Z1和Z2、T1、 X、R1、R2分別爲上述（3 ) 、 ( 6 ) 、 (11) 、 ( 16 )、 (1 9 )所示之化合物。 (xi) 上述一般式（I)所示化合物中，Z1和Z2、T1、 X、R1、R2分別爲上述（3 ) 、( 6 ) 、 (11) 、( 16 )、
(20 )所示之化合物。 (xii) 上述一般式（I)所示化合物中，Z1和Z2、T1 、X、R1、R2分別爲上述（3 ) 、( 6 ) 、(11) 、( 16 ) 、（2 1 )所示之化合物。 (xiii) 上述一般式（I)所示化合物中，Z1和Z2、T1 、X、R1、R2分別爲上述（3 ) 、( 6 ) 、(11) 、( 16 ) 、（22 )所示之化合物。
(xiv )上述一般式（I )所示化合物中，Z1和Z2、T1 、X、R1、R2分別爲上述（3 ) 、 ( 6 ) 、 ( 12 ) 、( 17 ) 、（1 9 )所示之化合物。 (xv )上述一般式（I )所示化合物中，Z1和Z2、T1 、X、R1、R2分別爲上述（3 ) 、 ( 6 ) 、 ( 12 ) 、( 17 ) 、（2 0 )所示之化合物。 (xvi )上述一般式（I )所示化合物中，Z1和Z2、T1 、X、R1、R2分別爲上述（3 ) 、 （ 6 ) 、 （ 12 ) 、（ 17 ) 、（2 1 )所示之化合物。 (xvii )上述一般式（I )所示化合物中，Z1和Z2、T1 -46 - (43) 200408639 、X、R1、R2分別爲上述（3 ) 、（ 6) 、（ 12) 、（ η) 、（22 )所示之化合物。 上述中，有關（ii )〜（ix )、以（ii )〜（ix )之順 序而較佳。又，有關（X)〜（xvii )，以（X )〜（xvii ) 之順序而較佳。 本發明之一般式（I )所示具體化合物可舉例如下列 表中，但是本發明不侷限在所列舉化合物之範圍1 °
(I)
g中之符號之意義如下： pl :六氫吡畊_卜基、P2:3-胺基-六氫吡11疋-基、 2Btyn:2-丁炔-卜基、3Me2Bten:3-甲基丁烯基、Me· 田某 ' 6F2CNBen:6-甲基、Et:乙基、2-CNBen:2 -氰基本甲 > *^7：K、2Ph20xEt:2-苯 氨2_氣基本甲基、Phenethyl:2 -本基乙參 基 氣棊乙基、-CR2 = :-CR: -47- (44) Z1 Z2 丁 1 X Ri R2 N -CR2= PI 2Btyn •ch3 •H N 一 CR2= PI 2Btyn •CHa -CN N 一 CR2= PI 2Btyn •ch3 •OMe N -CR2= PI 2Btyn •ch3 -〇-l-C2H4-l-C〇2Et N 一 CR2= PI 2Btyn -CHs •OCHrC02Et N -CR2= PI 2Btyn -CHs -〇-l-cC3H4'l*C〇2Et N 一 CR2= PI 2Btyn •ch3 -S-CH2-C〇2Me N 一 CR2= PI 2Btyn -CH3 胺基甲醯基苯氧基 N —CR2= PI 2Btyn 2-CNBen -Η N 一 CR2= PI 2Btyn 2-CNBen -CN N -CR2= PI 2Btyn 2-CNBen •OMe N -CR2= PI 2Btyn 2-CNBen O*l-C2H4'lwC〇2Et N 一 CR2= PI 2Btyn 2-CNBen _OCH2-C〇2Et N —CR2= PI 2Btyn 2-CNBen Ό* I-CC3H4· l*C〇2Et N 一 CR2= PI 2Btyn 2-CNBen -S-CHrC〇2Me N 一 CR2= PI 2Btyn 2-CNBen 胺基甲醯基苯氧基 N -CR2= PI 2Btyn 6F2CNBen -Η N -CR2= PI 2Btyn 6F2CNBen ，CN N 一 CR2= PI 2Btyn 6F2CNBen •OMe N —CR2= PI 2Btyn 6F2CNBen -〇-l-C2H4-l-C〇2Et N -CR2= Pi 2Btyn 6F2CNBen O-CH2-C〇2Et N 一 CR2= PI 2Btyn 6F2CNBen Ό· ICC3H4· l-C〇2Et N 一 CR2= PI 2Btyn 6F2CNBen *S-CH2-C〇2Me N -CR2= PI 2Btyn 6F2CNBen 胺基甲醯基苯氧基
-48- (45) N -CR2= PI 2Btyn Phenethyl -H N -CR2= PI 2Btyn Phenethyl 谓 N -CR2= PI 2Btyn Phenethyl -〇Me N 一 CR2= PI 2Btyn Phenethyl •O1 - C2H4 士 C〇2Et N -CR2= PI 2Btyn Phenethyl -0-CH2-C02Et N 一 CR2= PI 2Btyn Phenethyl -〇-l-cC3H4-l^C〇2Et N -CR2= PI 2Btyn Phenethyl -S-CHrCOaMe N 一 CR2= PI 2Btyn Phenethyl 胺基甲醯基苯氧基 N 一 CR2= PI 2Btyn 2Ph20xEt -Η N 一 CR2= PI 2Btyn 2Ph20xEt -CN N -CR2= PI 2Btyn 2Ph20xEt •OMe N -CR2= PI 2Btyn 2Ph20xEt 〇-l-C2H4-l-C〇2Et N 一 CR2= PI 2Btyn 2Ph20xEt -〇-CH2-C〇2Et N ~CR2= PI 2Btyn 2Ph20xEt -〇-l-cC3H4-l-C〇2Et N -CR2= PI 2Btyn 2Ph20xEt -S-CH2-C〇2Me N —CR2= PI 2Btyn 2Ph20xEt 胺基甲醯基苯氧基 N ~CR2= P2 2Btyn •ch3 •Η N 一 CR2= P2 2Btyn •ch3 •CN N 一 CR2= P2 2Btyn •ch3 OMe N -CR2= P2 2Btyn -CHs -〇 1 * C2H4' 1 C〇2Et N ~CR2= P2 2Btyn •ch3 -0-CH2-C02Et N 一 CR2= P2 2Btyn •ch3 -0-l-cC3H4-l-C02Et N 一 CR2= P2 2Btyn •ch3 -S-CH2-C02Me N 一 CR2= P2 2Btyn •CHa 胺基甲醯基苯氧基 N -CR2= P2 2Btyn 2-CNBen -Η N 一 CR2= P2 2Btyn 2-CNBen •CN N -CR2= P2 2Btyn 2CNBen 麵OMe N -CR2= P2 2Btyn 2-CNBen O-l-C2H4-l-C〇2Et N -CR2= P2 2Btyn 2-CNBen -〇-CH2-C〇2Et
-49- (46)200408639
54 N -CR2= P2 2Btyn 2-CNBen I-CC3H4· l'C〇2Et 55 N ~CR2= P2 2Btyn 2-CNBen -S-CH2-C〇2Me 56 N -CR2= P2 2Btyn 2-CNBen 胺基甲醯基苯氧基 57 N —CR2= F2 2Btyn 6F2CNBen -Η 58 N —CR2= P2 2Btyn 6F2CNBen •CN 59 N -CR2= P2 2Btyn 6F2CNBen •OMe 60 N 一 CR2= P2 2Btyn 6F2CNBen -〇-l-C2H4-l-C〇2Et 61 N 一 CR2= P2 2Btyn 6F2CNBen •OCH2-C〇2Et 62 N 一 CR2= P2 2Btyn 6F2CNBen -〇-l-cC3H4*l-C〇2Et 63 N ~CR2= P2 2Btyn 6F2CNBen -S-CH2-C〇2Me 64 N —CR2= P2 2Btyn 6F2CNBen 胺基甲醯基苯氧基 65 N —CR2= P2 2Btyn Phenethyl -Η 66 N 一 CR2= P2 2Btyn Phenethyl •CN 67 N -CR2= P2 2Btyn Phenethyl •OMe 68 N -CR2= P2 2Btyn Phenethyl *〇-l-C2H4"lO〇2Et 69 N 一 CR2= P2 2Btyn Phenethyl -〇-CH2-C〇2Et 70 N -CR2= P2 2Btyn Phenethyl Ό* 1 mcCsH^ 1' C〇2Et 71 N 一 CR2= P2 2Btyn Phenethyl -S.CH2-C〇2Me 72 N 一 CR2= P2 2Btyn Phenethyl 胺基甲醯基苯氧基 73 N -CR2= P2 2Btyn 2Ph20xEt •Η 74 N -CR2= P2 2Btyn 2Ph20xEt -CN 75 N -CR2= P2 2Btyn 2Ph20xEt •〇Me 76 N -CR2= P2 2Btyn 2Ph20xEt Ό -1 · C2H4· 1 · C〇2Et 77 N -CR2= P2 2Btyn 2Ph20xEt •OCHrC〇2Et 78 N 一 CR2= P2 2Btyn 2Ph20xEt O-lxC3H4-l-C〇2Et 79 N —CR2= P2 2Btyn 2Ph20xEt -S-CH2-C〇2Me 80 N -CR2= P2 2Btyn 2Ph20xEt 胺基甲醯基苯氧基 81 -CR2： =N PI 2Btyn •CHs -Η 82 -CR2： =N PI 2Btyn •CH3 -CN
-50- (47)200408639 83 •CR2= N PI 2Btyn -ch3 •OMe 84 -CR2= N PI 2Btyn ch3 •CONH2 85 -CR2= N PI 2Btyn ch3 -〇-CH2*C〇2Et 86 •CR2= N PI 2Btyn •CHs 胺基甲醯基苯氧基 87 •CR2= N PI 2Btyn 2 CNBen -Η 88 -CR2= N PI 2Btyn 2-CNBen •CN 89 •CR2= N PI 2Btyn 2-CNBen OMe 90 •CH2= N PI 2Btyn 2*CNBen -CONH2 91 -CR2= N PI 2Btyn 2-CNBen •OCH2，C〇2Et 92 -CR2= N PI 2Btyn 2-CNBen fl 安基甲醯基苯氧基 93 -CR2= N PI 2Btyn 6F2CNBen -Η 94 -CR2= N PI 2Btyn 6F2CNBen -CN 95 •CR2= N PI 2Btyn 6F2CNBen OMe 96 -CR2= N PI 2Btyn 6F2CNBen -CONH2 97 -CR2= N PI 2Btyn 6F2CNBen -〇-CH2-C〇2Et 98 •CR2= N PI 2Btyn 6F2CNBen 胺基甲醯基苯氧基 99 -CR2= N PI 2Btyn Phenethyl -Η 100 •CR2= N PI 2Btyn Phenethyl •CN 101 -CR2= N PI 2Btyn Phenethyl •OMe 102 •CR2= N PI 2Btyn Phenethyl -CONH2 103 •CR2= N PI 2Btyn Phenethyl •OCH2，C02Et 104 -CR2= N PI 2Btyn Phenethyl 胺基甲醯基苯氧基 105 •CR2= N PI 2Btyn 2Ph20xEt •Η 106 •CR2= N PI 2Btyn 2Ph20xEt CN 107 -CR2= N PI 2Btyn 2Ph2〇xEt •OMe 108 -CR2= N PI 2Btyn 2Ph20xEt -CONH2 109 •CR2= N PI 2Btyn 2Ph20xEt •0CH2-C02Et 110 •CR2= N PI 2Btyn 2Ph20xEt 胺基甲醯基苯氧基 111 •CR2= N P2 2Btyn •ch3 •Η (48)200408639 112 •CR2= N P2 2Btyn •ch3 •CN 113 -CR2= N P2 2Btyn •CH3 •OMe 114 •CR2= N P2 2Btyn •CHs -CONH2 115 -CR2= N P2 2Btyn -CHs •0-CH2-C02Et 116 •CR2= N P2 2Btyn -ch3 胺基甲醯基苯氧基 117 *CR2= N P2 2Btyn 2-CNBen •Η 118 CR2= N P2 2Btyn 2CNBen •CN 119 -CR2= N P2 2Btyn 2CNBen 〇Me 120 •CR2= N P2 2Btyn 2-CNBen -CONH2 121 CR2= N P2 2Btyn 2-CNBen O-CHrC〇2Et 122 •CR2= N P2 2Btyn 2-CNBen 胺基甲醯基苯氧基 123 •CR2= N P2 2Btyn 6F2CNBen -Η 124 •CR2= N P2 2Btyn 6F2CNBen •CN 125 >CR2= N P2 2Btyn 6F2CNBen 酵0Me 126 -CR2= N P2 2Btyn 6F2CNBen -CONH2 127 •CR2= N P2 2Btyn 6F2CNBen -0 CH2-C02Et 128 •CR2= N P2 2Btyn 6F2CNBen 胺基甲醯基苯氧基 129 -CR2= N P2 2Btyn Phenethyl •Η 130 -CR2= N P2 2Btyn Phenethyl •CN 131 -CR2= N P2 2Btyn Phenethyl -〇Me 132 -CR2= N P2 2Btyn Phenethyl •CONH2 133 •CR2= N P2 2Btyn Phenethyl -〇-CH2-C〇2Et 134 •CR2= N P2 2Btyn Phenethyl 胺基甲醯基苯氧基 135 •CR2= N P2 2Btyn 2Ph20xEt •Η 136 -CR2= N P2 2Btyn 2Ph20xEt -CN 137 •CR2= N P2 2Btyn 2Ph20xEt •〇Me 138 -CR2= N P2 2Btyn 2Ph20xEt •CONH2 139 •CR2= N P2 2Btyn 2Ph20xEt •〇OH2'C〇2Et 140 •CR2= N P2 2Btyn 2Ph20xEt 胺基甲醯基苯氧基
-52- (49) -CR2= N P2 3Me2Bten •CHs •H •CR2= N P2 3Me2Bten •CHs •CN •CR2= N P2 3Me2Bten •CHs •OMe •CR2= N P2 3Me2Bten •CHs •CONH2 -CR2= N P2 3Me2Bten -CHs -0-CH2-C02Et -CR2= N P2 3Me2Bten -ch3 胺基甲醯基苯氧基 •CR2= N P2 3Me2Bten 2-CNBen -Η •CR2= N P2 3Me2Bten 2-CNBen -CN •CR2= N P2 3Me2Bten 2CNBen •OMe -CR2= N P2 3Me2Bten 2-CNBen •CONH2 •CR2= N P2 3Me2Bten 2-CNBen -〇-CH2-C〇2Et -CR2= N P2 3Me2Bten 2-CNBen 胺基甲醯基苯氧基 -CR2= N P2 3Me2Bten 6F2CNBen •Η -CR2= N P2 3Me2Bten 6F2CNBen CN -CR2= N P2 3Me2Bten 6F2CNBen OMe -CR2= N P2 3Me2Bten 6F2CNBen •CONH2 -CR2= N P2 3Me2Bten 6F2CNBen •OCHrC02Et -CR2= N P2 3Me2Bten 6F2CNBen 胺基甲醯基苯氧基 •CR2= N P2 3Me2Bten Phenethyl -Η -CR2= N P2 3Me2Bten Phenethyl •CN •CR2= N P2 3Me2Bten Phenethyl OMe •CR2= N P2 3Me2Bten Phenethyl •CONH2 •CR2= N P2 3Me2Bten Phenethyl 〇-CH2'C〇2Et -CR2= N P2 3Me2Bten Phenethyl 胺基甲醯基苯氧基 •CR2= N P2 3Me2Bten 2Ph20xEt Η -CR2= N P2 3Me2Bten 2Ph20xEt •CN -CR2= N P2 3Me2Bten 2Ph20xEt •〇Me -CR2= N P2 3Me2Bten 2Ph20xEt •CONH2 •CR2= N P2 3Me2Bten 2Ph20xEt O-CH2-C02Et
-53 (50)200408639
170 -CR2= N P2 3Me2Bten 2Ph20xEt 胺基甲醯基苯氧基 171 *CH= -CR2= PI 2Btyn -CHs -Η 172 -CH= -CR2= PI 2Btyn -CHa •CN 173 ·ΟΗ= •CR2= PI 2Btyn -ch3 -C〇2Me 174 -CH= -CR2= PI 2Btyn 2-CNBen •Η 175 *CH= -CR2= PI 2Btyn 2-CNBen -CN 176 -CH= •CR2= PI 2Btyn 2fcCNBen •C〇2Me 177 -CH= -CR2= PI 2Btyn 6F2CNBen 178 -CH= •CR2= PI 2Btyn 6F2CNBen •CN 179 -CH= -CR2= PI 2Btyn 6F2CNBen •C〇2Me 180 *CH= -CR2= PI 2Btyn Phenetliyl -H 181 -CH= •CR2= PI 2Btyn Phenethyl -CN 182 -CH= -CR2= PI 2Btyn Phenethyl •C〇2Me 183 -CH= •CR2= PI 2Btyn 2Ph20xEt -H 184 -CH= •CR2= PI 2Btyn 2Ph20xEt 侦 185 -CH= -CR2= PI 2Btyn 2Ph20xEt •C〇2Me 186 -CH= •CR2= PI 3Me2Bten •CH3 -H 187 -CH= -CR2= PI 3Me2Bten •ch3 -CN 188，CH= •CR2= PI 3Me2Bten CEU -C〇2Me 189 -CH= -CR2= PI 3Me2Bten 2-CNBen -H 190 -CH= -CR2= PI 3Me2Bten 2-CNBen •CN 191 -CH= •CR2= PI 3Me2Bten 2-CNBen C〇2Me 192 -CH= •CR2= PI 3Me2Bten 6F2CNBen -H 193 -CH= -CR2= PI 3Me2Bten 6F2CNBen -CN 194 -CH= -CR2= PI 3Me2Bten 6F2CNBen •COsMe 195 -CH= •CR2= PI 3Me2Bten Phenethyl •H 196 -CH= -CR2= PI 3Me2Bten Phenethyl -CN 197 -CH= •CR2= PI 3Me2Bten Phenethyl -C〇2Me 198 -CH= -CR2= PI 3Me2Bten 2Ph20xEt -H -54 (51)200408639 199 -CH= -CR2= PI 3Me2Bten 2Ph20xEt -CN 200 -CH= -CR2= PI 3Me2Bten 2Ph20xEt -C〇2Me 201 -CH= -CR2= P2 2Btyn -ch3 -H 202 •CH= -CR2= P2 2Btyn •CHs ^CN 203 -CH= .CR2= P2 2Btyn -CHs •C〇2Me 204 -CH= _CR2= P2 2Btyn 2-CNBen •H 205 -CH= -CR2= P2 2Btyn 2-CNBen -CN 206 •CH= *CR2= P2 2Btyn 2-CNBen -C〇2Me 207 •CH= -CR2= P2 2Btyn 6F2CNBen Ή 208 -CH= -CR2= P2 2Btyn 6F2CNBen •CN 209 •CH= -CR2= P2 2Btyn 6F2CNBen •C〇2Me 210 •CH= -CR2= P2 2Btyn Phenethyl •H 211 CH= -CR2= P2 2Btyn Phenethyl •CN 212 -CH= -CR2= P2 2Btyn Phenethyl -C〇2Me 213 -CH= -CR2= P2 2Btyn 2Ph20xEt -H 214 •CH= -CR2= P2 2Btyn 2Ph20xEt •CN 215 -CH= _CR2= P2 2Btyn 2Ph20xEt •C〇2Me 216 -CH= .CR2= P2 3Me2Bten •CH3 •H 217 CH= -CR2= P2 3Me2Bten •ch3 •CN 218 •CH= -CR2= P2 3Me2Bten •CHs •C〇2Me 219 -CH= -CR2= P2 3Me2Bten 2-CNBen *H 220 •CH= -CR2= P2 3Me2Bten 2-CNBen -CN 221 •CH= -CR2= P2 3Me2Bten 2-CNBen -C〇2Me 222 •CH= -CR2= P2 3Me2Bten 6F2CNBen -H 223 •CH= -CR2= P2 3Me2Bten 6F2CNBen •CN 224 -CH= -CR2= P2 3Me2Bten 6F2CNBen •C〇2Me 225 -CH二-CR2= P2 3Me2Bten Phenethyl -H 226 •CH= -CR2= P2 3Me2Bten Phenethyl -CN. 227 *CH= -CR2= P2 3Me2Bten Phenethyl •C〇2Me
-55- (52) (52)200408639 228 ·ΟΗ= ‘CR2= P2 3Me2Bten 2Ph20xEt Ή
229 -CH= -CR2= P2 3Me2Bten 2Ph20xEt -CN 230 -CH= -CR2= P2 3Me2Bten 2Ph20xEt -C〇2Me 上述例舉之化合物中，以上述例舉化合物號碼1、2、 4、 6、 7、 8、 10、 13、 16、 41、 42、 44、 50、 53、 81、 85 、8 6、8 7、1 1 1、1 4 1、1 8 3之化合物爲較佳，尤以例舉化 合物號碼2、4、8、1 0、8 1 ' 8 9、1 1 1之化合物爲更佳。 〔一般合成方法〕 本發明有關上述一般式（I)所示化合物之典型的製 造方法如下所示。 下述製造方法中所使用各符號之意義說明如下 :r31 〜r42、、n、m、R1、R2、X、A0、A!、A2、和 丁1 所 示意義和上述相同。 U和U各自獨_LLTp：氣原子、漠原子、碘：原子、甲礦釀 氧基、對-甲苯磺醯氧基等之脫離基。 RP1、RP2和RP3各自獨立示三甲基乙醯氧基甲基、三 甲基矽烷基乙氧基甲基等之-NH-之保護基。 RP4示第三丁基二甲基砂院基、第三丁基二苯基砂垸 基等之羥基之保護基。 RP5示Ν，Ν·二甲基胺磺醯基、三苯甲基、苯甲基、第 三丁氧基羰基等之ΝΗ之保護基。 U2和U4各自獨立示氯原子、溴原子、碘原子、甲擴醒 -56- (53) 200408639 氧基、對-甲苯磺醯氧基、式- B(OH) 2，4，4，5，5-四 甲基-1，3，2-二噁甲硼烷-2-基、式- Sn(R2) 3(式中， R2不Cl-6 院基）所不基。 RX2示式- Ο-A2、式- S-A2、式-N (RA) A2所示基、可 具有取代基之4〜8節雜環狀基（例如；!-吡咯啶基、1 -嗎福 啉基、卜六氫吡畊基或1-六氫吡啶基等）等。
RX3示氰基、可具有取代基之Ci_6 烷基、可具有取 代基之C3.8環烷基、可具有取代基之C2.6烯基、可具有 取代基之C2_6炔基、可具有取代基之C6.1G芳基等之式-Α^Α^Α2所示基。 A2c:〇QR示含有酯基之Cl_6 烷基、C3_8環烷基、C2-6 烯基、C2_6炔基、C6.1G芳基、5〜10節雜芳基、4〜8節 雜環狀基、5〜10節雜芳基匕^ 烷基、或C6_1G芳基 C i - 6 烷基。
aMggh示含有羧酸之Cl_6 烷基、C3_8環烷基、C2_6 烯基、C2_6炔基、C6.1G芳基、5〜10節雜芳基、4〜8節 雜環狀基、5〜10節雜芳基Ci .6 烷基、或C6_1G芳基 C i . 6 烷基。 A2NQ2示含有硝基之Ci.6 烷基、C3_8環烷基、C2-6 烯基、C2_6炔基、C6.1G芳基、5〜10節雜芳基、4〜8 節 雜環狀基、5〜10節雜芳基<^.6 烷基、或C6_1G芳基 C 1 .6 烷基。 A2NH2示含有胺基之Ci_6 烷基、C3.8環烷基、C2-6 烯基、c2_6炔基、C6.1G芳基、5〜10 節雜芳基、4〜8 節 -57- (54) (54)200408639 雜環狀基、5〜10節雜芳基匕^ 烷基、或C6_1G芳基 C 1 . 6 院基 ° A2eN示含有腈基之Ci.6 烷基、C3_8環烷基、C2_6 烯基、C2_6炔基、C6_1()芳基、5〜10節雜芳基、4〜8 節 雜環狀基、5〜10節雜芳基Ci-6 烷基、或C6_1G芳基 C工-6 烷基。 ac:〇Nh2示含有羧酸醯胺之ci_6 烷基、c3.8環烷基 、C2.6烯基、C2.6炔基、C6.1G芳基、5〜10 節雜芳基 、4〜8節雜環狀基、5〜10節雜芳基C: .6 烷基、或C6.10 芳基C i _ 6 烷基。 Μ 示- MgCl、-MgBr、-Sn(R2) 3(式中，R2 所示意義 和前述相同）等。 「室溫」乃指20〜3 0 °C左右之溫度。 丁13和！^ 所示基相同意義，或下式所示基，
下式所示基， -58- (55)200408639
(武中，R31〜R44所示意義和上述相同，R”〜r44中 任憲〜個示式-NH-RP3 ) ， _ 或卞式所示基， R31 R32
(式中，R31〜R40所示意義和上述相同，R31〜R44中， 任意一個示式-NH-RP3 )。 下列反應工程所示反應例舉中，如無特別說明，所使 用試藥、觸媒等之用量（當量、質量％、重量比）乃對於 反應工程式中之主化合物之比例。主化1合物乃指反應工程 式中之化學構造式中’具:有本發明&彳匕合物之基本架構之 化合物。 -59· (56) (56)200408639
製造方法A
〔工程A 1〕 將化合物（la) 〔 CAS No.5 6 1 60-64-6〕和-NH-之保 護試劑反應，而製造化合物（2a )之工程。反應條件隨所 使用-NH-之保護試劑，在該試劑一般所使用保護基導入反 應條件下進行。 上述-NH-之保護試劑，可使用一般導入-NH-之保護 基用試劑，具體言之，例如氯甲基三甲基乙酸酯等。保護 試劑以使用1〜2當量爲宜。反應溶劑可使用乙腈、N，N- -60- (57) (57)200408639 二甲基甲醯胺、N -甲基吡咯烷酮、1，4 ·二噁烷、四氫咲 喃、二甲氧基乙烷等而進行反應，其中，以使用N，N-二 甲基甲醯胺爲較佳。 上述反應可在驗之存在下進行，可使用之驗之例舉有 碳酸鉋、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉等，其中以使 用氫化硼爲較佳。該情況下，以使用1〜5當量之鹼爲較 佳。反應溫度可在〇 °C〜1 5 0 °c下進行，但以室溫下進行 爲較佳。 〔工程A2〕 此乃以化合物（2a )和化合物（2a-2 )反應，而製成 化合物（3 a )之工程。 化合物（2a-2 )，祗要係鹵化烷等親電子試劑就行， 其適佳之具體例舉有碘化甲烷、碘化乙烷、碘化丙烷、苯 甲基溴等鹵化烷、丙烯溴、1-溴·3-甲基-2-丁烯等烯鹵化 物、或炔丙基溴、1-溴-2-丁炔等之炔鹵化物等。該親電 子試劑以使用1〜2當量爲宜。 反應溶劑可使用例如二甲亞硕、Ν，Ν-二甲基甲醯胺 、Ν -甲基吡咯烷酮、二噁烷、四氫呋喃、甲苯等。 該反應可在鹼之存在或不存在下進行，鹼之存在下進 行時，鹼之例舉有氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸 鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鉋、氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀 、丁基鋰、甲基鋰、雙三甲基矽烷基醯胺鋰、雙三甲基矽 烷基醯胺鈉、雙三甲基矽烷基醯胺鉀等。鹼之用量以1〜2 -61 - (58) 200408639 當量爲佳。反應溫度可在0 t〜150 °C下進行。 〔工程A3〕 此乃使化合物（3a)之7-位置之苯甲基脫離而製得化 合物（4 a )之工程。 反應條件並無特別限制，具體言之，在氫氣條件，金 屬觸媒存在下，以催化還原，從化合物（3 d )製成化合物 (4a) 〇
反應溶劑可使用例如甲醇、乙醇、丙醇、乙酸、二甲 亞硕、N，N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯烷酮、二噁烷、 四氫呋喃、甲苯等。金屬觸媒可使用鈀碳、氧化鉑、阮來 鎳等。金屬觸媒以使用0.5〜50質量％爲較佳。氫氣壓以 採用1〜5氣壓爲較佳，反應溫度可在0〜150 °C下進行。 〔工程A4〕
此乃使化合物（4a )和化合物（4a-2 )反應，而製成 化合物（5 a )之工程。 化合物（4a-2 )之具體例舉如碘化甲烷、碘化乙烷、 碘化丙烷、苯甲基溴等之鹵化烷、丙烯基溴、1-溴-3-甲 基-2-丁烯等之烯鹵化物、或炔丙基溴、1-溴-2-丁炔等之 炔鹵化物等。該鹵化物以使用1〜2當量爲較佳。 反應溶劑可使用二甲亞碾、N，N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯烷酮、二噁烷、四氫呋喃、甲苯等。 反應可在鹼之存在或不存在下進行，鹼之存在下進行 -62- (59) (59)200408639 時，可使用之鹼之例舉有氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀 、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鉋、氫化鋰、氫化鈉、 氫化鉀、丁基鋰、甲基鋰、雙三甲基矽烷基醯胺鋰、雙三 甲基矽烷基醯胺鈉、雙三甲基矽烷基醯胺鉀等。鹼之用量 以1〜4當量爲佳。反應溫度可在0 °C〜1 5 0 t下進行。 銅觸媒和鹼之存在下，也可使化合物（4a )和化合物 (4a-2 )反應而製得化合物（5a )。該情況下，以使用 0.1〜2當量之銅觸媒和1〜10當量之鹼爲較佳。 化合物（4a-2 )乃X係可具有取代基之C6.1G芳基或 可具有取代基之5〜10節雜芳基、1；2爲_8 (OH) 2之芳基 硼酸、或雜芳基硼酸等可用以反應，化合物（4a-2 )以使 用1〜3當量爲較佳。 該情況下，反應溶劑可使用二氯甲烷、氯仿、1，4-二噁烷、四氫呋喃、甲苯、吡啶、N，N-二甲基甲醯胺、 N-甲基吡咯烷酮等。 鹼可使用三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、N，N-二甲 基胺基吡啶等。銅觸媒可使用乙酸銅（Π)、三氟乙酸銅 (II )、氯化銅（II )、碘化銅（Π )等。反應溫度在0 ° 〜1 5 0 °C下進行。 〔工程A5〕 此乃化合物（5 d )以鹵化劑反應而製成化合物（6 a ) 之工程。 鹵化劑之具體例舉有N -氯琥珀酸醯亞胺、N -溴琥珀酸 -63- (60) 200408639 當 基 成 較 舉 院 應 〇 ，0 而 之 乙 ， 醯亞胺、N-碘琥珀酸醯亞胺等，該鹵化劑以使用1〜4 量爲較佳。 反應溶劑可使用乙腈、Ν’ N-二甲基甲醯胺、N-甲 吡咯烷酮，1，4 -二噁烷、四氫呋喃、二甲氧基乙烷等 反應可在0°〜1 50 °C溫度下進行。 〔工程A6〕 此乃使用化合物（6 a )和化合物（7 a )反應，而製 化合物（8a)之工程。化合物（7a)以使用1〜4當量爲 佳。 反應可在溶劑或無溶劑下進行。所使用之溶劑之例 如四氫呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯 酮、甲醇、乙醇、1，4 -二噁烷、甲苯、二甲苯等。反 可在鹼之存在或不存在下，〇°〜200 t溫度範圍下進行 鹼之例舉有三乙胺、碳酸鉀、1，8-二氮雜雙環〔5，4 〕十一烯等，鹼以使用1〜4當量爲較佳。 〔工程A7〕 此乃將化合物（8a)之3-位置之-NH-之保護基去除 製成化合物（9a)之工程。反應條件配合所去除之-NH· 保護基，藉一般所使用脫離保護基之條件下進行反應。 例如RP2爲三甲基乙醯氧基甲基時，可在甲醇、或 醇和四氫D夫喃之混合溶液中，使用甲醇鈉、氫化鈉、1 8-二氮雜雙環〔5，4，0〕-7-十一烯等之鹼，在0°〜1 50 (61) 200408639 °C之溫度下反應而進行。鹼以使用0.1〜2當量爲較佳 又，當RP2爲三甲基矽烷基乙氧基甲基時，可在 、N，N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯烷酮、1，4-二噁 四氫呋喃、二甲氧基乙烷等之溶劑中，以四丁基氟化 氟化鉋等之氟化試劑在〇 °〜1 5 0 °C下反應之。氟化試 使用1〜5當量爲較佳。 〔工程A 8〕 此乃氯化化合物（9a )而製成化合物（10a )之 〇 反應條件並無特別限制，可採用一般氯化反應之 而進行，例如在磷醯氯等溶劑中，以〇 °〜1 5 0 °C下進 應，鹵化劑以重量比使用10〜200倍量爲較佳。 又，當RP3第三丁氧基羰基等時，在上述磷醯氯 應條件下會脫離保護基，因此，可再導入保護基。 保護條件並無特別限制，當第三丁氧基羰基時， 腈、N，N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯烷酮、1，4-二 、四氫呋喃、二甲氧基乙烷等溶劑中、氫氧化鋰、氫 鈉、氫氧化鉀、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鉋、 氫鉀、碳酸氫鈉、三乙胺等之鹼存在下，使用二碳酸 三丁酯等之-NH-之保護試劑，在0 °〜150 °C下反應而 〔工程A9〕 乙腈 焼、 銨、 劑以 工程 條件 行反 之反 在乙 口惡院 氧化 碳酸 二第 達成 (62) (62)200408639 此乃化合物（1 〇a )和化合物（1 la-2 )反應’而 製成化合物（11 a )之工程。 化合物（1 la-2 )之例舉爲A2-OH所示醇或酚，A2 ( RA ) NH等所示胺化物，A2-SH所示硫醇化合物。化合物（ lla-2)之用量以1〜10倍當量’或重量比計以5〜100倍量爲 較佳。 反應溶劑可使用乙腈、N ’ N-二甲基甲醯胺、N-甲基 吡咯烷酮、1，4 -二噁烷、四氫呋喃、二甲氧乙烷、甲醇 、乙醇等。 反應可在鹼之存在或不存在下進行，當在鹼之存在下 進行時，鹼之例舉有氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳 酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鉋、氫化鈉、氫化鉀、丁基 鋰、甲基鋰、雙三甲基矽烷基醯胺鋰、雙三甲基矽烷基醯 胺鈉、雙三甲基矽烷基醯胺鉀、三乙胺等。該鹼以使用 1〜10當量爲較佳，反應在〇°〜150 °C下進行。
〔工程A 1 0〕 此乃金屬觸媒存在下，使化合物（1 〇 a )和化合物（ 1 3 a )反應，而製成化合物（1 2a )之工程。該情況下，化 合物（13a)以使用1〜50當量爲較佳。 反應溶劑可使用乙腈、N，N-二甲基甲醯胺、N-甲基 吡咯烷酮、1，4 ·二噁烷、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、甲 醇、乙醇等。 金屬觸媒之例舉有鈀觸媒或銅觸媒。鈀觸媒可使用四 -66 - (63) 200408639 個三苯基膦鈀、乙酸鈀、二苯亞甲基丙酮鈀等，銅觸媒可 使用碘化銅等。金屬觸媒以使用0.01〜2當量爲較佳。 反應可在有機磷系配位基之存在下進行，有機磷系配 位基之例舉有鄰-甲苯基膦、二苯基膦基二茂鐵等、有機 磷系配位基之用量對於金屬觸媒計，使用1〜5當量爲較 佳。 反應可在鹼之存在或不存在下進行。所使用鹼之例舉 有氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鋰、碳酸鈉、碳 酸鉀、碳酸鉋、氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、磷酸鉀、雙三 甲基矽烷基醯胺鋰、雙三甲基矽烷基醯胺鈉、雙三甲基矽 烷基醯胺鉀、三乙胺等。反應可在0°〜150 °C下進行。 〔工程A 1 1〕 此乃以氰化試劑和化合物（1 〇a )反應，而製成化合 物（1 4 a )之工程。
氰化試劑之具體例舉有氰化鈉、氰化鉀等。氰化試劑 以使用1〜20當量爲較佳。 反應溶劑可使用乙腈、N，N-二甲基甲醯胺、N-甲基 吡咯烷酮、1，4-二噁烷、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、甲 醇、乙醇等。反應可在0°〜150 °C下進行。 〔工程A 1 2〕 此乃加水分解化合物（1 4a )之氰基，而製成化合物 (1 5 a )之工程。反應條件並無特別限制，可在一般將氰 -67- (64) (64)200408639 基加水分解而變成胺基甲醯基之反應所使用條件下進行。 反應溶劑可使用N，N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯燒 酮、1，4-二噁烷、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、甲醇、乙 醇、四氫呋喃和甲醇之混合溶液等。 反應可在鹼之存在或不存在下進行，所使用之鹼之例 舉有氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰、氨水等鹼之水溶液 。反應中可添加過氧化氫水溶液（以30%過氧化氫水溶液 爲較佳）而進行。 反應可在〇°〜150 °C下進行。 〔工程A 1 3〕 此乃將化合物（16a )之RP3脫離，而製成化合物（ 1 7 a )之工程。 化合物（16a)可使用化合物（11a) 、（ 12a)、（ 14a) 、 （15a)等。 RP3之脫保護基之反應條件，可採用一般-NH-之保護 基之脫離反應所使用條件下進行。 例如RP3爲第三丁氧基羰基時，可在無水氯化氬甲醇 溶液、無水氯化氫乙醇溶液、無水氯化氫二D惡烷溶 '液' E 氟乙酸、甲酸等酸之存在下進行反應。 又，製造化合物（1 〇a )之另一途徑如下： -68- (65) (65)200408639
〔工程A 1 4〕 此乃氯化化合物（1 8 a )，而製成化合物（1 9a )之工 程。 該反應條件並無特別限制，可採用一般氯化反應條件而 進行，例如在磷醯氯等溶劑中，在〇 °〜1 5 0 °C下反應。氯 化劑以重量比計，使用10〜2 00倍量爲較佳。 又，RP3爲第三丁氧基羰基等，在使用上述磷醯氯等 反應條件下脫離保護基時，可再行保護基導入反應。 保護條件並無特別限制，當第三丁氧基羰基時，可在 乙腈、N，N -二甲基甲醯胺、N -甲基吡咯烷酮、1，4 -二噁 烷、四氫呋喃、二甲氧基乙烷等溶劑中，在氫氧化鋰、氫 氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鉋、 碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、三乙胺等鹼之存在下，使用二碳酸 二第三丁等-NH-之保護試劑，在0°〜150 °C下反應而達成 〔工程A 1 5〕 •69 - (66) 200408639 此乃將化合物（〗9a)局部加水分解，而製成化合物 (20a)之工程。 反應可在乙酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉等鹼之存在下進 行。鹼之用量以1〜1 〇當量爲較佳。反應溶劑可使用二甲 亞碾、N -甲基吡咯烷酮、四氫呋喃或水等溶劑或其混合溶 液。反應在〇°〜1〇〇 °C下進行。 〔工程A 1 6〕 此乃使化合物（2 0 a )和化合物（2 1 a )反應，而製成 化合物（22a )之工程。可在製造方法A之〔工程A2〕相 同條件下進行反應。 又，化合物（19a)之製造方法之另一途徑如下：
〔工程A 1 7〕 此乃使化合物（23a) 〔CASNo.1076-22-8〕和化合 物（4a-2 )進行取代反應，而製成化合物（24a )之工程 •70- (67) (67) 200408639 可藉製造方法A之〔工程A 4〕相同條件進行反應。 〔工程A 1 8〕 此乃化合物（24A )和鹵化劑反塵，而化合物化合物 (25a)之工程。 可藉製造方法A之〔工程A 5〕相同條件進行反應。 〔工程A 1 9〕 此乃氯化化合物（25a)，而製成化合物（26a)之工 程。 反應條件並無特別限制，將化合物（2 5 a )和磷醯氯 、五氯化磷或其混合物在溶劑中，或無溶劑下，以0。 〜1 5 0 °C下進行反應而成。溶劑可使用例如甲苯、乙腈、 二氯乙院等。 〔工程A20〕 此乃使化合物（2 6 a )和化合物（7 a )反應，而製成 化合物（1 9 a )之工程。 可藉製造方法A之〔工程A6〕相同反應條件進行反應 (68) (68)200408639
製造方法B
〔工程B 1〕 此乃將化合物（lb)苯甲基化後，切斷其糖鏈而製成 化合物（2b )之工程。 反應條件並無特別限制，可在乙腈、N，N _二甲基甲 醯胺、N -甲基吡咯烷酮、1，4 _二噁烷、四氫呋喃、二甲 氧乙烷、甲醇、乙醇等溶劑中，以苯甲基溴在〇。〜i 5 〇 °C 下反應，然後，加入3〜10當量之鹽酸，在〇°〜150 °C下 作用，切斷其糖鏈部分而成。苯甲基溴以使用1〜3當量 爲較佳。 〔工程B2〕 此乃以鹵化劑和化合物（2b )反應，而製成化合物（ 3 b )之工程。 -72- (69) (69)200408639 鹵化反應條件和製造方法A之〔工程A5〕相同。 〔工程B3〕 此乃使化合物（3 b )和化合物（4b )反應，而製成化 合物（5b)之工程。 可藉製造方法A之〔工程A6〕相同條件進行反應。 〔工程B4〕 此乃使化合物（5b )和化合物（5b-2 )反應，而製成 化合物（6b )之工程。 可藉製造方法A之〔工程A2〕相同條件進行反應。 〔工程B3〕 此乃使化合物（6b )之RP3除去保護基，而製成化合 物（7b)之工程。 可藉製造方法A之〔工程A 1 3〕相同條件進行反應。 製造方法B-2 上述製造方法A之〔工程A6〕中’替代化合物（7a) ，改用Η - T1 a所示化合物（8 b ) ’藉〔工程A6〕相同條 件反應，再適當應用上述〔工程A7〕〜〔工程A13〕 ’而 製成下式所示化合物（9b) ° -73- (70) 200408639
又，上述製造方法B之〔工程B3〕中，替代化合物（ 3b )，改用H-Tla所示化合物（8b )，藉〔工程B3〕所 示相同條件反應，再適當應用上述〔工程B4〕〜〔工程B6 〕，而製成下式所示化合物（l〇b)。
化合物（8b )以六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三丁酯等 爲較宜。
•74- (71)200408639
製造方法C
75- (72)200408639
14c
-76- (73) 200408639
〔工程C 1〕 ‘
此乃使化合物（1 c )和化合物（1 c-2 )反應，而製成 化合物（2c)之工程。 H 可藉製造方法A之〔工程A4〕相同條件反應。 〔工程C2〕 此乃以乙醇和化合物（1 c )反應，而製成化合物（3 c )之工程。 反應條件並無特別限制，化合物（1 c )之乙醇溶液中 ，硫酸、鹽酸等酸之存在下進行加熱迴流反應，而得化合 物（3c )。酸之用量以1〜2當量爲較佳。 -77- (74) 200408639 〔工程C 3〕 此乃以乙醇和化合物（2c )反應，而製成化合物（4C )和（5 c )之工程。 可藉製造方法C之〔工程C2〕相同條件反應。 〔工程C4〕 此乃使化合物（3c )和化合物（3c-2 )反應，而製成 化合物（4c )和（5 c )之工程。 可藉製造方法A之〔工程A4〕相同條件反應。 〔工程C 5〕 此乃以化合物（6c )和化合物（4c )反應，而製成化 会物（7 c )之工程。 可藉製造方法A之〔工程A6〕相同條件反應。
〔工程C6〕 此乃藉化合物（7c )之硫代醯胺化反應，而製成化合 物（8c )之工程。 反應溶劑可使用甲醇、乙醇、N，N_二甲基甲醯胺、 N-甲基吡咯烷酮、1，4-二噁烷、四氫呋喃、二甲氧基乙 烷等。硫代醯胺化反應所使用硫代醯胺化試劑之例舉有硫 化鉸、硫化鈉、硫化氣等。硫代醯胺化試劑之用量以2〜1 〇 當量爲較佳。當使用硫化氫爲硫代醯胺化試劑時，可在三 •78- (75) 200408639 乙胺、Ν’ N-二異丙基乙胺等鹼之存下進行反應，反應在 0°〜150 t：下進行。 〔工程C 7〕 此乃以甲基化試劑和化合物（8 c )反應，而製成化合 物（9 c )之工程。
甲基化試劑之例舉有四氟硼酸三甲基氧鐵化合物、甲 基硫酸、碘化甲烷、亞磷酸三甲酯等。甲基化試劑之用量 以1.0〜1.5當量爲較佳。 當使用四氟硼酸三甲基氧鑰化合物爲甲基化試劑時， 可在二氯甲烷等之鹵系溶劑中，以0°〜50 °C下反應，而 製成化合物（9c)。
當使用甲基硫酸、碘化甲烷、亞磷酸三甲酯爲甲基化 試劑時，可在碳酸鉀、三乙胺、N，N =二異丙基乙胺等之 鹼之存下反應，而製成化合物（9c)。鹼之用量以 1.0〜1.5當量爲較佳。反應溶劑可使用丙酮、N，N-二甲 基甲醯胺、N ·甲基吡咯烷酮、1，4 -二噁烷、四氫呋喃、 二甲氧基乙烷等。反應可在0°〜100 °C下進行。 〔工程C 8〕 此乃將化合物（9c )加水分解，而製成化合物（l〇C )之工程。 加水分解反應之條件並無特別限制，可在乙醇和水之 混合溶液中，硫酸、鹽酸、對-甲苯磺酸等酸之存在下’ -79- (76) (76)200408639 以0°〜80 °C下反應而成。酸之用量以5〜50當量爲較佳 〇 又，RP3爲第三丁氧基羰基等，在上述反應條件下含 去除保護基時，可再行保護基之導入反應。保護基之導入 反應條件並無特別限制，當第三丁氧基羰基時，可在二氯 甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃等溶劑中， 在吡啶、4-胺基吡啶、三乙胺、N，N-二異丙基乙胺等之 鹼之存在下，〇°〜80 °C下使用二碳酸第三丁酯等試劑而 反應。鹼之用量以2〜3當量爲較佳。 〔工程C 9〕 此乃以還原劑和化合物（1 0 C )反應，而製成化合物 (1 1 c )之工程。 還原反應條件並無特別限制，可在苯、乙醇、2-丙醇 、丙酮等之溶劑中，阮來鎳之存在下，以0 °〜5 0 °C下， 用氫氣作用，或在甲醇、乙醇、2-甲基-2-丙醇等溶劑， 或水和四氫呋喃之混合溶劑中，以0 °〜5 0 °C下，使用氫 硼化鈉等還原劑作用，或在甲醇、乙醇、2 -甲基-2 -丙醇 等溶劑中，以0°〜50 °C下，在1〜5當量之乙酸汞等之汞 鹽之存在下，用氫硼化鈉等還原劑作用而行反應。還原劑 之用量以2〜3當量爲較佳。 〔工程C 1 0〕 此乃將化合物（11 C )加以氧化反應，而製成化合物 -80- (77) 200408639 (1 2 c )之工程。 當使用二氧化錳、氯鉻酸吡啶鏠、二鉻酸吡啶_等之 氧化劑進行氧化反應時，可在二氯甲烷、氯仿等溶劑中， 以2 0〜8 0 °C進行反應，而製成化合物（2c )。又，可藉 斯宛反應等由一元醇氧化成爲醛之一般反應條件下進行， 而製成化合物（12c )。氧化劑以使用5〜20當量爲較佳
〔工程c 1 1〕 此乃使化合物（1 2C )和化合物（1 3 C )反應，而製成 化合物（1 7 c )之工程。化合物（1 3 c )以使用2〜1 0當量 爲較佳。
反應條件並無特別限制’可在甲醇、乙醇、1 -甲基-2 -吡咯烷酮、1，4 -二噁烷、四氫呋喃、二甲氧基乙烷等 之溶劑中，或無溶劑下，混合化合物（1 2 c )和（1 3 c )， 在20〜150 °C下反應，而製成化合物（17c)。 〔工程C 1 2〕 此乃化合物（12c)和肼反應，而製成化合物（15c) 之工程。可藉製造方法C之〔工程C 1 1〕相同條件反應。 肼之用量以2〜10當量爲較佳。 〔工程c 1 3〕 此乃化合物（1 5c )和化合物（1 6C )進行取代反應， -81 - (78) (78)200408639 而製成化合物（17c )之工程。可藉製造方法A之〔工程 A2〕相同條件反應。化合物（16c )之用以1〜3當量爲較 佳。 〔工程C 1 4〕 此乃去除化合物（17c)之RP3之保護基，而製成化合 物（l4c )之工程。可藉製造方法A之〔工程A13〕相同條 件反應。 〔工程C 1 5〕 此乃以化合物（6 c )和化合物（5 c )反應，而製成化 合物（18c)之工程。可藉製造方法A之〔工程A6〕相同 條件反應。 〔工程C 1 6〕 此乃使化合物（1 8c )進行加水分解反應，而製成化 合物（19c )之工程。 加水分解反應之條件並無特限制，例如可在鹼之存在 下，將化合物（18c)在0 °〜100 °C下反應，而製成化合 物（1 9 c )。 反應溶劑可使用甲醇、乙醇、四氫呋喃、水或其混合 溶劑等。鹼可用氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化紳等。鹼之 用量以1〜2當量爲較佳。 -82- (79) 200408639 〔工程C 1 7〕 此乃以還原劑和化合物（1 9 c )反應，而製成化合物 (20c)之工程。 還原反應條件可採用一般由羧酸變成甲醇之反應條件 而進行。
還原劑可使用甲硼烷-四氫呋喃複合物、甲硼烷甲基 硫離子基複合物等之甲硼烷衍生物或氫硼化鈉等。還原劑 之用量以5〜30當量爲較佳。 當使用甲硼烷衍生物爲還原劑時，反應溶劑可用1， 4-二噁烷、四氫呋喃、二甲氧基乙烷等，在-78 °〜3 5 °C 下反應，而可製成化合物（20c )。
又，當使用氫硼化鈉爲還原劑時，首先以化合物（ 19c )和氯甲酸異丁酯等活化劑在-78 °〜20 °C下進行反 應。繼之，在-78 °〜35 t下以氫硼化鈉等還原劑反應， 而製成化合物（20c )。反應溶劑可使用1，4-二噁烷、四 氫呋喃、二甲氧基乙烷等。 〔工程C 1 8〕 此乃化合物（20c )之硫代醯胺化反應，而製成化合 物（21c)之工程。可藉製造方法C之〔工程C6〕相同反 應條件進行。 〔工程C 1 9〕 此乃鹼之存在下，以矽烷化劑和化合物（2 1 c )反應 -83- (80) (80)200408639 ，而製成化合物（22c )之工程。 反應溶劑可用二氯甲烷、N，N-二甲基甲醯胺、1，4-二噁烷、四氫呋喃、二甲氧基乙烷等。鹼可用咪唑、吡啶 、4-二甲胺基吡啶、三乙胺、N，N-二異丙基乙胺等。矽 烷化劑可用第三丁基二甲基氯化矽烷、第三丁基氯化二苯 基矽烷。鹼之用量以1.0〜1.5 當量，矽烷化劑之用量以 1.0〜1.5當量爲較佳。反應在0 °C〜80 °C下進行。 〔工程C20〕 此乃化合物（22c )之甲基化反應，而製成化合物（ 23c )之工程。可藉製造方法C之〔工程C7〕相同條件反 應之。 〔工程C21〕 此乃化合物（23 c )行加水分解反應，而製成化合物 (24c )之工程。 加水分解反應條件並無特別限制，在乙醇和水之混合 溶劑中，硫酸、鹽酸、對-甲苯磺酸等酸之存在下’以 5 0〜100 °C下進行反應，而製成化合物（24c )。 當上述反應條件致使-RP3脫去保護基時，可藉保護反 應再行-NH-之保護。雖無特別限制，例如當RP3爲第三丁 氧基羰基時，可在二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲醯胺 、四氫呋喃等溶劑中，以吡啶、4 -胺基吡啶、三乙胺、N ,Ν-二異丙基乙胺等之存在下，在〇°〜80 °C下’使用二 -84- (81) (81)200408639
碳酸第三丁酯等試劑反應而成。 製造方法D
〔工程D 1〕 此乃使化合物（1 d )和化合物（1 d-2 )反應，而製成 化合物（2d)之工程。 化合物（ld-2 )之具體例舉有碘化甲烷、碘化乙烷、 碘化丙烷、苯甲基溴、2-溴苯乙酮、氯甲基苯甲醚、溴化 乙腈等鹵化烷、丙烯溴、1-溴-3-甲基-2-丁烯等之鹵化烯 -85- (82) (82)200408639 、或丙炔溴、1-溴-2-丁炔等鹵化炔。化合物（ld-2 )之用 量以1〜1.5當量爲較佳。 反應溶劑可用N，N -二甲基甲醯胺、N -甲基吡咯烷酮 、四氫D夫喃、1，2 -二甲氧基乙院、1，4 -二卩惡院、二氯甲 烷等。反應可在鹼之存在下或不存在下進行。當在鹼之存 在下進行時，鹼可用1，8-二氮雜雙環〔5，4、0〕十一烯 、三乙胺；N，N -二異丙基乙胺、氫化鈉等。驗之用量以 1〜1.5當量爲較佳。反應可在〇〜150 °C下進行。 〔工程D2〕 此乃以亞硝酸鹽和化合物（2d )作用，而製成化合物 (3 d )之工程。 反應溶劑可使用N，N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯烷 酮、四氫呋喃、1，2 -二甲氧基乙烷、1，4 -二噁烷等溶劑 和水之混合溶劑。亞硝酸鹽可用亞硝酸鈉、亞硝酸鉀等。 亞硝酸鹽之用量以3〜5當量爲較佳。反應可在20〜120 °C 下進行。 〔工程D3〕 此乃化合物（3d )和氨反應，而製成化合物（4d )之 工程。氨之用量以1〇〜2〇當量爲較佳。 反應條件可在甲醇、乙醇、1，4-二噁烷等溶劑中， 2〇〜200 °C溫度下進行反應。 -86 - (83) 200408639 〔工程D4〕 此乃氫氣環境下或2〜3當量之肼之存在下’使用金 屬觸媒，使化合物（4d)催化還原’而製成化合物（5d) 之工程。
反應溶劑可使用甲醇、乙醇、N ’ N -二甲基甲醯胺、 四氫呋喃、1，2 -二甲氧基乙烷、1 ’ 4 -二噁烷、水或其混 合溶劑。金屬觸媒可用鈀碳、氧化鉑、阮來鎳等。金屬觸 媒之用量以質量比計，〇 . 5〜1 〇 %爲較佳。反應可在〇〜1 5 0 °C下進行。 〔工程D 5〕 此乃以原甲酸酯和化合物（5 d )反應’而製成化合物 (6 D )之工程。
反應可在乙酸酐等羧酸酐之存在下進行。原甲酸酯之 例舉有原甲酸甲酯、原甲酸乙酯等。原甲酸酯之用量以質 量比計，1〜20倍量爲較佳。羧酸酐之用量以3〜10當量 爲較佳。反應可在20〜200 °C下進行。 〔工程Dd6〕 此乃保護化合物（6d )之1-位置之NH基，而製成化 合物（7d)之工程。 保護劑可使用N，N-二甲基胺磺醯氯、三苯甲基氯、 二碳酸二第三丁酯、苯甲基溴等。保護劑之用量以丨〜〗.5 當量爲較佳。反應溶劑可使用二氯甲烷、氯仿、四氯化碳 -87- (84) (84)200408639 、甲苯、N，N -二甲基甲醯胺、四氫呋喃等。鹼可使用吡 U定、4 - 一甲基fe基吼B定、1，8 -二氮雜雙環〔5，4，0〕十 一烯、三乙胺、N，N-二異丙基乙胺等。鹼之用量通常以 1.2當量爲較佳。當使用二碳酸二第三丁酯爲保護劑時， 以使用0.005〜〇·1當量之4-二甲胺基吡啶爲較佳。反應可 在20〜200 °C下進行。 〔工程D7〕 此乃化合物（7d)之氯化反應，而製成化合物（8d) 之工程。 反應條件並無特別限制，例如可按照下述條件進行。 將化合物（7d)在-100 °C〜20 °C下以鹼反應，再以氯化 試劑作用，而製成化合物（8 d )。另外，也可在氯化試劑 之存在下用鹼反應，而製成化合物（8d)。反應溶劑可用 例如二***、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，4_二噁 烷等。鹼可用正丁基鋰、第三丁基鋰、二異丙基醯胺鋰、 雙（三甲基矽烷基）醯胺鋰、二異丙基醯胺鎂等。鹼之用 量以1〜15·當量爲較佳。氯化試劑可使用六氯乙烷、N-氯 琥珀酸醯亞胺等，其用量以1〜3當量爲較佳。 〔工程D 8〕 此乃以化合物（9 d )和化合物（8 d )反應，而製成化 合物（l〇d)之工程。可藉製造方法A之〔工程A6〕相同 條件反應之。 -88 - (85) (85)200408639 〔工程D9〕 此乃使化合物（l〇d)和化合物（l〇d-2 )行取代反應 ，而製成化合物（lid)之工程。可藉製造方法A之〔工 程A4〕相同條件反應之。 〔工程D 1 0〕 此乃使化合物（1 Id )之RP3脫去保護，而製成化合物 (12d )之工程。可藉製造方法A之〔工程A13〕相同條件 進行反應。 〔工程D 1 1〕 此乃使化合物（Ud)之5-位置脫離烷基，而製成化 合物（1 3 d )之工程。脫離烷基之反應條件並無特別限制 ，例如可按照下述方法進行。 當R1爲苯甲氧基甲基時，將化合物（lid)在二氯甲 烷等溶液中，在-100。〜20 °C下，以3〜10當量之三溴化 硼或三氯化硼等反應，而製成化合物（13d)。 當上述反應條件造成RP3之去除保護基，可再藉保護 反應保護-NH-。雖然並無特別限制。具體例例舉如當RP3 爲第三丁氧基羰基時，可在二氯甲烷、氯仿、N，N -二甲 基甲醯胺、四氫呋喃等溶劑中、吡啶、4 _胺基吡啶、三乙 胺、N，N-二異丙基乙胺等之鹼之存在下，在〇。〜8〇 °C 下，使用二碳酸二第三丁酯等試劑而進行反應。 -89- (86) 200408639 〔工程D 1 2〕 此乃使化合物（13d )和化合物（13d-2 )反應，而製 成化合物（14d )之工程。可藉製造方法D之〔工程D1〕 相同條件進行反應。 〔工程D 1 3〕
此乃去除化合物（14d )之RP3之保護基，而製成化合 物（12D )之工程。可藉製造方法A之〔工程A13〕相同條 件反應。 化合物（U d )之另一製造途徑如下：
lid
〔工程D 1 4〕 此乃去除化合物（8d)之保護基》而製成化合物（ 1 5 d )之工程。
去除保護基之方法可隨保護基種類按照一般常用反應 條件而進行。例如當第三丁氧基羰基時，在四氫呋喃、N ，N-二甲基甲醯胺、甲醇、乙醇、水或其混合溶劑中，以 -90- (87) (87)200408639 氫氧化鈉、碳酸鉀、氨等之鹼，在0 °〜100 °c下反應而去 除保護基。又，前述工程之氯化反應之後處理中藉加入上 述溶劑，驗而不必分離化合物（8d)下，可達成脫離保護 基。 〔工程D 1 5〕 此乃導入X於化合物（15d )，而製成化合物（16d ) 之工程。可藉製造方法A之〔工程A4〕相同條件，使χ_υ2 反應。 另外，可藉光延伸反應導入醇（Χ-ΟΗ )。具體言之 ，例如在四氫呋喃等溶劑中，使醇（Χ-ΟΗ )和偶氮二羧 酸二烷酯、三苯基膦在-70〜50 °C下反應而製成化合物（ 1 6d )。 〔工程D 1 6〕 此乃化合物（1 6d )和化合物（9d )反應，而製成化 合物（1 1 d )之工程。 可藉製造方法A之〔工程A6〕相同條件進行反應。
製造方法E 上述製造方法C之〔工程C5〕或〔工程C15〕中，代 替化合物（6c )，改用H-Tla所示化合物（8b )，藉〔工 程C 5〕相同條件反應，再適當應用〔工程C 6〕〜〔工程 C21〕之工程，而製成下式所示化合物（le )。 -91 - (88) (88)200408639
上述製造方法D之〔工程D8〕中，替代化合物（9d ) ，改用H-Tla所示化合物（8b )，按照〔工程D8〕相同 條件反應，再適當應用〔工程D9〕〜〔工程D 1 3〕之工程 ，可製成下式所示化合物（1 e )。
-92- (89) 200408639 〔工程F 1〕 此乃加水分解化合物（1 f )之酯基，而製成化合物（ 2f)之工程。可藉製造方法C之〔工程C16〕相同條件反應 之。 〔工程F 2〕 此乃去除化合物（2f )之RP3，而製成化合物（3f )
之工程。可藉製造方法A之〔工程A 1 3〕相同條件進行反 應。
製造方法G
〔工程G 1〕 此乃還原化合物（i g )之硝基，而製成化合物（^ 之工程。 -93- (90) (90)200408639 反應溶劑可使用甲醇、乙醇、四氫呋喃、水等或其混 合溶劑。還原劑可使用鐵、錫、鋅等。觸媒可使用鹽酸、 或氯化銨等銨鹽。反應在20〜120 °C下進行。 〔工程G2〕 此乃去除化合物（2g )之RP3保護基’而製成化合物 (3 g )之工程。可藉製造方法A之〔工程A 1 3〕相同條件 進進行反應。 製造方法Η
〔工程Η 1〕 此乃將化合物（1 h )之腈基加水分解，而製成化合物 (2h)之工程。 反應條件並無特別限制，例如可按照下述方法進行。 -94- (91) 200408639 將化合物（lh)在鹼之存在下，以-20〜50 °C範圍下，用 過氧化氫反應，而製成化合物（2h )。溶劑可使用甲醇、 乙醇、四氫呋喃、水或其混合溶劑。鹼可用氨或三乙胺等 烷胺。 〔工程H2〕 此乃去除化合物（2h )之RP3保護基，而製成化合物 (3 h )之工程。可藉製造方法A之〔工程A 1 3〕相同條件
進行反應。 製造方法I
工程15 (92)200408639 〔工 ，而 呋喃 格利 醯胺 反應 〔工 氧化 如在 化猛 口比陡 採用 〔工 之工 程Π〕 此乃以烷基金屬劑或芳基金屬劑和化合物（Π )反應 製成化合物（2i)之工程。 反應條件並無特別限制，例如按照下述方法進行。 將化合物（Π)在-loo。〜1〇〇 °C下，二***、四氫 等溶劑中，使用烷基鋰、芳基鋰、烷基格利雅、芳基 雅等反應而製成。或在0〜50 °C下，N，N -二甲基甲 、1-甲基-2 -D比咯焼酮[等溶劑中，以院基鋅、芳基鋅 而製成。 程12〕 此乃氧化化合物（2i )而製成化合物（3i )之工程。 劑可使用一般醇之氧化時所採用試劑。具體言之，例 二氯甲烷、氯仿等溶劑中，20〜100 °C下，可用二氧 。或在二甲亞硕等溶劑中，20〜1 〇〇 °C下，三氧化硫 。或在二氯甲烷、氯仿等溶劑中，-5〇〜5〇艺下，可 Dess-Martin periodinane 試齊[f。 程13〕 此乃以肼和化合物（3 i )反應，而製成化合物（4 i ) 程。可藉製造方法C之〔工程C〗2〕相同條件反應。 〔工程14〕 -96- (93)200408639 此乃使化合物（4i )和化合物（5i )行取代反應 衣成化合物（61 )之工程。可藉製造方法A之〔工程 相同條件進行反應。 〔工程15〕 此乃去除化合物（6i )之RP3保護基，而製成化 (7ι)之工程。可藉製造方法A之〔工程A13〕相同 進行反應。 ，而 A2 ] 合物 條件 〔工程16〕 此乃當式中之化合物（7i)之R1爲氫原子時’去 合物（41 )之RP3保護基，而製成化合物（h )之工 藉製造方法A之〔工程A 1 3〕相同條件進行反應。 除化 程。 -97· (94)200408639
製造方法J
H2N—NHR1 5j 工程J4
〔工程J 1〕 -98- (95) (95)200408639 此乃觸媒存在下，以氰化劑和化合物（lj )反應，而 製成化合物（2j )之工程。 氰化劑可使用氰化鈉、氰化鉀等。觸媒可用乙酸等。 溶劑可用例如乙腈等。反應在0〜1 00 °c下進行。 〔工程J 2〕 此乃加水分解化合物（2j )之腈基，而製成化合物（ 3 j )之工程。可藉製造方法Η之〔工程Η 1〕相同條件進行 反應。 〔工程J3〕 此乃氧化化合物（3j )之羥基，而製成化合物（4j ) 之工程。可藉製造方法I之〔工程12〕相同條件進行反應 〔工程J4〕 此乃使化合物（5j )和化合物（4j )反應，而製成化 合物（6j )之工程。可藉製造方法C之〔工程Cl 1〕相同條 件進行反應。 〔工程J 5〕 此乃使化合物（6j )之Rp3保護基，而製成化合物（ 7 j )之工程。可藉製造方法a之〔工程A 1 3〕相同條件進 行反應。 -99 - (96) (96)200408639 〔工程J6〕 此乃鹼之存在下，將化合物（6j)之胺基醯基脫水， 而製成化合物（8j )之工程。 脫水劑可使用磷醯氯。鹼可用三乙胺等烷胺。溶劑可 用二氯甲烷、氯仿等。或可在無溶劑下進行反應。反應可 0 °〜1 0 0 °C下進行。 〔工程J7〕 此乃去除化合物（8j )之RP3保護基’而製成化合物 (9 j )之工程。可藉製造方法A之〔工程A 1 3〕相同條件 進行反應。
-100- (97) 200408639
製造方法K
工程ΚΙ R1一U1 2k
1k 3k HNRaA2 4k XSK2
-101 - (98) (98)200408639 〔工程K 1〕 此乃使化合物（Ik)和化合物（2k)行取代反應，而 製成化合物（3k)之工程。可藉製造方法a之〔工程a2〕 相同條件進行反應。 〔工程K2〕 此乃使化合物（3k)和化合物（4k)行取代反應，而 製成化合物（5 k )之工程。 反應條件並無特別限制，可在甲醇、乙醇、卜甲基_ 2-吡咯烷酮、1，4-二噁烷、四氫呋喃、二甲氧基乙烷等 溶劑中’或無溶劑下，混合化合物（3 k )和（4 k )，在 20〜200 °C下反應，而製成化合物（5k)。 〔工程K3〕 此乃氣化化合物（5k) ’而製成化合物（gk)之工程 。可藉製造方法D之〔工程D7〕相同條件進行反應。 〔工程K4〕 此乃使化合物（7k )和化合物（6k )反應，而製成化 合物（8k)之工程。可按照製造方法a之〔工程A6〕相同 條件進行反應。 〔工程K5〕 此乃去除化合物（8k)之RP5保護基，而製成化合物 -102- (99) 200408639 (9k )之工程。 RP5之去除保護基之反應條件，可按照一般Νί1基保 基之去除反應相同條件進行。 例如當RP5爲苯甲基時，可在液態氨中，以-78~3〇 下，使用鋰、鈉等金屬進行反應。 〔工程K6〕 此乃使化合物（9k )和化合物（1 〇k )行取代反應 而製成化合物（1 1 k )之工程。可照照製造方法A之〔 程A4〕相同條件進行反應。 〔工程K 7〕 此乃使化合物（ilk)之RP3保護基，而製成化口 (12k)之工程。可按照製造方法A之〔工程A13〕相同 件進行反應。 護 °C 工 物 條 .103- (100) 200408639
製造方法L
工程L2 ,r 41
〔工程L 1〕 此乃氧化劑之存在下，使化合物（1 1 )和化合物（21 )反應，而製成化合物（31 )之工程。 氧化劑可使用氯化鐵（III )等之鹽。溶劑可用甲醇 、乙醇、水等。反應在20〜100 °C下進行。 當上述反應條件帶來N-RP3保護基之脫離時，可藉胺 基保護反應再行保護。雖無特別限制，具體例舉如當RP3 爲第三丁氧基羰基時，可在二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲 基甲醯胺、四氫呋喃等溶劑中，以吡啶、4 -胺基吡啶、三 乙胺、N，N-二異丙基乙胺等鹼之存在下，在〇。〜80 °C 下’使用二碳酸二第三丁酯等試劑而進行反應。 -104· (101) 200408639 〔工程L2〕 此乃使化合物（31 )和化合物（41 )反應，而製成化 合物（5 1 )之工程。可按照製造方法A之〔工程A4〕相同 條件進行反應。 〔工程L3〕
此乃去除化合物（51 )之RP3保護基，而製成化合物 (61 )之工程。可按照製造方法A之〔工程A 1 3〕相同條 件進行反應。 製造方法Μ
〔工程Μ 1〕 -105- (102) (102)200408639 此乃使化合物（1 m )和化合物（2m )反應，而製成 化合物（3m)之工程。可按照製造方法A之〔工程A6〕相 同條件進行反應。 〔工程M2〕 此乃使化合物（3 m )和化合物（4 m )反應，而製成 化合物（5m )之工程。可按照製造方法a之〔工程A4〕相 同條件進行反應。 〔工程M3〕 此乃去除化合物（5m )之RP3保護基，而製成化合 物（6m )之工程。可按照製造方法A之〔工程A13〕相同 條件進行反應。 -106- (103) 200408639
製造方法N
工程N7 8n 10π
工程财
107- (104) (104)200408639 〔工程N 1〕 此乃以丙烯胺和化合物（1 η )反應，而製成化合物（ 2 η )之工程。反應在2 0〜1 5 0 °C下進行。反應溶劑可使用 甲醇、乙醇、水或其混合溶劑等。 〔工程Ν2〕 此乃將化合物（2η ) —邊氯化下，行還原而製成化合 物（3 η )之工程。 還原劑可使用氯化錫等之錫鹽。溶劑可用濃鹽酸。反 應在20〜150 °C下進行。 〔工程N3〕 此乃以碳酸N，N-二琥珀醯亞胺和化合物（3 η )反應 ，而製成化合物（4η)之工程。 反應可使用乙腈、四氫呋喃等溶劑，在20〜100 °C下 進行。 〔工程N4〕 此乃使化合物（4η )和化合物（5η )反應，而製成化 合物（6η )之工程。可按照製造方法Α之〔工程Α4〕相同 條件進行反應。 〔工程N5〕 -108- (105) (105)200408639 此乃使化合物（6n)之丙烯基脫離而製成化合物（7n )之工程。 反應條件雖無特別限制，例如在四氫呋喃、1，4-二 噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、水等之溶劑中，在20〜100 °C 下，用餓酸和過碘酸鈉作用’而製成化合物（7n )。 〔工程N6〕 此乃氯化化合物（7n )，而製成化合物（8n )之工程 〇 反應條件雖無特別限制，可按照一般氯化反應常用條 件而進行。例如在磷醯氯等溶劑中，以五氯化磷之試劑在 0〜15 0 °C下作用，而製成化合物（8n)。 〔工程N7〕 此乃使化合物（8ιι )和化合物（9η )反應，而製成化 合物（1〇η)之工程。可按照製造方法Α之〔工程Α6〕相 同條件進行反應。 〔工程N8〕 此乃使化合物（l〇n)之RP3保護基脫離，而得化合 物（1 1 η )之工程。可按照製造方法A之〔工程A 1 3〕相同 條件進行反應。 -109- (106) 200408639 製造方法Ο
工程οι
N-Rp3 工程02 2〇
〔工程0 " 此乃氧化化合物（1 0 )之羥基，而製成化合物（20 ) 之工程。可按照製造方法I之〔工程12〕相同條件進行反 應。 -110- (107) 200408639 〔工程02〕 此乃將化合物（2〇)和二乙基膦酸基乙酸乙酯在鹼之 存在下反應，而製成化合物（3 〇 )之工程。 鹼可使用氫化鈉、二異丙基醯胺鋰等。溶劑使用例如 四氫呋喃、N，N-二甲基甲醯胺等。反應在0〜100 °C下進 行。 〔工程〇 3〕 此乃加水分解化合物（3 〇 )之酯基，而製成化合物（ )之工程。可按照製造方法C之〔工程C 1 6〕相同條件 進行反應。 〔工程04〕
此乃鹼之存在下，以二苯基膦酸疊氮物和化合物（4〇 )反應，而製成化合物（5 〇 )之工程。 反應溶劑可使用甲苯、第三丁醇、四氫呋喃、二氯甲 烷等。鹼可用三乙胺、二異丙基乙胺等季胺。反應在_ 50〜50 °C下進行。 〔工程05〕 此乃使化合物（5 〇 )轉位重排，而製成化合物（6〇 ) 之工程。反應可在第三丁醇中，5 0〜100 °C下進行。 -111 - (108) (108)200408639 〔工程06〕 此乃將化合物（6〇 )之腈基加水分解，而製成化合物 (7〇 )之工程。可按照製造方法Η之〔工程H1〕相同條件 進行反應。 〔工程〇 7〕 此乃以酸作用在化合物（7〇 )而製成化合物（8〇 )之 工程。 酸可用鹽酸、硫酸、三氟乙酸等。溶劑可用甲醇、乙 醇、1，4-二噁烷、水或其混合溶劑等。反應溫度可在 0〜5 0 °C下進行。
製造方法P
-112- (109) (109)200408639 〔工程P 1〕 此乃化合物（lp)加以保護基而製成化合物（2p)之 工程。NH基之保護基可使用一般導入NH基保護基所用試 劑，例如當RP3爲第三丁氧基羰基時，可在二氯甲烷、氯 仿、N，N -二甲基甲醯胺、四氫咲喃等溶劑中，以吡Π定、 4-胺基吡啶、三乙胺、N，N-二異丙基乙胺等鹽之存在下 ，在0 °〜8 0 °C下用二碳酸二第三丁酯等試劑進行反應而 製成。 〔工程P2〕 此乃使化合物（2p )和化合物（3 p )反應，而製成化 合物（4p)之工程。可按照製造方法a之〔工程A2〕相同 條件進行反應。 〔工程P3〕 此乃去除化合物（4P)之RP3保護基而製成化合物（ 5 p )之工程。可按照製造方法A之〔工程A 1 3〕相同條件 進行反應。 -113- (110) 200408639
製造方法Q
工程Q1
R1—ϋ1 6q
工程Q5
工程Q8
工程¢9
-114- (111) 200408639 〔工程Q 1〕 此乃將化合物（lq)加水分解而製成化合物（2¾)之 工程。 溶劑可使用四氫呋喃、甲醇、乙醇等。酸可用鹽酸、 硫酸等無機酸。反應在0。〜100 °C下進行。
〔工程Q2〕 此乃氧化化合物（2q)之羥基，而製成化合物（3¾) 之工程。可按照製造方法A之〔工程12〕相同條件進行反 應。 〔工程Q3〕
此乃鹼之存在下，以苯甲氧基羰基胺基-(二甲氧基 碟醯基）-乙酸甲酯和化合物（3q)反應，而製成化合物 (4 q )之工程。 鹼可用氫化鈉、第三丁醇鉀、1，8_二氮雜雙環〔5, 4’ 〇〕-7 -十一烯等。溶劑可用二氯甲烷、四氫呋喃、N， N_二甲基甲醯胺。反應在0〜100 °C下進行。 〔工程Q4〕 此乃以甲醇鈉和化合物（4q )作用，而製成化合物（ 5 q)之工程。 溶劑可使用甲醇。反應可在〇°〜80 °C下進行。 -115- (112) (112)200408639 〔工程Q5〕 此乃使化合物（5q)和化合物（6q)反應，而製成化 合物（7q )之工程。可按照製造方法A之〔工程A2〕相同 條件進行反應。 〔工程Q 6〕 此乃以酸和化合物（7q )作用，而製成化合物（8q ) 之工程。可按照製造方法〇之〔工程07〕相同條件進行反 應。 〔工程Q 7〕 此乃去除化合物（8q)之RP3保護基，而製成化合物 (9 q )之工程。可按照製造方法a之〔工程A丨3〕相同條 件進行反應。 〔工程Q 8〕 此乃以氛和化合物（7q )反應，而製成化合物（i〇q )之工程。 反應溶劑可使用甲醇、乙醇、水等。反應可在2 〇〜1 5 〇 t下進行。 〔工程Q9〕 此乃去除化合物（l〇q )之Rp3保護基，而製成化合物 -116» (113) (113)200408639 (llq)之工程。可按照製造方法A之〔工程A13〕相同條 件進行反應。 以上爲本發明化合物（I )之製造方法之典型例舉。 本發明化合物之製造原料化合物，各種試劑可爲鹽或水合 物或溶劑合物，隨原料化合物，所使用溶劑而異，祗要不 影響反應，並無任何使用上之限制。所使用溶劑也隨原料 化合物，試劑等而不同，祗要不影響反應而能以某種程度 溶解原料化合物，就別無限制。本發明化合物（I )以遊 離形態製成時，可按照一般方法轉換成爲其可形成之鹽或 其水合物狀態。 本發明化合物（I )以其鹽或水合物狀態製成時，可 按照一般方法轉換變成爲其遊離形態。 又，本發明化合物（I )可獲得之各種異構物（例如 幾何異構物、由不對稱碳原子所造成之光學異構物、旋轉 異構物、立體異構物、互變異構物等），可藉一般分離方 法’例如再結晶法、非對映異構物鹽法、酵素分割法、各 種層析法（例如薄層層析法、管柱層析法、氣相層析法等 )分離、精製之。 本發明化合物或其鹽或其水合物，可藉一般常用方法 製成錠劑、散劑、細粒劑、顆粒劑、被覆錠劑、囊劑、糖 漿劑、舌片劑、吸入劑、栓劑、注射劑、軟膏劑、眼用軟 膏劑、點鼻劑、包敷劑、洗滌劑等製劑。製劑時可使用一 般常用之賦形劑、黏結劑、潤滑劑、著色劑、矯味矯臭劑 ，必要時尙可用安定化劑、乳化劑、促進吸收劑、界面活 -117- (114) (114)200408639 化劑、pH調整劑、防腐劑、抗氧化劑等，調配以一般醫 藥品製劑之原料所使用分成而按照常法製劑之。例如製造 經口用製劑時，將本發明化合物或其藥理學上容許之鹽和 賦形劑’必要時再加上黏結劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑 、矯味矯臭劑等之後，按照常法製成散劑、細粒劑、顆粒 劑、錠劑、被覆錠劑、膠囊劑等。上述成分之例舉如黃豆 油、牛脂、合成甘油等動、植物性油脂；流動石蠟、三十 碳烷、固形石蠟等之碳化氫；肉豆蔻酸辛基十二烷酯、肉 豆蔻酸異丙酯等之酯油；西托硬脂醇；二十二烷醇等之高 級醇；矽樹脂；矽油、聚氧化乙烯脂肪酸酯、山梨糖醇酐 脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚氧化乙烯山梨糖醇脂肪酸酯 、聚氧化乙烯硬化箆麻籽油、聚氧化乙烯聚氧化丙烯嵌段 共聚物等之界面活化劑；羥乙基纖維素、聚丙烯酸、羧基 乙烯聚合物、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素等 之水溶性高分子；乙醇、異丙醇等之低級醇；甘油、丙二 醇、二丙二醇、山梨糖醇等之多元醇；葡萄糖、蔗糖等之 糖；無水矽酸、矽酸鎂鋁、矽酸鋁等之無機粉狀物、精製 水等。賦形劑之例舉有乳糖、玉米澱粉、白糖、葡萄糖、 甘露糖醇、山梨糖醇、結晶纖維素、二氧化矽等、黏接劑 之例舉有聚乙烯醇、聚乙烯醚、甲基纖維素、乙基纖維素 、***膠、西黃耆膠、明膠、蟲膠、羥丙基甲基纖維素 、羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙 二醇、聚氧化乙烯嵌段聚合物、葡甲胺等；崩解劑之例舉 有澱粉、瓊脂、明膠粉末、結晶纖維素、碳酸鈣、碳酸氫 -118- (115)200408639 鈉、枸機酸 之例舉有硬 油等；著色 臭劑之例舉 、肉桂皮粉 尙可施以其 用製劑等液 可添加p Η 加溶解助劑 ，並無限制 劑料可採用 種原料。所 物性油、酯 活化劑、磷 黏土礦物類 劑、抗氧化 本發明有關 必要時尙可 、殺菌劑、 濕劑、角質 可按照一般 投與本 制，可採用 劑成爲錠劑 鈉、糊精、 脂酸錢、滑 劑之例舉有 有可可粉末 末等。上述 他適當塗佈 劑時，本發 調整劑、溶 、安定化劑 方法，可按 醫藥品、醫 使用基劑原 油、蠟類、 脂質類、醇 、精製水等 劑、螯合劑 外用劑之基 調配以具有 消炎劑、細 溶解劑等之 外用劑製造 發明化合物 一般使用之 、散劑、顆 果膠、羧甲 石、聚乙二 容許添加在 、薄荷腦、 錠劑、顆粒 被覆處理。 明化合物或 解劑、等張 等依照常法 照常法製造 藥部外品、 料之具體例 高級醇類、 類、多元醇 之原料，必 、防腐防霉 劑原料並不 分化衍生作 胞賦活劑、 成分。又， 時常設定之 或其鹽或其 經口投與非 粒劑、膠囊 基纖維素鈣 醇、氧化矽 醫藥品之色 芳香散、薄 劑可施以糖 又，製造糖 其藥理學上 化劑等，必 製造之。製 之。即製劑 化粧品等通 舉有動植物 脂肪酸類、 類、水溶性 要時尙可添 劑、著色劑 侷限在上述 用之成分， 維生素類、 上述基劑原 濃度量而使 水合物，其 經口投與方 劑、糖漿劑 等；潤滑劑 、硬化植物 料；矯味矯 荷油、龍腦 衣，必要時 漿劑或注射 容許之鹽， 要時尙可添 造外用劑時 時所使用基 常使用之各 性油脂、礦 矽油、界面 高分子類、 加pH 調整 、香料等。 例舉範圍。 促進血流劑 胺基酸、保 料之添加量 用。 形態並無限 法。例如製 、舌片劑、 -119- (116) (116)200408639 吸入劑、栓劑、注射劑、軟膏劑、眼用軟膏劑、點眼劑、 點鼻劑、點耳劑、包敷劑、洗滌劑等而投與使用。本發明 醫藥品之投與量，視病情、年齡、性別、體重、投與形態 、鹽之種類、疾病之具體種類等而選擇適宜用量。 投與量隨病患者之疾症種類、病情輕重、年齡、性別 、對藥劑之敏感性差異而大異，通常以成人1日計，大約 使用0.03〜lOOOmg，其中以0.1〜5 00mg爲較佳，尤以 0.1〜100mg爲較佳，每日可分成1〜數次投與之。當以注射 劑投與時，通常約爲1 pg/kg〜3000 Hg/kg，其中以約3 pg/kg〜1 000 pg/kg爲較佳。 本發明化合物例如可按照下述實施例所記載方法製造 之。但是本發明化合物在任何情形之下，都不受上述具體 例舉有所限制。 〔製造例〕 製造例1 4-〔 1- ( 2-丁炔基）-6 -甲基-7-氧基-6，7·二氫-1H-咪唑駢 〔4，5-d〕嗒哄-2-基〕六氫吡畊-1-羧酸第三丁酯 a) 5-甲基-4-氧基-4，5-二氫咪唑駢〔4，5-d〕嗒畊-1-羧 酸第三丁酯 將l.〇g之5-甲基-3，5-二氫咪唑駢〔4，5-d〕嗒畊-4-酮，16mg之4-二甲胺基吡啶，1.6g之二碳酸二第三丁酯和 5ml之四氫呋喃之混合物在室溫下攪拌一夜。再加入含有 3 00mg之二碳酸二第三丁酯之0.5ml之四氫呋喃溶液，在室 -120- (117) (117)200408639 溫下攪拌3小時。反應液中加入5ml之第三丁基甲基醚， 冰冷下過濾結晶，而得標題之化合物1.6 3 mg。 ^-NMR ( CDCI3 ) 5 1.72 (s，9H ) 3.93 (s，3H ) 8.38 (s，1Η ) 8.54 ( s ^ 1H) b) 2-氯-5-甲基-1，5-二氫咪唑駢〔4，5-d〕嗒哄-4-酮 〇 °C之氮氣環境下，含有1.68g之5-甲基-4-氧基-4’ 5 -二氫咪唑駢〔4，5-d〕嗒畊-1-羧酸第三丁酯和4.15g之 六氯乙烷之3 00ml之四氫呋喃溶液中，以1小時時間滴加 8.4ml之六甲基二矽烷鋰（1.0莫耳之四氫呋喃溶液）， 並攪拌30分鐘，加入2N氨水，攪拌3小時之後，濃縮反 應液至50ml，用第三丁基甲基醚20ml洗淨，以濃鹽酸調整 爲酸性。濾取沈澱，用ΙΟπιΙ之水和10ml之第三丁基甲基醚 依序洗淨，而得1.03 g之標題化合物。 !H-NMR ( DMDO-d6 ) 5 1.45(s，9H) 3.72(s，3H) 8.33(s，1H) c) 3- (2-丁炔基）-2 -氯-5-甲基-3’ 5 -二氫咪唑駢〔4，5-d〕嗒畊-4-酮 氮氣環境下，懸濁7.22g之2-氯-5-甲基-1，5-二氫咪 _駢〔4，5-d〕塔哄-4 -酮於400ml之四氫咲喃中’加入 14.22g之三苯基膦和3.85g之2-丁炔-1·醇’冷卻至〇 °C ° 滴加含有12.55g之偶氮基二羧酸二第三丁醋之l〇〇ml之四 -121 - (118) (118)200408639 氫呋喃溶液，攪拌3小時。減壓濃縮反應液，殘渣中加 入50ml之二氯甲烷和50ml之三氟乙酸，攪拌15 小時。反 應液減壓濃縮，殘渣溶解在400ml之乙酸乙酯，用200ml之 5N氫氧化鈉水溶液洗淨。水層用100ml之乙酸乙酯萃取， 合倂有機層，以硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。殘渣用矽膠管 柱層析法精製，以己烷-乙酸乙酯（4:1)洗提分離，而得 8.78g之標題之化合物。 ^-NMR ( CDCI3 ) (5 1.82 ( t，J = 2.3Hz，3H ) 3.87 ( s，3H ) 5.32 ( q， J = 2.3Hz，2H ) 8.19 ( s，lH ) d) 4-〔卜（2-丁炔基）-6-甲基-7-氧基-6，7-二氫-1H-咪 唑駢〔4，5-d〕嗒畊-1-基〕六氫吡畊-1-羧酸第三丁酯 氮氣環境下，1」83§之3-(2-丁炔基）-2-氯-5-甲基-3 ，5-二氫咪唑駢〔4，5-d〕嗒畊-4-酮，0.829g之碳酸鉀和 1.3 95 g之六氫吡哄-1-羧酸第三丁酯中，加入5ml之1-甲基-2-吡咯烷酮後，在130 °C下加熱6小時。冷卻反應液， 加入50 ml之水，用100ml之乙酸乙酯萃取。有機層依序用 500ml之水洗淨2次，50ml之氯化鈉飽和水溶液洗淨後，以 硫酸鎂乾燥之，減壓濃縮，殘渣用矽膠管柱層析法精製’ 以己烷-乙酸乙酯（1:4)洗提分離，而得1.916g之標題化 合物。 ^-NMR ( CDCI3 ) δ 1.52 (s，9Η ) 1.83 (t，J = 2.3Hz，3H ) 3.38-3.42 (m， -122- (119) (119)200408639 4 Η ) 3 · 6 1 - 3 · 6 4 ( m，4 Η ) 3 · 8 5 ( s ’ 3 Η ) 5 · 0 9 ( q ’ J = 2.3Hz，2Η ) 8·13 ( s，1Η ) 製造例2 4-〔 7- ( 2-丁炔基）-2 ’ 6 -二氯-嘌卩令-8-基〕六氫D比哄-1-羧酸第三丁酯 a) 7- (2-丁炔基）-3 -甲基-3’ 7-二氫嘌 Π令-2’ 6-二酮 在100g之3-甲基黃嘌呤（CAS νο·1 07 6·22-8 )和 1000ml之Ν，Ν-二甲基甲醯胺之混合物中’加入55.3ml之 1-溴-2-丁炔，84.9g之無水碳酸鉀’在室溫下攪拌18小 時。反應液中加入1 0 0 0 m 1之水，在室溫下攪泮1小時後 ，過濾白色沈澱物，所得白色固形物用水’第三丁基甲基 醚洗淨，而得1 12g之標題化合物。 ^-NMR ( DMSO-d6 ) (5 1 · 8 2 ( t，J = 2.2 Η z，3 Η ) 3 · 3 4 ( s，3 Η ) 5 · 0 6 ( q， J = 2.2Hz，2H) 8.12 (s，1H) 11.16 (br.s，1H) b) 7- (2-丁炔基）-8 -氯-3-甲基-3，7 -二氫嘌呤-2’ 6 -二 酮 溶解112g之7- ( 2-丁炔基）-3 -甲基-3，7 -二氫嘌呤-2 ，6-二酮於2200ml之N，N -二甲基甲醯胺中’加入75.3g之 N -氯琥珀醯亞胺，在室溫下攪拌5小時。反應液中加入 2200ml之水，在室溫下攪拌1.5小時之後’過濾白色沈澱 物，所得白色固形物用水，第三丁基甲基醚洗淨’而得 -123- (120) 200408639 117g之標題化合物。 1 H-NMR ( DMSO-d6 ) δ 1.78 ( t，J = 2.0Hz ’ 3H ) 3.30 ( s，3H ) 5.06 ( q， J = 2.0Hz，2H ) 1 1 .34 ( br.s，1 H ) c) 7- (2-丁炔基）-2，6，8-三氯-7 H-嘌呤
將2.52g之7- ( 2-丁炔基）-8·氯-3-甲基-3，7-二氫嘌 呤-2，6-二酮和l〇〇ml之磷醯氯之混合物在120 °C下攪拌 1 4 小時。反應液冷卻後，加入4.1 5 g之五氯化磷，在1 2 0 °C下攪拌24小時。反應液冷卻至室溫之後，減壓下蒸餾 去除溶劑，溶解殘渣於四氫呋喃中，將此注入飽和碳酸氫 鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取，所得有機層用水，飽和食 鹽水洗淨。減壓下濃縮所得有機層，殘渣用矽膠管柱層析 法（以乙酸乙酯：己烷=1:3洗提）精製，而得2.40g之標題 化合物。
^-NMR ( CDCls ) 5 1.82 ( t，J = 2.4Hz，3H ) 5 ·2 1 ( q，J = 2 ·4Ηζ，2H ) d) 4-〔7·(2-丁炔基）-2，6-二氯-7H-嘌呤-8-基〕六氫 吡哄-1-羧酸第三丁酯 將2.4§之7-(2-丁炔基）-2，6，8-三氯-711-嘌呤， 1.46g之碳酸氫鈉，2.43g之六氫吡畊-1-羧酸第三丁酯以及 45ml之乙腈之混合物，在室溫下攪拌2分鐘又20分鐘。 再加入〇.73g之碳酸氫鈉，1.21g之六氫吡哄-1-羧酸第三丁 -124- (121) (121)200408639 酯，並在室溫下攪拌1小時。反應液用乙酸乙酯-水之混 合萃取，用1N鹽酸洗淨有機層，以無水硫酸鎂乾燥後’ 減壓濃縮，殘渣用乙二醚處理，過濾結晶，再用二***洗 滌，而得3.0 g之標題化合物之白色固形物。 】H-NMR ( DMSO-d6 ) (5 1·42 ( s，9H ) 1.83 ( t，J = 2Hz，3H ) 3 · 4 8 - 3 · 5 5 ( m ’ 4 H ) 3 · 5 7 - 3 · 6 3 ( m ’ 4 H ) 4 · 8 9 ( q ’ J = 2 H z ’ 2 H ) 〔實施例1〕 實施例1 〔7-(2-氯苯基）-1-甲基·6_氧基·8·(六氫吡畊·卜基）·6 ，7-二氫-1H-嘌呤-2-基氧基〕乙酸乙酯三氟乙酸鹽 a) 2，2 -二甲基丙酸〔7 -苯甲基_2’ 6**二氧基-1，2，6， 7 -四氫嘌卩令-3-基〕甲酯 溶解8.66g之7 -苯甲基黃曝D令於300ml之N ’ N-二甲基 甲醯胺中，加入1 ·57§之氫化鈉’ 7.7ml之氯甲基三甲基乙 酸酯，在室溫下攪拌一夜。反應液用乙酸乙酯稀釋’用水 ，1 N鹽酸洗淨之。有機層用以無水硫酸鎂乾燥’過濾’ 蒸餾去除溶劑。殘渣用矽膠管柱層析法精製’以己烷·乙 酸乙酯（1:1)洗提分離’而得2.66g之標題化合物。 ^-NMR ( CDCls ) (5 1 . 1 8 ( s，9 Η ) 5 · 4 5 ( s，2 Η ) 6 · 0 6 ( s，2 Η ) 7.3 4 - 7 · 3 9 (m，5Η) 7.58 ( s，1Η) 8·18 ( s，1Η)。 -125- (122) (122)200408639 b) 2，2-二甲基丙酸〔7-苯甲基甲基_2，6·二氧基]， 2，6，7-四氫嘌呤-3-基〕甲酯 溶解2.66g之2，2-二甲基丙酸〔7_苯甲基_2 ’ 6_二氧 基-1，2，6，7 -四氫嘌哈-3-基〕甲醋於3〇ml之N’ N-一甲 基甲醯胺中，加入1.6g之碳酸鉀’ lml之砩化甲院’在室 溫下攪拌一夜。反應液乙酸乙酯稀釋’用水’ 1N鹽酸洗 淨。有機層用無水硫酸鎂乾燥，過濾’蒸餾去除溶劑。殘 渣用甲苯處理成粉，而得2.16g之標題化合物。 ^-NMR ( CDC13 ) (5 1.18(s，9H) 3.41 (s，3H) 5.49(s，2H) 6.11 (s， 2H ) 7.26-7.39 (m，5H) 7.57 (s，1H) ° c) 2，2-二甲基丙酸〔1-甲基-2，6-二氧基-1，2，6，7- 四氫嘌呤-3-基〕甲酯 溶解2.349g之2，2-二甲基丙酸〔7_苯甲基_卜甲基 ，6-二氧基-1，2，6，7-四氬嘌呤-3-基〕甲酯於l〇〇ml之 乙酸中，加入10%鈀碳lg，在氫氣中’室溫下攪拌一夜。 過濾反應液，濃縮濾液，而得1 · 8 7 1 g之標題化合物。 ]H-NMR ( CDCI3 ) (5 1.19 (s，9H) 3.48 (s，3H) 6.l7(s，2H) 7.83 (s， 1 Η )。 d) 2，2-二甲基丙酸〔7-(2-氯苯基）-1·甲基·2，6-二氧 基-1，2，6，7-四氫嘌呤-3-基〕甲酯 -126- (123) (123)200408639 懸濁1.60g之2，2-二甲基丙酸〔1-甲基-2，6-二氧基-1，2，6，7-四氫嘌呤-3·基〕甲酯，1.83g之2-氯苯基硼酸 ，1.5g之乙酸銅（II)於30ml之N，N-二甲基甲醯胺中， 加入3ml之吡啶，在室溫下攪拌3日。反應液用塡充有矽膠 短管柱過濾，濾液用乙酸乙酯稀釋，有機層用1N鹽酸， 水，飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮濾 液。殘渣用***懸濁，過濾，濾液用矽膠管柱層析法精製 ，以己烷-乙酸乙酯（3:2)洗滠分離，而得724mg之標題 化合物。 e) 4-〔7- (2-氯苯基）-3- (2，2-二甲基丙醯氧基甲基 )-1·甲基-2，6-二氧基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基〕 六氫吡哄-1·羧酸第三丁酯 懸濁7241^之2，2-二甲基丙酸〔7-(2-氯苯基）-1-甲 基-2，6-二氧基-1，2，6，7-四氫嘌呤-3-基〕甲酯於15ml 之N，N-二甲基甲醯胺中，加入760mg之N-氯琥珀醯亞胺 ，反應液攪拌一夜後，用乙酸乙酯稀釋，用水，1N鹽酸 洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮濾液，而得764mg 之2，2-二甲基丙酸〔8-氯- 7-(2_氯苯基）-1-甲基-2，6-二氧基-1，2，6，7-四氫嘌呤-3-基〕甲酯。此物再和4g之 六氫吡畊-1-羧酸第三丁酯混合，在150 °C下加熱。攪拌3 小時，反應混合液中加入乙酸乙醋，水，並行分液。有機 層用1 N鹽酸洗淨，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮濾液。 殘渣用矽膠管柱層析法精製，以己烷·乙酸乙酯（3:2)洗 -127- (124) (124)200408639 提分離，而得724mg之標題化合物。 f) 4·〔 7-(2 -氣苯基）-1-甲基-2，6· 一 氧基-2，3，6，7_ 四氫-1H-嘌呤-8-基〕六氫吡畊-1-羧酸第三丁酯 溶解4-〔7- (2·氯苯基）-3-(2，2 -二甲基丙醯氧基 甲基）·1-甲基-2，6-二氧基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤- 8-基〕六氫吡哄-1·羧酸第三丁酯於10ml之甲醇和20ml之四 氫呋喃中，加入200mg之氫化鈉，在室溫下攪拌一夜。反 應液中加入1N鹽酸，用乙酸乙酯萃取，有機層用無水硫 酸鎂乾燥，過濾，濃縮濾液，殘渣懸濁於***中，過濾， 而得450mg之標題化合物。 ^-NMR ( DMSO-d6 ) (5l.35(s，9H) 3.04(s，3H) 3·06-3·12(ιη，4H) 3·17· 3.22 ( m，4Η ) 7.48 ( dt，J=1.6，7 · 6Hz，1 H ) 7 · 5 3 ( dt， J = 2.0，7.6Hz，1H ) 7.63 ( dd，J = 2.0，8.0Hz，1H ) 7.65 (dd5J=l .6，8.0Hz，1H ) 〇 g) 4·〔 2-氯-7- ( 2-氯苯基）-l -甲基-6-氧基-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基〕六氫吡畊-1-羧酸第三丁酯（g-l)以及 4-〔2，6-二氯-7-(2-氯苯基）-711-嘌呤-8-基〕六氫吡畊-1-羧酸第三丁酯（g-2) 溶解78mg之4-〔 7- ( 2-氯苯基）-1-甲基·2，6-二氧 基-2，3，6，7·四氫-1Η-嘌呤-8-基〕六氫吡畊-1-羧酸第 三丁酯於3ml之磷醯氯中，在120 °C下攪拌一夜。濃縮反 -128- (125) (125)200408639 應液，溶解殘渣於lml之四氫呋喃中，然後注入在50mg之 二碳酸二第三丁酯，lml之四氫呋喃，1〇.〇mg之碳酸氫鈉 和0.5ml之水之懸濁液中，於室溫下攪拌3小時。反應液 用乙酸乙酯稀釋，用水洗淨之。有機層用以無水硫酸鎂乾 燥，過濾，濃縮濾液，殘渣用矽膠管柱層析法精製，以己 烷-乙酸乙酯（3:2)洗提分離得16mg之4-〔2，6-二氯- 7-(2·氯苯基）-7H-嘌呤-8-基〕六氫吡哄-1-羧酸第三丁酯 ，另由己烷-乙酸乙酯（1:9)洗提分離得l〇mg之4-〔2-氯-7- (2 -氣丙基）-1-甲基-6-氧基-6，7 -二氯-1H -嘿卩令-8-基 〕六氫吡畊-1-羧酸第三丁酯。 h ) 〔 7- (2-氯苯基）-1-甲基-6·氧基- 8-(六氫吡哄-1-基 )-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基氧基〕乙酸乙酯三氟乙酸鹽 溶解10mg之4-〔 2-氯-7· ( 2-氯苯基）-1-甲基-6-氧基_ 6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基〕六氫吡畊-1-羧酸第三丁酯， 10mg之乙醇酸乙酯於0.2ml之N-甲基吡咯烷酮中，加入 l〇mg之氫化鈉，在室溫下攪拌2小時。反應液溶解於乙 酸乙酯中，用1N鹽酸洗淨，而得24mg之4-〔7-(2-氯苯 基）-2 -乙氧基擬基甲氧基-1-甲基-6·氧基-6’ 7 - 一氯- lH-嘌呤-8-基〕六氫吡哄-1-羧酸第三丁酯。取其8mg溶解於 三氟乙酸中，並濃縮之。殘渣用逆相系高速液態層析法（ 用乙腈-水系移動相（含0.1 %三氟乙酸）精製，而得 2.11mg之標題化合物。 MS m/e ( ESI ) 4 4 7 ( Μ H +- C F 3 C Ο Ο Η ) -129- (126) 200408639 實施例4 2-〔 7- ( 2-丁炔基）-1-甲基-6-氧基-8-(六氫吡畊-2-基 )-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基氧基〕苯基乙酸甲酯三氟乙 酸鹽 a) 2，2 -二甲基丙酸〔7- (2-丁炔基）-1·甲基-2’ 6 - 一氧 基-1，2，6，7 -四氫嘌呤-3-基〕甲酯 溶解1.871g之2，2-二甲基丙酸〔卜甲基-2，6_二氧 基-1，2，6，7-四氫嘌呤-3-基〕甲酯於3〇ml之N，N·二甲 基甲醯胺中，加入1 .5g之碳酸鉀，〇.7ml之丁快基廣在 ，in gg 室溫下攪拌一夜。反應液用乙酸乙酯稀釋’用7 μ 、M德，寒餾去除溶劑 酸洗淨。有機層用無水硫酸鎂乾燥’過濾 〃、 Μ / 醋（3 :2 ) 。殘渣用矽膠管柱層析法精製，以己烷-乙酸 洗提分離，而得2.12g之標題化合物。 6-二酮 甲基-2， 按照實施例 b) 7- (2-丁炔基）-1-甲基-3，7-二氫嘌 11 令·2’ 使用2，2-二甲基丙酸〔7- ( 2-丁炔基） 6-二氧基-1，2，6，7-四氫嘌呤-3-基〕甲醋’ 1 f )方法處理器，而得標題化合物。 JH-NMR ( CDCls ) r 1〇 ( s » 2H ) (5 1.91 ( t，J = 2.4Hz，3H ) 3.39 ( s，3H ) 5. 7.93 ( s，1H ) 10.62 ( s，1H )。 3 ， 6 ， 7- c) 4-〔7-(2-丁炔基）-1-甲基·2，6·二氧基 -130- (127) 200408639 四氫嘌呤-8-基〕六氫吡畊-1-羧酸第三丁酯 使用7- (2-丁炔基）-1-甲基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二 酮，按照實施例1 e )相同方法處理，而得標題化合物。 ^-NMR ( CDC13 ) 51.48(s，9H ) 1.83(t，J = 2.4Hz，3H ) 3.37(s，3H ) 3.3 7-3.3 9 ( m，4H) 3.5 8-3.60 ( m，4H) 4.87 ( s，2H) 9.68 ( s，1 H )。
d) 2-〔 7· ( 2-丁炔基）-1·甲基-6-氧基-8-(六氫吡畊-l-基）-6，7-二氫-1 Η-嘌呤-2-基氧基〕苯基乙酸甲酯三氟 乙酸鹽
溶解811^之4-〔7-(2-丁炔基）-1-甲基-2，6-二氧基-2，3，6，7-四氫-1Η-嘌呤-8-基〕六氫吡畊-1·羧酸第三丁 酯和l〇mg之2-溴苯基乙酸甲酯於0.2ml之Ν，Ν-二甲基甲 醯胺中，加入l〇mg之碳酸鉀，在50 °C下攪拌一夜。反應 液中加入乙酸乙酯，用水，1N鹽酸洗淨，濃縮有機層。 殘渣溶解於三氟乙酸中，濃縮後，殘渣用逆相系高速液相 層析法（用乙腈-水系移動相（含有0 · 1 %三氟乙酸））精 製，而得1.0 7mg之標題化合物。 MS m/e ( ESI ) 4 5 1 ( Μ Η + - C F 3 C Ο Ο Η ) 實施例9 2·〔 7- ( 2-丁炔基）-1·甲基-6-氧基-8-(六氫吡哄·1-基 )-6’ 7-二氫-1Η-嘌呤-2-基氧基〕丙酸乙酯 -131 - (128) (128)200408639 實施例4d)中，代替2 -溴苯基乙酸甲酯，改用2 -溴丙 酸乙酯，再依照實施例4所示相同方法處理，而得標題化 合物之三氟乙酸鹽。該物以NH -矽膠（用胺基表面處理之 矽膨，富士矽膠化學公司製品，NH-DM2035)層析法精製 ’以乙酸乙酯·甲醇（20:1)洗提分離，而得標題化合物 MS m/e ( ESI ) 404 ( MH+ ) 實施例1 1 7-(2-丁炔基）-2-甲氧基-1-甲基-8-(六氫吡畊-卜基）-1 ，7-二氫嘌呤-6·酮三氟乙酸鹽 a) 4-〔7- (2·丁炔基）-2·氯-1-甲基-6-氧基-6，7-二氫· 1H-嘌呤·8-基〕六氫吡畊-卜羧酸第三丁酯（a-Ι )，以及 4-〔 7- ( 2-丁炔基）-2，6·二氯- 7H-嘌呤-8-基〕六氫吡畊-1-羧酸第三丁酯（a-2) 溶解5.127§之4-〔7-(2-丁炔基）-1-甲基-2，6-二氧 基-2，3，6，7 -四氫-1H -嘌呤-8-基〕六氫吡畊-卜羧酸第 三丁酯於75ml之磷醯氯中，120 °C下攪拌一夜。濃縮反 應液，殘渣溶解於50ml之四氫呋喃。再注入於7g之二碳酸 二第三丁酯，50ml之四氫呋喃，l〇〇g之碳酸氫鈉’ 200ml 之水之懸濁液中，室溫下攪拌1小時。反應液用乙酸乙 酯稀釋，以水洗淨之。有機層用無水硫酸鎂乾燥’過濾、’ 濃縮濾液。殘渣用矽膠管柱層析法精製’以己院-乙酸乙 酯（1:1 )洗提分離，而得1.3 4 8g之4·〔 7- ( 2-丁炔基）-2 -132· (129) (129)200408639 ，6-二氯- 7H-嘌呤·8-基〕六氫吡畊-1-羧酸第三丁酯ΜΗ· NMR ( CDCh ) 5 1·50 ( s，9H ) 1·87 ( t，J = 2.4Hz，3H ) 3.64 (m，8H) 4.81 (q，J = 2.4Hz，2H)〕另由己烷-乙酸 乙酯（1:9)洗提分離得4-〔 7-(2-丁炔基）-2-氯-卜甲基· 6-氧基-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基〕六氫吡哄-1-羧酸第三 丁酯 lJSSgtW-NMRCCDCh) 51.49(s，9H) 1.83 ( t ，J = 2.4Hz，3H ) 3·42·3·44 ( m，4H ) 3.5 9-3.62 ( m，4H )3.73 ( s，3H ) 4.93 ( q，J = 2.4Hz，2H ) 〕。 b) 7· (2-丁炔基）-2-甲氧基-1·甲基-8-(六氫吡畊-1-基 )-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸鹽 溶解8mg之4-〔 7- ( 2-丁炔基）-2-氯-1-甲基-6-氧基-6 ，7-二氫-1H-嘌呤-8-基〕六氫吡哄-卜羧酸第三丁酯於 0.2ml之甲醇中，加入l〇mg之氫化鈉，在室溫下攪拌1小 時。反應液中加入1N鹽酸，用乙酸乙酯萃取之。濃縮有 機層，殘渣溶解於三氟乙酸中，濃縮之。殘渣用逆相系高 速相層析法（使用乙腈-水系移動相（含0.1 %三氟乙酸） )精製，而得1.72mg之標題化合物。 MS m/e ( ESI ) 3 1 7 ( MH、CF3COOH ) 實施例1 3 〔7- ( 2·丁炔基）-1-甲基-6-氧基-8-(六氫吡畊-1-基）-6 ，7-二氫-1H-嘌呤-2-基氧基〕乙酸乙酯 -133- (130) 200408639 實施例1 4 〔7- ( 2-丁快基）-1-甲基-6 -氧基-8-(六氨D比哄-1-基）-6 ，7 - 一氮-1H -嘿卩令-2-基氧基〕乙酸
使用4-〔 7- ( 2-丁炔基）-2-氯-1-甲基-6-氧基-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基〕六氫吡哄-1-羧酸第三丁酯，替代乙 醇改用2-羥基乙酸乙酯，按照實施例1 1相同方法處理，而 得〔7- (2-丁炔基）-卜甲基-6·氧基- 8-(六氫吡哄-1-基 )-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基氧基〕乙酸乙酯，三氟乙酸鹽 ’以及〔7- ( 2-丁快基）-1-甲基-6-氧基-8-(六氨卩比卩井-1_ 基）-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基氧基〕乙酸三氟乙酸鹽。 〔MS m/e ( ESI ) 361 ( Μ Η + - C F 3 C Ο Ο Η ) 〕。〔 7- ( 2-丁
快基）-1-甲基-6-氧基- 8-(六氣卩比卩井·1-基）-6’ 7 - 一氨-1H_嘌呤-2-基氧基〕乙酸乙酯，三氟乙酸鹽係用NH-矽膠 層析法精製，由乙酸乙酯-甲醇（20:1)洗提分離而得〔7-(2-丁炔基）-1-甲基-6-氧基- 8-(六氫吡畊-1-基）-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基氧基〕乙酸乙酯。〔iH-NMR ( CDC13 )δ 1.29 ( t，J = 7.2Hz，3H ) 1.83 ( t，J = 2.4Hz，3H ) 3.02-3.06 ( m，4H) 3.38-3.41 ( m，4H) 3.55 ( s，3H) 4.22 ( q，J = 7.2Hz，2H ) 4.90 ( q，J = 2.4Hz，2H ) 5.03 ( s ，2H ) ； MS m/e ( ESI ) 3 8 9 ( MH+)〕。 實施例1 6 1-〔 7- ( 2-丁炔基）-1-甲基-6-氧基-8-(六氫吡畊-1-基 )-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-氧基〕環丙烷羧酸乙酯 -134- (131) (131)200408639 實施例13中，替代2-羥基乙酸乙酯，改用1-羥基環丙 院竣酸乙酯，按照實施例13同樣處理而得標題化合物之三 氟乙酸鹽。再用NH-矽膠層析法精製，以乙酸乙酯·甲醇（ 2 〇 : 1 )洗提分離而得標題化合物。 JH-NMR ( CDC13 ) (5 1 · 1 9 ( t，J = 7 · 2 H z，3 Η ) 1 . 3 9 · 1 · 4 2 ( m，2 Η ) 1 . 6 7 · 1 · 7 1 (m，2Η ) 1.83 ( t，J = 2.4Hz，3H ) 3 · 0 2 - 3 · 0 5 ( m，4 H ) 3.3 7 -3.40 ( m，4H) 3.49 ( s，3H) 4.14 ( q，J = 7.2Hz， 2H) 4.90 ( q，J = 2.4Hz，2H ) MS m/e ( ESI ) 415 ( MH+) 實施例8 2 7- ( 2-丁快基）-2 -氰基·1·甲基·8-(六氨D比哄-1-基）-1 ’ 7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸鹽 溶解8mg之4-〔 7- ( 2·丁炔基）-2-氯-卜甲基-6-氧基-6 ，7-二氫-1H-嘌呤-8-基〕六氫吡畊-1-羧酸第三丁酯於 0.2ml之N-甲基吡咯烷酮中，加入10mg之氰化鈉，在50 °C下攪拌1小時。反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取。 濃縮有機層，而得14mg之4-〔 7- ( 2-丁炔基）-2-氰基-1-甲基-6-氧基-6，7 -二氫-1H -嘌呤-8-基〕六氫吡畊-1-羧酸 第三丁酯。取其5mg，溶解於三氟乙酸中，濃縮之。殘渣 用逆相系高速液相層析法（使用乙腈-水系移動相（含有 0.1%三氟乙酸））精製，而得4.1211111之標題化合物。 MS m/e ( ESI ) 3 12 ( MH + -CF3COOH ) •135- (132) (132)200408639 實施例9 5 7- ( 2-丁炔基）-2·氯-8-(六氫吡哄-1-基）-；ι，7-二氫嘌 呤-6-酮三氟乙酸鹽 a) 4-〔 7- ( 2-丁炔基）-2-氯-6-氧基-6，7-二氫-1H-嘌呤-8 -基〕六氫吡卩井-1-羧酸第三丁酯 將 l.Og之 4-〔 7- ( 2-丁炔基）-2，6 -二氯- 7H -嘌呤-8-基〕六氫吡哄-1-羧酸第三丁酯，580mg之乙酸鈉，10ml之 二甲亞硕之混合物，在80 °C之油槽中加熱攪拌24小時 。反應液用乙酸乙酯，水萃取有機層水洗，再以飽和食鹽 水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮，殘渣用5 0 - 7 0 % 乙酸乙酯/己烷進行矽膠管柱層析法精製，由乙酸乙酯-己 院中結晶化，而得標題化合物8 0 0 m g。 ^-NMR ( CDC13 ) 01.49(s，9H) 1.83(t，J = 2Hz，3H) 3.44(br.s，4H) 3.56-3.63 (m，4H) 4.94(q，J = 2Hz，2H) b) 7-(2-丁炔基）-2 -氯- 8-(六氫吡哄-1-基）-1，7 -二氫 嘌呤-6-酮三氟乙酸鹽 溶解 8mg 之 4-〔 7- ( 2-丁炔基）·2·氯-6-氧基 _6，7 -二 氫-1Η -嘌呤-8-基〕六氫吡哄-1-羧酸第三丁酯於三氟乙酸 中，濃縮之。殘渣用逆相系高速液相層析法精製（使用乙 腈-水系移動相（含有〇·1 %三氟乙酸）），而得3.45mg之 標題化合物。 •136- (133) (133)200408639 MS m/e ( ESI ) 3 07 ( MH + -CF3COOH ) 實施例9 6 2-〔 7- ( 2-丁炔基）-2-二甲胺基-6-氧基-8-(六氫吡哄-l-基）-6，7-二氫-1H·嘌呤一 8·基〕六氫吡哄-1-羧酸第三丁 酯 a) 4-〔 7- ( 2-丁炔基）-2-氯-1-(2-氰基苯甲基）· 6·氧基·6 ，7-二氫“Η-嘌呤-8-基〕六氫吡哄-1-羧酸第三丁酯 將 100mg 之 4-〔 7- ( 2-丁炔基）-2-氯·6-氧基-6，7-二 氫-1Η-嘌呤-8-基〕六氫吡哄-1-羧酸第三丁酯，60mg之2-氰基苯甲基溴，68 mg之無水碳酸鉀，lml之N，N-二甲基 甲醯胺之混合物，在室溫下攪拌4小時。反應液中加入 乙酸乙酯/己烷（1 /1 )，水，過濾不溶性物。濾液用乙酸 乙酯萃取，有機層經水洗，飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸 鎂乾燥後，減壓濃縮。殘渣以30〜50% 乙酸乙酯/己烷進 行砂膠管柱層析法，而得5 0 m g之標題化合物。 JH-NMR ( CDCh ) δ 1.49 ( s，9H ) 1.83 ( t，J = 2Hz，3H ) 3·43,3·49 ( m， 4H ) 3·58·3·64 ( m，4H ) 4·95 ( q，J = 2Hz，2H ) 5.72 ( s ，2H ) 7.06 (d，J = 8Hz，1H ) 7.39 (t，J = 8Hz，1 H ) 7.5 1 (t，J = 8Hz，1H ) 7.71 (d，J = 8Hz，1H ) b) 4-〔7- (2-丁炔基）-1· (2-氰基苯甲基）-2-二甲基胺 基-6-氧基-6 ’ 7 -二氨-1H -嘿Π令-8-基〕六氮批哄-1-殘酸第 -137· (134) (134)200408639 三丁酯 將8mg之4-〔 7- ( 2-丁炔基）-2-氯-1- ( 2-氰基苯甲基 )-6 -氧基-6’ 7 - —氯“Η-嘿啥-8-基〕六氣卩比哄-1-殘酸第 三丁酯，20 μΐ之50%二甲胺水溶液’ 〇.2ml之N’ N_二甲基 甲醯胺之混合物’在室溫下攪拌2小時。反應液用乙酸 乙酯，水萃取，有機層用水，飽和食鹽水洗淨後，濃縮之 。殘渣以70%乙酸乙酯/己烷進行矽膠薄層層析法分離’ 而得6.5mg之標題化合物。 ^-NMR ( CDC13 ) S 1.50 ( s，9H ) 1.8 1 ( t，J = 2Hz，3H ) 2.73 ( s，6H ) 3.3 8 -3.4 5 ( m，4H) 3.5 6-3.64 ( m，4H) 4·91 ( q，J = 2Hz ，2H ) 5.55 ( s，2H ) 7.07 ( d，J = 8Hz，1H ) 7.32 ( t，
J = 8Hz，1H ) 7.46 ( t，J = 8Hz，1H ) 7.65 ( d，J-8Hz，1H c ) 2-〔 7- ( 2-丁炔基）-2-二甲胺基-6-氧基-8-(六氫吡 畊-1_基）-6，7-二氫嘌呤-1-基甲基〕苯甲腈鹽酸鹽 0.51111之三氟乙酸中，加入6.511^之4-〔7-(2-丁炔基 )-1-( 2-氰基苯甲基）-2-二甲胺基-6-氧基-6，7·二氫-1H-嘌呤-8基〕六氫吡哄-1-羧酸第三丁酯並溶解，室溫下 放置2 0分鐘。濃縮反應液，殘渣以2 0〜8 0 %甲醇/水（含 有0.1 %鹽酸鹽）進行逆相系管柱層析法精製，而得6.4mg 之標題化合物。 W-NMR ( DMSO-d6 ) -138· (135) (135)200408639 δ 1.76 ( s » 3Η ) 2·69 ( s，6Η) 3·28 ( br.s，4Η ) 3.51 ( br.s，4H ) 4.91 ( s，2H ) 5.40 ( s，2H ) 7.04 ( d，J = 8 Hz ，2 n ) 7.43 ( t ’ J = 8Hz ’ 1 H ) 7·60 ( t ’ J = 8Hz ’ 1 H ) 7.83 (d，J-8Hz，1H) 8.90 ( br.s，2H) 實施例11 5 3- (2-丁炔基）-5-甲基- 2-(六氫吡卩并-1-基）-3，5-二氫 咪唑駢〔4，5-d〕嗒畊-心酮三氟乙酸鹽 &)2-溴-3-(2-丁炔基）_5-氰基-311-咪嗤-4-羧酸乙酯 含有I6.80g之2 -溴·1Η·咪唑-4，5-二甲腈〔CAS No.50847-09- 1〕之170ml之乙醇溶液中，加入4.56ml之硫 酸，加熱迴流48小時。冷卻後加入500ml之乙酸乙酯和 2 0 0 m 1之水，有機層以無水硫酸鎂乾燥’過濾、’減壓濃縮 之。殘渣溶解於N，N-二甲基甲酿胺中’加入14.lg之碳酸 鉀和8.6ml之2-丁炔基溴，在室溫下攪拌18小時。加入 500ml之乙酸乙酯，用3〇〇nil之水洗淨3次’以氯化納飽和 水溶液3 0 0 1洗淨後，用無水硫酸鎂乾燥’過濃’減壓濃縮 之。殘渣用矽膠管柱層析法精製，以己烷-乙酸乙酯（9:1 )洗提分離，而得4.〇9g之標題化合物。 ]H-NMR ( CDC13 ) (5 1.43 ( t，J = 7.2Hz，3H ) 1 · 8 1 ( s，3 Η ) 4 · 4 7 ( q ’ J = 7.2Hz，2H) 5.16 ( s，2H) b) 4·〔 1-(2-丁炔基）-4-氰基-5-乙氧基羰基-11^咪唑·2· -139- (136) (136)200408639 基〕六氫吡畊-卜羧酸第三丁酯 將4.09g之2-溴-3- ( 2-丁炔基）-5_氰基-3H-咪唑-4_羧 酸乙酯和7.70g之六氫吡哄-1·羧酸第三丁酯混合’加熱至 1 5 0 °C。攪拌5 〇分鐘後’溶解反應混合物於甲苯中，用 矽膠管柱層析法精製’以己烷-乙酸乙酯（2:1)洗提分離 ，而得4.4 7 g之標題化合物。 ^-NMR ( CDCls ) δ 1.43 ( t，J = 7.2Hz ’ 3H ) 1.47 ( s，9H ) 1.82 ( t， J = 2.3Hz，3H ) 3·08-3·13 ( m，4H ) 3·47-3·61 ( m，4H ) 4·44 ( q，j = 7.2Hz，2H ) 4 · 8 9 ( q，J = 2 · 3 Hz，2 H ) c) 4-〔 1-(2-丁炔基）-5-乙氧基羰基-4-硫代胺甲醯基-1H -咪唑-2-基〕六氫吡畊-1-羧酸第三丁酯 含有0.80g之4-〔 1· ( 2-丁炔基）-4 -氰基-5-乙氧基羰 基-1H-咪唑-2-基〕六氫吡畊·1-羧酸第三丁酯之20ml之乙 醇溶液中，加入5ml之硫代氨之50%水溶液，在60 °C下加 熱14 小時。力□入100ml之乙酸乙酯和50ml之水，有機層 依序用50ml之水和50ml之氯化鈉飽和水溶液洗淨，用無水 硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮。殘渣用矽膠管柱層析法精 製，以己烷-乙酸乙酯（3:2 )洗提分離，而得0.5 8g之標題 化合物。 ]H-NMR ( CDCI3 ) 5 1.43 ( t，J = 7.2Hz，3H ) 1.48 ( s，9H ) 1.82 ( t ’ J = 2.3Hz，3H ) 3.12-3.16 ( m，4H ) 3.54-3.5 9 ( m，4H ) -140- (137) (137)200408639 4.44 ( q 5 J = 7.2Hz，2 H ) 4.89 ( q ’ J = 2.3Hz，2 H ) 7.41 ( br.s，1H) 8.88(br.s，1H) d) 4-〔l_(2-丁炔基）-5-乙氧基羰基-4-甲基硫基亞胺基-1H -咪唑-2-基〕六氫吡畊-卜羧酸第三丁酯 含有0.58g之4-〔 1- ( 2-丁快基）5 -乙氧基鑛基-4-硫 代胺甲醯基-1H-咪唑-2-基〕六氫吡畊-1-羧酸第三丁酯之 20ml之二氯甲院溶液中，加入〇.235g之四氟硼酸三甲基氧 鑰化合物，在室溫下攪拌18小時。再加入50ml之二氯甲 烷，用20ml之碳酸氫鈉飽和水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾 燥，減壓濃縮，而得0.55 g之標題化合物。 ^-NMR ( CDC13 ) δ 1.41 ( t，J = 7.2Hz，3H ) 1.47 ( s，9H ) 1.8 1 ( t， J = 2.3Hz，3H ) 2.39 ( s，3H ) 3.12-3.16 ( m，4H ) 3.56-3.59 ( m，4H ) 4 · 4 2 ( q，J = 7 · 2 H z，2 H ) 4.80 ( q， J = 2.3Hz，2H ) e) 4-〔 1- ( 2-丁炔基）-5·乙氧基羰基-4-甲基硫基羰基-1H-咪唑-2-基〕六氫吡哄-1-羧酸第三丁酯 含有〇.55g之4-〔卜（2-丁炔基）-5-乙氧基羰基-4-甲 基硫基亞胺基-1H-咪唑-2-基〕六氫吡畊-1-羧酸第三丁酯 之30ml之乙醇溶液中，加入5ml之2N鹽酸，在60 °C下加 熱5小時。反應經減壓濃縮後，加入25ml之乙酸乙酯和 1N氫氧化鈉水溶液。水層用25ml之乙酸乙酯萃取，合倂 -141 - (138) (138)200408639 有機層，以含有lml之IN氫氧化鈉水溶液之氯化鈉飽和水 溶液10ml洗淨，用無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮。殘 渣溶解於l〇ml之二氯甲烷中，加入0.10ml之三乙胺和 0.256g之二碳酸二第三丁酯，在室溫下攪拌15小時。加 入25ml之乙酸乙酯，依序用0.1N鹽酸10 ml，碳酸氫鈉飽 和水溶液水l〇ml以及氯化鈉飽和水溶液l〇ml洗淨，再用無 水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮之。殘渣用矽膠管柱層析法精製 ，以己烷-乙酸乙酯（4:1)洗提分離，而得0.15g之標題化 合物。 ^-NMR ( CDCls ) (5 1.43 ( t，J = 7.1 Hz，3H ) 1.48 ( s，9H ) 1.8 1 ( t， J = 2.3Hz，3H ) 2.40 ( s，3H ) 3 · 1 6 - 3 · 2 0 ( m，4 H ) 3 · 5 5-3.59 ( m，4H ) 4.35 ( q，J = 7.1Hz，2H ) 4.80 ( q，J = 2.3z ，2H ) f) 4-〔 b (2-丁炔基）-5-乙氧基羰基-4-羥甲基-1H_咪唑-2-基〕六氫吡哄-1-羧酸第三丁酯 〇°(：下，含有〇.265§之4-〔1-2-丁炔基〕-5-乙氧基羰 基-4-甲基硫基羰基-1H-咪唑-2-基〕六氫吡畊-1-羧酸第三 丁酯之8ml之乙醇溶液中，加入〇.187g之乙酸汞（II)和 〇.〇90g之氫化硼鈉，在室溫下攪拌4小時。再加入0.187g 之乙酸汞（II)和0.090g之氫硼化鈉後，在室溫下攪拌15 小時。加入l〇〇ml之乙酸乙酯和50ml之0.5N鹽酸，依序用 5 0 m 1之水和5 0 m 1之氯化鈉飽和水溶液洗淨有機層，再用無 -142· (139) (139)200408639 水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘渣用矽膠管柱層析法精製， 以己烷-乙酸乙酯（4:1 )洗提分離，回收0.172g之原料， 由己院-乙酸乙醋（1:4)洗提液分離得〇.〇61g之標題化合 物。 JH-NMR ( CDCI3 ) 5 1.42 ( t ， J = 7. 1 Hz ， 3H ) 1.48 ( s ， 9H ) 1.8 1 ( t > J = 2.3Hz，3H ) 3 · 1 7-3.2 1 ( m，4H ) 3.41 ( t，J = 4.8Hz， 1 H ) 3.56-3.60 (m，4H) 4.36 (q，J = 7.1Hz，2H) 4.75( d，J = 4.8Hz，2H ) 4.81 ( q，J = 2.3Hz，2H ) §)4-〔1-(2-丁炔基）-5-乙氧基羰基-4-甲醯基-111-咪唑-2-基〕六氫吡畊-卜羧酸第三丁酯 含有0.061g之4-〔 1- ( 2-丁快基）5 -乙氧基鑛基-4·經 甲基-1H -咪唑-2-基〕六氫吡哄-卜羧酸第三丁酯之2ml之二 氯甲烷溶液中，加入〇.120g之二氧化錳’在室溫下攪拌 1 5 4小時。反應液用矽藻土過濾，減壓濃縮。殘渣用矽 膠管柱層析法精製’以己烷-乙酸乙酯（7:3)洗提分離’ 而得0.05 5 g之標題化合物。 JH-NMR ( CDCI3 ) 5 1.42 ( t，J = 7. 1 Hz ’ 3H ) 1.48 ( s，9H ) 1.82 ( t， J = 2.3Hz ’ 3H) 3.23-3.26 ( m ’ 4H) 3·55·3·59 ( m ’ 4H) 4.45 (q，J = 7.1Hz，2H) 4.89(q，J = 2.3Hz，2H) 10.36 ( s，1 H ) -143- (140) (140)200408639 1〇4-〔1-(2-丁炔基）-6-甲基-7-氧基-6，7-二氫-111-咪 唑駢〔4，5-d〕嗒哄-2-基〕六氫吡哄·1-羧酸第三丁酯 含有〇.〇55g之4-〔 1- (2-丁炔基）-5-乙氧基羰基-4-甲 醯基-1H-咪唑-2-基〕六氫吡哄-1-羧酸第三丁酯之2.5ml之 乙醇溶液中，加入〇.〇5ml之甲基肼，在80 °C下加熱15 小時，再於1 3 0 °C下加熱1 4小時。反應液在減壓濃縮後 ，殘渣用矽膠管柱層析法精製，以己烷-乙酸乙酯（1 : 1 ) 洗提分離，而得0.03 5 g之標題化合物。 ^-NMR ( CDC13 ) (5 1.52 (s，9H ) 1.83 (t，J = 2.3Hz，3H ) 3.38-3.42 (m， 4H ) 3·6 卜 3·64 ( m，4H ) 3·85 ( s，3H ) 5·09 ( q， J = 2.3Hz，2H ) 8.13 ( s，1H ) MS m/e ( ESI ) 487.4 ( MH+ ) i) 3- (2-丁快基）-5 -甲基-2-(六氨 D比哄-1-基）-3，5 - 一. 氫咪唑駢〔4，5-d〕嗒畊-4-酮三氟乙酸鹽 含有〇.〇351g之4-〔 1- ( 2-丁炔基）-6-甲基-7-氧基-6 ，7-二氫-1H-咪唑駢〔4,5-d〕嗒哄-2-基〕六氫吡哄-卜羧 酸第三丁酯之0.4ml之二氯甲烷溶液中，加入〇.4ml之三氟 乙酸，在室溫下攪拌1小時。濃縮溶劑，殘渣用逆相系 高速液相層析法（使用乙腈-水系移動相（含有〇 · 1 %三氟 乙酸））精製，而得到〇.〇295g之標題化合物。 ^-NMR ( CD3OD ) (5 1.83 ( t，J = 2.3Hz，3H) 3·45-3·49 ( m，4Η ) 3.65-3.69 -144- (141) (141)200408639 (m，4H ) 3.83 (s，3H ) 5·15 (q，J = 2.3Hz，2H ) 8.20 ( s，1H ) MS m/e ( ESI ) 2 8 7 · 0 9 ( Μ H +· C F 3 C Ο Ο H ) 實施例1 1 6 5-苯甲氧基甲基-3- (2-丁炔基）-2-(六氫吡畊-1-基）-3 ，5-二氫-咪唑駢〔4,5-d〕嗒畊-4-酮三氟乙酸鹽 a) 5-苯甲氧基甲基-4-氧基-4，5-二氫咪唑駢〔4,5-d〕嗒 畊-1-磺酸二甲基胺 含有3.04g之5-苯甲氧基甲基咪唑駢〔4，5-d〕嗒畊-4·酮〔CAS No.82 1 3 7- 5 0-6 ] ( R. Paul Gagnier，Michael J. Halat and Brian A. Otter Journal of Heterocyclic Chemistry，21，p481，1984)之 50ml 之二氯甲烷溶液中 ，加入2.08g之三乙胺，2.80g之N，Ν·二甲基胺磺醯基氯 以及0.22g之4_二甲胺基吡啶，加熱迴流4 小時。加入 250ml之乙酸乙酯，依序用50ml之1N鹽酸水溶液，50ml之 碳酸氫鈉飽和水溶液和5 〇ml之氯化鈉飽和水溶液洗淨，用 無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮之。殘渣用矽膠管柱層析法精 製，以己烷-乙酸乙酯（2:3)洗提分離，而得2.86g之標題 化合物。 ]H-NMR ( CDC13 ) 5 2 · 9 8 ( s，6 Η ) 4.7 7 ( s，2 Η ) 5 · 7 4 ( s，2 Η ) 7 · 3 0 - 7 · 3 9 (m，5Η ) 8·21 ( s，1Η ) 8·46 ( s，1Η ) -145- (142) (142)200408639 b) 5-苯甲氧基甲基-2-氯-4-氧基-4，5-二氫咪唑駢〔4,5-d 〕嗒畊磺酸二甲胺 氮氣中，-78 °C下，含有3.34g之5-苯甲氧基甲基-4-氧基-4，5·二氫咪唑駢〔4,5-d〕嗒畊-1-磺酸二甲胺之 150ml之四氫呋喃溶液中，加入5.3ml之正丁基鋰（2.0莫 耳環己烷溶液），攪拌1小時後，加入含3.26g之六氯乙 烷之20ml之四氫呋喃溶液，升溫至室溫。加入25ml之氯化 銨之5%水溶液，用50ml之乙酸乙酯萃取之。有機層依序 用25ml之水和25ml之氯化鈉飽和水溶液洗淨，用無水硫酸 鎂乾燥，減壓濃縮。殘渣用矽膠管柱層析法精製’以己 烷-乙酸乙酯（2:3)洗提分離，而得2.31g之標題化合物。 ^-NMR ( CDCls ) δ 3·12 ( s，6H) 4.77 ( s，2H) 5·70 ( s，2H) 7.30-7.39 (m，5H ) 8·48 ( s，1H ) c) 4- (6-苯甲氧基甲基-7-氧基-6，7-二氫-1H-咪唑駢〔 4,5-d〕嗒哄-2-基）六氫吡哄-1-羧酸第三丁酯 氮氣中，在150 °C下，將2.31g之5-苯甲氧基甲基_2· 氯-4-氧基-4，5-二氫咪唑駢〔4,5-d〕嗒畊-卜磺酸二甲胺 和4.49g之六氫吡畊-1-羧酸第三丁酯加熱2小時半。殘渣 用矽膠管柱層析法精製，以乙酸乙酯洗提分離’而得 1.94g之標題化合物。 ]H-NMR ( cdci3)
(5 3.54-3.5 8 ( m，4H) 3.71-3.75 ( m，4H) 4.68 ( m，2H -146- (143) 200408639 )5.65 (s，2H) 7.25-7.35 (m，5H) 8.21(s，1H) 12.58 (br· s，1 H ) d) 4-〔6-苯甲氧基甲-1-( 2-丁炔基）-7 -氧基-6，7 - 一氫-1H-咪唑駢〔4,5-d〕嗒畊-2 -基〕六氫吡哄-1-羧酸第三丁 酯
含有〇.216g之4- ( 6-苯甲氧基甲基-7·氧基-6，7-二氫-1H-咪唑駢〔4,5-d〕嗒畊-2 -基）六氫吡畊-1-羧酸第三丁 酯之20ml之N，N-二甲基甲醯胺溶液中’加入〇.74g之碳酸 鉀和0.0 7 8 g之2 - 丁炔基溴。在室溫下攪拌1 6小時之後， 加入50ml之乙酸乙酯，有機層用20ml之水洗淨3次，以 1 〇ml之氯化鈉飽和水溶液洗淨1次，以無水硫酸鎂乾燥’ 減壓濃縮。殘渣用矽膠管柱層析法精製，以己烷·乙酸乙 酯（3:2)洗提分離，而得0.13 9g之標題化合物。 ]H-NMR ( CDCI3 )
δ 1.50 (s ’ 9H) 1.86(t，J = 2.3Hz，3H) 3.38-3.44 (m， 4H ) 3.61-3.66 ( m，4H ) 4.72 ( s，2H ) 5·10 ( q， J = 2.3Hz，2H) 5.65 (s，2H) 7.25-7.38 (m，5H) 8.18(s ，1H ) e ) 5·苯甲氧基甲基-3- ( 2·丁炔基）-2-(六氫吡畊-〗·基 )·3，5 -一氫咪唑駢〔4,5-d〕嗒畊•酮三氟乙酸鹽 按照貫施例1 1 5 Ο相同方法處理〇 · 〇 〇 7 3 g之4 _〔 6 •苯甲 氧基甲基-1·(2-丁炔基）氧基_6，7_二氫咪唑駢 •147- (144) (144)200408639 〔4,5-d〕嗒畊-2·基〕六氫吡畊-1·羧酸第三丁酯，精製而 得〇.〇〇43g之標題化合物。 1 H-NMR C CD3OD ) 占 1 83 ( t ’ J = 2.3Hz ’ 2 Η ) 3.45 -3.49 ( m ? 4H) 3.65-3.69 (m，4H) 4.69 ( s ^ 2H ) 5.15 (q，J = 2.3Hz，2H ) 5.64 ( 2H) 7.17-7.32 (m^ 5H) 8.20 (s^ 1H) MS m/e ( ESI) 3 93.2 8 ( MH + -CF3COOH) 實施例1 1 7 3- ( 2-丁炔基）-2-(六氫吡畊-卜基）-3，5-二氫咪唑駢〔 4,5-d〕嗒畊-4-酮三氟乙酸鹽 氮氣流中，含有〇.123g之心〔6 -苯甲氧基甲基-1- ( 2-丁炔基）-7 -氧基-6，7 -二氫-1H-咪唑駢〔4,5-d〕嗒哄-2-基〕六氫吡哄-1-羧酸第三丁酯之8ml之二氯甲烷溶液，冷 卻至-78 °C，加入1.9ml (1.0莫耳之二氯甲烷溶液）之三 氯化硼。在· 7 8 。(：下攪拌5小時之後，加入二氯甲烷-甲 醇（1:1 )攪拌溶劑l〇ml，再於-78 °C下攪拌2小時後， 升溫至室溫。減壓顯示器溶劑，加入10ml之甲醇後，再減 壓濃縮。殘渣溶解於3 ml之吡啶中，加熱迴流2小時。減 壓濃縮該溶液〇 . 3 ml後，殘渣用逆相系高速液相層析法（ 使用乙腈·水系移動相（含有〇 · 1 %三氟乙酸））精製，而 得0.005g之標題化合物。 ^-NMR ( CD3OD ) δ 1.83 ( t ， J = 2.3Hz ， 3H ) 3.4 5 -3.49 ( m » 4H ) 3.65-3.69 -148- (145) (145)200408639 (m，4H) 5.16(q，J = 2.3Hz，2H) 8.21 (s，1H ) MS m/e ( ESI ) 2 7 3 · 1 6 ( Μ H + - C F 3 C Ο Ο H ) 實施例1 1 8 2·〔 7- ( 2-丁炔基）-1-甲基-6 -氧基-8-(六氫吡畊-1-基 )-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基氧基〕苯甲醯胺鹽酸鹽 a) 4-〔7- (2-丁炔基）-2- (2-胺基甲醯基苯氧基）-1-甲 基·6-氧基-6，7_二氫-1H-嘌呤-8-基〕六氫吡畊-1·羧酸第 三丁酯 溶解200mg之4-〔 7· ( 2-丁炔基）-2-氯-1-甲基-6·氧 基-6，7-二氫-1H_嘌呤-8-基〕六氫吡畊-卜羧酸第三丁酯 於2.0ml之1-甲基-2-吡陪院酮，加入85mg之水楊酸酿胺， 1 2 9mg之碳酸鉀，在100 °C下攪拌2小時。反應液冷卻至 室溫之後，加入5.0ml之水。室溫下攪拌1小時後，過濾 白色沈澱物，所得白色固體用水，***洗淨，而得221 mg (89% )之標題化合物。 W-NMR ( DMSO-d6 ) 5 1.43(s，9H) 1.79 (t，J = 2.5Hz，3H ) 3.23-3.27 (m， 4H ) 3.36 ( s，3H ) 3 · 4 8 · 3 · 5 2 ( m，4 H ) 4 · 9 5 ( q，2 · 5 H z ，2H ) 6.59 ( td，J = 8.0，1 · 0 H z，1 H ) 6.6 3 ( d d，J = 8 · 0， 1.0Hz，1H) 7.14 (ddd，J = 8.0，7.5，2.0Hz，1H) 7.80( dd，J = 7.5，2.0Hz，1H ) MS m/e ( ESI ) 5 22 ( MH+ ) -149- (146) 200408639 b) 2·〔7-(2-丁炔基）-1-甲基-6-氧基- 8-(六氫吡哄-1· 基）-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基氧基〕苯甲醯胺鹽酸鹽
210mg之4-〔 7- ( 2-丁炔基）-2_ ( 2-胺基甲醯基苯氧 基）-b甲基氧基-6，7 -二氫-1H -嘌呤-8 -基〕六氫吡哄· 卜羧酸第三丁酯中，加入3.5ml之甲醇，2.1ml之4>1鹽酸-乙酸乙酯溶液。室溫下攪拌4小時之後，反應液中導入 氮氣而濃縮之。所得殘渣用乙醇，乙酸乙酯洗淨’而得 17 7mg ( 96%)之標題化合物。 ]H-NMR ( DMSO-d6 ) (5 1·82 ( t，J = 2.3Hz，3H) 3·28-3·32 ( m，4H) 3.48 ( s， 4H ) 3·54-3·58 ( m，4H ) 5.04 ( q，2·3Ηζ，2H ) 6·96 ( br.t，J = 7.0Hz，1H ) 6·99 ( br.d，J = 8.0Hz，1H ) 7.46 (
ddd，J = 8.0，7.0，1 ·5Ηζ，1H ) 7.93 ( br.d，J = 8.0Hz，1H ) MS m/e ( ESI ) 422 ( MH + -HC1 )
實施例1 1 9 3- ( 2-丁炔基）-5-甲基-2-(六氫吡畊-1-基）-3 ’ 5-二氫 咪唑駢〔4，5-d〕嗒畊-4-酮 a) 5 -甲基-1-三苯甲基-1，5 -二氫咪唑駢〔4，5-d〕嗒哄- 4- 酮 室溫下，懸濁78.8g之5-甲基-1，5-二氫咪唑駢〔4， 5- d〕嗒畊-4-酮〔CAS No 767 5 6-5 8-6〕（Shin-Fong Chen and Raymond P. Panzica Journal of Organic Chemistry 46 -150- (147) (147)200408639 、p2467、1981;於2.51之二氯甲烷中，力口入78.8g之三乙 胺。再加入176g之三苯甲基氯176g，攪拌3 小時。加入 7.5 1之乙酸乙酯，依序用水和氯化鈉飽和水溶液3 1洗淨， 用無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘渣用矽膠管柱層析法精 製，以己烷-乙酸乙酯（20:80〜0:100)洗提分離，而得 136.5g之標題化合物。 1 H-NMR ( CDCls ) 53.79(s，3H)6.92(s，lH)7.07-7.13(m，6H)7.32-7·40 ( m，9H ) 7·87 ( s，1H ) b) 2-氯-5-甲基-1-三苯甲基-1，5-二氫咪唑駢〔4’ 5-d〕 嗒畊-4-酮 氮氣流中，-75 。(：下，含有68.3g之5 -甲基-1-三苯甲 基-1，5-二氫咪唑駢〔4，5-d〕嗒畊-4·酮之41ml之四氫呋 喃溶液中，加入22 0ml之六甲基二矽烷鋰（1.0莫耳之四 氫呋喃溶液），在-75 °C下攪拌1小時之後，加入含有 82.3g之六氯乙烷之四氫呋喃溶液200ml，升溫至-20 °C。 加入氯化銨之5%水溶液51，用41之乙酸乙酯萃取。有機層 用51之水和51之氯化鈉飽和水溶液依序洗淨，以無水硫酸 鎂乾燥，減壓濃縮。殘渣懸濁於150ml之第三丁基甲基酸 ，過濾，用100m之第三丁基甲基醚洗淨2次，而得69· 7g之 標題化合物。 ^-NMR ( CDC13 ) 63.78(s，3H) 5·81 (s，1H) 7.25-7.27 (m，6H) 7·28- -151 - (148) (148)200408639 7·38 ( m，9H ) (：)4-(6-甲基-7-氧基-6，7-二氫-111-咪唑駢〔4，5-(1〕嗒 哄-2-基）六氫吡哄-1-羧酸第三丁酯 混合69.7g之2-氯-5·甲基-1-三苯甲基-1，5-二氫咪唑 駢〔4，5-d〕嗒哄-4-酮和153.4g之六氫吡哄-卜羧酸第三 丁酯，在氮氣中攪拌下加熱至1 〇〇 °C。反應液變成容易 旋轉時，提升至1 5 0 °C，在該溫度下攪拌1小時。反應 液冷卻後，分散在25 0ml之第三丁基甲基醚中’濾取懸濁 物。用200ml之第三丁基甲基醚洗淨2次，以200ml之水洗 淨3次，再用20 0ml之第三丁基甲基醚洗淨2次，乾燥後得 50.3g之標題化合物。 ^-NMR ( CDCh ) 5 1 · 5 0 ( s，9 Η ) 3 · 5 6 - 3 · 6 2 ( m，4 Η ) 3 · 7 3 - 3 · 8 0 ( m，4 Η )3.87(s，3Η) 8.16(s，1Η) 12.65(br.s，1Η) d) 4-〔 1-( 2-丁炔基）-6-甲基-7-氧基-6，7-二氫·1Η-咪 唑駢〔4，5-d〕嗒畊-2-基〕六氫吡畊-1-羧酸第三丁酯 氮氣流中，15 t下，含有88.4g之4- (6 -甲基-7-氧 基-6，7-二氫-1H-咪唑駢〔4，5-d〕嗒畊-2-基）六氫吡 哄-1-羧酸第三丁酯之5.51之N，N -二甲基甲醯胺溶液中’ 依序加入43.9g之碳酸鉀和27.8 ml之2-丁炔基溴。反應液在 室溫下攪拌22小時之後，注入在l〇ml之水中，用51之乙 酸乙酯萃取之。有機層用51之水洗淨2次’再用51之氯化 -152- (149) (149)200408639 鈉飽和水溶液洗淨。水層用3 1之乙酸乙酯萃取2次。合倂 有機層，用無水硫酸鎂乾燥’減壓濃縮。殘渣用矽膠管柱 層析法精製，以己烷-乙酸乙酯（3:2〜3:7 )洗提分離，而 得5 4.3 g之標題化合物。 ]H-NMR ( CDC13 ) (5 1.52(s，9H) 1.83(t，J = 2.3Hz，3H) 3.38-3.42 (m， 4H ) 3.6 卜 3.64 ( m，4H ) 3.85 ( s，3H ) 5.09 ( q， J = 2.3Hz，2H ) 8.13 ( s，1H ) e ) 3· ( 2-丁炔基）-6-甲基-2-(六氫吡畊-1-基）-3，5-二 氫咪唑駢〔4，5 -d〕嗒畊-4 -酮 含有54.3g之4-〔卜（2-丁炔基）-6 -甲基-7-氧基-6， 7-二氫-1H-咪唑駢〔4，5-d〕嗒畊-2-基〕六氫吡畊-1-羧 酸第三丁酯之200ml之二氯甲烷溶液中，加入200ml之三氟 乙酸，在室溫下攪拌1小時。減壓濃縮後’溶解殘渣於 5 0 0ml之乙酸乙酯中，將11之碳酸氫鈉之1〇%水溶液分批以 少量加入。再加入11之乙酸乙酯和5 00ml之5N氫氧化鈉水 溶液，分離有機層。然後用U之二氯甲烷萃取水層5次。 合倂有機層，用5 00ml之2N氫氧化鈉水溶液洗淨’以無水 硫酸鎂乾燥，減壓濃縮之。殘渣由乙酸乙酯再結晶處理’ 而得30.5 g之標題化合物之結晶。 】H-NMR ( CDC13 ) δ 1.84 ( t，J = 2.3Hz，3H ) 3.05 -3.09 ( m，4H ) 3.38-3.44 (m，4H ) 3.85 (s，3 H ) 5.06 (q，J = 2.3Hz，2H ) 8.13( -153- (150) (150)200408639 s，3H ) 實施例1 19-2 3- ( 2-丁炔基）-5_甲基-2-(六氫吡畊- I·基）-3，5-二氫 咪唑駢〔4，5-d〕嗒哄-4-酮甲苯-4-磺酸鹽 溶解98.7mg於3- ( 2-丁炔基）-5-甲基-2-(六氫吡哄- 1- 基）-3，5 -二氫咪哩駢〔4，5-d〕塔卩并-4 -酮於lml之乙 醇中，攪拌下加入1 0 1 mg之對-甲苯磺酸1水合物之乙醇溶 液1 ml，冰冷下攪拌2 小時。濾取析出物’在5 0 °C下減 壓乾燥1小時而得153.2mg之標題化合物。 j-NMR ( DMSO-d6 ) (5 1·79 ( t，J = 2Hz，3H ) 2.27 ( s- 3H ) 3.25 -3.3 5 ( m， 4H ) 3·50·3.54 ( m , 4H ) 3.70 ( s，3H ) 5.13 ( d，J = 2Hz ，2H ) 7.10 (d，J = 8Hz，2H ) 7.47 (d，J = 8Hz，2H ) 8.25 (s，1H ) 8.79 ( br.s，2H ) 又，取1 07.95mg之標題化合物，以丙酮再結晶處理， 而得8 4.9 m g之標題化合物之結晶。 實施例120 2- ( 3-胺基六氫吡哄-1-基）-3- ( 2-丁炔基）-5 -甲基-3， 5-二氫咪唑駢〔4，5-d〕嗒畊-4-酮三氟乙酸鹽 a) 3-第三丁氧基羰基胺基六氫吡畊-1_羧酸- 9H-芴-9-基甲 酯 -154- (151) (151)200408639 含有5.Olg之3-羧基六氫吡哄-卜羧酸9H-芴-9基甲酯 之10ml之第三丁醇溶液中，加入1.84g之二異丙基乙胺和 4.71g之二苯基磷醯基偶氮化合物，氮氣中，60 °C下加熱 18小時。冷卻反應液，加入1 5 0 m 1之乙酸乙酯。有機層 依序用100ml之5%硫酸水溶液，100ml之5%碳酸氫鈉水溶 液，100ml之水以及100ml之氯化鈉飽和水溶液洗淨，以無 水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘渣用矽膠管柱層析法精製’ 以己烷·乙酸乙酯（4:1)洗提分離，而得1.88g之標題化合 物。 'H-NMR ( CDCls ) d 1.45 ( s，9H) 1.45- 1.72 ( m，3H) 1.82- 1.87 ( br.s， 1Η ) 3.09-3.30 ( br.s，2H ) 3·58 ( br.s，2H ) 3·82·3·98 ( br.s，1 Η ) 4.24 ( t，J = 7.2Hz，1 H ) ，4.2 7 - 4 · 4 8 ( b r · s， 2H ) 4.52-4.5 9 ( br.s，1H ) 7.32 ( dd，J = 10.3，10.0Hz， 2H ) 7.39 ( t，J=10.0Hz，2H ) 7.59 ( d，J=10.0Hz，2H ) 7.75 (d，J=10.3Hz，2 ) b)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三丁酯 含有1.88g之3 -第三丁氧基羰基胺基六氫吡啶-1-羧酸 9H-芴-9-基甲酯之250ml之乙醇溶液中，加入25ml之二乙 胺，室溫下攪拌1 8 小時。減壓濃縮後，殘渣溶解於 15 0ml之甲苯和100ml之10%枸櫞酸水溶液中。水層用5N氫 氧化鈉水溶液調整爲鹼性，用l〇〇ml之二氯甲烷萃取2次。 合倂有機層，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，而得0.79g (152) 200408639 之標題化合物。 ^-NMR ( CDCI3 ) (m，2H ) 1.65 - 1 .72 ( m，1H '2.56 ( m，1 H ) 2·64·2·70 ( m 3.06 ( dd，J=12.0，4·0Ηζ， 4.71-4.88 ( br.s，1H ) 5 1·45 ( s，9H ) 1.41.1.53 )1 .79- 1 .86 ( m，1H ) 2.48 ，1H ) 2·78-2·86 ( m，ιΗ ) 1H ) 3.48-3.62 ( br.s，iH ) c ) 2 - ( 3 -胺基/、氫吡啶_丨·基）_ 3 · ( 2 _ 丁炔基）· 5 •甲基_ 3 ，5-二氫咪唑駢〔4，5_d〕嗒哄·4•酮三氟乙酸鹽 混合〇.〇20g之2 -氯甲基_丨_三苯甲基·丨，5-二氫咪唑 駢〔4 ’ 5-d〕嗒畊-4-酮和〇 〇4〇g之六氫吡啶_3 •基胺基甲 酸第二丁酯，在氮氣中，〗5 〇艺下反應丨小時。反應混 合物用砂膠管柱層析法精製’以乙酸乙酯洗提分離，而得 〇.〇16g之〔卜（6 -甲基-7-氧基_6，7 -二氫]H -咪唑駢〔4， 5-d〕嗒畊-2-基）六氫吡II井-3 _基〕胺基甲酸第三丁酯。取 其0.0080g溶解於〇.6ml之N，N-二甲基甲醯胺中，加入 〇.〇〇38g之碳酸鉀和〇.〇〇3ml之2-丁炔基溴，在室溫下攪拌 18小時。反應液分散於1 m 1之乙酸乙醋和1 m 1之水中，濃 縮有機層。殘渣溶解於0.5ml之二氯甲烷中，加入三氟乙 酸0.5 ml。1小時後，濃縮反應液，殘渣用逆相系高速液 相層析法（使用乙腈-水系移動相（含有0 · 1 %三氟乙酸） )精製，而得〇.〇〇46g之標題化合物。 ^-NMR ( CDCI3 ) δ 1.74- 1.80 ( br.s，1H) i·82 ( br.s，3H) 1·96,2·19 ( -156- (153) (153)200408639 br.m，3H ) 3.43 -.3 79 ( br.m，5H ) 3·86 ( s，3H ) 5·05 ( br.d，J=16.0Hz，1H) 5·23 ( br.d，J=16.0Hz，1H) 8·15 (s，1 H ) 實施例122 2-〔 7- ( 2-丁炔基）-1-甲基·6-氧基-8-(六氫吡哄-1-基 )-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基氧基〕苯甲醯胺 溶解53.0g之4-〔 7- ( 2-丁炔基）-2- ( 2·胺基甲醯基 苯氧基）-1-甲基-6-氧基-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基〕六氫 吡哄-1-羧酸第三丁酯於160ml之三氟乙酸中，室溫下攪拌 1 小時。反應液中滴加1 250ml之2M氫氧化鈉水溶液，室 溫下攪拌1小時又50分鐘。濾別白色沈澱物，所得白色 固形物用水，乙醇洗淨，60 °C下乾燥一夜，而得42· 8g之 標題化合物。 JH-NMR ( DMSO-d6 ) 5 1·78 ( t，J = 2.4Hz，3H) 2.82-2.8 6 ( m，4H) 3.18-3.22 (m，4H ) 3.36 (s，3H ) 4.91 (q，2.4Hz，2H ) 6.58 ( td ，J = 8.4，1·2Ηζ，1H ) 6.63 ( dd，J = 8.0，0·8Ηζ，1H ) 7.14 ( ddd，J-8.0，7.2，2·0Ηζ，1H ) 7.80 ( dd，J = 7.6， 2.0Hz，1 H ) MS m/e ( ESI ) 422 ( MH+ ) 實施例229 7- (2-丁炔基）-1-(2-氰基苯甲基）-6-氧基-8·(六氫吡 -157· (154) (154)200408639 哄-1-基）-6，7-二氫-1H·嘌呤-2_甲腈鹽酸鹽 a) 4-〔7- (2-丁炔基）-2-氰基_1· (2-氰基苯甲基）-6·氧 基-6，7-二氫-1H-嘌呤·8-基〕六氫吡哄-卜羧酸第三丁酯 將實施例96 a)所得8mg之4-〔 7- ( 2-丁炔基）-2-氯-1-(2-氰基苯甲基）-6-氧基-6，7·二氫-1H-嘌呤-8-基〕六 氫卩比卩井-1-錢酸第三丁酯，l〇mg之氰化鈉，0.3ml之N，N -二 甲基甲醯胺之混合物’在室溫下攪拌4小時。反應液用 乙酸乙酯-水萃取’有機層用水，飽和食鹽水洗淨後，濃 縮之。殘渣用薄層層析法（以50%乙酸乙酯/己烷）精製， 而得6.lmg之標題化合物。 】H-NMR ( CDC13 ) 5 1.50 ( s，9H) 1·83 ( s，3H) 3·50 ( s，4H) 3·58·3·64 (m，4Η ) 4.99 ( s，2H ) 5.74 ( s，2H ) 7·02 ( d，J = 8Hz ’ 1 H ) 7.44 ( t，J = 8Hz，1 H ) 7.55 ( t，J = 8Hz，1H ) 7.74 (d，J = 8Hz，1 H ) b) 7-(2-丁炔基）-1-(2-氰基苯甲基）-6-氧基-8-(六氫 吡畊-卜基）-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-甲腈鹽酸鹽 將6· lmg之4-〔 7- ( 2-丁炔基）-2-氰基-1- ( 2-氰基苯 甲基）-6 -氧基-6，7 -二氫-1H -嘌呤-8-基〕六氫吡哄-1-羧 酸第三丁酯，〇.2ml之三氟乙酸之混合物，在室溫下攪拌 20分鐘。反應液濃縮後，殘渣使用20〜60%甲醇/水（ 0.1 %濃鹽酸）溶劑，藉逆相系管柱層析法精製，而得 5.0mg之標題化合物。 -158· (155) (155)200408639 】H-NMR ( DMSO-d6 ) δ 1.80 ( s，3H) 3.30 ( s，4H) 3·60·3·70 ( m，4H) 5·09 (s，2H) 5.60 ( s，2H) 7·27 ( d ’ J = 8Hz，1H) 7.54 ( t ，卜8Hz，1H) 7.68 ( t，J = 8Hz，1H) 7·94 ( d，J = 8Hz， 1H ) 9.36 ( br.s，2H ) 實施例2 3 0 3_〔7-(2-丁炔基）卜（2-氰基苯甲基）-6-氧基- 8-(六氫 吡啡-卜基）-6，7 -二氫_lH -嚷玲基氧基〕吡啶·2_竣酸 醯胺三氟乙酸鹽 溶解7mg之4-〔 7- ( 2-丁炔基）I氯-1- ( 2 -氰基苯甲 基）-6 -氧基-6，7-二氬嘿卩令基〕六氫吡畊-卜殘酸 第三丁醋於〇.2ml之卜甲基-2-吼咯院酮中’加入8mg之3 -控 基批H定-2 -殘酸醯胺’ 8瓜§之^酸鉀’在10G °C下攪拌2 小時。反應液中加入1N鹽酸’用乙酸乙酯萃取之。濃縮 有機層殘渣溶解於三氟乙酸中’濃縮之。殘渣用逆相系高 速液相層析法（使用乙賸-水系移動相（含有0·1%三氟乙 酸）精製，而得2.93mg之標題化合物。 MS m/e ( ESI ) 5 2 4 ( Μ Η + - C F 3 C Ο Ο Η ) 實施例2 3 4 2-〔 7-(2-丁炔基）-1-(2 -氰基苯甲基）-6 -氧基- 8-(六 氫吡哄-1-基）-6，7 -二氫-1H-嘌呤-2 -基氧基〕苯甲醯胺 三氟乙酸鹽 -159· (156) (156)200408639 實施例23 0中，代替3-羥基吡啶-2-羧酸醯胺，改用水 楊酸醯胺，依照實施例230相同方法處理，而得標題化合 物 3 · 7 4 m g。 MS m/e ( ESI ) 5 2 3 ( Μ Η + - C F 3 C Ο Ο Η ) 實施例242 8- ( 3-胺基六氫吡啶-1-基）-7- ( 2-丁炔基）-l- ( 2-氰基 苯甲基）-6-氧基-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-甲腈鹽酸鹽 a) 3-第三丁氧基羰基胺基六氫吡啶-1-羧酸苯甲酯 在24.3g之六氫吡啶-3-羧酸乙酯，26ml之三乙胺， 300ml之乙酸乙酯之混合物中，冰冷下用30分鐘滴加88g 之氯甲酸苯甲酯（30%甲苯溶液）。過濾反應液去除不溶 性物，濾液再用少量之矽膠過濾，濃縮之。 殘渣中加入200ml之乙醇，40ml之5 莫耳之氫氧化鈉 水溶液，室溫下攪拌一夜。濃縮反應液，加入200ml之水 於殘渣中，用第三丁基甲基醚萃取。水層中加入5M鹽酸 水溶液，用乙酸乙酯萃取。有機層用水，飽和食鹽水洗淨 ，以無水硫酸鎂乾燥後濃縮，而得30.9g之油狀之殘渣。 將30g之殘渣，24.5ml之二苯基磷酸疊氮化物’ 1 5.9ml之三乙胺，25 0ml之第三丁醇之混合物，在室溫下 攪拌1 . 5小時，再於1 0 0 °C之油槽中加熱攪拌2 0小時。 濃縮反應液，殘渣用乙酸乙酯-水萃取’有機層先用稀碳 酸氫鈉水溶液洗淨，繼用飽和食鹽水洗淨’以無水硫酸鎂 乾燥後，濃縮之。殘渣用1〇〜20%乙酸乙酯/己烷進行矽膠 • 160- (157) (157)200408639 管柱層析法精製，再用乙酸乙酯-己烷再結晶處理，而得 21.4g之標題化合物。 ^-NMR ( CDCI3 ) 5 1 · 4 3 ( s ， 9 Η ) 1 · 4 8 -1 · 9 2 ( m ， 4 Η ) 3 · 2 0 - 3 · 8 0 ( m ， 5 Η )4.58 (br.s，1Η) 5.13 (s，2Η) 7.26-7.40 (m，5Η) b)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三丁酯 將l〇g之3-第三丁氧基羰基胺基六氫吡啶-1-羧酸苯甲 酯，5 00mg之10%鈀碳，100ml之乙醇之混合物，在氫氣中 室溫下攪拌一夜。過濾去除觸媒，濃縮濾液至乾涸而得 6.0g之標題化合物。 ]H-NMR ( CDC13 ) (5 1 · 4 4 ( s，9 Η ) 1 · 4 7 -1 · 8 0 ( m，4 Η ) 2 · 4 5 - 2 · 6 0 ( m ’ 1 Η )2·60-2·75 ( m，1Η) 2.75-2.90 ( m，1Η) 3·05 ( dd， J = 3H，12Hz，1H) 3.57 (br.s，1H) 4.83 (br.s，1H) c ) 〔 l-〔7-(2-丁炔基）-2，6 -二氯- 7H-嘌呤-8-基〕六氫 吡啶-3-基〕胺基甲酸第三丁酯 將1.258之7-(2-丁炔基）-2，6，8-三氯-711-嘌呤’ 1 .〇g之六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三丁酯，10ml之乙腈之 混合物在室溫下攪拌1 0分鐘後’用1 0分鐘時間滴加 0.63ml之三乙胺，在室溫下攪拌3〇分鐘。反應液用乙酸 乙醋-水萃取，有機層用飽和食鹽水洗淨’以無水硫酸錶 乾燥後濃縮。殘渣用第三丁基甲基酸-己院結晶化處理’ -161 - (158) (158)200408639 而得1.79g之標題化合物。 1 H-NMR ( CDC13 ) 5 1.43 ( s，9H ) 1 .60-2.02 ( m，4H ) 1 .83 ( t，J = 2Hz， 3H) 3.32-3.41 (m，1H) 3.42-3.52 (m，1H) 3.67-3.76 ( m，1H) 3.80-3.91 (m，1H) 4.76-4.90 (m，3H) d ) 〔 l-〔 7- (2·丁炔基）-2-氯-6·氧基-6，7-二氫-1H-嘌 呤-8-基〕六氫吡啶-3-基〕胺基甲酸第三丁酯 將 1.79g 之〔1-〔7-(2-丁炔基）-2，6-二氯- 7H-嘌呤-8-基〕六氫吡啶-3-基〕胺基甲酸第三丁酯，l.Og之乙酸鈉 ，18ml之二甲亞硕之混合物，在120 °C之油槽中加熱攪 拌3 小時。從油槽中卸下，加入1 8 ml之水於反應液中， 冷卻至室溫。過濾結晶，水洗，再用第三丁基甲基醚洗淨 後，乾燥而得1.5 9g之標題化合物。 j-NMR ( DMSO-d6 ) 5 1.39 (s，9H) 1.34-1.88 (m，4H) 1.78(s，3H) 2.81 (t，J=llHz，1H ) 2.95 (t，J=llHz，1H ) 3.48-3.60 (m ，2H ) 3.64 ( d，J = 6Hz，1 H ) 4.90 ( s，2H ) 6.94 ( d， J = 8Hz，1 H ) e ) 〔l-〔 7- (2-丁炔基）-2-氯-1-(2-氰基苯甲基）-6-氧 基-6» 7 - 一氨-1H -嘿哈·8·基〕六氣D比π定-3-基〕胺基甲酸 第三丁酯 將 100mg 之〔1-〔 7- ( 2-丁炔基）-2-氯-6-氧基-6，7- -162- (159) (159)200408639 二氫-1H-嘌呤·8-基〕六氫吡啶-3-基〕胺基甲酸第三丁醋 ，66mg之無水碳酸紳，70mg之2 -氰基苯甲基溴， ，N-二甲基曱醯胺之混合物，在室溫下攪拌5小時。反 應液用乙酸乙酯-水萃取，有機層用水，飽和食鹽水洗淨 ，以無水硫酸鎂乾燥後濃縮之。殘渣用5 0 %乙酸乙酯/己院 進行矽膠管柱層析法精製，而得44.7mg之標題化合物。 ]H-NMR ( CDC13 ) (5 1.44 ( s，9H ) 1.59-1.81 ( m，2H ) 1.83 ( t，J = 2Hz， 3 Η ) 1 . 8 6 -1 · 9 4 ( m，2 Η ) 3 · 2 0 - 3 · 5 0 ( m，3 Η ) 3 · 6 6 ( d ’ J = 7Hz，1H ) 3.86 (br.s，1H ) 4.8 8-5.06 ( m ^ 3H ) 5.72( s，2H ) 7.06 ( d，J = 8Hz，1H ) 7.38 ( t，J = 8Hz，1H ) 7.5 1 ( t，J = 8Hz，1H ) 7.70 ( d，J = 8Hz，1H ) f) 〔 1-〔 7- ( 2-丁炔基）-2-氰基-1- ( 2-氰基苯甲基）-6- 氧基-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基〕六氫吡啶·3_基〕胺基甲 酸第三丁酯 將15mg之〔1-〔 ·（ 2-丁炔基）-2-氯-1- ( 2-氰基苯甲 基）-6-氧基-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基〕六氫吡啶-3-基〕 胺基甲酸第三丁酯，2 Omg之氫化鈉，0.2ml之N，N-二甲 基甲醯胺之混合物，在室溫下攪拌3小時。反應液用乙 酸乙酯-水萃取，有機層用水，飽和食鹽水洗淨後濃縮之 。殘渣用50%乙酸乙酯/己烷溶劑進行薄層層析法（展開3 次）精製，而得10.3 mg之標題化合物。 ^-NMR ( CDCI3 ) -163- (160) (160)200408639 5 1.44 (s，9H ) 1.52- 1.98 (m，4H ) 1.81 (t，J = 2H，3H )3.24 ( dd，J = 7Hz，12Hz，1H ) 3 · 3 0 · 3 · 4 0 ( m，1 H ) 3.46-3.56(m，1H) 3.72(d，J = 12Hz，1H) 3.86(br.s， 1 H ) 4.86-5.10 ( m，3H ) 5.73 ( s，2H ) 7.00 ( d，J = 8Hz ，1H ) 7.42 ( t，J = 8Hz，1H ) 7.54 ( dt，J = 2Hz，8Hz，1H )7.73 ( dd，J = 2Hz，8Hz，1H ) g) 8- (3-胺基六氫卩(tn定-1-基）-7- (2-丁炔基）-1-( 2 -氰 基苯甲基）-6·氧基-6，7-二氫_1H-嘌呤-2-甲腈鹽酸鹽 將 10.3mg 之〔1-〔7-(2-丁炔基）-2-氰基-1-(2-氰基 苯甲基）-6-氧基-6，7-二氫-1H-嘌呤-8_基〕六氫吡啶- 3-基〕胺基甲酸第三丁酯，0.2ml之三氟乙酸之混合物攪拌 2 0 分鐘。濃縮反應液，殘渣用20〜80%甲醇/水（0.1%濃 鹽酸）溶劑進行逆相系管柱層析法精製，而得8 . Omg之標 題化合物。 j-NMR ( DMS0-d6 ) (5 1.60- 1.74 ( m > 2H ) 1.79 ( t，J = 2Hz，3H ) 1.8 8-2.03 ( m，2H) 3.14-3.28 ( m，2H) 3·42 ( br.s，1H) 3.52-3.82 (m，2H) 4.98-5.12 (m，2H) 5.58 (s，2H) 7.26 (d， J = 8Hz，1H ) 7.53 ( t，J = 8Hz，1H ) 7.66 ( t，J = 8Hz，1H )7.93(d，J = 8Hz，1H) 8.16(br.s，3H) 實施例248 2-〔 8- ( 3-胺基六氫吡啶-1-基）-7- ( 2-丁炔基）-l-甲基- -164- (161) (161)200408639 6·氧基·6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基氧基〕苯甲醯三氟乙酸 鹽 a)〔卜〔7- (2-丁炔基）-2·氯-1-甲基-6-氧基-6，7-二氫-1H -嘿D令-8-基〕六氯批13定-3-基〕胺基甲酸弟二丁酯 溶解 700mg 之〔1-〔 7- ( 2-丁炔基）-2-氯-6-氧基-6， 7-二氫-1H-嘌呤-8-基〕六氫吡啶-3-基〕胺基甲酸第三丁 酯於7.0ml之二甲亞硕中，加入1 14 μΐ之碘化甲烷，299mg 之碳酸鉀，在室溫下攪拌30分鐘後，反應液中加入40ml 之水。室溫下攪拌 3 0分鐘後，過濾白色沈澱物’所得白色固形物用水’己 烷洗淨，而得540mg之標題化合物。 ^-NMR ( CDC13 ) 5 1.44(s，9H) 1.72_1.94(m，4H) 1.81 (t，J = 2.4Hz’ 3H ) 3.16-3.92 (m，5H) 3.72 (s，3H) 4.91 (dd，J = 17.6 ，2·4Ηζ，1H ) 5.01 ( d，J=17.6Hz，1H )
b ) 2-〔 8- ( 3-胺基六氫吡啶-1·基）-7- ( 2-丁炔基）-卜甲 基-6-氧基-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基氧基〕苯甲醯胺三氟 乙酸鹽 溶解10mg之〔卜〔7- ( 2-丁炔基）-2-氯-；[_甲基-6-氧 基-6，7-二氫-1H-嘌呤-[基〕六氫吡啶-3·基〕胺基甲酸 第三丁醋於〇.3ml之1-甲基-2 -D比咯院酮中，加入i〇mg之水 楊酸醯胺，10mg之碳酸鉀’在100 °C下攪拌2小時，反 應液中加入1N鹽酸，用乙酸乙酯萃取。濃縮有機層，殘 -165- (162) (162)200408639 渣溶解於三氟乙酸中，濃縮之。殘渣用逆相系高速液相層 析法（使用乙腈-水系移動相（含有0.1 %三氟乙酸）精製 ，而得5.54mg之標題化合物。 MS m/e ( ESI ) 4 3 6 ( Μ Η + - C F 3 C Ο Ο Η ) 實施例258 3 - ( 2 - 丁炔基）-2 -(六氫吡畊-1 -基）-5 - ( 2 -丙炔基）-3 ，5-二氫咪唑駢〔4，5-d〕嗒畊-4-酮三氟乙酸鹽 a) 4-〔 1-(2-丁炔基）-7-氧基-6，7-二氫-1H-咪唑駢〔4 ，5-d〕嗒畊-2-基〕六氫吡畊-1-羧酸三丁酯 室溫下，含有〇.448g之3- ( 2-丁炔基）-2-(六氫吡 畊-1-基）-3，5-二氫咪唑駢〔4，5-d〕嗒畊-4-酮三氟乙 酸鹽之20ml之N，N-二甲基甲醯胺溶液中，加入〇.299g之 三乙胺，〇.〇23g之4-二甲胺基吡啶以及〇.645 g之二碳酸二 第三丁酯，攪拌5小時之後，加入2ml之5N氫氧化鈉水溶 液，再攪拌1小時。反應液注入200ml之乙酸乙酯和 l〇〇ml之氯化銨飽和水溶液中，有機層用100ml之水洗淨2 次，再用1 〇〇ml之氯化鈉飽和水溶液洗淨，以硫酸鎂乾燥 ，減壓濃縮之。殘渣用矽膠管柱層析法精製’以乙酸乙酯 洗提分離，而得0.29 8g之標題化合物。 ^-NMR ( CDC13 ) (5 1.50 (s，9H ) 1.84 (t，J = 2.3Hz，3H ) 3.4 1 (m，4H ) 3·63 ( m，4H ) 5·06 ( q，J = 2.3Hz，2H ) 8·17 ( s，1H ) 9.92 ( br.s，1 H ) -166 - (163) (163)200408639 b ) 3- ( 2-丁炔基）-2-(六氫吡哄-1-基）-5- ( 2·丙炔基 )-3，5-二氫咪唑駢〔4，5-d〕嗒卩井-4-酮三氟乙酸鹽 含有 O.OlOg 之 4-〔 1- ( 2-丁炔基）一7 -氧基-6，7 -二氫 咪唑駢〔4，5-d〕嗒哄-2 -基〕六氫吡哄-1-羧酸第三丁酯 之0.5ml之N，N -二甲基甲醯胺溶液中，加入0.005g之碳酸 鉀和0 · 0 0 3 m 1之3 -溴-1 -丙炔，在室溫下攪拌丨〇小時。反 應液中加入lml之乙酸乙酯，lml之水而行分液，濃縮有機 層，殘渣溶解在〇.5ml之二氯甲烷和〇.5ml之三氟乙酸中， 攪拌1小時之後’濃縮之。殘渣用逆相系高速液相層析 法（使用乙腈·水系移動相（含有〇 ·丨％三氟乙酸）精製， 而得標題化合物O.Ollg。 MS m/e ( ESI) 311.29 ( MH + -CF3COOH) 實施例266 3-(2-丁炔基）-5-〔2-(3 -甲氧基苯基）-2 -氧基乙基〕-2·(六氫吡哄-1-基）-3，5 -二氫咪唑駢〔4，5-d〕嗒畊-4-酮三氟乙酸鹽 使用4-〔 1-(2-丁炔基）-7-氧基-6，7-二氫-1H-咪唑 駢〔4，5-d〕嗒畊-2-基〕六氫吡畊-1-羧酸三丁酯和2-溴-3’-甲氧基苯乙酮，按照實施例25 8 b )同樣方法處理，而 得標題化合物。 MS m/e ( ESI) 42 1.3 3 ( MH + -CF3COOH) -167- (164) 200408639 實施例268 2-〔 3· ( 2-丁快基）-4 -氧基·2-(六氣卩比哄 二氫咪唑駢〔4，5-d〕嗒哄-5-基甲基〕苯弓 鹽 使用4-〔 1-(2-丁炔基）-7-氧基-6’ 7· 駢〔4，5 _ d〕嗒畊-2 ·基〕六氫吡畊-；1 -羧酸 甲基苯甲腈，按照實施例25 8 b )相同方法 化合物。 ^-NMR ( CD3OD ) 6 1.8 1 ( t，J = 2.5Hz，3H ) 3.4 5 - 3 · 4 9 ( m， (m，4H ) 5.15 (q，J = 2.5Hz，2H ) 5.62 ( i dd，J = 7.6，1·5Ηζ，1H ) 7.45 ( td，J = 7.6 ’ 7.59 ( td，J = 7.6，1 ·7Ηζ，1H ) 7.75 ( dd ’ ，1H) 8.25(s，1H) MS m/e ( ESI ) 3 8 8.3 2 ( MH + -CF3COOH ) -1-基）-3，4- 3腈三氟乙酸 .二氫-1H-咪唑 三丁酯和2-溴 處理而得標題
4H ) 3.66-3.70 ;，2H ) 7.34 ( 1 ·5Ηζ，1 Η ) J = 7.6， 1·7Ηζ
實施例297 2-〔 3- ( 2-丁快基）-4 -氧基-2-(六氯D比啡 二氫咪唑駢〔4，5-d〕嗒畊-5-基甲基〕-3-ί 乙酸鹽 使用4-〔 1- ( 2-丁快基）一 7 -氧基-6 ’ 7 駢〔4，5-d〕嗒哄-2-基〕六氫吡畊-1-羧酸 甲基-3 -氟苯甲腈，按照實施例2 5 8 b )相同 得標題化合物。 -1-基）·3，4- I苯甲腈三氟 -二氫-1Η-咪唑 Ξ 丁酯和2 -溴 方法處理，而 -168- (165) (165)200408639 MS m/e ( ESI ) 406.25 ( MH + -CF3C00H ) 實施例308 3_苯甲基- 2-(六氫吡哄-1·基）-3，5 -二氫咪唑駢〔4，5-d 〕嗒畊-4-酮三氟乙酸鹽 a) 4-(卜苯甲基-6-苯甲氧基甲基-7-氧基_6，7·二氫-1H_ 咪唑駢〔4，5-d〕嗒畊-2-基）六氫吡哄羧酸三丁酯 使用4- ( 6 -苯甲氧基甲基-7-氧基-6，7 -二氫-1H -咪唑 駢〔4’ 5-d〕嗒畊-2-基）六氫吡哄-卜羧酸三丁酯和苯甲 基溴’按照實施例1 1 6 d )相同方法處理，而得標題化合 物。 ^-NMR ( CDCI3 ) 5 1 · 4 8 ( s，9 Η ) 3 · 1 3 - 3 · 1 8 ( m，4 Η ) 3 · 5 0 - 3 · 5 4 ( m，4 Η )4·72 ( s，2Η) 5·61 ( s，2Η) 5.65 ( s，2Η) 7.20-7.35 (m，10Η ) 8·22 ( s，1Η ) b) 3 -苯甲基- 2-(六氫吡哄-1·基）3，5 -二氫咪唑駢〔4， 5-d〕嗒哄-4-酮三氟乙酸鹽 按照實施例1 17相同方法處理4-(苯甲基-6-苯甲氧 基甲基-7-氧基-6，7-二氫-1H-咪唑駢〔4，5-d〕嗒_-2_ 基）六氫批哄-1-殘酸三丁酯，而得標題化合物。 ^-NMR ( CD3OD ) 5 3·31 -3·37 ( m ’ 4Η ) 3·4〇-3·46 ( m，4Η ) 5·68 ( s，2Η )7·22-7·36 ( m，5Η ) 8·25 ( s，1Η ) (166) (166)200408639 MS m/e ( ESI ) 3 11.24 ( MH + -CF3COOH ) 實施例309 3 -苯甲基-5-甲基_2-(六氫吡畊-b基）-3，5 -二氫咪唑駢 〔4，5-d〕嗒畊-4-酮三氟乙酸鹽 a) 4-(1-苯甲基-7-氧基-6，7 -二氫-1H -咪唑駢〔4，5-d〕 嗒畊-2-基）六氫吡畊-1-羧酸三丁酯 按照實施例2 5 8 a)相同方法處理3-苯甲基-2-(六氫 吡畊-1·基）-3，5-二氫咪唑駢〔4，5-d〕嗒哄-4·酮三氟 乙酸鹽，而得標題化合物。 JH-NMR ( CDCls )
5 1.47 ( s，9H) 3·12-3·16 ( m，4H) 3.47-3.52 ( m，4H )5.58(s，2H ) 7.20-7.34 ( m » 5H ) 8.20(s，1H ) 10.04 (b r . s，1 H ) b) 3-苯甲基-5-甲基- 2-(六氫吡哄-1-基）-3，5-二氫咪唑 駢〔4，5-d〕嗒哄-4-酮三氟乙酸鹽 按照實施例2 5 8 b )相同方法處理4-(卜苯甲基-7-氧 基-6，7 -二氫·1Η·咪唑駢〔4，5-d〕嗒哄-2·基）六氫吡 哄-1 -羧酸三丁酯和碘化甲烷，而得標題化合物。 1 H-NMR ( CD3OD ) (5 3 · 2 9 - 3 · 3 5 ( m，4 Η ) 3 · 3 6 - 3 · 4 1 ( m，4 Η ) 3 . 8 3 ( s，3 Η )5.68(s，2Η) 7.21-7.34(m，5Η) 8.20(s，1Η) MS m/e ( ESI ) 3 25.0 1 ( MH + -CF3COOH ) -170- (167) 200408639 實施例3 1 1 3-苯甲基-5- (2-苯基乙基）-2·(六氫吡畊-1-基）-3，5-二氫咪唑駢〔4，5-d〕嗒啡-4-酮三氟乙酸鹽 使用4-〔 1-苯甲基-7-氧基-6，7 -二氫-1H·咪唑駢〔4 ，5-d〕嗒畊-2-基〕六氫吡畊-1-羧酸三丁酯和（2 -溴乙基 )苯，按照實施例2 5 8 b )相同方法處理而得標題化合物 〇 ^-NMR ( CDCI3 ) (5 3.11 ( t，J = 8.1Hz，2H) 3.24-3.29 ( m，4H) 3.37-3.42 (m，4H ) 4.46 ( t，J = 8.1Hz，2H ) 5.58 ( s，2H ) 7.09-7.34 ( m，1 OH ) 8.20 ( s，1H ) MS m/e ( ESI ) 415.54 ( MH + -CF3COOH ) 實施例3 3 2
1· ( 2-丁炔基）·6·甲基-7-氧基-2-(六氫吡哄-1-基）-6， 7-二氫咪唑駢〔4，5-d〕嗒哄-4-醯胺三氟乙酸鹽 a) 4-〔 1- ( 2-丁炔基）一4-(氰基·羥甲基）-5-甲氧基羰 基-1H-咪唑-2-基〕六氫吡畊-1-羧酸第三丁酯 含有4-〔 1-(2-丁诀基）-5 -甲氧基鑛基-4 -甲釀基-1H-咪唑-2-基〕六氫吡哄-1-羧酸第三丁酯之15 ml之乙腈溶 液中，加入〇.200g之氰化鈉和0.010ml之乙酸，在室溫下 攪拌16小時。加入10ml之乙酸乙酯，依序用50ml之水洗 淨2次，50ml之氯化鈉飽和水溶液洗淨，有機層用硫酸鎂 • 171 - (168) 200408639 乾燥，減壓濃縮溶劑。殘渣用矽膠管柱層析法精製，以乙 酸乙酯：己烷（2:3)洗提分離而得0.274 g之標題化合物。 ^-NMR ( CDCI3 ) 5 1.49 (s，9H) 1.83 (t，J = 2.5Hz，3H) 3·19·3·23 (m， 4Η ) 3.5 6- 3.60 ( m，4Η ) 3.95 ( s，3Η ) 4·68 ( d ’ J = 9.0Hz，1 H ) 4.82 ( q，J = 2.5Hz，2H ) 5.72 ( d ’ J = 9.0Hz > 1H ) b) 4-〔 1-(2-丁炔基）-4·(胺基甲醯基·羥甲基）-5-甲氧 基羰基咪唑-2-〕六氫吡哄-1-羧酸第三丁酯
5 °C 下，含有 〇.274g 之 4-〔 1- ( 2-丁炔基）-4-(氰 基-羥甲基）·5·甲氧基羰基-1H-咪唑-2-基〕六氫吡畊_卜 羧酸第三丁酯之8ml之甲醇溶液中，加入3.2ml之30%過氧 化氫水溶液和3.2 m 1之2 8 %氨水，攪拌1 5 小時，加入 100ml之亞硫酸氫鈉飽和水溶液，用100ml之乙酸乙酯卒取 2次。合倂有機層，以硫酸鎂乾燥，減壓濃縮之。殘渣用 矽膠管柱層析法精製，以甲醇-乙酸乙酯（1:9)洗提分離 ，而得0.03 9g之標題化合物。 ]H-NMR ( CDCI3 ) (5 1.48 (s，9H ) 1·83 (t，J = 2.5Hz，3H ) 3.13-3.25 ( m » 4H) 3.54-3.5 7 ( m，4H) 3.91 ( s，3H) 4.3 3 -4.3 7 ( br.s ，1 H ) 4.77 ( q ^ J = 2.5Hz，2H ) 5.54(s，1H ) 5.63 (s， 1H ) 6.82 ( s，1H ) •172- (169) (169)200408639 c ) 4-〔 4-胺基草醯基-1- ( 2-丁炔基）-5-甲氧基羰基_1Η· 咪π坐-2-基〕六氫吼13井-卜竣酸第二丁醋 〇 。(：下，含有 〇.〇38g之 4-〔 1- ( 2-丁炔基）-4-(胺基 甲醯基-羥甲基）甲氧基幾基“H-咪哗基〕六氯13比 D井-1-羧酸第三丁酯之2ml之二氯甲烷溶液中’加入 〇.〇51ml之三乙胺和0·058§之三氧化硫吡啶所成lml之二甲 亞硕溶液，室溫下攪拌15小時。再加入0.1 02ml之三乙胺 和0.1 I6g之三氧化吡啶而成1ml之二甲亞碩溶液’室溫下 攪拌8小時之後，加入50ml之乙酸乙酯，有機層依序用 2 0ml之1%硫酸水溶液’ 20ml之碳酸氫鈉飽和水溶液和 20ml之氯化鈉飽和水溶液洗淨，以硫酸鎂乾燥，減壓濃縮 之。殘渣用矽膠管柱層析法精製，以乙酸乙酯··己烷（2 : 1 )洗提分離，而得〇·〇2 lg之標題化合物。 iH-NMR ( CDC13 ) δ 1·48 (s，9H) 1·82 (t，J = 2.5Hz，3Η) 3.19-3.23 (m， 4H ) 3.5 6- 3.5 9 ( m，4H ) 3.84 ( s，3H ) 4·84 ( q， J = 2.5Hz，2H ) 5.62 ( br.s，1H ) 7.02 ( br.s，1H ) d) 4-〔1·(2-丁炔基）-4-胺基甲醯基-6_甲基-7-氧基-6, 7-二氫-1H-二氫咪唑駢〔4，5-d〕嗒畊-2-基〕六氫吡哄-1 -羧酸三丁酯 按照實施例1 1 5 h )相同方法處理4 -〔 4 _胺基草醯基-卜（2-丁炔基）-5-甲氧基羰基-1H-咪唑-2-基〕六氫吡畊-1-羧酸第三丁酯，而得標題化合物。 -173- (170) (170)200408639 ^-NMR ( CDC13 ) (5 1.50( s，9H ) 1.84 (t，J = 2.3Hz，3H ) 3.46-3.50 (m， 4H ) 3.6 3 - 3.66 ( m，4H ) 3·99 ( s，3H ) 5.12 ( q， J = 2.3Hz，2H ) 6.16 (s，1H ) 8.85 (s，1H ) e) 1- ( 2-丁快基）-6 -甲基-7-氧基-2-(六氮D比哄-l-基）-6，7-二氫咪唑駢〔4，5-d〕嗒哄-4-醯胺三氟乙酸鹽 按照實施例1 1 5 i )相同方法處理4 -〔 1 - ( 2 - 丁炔基 )-4-胺基甲醯基-6-甲基-7-氧基-6，7_二氫-1H-咪唑駢〔4 ，5-d〕嗒哄-2-基〕六氫吡哄-1-羧酸三丁酯，而得標題化 合物。 MS m/e ( ESI ) 3 3 0.1 8 ( MH + -CF3COOH ) 實施例3 3 8 3· ( 2-丁炔基）-2·(六氫吡D井-1-基）-3，5-二氫咪唑駢〔 4，5-d〕卩比D定-4-酮三氟乙酸鹽 a) 2-溴-1- ( 2-丁炔基）-1H-咪唑-4，5-二甲腈 含有90.6g之2-溴-1H-咪唑-4，5-二甲腈〔CAS No.50847-09-1〕之520ml之N，N -二甲基甲醯胺溶液中， 加入69.8g之碳酸鉀和74ml之1-溴-2-丁炔而成50ml之N， N_二甲基甲醯胺溶液，在50 t下加熱8小時。加入11之 乙酸乙酯和500ml之水，有機層依序用500ml之水洗淨2次 ，5 00ml之氯化鈉飽和水溶液洗淨，以硫酸鎂乾燥，減壓 濃縮之。殘渣用矽膠管柱層析法精製，以乙酸乙酯-己烷 -174- (171) (171)200408639 (1:4)洗提分離，而得標題化合物48.〇g° !H-NMR ( CDC13 ) 5 1·87 (t，J = 2.3Hz，3H ) 4.85 (q，J = 2.3Hz，2H ) b) 2 -溴-1-( 2-丁炔基）-5 -氰基-咪唑·4 -羧酸乙酯 含有48.0g之2-溴-1- ( 2-丁炔基）-1 Η-咪唑-4，5-二甲 腈之5 00ml之乙醇溶液中，加入25ml之濃硫酸，加熱迴流 1 1 〇小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮之。殘渣溶解 於5 00ml之乙酸乙酯500ml之水中，用氫氧化鈉調整爲pH8 。水層用500ml之乙酸乙酯萃取，合倂有機層，以硫酸鎂 乾燥，減壓濃縮之。殘渣用矽膠管柱層析法精製，以乙酸 乙酯-己烷（1:3)洗提分離，而得21.7g之標題化合物。 ^-NMR ( CDCI3 ) ά 1.43 ( t ’ J = 7.0Hz，3H ) 1.87 ( t，J = 2.3Hz，3H ) 4.46 (q，J = 7.0Hz，2H) 4.85 ( q , J = 2.3Hz » 2H ) c) 4-〔 1- (2-丁炔基）-5 -氰基乙氧基羰基-1H_咪唑·2· 基〕六氫吡哄·：!-羧酸第三丁酯 按照實施例1 1 5 b )相同方法處理2丨· 7 g之2 -溴-1 - ( 2 -丁炔基）-5-氰基-1H-咪π坐-4·羧酸乙酯，而得251g之標題 化合物。 1 H-NMR ( CDCls ) ά 1 · 4 3 ( t ’ J = 7 · 0 H z，3 H ) i 4 9 ( s，9 H ) ! 8 7 ( t， J = 2.3HZ，3H) 3.22-3.26 ( m，々Η) 3.56-3.61 ( m，4H) •175- (172) (172)200408639 4.44 ( q，J = 7.0Hz，2H ) 4 · 6 8 ( q，J = 2 · 3 Hz，2 H ) d) 4-〔 1-( 2-丁炔基）-4-羧基-5-氰基-1H·咪唑-2-基〕六 氫吡畊-1-羧酸第三丁酯 含有25.1g之4-〔 1- ( 2-丁炔基）·5-氰基-4-乙氧基羰 基-1Η-咪唑-2-基〕六氫吡哄-1-羧酸第三丁酯之500ml之乙 醇溶液中，加入16ml之5N氫氧化鈉溶液，在室溫下攪拌2 小時之後，減壓濃縮溶劑。殘渣溶解於Π之乙酸乙酯和 5 00ml之水中，加入50ml之2N鹽酸。有機層用200ml之氯 化鈉飽和水溶液洗淨，以硫酸鎂乾燥’減壓濃縮而得 23.2g之標題化合物。 JH-NMR ( CDCls ) 5 1·49 ( s，9Η ) 1·87 ( t，J = 2.3Hz，3H ) 3.22-3.26 ( m， 4H ) 3.56-3.61 (m，4H) 4.68 (q，J = 2.3Hz，2H) e) 5-〔l-(2-丁炔基）·5-氰基-4-羥甲基-1H-咪唑-2-基〕 六氫吡哄-1-羧酸第三丁酯 -10 °(3下，含有 22.9g之 4-〔 1- ( 2-丁炔基）-4 -羧基- 5-氰基-1H-咪唑-2·基〕六氫吡畊-1-羧酸第三丁酯之60 0ml 之四氫呋喃溶液中，滴加含6.9g之三乙胺和10.19g之氯甲 酸異丁酯之100ml之四氫呋喃溶液。過濾除去沈澱物後， 再冷卻溶液至-10 °C，滴加含9.45g之氫硼化鈉之100ml水 溶液。1 小時後，加入500ml之乙酸乙酯和500ml之水， 用1 N鹽酸調整爲pH 5之後，再用碳酸氫鈉飽和水溶液調 -176- (173) (173)200408639 整爲pHIO。有機層依序用500ml之水和500ml之氯化鈉水 溶液洗淨後，以硫酸鎂乾燥，減壓濃縮之。殘渣用矽膠管 柱層析法精製，以乙酸乙酯-己烷（4 :1 )洗提分離，而得 19.lg之標題化合物。 ^-NMR ( CDC13 ) 5 1.48 ( s，9H ) 1.84 ( t，J = 2.3Hz，3H ) 2.26 ( t， J = 6.3Hz，1H ) 3.13-3.17 ( m，4H ) 3.5 3 -3.5 7 ( m，4H ) 4·58 ( q，J = 2.3Hz，2H) 4 · 6 4 ( d，J = 6 · 3 H z，2 H ) f) 4-〔 1- ( 2-丁炔基）-5-氰基-4·甲醯基-1H-咪唑-2-基〕 六氫吡畊-1-羧酸第三丁酯 含有1.35g之4-〔 1- ( 2-丁炔基）-5-氰基-4-羥甲基- 1H-咪唑-2-基〕六氫吡畊-1-羧酸第三丁酯之5ml之二氯甲 烷溶液中，加入3.28 g之二氧化錳，在室溫下攪拌15小時 ，加熱迴流下再攪拌5小時之後，過濾，減壓濃縮之。 殘渣用矽膠管柱層析法精製，以乙酸乙酯-己烷（2 : 3 )洗 提分離，而得1.1 lg之標題化合物。 JH-NMR ( CDCI3 ) 5 1.50 (s，9H ) 1.88 (t，J = 2.3Hz，3H) 3.24-3.28 (m， 4H ) 3.5 9-3.63 ( m，4H ) 4·70 ( q，J = 2.3Hz，2H ) 9.87 ( s，1H ) g) 4·〔 1-(2-丁炔基）-5-氰基-4-(2-乙氧基羰基乙烯基 )-1H -咪唑·2 -基〕六氫吡哄-1-羧酸第三丁酯 -177- (174) (174)200408639 5 °C下，氮氣中，含有0.243g之二乙基膦酸基乙酸乙 醋之5ml之四氫咲喃溶液中，加入0.038g之氣化鈉。再加 入含有0.310g之4-〔 1· (2-丁炔基）-5-氰基·4-甲醯基-1H-咪唑-2-基〕六氫吡畊-1-羧酸第三丁酯之5 ml之四氫呋喃溶 液，並攪拌30分鐘。加入50ml之乙酸乙酯和25ml之0.1N 氫氧化鈉溶液，有機層用硫酸鎂乾燥，減壓下濃縮之。殘 渣用矽膠管柱層析法精製，以乙酸乙酯-己烷（3 : 7 )洗提 分離，而得0.3 8 0g之標題化合物。 1 H-NMR ( CDC13 ) δ 1.33 ( t，J = 7.4Hz，3H ) 1.50 ( s，9H ) 1.86 ( t， J = 2.3Hz，3H ) 3.19-3.23 ( m，4H ) 3.5 5 -3.5 9 ( m，4H ) 4.25 ( q，J = 7.4Hz，2H ) 4.5 9 ( q，J = 2 · 3 H z，2 H ) 6.70 ( d ，J=15_8Hz，1 H ) 7.50 ( d ^ J=15.8Hz，1 H ) 1〇4-〔1-(2-丁炔基）-5-氰基-4-(2-羧酸乙烯基）-11^ 咪唑-2-基〕六氫吡畊-1-羧酸第三丁酯 按照實施例3 3 8 d )相同方法處理4 -〔 1 - ( 2 - 丁炔基 )-5-氰基-4- (2-乙氧基羰基乙烯基）-1H-咪唑-2-基〕六 氫吡畊-1 -羧酸第三丁酯，而得標題化合物。 ^-NMR ( CDCls ) (51.50(s，9H ) 1.86(t，J = 2.3Hz，3H ) 3.19-3.23 ( m » 4H0 3.5 5 -3.5 9 ( m，4H ) 4 · 5 9 ( q，J = 2 · 3 H z，2 H ) 6.70 ( d ，J=15.8Hz，1H ) 7.50(d，J=l5.8Hz，1H ) -178- (175) (175)200408639 i) 4-〔 1-(2-丁炔基）-5-氰基-4-(2-疊氮基羰基乙烯基 )_1Η·咪唑-2-基〕六氫吡哄-1-羧酸第三丁酯 氮氣流中’含有之-丁炔基）氰 基-4-(2-羧基乙烯基）-1Η-咪唑-2-基〕六氫吡啡-卜羧酸 第三丁酯，0.073ml之三乙胺以及0.108ml之二苯基磺酸疊 氮化合物之2ml之第三丁醇溶液’在50 °C下加熱4小時 。加入50ml之乙酸乙酯，用20ml之水洗淨之。有機層以硫 酸鎂乾燥，減壓濃縮’殘渣用矽膠管柱層析法精製’以乙 酸乙酯：己烷（2:3)洗提分離，而得0.178g之標題化合物 〇 JH-NMR ( CDC13 ) δ 1.48 (s，9H ) 1.86 (t，J = 2.2Hz，3H ) 3.19-3.23 (m， 4H ) 3 .5 5 -3.5 9 ( m，4H ) 4.59 ( q，J = 2.2Hz，2H ) 6.67 ( d，J=15.4Hz，1H ) 7.56(d，J=15.4Hz，1H ) j) 4-〔 4-(2-第三丁氧基羰基胺基乙烯基）-1-(2-丁炔 基）-5 -氰基-1H -咪唑·2 -基〕六氫吡哄-1-羧酸第三丁酯 氮氣中，含有〇.178g之4-〔1-(2-丁炔基）-5 -氰基- 4-(2-疊氮基羰基乙烯基）-1H-咪唑-2-基〕六氫吡畊-1-羧 酸第三丁酯之10ml之第三丁醇溶液，加熱迴流15小時。 減壓濃縮溶劑，殘渣用矽膠管柱層析法精製，以乙酸乙 酯-己烷（9:11)洗提分離，而得〇.169g之標題化合物。 ^-NMR ( CDCI3 ) 5l.48(s，9H) 1.84(t，J = 2.2Hz，3H) 3·16-1·39(πι， -179- (176) (176)200408639 4H ) 3.5 4-3.5 8 ( m，4H ) 4·51 ( q，J = 2.2Hz，2H ) 5·83 ( d，J = 1 5 · 0 Η z，1 Η ) 6 · 4 3 - 6 · 5 3 ( m，1 Η 0 7.5 5 · 7 · 6 6 ( m ’ 1H) k) 4-〔4- (2-第三丁氧基羰基胺基乙烯基）·1- (2-丁炔 基）-5-胺基甲醯基-1Η-咪唑-2-基〕六氫吡哄-1-羧酸第三 丁酯 按照實施例332 b)相同方法處理4-〔 4-(2-第三丁氧 基羰基胺基乙烯基）-1-(2-丁炔基）-5-氰基-1H·咪唑-2-基〕六氫吡畊-1-羧酸第三丁酯，而得標題化合物。 ^-NMR ( CDC13 ) (5 1.48 (s，9H ) 1.84(t，J = 2.2Hz，3H ) 3.21-3.25 (m， 4H ) 3.5 4 -3.5 8 ( m，4H ) 4·68 ( q，J = 2.2Hz，2H ) 5·90 ( br.s，1H ) 6.36 ( br.d，J = 14.8Hz，1H ) 6.92 ( br.d， J = 8.4Hz，1H ) 7.45 (br.s，1H) 7.52(m，1H) 1 ) 3 · ( 2 - 丁炔基）-2 -(六氫吡哄-1 -基）-3，5 -二氫咪唑 駢〔4，5-c〕吡啶-4-酮三氟乙酸鹽 含有0.0075g之4-〔 4- (2-第三丁氧基羰基胺基乙烯基 )-1- ( 2-丁炔基）-5-胺基甲醯基-1H-咪唑-2-基〕六氫吡 畊-1-羧酸第三丁酯之0.3 ml之乙醇溶液中，加入0.1ml之 5 N鹽酸，室溫下攪拌1 5小時。減壓濃縮溶劑，殘渣用 逆相系高速液相層析法（使用乙腈-水系移動相（含有 0.1 %三氟乙酸）精製，而得標題化合物0.0043 g。 -180- (177) (177)200408639 ]H-NMR ( CD3〇D ) 5 1.81 ( t，J = 2.4Hz，3H ) 3 · 4 5 - 3.4 8 ( m，4 H ) 3.6 2 - 3 · 6 5 (m，4H ) 5.15 ( q，J = 2.4Hz，2H ) 6.60 ( d，J = 7.1Hz， 1 H ) 7.18 ( d，J = 7.1Hz，1H ) MS m/z(ESI)272.32 ( MH + -CF3C〇〇H) 實施例3 3 9 3-(2-丁炔基）-5-(2-苯基乙基）-2-(六氫吡畊-卜基）_ 3，5-二氫咪唑駢〔4，5-c〕吡啶-4-酮三氟乙酸鹽 &)4-〔3-(2-丁炔基）-4-氧基-4，5-二氫-311-咪唑駢〔4 ，5-c〕吡啶-2-基〕六氫吡畊-1-羧酸三丁酯 按照實施例25 8 a )相同方法處理3- ( 2-丁炔基）-2-(六氫吡畊-1-基）-3，5-二氫咪唑駢〔4，5-c〕吡啶-4-酮三氟乙酸鹽，而得標題化合物。 JH-NMR ( CDCI3 ) 5 1.49(s，9H ) 1.83 ( t ^ J = 2.3Hz，3H ) 3.35-3.39 (m， 4H ) 3.60-3.64 ( m，4H ) 5·07 ( q，J = 2.3Hz，2H ) 6·55 ( d，J = 7.1Hz，1H ) 6.97 (d，J = 7.1Hz，1H ) b ) 3· ( 2-丁炔基）-5- ( 2-苯基乙基）-2-(六氫吡卩井-1-基 )-3，5-二氫咪唑駢〔4，5-c〕吡啶-4-酮三氟乙酸鹽 按照實施例2 5 8 b )相同方法處理4-〔 3- ( 2-丁炔基 )-4-氧基-4，5-二氫- 3H-咪唑駢〔4，5-c〕吡啶-2-基〕六 氫吡哄-1 -羧酸第三丁酯和（2 -溴乙基）苯，而得標題化 •181 - (178) 200408639 合物。 ^-NMR ( CD3〇D ) (5 1·83 ( t，J = 2.4Hz，3H ) 3.05 ( t，J = 7.3Hz，2H ) 3.45-3·48 ( m，4H ) 3 · 6 2 - 3.6 5 ( m，4 H ) 4 · 2 6 ( t，J = 7 · 3 H z， 2H ) 5.18 ( q，J = 2.4Hz，2H ) 6.46 ( d，J = 7.3Hz，1 H ) 7.15 (d，J = 7.3Hz，1H ) 7.16-7.30 (m，5H) MS m/e ( ESI ) 3 7 6 · 3 6 ( Μ H + · C F 3 C Ο Ο H )
實施例340 3- (2-丁炔基）-5- (2-苯氧基乙基）-2-(六氫吡畊基 )-3，5-二氫咪唑駢〔4，5-(：〕吡啶-4-酮三氟乙酸鹽 按照實施例2 5 8 b )相同方法處理4-〔 3- ( 2-丁炔基 )-4-氧基-4，5-二氫- 3H-咪唑駢〔4，5-c〕吡啶-2-基〕六 氫吡畊-1-羧酸第三丁酯和2-溴乙基苯基醚，而得標題化 合物。
^-NMR ( CD3OD ) ό 1.80 ( t，J = 2.4Hz，3H ) 3.45 -3.4 8 ( m，4H ) 3.62-3.65 (m，4H ) 4.30 ( t，J = 5.5Hz，2H ) 4.44 ( t，J = 5.5Hz， 2H ) 5.16 ( q，J = 2.4Hz，2H ) 6.59 ( d，J = 6.1Hz，1H ) 6.87-6.91 ( m，3H ) 7.20-7.24 ( m，2H ) 7.50 ( d， J = 6.1Hz，1H ) MS m/e ( ESI ) 3 9 2 · 3 4 ( Μ H +- C F 3 C Ο Ο H ) 實施例3 4 1 -182- (179) (179)200408639 3-(2-丁炔基）-5-(2-氧基-2-苯基乙基）-2-(六氫吡哄· 1-基）-3，5 -二氫咪唑駢〔4，5-c〕吡啶-4-酮三氟乙酸 鹽 使用4-〔 3- ( 2-丁炔基）-4 -氧基-4，5 -二氫- 3H -咪唑 駢〔4，5-c〕吡啶-2-基〕六氫吡哄-1-羧酸第三丁酯和2-溴苯乙酮，而得標題化合物。 ^-NMR ( CD3〇D ) 6 1.79 ( t，J = 2.3Hz，3H ) 3 · 4 6 - 3 · 5 0 ( m，4 Η ) 3 · 6 4 - 3 · 6 8 (m，4 Η ) 5 . 1 6 ( q » J = 2.3 Η z 5 2 H ) 5.61 ( s 5 2 H ) 6.65 ( d，J = 7.3Hz，1 H ) 7.37 ( d，J = 7.3Hz，1H ) 7.57 ( t， J = 8.0Hz，2H ) 7·69 ( t，J = 8.0Hz，1H ) 8.10 ( d，J = 8.0Hz ，2H ) MS m/e ( ESI ) 3 92.3 4 ( MH + -CF3COOH) 上述製造例和實施例所得化合物之構造式，以及上述 一般合成方法，製造例和實施例相同方法所合成之化合物 之構造物示如下： -183- (180)200408639 製造例1· 〇
製造例2. a>
184- (181)200408639 實施例1. a) 實施例1. f)
-f 實施例1. b)
實施例1. g)-l
實施例1. h)
丫；！
F F 實施例2.
實施例1. e)
實施例3. a)
-185- (182)200408639 實施例3. b) 實施例4. a)
if 0人Ν入Ν
實施例4. c) 實施例3. d)
Μ 實施例4. d) 〆〇
實施例3. e)
實施例5.
實施例6. -Λ -186- (183)200408639 實施例7. 實施例12,
實施例14.
〇 0 實施例10. V1
實施例11. b)
-187- (184)200408639 實施例18.
實施例20. α
實施例21. 产〇〆 實施例27.
實施例22.
-188- (185)200408639 實施例30.
實施例36.
實施例31. 實施例37.
實施例38.
實施例32,
^〇H 實施例39. ho2c〆 實施例34.
實施例40.
Η
實施例35.
-189- (186)200408639 實施例48. 實施例42.
實施例43. 實施例49.
實施例44.
COJEX
實施例51. >^οη 實施例52. 實施例46.
c,iXS 實施例47. ；x5c：^h^c 實施例53.
MeO* -190- (187)200408639 實施例54.
實施例60.
Η 實施例55.
實施例61.
Η
實施例56.
C02Et 實施例62.
實施例57
實施例58
實施例63
-191 - (188) 200408639 實施例71. 實施例65.
^〇η ^8λ5；>-〇η η〇 V 實施例72. 實施例66.
sAjC>-〇H '^OH 實施例73. J , W m 實施例67〇 〇 V〇H ff^〇h ζΧδΛ^ν〇Η ^ 實施例68. 實施例74. .8λΪ>-〇η ^ 實施例69. 實施例75.
實施例76. 實施例70. 實施例77. -192- (189)200408639 實施例78.
實施例83. b)
實施例79.
實施例80.
實施例85.
實施例86. b)
-193- (190)200408639 實施例91. 實施例86. c)
H-CI
實施例92.
H-CI
實施例94.
實施例88.
ΝΗ
Et02Cx
t H-CI 實施例95. b)
實施例90.
h2noc」 H-CI 194- (191)200408639 實施例96. a)
實施例100. b)
H-CI
實施例101. H-CI 實施例97.
實施例102.
H-CI 實施例98. 祕
NH 實施例103. a)
H-CI 實施例103. b)
實施例99. b) 實施例104.
195 (192)200408639 實施例105.
H-CI 實施例106. a)
leOjC^ 實施例109. c)
實施例107.
H-CI 實施例111 實施例108.
實施例109. a)
實施例113.
196 (193) 200408639 實施例115. a)
實施例115. h)
實施例115. b) 實施例115. i)
h々fF 實施例115. c)
實施例116. a) o
實施例115. d) o
實施例116. b) cr^&y- 〇Λν- 實施例115. e)
實施例116. c)
實施例115. f)
實施例116. d) (Xnifc^ 實施例115. g)
實施例116. e) (xnifc- -y, 197- (194)200408639 實施例117. 實施例119. d)
實施例118. a) 實施例119. e)
實施例119. a)
實施例120. b)
實施例119. b)
實施例119. c)
實施例121
-198- (195)200408639 實施例122.
實施例128.
實施例123. 實施例129·
實施例130.
實施例125. HO, 實施例126. 實施例131.
η2ν、 :义 ,a5cV〇h ^ 實施例127. 實施例B3.
-199- (196) 200408639 實施例134. 實施例140.
實施例135.
OH 實施例141. / cciiS- ^ Η 實施例136,
實施例137.
實施例138
實施例144.
實施例145. 〇 Λκ> ^ -200- (197)200408639 實施例146.
實施例152.
實施例154.
實施例150.
實施例156.
實施例151. 實施例157.
(198) 200408639 實施例158,
實施例160.
實施例166.
OH 實施例167.
實施例162.
實施例168.
實施例169.
-202- (199)200408639 實施例170· 實施例176.
SMe 實施例177.
實施例175.
OMe 實施例181.
-203- (200)200408639 實施例182.
實施例188·
實施例185. ㈣ 實施例186. 實施例189.
ho2c
ο
Ν Ν^Ν 實施例187. χν
XxylNH 實施例192.
-204- (201)200408639
實施例198.
-205- (202)200408639
•206- (203)200408639 實施例218.
-207- (204)200408639 實施例223. b)
實施例229. a)
實施例224.
實施例229. b) CN 0 ό^χκ> 實施例230. nc人^ ο h2n^o 實施例226. fV^〇h 實施例231.
實施例227.
實施例232.
CN 實施例228.
實施例233.
-208- (205)200408639 實施例238. a) 實施例234.
實施例238. b) 實施例235.
CN
II 6ch Η#〆 實施例236. 實施例239·
實施例237. CN
實施例240. c)
H-CI -209- (206) 200408639
實施例242. g)
H-CI NH： H-CI HHi 實施例242. a) 〇^〇yn〇LnA〇J< o h 實施例243. CN 0 實施例242. b)hiCX人J<
實施例244. a)
實施例242. d)
實施例245.
實施例246. a)
-210- (207)200408639 實施例247· 實施例252·
實施例248. a) 0
NHBoc 實施例248. b)
實施例253.
hmCxkx0j< 實施例249.
實施例254. b)
實施例250.
nh2
實施例251. 實施例254· d)
-211 - (208) 200408639 實施例255.
實施例257.
實施例261.
實施例262. ^S^>-Cnh 實施例263· 實施例264·
di〇"^o HcrV 實施例265.
實施例258. b) 實施例259· h〇a^f 實施例260. 實施例267.
N H(rjy 212- 200408639 (209) 實施例268. 實施例275. h々ff 實施例269. 實施例276. 實施例270. 實施例277· Λε 實施例271. 實施例278. 實施例272. n^co5c:^> 實施例279. 實施例273· Η# 實施例280. HO^ 實施例274. /〇rC〇ic:^〇"〇A^ 0 實施例281. cnic:Ki>"H〇Afi
213 (210) 200408639
實施例282. 實施例283· 實施例290. 〇 k 實施例291· 實施例284· 實施例292. N 實施例285· h々ff 0 實施例293. 實施例286. 0 實施例294. 實施例287· 0^S^V〇H h〇a?ff H(rJyF 實施例295· 實施例288. /〇γΧ!ΧΊΰί：:>ί> 2h〇〜ff h々fF
實施例289.
⑽A -214- (211)200408639
實施例296. 實施例303· H。〜〖 ΗιΒ\τά;ί«Η ΛΡρ 實施例297. Η 實施例304. 實施例298- 實施例305. • 實施例299· 實施例306. ho^XX'J^Vn^nh m^y； 0 實施例300. η()Έ 實施例307. Η(^ϋΝ"。〜f • 實施例301. η(>λ^ 實施例302. 實施例308. ΗΎ 〇 〆 〇 U sicv〇H 實施例309. Η Si^CNH H〇AfF 215 (212)200408639 實施例309. a) Ηώί^:+ 實施例315. 〜&:卜νΟ 實施例309. b) P rO 。 實施例316. 實施例310- 實施例317. H〇xfi • 實施例311. 實施例318. 實施例312. 0"〜ώ^ΟΗ 實施例319· 卜 〇η • 實施例313. 實施例320· 、i 0 h。〜ί 實施例314. 216 (213) 200408639 實施例321.
實施例322. 實施例323· 實施例324· 實施例326. b)
實施例327. b) 實施例325. a)
實施例327. c)
-217- (214)200408639 實施例327. d)
實施例332. a)
實施例328.
實施例332. b)
實施例332. c)
實施例332. d) 實施例330.
實施例331. a) 〇 F士 F
實施例332. e)
•218- (215)200408639 實施例334. b) ο
實施例335. b) ο
實施例334. c) ο
實施例335. d) HO 實施例334. d)
實施例336. a)
人 實施例336. b)
實施例335. a) ο
u
NH HO
-219- (216)200408639 實施例337. a)
OC
實施例337. b)
實施例337. h)
實施例337. c)
實施例338. b)
實施例337. d)
實施例338. c) ο 實施例337. e)
實施例338. d) ο
實施例337· f)
實施例338. e)
實施例337. g)
實施例338. f)
220- (217)200408639 實施例338. g) ο
實施例338. h)
實施例339. b)
Ο 〜 實施例341.
實施例342·
實施例338. k) Η
實施例338. 1)
實施例343. b)
•221 - (218)200408639 實施例343, c)
實施例343· d)
實施例344·
實施例343, e)
實施例343· f)
實施倒(343. g)
實施例347.
實施例343. h)
實施例349. a)-l
-222· (219)200408639 實施例349. a)-2
實施例352. b) 實施例349. b)
實施例352. c)
實施例352· d)
實施例352. e) 實施例350.
實施例352. a)
-223- (220) 200408639 〔試驗例1〕 DPPIV阻礙作用之測定 從豬腎所得DPPIV，以ΙΟπιμ/ml濃度溶解在反應用緩 衝液（50mM Tris-HCl，pH 7.4，0.1% BSA)中，取其 110 μΐ添加之。再添加15 μΐ之藥物後，在室溫下培養20分鐘 ，加入25 μΐ之溶解成爲2mM之Gly-Pro-對-硝基醯替苯胺 (最終濃度爲〇 · 3 3 mM )，而開始酵素反應。反應時間爲 2 0分鐘’加入1 N碟酸溶液2 5 μ 1終止酵素反應。然後測定 4〇5nm處之吸光度，求得酵素反應阻礙率，計算得1(：5〇。 第1表 實施例號碼 IC50 ( μΜ) 實施例1 0.287 實施例4 0.2 11 實施例7 0.401 實施例9 0.141 實施例1 2 0.183 實施例1 3 0.125 實施例1 6 0.272 實施例20 0.152 實施例22 0.170 實施例29 0.3 10 實施例53 0.0469 實施例64 0.126 實施例73 0.0334 (221)200408639 實施例76 0.0865 實施例79 0.03 5 7 實施例82 0.161 實施例8 3 0.0274 實施例86 0.00408 實施例8 8 0.00289 實施例9 8 0.00969 實施例109 1.48 實施例1 1 9 0.154 實施例120 0.116 實施例122 0.0153 實施例129 0.115 實施例142 0.0685 實施例146 0.0817 實施例1 5 9 0.0377 實施例229 0.00897 實施例2 3 0 0.000890 實施例234 0.00174 實施例235 0.00144 實施例238 0.001 19 實施例243 0.002 1 5 實施例248 0.00640 實施例266 0.00155 實施例267 0.00722
-225- (222) (222)200408639 實施例297 0.00622 實施例3 1 1 0.0775 實施例3 4 1 0.00732 〔試驗例2〕 對於正常鼠之耐糖性效果（活體內試驗） 試驗動物：C57BL/6N雄鼠（從日本查理士 •利巴公司 購得） 試驗方法： 〔被檢驗化合物之調製和投與〕 被檢驗化合物按照下表中所示用量懸濁在〇·5%之甲基 纖維素（簡稱MC )溶液。將該被檢驗化合物和NVP D P P 7 2 8 (美國專利6 0 1 1 1 5 5號公報）之懸濁液，或溶劑對 照群之0.5% MC溶液，以l〇ml/kg之容量經口投與，30分 鐘後，再以l〇ml/kg容量之葡萄糖溶液經口投與之。又葡 萄糖係以2 g / k g用量經口投與。 〔採血和血糖値之測定〕 被檢驗物質和NVP DPP728投與直前’以及葡萄糖溶 液投與直前，以及投與後30分鐘、60分鐘、120分鐘 後，無麻醉下用刮鬍刀割傷鼠尾靜脈使之流出些血。採取 10 μΐ之血液，立即混合以0.6M過氯酸140 μΐ。經離心（ 1500g，10分鐘，4 °C下，使用貝克曼公司製品之冷卻 •226- (223) (223)200408639 離心機GS-6KR )所得上澄液中之葡萄糖’藉葡萄糖測定 儀（日本和光純藥工業公司製品之C 1 1型）測定之。 試驗結果： 就0.5% MC溶液，NVP DPP728以及被檢驗化合物之 各投與群，計算葡萄糖投與時至120分鐘後之血糖-時間 曲線下面積（AUC〇-i2。： Area under the curve)。以 0.5% MC 溶液投與群之 AUC〇.12〇 爲 100%，而 NVP DPP72 8 ( 10mg/kg)投與群之AUC〇.12()爲0%時，以下式計算被檢驗 化合物之耐糖性改善度（％ )。 耐糖性改善度（％ )=(被檢驗化合物之AUCg = 120-NVP DPP728 ( 1 0mg/kg)投與群之 AUC〇.12〇) / ( 0.5% MC 溶液投與群之AUC〇叫20-NVP DPP728 ( 1 0mg/kg)投與群 之 AUC0=120 ) xioo 該改善度（％値）愈低表示耐糖性改善度愈佳。 由本發明化合物之新穎縮合咪唑衍生物中，上述活體 內試驗可知經口投與時，在〇·1〜10 ( mg/kg )之投與量， 對於正常鼠之耐糖性顯示其效果。 〔試驗例3〕 活體內試驗中之投與時效容許度 餐後矯正高血糖用藥劑，以用餐直前服藥，餐前1 小時服藥也能表現同樣地用餐後高血糖改善效果爲理想。 據此，可以擴大服藥時效性之容許範圍，並期待得更確實 -227- (224) 200408639 之藥效。 試驗方法： 和試驗例2所示活體內試驗（0.5小 同時進行下列各試驗。 1·以葡萄糖負荷（2g/kg)，同時投 (懸濁被檢驗化合物於0.5M MC水溶液中 葡萄糖溶液，以10ml/kg用量經口投與）。 2.在葡萄糖負荷（2g/kg) 1小時前 合物（在經口投與葡萄糖溶液1小時前 在0.5% MC水溶液之被檢驗化合物。皆I： 口投與）。 各試驗中，分別計算其耐糖性改善度 性之容許度，以3倍以內之投與量差異能 者評做爲較佳，尤以相同投與量能表現同 爲最佳。 本發明之典型化合物（特別是實施例 122、229和267所構成群中選擇之化合物 述投與時效性之容許度。 〔試驗例4〕 試驗目的之對於Wistar雄鼠絕食時之血糖 之效果（活體內試驗） 試驗動物：W istar雄鼠（從日本查理 時前投與群）， 與被檢驗化合物 ，混合等容量之 ，投與被檢驗化 ，經口投與懸濁 乂 10ml/kg用量經 ，評估投與時效 表示同等改善度 等改善度者評估 82 、 119、 120、 )可發現具有上 之被檢驗化合物 士 •利巴公司購 -228- (225) (225)200408639 得）。 試驗方法： 〔被檢驗化合物之調製和投與〕 懸濁被檢驗化合物於0.5% MC溶液中，以5ml/kg容量 經口投與之。以0.5% MC溶液做爲溶劑對照群，用5ml/kg 容量經口投與。 〔採血和血糖之測定〕 被檢驗化合物或0.5% MC溶液投與直前和投與後0.5、 1和3小時後，無麻醉下用刮鬍刀割傷鼠尾靜脈使之稍出 血。採取10 μΐ血液，立即以0.6M過氯酸溶液140 μΐ混合 。離心（3 00 0g，10分鐘，4 °C下）所得上澄液，用葡 萄糖測定儀（日本和光純藥工業公司製品，CII型和光測 試計）測定之。 試驗結果： 本發明化合物之新穎縮合咪唑衍生物中（特別是實施 例82、119、120、122、229和267所構成群中選擇之化合 物中），由上述活體內試驗可知經口投與時，以10〜30 ( mg/kg )投與量，在任何採血樣品中，能發現跟溶劑對照 群之間血糖値不與有意差異之化合物。 〔試驗例5〕 •229- (226) (226)200408639 對於Zucker fa/fa雄鼠（肥滿2型葡萄糖模式動物）之耐糖 性之被檢驗化合物之效果（活體內試驗） 試驗動物：Zucker fa/fa雄鼠（從日本查理士·利巴公 司購得） 試驗方法： 〔被檢驗化合物之調製和投與〕 懸濁被檢驗化合物於0.5% MC溶液中。該被檢驗化合 物之懸濁液，或溶劑對照群之0.5% MC溶液以5ml/kg之容 量經口投與，然後0.5小時後，以5ml/kg容量經口投與葡 萄糖溶液。葡萄糖係以2g/kg之用量經口投與。 〔採血方法以及血糖、胰島素和GLP-1之測定〕 在化合物或〇 . 5 % M C溶液投與直前，以及葡萄糖負荷 直前和負荷後〇. 5、1、2、3小時之點，無麻醉下使用刮 鬍刀割傷鼠尾靜脈使之稍出血。使用塗布有肝素之毛細管 採取250 μ1血液，移至離心管。離心（l〇〇〇〇g，2分鐘， 4 °C下）所得上澄液中之胰島素和GLP-1，分別藉胰島素 測定組劑（森永生科學硏究所製品）和活GLP-1 ELISA組 劑（Linco公司製品）測定之。同時，採取1〇 μΐ血液和 0.6Μ過氯酸溶液140 μΐ混合。離心（3000g，10分鐘， 4 °C下）所得上澄液用葡萄糖測定儀之CII型和光測試計 (和光純藥工業公司製品）測定之。葡萄糖負荷3小時 之時點僅測定血糖値。 •230- (227) (227)200408639 試驗結果： 就0.5% MC溶液和被檢驗化合物之各投與群，自葡萄 糖投與時至3 小時後，計算其血糖-時間曲線下面積（ AUC〇iu(〇-3h) Area under the curve)，胰島素·時間曲線 下面積（AUCins(()-2h)以及GLP-1-時間曲線下面積（ AUCglp.! ( 〇.2h ))。以 0.5% MC溶液投與群之 AUC 爲 100% 時，按照下式計算被檢驗化合物所造成耐糖性之變化’胰 島素水準之變化以及GLP-1水準之變化。
•耐糖性之變化率（％ )=被檢驗化合物投與群之 AUC〇.3h/ ( 0.5% MC 溶液投與群之 AUC〇.3h) xlOO •胰島素和GLP-1水準之變化率（％ )=被檢驗化合物 投與群之AUC〇_2h/ ( 0.5% MC溶液投與群之AUC〇-2h ) x 100 本發明化合物之新穎縮合咪唑衍生物中（特別是實施 例82、119、120、122、229和267所構成群中選擇之化合 物中），由上述活體內試驗發現經口投與0.1〜10 ( mg/kg )投與量能表現胰島素變化（％)和GLP-1水準之變化（％ )高於100，耐糖性之變化率（％ )低於100之化合物。 〔試驗例6〕 <對於藥物代謝酵素（細胞色素p450 )之評估> 使用p4 5 0重組表現系和第2表，第3表所記載之螢光基 質（Gentest公司製品），按照Gentest公司所訂定之分析 -231 - (228) (228)200408639 步驟（參考WWW.gentest.com )計算阻礙活性IC5G。所評 估之p450分子種爲下列5分子種（即CYP1A2、CYP2C9 ' CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4 )。實驗條件如下。螢光強 度使用 Plate-reader (Per Septive Biosystems 公司製品 之 Cytofluor Multi-Well Plate Reader Series 4000 )。阻礙 強度以螢光基質之代謝物所發出螢光強度爲指標，1秒鐘 各測定9次，以其平均値計測之。 測定所用基質、代謝物、阻礙劑、激發波長、螢光波 長示於第2表中。 第2表 p450 分子種 基質 代謝物 阻礙劑 激發波長 (nm ) 螢光波長 (nm ) CYP1A2 CEC CHC ^ -萘黃酮 409 460 CYP2C9 MFC HFC 擴胺苯d比n坐 409 530 CYP2C19 CEC CHC 反式-(± )-2-苯基環丙胺 409 460 CYP2D6 AMMC AHMC 奎尼丁 390 460 CYP3A4 BFC HFC 凱托康唑 409 530 另外，表示基質和代謝物所用符號說明於第3表中。 -232- (229) (229)200408639 第3表 CEC 3-氰基-7-乙氧基香豆素 CHC 3-氰基-7-羥基香豆素 MFC 7_甲氧基-5-三氟甲基香豆素 HFC 7-羥基-4-三氟甲基香豆素 CEC 7-乙氧基-3-氰基香豆素 CHC 7 -經基-3-氨基香丑素 AMMC 3-〔 2- ( Ν，Ν-二乙基-Ν·甲胺基）乙基〕-7 -甲氧 基-4·甲基香豆素 AHMC 3-〔 2- ( Ν，Ν-二乙胺基）乙基〕-7-羥基-4-甲基香 豆素 BFC 7-苯甲氧基-4-(三氟甲基）香豆素 HFC 7-羥基-4-(三氟甲基）香豆素 <試驗結果> 由試驗例6中，本發明化合物對於P450之代謝阻礙功 能之評估結果，可確認本發明之典型化合物（特別是實施 例J82、119、120、122、229和267所構成群中選擇之化合 物中），對於P45 0分子種中下列5分子種（即CYP1 A2、 CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4)之 IC50在 1〇 μΜ 以上。 〔試驗例7〕 <hERG管道電流之抑制〉 (230) (230)200408639 (1 )參考論文（Zhon，Z等人，Biophysical Journal ，74，230-241 ( 1998))評估對於hERG管道電流之抑 制作用。 (2) 本試驗使用重組hERG管道基因（subtype 1)之 HEK-293細胞（由本發明公司所樹立細胞株）而進行。 (3) 自實驗前日起數天前，將細胞接種在塗布有多 賴胺酸之玻璃板上，培養至實驗當天。實驗開始時，將接 種有細胞之玻璃板移至電流測定用槽。藉間歇箝位法之膜 電位固定法觀察hERG管道電流。測定使用Axon儀器公司 製品之電流增幅裝置，電流之記錄和分析也採用Axon儀 器公司製品之pCLAMP軟體。 (4) hERG管道電流，保持電位-80mV至+20 mV 5秒 鐘，然後-50 mV以4秒鐘之脫極化脈衝每隔20秒鐘給與細 胞而激發之。待正常溶液中之電流安定後，用含有各種濃 度之被檢驗物質之溶液灌流之。 (5 ) hERG管道電流之大小，使用恢復-50 mV電位之 際所觀測末尾電流之峰値。以正常溶液所記錄末尾電流之 峰値爲1 00%，由添加各種濃度之被檢驗物質時之末尾電 流之峰値之變化，計算被檢驗物對於hERG管道電流之抑 制作用（IC5〇)。 <試驗結果> 試驗例7中，就本發明之典型化合物（特別是實施例 82、119、120、122、229和268所構成群中選擇之化合物 -234· (231) 200408639 )評估其對於hERG管道電流之抑制作用之結果 μΜ以上之IC5G値。 產業上之應用可行性 藉本發明可提供顯示DPPIV阻礙作用之新穎 衍生物。 因此，本發明之縮合咪唑衍生物可做爲例如 療劑、肥滿治療劑、高脂血症治療劑、愛滋病治 質疏鬆症治療劑、消化管道障礙治療劑、血管新 、不妊症治療劑、抗炎症劑、抗過敏症劑、免疫 激素調節劑、抗風濕症劑、癌症治療劑等之治療 之有益用途。 又，爲確知經口投與時藥效，進行以耐糖性 爲指標之試驗，確認其經口有效性，發現做爲醫 性0 ，顯示3 0 縮合咪唑 糖尿病治 療劑、骨 生治療劑 調整劑、 •預防劑 改善作用 藥之有益 -235-

Claims (1)

  1. (1) (1)200408639· 拾、申請專利範圍 I —種以一般式（I)所示化合物或其鹽或其水合物
    〔式中，T1示環中含有1或2個氮原子' 可具有取代基 之單環狀或雙環狀之4〜12節雜環基； X示可具有取代基之Ci.6院基、可具有取代基之c2-6 稀基、可具有取代基之C2.6炔基、可具有取代基之c6_10 芳基、可具有取代基之5〜10節雜芳基、可具有取代基之 C6-1G芳基Cl·6院基、或可具有取代基之5〜10節雜芳基C 1 - 6院基 ； Z1和Z2各自獨立示氮原子或式-cr2 =所示基； R1和R2各自獨立示式-Α^-Α^Α2 (式中，Ag示單鍵結 合或具有取代基B群中所選擇1〜3個基之Ch6伸烷基； A1示單鍵結合、氧原子、硫原子、亞磺醯基、磺醯基 、羰基、式-0-C0-、或-C0-0-、式-NRa-、-式-CO-NRa-、式-NRa-CO-、式-S02-NRa·或式-NRa-S〇2-; A2和Ra各自獨立示氫原子、鹵素原子、氰基、Ci-6 烷基、C3-8環烷基、C2.6烯基、C2-6炔基、C6_1G芳基 、5〜10節雜芳基、4〜8節雜環狀基、5〜10節雜芳基^」 烷基、C6.1G芳基烷基或c2.7烷基羰基、 -236- (2) (2)200408639 但是，A2和RA各自獨立示具有1〜3個選擇自下列取代 基B群中之基）、當Z2示式-CR2=時’ R%r2可合而形成 5〜7節環、 但是，不包括：①Rl爲氫原子、Zl爲氮原子、且Z2爲· CH =者，②Z1爲氮原子、且Z2爲- C(OH)=者、 <取代基8群> 取代基B群示經基、氫硫基、氰基、硝基、鹵素原子 、三氟甲基、可具有取代基之Cl·6 烷基、C3_8環烷基 、C2.6烯基、C2_6炔基、C6-10芳基、5〜10節雜雜環基 、4〜8節雜環狀基、Ci-6 烷氧基、Ci.6 烷硫基；式-S02-NRB1-RB2、式-NRB1-CO-RB2、式-NRB1-RB2 (式中， RB1和RB2各自獨立示氫原子或Ci-6烷基）所示基、式_ c〇-RB3 (式中，RB3示4〜8節雜環狀基）所示基、式-CO· rB4-RB5以及式-CH2-CO-RB4-RB5 (式中，示單鍵結合 、氧原子或式-NRB6-、RB5和RB6各自獨立示氫原子、Cl _6 院基、C3_8環烷基、C2.6烯基、C2.6炔基、c6.1G芳基 、5〜1〇節雜芳基、4〜8節雜環Ci.6烷基' c6_1G芳基 Cl·6院基或5〜10節雜芳基Ci-6院基）所示基所構成群 ]。 2.如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽或其水合物 Ψ T1係可具有取代基之下式所示基， -237- 200408639
    (式中，η和m各自獨立示0或1)，可具有取代基之 吖丁啶-1-基、可具有取代基之吡咯啶基、可具有取代 基之六氫吡啶-卜基或可具有取代基之吖庚環-卜基。 3·如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽類或其水合 物，其中T1係下式所示基，
    (式中，η和m各自獨立示0或1)，可具有胺基之Dy 丁 D定-1-基、可具有胺基之吡咯陡-1-基、可具有胺基之六 氫吡啶-1-基或可具有胺基之吖庚環-1-基。 4.如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽或其水合物 ，其中T1係六氫吡畊-1-基或3-胺基六氫吡陡“ ·基。 5 .如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽或其水合物 ，其中T1係六氫吡哄-1-基。 6.如申請專利範圍第1項至第5項中任一項之化合物 或其鹽或其水合物，其中X示式-Χ、χ2(式中，示單鍵 結合、或可具有取代基之亞甲基、X2示可具有取代基之 -238- (4) (4)200408639 C2·6烯基、可具有取代基之C2·6炔基、或可具有取代基 之苯基）。 7.如申請專利範圍第1項至5項中任一項之化合物或 其鹽或其水合物’其中X不式-X11·^12 (式中，χΐΐ示單鍵 結合或亞甲基；X12示C2.6烯基、c：2.6炔基、或可具有 取代基之苯基）。 8·如申請專利朝圍第6項或第7項之化合物或其鹽或 其水合物’其中可具有取代基之苯基係在2-位置上具有選 擇自羥基、氟原子、氯原子、甲基、乙基、氟化甲基、乙 燦基、甲氧基、乙氧基、乙醯基、氰基、甲醯基和c2.7 烷氧基羰基所成群之基的苯基者。 9 ·如申請專利範圍第1項至第5項中任一項之化合物 或其鹽或其水合物，其中，X示3-甲基-2-丁烯-1-基、2-丁 炔-1-基、苯甲基或2-氯苯基。 1 〇 ·如申請專利範圍第1項至第5項中任一項之化合物 或其鹽或其水合物，其中，X示2-丁炔-1-基。 1 1 ·如申請專利範圍第1項至第1 0項中任一項之化合 物或其鹽或其水合物，其中僅Ζι和Z2之任意一方示氮原子 者。 1 2 ·如申請專利範圍第1項至第1 〇項中任一項之化合 物或其鹽或其水合物，其中，Z1示氮原子、Z2示式-CR2 = (式中，R2和申請專利範圍第1項之R2相同意義）。 1 3 ·如申請專利範圍第1項至第1 0項中任一項之化合 物或其鹽或其水合物，其中，Z2示氮原子、Z1示式-CR2 = -239- (5) (5)200408639 (式中’R2和申請專利範圍第i項之r2相同意義）。 14·如申請專利範圍第1項至第13項中任〜項之化合 物或货臨 、 一 /、鹽或其水合物，其中R1示氫原子或式_a1q_aM_a12 ( 式cb X中’ A1G係具有丨〜3個選擇自下列取代基c群中之基之 C 1 -6伸烷基； All$單鍵結合、氧原子、硫原子或羰基； A12示氫原子、可具有1〜3個選擇自下列取代基c群中 之基的C6.1()芳基、可具有丨」個選擇自下列取代基〇群中 之基的5〜10節雜芳基、可具有1〜3個選擇自下列取代基c 群中之基的5〜10雜芳基Cl.6烷基、或可具有個選擇 歹J取代基C群中之基的C6-1G芳基Cl·6院基）所示 基、 <取代基（:群> 取代基C群係示由羥基、硝基、氰基、鹵素原子、c 1 ' 6丨兀基、Cl-6院氧基、Cl-6院硫基、三氟甲基、 式-NRC1-RC2 (式中，rC1和rC2各自獨立示氫原子或 垸基）所示基、式-CO-RC3-RC4 和式-CH2-C0-Rc3-Rc4 (式 中’ Rc3示單鍵結合、氧原子或式-NRC5、-RC4和RC5各自 獨-^不氫原子或ci·6院基）所示基所成群。 1 5 ·如申請專利範圍第1項至第〗3項中任一項之化合 物或其鹽或其水合物，其中，R1示氫原子、可具有】〜3個 選擇自下列取代基C群中之基的烷基、可具有1〜3個 選擇自下列取代基C群中之基的5〜10節雜芳基（：1.6烷基 -240- (6) (6)200408639 或可具有1〜3個選擇自下列取代基C群中之基的C6el()芳 基C 1 . 6院基、 <取代基 <：群> 取代基C群係示由羥基、硝基、氰基、鹵素原子、c 1 - 6 院基、Cl-6 院氧基、Cl-6 院硫基、三氟甲基、 式-NRC1-RC2 (式中，RC1和RC2各自獨立示氫原子或c i 6 烷基）所示基、式-CO-RC3-RC4 和式-CH2-C0-Rc3-Rc4 (式 中，RC3示單鍵結合、氧原子或式-NRC5-、RC4和rc5各自 獨立示氫原子-Ci. 6烷基）所示基所成群。 16·如申請專利範圍第14項或第15項之化合物或其鹽 或其水合物，其中，取代基C群係由氰基、Ci-6烷氧基 、C2_7烷氧基羰基和鹵素原子所成群者。 1 7 ·如申請專利範圍第1項至第1 3項中任一項之化合 物或其鹽或其水合物，其中，R1示甲基、氰基苯甲基、氟 基氰基苯甲基、苯乙基、2 -甲氧基乙基或4_甲氧基羰基吡 啶-2 -基者。 1 8 ·如申請專利範圍第1項至第1 3項中任一項之化合 物或其鹽或其水合物，其中R〗示甲基或2-氰基苯甲基者。 1 9.如申請專利範圍第1項至第1 8項中任一項之化合 物或其鹽或其水合物，其中，R2係氫原子、氰基、或式· Α21·Α22 (式中’ A21示單鍵結合、氧原子、硫原子、亞磺 醯基、磺醯基 '羰基、式·0-(：0-、式-C0-0-、-式-NRA2-、式-CO-NRa2·或式·ΝΙΙα2-(：0-; A22和Ra2各自獨立示氫原 -241 - (7) (7)200408639 子、氰基、Cl. 6院基、C3-8環院基、C2.6嫌基、C2-6 炔基、C6_1()芳基、5〜1〇節雜芳基、4〜8節雜環狀基、 5〜1〇節雜芳基^^ 烷基、或Cno芳基Ci-e烷基、但 是A22和Ra2各自獨立示可具有1〜3個選擇自下列取代基〇群 中之基）所示基、 <取代基〇群> 取代基D群係指由羥基、氰基、硝基、鹵素原子、C 1 ^ 烷基、Ci-6 烷氧基'd-e 烷硫基、三氟甲基、 式-NrDLrD2 (式中，各自獨立示氫原子或Ci-6 烷基）所示基、式- CO-RD3 (式中，D3示4〜8節雜環狀基） 所示基，以及式-co-rD4-rD5 (式中，RD4示單鍵結合、氧 原子或式-NRD6_、RD5和RD6各自獨立示氫原子、C3-8環 烷基或C i _ 6烷基）所示基所成群。 20·如申請專利範圍第1項至第18項中任一項之化合 物或其鹽或其冰合物，其中，R2係氫原子、氰基、羧基、 C2.7烷氧基羰基、Cle6烷基、式-CONRD7RD8 (式中， RD7和Rds各自獨立示氫原子或Ci-6 烷基）所示基，或 式-A23-A24 (式中，A23示氧原子、硫原子或式-NRA3-; A24和RA3各自獨立示氫原子、可具有一個選擇自下列取代 基D1群中之基的C:·6烷基、可具有一個選擇自下列取代 基D1群中之基的C3·8環烷基、可具有一個選擇自下列取 代基D1群中之基的C2·6烯基、可具有一個選擇自下列取 代基D1群中之基的C2.6炔基、可具有一個選擇自下列取 -242- (8) (8)200408639 代基D1群中之基的苯基、或可具有一個選擇自下列取代 基D1群中之基的5〜10節雜芳基）所示基、 <取代基〇1群> 取代基D1群指係由羧基、C2-7烷氧基羰基、c i 烷基、式-CONRD7RD8 (式中，RD7和RD8各自獨立示氫原 子或Ci·6 烷基）所示基、吡咯啶-1-基羰基'Ci·6院基 和C 1 _ 6院氧基所成群。 2 1 ·如申請專利範圍第1項至第1 8項中任一項之化合 物或其鹽或其水合物，其中，R2係氫原子、氰基、 Ci .6烷氧基或式- A25· A26 (式中，A2 5示氧原子、硫原子 或-NRA4-、A26和RA4各自獨立示氫原子、具有一個選擇自 下列取代基D1群之基的匚^6烷基、具有一個選擇自下列 取代基D1群之基的C3_8環烷基、或具有一個選擇自下列 取代基D1群之基的苯基）所示基、 <取代基01群> 取代基D1群係指由羧基、C2-7烷氧基羰基、Ci-e 烷基、式-CONRD7RD8 (式中，RD7和RD8各自獨立示氫原 子或1 ·6烷基）所示基、吡咯啶-1-基羰基、d .6烷基 和C 1 · 6院氧基所成群。 22·如申請專利範圍第1項至第18項中任一項之化合 物或其鹽或其水合物，其中，R2係氫原子、氰基、甲氧基 '胺甲醯基苯基氧基、式 -243- 200408639
    (式中，A2 7示氧原子、硫原子或-NH-; A2 8和A29各自獨立示氫原子或Ci_6烷基）所示基。 2 3.如申請專利範圍第1項至第18項中任一項之化合 物或其鹽或其水合物，其中，R2示氫原子、氰基或2-胺甲 醯基苯基氧基。 24.如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽或其水合 物，其中，該一般式（1 )之化合物係係一選自： 7- ( 2-丁快基）-2 -氯基-1-甲基-8-(六氣卩比哄-1-基 )-1，7-二氫嘌呤-6-酮， 3- (2-丁快基）-5 -甲基- 2-(六氨D比卩井-1基）-3’ 5 - 一 氫咪唑駢〔4，5-d〕嗒畊-4-酮， 2- ( 3 -胺基六氨卩比卩定-1-基）-3- ( 2·丁快基）-5-甲基-3，5-二氫咪唑駢〔4，5-d〕嗒哄-4-酮， 2-〔 7- ( 2-丁快基）-1-甲基-6 -氧基-8-(六氣D比D井-1_ 基）-6’ 7 - 一氣-1H -嘿啥-2-基氧基〕苯釀胺’ 7- ( 2-丁炔基）-1- ( 2-氰基苯甲基）-6-氧基_8·(六 氣D比哄-1-基）-6’ 7 - 一氣-1H -嘿卩令-2-睛’ 2-〔 3· ( 2-丁快基）-4-氧基-2-(六氣卩比哄-1-基）-3 •244- (10) (10)200408639 ，4 -二氫咪唑駢〔4，5-d〕嗒哄-5-基甲基〕苯甲腈所成群 之化合物。 25. —種二肽基肽酶IV阻礙劑，其特徵爲含有如申請 專利範圍第1項之化合物。 26. —種醫藥組成物，其特徵爲由如申請專利範圍第 1項之化合物和製劑用輔助劑所構成。 27. —種糖尿病之預防或治療劑，其特徵爲含有如申 請專利範圍第1項之化合物。 28. 一種糖尿病、肥滿、高脂血症、愛滋病、骨質疏 鬆症、消化管道障礙、血管新生、不妊症、炎症性疾病、 過敏性疾病或癌症之預防或治療劑，其特徵爲含有如申請 專利範圍第1項之化合物。 2 9 · —種免疫調整劑、激素調節劑或抗風濕症劑，其 特徵爲含有如申請專利範圍第1項之化合物。 30· —種二肽基肽酶IV阻礙作用能發生藥效之疾病之 治療或預防方法，其特徵爲投與有效量之如申請專利範圍 第1項之化合物或其鹽或其水合物於病患之方法。 3 1 . —種如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽或其 水合物之用途，其特徵做爲製造二肽基肽酶IV阻礙作用能 發生藥效之疾病之治療劑或預防劑之用途。 -245· 200408639 柒、指定代表圖： (一） 、本案指定代表圖為：無 (二） 、本代表圖之元件代表符號簡單說明：無
    捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：
    (I)
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