JP2017527606A

JP2017527606A - 三環系誘導体

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Publication number: JP2017527606A
Application number: JP2017515255A
Authority: JP
Inventors: ダグラス・エフ・バーディ; 田中　大輔; 大輔田中; 佑樹藤井; 宗生川住
Original assignee: Sunovion Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Sunovion Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2014-09-18
Filing date: 2015-09-17
Publication date: 2017-09-21
Also published as: CA2961186A1; US20170273985A1; WO2016042775A1

Abstract

ホスホジエステラーゼ１（ＰＤＥ１）阻害薬として有用な化合物、それらを含む組成物およびそれらの使用方法が開示されている。

Description

本発明は、主としてホスホジエステラーゼ１（ＰＤＥ１）の阻害薬として有用な化合物に関する。

神経障害および精神障害の患者数は、世界中に拡大している。最大１０億の人々が、衰弱性神経疾患、例えばアルツハイマー病およびパーキンソン病に罹患し、同時に毎年ほぼ７００万の人々が亡くなっている。「Neurological disorders: public health challenges」 World Health Organization, 2006。神経障害および精神障害は、多くの場合年齢、性別、教育または収入に関係なく、あらゆる国に広がっている。しかしながら、多くの神経障害は加齢と相関するため、世界的な人口高齢化が進むにつれて、これらの障害の影響はより明らかになる。
これらの疾患の一部については治療が利用できるにも関わらず、初期療法（例えば、パーキンソン病に対するＬ−ドパ）は、多くの場合、好ましくない副作用を発症するか、または効果を欠く可能性がある。例えば、アンメット・メディカル・ニーズが高いにも関わらず、現在、統合失調症における認知障害について認可された治療法は存在していない。
神経障害および精神障害ならびにそれらの治療に対する安全かつ有効な薬剤の現在の欠如という継続的に増大する課題は、これらの病態およびそれらの根底にある原因を治療する新規薬剤が圧倒的に必要であることを明らかにする。

「Neurological disorders: public health challenges」 World Health Organization, 2006

近年、本発明の化合物およびその製薬学的に許容される組成物がホスホジエステラーゼ１（ＰＤＥ１）酵素の阻害薬として有効であることが見出された。該化合物は、一般式Ｉ：

［式中、各変数は本明細書に定義および記載の通りである］
またはその製薬学的に許容される塩を有する。

本発明の化合物およびその製薬学的に許容される組成物は、ＰＤＥ１酵素の調節に関連する、種々の疾患、障害または病態の治療に有用である。該疾患、障害または病態には、本明細書に記載のものが含まれる。

本発明の化合物は、生物学的および病理学的現象におけるＰＤＥ１酵素の研究；ＰＤＥ１発現組織に起こる細胞内シグナル伝達経路の研究；および、インビトロまたはインビボにおけるニューロンの活動に対する新規ＰＤＥ１阻害薬または他の調節因子の比較評価にも有用である。

１．本発明の化合物の概要：
ある実施態様において、本発明はＰＤＥ１阻害薬を提供する。いくつかの実施態様において、該化合物には、式Ｉ：

［式中、
Ｑは、−Ｎ（Ｌ^１−Ｒ^２）−、−Ｃ（Ｒ^４）_２−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｘ^１およびＸ^２は、各々独立して、ＣまたはＮであり；
環Ａは、５〜６員のヘテロアリール環であり；
Ｌ^１は、共有結合またはＣ_１−６の二価の直鎖状もしくは分枝状の炭化水素鎖（該鎖の１以上の水素原子は、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ（前記基は、同種または異種の１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、または
（ｄ）オキソ
から選択される同種または異種の１〜４個の置換基で置換されていてもよい）であり；
Ｒ^１およびＲ^３は、各々独立して、ハロゲン、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒまたは−Ｓ（Ｏ）_２Ｒであり；
Ｒは、各々独立して、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）Ｃ_１−６脂肪族（前記基は、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル（前記基は、同種または異種の１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ（前記基は、同種または異種の１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（ｄ）ヒドロキシ、または
（ｅ）オキソ
から選択される同種または異種の１〜４個の置換基で置換されていてもよい）、または
（ｉｉｉ）３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環；フェニル；８〜１０員の二環式芳香族炭素環；４〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環；５〜６員の単環式ヘテロ芳香族環；または８〜１０員の二環式ヘテロ芳香族環（前記基は、各々、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル（前記基は、同種または異種の１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ（前記基は、同種または異種の１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（ｄ）ヒドロキシ、または
（ｅ）シアノ
から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）
であり；
Ｒ^２は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）ハロゲン、
（ｉｉｉ）ヒドロキシ、
（ｉｖ）シアノ、
（ｖ）Ｃ_１−６アルコキシ（前記基は、同種または異種の１〜３個のハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい）、または
（ｖｉ）３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環；フェニル；８〜１０員の二環式芳香族炭素環；４〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環；５〜６員の単環式ヘテロ芳香族環；または、８〜１０員の二環式ヘテロ芳香族環（前記基は、各々、１以上のＲ^５で置換されていてもよい）
から選択され；
ただし、Ｌ^１が共有結合である場合、Ｒ^２は水素ではなく；
Ｒ^４は、各々独立して、−Ｒであり；
Ｒ^５は、各々独立して、ハロゲン、−Ｒ、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒまたは−Ｓ（Ｏ）Ｒであり；
｛Ｒ^１およびＲ^２｝、｛Ｒ^１およびＲ^４｝、｛２個のＲ^１｝および｛２個のＲ^３｝の１以上は、それらの介在原子と一緒になって結合し、ｑ個のＲ^５で置換されている環を形成してもよく；前記環は、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環；または４〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環であり；
ｍは、０〜４であり；
ｎは、０〜４であり；
ｐは、０〜２であり；および
ｑは、０〜５である］
で示されるものまたはその製薬学的に許容される塩が含まれる。

２．化合物および定義：
本発明の化合物は、上記に概説されるものを含み、本明細書に記載の部類、下位部類および種類でさらに説明される。特に明記されていない限り、本明細書に用いられる、以下の定義が適用される。本発明のために、化学元素は、Handbook of Chemistry and Physics, 75^th Edの元素周期表, CAS版にしたがって特定される。さらに、有機化学の一般的原理は、「Organic Chemistry」, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999、および「March’s Advanced Organic Chemistry」, 5^th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001に記載されており、その全内容は本明細書によって引用される。

本明細書に用いられる、用語「脂肪族」または「脂肪族基」とは、完全に飽和しているかまたは１以上の不飽和単位を含む、直鎖状（すなわち、非分枝状）または分枝状の置換または非置換の炭化水素鎖、あるいは、その分子の残りと単一の結合点を有する、完全に飽和しているかまたは１以上の不飽和単位を含むが、芳香族ではない、単環式炭化水素または二環式炭化水素（本明細書では、「炭素環」、「脂環式」または「シクロアルキル」とも称する）を意味する。特に明記されていない限り、脂肪族基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含有する。いくつかの実施態様において、脂肪族基は、１〜５個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施態様において、脂肪族基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施態様において、脂肪族基は、１〜３個の脂肪族炭素原子を含有し、また他の実施態様において、脂肪族基は、１〜２個の脂肪族炭素原子を含有する。いくつかの実施態様において、「脂環式」（または「炭素環」または「シクロアルキル」）とは、その分子の残りと単一の結合点を有する完全に飽和しているかまたは１以上の不飽和単位を含むが、芳香族ではない単環式Ｃ_３−Ｃ_７炭化水素を意味する。適当な脂肪族基には、限定されるものではないが、直鎖状または分枝状の置換または非置換のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびそれらの混成基、例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルが含まれる。

用語「低級アルキル」とは、Ｃ_１−４の直鎖状または分枝状のアルキル基を示す。低級アルキル基の例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。

用語「低級ハロアルキル」とは、１以上のハロゲン原子で置換されている、Ｃ_１−４の直鎖状または分枝状のアルキル基を示す。

用語「ヘテロ原子」とは、１以上の酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素（窒素、硫黄、リン、ホウ素またはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の四級化形態；あるいはヘテロ環の置換可能な窒素、例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル等の）、ＮＨ（ピロリジニル等の）またはＮＲ^＋（Ｎ−置換ピロリジニル等の）を含む）を意味する。

本明細書に用いられる、用語「不飽和の」とは、ある基が１以上の不飽和単位を有することを意味する。

本明細書に用いられる、用語「二価のＣ_１−８（またはＣ_１−６またはＣ_１−４）の飽和または不飽和の直鎖状または分枝状の炭化水素鎖」とは、本明細書に記載の直鎖状または分枝状の二価のアルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン鎖を示す。

用語「アルキレン」とは、二価のアルキル基を示す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、例えば−（ＣＨ_２）_ｔ−（式中、ｔは、正の整数、好ましくは１〜６，１〜４、１〜３、１〜２または２〜３である）である。置換アルキレン鎖は、１以上のメチレン水素原子が置換基で置換されているポリメチレン基である。適当な置換基には、置換脂肪族基について以下に記載されるものが含まれる。

用語「アルケニレン」とは、二価のアルケニル基を示す。置換アルケニレン鎖は、１以上の水素原子がある置換基で置換されている、少なくとも１つの二重結合を有するポリメチレン基である。適当な置換基には、置換脂肪族基について以下に記載されるものが含まれる。

用語「ハロゲン」とは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。

単独、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」のような大きな基の一部として用いられる、用語「アリール」とは、合計５〜１４の環員を有する単環系または二環系を示し、ここで、該環系における少なくとも１つの環は炭素環式芳香族環であり、該環系における各環は３〜７の環員を含有する。用語「アリール」は、用語「アリール環」と互換的に用いてもよい。本発明のある実施態様において、「アリール」とは、これらに限定されないが、置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、アントリルなどを含む炭素環式芳香族環系を示す。炭素環式芳香族環が、１以上の非芳香族環、例えばインダニル、フタリミジル、ナフチミジル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロナフチルなどと縮合する基もまた、本明細書に用いられる、用語「アリール」の範囲内に含まれる。

用語「ヘテロアリール」および単独またはより大きな基、例えば「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアラルコキシ」の一部として用いられる「ヘテロアル−」とは、５〜１０個の環原子、好ましくは５、６、９または１０個の環原子を有し；環状配列中に共有された６、１０または１４個のπ電子を有し；および、炭素原子に加えて、１〜５個のヘテロ原子を有する基を示す。ヘテロアリールには、限定されないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニルおよびプテリジニルが含まれる。本明細書に用いられる、用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアル−」とは、ヘテロ芳香族環が１以上のアリール環、脂環式環、またはヘテロシクリル環と縮合し、その基または結合点がヘテロ芳香族環上にある基も含む。非限定的な例として、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式または二環式であってもよい。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」または「ヘテロ芳香族」（これらの用語はいずれも、置換されていてもよい環を含む）と互換的に用いてもよい。用語「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリールで置換されているアルキルを示し、該アルキルおよびヘテロアリール部は独立して置換されていてもよい。

本明細書に用いられる、用語「へテロ環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環基」および「複素環」は、互換的に用いられ、飽和しているかまたは部分不飽和であり、炭素原子に加えて１以上、好ましくは１〜４個のへテロ原子を有する、安定な５〜７員の単環式へテロ環基または７〜１０員の二環式へテロ環基を示す。へテロ環の環原子に関して用いられる場合、用語「窒素」には、置換された窒素が含まれる。一例として、酸素、硫黄または窒素から選択される０〜３個のへテロ原子を有する飽和または部分不飽和の環において、窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル等の）、ＮＨ（ピロリジニル等の）、または^＋ＮＲ（Ｎ−置換ピロリジニル等の）であってもよい。

複素環は、安定な構造をもたらす任意のへテロ原子または炭素原子でのそのペンダント基と結合していてもよく、その環原子のいずれかは置換されていてもよい。該飽和または部分不飽和のへテロ環基の例として、限定するものではないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニルおよびキヌクリジニルが挙げられる。用語「へテロ環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「へテロ環基(heterocyclic group)」、「へテロ環部分」および「へテロ環基(heterocyclic radical)」は、本明細書において互換的に用いられ、ヘテロシクリル環が、１以上のアリール環、ヘテロアリール環または脂環式環、例えばインドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロキノリニルと縮合し、その基または結合点がヘテロシクリル環上にある基も含む。ヘテロシクリル基は、単環式または二環式であってもよい。用語「ヘテロシクリルアルキル」とは、ヘテロシクリルで置換されているアルキル基を示し、該アルキルおよびヘテロシクリル部は独立して置換されていてもよい。

本明細書に用いられる、用語「部分不飽和の」とは、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む環部分を示す。用語「部分不飽和の」とは、複数の不飽和部位を有する環を包含することは意図しているが、本明細書で定義される、アリールまたはヘテロアリール部分を含むことは意図していない。

本明細書に用いられる、用語「製薬学的に許容される塩」とは、正確な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、炎症、アレルギー反応などを伴うことなくヒトおよび下等動物の組織と接触させて用いるのに適しており、かつ、妥当なリスク・ベネフィット比に相応する塩を示す。製薬学的に許容される塩は、当該分野にて周知である。例えば、S. M. Bergeらは、本明細書に引用される、J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19において製薬学的に許容される塩を詳述している。本発明の化合物の製薬学的に許容される塩には、適当な無機および有機酸および塩基から得られたものが含まれる。製薬学的に許容される非毒性酸付加塩の例として、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸もしくは過塩素酸または有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸と形成されるか、あるいは、当該分野において用いられる他の方法、例えばイオン交換法を用いて形成されるアミノ基の塩がある。他の製薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。

適当な塩基から得られる塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ^＋（Ｃ_１−４アルキル）_４塩が含まれる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどの塩が含まれる。さらなる製薬学的に許容される塩には、適当な場合、対イオン、例えばハライド、ヒドロキシド、カルボキシレート、スルフェート、ホスフェート、ナイトレート、低級アルキルスルホネートおよびアリールスルホネートを用いて形成される、非毒性アンモニウム、第四級アンモニウムおよびアミンカチオンが含まれる。

特に明記されない限り、本明細書で示される構造は、その構造のすべての異性体（例えば、鏡像異性的、ジアステレオマー的および幾何学的（または立体配座的））形態；例えば、各不斉中心についてのＲ型およびＳ型配置、Ｚ型およびＥ型二重結合異性体ならびにＺ型およびＥ型の配座異性体を含むことも意味する。そのため、本発明の化合物の単一の立体化学的異性体、ならびに鏡像異性的、ジアステレオマー的および幾何学的（または立体配座的）混合物は本発明の範囲内である。特に明記しない限り、本発明の化合物のすべての互変異性形態は本発明の範囲内である。さらに、特に明記されない限り、本明細書で示される構造は、１以上の同位体が豊富な原子が存在することだけが異なる化合物を含むことも意味する。例えば、水素を重水素または三重水素で置き換えていること、あるいは、炭素を^１３Ｃ−または^１４Ｃ−富化炭素で置き換えられていることを含む、本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。該化合物は、例えば、分析ツール、生物学的アッセイにおけるプローブ、または本発明による治療薬として有用である。

３．例示的な実施態様の記載：
ある実施態様において、本発明は、ＰＤＥ１阻害薬を提供する。いくつかの実施態様において、かかる化合物には、式Ｉ：

［式中、
Ｑは、−Ｎ（Ｌ^１−Ｒ^２）−、−Ｃ（Ｒ^４）_２−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｘ^１およびＸ^２は、各々独立して、ＣまたはＮであり；
環Ａは、５〜６員のヘテロアリール環であり；
Ｌ^１は、共有結合またはＣ_１−６の二価の直鎖状もしくは分枝状の炭化水素鎖（該鎖の１以上の水素原子は、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ（前記基は、同種または異種の１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、または
（ｄ）オキソ
から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）；
Ｒ^１およびＲ^３は、各々独立して、ハロゲン、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒまたは−Ｓ（Ｏ）_２Ｒであり；
Ｒは、各々独立して、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）Ｃ_１−６脂肪族（前記基は、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル（前記基は、同種または異種の１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ（前記基は、同種または異種の１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（ｄ）ヒドロキシ、または
（ｅ）オキソ
から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、または
（ｉｉｉ）３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環；フェニル；８〜１０員の二環式芳香族炭素環；４〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環；５〜６員の単環式へテロ芳香族環；または８〜１０員の二環式へテロ芳香族環（前記基は、各々、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル（前記基は、同種または異種の１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ（前記基は、同種または異種の１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（ｄ）ヒドロキシ、または
（ｅ）シアノ
から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）であり；
Ｒ^２は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）ハロゲン、
（ｉｉｉ）ヒドロキシ、
（ｉｖ）シアノ、
（ｖ）Ｃ_１−６アルコキシ（前記基は、同種または異種の１〜３個のハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい）、または
（ｖｉ）３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環；フェニル；８〜１０員の二環式芳香族炭素環；４〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環；５〜６員の単環式へテロ芳香族環；または８〜１０員の二環式へテロ芳香族環（前記基は、各々、１以上のＲ^５で置換されていてもよい）であり；
ただし、Ｌ^１が共有結合である場合、Ｒ^２は水素ではなく；
Ｒ^４は、各々独立して、−Ｒであり；
Ｒ^５は、各々独立して、ハロゲン、−Ｒ、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−Ｓ（Ｏ）Ｒであり；
｛Ｒ^１およびＲ^２｝、｛Ｒ^１およびＲ^４｝、｛２個のＲ^１｝および｛２個のＲ^３｝の１以上は、それらの介在原子と一緒になって結合し、ｑ個のＲ^５で置換されている環を形成してもよく；前記環は、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環；または４〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環であり；
ｍは０〜４であり；
ｎは０〜４であり；
ｐは０〜２であり；および
ｑは０〜５である］
で示されるものまたはその製薬学的に許容される塩が含まれる。

別の実施態様において、本発明は、上記の式Ｉの化合物（式中、Ｌ^１は共有結合であり、Ｒ^２は水素である）を提供することができる、すなわち、式Ｉの化合物の上記定義における「Ｌ^１が共有結合である場合、Ｒ^２は水素ではない」との但書は削除されてもよい。

上記に一般的に定義されるように、Ｑは、−Ｎ（Ｌ^１−Ｒ^２）−、−Ｃ（Ｒ^４）_２−、−Ｏ−または−Ｓ−である。ある実施態様において、Ｑは−Ｎ（Ｌ^１−Ｒ^２）−である。ある実施態様において、Ｑは−Ｏ−である。ある実施態様において、Ｑは−Ｃ（Ｒ^４）_２−である。ある実施態様において、Ｑは−ＣＨ（Ｒ^４）−である。ある実施態様において、Ｑは−ＣＨ_２−である。ある実施態様において、Ｑは−Ｓ−である。ある実施態様において、Ｑは−ＮＨ−である。ある実施態様において、Ｑは−Ｎ（Ｌ^１−Ｒ^２）−である。

上記に一般的に定義されるように、Ｘ^１およびＸ^２は、各々独立して、ＣまたはＮである。いくつかの実施態様において、Ｘ^１はＣであり、Ｘ^２はＮである。いくつかの実施態様において、Ｘ^１はＮであり、Ｘ^２はＣである。いくつかの実施態様において、Ｘ^１およびＸ^２の両方が、Ｃである。

上記に一般的に定義されるように、環Ａは、５〜６員のヘテロアリール環である。いくつかの実施態様において、環Ａは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のへテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環である。いくつかの実施態様において、環Ａはピロロである。いくつかの実施態様において、環Ａはフラノである。いくつかの実施態様において、環Ａはチエノである。いくつかの実施態様において、環Ａはピラゾロである。いくつかの実施態様において、環Ａはイミダゾロである。いくつかの実施態様において、環Ａはオキサゾロである。いくつかの実施態様において、環Ａはイソオキサゾロである。いくつかの実施態様において、環Ａはチアゾロである。いくつかの実施態様において、環Ａはイソチアゾロである。いくつかの実施態様において、環Ａはトリアゾロである。いくつかの実施態様において、環Ａはテトラゾロである。いくつかの実施態様において、環Ａはピリジノである。いくつかの実施態様において、環Ａはピリミジノである。いくつかの実施態様において、環Ａはピリダジノ(pyridizino)である。いくつかの実施態様において、環Ａは、ピラゾロまたはイミダゾロから選択される。いくつかの実施態様において、環Ａは、ピロロ、チエノまたはフラノではない。

上記に一般的に定義されるように、Ｒ^１は、各々独立して、ハロゲン、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒまたは−Ｓ（Ｏ）_２Ｒである。いくつかの実施態様において、Ｒ^１は−Ｒである。いくつかの実施態様において、Ｒ^１は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）ハロゲン、
（ｉｉｉ）Ｃ_３−７脂環式；フェニル；５もしくは６員の単環式ヘテロアリール、Ｃ_１−４アルキル−フェニルまたはＣ_１−４アルキル−５もしくは６員の単環式ヘテロアリール（前記基は、各々、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル（前記基は、同種または異種の１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ（前記基は、同種または異種の１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（ｄ）ヒドロキシ、または
（ｅ）シアノ
から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、または
（ｉｖ）Ｃ_１−６アルキル（前記基は、同種または異種の１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）
から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）から選択される。いくつかの実施態様において、Ｒ^１は、フェニル（前記基は、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル（前記基は、同種または異種の１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、および
（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ（前記基は、同種または異種の１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）
からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）である。いくつかの実施態様において、Ｒ^１はハロゲンである。いくつかの実施態様において、Ｒ^１は、Ｃ_１−６アルキル（前記基は、同種または異種の１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）である。いくつかの実施態様において、２個のＲ^１は、それらの介在原子と一緒になって結合し、３〜６員の飽和単環式炭素環を形成してもよい。

上記に一般的に定義されるように、Ｒ^３は、各々独立して、ハロゲン、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒまたは−Ｓ（Ｏ）_２Ｒである。いくつかの実施態様において、Ｒ^３は−Ｒである。いくつかの実施態様において、Ｒ^３は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）ハロゲン、
（ｉｉｉ）Ｃ_１−６脂肪族（前記基は、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ_１−６アルコキシ（前記基は、同種または異種の１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（ｃ）ヒドロキシ、および
（ｄ）オキソ
からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい），
（ｉｖ）４〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式ヘテロシクリル（前記基は、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル（前記基は、同種または異種の１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ（前記基は、同種または異種の１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（ｄ）ヒドロキシ、および
（ｅ）シアノ
からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、または
（ｖ）シアノ
から選択される。いくつかの実施態様において、Ｒ^３はＣ_１−６アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ^３は３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環である。いくつかの実施態様において、Ｒ^３は４〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式ヘテロシクリルである。いくつかの実施態様において、Ｒ^３はテトラヒドロピラニルまたはテトラヒドロフラニルである。いくつかの実施態様において、Ｒ^３はハロゲンである。いくつかの実施態様において、Ｒ^３はシアノである。

上記に一般的に定義されるように、Ｌ^１は、共有結合またはＣ_１−６の二価の直鎖状または分枝状の炭化水素鎖（該鎖の１以上の水素原子は、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ（前記基は、同種または異種の１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、および
（ｄ）オキソ
からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）である。いくつかの実施態様において、Ｌ^１は共有結合である。いくつかの実施態様において、Ｌ^１は、Ｃ_１−４の二価の直鎖状または分枝状の炭化水素鎖（該鎖の１以上の水素原子は、独立して、ハロゲンで置き換えられていてもよい）である。いくつかの実施態様において、Ｌ^１は、Ｃ_１−４の二価の直鎖状または分枝状の炭化水素鎖（該鎖の１または２のメチレン単位は、独立して、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）_２−で置き換えられていてもよい）である。いくつかの実施態様において、Ｌ^１は、Ｃ_１−６の二価の直鎖状または分枝状の炭化水素鎖（前記鎖は、オキソで置換されていてもよい）である。いくつかの実施態様において、Ｌ^１は、Ｃ_１−４の二価の直鎖状の炭化水素鎖（該鎖の１のメチレン単位は−Ｏ−で置き換えられる）である。いくつかの実施態様において、Ｌ^１はＣ_１−６の二価の直鎖状または分枝状の炭化水素鎖である。いくつかの実施態様において、Ｌ^１は、メチレン、エチレン、プロピレンまたはブチレンから選択される。いくつかの実施態様において、Ｌ^１はメチレンである。いくつかの実施態様において、Ｌ^１は−Ｏ−である。いくつかの実施態様において、Ｌ^１は−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）_２−である。

上記に一般的に定義されるように、Ｒ^２は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）ハロゲン、
（ｉｉｉ）ヒドロキシ、
（ｉｖ）シアノ、
（ｖ）Ｃ_１−６アルコキシ（前記基は、同種または異種の１〜３個のハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい）、または
（ｖｉ）３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環；フェニル；８〜１０員の二環式芳香族炭素環；４〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環；５〜６員の単環式へテロ芳香族環；または８〜１０員の二環式へテロ芳香族環（前記基は、各々、１以上のＲ^５で置換されていてもよい）である。いくつかの実施態様において、Ｒ^２は、Ｃ_３−７脂環式、フェニル、５〜６員の単環式ヘテロアリール、または４〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式ヘテロシクリル（前記基は、各々、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル（前記基は、同種または異種の１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ（前記基は、同種または異種の１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（ｄ）ヒドロキシ，
（ｅ）シアノ、または
（ｆ）５〜６員の単環式ヘテロアリール（前記基は、同種または異種の１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）
から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）である。いくつかの実施態様において、Ｒ^２は、水素またはＣ_３−７シクロアルキル（前記基は、同種または異種の１〜４個のハロゲン、Ｃ_１−６アルキル（前記基は、同種または異種の１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、またはＣ_１−６アルコキシ（前記基は、同種または異種の１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよい）である。

上記に一般的に定義されるように、Ｒ^４は、各々独立して、−Ｒである。いくつかの実施態様において、Ｒ^４は、各々、水素である。いくつかの実施態様において、少なくとも１つのＲ^４は水素ではない。いくつかの実施態様において、１つのＲ^４はＣ_１−６脂肪族であり、１つのＲ^４は水素である。いくつかの実施態様において、１つのＲ^４はＣ_１−６アルキルであり、１つのＲ^４は水素である。いくつかの実施態様において、Ｒ^４は、各々、Ｃ_１−６脂肪族である。いくつかの実施態様において、Ｒ^４は、各々、Ｃ_１−６アルキルである。

上記に一般的に定義されるように、Ｒ^５は、各々独立して、ハロゲン、−Ｒ、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒまたは−Ｓ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施態様において、Ｒ^５は、各々独立して、ハロゲン、−Ｒ、−ＣＮまたは−ＯＲである。いくつかの実施態様において、Ｒ^５は、各々独立して、ハロゲン、フェニル、メチル、エチル、トリフルオロメチル、−ＣＮ、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシである。

上記に一般的に定義されるように、｛Ｒ^１およびＲ^２｝、｛Ｒ^１およびＲ^４｝、｛２個のＲ^１｝および｛２個のＲ^３｝の１以上は、それらの介在原子と一緒になって結合し、ｑ個のＲ^５で置換されている環を形成してもよく；前記環は３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環；または４〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環である。いくつかの実施態様において、｛Ｒ^１およびＲ^２｝、｛Ｒ^１およびＲ^４｝、｛２個のＲ^１｝および｛２個のＲ^３｝は、それらの介在原子と一緒になって結合し、環を形成してもよく、前記環は、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環；または、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のへテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環であり、前記環はｑ個のＲ^５で置換されている。いくつかの実施態様において、｛Ｒ^１およびＲ^２｝、｛Ｒ^１およびＲ^４｝、｛２個のＲ^１｝および｛２個のＲ^３｝は、それらの介在原子と一緒になって結合し、環を形成しない。

上記に一般的に定義されるように、ｍは０〜４である。いくつかの実施態様において、ｍは０〜１である。いくつかの実施態様において、ｍは１である。

上記に一般的に定義されるように、ｎは０〜４である。いくつかの実施態様において、ｎは０〜１である。いくつかの実施態様において、ｎは０である。いくつかの実施態様において、ｎは１である。

上記に一般的に定義されるように、ｐは０〜２である。いくつかの実施態様において、ｐは０〜１である。いくつかの実施態様において、ｐは０である。いくつかの実施態様において、ｐは１である。

上記に一般的に定義されるように、ｑは０〜５である。いくつかの実施態様において、ｑは０である。いくつかの実施態様において、ｑは１〜５である。いくつかの実施態様において、ｑは１〜２である。いくつかの実施態様において、ｑは１である。いくつかの実施態様において、ｑは２である。いくつかの実施態様において、ｑは３である。

いくつかの実施態様において、本発明は、式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂまたはＩ−ｃ：

［式中、Ｑ、環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^３、ｐ、ｎおよびｍは、各々、上記の式Ｉの実施態様に記載の通りであるかまたは本明細書の実施態様に記載の通りであり、単独でも組み合わせでもである］
から選択される式Ｉの化合物または製薬学的に許容される塩を提供する。

ある実施態様において、本発明は、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｇ、ＩＩ−ｈ、ＩＩ−ｉ、ＩＩ−ｊ、ＩＩ−ｋ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍまたはＩＩ−ｎ：

［式中、Ｑ、Ｒ^１、Ｒ^３、ｐ、ｎおよびｍは、各々、上記の式Ｉの実施態様に記載の通りであるかまたは本明細書における実施態様に記載の通りであり、単独でも組み合わせでもある］
から選択される式Ｉの化合物またはその製薬学的に許容される塩を提供する。

いくつかの実施態様において、本発明は、式ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂまたはＩＩＩ−ｎ：

［式中、Ｌ^１、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、ｐ、ｎおよびｍは、各々、上記の式Ｉの実施態様に記載の通りであるかまたは本明細書における実施態様に記載の通りであり、単独でも組み合わせでもある］
から選択される式Ｉの化合物またはその製薬学的に許容される塩を提供する。

ある実施態様において、本発明は、本明細書に記載の実施例に示されるものから選択される任意の化合物またはその製薬学的に許容される塩を提供する。

４．使用、処方および投与ならびに製薬学的に許容される組成物
別の実施態様によれば、本発明は、本発明の化合物またはその製薬学的に許容される塩、エステルもしくはエステル塩および製薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、生物試料または患者において、ＰＤＥ１を測定可能な程度に阻害するのに有効な量である。ある実施態様において、本発明の組成物中の化合物の量は、生物試料または患者において、ＰＤＥ１を測定可能な程度に阻害するのに有効な量である。ある実施態様において、本発明の組成物は、該組成物を必要とする患者に投与するために処方される。いくつかの実施態様において、本発明の組成物は、患者に経口投与するために処方される。

本明細書に用いられる、用語「患者」とは、動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトを意味する。

用語「製薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクル」とは、共に処方される化合物の薬理活性を失わせない非毒性担体、アジュバントまたはビヒクルを示す。本発明の組成物中に使用してもよい、製薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルには、これらに限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれる。

「製薬学的に許容される誘導体」とは、レシピエントに投与すると、直接的または間接的に、本発明の化合物または阻害薬として活性な代謝産物もしくはその残基を提供できる本発明の化合物の任意の非毒性塩、エステル、エステルの塩または他の誘導体を意味する。

本明細書に用いられる、用語「阻害薬として活性な代謝産物もしくはその残基」とは、代謝産物またはその残基がＰＤＥ１の阻害薬でもあることを意味する。

本発明の組成物は、経口、非経口、吸入噴霧、局所、経直腸、経鼻、口腔、経膣または埋め込み式リザーバーにより投与してもよい。本明細書に用いられる、用語「非経口」には、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、髄液嚢内、胸骨内、くも膜下、肝内、病巣内および頭蓋内注射または注入技術が含まれる。好ましくは、該組成物は、経口、腹腔内または静脈内投与される。無菌注射用形態の本発明の組成物は、水性または油性懸濁剤であってもよい。これらの懸濁剤は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて当該分野における公知技術にしたがって処方されうる。無菌注射用製剤はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射用液剤または懸濁剤、例えば１，３−ブタンジオール溶液としてもよい。使用可能な許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の不揮発性油は、溶媒または懸濁化媒体として慣用的に使用されている。

そのため、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の無菌の不揮発性油を使用してもよい。脂肪酸、例えばオレイン酸およびそのグリセリド誘導体は、注射剤の調製に有用であり、天然の製薬学的に許容される油、例えばオリーブ油またはヒマシ油、特にそのポリオキシエチル化されたものも同様に有用である。これらの油状液剤または懸濁剤はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、例えばカルボキシメチルセルロースまたは乳剤および懸濁剤を含む製薬学的に許容される剤形の調製で通常用いられる同様の分散剤を含んでいてもよい。他の通常用いられる界面活性剤、例えばTweens、Spansおよび製薬学的に許容される固体、液体または他の剤形の製造において通常用いられる他の乳化剤またはバイオアベイラビリティエンハンサーもまた、処方の目的で用いてもよい。

本発明の製薬学的に許容される組成物は、これらに限定されないが、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤または液剤を含む経口的に許容される任意の剤形で経口投与してもよい。経口用錠剤の場合、通常用いられる担体には、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが含まれる。滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムも通常加えられる。カプセル形態での経口投与に有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが含まれる。水性懸濁剤が経口使用に必要な場合、活性成分は、乳化剤および懸濁化剤と混合される。所望により、特定の甘味剤、香味剤または着色剤も加えてもよい。

あるいは、本発明の製薬学的に許容される組成物は、直腸投与用坐剤の形態で投与してもよい。これらは、その薬剤と、室温では固体であるが直腸温度で液体となり、直腸内で溶解して薬物を放出する適当な非刺激性賦形剤とを混合することによって調製することができる。該材料には、ココアバター、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが含まれる。

本発明の製薬学的に許容される組成物は、特に、治療の標的が、眼、皮膚または下部腸管の疾患などの局所使用により容易に到達できる領域または器官を含む場合に、局所投与することができる。適当な局所製剤は、これらの領域または器官のそれぞれに対し容易に調製される。

下部腸管の局所適用は、直腸坐薬製剤（上記参照）または適当な浣腸製剤で実施することができる。局所用経皮パッチ剤も使用してもよい。

局所適用について、提供される製薬学的に許容される組成物は、１以上の担体中に懸濁または溶解させた活性成分を含む適当な軟膏剤中に処方することができる。本発明の化合物の局与投与用担体には、これらに限定されないが、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水が含まれる。あるいは、提供される製薬学的に許容される組成物は、１以上の製薬学的に許容される担体中に懸濁または溶解させた活性成分を含む適当なローション剤またはクリーム剤中に処方することができる。適当な担体には、これらに限定されないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれる。

眼科使用について、提供される製薬学的に許容される組成物は、保存剤、例えば塩化ベンジルアルコニウムを用いてまたは用いずに、等張性のｐＨ調節滅菌生理食塩水中の微粉末懸濁剤として、または、好ましくは等張性のｐＨ調節滅菌生理食塩水中の液剤として処方してもよい。あるいは、眼科使用について、製薬学的に許容される組成物は、軟膏剤、例えばワセリン中で処方してもよい。

本発明の製薬学的に許容される組成物はまた、鼻エアロゾルまたは吸入により投与してもよい。該組成物は、医薬製剤分野で周知の技法にしたがって調製され、生理食塩水中でベンジルアルコールまたは他の適当な保存剤、バイオアベイラビリティを強化する吸収促進剤、フルオロカーボンおよび／または他の慣習的な可溶化剤または分散剤を用いて、液剤として調製されうる。

最も好ましくは、本発明の製薬学的に許容される組成物は、経口投与用に処方される。かかる製剤は、食事の有無に関わらず投与してもよい。いくつかの実施態様において、本発明の製薬学的に許容される組成物は、食事を取らずに投与してもよい。他の実施態様において、本発明の製薬学的に許容される組成物は、食事と一緒に投与される。

単一剤形の組成物を得るために担体材料と組み合わせてもよい本発明の化合物の量は、治療を受ける宿主、および特定の投与方法を含む、種々の因子によって変化する。好ましくは、提供される組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲の阻害薬の投薬量でこれらの組成物を受ける患者に投与できるように、処方すべきである。

任意の特定の患者に対する具体的な投薬および治療レジメンは、使用する特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物の組み合わせ、ならびに担当医の判断および治療を受けている特定の疾患の重篤度を含む、種々の因子に依存することも理解すべきである。組成物中の本発明の化合物の量は、組成物中の特定の化合物にも依存する。

化合物および製薬学的に許容される組成物の使用
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、サイクリックグアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）および／またはサイクリックアデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の環状リン酸エステル結合の加水分解を触媒する酵素である。Lugnier, C., Pharmacology & Therapeutics (2006), 109, 366。ＰＤＥスーパーファミリーは、それらの配列、調節性および基質特異性に基づき、１１のファミリー（ＰＤＥ１−１１）に分類することができる。各ファミリーは、個々の遺伝子産物である、複数のサブタイプを含有することができる。特に、ＰＤＥ１ファミリーは、ＰＤＥ１Ａ、ＰＤＥ１ＢおよびＰＤＥ１Ｃからなり、ｃＧＭＰおよびｃＡＭＰの両方を加水分解するいわゆるデュアル基質酵素であり、Ｃａ^２＋およびカルモジュリンによって調節される。ＰＤＥ１Ａは、脳全体にわたって、特に海馬および小脳に、低濃度で線条体に、ならびに末梢脈管構造に発現される。一方、ＰＤＥ１Ｂは、主に線条体および小脳で発現され、高いドーパミン作動性トーンおよびドーパミンＤ１受容体発現の領域で見出されることが多い。ＰＤＥ１Ｃは、主に心臓、嗅上皮および線条体で発現される。これらの発現パターンを考慮すると、ＰＤＥ１Ａおよび／またはＰＤＥ１Ｃに比べてＰＤＥ１Ｂに選択的である化合物は、心血管系に対して効果が少ない可能性がある。

ＰＤＥ１ファミリーの発現パターンによれば、ＰＤＥ１阻害は、神経可塑性の促進によって学習および記憶に関与する障害の治療に有用でありうる。ＰＤＥ１阻害に起因する細胞内ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰレベルの増大は、転写因子のｃＡＭＰ応答配列結合タンパク（ＣＲＥＢ）および血清応答因子（ＳＲＦ）のリン酸化および活性化を最終的にもたらすカスケードを誘導する。Josselyn, S.A., Nguyen, P.V., Current Drug Targets - CNS & Neurological Disorders (2005) 4, 481。ＣＲＥＢおよびＳＲＦの活性化は、神経可塑性にとって重要であるプロセス、例えば樹状突起スパインのリモデリングを仲介する可塑性関連遺伝子を発現しうる。したがって、ＰＤＥ１阻害薬は、障害、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、脳卒中、統合失調症、ダウン症候群、胎児性アルコール症候群などの認知症状の治療に有用でありうる。

線条体のその位置および二次メッセンジャー、例えばサイクリックヌクレオチド濃度を調節するその役割によれば、ＰＤＥ１は自発運動の調節因子である。Reed, T.M.J., et al., Journal of Neuroscience (2002) 22, 5189)。線条体中のサイクリックヌクレオチド濃度を増大するその能力によれば、ＰＤＥ１阻害薬は、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの分解を阻害することによってＤ１アゴニストの効果を高めることが期待される。該ドーパミンシグナル伝達の増強は、これらに限定されないが、パーキンソン病、うつ病および統合失調症を伴う認識機能障害を含む認知障害を含む疾患の治療に有用でありうる。

ＰＤＥ１阻害薬として本発明で利用される化合物または神経障害もしくは精神障害の治療剤の活性は、インビトロまたはインビボにてアッセイしてもよい。本発明の化合物の効果のインビボ評価は、神経障害もしくは精神障害の動物モデル、例えばげっ歯類もしくは霊長類モデルを用いて行ってもよい。セルベースアッセイは、例えば、ＰＤＥ１を発現する組織から単離される細胞株、または組み換え技術によってＰＤＥ１を発現する細胞株を用いて実施してもよい。さらに、生化学アッセイまたは作用機序に基づくアッセイ、例えば、ｃＡＭＰまたはｃＧＭＰ濃度の測定、ノーザンブロット法、ＲＴ−ＰＣＲ法などを実施することができる。インビトロアッセイには、細胞形態、タンパク質発現、および／または細胞毒性、酵素阻害活性、および／または本発明の化合物で細胞を処置した後の機能的結果を決定するアッセイが含まれる。代替的なインビトロアッセイは、細胞内のタンパク質または核酸分子に結合する阻害薬のその能力を定量化する。阻害薬結合は、結合前の阻害薬を放射性同位体で標識し、阻害薬／標的分子複合体を単離し、放射性標識結合量を決定することによって測定されうる。あるいは、阻害薬結合は、新規阻害薬が既知の放射性リガンドと結合する精製されたタンパク質または核酸とインキュベートされる場合の競合実験を行うことによって決定してもよい。ＰＤＥ１阻害薬として本発明で利用される化合物を評価するための詳細な条件は、以下の実施例に記載されている。前述の検定は、例示するものであって、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。当業者であれば、同一の結果を得る同等のアッセイを開発するために従来のアッセイを変更可能であることは理解できる。

本明細書に用いられる、用語「治療」、「治療する」および「治療すること」とは、本明細書に記載の、疾患もしくは障害または１以上のその症状を治療するか、軽減するか、その発症を遅延させるかまたはその進行を阻害することを示す。いくつかの実施態様において、治療は、１以上の症状を発症した後に投与してもよい。他の実施態様において、治療は、症状がない場合に投与してもよい。例えば、治療は、（例えば、症状の経歴および／または遺伝的もしくは他の感受性因子を考慮して）症状の発症前に感染しやすい患者に投与してもよい。治療は、症状がなくなった後も、例えば、それらの再発を阻止または遅延するために継続してもよい。

本発明の方法に記載の化合物および組成物は、神経障害または精神障害の重篤度を治療または低減するのに有効な任意の投与量および投与経路を用いて投与されうる。

いくつかの実施態様において、本発明の方法に記載の化合物および組成物は、ＰＤＥ１に関連する疾患の重篤度を治療または低減するのに有効な任意の投与量および投与経路を用いて投与されうる。

いくつかの実施態様において、本発明の方法に記載の化合物および組成物は、神経障害または精神障害の重篤度を治療または低減するのに有効な任意の投与量および投与経路を用いて投与されてもよい。

いくつかの実施態様において、神経障害または精神障害は、統合失調症（妄想型、解体型、緊張型または識別不能型）、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、一般身体疾患による精神病性障害および物質誘発性または薬物誘発性（フェンシクリジン、ケタミンおよび他の解離性麻酔薬、アンフェタミンおよび他の精神刺激薬ならびにコカイン）、精神病、精神病性障害、感情障害に関連する精神病、短期反応精神病、統合失調感情精神病、「統合失調症スペクトラム」障害、例えばスキゾイドパーソナリティ障害もしくは統合失調型パーソナリティ障害、または統合失調症および他の精神病の陽性症状、陰性症状および認知症状を含む、精神病に関連する疾患（例えばうつ病、躁うつ病（双極性障害）、アルツハイマー病および心的外傷後ストレス症候群）；認知症を含む認知障害（アルツハイマー病、虚血、多発性梗塞性認知症、外傷、血管の問題または脳卒中、ＨＩＶ疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、ダウン症候群、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、周産期低酸素症、他の一般身体疾患または物質乱用に関連する）；せん妄、健忘症または加齢性認知機能低下；急性ストレス障害、広場恐怖症、全般性不安障害、強迫性障害、パニック発作、パニック障害、外傷後ストレス障害、分離不安障害、社交恐怖症、特定恐怖症、物質誘発性不安障害および一般身体疾患による不安障害を含む不安障害；物質関連障害および常習行為（物質誘発性せん妄、持続性認知症、持続性健忘障害、精神病性障害または不安障害；アルコール、アンフェタミン、***、コカイン、幻覚剤、吸入剤、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静薬、睡眠薬または抗不安薬に対する耐性、依存またはそれからの離脱を含む）；肥満症、神経性過食症および強迫性摂食障害；双極性障害、うつ病性障害を含む気分障害；単極性うつ病、季節性うつ病および産後うつ病を含むうつ病、月経前症候群（ＰＭＳ）および月経前不快気分障害（ＰＤＤ）、一般身体疾患による気分障害、および物質誘発性気分障害；学習障害、自閉性障害を含む広汎性発達障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）を含む注意欠陥障害および行為障害；自閉症、うつ病、良性健忘症、小児学習障害および閉鎖性頭部外傷などの障害；運動障害（無動症および無動剛性症候群(akinetic-rigid syndromes)（パーキンソン病、薬物誘発性パーキンソニズム、脳炎後パーキンソニズム、進行性核上麻痺、多系統萎縮症、大脳皮質基底核変性症、パーキンソン−ＡＬＳ認知症複合および大脳基底核石灰化症を含む）、薬剤誘発性パーキソニズム（例えば、神経遮断薬誘発性パーキソニズム、神経遮断薬悪性症候群、神経遮断薬誘発性急性ジストニア、神経遮断薬誘発性急性アカシジア、神経遮断薬遅発性ジスキネジアおよび薬剤誘発性姿勢振戦）、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、てんかん、筋痙縮および振戦を含む筋痙性または筋力低下に関連する障害；ジスキネジア｛薬物、例えばＬ−ドパ誘発性ジスキネジア振戦（例えば、静止時振戦、姿勢振戦、企図振戦）、舞踏病（例えばシデナム舞踏病、ハンチントン舞踏病、良性遺伝性舞踏病、有棘赤血球舞踏病、症候性舞踏病、薬物誘発性舞踏病および片側バリズム）、ミオクローヌス（全身性ミオクローヌスおよび局所性ミオクローヌスを含む）、チック（単純チック、複雑チックおよび症候性チックを含む）、およびジストニア（全身性ジストニア、例えば特発性ジストニア、薬物誘発性ジストニア、症候性ジストニアおよび発作性ジストニア、および局所性ジストニア、例えば眼瞼けいれん、顎口腔ジストニア、けいれん性発声障害、痙性斜頸、体幹ジストニア、ジストニア性書痙および片麻痺性ジストニアを含む）を含む｝；尿失禁；眼損傷、眼の網膜症または黄斑変性症、耳鳴り、聴覚障害および聴覚消失、および脳浮腫を含む神経損傷；嘔吐；ならびに不眠症およびナルコレプシーを含む睡眠障害を含む統合失調症または精神病から選択される。

いくつかの実施態様において、神経障害または精神障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病、うつ病、認識機能障害、脳卒中、統合失調症、ダウン症候群および胎児性アルコール症候群からなる群から選択される。いくつかの実施態様において、神経障害または精神障害は、アルツハイマー病である。いくつかの実施態様において、神経障害または精神障害は、パーキンソン病である。いくつかの実施態様において、神経障害または精神障害は、うつ病である。いくつかの実施態様において、神経障害または精神障害は、認識機能障害である。いくつかの実施態様において、神経障害または精神障害は、脳卒中である。いくつかの実施態様において、神経障害または精神障害は、統合失調症である。いくつかの実施態様において、神経障害または精神障害は、ダウン症候群である。いくつかの実施態様において、神経障害または精神障害は、胎児性アルコール症候群である。

いくつかの実施態様において、神経障害または精神障害は、認知障害を伴う（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th Ed., American Psychiatric Publishing (2013)(「DSM-5」)によって定義される認知領域は、複合的注意、実行機能、学習と記憶、言語、知覚・運動、社会認知である）。いくつかの実施態様において、神経障害または精神障害は、ドーパミンシグナル伝達障害に関連する。いくつかの実施態様において、神経障害または精神障害は、大脳基底核機能障害に関連する。いくつかの実施態様において、神経障害または精神障害は、自発運動の調節異常に関連する。

いくつかの実施態様において、神経障害または精神障害は、サイクリックヌクレオチドシグナル伝達分子の欠如に関連する。いくつかの実施態様において、神経障害または精神障害は、ｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰの欠如に関連する。いくつかの実施態様において、神経障害または精神障害は、ｃＡＭＰ応答配列結合タンパク（ＣＲＥＢ）、血清応答因子（ＳＲＦ）またはその両方の低活性に関連する。

いくつかの実施態様において、本発明は、本明細書に記載の神経障害または精神障害の治療方法であって、本発明の化合物を１以上の医薬品と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。本発明の化合物を組み合わせて用いることができる適当な医薬品には、抗パーキンソン病薬、抗アルツハイマー病薬、抗うつ薬、抗精神病薬、抗虚血薬、ＣＮＳ抑制薬、抗コリン作用薬、および向知性薬が含まれる。

適当な抗パーキンソン病薬には、これらに限定されないが、ドーパミン置換療法剤（例えばＬ−ドパ、カルビドパ、ＣＯＭＴ阻害薬、例えばエンタカポン）、ドーパミンアゴニスト（例えばＤ１アゴニスト、Ｄ２アゴニスト、混合型Ｄ１／Ｄ２アゴニスト；ブロモクリプチン、ペルゴリド、カベルゴリン、ロピニロール、プラミペキソール、またはアポモルヒネとドンペリドンとの組み合わせ）、ヒスタミンＨ２アンタゴニストおよびモノアミン酸化酵素阻害薬、例えばセレギリンおよびトラニルシプロミンが含まれる。

いくつかの実施態様において、本発明の化合物は、レボドパ（選択的脳外脱炭酸酵素阻害薬、例えばカルビドパまたはベンセラジドの有無に関わらず）、抗コリン作用薬、例えばビペリデン（その塩酸塩または乳酸塩でもよい）およびトリヘキシフェニジル（ベンズヘキシル）塩酸塩、ＣＯＭＴ阻害薬、例えばエンタカポン、ＭＡＯＡ／Ｂ阻害薬、抗酸化剤、Ａ２ａアデノシン受容体アンタゴニスト、コリン作動薬、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、セロトニン受容体アンタゴニストおよびドーパミン受容体アゴニスト、例えばアレンテモール、ブロモクリプチン、フェノルドパム、リスリド、ナキサゴリド、ペルゴリドおよびプラミペキソールと組み合わせて用いてもよい。ドーパミンアゴニストが、製薬学的に許容される塩の形態、例えばアレンテモール臭化水素酸塩、ブロモクリプチンメシル酸塩、フェノルドパムメシル酸塩、ナキサゴリド塩酸塩およびペルゴリドメシル酸塩をとってもよいことが理解されよう。リスリドおよびプラミペキソールは通常、非塩形態で用いられる。

適当な抗アルツハイマー病薬には、これらに限定されないが、β−セクレターゼ阻害薬、γ−セクレターゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、ＮＳＡＩＤｓ（イブプロフェンを含む）、ビタミンＥおよび抗アミロイド抗体が含まれる。いくつかの実施態様において、抗アルツハイマー病薬はメマンチンである。

適当な抗うつ薬および抗不安薬には、これらに限定されないが、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（第三級アミンの三環系抗うつ薬および第二級アミンの三環系抗うつ薬を含む）、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、モノアミン酸化酵素阻害薬（ＭＡＯＩ）、可逆性モノアミン酸化酵素阻害薬（ＲＩＭＡ）、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、非定型抗うつ剤、ベンゾジアゼピン類、５−ＨＴ_１Ａアゴニストまたはアンタゴニスト、特に５−ＨＴ_１Ａ部分アゴニスト、およびコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストが含まれる。

特定の適当な抗うつ薬および抗不安薬には、これらに限定されないが、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミンおよびトリイミプラミン；アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリンおよびプロトリプチリン；フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリン；イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミンおよびセレギリン；モクロベミド；ベンラファキシン；デュロキセチン；アプレピタント；ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドンおよびビロキサジン；アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼプ酸、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパムおよびプラゼパム；ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロンおよびイプサピロン、ならびにそれらの製薬学的に許容される塩が含まれる。

必要とされる正確な量は、対象の種、年齢、性別および全身状態、感染症の重篤度、特定の薬剤、その投与方法などによって対象ごとに変化する。本発明の化合物は、好ましくは、投与を容易にし投薬を均一にする投薬単位形態で処方される。本明細書に用いられる、表現「投薬単位形態」とは、治療を受ける患者に適した物理的に別々の単位の薬剤を示す。しかし、当然のことながら、本発明の化合物および組成物の１日あたりの総投薬量は、正確な医学的判断の範囲内で、担当医によって決定される。任意の特定の患者または生命体に対する特定の有効量レベルは、治療を受けている障害およびその障害の重篤度；使用される特定の化合物の活性；使用される特定の組成物；患者の年齢、体重、全身健康状態、性別および食事；使用される特定の化合物の投与時間、投与方法および排出速度；治療期間；使用される特定の化合物と併用するかまたは同時に使用する薬物を含む種々の因子、ならびに医学的技術分野で周知の同様の因子に依存する。本明細書に用いられる、用語「患者」は、動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトを意味する。

本発明の製薬学的に許容される組成物は、治療を受けている感染症の重篤度に応じて、経口、経直腸、非経口、嚢内、経膣、腹腔内、局所（粉末、軟膏剤または点滴剤として）、口腔、経口または経鼻スプレーなどでヒトおよび他の動物に投与することができる。ある実施態様において、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日に対象体重当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの投薬レベルで、１日１回または複数回、経口または非経口投与してもよい。

経口投与用の液体剤形には、これらに限定されないが、製薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加えて、液体剤形は、当該分野にて通常用いられる不活性希釈剤、例えば水もしくは溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、コーンオイル、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルならびにそれらの混合物を含有していてもよい。不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤および芳香剤も含んでいてもよい。

注射用製剤、例えば水性または油性の無菌注射用懸濁剤は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて公知技術にしたがって処方されうる。滅菌注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用液剤、懸濁剤または乳剤、例えば１，３−ブタンジオール溶液であってもよい。使用可能な許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の不揮発性油は、溶媒または懸濁化媒体として慣習的に使用されている。そのため、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の無菌の不揮発性油を使用してもよい。さらに、脂肪酸、例えばオレイン酸は、注射剤の調製に使用される。

注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターで濾過するか、あるいは、使用前に滅菌水または滅菌注射用媒体中に溶解または分散させることができる滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を含めることによって滅菌することができる。

本発明の化合物の効果を持続させるために、皮下または筋肉内注射による化合物の吸収を遅延させることが望ましいことが多い。これは、水への溶解性の低い結晶性または無定型の物質の液体懸濁液の使用によって達成されうる。その結果、化合物の吸収率はその溶解率に依存し、そして、溶解率は結晶の大きさおよび結晶形態に依存しうる。あるいは、非経口投与された化合物形態の吸収を遅延させることは、それを油性ビヒクルに溶解または懸濁させることによって達成される。注射用デポー形態は、生分解性ポリマー、例えばポリラクチド−ポリグリコリド中に、化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成させることによって製造される。化合物とポリマーの比、および使用する特定のポリマーの特性に応じて、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としてポリ(オルトエステル)およびポリ(酸無水物)が挙げられる。デポー注射用製剤は、生体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に化合物を取り込むことによっても調製される。

経直腸または経膣投与用の組成物は、好ましくは、本発明の化合物と、適当な非刺激性賦形剤または担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤用ワックスとを混合することによって調製可能な坐剤であり、それは室温では固体であるが体温で液体となるため、直腸または膣腔内で溶けて活性化合物を放出する。

経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸薬、散剤および顆粒剤が含まれる。該固体剤形では、活性化合物は、少なくとも１種の不活性な製薬学的に許容される賦形剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムおよび／またはａ）充填剤もしくは増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸、ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアカシア、ｃ）保湿剤、例えばグリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩および炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール、ｈ）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土、ならびにｉ）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングルコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびその混合物と混合される。カプセル剤、錠剤および丸薬の場合、剤形は緩衝剤も含みうる。

同種の固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量のポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセルの充填剤として使用されうる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸薬および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングおよび医薬製剤分野において周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。それらは、乳白剤を所望により含有していてもよく、また、活性成分（複数でも可）のみを放出するか、または活性成分を優先的に腸管の特定の部分において放出し、所望により遅延して放出する組成となるようにすることができる。使用可能な埋め込み型組成物の例として、高分子物質およびワックスが挙げられる。同種の固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量のポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセルの充填剤として使用されうる。

活性化合物は、上記の１以上の賦形剤と共にマイクロカプセル化形態をとることができる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸薬および顆粒剤の固形剤形は、コーティングおよびシェル、例えば腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび医薬製剤分野において周知の他のコーティングを用いて調製することができる。該固体剤形において、活性化合物は、少なくとも１種の不活性希釈剤、例えばスクロース、ラクトースまたはデンプンと混合してもよい。該剤形は、通常実施されるように、不活性希釈剤以外の追加物質、例えばステアリン酸マグネシウムおよび結晶セルロースのような錠剤化用滑沢剤および他の錠剤化用補助剤を含んでいてもよい。カプセル剤、錠剤および丸薬の場合、剤形は、緩衝剤も含みうる。それらは、乳白剤を所望により含有していてもよく、また、活性成分（複数でも可）のみを放出するか、または活性成分を優先的に腸管の特定の部分において放出し、所望により遅延して放出する組成となるようにすることができる。使用可能な埋め込み型組成物の例として、高分子物質およびワックスが挙げられる。

本発明の化合物の局所または経皮投与用の剤形には、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、噴霧剤、吸入剤またはパッチ剤が含まれる。活性成分は、無菌条件下、製薬学的に許容される担体および必要に応じて保存剤または緩衝剤と混合される。眼科用製剤、点耳剤および点眼剤もまた、本発明の範囲内にあると考えられる。さらに、本発明は、体に化合物を制御送達するというさらなる利点を有する経皮パッチ剤の使用を企図する。該剤形は、適当な媒体中に化合物を溶解または分散させて調製することができる。吸収促進剤はまた、皮膚を通る化合物の流量を増大するために用いることができる。その速度は、速度制御膜を設けるか、または、ポリマーマトリックスまたはゲル中に化合物を分散させることによって制御することができる。

いくつかの実施態様において、本発明は、生物試料におけるＰＤＥ１の阻害方法であって、前記生物試料と本発明の化合物または前記化合物を含む組成物とを接触させるステップを含む、方法に関する。いくつかの実施態様において、ＰＤＥ１はＰＤＥ１Ａである。いくつかの実施態様において、ＰＤＥ１はＰＤＥ１Ｂである。いくつかの実施態様において、ＰＤＥ１はＰＤＥ１Ｃである。いくつかの実施態様において、本発明は、ＰＤＥ１Ａおよび／またはＰＤＥ１ＣよりＰＤＥ１Ｂを選択的に阻害する方法を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、ＰＤＥ１ＡよりＰＤＥ１Ｂを選択的に阻害する方法を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、ＰＤＥ１ＣよりＰＤＥ１Ｂを選択的に阻害する方法を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、ＰＤＥ１ＡおよびＰＤＥ１ＣよりＰＤＥ１Ｂを選択的に阻害する方法を提供する。いくつかの実施態様において、ＰＤＥ１Ａおよび／またはＰＤＥ１Ｃと比べたＰＤＥ１Ｂの選択性は、５倍以下である。いくつかの実施態様において、ＰＤＥ１Ａおよび／またはＰＤＥ１Ｃと比べたＰＤＥ１Ｂの選択性は、１０倍以下である。いくつかの実施態様において、ＰＤＥ１Ａおよび／またはＰＤＥ１Ｃと比べたＰＤＥ１Ｂの選択性は、２０倍以下である。いくつかの実施態様において、ＰＤＥ１Ｃと比べたＰＤＥ１Ｂの選択性は、５０倍以下である。いくつかの実施態様において、ＰＤＥ１Ｃと比べたＰＤＥ１Ｂの選択性は、１００倍以下である。いくつかの実施態様において、ＰＤＥ１Ｃと比べたＰＤＥ１Ｂの選択性は、２００倍以下である。別のアイソフォームと比べた１のＰＤＥ１アイソフォームの選択性は、実施例に記載のＨＴＲＦＰＤＥ１阻害アッセイを用いて決定された各アイソフォームに対するＩＣ_５０値の逆比を示す。例えば、ＰＤＥ１ＣよりＰＤＥ１Ｂに対する本発明の化合物の選択性は、ＩＣ_５０（ＰＤＥ１Ｃ）／ＩＣ_５０（ＰＤＥ１Ｂ）比（ここで、ＩＣ_５０（ＰＤＥ１Ｃ）は、記載のＨＴＲＦＰＤＥ１阻害アッセイを用いて決定されたＰＤＥ１Ｃに対する化合物のＩＣ_５０値であり、ＩＣ_５０（ＰＤＥ１Ｂ）は、記載のＨＴＲＦＰＤＥ１阻害アッセイを用いて決定されたＰＤＥ１Ｂに対する化合物のＩＣ_５０値である）を示す。

ある実施態様において、本発明は、生物試料におけるサイクリックヌクレオチドレベルを調節する方法であって、前記生物試料と本発明の化合物または前記化合物を含む組成物とを接触させるステップを含む、方法に関する。

本明細書に用いられる、用語「生物試料」には、限定されないが、細胞培養物またはその抽出物；哺乳類から得られた生検物質またはその抽出物；および血液、唾液、尿、***物、***、涙液または他の体液もしくはその抽出物が含まれる。

生物試料中の酵素の阻害は、当業者に既知の種々の目的に有用である。該目的の例として、限定されるものではないが、生物学的検定法、遺伝子発現研究、および生物学的標的同定法が挙げられる。

本発明の別の実施態様は、患者におけるＰＤＥ１の阻害方法であって、本発明の化合物または前記化合物を含む組成物を該患者に投与するステップを含む、方法に関する。いくつかの実施態様において、ＰＤＥ１はＰＤＥ１Ｂである。いくつかの実施態様において、本発明は、ＰＤＥ１Ａおよび／またはＰＤＥ１Ｃより選択的に患者におけるＰＤＥ１Ｂを阻害する方法を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、ＰＤＥ１Ａより選択的に患者におけるＰＤＥ１Ｂを阻害する方法を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、ＰＤＥ１Ｃより選択的に患者におけるＰＤＥ１Ｂを阻害する方法を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、ＰＤＥ１ＡおよびＰＤＥ１Ｃより選択的に患者におけるＰＤＥ１Ｂを阻害する方法を提供する。いくつかの実施態様において、ＰＤＥ１Ａおよび／またはＰＤＥ１Ｃと比べたＰＤＥ１Ｂの選択性は、５倍以下である。いくつかの実施態様において、ＰＤＥ１Ａおよび／またはＰＤＥ１Ｃと比べたＰＤＥ１Ｂの選択性は、１０倍以下である。いくつかの実施態様において、ＰＤＥ１Ａおよび／またはＰＤＥ１Ｃと比べたＰＤＥ１Ｂの選択性は、２０倍以下である。いくつかの実施態様において、ＰＤＥ１Ｃと比べたＰＤＥ１Ｂの選択性は、５０倍以下である。いくつかの実施態様において、ＰＤＥ１Ｃと比べたＰＤＥ１Ｂの選択性は、１００倍以下である。いくつかの実施態様において、ＰＤＥ１Ｃと比べたＰＤＥ１Ｂの選択性は、２００倍以下である。別のアイソフォームと比べた１のＰＤＥ１アイソフォームの選択性は、実施例に記載のＨＴＲＦＰＤＥ１阻害アッセイを用いて決定された各アイソフォームに対するＩＣ_５０値の逆比を示す。例えば、ＰＤＥ１ＣよりＰＤＥ１Ｂに対する本発明の化合物の選択性は、ＩＣ_５０（ＰＤＥ１Ｃ）／ＩＣ_５０（ＰＤＥ１Ｂ）比（ここで、ＩＣ_５０（ＰＤＥ１Ｃ）は、記載のＨＴＲＦＰＤＥ１阻害アッセイを用いて決定されたＰＤＥ１Ｃに対する化合物のＩＣ_５０値であり、ＩＣ_５０（ＰＤＥ１Ｂ）は、記載のＨＴＲＦＰＤＥ１阻害アッセイを用いて決定されたＰＤＥ１Ｂに対する化合物のＩＣ_５０値である）を示す。

治療される特定の病態または疾患に応じて、その病態を治療するために通常投与される追加の治療剤は、本発明の化合物および組成物と組み合わせて投与してもよい。本明細書に用いられる、特定の疾患または病態を治療するために通常投与されるさらなる治療剤は、「治療されている、疾患または病態に適当」として知られている。

ある実施態様において、２種以上の治療剤の組み合わせは、本発明の化合物と共に投与することができる。ある実施態様において、３種以上の治療剤の組み合わせは、本発明の化合物と共に投与してもよい。

本発明の阻害薬と組み合わせてもよい薬剤の他の例として、限定されないが、ビタミン群および栄養サプリメント、制吐薬（例えば５−ＨＴ_３受容体アンタゴニスト、ドーパミンアンタゴニスト、ＮＫ１受容体アンタゴニスト、ヒスタミン受容体アンタゴニスト、カンナビノイド系薬、ベンゾジアゼピン系薬または抗コリン作用薬）、多発性硬化症（ＭＳ）治療薬、例えばβ−インターフェロン（例えばアボネックス(Avonex)およびレビフ(Rebif))、コパキソンおよびミトキサントロン；喘息治療薬、例えばアルブテロールおよびシングレア；抗炎症薬、例えばコルチコステロイド類、ＴＮＦ遮断薬、ＩＬ−１ＲＡ、アザチオプリンおよびスルファサラジン；免疫調節薬および免疫抑制薬、例えばシクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド類、シクロホスファミド、アザチオプリンおよびスルファサラジン；神経栄養因子、例えばアセチルコリンエステラーゼ阻害薬、ＭＡＯ阻害薬、インターフェロン、抗けいれん薬、イオンチャネル阻害薬、リルゾール、循環器疾患の治療薬、例えばβ遮断薬、ＡＣＥ阻害薬、利尿薬、硝酸塩、カルシウムチャンネル阻害薬およびスタチン系薬、フィブラート系薬、コレステロール吸収阻害薬、胆汁酸金属イオン封鎖剤およびナイアシン；肝疾患の治療薬、例えばコルチコステロイド類、コレスチラミン、インターフェロンおよび抗ウイルス薬；血液疾患の治療薬、例えばコルチコステロイド類、抗白血病薬および成長因子；免疫不全症治療薬、例えばガンマ−グロブリン；ならびに、抗糖尿病薬、例えばビグアナイド系薬（メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン）、チアゾリジンジオン系薬（ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン）、スルホニル尿素系薬（トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、クロルプロパミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド）、メグリチニド系薬（レパグリニド、ナテグリニド）、α−グルコシダーゼ阻害薬（ミグリトール、アカルボース）、インクレチン模倣薬（エキセナチド、リラグルチド、タスポグルチド）、胃抑制ペプチド類似体、ＤＰＰ−４阻害薬（ビルダグリプチン、シタグリプチン、サキサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン）、アミリン類似体（プラムリンチド）、ならびにインスリンおよびインスリン類似体が挙げられる。

ある実施態様において、本発明の化合物またはその製薬学的に許容される組成物は、アンチセンス剤、モノクローナル抗体もしくはポリクローナル抗体またはｓｉＲＮＡ治療剤と組み合わせて投与される。

これらの追加の薬剤は、複数の投薬レジメンの一部として、本発明の化合物含有組成物とは別々に投与してもよい。あるいは、これらの薬剤は、単一組成物中に本発明の化合物と共に混合される、単一剤形の一部でありうる。複数の投薬レジメンの一部として投与される場合、２種の活性薬剤を、同時に、逐次的にまたは互いに一定時間内に、通常互いに５時間以内に提供してもよい。

本明細書に用いられる、用語「組み合わせ」、「組み合わせた」および関連する用語とは、本発明に記載の治療剤の同時投与または逐次的投与を示す。例えば、本発明の化合物は、別々の単位剤形で同時にもしくは逐次的にまたは単一の単位剤形で一緒に別の治療剤と投与されうる。したがって、本発明は、式Ｉの化合物、追加の治療剤および製薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む単一の単位剤形を提供する。

担体材料と組み合わせて単一剤形を製造しうる（上記の追加の治療剤を含むその組成物中の）本発明の化合物および追加の治療剤の両方の量は、治療を受ける宿主および特定の投与方法によって変化する。好ましくは、本発明の組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投薬量の本発明の化合物を投与できるように処方すべきである。

追加の治療剤を含む組成物では、その追加の治療剤と本発明の化合物は相乗的に作用しうる。したがって、該組成物中の追加の治療剤の量は、その治療剤のみを使用する単剤療法で必要とされる量よりも少なくなる。該組成物では、０．０１〜１００μｇ／ｋｇ体重／日の投薬量の追加の治療剤を投与することができる。

本発明の組成物中に存在する追加の治療剤の量は、その治療薬を唯一の活性薬剤として含む組成物で通常投与される量以下となる。好ましくは、本発明に記載の組成物中の追加の治療剤の量は、その薬剤を唯一の治療用活性薬剤として含む組成物中に通常存在する量の約５０％〜１００％の範囲に及ぶ。

いくつかの実施態様において、本発明は、式Ｉの少なくとも１の化合物またはその製薬学的に許容される塩および製薬学的に許容される担体を含む医薬を提供する。

いくつかの実施態様において、本発明は、神経障害および精神障害の治療のための医薬の製造における式Ｉの化合物の使用を提供する。

例示
以下の実施例に示されるように、ある例示的な実施態様では、化合物は、以下の製法にしたがって調製される。一般的方法は本発明のある化合物の合成を示すが、以下の方法および当業者に既知の他の方法は、本明細書に記載の、あらゆる化合物ならびにこれらの各化合物の下位部類および種類に適用できることが理解されよう。

以下の実施例において、特に明記しない限り、あらゆる温度はセ氏温度で示され、あらゆる部およびパーセントは重量に基づく。試薬は、民間の卸売業者、例えばSigma-Aldrich Chemical Companyから購入し、特に明記しない限り、さらに精製することなく用いた。試薬は、当業者に既知の文献の標準的製法にしたがって調製した。溶媒は、Ｓｕｒｅ−ＳｅａｌボトルでAldrichから購入し、受け取った状態で使用した。特に明記しない限り、精製または乾燥を必要とするあらゆる溶媒は、当業者に既知の標準的方法を用いて処理された。

特に明記しない限り、通常室温で下記の反応を行った。反応フラスコは、シリンジを介して基質および試薬を加えるためのラバーセプタムが取り付けられた。ガラス背面のシリカゲルプレコートプレート(Merck Art 5719)を用い、適当な溶媒比率（ｖ／ｖ）で溶出して、分析用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を実施した。ＴＬＣまたはＬＣＭＳで反応を測定し、出発物質の消費を判断して反応を終了した。ＵＶ光（２５４波長）または適当なＴＬＣ可視化溶媒、例えば熱で活性化した塩基性ＫＭｎＯ_４水溶液を用いて、ＴＬＣプレートの可視化を行った。シリカゲル６０(Merck Art 9385)または種々のＭＰＬＣシステムを用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（例えば、Still et al., J. Org. Chem., 43: 2923 (1978)を参照）を実施した。マイクロ波照射条件下反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ社製のイニシエーターマイクロウェーブシステム(initiator microwave system)で行われた。

以下の実施例における化合物の構造を、１以上の以下の方法によって確認した：プロトン磁気共鳴分光法、質量分析法および融点。プロトン磁気共鳴（^１ＨＮＭＲ）スペクトルを、磁界強度３００または４００ＭＨｚで操作するＪＥＯＬまたはＢｒｕｋｅｒＮＭＲ分光計を用いて測定した。化学シフトは、内部標準、例えばテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で規定されるデルタ（δ）値の形式で記録される。あるいは、^１ＨＮＭＲスペクトルは、重水素化溶媒中の残存プロトンからのシグナルを次の通りに参照した：ＣＤＣｌ_３＝７．２５ｐｐｍ；ＤＭＳＯ−ｄ_６＝２．４９ｐｐｍ；Ｃ_６Ｄ_６＝７．１６ｐｐｍ；ＣＤ_３ＯＤ＝３．３０ｐｐｍ。ピーク多重度は、次の通りに示される：ｓ，一重線；ｄ，二重線；ｄｄ，二重の二重線；ｔ，三重線；ｄｔ，二重の三重線；ｑ，四重線；ｑｕｉｎｔ，五重線；ｓｅｘｔ，六重線；ｓｅｐｔ，七重線；ｂｒ，幅広い；およびｍ，多重線。結合定数はヘルツ（Ｈｚ）で規定される。質量分析（ＭＳ）データは、ＡｇｉｌｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ１２００Ｓｅｒｉｅｓ／ＡｇｉｌｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ６１１０ＱｕａｄｒｕｐｏｌｅＬＣ／ＭＳ、ＷａｔｅｒｓＡＣＱＵＩＴＹＵＰＬＣまたはＳｈｉｍａｄｚｕＬＣＭＳ−２０２０を用いて得られた。Ｗａｔｅｒｓ社製の超臨界流体システム（ＳＦＣ）を用いて、以下の方法でキラル化合物を分離した。

方法Ａ：
カラム：Ｒｅｇｉｓ（Ｒ，Ｒ）−Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１（４．６ｘ２５０ｍｍ，５μｍ）
共溶媒：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ）
カラム温度：４０℃
ＣＯ_２流速：１．９５ｍＬ／分
共溶媒流速：１．０５ｍＬ／分

方法Ｂ：
カラム：ＤａｉｃｅｌＡＳ−Ｈ（４．６ｘ２５０ｍｍ，５μｍ）
共溶媒：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ）
カラム温度：４０℃
ＣＯ_２流速：２．２５ｍＬ／分
共溶媒流速：０．７５ｍＬ／分

方法Ｃ：
カラム：ＤａｉｃｅｌＡＳ−Ｈ（４．６ｘ２５０ｍｍ，５μｍ）
共溶媒：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ）
カラム温度：４０℃
ＣＯ_２流速：２．５５ｍＬ／分
共溶媒流速：０．４５ｍＬ／分

方法Ｄ：
カラム：ＤａｉｃｅｌＡＳ−Ｈ（４．６ｘ２５０ｍｍ，５μｍ）
共溶媒：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ）
カラム温度：４０℃
ＣＯ_２流速：２．４ｍＬ／分
共溶媒流速：０．６ｍＬ／分

方法Ｅ：
カラム：ＤａｉｃｅｌＡＳ−Ｈ（４．６ｘ２５０ｍｍ，５μｍ）
共溶媒：ＭｅＯＨ／ＣＨ_３ＣＮ（１／１）（０．１％ＤＥＡ）
カラム温度：４０℃
ＣＯ_２流速：２．７ｍＬ／分
共溶媒流速：０．３ｍＬ／分

方法Ｆ：
カラム：Ｒｅｇｉｓ（Ｒ，Ｒ）−Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１（４．６ｘ２５０ｍｍ，５μｍ）
共溶媒：ＭｅＯＨ／ＣＨ_３ＣＮ（１／１）（０．１％ＤＥＡ）
カラム温度：４０℃
ＣＯ_２流速：１．８ｍＬ／分
共溶媒流速：１．２ｍＬ／分

方法Ｇ：
カラム：ＩＣ（４．６ｘ１５０ｍｍ，５μｍ）
共溶媒：ＥｔＯＨ／ｎ−ヘキサン（１／１）（０．１％ＤＥＡ）
カラム温度：３９．９℃
ＣＯ_２流速：１．９５ｍＬ／分
共溶媒流速：１．０５ｍＬ／分

方法Ｈ：
カラム：Ｒｅｇｉｓ（Ｒ，Ｒ）−Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１（４．６ｘ２５０ｍｍ，５μｍ）
共溶媒：ＭｅＯＨ（０．５％ＮＨ_４ＯＨ）
カラム温度：４０℃
ＣＯ_２流速：１．９５ｍＬ／分
共溶媒流速：１．０５ｍＬ／分

特に明記しない限り、本明細書に用いられる、「Ｍｅ」はメチルを意味し、「Ｅｔ」はエチルを意味し、「Ａｃ」はアセチルを意味し、「ＢＩＮＡＰ」は２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルを意味し、「Ｂｏｃ」はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを意味し、「デス−マーチン試薬(Dess-Martin reagent)」は１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３−（１Ｈ）−オンを意味し、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し、「ＤＥＡ」はジエチルアミンを意味し、「ＤＥＡＤ」はジエチルアゾジカルボキシレートを意味し、「ＤＩＥＡ」はジイソプロピルエチルアミンを意味し、「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドを意味し、「ＤＭＥ」はジメトキシエタンを意味し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味し、「ＥＤＣＩ」はＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩を意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味し、「ＨＡＴＵ」はＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩を意味し、「ＴＢＴＵ」はＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩を意味し、「ＨＯＢｔ」はヒドロキシベンゾトリアゾールを意味し、「ＮＢＳ」は１−ブロモピロリジン−２，５−ジオンを意味し、「ＮＣＳ」はＮ−クロロスクシンイミドを意味し、「ＮＩＳ」はＮ−ヨードスクシンイミドを意味し、「ＮＮＰ」はＮ−メチルピロリドンを意味し、「ｍ−ＣＰＢＡ」は３−クロロ−過安息香酸を意味し、「ＭｅＣＮ」はアセトニトリルを意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「ＮＭＯ」はＮ−メチルモルホリンＮ−オキシドを意味し、「ＰＥ」は石油エーテルを意味し、「ＲＴ」または「ｒｔ」は室温を意味し、「ｔ−ＢｕＯＨ」はｔｅｒｔ−ブタノールを意味し、「ｔ−ＢｕＯＮａ」はナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを意味し、「ＴＢＤＭＳＣｌ」は塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを意味し、「ＴＥＡ」はトリエチルアミンを意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＴＭＳＩ」はヨードトリメチルシランを意味し、「Ｘａｎｔｐｈｏｓ」は４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンを意味し、「Ｘ−ｐｈｏｓ」は（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィンを意味し、「ｈ」または「ｈｒ」は時間（複数でも可）を意味し、「ｒｔ」は室温を意味し、「ｍｉｎ」は分（複数でも可）を意味し、「ｃａｔ．」は触媒のを意味し、「ａｑ」は水性を意味し、「ＴＭＳＩ」はヨウ化トリメチルシリルを意味し、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を意味し、「ＴＦＡＡ」はトリフルオロ酢酸無水物を意味し、「ＴｓＣｌ」は塩化トシルを意味し、および「ＭｓＣｌ」は塩化メタンスルホニルを意味する。

参考例１：８−（プロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ジイミダゾ［２，１−ｃ：５’，１’−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−オン

２−（メチルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールヨウ化水素酸塩（４６４ｍｇ，４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、１−アミノ−２−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（６７６ｍｇ，４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３ｇ，８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．５６ｇ，１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、混合物を水からＤＣＭにより抽出した。得られた有機層を濃縮して、粗生成物を得た。逆相クロマトグラフィー（水中０．０５％ＮＨ_３およびＭｅＣＮ）にて精製し、表題化合物を白色の固体として精製した（３００ｍｇ，３４％）。LC-MS (m/z) = 220 [M + H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.36 (d, J =7.2 Hz, 6H), 3.31-3.38 (m, 1H) 3.80 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.19 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.64 (s, 1H), 7.75 (s, 1H).

２−（プロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール：
３，３−ジブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オン（１８０ｇ，６７０ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム三水和物（１１０．２ｇ，１３４６ｍｍｏｌ）の水（３６０ｍＬ）中混合物を、１時間加熱還流した。次いで、混合物を室温に冷却した。冷却後、混合物を、イソブチルアルデヒド（４８．２９ｇ，６７０ｍｍｏｌ）および水酸化アンモニウム（７２５ｍＬ）のメタノール（１５００ｍＬ）中溶液にゆっくり加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応終了後、メタノールを減圧留去し、水相を酢酸エチル（８００ｍＬｘ３）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物を得（１０９．９ｇ，９２％）、さらに精製することなく次の反応に直接用いた。LC-MS (m/z) = 179 [M + H] ⁺.

メチル２−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート：
２−（プロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（１０９．８９ｇ，６２０ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（７４ｇ，１８５０ｍｍｏｌ）の水／メタノール共溶媒（６６４ｍＬ／８８５ｍＬ）中混合物を、室温で終夜撹拌した。次いで、ＨＣｌでｐＨを３〜４に調整した。反応物を室温で４時間撹拌した。反応終了後、メタノールを留去し、炭酸カリウムを加えてｐＨを８〜９に調整し、水相を酢酸エチル（８００ｍＬｘ３）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、黄色の固体として粗生成物を得（８７．５ｇ，８４％）、それを次の工程に直接用いた。LC-MS (m/z) = 169 [M + H] ⁺.

メチル１−アミノ−２−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート：
０℃で、メチル２−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（５０ｇ，３００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６００ｍＬ）中混合物にＯ−（メシルスルホニル）ヒドロキシアミン（１６０ｇ，７４０ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌した後、０℃で炭酸カリウム（２３５ｇ，７４０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、０℃で終夜撹拌した。反応終了後、混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１で溶出）にて精製し、無色の油状物として表題化合物を得た（４０ｇ，７３％）。LC-MS (m/z) = 184 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 1.18-1.19 (m, 6H), 3.25-3.28 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 5.97 (s, 2H), 7.45 (s, 1H).

１−アミノ−２−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸：
メチル１−アミノ−２−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（１８３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ水溶液（２Ｎ，１．５ｍＬ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中混合物を、室温で３時間撹拌した。６ＮＨＣｌ水溶液を滴下し、ｐＨを４〜５に調整した。混合物を濾過し、水で洗浄し、白色の固体として表題化合物を得た（１６０ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ，９０％）。LC-MS (m/z) = 170 [M + H] ⁺.
参考例１と同様の方法にしたがって、参考例２〜５の化合物を合成した。

参考例１と同様の方法にしたがって、参考例２〜５の化合物を合成した。

参考例６：３−メチル−９−（プロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］ピリミド［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６−オン：

１−アミノ−２−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（２００ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、５−メチル−２−（メチルスルファニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジンヨウ化水素酸塩（１７０ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６７４．６ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１７９．３ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。逆相クロマトグラフィー（水中０．０１％ＮＨ_３およびＭｅＣＮ）にて精製し、白色の固体として表題化合物を得た。LC-MS (m/z) = 248 [M + H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.35 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 2.16-2.26 (m, 1H), 3.02-3.08 (m, 1H), 3.18-3.24 (m, 1H), 3.31-3.38 (m, 1H), 3.44-3.48 (m, 1H), 4.41-4.46 (m, 1H), 4.94 (s, 1H), 7.75 (s, 1H).

５−メチルテトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−チオン：
２−メチルプロパン−１，３−ジアミン（３．２ｇ，３６．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中溶液に、ＣＳ_２（２．７６ｇ，３６．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を終夜還流した。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／２）にて精製し、油状物として表題化合物を得た。LC-MS (m/z) = 131 [M + H]⁺. ¹H NMR 1.36 (d, J =7.2 H 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.13 (s, 1H), 2.89-2.97 (m, 2H), 3.30-3.35 (m, 2H), 6.58 (s, 2H).

５−メチル−２−（メチルスルファニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジンヨウ化水素酸塩：
５−メチルテトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−チオン（８００ｍｇ，６．１６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、ＭｅＩ（１．０５ｇ，７．３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を終夜還流した。溶媒を減圧留去し、黄色の固体として粗生成物を得た（１．６７ｇ，６．１ｍｍｏｌ，９７％）。LC-MS (m/z) = 145 [M + H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.10 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 2.10-2.19 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 3.04-3.10 (m, 2H), 3.26 (s, 1H), 3.71-3.74 (m, 2H).

参考例７：２−メチル−９−（プロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］ピリミド［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６−オン：

２−［（４−ヒドロキシブタン−２−イル）アミノ］−７−（プロパン−２−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（１５０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）の１０ｍＬ無水ＴＨＦ中溶液を、Ｎ_２雰囲気下、０℃でＮａＨ（油中６０％，１１３ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で撹拌し、該混合物に、Ｎ_２雰囲気下、ＴｓＣｌ（１０７ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで、１ｍＬＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加えて、クエンチした。生成物をフラッシュカラムにより精製し、表題化合物を得た（７６ｍｇ，５５％）。LC-MS (m/z) = 248 [M + H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 1.11-1.17 (m, 3H), 1.20-1.22 (m, 6H), 1.52-1.61 (m, 1H), 2.02-2.09 (m, 1H), 3.29-3.36 (m, 1H), 3.48-3.55 (m, 2H), 4.20-4.25 (m, 1H), 7.47 (s, 1H).

メチル１−［（ベンゾイルカルバモイル）アミノ］−２−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート：
メチル１−アミノ−２−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（３０ｇ，１６４ｍｍｏｌ）、ベンゾイルイソシアネート（２９ｇ，１９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９００ｍｌ）中溶液を、７５℃で２時間撹拌した。次いで、それを減圧濃縮し、白色の固体として表題化合物を得た（５０．７ｇ，９４％）。LC-MS (m/z) = 331 [M + H] ⁺.

７−（プロパン−２−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン：
メチル１−［（ベンゾイルカルバモイル）アミノ］−２−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（４８．８ｇ，１４８ｍｍｏｌ）のメタノール（１Ｌ）中溶液に、炭酸カリウム（４０．８ｇ，２９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で５時間撹拌した。次いで、反応物を濾過し、濾液を濃縮し、ｐＨが５〜６になるまでＨＣｌを加えた。白色の固体が沈殿し、表題化合物を得た（２３．５ｇ，８２％）。LC-MS (m/z) = 195 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 1.25-1.26 (m, 6H), 7.52-7.97 (m, 2H), 11.13 (br, 1H), 13.30 (br, 1H).

２，４−ジクロロ−７−（プロパン−２−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン：
７−（プロパン−２−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１０ｇ，５１．５ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（７０ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８ｇ，６１．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で３時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮して、さらに精製することなく次の工程に直接用いた。LC-MS (m/z) = 231 [M + H] ⁺.

２−クロロ−７−（プロパン−２−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：
反応混合物（２，４−ジクロロ−７−（プロパン−２−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン）に、２ＮＮａＯＨ（２００ｍＬ，０．６ｍｏｌ）およびＴＨＦ（３００ｍＬ）を加えた。該混合物を５０℃で３時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮し、ｐＨが５〜６になるまでＨＣｌを加えた。それをジクロロメタン（１００ｍＬｘ３）で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水（５０ｍｌｘ２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、シリカゲル（ＤＣＭ／メタノール＝２０／１で溶出）にて精製し、淡白色の固体として表題化合物を得た（８．０ｇ，２工程で７３％）。LC-MS (m/z) = 213 [M + H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 1.26-1.27 (m, 6H), 3.31-3.38 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 12.99 (br, 1H).

２−［（４−ヒドロキシブタン−２−イル）アミノ］−７−（プロパン−２−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：
２−クロロ−７−（プロパン−２−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（３００ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）、３−アミノブタン−１−オール（３７８ｍｇ，４．２４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．８ｇ，１４．１ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（２１２．２ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）の６ｍＬｎ−ＢｕＯＨ中溶液を、Ｎ_２雰囲気下で１６時間、１７０℃に加熱した。該反応物を２５℃に冷却し、次いで、フラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た（１５３ｍｇ，４０％）。LC-MS (m/z) = 266 [M + H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.34-1.36 (m, 3H), 1.41-1.44 (m, 9H), 1.73-1.80 (m, 1H), 1.84-1.93 (m, 1H), 3.47-3.52 (m, 1 H), 3.69-3.74 (m, 1H), 3.77-3.81 (m, 1H), 4.11-4.16 (m, 1H), 7.44 (s, 1H).

参考例８：（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］ピリミド［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６−オン：

（Ｒ）−２−（（１−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）アミノ）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（６００ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（０．１１ｇ，４．４７ｍｍｏｌ）およびＴｓＣｌ（０．３４ｇ，１．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで、分取ＨＰＬＣにて精製し、白色の固体として表題化合物を得た（２８２ｍｇ，５０％）。LC-MS (m/z) = 386 [M + H]⁺. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.79 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.12 (s, 1H), 4.70-4.67 (m, 1H), 4.26-4.20 (m, 1H), 4.09-4.07 (m, 2H), 3.87-3.80 (m, 1H), 3.60-3.53 (m, 2H), 3.35-3.27 (m, 1H), 2.40-2.34 (m, 1H), 2.15-2.01 (m, 3H), 1.69-1.67 (m, 2H).

２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール：
酢酸ナトリウム三水和物（２７．２ｇ，２００ｍｍｏｌ）および３，３−ジブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オン（２６．９８ｇ，１００ｍｍｏｌ）の水（７５ｍｌ）中混合物を、１時間加熱還流した。次いで、混合物を室温に冷却し、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルバルデヒド（９０ｍｍｏｌ，１０．２７ｇ）および濃水酸化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中溶液にゆっくり加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、減圧下で蒸発させた。水性残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬｘ３）で抽出し、得られた有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、油状物を得た。次いで、油状物を微量のＭｅＯＨを含む水中にトリチュレートし、収率９０％で結晶性固体として表題化合物を得た（１９．８ｇ）。LC-MS (m/z) = 221 [M + H]⁺.

メチル２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート：
メチル２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（８５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中溶液にＮａＯＨ溶液（２．７Ｍ，５０ｍＬ）を加え、混合物を９５℃で終夜撹拌した。次いで、濃ＨＣｌ（２５ｍＬ）を加えた。該混合物をその温度で４時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）を反応槽に加え、得られた二相混合物を分液漏斗に移した。層を分離して、水相をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬｘ３）で抽出した。得られた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、収率８０％で固体として表題化合物を得た（１６．５ｇ）。LC-MS (m/z) = 210 [M + H]⁺

アミノ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート：
２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（７０ｇ，０．３４ｍｏｌ）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）中溶液に、Ｏ−（メシルスルホニル）ヒドロキシアミン（１１０ｇ，０．５１ｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（９４ｇ，０．６４ｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を０℃に冷却し、その温度で１５時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を反応槽に加え、得られた二相混合物を分液漏斗に移した。層を分離した。得られた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた固体をフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し、白色の固体として表題化合物を得た（２５ｇ，３５％）。LC-MS (m/z) = 225 [M + H]⁺

メチル１−（３−ベンゾイルウレイド）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート：
メチル１−アミノ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（５ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）中溶液に、イソシアン酸ベンゾイル（３．５９ｇ，２４．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱し、その温度で１２時間撹拌した。得られた有機層を減圧濃縮し、表題化合物を得た（５ｇ，８０％）。LC-MS (m/z) = 373 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 1.67-1.88 (m, 4H), 3.04-3.12 (m, 1H), 3.40-3.46 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.89-3.94 (m, 2H), 7.56-7.60 (m, 2H), 7.67-7.71 (m, 2H), 8.06-8.08 (m, 2H), 11.19 (s, 1H), 11.34 (s, 1H).

７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン：
メチル１−（３−ベンゾイルウレイド）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（５ｇ，１３．４３ｍｍｏｌ）のメタノール（４５ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（２．２３ｇ，１６．１１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた有機層を減圧濃縮した。該反応物に水（２０ｍＬ）を加えた。混合物を１ＮＨＣｌで中和し、濾過し、ＭｅＯＨで洗浄して、表題化合物を得た（１．８ｇ，５６％）。LC-MS (m/z) = 237 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 1.75-1.85 (m, 4H), 3.32-3.35 (m, 1H), 3.38-3.49 (m, 2H), 3.92-3.95 (m, 2H), 7.50 (br, 1H), 7.74 (s, 1H), 11.15 (s, 1H).

２，４−ジクロロ−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン：
７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１．８ｇ）の三塩化ホスホリル（２０ｍＬ）中混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４８ｇ）を加えた。該混合物を１２０℃で３時間撹拌した。ｐＨを７〜８に調整して、白色の沈殿物が形成した。濾過後、黄色の固体として表題化合物を得た（１．２ｇ，６０％）。LC-MS (m/z) = 273 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 1.24-1.31 (m, 2H), 1.82-1.87 (m, 2H), 3.40-3.54 (m, 1H), 3.47-3.54 (m, 2H), 3.92-3.96 (m, 2H), 7.88 (s, 1H).

２−クロロ−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：
２，４−ジクロロ−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（１．２ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液に、２ＮＫＯＨ（２０ｍＬ）を加えた。該混合物を５０℃で２時間撹拌し、次いで、１ＮＨＣｌで中和した。該混合物を濾過し、生成物を得た（０．７８ｇ，７０％）。LC-MS (m/z) = 255 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 1.79-1.88 (m, 4H), 3.34-3.38 (m, 1H), 3.46-3.53 (m, 2H), 3.91-3.95 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 13.01 (br, 1H).

（Ｒ）−２−（（１−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）アミノ）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：
ブチルアルコール（６ｍＬ）中の（Ｒ）−３−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロパン−１−オール（３７０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）および２−クロロ−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（５０８ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７８ｇ，６ｍｍｏｌ）を、マイクロ波照射下で１５時間、１７０℃に加熱した。該混合物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）にて精製し、無色の油状物として表題化合物を得た（６００ｍｇ，４８％）。LC-MS (m/z) = 404 [M + H]⁺

参考例９および１０の化合物を、参考例８と同様の方法で合成した。

参考例１１：（Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，１０−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ジイミダゾ［２，１−ｃ：５’，１’−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−オン

２−メチル−２−プロパニル［（１Ｓ）−２−［２−クロロ−４−オキソ−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−３（４Ｈ）−イル］−１−（４−メトキシフェニル）エチル］カルバメート（１．２６ｇ，２．５０ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１．９０ｍＬ，２５．０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸無水物（１７．０μＬ，０．１２５ｍＬ）のジクロロメタン（８．３０ｍＬ）中混合物を、室温で４時間撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。上記残渣のＴＨＦ（８．３０ｍＬ）中氷冷混合物にトリエチルアミン（３．５０ｍＬ，２５．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。固体を酢酸エチルで洗浄して、表題化合物を得た（６６６ｍｇ）。¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7.74 (s, 1H), 7.29-7.26 (m, 2H), 6.93-6.90 (m, 2H), 5.17 (s, 1H), 5.04 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 11.3, 8.7 Hz, 1H), 4.08-4.02 (m, 2H), 3.90-3.85 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.58-3.52 (m, 2H), 3.33-3.25 (m, 1H), 2.11-1.98 (m, 2H), 1.91-1.85 (m, 2H).

（２Ｓ）−２−アミノ−２−（４−メトキシフェニル）エタノール：
水素化ホウ素リチウム（１６．５ｇ，７５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２７０ｍＬ）中氷冷混合物に、塩化トリメチルシリル（１９４ｍＬ，１．５２ｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後、該反応物に（２Ｓ）−２−アミノ−２−（４−メトキシフェニル）酢酸（４５．９ｇ，２５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．００Ｌ）中混合物を滴下した。次いで、反応物を室温で終夜撹拌した。該反応物をメタノールでクエンチし、得られた混合物を減圧濃縮した。残渣を、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液およびクロロホルムで希釈し、セライト濾過した。濾液を飽和食塩水で希釈し、有機層を分取した。水層をクロロホルムで抽出した。得られた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、粗生成物として表題化合物を得た（３７．１ｇ）。¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7.26-7.24 (m, 3H), 6.89 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.02-3.99 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.73-3.69 (m, 1H), 3.55-3.50 (m, 1H), 1.72 (br s, 3H).

２−メチル−２−プロパニル［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）エチル］カルバメート：
（２Ｓ）−２−アミノ−２−（４−メトキシフェニル）エタノール（３７．１ｇ，２２２ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）_２Ｏ（５０．８ｇ，２３３ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２４．７ｇ，２３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−水（７５０ｍＬ，２：１）中混合物を室温で終夜撹拌した。得られた混合物をセライト濾過し、濾過ケークを酢酸エチルで洗浄した。濾液を酢酸エチルで抽出した。得られた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、粗生成物として表題化合物を得た（５９．０ｇ）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.24-7.21 (m, 2H), 6.92-6.88 (m, 2H), 5.12 (br s, 1H), 4.72 (br s, 1H), 3.84-3.80 (m, 5H), 2.34 (br s, 1H), 1.43 (s, 9H).

２−メチル−２−プロパニル（４Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート２，２−ジオキシド：
−４０℃で、２−メチル−２−プロパニル［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）エチル］カルバメート（５．００ｇ，１８．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．８０ｍＬ，５６．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１７１ｍＬ）中混合物に、塩化チオニル（１．６０ｍＬ，２２．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１９．０ｍＬ）中混合物を加え、該反応混合物を−４０℃で２時間撹拌した。該反応物を水でクエンチし、クロロホルムで抽出した。得られた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。上記残渣および塩化ルテニウムｎ水和物（３９．０ｍｇ，０．１８７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル／水（９０．０ｍＬ，２／１）中氷冷混合物に、過ヨウ素酸ナトリウム（６．００ｇ，２８．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。固体をクロロホルム、ジイソプロピルエーテルおよびメタノールで洗浄し、表題化合物を得た（２．４３ｇ）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.36-7.33 (m, 2H), 6.95-6.91 (m, 2H), 5.25-5.23 (m, 1H), 4.86-4.82 (m, 1H), 4.41-4.38 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.44 (s, 9H).

２−メチル−２−プロパニル［（１Ｓ）−２−［２−クロロ−４−オキソ−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−３（４Ｈ）−イル］−１−（４−メトキシフェニル）エチル］カルバメート：
２−メチル−２−プロパニル（４Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート２，２−ジオキシド（２４．３ｇ，７３．６ｍｍｏｌ）、２−クロロ−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（１７．０ｇ，６６．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１０．２ｇ，７３．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３３５ｍＬ）中混合物を、５０℃で終夜撹拌した。該反応物を１Ｍ塩酸でクエンチした。室温で１時間撹拌した後、氷冷した該混合物に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。沈殿物を回収した。固体をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物を得た（１３．１ｇ）。¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.87 (s, 1H), 7.32-7.30 (m, 2H), 6.95-6.92 (m, 2H), 5.20-5.14 (m, 1H), 5.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.81-4.74 (m, 1H), 4.13-4.08 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.64-3.57 (m, 2H), 3.48-3.40 (m, 1H), 2.15-2.00 (m, 2H), 1.93-1.87 (m, 2H), 1.16 (s, 9H).

参考例１２：２−（４−メトキシフェニル）−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，１０−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ジイミダゾ［２，１−ｃ：５’，１’−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−オン

表題化合物を、参考例１１と同様の方法で合成した。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.79 (s, 1H), 7.33-7.28 (m, 2H), 6.97-6.95 (m, 2H), 5.08-5.02 (m, 2H), 4.56-4.51 (m, 1H), 4.12-4.09 (m, 2H), 3.95-3.90 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.63-3.56 (m, 2H), 3.37-3.31 (m, 1H), 2.13-2.07 (m, 2H), 1.94-1.91 (m, 2H).

参考例１３：２−（５−クロロピリジン−２−イル）−８−イソプロピル−２，３−ジヒドロジイミダゾ［２，１−ｃ：１’，５’−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５（１Ｈ）−オン

５−クロロ−２−（２−（メチルチオ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジンヨウ化水素酸塩（３．５ｇ，１３．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液に、１−アミノ−２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（３．９ｇ，２３．０６ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（９．８７ｇ，３０．７４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（７．９５ｇ，６１．４８ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で終夜撹拌した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール＝２０／１で溶出）にて精製し、白色の固体として表題化合物を得た（７７０ｍｇ，１７％）。LC-MS (m/z) = 331 [M + H] ⁺.

５−クロロ−２−（オキシラン−２−イル）ピリジン：
５−クロロ−２−ビニルピリジン（６ｇ，４２．９９ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（４０ｍＬ）および水（１２０ｍＬ）中溶液に、ＮＢＳ（９．１８ｇ，５１．５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、水酸化ナトリウム（１０Ｎ，１２．９ｍＬ）を加えた。該混合物を室温で１時間撹拌した。粗生成物をエチルエーテル（１００ｍＬｘ３）で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水（１５０ｍＬｘ３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１で溶出）にて精製し、黄色の油状物として表題化合物を得た（５．３ｇ，７９％）。LC-MS (m/z) = 156 [M + H] ⁺.

２−アミノ−１−（５−クロロピリジン−２−イル）エタノール：
５−クロロ−２−（オキシラン−２−イル）ピリジン（５．３ｇ，３４．０７ｍｍｏｌ）のアンモニア水（５０ｍＬ）中混合物を室温で終夜撹拌した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１で溶出）にて精製し、白色の固体として表題化合物を得た（５．２ｇ，８８％）。LC-MS (m/z) = 173 [M + H] ⁺.

ｔｅｒｔ−ブチル（２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）カルバメート：
２−アミノ−１−（５−クロロピリジン−２−イル）エタノール（５．２ｇ，３０．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９．８６ｇ，４５．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．１ｇ，６０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で３時間撹拌した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１で溶出）にて精製し、白色の固体として表題化合物を得た（７．９ｇ，９６％）。LC-MS (m/z) = 217 [M-56 + H] ⁺.

ｔｅｒｔ−ブチル（２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エチル）カルバメート：
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）カルバメート（７．９ｇ，２８．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、イソインドリン−１，３−ジオン（５．１１ｇ，３４．７６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１５．２ｇ，５７．９４ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を０℃で撹拌し、Ｎ_２下、ジエチルアゾジカルボキシレート（１０．０９ｇ，５７．９４ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で終夜撹拌した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１で溶出）にて精製し、白色の固体として表題化合物を得た（９．４ｇ，８４％）。LC-MS (m/z) = 302 [M-100 + H] ⁺.

ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノ−２−（５−クロロピリジン−２−イル）エチル）カルバメート：
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エチル）カルバメート（９．４ｇ，２３．３９ｍｍｏｌ）のエタノール（１５０ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン（３．７５ｇ，１１６．９５ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を７５℃で２時間撹拌した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１で溶出）にて精製し、白色の固体として表題化合物を得た（５ｇ，７９％）。LC-MS (m/z) = 216 [M-56 + H] ⁺.

１−（５−クロロピリジン−２−イル）エタン−１，２−ジアミンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）：
ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノ−２−（５−クロロピリジン−２−イル）エチル）カルバメート（５ｇ，１８．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を加えた。該混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、それを減圧濃縮し、白色の固体として表題化合物を得た（７．３４ｇ，１００％）。LC-MS (m/z) = 172 [M + H] ⁺.

４−（５−クロロピリジン−２−イル）イミダゾリジン−２−チオン：
１−（５−クロロピリジン−２−イル）エタン−１，２−ジアミンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）（７．２ｇ，１８．０６ｍｍｏｌ）の水溶液（８ｍＬ）に、トロールアミン（５．３９ｇ，３６．１２ｍｍｏｌ）および硫黄（６０ｍｇ，１．８１ｍｍｏｌ）、二硫化炭素（１．７９ｇ，２３．４８ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を１００℃で２時間撹拌した。沈殿物が一部形成し、それを濾取して、表題化合物を得た（３．３ｇ，８６％）。LC-MS (m/z) = 214 [M + H] ⁺.

５−クロロ−２−（２−（メチルチオ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジンヨウ化水素酸塩：
４−（５−クロロピリジン−２−イル）イミダゾリジン−２−チオン（３．３ｇ，１５．４４ｍｍｏｌ）のアセトン（８ｍＬ）中溶液に、ヨードメタン（２．４１ｍｇ，１６．９８ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を８０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧留去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール＝１０／１で溶出）にて精製し、黄色の固体として表題化合物を得た（３．５ｇ，１００％）。LC-MS (m/z) = 228 [M + H] ⁺.

参考例１４および１５の化合物を、参考例１３と同様の方法で合成した。

参考例１６：１−（プロパン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オン

化合物ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［６−クロロ−４−オキソ−１−（プロパン−２−イル）−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピル｝カルバメート（９１０ｍｇ，２．４６ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１．９ｍＬ，２４．６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸無水物（１７μＬ，０．１２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４．９ｍＬ）中混合物を、室温で終夜撹拌した。該反応物を減圧濃縮した。上記粗製物およびジイソプロピルエチルアミンのＴＨＦ中混合物を室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物を得た（４８２ｍｇ，８４％）。LC-MS (m/z) = 234 [M + H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.89 (s, 1H), 5.26 (br s, 1H), 4.76-4.69 (m, 1H), 4.05-4.02 (m, 2H), 3.48-3.44 (m, 2H), 2.09-2.03 (m, 2H), 1.45 (d, J = 6.7 Hz, 6H).

４，６−ジクロロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：
２，４，６−トリクロロピリミジン−５−カルバルデヒド（６．００ｇ，２８．３８ｍｍｏｌ）のエタノール（１２０ｍＬ）中溶液を−７８℃に冷却し、Ｎ_２雰囲気下、イソプロピルヒドラジン塩酸塩（３．１４ｇ，２８．３８ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液にＮ−エチルジイソプロピルアミン（１４．８３ｍＬ，８５．１４ｍｍｏｌ）を滴下した。該混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次いで、室温まで加温して、その温度で１時間撹拌した。該反応溶液に水（６０ｍＬ）を加えて、減圧濃縮した。該混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、白色の固体として表題化合物を得た（６．１５ｇ，９４％）。LC-MS (m/z) = 231 [M + H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.14 (s, 1H), 5.18 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 1.58 (d, J = 6.8 Hz, 6H).

６−クロロ−１−（プロパン−２−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン：
４，６−ジクロロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（６．１４ｇ，２６．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム（２４０ｍＬ，１５９．４２ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を５０℃で１２．５時間撹拌した。減圧濃縮後、残渣に５ＮＨＣｌ（２６ｍＬ）を加え、濾過して、白色の固体として表題化合物を得た（５．５３ｇ，９８％）。LC-MS (m/z) = 213 [M + H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 10.82 (br, 1H), 8.10 (s, 1H), 5.01 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 6.6 Hz, 6H).

ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［６−クロロ−４−オキソ−１−（プロパン−２−イル）−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピル｝カルバメート：
化合物６−クロロ−１−（プロパン−２−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（２．１ｇ，９．８８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４．８２ｇ，１．８ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（３６５ｍｇ，０．９８８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモプロピル）カルバメート（２．３５ｇ，９．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３３ｍＬ）中混合物を、室温で２日間撹拌した。該反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。得られた有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にて精製し、表題化合物を得た（９１０ｍｇ，２５％）。LC-MS (m/z) = 370 [M + H]⁺.

参考例１７：１−（プロパン−２−イル）−１，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン

表題化合物を、参考例１６と同様の方法で合成した。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.92 (s, 1H), 5.21 (br, 1H), 4.77 (sept, J = 6.7 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 1.48 (d, J = 6.7 Hz, 6H).

参考例１８：８−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オン

６−｛［１−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］アミノ｝−１−（プロパン−２−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（２０５ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（５ｍＬ）中混合物に、塩化メタンスルホニル（６５ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（５５７ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を６０℃で１２時間撹拌した。それを濾過し、濃縮して、粗生成物を分取ＴＬＣプレート（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１で溶出）にて精製し、白色の固体として表題化合物を得た（１００ｍｇ，５１％）。LC-MS (m/z) = 344 [M + H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.95 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.52 (s, 1H), 4.81-4.70 (m, 2H), 4.26-4.20 (m, 1H), 3.93-3.86 (m, 1H), 3.38-3.33 (m, 1H), 2.06-2.01 (m, 1H), 1.51-1.48 (m, 6H).

５−アミノ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル：
（エトキシメチリデン）プロパンジニトリル（１２．８３ｇ，１０５ｍｍｏｌ）およびイソプロピルヒドラジン塩酸塩（１１．０６ｇ，１００ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）中で合わせた。ジイソプロピルエチルアミン（３６．６ｍＬ，２１０ｍｍｏｌ）を滴下し、該反応混合物の温度が上昇した。該反応物を室温で約１８時間撹拌した。次いで、揮発物を減圧留去し、得られた黄色の粘性油状物をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルのショートカラムに充填した。カラムをジクロロメタン（約３００ｍＬ）で、次いで、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンの１：１混合液（約７５０ｍＬ）で溶出し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶出液を減圧濃縮して、淡黄色の固体として表題化合物を得た（１２．１ｇ，８１％）。LC-MS (m/z) = 151 [M + H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 1.26 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 4.41 (sept, J = 6.5 Hz, 1H), 6.52 (br, 2H), 7.53 (s, 1H).

５−アミノ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド：
５−アミノ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（４．０ｇ，２７ｍｍｏｌ）を濃硫酸（約１０ｍＬ）と合わせて、室温で２時間撹拌した。次いで、反応物を氷上に注ぎ、濃水酸化アンモニウム水溶液でｐＨ９に調整し、ジクロロメタンおよびテトラヒドロフランの混合液で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、薄灰色の固体として表題化合物を得た（３．０２ｇ，６７％）。LC-MS (m/z) = 169 [M + H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 1.39 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 4.39 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H).

１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン：
５−アミノ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（４．２ｇ，２５ｍｍｏｌ）および尿素（３．０ｇ，５０ｍｍｏｌ）の混合物を、３時間２３０℃に加熱した。該反応物を室温に冷却し、２０％ＮａＯＨ／Ｈ_２Ｏ（Ｗ／Ｗ）（１００ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を室温で１０．０時間撹拌し、１．５ＭＨＣｌ水溶液で中和した。得られた混合物を濾取し、白色の固体として表題化合物を得た（３．４ｇ，７０％）。LC-MS (m/z) = 195 [M + H]⁺.

４，６−ジクロロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：
１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン（３．４ｇ，１７．５ｍｍｏｌ）の三塩化ホスホリル（３０ｍＬ）中混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．４ｇ，２６．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で３時間撹拌し、室温に冷却した。過剰量の三塩化ホスホリルを濃縮した。得られた残渣を氷水に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で中和した。得られた混合物を濾取し、表題化合物を得た（２．５ｇ，６２％）。LC-MS (m/z) = 231 [M + H]⁺.

６−クロロ−１−（プロパン−２−イル）−１，３ａ−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン：
４，６−ジクロロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２．５ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中混合物に、２．０ＭＫＯＨ水溶液（２０ｍＬ，４０．０ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を５０℃で２．０時間撹拌し、室温に冷却した。混合物を１．０ＮＨＣｌ水溶液で中和し、白色の沈殿物を形成した。得られた混合物を濾取し、白色の固体として表題化合物を得た（１．５ｇ，６６％）。LC-MS (m/z) = 213 [M + H]⁺.

６−｛［１−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］アミノ｝−１−（プロパン−２−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン：
室温で、６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（１９７ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）のｎ−ブチルアルコール（４ｍＬ）中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（３７５ｍｇ，２．９１ｍｍｏｌ）および３−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロパン−１−オール（１７２ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０で終夜撹拌した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１で溶出）にて精製し、白色の固体として表題化合物を得た（２１４ｍｇ，６４％）。LC-MS (m/z) = 362 [M + H]⁺.

参考例１９：４−（プロパン−２−イル）−７，８−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−１０（６Ｈ）−オン

５−アミノ−６−（プロパン−２−イル）ピリミジン−４−カルボン酸（１３０ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）および２−（メチルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールヨウ化水素酸塩（１２５ｍｇ，１．０７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（４０９ｍｇ，１．０７６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２９９ｍｌ，２．１５２ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で終夜撹拌した。該反応混合物を濃縮し、粗生成物を２ＭＮａＯＨ／ＡｃＯＥｔで洗浄し、白色の固体として表題化合物を得た（０．１３５ｇ，８１％）。LC-MS (m/z) = 232 [M + H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.12 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 3.56 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.23-3.16 (m, 1H), 3.08 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 0.57 (d, J = 6.8 Hz, 6H).

メチル５−アミノ−２−クロロ−６−（プロプ−１−エン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシレート：
メチル５−アミノ−２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキシレート（３．０ｇ，１３．５１ｍｍｏｌ）および４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロプ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（３．８６ｍｌ，２０．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１００ｍＬ）および１０％ＫＦ水溶液（２５ｍｌ）中溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．５６ｇ，１．３５１ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を、窒素雰囲気下、９０℃で終夜加熱した。反応終了後、反応混合物を冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）および飽和食塩水（４０ｍｌ）間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬｘ２）で抽出し、得られた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／０−５０／５０で溶出）にて精製し、白色の固体として表題化合物を得た（１．８３ｇ，５９％）。LC-MS (m/z) = 228 [M + H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 6.09 (s, 2H), 5.66 (dd, J = 1.6, 0.9 Hz, 1H), 5.50 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.15 (dd, J = 1.7, 1.0 Hz, 3H).

メチル５−アミノ−６−（プロパン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシレート：
メタノール（７０ｍＬ）およびトリエチルアミン（７ｍｌ）中のメチル５−アミノ−２−クロロ−６−（プロプ−１−エン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシレート（１．８２ｇ，７．９５９ｍｍｏｌ）に、窒素下、パラジウム（１０重量％／活性炭素）（１．０ｇ）を加えた。該反応混合物を減圧下で脱酸素化し、０．３ＭＰａで終夜水素付加した。反応終了後、反応混合物をセライト濾過し、ＭｅＯＨ（４０ｍＬｘ２）で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／０−５０／５０で溶出）にて精製し、白色の固体として表題化合物を得た（１．３０ｇ，８４％）。LC-MS (m/z) = 196 [M + H]⁺.

５−アミノ−６−（プロパン−２−イル）ピリミジン−４−カルボン酸：
メチル５−アミノ−６−（プロパン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシレート（０．５ｇ，２．５６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（５．０ｍｌ）中溶液に、ＬｉＯＨ（０．３２２ｇ，７．６８３ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で２時間撹拌した。該反応混合物を１ＭＨＣｌでｐＨ５に酸性化し、ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ（１０／１，３０ｍＬｘ５）で抽出し、（ＭｇＳＯ_４）乾燥した。溶媒を濃縮し、白色固体として表題化合物を得（０．４４７ｇ，９６％）、それをさらに精製することなく用いた。

実施例１：８−イソプロピル−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，３−ジヒドロジイミダゾ［２，１−ｃ：１’，５’−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５（１Ｈ）−オン

（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（１０１ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）および８−イソプロピル−２，３−ジヒドロジイミダゾ［２，１−ｃ：１’，５’−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５（１Ｈ）−オン（５５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１６３ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を５０℃で５時間撹拌し、分取ＨＰＬＣ（移動相としてＭｅＣＮおよび０．０１％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏを含むＨ_２Ｏ）にて精製し、白色の固体として表題化合物を得た（４０ｍｇ，５０％）。LC-MS (m/z) = 318 [M + H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.42-1.49 (m, 2H) 1.66-1.69 (m, 2H), 1.98-2.04 (m, 1H), 3.27 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.37-3.45 (m, 3H), 3.70 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 4.01-4.04 (m, 2H), 4.11 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H).

実施例２：１−ベンジル−９−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］ピリミド［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６−オン

２５℃で、９−（プロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］ピリミド［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６−オン（７８ｍｇ，０．３３４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液にＮａＨ（鉱油中６０％，２０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、該混合物を７０℃で１時間撹拌した。室温に冷却後、（ブロモメチル）ベンゼン（８５ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を８時間加熱還流した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬｘ３）で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮乾固した。残渣を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．１％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）にて精製し、表題化合物を得た（２５ｍｇ，２３％）。LC-MS (m/z) = 324 [M + H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.73 (s, 1H), 7.37-7.25 (m, 5H), 4.76 (s, 2H), 4.03 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.42-3.35 (m, 3H), 2.09-2.03 (m, 2H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 6H).

実施例３：１１−メチル−１０−（オキサン−４−イルメチル）−６−（プロパン−２−イル）−１，５，７，８，１０−ペンタアザトリシクロ［７．４．０．０．３．７］トリデカ−３，５，８−トリエン−２−オン

９−イソプロピル−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ｆ］ピリミド［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６（２Ｈ）−オン（７０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（１５３ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（４１ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を、１６時間５０℃に加熱した。該反応物を２５℃に冷却し、次いで、水性ＮＨ_４Ｃｌでクエンチした。分取ＨＰＬＣにて精製し、表題化合物を得た（１１ｍｇ，１１％）。LC-MS (m/z) = 346 [M + H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 1.20-1.21 (m, 3H), 1.24-1.27 (m, 6H), 1.53-1.62 (m, 2H), 1.86-1.91 (m, 1H), 2.02-2.10 (m, 1H), 2.14-2.24 (m, 1H), 2.94-2.99 (m, 1H), 3.24-3.34 (m, 4H), 3.57-3.70 (m, 4H), 3.84-3.88 (m, 2H), 4.18-4.23 (m, 1H), 7.47 (s, 1H).

実施例４〜８３の化合物を、実施例１、２または３と同様の方法で合成した。

実施例６４および６５

実施例６６〜７２

実施例７３〜８１

実施例８２および８３

実施例８４および８５

（Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−８−イソプロピル−１−メチル−２，３−ジヒドロジイミダゾ［２，１−ｃ：１’，５’−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５（１Ｈ）−オン：
２−（５−クロロピリジン−２−イル）−８−イソプロピル−１−メチル−２，３−ジヒドロジイミダゾ［２，１−ｃ：１’，５’−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５（１Ｈ）−オン（６００ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）をキラル分離して、表題化合物を得た（１５５ｍｇ，２５％）。保持時間：６．４６分／方法Ａ。LC-MS (m/z) = 345 [M + H]⁺.¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.62 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.79-7.76 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.93-4.89 (m, 1H), 4.51-4.46 (m, 1H), 4.06-4.02 (m, 1H), 3.49-3.42 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 1.41-1.38 (m, 6H).

（Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−８−イソプロピル−１−メチル−２，３−ジヒドロジイミダゾ［２，１−ｃ：１’，５’−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５（１Ｈ）−オン：
２−（５−クロロピリジン−２−イル）−８−イソプロピル−１−メチル−２，３−ジヒドロジイミダゾ［２，１−ｃ：１’，５’−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５（１Ｈ）−オン（６００ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）をキラル分離して、表題化合物を得た（１４０ｍｇ，２３％）。保持時間：３．９６分／方法Ａ。LC-MS (m/z) = 345 [M + H]⁺.¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.62 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.78-7.75 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.92-4.88 (m, 1H), 4.50-4.45 (m, 1H), 4.06-4.01 (m, 1H), 3.49-3.42 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 1.40-1.38 (m, 6H).

２−（５−クロロピリジン−２−イル）−８−イソプロピル−１−メチル−２，３−ジヒドロジイミダゾ［２，１−ｃ：１’，５’−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５（１Ｈ）−オン：
２−（５−クロロピリジン−２−イル）−８−イソプロピル−２，３−ジヒドロジイミダゾ［２，１−ｃ：１’，５’−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５（１Ｈ）−オン（７７０ｍｇ，２．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（１．５２ｇ，４．６６ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（３６０ｍｇ，２．５６ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を室温で２時間撹拌した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール＝５０／１で溶出）にて精製し、白色の固体として表題化合物を得た（６００ｍｇ，７５％）。LC-MS (m/z) = 345 [M + H] ⁺.

実施例８６〜９９の化合物を、実施例８４および８５と同様の方法で合成した。

実施例１００：１−（４−ヒドロキシブチル）−８−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ジイミダゾ［２，１−ｃ：５’，１’−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−オン

酢酸４−［５−オキソ−８−（プロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ジイミダゾ［２，１−ｃ：５’，１’−ｆ］［１，２，４］トリアジン−１−イル］ブチルの反応混合物を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈した。該混合物を２５℃で２時間撹拌した。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬｘ３）で抽出した。得られた有機層を濃縮乾固し、粗生成物を得、それを分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．１％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）にて精製し、灰色の固体として表題化合物を得た（３０ｍｇ，２工程の収率２３％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.73 (s, 1H), 4.13-4.08 (m, 2H), 3.76-3.73 (m, 2H), 3.70-3.66 (m, 2H), 3.44-3.40 (m, 3H), 1.81-1.75 (m, 2H), 1.69-1.65 (m, 2H), 1.38 (d, J = 7.2 Hz, 6H).

酢酸４−［５−オキソ−８−（プロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ジイミダゾ［２，１−ｃ：５’，１’−ｆ］［１，２，４］トリアジン−１−イル］ブチル：
８−（プロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ジイミダゾ［２，１−ｃ：５’，１’−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−オン（１００ｍｇ，０．４５６ｍｍｏｌ）、酢酸４−ブロモブチル（１７８ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）、微量のＮａＩおよびＫ_２ＣＯ_３（１２６ｇ，０．９１ｍｍｏｌ）の乾ＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を、１６時間５０℃に加熱した。室温に冷却後、反応溶液をさらに精製することなく次の工程に用いた。

実施例１０１：１−（５−ヒドロキシペンチル）−９−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］ピリミド［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６−オン

１−（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ペンチル）−９−（プロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］ピリミド［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６−オン（１２７ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）および４ＮＨＣｌ（１ｍＬ）中溶液を、３０℃で１６時間撹拌した。該混合物を濃縮乾固し、Ｅｔ_３ＮでｐＨを９に塩基性化した。残渣を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．１％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）にて精製し、表題化合物を得た（５０ｍｇ，５３％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.68 (s, 1H), 4.05-3.90 (m, 2H), 3.75-3.57 (m, 2H), 3.57-3.26 (m, 5H), 2.15-1.90 (m, 3H), 1.80-1.55 (m, 4H), 1.55-1.25 (m, 8H).

１−（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ペンチル）−９−（プロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］ピリミド［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６−オン：
９−（プロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］ピリミド［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６−オン（１００ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル［（５−クロロペンチル）オキシ］ジメチルシラン（１５４ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（鉱油中６０％，２６ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中混合物を１６時間加熱還流した。該混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬｘ３）で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮乾固した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）にて精製し、表題化合物を得た（１２７ｍｇ，６８％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.71 (s, 1H), 4.01-3.98 (m, 2H), 3.65-3.61 (m, 2H), 3.52-3.48 (m, 2H), 3.42-3.35 (m, 3H), 2.10-2.05 (m, 2H), 1.71-1.68 (m, 6H), 1.60-1.55 (m, 2H), 1.46-1.37 (m, 8H), 0.88 (s, 9H).

実施例１０２〜１０９の化合物を、実施例１０１と同様の方法で合成した。

実施例１１０：１−（４，５−ジヒドロキシペンチル）−８−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ジイミダゾ［２，１−ｃ：５’，１’−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−オン

１−（ペント−４−エン−１−イル）−８−（プロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ジイミダゾ［２，１−ｃ：５’，１’−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−オン（１２０ｍｇ，０．４１６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−モルホリンＮ−オキシド（１２２ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）、触媒量のＯｓＯ_４の水／アセトン（１／４）（５ｍＬ）中溶液を、３０℃で１６時間撹拌した。該混合物を濃縮乾固した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．１％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）にて精製し、白色の固体として表題化合物を得た（７５ｍｇ，５６％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.68 (s, 1H), 4.17-4.00 (m, 2H), 3.86-3.60 (m, 4H), 3.55-3.30 (m, 4H), 2.40 (br, 2H), 1.95-1.65 (m, 2H), 1.60-1.45 (m, 2H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 6H).

１−（ペント−４−エン−１−イル）−８−（プロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ジイミダゾ［２，１−ｃ：５’，１’−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−オン：
８−（プロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ジイミダゾ［２，１−ｃ：５’，１’−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−オン（１００ｍｇ，０．４５７ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−１−ペンテン（１３６ｍｇ，０．９１３ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１２６ｍｇ，０．９１３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を、３０℃で１６時間撹拌した。該混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬｘ３）で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮乾固した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／２）にて精製し、白色の固体として表題化合物を得た（１２０ｍｇ，９２％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.77 (s, 1H), 5.94-5.80 (m, 1H), 5.15-5.02 (m, 2H), 4.17-4.07 (m, 2H), 3.75-3.65 (m, 2H), 3.54-3.35 (m, 3H), 2.25-2.15 (m, 2H), 1.86-1.75 (m, 2H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 6H).

実施例１１１：１−（４，５−ジヒドロキシペンチル）−９−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］ピリミド［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６−オン

表題化合物を、実施例１１０と同様の方法で合成した。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.67 (s, 1H), 4.05-3.90 (m, 2H), 3.80-3.63 (m, 2H), 3.58-3.27 (m, 6H), 2.80 (brs, 2H), 2.13-2.00 (m, 2H), 2.00-1.70 (m, 2H), 1.56-1.43 (m, 2H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 6H).

実施例１１２：９−イソプロピル−１−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］ピリミド［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６−オン

化合物９−イソプロピル−１−（４−ピペリジニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］ピリミド［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６−オン（１１５ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）および（ＨＣＨＯ）_ｎ（５２ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２ｍＬ）中溶液を、２５℃で１時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ_３ＣＮ（１１０ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を２５℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、Ｋ_２ＣＯ_３水溶液でｐＨを１０に塩基性化した。水相を濃縮乾固し、残渣を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．１％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）にて精製し、表題化合物を得た（５８ｍｇ，４８％）。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 7.57 (s, 1H), 4.00-3.97 (m, 2H), 3.50-3.40 (m, 5H), 2.92-2.89 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.10-1.95 (m, 5H), 1.79-1.76 (m, 2H), 1.45-1.34 (m, 8H).

ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［６−オキソ−９−（プロパン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］ピリミド［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
２５℃で、９−（プロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］ピリミド［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６−オン（３００ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液にＮａＨ（鉱油中６０％，７７ｍｇ，１．９４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、該混合物を７０℃で１時間撹拌した。室温に冷却後、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ブロモメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５３８ｍｇ，１．９４ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を１６時間８０℃に加熱した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬｘ３）で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮乾固した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１で溶出）にて精製し、表題化合物を得た（５０１ｍｇ，９０％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.71 (s, 1H), 4.20-4.10 (m, 1H), 4.05-3.99 (m, 2H), 3.45-3.33 (m, 5H), 2.75-2.65 (m, 2H), 2.15-2.06 (m, 3H), 1.71-1.68 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.30-1.15 (m, 2H).

９−イソプロピル−１−（４−ピペリジニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］ピリミド［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６−オン：
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［６−オキソ−９−（プロパン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］ピリミド［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレートのＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ，４Ｎ）中溶液を、２５℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、Ｅｔ_３ＮでｐＨを１０に塩基性化した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．１％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）にて精製し、表題化合物を得た（１５０ｍｇ，３５％）。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 7.56 (s, 1H), 4.00-3.98 (m, 2H), 3.50-3.41 (m, 5H), 3.25-3.18 (m, 2H), 2.74-2.68 (m, 2H), 2.25-2.05 (m, 3H), 1.87-1.83 (m, 2H), 1.42-1.35 (m, 8H).

実施例１１３：９−イソプロピル−１−［２−（４−ピペリジニル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］ピリミド［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６−オン

表題化合物を、実施例１１２と同様の方法で合成した。

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 7.56 (s, 1H), 3.97-3.95 (m, 2H), 3.60-3.57 (m, 2H), 3.47-3.42 (m, 3H), 3.30-3.10 (m, 2H), 2.75-2.65 (m, 2H), 2.08-2.05 (m, 2H), 1.86-1.83 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.60-1.50 (m, 1H), 1.40-1.25 (m, 8H).

実施例１１４：９−イソプロピル−１−［２−（１−メチル−４−ピペリジニル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］ピリミド［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６−オン

表題化合物を、実施例１１２と同様の方法で合成した。

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 7.59 (s, 1H), 4.01-3.98 (m, 2H), 3.63-3.61 (m, 2H), 3.50-3.47 (m, 3H), 2.90-2.88 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.11-2.04 (m, 4H), 1.84-1.82 (m, 2H), 1.69-1.74 (m, 2H), 1.38-1.37 (m, 9H).

実施例１１５：３−（２−（９−イソプロピル−６−オキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ｆ］ピリミド［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−イル）エチル）ベンゾニトリル

１−（３−ブロモフェネチル）−９−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ｆ］ピリミド［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６（２Ｈ）−オン（５５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）_２（３０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（２０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（３０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を、マイクロ波照射下、１２０℃で３時間撹拌し、分取ＨＰＬＣ（移動相としてＭｅＣＮおよび０．０１％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏを含むＨ_２Ｏ）にて精製し、白色の固体として表題化合物を得た（２０ｍｇ，４３％）。LC-MS (m/z) = 363 [M + H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.91-1.94 (m, 2H), 3.01-3.05 (m, 2H), 3.31-3.36 (m, 3H), 3.66-3.69 (m, 2H), 3.82-3.84 (m, 2H), 7.50-7.54 (m, 2H), 7.62-7.69 (m, 2H), 7.79 (s, 1H).

１−（３−ブロモフェネチル）−９−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ｆ］ピリミド［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６（２Ｈ）−オン：
３−ブロモフェネチルメタンスルホネート（５５０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）および９−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ｆ］ピリミド［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６（２Ｈ）−オン（１１６ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（９７５ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を５０℃で５時間撹拌し、分取ＨＰＬＣ（移動相としてＭｅＣＮおよび０．０１％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏを含むＨ_２Ｏ）にて精製し、白色の固体として表題化合物を得た（６０ｍｇ，２９％）。LC-MS (m/z) = 416 [M + H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.51 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 2.03-2.06 (m, 2H), 2.99-3.08 (m, 4H), 3.58-3.59 (m, 1H), 3.72-3.75 (m, 2H), 4.00-4.03 (m, 2H), 7.14-7.24 (m, 2H), 7.40-7.42 (m, 2H), 7.95 (s, 1H).

実施例１１６：４−｛２−［６−オキソ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］ピリミド［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１（２Ｈ）−イル］エチル｝ベンゾニトリル

１−（４−ブロモフェネチル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ｆ］ピリミド［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６（２Ｈ）−オン（４０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）_２（１０．２ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１６ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）およびＸ−ｐｈｏｓ（８．３ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を１００℃で終夜撹拌した。逆相クロマトグラフィー（水中０．０１％ＮＨ_３およびＭｅＣＮ）にて精製し、白色の固体として表題化合物を得た。LC-MS (m/z) = 405 [M + H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.93-2.05 (m, 4H), 2.16-2.21 (m, 2H), 2.96-3.13 (m, 3H), 3.30-3.33 (m, 2H), 3.55-3.61 (m, 2H), 3.70-3.74 (m, 2H), 3.98-4.01 (m, 2H), 4.11-4.13 (m, 2H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H).

１−（４−ブロモフェネチル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ｆ］ピリミド［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６（２Ｈ）−オン：
９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ｆ］ピリミド［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６（２Ｈ）−オン（１００ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、メタンスルホン酸４−ブロモフェネチル（３０３．３ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（３５４．５ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を７０℃で終夜撹拌した。該生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝４／１）にて精製し、油状物として表題化合物を得た。LC-MS (m/z) = 458 [M + H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.94-2.03 (m, 4H), 2.10-2.21 (m, 2H), 2.97-3.01 (m, 2H), 3.29-3.41 (m, 3H), 3.56-3.62 (m, 2H), 3.66-3.70 (m, 2H), 4.11-4.13 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H).

実施例１１７〜１１９の化合物を、実施例１１６と同様の方法で合成した。

実施例１２０：９−イソプロピル−１−［３−（２−ピリジニル）プロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］ピリミド［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６−オン

９−イソプロピル−１−（３−（ピリジン−２−イル）プロプ−２−イニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ｆ］ピリミド［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６（２Ｈ）−オン（５０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加えた。該反応混合物を、Ｈ_２下、室温で終夜撹拌した。次いで、混合物を濾過し、濾液を濃縮して、逆相クロマトグラフィー（水中０．０１％ＮＨ_３およびＭｅＣＮ）にて精製し、白色の固体として表題化合物を得た（１５ｍｇ，３０％）。LC-MS (m/z) = 353 [M + H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 1.30 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 2.03-2.09 (m, 2H), 2.14-2.21 (m, 2H), 2.90 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.25-3.30 (m, 1H), 3.48 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.95 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.34-7.36 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.73-7.78 (m, 1H), 8.45-8.46 (m, 1H).

９−イソプロピル−１−（プロプ−２−イニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ｆ］ピリミド［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６（２Ｈ）−オン：
９−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ｆ］ピリミド［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６（２Ｈ）−オン（１１５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、３−ブロモプロプ−１−イン（１１８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３２５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を、室温で４時間撹拌した。次いで、該混合物を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残渣を得て、黄色の固体として表題化合物を得た（１００ｍｇ，７４％）。LC-MS (m/z) = 272 [M + H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 1.27 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 1.99-2.06 (m, 2H), 2.60 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 3.36-3.39 (m, 1H), 3.44-3.47 (m, 2H), 3.89-3.92 (m, 2H), 4.25 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H).

９−イソプロピル−１−（３−（ピリジン−２−イル）プロプ−２−イニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ｆ］ピリミド［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６（２Ｈ）−オン：
９−イソプロピル−１−（プロプ−２−イニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ｆ］ピリミド［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６（２Ｈ）−オン（１００ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、２−ブロモピリジン（７１ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２６ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１４ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）の酢酸エチル（２ｍＬ）中溶液を、Ｎ_２雰囲気下、室温で終夜撹拌した。次いで、該混合物を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残渣を得て、黄色の固体として表題化合物を得た（５０ｍｇ，３９％）。LC-MS (m/z) = 349 [M + H] ⁺.

実施例１２１および１２２の化合物を、実施例１２０と同様の方法で合成した。

実施例１２３：９−イソプロピル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］ピリミド［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６−オン

０℃で、塩化２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセチル（１１２ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の９−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ｆ］ピリミド［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６（２Ｈ）−オン（２０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１７９ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）に滴下した。該反応物を２５℃で１６時間撹拌した。該反応物を水（１ｍＬ）でクエンチし、次いで、分取ＨＰＬＣにて精製し、表題化合物を得た。LC-MS (m/z) = 360 [M + H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.28-1.33 (m, 2H), 1.39-1.40 (m, 6H), 1.67-1.68 (m, 2H), 2.13-2.18 (m, 2H), 2.24-2.26 (m, 1H), 2.78-2.79 (m, 2H), 3.37-3.46 (m, 3H), 3.85-3.86 (m, 2H), 3.93-3.97 (m, 2H), 4.04-4.05 (m, 2H), 7.85 (s, 1H).

実施例１２４：９−イソプロピル−１−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパノイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ｆ］ピリミド［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６（２Ｈ）−オン

（Ｅ）−９−イソプロピル−１−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリロイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ｆ］ピリミド［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６（２Ｈ）−オン（２０ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ−Ｃ（４ｍｇ，１０重量％）および炭酸セシウム（３１７ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中混合物を、Ｈ_２下、室温で終夜撹拌した。逆相ＨＰＬＣにて精製し、固体として表題化合物を得た（５ｍｇ，２５％）。LC-MS (m/z) = 374 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.25-1.36 (m, 2H), 1.39-1.44 (m, 6H), 1.56-1.60 (m, 3H), 1.68-1.73 (m, 2H), 2.13-2.19 (m, 2H), 2.85-2.89 (m, 2H), 3.31-3.47 (m, 3H), 3.86-3.90 (m, 2H), 3.94-3.98 (m, 2H), 4.04-4.07 (m, 2H), 7.87 (s, 1H).

（Ｅ）−９−イソプロピル−１−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリロイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ｆ］ピリミド［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６（２Ｈ）−オン：
９−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ｆ］ピリミド［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６（２Ｈ）−オン（１００ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、塩化（Ｅ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリロイル（１１２ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１６６ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中混合物を、室温で終夜撹拌した。逆相ＨＰＬＣにて精製し、表題化合物を得た（２０ｍｇ，１３％）。LC-MS (m/z) = 372 [M + H] ⁺.

実施例１２５：９−イソプロピル−１−（３−モルホリノプロパノイル）−３，４− ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ｆ］ピリミド［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６（２Ｈ）−オン

ステップ１の混合物（反応混合物）にモルホリン（１５０ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を０℃で２時間撹拌した。該反応物を逆相ＨＰＬＣ（Ｈ_２Ｏ：ＭｅＣＮ＝４０％）にて精製し、表題化合物を得た（１５ｍｇ，９％）。LC-MS (m/z) = 375 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.37-1.41 (m, 6H), 2.11-2.21 (m, 2H), 2.42-2.45 (m, 4H), 2.72-2.77 (m, 2H), 3.04-3.08 (s, 2H), 3.38-3.50 (m, 1H), 3.64-3.67 (m, 4H), 3.87-3.90 (m, 2H), 4.04-4.07 (m, 2H), 7.86 (s, 1H).

１−アクリロイル−９−（プロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］ピリミド［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６−オン：
９−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ｆ］ピリミド［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６（２Ｈ）−オン（１００ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、塩化アクリロイル（７８ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１６６ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２．０ｍＬ）中混合物を、０℃で２時間撹拌した。該反応混合物をさらに精製することなく次の工程にて直接用いた。LC-MS (m/z) = 288 [M + H] ⁺.

実施例１２６：９−イソプロピル−２−フェニル−３，４−ジヒドロイミダゾ［５，１−ｆ］［１，３］オキサジノ［２，３−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６（２Ｈ）−オン：

７−イソプロピル−２−（メチルチオ）イミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（４５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、（±）−３−クロロ−１−フェニルプロパン−１−オール（６８ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（３０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物に、炭酸セシウム（５５ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を、マイクロ波照射下で２時間、１２０℃に加熱した。反応終了後、混合物を水（１０ｍＬ）中にクエンチし、酢酸エチル（４０ｍＬｘ２）で抽出した。得られた有機層を、水（２０ｍＬ）および飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、残渣を得た。該残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（４０：６０酢酸エチル：石油エーテルで溶出）にて精製し、白色の固体として表題化合物を得た（２２ｍｇ，３５％）。LC-MS (m/z) = 311 [M + H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.87 (s, 1H), 7.48-7.40 (m, 5H), 5.46 (dd, J = 10.0, 2.8 Hz, 1H), 4.39 (dt, J = 14.0, 4.4 Hz, 1H), 3.93-3.86 (m, 1H), 3.49 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 2.57-2.51 (m, 1H), 2.43-2.36 (m, 1H), 1.40 (t, J = 6.8 Hz, 6H).

メチル１−（３−ベンゾイルチオウレイド）−２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート
メチル１−アミノ−２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（９１６ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）およびイソチオシアン酸ベンゾイル（８１６ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中混合物を室温で終夜撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた粗生成物（１．６５ｇ，９５％）をさらに精製することなく用いた。LC-MS (m/z) = 347 [M + H]⁺.

７−イソプロピル−２−メルカプトイミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
メチル１−（３−ベンゾイルチオウレイド）−２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（１．６５ｇ，４．７ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）中混合物に、炭酸カリウム（１．０３ｇ，７．５ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を、室温で１時間撹拌し、次いで、３時間加熱還流した。反応終了後、該混合物を濾過し、酢酸でｐＨを７に調整し、濃縮乾固した。残渣を０．０１％アンモニア水で分取ＨＰＬＣにて精製し、白色の固体として表題化合物を得た（７８０ｍｇ，７９％）。LC-MS (m/z) = 211 [M + H]⁺.

７−イソプロピル−２−（メチルチオ）イミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
丸底フラスコに、７−イソプロピル−２−メルカプトイミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（７８０ｍｇ，３．７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）を加えた。ヨウ化メチル（５２５ｍｇ，３．７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、オフホワイト色の固体を得た。水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。有機層を濃縮乾固し、残渣を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（４０：６０酢酸エチル：石油エーテル）にて精製し、白色の固体として表題化合物を得た（７０５ｍｇ，８５％）。LC-MS (m/z) = 225 [M + H]⁺.

実施例１２７〜１３２の化合物を、実施例１２６と同様の方法で合成した。

実施例１３３：２−（４−クロロフェニル）−８−イソプロピル−２Ｈ−イミダゾ［１，５−ｆ］オキサゾロ［２，３−ｃ］［１，２，４］トリアジン−５（３Ｈ）−オン：

２−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）エタノール（２３４ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（１３ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（２３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４９ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）および^ｎＢｕＯＨ（４ｍＬ）を含有する封管を、マイクロ波照射下で１２時間、１７０℃に加熱し、次いで、粗残渣をＨＰＬＣにて精製し、白色の固体として表題化合物を得た（１１ｍｇ，５９％）。LC-MS (m/z) = 373 [M + H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 7.88 (s, 1H), 7.49-7.47 (m, 2H) , 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.97 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.72-4.67 (m,1H), 4.17-4.10 (m, 3H), 3.63-3.57 (m, 2H), 3.43-3.37 (m, 1H), 2.21-2.05 (m, 2H), 1.96-1.62 (m, 2H).

実施例１３４：３−シクロペンチル−７−フェニル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］ピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１１（７Ｈ）−オン

１−アミノ−２−シクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（１５０ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（５０ｍＬ）に懸濁し、得られた混合物を加熱還流して、透明溶液を得た。塩化チオニルを減圧下で蒸発させ、残渣を無水テトラヒドロフラン（８ｍＬ）に再懸濁した。４−フェニルピペリジン−２−オン（２７０ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流温度で２時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下留去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにて精製し、淡黄色の固体として表題化合物を得た（１５ｍｇ，６％）。LC-MS (m/z) = 335 [M + H]⁺.¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.83 (s, 1H), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.32-7.27 (m, 3H), 4.32 (dt, J = 12.0, 4.4 Hz, 1H), 3.89-3.82 (m, 1H), 3.57 (quint, J = 8.8 Hz, 1H), 3.23-3.16 (m, 2H), 2.97 (dd, J = 17.6, 12.0 Hz, 1H), 2.43-2.38 (m, 1H), 2.15-2.04 (m, 3H), 2.00-1.80 (m, 4H), 1.75-1.65 (m, 2H).

２−クロロ−４−フェニルピリジン：
４−ブロモ−２−クロロピリジン（２．０ｇ，１０．３９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．２０ｇ，１．０４ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍＬ）中溶液に、フェニルボロン酸（１．３９ｇ，１１．４３ｍｍｏｌ）を加えた。炭酸ナトリウム（１．３２ｇ，１２．４７ｍｍｏｌ）の水溶液（１２ｍＬ）を加え、反応物を、窒素雰囲気下、９０℃で終夜加熱した。反応終了後、反応混合物を冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）および飽和食塩水（４０ｍｌ）間に分配した。水層を酢酸エチル（３ｘ８０ｍＬ）で抽出し、得られた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０／１〜１０／１で溶出）にて精製し、淡黄色の固体として表題化合物を得た（１．５８ｇ，８１％）。LC-MS (m/z) = 190 [M + H]⁺.

２−（ベンジルオキシ）−４−フェニルピリジン：
ベンジルアルコール（４．５３ｇ，４１．９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３５ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％，１．６８ｇ，４１．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、窒素下、室温で３０分間撹拌した。２−クロロ−４−フェニルピリジン（１．５８ｇ，８．３８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で終夜撹拌した。反応終了後、反応混合物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）および飽和食塩水（４０ｍＬ）間に分配した。水層を酢酸エチル（３ｘ８０ｍＬ）で抽出し、得られた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにて精製し、淡黄色の固体として表題化合物を得た（１．４２ｇ，６５％）。LC-MS (m/z) = 262 [M + H]⁺.

４−フェニルピペリジン−２−オン：
２−（ベンジルオキシ）−４−フェニルピリジン（１．４２ｇ，５．４４ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中懸濁液に、窒素下、パラジウム（１０重量％／活性炭素）（７１０ｍｇ）を加えた。該反応混合物を減圧下で脱酸素化し、大気圧下で終夜水素付加した。反応終了後、反応混合物をセライト濾過し、ＭｅＯＨ（２ｘ４０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、白色の固体として表題化合物を得（１．１２ｇ，１００％）、それをさらに精製することなく用いた。LC-MS (m/z) = 176 [M + H]⁺.

１−アミノ−２−シクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸：
メチル１−アミノ−２−シクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（５．０ｇ，１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水（２０ｍＬ／５ｍＬ）中混合物に、水酸化ナトリウム（３．８ｇ，９６ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応終了後、有機溶媒を減圧留去し、水溶液を３ＮＨＣｌで中和した。沈殿物を回収し、水で洗浄し、濃縮乾固した。白色の固体として表題化合物を得た（４．３ｇ，９２％）。LC-MS (m/z) = 196 [M + H]⁺.

実施例１３５〜１３７の化合物を、実施例１３４と同様の方法で合成した。

実施例１３８：７−（４−クロロフェニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ，１０Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１０−オン

１０℃で、４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−２−オン（０．０６ｇ，０．３ｍｍｏｌ）のトルエン（０．３ｍＬ）中溶液に、トルエン（０．３ｍＬ）中三塩化ホスホリル（０．０３ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を室温で３時間撹拌した。該反応物に、１−アミノ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（０．０４ｇ，０．２ｍｍｏｌ）のトルエン（０．３ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を加熱し、その温度で１６時間撹拌し、次いで、室温に冷却して、トルエンをデカントした。該反応物に、水（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（３０ｍＬ）を加えた。該反応物に５Ｍ水性ＮａＯＨを加え、ｐＨを７に調整した。層を分離して、有機相を水および飽和食塩水で洗浄した。得られた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた混合物を逆相ＨＰＬＣにて精製し、白色の固体として表題化合物を得た（０．０２ｇ，０．０６ｍｍｏｌ，１８％）。LC-MS (m/z) = 371 [M + H] ⁺. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 7.84 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz ,2H) 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.55 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 4.02-3.97 (m, 1H), 3.85-3.80 (m, 1H), 3.61 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 3.49-3.43 (m, 2H), 3.23-3.17 (m, 1H), 2.13-2.09 (m, 2H), 1.94 (d, J = 12.8 Hz, 2H).

３−（４−クロロフェニル）−４−ニトロブタン酸メチル：
（Ｅ）−メチル３−（４−クロロフェニル）アクリレート（１．９７ｇ，１０ｍｍｏｌ）および１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（０．２１ｇ，１．８ｍｍｏｌ）のメチルニトロペルオキソイト(methyl nitroperoxoite)（６．１６ｇ，８０ｍｍｏｌ）中混合物を、室温で２日間撹拌した。混合物を蒸発させ、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えた。混合物を１Ｍ水性ＨＣｌ（２０ｍＬｘ２）で洗浄した。得られた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた油状物を、ＥｔＯＡｃ（５％）およびヘキサン（９５％）ないしＥｔＯＡｃ（１０％）およびヘキサン（９０％）で勾配溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し、無色の油状物として表題化合物を得た（１．５５ｇ，６ｍｍｏｌ，６０％）。LC-MS (m/z) = 258 [M + H] ⁺.

４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−２−オン：
３−（４−クロロフェニル）−４−ニトロブタン酸メチル（１．５ｇ，５．８２ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）中溶液に、鉄粉（０．９８ｇ，１７．４６ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＨＣｌ（２０ｍＬ）および氷（２０ｇ）を反応槽に加え、混合物をＤＣＭで抽出した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。混合物をトルエンと一緒に蒸留し、酢酸が留去されるとすぐに結晶化が起こった。粗沈殿物をジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して、白色の固体として表題化合物を得た（０．９１ｇ，４．６６ｍｍｏｌ，８７％）。LC-MS (m/z) = 196 [M + H]⁺.

アミノ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸：
メチル１−アミノ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（２２５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ水溶液（２Ｎ，１．５ｍＬ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中混合物を、室温で５時間撹拌した。６ＮＨＣｌ水溶液を滴下し、ｐＨを４〜５に調整した。該混合物を濾過し、水で洗浄し、白色の固体として粗化合物を得た（２００ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ，９５％）。LC-MS (m/z) = 211 [M + H]⁺.

参考例２０〜２３の化合物を、参考例１と同様の方法で合成した。

参考例２４〜２８の化合物を、参考例６と同様の方法で合成した。

参考例２９および３０の化合物を、参考例１６と同様の方法で合成した。

実施例１３９〜２２９の化合物を、実施例１、２または３と同様の方法で合成した。

実施例１９８〜２０３

実施例２０４〜２２９

実施例２３０〜２３３の化合物を、実施例８４および８５と同様の方法で合成した。

実施例２３４：６−メチル−１−（３−メチルブチル）−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ジイミダゾ［２，１−ｃ：５’，１’−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−オン

６−ヨード−１−（３−メチルブチル）−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ジイミダゾ［２，１−ｃ：５’，１’−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−オン（３０．０ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（Ｐ^ｔＢｕ_３）_２（６．７ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）およびＭｅＺｎＣｌ（ＴＨＦ溶液中２Ｍ，０．２６ｍＬ）を加えた。該混合物を、窒素雰囲気下、室温で撹拌した。３時間後、該反応混合物にＨ_２Ｏを加えた。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、得られた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にて精製し、白色の固体として表題化合物を得た（１８．５ｍｇ，８２％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.58 (m, 3H), 1.86 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 3.26 (m, 1H), 3.33 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 4.04 (m, 4H).

６−ヨード−１−（３−メチルブチル）−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ジイミダゾ［２，１−ｃ：５’，１’−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−オン：
ＴＦＡ（０．１１ｍＬ）およびＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）中の１−（３−メチルブチル）−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ジイミダゾ［２，１−ｃ：５’，１’−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−オン（１００．０ｍｇ，０．３０２ｍｍｏｌ）に、ＮＩＳ（１００．０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を、窒素雰囲気下、室温で撹拌した。３時間後、該反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を加えた。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、得られた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にて精製し、赤色の固体として表題化合物を得た（１３８ｍｇ，１００％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.48-1.66 (m, 3H), 1.83-1.86 (m, 2H), 2.01-2.11 (m, 2H), 3.24-3.35 (m, 3H), 3.48-3.54 (m, 3H), 3.62-3.66 (m, 1H), 4.02-4.06 (m, 4H).

実施例２３５：１−（３−メチルブチル）−５−オキソ−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ジイミダゾ［２，１−ｃ：５’，１’−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル

６−ヨード−１−（３−メチルブチル）−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ジイミダゾ［２，１−ｃ：５’，１’−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−オン（２４．０ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．８ｍＬ）およびＮＭＰ（０．４ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（Ｐ^ｔＢｕ_３）_２（５．４ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）およびＺｎ（ＣＮ）_２（１２．３ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で終夜撹拌した。該反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を加えた。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、得られた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にて精製し、白色の固体として表題化合物を得た（１．５ｍｇ，８％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 0.97 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.52 (m, 2H), 1.63 (m, 1H), 1.89 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 3.29 (m, 1H), 3.37 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.71 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 4.05 (m, 2H), 4.13 (m, 2H).

実施例２３６：６−クロロ−１−（３−メチルブチル）−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ジイミダゾ［２，１−ｃ：５’，１’−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−オン

１−（３−メチルブチル）−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ジイミダゾ［２，１−ｃ：５’，１’−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−オン（２０．０ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中溶液に、ＮＣＳ（１６．０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を、窒素雰囲気下、室温で撹拌した。３時間後、該反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を加えた。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、得られた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にて精製し、白色の固体として表題化合物を得た（９．２ｍｇ，４２％）。¹H NMR (400MHz,CDCl₃): δ 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.47 (m, 2H), 1.55-1.63 (m, 1H), 1.81 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 3.17-3.31 (m, 3H), 3.47 (td, J = 11.4, 2.4 Hz, 2H), 3.59 (dd, J = 9.9, 6.2 Hz, 2H), 4.01 (m, 4H).

インビトロにおけるHTRF PDE1阻害アッセイ
ＰＤＥ１またはそのアイソフォームに対する本発明の化合物の阻害作用を決定するために用いられうる、インビトロにおける均一性時間分解蛍光法(Homogenous Time Resolved Fluorescence assay)の典型的な方法は、以下の通りである。

HTRF PDE1アッセイは、クリプタート標識サイクリックヌクレオチド特異的抗体への結合についての非標識サイクリックヌクレオチドとXL665標識サイクリックヌクレオチド間の競合に基づく、HTRF(均一性時間分解蛍光)法を利用した。したがって、HTRFシグナルは、測定されたサイクリックヌクレオチドの濃度に反比例する。ホスホジエステラーゼがサイクリックヌクレオチドを分解するので、HTRFシグナルを用いてPDE活性を決定した。

Cisbio社製のcGMP HTRFアッセイキット(Cat no: 62GM2PEC)を利用した。サイクリックGMPをHTRFアッセイバッファー(1mM CaCl₂、10mM MgCl₂、10mM Tris-HCl、0.1% BSA、pH 7.4)で200nMに希釈した。10μlの化合物またはDMSOを200nMのサイクリックGMP溶液に希釈し、９６ウェル白色プレートのウェルに加え、最終濃度1% DMSOで100nMのサイクリックGMPを得た。PDE(1A3、1Bまたは1C)を2μg/mlのカルモジュリンを含むHTRFアッセイバッファーで作用濃度の２倍に希釈し、それを10μl加えて、反応を開始した。次いで、プレートを３７℃で４５分間インキュベートした。d2-標識サイクリックGMPおよび抗cGMPクリプタートを、50mM リン酸バッファー、0.8M KF、1% Triton X100、0.2% BSA、pH 7.0で希釈した。インキュベーション後、10μlのd2-cGMPを、次いで、10μlの抗cGMPクリプタートを各ウェルに加え、プレートを室温で４５分間インキュベートした。次いで、プレートを、ex/emmが340nm/665nmおよび340nm/615nmの２つの異なるFRET読取値でPerkin Elmer Victorにて読み取った。

本発明の選択化合物についてのＨＴＲＦアッセイから得られたデータを、以下の表に列挙する。ＩＣ_５０が＜１μＭである化合物は、＋＋＋で示される。ＩＣ_５０が１〜１０μＭである化合物は、＋＋で示される。ＩＣ_５０が１０〜１００μＭである化合物は、＋で示される。

本発明者らは本発明の多数の実施態様を記載しているが、本発明者らの基礎実施例を変更して、本発明の化合物および方法を利用する他の実施態様が得られうることは明らかである。そのため、本発明の範囲が、例として示されている特定の実施態様よりむしろ添付の特許請求の範囲によって定義されるべきであることは理解されよう。

Claims

式Ｉ：

［式中、
Ｑは、−Ｎ（Ｌ^１−Ｒ^２）−、−Ｃ（Ｒ^４）_２−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｘ^１およびＸ^２は、各々独立して、ＣまたはＮであり；
環Ａは、５〜６員のヘテロアリール環であり；
Ｌ^１は、共有結合またはＣ_１−６の二価の直鎖状もしくは分枝状の炭化水素鎖（該鎖の１以上の水素原子は、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ（前記基は、同種または異種の１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、または
（ｄ）オキソ
から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）であり；
Ｒ^１およびＲ^３は、各々独立して、ハロゲン、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒまたは−Ｓ（Ｏ）_２Ｒであり；
Ｒは、各々独立して、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）Ｃ_１−６脂肪族（前記基は、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル（前記基は、同種または異種の１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ（前記基は、同種または異種の１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（ｄ）ヒドロキシ、または
（ｅ）オキソ
から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、または
（ｉｉｉ）３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環；フェニル；８〜１０員の二環式芳香族炭素環；４〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環；５〜６員の単環式ヘテロ芳香族環；または８〜１０員の二環式ヘテロ芳香族環（前記基は、各々、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル（前記基は、同種または異種の１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ（前記基は、同種または異種の１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（ｄ）ヒドロキシ、または
（ｅ）シアノ
から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）であり；
Ｒ^２は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）ハロゲン、
（ｉｉｉ）ヒドロキシ、
（ｉｖ）シアノ、
（ｖ）Ｃ_１−６アルコキシ（前記基は、同種または異種の１〜３個のハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい）、または
（ｖｉ）３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環；フェニル；８〜１０員の二環式芳香族炭素環；４〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環；５〜６員の単環式ヘテロ芳香族環；または８〜１０員の二環式ヘテロ芳香族環（前記基は、各々、１以上のＲ^５で置換されていてもよい）
から選択され；
ただし、Ｌ^１が共有結合である場合、Ｒ^２は水素ではなく；
Ｒ^４は、各々独立して、−Ｒであり；
Ｒ^５は、各々独立して、ハロゲン、−Ｒ、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒまたは−Ｓ（Ｏ）Ｒであり；
｛Ｒ^１およびＲ^２｝、｛Ｒ^１およびＲ^４｝、｛２個のＲ^１｝および｛２個のＲ^３｝の１以上は、それらの介在原子と一緒になって、ｑ個のＲ^５で置換されている環を形成してもよく；前記環は、３〜８員の飽和または部分不飽和の単環式炭素環；または４〜８員の飽和または部分不飽和の単環式複素環であり；
ｍは、０〜４であり；
ｎは、０〜４であり；
ｐは、０〜２であり；および
ｑは、０〜５である］
で示される化合物またはその製薬学的に許容される塩。
式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂまたはＩ−ｃ：

で示される化合物である、請求項１記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｇ、ＩＩ−ｈ、ＩＩ−ｉ、ＩＩ−ｊ、ＩＩ−ｋ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍまたはＩＩ−ｎ：

で示される化合物である、請求項１記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂまたはＩＩ−ｎで示される化合物である、請求項３記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
式ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂまたはＩＩＩ−ｎ：

で示される化合物である、請求項１記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
Ｒ^１が、各々独立して、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）ハロゲン、
（ｉｉｉ）Ｃ_３−７脂環式；フェニル；５員もしく６員の単環式ヘテロアリール、Ｃ_１−４アルキル−フェニル、またはＣ_１−４アルキル−５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール（前記基は、各々、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル（前記基は、同種または異種の１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ（前記基は、同種または異種の１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（ｄ）ヒドロキシ、または
（ｅ）シアノ
から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、または
（ｉｖ）Ｃ_１−６アルキル（前記基は、同種または異種の１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）から選択されるか；あるいは、２個のＲ^１が、それらの介在原子と一緒になって結合し、３〜６員の飽和単環式炭素環を形成してもよい、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
Ｒ^１が、
（ｉ）水素、または
（ｉｉ）フェニル；または６員の単環式ヘテロアリール（前記基は、各々、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル（前記基は、同種または異種の１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、および
（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ（前記基は、同種または異種の１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）
から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
Ｒ^３が、各々独立して、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）ハロゲン、
（ｉｉｉ）Ｃ_１−６脂肪族（前記基は、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ_１−６アルコキシ（前記基は、同種または異種の１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（ｃ）ヒドロキシ、または
（ｄ）オキソ
から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｉｖ）４〜８員の飽和または部分不飽和の単環式ヘテロシクリル（前記基は、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル（前記基は、同種または異種の１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ（前記基は、同種または異種の１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（ｄ）ヒドロキシ、または
（ｅ）シアノ
から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、または
（ｖ）シアノ
から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
Ｒ^３が、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）ハロゲン、
（ｉｉｉ）Ｃ_１−６アルキル（前記基は、
（ａ）ハロゲン、または
（ｂ）Ｃ_１−６アルコキシ（前記基は、同種または異種の１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）
から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｉｖ）Ｃ_３−６シクロアルキル（前記基は、
（ａ）ハロゲン、または
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル（前記基は、同種または異種の１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）
から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、または
（ｖ）４〜８員の飽和または部分不飽和の単環式ヘテロシクリル（前記基は、
（ａ）ハロゲン、または
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル（前記基は、同種または異種の１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）
から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
Ｌ^１が、Ｃ_１−６の二価の直鎖状または分枝状の炭化水素鎖（前記基は、オキソで置換されていてもよい）である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
Ｒ^２が、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）ハロゲン、
（ｉｉｉ）ヒドロキシ、
（ｉｖ）Ｃ_１−６アルコキシ（前記基は、同種または異種の１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、または
（ｖ）Ｃ_３−７脂環式基；フェニル；５〜６員の単環式ヘテロアリール、または４〜８員の飽和または部分不飽和の単環式ヘテロシクリル（前記基は、各々、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル（前記基は、同種または異種の１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、
（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ（前記基は、同種または異種の１〜３個のハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい）、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）シアノ、または
（ｆ）５〜６員の単環式ヘテロアリール（前記基は、同種または異種の１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）
から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）
から選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
Ｒ^２が、水素またはＣ_３−７シクロアルキル（前記基は、同種または異種の１〜４個のハロゲン、Ｃ_１−６アルキル（前記基は、同種または異種の１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、またはＣ_１−６アルコキシ（前記基は、同種または異種の１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよい）
である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
ｎが０〜１、ｍが１、ｐが０〜１およびｑが０である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物および製薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む、組成物。
治療を必要とする患者に請求項１４に記載の組成物を投与することを含む、該患者におけるＰＤＥ１の阻害方法。
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物を生物試料に接触させることを含む、該生物試料におけるＰＤＥ１の阻害方法。
治療を必要とする患者に請求項１４に記載の組成物を投与することを含む、該患者における神経障害または精神障害の治療方法。
神経障害または精神障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、うつ病、認識機能障害、脳卒中、統合失調症、ダウン症または胎児性アルコール症候群である、請求項１７に記載の方法。
神経障害または精神障害が、ＤＳＭ−５に定義される１以上の認知領域の障害を伴う、請求項１７に記載の方法。