TR201807959T4 - 1-(Piperazın-1-il)-2- ([1,2,4] triazol-1-il)-etanon türevleri. - Google Patents
1-(Piperazın-1-il)-2- ([1,2,4] triazol-1-il)-etanon türevleri. Download PDFInfo
- Publication number
- TR201807959T4 TR201807959T4 TR2018/07959T TR201807959T TR201807959T4 TR 201807959 T4 TR201807959 T4 TR 201807959T4 TR 2018/07959 T TR2018/07959 T TR 2018/07959T TR 201807959 T TR201807959 T TR 201807959T TR 201807959 T4 TR201807959 T4 TR 201807959T4
- Authority
- TR
- Turkey
- Prior art keywords
- methyl
- piperazin
- thiazol
- trifluoromethyl
- ethane
- Prior art date
Links
- SDLHWNMKZVKMLJ-UHFFFAOYSA-N 1-piperazin-1-yl-2-(1,2,4-triazol-1-yl)ethanone Chemical class C1CNCCN1C(=O)CN1C=NC=N1 SDLHWNMKZVKMLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 209
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 61
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 40
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 36
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 30
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 29
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 24
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 19
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 17
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 16
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 14
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 12
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 9
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004793 2,2,2-trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 claims description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 8
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims description 8
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 125000001352 cyclobutyloxy group Chemical group C1(CCC1)O* 0.000 claims description 7
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 7
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 7
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005844 heterocyclyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 5
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims description 4
- 101000983970 Conus catus Alpha-conotoxin CIB Proteins 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 125000004496 thiazol-5-yl group Chemical group S1C=NC=C1* 0.000 claims description 3
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- LCKRIYPHSVYULK-CYBMUJFWSA-N 4-[5-[(3r)-4-[2-(3,5-dimethyl-1,2,4-triazol-1-yl)acetyl]-3-methylpiperazin-1-yl]-2-(trifluoromethyl)-1,3-thiazol-4-yl]benzonitrile Chemical compound C([C@H]1C)N(C2=C(N=C(S2)C(F)(F)F)C=2C=CC(=CC=2)C#N)CCN1C(=O)CN1N=C(C)N=C1C LCKRIYPHSVYULK-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims 1
- 108010061300 CXCR3 Receptors Proteins 0.000 abstract description 6
- 102000011963 CXCR3 Receptors Human genes 0.000 abstract description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 89
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 63
- 238000000034 method Methods 0.000 description 55
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 54
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N dichloromethane Natural products ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 101000916050 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 3 Proteins 0.000 description 38
- 102100028990 C-X-C chemokine receptor type 3 Human genes 0.000 description 37
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 35
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 34
- -1 methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy, iso-butoxy Chemical group 0.000 description 29
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 26
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- 230000006870 function Effects 0.000 description 18
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 17
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 16
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 14
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N EtOH Substances CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 13
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 12
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 12
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 11
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 11
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 10
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 102100025248 C-X-C motif chemokine 10 Human genes 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 125000004428 fluoroalkoxy group Chemical group 0.000 description 9
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 9
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 9
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 8
- 101000858088 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 10 Proteins 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 6
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 6
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical compound C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 5
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 4
- 102100036170 C-X-C motif chemokine 9 Human genes 0.000 description 4
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 4
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CMRISFJSJWJHPL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3,5-dimethyl-1,2,4-triazole Chemical compound CCN1N=C(C)N=C1C CMRISFJSJWJHPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KPPCPQREZHKKRA-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)-1,3-thiazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CSC(C(F)(F)F)=N1 KPPCPQREZHKKRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 3
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 3
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 3
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 3
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 3
- 101000947172 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 9 Proteins 0.000 description 3
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 3
- 208000005615 Interstitial Cystitis Diseases 0.000 description 3
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- NVFDOTFEJYZCBY-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[3-(2-tert-butylsilyloxypropan-2-yl)-5-methyl-1,2,4-triazol-1-yl]acetate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(CN1N=C(N=C1C)C(O[SiH2]C(C)(C)C)(C)C)=O NVFDOTFEJYZCBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N probenecid Chemical compound CCCN(CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003081 probenecid Drugs 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N protonated dimethyl amine Natural products CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 3
- VTPBKJXRYUDPAJ-UHFFFAOYSA-N (2-ethoxypyrimidin-5-yl)boronic acid Chemical compound CCOC1=NC=C(B(O)O)C=N1 VTPBKJXRYUDPAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOAAEKKFGLPLLU-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=C(B(O)O)C=C1 VOAAEKKFGLPLLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGMHMVLZFAJNOT-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxyethylideneazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(C)=[NH2+] WGMHMVLZFAJNOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- GNSREVHIXMTHFA-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-ethoxypyrimidine Chemical compound CCOC1=NC=C(Br)C=N1 GNSREVHIXMTHFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical class CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 2
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009410 Chemokine receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050000299 Chemokine receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 2
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 2
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 description 2
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 description 2
- 101100042271 Mus musculus Sema3b gene Proteins 0.000 description 2
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N Pd(PPh3)4 Substances [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 2
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 2
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 2
- JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-bromoacetate Chemical compound BrCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 125000004965 chloroalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000013024 dilution buffer Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 230000007831 electrophysiology Effects 0.000 description 2
- 238000002001 electrophysiology Methods 0.000 description 2
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- XIXADJRWDQXREU-UHFFFAOYSA-M lithium acetate Chemical compound [Li+].CC([O-])=O XIXADJRWDQXREU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N methyl carbamate Chemical compound COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 2
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000029219 regulation of pH Effects 0.000 description 2
- MABNMNVCOAICNO-UHFFFAOYSA-N selenophene Chemical compound C=1C=C[se]C=1 MABNMNVCOAICNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N tricyclohexylphosphine Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl borate Chemical compound CC(C)OB(OC(C)C)OC(C)C NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N tritert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 2
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 2
- GAXRLVMKSIGJRV-UHFFFAOYSA-N (2-cyclobutyloxypyrimidin-5-yl)boronic acid Chemical compound N1=CC(B(O)O)=CN=C1OC1CCC1 GAXRLVMKSIGJRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWMJEUJXWVZSAG-UHFFFAOYSA-N (4-ethenylphenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(C=C)C=C1 QWMJEUJXWVZSAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006002 1,1-difluoroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZGSEUQFYKCKRU-UHFFFAOYSA-N 1-(5-bromopyrimidin-2-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=NC=C(Br)C=N1 NZGSEUQFYKCKRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYHRPCZNDBJPKM-CYBMUJFWSA-N 1-[(2r)-4-[4-(2-cyclobutyloxypyrimidin-5-yl)-2-(trifluoromethyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-methylpiperazin-1-yl]-2-(3,5-dimethyl-1,2,4-triazol-1-yl)ethanone Chemical compound C([C@H]1C)N(C2=C(N=C(S2)C(F)(F)F)C=2C=NC(OC3CCC3)=NC=2)CCN1C(=O)CN1N=C(C)N=C1C UYHRPCZNDBJPKM-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- MICMHFIQSAMEJG-UHFFFAOYSA-N 1-bromopyrrolidine-2,5-dione Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O.BrN1C(=O)CCC1=O MICMHFIQSAMEJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWZDIEIXRBWPLG-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1,2,4-triazole Chemical compound CN1C=NC=N1 MWZDIEIXRBWPLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- FPZWZCWUIYYYBU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxyethoxy)ethyl acetate Chemical group CCOCCOCCOC(C)=O FPZWZCWUIYYYBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGJITRRQYVONDY-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromopyrimidin-2-yl)oxy-n,n-dimethylethanamine Chemical compound CN(C)CCOC1=NC=C(Br)C=N1 VGJITRRQYVONDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQDJLAWUTBCDHK-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)pyrimidine Chemical compound FC(F)(F)C1=NC=CC=N1 BQDJLAWUTBCDHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYMAYXNXVGEXNN-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(dimethylamino)methyl]-5-methyl-1,2,4-triazol-1-yl]acetic acid Chemical compound CN(C)CC=1N=C(C)N(CC(O)=O)N=1 AYMAYXNXVGEXNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFQBQJUAYAUBPG-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(2-tert-butylsilyloxypropan-2-yl)-3-methyl-1,2,4-triazol-1-yl]acetic acid Chemical compound C(C)(C)(C)[SiH2]OC(C1=NC(=NN1CC(=O)O)C)(C)C PFQBQJUAYAUBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- APOYTRAZFJURPB-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-n-(2-methoxyethyl)-n-(trifluoro-$l^{4}-sulfanyl)ethanamine Chemical compound COCCN(S(F)(F)F)CCOC APOYTRAZFJURPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- XPGIBDJXEVAVTO-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=C(Br)C=N1 XPGIBDJXEVAVTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 1
- ZHGNHOOVYPHPNJ-UHFFFAOYSA-N Amigdalin Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OCC1OC(OCC2OC(OC(C#N)C3=CC=CC=C3)C(OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C2OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C1OC(=O)C(F)(F)F ZHGNHOOVYPHPNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058029 Arthrofibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000012657 Atopic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000009586 Basophil Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027496 Behcet disease Diseases 0.000 description 1
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101710098275 C-X-C motif chemokine 10 Proteins 0.000 description 1
- 101710085500 C-X-C motif chemokine 9 Proteins 0.000 description 1
- DIDNSXBGIBZGHM-UHFFFAOYSA-N CCCCCCC.OCCN1CCN(CC1)CCS(=O)(=O)O Chemical compound CCCCCCC.OCCN1CCN(CC1)CCS(=O)(=O)O DIDNSXBGIBZGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODMYXBQDUYWTGN-UHFFFAOYSA-N CCc1nc(C)n(CC(=O)OCc2ccccc2)n1 Chemical compound CCc1nc(C)n(CC(=O)OCc2ccccc2)n1 ODMYXBQDUYWTGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150004010 CXCR3 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010063094 Cerebral malaria Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061041 Chlamydial infection Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002691 Choroiditis Diseases 0.000 description 1
- 208000030939 Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010071068 Clinically isolated syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 1
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 101100411708 Danio rerio rarga gene Proteins 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010067889 Dementia with Lewy bodies Diseases 0.000 description 1
- 208000001490 Dengue Diseases 0.000 description 1
- 206010012310 Dengue fever Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000004986 Diffuse Cerebral Sclerosis of Schilder Diseases 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N Epihygromycin Natural products OC1C(O)C(C(=O)C)OC1OC(C(=C1)O)=CC=C1C=C(C)C(=O)NC1C(O)C(O)C2OCOC2C1O YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015084 Episcleritis Diseases 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000021965 Glossopharyngeal Nerve disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 102100034221 Growth-regulated alpha protein Human genes 0.000 description 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 101001069921 Homo sapiens Growth-regulated alpha protein Proteins 0.000 description 1
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 208000011200 Kawasaki disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000222722 Leishmania <genus> Species 0.000 description 1
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 1
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Substances BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 208000003971 Posterior uveitis Diseases 0.000 description 1
- 102000029797 Prion Human genes 0.000 description 1
- 108091000054 Prion Proteins 0.000 description 1
- 206010053395 Progressive multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010036832 Prolactinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010038748 Restrictive cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000006289 Rett Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 108050003978 Semaphorin Proteins 0.000 description 1
- 102000014105 Semaphorin Human genes 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000000277 Splenic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000223997 Toxoplasma gondii Species 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- ALZSPYUHBKRMMV-UHFFFAOYSA-N [2-(1,1-difluoroethyl)pyrimidin-5-yl]boronic acid Chemical compound CC(F)(F)c1ncc(cn1)B(O)O ALZSPYUHBKRMMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEZMIKKBMMAABO-UHFFFAOYSA-N [2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CN=C(C(F)(F)F)N=C1 OEZMIKKBMMAABO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLKWZMKGTIQLOG-UHFFFAOYSA-N [3-fluoro-5-(2-methylpropoxy)phenyl]boronic acid Chemical compound CC(C)COC1=CC(F)=CC(B(O)O)=C1 KLKWZMKGTIQLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N aldehydo-D-glucose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000036523 atherogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Substances N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWSFCFNAPXLRQJ-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[5-(2-tert-butylsilyloxypropan-2-yl)-3-methyl-1,2,4-triazol-1-yl]acetate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(CN1N=C(N=C1C(O[SiH2]C(C)(C)C)(C)C)C)=O LWSFCFNAPXLRQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005347 biaryls Chemical group 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 1
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 206010008129 cerebral palsy Diseases 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000002975 chemoattractant Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 201000005795 chronic inflammatory demyelinating polyneuritis Diseases 0.000 description 1
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 230000006999 cognitive decline Effects 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 230000002508 compound effect Effects 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000007819 coupling partner Substances 0.000 description 1
- KTHXBEHDVMTNOH-UHFFFAOYSA-N cyclobutanol Chemical compound OC1CCC1 KTHXBEHDVMTNOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002933 cyclohexyloxy group Chemical group C1(CCCCC1)O* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000025729 dengue disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 125000004431 deuterium atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 1
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000012972 dimethylethanolamine Substances 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 201000010048 endomyocardial fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 201000005442 glossopharyngeal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 102000055771 human CXCR3 Human genes 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 208000031424 hyperprolactinemia Diseases 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N intermediate I Chemical compound COC(=O)[C@@]1(C=O)[C@H]2CC=[N+](C\C2=C\C)CCc2c1[nH]c1ccccc21 QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N 0.000 description 1
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000005210 lymphoid organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH-]=C RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000010507 melon oil Substances 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 208000001725 mucocutaneous lymph node syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1.CN(C)C1=CC=NC=C1 PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQTKNBPCJKRYPA-OAQYLSRUSA-N n-[(1r)-1-[3-(4-ethoxyphenyl)-4-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]ethyl]-n-(pyridin-3-ylmethyl)-2-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CN=C2N=C1[C@@H](C)N(C(=O)CC=1C=CC(OC(F)(F)F)=CC=1)CC1=CC=CN=C1 WQTKNBPCJKRYPA-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C.CCN(C(C)C)C(C)C WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- 210000004967 non-hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007339 nucleophilic aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- PIWMSRFXAJSGLP-UHFFFAOYSA-N oxane-3,4-diol Chemical compound OC1CCOCC1O PIWMSRFXAJSGLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006213 oxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 208000030153 prolactin-producing pituitary gland adenoma Diseases 0.000 description 1
- DXGIRFAFSFKYCF-UHFFFAOYSA-N propanehydrazide Chemical compound CCC(=O)NN DXGIRFAFSFKYCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 208000002320 spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 201000002471 spleen cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000011476 stem cell transplantation Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)amino]propyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCNC1=NC(Cl)=NC=C1Br FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVHXIDROFFYUDM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-methyl-n-[(5-methyl-1h-1,2,4-triazol-3-yl)methyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C)CC1=NNC(C)=N1 WVHXIDROFFYUDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 1
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Buluş, X, Y, R1, R2, R3, R4 ve R5`in açıklamada açıklandığı Formül (I)`in bileşikleri ile; bunların kabul edilebilir tuzları ile ve bu tarz bileşiklerin ilaçlar olarak, özellikle CXCR3 reseptörünün modülatörleri olarak kullanımı ile ilgilidir.
Description
TARIFNAME
1-(PIPERAZIN-l-IL)-2- ([-ETANON TÜREVLERI
Mevcut bulus, Formül (1)`in yenilikçi l-(piperazin-l-il)-2-([l,2,4] triazol-l-il)-
etanon türevleri ve bunlarin farmasötikler olarak kullanimlari ile ilgilidir. Bulus
ayrica bilesiklerin, Formül (I),in bir veya birden fazla bilesigini içeren
bilesimlerin preparasyonlari için olan süreçleri içeren ilgili yönlerle ve özellikle
bunlarin CXCR3 reseptör modülatörleri olarak kullanimlari ile ilgilidir.
Kemokin reseptörleri, yüksek affiniteye sahip peptidik kemokin ligandlarini
baglayan G-proteinine bagli reseptörlerin (GPCRalerin) bir grubudur. Kemokin
reseptörlerinin baskin islevi, inflamasyon sirasinda oldugu gibi durma kosullari
altinda lenfoid organlara ve dokulara lökosit iletiminin yönlendirilmesidir, fakat
non-hematopoetik hücrelerdeki belirli kemokin reseptörünün ve bunlarin
öncüllerinin bir rolü taninmistir.
Kemokin reseptörü CXCR3, inIlamatuvar kemokinleri CXCL9 (ilk olarak MIG
olarak adlandirilir, interferon-y [INF-y] ile uyarilan monokin) CXCLlO (IP-10,
hücresi (x kemoatraktan) baglanan bir G-proteinine bagli bir reseptördür. CXCR3,
ana olarak aktif halde T yardimci türde l (Thl) lenfositlerinde eksprese
edilmektedir, fakat ayni zamanda dogal Öldürücü hücrelerde, makrofajlarda,
dendritik hücrelerde ve B lenfositlerinin bir alt kümesinde mevcuttur. Üç CXCR3
ligandi, ana olarak inflamatuvar kosullar altinda eksprese edilmektedir, saglikli
dokuda olan ekspresyon oldukça düsüktür. Örnegin interferon-y veya TNF-or gibi
inflamatuvar sitokinlerine maruziyeten sonrasinda CXCR3 ligandlarini eksprese
edebilen hücreler, endotelyal hücreler, fibroblastlar, epitel hücreler, keratinositler
gibi çesitli stromal hücreleri içermektedir, fakat ayni zamanda makrofajlar ve
monositler gibi hematopoietik hücreleri de içermektedir. CXCR3 ve ligandlarinin
(bundan sonra CXCR3 ekseni olarak ifade edilir) etkilesimi, gövdede bulunan
3694332
spesifik lokasyonlara, özellikle inflamasyon alanlarina, immün hasarina ve immün
fonksiyon bozukluguna reseptör tasiyici hücrelerin yönlendirilmesinde dahil
edilmektedir ve ayni zamanda doku hasari, apoptoz indüksiyonu, hücre büyümesi
ve anjiyostaz ile iliskilidir. CXCR3 ve ligandlari, otoimmün rahatsizliklar,
inflamasyon, enfeksiyon, transplant reddi, fibroz, nörodejenerasyon ve kanser
dahil olmak üzere çesitli patolojik kosullarda yukari dogru düzenlenmekte ve
yüksek oradan eksprese edilmektedir.
Otoimmün rahatsizliklarda CXCR3 ekseninin bir rolü, çesitli klinik öncesi ve
klinik gözlemler ile iliskilendirilmektedir. Hastalarin inflamatuvar lezyonlarinin
veya serum seviyelerinin histolojik analizinin, CXCR3 ligandlarinin yüksek
seviyelerini veya CXCR3 pozitif hücrelerin artan sayilarini ortaya çikardigi
otoimmün rahatsizliklar, romatoid artrit (RA), sistemik lupus eritematozus (SLE),
lupus nefriti, multipl skleroz (MS), inflamatuvar bagirsak hastaligi (IBD; Crohn
hastaligini ve ülseratif koliti içermektedir) ve tip 1 seker hastaligini içermektedir
(Groom, J. R. & Luster, A. D. Immunol Cell Biol 201 l, 89, 207; Groom, J. R. &
ekspresyonu saglikli dokuda oldukça düsük olurken, yukarida alinti yapilan iliskili
kanit, insan otoimmün hastaliklarinda CXCR31in bir rolünü önermektedir.
Klinik öncesi hastalik modelleri, CXCR3”ü eksik fareler, CXCR3 ligandlarindan
birisinin eksikligini çeken fareler veya CXCR3iün veya ligandlarindan birisinin
islevini bloke eden antikorlarin kullanimi ile uygulanan klinik öncesi hastalik
modelleri, immün patolojisinde CXCR3 eksenine yönelik bir rolü
güçlendirmektedir. Örnegin, CXCR3 veya CXCR3 ligandi CXCL9 adina yetersiz
farelerin, lupus nefriti için olan bir modelde azaltilmis patolojisini sergiledigi
inflamasyonunun, interstisyel sistitin bir diger formu için bir hayvan modelinde,
bir antikor bloke edici CXCLlO islevinin uygulanmasi, siklofosfamit uyarimli
sistitte patolojisini azalttigini gösterilmistir (Sakthivel, S. K. et al. J Immune
3694332
Based Ther Vaccines 2008, 6, 6). Benzer bir sekilde, bir antikorlar CXCLlOiun
bloke edilmesi, romatoid aitritin bir siçan modelinde patolojiyi azaltmistir
inflamatuvar bagirsak hastaliginin bir mürin modelinde, CXCL10`a karsi bloke
edici bir antikor, terapötik bir ayarda patolojiyi engelleyebilmektedir (Singh, U. P.
et al. J Interferon Cytokine Res 2008, 28, 31). Dahasi, CXCR3`ü eksik farelerden
alinan dokularla uygulanan deneyler, bir diger otoimmün türü hastalik olan çölyak
hastaliginda CXCR33ün bir rolünü önermektedir (Lammers, K. M. et al. Gastroen-
CXCR3 ekseninin yüksek bir ekspresyonu ile iliskili olan inflamatuvar hastaliklar,
Kronik obstrüktif akciger rahatsizligi (COPD), astim, sarkoidoz, ateroskleroz ve
miyokardit (Groom, J. R. & Luster, A. D. Immunol Cell Biol 2011, 89, 207;
Yapilan bir çalisma, CXCR3 pozitif hücrelerinin, saglikli hastalarla kiyasla COPD
içeren sigara içen akcigerlerde arttigi ve CXCR3-ligandi CXCLlO'un
immünoreaktivitesinin, KOAH hastalikli sigara içenlerin bronsioler epitelde
mevcut oldugunu göstermistir, fakat sigara içen ve sigara içmeyen kontrol
deneklerinin bronsioler epitelinde mevcut olmamistir (Saetta, M. et al. Am J
hastalikli sigara içenlerin periferik solunum yollarinda olusan immün hücre
aliminda dâhil edilebildigini önermektedir. Bu gözlemlerle uyumlu olarak, KOAH
hastaliginin klinik öncesi çalisma, CXCR3,ü eksik farelerde sigara içimi ile
uyarilan akut akciger inflamasyonunun azalmasini ortaya çikarmistir (Nie, L. et al.
Respir Res 2008, 9, 82).
Aterosklerozun bir incelemesinde, CXCR3 ekspresyonu, insan aterosklerotik
lezyonlarin içerisindeki tüm T hücrelerinde bulunmustur. CXCR3 ligandlari
CXCL9, CXCLlO ve CXCLl 1, bu lezyonlarla iliskili endotelyal ve yumusak kas
hücrelerinde bulunmustur, bu da özellikle aterojenez sirasinda vasküler çeper
3694332
lezyonlari içerisinde gözlemlenen aktif halde T lenfositleri olmak üzere CXCR3
pozitif hücrelerinin aliminda ve tutulmasinda dâhil edildiklerini göstermektedir
Klinik öncesi çalismalar ayrica ateroskleroz gelisiminde bir CXCR3 rolünü
desteklemektedir. Ap0E“den mahrum farelerde CXCR3 genetik silinmesi,
abdominal aortlar içerisinde önemli ölçüde azaltilmis aterosklerotik lezyon
CXCR3 ekseninin bir pivot rolü ayrica organ transplantasyonu ve kemik iligi
transplantasyonu ile iliskili toksisiteden sonra reddetme reaksiyonlarinda
öncesi olarak, CXCR3“ü eksik fareler, allogreft reddine önemli bir direnç
CXCR3 ligand plazma konsantrasyonlari ayrica insanlarda karaciger sirozu ve
fibrozu dahil olmak üzere çesitli karaciger patolojileri ile pozitif olarak iliskilidir
(Tacke, F., et al. Liver Int 2011, 31, 840).
Onkoloji alaninda, CXCR3 ekseninin bloke edilmesinin, kanser hücrelerinin
metastatik yayilimin sinirlandirilmasina yardim etmesi önerilmistir. Örnegin,
küçük molekül CXCR3 reseptör antagonisti AMG487`nin uygulanmasi,
akcigerlere tümör hücrelerinin metastazini kisitlayabilmektedir (Pradelli, E. et al.
düzenlenmesinde bir CXCR3 rolünün islevsel bir kaniti, Trentin ve meslektaslari
tarafindan bildirilmistir (Trentin, L. et al. J Clin Invest 1999, 104, l 15).
Merkezi sinir sisteminde, CXCR3 ekseninin bloke edilmesi, faydali etkilere sahip
olabilir ve nörodejenerasyonu engelleyebilmektedir. CNSide CXCLlOSun artan
ekspresyonu, iskemide, Alzheimer hastaliginda, multipl sklerozda (MS) ve insan
immün yetmezlik virüsü (HIV)-ensefalitte gösterilmistir. Örnegin canli disi
3694332
deneyler, CXCR3 veya CXCL10”u eksik farelerden türetilen dokunun, nöronal
hücre ölümünün, sokak türü farelerden türetilen toku ile kiyaslandiginda
nörotoksik NMDA tedavisinden sonra bozuldugunu göstermistir (van Weering, H.
R. et al. Hippocampus 2011, 21, 220). Huntington hastaliginin bir modelinde HTT
fragman kaynakli nörodejenerasyonuna karsi nöro korumayi saglayan ilaç benzeri
moleküllerin tanimlanmasini çabalayan bir çalismada, iki CXCR3 reseptör
antagonistleri tanimlanmistir (Reinhart, P. H. et al. Neurobiol Dis 2011, 43, 248).
patent dokümaninda tarif edilmistir. Bu bilesiklerin önemli ilaç ile iliskili
özelliklerine göre daha kapsamli bir yapi-aktivite iliskisi, bir poster sunumunda
açiklanmistir (A. Prokopowicz et al., Optimization of a biaryl series of CXCR3
antagonists, 244th ACS National Meeting, Philadelphia, US, August 19-23,
dokümaninda tarif edilmistir.
Belirli 2-([1,2,4]triazol-l-il)-l-[4-(2-triIlor0metil-tiazol-5-il)-piperazin-l-il]-
etanon türevlerinin, oral uygulamadan sonra sasiritici sekilde yüksek plazma
konsantrasyonlarina sahip oldugu ve Otoimmün bozukluklar (örn. romatoid artrit,
multipl skleroz, inflamatuar barsak hastaligi, sistemik lupus eritematozus, lupus
nefriti, interstisyel sistit, çölyak hastaligi), inflamatuvar bozukluklar (örn. astim,
KOAH, ateroskleroz, miyokardit, sarkoidoz), transplantasyon reddi, fibrozis (örn.
karaciger sirozu), nörodejenerasyon ve nöronal ölümle ilgili durumlar (öm.
Alzheimer hastaligi, Huntington hastaligi) ve kanser dahil CXCR3 ekseni
vasitasiyla yönlendirilen veya sürdürülen hastaliklarin tedavisi için kullanilabilen
önemli CXCR3 modülatörleri oldugu kesfedilmistir.
1) Birinci bir yapilandirmada, bu bulus Formül (I),in bilesikleri ile ilgilidir
3694332
X burada N veya CH,yi temsil eder;
Y burada N veya CR6,yi temsil eder;
3)floroalkil; (Ci_3)flor0alkoksi; halojen; siyano; (Ci-2)alkoksi-(C2.3)alkoksi;
(C.,3)a1kari temsil eder, ki bu mono ikameli -NR7R8'dir; (C2,3)alkoksi”yi
temsil eder, ki bu mono ikameli -NR7Rsadirg heterosiklilî temsil eder, burada
heterosiklil nitrojen ve oksijenden bagimsiz olarak seçilmis bir veya iki
heteroatom içeren 4- ila 6- üyeli mono-siklik doymus halkadir ve burada bahsi
geçen heterosiklil (C1.2)alkil ile ikamesiz veya mono ikamelidir; veya
heterosikliloksilî temsil eder, burada heterosiklil 4- ila 6-üyeli mono-siklik
doymus halka olup bir oksijen atomu içerir;
R2 ise hidrojen, (C.-4)a1k0ksi veya floro'yu temsil eder;
R3 hidrojen veya metil,i temsil eder;
R4 (C1_4)alki1, veya (C1-2)alkal`i temsil eder, ki bu mono ikameli -NR7R83dir;
R6 hidrojen, (Ci.4)a1kil veya Ilorosyu temsil eder; veya Rl ve R6,
birlestirildikleri karbon atomuyla birlikte, 5- veya 6-üyeli heterosiklik halka
olustururlar, burada bahsi geçen heterosiklik halkayi tamamlamais için
gereken parça -OCHgCHz-*, -OCHgO-*, -OCHZCHZCH2-* ve -OCHZCH20-
*”den seçilir, burada asterisk isareti karbon atomuna sahip R6`ya bagli bir bagi
3694332
gösterir;
R7(C1-2)alkil7i temsil eder;
R8 (C1_2)alkil°i temsil eder; bu tür bilesiklerin farmasötik olarak uygun tuzlari
ile ayrica ilgilidir.
Burada saglanan tanimlarla, 1) ila 33) arasindaki yapilandirmalardan herhangi
birisinde belirtildigi gibi Formül (1), (II), (III) ve (IV),ün bilesiklerine tekdüze bir
sekilde uygulanmasi amaçlanmaktadir ve tanimda açikça belirlenmedikçe,
açiklama ve istemler boyunca duruma göre, daha genis veya daha dar bir tanimi
saglamaktadir. Bir terimin açiklamasinin veya tercih edilen açiklamasinin,
herhangi bir tanimdan veya burada açiklandigi gibi herhangi bir veya tüm diger
terimlerin tercih edilen tanimdan bagimsiz bir sekilde (veya bu terimlerle
kombinasyon halinde) ilgili terimi belirledigi ve bunu degistirilebildigi iyi
anlasilmaktadir.
1) ila 33) arasindaki yapilandirmalardan herhangi birisinde belirtildigi gibi Formül
(I)'in bilesikleri, bir veya birden fazla asimetrik karbon atomlar gibi bir veya
birden fazla stereojenik veya asimetrik merkezi içerebilmektedir. Formül (l),in
bilesikleri bu sekilde stereoizomerlerin karisimlari olarak veya stereoziomerik
olarak zenginlestirilmis formda, tercihen saf stereoizomerler olarak mevcut
olabilmektedir. Stereoizomerlerin karisimlari, teknikte tecrübe sahibi bir kisi
tarafindan bilinen bir sekilde ayrilabilmektedir.
Örnegin enantiyomerlerin baglaminda kullanildiginda “zenginlestirilmis” terimi,
özellikle ilgili enantiyomerin, ilgili diger enantiyomere göre en az 70:30 ve gözle
görülür sekilde en az 90:10 (durumun icabina göre %70 / %90 saflik) bir oranda
(duruma göre: saflik) mevcut oldugunun kast edilmesi, mevcut bulusun
baglaminda anlasilmaktadir. Tercihen terim, ilgili esasen saf enantiyomeri ifade
etmektedir. Örnegin “esasen sat” gibi bir terimde kullanildiginda “esasen” terimi,
özellikle ilgili stereoizomerin / bilesimin / bilesigin ve benzerinin, ilgili
stereoizomerin/bilesimin/bilesigin ve benzerinin agirligi cinsinden en az yüzde 90,
özellikle en az yüzde 95 ve özellikle en az yüzde 99 miktarindan olustugunun kast
edilmesi, mevcut bulusun kapsaminda anlasilmaktadir.
3694332
klorini ifade eder.
atomunu içeren düz veya dallara ayrilmis doymushidrokarbon zincirini ifade eder.
atomu içeren ve daha önce tanimlanan bir alkil grubunu ifade eder. Örnegin, (C1-
4)alkil grubu bir ila dört karbon atomu içerir. (Ci-4)alkil gruplarinin örnekleri
arasinda metil, etil, n-propil, iso-propil, n-butil, iso-butil, sec.-butil ve tert.-butil
yer alir. (C 1.3)alkil gruplarinin örnekleri arasinda metil, etil, n-propil ve iso-propil
yer alir. (C1-2)alkil gruplarinin örnekleri arasinda metil ve etil yer alir. Rl burada
daha da tercihen etil ve n-propiFi ifade eder. R1 burada "(Cx-y)alkil,i temsil
ettiginde, ki bu mono ikameli -NR7R8`dir", "(Cx_y)alkil" terimi tercihen etilli ifade
eder. R4'ün "(Cx_y)alkil'”i temsil ettigi durum olarak ifade edilen terim tercihen
metil ve etil, ve daha da tercihen metilidir. R4 "(Cx_y)alkil,l temsil ettiginde, ki bu
mono ikameli -NR7R8'dir", "(Cx_y)alkil" terimi tercihen metil anlamini tasir. RS
metil anlamini tasir. R6 "(Cx-y)alkil'”l temsil ettiginde terim tercihen metil
anlamini tasir. R7 "(Cx_y)alkil'”i temsil ettiginde terim tercihen metil anlamini
tasir. R8 "(Cx-y)alkil"'l temsil ettiginde terim tercihen metil anlamini tasir. "(Cx-
y)alkil" grubu "R1“, temsil eden bir “heterosiklil grubunun” bir ikamesi
oldugunda, "(CX-Cy)alkil" terimi tercihen metil anlamini tasir.
eder ve burada alkil grubu daha önce tanimlandigi gibidir. "(Cx_y)alk0ksi" terimi
(x ve y ki bunlarin her biri tamsayidir) daha önce tanmlanmis bir alkoksi grubunu
ifade eder ki bu x ila y karbon atomlari içermektedir. Örnegin, (Ci-4)alkoksi grubu
formül (Ci-4)alkil-O-“nun bir grubu anlamini tasir ki burada "(Ci-4)alkil" teriminin
daha önceden önemi bildirilmistir. (Ci-4)alkoksi gruplarinin örnekleri arasinda
metoksi, etoksi, n-propoksi, iso-propoksi, n-butoksi, iso-butoksi, sec.-but0ksi ve
terr.-butoksi yer alir. (Ci_3)alk0ksi grubunun örnekleri arasinda metoksi, etoksi, n-
propoksi ve i'so-propoksi yer alir. (C2_3)alk0ksi gruplarinin örnekleri arasinda
3694332
etoksi, n-propoksi ve iso-propoksi yer alir. (C1-2)alkoksi gruplarinin örnekleri
arasinda metoksi ve etoksi yer alir. Rl "(Cx-y)alkoksi'”yi temsil ettiginde, bu
terim tercihen metoksi, etoksi ve iso-propoksi ve daha da tercihen etoksi anlamini
tasir. R2 "(Cx_y)alkoksi'”yi temsil ettiginde buradaki terim tercihen etoksi anlamini
tasir. Rl "(Cx-y)alkoksi°yi temsil ettiginde ki bu mono ikameli -NR7R8'dir", "(Cx_
y)alkoksi" terimi tercihen etoksi anlamini tasir; (Cx.y)alkoksi grubu ve ikame -
NR7R8”in oksijen-atomunun (Cx-y)alkoksi grubunun farkli karbon atomlarina
eklenir.
tamsayidir) daha önce tanimlanan bir alkoksi grubunu ifade eder ki bu x ila y
karbin atomlari içerir ve burada bir hidrojen atomu daha önce tanimlanan (Cm-
ya)alkoksi ile degistirilir ki bu xa ila ya karbon atomlari içerir. Örnegin, "(Ci_
2)alkoksi-(C2-3)alkoksi grubu" daha önce tanimlanmis bir (C2_3)alkoksi grubunu
ifade eder ki bu iki veya üç karbon atomu içerir ve burada bir hidrojen atomu daha
önce tanimlandigi gibi (C1_2)alkoksi ile degistirilir ki bu bir veya iki karbon atomu
içermektedir. (Cx.y)alkoksi grubunun ve (Cxa-ya)alkoksi grubunun oksijen-
atomunun (Cx-y)alkoksi grubunun farkli karbon atomlarina eklenmesi tercih edilir.
(C1.2)alkoksi-(C3.3)alkoksi grubunun temsili örnekleri arasinda 2-metoksi-etoksi,
1-meth-oksi-prop-2-oksi, 2-metoksi-prop-l-oksi, 3-met0ksi-prop-l-oksi, 2-etoksi-
etoksi, l-etoksi-prop-Z-oksi, 2-et0ksi-prop-l-oksi ve 3-etoksi-pr0p-l-0ksi yer alir.
R'i "(Ci_2)alkoksi-(C2-3)alk0ksi",yi temsil ettiginde buradaki terim tercihen 2-
metoksi-etoksi ve 2-etoksi-etoksi ve daha da tercihen 2-metoksi-etoksi anlamini
bir ila üç karbon atomu içerir ve burada bir veya birden fazla (ve muhtemelen
hepsi) hidrojen atomu Ilorin ile degistirilir. "(Cx_y)tlor0alkil" (X ve y ki bunlarin
her biri tamsayidir) terimi daha önce tanimlandigi gibi bir Iloroalkil grubunu ifade
eder ki bu x ila y karbon atomlarina sahiptir. Örnegin, (Ci_3)Iloroalkil grubu bir ila
üç karbon atomu içerir ve burada bir ila yedi hidrojen atomu florin ile degistirilir.
3694332
(C1-3)floroalkil gruplarinin temsili örnekleri arasinda ditlorometil, triflorometil, 2-
Iloroetil, 2,2-ditlor0etil, ve 2,2,2-triIloroetil yer alir. (C1.3)Ilor0alkil”in diger
temsili örnegi arasinda isel,1-difloroetil yer alir. Tercih edilen (C.)floroalkil
gruplari arasinda triflorometil veya diflorometil yer alir. Rl ”(Cx-y)flor0alkil'”i
temsil ettiginde, buradaki terim tercihen triflorometil ve l,l-difloroetil ve daha da
tercihen triflorometil anlamini tasir. "(Ci-3)floroalkoksi" terimi daha önce
tanimlanan bir alkoksi grubunu ifade eder ki bu bir ila üç karbon atom
içermektedir ve burada bir veya birden fazla (ve muhtemelen hepsi) hidrojen
atomu Ilorin ile degistirilir. "(Cx.y)flor0alkoksi" terimi (x ve y ki bunlarin her biri
tamsayidir) daha önce tanimlandigi gibi bir floroalkoksi grubunu ifade eder ki bu
x ila y karbon atomu içerir. Örnegin, (Ci-3)I10r0alk0ksi grubu bir ila üç karbon
atomu içerir ve burada bir ila yedi hidrojen atomu florin ile degistirilir. (Cl.
3)floroalkoksi grubunun temsili örnekleri arasinda tritlorometoksi, diflorometoksi
ve 2,2,2-trifloroetoksi yer alir. R1 "(Cx-y)floroalkoksi" temsil ettiginde buradaki
terim tercihen 2,2,2-trifloroetoksi anlamini tasir.
bir halkayi ifade eder ki bu üç ila alti karbon atomu içerir. "(Cx-y)sikloalkil" terimi
(x ve y ki bunlarin her biri tamsayidir), daha önce tanimlanan bir sikloalkil
grubunu ifade eder ki bu x ila y karbon atomlarini içerir. Örnegin (C3-6)sikloalkil
grubu üç ila alti karbon atomu içerir. Sikloalkil gruplarinin örnekleri arasinda
siklopropil, siklobutil, siklopentil, ve sikloheksil yer alir. Rl "(Cx_y)sikloalkil'”l
temsil ettiginde buradaki terim tercihen siklopropil anlamini tasir.
grubunu refere eder ve burada sikloalkil grubu daha önce tanimlandigi gibidir.
tanimlandigi gibi bir sikloalkoksi grubunu refere eder ve bu x ila y karbon
atomlarina sahiptir. Örnegin, (C3-6)sikloalk0ksi grubu formül (C3-6)sikloalkil-O-
açiklanan öneme haizdir. (C3_6)sikloalk0ksi gruplarinin örnekleri arasinda
3694332
siklopropiloksi, siklobutiloksi, siklopentiloksi, ve sikloheksiloksi yer alir. Bu
durumda, Ri "(Cx.y)sikloalk0ksi" temsil eder ve bu terim tercihen siklobutiloksi
anlamini tasir.
seçilmis bir veya iki heteroatom içeren 4- ila 6- üyeli mono-siklik doymus
halkadir", ikame Rl için kullanildiginda burada anlam örnegin azetidinil,
pirrolidinil, piperidinil, piperazinil, morpholinil, tetrahidrofuranil ve
tetrahidropiranil gruplarini ve tercihen pirrolidinil ve piperazinil gruplarini ifade
eder; burada bahsi geçen heterosiklil (Ci-2)alkil ile ikamesiz veya mono
ikamelidir. Belirli örnekler arasinda pirrolidin-l-il, ve 4-metil-piperazin-1-il yer
O- grubunu ifade eder; "heterosikliloksi" terimi ise, burada "heterosiklil 4- ila 6-
üyeli mono-siklik doymus halka olup bir oksijen atomu içerir", ikame Rl için
kullanildiginda burada anlam örnegin oksetaniloksi, tetrahidrofuraniloksi ve
tetrahidropiraniloksi gruplarini ve tercihen bir 0ksetan-3-iloksi grubunu ifade
2) Bulusun bir diger yapilandirmasi yapilandirma ne göre formül (1)'in
bilesikleri ile ilgili olup, burada
X N veya CH'yi temsil eder;
Y burada N veya CR6'yi temsil eder;
Rl (C1_3)alkil; siklopropil; (Ci_3)alkoksi; siklobutiloksi; triflorometil;
triflorometoksi; 2,2,2-triflor0et0ksi; kloro; siyano; 2-metoksi-etoksi; pirrolidin-l-
il; 4-meti1-piperazin-l-il; veya oksetan-3-iloksisyi temsil eder;
R2 hidrojen veya etoksiyi temsil eder;
R3 hidrojen veya metiFi temsil eder;
R4 metil veya eti1°i temsil eder;
Rs metil veya etil7i temsil eder; ve
3694332
R6 hidrojen veya Ilorosyu temsil eder; veya Ri ve R6, birlestirildikleri karbon
atomuyla birlikte, 5- veya 6-üyeli heterosiklik halka olustururlar, burada bahsi
geçen heterosiklik halkayi tamamlamak için gereken parça -OCHgCH2-* ve -
OCHgCHgCHg-*“den seçilir, burada asterisk isareti karbon atomuna sahip Ré'ya
bagli olan bagi gösterir; ve bu tür bilesiklerin farmasötik olarak uygun tuzlarini
temsil eder.
3) Bulusun bir diger yapilandirmasi yapilandirma 1) veya 2),den herhangi birine
göre formül (Diin bilesikleri ile iligidir, burada
Rl etil; n-propil; siklopropil; etoksi; iso-propoksi; siklobutiloksi; triflorometil;
triIlorometoksi; veya 2,2,2-triIloroetoksfyi temsil eder; ve bu tür bilesiklerin
farmasötik olarak uygun tuzlarini temsil eder.
4) Bulusun bir diger yapilandirmasi yapilandirma 1) ila 3)”ten herhangi birine
göre formül (I)'in bilesikleri ile iligidir, burada
R2 hidrojenii temsil eder; ve bu tür bilesiklerin farmasötik olarak uygun tuzlarini
temsil eder.
) Bulusun bir diger yapilandirmasi yapilandirma 1) ila 4)”ten herhangi birine
göre formül (I),in bilesikleri ile iligidir, burada
R4 ve R5 meti1°i temsil eder; ve bu tür bilesiklerin farmasötik olarak uygun
tuzlarini temsil eder.
6) Bulusun bir diger yapilandirmasi yapilandirma 1) ila 5)”ten herhangi birine
göre formül (I)7in bilesikleri ile iligidir, burada
R6 hidrojenii temsil eder; ve bu tür bilesiklerin farmasötik olarak uygun tuzlarini
temsil eder.
7) Bulusun bir diger yapilandirmasi yapilandirma 1) veya 3) ila 5),ten herhangi
birine göre formül (I),in bilesikleri ile iligidir, burada
Ri ve R6, birlestirildikleri karbon atomuyla birlikte, 5- veya 6-üyeli heterosiklik
3694332
halka olustururlar, burada bahsi geçen heterosiklik halkayi tamamlamak için
gereken parça -OCH2CH2-*, -OCH20-*, -OCH2CH2CH2-* ve -OCHZCHZO-*“den
seçilir, burada asterisk isareti karbon atomuna sahip Rßya bagli olan bagi
gösterir; ve bu tür bilesiklerin farmasötik olarak uygun tuzlarini temsil eder.
8) Bulusun bir diger yapilandirmasi yapilandirma 1)”e göre Formül (I)9in
bilesikleri ile ilgili olup, bunlar ayrica asagidaki Fomrül (II)”nin bilesikleridir:
R2 N:< 3
Ri/Qü/kr
X burada N veya CHsyi temsil eder;
eder, ki bu mono ikameli -NR7R8”dir; (C2-3)alk0ksi, yi temsil eder, ki bu mono
ikameli -NR7R8”dir; heterosikliFI temsil eder ve burada heterosiklil nitrojen
ve oksijenden bagimsiz olarak seçilmis bir veya iki heteroatom içeren 4- ila 6-
üyeli mono-siklik doymus halkadir ve burada bahsi geçen heterosiklil (CI-
2)alkil ile ikamesiz veya mono ikamelidir; veya heterosikliloksfyi temsil eder
ve burada heterosiklil 4- ila 6-üyeli mono-siklik doymus halka olup bir oksijen
atomu içerir;
R2 hidrojen veya (Ci_4)alkoksi,yi temsil eder; R3 hidrojen veya metil'i temsil
3694332
R4 (C1.4)alkil, veya (C1-2)alki171 temsil eder, ki bu mono
ikameli -NR7R8”dir;
R5 (C1_4)alkil°I temsil eder;
R7 (C1_2)alkil“i temsil eder; ve
R8 (C1.2)alkil°i temsil eder; ve bu tür bilesiklerin
farmasötik olarak uygun tuzlarini temsil eder.
9) Bulusun bir diger yapilandirma 8)*den herhangi birine göre formül (ll),nin
bilesikleri ile iligidir, burada
X burada N veya CH'yi temsil eder;
veya (Ci-2)flor0alkoksi” yi temsil eder;
R2 hidrojen veya etoksi` yi temsil eder;
R3 hidrojen veya metil,i temsil eder;
R4 metil veya etil'i temsil eder; ve
R5 metil veya etil`i temsil eder;ve bu tür bilesiklerin farmasötik olarak uygun
tuzlarini temsil eder.
) Bulusun bir diger yapilandirmasi yapilandirma 8) veya 9),dan herhangi birine
göre formül (II)'nin bilesikleri ile iligidir, burada
X Nsyi temsil eder; ve bu tür bilesiklerin farmasötik olarak uygun tuzlarini temsil
11) Bulusun bir diger yapilandirmasi yapilandirma 8) veya 10),dan herhangi
birine göre formül (ll),nin bilesikleri ile iligidir, burada
R1 etil; ri-propil; siklopropil; etoksi; iso-propoksi; siklobutiloksi; triflorometil;
veya 2,2,2-triflor0etoksisyi temsil eder; ve bu tür bilesiklerin farmasötik olarak
uygun tuzlarini temsil eder.
12) Bulusun bir diger yapilandirmasi yapilandirma 8) veya ll),den herhangi
birine göre formül (II),nin bilesikleri ile iligidir, burada
3694332
R3 metil'i temsil eder; ve bu tür bilesiklerin farmasötik olarak uygun tuzlarini
temsil eder.
13) Bulusun bir diger yapilandirmasi yapilandirma 1),e göre Formül (I),in
bilesikleri ile ilgili olup, bunlar ayrica asagidaki Fomrül (111),ün bilesikleridir
2)I10roalkil; veya (Ci-2)I10r0-alkoksi,yi temsil eder; ve
R3 hidrojen veya metilli temsil eder; ve bu tür bilesiklerin farmasötik olarak
uygun tuzlarini temsil eder.
14) Bulusun bir diger yapilandirmasi yapilandirma 13)'e göre formül (III)”ün
bilesikleri ile iligidir, burada R1 etil; n-propil; siklopropil; etoksi; iso-propoksi;
Siklobutiloksi; triflorometil; veya 2,2,2-trifloroetoksi°yi temsil eder; ve bu tür
bilesiklerin farmasötik olarak uygun tuzlarini temsil eder.
) Bulusun bir diger yapilandirmasi yapilandirma 13)9e göre formül (lll)'ün
bilesikleri ile iligidir, burada Ri (Ci-4)alk0ksi; veya (Ci-2)f10r0alkil,i temsil eder;
ve bu tür bilesiklerin farmasötik olarak uygun tuzlarini temsil eder.
3694332
16) Bulusun bir diger yapilandirmasi yapilandirma 13),e göre formül (III)”ün
bilesikleri ile iligidir, burada R1 etoksi; veya triflorometilsi temsil eder; ve bu tür
bilesiklerin farmasötik olarak uygun tuzlarini temsil eder.
17) Bulusun bir diger yapilandirmasi yapilandirma 13)'e göre formül (III)”ün
bilesikleri ile iligidir, burada Rl (Ci-4)alkil,i temsil eder; ve bu tür bilesiklerin
farmasötik olarak uygun tuzlarini temsil eder.
18)Bulusun bir diger yapilandirmasi yapilandirma l3)°e göre formül (III),ün
bilesikleri ile iligidir, burada Rl (C3-6)sik10alkil,i temsil eder; ve bu tür bilesiklerin
farmasötik olarak uygun tuzlarini temsil eder.
19) Bulusun bir diger yapilandirmasi yapilandirma 13),e göre formül (III),ün
bilesikleri ile iligidir, burada R1 (Ci.4)alk0ksi”yi temsil eder; ve bu tür bilesiklerin
farmasötik olarak uygun tuzlarini temsil eder.
) Bulusun bir diger yapilandirmasi yapilandirma 13)'e göre formül (Ill)°ün
bilesikleri ile iligidir, burada R1 (C3_6)sik10alkoksi,yi temsil eder; ve bu tür
bilesiklerin farmasötik olarak uygun tuzlarini temsil eder.
21) Bulusun bir diger yapilandirmasi yapilandirma 13),e göre formül (III)°ün
bilesikleri ile iligidir, burada R'l (Cl-2)tlor0alkil”i temsil eder; ve bu tür bilesiklerin
farmasötik olarak uygun tuzlarini temsil eder.
22) Bulusun bir diger yapilandirmasi yapilandirma 213)'e göre formül (lll)°ün
bilesikleri ile iligidir, burada Rl represents (C1-2)flor0alk0ksi°yi temsil eder; ve bu
tür bilesiklerin farmasötik olarak uygun tuzlarini temsil eder.
23) Bulusun bir diger yapilandirmasi yapilandirma 13) ila 22),den herhangi birine
göre formül (III)°ün bilesikleri ile iligidir, burada R3 hidrojen,i temsil eder; ve bu
tür bilesiklerin farmasötik olarak uygun tuzlarini temsil eder.
3694332
24) Bulusun bir diger yapilandirmasi yapilandirma 13) ila 22)7den herhangi birine
göre formül (III),ün bilesikleri ile iligidir, burada R3 metil°i temsil eder; ve bu tür
bilesiklerin farmasötik olarak uygun tuzlarini temsil eder.
) Bulusun bir diger yapilandirmasi yapilandirma 1)”e göre Formül (I),in
bilesikleri ile ilgili olup, bunlar ayrica asagidaki Fomrül (IV),ün bilesikleridir
R6 Els
R1 (C1_4)alkil; (C1_4)alk0ksi; (C1-3)floroalk0ksi;
halojen; veya siyano'yu temsil eder;
R2 hidrojen veya floro'yu temsil eder;
R3 hidrojen veya meti1,i temsil eder; ve
R6 hidrojen, (Ci.4)alkil veya florosyu temsil eder; veya Rl ve R6,
birlestirildikleri karbon atomuyla birlikte, 5- veya 6-üyeli heterosiklik halka
olustururlar, burada bahsi geçen heterosiklik halkayi tamamlamak için gereken
parça -OCHzCHz-*, -OCHgO-*, -OCH2CH2CH2-* ve -OCHzCHZO-*“den
seçilir, burada asterisk isareti karbon atomuna sahip R6,ya bagli olan bagi
gösterir; ve bu tür bilesiklerin farmasötik olarak uygun tuzlarini temsil eder.
26) Bulusun bir diger yapilandirmasi yapilandirma 25)*e göre formül (IV)°ün
3694332
bilesikleri ile iligidir, burada R2 ve R'5 hidrojen”i temsil eder; ve bu tür bilesiklerin
farmasötik olarak uygun tuzlarini temsil eder.
27) Bulusun bir diger yapilandirmasi yapilandirma 25)'e göre formül (IV)°ün
bilesikleri ile iligidir, burada R2 hidrojen°i temsil eder; ve
R1 ve R6, birlestirildikleri karbon atomuyla birlikte, 5- veya 6-üyeli heterosiklik
halka olustururlar, burada bahsi geçen heterosiklik halkayi tamamlamak için
gereken parça -OCHgCHz-*, -OCH20-*, -OCHgCHzCH2-* ve -OCHZCHzO-*°den
seçilir, burada asterisk isareti karbon atomuna sahip Rmya bagli olan bagi
gösterir; ve bu tür bilesiklerin farmasötik olarak uygun tuzlarini temsil eder.
28) Bulusun bir diger yapilandirmasi yapilandirma 25) ila 27)7den herhangi birine
göre formül (IV)'ün bilesikleri ile iligidir, burada
R3 metil`i temsil eder; ve bu tür bilesiklerin farmasötik olarak uygun tuzlarini
temsil eder.
29) Bulusun bir diger yapilandirmasi yapilandirma 1) ila 22) veya 24) ila 28)'den
herhangi birine göre formül (I)”in bilesikleri ile iligidir, burada, R3 metil,i temsil
ediyorsa, R3'e ekli olan karbon atomu (R)-yapilandirilmistir; ve bu tür bilesiklerin
farmasötik olarak uygun tuzlarini temsil eder.
) Bulusun bir diger yapilandirmasi yapilandirma 1) ila 22) veya 24) ila 28)”den
herhangi birine göre formül (I)`in bilesikleri ile iligidir, burada, R3 metilii temsil
ediyorsa, R3ie ekli olan karbon atomu (S)-yapilandirilmistir; ve bu tür bilesiklerin
farmasötik olarak uygun tuzlarini temsil eder.
31) Yapilandirma 1)'de tanimlandigi gibi formül (I),in bilesiklerinin örnekleri
asagidakilerden olusan gruptan seçilmistir:
triIlorometil-tiyazol-S-il] -2-metil-piperazin- l-il } -etanong
3694332
triflorometiltiyazol-S-il]-2-metil-piperazin-1-il}-etan0n;
fenil)-2-triflor0meti1-tiyazol-S-i1]-piperazin-1-i1}-etan0n;
etoksi)-fenil]-2-triflor0meti1-tiyazol-5-i1}-piperaZin-l -i1)-etan0n;
4-(5-{ (R)-4-[2-(3,5-Dimetil-[l,2,4]triazol- l -il)-asetil]-3-metil-piperazin- l -il } -
2-triHorometil-tiyazol-4-il)-benzonitri1;
tiyazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-etanon;
1-{ (R)-4- [4-(4-Kloro-fenil)-2-triû0r0metil-tiyazol-S-il] -2-metil-piperazin- 1 -
2-(3,5-dimeti1-[1,2,4]triazol-l-i1)-etanon;
triflorometil-tiyazo]-5-il)-piperazin-1-i1]-etan0n;
tiyazol-S-il]-2-metil-piperazin- 1-il} -etanom
triHorometil-tiyazol-S-il]-2-metil-piperazin-1-i1}-etan0n;
triflorometil-tiyazol-S-il] -2-meti1-piperazin- l-il ] -etan0n;
triflorometi]-tiyazol-S-il] -2-meti1-piperazin- 1 -il }-etanon;
l-[(R)-4-(4-Benzo[1,3]di0ksol-5-il-2-triflorometil-tiyazol-S-il)-2-
2-metil-piperazin- l-il }-2-(3,5-dimetil-[ l ,2,4]triazol-1-il)-etanon;
triüorometil-tiyazol-S-il] -2-metil-piperazin- 1 -il } -etanong
triüorometil-tiyazol-S-il] -2-meti1-piperazin- l-il } -etanong
3694332
pirimidin-S-il)-2-triI10rometil-tiyazol-S-il]-2-metil-piperazin- 1 -il } -etanom
piperazin-l-il }-2-(3-etil-5-meti1-[l,2,4]triazol- 1-i1)-etan0n;
triHorometil-tiyaZOI-S-il] -2-meti1-piperazin- l -il } -etanong
(3,5-dimetil-[l ,2,41triazol-l-il)-etan0n;
il)-2-trif]0r0metil-tiyazol-S -il] -piperazin- 1 -il } -etan0n;
2-trif10rometi1-tiyazol-S-il] -piperazin- 1 -il } -etan0n;
trif]orometil-pirimidin-S-i1)-tiyazol-5-i1]-piperazin-1-il}-etan0n;
pirimidin-S -i1] -2-triflor0meti1-tiyazol-5-il } -2-metil-piperazin- 1 -i1)-etanon;
2-triH0r0metil-tiyazol-5-il] -2-metil-piperazin- 1 -il } -etan0n;
etoksi)-pirimidin-5-i1]-2-trif10r0meti1-tiyazol-S-il}-piperazin- 1-il)-etanon;
pirimidin-S -i1] -2-triH0r0meti1-tiyazo]-5-il } -piperazin- 1 -il)-etan0n;
tiyazol-5-il]-2-metil-piperazin- 1-il} -etanon;
3694332
triflorometil-tiyazol-S-il]-2-meti1-piperazin-1-il } -etanom
1- { (R)-4-[4-(2-Siklopropil-pirimidin-S-il)-2-tritlor0metil-tiyazol-S-il]-2-metil-
piperazin- l -il }-2-(3,5-dimetil-[ l ,2,4]triazol- 1 -il)-etan0n;
triflorometil-tiyazol-S-il] -2-metil-piperazin- 1 -il }-etan0n;
triIlorometil-tiyazol-S-il]-piperazin-1-il}-etan0n;
pirimidin-5-il)-2-triflorometil-tiyazol-5-il]-piperazin- l -il }-etan0n;
1- { (R)-4-[4-(2-Siklobutoksi-pirimidin-S-il)-2-triflorometil-tiyazol-5-il] -2-
metil-piperazin- 1 -il }-2-(3,5-dimeti1-[ l ,2,4]triazol- 1 -il)-etan0n;
-il]-2-metil-piperazin-l -il } -2-(3,5-dimetil-[ l ,2,4]triazol- l -il)-etan0n;
piperazin- l -il } -2-(3,5-dimeti1-[ 1 ,2,4] triazol- l -il)-etan0n;
triHorometil-tiyazol-S-il] -2-metil-piperazin- 1 -il } -2,2-dideuterium-etan0n;
triflorometil-tiyazol-S-il] -2-meti1-piperazin- 1 -il }-etanon; veya bu tür
bilesiklerin farmasötik olarak uygun tuzlari.
32) Yapilandirma 1)`de tanimlandigi gibi formül (I)°in bilesiklerinin tercih edilen
örnekleri asagidakilerden olusan gruptan seçilmistir:
1-{(R)-4-[4-(2-Et0ksi-pirimidin-5-i1)-2-triIlorometil-tiyazol-S-il]-2-metil-
piperazin- 1 -il } -2-(3-etil-5-metil- [ 1 ,2,4]triazol- l -il)-etan0n;
1-{ (R)-4-[4-(2-Et0ksi-pirimidin-5-il)-2-triIlorometil-tiyazol-S-il] -2-meti1-
3694332
piperazin- l-il }-2-(5-etil-3-metil- [ l ,2,4]triazol- l -il)-etanon;
triflorometil-tiyazol-S-il] -2-metil-piperazin- 1 -il }-etanon;
il)-2-trif10rometil-tiyazol-5-il]-piperazin- l -il }-etanon;
triflorometil-pirimidin-5-il)-tiyazol-5-il] -piperazin- l-il } -etanon;
2-triflorometil-tiyazol-5-il] -2-metil-piperazin- l -il } -etan0n;
etoksi)-pirimidin-5-i1] -2-triIlorometil-tiyazol-5-il } -piperazin- l-il)-etan0n;
1- { (R)-4-[4-(2-Siklopropil-pirimidin-S-il)-2-tiitlorometil-tiyazol-S-il]-2-metil-
piperazin- 1 -il } -2-(3,5-dimetil-[ l ,2,4]triazol- l -il)-etanon;
triflorometil-tiyazol-S-il] -2-metil-piperazin- 1 -il }-etanon;
triIlorometil-tiyazol-S-il] -piperazin- l-il } -etanon;
l- { (R)-4-[4-(2-Siklobutoksi-pirimidin-5-il)-2-triIl0rometil-tiyazol-5-il] -2-
metil-piperazin- l -il } -2-(3 ,5-dimetil-[ l ,2,4]triazol- l -il)-etanon; ve
triflorometil-tiyazol-S-il] -2-meti1-piperazin- l-il ] -etan0n; veya bu tür
bilesiklerin farmasötik olarak uygun tuzlari.
32)Böylece bulus, yapilandirma l)°de tanimlandigi gibi Formül (Dain bilesikleri
ile, yapilandirma 8),de tanimlandigi gibi Formül (ll),nin bilesikleri ile,
yapilandirma 13)”de tanimlandigi gibi Formül (III)°ün bilesikleri ile, yapilandirma
),de tanimlandigi gibi Formül (IVYün bilesikleri ile ilgilidir; ve 2) ila 7), 9) ila
sinirlanan bu tür bilesikler ile ayrica ilgili olup; ve bunlarin farmasötik olarak
uygun tuzlari ile ayrica ilgili olup; özellikle otoimün bozukluklar, enflamatuvar
hastaliklar, bulasici hastaliklar, organ nakli redid, fibroz, nörodejeneratif bozukluk
3694332
ve kanser gibi CXCR3 ile sinyallesen ligandlarin islev bozuklugu veya CXCR3
islev bozuklugu ile iliskili hastaliklarin tedavisinde ilaç olarak bu tür bilesiklerin
kullanimi ile ayrica ilgilidir. Özellikle, Formül (I), (II), (III), ve (IV)°ün bilesikleri
ile ilgili asagidaki yapilandirmalar böylece olasidir ve bireysellestirilmis formda
3694332
yukaridaki listed yer alan numaralar burada sunulan numaralandirmaya göre
yapilandirmalari refere eder ve “+” isareti ise diger bir yapilandirmaya olan
bagliligi gösterir. Farkli bireysellestirilmis yapilandirmalar virgule ile ayrilir.
Diger bir deyisle, "20+13+1 " örnegin, yapilandirma l),e bagli yapilandirma 13),e
bagli yapilandirma 20) ifade edilmekteidir. Yani, yapilandirma "20+l3+l"
yapilandirma 13) ve 20)”nin özellikleri ile kisitlanmis yapilandirma l),in
bilesikleri ifade edilir.
Çok sayida formun, bilesikler, tuzlar, farmasötik bilesimler, hastaliklar veya
3694332
benzeri için kullanildigi yerde, bunla, tek bir bilesigin, tuzun, hastaligin veya
benzerinin kast edilmesi amaçlanmaktadir.
1) ila 33) arasindaki yapilandirmalardan herhangi birisinde belirtildigi gibi Formül
(I)'in bir bilesigine herhangi bir referans, uygun ve avantajli bir sekilde bu tarz
bilesiklerin tuzlarina (ve özellikle farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarina)
ithaf edildigi sekilde anlasilacaktir.
Burada kullanildigi üzere, “farmasötik olarak kabul edilebilir tuzla” terimi, ana
bilesigin istenilen biyolojik aktivitesine sahip olan ve minimum istenmeyen
toksikolojik etkileri sergileyen tuzlari ifade etmektedir. Bu tarz tuzlar, ana
bilesikte bulunan bazik ve/veya asidik gruplarin mevcudiyetine bagli olarak
inorganik veya organik asit ve/veya baz eklentili tuzlar] içermektedir. Referans
için bkz. örnegin “Handbook of Phannaceutical Salts. Properties, Selection and
Use?, P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, 2008 ve
Publishing, 2012.
Mevcut bulus ayni zamanda Formülün (I)°in izotopik olarak isaretli, özellikle 2H
(döteryum) isaretli bilesiklerini içermektedir, burada bilesikler, bir veya birden
fazla atomun, ayni atomik sayiya sahip olan, fakat genellikle dogada bulunan
atomik kütleden farkli bir atomik kütleye sahip olan bir atomla degistirilmesinin
haricinde Formül (I)°in bilesikleri ile özdestir. Formül (I),in izotopik olarak
isaretli, özellikle 2H (döteryum) isaretli bilesikleri ve bunlarin tuzlari, mevcut
bulusun kapsami içerisinde kalmaktadir. Daha agir izotop 2H`ye (döteryum) sahip
olan hidrojen ikamesi, örnegin arttirilmis cani içi yari ömür veya azaltilmis dozaj
gereksinimleri ile sonuçlanarak daha büyük bir metabolik stabiliteye yol
açabilmektedir veya örnegin gelismis bir güvenlik profili ile sonuçlanarak
sitokrom P540 enzimlerinin inhibisyonuna yol açabilmektedir. Bulusun bir
yapilandirmasinda, formül (I),in bilesikleri izotopik olarak isaretli degildir veya
sadece bir veya birden fazla döteryum atomlari ile isaretlenmektedir. Bir alt
3694332
yapilandirmada, formül (I)°in bilesikleri, izotopik olarak isaretli degildir. Formül
(I)”in izotopik olarak isaretli bilesikleri, uygun reaktiflerin veya baslangiç
malzemelerinin uygun izotopik varyasyonunu kullanarak buradan sonra tarif
edilen yöntemlere analojide hazirlanabilmektedir.
gösterilen araligin son noktalarinin aralikta açik bir sekilde dâhil edildigi
anlasilacaktir. Örnegin bir sicaklik araliginin, 40 °C ve 80 °C arasinda olacak
sekilde açiklanmasi halinde, bu, 40 °C ve 80 °C son noktalarin, aralikta dahil
edildigi anlamina gelmektedir; veya degiskenin, 1 ve 4 arasinda bir tamsayi olarak
belirlenmesi halinde, bu, degiskenin tamsayi oldugu (1, 2, 3 veya 4) anlamina
gelmektedir.
Var olan sicakliklar kullanilmadigi sürece, sayisal bir deger olan "X" degerinden
önce yerlestirilen "yaklasik" terimi (veya “civarinda“), mevcut basvuruda X eksi
X“in %107u ila X arti X“in %10'u arasinda uzanan bir araligi ve tercihen X eksi
X,in %51 ila X arti Xiin %5,i arasinda uzanan bir araligi ifade etmektedir. Belirli
sicaklik durumlarinda, bir "Y" sicakligindan önce yerlestirilen “yaklasik” (veya
alternatif olarak “civarinda”) terimi, mevcut basvuruda Y sicakligi eksi 10°C ila Y
arti 10°C arasinda uzanan bir araligini ve tercihen Y eksi 5°C ila T arti 5°C
arasinda uzanan bir araligi ifade etmektedir. Ayni zamanda, burada kullanildigi
üzere “oda sicakligi” terimi, yaklasik 25°C bir sicakligi ifade etmektedir.
1) ila 33) arasindaki herhangi bir yapilandirmada belirlenen Formül (I)'in
bilesikleri ve bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, örnegin enteral
(özellikle oral gibi) veya parenteral uygulamaya (topik uygulama veya inhalasyon
dâhil) yönelik farmasötik bilesimlerin formunda ilaçlar olarak
kullanilabilmektedir.
Farmasötik bilesimlerin üretimi, tercihen diger terapötik olarak degerli maddelerle
kombinasyon halinde Formül (I)”in tarif edilen bilesikleri veya bunlarin
3694332
farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, uygun, toksik olmayan, inert, terapötik
olarak kiyaslanabilir kati veya sivi tasiyici malzemeler ve istege bagli olarak
kullanisli farmasötik yardimcilarla birlikte galenik bir uygulama formuna
toplanarak teknikte Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21°inci
Baski (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [published by Lippincott
Williams & Wilkins]) tecrübe sahibi herhangi bir kisi tarafindan anlasilacak bir
sekilde etkilenebilmektedir.
Bunun yani sira, 1) ila 33) arasindaki herhangi bir yapilandirmada belirtilen
Formül (I)'in bir bilesiginin farmasötik olarak aktif bir miktarinin bir hastaya
uygulanmasini içeren, burada bahsi geçen bir hastaligin veya rahatsizligin
önlenmesi veya tedavi edilmesine yönelik bir yöntem tarif edilmektedir.
Bulusun tercih edilen bir yapilandirmasinda, uygulanan miktar, günlük 1 mg ve
1000 mg arasindan, özellikle günlük 5 mg ve 500 mg arasindan, daha belirgin
arasindan olusmaktadir.
Herhangi bir süpheye mahal birakmamak adina, bilesiklerin, belirli hastaliklarin
önlenmesi veya tedavi edilmesi için kullanisli olarak açiklanmasi halinde, bu tarz
bilesikler söz konusu hastaliklarin önlenmesi veya tedavi edilmesine yönelik
ilacin preparasyonunda kulanim için uygundur.
Bulusun bir diger yönü, 1) ila 33) arasindaki herhangi bir yapilandirmada
belirtilen Formül (1)'in bir bilesiginin farmasötik olarak aktif bir miktarinin veya
bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun bir hastaya uygulanmasini
içeren, burada bahsi geçen bir hastaligin veya rahatsizligin önlenmesi veya tedavi
edilmesine yönelik bir yöntem tarif edilmektedir.
1) ila 33) arasindaki herhangi bir yapilandirmada belirtilen Formül (I)”e göre olan
bilesikler, CXCR3 reseptörünün bir fonksiyon bozuklugu veya CXCR3 üzerinden
3694332
sinyallesen ligandlarin fonksiyon bozuklugu ile ilgili rahatsizliklarin önlenmesi
veya tedavi edilmesi için kullanislidir.
CXCR3 reseptörünün veya ligandlarinin bir fonksiyon bozuklugu ile ilgili bu tarz
rahatsizliklar, bir insan CXCR3 reseptörünün bir modülatörünün gerekli oldugu
hastaliklar veya rahatsizliklardir. Yukarida bahsi geçen rahatsizliklarin özellikle
otoimmün rahatsizliklari, inflamatuvar hastaliklari, enfeksiyonlu hastaliklari,
transplantasyon reddini, fibrozu, nörodejeneratif rahatsizliklari ve kanseri içerdigi
belirtilebilmektedir.
Otoimmün rahatsizliklarin, Romatoid artrit (RA); Multipl skleroz (MS);
Sistemik lupus eritematoz (SLE); sedef hastaligi; Psoriatik artrit; Lupus nefrit;
gibi tiroiditler; Lenfositik tiroidit; myastenia gravis; tip I diyabet; üveit; episklerit;
sklerit; Kawasaki hastaligi, üveo-retinitis; Posterior üveit; Behçet hastaligina bagli
üveit; Üveomeningitis sendromu; Alerjik ensefalomiyelit; Rinit, konjunktivit,
dermatit gibi atopik hastaliklar; ve romatizmal ates ve enfeksiyöz sonrasi
glomerülonefrit dâhil olmak üzere bulasici otoimmün hastaliklari içerdigi
belirtilebilmektedir. Bir alt yapilandirmada, otoimmün rahatsizliklar, romatoid
artritomatoid artrit (RA); Multipl skleroz (MS); Crohn hastaligi ve ülseratif
kolitten olusan iltihapli bagirsak hastaligi; Sistemik lupus eritematoz (SLE);
Lupus nefrit; Interstisyel sistit; Çölyak hastaligi; ve tip I seker hastaligini
içermektedir.
Inflamatuvar hastaliklarin, astim; KOAH, ateroskleroz; miyokardit; Kuru göz
hastaligi (Sjögren kuru göz sendromunu içermektedir); Intlamatuar miyopatiler;
sarkoidoz; özellikle sarkoidoz ile iliskili Pulmoner arteriyel hipertansiyon; ve
obeziteyi içerdigi belirtilebilmektedir.
Enfeksiyonlu hastaliklarin, çesitli enfeksiyonlu maddelerle buradan ortaya çikan
3694332
komplikasyonlarin yönlendirdigi hastaliklari içerdigi belirtilebilmektedir; bunlar,
Sitma, serebral sitma, cüzzam, tüberküloz, intluenza, toksoplazma gondii, dang,
hepatit B ve C, herpes simpleks, laysmanya, klamidya enfeksiyonlari, laym
Transplant reddinin, böbrek, karaciger, kalp, akciger, pankreas, kornea ve deri
gibi transplante organlarin reddini; kök hücre transplantasyonunun getirdigi grefte
karsi konak hastaliklar; ve kronik allogreft vaskülopati gibi transplante organlarin
reddini içerdigi belirtilebilmektedir.
Fibrozun, karaciger sirozu (birincil biliyer siroz (PBC) ve otoimmün hepatiti
içermektedir), idiyopatik pulmoner fibroz, renal fibroz, endomiyokardiyal fibroz,
sistemik skleroz ve artrofibrozu içerdigi belirtilebilmektedir.
Nörodejeneratif rahatsizliklarin, nörodejenerasyonu ve multipl skleroz (multipl
sekleroz ve progresif multipl sklerozu gönderen nüksetme dahil) Alzheimer
hastaligi, Parkinson hastaligi, Huntington koresi, HIV ile iliskili demans, prion
aracili nörodejenerasyon, epilepsi, serebral iskemi, beyin felci, nöromiyelit optik,
klinik olarak izole sendrom, Alper hastaligi, amyotrofik lateral skleroz (ALS),
senil bunama, Lewy cisimcikli demans, Rett sendromu, omurilik travmasi,
travmatik beyin hasari, trigeminal nevralji, kronik inflamatuvar demiyelinizan
polinöropati, Guillain-Barré sendromu, glossofaringeal nevralji, hafif kognitif
düsüs, bilissel düsüs, spinal musküler atrofi ve serebral sitma gibi nöronal ölümü
içeren kosullari içerdigi belirtilebilmektedir. Bir diger yapilandirmada,
nörodejeneratif rahatsizliklarin, narkolepsinin eklentisini içerdigi
belirtilebilmektedir.
Kanserin, kalin bagirsak kanseri, rektal kanser, meme kanseri, akciger kanseri,
küçük hücreli disi akciger kanseri, prostat kanseri, özofagus kanseri, mide kanseri,
karaciger kanseri, safra kanali kanseri, dalak kanseri, böbrek kanseri, idrar torbasi
kanseri, uterus kanseri, yumurtalik Kanser, rahim agzi kanseri, testiküler kanser,
3694332
tiroid kanseri, pankreas kanseri, beyin tümörü, kan tümörü, bazofil adenomu,
prolaktinoma, hiperprolaktinemi, adenomlar, endometriyal kanser, kolon kanseri;
Kronik lenfositik lösemi (CLL); ve özellikle bu kanserlerin metastatik yayilimi
gibi tüm kanser çesitlerini içerdigi belirtilebilmektedir. Özellikle 1) ila 33)
arasindaki herhangi bir yapilandirmaya göre Formül (1)“in bilesikleri veya
bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar, asagidaki bir, birden fazla veya
tüm hastalik ve rahatsizlik gruplarindan seçilen hastaliklarin önlenmesi veya
1) romatoid artrit (RA); multipl skleroz (MS); inflamatuar bagirsak hastaligi
(IBD; Crohn hastaligi ve ülseratif kolit içermeketdir); sistemik lupus
eritematozus (SLE); sedef hastaligi; lupus nefriti; ve tip I diyabet arasindan
seçilen otoimmün rahatsizliklar;
2) KOAH; kuru göz sendromu (Sjögren'in kuru göz sendromunu
içermektedir); miyopatiler (inflamatuvar miyopatiler içermektedir); ve
sarkoidoz arasindan seçilen inflamatuvar hastaliklar;
3) Greft-versus-host hastaliklarindan seçilen transplant reddi;
4) Karaciger sirozundan (birincil biliyer siroz (PBC) ve otoimmün hepatit
içermektedir) seçilen fibroz; ve
) Guillain-Barré sendromundna seçilen nörodejeneratif rahatsizliklar.
Formül (I)”in bilesiklerinin preparasyonu
Bulusun bir diger yönü, Formül (I)'in bilesiklerinin preparasyonuna yönelik bir
süreçtir. Mevcut bulusun Formül (I)7ine göre olan bilesikler, deneysel bölümde
açiklanan yöntemlere göre; analog yöntemler vasitasiyla; veya asagida tasarlanan
reaksiyonlarin genel sekansina göre ticari olarak temin edilebilir veya iyi bilinen
baslangiç malzemelerinden hazirlanabilmektedir, burada X, Y, R1, R2, R3, R4, R5,
R6, R7 ve R8, Formül (1) için belirtildigi gibidir. Burada kullanilan diger
kisaltmalar açik bir sekilde belirtilmektedir ve deneysel bölümde belirtildigi
gibidir. Bazi durumlarda, jenerik gruplar (R', R2, R3, R4, R5, R6, R7 ve R8),
3694332
asagidaki semalarda gösterilen tertibatla uyumlu olmayabilmektedir ve bu yüzden,
koruyucu gruplarin (PG) kullanimlarina gerek duyacaktir. Koruyucu gruplarin
kullanimi, teknikte iyi bilinmektedir (ör. bkz. "Protective Groups in Organic
Synthesis", T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999). Bu
açiklamanin amaçlari için, bu tarz koruyucu gruplarin gerekli oldugu kadar
yerinde oldugu varsayilacaktir. Elde edilen bilesikler ayrica tuzlara, özellikle
kendiliginden bilinen bir sekilde bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir
tuzlarina dönüstürülebilmektedir.
Genel preparasyon yollari .'
N_ 1 N_ 3 N:( 3
Meoec \ 5 MeOgC \ 5 HOC \ 3
Rgrui OH Rarg _. Rlrni
Riý-(ON :LM 4)`-N
(1› “ R [3) R (4›
Br \ 3 X \ BiORlw I "` \ 8
I( 1 R' Y (6) L 3
NA `hp-R5 N` YR
(5) (l)
3694332
Formül (I),in bilesikleri, bir birinci adimda, DIPEA gibi uygun bir baz
mevcudiyetinde ve DCM gibi uygun bir solventte, tercihen oda sicakligi civarinda
bir sicaklikta HATU gibi sicaklik peptit baglama yöntemleri kullanilarak bir
karboksilik asit türevi (2) ile amit baglantisi vasitasiyla yapinin (1) bir
bilesiginden baslayarak (Sema 1) sentezlenebilmektedir. Yapinin (3) elde edilen
bilesigi, standart kosullar (örn. MeOH“de sulu NaOH) kullanilarak bazik ortamda
sabun haline getirilmektedir ve yapinin (4) bilesiginde bulunan karboksilik grup,
oda sicakliginda THFLde (diasetoksiiy0d0)benzen ve LiBr kullanilarak ilgili
bromlu tiazola (5) dönüstürülmektedir. Alternatif olarak, oda sicakliginda THF“de
NBS e lityum asetat kullanilabilmektedir. Suzuki baglantisi, yapinin (6) bir
baglanti partneri kullanilarak uygulanmaktadir, burada R, sulu Na2C03, K2CO3
veya K3PO4 gibi uygun bir baz mevcudiyetinde, ligand, Pd(PPh3)4 veya
Pd(PPh3)2C12 olarak trisikloheksilfosfin içeren Pd2(dba)3 gibi bir uygun paladyum
katalizörünün mevcudiyetinde, MeCN veya dioksan gibi bir uygun solventte ve
CO2H COzH COZMG
CF3 CF 5
Meozc/k( MeOZCJî/
R3 (7› (8› (1›
tercihen 80°C ve 100°C arasinda isida bir Suzuki reaksiyonuna yönelik standart
kosullari kullanarak hidrojen veya alkili temsil etmektedir.
36943.32
Yapinin (l) bilesikleri, Sema 2“de tasarlanan reaksiyon sekansindan sonra
sentezlenebilmektedir. 2-(Triflorometil)tiyazol-4-karb0ksilik asit, -78°C civarinda bir
sicaklikta THF“de n-butil lityum ve bromin ile islenmektedir. Elde edilen bromlu bilesik,
MeOH“de sülfürik asit kullanilarak ve yaklasik 70°C bir sicaklikta isitilarak
esterlestirilebilmektedir. DIPEA gibi bir uygun baz mevcudiyetinde, MeCN gibi bir uygun
solventte ve yaklasik 80°C bir sicaklikta ticari olarak mevcut piperazin türevleri (7) kullanan
nükleofilik aromatik ikame, yapinin (8) bilesigini saglamaktadir. Ara maddenin (8) Boc
koruyucu grubu daha sonrasinda standart asidik kosullar altinda, tercihen EA, dioksan, Et20,
EtOH veya bunlarin karisimi gibi uygun bir solventte HCI kullanilarak veya DCMGde TFA
kullanilarak ve yapinin (l) bilesiginin sunulmasi için oda sicakligi civarinda bir sicaklikta
bölünebilmektedir.
05 051 ci=3
MeOEC'SS HOZC &rs tac/&rs
R3 N R3 N R3 N
800 800
(8) (9) (10)
R2 R3 N CF&
R' X \4 \ S RVÄY, N
36943.32
Formül (l),in bilesiklerine alternatif bir yol, yapinin (9) bilesiklerinin elde edilmesi için (Sema
3) standart kosullar (örn. MeOl-l“de sulu NaOH) altinda sabun hale getirilen ara maddeden (8)
baslayarak tasarlanabilmektedir. Bromlu tiazola (10) dönüsüm, ardindan yapinin (ll) bir
bilesigine Suzuki reaksiyonu, Boc korumasinin kaldirilmasi ve nihai amit baglantisi, hali
hazirda Sema 1,de açiklanan sentetik adimlarinda Formül (I)”in istenilen bilesiklerini
saglamaktadir.
Formülün (I),in bilesiklerine bir üçüncü yol, katalizör olarak Pd(tBu3P)2, bir baz olarak
170°C“de reaksiyon karisimi isitilarak bromlu türevine (12) baglanabilen ara maddenin (4) bir
dekarboksilatif arilasyona dayalidir.
(14) (2)
3694332
Yapinin (2) bilesikleri ticari olarak temin edilebilmektedir veya Sema 5“de
gösterilen yoldan sonra sentezlenebilmektedir. Yapinin (13) bir bilesigi, formülün
(X-CHg-COO(PG)) bir asetik asit türevi kullanilarak alkillenebilmektedir, burada
X, bromin gibi aynlan bir gruptur e PG, Cs2CO3 gibi bir baz mevcudiyetinde,
MeCN gibi bir uygun solventte ve oda sicakliginin civarinda bir sicaklikta bir asit
islevi (Örn. benzil) için uygun bir koruyucu gruptur.
Oda sicakliginin civarinda bir sicaklikta katalizör Pd/C ve solvent olarak EtOH
kullanilarak H2 altinda benzil korumasinin kaldirilmasi gibi ara maddenin (14)
korumasinin kaldirilmasi, yapinin (2) bilesigine neden olmaktadir. Diger uygun
asit islevi koruyucu gruplari ve koruma ve koruma kaldirma yöntemleri, teknikte
tecrübe sahibi bir kisi tarafindan iyi bilinmektedir (bkz. özellikle "Protective
groups in organic synthesis", Greene T. W. ve Wuts P. G. M., Wiley-Interscience,
1999).
Yapinin (6, 12 ve 13) bilesikleri ticari olarak temin edilebilmektedir veya
deneysel bölümde açiklanan yöntemlere analojide hazirlanabilmektedir. Örnegin
yapinin (6) bilesikleri, THF°de triizopropil borat ve n-BuLi ve yaklasik -78°C bir
sicaklikta tolüen kullanilarak yapinin (12) bilesiklerinden hazirlanabilmektedir.
Deneysel Bölüm:
Kisaltmalar (burada ve yukarida bulunan açiklamada kullanildigi üzere):
Boc tert.-butiloksikarb0nil
BSA Bovin serum albumin
Bu butil
CC silika jelinde kolon kromatografisi
CHO Çin hamsteri yumurtaligi
CV kolon hacmi
3694332
(:1 ikili
dba dibenzilidenaseton
DCM diklorometan
DEA dietilamin
DIPEA N-etildiisopropilamin
DMAP 4-Dimetilamin0piridin
DMF dimetilformamid
DMSO dimetil sülfoksit
Dppf 1,1”-bis(difenilfosfanil) ferrosen
EA etil asetat
EDTA etilendiamintetraasetik asit
EGTA etilen glikol tetraasetik asit
Eq esdeger
FBS fetal bovin serum
FLIPR Floreasn görüntüleme plaka Okuyucusu
(2,7-diflor0-6-hidr0ksi-3-0kso-3H-ksanten-9-
il)fenil](karboksimetIIJamino } asetik asit
il]oksi-2-hidr0ksisikloheksil]0ksi-2- (1-hidr0ksietil)0ksan-3 ,4-diol
h saat(ler)
HATU 2- (7-Aza-1H-benzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametilür0nyum
hekzafluorofosfat
HBSS Hank“in dengeli tuz çözeltisi
HEPES 4-(2-hidr0ksietil)-piperazin- l -etansülfonik asit
Hep heptan
HV Yüksek vakum
HPLC yüksek performansli sivi kromatografisi
LC sivi Kromatografisi
3694332
M molarite [mol L"]
Me metil
MS kütle spektroskopisi
min dakika(lar)
N normalite
NBS N-Bromosukkinimid
org. organik
Pd/C karbonda paladyum
PG koruyucu grup
Ph fenil
rpm dakika basina rotasyonlar
RT oda sicakligi
S tekli
sat. Doymus
sc subkütanöz
sec saniye(s)
TBACI Tetrabutilamonyum klorür
TBAF Tetra-n-butilamonyum florür
TBS tert-Butildimetilsilil
TFA trifluoroasetik asit
THF tetrahidrofuran
tR tutunma süresi
UPLC Ultra performansli sivi kromatografisi
1. Kimya
Asagidaki örnekler, bulusun biyolojik olarak aktif bilesiklerinin preparasyonunu
göstermektedir, fakat bunlarin kapsaminin hepsini kisitlamamaktadir.
Genel: Tüm sicakliklar, Santigrat derece (°C) olarak belirtilmektedir. Aksi
3694332
belirtilmedikçe, reaksiyonlar, bir argon atmosferi altinda oda sicakliginda yer
almakta ve manyetik bir karistirma çubugu ile alevli kurutulmus yuvarlak tabanli
bir sisede hareket ettirilmektedir.
Kullanilan karakterizasvon yöntemleri.'
LC-MS tutuna süreleri, asagidaki elüsyon kosullari kullanilarak elde edilmistir:
Waters“dan alinan, Acquity UPLC Kolon Yöneticisinde (60°C) termostatli
Acquity UPLC BEH C18 1.7 iim 2.1x50 mm ID kolon kullanilmistir. Iki elüsyon
solveti asagidaki gibi olmustur: solvent A = su + %005 formik asit; solvent B =
MeCN + %0.045 formik asit. Eluent akis orani 1.0mL/dakika olmustur ve
elüsyonun baslangicindan süre (t) islevinde karisim oranini ayristirma özellikleri,
asagida bulunan tabloda özetlenmektedir (bir dogrusal gradyan, iki ardisik süre
noktasi arasinda kullanilmaktadir):
SolventA (%) (%) 98 5 2
SolventB (%) 2 95 98 98 2
Zorbax SB-Aq, 3.5 um, 4.6x50mm kolonu, 40°C'de termostatlanmistir. Iki
elüsyon solventi asagidaki gibidir solvent A: su + %004 TFA; solvent B =
MeCN. Eluent akis orani 4.5mL/dakika olmustur ve elüsyonun baslangicindan
süre (t) islevinde karisim oranini ayristirma özellikleri, asagida bulunan tabloda
özetlenmektedir (bir dogrusal gradyan, iki ardisik süre noktasi arasinda
kullanilmaktadir):
3694332
SolventA (%) (%) 95 5 5 95
SolventB (%) 5 95 95 5
Waters“dan alinan, Acquity UPLC Kolon Yöneticisinde (60°C) termostatli
Acquity UPLC HSS T3 C18 1.8 um 2.1x50 mm ID kolon kullanilmistir. Iki
elüsyon solveti asagidaki gibi olmustur: solvent A 2 su + %005 formik asit;
solvent B = MeCN + %0.045 formik asit. Eluent akis orani lmL/dakika olmustur
ve elüsyonun baslangicindan süre (t) islevinde karisim oranini ayristirma
özellikleri, asagida bulunan tabloda özetlenmektedir (bir dogrusal gradyan, iki
ardisik süre noktasi arasinda kullanilmaktadir):
SolventA (%) (%) 98 5 2 2 98
SolventB (%) 2 95 98 98 2
Waters“dan alinan, Acquity UPLC Kolon Yöneticisinde (60°C) termostatli
Acquity UPLC HSS T3 C18 1.8 um 2.1x50 mm ID kolon kullanilmistir. Iki
elüsyon solventi asagidaki gibi olmustur: solvent A = su + %005 TFA; solvent B
= MeCN + %0.045 TFA. Eluent akis orani lmL/dakika olmustur ve elüsyonun
baslangicindan süre (t) islevinde karisim oranini ayristirma Özellikleri, asagida
bulunan tabloda özetlenmektedir (bir dogrusal gradyan, iki ardisik süre noktasi
arasinda kullanilmaktadir):
t(dakika) 0 I.4 1,8 I.9 2.0
SolvemA(%)(%) 98 5 2 2 98
SolventB (%) 2 95 98 98 2
3694332
Waters“dan alinan, Acquity UPLC Kolon Yöneticisinde (60°C) termostatli UPLC
asagidaki gibi olmustur: solvent A = su + %005 formik asit; solvent B = MeCN +
baslangicindan Süre (t) islevinde karisim oranini ayristirma özellikleri, asagida
bulunan tabloda özetlenmektedir (bir dogrusal gradyan, iki ardisik süre noktasi
arasinda kullanilmaktadir):
SolventA (%) 98 5 2 2 98
SolventB (%) 2 95 98 98 2
Kullanilan Preparatif LC-MS metotlari:
Preparatif LC-MS vasitasiyla saflastirmalar, burada açiklanan kosullar
kullanilarak uygulanmistir.
Bir X-Bridge kolonu (Waters C 18, lOum OBD, 30x75 mm) kullanilmistir. Iki
elüsyon solventi asagidaki gibi olmustur: solvent A = su + %05 NH4OH (%25);
solvent B = MeCN. Eluent akis orani 75mL/dakika olmustur ve elüsyonun
baslangicindan süre (t) islevinde karisim oranini ayristirma özellikleri, asagida
bulunan tabloda özetlenmektedir (bir dogrusal gradyan, iki ardisik süre noktasi
arasinda kullanilmaktadir):
3694332
Bir X-Bridge kolonu (Waters C18, lOum OBD, 30x75 mm) kullanilmistir. Iki
elüsyon solventi asagidaki gibi olmustur: solvent A = su + %05 NH4OH (%25);
solvent B = MeCN. Eluent akis orani 75mL/dakika olmustur ve elüsyonun
baslangicindan süre (t) islevinde karisim oranini ayristirma özellikleri, asagida
bulunan tabloda özetlenmektedir (bir dogrusal gradyan, iki ardisik süre noktasi
arasinda kullanilmaktadir):
lll) Preparatif LC-MS (III):
Bir X-Bridge kolonu (Waters ClS, lOum OBD, 30x75 mm) kullanilmistir. Iki
elüsyon solventi asagidaki gibi olmustur: solvent A = su + %0.5 formik asit;
solvent B = MeCN. Eluent akis orani 75mL/dakika olmustur ve elüsyonun
baslangicindan süre (t) islevinde karisim oranini ayristirma özellikleri, asagida
bulunan tabloda özetlenmektedir (bir dogrusal gradyan, iki ardisik süre noktasi
arasinda kullanilmaktadir):
Bir Atlantis kolonu (Waters T3, lOum OBD, 30x75 mm) kullanilmistir. Iki
elüsyon solventi asagidaki gibi olmustur: solvent A = su + %05 formik asit;
solvent B = MeCN. Eluent akis orani 75mL/dakika olmustur ve elüsyonun
baslangicindan süre (t) islevinde karisim oranini ayristirma özellikleri, asagida
bulunan tabloda özetlenmektedir (bir dogrusal gradyan, iki ardisik süre noktasi
3694332
arasinda kullanilmaktadir):
V) Preparatif LC-MS (V):
Bir Atlantis kolonu (Waters T3, lOum OBD, 30x75 mm) kullanilmistir. Iki
elüsyon solventi asagidaki gibi olmustur: solvent A 2 su + %05 formik asit;
solvent B = MeCN. Eluent akis orani 75mL/dakika olmustur ve elüsyonun
baslangicindan süre (t) islevinde karisim oranini ayristirma özellikleri, asagida
bulunan tabloda özetlenmektedir (bir dogrusal gradyan, iki ardisik süre noktasi
arasinda kullanilmaktadir):
VI) Preparatif LC-MS (VI):
Bir X-Bridge kolonu (Waters CIS, Sum OBD, 19x50 mm) kullanilmistir. Iki
elüsyon solventi asagidaki gibi olmustur: solvent A = su + %01 NH4OH (%25);
solvent B = MeCN + %01 NH4OH (%25). Eluent akis orani 40mL/dakika
olmustur ve elüsyonun baslangicindan süre (t) islevinde karisim oranini ayristirma
özellikleri, asagida bulunan tabloda özetlenmektedir (bir dogrusal gradyan, iki
ardisik süre noktasi arasinda kullanilmaktadir):
Gradyan 1:
3694332
VII) Preparatif LC-MS (VII):
Bir X-Bridge kolonu (Waters CIS, lOiim OBD, 30x75 mm) kullanilmistir. Iki
elüsyon solventi asagidaki gibi olmustur: solvent A = su + %05 NH4OH (%25):
solvent B = MeCN. Eluent akis orani 75mL/dakika olmustur ve elüsyonun
baslangicindan süre (t) islevinde karisim oranini ayristirma özellikleri, asagida
bulunan tabloda özetlenmektedir (bir dogrusal gradyan, iki ardisik süre noktasi
arasinda kullanilmaktadir):
Bir Gemini kolonu (Phenomenex NX lOum, 30x100mm) kullanilmistir. Iki
elüsyon solventi asagidaki gibi olmustur: solvent A = su + %05 NH4OH; solvent
B 2 asetonitril. Eluent akis orani 100mL/dakika olmustur ve elüsyonun
baslangicindan süre (t) islevinde karisim oranini ayristirma özellikleri, asagida
bulunan tabloda özetlenmektedir (bir dogrusal gradyan, iki ardisik süre noktasi
arasinda kullanilmaktadir):
Kullanilan preparatif kiral HPLC yöntemleri
3694332
Preparatif kiral HPLC vasitasiyla sallastirmalar, burada açiklanan kosullar
kullanilarak uygulanmistir.
Bir ChiralCel OD-H kolonu (Spm, 20X250mm) kullanilmistir. Elüsyon solventi,
dakikaligina ve 16 rnL/dakika bir akis oraninda çalisan Hep/EtOH/DEA
70/30/01 olmustur.
11) Preparatif kiral HPLC (11):
Bir ChiralPak IB kolonu (Sum, 20x250mm) kullanilmistir. Elüsyon solventi, 11
dakikaligina ve 19 mL/dakika bir akis oraninda çalisan Hep/EtOH/DEA 70/30/0.1
olmustur.
triflorometil-tiyazol-S-il]-2-metil-piperazin-1-il}-etan0n
1.1. 5 -Br0m0-2-m'florometi'l-ti'yazol-4-karb0ksilik asit
Anihidrit THF içinde yer alan (60mL) 2-(triflorometil)tiyazol-4-karb0ksilik asit
(3.2g) argon altinda -78°C7ye sogutulmus çözeltisine n-BuLi (1.6M in heksan,
21.3mL) damla seklinde 15 dakika içinde ilave edilir ve böylece dahili sicaklik -
60°C,nin üzerine çikmaz. Sikloheksan (8mL) içinde yer alan Br2 (0.92mL)
çözeltisi bu islemin ardindan damla seklinde ilave edilir ve böylece dahili sicaklik
-60°C,nin altinda tutulur. Elde edilen nihai karisim -78°C°de 2 saat boyunca
karistirilir ve dikkatlice su ilave edilmesiyle islatilir (50mL). Sitrik asit (10%)
pH=2 degeri elde edilinceye kadar ilave edilir ve karisim etil asetat (EA) ile
ekstrakte edilir. Organik katmanlar tuzlu su ile yikanir, kurutulur (MgSO4), filtre
edilir ve kuru oluncaya kadar buharlastirilir ve böylece 4.15g kahverengi kati
olarak elde edilir, ve bu ilave saflastirma islemine gerek kalmadan kullanilir. LC-
3694332
1 .2. 5 -Bromo-Z-trijZorometil-ti'yazol-4-karb0ksi'lik asit metil ester
Aramadde l.] (lZg), MeOH (l30mL) çözeltisine HZSO4 (6.SmL) ilave edilir ve
karisim 70°C”de 3 saat boyunca karistirilir. Sogutulduktan sonra, reaksiyon
karisimi doymus sulu N32C03 ile islatilir ve solvent kismen buharlastirilir. Tortu
DCM ile seyreltilir ve sulu doymus Na2C03 (1x), su (1x) ve tuzlu su (1x) ile
yikanir ve sulu evreler DCM ile ekstrakte edilir (2x). Birlestirilen organik
katmanlar MgSO4 üzerinde kurutulur, filtrelenir, buharlastirilir ve HV altinda
kurutulur ve böylece 12g kahverengi reçine elde edilir. LC-MS (B): tR =
1 .3. (R )-4-(4-Met0ksi`karb0nil-2-trgflorometil-tiyazol-S-il)-2-metil-piperazin-l -
karboksi'li'k asit fert-bati! ester
MeCN içinde yer alan (250mL) aramadde 1.2 (lOg) çözeltisine (R)-l-N-B0c-2-
Reaksiyon karisimi 80°Cade 43 saat karistirilir. Sogutulduktan sonra, reaksiyon
karisimi etil asetat (EA) ile seyreltilir ve su ve tuzlu su ile yikanir. Sulu katmanlar
etil asetat (EA) ile ekstrakte edilir. Birlestirilen organik katmanlar MgSO4
üzerinde kurutulur, filtrelenir ve kuru oluncaya kadar buharlastirilir. Ham ürün
sütun kromatografi vasitasiyla saflastirilir (Biotage, SNAP 340g, solvent A: Hep;
solvent B: EA; gradyan %B: 10 SCV üzerine, 10 ila 30 SCV üzerinde, 30 SCV
üzerinde) ve böylece 9.14g sari reçine elde edilir. LC-MS (B): tR = 0.97dakika;
J .4. 5 -( ( R )-3 -Metil-piperazin-J -il )-2-triflorometil-ti'yazol-4-karboksilik asit
metil ester, hidroklorür tuz
4M HCl dioksan (30mL) içinde yer alan aramadde 1.3 (4.5g) çözeltisi oda
3694332
sicakliginda (RT) 2 saat boyunca karistirilir. Çözelti azaltilmis basinç altinda
çikarilir ve böylece 3.66g bek bir kati olarak elde edilir. LC-MS (B): tR =
0.54dakika; [M+H]+: 310.0.
metilpiperazin- I-i'l)-2-(triflorometil)tiyazol-4-karboksi'lat
DCM içinde yer alan (lOOmL) (3,5-dimetil-[l,2,4]triazol-l-il)-asetik asit (2.25g)
ve aramadde ilave
edilir ve reaksiyon karisimi oda sicakliginda (RT) 2 saat boyunca karistirilir.
Karisim DCM ile seyreltilir, sulu doymus NaHCO3 (2x) ile yikanir ve sulu
katmanlar DCM ile ekstrakte edilir (3x). Birlestirilen organik katmanlar Na2SO4
üzerinde kurutulur ve kuru oluncaya kadar konsantre edilir. Ham ürün sütun
kromatografi (CC) vasitasiyla saflastirilir (Biotage, SNAP 340g kartus, solvent A:
DCM; solvent B: DCM/MeOH 822; gradyan %B: 0 1 CV üzerinde, 0 ila 15 3CV
üzerinde, 15 SCV üzerinde, 15 ila 30 SCV üzerinde) ve böylece 5.02g beyaz
köpük olarak elde edilir. LC-MS (B): tR : 0.68dakika; [M+H]+: 446.8.
il )-2-( trgflorometil )ti yazol-4-karb0ksil ik asit
MeOH içinde yer alan (25 mL) aramadde 1.5 (2.5g) çözeltisine sulu NaOH (lM,
mL) ilave edilir ve reaksiyon karisimi 2 saat boyunca oda sicakliginda (RT)
karistirilir. Karisim kuru oluncaya kadar konsantre edilir, ve sitrik asit (10%)
ve birlestirilen organik katmanlar NagsO4 üzerinde kurutulur, filtrelenir ve
buharlastirilir ve böylece 1.73g beyaz kati olarak elde edilir. LC-MS (B): tR =
0.60dakika; [M+H]+: 432.8.
J. 7. (R)-1 -(4-(4-br0m0-2-(trgZorometilßiyazol-S-il)-2-metilpiperazin-J-il)-2-
(3,5-dimeti'l-1H-1,2,4-triazol-l-il)etanon
3694332
THF içinde yer alan (20mL) aramadde 1.6 (lg) çözeltisine LiBr (203mg) ve
(diasetoksii0d0)benzen (760mg) oda sicakliginda (RT) ilave edilir. Elde edilen
nihai süspansiyon oda sicakliginda 15 saat 30 dakika boyunca karistirilir.
Reaksiyon karisimi HgO ile seyreltilir ve DCM ile ekstrakte edilir (3x).
Birlestirilen organik katmanlar MgSO4 üzerinde kurutulur, filtrelenir ve kuru
oluncaya kadar buharlastirilir. Ham ürün Sütun kromatografi (CC) vasitasiyla
saflastirilir (Biotage, SNAP lOOg kartus, solvent A: DCM; solvent B:
üzerinde) ve böylece 0.96g beyaz köpük olarak elde edilir. LC-MS (B): tR =
0.76dakika; [M+H]+: 466.8.
triflorometi'l-ri'yazol-5-il ]-2-metil-pi'perazin-I -il } -etanon
4-metoksifenilboronik asit (20mg), Pd2(dba)3 (4.0mg) ve trisikloheksilfosfin
(3.0rng) içeren bir siseye dioksan (0.6mL) içinde yer alan gazdan arindirilmis
aramadde 1.7 (41 mg) çözeltisi ve gazdan arindirilmis lM sulu K3P04 çözeltisi
(0.15mL) ilave edilir. Reaksiyon karisimi 90°C`de 2 saat boyunca argon altinda
karistirilir. MeOH ilave edilir ve reaksiyon karisimi önceden MeOH ile
kosullanan nötr alumina kartus içinden filtrelenir. Preparatif LC--MS vasitasiyla
saflastirilir (VI, gradyan 1) ve böylece 28mg arzu edilen bilesik elde edilir. LC-
MS (A): IR = 1.08dakika; [M+H]+: 495.4.
Örnek 2 ila Örnek 16 uygun boronik asit türevi kullanilarak ve Örnek 1, Adim
1.8”deki prosedür izlenerek sentezlenir. LC-MS verisi Örnek 2 ila Örnek 16
asagidaki tabloda listelenmistir. Kullanilan LC-MS kosullari LC-MS (A),dir. Tüm
örnekler Preparatif LC--MS (VI, gradyan 1) ile saflastirilir (örnek 2, 7 ve 9 hariç
ki bunlar Preparatif LC--MS (VI, gradyan 2) ile saflastirilmistir).
Örnek NÜ Isim tR
3694332
tiyazol-S-i1]-2-meii1-piperazin-1-i1}-etan0n
tiyazol-S -il] -2-meti1-piperazin- 1 -il } -etanon
lriflorometiI-tiyazol-S-il]-piperazin-1-i1 }-etan0n
triflorometil-tiyazol-4-i1)-benzonitril
2-metiI-piperazin-1 -il }-etan0n
dimeti1-[ 1 .2,4]triazol-1 -il)-etaiioii
piperazin- 1 -ill-etanon
metil-piperazin- 1 -11 }-etan0n
tiyazol-S-il]-2-meti1-piperazin-1-il}-etan0n
tiyazol-5-il]-2-metiI-piperazin-1-i1}-etan0n
tiyazol-S-i1]-2-meti1-piperazin-1-ilj-etanon
liyazol-S-i1]-2-metil-piperazin- l -i1}-etan0n
etoksi-pirimidin-S-il)-2-trif-luorometil-tiyazol-5-il]-2-meti1-piperazin-1-îl}-
17.1. Metil-(5-metil-1H-[1,2,4]triazol-3-ilmeti'l)-carbamik asit tert-butil ester
içinde yer alan (10mL) etil asetimidat hidroklorür (492mg)
süspansiyonuna Amberlist A21 (1.12g) ilave edilir. Süspansiyon oda sicakliginda
(RT) 15 dakika boyunca karistirilir, filtre edilir ve tert-butil(2-hidrazin0-2-
3694332
oksoetil)metilkarbamat (0.761mL) filtrata ilave edilir. Reaksiyon karisimi
50°C”de 92 saat karistirilir ve lOO°C7de 8 saat ve bu islemin ardindan kuru
oluncaya kadar buharlastirilir. Tortu sütun kromatografi vasitasiyla saflastirilir
(EA/MeOH 1/0, daha sonra 9/ 1) ve böylece 520mg sari yag olarak elde edilir. LC-
MS (B): tR = 0.54dakika; [M+H]+: 227.1.
triazol- I -il )asetat
(677mg) ve ardindan benzil bromoasetat (0.343mL) ilave edilir. Reaksiyon
karisimi oda sicakliginda (RT) gece boyunca karistirilir ve kuru oluncaya kadar
buharlastirilir. Torru DCM içine alinir ve su ile yikanir. Sulu katmanlar DCM ile
ekstrakte edilir, birlestirilen organik katmanlar NaZSO4 üzerinde kurutulur, filtre
edilir ve kuru oluncaya kadar buharlastirilir. Tortu sütun kromatografi (CC)
vasitasiyla saflastirilir (Hep/EA l/l daha sonra DCM/MeOH 9/1) ve böylece
2.41 ppm3de görülür.
Aramadde 17.2*nin Boc krouma grubu aramadde 1.3 yerine Örnek 1, Adim 1.4,
aramdde 17.2,ye benzer bir yöntem kullanilarak ayristirilir. LC-MS (B): tR =
0.53dakika; [M+H]+: 275.1.
1 7.4. ( 3 -Dimetilamin0metil-5-metil-[ 1,2,4 ] tricizol-l -il )-asetik asit benzil ester
DCM içinde yer alan (SmL) aramadde 17.3 (250mg) ve formaldehid (365% su
içinde, 27.4mg) çözeltisi oda sicakliginda (RT) gece boyunca karistirilir.
3694332
NaBH(OAc)3 (272mg) ilave edilir ve reaksiyon karisimi oda sicakliginda (RT) 1
saat karistirilir, DCM ile seyreltilir ve su ile yikanir. Sulu evre DCM ile ekstrakte
edilir ve kuru oluncaya kadar buharlastirilir ve böylece 150mg renksiz bir yag
olarak elde edilir. LC-MS (B): tR = 0.54dakika; [M+H]+: 289.1.
17.5. ( 3-Dimetilaminometil-5-metil-[ 1,2,4 ] triazol-I -il )-asetik asit
EtOH içinde yer alan (lOmL) aramadde 17.4 (150mg), Pd/C (28mg) içeren bir
sise bosaltilir ve argon ile tekrar doldurulur (3x), daha sonra bosaltilir ve H2 (3x)
ile tekrar doldurulur ve reaksiyon karisimi oda sicakliginda (RT) 2 saat boyunca
karistirilir. Reaksiyon karisimi selit plug ile filtrelenir ve filtrat kuru oluncaya
kadar buharlastirilir ve böylece 77mg beyaz kati olarak elde edilir. LC-MS (B): tR
= 0.15dakika; [M+H]+: 199.2.
17. 6. ( R )-4-( 4-1( arboksi-2-triflorometil-Ii'yazol-S -il )-2-metil-piperazin- I -
karboksili'k asit tert-butil ester
EtOH içinde yer alan (40mL) aramadde 1.3 (4.25g) çözeltisine lM NaOH (40mL)
oda sicakliginda (RT) ilave edilir ve reaksiyon karisimi 1.20 saat karistirilir.
Solvent buharlastirilir ve tortu sulu sitrik asit (10%) ilave edilmesiyle pH 2
degerine asitlestirilir. Sulu katman DCM ile ekstrakte edilir (3x) ve birlestirilen
organik katmanlar NaZSO4 üzerinde kurutulur ve kuru oluncaya kadar konsantre
edilir ve böylece 4.1g kavuniçi kati olarak elde edilir. LC-MS (B): tR =
0.88dakika; [M+H]+: 395.9.
karboksilik asit fert-bati] ester
Bu bilesik aramadde 1.6 yerine Örnek 1, Adim 1.7, aramaddde 17.6”ya benzer bir
yöntem kullanilarak hazirlanir. LC-MS (B): tR = 1.04dakika; [M+H]+: 429.2.
3694332
1 7.8. (R)-4-[4-(2-EtokSi-pirimidin-S-il)-2-tri'fZoromeîil-tiyazol-S-il]-2-meti`l-
piperazin-I-karboksilik asit tert-butilester
siddetlice 80°CSde argon altinda gece boyunca karistirilir. Reaksiyon karisiminin
oda sicakligina (RT) sogutulmasi saglanir, H2O ile seyreltilir ve DCM ile
ekstrakte edilir (3x). Birlestirilen organik katmanlar MgSO4 üzerinde kurutulur,
filtrelenir ve kuru oluncaya kadar buharlastirilir. Ham ürün sütun kromatografi
(CC) vasitasiyla saflastirilir (Biotage, SNAP 50g kartus, solvent A: Hep; solvent
böylece 1.35g açik sari reçine elde edilir. LC-MS (B): tR = 1.04dakika; [M+H]+:
473.9.
pirimidin
DCM içinde yer alan (45mL) aramadde
oda sicakliginda ilave edilir. Elde edilen nihai karisim oda sicakliginda gece
boyunca karistirilir. Reaksiyon karisimi 1M NaOH ile uygulamaya alinir ve
pH=l4 saglanir ve DCM ile ekstrakte edilir (3x). Birlestirilen organik katmanlar
MgSO4 üzerinde kurutulur, filtrelenir, buharlastirilir ve HV7de kurutulur ve
böylece 1.01g bej bir kati olarak elde edilir. LC-MS (B): tR = 0.64dakika;
pirimidin-S-il)-2-triflorometiltiyazol-5-il] -2-metil-piperazin- l -il } -etanon
HATU (66mg), ve DIPEA (34uL) karisimi 1.40 saat oda sicakliginda karistirilir.
Reaksiyon karisimi kuru oluncaya kadar buharlastirilir ve ham ürün Preparatif
3694332
LC-MS ile saflastirilir (I) ve böylece 38mg beyaz kati olarak elde edilir. LC-MS
ve 1-{(R)-4-[4-(2-Etoksi-pirimidin-S-il)-2-triflor0metil-tiyazol-5-îl]-2-metil-
piperazin-l-il}-2-(5-etil-3-metil-[1,2,4]triazol-1-il)-etan0n
Örnek 18 ve 19 için Asit Belirtleçleri:
Adim 18.1. MeCN içinde yer alan (6mL) etilasetimidat hidroklorüre (500mg)
Amberlist A21 (1.14g) ilave edilir ve süspansiyon oda sicakliginda (RT) 15
dakika karistirilir ve daha sonra karisim filtre edilir ve reçine MeCN (l mL) ile
yikanir. Propanoik asit hidrazid (353mg) filtrata ilave edilir ve elde edilen nihai
beyaz süspansiyon 50°C,de argon altinda 4 günve 80°C5de gece boyunca
karistirilir. Reaksiyon karisimi buharlastirilir. CC ile saflastirilir (Biotage, SNAP
lOg kartus, solvent A: DCM; solvent B: MeOH; gradyan %B: 10 6CV için, 10 ila
3CV üzerinde, 20 6CV için) ve ardindan ikinci CC ile saflastirilir (Biotage,
SNAP log kartus, solvent A: DCM; solvent B: DCM/MeOH 8:2; gradyan in %B:
metil-lH-[l,2,4]triazol (Adim 18.1) burada aramadde 17.1'in yerini alir.
Regioizomer karisimi elde edilir: (3-Etil-5-metil-[l,2,4]triazol-1-il)-asetik asit
benzil ester ve (5-eti1-3-metil-[l,2,4]triazol-1-i1)-asetik asit benzil ester.
Aramaddeleri burada aramadde 17.4,ün yerini alir. Regioizomer karisimi elde
3694332
DCM içinde yer alan (6mL) asit belirteç karisimi süspansiyonuna (Adim 18.37te
açiklanan) (85mg) aramadde
ilave edilir ve reaksiyon karisimi oda sicakliginda (RT) l 30 saat karistirilir.
Karisim buharlastirilir ve Preparatif LC-MS ile saflastirilir (IV) ve ardindan
preparatif Siral HPLC (1). Her iki fraksiyon DCM içine alinir ve su (2x) ile yikanir
ve sulu katmanlar DCM ile ekstrakte edilir (lx). Birlestirilen organik katmanlar
MgSO4 üzerinde kurutulur, filtrelenir, buharlastirilir ve HV”de kurutulur.
Birinci ayristirma fraksiyonu (Örnek 18): l-{(R)-4-[4-(2-Et0ksi-pirimidin-5-i1)-2-
triflorometil-tiyazol-S-il]-2-metil-piperazin-l-il}-2-(3-etil-5-metil-[1,2,4]triazol-1-
i1)-etanon: 102mg sari reçine elde edilir. LC-MS (A): tR = 1.02dakika; [M+H]+:
525.4.
Ikinci ayristirma fraksiyonu (Örnek 19): 1-{(R)-4-[4-(2-Etoksi-pirimidin-S-il)-2-
triIlorometil-tiyazol-S-il]-2-metil-piperazin- l -il }-2-(5-etil-3-metil-[ l ,2,4]triazol- 1 -
il)-etanon. 75mg sari reçine elde edilir. LC-MS (A): tR = 1.02dakika; [M+H]+:
525.4.
il)-2-triflor0metil-tiyazol-S-il]-2-metil-piperazin-1-il}-etan0n
Aramadde ,
C karisimi 170°C`de 20
dakika argon altinda mikrodalga içinde karistirilir. Ham ürün karisimi Preparatif
LC-MS ile saflastirilir (I) ve ardindan Preparatif LC--MS (IV) ile saflastirilir ve
böylece l8mg beyaz kati olarak elde edilir. LC-MS (A): tR = 0.98dakika; [M+H]+:
51 1.4.
Örnek 21 ila Örnek 33, örnek 203de açiklanan prosedür izleren sentezlenir ve
3694332
burada uygun bromoaril belirteci 5-bromo-2-et0ksipirimidin,in yerini alir: LC-MS
veri ve saflastirma yöntemleri asagidaki tabloda bu örnekler için listelenmistir.
Örnek 25 için bromoaril belirteci: 5-Bromo-2-(2-met0ksi-et0ksi)-pirimidin
THF içinde yer alan (25mL) NaH (60% yag içinde, 122mg) 2-metoksi-ethanol
(0.3mL) çözeltisine argon altinda 0°Cide ilave edilir ve reaksiyon karisimi 45
dakika O°C,de karistirilir. Daha sonra, 5-br0m0-2-klor0pirimidin (500mg) ilave
edilir ve reaksiyon karisimi oda sicakligina (RT) getirilir. 3.5 saat sonra, reaksiyon
sulu doymus NH4Cl°nin ilave edilmesiyle islatilir ve THF buharlastirilir. Sulu
katman DCM ile ekstrakte edilir (2x) ve birlestirilen organik katmanlar NaZSO4
üzerinde kurutulur ve kuru oluncaya kadar konsantre edilir. CC ile satlastirilir
olarak elde edilir). LC-MS (B): tR = 0.64dakika; [M+H]+: 233.0.
Örnek 26 için bromoaril belirteci: [2-(5-Bromo-pirimidin-Z-iloksi)-etil]-
dimetil-amin
NaH (60% yag içinde, dimetilethanolamin
(0.38mL) çözeltisine argon altinda O°C3de ilave edilir ve reaksiyon karisimi 45
dakika 0°C°de karistirilir. Bu asamanin ardindan, 5-br0m0-2-kloropirimidin
(SOOmg) ilave edilir ve reaksiyon karisimi oda sicakligina (RT) getirilir. 1.5 saat
oda sicakliginda (RT) bekletildikten sonra, reaksiyon sulu doymus NH4C1 ilave
edilmesiyle islatilir ve THF buharlastirilir. Sulu katman DCM ile ekstrakte edilir
(2x) ve birlestirilen organik katmanlar NaZSO4 üzerinde kurutulur ve kuru
oluncaya kadar konsantre edilir. CC ile saflastirma yapilir (Hep/EA 73, daha
sonra DCM/MeOH 9:l +l% Eth) ve böylece [2-(5-bromo-pirimidin-2-iloksi)-
etil]-dimetil-amin 0.43g sari yag olarak elde edilir. LC-MS (B): U; 2 0.39dakika;
3694332
Örnek No Isim Saflastirma tR [M+H]+ LC-MS
Yöntemi
tiyazoI-S-il)-2-metil-piperazin- l -il]-2-(
dimeti I-[ I ,2,4]triazol- l -il)-etan0n
il]-piperazin- l -il}-etan0n MeOH 955)
ilJ-pipei'azin- 1 -il } -etanon
tiyazoI-S-ill-piperazin- I -il }-etan0n
metoksi-etoksi)-pirimidin-5-il]-2-triflor0metil- PrepTLC (DCM/ MeOH
tiyazol-5-il }-2-metil-piperazin-1-il)-etanon 95 :5)
il]-2-triflorometil-[iyazol-S-il}-2-metil-piperazin-1- PrepTLC (DCM/ MeOH
isopropoksi-pirîmidin-5-il)-2-trif1or0metiI-tiyazol-S-
il]-2-metil-piperazin- l-il } -euinon
triHorometil-tiyazol-S-il}-piperazin-1-i1)-etan0n MS (IV)
triflorometi]-tiyazol-S-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2- Preparatif LC--MS (IV)
(3,5-dimeti1-[ l,2,4]triazol- l -il)-etan0n
1.25 539.4 C
{4-[2-(0ksetan-3-iloksi)-pirimidin-5-il]-2-
triflorometil-tiyazol-S-il }-pipei~azin- l -il )-etan0n
1.15 509.4 A
tiyazoI-S-il]-2-meti]-pipei“azin- 1 -il ] -etanon
3694332
iiietoksi-pirimidin-S-il)-2-[rit
2-meti1-piperazin- l -il }-etan0n
triflorometil-tiyazol-S-ilJ-2-metil-piperazin- 1 -il }-2- l)
(3 ,5-dimetil-[1,2,4]triazol-l-i1)-etan0n
il)-2-triflorometil-tiyazol-S-il]-2-metil-piperazin-1-il}-etan0n
il)-2-triflorometil-riyazol-4-karb0ksil-ik asit
Bu bilesik Örnek l'dekine benzer bir yöntem kullanilarak hazirlanir (Adim 1.3 ila
Adim 1.6), (S)-l-N-Boc-Z-metilpiperazin burada Adim l.3°teki (R)-]-N-Boc-2-
metilpiperaziifin yerini alir. LC-MS (B): tR = 0.6] dakika; [M+H]+: 432.9.
triflorometil-tiyazol-S -il ] -Z-meti'l-piperazin- I -i'l } -etariori
Bu bilesik Örnek 20'dekine benzer bir yöntem kullanilarak hazirlanir, aramadde
34.1 aramadde 1.6”n1n yerini alir. Arzu edilen bilesik Preparatif LC-MS ile
satlastirilir (IV). LC-MS (A): tR : 0.98dakika; [M+H]+: 511.4.
2-triflor0metil-tiyazol-5-il]-piperazin-1-il}-etan0n
.1. 4-(4-Met0ksikarb0nil-2-tri'florometil-ti'yazol-5-il)-piperazin-I-karboksili'k
asit fert-bati! ester
Bu bilesik Örnek l'dekine benzer bir yöntem kullanilarak hazirlanir, Adim 1.3, 1-
36943.32
Boc-piperazin burada (R)-1-N-Boc-Z-metilpiperazin”in yerini alir. LC-MS (B): tR
= 0.94dakika; [M+H]+: 339.9.
.2. 2-Et0ksi-5-(5-piperazin-l-il-Z-trifîorometil-riyazol-4-il)-pi'ri`mi`di'n
Bu bilesik Örnek 17, Adim 17.6 ila Adim 17.9,dekine benzer bir yöntem
kullanilarak hazirlanir, aramadde 35.1 burada aramadde 1.3, Adim 1.4,ün yerini
alir. LC-MS (B): tR = 0.65dakika; [M+H]+: 360.0.
triflorometi'l-ti' yazOl-5 -il ] -piperazin-I -il } -etanon
Bu bilesik Örnek 1, Adim 1.5`dekine benzer bir yöntem kullanilarak hazirlanir,
aramadde 35.2 burada aramadde 1.4*ün yerini alir. Arzu edilen bilesik Preparatif
LC-MS ile saflastirilir (IV). LC-MS (A): tR = 0.96dakika; [M+H]+: 497.4.
l-il-pirimidin-S-il)-2-trif10r0metil-tiyazol-5-îl]-piperazin-1-il}-etan0n
Bu bilesik Örnek 17 Adim 17.8,dekine benzer bir yöntem kullanilarak hazirlanir,
ise 2-et0ksipirimidin-5-boronik asit°in yerini alir. Arzu edilen bilesik Preparatif
LC-MS ile saflastirilir (I). LC-MS (A): tR = 1.02dakika; [M+H]+: 536.5.
piperazin-1-il)-pirimidin-5-il]-2-triflorometil-tiyazol-S-il}-piperazin-1-il)-
Bu bilesik Örnek 36”dekine benzer bir yöntem kullanilarak hazirlanir, 2-(4-
metilpiperazin0)pirimidin-5-b0r0nik asit yerine 2-pirr01idin0pirimidin-5-boronik
asit kullanilir. Arzu edilen bilesik Preparatif LC-MS ile saflastirilir (I). LC-MS
36943.32
Örnek 38: 1-{(R)-4-[4-(2-Siklobutoksi-pirimidin-S-il)-2-triflorometil-tiyazol-
38.1. 5-Br0m0-2-siklobutoksi-pi'ri'midin
THF içinde yer alan (25mL) siklobutanol (0.2mL) çözeltisine 0°C°de NaH
(122mg, 60% yag içinde) ilave edilir ve karisim 45 dakika boyunca argon altinda
karistirilir. Bu asamanin ardindan, 5-bromo-2-kloropirimidin (500mg) ilave edilir
ve karisim gece boyunca oda sicakligina (RT) getirilmesi saglanir. Reaksiyon
karisimi doymus NH4Cl ilave edilmesiyle islatilir ve DCM ile ekstrakte edilir
(2x). Birlestirilen organik katmanlar NaZSO4 üzerinde kurutulur ve kuru oluncaya
kadar konsantre edilir. Preparatif LC-MS vasitasiyla saflastirilir (II) ve böylece
0.38g beyaz kati olarak elde edilir. LC-MS (B): tR = 0.82dakika. lH NMR (, 2.44-
38.2. (2-Siklobutoksipirimidin-5-il)b0ronikasit
seklinde ilave edilir ve elde edilen nihai süspansiyon -78°C,de 1 saat boyunca
karistirilir. Reaksiyon karisiminin oda sicakligina (RT) getirilmesi saglanir, HCl
(IM) ilave edilmesiyle asitlestirilir pH=1, HZO ile seyreltilir ve etil asetat (EA) ile
ekstrakte edilir (3x). Birlestirilen organik katmanlar Na2504 üzerinde kurutulur ve
kuru oluncaya kadar konsantre edilir. Tortu Preparatif LC-MS ile saflastirilir (V)
ve böylece 35mg beyaz kati olarak elde edilir. LC-MS (B): tR : 0.56dakika;
36943.32
metil-piperazin-1-il}-2-(3,5-dimetil-[1,2,4]tiiazol-l-i1)-etan0n
Bu bilesik Örnek 36`dekine benzer bir yöntem kullanilarak hazirlanir, aramadde
38.2 burada 2-pirr01idin0pirimidin-5-boronik asit”in yerini alir. Arzu edilen
bilesik Preparatif LC-MS ile saflastirilir (I). LC-MS (A): tR = 1.09dakika;
triflorometil-tiyazol-S-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-(3,5-dimetil-[1,2,4]triazol-
1-il)-etan0n
Pd(PPh3)4 (3.8mg), doymus sulu K2CO3 (0.3mL) karisimi oda sicakliginda (RT)
siddetlice !00°C,de argon altinda 16.30 saat karistirilir. Solvent buharlastirilir ve
tortu su ile seyreltilir ve DCM ile ekstrakte edilir (3x). Birlestirilen organik
katmanlar N32$O4 üzerinde kurutulur ve kum oluncaya kadar konsantre edilir.
Preparatif LC-MS vasitasiyla saflastirilir (I) ve ardindan Prep TLC (DCM/MeOH
9723) ile saflastirilir ve böylece 5mg renksiz reçine olarak elde edilir. LC-MS (A):
Bu bilesik Örnek 39ldekine benzer bir yöntem kullanilarak hazirlanir, 2,3-dihidr0-
11)-3,4-dihidr0-2H-piran0[2,3-b]piridinîn yerini alir. Arzu edilen bilesik
Preparatif LC-MS ile saflastirilir (I). LC-MS (A): ne 2 1.08dakika; [M+H]+: 507.4.
i1)-2-trif'lor0metil-tiyazol-S-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2,2-dideuterium-etan0n
3694332
CD30D ( çözeltisi oda
sicakliginda (RT) gece boyunca karistirilir. Reaksiyon karisimi buharlastirilir,
DCM ile seyreltilir (lmL) ve HZO (lmL) ve birkaç dakika karistirilir. daha sonra
evreler evre ayristirici kullanilarak ayristirilir ve sulu katman re-DCM ile
ekstrakte edilir. Birlestirilen organik katmanlar buharlastirilir ve HV7de kurutulur
ve böylece 24mg beyaz kati olarak elde edilir. LC-MS (A): tR : 0.98dakika;
tiyazol-S-il}-2-metil-piperazin-1-il)-2-(3,5-dimetil-[1,2,4]triazol-l-il)-etan0n
(46mg) çözeltisine argon altinda vinilmagnezyum bromür (5.27mL, 1M THF
çözeltisi) damla seklinde 5 dakika içinde oda sicakliginda (RT) ilave edilir. Elde
edilen nihai çözelti reIlaksta 2.30 saat boyunca karistirilir ve reaksiyon karisimi
daha sonra oda sicakligina (RT) sogutulur. Karisim su ile seyreltilir ve etil asetat
(EA) ile ekstrakte edilir (3x). Birlestirilen organik katmanlar tuzlu su ile yikanir
(2x), MgSO4 üzerinde kurutulur, filtrelenir ve kuru oluncaya kadar buharlastirilir.
CC ile saflastirma yapilir (Biotage, SNAP 25g kartus, solvent A: Hep; solvent B:
3CV için) ve böylece 186mg sari bir sivi olarak elde edilir. LC-MS (6): tR =
42.2. (4-vinilfenil)bor0nik asit
THF (lmL) ve toluen (4mL) içinde yer alan aramadde 42.1 (lSlmg) çözeltisine
triisopropil borat (0.28mL) -78°C”de ilave edilir ve ardindan damla seklinde 5
3694332
dakika içinde n-BuLi (0.73mL; 1.6M in heksans) -78°C7de argon altinda ilave
edilir. Süspansiyon -78°C,de 45 dakika boyunca karistirilir ve daha sonra oda
sicakligina getirilmesi saglanir. Reaksiyon karisimi lM HC] (2.5m1) ilave
edilmesiyle islatilir ve pH=l elde edilir, HZO ve EA ile seyreltilir. Sulu katman
ayristirilir ve etil asetat (EA) ile ekstrakte edilir (2x). Birlestirilen organik
katmanlar MgSO4 üzerinde kurutulur, filtrelenir, buharlastirilir ve HV'de
kurutulur ve böylece lOSmg kavuniçi kati olarak elde edilir, ki bu ilave
saflastirma islemine gerek kalmadan kullanilir. LC-MS (B): tR = 0.44dakika;
piperazin- l-karboksilik asit tert-butil ester
Bu bilesik Örnek 17, Adim 17.8”dekine benzer bir yöntem kullanilarak hazirlanir,
aramadde 42.2 burada 2-et0ksipirimidin-S-boronik asit`in yerini alir. LC-MS (B):
il)-2-metil-piperazin- l-karboksil-ik asit tert-butil ester
MeOH içinde yer alan (0.5mL) aramadde 42.3 (23mg) çözeltisine dimetilamin
(76uL, 2M çözeltisi /MeOH içinde yer alan) oda sicakliginda (RT) ilave edilir ve
reaksiyon karisimi oda sicakliginda (RT) 1 saat karistirilir. Karisim kuru oluncaya
kadar buharlastirilir, HVSde kurutulur ve böylece 30mg sari reçine elde edilir. LC-
MS (B): tR = 0.78dakika; [M+H]+: 501.3.
42.5. Dimetil-(Z-{5-[5-((R)-3-metil-piperazin-1-il)-2-triflorometil-tiyazol-4-il]-
pirimidin-2-il }-etil)-amin, hidroklorür tuzu olarak
Bu bilesik Örnek 1, Adim 1.4°dekine benzer bir yöntem kullanilarak hazirlanir,
aramadde 42.4 burada aramadde 1.3,ün yerini alir. LC-MS (B): tR = 0.49dakika;
36943.32
tiyazol-S-il)-2-metil-piperazin-l-il)-2-(3,5-dimetil-[1,2,4]triazol-1-il)-etan0n
Bu bilesik Örnek 17 Adim 17.10'dekine benzer bir yöntem kullanilarak hazirlanir,
il)-aseti`k asit ise aramadde 17.5”in yerini alir. LC-MS (D): tR = 1.03dakika;
2-triflor0metil-tiyazol-5-il]-2-metil-piperazin- 1-il}-etan0n
Bu bilesik Örnek 20”dekine benzer bir yöntem kullanilarak hazirlanir, 5-br0m0-2-
etilpirimidin burada 5-bromo-2-etoksipirimidin”in yerini alir. LC-MS (B): tR =
0.75dakika; [M+H]+: 494.5.
triflorometil-4-(2-triflorometil-pirimidin-S-il)-tiyazol-5-il]-piperazin-1-il}-
44.1. 3-(tert-B util-dimetil-silaniloksimetil)-5-metil-lH-[1,2,4]triazol
çözeltisine 0°C°de Et3N ( l .08mL), DMAP (54m g) ve tert-
butil(kloro)dimetilsilane (806mg) ilave edilir ve reaksiyon karisimi oda
sicakligina (RT) getirilir. 16.30 saat karistirildiktan sonra, reaksiyon karisimi etil
asetat (EA) ile seyreltilir ve su (2x) ve tuzlu su (1x) ile yikanir. Sulu katmanlar etil
asetat (EA) ile tekrar ekstrakte edilir (2x). Birlestirilen organik katmanlar MgSO4
üzerinde kurutulur, filtrelenir ve kuru oluncaya kadar buharlastirilir. CC ile
saflastirma yapilir (Hep/EA 327) ve böylece 0.88g beyaz kati olarak elde edilir.
3694332
LC-MS (B): tR = 0.71 dakika; [M+H]+: 228.2.
44.2A. [3-(tert-butil-dimetil-silaniloksimetil)-5-metil-[l ,2,4]triazol-1-il]-asetik
asit benzil ester ve 42.2B. [5-(tert-butil-dimetil-silaniloksimetil)-3-metil-
(60% yag içinde, `182mg) ilave edilir ve reaksiyon karisimi 30 dakika 0°C3de
karistirilir. Damla seklinde benzil bromoasetat (0.72mL) 0°C3de ilave
edilmesinden sonra, reaksiyon karisiminin gece boyunca oda sicakligina (RT)
ulasmasi saglanir. Reaksiyon su ilave edilmesiyle islatilir ve DCM ile ekstrakte
edilir (3x). Birlestirilen organik katmanlar tuzlu su ve su ile yikanir, Na2804
üzerinde kurutulurve kuru oluncaya kadar konsantre edilir. Tortu etil asetat (EA)
içinde çözündürülür ve su (3x) ile yikanir ve organik katman Na2804 üzerinde
kurutulurve kuru oluncaya kadar konsantre edilir. CC ile saflastirma yapilir
(Hep/EA 7:3) ve böylece birinci ayristirici fraksiyon 0.29g regioisomer 42.2B [5-
(tert-butil-dimetil-silaniloksimetil)-3-metil-[ l ,2,4]triazol- l -i1] -asetik asit benzil
ester elde edilir. LC-MS (B): tR = 0.98dakika; [M+H]+: 376.06. Roesy sinyal
fraksiyon CC ile tekrar saflastirilir (Biotage, SNAP 50g kartus, solvent A: Hep;
solvent B: EA; gradyan %B: 0 ila 30 ZOCV üzerinde, 30 10CV üzerine) ve
böylece 0.31 g diger regioisomer 42.2A [3-(tert-butil-dimetil-silaniloksimetil)-5-
metil-[l,2,4]triazol-l-il]-asetik asit benzil ester elde edilir. LC-MS (B): tR =
arasinda görülür.
44.3.[3-(tert-Butil-dimetil-silaniloksimetil)-5-metil-[ l ,2,4]triazol- l-il]-asetik asit
Bu bilesik Örnek 17 Adim 17.5idekine benzer bir yöntem kullanilarak hazirlanir,
aramadde 44.2A ([3-(tert-butil-dimetil-silaniloksimetil)-5-metil-[l,2,4]triazol-1-
il]-asetik asit benzil ester) burada aramadde 17.4ӟn yerini alir. LC-MS (B): tR =
3694332
0.73dakika; [M+H]+: 286.1.
il] -piperazin- 1 -karboksilik asit tert-butil ester
Bu bilesik Örnek 17, Adim 17.87dekine benzer bir yöntem kullanilarak hazirlanir,
2-(triIlor0metil)pirimidin-5-il-boronik asit burada 2-etoksipirimidin-5-boronik
asitain yerini alir. LC-MS (B): [R 2 1.06dakika; [M+H]+: 441.8.
triIlorometil-pirimidin, hidroklorür tuzu olarak
Bu bilesik Örnek 1, Adim 1.4”dekine benzer bir yöntem kullanilarak hazirlanir,
aramadde 44.4 burada aramadde 1.3'ün yerini alir. LC-MS (B): tR = 0.7dakika;
{(R)-2-meti1-4-[2-triflor0metil-4-(2-triflorometil-pirimidin-S-i1)-tiyazol-5-il]-
piperazin- l-il } -etanon
Bu bilesik Örnek 17 Adim 17.10“dekine benzer bir yöntem kullanilarak hazirlanir,
yerini alir. Preparatif TLC (DCM/MeOH 9723) Preparatif LC--MS yerine
uygulanir. LC-MS (B): tR = 1.03daki'ka; [M+H]+: 664.9.
triflorometil-4-(2-trif10r0metil-pirimidin-S-il)-tiyazol-5-il] -piperazin- 1 -il } -etanon
THF içinde yer alan (lmL) aramadde 44.6 (22mg) çözeltisine TBAF (lM THF
içinde yer alan; 39mL) ilave edilir ve reaksiyon karisimi oda sicakliginda (RT) 2
saat boyunca karistirilir. Karisim kuru oluncaya kadar buharlastirilir ve tortu
DCM içinde çözündürülür. Organik katman su ve tuzlu su ile yikanir katmanlar
36943.32
tekrar DCM ile ekstrakte edilir (2x). Birlestirilen organik katmanlar NaZSO4
üzerinde kurutulur ve kuru oluncaya kadar konsantre edilir. Preparatif TLC
(DCM/MeOH 9525) ile 9mg sarimsi bir kati elde edilir. LC-MS (E): tR =
1.06dakika; [M+H]+: 551.2.
triflorometîl-4-(2-triflorometil-pirimidin-S-il)-tiyazol-S-il]-piperazin-l-il}-
45.1. [5-(tert-Butil-dimetil-silaniloksimetil)-3-metil-[l,2,4]triazol-l-il]-asetik asit
Bu bilesik Örnek 17 Adim l7.5°dekine benzer bir yöntem kullanilarak hazirlanir,
aramadde 44.2B ([5-(tert-butil-dimetil-silaniloksimetiD-3-metil-[l,2,4]triazol-1-
i1]-asetik asit benzil ester) burada aramadde 17.4ӟn yerini alir. LC-MS (B): tR =
0.75dakika; [M+H]+: 2861.
{(R)-2-metil-4-[2-triIlor0meti1-4-(2-triflorometil-pirimidin-S-il)-tiyazol-5-il]-
piperazin- l-il } -etanon
Bu bilesik Örnek 44 Adim 44.6,dekine benzer bir yöntem kullanilarak hazirlanir,
aramadde 45.1 burada aramadde 44.3ӟn yerini alir. LC-MS (B): tR = 1.05dakika;
triflorometil-4-(2-triflorometil-pirimi-din-S-i1)-tiyazol-5-i1]-piperazin- 1 -il }-etan0n
Bu bilesik Örnek 44 adim 44.7'dekine benzer bir yöntem kullanilarak hazirlanir,
{(R)-2-metil-4-[2-triflorometil-4-(2-triflorometil-pirimidîn-5-îl)-tiyazol-5-il]-
36943.32
Bu bilesikler Örnek 18 ve Örnek 19“dekine benzer bir yöntem kullanilarak
hazirlanir ve aramadde 44.5 burada aramadde 17.9,un yerini alir. Preparatif siral
HPLC (Il) kullanilarak regioizomerler ayristirilir:
Birinci ayristirma fraksiyonu (Örnek 46): 2-(3-Etil-5-metil-[l,2,4]triazol-l-il)-l-
{(R)-2-metil-4-[2-triflorometil-4-(2-triilorometil-pirimidin-S-il)-tiyazol-5-il]-
piperazin-l-il}-etanon: 33mg, beyaz kati. LC-MS (E): tR : l.l4dakika; [M+H]+:
Ikinci Ayristirma fraksiyonu (Örnek 47): 2-(5-Etil-3-metil-[l,2,4]triazol-l-il)-1-
{(R)-2-metil-4-[2-trifl0rometi1-4-(2-triflorometil-pirimidin-5-il)-tiyazol-5-il]-
piperazin-l-il}-etanon. 32mg, beyaz kati. LC-MS (E): tR = 1.13dakika; [M+H]+:
metil-4-[2-triflorometil-4-(2-triflorometil-pirimidin-S-il)-tiyazol-5-il]-
piperazin-l-il}-etan0n
Bu bilesik (dekine benzer bir yöntem kullanilarak hazirlanir Örnek 17 Adim 17.2,
48.2.[3-( l -Hidroksi- l-metil-etil)-5-metil-[ 1 ,2,4] triazol- l -i1] -asetik asit
Bu bilesik Örnek 17 Adim 17.5“dekine benzer bir yöntem kullanilarak hazirlanir,
aramadde 48.1 burada aramadde 17.4ӟn yerini alir. LC-MS (B): tR = 0.18dakika;
36943.32
{ (R)-2-metil-4-[2-tritlor0meti1-4-(2-triIlorometil-pirimidin-5-il)-tiyazol-5-il]-
piperazin-l-il}-etanon Bu bilesik “dekine benzer bir yöntem kullanilarak
aramadde 44.5 burada aramadde 17.9. LC-MS (E): tR = 1.] dakika; [M+H]+:
579.3.
4-(6-triflor0metil-piridin-3-il)-tiyazol-5-il]-piperazin-l-il}-etan0n
Bu bilesik Örnek 36“dekine benzer bir yöntem kullanilarak hazirlanir, 2-
triflorometilpiridin-S-boronik asit burada 2-pirrolidin0pirimidin-5-boronik asitiin
yerini alir. Arzu edilen bilesik Preparatif LC--MS ile saflastirilir (IV). LC-MS
4-(2-trif10r0metîl-pirimi-din-S-il)-tiyazol-5-il]-piperazin-1-il}-etan0n
(3,5-dimetil-[1,2,4]triazol-1-il)-etan0n
Bu bilesik Örnek 1 Adim 1.7,dekine benzer bir yöntem kullanilarak hazirlanir,
aramadde 34.1 burada aramadde 1.6”n1n yerine alir. LC-MS (B): tR = 0.76dakika;
triflorometil-pirimidin-5-il)-tiyazol-5-il] -piperazin- l-il } -etanon
Bu bilesik Örnek 1, Adim 1.8”dekine benzer bir yöntem kullanilarak hazirlanir, 2-
triIlorometilpirimidin-S-boronik asit burada 4-met0ksifenilbor0nik asit ve
aramadde 50.1 burada aramadde 1.7,nin yerini alir. Arzu edilen bilesik Preparatif
3694332
LC--MS ile saflastirilir (I). LC-MS (E): tR = 1.1dakika; [M+H]+: 535.2
(2-triflorometil-pirimi-din-S-il)-tiyazol-5-il]-piperazin-1-il}-etan0n
karboksilik asit tert-butil ester
Bu bilesik Örnek 1, Adim 1.3,dekine benzer bir yöntem kullanilarak hazirlanir,
(R)-1-B0c-2-etil-piperazin burada (R)-1-N-Boc-Z-metilpiperazin,in yerini alir.
LC-MS (B): tR = 1.0dakika; [M+H]+: 424.1.
(triflorometil)tiyazol-4-karb0ksilik asit
Bu bilesik Örnek 17, Adim 17.67dekine benzer bir yöntem kullanilarak hazirlanir,
aramadde 51.1 burada aramadde 1.3,ün yerini alir. LC-MS (B): tR : 0.9ldakika;
51.3. (R)-4-(4-Bromo-2-triflorometi1-tiyazol-5-il)-2-etil-piperazin- l -karboksilik
asit tert-butil ester
THF içinde yer alan (3mL) lityum asetat (35mg) ve NES (945mg) süspansiyonuna
damla seklinde 10 dakikada THF içinde yer alan (5mL) aramadde 51.2 (1.25g)
çözeltisi ilave edilir. Oda sicakliginda (RT) 30 dakika sonra, reaksiyon karisimi
kuru oluncaya kadar buharlastirilir. Tortu etil asetat (EA) ve su içine alinir, evreler
ayristirilir ve sulu katman etil asetat ile ekstrakte edilir (1x). Birlestirilen organik
katmanlar tuzlu su ile yikanir, Na2$O4 üzerinde kurutulur ve kuru oluncaya kadar
buharlastirilir ve böylece 1.25g kavuniçi yag olarak elde edilir. LC-MS (B): tR =
1.07dakika; [M+H]+: 384.9.
3694332
piperazin- l-karboksilik asit tert-butil ester
Bu bilesik Örnek 17 Adim 17.8,dekine benzer bir yöntem kullanilarak hazirlanir,
burada 2-et0ksipirimidin-5-b0r0nik asitiin yerini alir. Ham ürün used after
extraction Without further purification. LC-MS (B): tR : 1.08dakika; [M+H]+:
512.1.
pirimidin; hidroklorür tuzu olarak
Bu bilesik Örnek 1 Adim 1.4,dekine benzer bir yöntem kullanilarak hazirlanir,
aramadde 51.4 burada aramadde 1.3'ün yerini alir. LC-MS (B): tR = 0.73dakika;
triIlorometil-pirimidin-5-il)-tiyazol-5-il] -piperazin- l-il } -etanon
DCM içinde yer alan (2.25mL) (3,5-dimetil-[l,2,4]triazol-l-il)-asetik asit
(62iiL) ilave edilir ve reaksiyon karisimi oda sicakliginda (RT) 3 saat karistirilir.
Karisim DCM ile seyreltilir, 1 M NaHSO4, sulu doymus NaHCO3, ve tuzlu ile
yikanir, ve sulu katmanlar DCM ile ekstrakte edilir (2x). Birlestirilen organik
katmanlar Na2SO4 üzerinde kurutulur ve kuru oluncaya kadar konsantre edilir.
Ham ürün Preparatif LC--MS ile saflastirilir (VIII) ve böylece 38mg beyaz kati
olarak elde edilir. LC-MS (E): tR = 1.14dakika; [M+H]+: 549.3.
3694332
52.1. 5-Br0mo-2-(1,l-difloro-etil)-pirimidin
DCM içinde yer alan (5mL) l-(5-bromopirimidin-2-il)etanon (500mg) çözeltisine
oda sicakliginda bis(2-metoksietil)aminosulfur triflorür (50% toluen içinde,
3.67mL) ilave edilir ve reaksiyon karisimi 40°C3ye 2 saat boyunca isitilir. Karisim
oda sicakligina (RT) getirilir ve damla seklinde lM NaOH karisimina ve
siddetlice buz ile karistirilarak ilave edilir. Organik katman DCM ile ekstrakte
edilir (2x). Birlestirilen organik katmanlar tuzlu su ile yikanir, Na2804 üzerinde
kurutulurve kuru oluncaya kadar konsantre edilir. CC ile saflastirma yapilir
(Biotage, SNAP 25g kartus, solvent A: Hep; solvent B: EA; gradyan %B: 0 1 CV
üzerinde, 0 ila 10 over lOCV, 10 5CV için) böylece 284mg açik sari sivi olarak
elde edilir. LC-MS (B): tR = 0.7 dakika; [M+H]+: 264.02.
52.2. (2-(1, l-difloroetil)pirimidin-5-i1)bor0nik asit
Bu bilesik Örnek 38 adim 38.2,dekine benzer bir yöntem kullanilarak hazirlanir,
aramadde 52.1 burada aramadde 38.1,in yerine kullanilir. Ham ürün Preparatif
LC-MS saflastirma olmadan kullanilir. LC-MS (B): tR = 0.47dakika; [M+H]+:
189.23.
52.3. I-((R)-4-{4-[2-(I,I-Difloro-eriU-pirimidin-5-il]-2-tri'fîorometil-tiyazol-5-
il/-Z-metil-piperazin-I-il)-2-(3,5-di`metil-[1,2,4]triazol-1-il)-etan0n
Bu bilesik Örnek 36”dekine benzer bir yöntem kullanilarak hazirlanir, aramadde
52.2 burada 2-pirrolidinopirimidin-S-boronik asit”in yerine alir. Arzu edilen
bilesik Preparatif LC-MS ile saflastirilir (I) ve ardindan Prep TLC (DCM/MeOH
A) FLIPR deneyi:
3694332
Bilesiklerin biyoaktivitesi, bir G proteinine (Galfa(16)) baglanan insan
CXCR3A“sini (GenBank: AY242128) eksprese eden tasarlanmis CHO-Kl
hücrelerini kullanarak bir florometrik görüntüleme plaka okuyucusunda (FLIPDR:
Moleküler Cihazlar) test edilmektedir. Hücreler, rekombinant seçiminin
sürdürülmesi için %10 PES ve G418 ve higromisin antibiyotikleri ile desteklenen
F 12 ortaminda biyo deneyden önceki gün plakalanmaktadir. Biyo deney gününde,
hücreler, pH 7.4“te 20 mM Hepes ve 5 mM probenesit içeren sodyum bikarbonat
(%0.015) ile tamponlanan Hanks Dengeli Tuz Çözeltisinde (Invitrogen) Flo-4-
AM (Invitrogen) ile bir saatligine yikanmakta ve boya yüklenmektedir. 2.5 nM
bir konsantrasyonda boyadan mahrum olan ve probenesit içeren bu tampon,
yikama adimlari (yikama tampon) için kullanilmaktadir; veya hem boya ve
probenesitten mahrumdur, fakat bilesik seyrelti adimlari (seyrelti tamponu) için
ve 60 mikrolitrelik yikama tamponu eklenmektedir. Test bilesiklerinin stok
çözeltileri, DMSO“da 10 mM bir konsantrasyonda olusturulmakta ve doza yanit
egrilerinin inhibisyonu için gerekli konsantrasyonlara seyrelti tamponunda seri
olarak seyreltilmektedir. 37°C“de 10 dakikalik bir inkubasyon periyodundan
sonra, her bir bilesik seyreltisinin 10 mikrolitresi, imalatçinin talimatlarina göre
FLIPR cihazinda rekombinant hücreleri içeren plakaya bir bilesik plakasindan
aktarilmaktadir. Bazal okumalardan sonra, 20 nM (Peprotech“den) bir
konsantrasyonda 10 mikrolitre CXCLlO agonisti tekrardan FLIPR cihazi
kullanilarak eklenmektedir. Floresandaki degisimler, test bilesiklerinin
eklentisinden önce ve sonra takip edilmektedir. CXCLIO eklentisinden sonra
bazal seviyenin üzerindeki emisyon zirve degerleri, baz hattinin çikarilmasindan
sonra verilmektedir. XLfit programi, tek bir alan doz yanit egrisine verilerin
birlestirilmesi ve IC50 degerlerinin hesaplanmasi için kullanilmaktadir.
Hesaplanan IC50 degerleri, günlük deney performanslarina bagli olarak dalgali
olabilmektedir. Bu türde dalgalanmalar, teknikte tecrübe sahibi kisiler tarafindan
bilinmektedir. IC50 degerlerinin ayni bilesik için bir kaç defa belirlendigi
durumda, ortalama degerler verilmektedir. Veriler, Tablo l“de gösterilmektedir.
3694332
No FLIPR: IC50 (nM) FLIPR: ICS., (HM)
11 1 3.5
16 2.8
9.8 4.5
9.3 2.9
28 5.7
36 4.6
1.6
45 4.8
2.3
9.2 5.6
3.] 5.1
8.5 15
.7 1.6
4.7 3.5
2.9 4.7
24 3.6
2.7 2.6
6.8 0.6
41 4.5
B) hERG Q-Patch deneyi:
Bilesikler, oda sicakliginda tek hücreli modda hERG genini (erisim numarasi
U04270. bSys, Witterswil, Isviçre) ve QPatch robotik platformu (Sophion,
3694332
Ballerup, Danimarka) stabil bir sekilde eksprese eden CHO hücreleri kullanilarak
hERG K kanalinin blogu için degerlendirilmektedir. Hücreler, %5 C02“de, %9
(v/V) fetal buzagi serumu,%0.9 Penisilin/Streptomisin (10,000 U/mL, Invitrogen
kültür siselerinde büyütülmektedir. Hücreler ~%80 oraninda birbirleri ile
karistiginda (her 2-3 günde), kültür için ayrilmakta veya elektrofizyoloji için
kullanilmaktadir. Diger kültür için, hücreler, %025 Tripsin EDTA çözeltisi
(Invitrogen 25200-056) ile baglantisi kesilmektedir ve hücrelerin bir fraksiyonu
(%10-30), kültür ortaminda yeniden ekilmektedir. Elektrofizyoloji için, deneysel
günde, hücrelerin, %025 Tripsin EDTA çözeltisi ile baglantisi kesilmektedir ve
hücreler, 20 mM HEPES ve 0.04 mg/mL Tripsin inhibitörü ile takviye edilen
süspansiyon ortaminda ( askiya alinmaktadir.
Hücreler, kullanima kadar QPatch robotunda 32-35°C arasinda süspansiyon
ortaminda tutulmaktadir, burada zaman dilimi, %03 v/v DMSO içeren hücre disi
çözeltiye (mM“de: NaOH içeren NaCl 150; KCI 4; CaClz 1.2; MgClg l; HEPES
; pH 7.4) aktarilmaktadir ve test plakalarina uygulanmaktadir. K+ akimlari, iç
hücre çözeltisi ile tüm hücre konfigürasyonundaki yama-voltaj-kelepçe teknigi ile
ölçülmektedir (mM*de: KOH içeren KCI, 140; NaCl, 10; MgClz, l; HEPES, 10;
EGTA, 5; pH = 7.2). Akimlar, 2 kHz bir kesilme sikligi ile QPatch robotunun iç
Bessel filtresi kullanilarak düsük geçisli filtrelenmektedir ve 10 kHz“de
dijitallestirilmektedir. K+ kuyruk akimlari, +20 mV“a bir 500-ms depolarizasyon
ile, ardindan -40 mV“ye bir 500-ms yeniden polarizasyon ile -80 mV bir tutma
voltajindan üretilmektedir; kuyruk akimi büyüklükleri, -40 mV“ye yeniden
polarizasyonun sonunda ölçülmektedir. Darbe modeli, deney sirasinda her 10
saniyede tekrar edilmektedir, temel K+ akimi, hücre disi çözeltide 3 dakika sonra
ölçülmektedir, daha sonrasinda bilesigi içeren test-çözeltisi uygulanmaktadir ve
bilesik mevcudiyetinde K+ akimi, hücrelere uygulanmasindan 3 dakika sonra
ölçülmektedir. Ilgili test çözeltisi, (l) saf DMSO“da test-bilesigini çözerek, (2)
hücre disi çözeltisinde bu DMSO çözeltisini seyrelterek ve (3) daha fazla DMSO
ekleyerek hazirlanmaktadir, bu sekilde nihai test-çözeltisi, 300 nM veya 3000 nM
3694332
test bilesiginin bir konsantrasyonuna sahiptir ve %03 v/v DMSO içermektedir.
Bilesik etkileri, temel akim vasitasiyla bilesik mevcudiyetindeki akimi bölerek
blok %“si olarak ölçülmektedir; iki veya üç deney, her bir bilesik için
uygulanmaktadir ve nihai deger, her bir deneyin sonuçlarinin ortalamasini temsil
etmektedir.
Örnek No konsanti'asyonlnM] %- blok konsantrasyon [nMJ % blok
S 300 nd 3000 nd
36943.32
41 300 nd 3000 nd
49 300 rid 3000 nd
md: belirlenmemis
C) Insan Karaciger Mikrozom Deneyi:
Insan karaciger mikrozomlari ile inkubasyon, l 1.1.M tek bir bilesik
konsantrasyonunda metabolik stabiliteyi degerlendirmek için uygulanmistir.
DMSO“da bir 1 iiL-parça bilesiklerin stok çözeltileri, 0.5 mg/mL bir
konsantrasyonda karaciger mikrozomlarini içeren 899 pL 100 mM fosfat
tamponuna (pH 7.4) eklenmistir ve karisim, 450 rpm“de bir Eppendorf
termomikserinde 37 °C“de inkube edilmistir. Reaksiyon, glikoz-&fosfat
dehidrogenaz içeren 100 pL NADPH rejenere edici sistemin eklentisi sayesinde
dakika), 100 iiL inkubasyon, reaksiyonu durdurmak için buz soguklugunda 100
3694332
pL metanole aktarilmistir. Numuneler, 4 oC“de 20 dakikaligina 3220 g miktarda
santrifüjlenmistir ve süpernatantlar, LC/MS-MS analizine gönderilmistir. Iç
Bilesigin kalan miktarinin dogal logaritmasi, süre islevi olarak çizilmistir ve hattin
egitimi belirlenmistir. Eliminasyon oran sabiti (k) = - egimin
Yari ömrü (ti/2) = 0.693/k
V : protein miktari/inkübasyon hacmi
Iç klerensi ((CLim) = V x 0.693/t1/2)
D) Farmakokinetik parametrelerin saptanmasi
Erkek Wistar siçanlari (RccHamWIST), Harlan“dan (Venray, Hollanda) elde
edilmistir ve en az 7 günlük bir ortama alistirma sürecinden sonra farmakokinetik
deneyler için kullanilmistir. Siçanlarin vücut agirligi, deney gününde yaklasik 250
g çikmistir. Dozajdan iki gön önce, siçanlara, oksijen halinde izofluran
3694332
inhalasyonu (indüksiyon için %4-5 ve devam ettirilmesi için %1.5-3) vasitasiyla
cerrahi için anestezi yapilmistir. Bupernorfin, ameliyattan yarim saatten önce 003
mg/kg sc analjezik olarak dozlanmistir. Aseptik kosullar altinda, kateterler, dozaj
için sahdamarina ve çok sayida seri kan örnegi alinmasina olanak saglamak için
karotid damarina implante edilmistir. Oral dozaj için öngörülen hayvanlar, cerrahi
operasyona tabi olmamistir, fakat izofluran ile hafif anestezi altinda dil altindan
kan örnekleri alinmistir. Bilesikler, pH düzenlemesi ile hazirlanan suda çözeltiler
olarak veya fosfolipidlere ve safra asitlerine (karisik miseller) dayali olarak bir
sulu karisik misel vehikül olarak formüle edilen, vücut agirligi cinsinden 0.5 veya
1 mg/kg dozlarda 5 dakikalik bir infüzyon vasitasiyla intravenöz olarak
uygulanmistir. 2 veya 10 mg/kg dozlarda oral uygulama, gavaj ile uygulanmistir.
Oral formülasyonlar, pH düzenlemesi vasitasiyla hazirlanan suda bulunan
çözeltiler veya suda metilselüloza (%05 W/v) bilesiklerin bir DMSO stok
çözeltisinin eklentisi ile hazirlanan dispersiyonlar olmustur. Kan örnekleri
örnekleri, 3000 g (10 dakika, 4 °C) miktarda santrifüjlenmistir ve plazma, LC-
MS/MS analize gönderilmistir.
bilesikleri ile kiyaslanmasi halinde oral uygulamadan sonra sasirtici bir sekilde
Sayili Patent Dokümaninda tarif edilen prosedürlere göre hazirlanabilmektedir.
Claims (2)
- l) `6 IN X burada N veya CH`yi temsil eder; Y burada N veya CR6°yi temsil eder; -NR7R8 ile mono ikameli olan (Ci-3)alkil; -NR7R8 ile mono ikameli olan (C2.3)alk0ksi; heterosiklilî temsil eder, burada heterosiklil nitrojen ve oksijenden bagimsiz olarak seçilmis bir veya iki heteroatom içeren 4- ila 6- üyeli mono-siklik doymus halkadir ve burada söz konusu heterosiklil (C1- 2)alkil ile ikamesiz veya mono ikamelidir; veya heterosikliloksi7yi temsil eder, burada heterosiklil bir oksijen atomu içeren 4- ila 6-üyeli mono-siklik doymus halkadir; R2 hidrojen, (Ci_4)alk0ksi veya Horoyu temsil eder; R3 hidrojen veya metili temsil eder; R4 .NR7R8 ile mono ikameli olan (C.-2)a1kili veya (Ci.4)alkili temsil eder; 5 R5 (C1_4)alki1i temsi eder; R6 hidrojen, (Ci-4)alki1 veya floroyu temsil eder; veya R1 ve R6, birlestirildikleri karbon atomuyla birlikte, 5- veya 6-üyeli heterosiklik halka olustururlar, burada söz konusu heterosiklik halkayi tamamlamak için gereken parça -OCHgCHg-*, -OCH20-*, -OCHgCHgCH2-* ve - 10 OCHgCHZO-*iden seçilir, burada asterisk isareti karbon atomuna sahip Rüya bagli bir bagi gösterir; R7 (C1.2)alkili; ve R8 (C1_2)a1ki1i temsil eder. 15 2. Rhin etil; n-propil; siklopropil; etoksi; iso-propoksi; siklobutiloksi; triflorometil; triflorometoksi; veya 2,2,2-trifluoroetoksfyi temsil ettigi, Istem lie göre bir bilesik veya bunun farmasötik olarak uygun tuzu. 3. Istem l,e göre bir bilesik veya bunlarin farmasötik olarak uygun tuzu olup, 20 Formül (II),nin bir bilesigidir: X N veya CH“yi temsil eder; mono ikameli olan (Cl-3)alkil; -NR-'R8 ile mono ikameli olan (C2.3)alk0ksi; heterosiklili temsil eder, burada heterosiklil nitrojen ve oksijenden bagimsiz olarak seçilmis bir veya iki heteroatom içeren 4- ila 6- üyeli mono-siklik doymus halkadir ve burada bahsi geçen heterosiklil (C1_2)alkil ile ikamesiz veya mono ikamelidir; veya heterosikliloksfyi temsil eder ve burada heterosiklil bir oksijen atomu içeren 4- ila 6-üyeli mono-siklik doymus halkadir Formül (IDRZ hidrojen veya (C1_4)alkoksi”yi temsil eder; R3 hidrojen veya metil,i temsil eder; R4 -NRFIR8 ile mono ikameli olan (Ci_2)alkil veya (Ci.4)alkili temsil eder; R5 (Ci.4)alkil,i temsil eder; R7 (C1_2)alkilii temsil eder; ve R8 (C1_2)alkil,l temsil eder. 3694332 4. Istem ?Ve göre bir bilesik veya bunun farmasötik olarak uygun tuzu olup, X N veya CH, yi temsil eder; 2)flor0alkil; veya (Ci-2)f10r0alk0ksi7yi temsil eder; R2 hidrojen veya etoksi'yi temsil eder; R3 hidrojen veya metilai temsil eder; R4 metil veya etil”i temsil eder; ve Formül (III) 10 R5 metil veya etil'i temsil eder. 5. Istemler 3 veya 43ten herhangi birine göre bir bilesik veya bunun farmasötik X N”yi temsil eder.6. Istem 1`e göre bir bilesik veya bunun farmasötik olarak uygun tuzu olup, bu ayrica Formül (III),ün bir bilesigidir:
- 2)Iloroalkil; veya (Ci-2)Iloroalk0ksi7yi temsil eder; ve R3 hidrojen veya meti1°i temsil eder. 7. Istem 6°ya göre bir bilesik veya bunun farmasötik olarak uygun tuzu olup, Rl etil; n-propil; siklopropil; etoksi; iso-propoksi; siklobutiloksi; triflorometil; veya 2,2,2-triflor0etoksiîyi temsil eder. 8. Istem 6°ya göre bir bilesik veya bunun farmasötik olarak uygun tuzu olup, R1 (Ci.4)alk0ksi; veya (C i-g)flor0alkil”i temsil eder. 9. Istemler 6 ila 83den herhangi birine göre bir bilesik veya bunun farmasötik R3 metilli temsil eder. 10. Istem lse göre bir bilesik veya bunun farmasötik olarak uygun tuzu olup, bu asagidakilerden olusan gruptan seçilmektedir: triIlorometil-tiyazol-S-il] -2-metil-piperazin- 1-il} -etan0n; triflorometil-tiyazol-S-i1]-2-meti1-piperazin-1-il}-etan0n; fenil)-2-triflor0meti1-tiyazol-5-il]-piperazin- 1 -il }-etan0n; etoksi)-fenil]-2-triIlorometi1-tiyazol-5-il}-piperazin-1-il)-etan0n; 4-(5- { (R)-4-[2-(3,5-Dimetil-[ l ,2,4]triazol- l -il)-asetil] -3-metil- piperazin- l -il } -2-triflor0metil-tiyazol-4-il)-benzonitril; triflorometil-tiyazol-S-i]]-Z-metil-piperazin-1-il}-etan0n; 1-i1}-2-(3,5-dimeti1-[l ,2,4]tri-azol-l-il)-etanon; triHorometil-tiyazol-S-i1)-piperazin-1-i1]-etan0n; 2-(-2-trif10rometi1- tiyazol-5-il]-2-meti1-piperazin- l -il } -etan0n; triflorometil-tiyazol-S-il]-2-metil-piperazin-1-il}-etan0n; triHorometil-tiyazol-S-il]-2-metil-piperazin-1-il}-etan0n; triflorometi]-tiyazol-S-il]-2-meti1-piperazin- 1 -il }-etan0n; 1-[(R)-4-(4-Benzo[1,3]dioksol-S-i1-2-triflorometil-tiyazol-S-il)-2-metil- il] -2-metil-piperazin- 1 -il } -2-(3,5-dimeti1-[ l ,2,4]triazol- l-il)-etan0n; triflorometil-tiyazol-S-il]-2-metil-piperazin-1-il}-etan0n; triûorometil-tiyazol-S-il]-2-meti1-piperazin- l-il } -etan0n; piperazin- l -il } -2-(5-etil-3-metil-[ l,2,4]triazol- l -il)-etanon; triflorometil-tiyazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-etan0n; il] -2-(3,5-dimetil- [ l ,2,4]triazol- 1 -i1)-etan0n; 5-il)-2-triI10r0metil-tiyazol-S-il]-piperazin-1-il}-etanon; 5-il)-2-triflor0metil-tiyazol-S-i1]-piperazin-1-i1} -etanon; triflorometi]-pirimidin-S-i])-thi-azol-5-i1]-piperazin- 1 -il }-etan0n; pirimidin-S-il]-2-triflor0metil-tiyazol-S-il}-2-metil-piperazin-1-il)-etan0n; tiyazol-S-il}-2-metil-piperazin-1-il)-2-(3,5 -dimetil-[ l ,2,4]triazol- l -i1)- i1)-2-triflorometi1-tiyazol-5-i1]-2-meti1-piperazin-1-i1}-etanon; etoksi)-pirimidin-5-i1]-2-triflor0meti1-tiyazo]-5-i1}-piperazin-l-i1)-etan0n; metil-piperazin-l -i1} -2-(3,5-dimetil-[l,2,4]triazol-1-i1)-etan0n; iloksi)-pirimidin-5-il]-2-triH0r0metil-tiyazol-S -il } -piperazin- l -il)-etanon; triûorometil-tiyazol-S-il]-2-meti1-piperazin- l-il } -etan0n; 2-triflor0meti1-tiyazol-S-il]-2-meti1-piperazin- l -i] }-etanon; triflorometil-tiyazol-S-il]-2-metil-piperazin- l-il } -etanom triflorometil-tiyazol-5-il]-piperazin- l -il } -etanon; pirimidin-5-il)-2-triflorometil-tiyazol-S-i1]-pipgrazin-1-il}-etan0n; piperazin-1-il)-pirimidin-5-il]-2-triIlorometil-tiyazol-5-il}-piperazin- l-il)- 1-{ (R)-4-[4-(2-Siklobutoksi-pirimidin-S-i1)-2-triflor0metil-tiyazol-5-il]-2- metil-piperazin-l -il } -2-(3,5-dimetil-[l ,2,4]triazol- 1 -il)-etan0n; tiyazol-5-il]-2-metil-piperazin- l -il } -2-(3,5-dimetil-[ l ,2,4]triazol- l -il)- metil-piperazin-l -il } -2-(3,5-dimetil-[1,2,4]triazol-l-il)-etan0n; tritlorometil-tiyazol-S-il]-2-metil-piperazin- l-il } -2,2-dideuterium-etan0n; tiyazol-S-il } -2-meti1-piperazin- l -il)-2-(3,5 -dimetil-[ l ,2,4]triazol- l -il)- etanon; ve triflorometil-tiyazol-5-il]-2-meti1-piperazin-l-il}-etan0n. 11. Aktif prensip olarak bir bilesigi; veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ve en az bir terapötik olarak inert eksipiyani içeren Istemler 1 ila 10°dan herhangi birine göre bir farmasötik bilesim. 12. Bir ilaç olarak kullanimina yönelik olarak Istemler 1 ila lOidan herhangi birine göre bir bilesik, veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu. 13. Otoimmün bozukluklar, inflamatuar hastaliklar, enfeksiyöz hastaliklar, transplant rejeksiyonu, fibrozis, nörodejeneratif bozukluklar ve kanserden olusan gruptan seçilen bir hastaligin önlenmesinde veya tedavi edilmesinde kullanima yönelik olarak Istemler 1 ila lO”dan herhangi birine göre bir bilesik, veya bununn farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IB2013056001 | 2013-07-22 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TR201807959T4 true TR201807959T4 (tr) | 2018-06-21 |
Family
ID=51225512
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TR2018/07959T TR201807959T4 (tr) | 2013-07-22 | 2014-07-21 | 1-(Piperazın-1-il)-2- ([1,2,4] triazol-1-il)-etanon türevleri. |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10259807B2 (tr) |
EP (1) | EP3024832B1 (tr) |
JP (1) | JP6330040B2 (tr) |
KR (1) | KR102295416B1 (tr) |
CN (1) | CN105658649B (tr) |
AR (1) | AR096984A1 (tr) |
AU (1) | AU2014295123B2 (tr) |
BR (1) | BR112016001238B1 (tr) |
CA (1) | CA2916338C (tr) |
CL (1) | CL2016000152A1 (tr) |
EA (1) | EA030067B1 (tr) |
ES (1) | ES2671323T3 (tr) |
IL (1) | IL243650A0 (tr) |
MA (1) | MA38857B1 (tr) |
MX (1) | MX363432B (tr) |
PH (1) | PH12016500134B1 (tr) |
PL (1) | PL3024832T3 (tr) |
SA (1) | SA516370398B1 (tr) |
SG (1) | SG11201600504TA (tr) |
TR (1) | TR201807959T4 (tr) |
TW (1) | TWI630205B (tr) |
WO (1) | WO2015011099A1 (tr) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SG11201600504TA (en) | 2013-07-22 | 2016-02-26 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | 1-(piperazin-1-yl)-2-([1,2,4]triazol-1-yl)-ethanone derivatives |
AR099789A1 (es) | 2014-03-24 | 2016-08-17 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados de 8-(piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina |
PE20171100A1 (es) * | 2015-01-15 | 2017-08-07 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Derivados de hidroxialquil-piperazina como moduladores del receptor cxcr3 |
AR103399A1 (es) * | 2015-01-15 | 2017-05-10 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados de (r)-2-metil-piperazina como moduladores del receptor cxcr3 |
WO2018011265A1 (en) | 2016-07-13 | 2018-01-18 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Hydroxyalkyl-piperazine derivatives as cxcr3 receptor modulators |
Family Cites Families (100)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004521117A (ja) | 2001-01-23 | 2004-07-15 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | メラノコルチン受容体アゴニストとしての置換ピペリジン/ピペラジン |
US7291619B2 (en) | 2001-01-23 | 2007-11-06 | Eli Lilly And Company | Melanocortin receptor agonists |
WO2002070511A1 (en) | 2001-03-02 | 2002-09-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds useful as modulators of melanocortin receptors and pharmaceutical compositions comprising same |
US20050256130A1 (en) | 2002-06-12 | 2005-11-17 | Chemocentryx, Inc. | Substituted piperazines |
US7842693B2 (en) | 2002-06-12 | 2010-11-30 | Chemocentryx, Inc. | Substituted piperazines |
DE60328690D1 (de) | 2002-06-12 | 2009-09-17 | Chemocentryx Inc | 1-aryl-4-substituierte piperazin-derivate zur verwendung als ccr1-antagonisten zur behandlung von entzündungen und immunerkrankungen |
US7589199B2 (en) | 2002-06-12 | 2009-09-15 | Chemocentryx, Inc. | Substituted piperazines |
GB0315203D0 (en) | 2003-06-28 | 2003-08-06 | Celltech R&D Ltd | Chemical compounds |
WO2005035534A1 (ja) | 2003-10-08 | 2005-04-21 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 複素ビシクロ環および複素トリシクロ環化合物およびその医薬 |
US20050124625A1 (en) | 2003-10-21 | 2005-06-09 | Salvati Mark E. | Piperazine derivatives and their use as modulators of nuclear hormone receptor function |
US20050119252A1 (en) | 2003-10-22 | 2005-06-02 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Ligands of melanocortin receptors and compositions and methods related thereto |
GB0325956D0 (en) | 2003-11-06 | 2003-12-10 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel compounds |
RU2006121990A (ru) | 2003-11-21 | 2007-12-27 | Эррэй Биофарма Инк. (Us) | Ингибиторы протеинкиназ акт |
MY140489A (en) | 2003-12-26 | 2009-12-31 | Eisai R&D Man Co Ltd | 1,2-di (cyclic) substituted benzene compounds |
US20060276465A1 (en) | 2003-12-26 | 2006-12-07 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | 1,2-di(cyclic) substituted benzene compounds |
US7645755B2 (en) | 2004-10-22 | 2010-01-12 | Janssen Pharmaceutical N.V. | Inhibitors of c-fms kinase |
WO2006047277A2 (en) | 2004-10-22 | 2006-05-04 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Inhibitors of c-fms kinase |
BRPI0607385A2 (pt) | 2005-02-16 | 2009-09-01 | Schering Corp | piperazinas substituìdas heterocìclicas com atividade de antagonista de cxcr3 |
JP2008530216A (ja) | 2005-02-16 | 2008-08-07 | シェーリング コーポレイション | Cxcr3アンタゴニスト活性を有する、複素環で置換された新規のピリジンまたはフェニル化合物 |
CN101213185A (zh) | 2005-02-16 | 2008-07-02 | 先灵公司 | 具有cxcr3拮抗活性的吡啶基和苯基取代的哌嗪-哌啶 |
JP2008530213A (ja) | 2005-02-16 | 2008-08-07 | シェーリング コーポレイション | Cxcr3アンタゴニスト活性を有する、ヘテロアリールで置換されたピラジニル−ピペラジン−ピペリジン |
KR20070107060A (ko) | 2005-02-16 | 2007-11-06 | 쉐링 코포레이션 | Cxcr3 길항제 활성을 갖는 피라지닐 치환된피페라진-피페리딘 |
JP2008530212A (ja) | 2005-02-16 | 2008-08-07 | シェーリング コーポレイション | Cxcr3アンタゴニスト活性を有するピペラジン−ピペリジン |
WO2006088920A1 (en) | 2005-02-16 | 2006-08-24 | Schering Corporation | Amine-linked pyridyl and phenyl substituted piperazine-piperidines with cxcr3 antagonist activity |
BRPI0607756A2 (pt) * | 2005-02-18 | 2010-05-18 | Astrazeneca Ab | composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, método para inibição de dna girase bacteriana e/ou topoisomerase iv em um animal de sangue quente, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, processo para preparar compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos |
WO2007002667A2 (en) | 2005-06-22 | 2007-01-04 | Chemocentryx, Inc. | Azaindazole compounds and methods of use |
US7777035B2 (en) | 2005-06-22 | 2010-08-17 | Chemocentryx, Inc. | Azaindazole compounds and methods of use |
WO2007002742A1 (en) | 2005-06-28 | 2007-01-04 | Pharmacopeia, Inc. | Substituted [1,4]-diazepanes as cxcr3 antagonists and their use in the treatment of inflammatory disorders |
US7754724B2 (en) | 2005-06-30 | 2010-07-13 | Dow Agrosciences Llc | N-substituted piperazines |
TW200738701A (en) | 2005-07-26 | 2007-10-16 | Du Pont | Fungicidal carboxamides |
EP1937666B1 (en) | 2005-10-11 | 2012-02-22 | Schering Corporation | Substituted heterocyclic compounds with cxcr3 antagonist activity |
UA94719C2 (ru) | 2005-10-18 | 2011-06-10 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Применение производного имидазол-2-карбоновой кислоты для лечения или профилактики гематологической злокачественной опухоли |
US20090143413A1 (en) * | 2005-11-29 | 2009-06-04 | Adams Alan D | Thiazole Derivatives as CXCR3 Receptor Modulators |
EP1962605A2 (en) * | 2005-12-12 | 2008-09-03 | Merck & Co., Inc. | 2-arylthiazole derivatives as cxcr3 receptor modulators |
WO2007076318A2 (en) | 2005-12-21 | 2007-07-05 | Smithkline Beecham Corporation | Camphor-derived cxcr3 antagonists |
EP1988900A2 (en) | 2006-02-23 | 2008-11-12 | Merck & Co., Inc. | Pyridine, pyrimidine and pyrazine derivatives as cxcr3 receptor modulators |
BRPI0709035A2 (pt) | 2006-03-21 | 2011-06-21 | Schering Corp | compostos de piridina substituìda heterocìclica com atividade antagonista de cxcr3 |
ES2389678T3 (es) | 2006-04-20 | 2012-10-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Un inhibidor de la quinasa C-Kit para su uso en el tratamiento de tumores del estroma gastrointestinal o mastocitosis |
US7807671B2 (en) | 2006-04-25 | 2010-10-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Diketo-piperazine and piperidine derivatives as antiviral agents |
FR2903405B1 (fr) | 2006-07-04 | 2011-09-09 | Pasteur Institut | Composes a effet potentialisateur de l'activite de l'ethionamide et leurs applications |
CA2658417A1 (en) | 2006-07-14 | 2008-01-17 | Schering Corporation | Heterocyclic substituted piperazine compounds with cxcr3 antagonist activity |
WO2008013622A2 (en) | 2006-07-27 | 2008-01-31 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Fungicidal azocyclic amides |
CN101558066A (zh) * | 2006-08-17 | 2009-10-14 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 具有抗菌活性的吡咯衍生物 |
JP2010513520A (ja) | 2006-12-22 | 2010-04-30 | シェーリング コーポレイション | Cxcr3アンタゴニスト活性を有する複素環式化合物 |
WO2008091594A2 (en) | 2007-01-24 | 2008-07-31 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Fungicidal mixtures |
US8420673B2 (en) | 2007-01-25 | 2013-04-16 | E I Du Pont De Nemours And Company | Fungicidal amides |
JP2010535711A (ja) | 2007-08-03 | 2010-11-25 | シェーリング コーポレイション | 複素環式置換ピペラジンを用いる、cxcr3媒介性疾患の処置方法 |
TWI428091B (zh) | 2007-10-23 | 2014-03-01 | Du Pont | 殺真菌劑混合物 |
US20110124867A1 (en) | 2007-12-18 | 2011-05-26 | Schering Corporation | Process and intermediates for the Synthesis of heterocyclic Substituted Piperazines with CXCR3 Antagonist Activity |
CN101970432B (zh) | 2008-01-25 | 2014-05-28 | 杜邦公司 | 杀真菌杂环化合物 |
US20100286147A1 (en) | 2008-01-25 | 2010-11-11 | E.I. Dupont De Nemours And Company | Fungicidal amides |
PE20091576A1 (es) | 2008-02-19 | 2009-11-05 | Sanofi Aventis | DERIVADOS DE 3-(AMIDO O SULFAMIDO)-4-(4-AZINIL SUSTITUIDO)BENZAMIDA COMO INHIBIDORES DEL RECEPTOR DE QUIMIOQUINAS CxCR3 |
CA2722775A1 (en) | 2008-04-30 | 2009-11-05 | Pierre Cristau | Thiazol-4-carboxylic acid esters and thioesters as plant protection agents |
JP5785495B2 (ja) | 2008-10-01 | 2015-09-30 | バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングBayer Intellectual Property GmbH | 植物保護剤としてのヘテロシクリル置換チアゾール類 |
KR101052065B1 (ko) | 2008-10-15 | 2011-07-27 | 한국과학기술연구원 | 칼슘이온 채널 조절제로서 유효한 피라졸릴메틸아민-피페라진 유도체와 이의 제조방법 |
WO2010065579A2 (en) | 2008-12-02 | 2010-06-10 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Fungicidal heterocyclic compounds |
BRPI0923366A2 (pt) | 2008-12-11 | 2019-09-24 | Bayer Cropscience Ag | éteres e hodrazonas de oxima de tiazolila como agentes protetors de culturas. |
US8362249B2 (en) | 2009-04-27 | 2013-01-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | CXCR3 receptor antagonists |
JP5807971B2 (ja) * | 2009-04-27 | 2015-11-10 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Cxcr3受容体アンタゴニスト |
EP2272846A1 (de) | 2009-06-23 | 2011-01-12 | Bayer CropScience AG | Thiazolylpiperidin Derivate als Fungizide |
CN102596943A (zh) | 2009-08-12 | 2012-07-18 | 先正达参股股份有限公司 | 杀灭微生物杂环类化合物 |
UA107938C2 (en) | 2009-08-12 | 2015-03-10 | Syngenta Participations Ag | Heterocycles with microbicidal properties |
WO2011051243A1 (en) | 2009-10-29 | 2011-05-05 | Bayer Cropscience Ag | Active compound combinations |
CN102712634B (zh) | 2009-10-30 | 2016-04-06 | 拜耳知识产权有限责任公司 | 杂芳基哌啶和杂芳基哌嗪衍生物 |
EP2516426B1 (de) | 2009-12-21 | 2015-09-16 | Bayer CropScience AG | Bis(difluormethyl)pyrazole als fungizide |
US8952004B2 (en) | 2010-01-07 | 2015-02-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | CXCR3 receptor antagonists |
JP5960683B2 (ja) | 2010-04-28 | 2016-08-02 | バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングBayer Intellectual Property GmbH | 殺真菌剤としてのケトヘテロアリールピペリジンおよび−ピペラジン誘導体 |
US8815775B2 (en) | 2010-05-18 | 2014-08-26 | Bayer Cropscience Ag | Bis(difluoromethyl)pyrazoles as fungicides |
BR112012026708A2 (pt) | 2010-05-20 | 2015-09-22 | Du Pont | composto selecionado, composição fungicida e método para controlar doenças vegetais |
WO2011147765A1 (de) | 2010-05-27 | 2011-12-01 | Bayer Cropscience Ag | Pyridinylcarbonsäure derivate als fungizide |
US20120122928A1 (en) | 2010-08-11 | 2012-05-17 | Bayer Cropscience Ag | Heteroarylpiperidine and -Piperazine Derivatives as Fungicides |
US8759527B2 (en) | 2010-08-25 | 2014-06-24 | Bayer Cropscience Ag | Heteroarylpiperidine and -piperazine derivatives as fungicides |
CA2815716C (en) | 2010-10-27 | 2019-06-11 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Heteroaryl piperidine and heteroaryl piperazine derivatives as fungicides |
CN103228645A (zh) | 2010-11-25 | 2013-07-31 | 先正达参股股份有限公司 | 杀微生物杂环 |
US20130261154A1 (en) | 2010-12-17 | 2013-10-03 | E I Du Pont De Nemours And Company | Fungicidal azocyclic amides |
CN103492380A (zh) | 2011-02-01 | 2014-01-01 | 拜耳知识产权有限责任公司 | 作为杀真菌剂的杂芳基哌啶和杂芳基哌嗪衍生物 |
US8748432B2 (en) | 2011-02-10 | 2014-06-10 | Syngenta Participations Ag | Microbiocidal pyrazole derivatives |
BR112013020419A2 (pt) | 2011-02-10 | 2016-07-12 | Syngenta Participations Ag | microbicidas derivados de pirazol |
CN102827073A (zh) | 2011-06-17 | 2012-12-19 | 安吉奥斯医药品有限公司 | 治疗活性组合物和它们的使用方法 |
DE102011052984A1 (de) | 2011-08-25 | 2013-02-28 | Paul Hettich Gmbh & Co. Kg | Vorrichtung zur Koppelung eines Schubkastens mit einer Laufschiene einer Auszugsführung |
US10004232B2 (en) | 2011-09-15 | 2018-06-26 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Piperidine pyrazoles as fungicides |
US20140228372A1 (en) | 2011-10-18 | 2014-08-14 | Syngenta Participations Ag | Microbiocidal pyrazole derivatives |
EP2768828A1 (en) | 2011-10-18 | 2014-08-27 | Syngenta Participations AG | Microbiocidal pyrazole derivatives |
US8642774B2 (en) | 2011-12-08 | 2014-02-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds |
US8889677B2 (en) | 2012-01-17 | 2014-11-18 | Boehringer Ingellheim International GmbH | Substituted triazoles useful as mGlu5 receptor modulators |
PL2807153T3 (pl) | 2012-01-25 | 2020-09-07 | Novartis Ag | Związki heterocykliczne i sposoby ich zastosowania |
EP2809668B1 (en) * | 2012-02-02 | 2017-04-12 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | 4-(benzoimidazol-2-yl)-thiazole compounds and related aza derivatives |
IN2012DE00620A (tr) | 2012-03-02 | 2015-08-21 | Syngenta Participations Ag | |
EP2820015A1 (en) | 2012-03-02 | 2015-01-07 | Syngenta Participations AG | Microbiocidal pyrazole derivatives |
DK2855453T3 (en) | 2012-06-04 | 2017-02-06 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Benzimidazol-proline derivatives |
US10035790B2 (en) | 2012-10-19 | 2018-07-31 | Exelixis, Inc. | RORγ modulators |
WO2014075874A1 (en) | 2012-11-13 | 2014-05-22 | Syngenta Participations Ag | Microbiocidal pyrazole derivatives |
WO2014075873A1 (en) | 2012-11-13 | 2014-05-22 | Syngenta Participations Ag | Microbiocidal pyrazole derivatives |
CN104981457B (zh) | 2012-12-11 | 2017-09-19 | 武田药品工业株式会社 | 杂环化合物 |
EP3013821B1 (en) | 2013-06-24 | 2018-03-14 | Bayer CropScience Aktiengesellschaft | Piperidinecarboxylic acid derivatives as fungicides |
SG11201600504TA (en) | 2013-07-22 | 2016-02-26 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | 1-(piperazin-1-yl)-2-([1,2,4]triazol-1-yl)-ethanone derivatives |
AR099789A1 (es) | 2014-03-24 | 2016-08-17 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados de 8-(piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina |
AR102256A1 (es) | 2014-10-15 | 2017-02-15 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados biaromáticos básicos antibacterianos con sustitución de aminoalcoxi |
PE20171100A1 (es) | 2015-01-15 | 2017-08-07 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Derivados de hidroxialquil-piperazina como moduladores del receptor cxcr3 |
AR103399A1 (es) | 2015-01-15 | 2017-05-10 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados de (r)-2-metil-piperazina como moduladores del receptor cxcr3 |
-
2014
- 2014-07-21 SG SG11201600504TA patent/SG11201600504TA/en unknown
- 2014-07-21 MX MX2016000938A patent/MX363432B/es unknown
- 2014-07-21 ES ES14744031.7T patent/ES2671323T3/es active Active
- 2014-07-21 MA MA38857A patent/MA38857B1/fr unknown
- 2014-07-21 WO PCT/EP2014/065639 patent/WO2015011099A1/en active Application Filing
- 2014-07-21 EP EP14744031.7A patent/EP3024832B1/en active Active
- 2014-07-21 CA CA2916338A patent/CA2916338C/en active Active
- 2014-07-21 EA EA201600123A patent/EA030067B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-07-21 TW TW103125018A patent/TWI630205B/zh active
- 2014-07-21 JP JP2016528485A patent/JP6330040B2/ja active Active
- 2014-07-21 AU AU2014295123A patent/AU2014295123B2/en active Active
- 2014-07-21 US US14/906,882 patent/US10259807B2/en active Active
- 2014-07-21 PL PL14744031T patent/PL3024832T3/pl unknown
- 2014-07-21 AR ARP140102686A patent/AR096984A1/es unknown
- 2014-07-21 BR BR112016001238-0A patent/BR112016001238B1/pt active IP Right Grant
- 2014-07-21 CN CN201480041768.1A patent/CN105658649B/zh active Active
- 2014-07-21 TR TR2018/07959T patent/TR201807959T4/tr unknown
- 2014-07-21 KR KR1020167004463A patent/KR102295416B1/ko active IP Right Grant
-
2016
- 2016-01-14 SA SA516370398A patent/SA516370398B1/ar unknown
- 2016-01-18 IL IL243650A patent/IL243650A0/en unknown
- 2016-01-20 PH PH12016500134A patent/PH12016500134B1/en unknown
- 2016-01-20 CL CL2016000152A patent/CL2016000152A1/es unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2776028C (en) | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds | |
DK3245203T3 (en) | HYDROXYALKYL-PIPERAZINE DERIVATIVES AS CXCR3 RECEPTOR MODULATORS | |
CN105658655A (zh) | 作为CFTR调节剂的噻吩并[2,3-c]吡喃 | |
TR201807959T4 (tr) | 1-(Piperazın-1-il)-2- ([1,2,4] triazol-1-il)-etanon türevleri. | |
CA2972954C (en) | (r)-2-methyl-piperazine derivatives as cxcr3 receptor modulators | |
CA2927518C (en) | Sulfur-containing bicyclic compound | |
WO2018011265A1 (en) | Hydroxyalkyl-piperazine derivatives as cxcr3 receptor modulators |