JP2008530212A - Cxcr3アンタゴニスト活性を有するピペラジン−ピペリジン - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、CXCR3アンタゴニスト活性を有する、ピリジルおよびフェニルで置換された新規なピペラジン−ピペリジン、1種以上のこのようなアンタゴニストを含有する薬学的組成物、ケモカイン活性を有する他の化合物と組み合わせた1種以上のこのようなアンタゴニスト、公知の免疫抑制薬剤(非限定的な例として、メトトレキサート、インターフェロン、シクロスポリン、FK−506およびFTY720が挙げられる)と組み合わせた1種以上のこのようなアンタゴニスト、このようなアンタゴニストを調製する方法、ならびにCXCR3活性を調節するためにこのようなアンタゴニストを使用する方法に関する。本発明はまた、CXCR3が関与する疾患および状態の処置(非限定的な例として、待機的治療、治癒的治療、および予防的治療が挙げられる)のために、このようなCXCR3アンタゴニストを使用する方法を開示する。CXCR3が関与する疾患および状態としては、炎症状態(乾癬および炎症性腸疾患)、自己免疫疾患(多発性硬化症、慢性関節リウマチ)、固定薬疹、皮膚の遅延型過敏性応答、I型糖尿病、ウイルス性髄膜炎および結核様らいが挙げられるが、これらに限定されない。CXCR3アンタゴニスト活性はまた、腫瘍増殖の抑制、ならびに移植拒絶(例えば、同種移植拒絶および異種移植拒絶)のための治療として、指標とされている。
ケモカインは、炎症において産生され、そして白血球の漸増を調節する、サイトカインのファミリーを構成する(Baggiolini,M.ら.,Adv.Immunol.,55:97−179(1994);Springer,T.A.,Annual Rev.Physio.,57:827−872(1995);およびSchall,T.J.およびK.B.Bacon,Curr.Opin.Immunol,6:865−873(1994))。ケモカインは、血液の有形成分(赤血球以外)(白血球(例えば、好中球、単球、マクロファージ、好酸球、好塩基球)、肥満細胞、ならびにリンパ球(例えば、T細胞およびB細胞)が挙げられる)の化学走性を選択的に誘導し得る。化学走性を刺激することに加えて、他の変化(細胞の形状の変化、細胞内遊離カルシウムイオンの濃度([Ca2+]i)の一時的な上昇、顆粒エキソサイトーシス、インテグリンのアップレギュレーション、生物活性脂質(例えば、ロイコトリエン)の形成、および白血球の活性化に関連する呼吸バーストが挙げられる)が、応答性細胞において、ケモカインによって選択的に誘導され得る。従って、ケモカインは、炎症応答の初期のトリガーであり、炎症媒介物質の放出、化学走性および血管外遊出を、感染または炎症の部位に引き起こす。
多くの実施形態において、本発明は、式1:
Qは、N、NO、NOHまたはC(R4)であり;
Zは、N、NO、NOHまたはC(R29)であり;
Gは、ヘテロアリール環、ヘテロシクレニル環またはヘテロシクリル環の環原子として少なくとも1つのN原子を含む、5〜7員のヘテロアリール環、ヘテロシクレニル環またはヘテロシクリル環を表し、該ヘテロアリール環、ヘテロシクレニル環またはヘテロシクリル環は、N、N(→O)、O、S、S(O)およびS(O2)からなる群より選択される1つ以上の部分を、該環上に必要に応じてさらに含み、該部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が独立して選択され、さらに、該ヘテロアリール環、ヘテロシクレニル環またはヘテロシクリル環は、(i)非置換であるか、または(ii)1つ以上の環炭素原子上で、1つ以上のR9置換基で必要に応じて独立して置換され、かつ1つ以上の環窒素原子上で、1つ以上のR8置換基で必要に応じて独立して置換されるかのいずれかであり、該1つ以上のR9置換基は、同じであっても異なっていてもよく、そして該1つ以上のR8置換基は、同じであっても異なっていてもよく、さらに該G環は、式1において下線のaで示した環に炭素原子、ヘテロ原子または両方を介して縮合され;
R3、R4、およびR29は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、H、アルキル、アルキルアリール、アラルキル、−CN、CF3、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、−N=CH−(R31)、−C(=O)N(R30)2、−N(R30)2、−OR30、−SO2(R31)、−N(R30)C(=O)N(R30)2および−N(R30)C(=O)R31からなる群より独立して選択され;
該R8部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、H、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−(CH2)qOH、−(CH2)qOR31、−(CH2)qNH2、−(CH2)qNHR31、−(CH2)qC(=O)NHR31、−(CH2)qC(=O)OR31、−(CH2)qSO2R31、−(CH2)qNSO2R31、および−(CH2)qSO2NHR31からなる群より独立して選択され;
該R9部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、H、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アミジニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、−C(=O)N(R30)2、−C(=S)N(R30)2、−C(=O)アルキル、−(CH2)qOH、−(CH2)qOR31、−(CH2)qNH2、−(CH2)qNHR31、−(CH2)qC(=O)NHR31、−(CH2)qSO2R31、−(CH2)qNSO2R31、−(CH2)qSO2NHR31、−N(R30)2、−N(R30)S(O2)R31、−N(R30)C(=O)N(R30)2、−OR30、−SO2(R31)、−SO2N(R30)2、=Oおよび=Sからなる群より独立して選択され;
該R10部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アリールアルキル、−CO2H、ヒドロキシアルキル、−C(=O)N(R30)2、−(CH2)qOH、−(CH2)qOR31、−OR30、ハロゲン、=O、および−C(=O)R31からなる群より独立して選択され;
該R11部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アルキルアリール、アリールアルキル、カルボキサミド、CO2H、−(CH2)qOH、−(CH2)qOR31、−OR30、ハロゲン、=O、および−C(=O)R31からなる群より独立して選択され;
R12部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、H、アルキル、−CN、−C(=O)N(R30)2、−(CH2)qOH、−(CH2)qOR31および−S(O2)R31からなる群より独立して選択され;
環Dは、5〜9員の、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、アリール環、0〜4個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環、ヘテロシクレニル環またはヘテロシクリル環であり、該ヘテロ原子は、O、SまたはNから独立して選択され、ここで、環Dは、非置換であるか、または1〜5個の独立して選択されるR20部分で必要に応じて置換され;
該R20部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、H、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオカルボキシ、アルキルヘテロアリール、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、アミジニル、アラルキル、アラルケニル、アラルコキシ、アラルコキシカルボニル、アラルキルチオ、アリール、アロイル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ホルミル、グアニジニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサメート、ニトロ、トリフルオロメトキシ、−(CH2)qOH、−(CH2)qOR31、−(CH2)qNH2、−(CH2)qNHR31、−(CH2)qC(=O)NHR31、−(CH2)qSO2R31、−(CH2)qNSO2R31、−(CH2)qSO2NHR31、−アルキニルC(R31)2OR31、−C(=O)R30、−C(=O)N(R30)2、−C(=NR30)NHR30、−C(=NOH)N(R30)2、−C(=NOR31)N(R30)2、−C(=O)OR30、−N(R30)2、−N(R30)C(=O)R31、−NHC(=O)N(R30)2、−N(R30)C(=O)OR31、−N(R30)C(=NCN)N(R30)2、−N(R30)C(=O)N(R30)SO2(R31)、−N(R30)C(=O)N(R30)2、−N(R30)SO2(R31)、−N(R30)S(O)2N(R30)2、−OR30、−OC(=O)N(R30)2、−SR30、−SO2N(R30)2、−SO2(R31)、−OSO2(R31)、および−OSi(R30)3からなる群より独立して選択されるか;あるいは、2つのR20部分が、一緒に連結して、5員または6員の、アリール環、シクロアルキル環、ヘテロシクリル環、ヘテロシクレニル環、またはヘテロアリール環を形成し、ここで、該5員または6員の、アリール環、シクロアルキル環、ヘテロシクリル環、ヘテロシクレニル環、またはヘテロアリール環は、環Dと縮合し、そして該縮合環は、0〜4個のR21部分で必要に応じて置換され;
該R21部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、H、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオカルボキシ、アルキルヘテロアリール、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、アミジニル、アラルキル、アラルケニル、アラルコキシ、アラルコキシカルボニル、アラルキルチオ、アリール、アロイル、アリールオキシ、カルボキサミド、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ホルミル、グアニジニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサメート、ニトロ、トリフルオロメトキシ、−(CH2)qOH、−(CH2)qOR31、−(CH2)qNH2、−(CH2)qNHR31、−(CH2)qC(=O)NHR31、−(CH2)qSO2R31、−(CH2)qNSO2R31、−(CH2)qSO2NHR31、−アルキニルC(R31)2OR31、−C(=O)R30、−C(=O)N(R30)2、−C(=NR30)NHR30、−C(=NOH)N(R30)2、−C(=NOR31)N(R30)2、−C(=O)OR30、−N(R30)2、−N(R30)C(=O)R31、−NHC(=O)N(R30)2、−N(R30)C(=O)OR31、−N(R30)C(=NCN)N(R30)2、−N(R30)C(=O)N(R30)SO2(R31)、−N(R30)C(=O)N(R30)2、−N(R30)SO2(R31)、−N(R30)S(O)2N(R30)2、−OR30、−OC(=O)N(R30)2、−SR30、−SO2N(R30)2、−SO2(R31)、−OSO2(R31)、および−OSi(R30)3からなる群より独立して選択され;
Yは、−(CR13R13)r−、−CHR13C(=O)−、−(CHR13)rO−、−(CHR13)rN(R30)−、−C(=O)−、−C(=NR30)−、−C(=N−OR30)−、−CH(C(=O)NHR30)−、CH−ヘテロアリール−、−C(R13R13)rC(R13)=C(R13)−、−(CHR13)rC(=O)−および−(CHR13)rN(H)C(=O)−からなる群より選択されるか;あるいはYは、シクロアルキル、ヘテロシクレニルであり、ここで、該シクロアルキル、ヘテロシクレニル、またはヘテロシクリルは、環Dと縮合しており;
該R13部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、H、アルキル、アルキルアリール、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、スピロアルキル、−CN、−CO2H、−C(=O)R30、−C(=O)N(R30)2、−(CHR30)qOH、−(CHR30)qOR31、−(CHR30)qNH2、−(CHR30)qNHR31、−(CH2)qC(=O)NHR31、−(CH2)qSO2R31、−(CH2)qNSO2R31、−(CH2)qSO2NHR31、−NH2、−N(R30)2、−N(R30)C(=O)N(R30)2、−N(R30)SO2(R31)、−OH、OR30、−SO2N(R30)2、および−SO2(R31)からなる群より独立して選択され;
該R30部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、H、アルキル、アルキルアリール、アリール、アラルキル、シクロアルキル、CN、−(CH2)qOH、−(CH2)qOアルキル、−(CH2)qOアルキルアリール、−(CH2)qOアリール、−(CH2)qOアラルキル、−(CH2)qOシクロアルキル、−(CH2)qNH2、−(CH2)qNHアルキル、−(CH2)qN(アルキル)2、−(CH2)qNHアルキルアリール、−(CH2)qNHアリール、−(CH2)qNHアラルキル、−(CH2)qNHシクロアルキル、−(CH2)qC(=O)NHアルキル、−(CH2)qC(=O)N(アルキル)2、−(CH2)qC(=O)NHアルキルアリール、−(CH2)qC(=O)NHアリール、−(CH2)qC(=O)NHアラルキル、−(CH2)qC(=O)NHシクロアルキル、−(CH2)qSO2アルキル、−(CH2)qSO2アルキルアリール、−(CH2)qSO2アリール、−(CH2)qSO2アラルキル、−(CH2)qSO2シクロアルキル、−(CH2)qNSO2アルキル、−(CH2)qNSO2アルキルアリール、−(CH2)qNSO2アリール、−(CH2)qNSO2アラルキル、−(CH2)qNSO2シクロアルキル、−(CH2)qSO2NHアルキル、−(CH2)qSO2NHアルキルアリール、−(CH2)qSO2NHアリール、−(CH2)qSO2NHアラルキル、−(CH2)qSO2NHシクロアルキル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択され;
該R31部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、アルキル、アルキルアリール、アリール、アラルキル、シクロアルキル、−(CH2)qOH、−(CH2)qOアルキル、−(CH2)qOアルキルアリール、−(CH2)qOアリール、−(CH2)qOアラルキル、−(CH2)qOシクロアルキル、−(CH2)qNH2、−(CH2)qNHアルキル、−(CH2)qN(アルキル)2、−(CH2)qNHアルキルアリール、−(CH2)qNHアリール、−(CH2)qNHアラルキル、−(CH2)qNHシクロアルキル、−(CH2)qC(=O)NHアルキル、−(CH2)qC(=O)N(アルキル)2、−(CH2)qC(=O)NHアルキルアリール、−(CH2)qC(=O)NHアリール、−(CH2)qC(=O)NHアラルキル、−(CH2)qC(=O)NHシクロアルキル、−(CH2)qSO2アルキル、−(CH2)qSO2アルキルアリール、−(CH2)qSO2アリール、−(CH2)qSO2アラルキル、−(CH2)qSO2シクロアルキル、−(CH2)qNSO2アルキル、−(CH2)qNSO2アルキルアリール、−(CH2)qNSO2アリール、−(CH2)qNSO2アラルキル、−(CH2)qNSO2シクロアルキル、−(CH2)qSO2NHアルキル、−(CH2)qSO2NHアルキルアリール、−(CH2)qSO2NHアリール、−(CH2)qSO2NHアラルキル、−(CH2)qSO2NHシクロアルキル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択され;
mは、0〜4であり;
nは、0〜4であり;
各qは、同じであっても異なっていてもよく、各々が独立して、1〜5から選択され;そして
rは、1〜4であり;
ただし、いずれの環においても、2つの隣接する二重結合が存在せず、そして窒素が2つのアルキル基により置換される場合、該2つのアルキル基は、必要に応じて、互いに接合して、環を形成し得る。
本明細書中で使用される用語は、その元の意味を有し、そしてこのような用語の意味は、その各々の出現において独立している。それにもかかわらず、他に言及される場合を除いて、以下の定義は、本明細書および特許請求の範囲の全体にわたって適用される。化学名、一般名、および化学構造は、同じ構造を記載するために、交換可能に使用され得る。これらの定義は、他に示されない限り、ある用語が単独で使用されるか、他の用語と組み合わせて使用されるかにかかわらず、適用される。従って、「アルキル」の定義は、「アルキル」と、「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「アルコキシ」などの「アルキル」部分とに適用される。
「アルケニル」とは、少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を含み、そして直鎖であっても分枝鎖であってもよく、そして鎖中に約2個〜約15個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、鎖中に約2個〜約12個の炭素原子を有し;そしてより好ましくは、鎖中に約2個〜約6個の炭素原子を有する。分枝とは、1個以上の低級アルキル基(例えば、メチル、エチルまたはプロピル)が、直鎖アルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」とは、直鎖または分枝鎖であり得る鎖中の、約2個〜約6個の炭素原子を意味する。アルケニル基は、同じであっても異なっていてもよい1個以上の置換基で置換され得、各置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アミノ、アミノスルホニル、ハロ、カルボキシル、カルボキシアルキル(非限定的な例としては、エステルが挙げられる)、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、カルボニル(非限定的な例としては、ケトンが挙げられる)、−C(=O)ヘテロシクリル、ホルミル(非限定的な例としては、アルデヒドが挙げられる)、カルボキサミド(すなわち、アミド、−C(=O)NH2)、−C(=O)N(アルキル)2、−C(=O)NH(アルキル)、−C(=O)N(シクロアルキル)2、−C(=O)NH(シクロアルキル)、−NHC(=O)アルキル、尿素(例えば、−NH(C=O)NH2、−NH(C=O)NH(アルキル)、−NH(C=O)NH(アルキル)2、−NH(C=O)NH(ヘテロアリール)、−NH(C=O)NH(ヘテロシクリル))、グアニジニル、−NHC(=NCN)NH2、−NHC(=NCN)N(アルキル)2、カルバモイル(すなわち、−CO2NH2)、NHC(=O)Oアルキル、−CO2N(アルキル)2、−NHC(=O))NH−S(O)2アルキル、−NHC(=O)N(アルキル)2−S(O)2アルキル、−NH−S(O)2アルキル、−NH−S(O)2ヘテロアリール、−N(アルキル)−S(O)2アルキル、−NH−S(O)2アリール、−N(アルキル)−S(O)2アリール、−NH−S(O)2NH2、−NH−S(O)2NHアルキル、−NH−S(O)2N(アルキル)2、アルキルチオカルボキシ、−S(O)2アルキル、−S(O)2アリール、−OS(O)2アルキル、−OS(O)2アリール、スルホニル尿素(非限定的な例としては、NHC(=S)NHアルキルが挙げられる)からなる群より独立して選択される。適切なアルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、n−ブテニル、3−メチルブト−2−エニル、n−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。
R3が、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−N(R30)2、−OR30および−CF3からなる群より選択され;
R6が、H、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、−CN、−N(R30)2、−OR30、−N=CH−アルキル、および−NR30C(=O)アルキルからなる群より選択され;
R9部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、H、アルキル、シクロアルキル、−C(=O)N(H)R30、−C(=O)アルキル、−(CH2)qOH、−(CH2)qOR31、−(CH2)qNH2、−(CH2)qNHR31、−N(H)R30、−N(H)S(O2)R31、−N(H)C(=O)NH(R30)、−OR30、−SO2(R31)、および−SO2N(H)R30からなる群より独立して選択され;
R10が、H、アルキル、アラルキル、ヒドロキシアルキル、およびカルボニルからなる群より選択され;
R11が:H、アルキル、ヒドロキシアルキル、およびカルボニルからなる群より選択され;
R12が、H、CN、−C(=O)N(R30)2およびアルキルからなる群より選択され;
環Dが、5員〜6員の、アリール環、ヘテロアリール環、ヘテロシクレニル環、またはヘテロシクリル環であり、そして0〜4個のR20部分により置換されており;
該R20部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、H、アルキル、アミノ、ハロゲン、CN、CH3、CF3、OCF3、−(CH2)qOR31、−(CH2)qNHR31、−(CH2)qC(=O)NHR31、−(CH2)qSO2R31、−(CH2)qNSO2R31、−(CH2)qSO2NHR31、−アルキニルC(R31)2OR31、−C(=O)R30、−C(=O)OR30、−N(R30)2、−N(R30)C(=O)R31、−NHC(=O)N(R30)2、−N(R30)C(=O)OR31、−N(R30)C(=NCN)N(R30)2、−N(R30)C(=O)N(R30)2、−OR30、−OC(=O)N(R30)2、
Yが、−CH2−、−CH(CH3)−、−CH(CH2OH)−、−C(=O)−および−CH(CO2アルキル)−からなる群より選択され;
mが、0〜2であり;
nが、0〜2であり;
qが、1または2であり;そして
rが、1または2である。
該R8部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、H、アルキル、アルケニル、アリキルアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、−(CH2)qOH、−(CH2)qOR31、−(CH2)qNH2、−(CH2)qNHR31、−(CH2)qC(=O)NHR31、−(CH2)qSO2R31、−(CH2)qNSO2R31、または−(CH2)qSO2NHR31からなる群より独立して選択され;
該R9部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、H、アルキル、アリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、−C(=O)N(H)R30、−C(=O)アルキル、−N(H)R30、−N(H)S(O2)R31、−N(H)C(=O)NH(R30)、−OR30、−SO2(R31)、=O、=S、および−SO2N(H)R30からなる群より独立して選択され;
Lが、CまたはNであり;そして
m、n、q、R10、R11、R12、R20およびYが、特許請求の範囲の請求項1において定義されたとおりである。
R6が、H、アルキル、ハロゲン、−N(R30)2、−OR30、および−NR1C(=O)アルキルからなる群より選択され;
該R9部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、H、アルキル、シクロアルキル、−C(=O)N(H)R30、−C(=O)アルキル、−N(H)R30、−N(H)S(O2)R31、−N(H)C(=O)NH(R30)、−OR30、−SO2(R31)、および−SO2N(H)R30からなる群より独立して選択され;
R10が、H、アルキル、アラルキル、ヒドロキシアルキルおよびカルボニルからなる群より選択され;
該R20部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、H、アルキル、アミノ、ハロゲン、CN、CH3、CF3、OCF3、−(CH2)qOR31、−(CH2)qNHR31、−(CH2)qC(=O)NHR31、−(CH2)qSO2R31、−(CH2)qNSO2R31、−(CH2)qSO2NHR31、−アルキニルC(R31)2OR31、−C(=O)R30、−C(=O)OR30、−N(R30)2、−N(R30)C(=O)R31、−NHC(=O)N(R30)2、−N(R30)C(=O)OR31、−N(R30)C(=NCN)N(R30)2、−N(R30)C(=O)N(R30)2、−OR30、−OC(=O)N(R30)2、および−OSO2(R31)、
Yが、−CH2−、−C(=O)−、−CH(CH2OH)−、および−CH(CO2アルキル)−からなる群より選択され;
mが、0〜2であり;
qが、1、2または3であり;そして
rが、1または2である。
「カプセル剤」とは、活性成分を含有する組成物を保持または収容するための、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、または変性ゼラチンもしくは変性デンプンから作製された、特殊な容器または封入体をいう。硬いシェルのカプセル剤は、代表的に、比較的高ゲル強度の骨と、ブタの皮膚のゼラチンとのブレンドから作製される。カプセル剤自体は、少量の色素、不透明化剤、可塑剤および防腐剤を含有し得る。
DBU=1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
DBN=1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−5−エン
EDCI=1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド
HOBT=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HATU=O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
DCC=ジシクロヘキシルカルボジイミド
Dibal−H=水素化ジイソブチルアルミニウム
LAH=水素化リチウムアルミニウム
NaBH(OAc)3=トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
NaBH4=水素化ホウ素ナトリウム
NaBH3CN=シアノ水素化ホウ素ナトリウム
LDA=リチウムジイソプロピルアミド
p−TsOH=p−トルエンスルホン酸
m−CPBA=m−クロロ過安息香酸
TMAD=N,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド
CSA=ショウノウ硫酸
NaHMDS=ヘキサメチルジシリルアジ化ナトリウム
HRMS=高解像度質量分析法
HPLC=高速液体クロマトグラフィー
LRMS=低解像度質量分析法
nM=ナノモル濃度
Ki=基質/レセプター複合体についての解離定数
pA2=J.Hey,Eur.J.Pharmacol.,(1995),第294巻,329−335によって規定される場合の−logEC50
Ci/mmol=キュリー/mmol(比活性の尺度)
Tr=トリフェニルメチル
Tris=トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン。
本発明の化合物は、当業者に明らかな多数の方法によって、調製され得る。好ましい方法としては、本明細書中に記載される一般合成手順が挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、1つの経路が、付属する置換基の選択に依存して、最適であることを認識する。さらに、当業者は、いくつかの場合において、官能基の非適合性を回避するために、工程の順序が制御される必要があることを、理解する。当業者は、より収束性の経路(すなわち、分子の特定の部分の非線形または予備構築)が、目標化合物の構築の、より効率的な方法であることを認識する。可変物[R1、R3、R10、R11、R12、R20、T、X、Q、V、Z、Q、L、Y、k、m、n、o、wおよびp]が上で定義された通りである、一般式1の化合物の調製のための方法が、スキーム1〜スキーム5に示される。Pr1、Pr2およびPr3は、以下に例示される保護基である。
(工程A.ピラジン環のアミノ化)
適切に保護された、構造Iまたは構造XVIIの2−ハロピラジンを、構造IIのピペラジンと反応させて、構造IIIまたは構造XVIIIの化合物を形成する。好ましくは、この反応は、ジオキサンなどの溶媒中で、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下で行われる。必要に応じて、触媒(例えば、酢酸パラジウム)が、添加され得、この反応は、35℃〜150℃の温度まで加熱される。
必要に応じて、工程Aの生成物が、構造IIIまたは構造XVIIIの保護されたピペラジンである場合、脱保護が必要とされる。Pr2ベンジルまたは置換ベンジルである場合、脱保護は、水素ガスの圧力下で、パラジウムなどの触媒の存在下での反応により、行われ得る。Pr2が、エトキシエチルである場合、脱保護は、トリメチルシリルヨージドとの反応により、行われ得る。Pr2が、t−ブトキシカルボニルである場合、脱保護は、トリフルオロ酢酸などの強酸を用いて行われ得る。
構造IVまたは構造XIXのピペラジンは、還元剤の存在下でチタンテトライソプロポキシドを用いてもしくは用いずに構造Vまたは構造IXの化合物と反応して、R12がシアニド残基である構造VI、構造Xまたは構造XXの化合物を形成する。
構造VIまたは構造Xの化合物(R29およびR8が一緒になって=Oである場合)は、過剰量のヒドラジンと反応して、構造VIIまたは構造XIの化合物(R12は水素である)を形成する。好ましくは、この反応は、還流溶媒(例えば、EtOHまたはMeOH)中で1時間〜8時間行われる。
構造VIIまたは構造XIの化合物は、酸の存在下でイソアミルニトリルのような試薬と反応して、反応性の中間体イソシアネートを形成し、それはその後、分子内環化して、構造VIIまたは構造XIIの化合物(R12は水素である)を形成する。
構造XIIまたは構造XVIの化合物は、アミドカップリング条件化で反応性のカルボキシ誘導体(酸ハライドもしくはエステル)または対応する酸と反応して、一般構造VIIまたはXIIIの化合物(Y=C=O)を形成する。あるいは、一般構造XIIの化合物は、アルキル化されて、一般構造VIIIの他の化合物を形成し得る。あるいは、構造XIIの化合物は、還元的アミノ化条件下で反応性のカルボニル誘導体(アルデヒドまたはケトン)と反応し得る。他の方法としては、アルキル化剤(例えば、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化ベンジル、メシレート、トシレートなど)を使用することが挙げられる。一般的な条件は、上に記載されている。
必要に応じて、構造VIIIの化合物の官能基操作がなされ、構造VIIIのさらなる関連化合物が提供され得る。
構造VIまたは構造Xの適切に保護されたエステル(R29およびR8が一緒になって=Oであり、Pr1がアルキルである)は、一級アミンまたは二級アミンと反応して、構造XIIまたは構造XVの化合物を提供する。代表的な条件としては、密封したチューブ内の極性溶媒中で、25℃〜100℃でのエステルとアミンとの反応が挙げられる。
構造VIの適切に保護されたエステル(R29およびR8が一緒になって=Oであり、Pr1がアルキルである)は、還元剤(例えば、ジイソプロピルアルミニウムハライド)と反応して、構造XIVの一級ヒドロキシ化合物(R29およびR8がHである)を提供する。その還元のための一般的な条件は、上に記載されている。
構造VIの一級ヒドロキシ化合物(R1=R2=H)は、アジド形成剤(例えば、ジフェニルホスホリルアジド)と反応して、構造XIVの化合物を提供する。代表的な条件としては、アルコールを溶媒(例えば、塩化メチレンおよびトルエン)中で25℃で塩基およびアジド形成剤と反応させることが挙げられる。
構造XIVのアジド(R29=R8=H)は、Pd/C触媒の存在下で水素化によってアミンXII(R1=R2=H)に還元される。その反応は、大気圧下で、MeOH、EtOhなどの溶媒中で25℃で行われる。
構造XXの化合物は、還元剤(例えば、水素化ホウ素ナトリウム)と反応して、構造XXIの化合物を提供する。還元のための一般的な条件は、上に記載されている。
構造XII、構造XV、または構造XXIの化合物(R29=R8=H)は、活性化カルボニルまたは活性化イミン剤と反応して、構造XIII、構造XVIまたは構造XXIの縮合二環式化合物を提供する。代表的な条件としては、ハロゲン化溶媒(例えば、塩化メチレン)中で25℃〜100℃でのジアミンと活性化カルボニル剤(例えば、カルボニルジイミダゾール)との反応が挙げられる。
必要に応じて、構造XIIまたは構造XXIの化合物の官能基操作がなされ、構造XIIIまたは構造XXIIのさらなる関連化合物が提供され得る。
(調製実施例1)
、イソプロピルアルコール中の6N HCl(1.6mL)およびイソアミルニトリル(0.35ml、2.6mmol)を用いて25℃で処理した。その反応混合物をその温度で0.5時間撹拌し、次いで16時間100℃まで加熱した。その反応混合物を、冷却し、真空中で濃縮して、粗生成物E1をHCl塩として得、これをさらに精製せずに次の反応に使用した。MS:M+H=366(遊離塩基について)。
表1の化合物番号5の調製を、調製実施例14〜17に示されるものと同じ方法によって調製した。MS:M+H=547。
表1の化合物番号16の調製を、調製実施例14〜17に示されるものと同じ方法によって調製した。MS:M+H=523。
表1の化合物番号3の調製を、調製実施例3〜6に示されるものと同じ方法によって調製した。MS:M+H=521。
表1の化合物番号6の調製を、調製実施例8に示されるものと同じ方法によって調製した。MS:M+H=509。
表1の化合物番号11の調製を、調製実施例3〜6に示されるものと同じ方法によって調製した。MS:M+H=521。
表1の化合物番号14の調製を、調製実施例3〜6に示されるものと同じ方法によって調製した。MS:M+H=549。
表1の化合物番号17の調製を、調製実施例3〜6に示されるものと同じ方法によって調製した。MS:M+H=523。
表1の化合物番号7の調製を、調製実施例9〜10に示されるものと同じ方法によって調製した。MS:M+H=533。
表1の化合物番号15の調製を、調製実施例9〜10に示されるものと同じ方法によって調製した。MS:M+H=577。
表1の化合物番号9の調製を、調製実施例20〜23に示されるものと同じ方法によって調製した。MS:M+H=559。
本発明の化合物を、既知の方法、例えば、ヒトCXCR3(N−delta 4)結合アッセイを展開するといった方法により、評価してCXCR3レセプターでの活性を決定することが容易である。
ヒトCXCR3をコードするDNAを、ヒトゲノムDNA(Promega,Madison,WI)をテンプレートとして使用するPCRによってクローニングした。そのPCRプライマーを、ヒトオーファンレセプターGPR9の公表されている配列(1)に基づいて設計した。このプライマーには、制限部位、Kozakコンセンサス配列、CD8リーダーおよびFlagタグが組み込まれている。このPCR産物を、SRα発現ベクターの誘導体である、哺乳類発現ベクターpME18Sneoにサブクローニングした(これを、pME18Sneo−hCXCR3(N−delta 4)として示す)。
ヒトCXCR3(N−delta 4)を発現するBa/F3細胞を、ペレット化して、10mM HEPES(pH 7.5)およびComplete(登録商標)プロテアーゼインヒビター(100ml当り1錠)(Boehringer Mannheim,Indianapolis,IN)を含む溶解緩衝液に、細胞密度20×106個(細胞)/mlで再懸濁した。氷上で5分間インキュベートした後に、細胞を、4639加圧式細胞破砕機(Parr Instrument,Moline,IL)に移して、氷上で30分間にわたり、1,500psiの窒素で加圧した。大きな細胞破砕片は、1,000×g遠心分離により取り出した。その上清にある細胞膜を、100,000×gで沈降させた。その膜を、10%スクロースを補充した上述の溶解緩衝液に再懸濁して、−80℃で保存した。その膜における総タンパク質濃度を、Pierce(Rockford,IL)によるBCA法で決定した。
アッセイポイントの各々について、2μgの膜を、結合緩衝液(50mM HEPES,1mM CaCl2,5mM MgCl2,125mM NaCl,0.002% NaN3,1.0% BSA)中にて、300μgのコムギ胚芽凝集素(WGA)でコートしたSPAビーズ(Amersham,Arlington Heights,IL)とともに1時間にわたって室温で事前にインキュベートした。このビーズを遠心分離して、一度洗浄し、その結合緩衝液に再懸濁して、96ウェル型Isoplate(Wallac,Gaithersburg,MD)に移した。25pMの[125I]IP−10を、一連の滴定で試験対象とした化合物に室温で加えることで反応を開始させた。室温で3時間反応させた後で、そのSPAビーズに結合した[125I]IP−10の量を、Wallac 1450 Microbeta counterを用いて決定した。
Claims (66)
- 式1:
Qは、N、NO、NOHまたはC(R4)であり;
Zは、N、NO、NOHまたはC(R29)であり;
Gは、ヘテロアリール環、ヘテロシクレニル環またはヘテロシクリル環の環原子として少なくとも1つのN原子を含む、5〜7員のヘテロアリール環、ヘテロシクレニル環またはヘテロシクリル環を表し、該ヘテロアリール環、ヘテロシクレニル環またはヘテロシクリル環は、N、N(→O)、O、S、S(O)およびS(O2)からなる群より選択される1つ以上の部分を、該環上に必要に応じてさらに含み、該部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が独立して選択され、さらに、該ヘテロアリール環、ヘテロシクレニル環またはヘテロシクリル環は、(i)非置換であるか、または(ii)1つ以上の環炭素原子上で、1つ以上のR9置換基で必要に応じて独立して置換され、かつ1つ以上の環窒素原子上で、1つ以上のR8置換基で必要に応じて独立して置換されるかのいずれかであり、該1つ以上のR9置換基は、同じであっても異なっていてもよく、そして該1つ以上のR8置換基は、同じであっても異なっていてもよく、さらに該G環は、式1において下線のaで示した環に炭素原子、ヘテロ原子または両方を介して縮合され;
R3、R4、およびR29は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、H、アルキル、アルキルアリール、アラルキル、−CN、CF3、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、−N=CH−(R31)、−C(=O)N(R30)2、−N(R30)2、−OR30、−SO2(R31)、−N(R30)C(=O)N(R30)2および−N(R30)C(=O)R31からなる群より独立して選択され;
該R8部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、H、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−(CH2)qOH、−(CH2)qOR31、−(CH2)qNH2、−(CH2)qNHR31、−(CH2)qC(=O)NHR31、−(CH2)qC(=O)OR31、−(CH2)qSO2R31、−(CH2)qNSO2R31、および−(CH2)qSO2NHR31からなる群より独立して選択され;
該R9部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、H、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アミジニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、−C(=O)N(R30)2、−C(=S)N(R30)2、−C(=O)アルキル、−(CH2)qOH、−(CH2)qOR31、−(CH2)qNH2、−(CH2)qNHR31、−(CH2)qC(=O)NHR31、−(CH2)qSO2R31、−(CH2)qNSO2R31、−(CH2)qSO2NHR31、−N(R30)2、−N(R30)S(O2)R31、−N(R30)C(=O)N(R30)2、−OR30、−SO2(R31)、−SO2N(R30)2、=Oおよび=Sからなる群より独立して選択され;
該R10部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アリールアルキル、−CO2H、ヒドロキシアルキル、−C(=O)N(R30)2、−(CH2)qOH、−(CH2)qOR31、−OR30、ハロゲン、=O、および−C(=O)R31からなる群より独立して選択され;
該R11部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アルキルアリール、アリールアルキル、カルボキサミド、CO2H、−(CH2)qOH、−(CH2)qOR31、−OR30、ハロゲン、=O、および−C(=O)R31からなる群より独立して選択され;
R12部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、H、アルキル、−CN、−C(=O)N(R30)2、−(CH2)qOH、−(CH2)qOR31および−S(O2)R31からなる群より独立して選択され;
環Dは、5〜9員の、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、アリール環、0〜4個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環、ヘテロシクレニル環またはヘテロシクリル環であり、該ヘテロ原子は、O、SまたはNから独立して選択され、ここで、環Dは、非置換であるか、または1〜5個の独立して選択されるR20部分で必要に応じて置換され;
該R20部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、H、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオカルボキシ、アルキルヘテロアリール、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、アミジニル、アラルキル、アラルケニル、アラルコキシ、アラルコキシカルボニル、アラルキルチオ、アリール、アロイル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ホルミル、グアニジニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサメート、ニトロ、トリフルオロメトキシ、−(CH2)qOH、−(CH2)qOR31、−(CH2)qNH2、−(CH2)qNHR31、−(CH2)qC(=O)NHR31、−(CH2)qSO2R31、−(CH2)qNSO2R31、−(CH2)qSO2NHR31、−アルキニルC(R31)2OR31、−C(=O)R30、−C(=O)N(R30)2、−C(=NR30)NHR30、−C(=NOH)N(R30)2、−C(=NOR31)N(R30)2、−C(=O)OR30、−N(R30)2、−N(R30)C(=O)R31、−NHC(=O)N(R30)2、−N(R30)C(=O)OR31、−N(R30)C(=NCN)N(R30)2、−N(R30)C(=O)N(R30)SO2(R31)、−N(R30)C(=O)N(R30)2、−N(R30)SO2(R31)、−N(R30)S(O)2N(R30)2、−OR30、−OC(=O)N(R30)2、−SR30、−SO2N(R30)2、−SO2(R31)、−OSO2(R31)、および−OSi(R30)3からなる群より独立して選択されるか;あるいは、2つのR20部分が、一緒に連結して、5員または6員の、アリール環、シクロアルキル環、ヘテロシクリル環、ヘテロシクレニル環、またはヘテロアリール環を形成し、ここで、該5員または6員の、アリール環、シクロアルキル環、ヘテロシクリル環、ヘテロシクレニル環、またはヘテロアリール環は、環Dと縮合し、そして該縮合環は、0〜4個のR21部分で必要に応じて置換され;
該R21部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、H、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオカルボキシ、アルキルヘテロアリール、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、アミジニル、アラルキル、アラルケニル、アラルコキシ、アラルコキシカルボニル、アラルキルチオ、アリール、アロイル、アリールオキシ、カルボキサミド、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ホルミル、グアニジニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサメート、ニトロ、トリフルオロメトキシ、−(CH2)qOH、−(CH2)qOR31、−(CH2)qNH2、−(CH2)qNHR31、−(CH2)qC(=O)NHR31、−(CH2)qSO2R31、−(CH2)qNSO2R31、−(CH2)qSO2NHR31、−アルキニルC(R31)2OR31、−C(=O)R30、−C(=O)N(R30)2、−C(=NR30)NHR30、−C(=NOH)N(R30)2、−C(=NOR31)N(R30)2、−C(=O)OR30、−N(R30)2、−N(R30)C(=O)R31、−NHC(=O)N(R30)2、−N(R30)C(=O)OR31、−N(R30)C(=NCN)N(R30)2、−N(R30)C(=O)N(R30)SO2(R31)、−N(R30)C(=O)N(R30)2、−N(R30)SO2(R31)、−N(R30)S(O)2N(R30)2、−OR30、−OC(=O)N(R30)2、−SR30、−SO2N(R30)2、−SO2(R31)、−OSO2(R31)、および−OSi(R30)3からなる群より独立して選択され;
Yは、−(CR13R13)r−、−CHR13C(=O)−、−(CHR13)rO−、−(CHR13)rN(R30)−、−C(=O)−、−C(=NR30)−、−C(=N−OR30)−、−CH(C(=O)NHR30)−、CH−ヘテロアリール−、−C(R13R13)rC(R13)=C(R13)−、−(CHR13)rC(=O)−および−(CHR13)rN(H)C(=O)−からなる群より選択されるか;あるいはYは、シクロアルキル、ヘテロシクレニルであり、ここで、該シクロアルキル、ヘテロシクレニル、またはヘテロシクリルは、環Dと縮合しており;
該R13部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、H、アルキル、アルキルアリール、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、スピロアルキル、−CN、−CO2H、−C(=O)R30、−C(=O)N(R30)2、−(CHR30)qOH、−(CHR30)qOR31、−(CHR30)qNH2、−(CHR30)qNHR31、−(CH2)qC(=O)NHR31、−(CH2)qSO2R31、−(CH2)qNSO2R31、−(CH2)qSO2NHR31、−NH2、−N(R30)2、−N(R30)C(=O)N(R30)2、−N(R30)SO2(R31)、−OH、OR30、−SO2N(R30)2、および−SO2(R31)からなる群より独立して選択され;
該R30部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、H、アルキル、アルキルアリール、アリール、アラルキル、シクロアルキル、CN、−(CH2)qOH、−(CH2)qOアルキル、−(CH2)qOアルキルアリール、−(CH2)qOアリール、−(CH2)qOアラルキル、−(CH2)qOシクロアルキル、−(CH2)qNH2、−(CH2)qNHアルキル、−(CH2)qN(アルキル)2、−(CH2)qNHアルキルアリール、−(CH2)qNHアリール、−(CH2)qNHアラルキル、−(CH2)qNHシクロアルキル、−(CH2)qC(=O)NHアルキル、−(CH2)qC(=O)N(アルキル)2、−(CH2)qC(=O)NHアルキルアリール、−(CH2)qC(=O)NHアリール、−(CH2)qC(=O)NHアラルキル、−(CH2)qC(=O)NHシクロアルキル、−(CH2)qSO2アルキル、−(CH2)qSO2アルキルアリール、−(CH2)qSO2アリール、−(CH2)qSO2アラルキル、−(CH2)qSO2シクロアルキル、−(CH2)qNSO2アルキル、−(CH2)qNSO2アルキルアリール、−(CH2)qNSO2アリール、−(CH2)qNSO2アラルキル、−(CH2)qNSO2シクロアルキル、−(CH2)qSO2NHアルキル、−(CH2)qSO2NHアルキルアリール、−(CH2)qSO2NHアリール、−(CH2)qSO2NHアラルキル、−(CH2)qSO2NHシクロアルキル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択され;
該R31部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、アルキル、アルキルアリール、アリール、アラルキル、シクロアルキル、−(CH2)qOH、−(CH2)qOアルキル、−(CH2)qOアルキルアリール、−(CH2)qOアリール、−(CH2)qOアラルキル、−(CH2)qOシクロアルキル、−(CH2)qNH2、−(CH2)qNHアルキル、−(CH2)qN(アルキル)2、−(CH2)qNHアルキルアリール、−(CH2)qNHアリール、−(CH2)qNHアラルキル、−(CH2)qNHシクロアルキル、−(CH2)qC(=O)NHアルキル、−(CH2)qC(=O)N(アルキル)2、−(CH2)qC(=O)NHアルキルアリール、−(CH2)qC(=O)NHアリール、−(CH2)qC(=O)NHアラルキル、−(CH2)qC(=O)NHシクロアルキル、−(CH2)qSO2アルキル、−(CH2)qSO2アルキルアリール、−(CH2)qSO2アリール、−(CH2)qSO2アラルキル、−(CH2)qSO2シクロアルキル、−(CH2)qNSO2アルキル、−(CH2)qNSO2アルキルアリール、−(CH2)qNSO2アリール、−(CH2)qNSO2アラルキル、−(CH2)qNSO2シクロアルキル、−(CH2)qSO2NHアルキル、−(CH2)qSO2NHアルキルアリール、−(CH2)qSO2NHアリール、−(CH2)qSO2NHアラルキル、−(CH2)qSO2NHシクロアルキル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択され;
mは、0〜4であり;
nは、0〜4であり;
各qは、同じであっても異なっていてもよく、各々が独立して、1〜5から選択され;そして
rは、1〜4であり;
ただし、いずれの環においても、2つの隣接する二重結合が存在せず、そして窒素が2つのアルキル基により置換される場合、該2つのアルキル基は、必要に応じて、互いに接合して、環を形成し得る、
化合物。 - 前記Gが、前記下線aで示した環に、環Gの少なくとも1つのN原子を介して縮合されている、請求項1に記載の化合物。
- R3が、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−N(R30)2、−OR30および−CF3からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。
- R3が、H、−CH3、−CH2CH3、シクロプロピル、−F、−Cl、OCH3、OCF3およびCF3からなる群より選択される、請求項4に記載の化合物。
- R4が、H、アルキル、ヒドロキシアルキル、−CN、−N(R30)2、−OR30、−N=CH−アルキル、および−NR30C(=O)アルキルからなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。
- R4が、H、−NH2、−CH3、−CNおよび−Fからなる群より選択される、請求項6に記載の化合物。
- R8が、H、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、シクロアルキル、−(CH2)qOH、−(CH2)qOR31、−(CH2)qNH2、−(CH2)qNHR31、−(CH2)qC(=O)NHR31、−(CH2)qSO2R31、−(CH2)qNSO2R31、および−(CH2)qSO2NHR31からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。
- 前記R9部分が、同じであっても異なっていてもよく、各々が、H、アルキル、シクロアルキル、−C(=O)N(H)R30、−C(=O)アルキル、−(CH2)qOH、−(CH2)qOR31、−(CH2)qNH2、−(CH2)qNHR31、−N(H)R30、−N(H)S(O2)R31、−N(H)C(=O)NH(R30)、−OR30、−SO2(R31)、および−SO2N(H)R30からなる群より独立して選択される、請求項1に記載の化合物。
- 前記R9部分が、同じであっても異なっていてもよく、各々が、H、シクロプロピル、−CF3、−CH3、−CH2OH、−CH2CH2OH、−C(CH3)2OH、−CH2CH2OCH3、−C(=O)OCH2CH3、−CH2NH2、−CH2CH2NH2、−CH2CH2NHSO2CH3、−CH2CH2SO2CH3、−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)CH2CH2OH、−CH2N(H)C(=O)CF3、−C(=O)N(H)−シクロプロピル、−C(=O)N(H)CH2CF3、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、−N(H)CH2CH3、−N(H)CH(CH3)2、−N(H)CH2CH2CH3、−N(H)CH2C(=O)OCH3、−N(H)CH2CH2OH、−N(H)CH2CH2NH2、−N(H)CH2CH2NHSO2CH3、−N(H)CH2CH2SO2CH3、−N(H)C(=O)N(H)CH2CH3、−N(H)CH2C(=O)NH2、−OCH3、=Sおよび=Oからなる群より独立して選択される、請求項1に記載の化合物。
- 前記R9が、同じであっても異なっていてもよく、各々が、H、−CF3、−CH3、−CH2CH2OH、−CH2CH2NH2、−NH2、−NHCH3、−N(H)CH2CH3、−N(H)CH(CH3)2、−N(H)CH2CH2CH3、−N(H)CH2C(=O)OCH3、および−N(H)CH2CH2OHからなる群より独立して選択される、請求項10に記載の化合物。
- R10が、H、アルキル、アラルキル、ヒドロキシアルキル、およびカルボニルからなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。
- R10が、−CH3、−CH2CH3および−CH2CH2CH3からなる群より選択され、そしてmが、0〜2である、請求項12に記載の化合物。
- R11が、H、アルキル、ヒドロキシアルキルおよびカルボニルからなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。
- R11が、Hまたは−CH3である、請求項14に記載の化合物。
- R12が、H、CN、−C(=O)N(R30)2およびアルキルからなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。
- R12が、H、−CH3、CNおよび−CH2CH3からなる群より選択される、請求項16に記載の化合物。
- 環Dの環原子が、独立して、CまたはNであり、そして0〜4個のR20部分により置換されている、請求項1に記載の化合物。
- 環Dが、5員〜6員の、アリール環、ヘテロアリール環、ヘテロシクレニル環、またはヘテロシクリル環であり、そして0〜4個のR20部分により置換されている、請求項1に記載の化合物。
- 前記R20部分が、同じであっても異なっていてもよく、各々が、H、アルキル、アルキルアリール、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルヘテロアリール、アルキルスルフィニル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、アミジニル、アラルキル、アラルコキシ、アリール、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−(CH2)qOR31、−(CH2)qNHR31、−(CH2)qC(=O)NHR31、−(CH2)qSO2R31、−(CH2)qNSO2R31、−(CH2)qSO2NHR31、−アルキニルC(R31)2OR31、−C(=O)R30、−C(=O)N(R30)2、−C(=O)OR30、−N(R30)2、−N(R30)C(=O)R31、−NHC(=O)N(R30)2、−N(R30)C(=O)OR31、−N(R30)C(=NCN)N(R30)2、−N(R30)C(=O)N(R30)2、−N(R30)SO2(R31)、−N(R30)SO2N(R30)2、−OR30、−OC(=O)N(R30)2、−SR30、−SO2N(R30)2、−SO2(R31)、−OSO2(R31)、および−OSi(R30)3からなる群より独立して選択される、請求項1に記載の化合物。
- 前記R20部分が、同じであっても異なっていてもよく、各々が、H、アルキル、アミノ、ハロゲン、CN、CH3、CF3、OCF3、−(CH2)qOR31、−(CH2)qNHR31、−(CH2)qC(=O)NHR31、−(CH2)qSO2R31、−(CH2)qNSO2R31、−(CH2)qSO2NHR31、−アルキニルC(R31)2OR31、−C(=O)R30、−C(=O)OR30、−N(R30)2、−N(R30)C(=O)R31、−NHC(=O)N(R30)2、−N(R30)C(=O)OR31、−N(R30)C(=NCN)N(R30)2、−N(R30)C(=O)N(R30)2、−OR30、−OC(=O)N(R30)2、および−OSO2(R31)からなる群より独立して選択される、請求項1に記載の化合物。
- 2つのR20部分が、一緒に連結して、5員または6員の、アリール環、シクロアルキル環、ヘテロシクレニル環、ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し、ここで、該5員または6員の、アリール環、シクロアルキル環、ヘテロシクレニル環、ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環が、環Dに縮合しており、そして該縮合環が、0〜4個のR21部分により必要に応じて置換されている、請求項1に記載の化合物。
- Yが、−(CHR13)r−、−(CR13R13)r−、−C(=O)−、および−(CHR13)rC(=O)−からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。
- Yが、−CH2−、−CH(CH3)−、−CH(CH2OH)−、−C(=O)−、および−CH(CO2アルキル)−からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。
- mが0〜2である、請求項1に記載の化合物。
- nが0〜2である、請求項1に記載の化合物。
- qが1または2である、請求項1に記載の化合物。
- rが1または2である、請求項1に記載の化合物。
- 環Gが:
R3が、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−N(R30)2、−OR30および−CF3からなる群より選択され;
R6が、H、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、−CN、−N(R30)2、−OR30、−N=CH−アルキル、および−NR30C(=O)アルキルからなる群より選択され;
R9部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、H、アルキル、シクロアルキル、−C(=O)N(H)R30、−C(=O)アルキル、−(CH2)qOH、−(CH2)qOR31、−(CH2)qNH2、−(CH2)qNHR31、−N(H)R30、−N(H)S(O2)R31、−N(H)C(=O)NH(R30)、−OR30、−SO2(R31)、および−SO2N(H)R30からなる群より独立して選択され;
R10が、H、アルキル、アラルキル、ヒドロキシアルキル、およびカルボニルからなる群より選択され;
R11が:H、アルキル、ヒドロキシアルキル、およびカルボニルからなる群より選択され;
R12が、H、CN、−C(=O)N(R30)2およびアルキルからなる群より選択され;
環Dが、5員〜6員の、アリール環、ヘテロアリール環、ヘテロシクレニル環、またはヘテロシクリル環であり、そして0〜4個のR20部分により置換されており;
該R20部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、H、アルキル、アミノ、ハロゲン、CN、CH3、CF3、OCF3、−(CH2)qOR31、−(CH2)qNHR31、−(CH2)qC(=O)NHR31、−(CH2)qSO2R31、−(CH2)qNSO2R31、−(CH2)qSO2NHR31、−アルキニルC(R31)2OR31、−C(=O)R30、−C(=O)OR30、−N(R30)2、−N(R30)C(=O)R31、−NHC(=O)N(R30)2、−N(R30)C(=O)OR31、−N(R30)C(=NCN)N(R30)2、−N(R30)C(=O)N(R30)2、−OR30、−OC(=O)N(R30)2、
Yが、−CH2−、−CH(CH3)−、−CH(CH2OH)−、−C(=O)−および−CH(CO2アルキル)−からなる群より選択され;
mが、0〜2であり;
nが、0〜2であり;
qが、1または2であり;そして
rが、1または2である、
請求項1に記載の化合物。 - 式1が、構造式2、構造式3、構造式4、または構造式5:
該R8部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、H、アルキル、アルケニル、アリキルアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、−(CH2)qOH、−(CH2)qOR31、−(CH2)qNH2、−(CH2)qNHR31、−(CH2)qC(=O)NHR31、−(CH2)qSO2R31、−(CH2)qNSO2R31、または−(CH2)qSO2NHR31からなる群より独立して選択され;
該R9部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、H、アルキル、アリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、−C(=O)N(H)R30、−C(=O)アルキル、−N(H)R30、−N(H)S(O2)R31、−N(H)C(=O)NH(R30)、−OR30、−SO2(R31)、=O、=S、および−SO2N(H)R30からなる群より独立して選択され;
Lが、CまたはNであり;そして
m、n、q、R10、R11、R12、R20およびYが、請求項1において定義されたとおりである、
請求項1に記載の化合物。 - R3が、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−N(R30)2、−OR30および−CF3からなる群より選択される、請求項31に記載の化合物。
- R6が、H、アルキル、ハロゲン、−N(R30)2、−OR30、および−NR1C(=O)アルキルからなる群より選択される、請求項31に記載の化合物。
- R9部分が、同じであるかまたは異なり、各々が、H、シクロプロピル、−CF3、−CH3、−CH2CH3、−CH2OH、−CH2CH2OH、−C(CH3)2OH、−CH2CH2OCH3、−C(=O)OCH2CH3、−CH2NH2、−CH2CH2NH2、−CH2CH2NHSO2CH3、−CH2CH2SO2CH3、−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)CH2CH2OH、−CH2N(H)C(=O)CF3、−C(=O)N(H)−シクロプロピル、−C(=O)N(H)CH2CF3、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、−N(H)CH2CH3、−N(H)CH(CH3)2、−N(H)CH2CH2CH3、−N(H)CH2C(=O)OCH3、−N(H)CH2CH2OH、−N(H)CH2CH2NH2、−N(H)CH2CH2NHSO2CH3、−N(H)CH2CH2SO2CH3、−N(H)C(=O)N(H)CH2CH3、−N(H)CH2C(=O)NH2、=O、=S、および−OCH3からなる群より独立して選択される、請求項31に記載の化合物。
- R10が、H、アルキル、アラルキル、ヒドロキシアルキル、およびカルボニルからなる群より選択される、請求項31に記載の化合物。
- R11が、H、アルキル、およびカルボニルからなる群より選択される、請求項31に記載の化合物。
- R12が、H、−CH3、CNまたは−CH2CH3からなる群より選択される、請求項31に記載の化合物。
- R20部分が、同じであっても異なっていてもよく、各々が、H、アルキル、アミノ、ハロゲン、CN、CH3、CF3、OCF3、−(CH2)qOR31、−(CH2)qNHR31、−(CH2)qC(=O)NHR31、−(CH2)qSO2R31、−(CH2)qNSO2R31、−(CH2)qSO2NHR31、−アルキニルC(R31)2OR31、−C(=O)R30、−C(=O)OR30、−N(R30)2、−N(R30)C(=O)R31、−NHC(=O)N(R30)2、−N(R30)C(=O)OR31、−N(R30)C(=NCN)N(R30)2、−N(R30)C(=O)N(R30)2、−OR30、−OC(=O)N(R30)2、−OSO2(R31)
- Lが炭素である、請求項31に記載の化合物。
- Lが窒素である、請求項31に記載の化合物。
- Yが、−CH2−、−C(=O)−、−CH(CH2OH)−、および−CH(CO2アルキル)−からなる群より選択される、請求項31に記載の化合物。
- R3が、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−N(R30)2、−OR30および−CF3からなる群より選択され;
R6が、H、アルキル、ハロゲン、−N(R30)2、−OR30、および−NR1C(=O)アルキルからなる群より選択され;
該R9部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、H、アルキル、シクロアルキル、−C(=O)N(H)R30、−C(=O)アルキル、−N(H)R30、−N(H)S(O2)R31、−N(H)C(=O)NH(R30)、−OR30、−SO2(R31)、および−SO2N(H)R30からなる群より独立して選択され;
R10が、H、アルキル、アラルキル、ヒドロキシアルキルおよびカルボニルからなる群より選択され;
該R20部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、H、アルキル、アミノ、ハロゲン、CN、CH3、CF3、OCF3、−(CH2)qOR31、−(CH2)qNHR31、−(CH2)qC(=O)NHR31、−(CH2)qSO2R31、−(CH2)qNSO2R31、−(CH2)qSO2NHR31、−アルキニルC(R31)2OR31、−C(=O)R30、−C(=O)OR30、−N(R30)2、−N(R30)C(=O)R31、−NHC(=O)N(R30)2、−N(R30)C(=O)OR31、−N(R30)C(=NCN)N(R30)2、−N(R30)C(=O)N(R30)2、−OR30、−OC(=O)N(R30)2、および−OSO2(R31)、
Yが、−CH2−、−C(=O)−、−CH(CH2OH)−、および−CH(CO2アルキル)−からなる群より選択され;
mが、0〜2であり;
qが、1、2または3であり;そして
rが、1または2である、
請求項31に記載の化合物。 - 精製形態である、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、少なくとも1種の薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含有する、薬学的組成物。
- CXCR3ケモカインレセプターにより媒介される疾患を処置するための、少なくとも1種のさらなる薬剤、薬物、医薬、抗体および/またはインヒビターをさらに含有する、請求項48に記載の薬学的組成物。
- CXCR3ケモカインレセプターにより媒介される疾患の処置を必要とする患者において、CXCR3ケモカインレセプターにより媒介される疾患を処置する方法であって、該方法は、該患者に、治療有効量の少なくとも1種の請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを投与する工程を包含する、方法。
- 前記患者に、(a)有効量の少なくとも1種の請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、(b)CXCR3ケモカインレセプターにより媒介される疾患を処置するための、少なくとも1種のさらなる薬剤、薬物、医薬、抗体および/またはインヒビターと一緒にかまたは連続的に、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて投与する工程を包含する、請求項50に記載の方法。
- 前記化合物が、CXCR3レセプターに結合する、請求項50に記載の方法。
- (a)治療有効量の少なくとも1種の請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、(b)疾患修飾抗リウマチ薬;非ステロイド性抗炎症薬;COX−2選択的インヒビター;COX−1インヒビター;免疫抑制物質;ステロイド;PDE IVインヒビター、抗TNF−α化合物、TNF−α−コンバターゼインヒビター、サイトカインインヒビター、MMPインヒビター、糖質コルチコイド、ケモカインインヒビター、CB2選択的インヒビター、p38インヒビター、生物学的応答修飾因子;抗炎症薬剤および治療剤からなる群より選択される少なくとも1種の医薬と同時にかまたは連続的に投与する工程を包含する、請求項50に記載の方法。
- 前記疾患が、炎症性疾患である、請求項50に記載の方法。
- T細胞により媒介される化学走性の阻害または遮断を必要とする患者において、T細胞により媒介される化学走性を阻害または遮断する方法であって、該方法は、該患者に、治療有効量の少なくとも1種の請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを投与する工程を包含する、方法。
- 炎症性腸疾患の処置を必要とする患者において、炎症性腸疾患を処置する方法であって、該方法は、該患者に、治療有効量の少なくとも1種の請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを投与する工程を包含する、方法。
- 前記方法が、前記患者に、治療有効量の(a)少なくとも1種の請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、(b)スルファサラジン、5−アミノサリチル酸、スルファピリジン、抗TNF化合物、抗IL−12化合物、コルチコステロイド、糖質コルチコイド、T細胞レセプター指向性治療、免疫抑制物質、メトトレキサート、アザチオプリン、および6−メルカプトプリンからなる群より選択される少なくとも1種の化合物と一緒にかまたは連続的に投与する工程を包含する、請求項56に記載の方法。
- 移植拒絶の処置または予防を必要とする患者において、移植拒絶を処置または予防する方法であって、該方法は、該患者に、治療有効量の少なくとも1種の請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを投与する工程を包含する、方法。
- 前記患者に、治療有効量の(a)少なくとも1種の請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、(b)シクロスポリンA、FK−506、FTY720、β−インターフェロン、ラパマイシン、ミコフェノレート、プレドニゾロン、アザチオプリン、シクロホスファミドおよび抗リンパ球グロブリンからなる群より選択される少なくとも1種の化合物と同時にかまたは連続的に投与する工程を包含する、請求項58に記載の方法。
- 多発性硬化症の処置を必要とする患者において、多発性硬化症を処置する方法であって、該方法は、該患者に、治療有効量の(a)少なくとも1種の請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、(b)β−インターフェロン、グラチラマーアセテート、コルチコステロイド、糖質コルチコイド、メトトレキサート、アゾチオプリン、ミトザントロン、VLA−4インヒビター、FTY720、抗IL−12化合物、およびCB2選択的インヒビターからなる群より選択される少なくとも1種の化合物と同時にかまたは連続的に投与する工程を包含する、方法。
- 多発性硬化症の処置を必要とする患者において、多発性硬化症を処置する方法であって、該方法は、該患者に、治療有効量の(a)少なくとも1種の請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、(b)メトトレキサート、シクロスポリン、レフルノミド、スルファサラジン、コルチコステロイド、β−メタゾン、β−インターフェロン、グラチラマーアセテート、プレドニゾン、エトネルセプト、およびインフリキシマブからなる群より選択される少なくとも1種の化合物と同時にかまたは連続的に投与する工程を包含する、方法。
- 慢性関節リウマチの処置を必要とする患者において、慢性関節リウマチを処置する方法であって、該方法は、該患者に、治療有効量の(a)少なくとも1種の請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、(b)非ステロイド性抗炎症薬剤、COX−2インヒビター、COX−1インヒビター、免疫抑制物質、シクロスポリン、メトトレキサート、ステロイド、PDE IVインヒビター、抗TNF−α化合物、MMPインヒビター、コルチコステロイド、糖質コルチコイド、ケモカインインヒビター、CB2選択的インヒビター、カスパーゼ(ICE)インヒビター、および慢性関節リウマチの処置のために指標される他のクラスの化合物からなる群より選択される少なくとも1種の化合物と同時にかまたは連続的に投与する工程を包含する、方法。
- 乾癬の処置を必要とする患者において、乾癬を処置する方法であって、該方法は、該患者に、治療有効量の(a)少なくとも1種の請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、(b)免疫抑制物質、シクロスポリン、メトトレキサート、ステロイド、コルチコステロイド、抗TNF−α化合物、抗IL化合物、抗IL−23化合物、ビタミンA化合物およびビタミンD化合物、ならびにフマレートからなる群より選択される少なくとも1種の化合物と同時にかまたは連続的に投与する工程を包含する、方法。
- 眼の炎症またはドライアイの処置を必要とする患者において、眼の炎症またはドライアイを処置する方法であって、該方法は、該患者に、治療有効量の(a)少なくとも1種の請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、(b)免疫抑制物質、シクロスポリン、メトトレキサート、FK506、ステロイド、コルチコステロイド、および抗TNF−α化合物からなる群より選択される少なくとも1種の化合物と同時にかまたは連続的に投与する工程を包含する、方法。
- 処置を必要とする患者において、炎症性疾患、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、移植拒絶、乾癬、固定薬疹、皮膚の遅延型過敏性応答、眼の炎症、結核様らいおよび癌からなる群より選択される疾患を処置する方法であって、該方法は、該患者に、有効量の少なくとも1種の請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを投与する工程を包含する、方法。
- 処置を必要とする患者において、炎症性疾患、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、移植拒絶、乾癬、固定薬疹、皮膚の遅延型過敏性応答および結核様らい、眼の炎症、I型糖尿病、ウイルス性髄膜炎および癌からなる群より選択される疾患を処置する方法であって、該方法は、該患者に、有効量の(a)少なくとも1種の請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、(b)疾患修飾抗リウマチ薬;非ステロイド性抗炎症薬;COX−2選択的インヒビター;COX−1インヒビター;免疫抑制物質;ステロイド;PDE IVインヒビター、抗TNF−α化合物、MMPインヒビター、コルチコステロイド、糖質コルチコイド、ケモカインインヒビター、CB2選択的インヒビター、生物学的応答修飾因子;抗炎症薬剤および治療剤からなる群より選択される少なくとも1種の医薬と同時にかまたは連続的に投与する工程を包含する、方法。
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