SE445917B - Benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyraderivat, framstellning derav och terapeutisk komposition - Google Patents

Description

8007133-5 karboxylsyraförening, som har den allmänna formeln COOH Rl vari Rl betecknar en väteatom eller en lägre alkylgruPP7 R2 betecknar en väteatom eller en halogenatom; R3 betecknar en lägre alkylgrupp substituerad med en eller flera halogenatomer eller hydroxigrupper, en lägre alkanoylgrupp substituerad med en eller flera halogenatomer, en fenyl-(lägre alkyl)-grupp substituerad med en eller flera lägre alkoxigrupper vid fenyl- ringen, en lägre alkansulfonylgrupp substituerad med en eller flera halogenatomer, en lägre alkenylgrupp eller en lägre alky- nylgrupp, samt farmaceutiskt godtagbara salter därav.

Enligt en annan aspekt av uppfinningen åstadkommas en farma- ceutisk komposition innehållande föreningen med formeln (I) eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav i en antimikro- biellt effektiv mängd.

Vidare åstadkommas enligt uppfinningen ett förfarande för fram- ställning av föreningen med formeln (I) samt ett farmaceu- tiskt godtagbart salt därav.

Uttrycket "halogen" avses i föreliggande sammanhang innefatta en kloratom, en bromatom, en jodatom och en fluoratom.

Uttrycket “lägre alkyl“ avses i föreliggande sammanhang inne- fatta en rakkcdjig eller grenkedjig alkylgrupp med 1-4 kolato- mer, såsom en metylgrupp, en etylgrupp, en propylgrupp, en isopropylgrupp, en butylgrupp, en tert.-butylgrupp och lik- nande. 8007135-5 Uttrycket "lägre alkanoyl“ avses i föreliggande sammanhang innefatta en rak eller grenad alkanoylgrupp med 2-4 kolatomer, såsom en acetylgrupp, en propanoylgrupp, en butanoylgrupp, en isobutanoylgrupp och liknande.

Uttrycket “lägre alkansulfonyl" avser i föreliggande samman- hang en rak eller grenad alkansulfonylgrupp med l-4 kolatomer, såsom en metansulfonylgrupp, en etansulfonylgrupp, en propan- sulfonylgrupp, en isopropansulfonylgrupp, en butansulfonyl- grupp, en tert.-butansulfonylgrupp och liknande.

Uttrycket "arylsulfonyl" avser i föreliggande sammanhang en bensensulfonylgrupp, en naftalensulfonylgrupp och liknande.

Arylringen i arylsulfonylgruppen kan vara substituerad med en eller flera av en halogenatom, en lägre alkylgrupp, en hydroxigrupp, en nitrogrupp och liknande.

Uttrycket "lägre alkenyl" avser i föreliggande sammanhang en alkenylgrupp med 2-4 kolatomer.

Uttrycket “lägre alkynyl“ avser i föreliggande sammanhang en alkynylgrupp med 2-4 kolatomer.

Uttrycket "fenyl-(lägre alkyl)" avser i föreliggande sammanhang en fenylalkylgrupp bestående av en fenylgrupp och en rak eller grenad alkylengrupp med l~4 kolatomer, såsom en bensylgrupp, en 2-fenyletylgrupp, en 3-fenylpropylgrupp; en 4-fenylbutyl- grupp, en l-fenyletylgrupp, en l,1-dimetyl-2~fenyletylgrupp och liknande.

Exempel på den lägre alkylgruppen som är substituerad med en eller flera av en halogenatom och en hydroxigrupp avses i föreliggande sammanhang innefatta en trifluormetylgrupp, en triklorometylgrupp, en diklorometylgrupp, en tribromometyl~ grupp, en 2,2,2-trifluoroetylgrupp, en 2,2,2-trikloroetylgrupp, en 2-kloroetylgrupp, en 1,2-dikloroetylgrupp, en 3,3,3~tri- kloropropylgrupp, en 3-fluoropropylgrupp, en 4-klorobutylgrupp, en 3-kloro-2-metyletylgrupp, en hydroximetylgrupp, en 2-hydroxi- 8007133-5 4 etylgrupp, en 3-hydroxipropylgruPPf en 2,3-dihydroxipropyl- grupp, en 4-hydroxibutylgrupp, en 2-hydroxipropylgrupp, etc.

Exempel på den lägre alkanoylgruppen, som är substituerad med en eller flera halogenatomer innefattar i föreliggande samman- hang en trifluoroacetylgrupp, en trikloroacetylgrupp, en tri- bromoacetylgrupp, en 2,2-dikloropropionylgrupp, en monokloro- acetylgrupp, en 2-klorobutyrylgrupp, en pentafluoropropionyl- grupp, en heptafluorobutyrylgrupp, etc.

Exempel på den fenyl-(lägre alkyl)-grupp som är substituerad med en eller flera alkoxigrupper, t.ex. uppvisande l-3 kol- atomer, vid fenylringen därav, innefattar en 4-metoxibensyl- grupp, en 2-isopropoxibensylgrupp, en 3,4-dimetoxibensylgrupp, en,ß-3,4-dimetoxifenetylgrupp, en dr3,4-dimetoxifenetylgrupp, en,6-2,3,4-trimetoxifenetylgrupp, en 3-(4-etoxifenyl)-propyl- grupp, en 4-(4-metoxifenyl)-butylgrupp, etc.

Exempel på den lägre alkansulfonylgrupp, som är substituerad med en eller flera halogenatomer, innefattar en trifluorometan- sulfonylgrupp, en triklorometansulfonylgrupp, en tribromometan- sulfonylgrupp, en diklorometansulfonylgrupp, en 2,2,2-trifluor- etansulfonylgrupp, en 2,2,2-trikloroetansulfonylgrupp, en 2- kloroetansulfonylgrupp, en l,2-dikloroetansulfonylgrupp, en 3,3,3-trifluoropropansulfonylgrupp, en 3,3,3-trikloropropan- sulfonylgrupp, en 3-fluoropropansulfonylgrupp, en 4-klorobutan- sulfonylgrupp, en 3-kloro-2-metyletansulfonylgrupp, etc.

Exempel på den lägre alkenylgrupp som exempelvis uppvisar 2-4 kolatomer avses i föreliggande sammanhang innefatta en vinylgrupp, en allylgrupp, en krotylgrupp, en l-metylallyl- gruPP, etc.

Exempel på de lägre alkynylgrupperna med exempelvis 2-4 kol- atomer'innefattar i föreliggande sammanhang en etynylgrupp, en 2-propynylgrupp, en 2-butynylgrupp, en l-metyl-2-propynyl- grupp, etc.

Föreningarna med formeln (I) enligt uppfinningen och salterna 8007135--5 därav uppvisar utmärkt bred antimikrobiell verkan på gram- positiva och gramnegativa bakterier vid låga koncentrationer.

De är användbara föreningar, som uppvisar särskilt potent anti- bakteriell verkan gentemot Streptococcus, Pseudomonas, Entero- bacter, Proteus, etc. mot vilka konventionella syntetiska anti- bakteriella medel inte är effektiva eller endast i ringa grad effektiva. Dessutom uppvisar de hög antibakteriell aktivitet gentemot koliforma baciller, stafylokocker, etc., vilka utgör de väsentliga orsakerna till infektionssjukdomar, och är även effektiva gentemot Serratia, Klebsiella, etc., vilka även för- orsakar infektionssjukdomar, som nyligen ådragit sig stor uppmärksamhet bland fackmän, och sålunda är de mycket använd- bara kliniskt.

Såsom angetts ovan är föreningarna enligt uppfinningen fördel- aktiga inte endast på grund av att de uppvisar ett brett anti- mikrobiellt spektrum och en potent aktivitet utan även på grund av att de inte uppvisar någon minskning i antimikrobíell aktivitet utan snarare en tendens till en ökning av denna aktivitet även i närvaro av ett serum. Detta fenomen är över- raskande för en fackman emedan det hittills konstaterats att konventionella farmaceutiska medel med antimikrobiell aktivi- tet uppvisar minskad aktivitet i närvaro av ett serum. Detta antyder i hög grad att föreningen enligt uppfinningen kan upp- visa potent antimikrobiell aktivitet i blod.

Den orala toxiciteten för föreningarna enligt uppfinningen är mycket låg i jämförelse med den orala effektiva dosen därav.

Föreningarna enligt uppfinningen uppvisar utmärkt antimíkro- biell aktivitet mot de bakterier, som är resistenta eller er- hållit resistens gentemot konventionella antibiotika, såsom penicillin, cefalosporin, ampicillin, streptomycin, erytro- mycin, kanamycin, nalidixinsyra, etc.

Vid oral tillförsel absorberas föreningarna enligt uppfinningen lätt och halten i blodet därav hâlles vid hög nivå så att de kan uppvisa potent antimikrobiell aktivitet även i detta av- seende. 8007133-5 Föreningarna med formeln (I) enligt uppfinningen kan fram- ställas enligt olika alternativa förfaranden, exempelvis på så sätt att man bringar en benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyra- förening, som har formeln (II) vari R4 betecknar en halogenatom, en lägre alkansulfonyloxi- grupp, eller en arylsulfonyloxigrupp och Rl och R2 har den ovan angivna betydelsen, att reagera med en piperazinförening, som har formeln I \ 3 (III) HN --N-R \___/ vari R3 har ovan angiven betydelse.

Uttrycket "lägre alkansulfonyloxi" som representeras av R4, avser en rak eller grenad alkansulfonyloxigrupp med 1-4 kol- atomer,_sâsom en metansulfonyloxigrupp, en etansulfonyloxi- grupp, en propansulfonyloxigrupp, en isopropansulfonyloxigrupp, en butansulfonyloxigrupp, en tert.-butansulfonyloxigrupp och liknande.

Uttrycket "arylsulfonyloxi" innefattar i föreliggande samman- hang en bensensulfonyloxigrupp, en naftalensulfonyloxigrupp och liknande. Arylringen i arylsulfonyloxigruppen kan vara sub- stituerad med en eller flera, företrädesvis l-3, av en halogen- atom, en lägre alkylgrupp, en lägre alkoxigrupp, en hydroxi- grupp, en nitrogrupp och liknande. 8Û07133*5 Med avseende på de föreningar med formeln (II), som kan använ- das såsom utgângsmaterial för framställning av föreningarna enligt uppfinningen med formeln (I), är vissa av de, vari R4 betecknar en halogenatom, föreningar kända och beskrivna i de amerikanska patentskrifterna 3.917.609, 3.896.131, 3.985.882, 3.969.463, 4.001.243 och 4.014.877 och andra föreningar kan lätt framställas genom lämpligt val av utgângsmaterial enligt kända förfaranden såsom beskrives i den japanska patentansök- ningen 6156/76 och i den amerikanska patentskriften 4.014.877.

De kan även framställas enligt reaktionsschema 2 nedan. Å andra sidan är de föreningar med formeln (II), vari R4 betecknar en lägre alkansulfonyloxigrupp eller en arylsulfonyloxigrupp, dvs. föreningar med formeln (IIa), nya och kan exempelvis framställas enligt reaktionsschema l nedan. 8007133-5 Reaktionsschema l on on ,/ Rz \\\ l R2 N R1 N 0 H H (iv) (V) 7 7 R X (V1) R X (VI) OR7 OR7 Reduktion z 2 2 R R N R1 N 0 H H (VIII) 3 (VII) \L /,/cooR c H ocH=c 2 5 \\cooR8 (IX) OR7 R2 0 _Cyklisering COORS 2 ' ----9 I R 7 - § Rl R o N cH=c(cooR8)2 1 (x) (xx) R Hwkohæ ---*-*? R7O (IIa) 8ÛiÛ7133--5 I reaktionsschema l ovan betecknar R7 en lägre alkansulfonyl- grupp eller en arylsulfonylgrupp; R8 betecknar en lägre alkyl- grupp; X betecknar en halogenatom; och R och R2 har ovan an- given hetyâelse. I Detta innebär att föreningar med formeln (IIa) kan framställas på så sätt att man bringar en förening med formeln (IV) att reagera med en förening som har formeln (VI) till bildning av en förening med formeln (VIII), varefter man vidare bringar denna förening att reagera med en förening som har formeln (IX) till bildning av en förening med formeln (X) samt cyklisering av föreningen med formeln (X) till bildning av en förening med formeln (XI) som därefter underkastas hydrolys; Av föreningarna med formeln (VIII) kan de, vari Rl betecknar en'väteatom, även framställas på så sätt att man bringar en förening som har formeln (V) att reagera med en förening som har formeln (VI) till bildning av en förening med formeln (VII) samt reduktion av denna förening.

Föreningarna med formlerna (IV) och (V) är kända och beskrives exempelvis i den amerikanska patentskriften 4.014.877.

I reaktionsschema l ovan är en lämplig mängd av föreningen med formeln (VI), som skall bringas att reagera med föreningen med formeln (IV), minst en ungefär ekvimolär mängd. Företrädes- vis bringas l~2 mol av föreningen med formeln (VI) att reagera per mol förening med formeln (IV).

Reaktionen genomföres vanligen i ett inert lösningsmedel i när- varo av ett daoxiderande medel i en mängd av minst motsvarande en ungefärligt ekvimolär mängd, företrädesvis l-2 mol av det oxiderande medlet per mol förening med formeln (IV) vid en temperatur av ungefär O till ungefär IOOOC, företrädesvis vid rumstemperatur i ungefär 0,5 till ungefär 6 timmar, varigenom man erhåller föreningen med formeln (VIII). 8007133-5 10 Exempel på lämpliga deoxiderande medel innefattar alkalimetall- hydroxider såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid, etc., oorga- niska karbonat, såsom natriumkarbonat, kaliumkarbonat, kalium- vätekarbonat, natriumvätekarbonat, etc., tefitiär aminer, såsom pyridin, kinolin, trietylamin, etc.

Exempel på lämpliga inerta lösningsmedel innefattar lägre alko- holer, såsom metanol, etanol, isopropanol, etc., etrar, såsom dioxan, tetrahydrofuran (THF), diglym, etc., aromatiska kol- väten, såsom bensen, toluen, etc., dimetylsulfoxid (DMSO), dimetylformamid (DMF), hekametylfosforsyratriamid (HMPTA), pyridin, etc.

Närmare bestämt kan i reaktionsschema l reaktionen mellan före- ningen med formeln (VIII) och föreningen med formeln (IX) ut- föras i frånvaro eller i närvaro av lösningsmedel, såsom de ovan beskrivna lägre alkoholerna, DMF, DMSO och HMPTA samt acetonitril och liknande. Företrädesvis utföres reaktionen i frånvaro av lösningsmedel.

Föreningen med formeln (IX) kan användas i mängder som utgör ett överskott i förhållande till den ekvimolära mängden i för- hållande till föreningarna med formeln (VIII), företrädesvis i en ekvimolär mängd i frånvaro av lösningsmedel och i en mängd från ungefär l,l till 1,5 mol per mol förening med for- meln (VIII) i närvaro av lösningsmedel. Reaktionen kan i all- mänhet utföras vid en temperatur från rumstemperatur (ungefär 15-3o°c) till ungefär 1so°c, företrädesvis 1oo-13o°c, under en tidsperiod från ungefär 0,5 till ungefär 6 timmar, varigenom man lätt erhåller föreningen med formeln (X).

Den efterföljande cykliseringsreaktionen av den så erhållna föreningen med formeln (X) kan utföras på konventionellt sätt, exempelvis genom upphettning av föreningen med formeln (X) eller genom användning av en sur substans såsom fosforoxiklo- rid, fosforpentaklorid, fosfortriklorid, tionylklorid, koncen- trerad svavelsyra, polyfosforsyra och liknande. När cyklise- ringen utföres genom upphettning föredrages det att upphetta föreningen med formeln (X) i ett lösningsmedel, såsom hög- 8007133-5 ll kokande kolväten eller högkokande etrar, t.ex. difenyleter- tetrafosforsyra, dietylenglykoldimetyleter, etc., vid en tem- peratur av ungefär l0O till ungefär ZSOOC, företrädesvis 150- ZOOOC under en tidsperiod av ungefär 0,5 till ungefär 6 timmar.

När cykliseringen utföres med användning av en sur substans kan cykliseringen genomföras i närvaro av den sura substansen i en ungefär ekvimolär mängd till ett stort överskott därav, företrädesvis ett molärt överskott av lO-20 mol i förhållande till mängden förening med formeln (X) vid en temperatur av unge- fär lOO-15090 under en tidsperiod av ungefär 0,5 till ungefär 6 timmar, varigenom de önskade föreningarna med formeln (XI) kan framställas på ett fördelaktigt sätt.

I reaktionsschemat l ovan kan hydrolysen av föreningen med for- meln (XI) till föreningen med formeln (IIa) åstadkommas enligt konventionella hydrolysförfaranden i närvaro av en typisk hydro- lyskatalysator, exempelvis en basisk förening såsom natrium- hydroxid, kaliumhydroxid, bariumhydroxid och liknande, eller en oorganisk syra, såsom svavelsyra, klorvätesyra, salpeter- syra och liknande eller en organisk syra, såsom ättiksyra, en aromatisk sulfonsyra och liknande. Hydrolysen kan utföras i ett lösningsmedel såsom vatten, de ovannämnda alkoholerna, etrar och ketoner, såsom aceton, metyletylketon, dioxan, ety- lenglykol, etc. samt ättiksyra och liknande vid en temperatur från rumstemperatur till ungefär ZOOOC, företrädesvis 50-l50°C under en tidsperiod av ungefär 0,5 till ungefär 6 timmar, vari- genom man lätt erhåller den förening som representeras av formeln (IIa).

Reaktionen mellan föreningen med formeln (V) och föreningarna med formeln (VI) kan genomföras på samma sätt som reaktionen mellan föreningen med formeln (IV) och föreningen med formeln (VI) till bildning av en förening med formeln (VII).

I reaktionsschemat l ovan kan reduktionen av föreningarna med formeln (VII) genomföras katalytiskt eller med användning av konventionella hydreringsmedel såsom en kombination av natrium- 8007133-5 I2 borohydrid eller litiumaluminiumhydrid och en lägre fettsyra, t.ex. ättiksyra, trifluoroättiksyra, propionsyra, etc.

Lämpliga mängder natriumborohydrid eller litiumaluminiumhydrid och den lägre fettsyran är en ungefär ekvimolär mängd till ett stort överskott därav, företrädesvis 3-5 mol per mol förening med formeln (VII).

Redußtionsreaktionen med användning av ett hydrogeneringsmedel fortskrider fördelaktigt i ett inert lösningsmedel, såsom de ovan beskrivna etrarna, aromatiska kolväten, lägre fettsyror, t.ex. ättiksyra, trifluoroättiksyra, propionsyra, etc. vid en temperatur från rumstemperatur till ungefär lOO°C, företrädes- vis 50~lOOoC i ungefär l till ungefär 6 timmar, varigenom man erhåller den förening med formeln (VIII), vari Rl betecknar en väteatom. 8007133-5 13 Reaktionsschema 2 NÛ 2 X X / Nitrering // 1 / \\ï::::K§CïïL\ --______ 3 \ï:j;:ï:/ïšl\R N 121 N (XII) (Km) Reduktiøn av ' nitrogrupp NH X Z J \\ Reduk- tion Ersättning Ü/ RI Reduktion av pyridinring av aminogrupp(xIV) med halogen NH \_/ e' X X N Rl .// } \\ H \\ É/' 1 (XVII) R Reduktion av (XV) pyridinring . I X i X . /” i . \\ 1 N H R (XVI) Érsättning av amino med halogen 8607135-5 14 s cooR c H ocH=c'”/ 2 s 8 cooR (IX) X X \ (XVI) > /, ä” f* cH=c(cooR8)2 O (XVIII) X cooR8 Cyklišering Hydrolys N X R1 ^(X1X) 0 X coon X N RI 8007133-5 15 I formlerna ovan har Rl, R8 och X den ovan angivna betydelsen.

I reaktionsschema 2 ovan kan nitreringen av föreningen med formeln (XII), som är kända föreningar och beskrives i den amerikanska patentskriften 4.014.877 och i J.A.C.S. ZQ, 2381 (l948), utföras under konventionella betingelser för nitre- ring av aromatiska föreningar, t.ex. i frånvaro eller i närvaro av ett lämpligt inert lösningsmedel med användning av ett nitreringsmedel.

Lämpliga exempel på inerta lösningsmedel innefattar ättiksyra, ättiksyraanhydrid, koncentrerad svavelsyra, etc.

Lämpliga exempel på nitreringsmedel innefattar rykande salpeter- syra, koncentrerad salpetersyra, en syrablandning (en bland- ning av salpetersyra och svavelsyra, rykande svavelsyra, fos- forsyra eller ättiksyraanhydrid), alkalimetallnitrater, såsom kaliumnitrat och natriumnitrat samt svavelsyra, etc.

Reaktionen utföres lämpligen i närvaro av minst en ekvimolär mängd, företrädesvis en överskottsmängd av nitreringsmedlet med avseende på utgângsföreningen vid en temperatur av före- träder-vis o nu 15°C i 1-4 timmar- Reduktion av nitrogruppen i föreningen med formeln (XIII), som erhålles vid den ovannämnda nitreringen, kan utföras i ett-inert lösningsmedel i närvaro av ett reducerande medel, sä- som en blandning av järn, zink, tenn eller stannoklorid med en syra (t.ex. klorvätesyra och svavelsyra) eller en blandning av järn, järnsulfit, zink, tenn eller stannoklorid och -hyd- roxid, -sulfat, -sulfit, etc. av en alkalimetall. Alternativt kan reduktionen utföres katalytiskt med användning av en redu- cerande katalysator såsom palladium på kol i ett inert lös- ningsmedel.

Exempel på lämpliga inerta lösningsmedel innefattar vatten, ättiksyra, metanol, etanol, dioxan, etc. r- \ soo71ss-5 § 16 De betingelser varunder den ovan nämnda reduktionen av nitro- gruppen utföres kan väljas på lämpligt sätt. Exempelvis kan reduktionen med användning av en blandning av stannoklorid och klorvätesyra såsom reduceringsmedel utföras med fördel vid en temperatur av 70-l0OOC i 0,5-l timma med användning av minst en ekvimolär mängd, företrädesvis 1-2 mol av reduceringsmedlet per mol utgângsförening. När reduktionen utföres katalytiskt kan den lämpligen utföras vid rumstemperatur i 0,5 timme till flera timmar.

Aminogruppen i den sålunda erhållna föreningen med formeln (XIV) kan ersättas med halogen genom tillämpning av Sandmeyer- reaktionen innefattande diazotering. Diazotering av föreningen med formeln (XIV) kan lämpligen utföras i ett lösningsmedel såsom vatten, klorvätesyra, svavelsyra, etc. i närvaro av ett diazoteringsmedel, såsom en blandning av natriumsulfit eller kaliumnitrit och klorvätesyra eller svavelsyra vid en tempera- tur av -30°C till rumstemperatur under 0,5-2 timmar. Därefter kan det sålunda erhållna diazoniumsaltet av föreningen med formeln (XV) utan isolation bringas att reagera med ett halo~ generande medel, såsom kuproklorid, kuprobromid, etc. i en mängd som är minst ekvimolär, företrädesvis l-2 mol halogene- ringsmedel per mol utgångsförening vid en temperatur av O-SOOC i 0,5-2 timmar till bildning av en förening med formeln (XV).

Reduktion av pyridinringen i föreningen med formeln (XV) kan utföras katalytiskt i ett inert lösningsmedel, såsom dioxan, tetrahydrofuran, ättiksyra, vatten, etc. under sura betingelser med användning av olika syror, som kan bilda ett kinolinium- salt, såsom ättiksyra, klorvätesyra, svavelsyra, etc. i närvaro av ett katalytiskt reducerande medel, såsom platina/kol, palla- dium/kol, radium/kol, rutenium/kol, etc. vid en temperatur från rumstemperatur till SOOC i l-10 timmar, varigenom man erhåller en förening med formeln (XVI).

Alternativt kan man även framställa föreningen med formeln (XVI) genom reduktion av pyridinringen i föreningen med formeln (XIV) till bildning av en förening med formeln (XVII), varefter man 8007133-5 g 17 ersätter aminogruppen i föreningen med formeln (XVII) med halogenatomer. Reduktion av pyridinringen i föreningen med formeln (XIV) kan utföras på samma sätt som reduktionen av pyridinringen i en förening med formeln (XV). Ersättning av aminogruppen i föreningen med formeln (XVII) med en halogen- atom kan även utföras på samma sätt som ersättningen av amino- gruppen i föreningen med formeln (XIV) med en halogenatom.

Vidare kan föreningen med formeln (XVII) framställas genom reduktion av föreningen med formeln (XIII) på samma sätt som reduktionen av pyridinringen i föreningen med formeln (XIV).

Reaktionen mellan den så erhållna föreningen med formeln (XVI) och föreningen med formeln (IX) kan utföras under samma be- tingelser som reaktionen mellan föreningen med formeln (VIII) och föreningen med formeln (IX).

Cyklisering av föreningen (XVIII), vilken bildas vid den ovan nämnda reaktionen och hydrolys av den cykliserade föreningen med formeln (XIX) kan utföras på samma sätt som cykliseringen av föreningen med formeln (X) resp. hydrolys av föreningen med formeln (XI), varigenom man erhåller föreningen med formeln (IIb) .

Vissa av föreningarna med formeln (III), ett annat utgângs~ material som användes enligt uppfinningen, utgör kända före- ningar och andra kan framställas med lätthet enligt kända för- faranden; vid reaktionen mellan föreningen med formeln (II) och föreningen med formeln (III) i reaktionsschema l är proportionen av den förra i förhållande till den senare vanligen minst ekvimolär, företrädesvis l-5 mol av den senare per mol av den förra och reaktionen kan i allmänhet utföras i ett inert lösningsmedel, såsom vatten, de ovan beskrivna lägre alkoholerna, aromatiska kolväten, etrar, DMSO, DMF, HMPTA, etc., varvid DMSO, DMF och HMPTA är föredragna. Vid reaktionen kan det ovan beskrivna deoxiderande medlet användas. 8007133-5 18 Reaktionen kan lämpligen utföras vid ett tryck av l-20 atm., företrädesvis l-lO atm., och vid en temperatur av 100-250°C, företrädesvis 140-ZOOOC i 5-20 timmar, varigenom man erhåller föreningen (I) enligt uppfinningen.

Vidare kan föreningen med formeln (I) enligt uppfinningen framställas på så sätt, att man bringar en förening med formeln (XX) att reagera med en förening med formeln (XXI) i närvaro av det ovan beskrivna deoxidationsmedlet, såsom visas i reak- tionsschema 3 nedan: Reaktionsschema 3 COOH 1 (Xx) (xxx) (I) I formeln ovan har Rl, R2, R3 och X den ovan angivna betydel- SEII - Föreningarna med formeln (XX), vilka användes vid den ovan- nämnda reaktionen, är nya föreningar och kan exempelvis fram- ställas genom reaktion av en förening med formeln (II) med piperazin under samma betingelser under vilka föreningarna med formeln (II) bringas att reagera med föreningen med for- meln (III).

Närmare bestämt kan reaktionen mellan föreningarna med formeln (XX) och föreningen med formeln (XXI) utföras enligt ett av de förfaranden som beskrives nedan beroende av definitionen av 8-007133-5 19 R3 i föreningen med formeln (XXI). i) När R3 betecknar en lägre alkanoylgrupp substituerad med en eller flera halogenatomer: I detta fall fortskrider reaktionen under konventionella acyle- ringsbetingelser, t.ex. utan något lösningsmedel eller i ett inert lösningsmedel, såsom de ovan beskrivna etrarna, aromatis- ka kolvätena, DMSO, DMF, HMPTA, pyridin och halogenerade kol- väten, såsom kloroform, metylenklorid, etc. i närvaro av det ovan beskrivna deoxidationsmedlet vid en temperatur av O-lOOOC, företrädesvis i närheten av rumstemperatur i ungefär 0,5-6 timmar.

Med avseende på proportionen mellan utgàngsföreningarna kan föreningen med formeln (XXI) användas i minst en ekvimolär mängd, företrädesvis l-2 mol per mol förening med formeln (XX) i närvaro av lösningsmedel och i överskottsmängden över den ekvimolära mängden i förhållande till föreningen med formeln (XX) i frånvaro av lösningsmedel. ii) När R3 betecknar en grupp annan än den halogensubstituerade lägre alkanoylgruppen: Reaktionen kan utföras under konventionella betingelser för alkylering eller aralkylering utan lösningsmedel eller i ett inert lösningsmedel med användning av minst en ekvimolär mängd, företrädesvis l-2 mol, av föreningen med formeln (XXI) per mol förening med formeln (XX) vid en temperatur från rumstempera- tur till isooc, företrädesvis 5o-ioo°c i 1-10 timmar. Reaktionen kan även utföras med användning av det ovan beskrivna deoxida- tionsmedlet.

Exempel på lämpliga inerta lösningsmedel innefattar vatten, alkoholer såsom metanol, etanol, isopropanol, butanol, amyl- alkohol, isoamylalkohol, etc., de ovan beskrivna aromatiska kolvätena, etrar, DMSO, DMF, HMPTA, etc., varvid DMSO, DNF och HMPTA föredrages.

Vidare kan föreningen med formeln (I) enligt uppfinningen fram- 8007133-5 20 ställas enligt det förfarande som visas i reaktionsschema 4 nedan: Reaktionsschema 4 cooR8 + cznsocn = c R; N 2 H R coca (XXII) I (XXIII) 1 //,COOR H=C / R ~\¶COCH \\\\Re Z 70 8 S FJ-.. (xxrvy Cyklisering 8007153-5 »21 Rs f-~. Ro (xXv) + Im N-R3----> R3-N “ (III) (xxvI) (XXVII) R2 COOH Hydrolys 3 / \ N _----->R-N N \__/ Rl (I) I de ovannämnda formlerna har Rl, R2, R3 och R4 den ovan an- givna betydelsen; R5 och R6 betecknar vardera en väteatom eller en lägre alkylgrupp; R8 betecknar en lägre alkylgruPP; Y be- tecknar en aromatisk heterocyklisk rest innehållande en tertiär kväveatom bunden över kväveatomen eller en trialkylammonium- gruPP; Och ZC>betecknar en anjon.

Föreningarna med formeln (XXII) är kända och beskrives i den amerikanska patentskriften 4.014.877 och föreningarna med for- 8007133-5 22 meln (XXIII) är kända och kommersiellt tillgängliga.

I reaktionsschema 4 kan föreningarna med formlerna (XXIV), (XXV) och (XXVI) framställas under samma betingelser som vid de reaktioner varvid föreningarna enligt formlerna (X) och (XI) framställes resp. reaktionen mellan föreningen med formeln (II) och föreningen med formeln (III).

Föreningen med formeln (XXVII) kan framställas genom reaktion av föreningen med formeln (XXVI) med en aromatisk heterocyklisk ring innehållande en tertiär kväveatom eller en trialkylamin i närvaro av en anjongivande förening.

Exempel på lämpliga aromatiska heterocykliska föreningar inne- hållande en tertiär kväveatom innefattar pyridin, alkylsubsti- tuerade pyridiner, såsom pikolin, lutidin, etc., kinolin, alkyl- substituerade kinoliner såsom kinaldin, lepidin, etc.

Exempel på lämpliga trialkylaminer innefattar de med l-6 kol- atomer, för varje alkyldel, t.ex. trimetylamin, trietylamin, tripropylamin, triisopropylamin, etc. Exempel på lämpliga anjongivande föreningar innefattar föreningar som kan frigöra en halogenjon och föreningar som kan frigöra sulfat-, fosfat-, perkloratjoner, t.ex. jod, brom, klor, svavelsyra, fosforsyra, perklorsyra, etc.

Den aromatiska heterocykliska föreningen innehållande den tertiära kväveatomen eller trialkylaminen, vilka beskrivits ovan, och den anjongivande föreningen kan användas i minst ekvimolära mängder, företrädesvis l-2 mol per mol förening med formeln (xxvi).

Reaktionen kan utföras i ett inert lösningsmedel såsom de ovan beskrivna lägre alkoholerna, aromatiska kolväten, etrar, DMSO, DMF, HMPTA, pyridin, etc. vid en temperatur från rumstempera- tur till 12o°c, företrädesvis so-1oo°c 1 ungefär 0,5 - 6 rim- mar. Den så erhållna föreningen med formeln (XXVII) kan använ- das vid efterföljande hydrolys efter isolation ur reaktions- (8007133-5 23 blandningen och rening eller utan isolation.

Hydrolys av föreningen med formeln (XXVII) kan utföras i ett lämpligt lösningsmedel i frånvaro eller i närvaro av en syra eller ett alkali, företrädesvis i närvaro av ett alkali. Exem- pel pà alkali innefattar alkalimetallhydroxiderna såsom natrium- hydroxid, kaliumhydroxid, etc., jordalkalimetallhydroxider, såsom kalciumhydroxid, etc., ammoniumhydroxid eller karbonat av dessa metaller eller ammonium.

Såsom lösningsmedel kan man använda de ovan beskrivna lägre alkoholerna, aromatiska kolväten, etrar, vatten, pyridin, DMF, DMSO, HMPTA, etc. Hydrolysen kan även utföras i ett vatten- haltigt medium vari en trialkylamin, såsom trimetylamin, tri- etylamin, etc. är närvarande. Vid hydrolysen ovan pâskyndas reaktionen genom tillsats av en lägre alkohol.

Reaktionen utföres lämpligen vid en temperatur av 20-15000, företrädesvis vid 80-l2OOC, i ungefär 0,5-6 timmar, varigenom man erhåller den önskade föreningen med formeln (I).

Föreningarna enligt uppfinningen med formeln (I), vilka fram- ställts såsom beskrivits ovan, kan bilda farmaceutiskt god- tagbara salter med syror när föreningen med formeln (I) inne- håller en basisk grupp och uppfinningen innefattar även sådana farmaceutiskt godtagbara salter. De farmaceutiskt godtagbara syror, som kan användas för saltbildning, kan vara olikartade organiska och oorganiska syror, t.ex. klorvätesyra, svavelsyra, salpetersyra, bromvätesyra, fosforsyra, ättiksyra, oxalsyra, malonsyra, bärnstenssyra, maleinsyra, fumarsyra, äpplesyra, mandelsyra, etansulfonsyra, p-toluensulfonsyra och liknande.

Föreningarna med formeln (I) kan omvandlas till ett motsvarande karboxylat genom reaktion av karboxylsyran med en farmaceutiskt godtagbar basisk förening. Exempel på basiska föreningar är oorganiska basiska föreningar, såsom natriumhydroxid, kalium- hydroxid, kalciumhydroxid, aluminiumhydroxid, natriumvätekarbo- nat och liknande samt organiska basiska föreningar, såsom mor- 8007133-5 24 folin, piperazin, pyridin, piperidin, etylamin, dimetylamin, trietylamin, anilin och liknande.

Föreningarna med formeln (I) och de på ovan beskrivet sätt beskrivna salterna kan isoleras ur de respektive reaktions- fblandningarna vid reaktionens fullbordan och renas på konven- tionellt sätt, exempelvis genom lösningsmedelsextraktion, ut- spädning, fällning, omkristallisation, kolonnkromatografi och liknande.

Såsom är uppenbart för fackmannen kan föreningarna med formeln (I) existera i optiskt aktiva former och uppfinningen inne- fattar sâdana optiska isomerer.

Med användning av benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyraföreningarna med formeln (I) enligt uppfinningen och salterna därav såsom antimikrobiella medel kan föreningarna formuleras till farma- ceutiska kompositioner tillsammans med vanligt förekommande farmaceutiskt godtagbara bärare. Lämpliga användbara bärare är exempelvis utspädningsmedel eller excipienter såsom fyll- nadsmedel, utdrygningsmedel, bindemedel, vätmedel, sönderdelan- de medel, ytaktiva medel och smörjmedel, vilka vanligen an- vändes för framställning av sâdana läkemedel beroende på typen av doseringsform.

Olikartade doseringsformer för de terapeutiska medlen i form av ett antimikrobiellt medel kan utväljas alltefter terapins ändamål. Typiska användbara doseringsformer är tabletter, piller, pulver, flytande preparat, suspensioner, emulsioner, granuler, kapslar, suppositorier, injicerbara preparat (lös- ningar, suspensioner, etc.), linement, etc.

Vid formning av en farmaceutisk komposition innehållande före- ningarna enligt formeln (I) eller det farmaceutiskt godtagbara saltet därav såsom aktiv komponent till tablettform kan ett brett intervall kända bärare användas. Exempel på lämpliga bärare innefattar excipienter, såsom laktos, vitt socker, nat- riumklorid, glukoslösning, urea, stärkelse, kalciumkarbonat, 800713-3-5 25 kaolin, kristallin cellulosa och kiselsyra, bindemedel, såsom vatten, etanol, propanol, vanlig sirap, glukos, stärkelselös- ningar, gelatinlösningar, karboximetylcellulosa, shellack, metylcellulosa, kaliumfosfat och polyvinylpyrrolidon, sönder- delande medel, såsom torkad stärkelse, natriumalginat, agar- pulver, laminariapulver, natriumvätekarbonat, kalciumkarbonat, "Tween", natriumlaurylsulfat, stearinsyramonoglycerid, stärkel- se och laktos, sönderdelningsinhibitorer, såsom vitt socker, stearinsyraglycerylester, kakaosmör och hydrogenerade oljor, absorptionsbefrämjande medel, såsom kvaternära ammoniumbaser och natriumlaurylsulfat, humektanter, såsom glycerol och stär- kelse, adsorbenter, såsom stärkelse, laktos, kaolin, bentonit och kolloidal kiselsyra, samt smörjmedel, såsom renad talk, stearinsyrasalter, borsyrapulver, "Macrogol“ (polyetylen- glykol från Shinetsu Chemical Industry Co., Ltd., Japan) samt fast polyetylenglykol.

Tabletterna kan eventuellt vara belagda och utföres såsom sockerbelagda tabletter, gelatinbelagda tabletter, enteriskt belagda tabletter, filmbelagda tabletter eller tabletter inne- hållande tvâ eller flera skikt.

Vid formning av den farmaceutiska kompositionen till piller kan en mångfald olikartade konventionella bärare användas.

Exempel på lämpliga bärare är excipienter såsom glukos, laktos, stärkelse, kakaosmör, härdade vegetabiliska oljor, kaolin och talk, bindemedel såsom gummi arabikumpulver, tragakantpulver, gelatin och etanol, samt sönderdelande medel såsom laminaria och agar.

Vid formning av den farmaceutiska kompositionen till supposi~ torieform kan en mångfald olikartade kända bärare användas.

Exempel på lämpliga bärare innefattar polyetylenglykol, kakao- smör, högre alkoholer, estrar av högre alkoholer, gelatin och halvsyntetiska glycerider.

När den farmaceutiska kompositionen formuleras till en inji- cerbar beredning föredrages det att sterilisera den erhållna 8007133-5 26 lösningen och suspensionen, som är isotoniska med avseende på blod. Vid formulering av den farmaceutiska kompositionen till bildning av en lösning eller suspension kan man använda alla vanliga utspädningsmedel. Exempel på lämpliga utspädnings- medel är vatten, etylalkohol, propylenglykol, etoxylerad iso- stearylalkohol, polyoxylerad isostearylalkohol, polyoxietylen- sorbitol och sorbitanestrar. Natriumklorid, glukos eller glyce- rol kan införlivas med ett terapeutiskt medel, t.ex. ett medel för behandling av nefrit i en mängd som är tillräcklig för erhâllning av isotona lösningar. Det terapeutiska medlet kan vidare innehålla vanliga upplösningshjälpmedel, buffertsubstan- ser, smärtlindrande medel och konserveringsmedel samt even- tuellt färgämnen, parfymer, aromämnen, sötningsmedel och andra läkemedel.

När den farmaceutiska kompositionen formuleras till en pasta, en kräm och en gel kan man använda vit vaselin, paraffin, glyce- rol, cellulosaderivat, polyetylenglykol, silikon, etc., såsom utspädningsmedel.

Mängden av föreningen med formeln (I) och de farmaceutiskt god- tagbara salterna därav enligt uppfinningen såsom aktiv kompo- nent som skall införlivas med en farmaceutisk komposition som är användbar såsom ett antimikrobiellt medel är inte speciellt begränsad och kan varieras inom ett brett intervall. En lämplig terapeutiskt effektiv mängd av föreningen med formeln (I) och de farmaceutiskt godtagbara salterna därav enligt uppfinningen är vanligen ungefär l till ungefär 70 viktprocent, företrädes- vis 5-5O viktprocent, baserat pâ den totala vikten av komposi- tionen.

Det förefinnes ingen speciell begränsning av sättet för använd- ning av det terapeutiskt medlet och detta kan tillföras på vägar som är lämpliga för de speciella formerna av det tera- peutiska medlet. Exempelvis tillföres tabletter, piller, flytan- de preparat, suspensioner, emulsioner, granuler och kapslar oralt. De injicerbara preparaten tillföres intravenöst antingen enbart eller tillsammans med andra hjälpmedel, såsom glukos 8007133-5 27 och aminosyror. Det injicerbara preparatet kan vidare alltefter behov tillföras intramuskulärt, intrakutant, subkutant eller intraperitonealt. Suppositoriet tillföres intrarektalt och ett linement pâföres huden.

Doseringen av det antimikrobiella medlet utväljes lämpligen alltefter användningens ändamål, symtomen etc. En föredragen doseringen av föreningen enligt uppfinningen är vanligen unge- fär 10 mg till 5 g/kg kroppsvikt per dag i 3-4 multipeldoser.

I. Antimikrobiell aktivitet l. Testmetod Den antimikrobiella aktiviteten för följande testföreningar på olika testorganismer vilka anges nedan bestämdes genom serie- utspädningsmetoden på agarplatta (hjärtinfusionsagar framställd av Difco Co.) (se CHEMOTHERAPY 22, p. ll26-1128 (l974)) och de minsta inhiberande koncentrationerna (mikrogram/ml) bestämdes.

Ett prov av varje testorganism framställdes så att organismens population var ungefär l x lO9 celler/ml (O.D. 660 mfp= 0,13- O,l4).

Testad förening enligt uppfinningen: l. 8-(4-trifluoroacetyl-l-piperazinyl)-9-kloro-5-metyl~6,7- dihydro-l-oxo~lH,5H-benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyra 2. 8-/4f(2-trifluoroetyl)-l-piperazinyl/-9-kloro-5-metyl-6,7- dihydro-1-oxo-lH,5H-benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyra 3. 8-(4-pentafluoropropionyl-l-piperazinyl)-9-kloro-5~metyl- -6,7-dihydro-l~oxo~lH,5H-benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyra 4. 8-(4-pentafluorobutyryl~l-piperazinyl)-9-kloro~5-metyl- -6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyra 5. 8-/4-(2~hydroxietyl)~l-piperazinyl/-9-fluoro-5-metyl-6,7- dihydro-1-oxo-lH,SH-benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyra 6. 8-/4-(4-metoxibensyl)-l-piperazinyl/-9-kloro-5-metyl-6,7- dihydro-l-oxo-lH,SH-benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyra 7. 8-(4-allyl-l-piperazinyl)-9-kloro~5-metyl-6,7-dihydro-1- oxo-lH,5H~benso(ij)kinolizin~2-karboxylsyra 8007133-5 28 8. 8-/4-(2-propynyl)-l-piperazinyl/-9-kloro-5-metyl-6,7-dihydro- -l-oxo~lH,5H-benso(ij)kínolizin-2-karboxylsyra.

Jämförelseföreningar: A. l-etyl-l,4-dihydro-7-metyl-4-oxo-l,8-naftyriden-3-karbon- syra (nalidixinsyra) B. 9-flnoro-5~metyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benso(ij)kinoli- zin-2-karbonsyra (flumequin) Testade mikroorganismer: S.a.

S.p E.c K.p P.r S.t S.s S.m P.al P.a2 P.a3 Staphylococcus aureus FDA 209 P Streptococcus pyogenes IID S-23 Escherichia coli NIHJ JC~2 (IFO 12734) Klebsiella pneumoniae Proteus rettgeri NIH 96 Salmonella typhi O-901 (NCTC 8393) Shigella sonnei EW 33 Serratia marcescens IFO 12648 Pseudomonas aeruginosa E-2 Pseudomonas aeruginosa NCTC lO49O Pseudomonas aeruginosa ATCC 10145 De erhållna resultaten anges i tabell l nedan. 8007133-s 29 mN mN om æ.Q w.° N.@ ~.@ w.O w.° =o~^ H.m m QQHA oc~^ QQHA H.m H.m H.m @.H ~.m ~.w OOHA. Om < m.~H m.~H m~ @m.H wß.= ~.@ w>.o @ß.Q @m.H @m.H mm.Q w m.NH m.~H m.~ñ @m.H w>.o N.@ wß.o w>.@ æß.@ mH.m æ>.c N m~.@ m.~H m.~H @m.H wß.Q H.o mm.@ wß.o wß.o mH.m wß.Q @ m~.@ m.~H m.~H wß.c @m.o ~.@ @m.@ wß.o mm.@ mH.m wß.o m @m.fl wH.m m~.@ w>.o ~.o ~.@ N.@ mm.o @n.o m~.@ mH.m « @m.H wH.m mN.@ wß.Q H.Q N.= ~.@ @m.o mm.o m.NH @m.H M mH.m wß.@ m~.@ @m.H ~.o mm.@ mm.@ mm.@ @w.@. @m.H H.= N mH.m @m.~ mH.m @m.H @m.@ ~.Q @m.H @w.@ mw.@ .m~.@ mH.m H m«.@ ~«.m ~«.m e.w w.w.x1w.w ».m @.z u.m [email protected] æ.w Ewflcmmnoumwß 1l;;š. .!w:flcmHmwuwmH COflDMHPGOUfiHOM ÜÜCNHÜQHÅGH .NMWQHÉ H Hfiwflmß 8007135-5 30 Av de resultat som anges i tabell l ovan framgår att föreningen enligt uppfinningen uppvisar potent antibakteriell aktivitet i jämförelse med nalidixinsyra och flumequin.

Av de resultat som anges i tabell l ovan framgår att föreningen enligt uppfinningen uppvisar potent antibakteriell aktivitet i jämförelse med nalidixinsyra och flumequin.

Nedan beskrivna test medtages för jämförelse. Den testade före- ningen är en närbesläktad bensokinolizin enligt vårt belgiska patent 875 470.

Testad förening _ 8-(l-piperazinyl)-5-metyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benso/i,j/- kinolizin-2-karboxylsyra-hydroklorid (förening A enligt vårt belgiska patent 875 470).

Testmetod Ovannämnda förening testades enligt det förfarande som beskrivas på sidan 27 i beskrivningen ovan.

Testresultat Minsta inhiberande koncentration (mikrogram/ml) P.al P.a2 P.a3 l2,5 6,3 6,3 'U U) U).

UI .t S. 3, B S.a S.p E.c K.p 6,4 25 1,6 1,6 0,4 0,4 0, .I I G) |-' Vid jämförelse mellan ovannämnda data med de data som visas i tabell l i beskrivningen framgår att föreningarna enligt föreliggande uppfinning uppvisar antimikrobiella verkningar som är ungefär lika med eller starkare än verkan av den ovan- nämnda föreningen mot Pseudomonas aeruginosa, medan föreningar- na enligt uppfinningen uppvisar verkningar som är 2 till 16 gånger verkan av den ovannämnda föreningen mot Streptococcus pyogenes. sno7133-se 31 II. Akut toxicitet _Den akuta toxiciteten för föreningarna enligt uppfinningen med formeln (I) bestämdes genom intravenös tillförsel (i.v.) på möss, som inte utfodrats under 12 timmar före testet. LD5O~ värden (50 % letal dos) för samtliga föreningar var minst 500 mg/kg.

Uppfinningen belyses vidare medelst följande referensexempel, exempel och framställningsexempel, men är inte begränsad till dessa. Om inte annat anges hänför sig vikter, procenttal och förhållanden till vikten.

Om inte annat anges utföres elementaranalys vid en temperatur av 70-BOOC vid förminskat tryck (1-2 mm Hg) i 6 timmar med an- vändning av P2O5 såsom torkmedel.

Referensexempel 1. 5-hydroxi-3,4-dihydrokarbostyril (10 g) sattes till 100 ml metanol, vari lösts 3,8 g kaliumhydroxid och blandningen omrör- des vid rumstemperatur i 30 minuter, varefter metanol avlägsna- des under föruinskat tryck. Bensen sattes till återstoden till bildning av kristaller och bensenen avlägsnades därefter genom destillation. Den så erhållna återstoden suspenderades i 50 ml dimetylformamid och lO,6 g metansulfonylklorid tillsattes dropp- vis till suspensionen under iskylning och omröring. Efter till- sats av 3,5 g metansulfonylklorid omrördes den erhållna bland- ningen vid rumstemperatur i 4 timmar. Efter avslutad reaktion avlägsnades lösningsmedlet under förminskat tryck och åter- stoden renades genom kromatografi i en kiselgelkolonn (kisel- gel: "Wako C-200", ett handelsnamn för en produkt från Wako Junyaku Co., Ltd.; elueringsmedel: kloroform). Omkristallisa- tion av eluatet ur vattenhaltig etanol gav 5,7 g 5-metansulfo- nyloxi-3,4-dihydrokarbostyril i form av färglösa prismatiska kristaller med en smäitpunkt av 227-231°c. 8-007133-5 s 32 Referensexemgel 2.

På samma sätt som i referensexempel 1 framställdes 5-(p~toluen- sulfonyloxi)-3,4-dihydrokarbostyril med en smältpunkt av 215- 216°c.

Referensexemgel 3. 5-metansulfonyloxi-3,4-dihydrokarbostyril (4,5 g) suspendera- des i 90 ml dioxan och 35 g NaBH4 Blandningen försattes därefter droppvis med 5,3 ml ättiksyra. sattes till suspensionen.

Efter âterflödeskokning i värme av den erhållna blandningen i en timme avlägsnades lösningsmedlet under förminskat tryck.

En mättad vattenlösning av natriumbikarbonat sattes till äter- stoden till bildning av fällningar, som filtrerades och tvätta- des med kloroform. Filtratet extraherades med kloroform och kloroformskiktet torkades över Na S04, varefter lösningsmedlet avlägsnades. Återstoden renades gânom kromatografi över en kiselgelkolonn (kiselgel: "Wako C-200"; elueringsmedel: kloro- form) och det så erhållna eluatet kristalliserades ur petroleum- eter. Omkristallisation av de så erhållna kristallerna ur meta- nol gav 1,9 g 5-metansulfonyloxi-l,2,3,4-tetrahydrokinolin i form av färglösa prismor med en smältpunkt av 74-76°C.

Referensexemgel 4.

På samma sätt som i referensexempel 3 framställdes 5-(p-toluen- sulfonyloxi)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin med en smältpunkt av 112-113°c.

Referensexemgel 5.

Etyletoximetylenmalonat (2l,6 g) sattes till 22,4 g 5-metan- sulfonyloxi-l,2,3,4-tetrahydrokinolin och blandningen upphetta- des vid llO°C på ett oljebad i 30 minuter under omröring, varvid destillation av etanol iakttogs. Efter upphettning för- sattes blandningen med 240 g polyfosforsyra framställd av 120 g fosforsyra och 120 g fosforpentoxid och blandningen fick rea- gera på ett oljebad vid l40oC i 45 minuter. Efter fullbordad reaktion fick blandningen svalna till rumstemperatur och ut- hälldes i 400 ml vatten, varefter den gjordes neutral med 40%-ig vattenlösning av natriumhydroxid för fällning av kristaller. 8007133-5 33 De så erhållna kristallerna blandades med 150 ml av en lO%-ig vattenlösning av natriumhydroxid och blandningen upphettades under âterflöde i 40 minuter, varvid kristallerna löstes till bildning av en enhetlig lösning. Lösningen behandlades med aktivt kol i hett tillstånd och filtrerades. Filtratet fick svalna och inställdes på pH 2 för fällning av kristaller, som filtrerades. Omkristallisation av de så erhållna råa kristal- lerna ur dimetylformamid gav 21,3 g 8-metansulfonyloxi-6,7- dihydro-l-oxo-lH,5H-benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyra i form av vita nålar med en smältpunkt av 270-275oC.

Referensexemgel 6.

Pâ samma sätt som i referensexempel 5 framställdes 8-(p-toluen- sulfonyloxi-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-bensolij)kinolizin-2-kar- boxylsyra med en smältpunkt av 300°C eller däröver.

Referensexemgel 7. 8-kloro-6,7-dihydro-l-oxo~lH,5H-benso(ij)kinolizin-2-karboxyl- syra (l9,2 g) och 35,5 g vattenfri piperazin sattes till 350 ml vattenfri dimetylsulfoxid och blandningen upphettades pâ ett oljebad vid 170-l8O0C i 6 timmar under omröring. Efter avslutad reaktion avlägsnades lösningsmedlet under förminskat tryck. 500 ml vatten sattes till återstoden och blandningens pH inställdes på 2, varefter i vatten olösligt material filt- rerades. Filtratet koncentrerades till lOO ml under förminskat tryck och gjordes alkaliskt (pH 9) med en 10%-ig vattenlösning av natriumhydroxid. Efter extraktion av den vattenhaltiga _ alkaliska lösningen med kloroform fick det vattenhaltiga alka- liska lösningsskiktet stå för fällning av kristaller som av- filtrerades. De så erhållna råa kristallerna löstes i lO ml av en 10%-ig vattenlösning av natriumhydroxid och lösningen behandlades med aktivt kol och inställdes på pH 8 med en lO%-ig vattenlösning av klorväte till fällning av kristaller som av- filtrerades och tvättades med en tillräcklig mängd vatten.

Omkristallisation av kristallerna ur dimetylformamid gav 6,5 g 8-(l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benso(ij)kinolizin- -2-karboxylsyra i form av vita nålar med smältpunkten 267- 268°c. 8007135-55 34 8-(1-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H~benso(ij)kínolizin- -2-karboxylsyra (6,4 g) som erhållits enligt ovan, suspendera- des i 50 ml vatten och l5 ml av en 10%-ig vattenlösning av klorváte sattes till den erhållna lösningen. Efter avlägsning av olösligt material genom filtrering avdestillerades vatten för erhâllning av 5,7 g 8-(l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo- -lH,5H-benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyrahydroklorid i form av vita amorfa kristaller med en smältpunkt av 300°C eller däröver.

Referensexemgel 8~ll.- På samma sätt som i referensexempel 7 framställdes följande föreningar: Referensexemgel 8. 8-(l-piperazinyl)-5-metyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benso(ij)- kinolizin-2-karboxylsyra i form av färglösa nålar med en smältpunkt av 264-265oC.

Referensexemoel 9. 8-(l-piperazinyl)-9-kloro-5-metyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H- -benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyra i form av vita rombiska kristaller med en smältpunkt av 246-24700.

Referensexemgel 10. 8-(l-piperazinyl)-10-kloro-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benso(ij)- kinolizin-2-karboxylsyra-hydroklorid i form av vita amorfa kristaller med en smältpunkt av 300°C eller däröver.

Referenseremgel ll. 8-(l-piperazinyl)-9-kloro-6,7-dihydro-l-oxo-lH,SH-benso(ij)- kinolizin-2-karboxylsyra~hydroklorid i form av vita amorfa kristaller med en smältpunkt av 300°C eller däröver.

Referensexemgel 12. 6~klorokinaldin (ll g) löstes i 15 ml koncentrerad svavelsyra och lösningen iskyldes. Därefter tillsattes droppvis en lös- ning av 7,l g kaliumnitrat löst i 20 ml koncentrerad svavelsyra, varvid reaktionstemperaturen hölls vid lOOC eller därunder. 8007133-5 35 Efter fullbordad tillsats omrördes blandningen vid samma tem- peratur i ungefär en timme och uthälldes därefter på 200 g is. Därefter gjordes lösningen alkalisk med 10%-ig natrium- hydroxid, varvid tillsågs att den inre temperaturen inte steg över ZOOC, varvid en blekgul fällning bildades. Éällningen till- varatogs genom filtrering, tvättades med vatten, omkristalli- serades ur etanol för erhâllning av 12,3 g 5-nitro-6-kloro- kinaldin i form av blekgula rombiska kristaller med en smält- punkt av 123~i24°c.

Referensexemgel l3.

Till 50 ml koncentrerad klorvätesyra, vari lösts 25 g stanno- klorid, sattes 6,7 g 5-nitro-6-klorokinaldin och blandningen fick reagera på ett vattenbad vid en temperatur av 80-9OOC i 30 minuter. Reaktionsblandningen iskyldes, gjordes alkalisk (pH 10) med 30%-ig natriumhydroxid och filtrerades och extra- herades med 500 ml kloroform och "Celite“ (diatomacêjord).

Efter torkning över vattenfritt natriumsulfat koncentrerades kloroformfraktionen och omkristalliserades ur en blandning av bensen och hexan för erhâllning av 4,5 g 5-amino-6-klorokinal- din i form av färglösa plattor med en smältpunkt av 196-l97°C.

Referensexemgel 14. 5-amino-6-klorokinaldin (4 g) löstes i 40 ml koncentrerad klor- vätesyra och den erhållna lösningen kyldes med is. Därefter tillsattes droppvis och under iskylning en lösning av 2,1 g natriumnitrit löst i 5 ml vatten. Efter fortsatt reaktion vid samma temperatur som ovan angetts sattes reaktionsblandningen till en lösning av 7 g kuprokiorid löst i 15 m1 koncentrerad klorvätesyra och den erhållna blandningen fick reagera på ett vattenbad vid en temperatur av 50°C i en timme, varvid en kraf- tig kvävgasbildning iakttogs. Därefter kyldes reaktionsbland- ningen och gjordes alkalisk med 30%-ig natriumhydroxid och filt- rerades och extraherades med användning av 300 ml kloroform och "Celite" (diatomacëjord). Efter torkning över vattenfritt nat- riumsulfat koncentrerades kloroformfraktionen och omkristalli- serades ur en blandning av isopropanol och vatten för erhåll- ning av 3,5 g 5,6-diklorokinaldin i form av vita nålar med en smältpunkt av s4~ss°c. 8007133-5 36 Referensexemgel 15. 5,6-diklorokinaldin (5,5 g) löstes i 50 ml ättiksyra och O,l g 5%-ig platina på kol sattes till lösningen, som därefter under- kastades Pearl-förfarandet för reduktion av föreningen kataly- tiskt vid ett vätgastryck av 4 kp/cmz. Efter det att den teo- retiska mängden väte absorberats filtrerades reaktionsblandningen och filtratet koncentrerades under förminskat tryck. Därefter gjordes den alkalisk med 50 ml vatten och 20%-ig natriumhyd- roxid, återstoden extraherades med 100 ml kloroform. Extraktet torkades genom tillsats av vattenfritt kaliumkarbonat och koncen- trerades för erhållning av 4,4 g 5,6-dikloro-l,2,3,4-tetrahydro- kinaldin i form av en oljeartad produkt.

NMR-analysdata (i CDCl3) (Y: 1,23 (d, 3H, J=6HZ), 1,7 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 3,28 (m, lH), 3,75 (m, lH), 6,62 (q, 2H, J=9HZ).

Referensexemgel l6.

En blandning av 3,2 g 5,6-dikloro-l,2,3,4-tetrahydrokinaldin och 3,2 g dietyletoximetylenmalonat fick reagera genom upphett- ning vid l60°0 i 30 minuter. Därefter framställdes 13 g poly- fosforsyra av 6,5 g fosforpentoxid och 6,5 g fosforsyra som sattes till blandningen och den erhållna blandningen fick rea- gera genom upphettning vid 140-15000 i en time. Efter avslutad reaktion uthälldes blandningen på 100 g is, varefter blandningen inställdes pâ pH 4-5 med en 40%-ig vattenlösning av natrium- hydroxid för fällning av kristaller. Kristallerna tillvaratogs genom filtrering, torkades och blandades med 50 ml av en 10%-ig vattenlösning av natriumhydroxid. Blandningen fick reagera vid lO0-ll0oC i en timme. Efter kylning gjordes reaktionsblandningen sur med koncentrerad klorvätesyra för fällning av kristaller.

Omkristallisation av kristallerna ur etanol gav 2,3 g 8,9-di- kloro-5-metyl-6,7-dihydro~l-oxo-lH,SH-benso(ij)kinolizin-2- karboxylsyra med en smältpunkt av 269-27100.

Referensexemgel l7.

Hexametylfosforyltriamid (20 ml) sattes till en blandning av 3 g 8,9-dikloro-6-metyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,SH-benso(ij)- kinolizin-2-karboxylsyra och 5 g vattenfri piperazin, varefter av 8007133-5 blandningen upphettades under omröring vid 150-16000 i 3 tim- mar. Efter avslutad reaktion avlägsnades lösningsmedlet däri- frân under förminskat tryck och återstoden tvättades med 10 ml etylacetat. De erhållna kristallerna löstes i 100 ml vatten och lösningen inställdes på pH 4 med ättiksyra. Olösliga substanser avlägsnades genom filtrering och filtratet behandlades med aktivt kol. Den så erhållna vattenlösningen koncentrerades under förminskat tryck och återstoden omkristalliserades ur en blandning av isopropanol och vatten för erhàllning av 1,8 g 8-(l-piperazinyl)-9-kloro-5-metyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benso- (ij)kinolizin-2-karboxylsyra-hydroklorid med en smältpunkt av 30000 eller däröver.

Hydrokloridsaltet löstes i vatten under tillsats av 2%-ig vattenlösning av natriumhydroxid och inställdes på pH 9 med lN klorvätesyra för erhàllning av vita kristaller med en smält- punkt, av 24e-247°c.

Exemgel l.

En blandning av 2,5 g 8-(1-piperazinyl)-9-kloro-5~metyl-6,7- dihydro-1-oxo-lH,5H-benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyra och 50 ml trifluoroättiksyraanhydrid upphettades under återflöde i 3 timmar. Efter avslutad upphettning destillerades överskott av trifluoroättiksyraanhydrid under förminskat tryck och 50 ml vatten sattes till återstoden âtföljt av omröring för fällning av vita kristaller. Omkristallisation av kristallerna ur di- metylformamid gav 2,3 g 8-(4-trifluoroacetyl-l-piperazinyl)- -9-kloro-5-metyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,SH-benso(ij)kinolizin- -2-karboxylsyra i form av vita rombiska kristaller med en smältpunkt av 3O0OC eller däröver.

Elementaranalys för C2OHl9ClF3N304 (molekylvikt: 457,5) Beräknat (%): C 52,46 H 4,15 N 9,18 Funnet (%): C 52,31 H 4,11 N 9,22 Exemgel 2.

En blandning av l g 8-(1-piperazinyl)-9~kloro-5~metyl-6,7- dihydro-l-oxo~lH,5H-benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyra, l5 ml ddimetylformamid, 1,2 ml 2,2,2-trifluoroetyljodid och 2 ml 8007133-5 38 trietylamin upphettades vid 80°C i 5 timmar. Efter kylning av- lägsnades olösliga substanser genom filtrering och filtratet koncentrerades under förminskat tryck. Återstoden blandades med 30 ml vatten och olösliga substanser avlägsnades genom filtrering. Efter koncentrering under förminskat tryck renades filtratet genom kromatografi i en kiselgelkolonn (kiselgel: “Wako C-200"; elueringsmedel: kloroform/metanol (9:l beräknat på volymen)) för erhållning av 0,5 g 8-/4-(2,2,2-trifluoroetyl)- -l-piperazinyl/-9-kloro-5-metyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benso- (ij)kinolizin-2-karboxylsyrajodidmonohydrat i form av vita rombiska kristaller med en smältpunkt av 298-299°C.

Exemgel 3.

En blandning av 0,8 g 8-(l-piperazinyl)-9-kloro-5-metyl-6,7- dihydro-l-oxo-lH,5H-benso(ij)kinolizin-hydrokloridmonohydrat, 0,4 ml propargylbromid, 0,8 ml trietylamin och l0 ml dimetyl- formamid fick reagera genom upphettning vid 90°C i 5 timmar.

Efter avslutad reaktion avlägsnades olösliga substanser genom filtrering. Efter koncentration under förminskat tryck renades filtratet genom kromatografering i en kiselgelkolonn (kisel- gel: "Wako C-200“; elueringsmedel: kloroform/metanol (8:l be- räknat på volymen)) för erhållning av 0,3 g 8-/4-(2-propynyl)- -l-piperazinyl/-9-kloro-5-metyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-henso- (ij)kinolizin i form av blekgula rombiska kristaller med en smäitpunkt av 211-213°c.

Exemgel 4. _ _ En blandning av l g 8-(l-piperazinyl)-9-kloro-5-metyl-6,7- dihydro-l-oxo-lH,SH-benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyra, 0,6 ml trietylamin, 0,6 ml trifluorometansulfonylklorid och 15 ml di- metylformamid omrördes vid rumstemperatur i 3 timmar. Efter avslutad omröring avlägsnades lösningsmedlet under förminskat tryck för koncentrering av reaktionsblandningen. Genom tillsats av 30 ml vatten till koncentratet fälldes blekgula kristaller.

Omkristallisation av kristallerna ur en blandning av dimetyl- formamid och vatten gav 0,7 g 8-(4~trifluorometansulfonyl-l- piperazinyl)-9-kloro-5-metyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benso- (ij)kinolizin-2-karboxylsyra i form av blekgult pulver med en smältpunkt av 232-235°C. 8007133-5 39 Exemgel 5-ll¿ A Pâ samma sätt som i exempel 4 framställdes följande föreningar.

Exemgel 5. 8-(4-allyl-l~piperazinyl)-9wkloro-5-metyl~6,7-dihydro-l-oxo~ -lH,5H-benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyra. Smältpunkt 226-227oC.

Exemgel 6. 8f/4-(2-kloroetyl)-l-piperazinyl/-9-kloro-É-metyl-6,7-dihydro~ -l-oxo-lH,5H~benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyra. Smältpunkt 284-2ss°c.

'ExemEel 7. 8-/4-(4-metoxibensyl)-l-piperazinyl/-9-kloro-5-metyl-6,7- dihydro-l-oxo-lH,SH-benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyra. smältpunkt 27o-272°c.

Exemgel 8. 8-/4-(2-hydroxietyl)-l-piperazinyl/-9~kloro~5-metyl-6,7- dihydro-l-øxo-lH,5H-benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyra. Smält- punkt 228-23o°c.

Exemgel 9. 8-(4-pentafluoropropionyl-l-piperazinyl)-9-kloro-6,7-dihydro- -l-oxo-lH,5H-benso(ij)kinolizin-2~karboxylsyra. Smältpunkt 296-z97°c.

Exemgel 10. 8-(4~heptafluorobutyryl-l~piperazinyl)~9-kloro-5-metyl-6,7- dihydro~l-oxo-lH,SH-benso(ij)kinolizin~2-karboxylsyra. Smält- punkt 269,5-27o,5°c.

Exemgel ll. 8-/4-(2-hydroxietyl)-1-piperazinyl/-9-fluoro~5-metyl-6,7~ dihydro-l~oxo-lH,5H-benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyra. Smält- punkt 288~290oC. 8007133-5 40 Bxemgel 12.

En blandning av 3,l g 8,9-dikloro-5-metyl-6,7-dihydro-l-oxo- ~lH,5H~benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyra, 9,1 g l-trifluoro- acetylpiperazin och 50 ml HMPTA upphettades vid l60°C i 4 timmar under en atmosfär av argon. Efter avslutad reaktion avlägsnades lösningsmedlet genom destillation under förminskat tryck och återstoden tvättades med vatten. Omkristallisation av återstoden ur dimetylformamid gav 2,3 g 8-(4-trifluoroace- tyl-l-piperazinyl)-9-kloro-5-metyl-6,7-dihydro-l-oxo-1H,5H- benso(ij)kinolizin-2Äkarboxylsyra i form av vita rombiska kri- staller med en smältpunkt av 30000 eller däröver.

Exemgel 13.

En blandning av 1,6 g sa-aikioro-e,v-ainyaro-s-metyl-l-øxo- -lH,5H-benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyra, 3,2 g l-propargyl- piperazin och 25 ml HMPTA upphettades under omröring vid l60°C i 5 timmar under en atmosfär av argon. Efter avslutad reaktion avlägsnades lösningsmedlet genom destillation och återstoden tvättades med vatten. Återstoden löstes i 100 ml vatten och olös- liga substanser avlägsnades genom filtrering. Den vattenhal- tiga fraktionen extraherades med 200 ml kloroform och kloroform- fraktionen torkades över vattenfritt natriumsulfat. Efter kon- centrering renades koncentratet genom kromatografering i en kiselgelkolonn (kiselgel "Wake C-200"; elueringsmedel: kloro- form/metanol (9:l beräknat på volymen)) för erhàllning av 1,2 g 8-/4-(2-propynyl)-l-piperazinyl/-9-kloro-5-metyl~6,7-di- hydro-1-oxo-lH,5H-benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyra med en smältpunkt av 211-213°c.

Exemgel 14-21.

På_samma sätt som i exempel 13 framställdes följande föreningar: Exemgel 14. 8-(4-allyl-l-piperazinyl)-9-kloro~5-metyl~6,7-dihydro-l-oxo- ~lH,5H-benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyra. Smältpunkt 226-227OC.

Exemgel l5. 8-/4-(4-metoxibensyl)-l-piperazinyl/-9~kloro~5-metyl-6,7- 8087133-5 41 -dihydro-l-oxo-lH,5H-benso(ij)kinolizín-2-karboxylsyra. Smält- punkt 270-z72°c.

Exemgel 16. 8-/4-(2~hydroxietyl)-1-piperazinyl/-9-kloro-5-metyl-6,7~ dihydro-l-oxo-lH,5H~benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyra. Smält- punkt 228-230°C. l Exemgel l7. 8-/4-(2-kloroetyl)-l~piperazinyl/-9-kloro-5-metyl-6,7~dihydro- -l-oxo-lH,5H-benso(ij)kinølizin-2-karboxylsyra. Smältpunkt 284-2s5°c.

Exemgel 18. 8-(4-pentafluoropropionyl-l-piperazinyl)-9-kloro-5-metyl-6,7- dihydro-1-oxo-lH,SH-benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyra. Smält- punkt 296-297°c.

Exemgel 19. 8-(4~heptaflurobutyry1~l-piperazinyl)-9-kloro-5-metyl-6,7- dihydro-l-oxo-lH,5H~benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyra. Smält- punkt 269,5«27o,5°c.

Exemgel 20. 8-(4-trifluorometansulfonyl-l-piperazinyl)-9-kloro-6,7- dihydro-1-oxo~lH,SH-benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyra_ Smält- punkt 232-23s°c.

Exemgel 21. 8-/4-(2-hydroxietyl)-l-piperazinyl/-9-fluoro-5-metyl-6,7- dihydro-l-oxo-1H,5H-benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyra. Smält~ punkt 288-29OOC.

Exemgel 2 ¿ En blandning av 2,75 g 8-(4-trifluoroacetyl-l-piperazinyl)-9- kloro-5-metyl-2-acetyl-6,7-dihydro-1-oxo-lH,5H-benso(ij)kino- lizin, 3 g jod och 20 ml pyridin upphettades vid lOO°C i en timme. Efter avslutad reaktiøn tillvaratogs de fällda kri- > v 8007133-5 42 stallerna genom filtrering och tvättades med 10 ml kall pyridin och med lO ml metanol för erhällning av 8-(4-trifluoroacetyl- -1-piperazinyl)-9-kloro-5-metyl-6,7-dihydro-l-oxo¥lH,5H-benso- (ij)kinolizin-2-karbonylmetylpyridíniumjodid. Denna förening blandades med 50 ml metanol och 50 ml av en 10%-ig vattenlös~ ning av natriumhydroxid och den erhållna blandningen återflödes- kokades i en timme. Efter fullbordad reaktion avlägsnades metanol genom destillation och reaktionsblandningen inställdes på pH 7 med lN klorvätesyra för erhâllning av 1,8 g 8-(4-tri- fluoroacetyl-l-piperazinyl)-9-kloro-5-metyl-6,7-dihydro-l-oxo- ~lH;5H-benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyra i form av vita rombis- ka kristaller med en smältpunkt av 3OOOC eller däröver.

Exemgel 23-32.

På samma sätt som i exempel 22 framställdes följande föreningar: Exemgel 23. _ 8-/4-(2,2,2-trifluoroetyl)-l-piperazinyl/-9-kloro-5-metyl- -6,7fdihydro-l-oxo-lH,5H-benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyra. smältpunkt 298-299°c.

Exemgel 24. 8-/4-(2-hydroxietyl)-l-piperazinyl/-9-kloro-5-metyl-6,7~ dihydro~l-oxo-lH,5H~benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyra. Smält- punkt 228-23o°c. 2 Exemgel 2 ¿ 8-/4-(2-kloroetyl)-l~piperazinyl/~9-kloro-5-metyl-6,7-dihydro- -l-oxo-lH,5H-benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyra. Smältpunkt 284-2s5°c.

Exemgel 26. 8-(4~allyl-l-piperazinyl)-9-kloro-5-metyl-6,7-dihydro-l-oxo- -lH,5H~benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyra. Smältpunkt 226-227°C.

Exemoel 27. 8-/4-(4-metoxibensyl)-l-piperazinyl/-9-kloro~5-metyl-6,7- dihydro-1-oxo-lH,SH-benso(ij)kinolizin~2-karboxylsyra. smältpunkt 270-272°c. 8007133-5 43 gšemgel 28. 8-/4-(2-propynyl)-l-piperazinyl/-9-kloro-5-metyl-6,7-dihydro- -1-oxo-lH,5H-benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyra. Smältpunkt 211-213°c.

Exemgel 29. 8-(4-pentafluoropropionyl-l-piperazinyl)-9-kloro-5-metyl-6,7- dihydro-1-oxo-lH,5H-benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyra. Smält- punkt 296-z97°c.

Exeggel 30. 8-(4-heptaíluorobutyryl-l-piperazinyl)-9-kloro-5-metyl-6,7- dihydro-l-oxo-lH,5H-benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyra. Smält- punkt 269,5-27o,5°c.

Exemgel 31. 8-(4-trifluorometansulfonyl-l-piperazinyl)-5-metyl-6,7-di- hydro-l-oxo-lH,SH-benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyra. Smält- punkt 232-235°c.

Exemgel 32. 8-/4-(2-hydroxietyl)-l-piperazinyl/-9-fluoro-5-metyl-6,7~ dihydro-l-oxo-lH,5H-benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyra. Smält- punkt 288-29o°c.

Exemgel 33.

En blandning av 3,4 g 8-(p-toluensulfonyloxi)-6,7-dihydro-l-oxo- -lH,5H-benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyra, 9,1 g l-trifluoro- metylpiperazin och 200 ml vattenfri dimetylsulfoxid upphetta- des under omröring i en autoklav vid 150-l60°C i 18 timmar under ett kvävgasflöde vid ett tryck av 10 atm. Efter full- bordad reaktion avlägsnades lösningsmedlet och överskott av piperazinföreningen genom destillation under förminskat tryck och en blandning av metanol och etanol sattes till återstoden.

Den bildade fällningen tillvaratogs genom filtrering och tvätta- des med eter. De erhållna kristallerna suspenderades i en blandning av 200 ml vatten och 40 ml av en 10%-ig vattenlösning av klorväte och olösliga substanser avlägsnades genom filtre- 8007133-5 44 ring. Filtratet gjordes neutralt med en mättad vattenlösning av natriumbikarbonat och renades genom kolonnkromatografi med användning av “Amberlite LH-20" (ett varunamn för en produkt från Tokyo Organic Chemical Industries Ltd.; elueringsmedel: vatten, etanol). Omkristallisation av eluatet ur dimetylform- I amid gav l,7 g 8-(4-trifluorometyl-l~piperazinyl)-6,7-dihydro- -1-oxo-lH,5H-benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyra i form av vita' rombiska kristaller med en smältpunkt av 300°C eller däröver.

Exemgel 34.

En blandning av 4,5 g 8-(p-toluensulfonyloxi)-9-kloro-5-metyl- -6,7-dihydro-l-oxo-lH,SH-benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyra, 9,1 g 1-trifluoroacetylpiperazin och 200 ml vattenfri dimetyl- sulfoxid upphettades under omröring i en autoklav vid 150-l60°C i l7 timmar under ett kvävgasflöde vid ett tryck av lO atm.

Reaktionsblandningen behandlades på samma sätt som i exempel 33 för erhållning av 2,3 g 8-(4-trifluoroacetyl-l-piperazinyl)_ -9~kloro-5-metyl-6,7-dihydro~l-oxo-lH,SH-benso(ij)kinolizin~ -2-karboxylsyra i form av vita rombiska kristaller med en smält- punkt av 30000 eller däröver.

Exemgel 35.

En blandning av 3,37 g 8-metansulfonyloxi~6,7-dihydro-l-oxo- lH,5H-benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyra, 9,l g l-trifluórometyl- piperazin och 200 ml vattenfri dimetylsulfoxid upphettades under omröring i en autoklav vid 170-l80°C i 20 timmar under ett kvävgasflöde vid ett tryck at 8 atm. Reaktionsblandningen behandlades på samma sätt som i exempel 33 och behandlades ytterligare med koncentrerad klorvätesyra för erhållning av 1,7 g 8-(4-trifluorometyl-l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo- -lH,SH-benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyra-hydroklorid i form av vita rombiska kristaller med en smältpunkt av BOOOC eller däröver.

Preparationsexempel 1. 8-(4-trifluoroacetyl-l-piperazinyl)-9-kloro- -5-mctyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-bcnsu(íj)- kinolizin-2-karboxylsyra-hydroklorid 200 mg Glukos 250 mg Destillerat vatten för injektion q.s. till 5 ml 8007133-5 45 Den aktiva föreningen och glukosen löstes i destillerat vatten för injektion och lösningen hälldes i en 5 ml-ampull. Luften spolades bort med kväve och ampullen förseglades och sterili- serades vid l2l°C i 15 minuter för erhållning av ett injicer- bart preparat.

Pregarationsexemgel 2. 8-(4-trifluoroacetyl-l-piperazinyl)~9-kloro- -5-metyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benso(ij)- kinolizin-2-karboxylsyra 100 g "Avicel" (varunamn för en produkt från Asahi 40 g Kasei Kogyo KK) Majsstärkelse 30 g Magnesiumstearat _ 2 g "TC“5" (varunamn för hydroxipropylmetylcellulosa 10 g framställd av Shinetsu Chemical Industry Co., Ltd.) Polyetylenglykol-6000 (molvikt 6000) 3 g Ricinolja 40 g Metanol 1 40 g Den aktiva komponenten, "Avicel", majsstärkelse och magnesium- stearat blandades och maldes och tabletterades därefter med användning av en konventionell anordning (R 10 mm) för socker- beläggning (framställd av Kikusui Seiyakusho Co., Ltd.). De erhållna tabletterna belades med ett filmbeläggningsmedel be- stående av “TC-5P, polyetylenglykol-6000, ricinolja och meta- nol till bildning av filmbelagda tabletter.

Preparationsexempel 3. 8-(4-trifluoroacetyl-l-piperazinyl)-9-kloro- -5-metyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benso(ij)- kinolizin-2-karboxylsyra 2 g Renat vattenfritt lanolin 5 g Japanvax 5 g Vitt petrolatum 88 g Totalt 100 g Japanvax värmesmältes och den aktiva föreningen, renad vatten- fri lanolin och vitt petrolatum sattes därtill varefter smältes i värme. Blandningen omrördes tills den började stelna till bildning av ett linement.

Claims (3)

1. aoovm-s H6 PATENTKRAV l. En benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyraförening, som har for- meln (I) COOH (I) vari Rl betecknar en väteatom eller en lägre alkylgrupp; R2 betecknar en väteatom eller en halogenatom; R3 betecknar en lägre alkylgrupp substituerad med en eller flera halogenatomer eller hydroxigrupper, en lägre alkanoylgrupp substituerad med en eller flera halogenatomer, en fenylalkylgrupp substituerad med en eller flera lägre alkoxigrupper i fenylringen, en lägre alkansulfonylgrupp substituerad med en eller flera halogenato- mer, en lägre alkenylgrupp eller en lägre alkynylgrupp; eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav.

2. , Förfarande för framställning av en benso(ij)kinolizin-2- karboxylsyraförening med formeln (I) (I) vari Rl betecknar en väteatom eller en lägre alkylgruppí R2 betecknar en väteatom eller en halogenatom; R betecknar en lägre alkylgrupp substituerad med un eller ílcra_ha1ogenatumer 8007133-5 57 eller hydroxigrupper, en lägre alkanoylgrupp substituerad med en eller flera halogenatomer, en fenylalkylgrupp substituerad med en eller flera lägre alkoxigrupper i fenylringen, en lägre alkansulfonylgrupp substituerad med en eller flera halogenato- mer, en lägre alkenylgrupp eller en lägre alkynylgrupp; eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav, k ä n n e t e c k - n a t därav, att man bringar en benso(ij)kinolizin-2~karboxyl- syraförening med formeln (II) (II) vari R4 betecknar en halogenatom, en lägrelalkansälfonyloxi- grupp eller en arylsulfonyloxigrupp, och R och R har ovan angiven betydelse, att reagera med en piperazinförening, som har formeln (III) 3- I g n (111) 3 vari R har ovan angiven betydelsen, eller att man bringar en förening, som har formeln (XX) I /__\ (xf) 1 N g}í\_l/ _ l 2 _ vari R och R har ovan angiven betydelse, att reagera med en förening som har formeln (XXI) 8007133-5 4% R3x ~ (xxx) . 3 . vari R har ovan angiven betydelse, eller att man bringar en förening som har formeln (XXVI) 5 2 0 R ' R ° _ ///f - ' 6 R3-N i N i R . LJ vari Rl, R2 och R3 har ovan angiven betydelse och RS och R6. vardera betecknar en väteatom eller en lägre alky1gruPP, att reagera med en aromatisk heterocyklisk förening innehållande en tertiär kväveatom eller en trialkylamin i närvaro av en anjondonerande förening till bildning av en förening som har formeln (XXVII) fixxvïl) R2, R3, R5 och R6 har ovan angiven betydelse; YCD tiär kväveatom eller vari Rl, betecknar en grupp innehållande en ter en trialkylammoniumgrupp; Och Z<:)betecknar en anjon, varefter man hydrolyserar denna förening.

3. , Antimikrobiell komposition innehållande en antimikrobiellt effektiv mängd av en benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyraförening som har formeln (I) 8007133-5 49 COOH (I) vari Rl betecknar en väteatom eller en lägre alkylgrupp; R2 betecknar en väteatom eller en halogenatom; R3 betecknar en lägre alkylgrupp substituerad med en eller flera av en halogen- atom och en hydroxigrupp, en lägre alkanoylgrupp substituerad med en eller flera halogenatomer, en fenylalkylgrupp substitue- rad med en eller flera lägre alkoxigrupper vid fenylringen, en lägre alkansulfonylgrupp substituerad med en eller flera halógenatomer, en lägre alkenylgrupp eller en lägre alkynyl~ grupp; eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav samt en bärare.