SU893133A3 - Способ получени производных 1-/3-(3,4,5-триметоксифенокси)-2-пропил/-4-арилпиперазина - Google Patents

Способ получени производных 1-/3-(3,4,5-триметоксифенокси)-2-пропил/-4-арилпиперазина Download PDF

Info

Publication number
SU893133A3
SU893133A3 SU782596099A SU2596099A SU893133A3 SU 893133 A3 SU893133 A3 SU 893133A3 SU 782596099 A SU782596099 A SU 782596099A SU 2596099 A SU2596099 A SU 2596099A SU 893133 A3 SU893133 A3 SU 893133A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
formula
compound
group
trimethoxyphenoxy
compounds
Prior art date
Application number
SU782596099A
Other languages
English (en)
Inventor
Клееманн Аксель
Яковлев Владимир
Тимер Клаус
Енгель Юрген
Original Assignee
Дегусса (Инофирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Дегусса (Инофирма) filed Critical Дегусса (Инофирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU893133A3 publication Critical patent/SU893133A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/24—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with polyhydroxy compounds

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

(54)СПОСОБ ПОЛУЧ 1 - 3- (3,4,5-ТРИМЕТ 1 Изобретение относитс  к способу пoлyчeни  новых производаых Л- O-CHg-CHCHjO- где R - водород, ацетил, ю коксибензоил, тиенилкарбонил , никотиноил, С - нафтил, пиридил, фенил, незамещенный или замещенный одним или двум  заместите- is л ми, выбранными из группы, содержащей окси, фтор, хлор, бром, нитро, трифторметил, амино, алкил , алкокси Cy,-Cjj, С -С -алкилтио, 20 Сп-С -алконоиламино, С(2 С -алканоил , C«-С -алканоилокси , бензоилокси, тиенилкарбонилокси , циклегексилкарбонилокси ,или их солей. 25 -АРШШШЕ НИЯ ПРОИЗВОДНЫХ КСИФЕНОКС.И)-2-ПРОПИЛЗ-4АЗРША 2 - (3,4,5-тpимeтoкcифeнoкcи)-2-пpoпил -4-арилпиперазина общей формулы Новые соединени   вл ютс  фармакологически эффективными и обладают, например, антиагрессивным действием, а также нейролептическими свойствами , причем антиконвульсйвное и гипнотическое действие отсутствует или про вл етс  в .слабой степени. Кроме того, они обладают жаропонижающим и противоотечным действием. Известно взаимодействие галогенпроизводных с аммиаком, первичными и вторичными аминами, привод щее к образованию продуктов алкилировани . Реакцию можно проводить в среде растворител  при нормальной или повы1шенной температуре 111 . 3 Цель изобретени  - получение новых производных пиперазина, обладаю щих ценными фармакологическими свой ствами. Цель достигаетс  тем, что соглас но способу соединение общей формулы подвергают взаимодействию с соедине нием общей формулы где Y и Z различны и означают или в дород, или группу -СН,-СН-СН| -На1 или -CH jj-CH-CHj, Hal - хлор, бром или иод R имет указанные значени , с последующим или выделением продук та, или восстановлением нитрогруппы до аминогруппы и/или ацилированием выделением целевого продукта- в свободном виде или в виде соли. Реакцию можно проводить в растворителе или без него при температу ре между 20 и , предпочтительн |между 50 и 150°С. В качестве раство |рител  или диспергатора примен ют ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилолу алифатические кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон,. хлорированные углеводороды , такие как хлороформ, четы реххлористый углерод, хлорбензол, метиленхлорид, алифатические эфиры, такие как бутиловый эфир, циклические эфиры, такие как тетрагидрофура диоксан, сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; третичные амида: кислот, такие как диметилформамид, IN-метилпирролидон; алифатические спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, амиловый спирт, трет.б танол-, циклоалифатические углеводороды , такие как циклогексан и т.п. Могут также примен тьс  смеси перечисленных растворителей с водой. Часто работают при температуре кипе ни  используемого растворител  или 1диспергатора. Как правило, компонен 34 ты реакции берут в эквимол рных количествах . Однако бывает целесообразно брать в избытке (например 0,5 моль) соединение формулы III, если Z атом водорода. Реакцию можно проводить в присутствии акцепторов кислоты , например карбонатов щелочных металлов (поташ и сода), гидроокисей щелочных металлов или третичных аминов , например триэтиламина. Третичные амины тогда имеют значение, когда примен ют соединени , в которых Hal - хлор, бром или йод. Если в соединении формулы II Y представл ет собой атом водорода, то это соединение можно использовать в виде соли металлов, в частности в виде соли щелочных металлов (например соль натри  или кали ). Особенно это имеет значение тогда, когда в другом компоненте реакции III группа Z (ОН) . При проведении реакции вместо соединени  с этиленоксидной группой можно использовать соответствующий галойгидрин или смесь этих двух соединений (синтез продукта-сырца). В полученных продуктах имеющиес  амино- и/или гидроксигруппы, а также вторичную гидроксигруппу (дл  введени  R -ацилгруппы) можно сохранить ацилированием, т.е. обработкой кислотами формулы , где R, имеет указанное значение, кроме водорода, или обработкой соответствующими реакционноспособными производными кислоты. Соответствующими производными кислоты могут быть соединени  формулы где W - хлор, бром или иод, , R-O-, R-S-, , (ОН)2 РО-0-, (RIO)Q -PO-, (RO)Q -AS-O- или R -0-СО-группа, R - алкил- или, в случае R -О- или R-S-, также фенил- , п-нитрофенил-, цианметил- или карбоксиметилгруппа, R - линейный или разветвленный алкил-, алкокси-, фенокси-, карбобензокси- или группы, перечисленные дл  R. В качестве ацилирующих агентов могут примен тьс  также алифатические С п-С -кетоны. Но особенно предпочтительно примен ть такие ацилнрую1цие агенты, как производные кислот формулы IV, в которых W представл ет собой хлор или бром. Если R и R - алкил- или
алкоксигруппы, то они преимущественно низкомолекул рные углеводороды содержащие 1-6 атомов С.
Ацилирование можно проводить в инертном растворителе или суспендирующем агенте, таком как вода, низшие алифатические спирты, низшие алифатические кетоны, диоксан, диметилформамид , бензол, толуол, при температуре между О и 200°С. При необходимости добавл ют акцепторы кислот , например гидроокиси, карбонаты (карбонат кали ), гидрокарбонаты, ацетаты щелочных металлов, карбонаты щелочно-земельных металлов, третичные амины (например триалкиламины, пиридин) или алкогол ты щелочных металлов (этилат натри ).
Группы, подлежащие ацилированию (гидрокси- и аминогруппы)., сначала можно перевести в соответствующие соли щелочных металлов, провод  реакцию между соответствующим соединением в инертном растворителе, таком как диоксан, диметилформамид, бензол или толуол с щелочным металлом, гидридом или амидом щелочного металла (в частности с натрием или соединением натри ) при температуре между О и , затем добавл ют ацилирующий агент.
Если дл  ацилировани  примен ют свободную кислоту формулы , то ее необходимо активировать конденсирующим агентом, например дициклогексикарбодиимидом , бис-алкиламидами сернистой кислоты (например SOfN(CH)Qp N,N -карбонилдиимидазолом).
Имеющиес  в полученных соединени х ацильные группы можно обратно отщепить известными способами, например водными или спиртовыми растворами щелочей (нгшример метанольным раствором кон), или минеральными кислотами, например сол ной или серной кислотой, в виде спиртовых или водно-спиртовых растворов при температуре между 20 и 100°С.
Дл  восстановлени  одной или двух нитрогрупп примен ют, в частности, каталитическое гидрирование. В качестве катализаторов используют никель Рене , благородные металлы, такие как палладий и платина, а также их соединени , с носителем и без него , например сульфат бари , сульфат кальци и т.д. Гидрирование нитрогрупп рекомендуетс  проводить при температуре между 20 и 80°С и давле931334
НИИ при 5-50 атм в растворителе, например в спиртах, диоксане, тетрагидрофуране и т.д. Дл  выделени  восстановленных соединений в некоторых случа х целесообразно вначале к гидрируемой смеси добавл ть осушитель , например безводный сульфат натри  или сульфат магни .
Восстановление также можно проводить водородом в момент его получе- ни , например в системах цинк/ сол на  кислота, олово / сол на  кислота , или с сол ми сероводорода в водно-спиртовой смеси при 70-120с, или
1$ с активированньм алкжинием в водном эфире при ZO-AO C, или в системе хлорид олова (И)/ сол на  кислота. Соединени  получают в виде рацематов . Оптически активные антиподы
20 получают или в результате применени  оптически активных исходных веществ, или в результате расщеплени  рацематов через соли оптически активных кислот, например L-(+)-винна  киспо 5 та, 0-(-)-винна  кислота, (+)-0,0 -дибензоил-О-винна  кислота, (-)-0,0-дибензоил-1-винна  кислота, (-)-0,0 -ди-п-толуол-L-виниа  кислота, (+) -О, О -ди-п-толуоил-О-винна  кислота, (+)-камфара-10-сульфокислота и другие.
Соединени  общей формулы I по известным методам можно перевести в соли. В качестве анионов этих солей J, примен ютс  известные, иcпoльзye ale в фармакологии, кислотные группы. Такими кислотами могут быть: HnSO, фосфорна  кислота, галогенводородные кислоты, этилендиаминтетрауксусиа 
Q кислота, сульфаминова  кислота, бензолсульфокислота , п-толуолсульфокислота , камфорсульфокислота, метансульфокислота , гвайазуленсульфокислота , малеинова , фумарова ,  нтарна  , винна , молочна , аскорбинова , гликолева , салицилова , уксусна , пропионова , глуконова , бензойна , лимонна , ацетамнноуксусна , оксиэтансульфокислота .
. Соли соединений можно обратно
50 перевести в свободные основани  обычными методами, например обработкой раствора в органическом растворителе , как например спирты (метанол), содой или раствором едкого натра.
55
Соединени  I пригодны дл  получени  фармацевтических составов. Фар ацевтические составы или медикаменты могут содержать одно или несколько соединений, а также их смеси с другими фармацевтически эффективными веществами. Дл  получени  фармацевтических рецептур можно примен ть обычные фармацевтические носит ли и вспомогательные материалы. Лекарственные препараты могут примен тьс  энтерально, парентерально, через рот, под  зык. Вьшуск лекарств можно осуществл ть в виде таблеток, капсул, пилюль, драже, св чек, мазей, желе кремов, пудры, жи костей, тонких порошков или аэрозолей . В виде жидкостей примен ют мас л ные или водные растворы или суспензии , э vльcии, водные и масл ные растворы или суспензии дп  инъекций Исходные соединени  формулы III, где Z представл ет собой группу -СН(2 -СН{ОН)-СНп-На , можно получать обычным способом, например взаимоде ствием зпихлор- или эпибромгидрина с соответствующим пиперазином, кото рый- содержит R( в положении 4, в растворе спирта, предпочтительно в метаноле, при добавке примерно 5% воды при 10°С. Врем  реакции при данных услови х составл ет 1/2 ч, Затем смесь нагревают до 30-40 С и перемешивают в течение 5ч. Отношение пиперазина к гидрину составл ет от 1:1 до 1:5, предпочти тельно от 1:1 до 1:2. Содержание воды может составл ть от I до 10% предпочтительно от 2 до 6%, В полученные соединени  можно вводить группу R ацилированием соедин .ением при ранее указанных услови х. Теми же способами можно ввести группу R в исходное соедине ние формулы II, где Y - группа (OH)-CH,-Hal . Остальные исходные соединени  известны. Пример 1. (+)(3,4,5-Триметоксифенокси )-2-оксипропил -4 -(2-метоксифенил)-пиперазин. 12 г (0,05 моль) 3,4,5-триметоксифеноксиглицидилового эфира кип т т с 9,6 г (0,05 моль) 1-(2-метоксифенил )-пиперазина в 100 мл изопропанола с обратным холодильником
сНз-0
снэ-о-/3- о-снг-cmoH)-cH2-:N ir-ii
приведенные в таблице, использу  0,05 моль 3,4,5-триметоксифеноксйгли-/ Лцидилового эфира и 0,05 моль соединени  формулы III. 38 в течение 5 ч. Затем большую часть растворител  отгон ют, остаток обрабатывают избытком НС1 в изопропаноле и выпадает дигидрохлорид l-f3- (З,4,,5-триметоксифенокси)-2-оксипропил -4- (2-метоксифенил)-пиперазина . Получают 18,4 г (73% от теории) бесцветного кристаллического вещества с т.пл. 196-197°С. 3,4,5-Триметоксифеноксиглицидиловый эфир получают следующим образом. А, В подход щем реакционном сосуде с устройством дл  отвода азеотропной воды нагревают до кипени  18,4 г ( 0,1 моль) 3,4,5-триметоксифенола с 37 г (0,4 моль) эпихлоргидрина и в течение 30 мин прикапывают 10 г (о,I моль) 40%-ного раствора едкого натри , причем одновременно выдел етс  из азеотропа вода. По окончании прибавлени  раствора щелочи реакционную смесь кип т т еще 1 ч, затем разбавл ют примерно 100 мл толуола и отфильтровывают от выпавшего NaCl. Фильтрат отгон ют сначала при нормальном давлении, а затем при пониженном . Получают 3,4,5-триметоксифеноксиглицидиловый эфир в виде бесцветного масла с т.кип. 175180°С/1 ,0 мм. Выход - 19,2 г, что соответствует 80% относительно триметоксифенола . Б, Смесь из 0,05 моль 3-(3,4,5-триметоксифенокси )-2-оксипропилброМИДа , 0,05 моль 1-(2-метоксифенил)-пиперазина и 0,06 моль триэтиламина в 100 мл толуола кип т т в течение 5 ч. Затем отфильтровывают выпавший триэтиламмонийбромид и фильтрат упаривают. Остаток раствор ют в небольшом количестве изопропанола, обрабатывают раствором НС1 в изопропйноле и осаждают эфиром в виде дигидрохлорида (±)-1-ЕЗ-(3,4,5-триметоксифенокси )-2-оксипропил -4- (2-метоксифенил)-пиперазина. После кристаллизации из метанола получают 10,1 г чистого соединени  (40% от теории), т.пл. - 195-197с. Аналогично примеру 1А получают соединени  формулы
Пример 22. (±)(3,4,5-Триметоксифенокси )-2-(никотиноилокси -пропил;j-4-(2-метоксифенил)-пиперазин .
13,0 г (0,03 моль) (±) (3,4,5-триметоксифенокси)-2-okCHпропил1-4- (2-метоксифенил)-пиперазина вместе с 3,34 г триэтиламина (0,033 моль) раствор ют в 80 мл безводного бензола и смешивают в течение 30 мин с раствором 4,67 г (0,033 моль) хлорангидрида никотиновой кислоты в 50 мл безводного бензола . Перемешивают 2 ч при комнатной температуре и 1 ч при 70-80 С. После охлаждени  смесь многократно встр хивают с водой, с раствором NaHCOj,, промывают водой и бензольную фазу сушат над сульфатом магни  и упаривают. Твердый остаток раствор ют в диоксане. После обработки раствором НС1 в изопропаноле и эфиром получают 13 г продукта в виде тригидрохлорида (бесцветные кристаллы ), т.пл. - 187-192°С (разлагаетс ).
П р. и м е р 23. (±)-1-{3- 3,4,5-Триметоксифенокси -2- Г(3,4,5-триметокси )-бензоилокси -пропил -4- (2-метоксифенил)-пиперазин.
(+)(3,4,5-Триметоксифенокси ) -2-оксипропилЗ-4- (2-метоксифенил ) -пиперазин получают аналогично примеру 22 с 3,4,5-триметоксибенз6илхлоридом в присутствии триэтиламина. Продукт реакции выдел ют в виде дигидрохлорида с т.пл. 193-195 0 (разлагаетс ) . Выход 38%.
Пример 24. .(±),4,5-Триметоксифенокси )-2-оксипропил2-4- (2-ацетамидофенил)-пиперазин.
4 г ( + )(3,4,5-Триметоксифенокси-2-оксипропилЗ-4- (2-аминофенш1 )-пиперазина (моногидрохлорид) раствор ют в 200 мл диоксана и смешивают с 10 мл триэтиламина. После этого п{жкалывают 0,9 мл ацетилхлорида при перемешивании при -5°С. После 2 ч реакции при комнатной температуре раствор фильтруют и растворитель отгон ют при пониженном давлении. Продукт выдел ют сухой хроматографией на кезельгеле (элюент эфир-этилацетат 1:1) и перекристаллизовывают из смеси эфирацетон . Выход 50%, т.пл. 128-130°С.
В Качестве побочного, менее пол рного , продукта получают (±) (3,4,5-триметоксифенокси)-29313310
-ацетоксипропил -4-(2-ацетамидофенил ) -пиперазин .с т.пл. 54С, выход которого может увеличитьс  с увеличением количества ацетилхлорида. 5 Пример 25. (+)-1-СЗ-(3,4Д-Триметоксифенокси )-2-ацетоксипропил1-4- (2-ацетоксифенил)-пиперазин,
6 г (0,0143 моль)(+)(3,4,5| -триметоксифенокси)-2-оксипропил1-44
-(2-оксифенил)-пиперазина и 2,9 г . (0,0286 моль) триэтиламинй расттеор  ют в 80 мл абсолютного метиленхлорида и при прикапывают раствор 2,24 г (0,0286 моль) ацетилхлорида
в 20 мл абсолютного метиленхлорида. Реакционную смесь 2 ч перемешивают при комнатной температуре и отфильтровывают , выпавший триэтиламиногидрохлорид . Затем растворитель отгон W ют в вакууме, а остаток перекристаллизовывают из смеси эфир/петролейный эфир. Выход 57%, т.пл. .
Пример 26. (+)(3,4,5И -Триметоксифенокси)-2-оксипропилЗ-4- (2-аминофенил)-пиперазин.
6 г (0,0124 моль) (±) (3,4,5-триметоксифенокси)-2-оксипропил1-4- (2-нитрофенил)-пиперазина М раствор ют в 300 мл метанола и гидрируют при комнатной температуре в пpиcVтcтвии 0,5 г Pd-C (10%-ный). После отделени  катализатора и удалени  растворител  отгонкой в ваку| . уме продукт перекристаллизовывают из этанола. Выход 94%, т.пл. моногидрохлорида 181-183с.
Пример расщеплени  рецематов. 40 (+)(3,4,5-Триметоксифенокси )-2-оксипропил1-4-(2-метоксифенил)-пиперазина (основание соединение 1а) и (-)(3,4,5-триметоксифенокси )-2-оксипропил -4-(2-метоксифенил )-пиперазина (основание «
4S соединение 1б).
4,32 г (0,005 моль) рацемического соединени , полученного по примеру 1, раствор ют при нагревании в 80 мл бутилацетата и при 80®С при
SO интенсивном перемешивании прибавл ;ют 4,04 г (0,005 моль) гидрата (-)-ди-п-толуол-1-винной кислоты, причем сразу выпадает левовращающа с  диастереомерна  соль. Затем гревают до и держат 10 мин, охлаждают до 80 С и отфильтровывают осадок. Соль перекристаллизовывают из смеси ацетон-диметилформамид-бен1- (3,Д-Димeтилфeнил)-пипepaзин
1-.(2,6-Димeтилфeнил)-пипepaзин
1-(4-Ацетилфенил)-пиперазин
186-188
80
X/
228-230
71 137-138 58
Продолжение таблицы

Claims (1)

  1. Формула изобретения
    Способ получения производных 1[3-(3,4,5-триметоксифенокси)-2где
    I?
    R1 или с я формулы I I
    -пропил]-4-арилпиперазина общей формулы I
    CHjO
    Y и Z где
    - водород, ацетил, С^-Сц.-алкоксибензоил, тиенилкарбонил, никотиноил,
    - нафтил, пиридил, фенил, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, содержащей окси, фтор, хлор, бром, нитро, трифторметил, амино, алкил C^-Cfo, алкокси C^-Cfe, С-Сg алкилтио, С^-С θ алканоиламино, С^-С -алканоил, С^-С^ алканоилоксй, бензоилокси, тиенидкарбонилокси, циклогексилкар- ~бонилокси, солеи, заключающийчто соединение общей подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III
    -К2
    X___/ различны и означают или водород, или группу формулы' -СН^-СН-СН^-На1 или
    ОН
    -СН.-СН-СНП,
    О
    R имеет указанные
    Na I - хлор, бром или иод, их в том, значения, с последующим выделением продукта или восстановлением его с переведением нитрогруппы.в аминогруппу и/ил^ ацилированием и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.
SU782596099A 1977-04-04 1978-04-03 Способ получени производных 1-/3-(3,4,5-триметоксифенокси)-2-пропил/-4-арилпиперазина SU893133A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB14100/77A GB1583372A (en) 1977-04-04 1977-04-04 1-(3-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)-2-hydroxypropyl)-4-aryl piperazine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU893133A3 true SU893133A3 (ru) 1981-12-23

Family

ID=10034980

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU782596099A SU893133A3 (ru) 1977-04-04 1978-04-03 Способ получени производных 1-/3-(3,4,5-триметоксифенокси)-2-пропил/-4-арилпиперазина

Country Status (23)

Country Link
JP (1) JPS6038383B2 (ru)
AR (1) AR222149A1 (ru)
AT (1) AT360997B (ru)
AU (1) AU516315B2 (ru)
BE (1) BE865642A (ru)
CA (1) CA1124718A (ru)
CH (1) CH638795A5 (ru)
CS (1) CS249503B2 (ru)
DE (1) DE2814168A1 (ru)
DK (1) DK145225C (ru)
ES (1) ES468486A1 (ru)
FI (1) FI69627C (ru)
FR (1) FR2395264A1 (ru)
GB (1) GB1583372A (ru)
HU (1) HU179952B (ru)
MX (1) MX6120E (ru)
NL (1) NL7803540A (ru)
NO (1) NO149209C (ru)
PL (1) PL112249B1 (ru)
SE (1) SE435507B (ru)
SU (1) SU893133A3 (ru)
YU (1) YU40513B (ru)
ZA (1) ZA781889B (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4335126A (en) * 1977-03-10 1982-06-15 Degussa Aktiengesellschaft 1-[3-(3,4,5-Trimethoxyphenoxy)-2-hydroxy-propyl]-4-aryl-piperazine-derivatives having pharmaceutical activity
FR2488892A2 (fr) * 1977-04-04 1982-02-26 Degussa Nouveaux derives 1-(3-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)-2-hydroxypropyl)-4-aryl-piperaziniques, procede pour leur preparation et leur application en tant que medicament
DE2824764A1 (de) * 1978-06-06 1979-12-20 Hoechst Ag Neue pyridylpiperazinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE3023369A1 (de) * 1980-06-23 1982-01-14 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Aryloxypropanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
FR2568878B1 (fr) * 1984-08-07 1986-11-21 Cortial Nouveaux derives de (phenylpiperazinylethylamine ethoxy)-4 phenol, leur methode de preparation et leur application therapeutique

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA967965A (en) * 1968-12-24 1975-05-20 Hoffmann-La Roche Limited Aromatic ethers and process for the manufacture thereof
FR2068051A5 (ru) * 1969-11-26 1971-08-20 Robert Jean
CA1012540A (en) * 1972-06-17 1977-06-21 Sumitomo Chemical Company 2-propanol derivatives and preparation thereof
DE2235597A1 (de) * 1972-07-20 1974-01-31 Boehringer Mannheim Gmbh 1-eckige klammer auf 3-(5,6,7,8tetrahydronaphth-1-yl-oxy) -propyl eckige klammer zu -piperazin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
PL205745A1 (pl) 1979-05-07
ATA233078A (de) 1980-07-15
JPS6038383B2 (ja) 1985-08-31
ES468486A1 (es) 1979-01-16
FI781009A (fi) 1978-10-05
AT360997B (de) 1981-02-10
JPS53130682A (en) 1978-11-14
CH638795A5 (en) 1983-10-14
ZA781889B (en) 1979-03-28
AU3470378A (en) 1979-10-11
DE2814168C2 (ru) 1989-02-16
HU179952B (en) 1983-01-28
YU76778A (en) 1982-10-31
AR222149A1 (es) 1981-04-30
FR2395264B1 (ru) 1980-03-07
SE435507B (sv) 1984-10-01
PL112249B1 (en) 1980-10-31
NO149209B (no) 1983-11-28
DK145225B (da) 1982-10-11
NO781159L (no) 1978-10-05
DK145225C (da) 1983-04-11
FI69627B (fi) 1985-11-29
AU516315B2 (en) 1981-05-28
YU40513B (en) 1986-02-28
DK146678A (da) 1978-10-05
FI69627C (fi) 1986-03-10
CS249503B2 (en) 1987-03-12
CA1124718A (en) 1982-06-01
GB1583372A (en) 1981-01-28
BE865642A (fr) 1978-10-03
NO149209C (no) 1984-03-07
NL7803540A (nl) 1978-10-06
MX6120E (es) 1984-11-19
DE2814168A1 (de) 1978-10-05
FR2395264A1 (fr) 1979-01-19
SE7803742L (sv) 1978-10-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4207324A (en) 1,2-Di-Substituted-4-haloimidazole-5-acetic acid derivatives and their use
JPH10507466A (ja) Ｍｍｐおよびｔｎｆ抑制剤としてのアリールスルホニルヒドロキサム酸誘導体
EP0170213A1 (en) Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents
CS248035B2 (en) Production method of the(4(oxo-4h)1(-benzopyran-8-yl)carboxyle acides
EP0912534A1 (en) Muscarinic antagonists
EP0266949B1 (en) Tetrahydroisoquinolin-2-yl derivatives of carboxylic acids as thromboxane a2 antagonists
US3962443A (en) Antibacterial pharmaceutical compositions and processes for preparation thereof
SU893133A3 (ru) Способ получени производных 1-/3-(3,4,5-триметоксифенокси)-2-пропил/-4-арилпиперазина
JPS5959685A (ja) 新規なピペリジン誘導体
US4612312A (en) Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents
JPH04226959A (ja) Ｎ−置換トリフルオロメチルフェニルテトラヒドロピリジンおよびこれを含む薬剤組成物
GB2078715A (en) N-(diethylaminoethyl)-2-alkoxybenzamide derivatives
NO162907B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive bis-(piperazinyl-resp. homopiperazinyl)-alkaner.
JPS6042238B2 (ja) ベンジルピリミジンの製造方法
IE55377B1 (en) 1,5-diphenylpyrazolin-3-one compounds,method for preparing them,and pharmaceutical compositions containing these compounds
GB2171997A (en) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-Piperazin-1-ylquinazoline derivatives
NO820291L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alkanolaminderivater
JPH0881441A (ja) 三環式ヘテロ環含有スルホンアミドおよびスルホン酸エステル誘導体
US4276294A (en) Benzofurylpiperazines
EP0083256B1 (en) Benzamide derivatives
US4327095A (en) Methoxy derivatives of 1,4-dithiepino-[2,3-c]-pyrrole
EP0033660A1 (en) 2-(1-Piperazinyl)-cycloheptimidazole derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them, and the preparation of such compositions
US3840565A (en) 2-(3-(2-tetrahydrofuryl)-propionyl)-1,3-cyclopentanedione and production of this new physiologically active compound
KR850001038B1 (ko) 알로파노일 피페라진 화합물의 제조방법
NL7809726A (nl) Nieuwe tetracyclische verbindingen.