NO162907B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive bis-(piperazinyl-resp. homopiperazinyl)-alkaner. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive bis-(piperazinyl-resp. homopiperazinyl)-alkaner. Download PDFInfo
- Publication number
- NO162907B NO162907B NO841078A NO841078A NO162907B NO 162907 B NO162907 B NO 162907B NO 841078 A NO841078 A NO 841078A NO 841078 A NO841078 A NO 841078A NO 162907 B NO162907 B NO 162907B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- general formula
- piperazinyl
- hydrogen
- bis
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- -1 PIPERAZINYL Chemical class 0.000 title claims abstract description 12
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 title claims abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 33
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 33
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 22
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 22
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims abstract description 4
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 83
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 78
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 8
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 4
- QKOVXHUMKAHGAQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis[4-[(4-chlorophenyl)methyl]piperazin-1-yl]propan-2-ol Chemical compound C1CN(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CC(O)CN(CC1)CCN1CC1=CC=C(Cl)C=C1 QKOVXHUMKAHGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZETOBIPHNWNTSS-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-chlorophenyl)ethyl]-4-[3-[4-[2-(4-chlorophenyl)ethyl]piperazin-1-yl]propyl]piperazine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CCN1CCN(CCCN2CCN(CCC=3C=CC(Cl)=CC=3)CC2)CC1 ZETOBIPHNWNTSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IHZPDXXWWXMGNM-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis[4-[(4-chlorophenyl)methyl]piperazin-1-yl]propane-1,3-dione Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CN1CCN(C(=O)CC(=O)N2CCN(CC=3C=CC(Cl)=CC=3)CC2)CC1 IHZPDXXWWXMGNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CBXPCWYYVVTZMY-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)methyl]-4-[3-[4-[(4-chlorophenyl)methyl]piperazin-1-yl]propyl]piperazine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CN1CCN(CCCN2CCN(CC=3C=CC(Cl)=CC=3)CC2)CC1 CBXPCWYYVVTZMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HOSXYSLVOJNFTI-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(4-chlorophenyl)propyl]-4-[3-[4-[3-(4-chlorophenyl)propyl]piperazin-1-yl]propyl]piperazine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CCCN1CCN(CCCN2CCN(CCCC=3C=CC(Cl)=CC=3)CC2)CC1 HOSXYSLVOJNFTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 154
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 153
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 67
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 52
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 46
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 46
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 40
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 36
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 23
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 23
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 22
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 19
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 19
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 12
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 11
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 9
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- GSJXJZOWHSTWOX-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CN1CCNCC1 GSJXJZOWHSTWOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- XUFLZPFWTDGFEG-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)methyl]-1,4-diazepane Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CN1CCNCCC1 XUFLZPFWTDGFEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXMDXHSKGRSJGC-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)methyl]-2,5-dimethylpiperazine Chemical compound CC1CNC(C)CN1CC1=CC=C(Cl)C=C1 ZXMDXHSKGRSJGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOBMEQLWIVXPEP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(4-chlorophenyl)propyl]piperazine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CCCN1CCNCC1 VOBMEQLWIVXPEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTACZRWRTSQVNO-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-2-piperazin-1-ylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)CN1CCNCC1 KTACZRWRTSQVNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical class [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- ZUVAOBZFINCTPP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-phenyl-3-piperazin-1-ylpropanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OCC)CN1CCNCC1 ZUVAOBZFINCTPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 2
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 2
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- VYCUQEFOPNMQJI-UHFFFAOYSA-N propane;tetrahydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.Cl.CCC VYCUQEFOPNMQJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXYFKXOFMCIXQW-UHFFFAOYSA-N propanedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)CC(Cl)=O SXYFKXOFMCIXQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFDDOATUNADNQF-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis[4-[(4-chlorophenyl)methyl]-1,4-diazepan-1-yl]propane-1,3-dione;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(Cl)=CC=C1CN1CCN(C(=O)CC(=O)N2CCN(CC=3C=CC(Cl)=CC=3)CCC2)CCC1 DFDDOATUNADNQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQQOYMCCMFTXBC-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis[4-[(4-chlorophenyl)methyl]piperazin-1-yl]propan-1-one;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.C1=CC(Cl)=CC=C1CN1CCN(CCC(=O)N2CCN(CC=3C=CC(Cl)=CC=3)CC2)CC1 NQQOYMCCMFTXBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBXSJULZYXPGKC-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis[4-[(4-chlorophenyl)methyl]piperazin-1-yl]propane-1,3-dione;hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.C1=CC(Cl)=CC=C1CN1CCN(C(=O)CC(=O)N2CCN(CC=3C=CC(Cl)=CC=3)CC2)CC1 NBXSJULZYXPGKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYBNQKSXWAIBKN-UHFFFAOYSA-N 1-(1-phenylethyl)piperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)N1CCNCC1 PYBNQKSXWAIBKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIYWVFRMVPGOSV-UHFFFAOYSA-N 1-(2-phenylethyl)-4-[3-[4-(2-phenylethyl)piperazin-1-yl]propyl]piperazine;dihydrate;dihydrochloride Chemical compound O.O.Cl.Cl.C1CN(CCC=2C=CC=CC=2)CCN1CCCN(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 DIYWVFRMVPGOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKUAPSRIYZLAAO-UHFFFAOYSA-N 1-(2-phenylethyl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1CCC1=CC=CC=C1 LKUAPSRIYZLAAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOJHEVQGYQYOSP-UHFFFAOYSA-N 1-(3-piperazin-1-ylpropyl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1CCCN1CCNCC1 DOJHEVQGYQYOSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXWCDITFDNEBY-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CCl)C=C1 IZXWCDITFDNEBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNHRNZHTSMPVLH-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-chlorophenyl)methyl]-4-[3-[4-[(2-chlorophenyl)methyl]piperazin-1-yl]propyl]piperazine;tetrahydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.Cl.ClC1=CC=CC=C1CN1CCN(CCCN2CCN(CC=3C(=CC=CC=3)Cl)CC2)CC1 GNHRNZHTSMPVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOWPEBYCPPLVNX-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-chlorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CCNCC1 JOWPEBYCPPLVNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNDSYXGJCWKNFG-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1CN1CCNCC1 PNDSYXGJCWKNFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTEQMTYOCBFLNH-UHFFFAOYSA-N 1-[(3-chlorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound ClC1=CC=CC(CN2CCNCC2)=C1 JTEQMTYOCBFLNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPUGLQANJPLKN-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-bromophenyl)methyl]-4-[3-[4-[(4-bromophenyl)methyl]piperazin-1-yl]propyl]piperazine;tetrahydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.Cl.C1=CC(Br)=CC=C1CN1CCN(CCCN2CCN(CC=3C=CC(Br)=CC=3)CC2)CC1 VYPUGLQANJPLKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAHWBNAOEVAPJF-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-bromophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1CN1CCNCC1 MAHWBNAOEVAPJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLOYAPIMLBGUQZ-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-butoxyphenyl)methyl]-4-[3-[4-[(4-butoxyphenyl)methyl]piperazin-1-yl]propyl]piperazine;tetrahydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.Cl.C1=CC(OCCCC)=CC=C1CN1CCN(CCCN2CCN(CC=3C=CC(OCCCC)=CC=3)CC2)CC1 XLOYAPIMLBGUQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAYSZRCYEHVYHH-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]-4-[3-[4-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]piperazin-1-yl]propyl]piperazine;dihydrate;dihydrochloride Chemical compound O.O.Cl.Cl.C1=CC(Cl)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)N1CCN(CCCN2CCN(CC2)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 NAYSZRCYEHVYHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZKBSZSTDQSMDR-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]piperazine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)N1CCNCC1 UZKBSZSTDQSMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZDGWAQBEFNWHE-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)methyl]-2,3,5,6-tetramethylpiperazine Chemical compound CC1C(C)NC(C)C(C)N1CC1=CC=C(Cl)C=C1 GZDGWAQBEFNWHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQMHYGCWUDYARM-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)methyl]-4-(3-chloropropyl)piperazine Chemical compound C1CN(CCCCl)CCN1CC1=CC=C(Cl)C=C1 GQMHYGCWUDYARM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RECYJNLDDSHFPQ-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)methyl]-4-[3-[4-[(4-chlorophenyl)methyl]-1,4-diazepan-1-yl]propyl]-1,4-diazepane tetrahydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.Cl.C1=CC(Cl)=CC=C1CN1CCN(CCCN2CCN(CC=3C=CC(Cl)=CC=3)CCC2)CCC1 RECYJNLDDSHFPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZANDVWPEXELMB-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)methyl]-4-[3-[4-[(4-chlorophenyl)methyl]piperazin-1-yl]propyl]piperazine;tetrahydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.Cl.C1=CC(Cl)=CC=C1CN1CCN(CCCN2CCN(CC=3C=CC(Cl)=CC=3)CC2)CC1 SZANDVWPEXELMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIMDGNIXPMEPQU-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-4-[3-[4-[(4-methoxyphenyl)methyl]piperazin-1-yl]propyl]piperazine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1CCN(CCCN2CCN(CC=3C=CC(OC)=CC=3)CC2)CC1 YIMDGNIXPMEPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGLUVVBFISROAH-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-methoxyphenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1CCNCC1 MGLUVVBFISROAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNAXUUAJNMDESG-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-methylphenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CN1CCNCC1 RNAXUUAJNMDESG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMIRFHIMHXOTKR-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-chlorophenyl)ethyl]piperazine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CCN1CCNCC1 GMIRFHIMHXOTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAPWMGHNMGLPFV-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-chlorophenyl)butyl]piperazine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CCCCN1CCNCC1 YAPWMGHNMGLPFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBPRGNLBONUHQY-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-[3-(4-benzylpiperazin-1-yl)propyl]piperazine;tetrahydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.Cl.C1CN(CC=2C=CC=CC=2)CCN1CCCN(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 GBPRGNLBONUHQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYUVHLUSUWWUPY-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-(3-chloropropyl)benzene Chemical compound ClCCCC1=CC=C(Cl)C=C1 FYUVHLUSUWWUPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKLHXEZIZGHURP-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-(4-chlorobutyl)benzene Chemical compound ClCCCCC1=CC=C(Cl)C=C1 KKLHXEZIZGHURP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQZAEUFPPSRDOP-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=C(Cl)C=C1 JQZAEUFPPSRDOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSMWYRLQHIXVAP-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethylpiperazine Chemical compound CC1CNC(C)CN1 NSMWYRLQHIXVAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHAUKGXAIZXTAP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-(4-phenacylpiperazin-1-yl)propyl]piperazin-1-yl]-1-phenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)CN(CC1)CCN1CCCN(CC1)CCN1CC(=O)C1=CC=CC=C1 AHAUKGXAIZXTAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTWGXALRPVAXNP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-(4-phenacylpiperazin-1-yl)propyl]piperazin-1-yl]-1-phenylethanone;hydrate;tetrahydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.Cl.Cl.C=1C=CC=CC=1C(=O)CN(CC1)CCN1CCCN(CC1)CCN1CC(=O)C1=CC=CC=C1 NTWGXALRPVAXNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGIQGYBSEKJOQG-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-[4-[(4-chlorophenyl)methyl]piperazin-1-yl]propyl]piperazin-1-yl]-1-phenylethanone Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CN1CCN(CCCN2CCN(CC(=O)C=3C=CC=CC=3)CC2)CC1 VGIQGYBSEKJOQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCWDJUYBLHBSSZ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(chloromethyl)-1-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(CCl)C=C1Cl YCWDJUYBLHBSSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHBVNSPHKMCPST-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCBr IHBVNSPHKMCPST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDXDEMMCLVAVGU-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-[3-[4-[(4-hydroxyphenyl)methyl]piperazin-1-yl]propyl]piperazin-1-yl]methyl]phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CN1CCN(CCCN2CCN(CC=3C=CC(O)=CC=3)CC2)CC1 GDXDEMMCLVAVGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]benzene-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=C(O)C=C(O)C=1)C1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 0.000 description 1
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000006558 Dental Calculus Diseases 0.000 description 1
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004262 Food Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- HUYWAWARQUIQLE-UHFFFAOYSA-N Isoetharine Chemical compound CC(C)NC(CC)C(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 HUYWAWARQUIQLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000006394 Sorghum bicolor Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000464 adrenergic agent Substances 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003569 amebicidal effect Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000078 anti-malarial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 229940027983 antiseptic and disinfectant quaternary ammonium compound Drugs 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002021 butanolic extract Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940111685 dibasic potassium phosphate Drugs 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- RXWHBDLHIJJDDO-UHFFFAOYSA-N dihydrate;tetrahydrochloride Chemical compound O.O.Cl.Cl.Cl.Cl RXWHBDLHIJJDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- KDWCSFZLSSABBY-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-[3-[4-[(4-chlorophenyl)methyl]piperazin-1-yl]propyl]piperazin-1-yl]-2-phenylpropanoate;tetrahydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.Cl.C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OCC)CN(CC1)CCN1CCCN(CC1)CCN1CC1=CC=C(Cl)C=C1 KDWCSFZLSSABBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028023 exocytosis Effects 0.000 description 1
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 description 1
- 235000020932 food allergy Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- UUBJKHVFGWGJKX-UHFFFAOYSA-N hydrate tetrahydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.Cl.Cl UUBJKHVFGWGJKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- MSQACBWWAIBWIC-UHFFFAOYSA-N hydron;piperazine;chloride Chemical compound Cl.C1CNCCN1 MSQACBWWAIBWIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001268 isoetarine Drugs 0.000 description 1
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 229940083747 low-ceiling diuretics xanthine derivative Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N metaproterenol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940042472 mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000065 noncytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002020 noncytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 229960002657 orciprenaline Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229940068917 polyethylene glycols Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 229940001607 sodium bisulfite Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940064707 sympathomimetics Drugs 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940001496 tribasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
- C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/092—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings with aromatic radicals attached to the chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye bis-(piperazinyl-resp. homopiperazinyl)-alkaner og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter, som kan anvendes i farmasøytiske preparater og er egnet til anvendelse som antiallergika og betennelseshemmende midler.
Teknikkens stand
Forbindelser med formelen
hvor n betyr et av tallene 2, 6, 8, 9 eller 10, er beskrevet av S. Chiavarelli, P. Mazzeo, F. Costa og A.M. Russo i Farmaco, Ed. Sei. 20, 229 (1965); de har en kurare-lignende virkning. J. van Alpen beskriver i Ree. Trav. Chim. 55, 835 (1936) syntese av polyaminer med formlene
uten henvisning til noen biologisk virkning.
Arbeidet av C.B. Pollard, W.M. Lauter og N.O. Nuessle i J.Org. Chem. 24, 764 (1959)befatter seg med fremstilling av forbindelser med formelen
hvor R betyr hydrogen, alkyl eller halogen. Heller ikke her finnes noe om virkningen. I belgisk patemt nr. 633.453 beskrives forbindelser med formelen
hvor R er halogen eller alkoksy, med antimalaria-, antelmintisk og amøbicid virkning.
Endelig beskriver M.J. Dorokhova, V.A. Chernow, S.M. Mina-kova, O.Y. Tikhonova og A.N. Zamskaya, Khim.- Farm. Zh., 10,
36 (1976), (C. A. 85, 78079) forbindelser med formelen
hvor n betyr et av tallene 2, 3, 6 eller 10. Disse forbindelser tjener som utgangsstoffer for forbindelsene med den generelle formel VI.
Oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye bis-(piperazinyl- resp. homopiperazinyl)-alkaner med den generelle formel
hvor R^, R2, R^ og R^, som kan være like eller forskjel-
lige, betyr hydrogen, en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en hydroksygruppe, en alkoksygruppe med 1 til 4 karbonatomer, en acyloksygruppe med 1 til 4 karbonatomer, halogen, trihalogenmetyl, di-C^-C^-alkylamino, C^-C^-alkoksykarbonyl, nitro, cyano eller acyl med 1 til 3 karbonatomer,
og Rg, som kan være like eller forskjellige, betyr hydrogen, metyl, hydroksy, karboksy, C^-C^-alkoksykarbonyl, hydroksymetyl, fenyl eller p-klorfenyl;
RQ og R^q betyr hydrogen eller metyl;
j og k betyr hele tall fra 0 til 3, sammen imidlertid ikke mer enn 4;
m og n betyr hele tall fra 0 til 3, sammen imidlertid ikke mer enn 4;
A betyr -CH2~ eller -CH2-CH2~; eller
R^ og Rg sammen eller Rg og R^q sammen betyr okso, med
det forbehold at k eller m er forskjellige fra 0; eller
Rj^ og R12' som kan være like eller forskjellige, betyr hydrogen eller 1 til 4 metylsubstituenter på karbonatomene i en piperazinring (A = -CH,,-);
R13' R14' R15 °9 <R>16' SOm ^an være Uke eller forskjellige, betyr hydrogen eller metyl; eller
R^2 og Ri4 sammen og/eller R^5 og Rlg sammen betyr okso; og
X betyr en alkylenkjede med 1 til 2 karbonatomer, som eventuelt er substituert med hydroksy, med det forbehold at når A er
-CH2-, R, R2, R^, Rg og R^-R^g er hydrogen og j, k, m og n er
0, kan X ikke bety 1,2-etylendiol, og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter.
En foretrukket undergruppe utgjøres av forbindelser med den generelle formel hvor j, k, m og n hver er 0, 1 eller 2;
1*2 og er hydrogen, klor, metyl eller lavare alkoksy;
R^ og Rg er begge hydrogen, eller hvis k er forskjellig fra 0,
en av restene R.^ og Rg er hydrogen og den annen er hydroksy, eller, hvis j og k = 0, en avrestene R-, og Rg er hydrogen og den annen -CgH^-R-j,
eller, hvis k er forskjellig fra 0, begge restene R^ og Rg sammen er okso;
R13'<R>14' R15 og <R>16' som ^an være Uke eller forskjellige, er hydrogen eller metyl, eller
R.j ^ og R-j 4 sammen og/eller R^ ^ og R1 g sammen er okso;
Rg og R^ q er begge hydrogen eller, hvis m er forskjellig fra 0, en av restene Rg og"S^ er hydrogen og den annen hydroksy, eller én av restene Rg og R^q er hydrogen og den annen -CgH^-Rg eller -COO-(alkyl med 1 til 4 karbonatomer), eller, hvis m er forskjellig fra 0, begge restene Rg og R^q sammen er okso, og
X er en alkylenkjede med 1 til 2 karbonatomer som eventuelt er substituert med hydroksy,
og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter. Spesielt foretrekkes forbindelser med den generelle formel
hvor R^ ^ og R^ er hydrogen eller sammen okso; R^ er hydrogen eller hydroksy; '15 og R^ g er hydrogen eller smamen okso; og a og b er hver 1,2,3 eller 4, og deres farmasøytisk forlikelige syreaddisjonssalter. Særlig foretrukne enkeltforbindelse er: 1,3-bis [4-(4-klorbenzyl)-1-piperazinyl] propan, 1,3-bis [4-(4-klorbenzyl)-1-piperazinyl] -2-hydroksypropan, 1, 3-bis [4-(4-klorbenzyl)-1-piperazinyl) -1, 3-dioksopropan, 1,3-bis [4-(4-klorfenetyl)-1-piperazinyl]propan, og 1, 3-bis [4-(3-[4-klorfenyil -propyl)-1-piperazinyl] -propan.
De nye forbindelser kan fremstilles ved forskjellige fremgangsmåter:
Fremgangsmåte A
Omsetning av en ekvivalent av en forbindelse med den generelle formel hvor R-, 3, R14» <R>15' R16 og X har den ovenfor angitte betydning, og Y og Z betyr reaktive grupper, som reagerer med et amin under dannelse av en karbon-nitrogen-binding, f.eks. klor, brom, jod, aktivert ester, hydroksy, svovelsyreester, sulfonsyreester og lignende, med minst to ekvivalenter av en forbindelse med den generelle formel
hvor , R2, R7, Rg, R^, j, k og A har den ovenfor angitte betydning.
Ved denne fremgangsmåte oppnåes bare symmetriske forbindelser med formel I.
Fremgangsmåte B
Omsetning av en forbindelse med den generelle formel
hvor R1 , R2, r7, Rgf Rn, <r>13, R14, R15,R16, X, Y, j, k og A har den ovenfor angitte betydning, med en forbindelse med den generelle formel
hvor R^, Rg, Rg, R-j^q, R^2' m' n °9 A ^ar ^en ovenf°r angitte betydning.
Ved denne fremgangsmåte kan såvel symmetriske som usymmet-riske forbindelser med den generelle formel I oppnåes.
Fremgangsmåte C
Forbindelser med den generelle formel I som er symmetriske med hensyn til den sentrale gruppe X, kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel
hvor R-, 1 , Ri2' <R>13' <R>14' <R>15' <R>16' X og A har ^en ovenfor an_ gitte betydning, med en forbindelse med den generelle formel
hvor R^ , R2, Ry, Rg, Y, j og k har den ovenfor angitte betydning .
Fremgangsmåte D
Slike forbindelser med den generelle formel I hvor X betyr en karbinol, kan også fremstilles ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel hvor R-^, <R>14' R15 og R16 har ^en ovenf°r angitte betydning, g betyr hydrogen eller en lavere alkylrest, og Y har den samme betydning som i formel II,
med en forbindelse med den generelle formel V.
De under fremgangsmåtene A til D beskrevne kondensasjons-reaksjoner kan utføres i nærvær eller fravær av et oppløsnings-middel. Det kan anvendes vandige eller organiske, inerte opp-løsningsmidler, idet valget av oppløsningsmidlet er avhengig av arten av reaksjonskomponentene. Eksempler på slike oppløs-ningsmidler er: dimetylsulfoksyd, dimetylformamid, dioksan, etoksyetanol og alkanoler med opp til 5 karbonatomer, med eller uten tilsetning av vann; også aromatiske hydrokarboner kan anvendes. Fortrinnsvis foretas omsetningen i nærvær av et syrebindende middel så som trietylamin, et alkalimetallkarbonat eller et alkalimetallhydroksyd.
Reaksjonstemperaturen er avhengig av utgangsforbindelsene
og av det oppløsningsmiddel som anvendes for denne reaksjon,
og ligger mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens tilbake-løpstemperatur. Reaksjonstiden er temperaturavhengig og er fra noen minutter til flere timer.
Et sluttprodukt med den generelle formel I, hvor R^ og/eller Rg betyr hydroksy, kan fremstilles ved hydrogenering av en forbindelse hvor R^ og Rg og/eller Rg og R^q sammen betyr okso, med vanlige hydrogeneringsmidler så som natriumborhydrid på i og for seg kjent måte. Man får således den tilsvarende hydroksyforbindelse, hvis hydroksygruppe derefter kan alkyleres eller acyleres ved vanlige metoder.
Forbindelsene med den generelle formel I er basiske og
danner således addisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer. Eksempler på ugiftige, fysiologisk forlikelige syre-addis j onssalter er slike som man oppnår ved omsetning med en
halogenhydrogensyre, fortrinnsvis saltsyre eller bromhydrogensyre, med salpetersyre, svovelsyre, o-fosforsyre, sitronsyre, maleinsyre, fumarsyre, propionsyre, smørsyre, eddiksyre, ravsyre, metansulfonsyrt,, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre og lignende.
Utgangsforbindelsene for fremgangsmåtene A til D er kjente forbindelser eller kan fremstilles ved i og for seg kjente metoder .
F.eks. er forbindelser med den generelle formel III beskrevet i britisk patent nr. 480.358 og i J. Am. Chem. Soc, 66,
263 (1944).
Synteser av forbindelser med den generelle formel IVTer kjent fra tallrike publikasjoner, f.eks. fra Heiv. Chim. Acta 41, 1072 (1958) eller Monatshefte 87, 701 (1956).
Forbindelsene med den generelle formel VI er beskrevet i britisk patent nr. 480.358 og Khim.-Farm. Zh. 10, 36 (1976), referert i CA. 85, 78079.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere: Eksempel 1
1 , 3-bis - j^4- ( 4-klorbenzyl) -1 -piperazinylj -propan-tetrahydroklorid
En blanding av 10,5 g 1-(4-klorbenzyl)-piperazin, 9,5 g 1- brom-3-klorpropan og 100 ml etanol oppvarmes i 17 timer under tilbakeløpskjøling. Derefter fjernes oppløsningsmidlet ved rotasjonsinndampning, og den gjenværende olje blandes med 200 ml 1M tobasisk kaliumfosfat. Fast, trebasisk natriumfosfat tilsettes så lenge at man oppnår en pH-verdi over 9. Denne blanding ekstraheres 5 ganger med 50 ml eter, eteren avdampes, residuet surgjøres med 100 ml 2M fosforsyre og filtreres. Det vandige filtrat gjøres basisk med 2N natronlut, ekstraheres på
ny med 250 ml eter og tørkes over magnesiumsulfat. Efter inn-ledning av gassformig hydrogenklorid og omkrystallisering fra etanol/vann får man 5,8 g (39% av det teoretiske) av tittelforbindelsen i form av hvite krystaller med smp. 261-274°C (dekomp.).
Eksempel 2
1, 3- bis- [. 4-( 4- klorbenzyl)- 1- piperaziny l ]- 2- hydroksypropan
En blanding av 4,4 g epiklorhydrin, 20,1 g 1-(4-klorbenzyl)-piperazin, 6,0 g trietylamin og 50 g etanol oppvarmes i tre dager under tilbakeløpskjøling. Oppløsningsmidlet fjernes fra reaksjonsblandingen ved rotasjonsinndampning, og residuet gjøres basisk med 2N natronlut og ekstraheres 5 ganger med 100 ml eter hver gang. Efter tørking av eterekstrakten over magnesiumsulfat og avdampning av oppløsningsmidlet, får man en olje som stivner ved henstand. Efter omkrystallisering fra heksan får man 18,6 g (82% av det teoretiske) 1,3-bis-[4-(4-klorbenzyl)-1-piperazinyl]-2- hydroksypropan i form av farveløse krystaller med smp. 85-86,5°c.
Eksempel 3
1, 4- bis L4-( 4- klorbenzyl)- 1- piperazinyl] - butan- hemihydrat
En blanding av 2,2 g 1 ,4-dibromutan, 4,2 g 1 -(4-klorbenzyl-piperazin, 2,8 g vannfritt kaliumkarbonat og 20 ml etanol oppvarmes i 18 timer under tilbakeløpskjøling. Oppløsningsmidlet avdrives derefter under redusert trykk, og den gjenværende olje oppvarmes i 16 timer til 160°C. Derefter oppløses oljen i 50 ml varmt vann og ekstraheres tre ganger med 80 ml eter hver gang. Eterekstrakten inndampes, og den gjenværende olje kromatograferes på en silikagelkolonne (elueringsmiddel metylenklorid/metanol/ammoniumhydroksyd 45:5:1). Den oppnådde, brune, faste masse oppløses i aceton, og med vann utfelles tittelforbindelsen i form av hvite krystaller med smp'. 101-103°C.
Eksempel 4
1, 3- bis-( 4- benzyl- 1- piperazinyl)- propan- tetrahydroklorid
En blanding av 7,0 g 1-benzylpiperazin, 3,2 g 1-brom-3-klorpropan, 4,0 g trietylamin og 100 ml etanol oppvarmes i 2 1/2 timer under tilbakeløpskjøling. Derefter helles reaksjonsblandingen i 1 liter eter, og de utfelte trietylaminsalt frafiltreres. Filtratet inndampes, og den gjenværende, gule olje oppløses i 100 ml heptan og filtreres. Oppløsningsmidlet fjernes ved rotasjonsinndampning, og residuet oppløses igjen i 150 ml eter. Ved tilsetning av et overskudd av vannfri saltsyre får man 8,8 g (82% av det teoretiske) av tittelforbindelsen i form av hvite krystaller med smp. 250-265°C.
4
Eksempel 5
1,3-bis-[4-(4-fluorbenzyl-1-piperazinyl]-propantetrahydro-klorid
a) En oppløsning av 29 g p-fluorbenzylklorid i 50 g etanol settes dråpevis til en omrørt oppløsning av 34,4 g piperazin
i 150 g etanol. Ved hjelp av et kaldt vannbad holdes reaksjons-
temperaturen på 20°C. Reaksjonsblandingen omrøres i ytterligere 1 1/2 time og helles derefter i 2 liter eter. Det utfelte piperazin-hydroklorid frafiltreres, og filtratet inndampes til en oljeaktig rest som kromatograferes på silikagel (elueringsmiddel: metylenklorid/metanol/ammoniumhydroksyd 45:5:1).
Efter opparbeidelse av de ønskede fraksjoner får man 21,7 g (56% av det teoretiske) 1-(4-fluorbenzyl)-piperazin i form av en farveløs væske. b) En blanding av 5,8 g 1 -(4-fluorbenzyl-piperazin, 3,2 g 1-brom-3-klorpropan, 4,0 g trietylamin og 50 ml etanol oppvarmes i 3 timer under tilbakeløpskjøling og helles derefter i 1 liter eter. Bunnfallet frafiltreres, og filtratet inndampes til en olje. Denne olje oppløses i 100 ml eter, og med et overskudd av vannfri saltsyre utfelles tetrahydrokloridet, som efter omkrystallisering fra etanol/vann oppnåes i et utbytte på 3,3 g (29% av det teoretiske) i form av hvite krystaller med smp. 228-237°C (dekomp.).
Eksempel 6
1,3-bis-[4-(4-klorbenzyl)-1-piperazinyl] -1 -okso-propan-trihydroklorid
En blanding av 2,0 g 1-(4-klorbenzyl)-piperazin, 1,0 g trietylamin, 20 g xylen og 0,8 g 3-brompropionylklorid oppvarmes i 18 timer under tilbakeløpskjøling, og reaksjonsblandingen filtreres, og filtratet tilsettes et overskudd av eter mettet med saltsyre inntil man får sur reaksjon overfor lakmus. Det oppnådde bunnfall filtreres og omkrystalliseres fra etanol/- vann. Man får 1,2 g (45% av det teoretiske) av tittelforbindelsen i form av hvite krystaller med et smp. 222-250°C (dekomp. ) .
Eksempel 7
1 , 3-bis- £4 -( 4-klorbenzyl) -1 -piperazinyl]-1 -metylpropan-tetrahydroklorid- hemihydrat
En blanding av 7,3 g 1-(4-klorbenzyl)-piperazin, 2,8 g 1,3-dibromutan, 11,0 g trietylamin og 50 ml etanol oppvarmes i 48 timer under tilbakeløpskjøling. Oppløsningsmidlet fjernes ved rotasjonsinndampning, residuet blandes med 100 ml toluen og oppvarmes i 24 timer under tilbakeløpskjøling. Derefter helles blandingen i 1 liter eter og filtreres. Filtratet inndampes til en olje og denne kromatograferes på silikagel (elueringsmiddel: metylenklorid/metanol/ammoniumhydroksyd 45:5:1). Den oppnådde olje oppløses i 100 ml eter og utfelles med et overskudd av vannfri saltsyre. Bunnfallet oppløses i vann og utfelles på ny ved tilsetning av aceton; man får 1,2 g (11% av det teoretiske) av tittelforbindelsen i form av hvite krystaller med smp. 228-232°C.
Eksempel 8
1,3-bis- [4-(4-klorbenzhydryl)-1-piperazinyl] -propan-dihydroklorid- dihydrat
En blanding av 7,4 g-N-(p-klorbenzhydryl)-piperazin, 2,0 g 1-brom-3-klorpropan, 1,6 g trietylamin og 25 g etanol oppvarmes i 15 timer under tilbakeløpskjøling. Reaksjonsblandingen gjøres alkalisk med 5N natronlut og ekstraheres fem ganger med 50 ml metylenklorid hver gang. Ekstraktene tørkes over magnesiumsulfat, og tilsettes eter mettet med hydrogenklorid inntil man får sur reaksjon overfor lakmus. Bunnfallet av råproduktet
(2,5 g = 27% av det teoretiske) frafiltreres og renses ved opp-løsning i metylenklorid og påfølgende utfellning ved etertil-setning. Man får hvite krystaller av tittelforbindelsen med smp. 163-196°C (dekomp.).
Eksempel 9
1 - [_ A- ( 4-klorbenzyl) -1 -piperazinyl] -3 - [_4 - ( 2-etoksykarbonyl-2-fenyletyl)-1-piperazinyl]-propan-tetrahydroklorid-monohydrat
a) En blanding av 1,8 g atropasyreetylester og 0,9 g piperazin omrøres i en rundkolbe. Efter at den eksoterme reaksjon er
opphørt, oppvarmes blandingen til 80°C og omrøres i ytterligere 20 minutter. Derefter får reaksjonsblandingen stå natten over ved romtemperatur. Den oppnådde, faste masse kromatograferes på silikagel, idet man først anvender eter og derefter metylenklorid/metanol/ammoniumhydroksyd i forholdet 45:5:1 som elueringsmiddel. 1-{2-etoksykarbonyl-2-fenyletyl)-piperazin (0,75
g = 29% av det teoretiske) kommer fra kolonnen med det annet elueringsmiddel og anvendes uten ytterligere rensing til den påfølgende reaksjon.
b) En blanding av 3,0 g 1-klor-3-[4-(4-klorbenzyl)-1 - piperazinyl]-propan, 3,5 g trietylamin, 3,7 g 1 -(2-etoksykar-bonyl-2-fenyletyl)piperazin og 50 ml etanol oppvarmes i 2 timer under tilbakeløpskjøling og helles derefter i 1 liter eter. Blandingen filtreres, og filtratet inndampes. Den gjenværende
olje renses ved kromatografi på silikagel (elueringsmiddel: metylenklorid/metanol/ammoniumhydroksyd 45:5:1). Man får 3,0 g av en olje som oppløses i 150 ml eter; og ved tilsetning av overskudd av en vanfri klorhydrogensyre får man 3,4 g av en fast masse. Denne kromatograferes igjen på silikagel, idet det som første elueringsmiddel anvendes eter, som annet en blanding av metylenklorid/metanol/ammoniumhydroksyd i forholdet 45:5:1. Det oppnådde produkt overføres til hydrokloridet som beskrevet ovenfor, oppløses i vann, og ved tilsetning av aceton utfelles tittelforbindelsen i et utbytte på 1,1 g (15% av det teoretiske) med et smp. på 198-201°C som hvite krystaller.
Eksempel 10
1 - [_4- ( 4-klorbenzyl) -1 -piperazinyl] - 3- ( 4-f enacyl-1 - piperaziny1) propan- tetrahydroklorid- monohydrat
En blanding av 4,1 g 1-fenacylpiperazin, 5,7 g 1-klor-3-]_4-( 4-klorbenzyl)-1-piperazinyl] propan, 2,6 g trietylamin og 35 ml etanol oppvarmes i 5 timer under tilbakeløpskjøling. Oppløsningsmidlet fjernes i en rotasjonsinndamper, residuet tilsettes 150 ml vann, og blandingen ekstraheres tre ganger med 150 ml eter. Den eteriske oppløsning inndampes, og den gjenværende olje kromatograferes på silikagel med eluerings-midlet metylenklorid/metanol/ammoniumhydroksyd (45:5:1); man får 7,0 g (50% av det teoretiske) rått 1- 4-(4-klorbenzyl)-1-piperazinyl -3-(4-fenacyl-1-piperazinyl)propan i form av en olje. Denne olje oppløses i 200 ml eter, med et overskudd av vannfri saltsyre utfelles hydrokloridet, fellingen oppløses i vann, og ved tilsetning av aceton utfelles tittelforbindelsen med et smp. 211-218°C.
Eksempel 11
1 - [_4- ( 4-klorbenzyl) -1 -piperazinyl] -3-^4-(2-hydroksy-2-fenyletyl)- 1- piperazinyl] propan- tetrahydroklorid
En oppløsning av 3,0 g 1 - [4-(4-klorbenzyl)-1-piperazinyl]-3-(4-fenacyl-1-piperazinyl)propan i 50 ml etanol blandes med 3,0 g natriumborhydrid. Blandingen omrøres i 4 timer og uom-satt natriumborhydrid ødelegges derefter ved tilsetning av 25 ml aceton. Oppløsningsmidlet fjernes under vakuum, og til residuet settes 50 ml vann. Blandingen ekstraheres tre ganger med 250 ml eter hver gang, oppløsningsmidlet avdampes, og den gjenværende olje kromatograferes på silikagel med eluerings-midlet metylenklorid/metanol/ammoniumhydroksyd (45:5:1). Fraksjonene som inneholder sluttproduktet samles, oppløsnings-midlet avdampes, den gjenværende olje oppløses i 100 ml eter, og hydrokloridet utfelles ved tilsetning av overskudd av vannfri saltsyre. Efter oppløsning i vann og utfeining med aceton får man sluttproduktet i et utbytte på 0,65 g (16% av det teoretiske) i form av hvite krystaller med smp. 240-248°C (dekomp.).
Eksempel 12
1,3-bis-(4-fenacyl-1-piperazinyl)propan-tetrahydroklorid-m onohydrat
En blanding av 6,1 g 1-fenacylpiperazin, 2,4 g 1-brom-3-klorpropan, 3,1 g trietylamin og 50 ml etanol oppvarmes i 3 timer under tilbakeløpskjøling. Oppløsningsmidlet avdampes,
til residuet settes 250 ml vann, og blandingen ekstraheres tre ganger med 150 ml eter hver gang. Efter avdampning av eteren kromatograferes den gjenværende olje på silikagel med eluerings-midlet metylenklorid/metanol/ammoniumhydroksyd (45:5:1). Fraksjonene med høy renhet samles, oppløsningsmidlet avdampes, den gjenværende olje oppløses i 150 ml eter, og fellning foretas med et overskudd av vannfri saltsyre. Efter oppløsning i vann og utfellning ved tilsetning av aceton får man 1,3 g (14% av det teoretiske) av tittelforbindelsen med smp. 194-204°C i form av hvite krystaller.
Eksempel 13
1 , 3-bis-[^4- ( 2-f enyl-2-hydroksyetyl) -1 -piperazinyl] propan-tetrahydroklorid
2,5 g 1 ,3-bis(4-fenacyl-1-piperazinyl)propan i 50 ml etanol blandes med 2,5 g natriumborhydrid og omrøres i 4 timer. Overskudd av natriumborhydrid ødelegges ved tilsetning av 25 ml aceton, og oppløsningsmidlet fjernes ved rotasjonsinndampning. Til residuet settes 50 ml vann, og blandingen ekstraheres tre ganger med 150 ml eter hver>gang. Efter avdampning av eteren kromatograferes det gjenværende produkt på silikagel med elue-ringsmidlet metylenklorid/metanol/ammoniumhydroksyd (45:5:1). Den oppnådde olje oppløses i 100 ml eter, og ved tilsetning av overskudd av vannfri klorhydrogensyre utfelles tittelforbindelsen med et utbytte på 0,75 g (22% av det teoretiske) med smp. 233-240°C i form av hvite krystaller.
Eksempel 14
1 ,3-bis-(4-fenetyl-1-piperazinyl)-propan-dihydroklorid-dihydrat
En blanding av 5,7 g 1-fenetylpiperazin, 2,4 g 1-brom-3-klorpropan, 4,1 g trietylamin og 30 ml etanol oppvarmes i timer under tilbakeløpskjøling. Derefter tilsettes 50 ml vann, blandingen inndampes til ca. 40 ml ved rotasjonsinndampning,
og denne blanding ekstraheres tre ganger med 150 ml eter hver gang. De samlede ekstrakter inndampes, den gjenværende, brune olje oppløses i 150 ml eter, og ved tilsetning av overskudd av vannfri saltsyre utfelles hydrokloridet. Det oppløses i vann, og ved tilsetning av aceton oppnåes 3,1 g (37% av det teoretiske) av tittelforbindelsen med smp. 210-225°C som hvite krystaller.
Eksempel 15
1 , 3-bis-[_4- ( 4-klorbenzyl) -1 -piperazinyl] -1 , 3-dioksopropan-dihydroklorid- monohydrat
En blanding av 4,2 g 1-(4-klorbenzyl)piperazin, 1,4 g malonsyre-diklorid, 10 g metylenklorid og 2,0 g trietylamin omrøres i 60 timer. Reaksjonsblandingen gjøres alkalisk med 2N natronlut, det organiske skikt fraskilles, og den vandige fase ekstraheres 3 ganger med 50 ml eter hver gang, derefter 3 ganger med 50 ml metylenklorid hver gang. De organiske faser samles og blandes med 100 ml 2 N klorhydrogensyre. Den vandige fase fraskilles og gjøres basisk med 2N natronlut. Den gjenværende olje samles og ekstraheres på silikagel med eluerings-midlet metylenklorid/metanol/ammoniumhydroksyd (200:5:1). De ønskede fraksjoner samles, oppløsningsmidlet avdampes, den gjenværende olje oppløses i 100 ml eter, og felling foretas med et overskudd av vannfri saltsyre. Fellningen omkrystalliseres fra etanol; man får 1,3 g (22% av det teoretiske) av tittelforbindelsen med smp. 199-206°c i form av lett gulaktige krystaller.
Eksempel 16
1 , 3- bis- |_ 4- ( 4- klorf enyl) - 1 - piperazinyl] - propan
En blanding av 6,7 g 1-(4-klorfenetyl)piperazin, 2,4 g 1-brom-3-klorpropan, 3,1 g trietylamin og 20 ml etanol oppvar-
mes i 3 timer under tilbakeløpskjøling. Reaksjonsblandingen fortynnes med 50 ml vann og inndampes til ca. 50 ml ved rotasjonsinndampning. Den gjenværende blanding ekstraheres tre ganger med 150 ml eter hver gang, og ekstrakten inndampes.
Den gjenværende, farveløse, faste masse omkrystalliseres fra heptan; man får 3,3 g (45% av det teoretiske) av tittelforbindelsen med smp. 87-88°C i form av hvite krystaller.
Eksempel 17
1 , 3-bis-1_4- (1 -f enyletyl) -1 -piperazinyl] -propan-tetrahydroklorid
En blanding av 7,6 g 1-(1-fenyletyl)piperazin, 3,2 g 1-brom-3-klorpropan og 50 ml etanol oppvarmes i 5 timer under tilbakeløpskjøling. Derefter fjernes oppløsningsmidlet under vakuum, 50 ml vann tilsettes, og blandingen ekstraheres tre ganger med 150 ml eter hver gang. Det eteriske oppløsningsmid-del avdampes, og den gjenværende olje kromatograferes på silikagel (elueringsmiddel: metylenklorid/metanol/ammoniumhydroksyd 45:5:1). Den således oppnådde, gule olje oppløses i 150 ml eter, og med overskudd av vannfritt hydrogenklorid utfelles 6,1 g (51% av det teoretiske) av tittelforbindelsen; efter omkrystallisering fra etanol/vann får man hvite krystaller med smp. 236-246°C (dekomp.).
Eksempel' 18
1 , 3-bis ( 4-klorbenzyl) -2 , 5-dimetyl-1 -piperazinyl] -propan-tetrahydroklorid- dihydrat
a) En oppløsning av 16 g p-klorbenzylklorid i 75 ml etanol settes dråpevis til en oppløsning av 25 g 2,5-dimetylpiperazin i 75 ml etanol, blandingen omrøres natten over og filtreres . derefter. Oppløsningsmidlet fjernes ved vakuumdestillasjon, residuet ekstraheres tre ganger med 350 ml eter, oppløsnings-midlet avdampes, og den gjenværende olje kromatograferes på silikagel (elueringsmiddel: metylenklorid/metanol/ammoniumhydroksyd 45:5:1). Man får således 9,1 g (38% av det teoretiske) 1-(4-klorbenzyl)-2,5-dimetylpiperazin som farveløs væske; den anvendes uten ytterliegre rensing for den følgende omsetning.
b) En blanding av 6,0 g 1-(4-klorbenzyl)-2,5-dimetylpiperazin, 2,0 g 1-brom-3-klorpropan, 3,2 g trietylamin og 50 ml etanol
oppvarmes i 6 timer under tilbakeløpskjøling. Oppløsningsmid-let fjernes i vakuum, til residuet settes 50 ml vann, og blandingen ekstraheres tre ganger med 150 ml eter. Oppløsningsmid-let avdampes, og den gjenværende olje kromatograferes på silikagel (elueringsmiddel: metylenklorid/metanol/ammoniumhydroksyd 45:5:1). Det oppnådde produkt oppløses i 150 ml eter, og felling foretas med et overskudd av vannfri saltsyre. Bunnfallet opp-løses i vann, og ved tilsetning av aceton oppnås 0,7 g av tittelforbindelsen i form av hvite krystaller med smp. 204-214°C.
Eksempel 19
1, 3- bis- L4-( 4- metoksybenzyl)- 1- piperazinyl]- propan
En blanding av 4,1 g 1 -(p-metoksybenzyl)piperazin, 1,6 g 1-brom-3-klorpropan, 25 ml etanol og 2,5 ml trietylamin oppvarmes i 5 timer under tilbakeløpskjøling. Oppløsningsmidlet fjernes i vakuum, residuet blandes med 25 ml vann og ekstraheres med eter. Efter avdampning av oppløsningsmidlet oppnås en gul olje som stivner ved henstand. Efter to gangers omkrystallisering fra heptan får man 2,3 g (51% av det teoretiske) av tittelf orbindelsen i form av hvite krystaller med smp. 86-87°Ct.
Eksempel 20
1 , 3-bis-j^4- ( 3 , 4-diklorbenzyl-1 -piperazinyl] -propan-tetrahydroklorid
En blanding av 5,2 g 1-(3,4-diklorbenzyl)-piperazin, 2,2 g 1-brom-3-klorpropan, 3,0 g trietylamin og 20 g etanol oppvarmes under tilbakeløpskjøling. Efter 1 time tilsettes ytterligere 0,06 g 1-brom-3-klorpropan, efter nok en time ytterligere 0,06 g. Blandingen oppvarmes natten over under tilbakeløpskjøling, og derefter avdrives oppløsningsmidlet i vakuum; man får en gummi-aktig, fast masse som blandes med 150 ml eter og filtreres. Filtratet tørkes over magnesiumsulfat og tilsettes derefter eter mettet med hydrogenklorid inntil blandingen reagerer surt på lakmus. Det oppnådde bunnfall oppløses i litt vann, og konsentrert saltsyre tilsettes dråpevis inntil det dannes et bunnfall. Tilsetningen av saltsyren fortsetter så lenge at det ikke dannes noe ytterligere bunnfall. Efter filtrering og tørking i vakuum får man 4,5 g (44% av det teoretiske) av tittelforbindelsen i form av hvite nåler med smp. 245-251°C (dekomp.).
Eksempel 21
1,3-bis-[4-(2-klorbenzyl)-1-piperazinyl]-propan-tetrahydroklorid
En blanding av 8,4 g 1-(2-klorbenzyl)piperazin, 3,2 g 1-brom-3-klorpropan, 4,0 g trietylamin og 30 g etanol oppvarmes natten over under tilbakeløpskjøling. Derefter avdrives opp-løsningsmidlet i vakuum, residuet blandes med 150 ml eter og filtreres. Filtratet tørkes over magnesiumsulfat og derefter tilsettes eter mettet med hydrogenklorid langsomt inntil man får sur reaksjon på lakmus. Det oppnådde bunnfall filtreres, tørkes og veies. Man får 6,1 g (50% av det teoretiske) av tittelforbindelsen, som efter omkrystallisering fra etanol/vann foreligger i form av hvite krystaller med smp. 251-255°C.
Eksempel 22
1 , 3-bis - {_4- ( 4-metylbenzyl) -1 -piperazinyl] -propan-tetrahydroklorid
En blanding av 5,7 g 1-(4-metylbenzyl)piperazin, 2,4 g 1-brom-3-klorpropan, 25 ml etanol og 3,0 g trietylamin oppvarmes i 5 timer under tilbakeløpskjøling. Oppløsningsmidlet fjernes i vakuum, og residuet blandes med 40 ml vann. Den vandige blanding ekstraheres tre ganger med 150 ml eter; og efter avdampning av eteren får man en lett gulaktig olje som stivner ved henstand. Dette produkt oppløses i 50 ml eter og tilsettes eter mettet med hydrogenklorid inntil man får sur reaksjon på lakmus. Det oppnådde bunnfall oppløses i 20 ml vann, og ved tilsetning av aceton utfelles tittelforbindelsen i et utbytte på 5,8 g (68% av det teoretiske) i form av hvite krystaller med smp. 245-252°C (dekomp .).
Eksempel 23
1 , 3-bis ]_4-( 3-klorbenzyl)-1-piperazinyl] -propan-dihydro-klorid- monohydrat
En blanding av 6,3 g 1 -(3-klorbenzyl)piperazin, 2,4 g 1-brom-3-klorpropan, 50 ml etanol og 3,0 g trietylamin oppvarmes i 4 timer under tilbakeløpskjøling. Derefter tilsettes 70 ml. vann, blandingen inndampes til ca. 70 ml under vakuum,
og den således oppnådde, vandige blanding ekstraheres tre ganger med 150 ml eter hver gang. Efter inndampning av ekstrakten i vakuum får man en rødlig-gulig olje, som kromatograferes på silikagel (elueringsmiddel: metylenklorid/metanol/ammoniumhydroksyd 45:5:1). Den således oppnådde olje oppløses i 50 ml etanol og tilsettes eter mettet med hydrogenklorid inntil man får sur reaksjon på lakmus. Bunnfallet frafiltreres, tørkes og omkrystalliseres fra vann. Man får 5,6 g (68% av det teoretiske) av tittelforbindelsen i form av hvite krystaller med smp. 248-257°C (dekomp.).
Eksempel 24
1,3-bis- [4-(3- ^4-klorfenyl)-propyl)-1-piperazinyl]-propan- tetrahydroklorid- monohydrat
a) En blanding av 40,6 g 3-(4-klorfenyl)propylklorid, 130,0 g vannfritt piperazin og 550 ml etanol oppvarmes i 2 timer under
tilbakeløpskjøling. Oppløsningsmidlet fjernes i vakuum, og
residuet kromatograferes på silikagel (elueringsmiddel: metyelnklorid/metanol/ammoniumhydroksyd 45:5:1). De ønskede fraksjoner samles og inndampes til en olje som blandes med 1400 ml 1N saltsyre og derefter filtreres. Filtratet bringes til pH 10 med konsentrert vandig natronlut og ekstraheres derefter fire ganger med 200 ml eter hver gang. Ekstrakten tørkes over magnesiumsulfat og inndampes til en olje som stivner ved henstand. Det således oppnådde 1 - [_3-( 4-klorf enyl) propyl] piperazin med smp. 54-62°C anvendes ved neste trinn uten ytterligere rensning.
b) En blanding av 7,2 g 1-[3-( 4-klorf enyl )propyl] piperazin,
2,4 g 1-brom-3-klorpropan, 3,5 g trietylamin og 30 ml etanol
oppvarmes i 6 timer under tilbakeløpskjøling. Derefter avdrives oppløsningsmidlet i vakuum, residuet blandes med 40 ml vann, og ekstraheres tre ganger med 150 ml eter hver gang. Ekstrakten inndampes til en gul olje som kromatograferes på silikagel (elueringsmiddel: metylenklorid/metanol/ammoniumhydroksyd 45:5:1). Man får således 4,6 g (59% av det teoretiske) 1 , 3-bis-[/l-( 3-^4-klorfenyl} -propyl)-1 -piperazinyl] -propan som farveløs olje. 3,0 g av denne olje oppløses i 100 ml eter og tilsettes eter mettet med hydrogenklorid inntil man får sur reaksjon på lakmus. Det oppnådde bunnfall oppløses i 25 ml vann og tilsettes aceton så lenge at utfellingen er avsluttet. Man får 2,7 g (41% av det teoretiske) av tittelforbindelsen med smp. 245-246°C (dekomp.)
i form av hvite krystaller.
Eksempel 25
1 ,3-bis-£4-(4-klor-3-trifluormetylbenzyl)-1-piperazinyl] - propan- tetrahydroklcrid
En blanding av 11, 5 g 3-klor-4-trifluormetylbenzylklorid, 5,3 g 1,3-bis(1-piperazinyl)propan, 50 g etanol og 7,0 g trietylamin oppvarmes i 16 timer under tilbakeløpskjøling. Derefter inndampes reaksjonsblandingen i vakuum, residuet blandes med 150 ml vann, og blandingen ekstraheres fem ganger med 100 ml eter hver gang. De samlede eterekstrakter vaskes tre ganger med 100 ml 1M natriumkarbonatoppløsning hver gang, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og inndampes til 6,8 g av en gul olje. Denne olje oppløses i 100 ml heksan og filtreres. Filtratet ekstraheres tre ganger med 20 ml av en 2%ig vandig eddiksyre hver gang, hvorved det øsnkede produkt forekommer i 2. og 3. ekstrakt (undersøkelse ved tynnskiktkromatografi). Disse ekstrakter samles, gjøres sterkt alkaliske med 2N natronlut og ekstraheres med 100 ml eter/heksan (1:1). Ekstrakten tørkes og over vannfritt kaliumkarbonat, og derefter avdampes oppløsnings-midlet. Den gjenværende olje (2,6 g) oppløses i 10 ml metanol, og efter tilsetning av 30 ml eter mettet med hydrogenklorid får man et hvitt baunnfall. Ytterligere 50 ml eter tilsettes, og bunnfallet frafiltreres og omkrystalliseres fra metanol.
Man får tittelforbindelsen i form av farveløse krystaller med smp. 265-268°C (dekomp. > 250°C).
Eksempel 26
1 , 3- bis- l_ 4- ( 4- hydroksybenzyl) - 1 - piperazinylj - propan
En blanding av 4,5 g 1,3-bis [4-(4-metoksybenzyl)-1-piperazinyl] propan (se eksempel 19) og 250 ml 49%ig bromhydrogensyre
oppvarmes i 2 timer under tilbakeløpskjøling, avkjøles derefter og fortynnes med 125 ml vann. Den vandige oppløsning filtreres og bringes til pH 8 med 2N natronlut. Denne blanding ekstraheres tre ganger med 150 ml etanol hver gang, alkoholen fjernes
ved rotasjonsinndampning, og residuet kromatograferes på silikagel (elueringsmiddel: metylenklorid med 1% ammoniumhydroksyd og 10% metanol). Man får 1,3 g (31% av det teoretiske) av tittelforbindelsen med smp. 197-201°C i form av hvite krystaller.
Eksempel 27
1,3-bis-[4-(4-brombenzyl)-1-piperazinyl]-propan-tetrahydroklorid
En blanding av 3,8 g 1-(4-brombenzyl)piperazin, 7 g etanol, 1,2 g 1-brom-3-klorpropan og 1,6 g trietylamin oppvarmes i 18 timer under tilbakeløpskjøling. Oppløsningsmidlet fjernes ved rotasjonsinndampning, residuet blandes med 50 ml vann og bringes til pH 10 med 2N natronlut. Denne blanding ekstraheres to ganger med eter (75 + 25 ml), de samlede ekstrakter vaskes to ganger med 25 ml vann hver gang, tørkes over magnesiumsulfat og filtreres. Denne oppløsning tilsettes eter mettet med hydrogenklorid inntil man får sur reaksjon, og det utfelte bunnfall frafiltreres og blandes med 100 ml etanol. Blandingen bringes til tilbakeløpstemperatur og tilsettes dråpevis vann inntil det er gått i oppløsning. Ved avkjøling utkrystalliserer sluttproduktet som frafiltreres. Man får 4,2 g (81 % av det teoretiske)
av tittelforbindelsen med smp. 237-243°C i form av hvite krystaller .
Eksempel 28
1 ,3-bis-^4-(4-klorbenzyl)-1-homopiperazinyl] -propan-tetrahydroklorid
En blanding av 4,5 g 1-(4-klorbenzyl)-homopiperazin, 1,6 g 1-brom-3-klorpropan og 20 g etanol oppvarmes i 18 timer under tilbakeløpskjøling. Oppløsningsmidlet fjernes under vakuum,
og den gjenværende blanding ekstraheres tre ganger med 75 ml eter hver gang. Efter avdampning av eteren blir det tilbake en olje som kromatograferes på silikagel (elueringsmiddel: metylenklorid inneholdende 0,5% konsentrert ammoniumhydroksyd og 2,5 % metanol). Fraksjonene som inneholder sluttproduktet samles, oppløsningsmidlet avdampes, den gjenværende olje opp-løses i eter, og oppløsningen filtreres. Den gjenværende eter-oppløsning tilsettes eter mettet med hydrogenklorid inntil man får sur reaksjon på lakmus. Det dannete bunnfall tørkes; og man får 1,4 g (22% av det teoretiske) av tittelforbindelsen i form av hvite krystaller, som efter omkrystallisering fra vandig etanol oppviser et smp. på 218-224°C (dekomp.).
Eksempel 29
1 ,3-bis-[.4-(4- [4-klorfenyl] -butyl)-1-piperazinyl] -propan-tetrahydroklorid
a) En blanding av 26,4 g 4-(4-klorfenyl)butylklorid, 86,1 g vannfritt piperazin og 250 ml etanol oppvarmes natten over under tilbakeløpskjøling. Oppløsningsmidlet avdampes, og residuet kromatograferes to ganger på silikagel (elueringsmiddel: metylenklorid/metanol/ammoniumhydroksyd 45:5:1). Den første fraksjon inneholder hovedsakelig overskudd av piperazin, den annen inneholder 15,2 g 1 - ( 4-klorf enyl) -butyl] -piperazin som en f arve-løs olje som stivner ved henstand (smp. 139-145°C). Dette rå-produkt anvendes uten ytterligere rensning for neste trinn.
b) En blanding av 1 , 5 g 1 - (_4-( 4-klorf enyl )butylj piperazin,
0,5 g 1-brom-3-klorpropan, 0,7 g trietylamin og 10 g etanol
oppvarmes natten over under tilbakeløpskjøling. Efter tilsetning av 3,5 ml 2N natronlut fjernes oppløsningsmidlet- i vakuum. Residuet ekstraheres med metylenklorid, og ekstrakten kromatograferes på silikagel (elueringsmiddel metylenklorid/metanol/ammoniumhydroksyd 90:10:1). Fraksjonene inneholdende det ønskede produkt inndampes til en olje og denne oppløses i eter. Efter tilsetning av eter mettet med hydrogenklorid får man en fellning av 0,7 g (31% av det teoretiske) av tittelforbindelsen som en lysbrun, fast masse som ved omkrystallisering fra etanol/vann kan omdannes til hvite krystaller med smp. 213-217°C (dekomp.).
Eksempel 30
1, 3- bis- L4-( 4- acetoksybenzyl)- 1- piperazinyl] - propan
En blanding av 2,0 g 1,3-bis-[4-(4-hydroksybenzyl)-1-piperazinyl]-propan (se eksempel 26), 1,0 g pyridin og 50 g eddiksyreanhydrid omrøres natten over ved romtemperatur. Blandingen inndampes under vakuum til en ravfarvet olje som blandes med 100 ml fosfatbuffer (pH 8) og ekstraheres tre ganger med 100 ml eter hver gang. Ekstrakten tørkes over magnesiumsulfat og inndampes til en hvit, fast masse. Efter omkrystallisering fra heptan får man 1,9 g (78% av det teoretiske) av tittelforbindelsen i form av hvite krystaller med smp. 102-105°C.
Eksempel 31
1 , 3-bis-j^4- ( 4-butoksybenzyl) -1 -piperazinyfj-propan-tetrahydroklorid
En blanding av 1 ,0 g 1 ,3-bis^4-hydroksybenzyl)-1 -piperazinyl] propan (se eksempel 26), 10 ml 2N natronlut, 0,2 g tetra-butylammoniumhydroksyd (40% i vann) og 5,0 g 1-brombutan oppvarmes i 3 timer på dampbad. Derefter ekstraheres blandingen tre ganger med 75 ml eter hver gang, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes til en farveløs olje som stivner ved henstand. Dette produkt oppløses i 100 ml eter og tilsettes eter mettet med hydrogenklorid inntil utfellning opphører. Efter filtrering får man 1,4 g (91% av det teoretiske) av tittelforbindelsen, som efter omkrystallisering fra etanol/vann foreligger i form av hvite krystaller med smp. 207-218°C.
Eksempel 32
1,3-bis -[4-(4-klorbenzyl-2,3,5,6-tetrametyl-1 -piperazinyl] - propan- tetrahydroklorid
En blanding av 3 g 1-(4-klorbenzyl)-2,3,5,6-tetrametyl-piperazin, 1 g 1-brom-3-klorpropan og 1 g trietylamin oppvarmes i 24 timer i 20 ml etanol under tilbakeløpskjøling. Derefter fjernes oppløsningsmidlet i vakuum, den gjenværende olje opp-løses i vann og ekstraheres med eter. Eterekstrakten vaskes med vann og tørkes over magnesiumsulfat. Man får tittelforbindelsen fra den eteriske oppløsning ved utfellning med et overskudd av eterisk saltsyre og omkrystallisering fra etanol, i form av hvite krystaller.
Eksempel 33
1 -[4-(4-klorbenzyl)-1-piperazinyl] -3- ^4-(2-karboksy-2-fenyletyl)- 1- piperazinyl] - propan- tetrahydroklorid
En suspensjon av 340 mg 1-[4-(4-klorbenzyl)-1-piperazinyl] - 3-[4-(2-etoksykarbonyl-2-fenyletyl)-1-piperazinyl] -propan-tetrahydroklorid i 10 ml etanol tilsettes 1 ml vandig 5M natronlut og oppvarmes i 1 time under tilbakeløpskjøling. Derefter inndampes reaksjonsblandingen til tørrhet under redusert trykk. Residuet blandes med 1N saltsyre (3 ml), og denne blanding ekstraheres to ganger med 10 ml eter hver gang. Ekstrakten kastes, og pH-verdien i den vandige fase innstilles på 5,5 med
1N saltsyre. Derefter tilsettes 10 ml mettet koksaltoppløsning, og blandingen ekstraheres to ganger med 10 ml butanol hver gang. Butanolekstrakten filtreres og tilsettes et overskudd av eterisk saltsyre. Det hvite bunnfall samles og omkrsytalliseres fra
vandig etanol. Man får 140 ml (40% av det teoretiske) av tittelf orbindelsen i form av hvite krystaller med smp. 230-245°C (dekomp.).
Eksempel 34
1 , 3-bis-[_4- ( 3- ^4-klorf enylj -propyl) -1 -homopiperazinyl] - propan- tetrahydroklorid
En blanding av 3,8 g 1 - [_ 3-( 4-klorf enyl )propyl) -homopipera-zin, 1,2 g 1-brom-3-klorpropan, 1,8 g trietylamin oppvarmes i 10 ml etanol i 18 timer under tilbakeløpskjøling. Reaksjonsblandingen inndampes under redusert trykk, residuet blandes med vann og ekstraheres med eter. Eteren avdampes, og residuet kromatograferes på silikagel (elueringsmiddel metylenklorid/- metanol/ammoniumhydroksyd 35:5:1). Den oppnådde olje oppløses i eter, og tittelforbindelsen utfelles med et overskudd av eterisk saltsyre. Efter omkrystallisering fra etanol får man 1 , 3-bis [_4-( 3-{.4-klorf enyl] -propyl)-1-homopiperazinyl] propan-tetrahydroklorid i krystallinsk form.
Eksempel 35
1,3-bis- [4-(4-klorbenzyl)-1-homopiperazinyl] -1,3-dioksopropan- dihydroklorid
Til en oppløsning av 2,2 g 1-(4-klorbenzyl)homopiperazin og 1 g trietylamin i 10 ml metylenklorid settes ved romtemperatur på én gang 0,7 g malonsyrediklorid, og reaksjonsblandingen oppvarmes i 1 time under tilbakeløpskjøling. Oppløsningsmidlet avdrives under redusert trykk, residuet utgnies med vann, råproduktet ekstraheres med metylenklorid og renses ved kromatografi på silikagel (elueringsmiddel metylenklorid/metanol/hydroksyl-amin 200:5:1). De inndampete fraksjoner samles, oppløsnings-midlet avdampes, residuet oppløses i eter og tilsettes overskudd av eterisk saltsyre, og man får tittelforbindelsen i krystallinsk form.
Forbindelsene med den generelle formel I og deres ugiftige fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter har verdifulle far-makologiske egenskaper.
Særlig på grunn av sin sterke hemming av mediator-frigjø-ringen i en rekke cellesystemer, har de betennelseshemmende og antiallergiske egenskaper i varmblodige dyr så som rotter, og er derfor egnet til bekjempelse av allergiske lidelser så som allergisk astma, rinitis, conjunktivitis, høyfeber, neslefeber, levnetsmiddelallergier og lignende.
Mediator-frigjøringen fra mastceller og basofiler forekommer ved mange allergiske lidelser og betennelser. Aktiviteten av stoffer som hemmer den ikke-cytotoksiske eksocytose av slike mediatorer, kan undersøkes i in-vitro-modeller, som viser hem-mingen av mediator-frigjøringen fra isolerte cellesystemer, utløst ved en antigen-antistoffreaksjon.
I den følgende tabell er sammenstillet de data som viser den biologiske virkning av noen av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, ved forskjellige undersøkelser. Følgende cellesystemer er angitt i tabellen:
RPMC : peritoneale mastcellepreparater fra rotter
GPBL : marsvin-leukocytter anriket med basofiler
HBL : menneske-leukocytter anriket med basofiler.
Som kliniske standardstoffer tjener teofyllin og dinatrium-kromoglykat (DSCG).
For farmasøytisk anvendelse kan de nye forbindelser administreres til varmblodige dyr topisk, peroralt, parenteralt, rek-talt eller ved innhalering. Forbindelsene foreligger da som aktive bestanddeler i vanlige preparatformer, f.eks. i sammen-setninger som i det vesentlige består av et inert farmasøytisk bæremiddel og en effektiv dose av virkestoffet.
Forbindelser med den generelle formel I som administreres oralt, kan foreligge i form av siruper, tabletter, kapsler, piller og lignende. Fortrinnsvis anvendes preparatene i en enhetsdose eller i en form hvor pasienten kan ta en enkeltdose. Tabletter, pulvere eller pastiller kan fremstilles ved blanding med hjelpestoffer som er egnet for tilberedning av faste, farma-søytiske preparater. Eksempler på slike hjelpestoffer er forskjellige typer stivelse, laktose, glukose, sakkarose, cellulose, kalsiumfosfat og kalk. Sammensetningene kan også foreligge i form av kapsler (f.eks. av gelatin), som inneholder virkestoffet, eller i form av en sirup, en oppløsning eller suspensjon.
Egnete flytende farmasøytiske bæremidler omfatter etylalkohol, glycerol, koksaltoppløsning, vann, propylenglykol eller sorbitol-oppløsning, som kan være tilsatt aromatiserende eller tarvende
stoffer.
De nye forbindelser kan også foreligge i form av stikkpil-ler for rektal anvendelse eller i form av en vandig eller ikke-vandig injeksjonsoppløsning, en suspensjon eller en emulsjon i en farmasøytisk godtagbar væske, f.eks. sterilt, pyrogenfritt vann eller en for parenteral anvendelse egnet olje eller en blanding av væsker som inneholder bakteriostatiske midler, antioksydasjonsmidler, konserveringsmidler, bufferstoffer eller opp-løsninger som medfører at den endelige oppløsning blir isotonisk; videre kan fortykkningsmidler, suspenderingshjelpemidler eller andre farmasøytisk godtagbare tilsetningsstoffer tas med. An-vendelsen skjer i form av enkeltdoseringer så som ampuller eller tilgjengelige injeksjonsanordninger eller i flerdoserings-beholdere, f.eks. en flaske fra hvilken en passende mengde kan tas ut, eller i fast form eller i form av et konsentrat som kan anvendes for fremstilling av en injeksjonsoppløsning.
De nye forbindelser kan også anvendes i form av aerosoler eller oppløsninger som er egnet for inhalering og som kan sprøy-tes fra et forstøvningsapparat, eller i form av et mikrokrystallinsk pudder for innånding enten alene eller i kombinasjon med et inert bærestoff, f.eks. laktose. Her anvendes hensiktsmessig partikler av de aktive forbindelser med en diameter på mindre enn 20 ym, fortrinnsvis mindre enn 10 ym. Eventuelt kan man også tilsette mindre mengder av andre antiallerigika, anti-astmatika og bronkodilatorer, f.eks. sympatomimetika så som isoprenalin, isoetarin, metaproterenol, salbutamol, fenylefrin, fenoterol og efedrin, dessuten xantinderivater så som teofylli-ner og aminofylliner eller kortikosteroider så som prednisolon og adrenergika så som ACTH.
For topisk anvendelse på huden, nesen og øynene, kan de
nye forbindelser også foreligge i form av en salve, en krem, en væske, en gel, en aerosol eller en oppløsning. Topiske oppløs-ninger for nese og øyne kan dessuten i tillegg til de nye forbindelser inneholde egnete bufferstoffer, bakteriostatiske midler, antioksydasjonsmidler og viskositetsreduserende midler,
i et vandig bæremiddel.
Eksempler på midler som forhøyer viskositeten, er poly-vinylalkohol, cellulosederivater, polyvinylpyrrolidon, poly-sorbitanestere eller glycerol. Egnete bakteriostatiske midler omfatter benzalkoniumklorider, timerosal, klorbutanol eller fenyletylalkohol. Topiske øyepreparater kan også foreligge i form av salver i et egnet, inert grunnlag, bestående av mine-ralolje, petrolatum, polyetylenglykoler eller lanolinderivater sammen med bakteriostatiske midler.
I de ovennevnte tilberedninger inneholder en egnet dose med 0,005 - 500 mg aktivt virkestoff. Den virksomme dose av de nye forbindelser er avhengig av den spesielt anvendte forbindelse, pasientens tilstand og hyppigheten og arten av anvendelse, men ligger vanligvis mellom 0,0001 og 10 mg/kg kroppsvekt.
Vanligvis ledsages de farmasøytiske preparater av en skre-vet eller trykket veiledning for den aktuelle medisinske anvendelse, i dette tilfelle som antiallergisk preparat for forebyg-gelse og behandling for f.eks. astma, høyfeber, rinittis eller allergisk eksem.
For fremstilling av farmasøytiske preparater blandes forbindelsene med den generelle formel I på vanlig måte med egnete farmasøytiske bæremidler og aromastoffer, luktstoffer og farve-stoffer og presses f.eks. til tabletter, fylles i kapsler eller suspenderes eller oppløses med tilsetning av passende hjelpestoffer, i vann eller i en olje, f.eks. maisolje.
De nye forbindelser kan anvendes oralt eller parenteralt
i flytende eller fast form. For injeksjonsoppløsninger foretrekkes vann, som inneholder passende stabiliseringsmidler,
oppløsningsfremmende midler og/eller bufferstoffer, som vanligvis anvendes for injeksjonsoppløsninger. Tilsetningsstoffer av denne type omfatter f.eks. tartrat-, citrat-, og acetat-buffere, etanol, propylenglykol, polyetylenglykol, kompleksdannere (f. eks. EDTA), antioksydasjonsmidler (f.eks. natriumbisulfitt, natriummetabisulfitt eller askorbinsyre), høymolekylære polymerer (som f.eks. flytende polyetylenoksyder) for viskositets-regulering og polyetylenderivater av sorbitolanhydrider.
Eventuelt kan konserveringsstoffer tilsettes, f.eks. benzo-syre, metyl- eller propyl-paraben, benzalkoniumklorid eller kvartære ammoniumforbindelser.
Egnete faste bærestoffer er f.eks. stivelse, laktose, mannitol, metylcellulose, mikrokrystallinsk cellulose, talkum, kiselsyre, dikalsiumfosfat og høymolekylære polymerer (f.eks. polyetylenglykol).
Preparater for oral anvendelse kan eventuelt inneholde lukt- og/eller søtningsmidler.
For topisk anvendelse kan de nye forbindelser også anvendes i form av oppløsninger, puddere eller salver, og de blandes da f.eks. med fysiologisk forlikelige fortynningsmidler eller vanlige salvegrunnlag.
Claims (6)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive bis-(piperazinyl- resp. homopiperazinyl)alkaner med den
generelle formel I
hvor Ri, R2 » R4 og R5 som kan være like eller forskjellige,
betyr hydrogen, en alkylgruppe med 1 til 4 karbon atomer, en hydroksygruppe, en alkoksygruppe med 1 til 4 karbonatomer, en acyloksygruppe med 1 til 4 karbonatomer, halogen, trihalogenmetyl, di-C1-C4-alkylamino, C^- C^ alkoksykarbonyl, nit.ro,
cyano eller acyl med 1 til 3 karbonatomer;
R7 og R8, som kan være like eller forskjellige, betyr hydrogen, metyl, hydroksy, karboksy, C^- C^ alkoksykarbonyl, hydroksymetyl,
fenyl eller p-klorfenyl;
R9 og R2. 0 betyr hydrogen eller metyl;
j og k betyr hele tall fra 0 til 3, men sammen ikke mer enn 4;
m og n betyr hele tall fra 0 til 3, men sammen ikke mer enn 4;
A betyr -CH2- eller -CH2-CH2-; eller
R7 og Rg sammen eller R8 og R^n sammen betyr okso, med det forbehold at k eller m er forskjellig fra 0; eller
Rll °9 R12 » som kan være like eller forskjellige, betyr
hydrogen eller 1 til 4 metylsubstituenter på karbonatomene i en piperazinring (A = -CH2-);
hydrogen eller 1 til 4 metylsubstituenter på karbonatomene i en piperazinring (A = -CH2-);
<R>13• R14 > R15 °9 R16> som ^an være like eller forskjellige, betyr hydrogen eller metyl, eller<R>^3 og R14 sammen og/eller R15 og R^g sammen betyr okso; og
X betyr en alkylenkjede med 1 til 2 karbonatomer som eventuelt er substituert med hydroksy, med det forbehold at når A er -CH2-, Ri, R2, R4, R5 og R7-<R>16 er hydrogen og j, k, m og n er 0, kan X ikke bety 1,2-etylendiol,
og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter, karakterisert ved at man a) for fremstilling av symmetriske forbindelser med den generelle formel I, omsetter en forbindelse med den generelle
formel
hvor <R>13, <R>14, <R>15, Rig og X har den ovenfor angitte betydning, og Y og Z betyr reaktive grupper, med en forbindelse med den generelle formel
hvor R-l , R2, R7, Rg, R^, j, k og A har den ovenfor angitte betydning, eller omsetter en forbindelse med den generelle formel
hvor Rlt R2, R7, Rg, Rn, <R>13, <R>14, <R>15. R3.6. X, Y, j, k og A har den ovenfor angitte betydning, med en forbindelse med den generelle formel
hvor R4, R5, <R>g, Rio»<R>12' m' n °9 A nar den ovenfor angitte betydning, eller c) for fremstilling av slike sluttprodukter med den generelle formel I som er symmetriske med hensyn til den sentrale gruppe
X, omsetter en forbindelse med den generelle formel
hvor R;li , R12 » R13 » R14 » <R>15» <R>16. X og A har den ovenfor angitte betydning, med en forbindelse med den generelle formel hvor Ri, R2. R7 » Rg, Y, j og k har den ovenfor angitte betydning, eller d) for fremstilling av slike sluttprodukter med den generelle formel I hvor X betyr en karbinolgruppe, omsetter en forbindelse med den generelle formel
hvor Ri3, <R>14, R15 og R16 har den ovenfor angitte betydning,
R18 er hydrogen eller en lavere alkylrest, og Y har samme betydning som i formel II, med en forbindelse med den generelle formel V,
og at man eventuelt overforer ett ved fremgangsmåtene a til d fremstilt sluttprodukt med den generelle formel I på i og for seg kjent måte til et fysiologisk godtagbart syreaddisj onssalt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 1,3-bis[4-(4-klorbenzyl)-1-piperazinyl]propan og dens fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter,
karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 1,3-bis[4-(4-klorbenzyl)-1-piperazinyl]-2-hydroksypropan og dens fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 1,3-bis[4-(4-klorbenzyl)-1-piperazinyl]-l,3-dioksopropan og dens fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av l,3-bis[4-(4-klorfenetyl)-1-piperazinyl]propan og dens fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter,
karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av l,3-bis[4-(3-[4-klorfenyl]-propyl)-1-piperazinyl]-propan og dens fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US47700883A | 1983-03-21 | 1983-03-21 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO841078L NO841078L (no) | 1984-09-24 |
NO162907B true NO162907B (no) | 1989-11-27 |
NO162907C NO162907C (no) | 1990-03-07 |
Family
ID=23894132
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO841078A NO162907C (no) | 1983-03-21 | 1984-03-20 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive bis-(piperazinyl-resp. homopiperazinyl)-alkaner. |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0122488B1 (no) |
JP (1) | JPS59176265A (no) |
KR (1) | KR890000487B1 (no) |
AT (1) | ATE43843T1 (no) |
AU (1) | AU568122B2 (no) |
CA (1) | CA1218652A (no) |
CS (1) | CS254971B2 (no) |
DD (1) | DD219642A5 (no) |
DE (1) | DE3478601D1 (no) |
DK (1) | DK166022C (no) |
ES (4) | ES530762A0 (no) |
FI (1) | FI80269C (no) |
GR (1) | GR81827B (no) |
HU (1) | HU191599B (no) |
IE (1) | IE57136B1 (no) |
IL (1) | IL71291A (no) |
NO (1) | NO162907C (no) |
NZ (1) | NZ207554A (no) |
PH (1) | PH25216A (no) |
PL (2) | PL252632A1 (no) |
PT (1) | PT78278B (no) |
SU (2) | SU1568887A3 (no) |
YU (2) | YU45598B (no) |
ZA (1) | ZA842037B (no) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4692448A (en) * | 1984-11-20 | 1987-09-08 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Bis(arylpiperazinyl)sulfur compounds |
JPS645287Y2 (no) * | 1984-11-20 | 1989-02-09 | ||
CA2180190A1 (en) * | 1995-07-10 | 1997-01-11 | Kazumi Ogata | Benzylpiperazine derivatives |
JP4388228B2 (ja) * | 1998-02-19 | 2009-12-24 | 興和株式会社 | 環状アミド化合物 |
US6897305B2 (en) * | 1998-06-08 | 2005-05-24 | Theravance, Inc. | Calcium channel drugs and uses |
US7101909B2 (en) | 1998-10-12 | 2006-09-05 | Theravance, Inc. | Calcium channel drugs and uses |
NZ515374A (en) | 1999-05-18 | 2004-09-24 | Teijin Ltd | Remedies or prophylactics for diseases in association with chemokines |
US7576117B1 (en) * | 1999-08-04 | 2009-08-18 | Teijin Limited | Cyclic amine CCR3 antagonist |
EP1373251A2 (en) * | 2001-03-13 | 2004-01-02 | Schering Corporation | Non-imidazole compounds as histamine h3 antagonists |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA675224A (en) * | 1963-12-03 | Gabler Rudolf | Piperazine derivatives | |
JPS5914032B2 (ja) * | 1976-04-09 | 1984-04-02 | 日本新薬株式会社 | ビストリメトキシベンジルピペラジノアルカン類 |
US4692448A (en) * | 1984-11-20 | 1987-09-08 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Bis(arylpiperazinyl)sulfur compounds |
-
1984
- 1984-03-16 GR GR74132A patent/GR81827B/el unknown
- 1984-03-17 AT AT84102979T patent/ATE43843T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-03-17 EP EP84102979A patent/EP0122488B1/de not_active Expired
- 1984-03-17 DE DE8484102979T patent/DE3478601D1/de not_active Expired
- 1984-03-19 YU YU48284A patent/YU45598B/sh unknown
- 1984-03-19 FI FI841081A patent/FI80269C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-03-20 NZ NZ207554A patent/NZ207554A/en unknown
- 1984-03-20 ZA ZA842037A patent/ZA842037B/xx unknown
- 1984-03-20 HU HU841102A patent/HU191599B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-03-20 DK DK160184A patent/DK166022C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-03-20 CS CS841960A patent/CS254971B2/cs unknown
- 1984-03-20 PT PT78278A patent/PT78278B/pt unknown
- 1984-03-20 PL PL25263284A patent/PL252632A1/xx unknown
- 1984-03-20 CA CA000450025A patent/CA1218652A/en not_active Expired
- 1984-03-20 NO NO841078A patent/NO162907C/no unknown
- 1984-03-20 PL PL1984246774A patent/PL141127B1/pl unknown
- 1984-03-20 DD DD84261058A patent/DD219642A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-03-20 ES ES530762A patent/ES530762A0/es active Granted
- 1984-03-20 AU AU25891/84A patent/AU568122B2/en not_active Ceased
- 1984-03-20 IL IL71291A patent/IL71291A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-03-20 PH PH30420A patent/PH25216A/en unknown
- 1984-03-20 IE IE682/84A patent/IE57136B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-03-21 KR KR1019840001447A patent/KR890000487B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-03-21 JP JP59054152A patent/JPS59176265A/ja active Pending
- 1984-08-27 ES ES535440A patent/ES8600230A1/es not_active Expired
- 1984-08-27 ES ES535438A patent/ES8600228A1/es not_active Expired
- 1984-08-27 ES ES535439A patent/ES8600229A1/es not_active Expired
-
1986
- 1986-03-12 SU SU864027076A patent/SU1568887A3/ru active
- 1986-03-12 SU SU864027087A patent/SU1574174A3/ru active
- 1986-06-19 YU YU01072/86A patent/YU107286A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0109562B1 (en) | Succinimide derivatives and their production | |
NO170883B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 2-amino-5-hydroksy-4-metylpyrimidin-derivater | |
US3705907A (en) | 4-(2-hydroxy)-3-aminopropoxy)-indole derivatives | |
NO162907B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive bis-(piperazinyl-resp. homopiperazinyl)-alkaner. | |
NO782108L (no) | Nye hexahydropyrimidiner, fremgangsmaate til deres fremstilling og legemidler som inneholder disse forbindelser | |
US2935514A (en) | Benzimidazoles | |
NO781556L (no) | Benzimidazol-derivater. | |
US3299090A (en) | Nitroimidazoles | |
US3073826A (en) | 3-pyrrolidylmethyl-4-quinazolones | |
IE55377B1 (en) | 1,5-diphenylpyrazolin-3-one compounds,method for preparing them,and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
NO793473L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme fenylalkylaminer | |
US4929616A (en) | Novel basic-substituted 5-halo-thienoisothiazol-3(2H)-one 1,1-dioxides, a process for the preparation thereof, and pharmaceutical preparations containing these compounds | |
SU893133A3 (ru) | Способ получени производных 1-/3-(3,4,5-триметоксифенокси)-2-пропил/-4-арилпиперазина | |
US3706765A (en) | Hydroxyethano-anthracenes | |
JPS59210081A (ja) | ピリミジン−チオアルキル ピリジン誘導体、その製法及び含有医薬組成物 | |
FI96417C (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten isokinoliinijohdannaisten valmistamiseksi | |
US3692913A (en) | Cyclohexenyl amines in the treatment of pain | |
KR850001038B1 (ko) | 알로파노일 피페라진 화합물의 제조방법 | |
EP0127182B1 (en) | 1-phenylalkyl-4-(mercapto and carbamylthio)alkyl-piperazines and -homopiperazines and their use in the treatment of allergic diseases | |
US4010161A (en) | Piperazinoethyl-N-(2,3-dimethyl-5-oxo-1-phenyl-3Δ-pyrazolin-4-yl)carbamates | |
US3517061A (en) | 5h-1,4-benzodiazepin-5-ones | |
US3634421A (en) | 2-(p-alkoxybenzyl) - 5-chloro-3 2-(tertiary amino)-ethyl - 2 3 - dihydro - 3 - benzo-furanols | |
NO852616L (no) | Fenylaminopropiofenon-derivater og fremgangsmaate til fremstilling derav. | |
US5218117A (en) | Process for preparing isoquinoline compounds | |
CS254998B2 (cs) | Zpusob výroby nových bia-(piperazinyl-, popřípadě homopiperazinyl)alkanů |