NO162907B

NO162907B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive bis-(piperazinyl-resp. homopiperazinyl)-alkaner.

Info

Publication number: NO162907B
Application number: NO841078A
Authority: NO
Inventors: John P Devlin; Daniel W Mcneil; James J Keirns; Edward L Barsumian
Original assignee: Boehringer Ingelheim Ltd
Priority date: 1983-03-21
Filing date: 1984-03-20
Publication date: 1989-11-27
Also published as: ES8505992A1; SU1574174A3; PT78278B; CS254971B2; PL246774A1; IE840682L; DE3478601D1; GR81827B; YU45598B; EP0122488B1; ZA842037B; ES535439A0; ATE43843T1; DK160184A; ES530762A0; FI80269C; AU568122B2; YU48284A; FI80269B; CA1218652A

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye bis-(piperazinyl-resp. homopiperazinyl)-alkaner og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter, som kan anvendes i farmasøytiske preparater og er egnet til anvendelse som antiallergika og betennelseshemmende midler.

Teknikkens stand

Forbindelser med formelen

hvor n betyr et av tallene 2, 6, 8, 9 eller 10, er beskrevet av S. Chiavarelli, P. Mazzeo, F. Costa og A.M. Russo i Farmaco, Ed. Sei. 20, 229 (1965); de har en kurare-lignende virkning. J. van Alpen beskriver i Ree. Trav. Chim. 55, 835 (1936) syntese av polyaminer med formlene

uten henvisning til noen biologisk virkning.

Arbeidet av C.B. Pollard, W.M. Lauter og N.O. Nuessle i J.Org. Chem. 24, 764 (1959)befatter seg med fremstilling av forbindelser med formelen

hvor R betyr hydrogen, alkyl eller halogen. Heller ikke her finnes noe om virkningen. I belgisk patemt nr. 633.453 beskrives forbindelser med formelen

hvor R er halogen eller alkoksy, med antimalaria-, antelmintisk og amøbicid virkning.

Endelig beskriver M.J. Dorokhova, V.A. Chernow, S.M. Mina-kova, O.Y. Tikhonova og A.N. Zamskaya, Khim.- Farm. Zh., 10,

36 (1976), (C. A. 85, 78079) forbindelser med formelen

hvor n betyr et av tallene 2, 3, 6 eller 10. Disse forbindelser tjener som utgangsstoffer for forbindelsene med den generelle formel VI.

Oppfinnelsen

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye bis-(piperazinyl- resp. homopiperazinyl)-alkaner med den generelle formel

hvor R^, R2, R^ og R^, som kan være like eller forskjel-

lige, betyr hydrogen, en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en hydroksygruppe, en alkoksygruppe med 1 til 4 karbonatomer, en acyloksygruppe med 1 til 4 karbonatomer, halogen, trihalogenmetyl, di-C^-C^-alkylamino, C^-C^-alkoksykarbonyl, nitro, cyano eller acyl med 1 til 3 karbonatomer,

og Rg, som kan være like eller forskjellige, betyr hydrogen, metyl, hydroksy, karboksy, C^-C^-alkoksykarbonyl, hydroksymetyl, fenyl eller p-klorfenyl;

RQ og R^q betyr hydrogen eller metyl;

j og k betyr hele tall fra 0 til 3, sammen imidlertid ikke mer enn 4;

m og n betyr hele tall fra 0 til 3, sammen imidlertid ikke mer enn 4;

A betyr -CH2~ eller -CH2-CH2~; eller

R^ og Rg sammen eller Rg og R^q sammen betyr okso, med

det forbehold at k eller m er forskjellige fra 0; eller

Rj^ og R12' som kan være like eller forskjellige, betyr hydrogen eller 1 til 4 metylsubstituenter på karbonatomene i en piperazinring (A = -CH,,-);

R13' R14' R15 °9 <R>16' SOm ^an være Uke eller forskjellige, betyr hydrogen eller metyl; eller

R^2 og Ri4 sammen og/eller R^5 og Rlg sammen betyr okso; og

X betyr en alkylenkjede med 1 til 2 karbonatomer, som eventuelt er substituert med hydroksy, med det forbehold at når A er

-CH2-, R, R2, R^, Rg og R^-R^g er hydrogen og j, k, m og n er

0, kan X ikke bety 1,2-etylendiol, og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter.

En foretrukket undergruppe utgjøres av forbindelser med den generelle formel hvor j, k, m og n hver er 0, 1 eller 2;

1*2 og er hydrogen, klor, metyl eller lavare alkoksy;

R^ og Rg er begge hydrogen, eller hvis k er forskjellig fra 0,

en av restene R.^ og Rg er hydrogen og den annen er hydroksy, eller, hvis j og k = 0, en avrestene R-, og Rg er hydrogen og den annen -CgH^-R-j,

eller, hvis k er forskjellig fra 0, begge restene R^ og Rg sammen er okso;

R13'<R>14' R15 og <R>16' som ^an være Uke eller forskjellige, er hydrogen eller metyl, eller

R.j ^ og R-j 4 sammen og/eller R^ ^ og R1 g sammen er okso;

Rg og R^ q er begge hydrogen eller, hvis m er forskjellig fra 0, en av restene Rg og"S^ er hydrogen og den annen hydroksy, eller én av restene Rg og R^q er hydrogen og den annen -CgH^-Rg eller -COO-(alkyl med 1 til 4 karbonatomer), eller, hvis m er forskjellig fra 0, begge restene Rg og R^q sammen er okso, og

X er en alkylenkjede med 1 til 2 karbonatomer som eventuelt er substituert med hydroksy,

og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter. Spesielt foretrekkes forbindelser med den generelle formel

hvor R^ ^ og R^ er hydrogen eller sammen okso; R^ er hydrogen eller hydroksy; '15 og R^ g er hydrogen eller smamen okso; og a og b er hver 1,2,3 eller 4, og deres farmasøytisk forlikelige syreaddisjonssalter. Særlig foretrukne enkeltforbindelse er: 1,3-bis [4-(4-klorbenzyl)-1-piperazinyl] propan, 1,3-bis [4-(4-klorbenzyl)-1-piperazinyl] -2-hydroksypropan, 1, 3-bis [4-(4-klorbenzyl)-1-piperazinyl) -1, 3-dioksopropan, 1,3-bis [4-(4-klorfenetyl)-1-piperazinyl]propan, og 1, 3-bis [4-(3-[4-klorfenyil -propyl)-1-piperazinyl] -propan.

De nye forbindelser kan fremstilles ved forskjellige fremgangsmåter:

Fremgangsmåte A

Omsetning av en ekvivalent av en forbindelse med den generelle formel hvor R-, 3, R14» <R>15' R16 og X har den ovenfor angitte betydning, og Y og Z betyr reaktive grupper, som reagerer med et amin under dannelse av en karbon-nitrogen-binding, f.eks. klor, brom, jod, aktivert ester, hydroksy, svovelsyreester, sulfonsyreester og lignende, med minst to ekvivalenter av en forbindelse med den generelle formel

hvor , R2, R7, Rg, R^, j, k og A har den ovenfor angitte betydning.

Ved denne fremgangsmåte oppnåes bare symmetriske forbindelser med formel I.

Fremgangsmåte B

Omsetning av en forbindelse med den generelle formel

hvor R1 , R2, r7, Rgf Rn, <r>13, R14, R15,R16, X, Y, j, k og A har den ovenfor angitte betydning, med en forbindelse med den generelle formel

hvor R^, Rg, Rg, R-j^q, R^2' m' n °9 A ^ar ^en ovenf°r angitte betydning.

Ved denne fremgangsmåte kan såvel symmetriske som usymmet-riske forbindelser med den generelle formel I oppnåes.

Fremgangsmåte C

Forbindelser med den generelle formel I som er symmetriske med hensyn til den sentrale gruppe X, kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel

hvor R-, 1 , Ri2' <R>13' <R>14' <R>15' <R>16' X og A har ^en ovenfor an_ gitte betydning, med en forbindelse med den generelle formel

hvor R^ , R2, Ry, Rg, Y, j og k har den ovenfor angitte betydning .

Fremgangsmåte D

Slike forbindelser med den generelle formel I hvor X betyr en karbinol, kan også fremstilles ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel hvor R-^, <R>14' R15 og R16 har ^en ovenf°r angitte betydning, g betyr hydrogen eller en lavere alkylrest, og Y har den samme betydning som i formel II,

med en forbindelse med den generelle formel V.

De under fremgangsmåtene A til D beskrevne kondensasjons-reaksjoner kan utføres i nærvær eller fravær av et oppløsnings-middel. Det kan anvendes vandige eller organiske, inerte opp-løsningsmidler, idet valget av oppløsningsmidlet er avhengig av arten av reaksjonskomponentene. Eksempler på slike oppløs-ningsmidler er: dimetylsulfoksyd, dimetylformamid, dioksan, etoksyetanol og alkanoler med opp til 5 karbonatomer, med eller uten tilsetning av vann; også aromatiske hydrokarboner kan anvendes. Fortrinnsvis foretas omsetningen i nærvær av et syrebindende middel så som trietylamin, et alkalimetallkarbonat eller et alkalimetallhydroksyd.

Reaksjonstemperaturen er avhengig av utgangsforbindelsene

og av det oppløsningsmiddel som anvendes for denne reaksjon,

og ligger mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens tilbake-løpstemperatur. Reaksjonstiden er temperaturavhengig og er fra noen minutter til flere timer.

Et sluttprodukt med den generelle formel I, hvor R^ og/eller Rg betyr hydroksy, kan fremstilles ved hydrogenering av en forbindelse hvor R^ og Rg og/eller Rg og R^q sammen betyr okso, med vanlige hydrogeneringsmidler så som natriumborhydrid på i og for seg kjent måte. Man får således den tilsvarende hydroksyforbindelse, hvis hydroksygruppe derefter kan alkyleres eller acyleres ved vanlige metoder.

Forbindelsene med den generelle formel I er basiske og

danner således addisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer. Eksempler på ugiftige, fysiologisk forlikelige syre-addis j onssalter er slike som man oppnår ved omsetning med en

halogenhydrogensyre, fortrinnsvis saltsyre eller bromhydrogensyre, med salpetersyre, svovelsyre, o-fosforsyre, sitronsyre, maleinsyre, fumarsyre, propionsyre, smørsyre, eddiksyre, ravsyre, metansulfonsyrt,, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre og lignende.

Utgangsforbindelsene for fremgangsmåtene A til D er kjente forbindelser eller kan fremstilles ved i og for seg kjente metoder .

F.eks. er forbindelser med den generelle formel III beskrevet i britisk patent nr. 480.358 og i J. Am. Chem. Soc, 66,

263 (1944).

Synteser av forbindelser med den generelle formel IVTer kjent fra tallrike publikasjoner, f.eks. fra Heiv. Chim. Acta 41, 1072 (1958) eller Monatshefte 87, 701 (1956).

Forbindelsene med den generelle formel VI er beskrevet i britisk patent nr. 480.358 og Khim.-Farm. Zh. 10, 36 (1976), referert i CA. 85, 78079.

De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere: Eksempel 1

1 , 3-bis - j^4- ( 4-klorbenzyl) -1 -piperazinylj -propan-tetrahydroklorid

En blanding av 10,5 g 1-(4-klorbenzyl)-piperazin, 9,5 g 1- brom-3-klorpropan og 100 ml etanol oppvarmes i 17 timer under tilbakeløpskjøling. Derefter fjernes oppløsningsmidlet ved rotasjonsinndampning, og den gjenværende olje blandes med 200 ml 1M tobasisk kaliumfosfat. Fast, trebasisk natriumfosfat tilsettes så lenge at man oppnår en pH-verdi over 9. Denne blanding ekstraheres 5 ganger med 50 ml eter, eteren avdampes, residuet surgjøres med 100 ml 2M fosforsyre og filtreres. Det vandige filtrat gjøres basisk med 2N natronlut, ekstraheres på

ny med 250 ml eter og tørkes over magnesiumsulfat. Efter inn-ledning av gassformig hydrogenklorid og omkrystallisering fra etanol/vann får man 5,8 g (39% av det teoretiske) av tittelforbindelsen i form av hvite krystaller med smp. 261-274°C (dekomp.).

Eksempel 2

1, 3- bis- [. 4-( 4- klorbenzyl)- 1- piperaziny l ]- 2- hydroksypropan

En blanding av 4,4 g epiklorhydrin, 20,1 g 1-(4-klorbenzyl)-piperazin, 6,0 g trietylamin og 50 g etanol oppvarmes i tre dager under tilbakeløpskjøling. Oppløsningsmidlet fjernes fra reaksjonsblandingen ved rotasjonsinndampning, og residuet gjøres basisk med 2N natronlut og ekstraheres 5 ganger med 100 ml eter hver gang. Efter tørking av eterekstrakten over magnesiumsulfat og avdampning av oppløsningsmidlet, får man en olje som stivner ved henstand. Efter omkrystallisering fra heksan får man 18,6 g (82% av det teoretiske) 1,3-bis-[4-(4-klorbenzyl)-1-piperazinyl]-2- hydroksypropan i form av farveløse krystaller med smp. 85-86,5°c.

Eksempel 3

1, 4- bis L4-( 4- klorbenzyl)- 1- piperazinyl] - butan- hemihydrat

En blanding av 2,2 g 1 ,4-dibromutan, 4,2 g 1 -(4-klorbenzyl-piperazin, 2,8 g vannfritt kaliumkarbonat og 20 ml etanol oppvarmes i 18 timer under tilbakeløpskjøling. Oppløsningsmidlet avdrives derefter under redusert trykk, og den gjenværende olje oppvarmes i 16 timer til 160°C. Derefter oppløses oljen i 50 ml varmt vann og ekstraheres tre ganger med 80 ml eter hver gang. Eterekstrakten inndampes, og den gjenværende olje kromatograferes på en silikagelkolonne (elueringsmiddel metylenklorid/metanol/ammoniumhydroksyd 45:5:1). Den oppnådde, brune, faste masse oppløses i aceton, og med vann utfelles tittelforbindelsen i form av hvite krystaller med smp'. 101-103°C.

Eksempel 4

1, 3- bis-( 4- benzyl- 1- piperazinyl)- propan- tetrahydroklorid

En blanding av 7,0 g 1-benzylpiperazin, 3,2 g 1-brom-3-klorpropan, 4,0 g trietylamin og 100 ml etanol oppvarmes i 2 1/2 timer under tilbakeløpskjøling. Derefter helles reaksjonsblandingen i 1 liter eter, og de utfelte trietylaminsalt frafiltreres. Filtratet inndampes, og den gjenværende, gule olje oppløses i 100 ml heptan og filtreres. Oppløsningsmidlet fjernes ved rotasjonsinndampning, og residuet oppløses igjen i 150 ml eter. Ved tilsetning av et overskudd av vannfri saltsyre får man 8,8 g (82% av det teoretiske) av tittelforbindelsen i form av hvite krystaller med smp. 250-265°C.

4

Eksempel 5

1,3-bis-[4-(4-fluorbenzyl-1-piperazinyl]-propantetrahydro-klorid

a) En oppløsning av 29 g p-fluorbenzylklorid i 50 g etanol settes dråpevis til en omrørt oppløsning av 34,4 g piperazin

i 150 g etanol. Ved hjelp av et kaldt vannbad holdes reaksjons-

temperaturen på 20°C. Reaksjonsblandingen omrøres i ytterligere 1 1/2 time og helles derefter i 2 liter eter. Det utfelte piperazin-hydroklorid frafiltreres, og filtratet inndampes til en oljeaktig rest som kromatograferes på silikagel (elueringsmiddel: metylenklorid/metanol/ammoniumhydroksyd 45:5:1).

Efter opparbeidelse av de ønskede fraksjoner får man 21,7 g (56% av det teoretiske) 1-(4-fluorbenzyl)-piperazin i form av en farveløs væske. b) En blanding av 5,8 g 1 -(4-fluorbenzyl-piperazin, 3,2 g 1-brom-3-klorpropan, 4,0 g trietylamin og 50 ml etanol oppvarmes i 3 timer under tilbakeløpskjøling og helles derefter i 1 liter eter. Bunnfallet frafiltreres, og filtratet inndampes til en olje. Denne olje oppløses i 100 ml eter, og med et overskudd av vannfri saltsyre utfelles tetrahydrokloridet, som efter omkrystallisering fra etanol/vann oppnåes i et utbytte på 3,3 g (29% av det teoretiske) i form av hvite krystaller med smp. 228-237°C (dekomp.).

Eksempel 6

1,3-bis-[4-(4-klorbenzyl)-1-piperazinyl] -1 -okso-propan-trihydroklorid

En blanding av 2,0 g 1-(4-klorbenzyl)-piperazin, 1,0 g trietylamin, 20 g xylen og 0,8 g 3-brompropionylklorid oppvarmes i 18 timer under tilbakeløpskjøling, og reaksjonsblandingen filtreres, og filtratet tilsettes et overskudd av eter mettet med saltsyre inntil man får sur reaksjon overfor lakmus. Det oppnådde bunnfall filtreres og omkrystalliseres fra etanol/- vann. Man får 1,2 g (45% av det teoretiske) av tittelforbindelsen i form av hvite krystaller med et smp. 222-250°C (dekomp. ) .

Eksempel 7

1 , 3-bis- £4 -( 4-klorbenzyl) -1 -piperazinyl]-1 -metylpropan-tetrahydroklorid- hemihydrat

En blanding av 7,3 g 1-(4-klorbenzyl)-piperazin, 2,8 g 1,3-dibromutan, 11,0 g trietylamin og 50 ml etanol oppvarmes i 48 timer under tilbakeløpskjøling. Oppløsningsmidlet fjernes ved rotasjonsinndampning, residuet blandes med 100 ml toluen og oppvarmes i 24 timer under tilbakeløpskjøling. Derefter helles blandingen i 1 liter eter og filtreres. Filtratet inndampes til en olje og denne kromatograferes på silikagel (elueringsmiddel: metylenklorid/metanol/ammoniumhydroksyd 45:5:1). Den oppnådde olje oppløses i 100 ml eter og utfelles med et overskudd av vannfri saltsyre. Bunnfallet oppløses i vann og utfelles på ny ved tilsetning av aceton; man får 1,2 g (11% av det teoretiske) av tittelforbindelsen i form av hvite krystaller med smp. 228-232°C.

Eksempel 8

1,3-bis- [4-(4-klorbenzhydryl)-1-piperazinyl] -propan-dihydroklorid- dihydrat

En blanding av 7,4 g-N-(p-klorbenzhydryl)-piperazin, 2,0 g 1-brom-3-klorpropan, 1,6 g trietylamin og 25 g etanol oppvarmes i 15 timer under tilbakeløpskjøling. Reaksjonsblandingen gjøres alkalisk med 5N natronlut og ekstraheres fem ganger med 50 ml metylenklorid hver gang. Ekstraktene tørkes over magnesiumsulfat, og tilsettes eter mettet med hydrogenklorid inntil man får sur reaksjon overfor lakmus. Bunnfallet av råproduktet

(2,5 g = 27% av det teoretiske) frafiltreres og renses ved opp-løsning i metylenklorid og påfølgende utfellning ved etertil-setning. Man får hvite krystaller av tittelforbindelsen med smp. 163-196°C (dekomp.).

Eksempel 9

1 - [_ A- ( 4-klorbenzyl) -1 -piperazinyl] -3 - [_4 - ( 2-etoksykarbonyl-2-fenyletyl)-1-piperazinyl]-propan-tetrahydroklorid-monohydrat

a) En blanding av 1,8 g atropasyreetylester og 0,9 g piperazin omrøres i en rundkolbe. Efter at den eksoterme reaksjon er

opphørt, oppvarmes blandingen til 80°C og omrøres i ytterligere 20 minutter. Derefter får reaksjonsblandingen stå natten over ved romtemperatur. Den oppnådde, faste masse kromatograferes på silikagel, idet man først anvender eter og derefter metylenklorid/metanol/ammoniumhydroksyd i forholdet 45:5:1 som elueringsmiddel. 1-{2-etoksykarbonyl-2-fenyletyl)-piperazin (0,75

g = 29% av det teoretiske) kommer fra kolonnen med det annet elueringsmiddel og anvendes uten ytterligere rensing til den påfølgende reaksjon.

b) En blanding av 3,0 g 1-klor-3-[4-(4-klorbenzyl)-1 - piperazinyl]-propan, 3,5 g trietylamin, 3,7 g 1 -(2-etoksykar-bonyl-2-fenyletyl)piperazin og 50 ml etanol oppvarmes i 2 timer under tilbakeløpskjøling og helles derefter i 1 liter eter. Blandingen filtreres, og filtratet inndampes. Den gjenværende

olje renses ved kromatografi på silikagel (elueringsmiddel: metylenklorid/metanol/ammoniumhydroksyd 45:5:1). Man får 3,0 g av en olje som oppløses i 150 ml eter; og ved tilsetning av overskudd av en vanfri klorhydrogensyre får man 3,4 g av en fast masse. Denne kromatograferes igjen på silikagel, idet det som første elueringsmiddel anvendes eter, som annet en blanding av metylenklorid/metanol/ammoniumhydroksyd i forholdet 45:5:1. Det oppnådde produkt overføres til hydrokloridet som beskrevet ovenfor, oppløses i vann, og ved tilsetning av aceton utfelles tittelforbindelsen i et utbytte på 1,1 g (15% av det teoretiske) med et smp. på 198-201°C som hvite krystaller.

Eksempel 10

1 - [_4- ( 4-klorbenzyl) -1 -piperazinyl] - 3- ( 4-f enacyl-1 - piperaziny1) propan- tetrahydroklorid- monohydrat

En blanding av 4,1 g 1-fenacylpiperazin, 5,7 g 1-klor-3-]_4-( 4-klorbenzyl)-1-piperazinyl] propan, 2,6 g trietylamin og 35 ml etanol oppvarmes i 5 timer under tilbakeløpskjøling. Oppløsningsmidlet fjernes i en rotasjonsinndamper, residuet tilsettes 150 ml vann, og blandingen ekstraheres tre ganger med 150 ml eter. Den eteriske oppløsning inndampes, og den gjenværende olje kromatograferes på silikagel med eluerings-midlet metylenklorid/metanol/ammoniumhydroksyd (45:5:1); man får 7,0 g (50% av det teoretiske) rått 1- 4-(4-klorbenzyl)-1-piperazinyl -3-(4-fenacyl-1-piperazinyl)propan i form av en olje. Denne olje oppløses i 200 ml eter, med et overskudd av vannfri saltsyre utfelles hydrokloridet, fellingen oppløses i vann, og ved tilsetning av aceton utfelles tittelforbindelsen med et smp. 211-218°C.

Eksempel 11

1 - [_4- ( 4-klorbenzyl) -1 -piperazinyl] -3-^4-(2-hydroksy-2-fenyletyl)- 1- piperazinyl] propan- tetrahydroklorid

En oppløsning av 3,0 g 1 - [4-(4-klorbenzyl)-1-piperazinyl]-3-(4-fenacyl-1-piperazinyl)propan i 50 ml etanol blandes med 3,0 g natriumborhydrid. Blandingen omrøres i 4 timer og uom-satt natriumborhydrid ødelegges derefter ved tilsetning av 25 ml aceton. Oppløsningsmidlet fjernes under vakuum, og til residuet settes 50 ml vann. Blandingen ekstraheres tre ganger med 250 ml eter hver gang, oppløsningsmidlet avdampes, og den gjenværende olje kromatograferes på silikagel med eluerings-midlet metylenklorid/metanol/ammoniumhydroksyd (45:5:1). Fraksjonene som inneholder sluttproduktet samles, oppløsnings-midlet avdampes, den gjenværende olje oppløses i 100 ml eter, og hydrokloridet utfelles ved tilsetning av overskudd av vannfri saltsyre. Efter oppløsning i vann og utfeining med aceton får man sluttproduktet i et utbytte på 0,65 g (16% av det teoretiske) i form av hvite krystaller med smp. 240-248°C (dekomp.).

Eksempel 12

1,3-bis-(4-fenacyl-1-piperazinyl)propan-tetrahydroklorid-m onohydrat

En blanding av 6,1 g 1-fenacylpiperazin, 2,4 g 1-brom-3-klorpropan, 3,1 g trietylamin og 50 ml etanol oppvarmes i 3 timer under tilbakeløpskjøling. Oppløsningsmidlet avdampes,

til residuet settes 250 ml vann, og blandingen ekstraheres tre ganger med 150 ml eter hver gang. Efter avdampning av eteren kromatograferes den gjenværende olje på silikagel med eluerings-midlet metylenklorid/metanol/ammoniumhydroksyd (45:5:1). Fraksjonene med høy renhet samles, oppløsningsmidlet avdampes, den gjenværende olje oppløses i 150 ml eter, og fellning foretas med et overskudd av vannfri saltsyre. Efter oppløsning i vann og utfellning ved tilsetning av aceton får man 1,3 g (14% av det teoretiske) av tittelforbindelsen med smp. 194-204°C i form av hvite krystaller.

Eksempel 13

1 , 3-bis-[^4- ( 2-f enyl-2-hydroksyetyl) -1 -piperazinyl] propan-tetrahydroklorid

2,5 g 1 ,3-bis(4-fenacyl-1-piperazinyl)propan i 50 ml etanol blandes med 2,5 g natriumborhydrid og omrøres i 4 timer. Overskudd av natriumborhydrid ødelegges ved tilsetning av 25 ml aceton, og oppløsningsmidlet fjernes ved rotasjonsinndampning. Til residuet settes 50 ml vann, og blandingen ekstraheres tre ganger med 150 ml eter hver>gang. Efter avdampning av eteren kromatograferes det gjenværende produkt på silikagel med elue-ringsmidlet metylenklorid/metanol/ammoniumhydroksyd (45:5:1). Den oppnådde olje oppløses i 100 ml eter, og ved tilsetning av overskudd av vannfri klorhydrogensyre utfelles tittelforbindelsen med et utbytte på 0,75 g (22% av det teoretiske) med smp. 233-240°C i form av hvite krystaller.

Eksempel 14

1 ,3-bis-(4-fenetyl-1-piperazinyl)-propan-dihydroklorid-dihydrat

En blanding av 5,7 g 1-fenetylpiperazin, 2,4 g 1-brom-3-klorpropan, 4,1 g trietylamin og 30 ml etanol oppvarmes i timer under tilbakeløpskjøling. Derefter tilsettes 50 ml vann, blandingen inndampes til ca. 40 ml ved rotasjonsinndampning,

og denne blanding ekstraheres tre ganger med 150 ml eter hver gang. De samlede ekstrakter inndampes, den gjenværende, brune olje oppløses i 150 ml eter, og ved tilsetning av overskudd av vannfri saltsyre utfelles hydrokloridet. Det oppløses i vann, og ved tilsetning av aceton oppnåes 3,1 g (37% av det teoretiske) av tittelforbindelsen med smp. 210-225°C som hvite krystaller.

Eksempel 15

1 , 3-bis-[_4- ( 4-klorbenzyl) -1 -piperazinyl] -1 , 3-dioksopropan-dihydroklorid- monohydrat

En blanding av 4,2 g 1-(4-klorbenzyl)piperazin, 1,4 g malonsyre-diklorid, 10 g metylenklorid og 2,0 g trietylamin omrøres i 60 timer. Reaksjonsblandingen gjøres alkalisk med 2N natronlut, det organiske skikt fraskilles, og den vandige fase ekstraheres 3 ganger med 50 ml eter hver gang, derefter 3 ganger med 50 ml metylenklorid hver gang. De organiske faser samles og blandes med 100 ml 2 N klorhydrogensyre. Den vandige fase fraskilles og gjøres basisk med 2N natronlut. Den gjenværende olje samles og ekstraheres på silikagel med eluerings-midlet metylenklorid/metanol/ammoniumhydroksyd (200:5:1). De ønskede fraksjoner samles, oppløsningsmidlet avdampes, den gjenværende olje oppløses i 100 ml eter, og felling foretas med et overskudd av vannfri saltsyre. Fellningen omkrystalliseres fra etanol; man får 1,3 g (22% av det teoretiske) av tittelforbindelsen med smp. 199-206°c i form av lett gulaktige krystaller.

Eksempel 16

1 , 3- bis- |_ 4- ( 4- klorf enyl) - 1 - piperazinyl] - propan

En blanding av 6,7 g 1-(4-klorfenetyl)piperazin, 2,4 g 1-brom-3-klorpropan, 3,1 g trietylamin og 20 ml etanol oppvar-

mes i 3 timer under tilbakeløpskjøling. Reaksjonsblandingen fortynnes med 50 ml vann og inndampes til ca. 50 ml ved rotasjonsinndampning. Den gjenværende blanding ekstraheres tre ganger med 150 ml eter hver gang, og ekstrakten inndampes.

Den gjenværende, farveløse, faste masse omkrystalliseres fra heptan; man får 3,3 g (45% av det teoretiske) av tittelforbindelsen med smp. 87-88°C i form av hvite krystaller.

Eksempel 17

1 , 3-bis-1_4- (1 -f enyletyl) -1 -piperazinyl] -propan-tetrahydroklorid

En blanding av 7,6 g 1-(1-fenyletyl)piperazin, 3,2 g 1-brom-3-klorpropan og 50 ml etanol oppvarmes i 5 timer under tilbakeløpskjøling. Derefter fjernes oppløsningsmidlet under vakuum, 50 ml vann tilsettes, og blandingen ekstraheres tre ganger med 150 ml eter hver gang. Det eteriske oppløsningsmid-del avdampes, og den gjenværende olje kromatograferes på silikagel (elueringsmiddel: metylenklorid/metanol/ammoniumhydroksyd 45:5:1). Den således oppnådde, gule olje oppløses i 150 ml eter, og med overskudd av vannfritt hydrogenklorid utfelles 6,1 g (51% av det teoretiske) av tittelforbindelsen; efter omkrystallisering fra etanol/vann får man hvite krystaller med smp. 236-246°C (dekomp.).

Eksempel' 18

1 , 3-bis ( 4-klorbenzyl) -2 , 5-dimetyl-1 -piperazinyl] -propan-tetrahydroklorid- dihydrat

a) En oppløsning av 16 g p-klorbenzylklorid i 75 ml etanol settes dråpevis til en oppløsning av 25 g 2,5-dimetylpiperazin i 75 ml etanol, blandingen omrøres natten over og filtreres . derefter. Oppløsningsmidlet fjernes ved vakuumdestillasjon, residuet ekstraheres tre ganger med 350 ml eter, oppløsnings-midlet avdampes, og den gjenværende olje kromatograferes på silikagel (elueringsmiddel: metylenklorid/metanol/ammoniumhydroksyd 45:5:1). Man får således 9,1 g (38% av det teoretiske) 1-(4-klorbenzyl)-2,5-dimetylpiperazin som farveløs væske; den anvendes uten ytterliegre rensing for den følgende omsetning.

b) En blanding av 6,0 g 1-(4-klorbenzyl)-2,5-dimetylpiperazin, 2,0 g 1-brom-3-klorpropan, 3,2 g trietylamin og 50 ml etanol

oppvarmes i 6 timer under tilbakeløpskjøling. Oppløsningsmid-let fjernes i vakuum, til residuet settes 50 ml vann, og blandingen ekstraheres tre ganger med 150 ml eter. Oppløsningsmid-let avdampes, og den gjenværende olje kromatograferes på silikagel (elueringsmiddel: metylenklorid/metanol/ammoniumhydroksyd 45:5:1). Det oppnådde produkt oppløses i 150 ml eter, og felling foretas med et overskudd av vannfri saltsyre. Bunnfallet opp-løses i vann, og ved tilsetning av aceton oppnås 0,7 g av tittelforbindelsen i form av hvite krystaller med smp. 204-214°C.

Eksempel 19

1, 3- bis- L4-( 4- metoksybenzyl)- 1- piperazinyl]- propan

En blanding av 4,1 g 1 -(p-metoksybenzyl)piperazin, 1,6 g 1-brom-3-klorpropan, 25 ml etanol og 2,5 ml trietylamin oppvarmes i 5 timer under tilbakeløpskjøling. Oppløsningsmidlet fjernes i vakuum, residuet blandes med 25 ml vann og ekstraheres med eter. Efter avdampning av oppløsningsmidlet oppnås en gul olje som stivner ved henstand. Efter to gangers omkrystallisering fra heptan får man 2,3 g (51% av det teoretiske) av tittelf orbindelsen i form av hvite krystaller med smp. 86-87°Ct.

Eksempel 20

1 , 3-bis-j^4- ( 3 , 4-diklorbenzyl-1 -piperazinyl] -propan-tetrahydroklorid

En blanding av 5,2 g 1-(3,4-diklorbenzyl)-piperazin, 2,2 g 1-brom-3-klorpropan, 3,0 g trietylamin og 20 g etanol oppvarmes under tilbakeløpskjøling. Efter 1 time tilsettes ytterligere 0,06 g 1-brom-3-klorpropan, efter nok en time ytterligere 0,06 g. Blandingen oppvarmes natten over under tilbakeløpskjøling, og derefter avdrives oppløsningsmidlet i vakuum; man får en gummi-aktig, fast masse som blandes med 150 ml eter og filtreres. Filtratet tørkes over magnesiumsulfat og tilsettes derefter eter mettet med hydrogenklorid inntil blandingen reagerer surt på lakmus. Det oppnådde bunnfall oppløses i litt vann, og konsentrert saltsyre tilsettes dråpevis inntil det dannes et bunnfall. Tilsetningen av saltsyren fortsetter så lenge at det ikke dannes noe ytterligere bunnfall. Efter filtrering og tørking i vakuum får man 4,5 g (44% av det teoretiske) av tittelforbindelsen i form av hvite nåler med smp. 245-251°C (dekomp.).

Eksempel 21

1,3-bis-[4-(2-klorbenzyl)-1-piperazinyl]-propan-tetrahydroklorid

En blanding av 8,4 g 1-(2-klorbenzyl)piperazin, 3,2 g 1-brom-3-klorpropan, 4,0 g trietylamin og 30 g etanol oppvarmes natten over under tilbakeløpskjøling. Derefter avdrives opp-løsningsmidlet i vakuum, residuet blandes med 150 ml eter og filtreres. Filtratet tørkes over magnesiumsulfat og derefter tilsettes eter mettet med hydrogenklorid langsomt inntil man får sur reaksjon på lakmus. Det oppnådde bunnfall filtreres, tørkes og veies. Man får 6,1 g (50% av det teoretiske) av tittelforbindelsen, som efter omkrystallisering fra etanol/vann foreligger i form av hvite krystaller med smp. 251-255°C.

Eksempel 22

1 , 3-bis - {_4- ( 4-metylbenzyl) -1 -piperazinyl] -propan-tetrahydroklorid

En blanding av 5,7 g 1-(4-metylbenzyl)piperazin, 2,4 g 1-brom-3-klorpropan, 25 ml etanol og 3,0 g trietylamin oppvarmes i 5 timer under tilbakeløpskjøling. Oppløsningsmidlet fjernes i vakuum, og residuet blandes med 40 ml vann. Den vandige blanding ekstraheres tre ganger med 150 ml eter; og efter avdampning av eteren får man en lett gulaktig olje som stivner ved henstand. Dette produkt oppløses i 50 ml eter og tilsettes eter mettet med hydrogenklorid inntil man får sur reaksjon på lakmus. Det oppnådde bunnfall oppløses i 20 ml vann, og ved tilsetning av aceton utfelles tittelforbindelsen i et utbytte på 5,8 g (68% av det teoretiske) i form av hvite krystaller med smp. 245-252°C (dekomp .).

Eksempel 23

1 , 3-bis ]_4-( 3-klorbenzyl)-1-piperazinyl] -propan-dihydro-klorid- monohydrat

En blanding av 6,3 g 1 -(3-klorbenzyl)piperazin, 2,4 g 1-brom-3-klorpropan, 50 ml etanol og 3,0 g trietylamin oppvarmes i 4 timer under tilbakeløpskjøling. Derefter tilsettes 70 ml. vann, blandingen inndampes til ca. 70 ml under vakuum,

og den således oppnådde, vandige blanding ekstraheres tre ganger med 150 ml eter hver gang. Efter inndampning av ekstrakten i vakuum får man en rødlig-gulig olje, som kromatograferes på silikagel (elueringsmiddel: metylenklorid/metanol/ammoniumhydroksyd 45:5:1). Den således oppnådde olje oppløses i 50 ml etanol og tilsettes eter mettet med hydrogenklorid inntil man får sur reaksjon på lakmus. Bunnfallet frafiltreres, tørkes og omkrystalliseres fra vann. Man får 5,6 g (68% av det teoretiske) av tittelforbindelsen i form av hvite krystaller med smp. 248-257°C (dekomp.).

Eksempel 24

1,3-bis- [4-(3- ^4-klorfenyl)-propyl)-1-piperazinyl]-propan- tetrahydroklorid- monohydrat

a) En blanding av 40,6 g 3-(4-klorfenyl)propylklorid, 130,0 g vannfritt piperazin og 550 ml etanol oppvarmes i 2 timer under

tilbakeløpskjøling. Oppløsningsmidlet fjernes i vakuum, og

residuet kromatograferes på silikagel (elueringsmiddel: metyelnklorid/metanol/ammoniumhydroksyd 45:5:1). De ønskede fraksjoner samles og inndampes til en olje som blandes med 1400 ml 1N saltsyre og derefter filtreres. Filtratet bringes til pH 10 med konsentrert vandig natronlut og ekstraheres derefter fire ganger med 200 ml eter hver gang. Ekstrakten tørkes over magnesiumsulfat og inndampes til en olje som stivner ved henstand. Det således oppnådde 1 - [_3-( 4-klorf enyl) propyl] piperazin med smp. 54-62°C anvendes ved neste trinn uten ytterligere rensning.

b) En blanding av 7,2 g 1-[3-( 4-klorf enyl )propyl] piperazin,

2,4 g 1-brom-3-klorpropan, 3,5 g trietylamin og 30 ml etanol

oppvarmes i 6 timer under tilbakeløpskjøling. Derefter avdrives oppløsningsmidlet i vakuum, residuet blandes med 40 ml vann, og ekstraheres tre ganger med 150 ml eter hver gang. Ekstrakten inndampes til en gul olje som kromatograferes på silikagel (elueringsmiddel: metylenklorid/metanol/ammoniumhydroksyd 45:5:1). Man får således 4,6 g (59% av det teoretiske) 1 , 3-bis-[/l-( 3-^4-klorfenyl} -propyl)-1 -piperazinyl] -propan som farveløs olje. 3,0 g av denne olje oppløses i 100 ml eter og tilsettes eter mettet med hydrogenklorid inntil man får sur reaksjon på lakmus. Det oppnådde bunnfall oppløses i 25 ml vann og tilsettes aceton så lenge at utfellingen er avsluttet. Man får 2,7 g (41% av det teoretiske) av tittelforbindelsen med smp. 245-246°C (dekomp.)

i form av hvite krystaller.

Eksempel 25

1 ,3-bis-£4-(4-klor-3-trifluormetylbenzyl)-1-piperazinyl] - propan- tetrahydroklcrid

En blanding av 11, 5 g 3-klor-4-trifluormetylbenzylklorid, 5,3 g 1,3-bis(1-piperazinyl)propan, 50 g etanol og 7,0 g trietylamin oppvarmes i 16 timer under tilbakeløpskjøling. Derefter inndampes reaksjonsblandingen i vakuum, residuet blandes med 150 ml vann, og blandingen ekstraheres fem ganger med 100 ml eter hver gang. De samlede eterekstrakter vaskes tre ganger med 100 ml 1M natriumkarbonatoppløsning hver gang, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og inndampes til 6,8 g av en gul olje. Denne olje oppløses i 100 ml heksan og filtreres. Filtratet ekstraheres tre ganger med 20 ml av en 2%ig vandig eddiksyre hver gang, hvorved det øsnkede produkt forekommer i 2. og 3. ekstrakt (undersøkelse ved tynnskiktkromatografi). Disse ekstrakter samles, gjøres sterkt alkaliske med 2N natronlut og ekstraheres med 100 ml eter/heksan (1:1). Ekstrakten tørkes og over vannfritt kaliumkarbonat, og derefter avdampes oppløsnings-midlet. Den gjenværende olje (2,6 g) oppløses i 10 ml metanol, og efter tilsetning av 30 ml eter mettet med hydrogenklorid får man et hvitt baunnfall. Ytterligere 50 ml eter tilsettes, og bunnfallet frafiltreres og omkrystalliseres fra metanol.

Man får tittelforbindelsen i form av farveløse krystaller med smp. 265-268°C (dekomp. > 250°C).

Eksempel 26

1 , 3- bis- l_ 4- ( 4- hydroksybenzyl) - 1 - piperazinylj - propan

En blanding av 4,5 g 1,3-bis [4-(4-metoksybenzyl)-1-piperazinyl] propan (se eksempel 19) og 250 ml 49%ig bromhydrogensyre

oppvarmes i 2 timer under tilbakeløpskjøling, avkjøles derefter og fortynnes med 125 ml vann. Den vandige oppløsning filtreres og bringes til pH 8 med 2N natronlut. Denne blanding ekstraheres tre ganger med 150 ml etanol hver gang, alkoholen fjernes

ved rotasjonsinndampning, og residuet kromatograferes på silikagel (elueringsmiddel: metylenklorid med 1% ammoniumhydroksyd og 10% metanol). Man får 1,3 g (31% av det teoretiske) av tittelforbindelsen med smp. 197-201°C i form av hvite krystaller.

Eksempel 27

1,3-bis-[4-(4-brombenzyl)-1-piperazinyl]-propan-tetrahydroklorid

En blanding av 3,8 g 1-(4-brombenzyl)piperazin, 7 g etanol, 1,2 g 1-brom-3-klorpropan og 1,6 g trietylamin oppvarmes i 18 timer under tilbakeløpskjøling. Oppløsningsmidlet fjernes ved rotasjonsinndampning, residuet blandes med 50 ml vann og bringes til pH 10 med 2N natronlut. Denne blanding ekstraheres to ganger med eter (75 + 25 ml), de samlede ekstrakter vaskes to ganger med 25 ml vann hver gang, tørkes over magnesiumsulfat og filtreres. Denne oppløsning tilsettes eter mettet med hydrogenklorid inntil man får sur reaksjon, og det utfelte bunnfall frafiltreres og blandes med 100 ml etanol. Blandingen bringes til tilbakeløpstemperatur og tilsettes dråpevis vann inntil det er gått i oppløsning. Ved avkjøling utkrystalliserer sluttproduktet som frafiltreres. Man får 4,2 g (81 % av det teoretiske)

av tittelforbindelsen med smp. 237-243°C i form av hvite krystaller .

Eksempel 28

1 ,3-bis-^4-(4-klorbenzyl)-1-homopiperazinyl] -propan-tetrahydroklorid

En blanding av 4,5 g 1-(4-klorbenzyl)-homopiperazin, 1,6 g 1-brom-3-klorpropan og 20 g etanol oppvarmes i 18 timer under tilbakeløpskjøling. Oppløsningsmidlet fjernes under vakuum,

og den gjenværende blanding ekstraheres tre ganger med 75 ml eter hver gang. Efter avdampning av eteren blir det tilbake en olje som kromatograferes på silikagel (elueringsmiddel: metylenklorid inneholdende 0,5% konsentrert ammoniumhydroksyd og 2,5 % metanol). Fraksjonene som inneholder sluttproduktet samles, oppløsningsmidlet avdampes, den gjenværende olje opp-løses i eter, og oppløsningen filtreres. Den gjenværende eter-oppløsning tilsettes eter mettet med hydrogenklorid inntil man får sur reaksjon på lakmus. Det dannete bunnfall tørkes; og man får 1,4 g (22% av det teoretiske) av tittelforbindelsen i form av hvite krystaller, som efter omkrystallisering fra vandig etanol oppviser et smp. på 218-224°C (dekomp.).

Eksempel 29

1 ,3-bis-[.4-(4- [4-klorfenyl] -butyl)-1-piperazinyl] -propan-tetrahydroklorid

a) En blanding av 26,4 g 4-(4-klorfenyl)butylklorid, 86,1 g vannfritt piperazin og 250 ml etanol oppvarmes natten over under tilbakeløpskjøling. Oppløsningsmidlet avdampes, og residuet kromatograferes to ganger på silikagel (elueringsmiddel: metylenklorid/metanol/ammoniumhydroksyd 45:5:1). Den første fraksjon inneholder hovedsakelig overskudd av piperazin, den annen inneholder 15,2 g 1 - ( 4-klorf enyl) -butyl] -piperazin som en f arve-løs olje som stivner ved henstand (smp. 139-145°C). Dette rå-produkt anvendes uten ytterligere rensning for neste trinn.

b) En blanding av 1 , 5 g 1 - (_4-( 4-klorf enyl )butylj piperazin,

0,5 g 1-brom-3-klorpropan, 0,7 g trietylamin og 10 g etanol

oppvarmes natten over under tilbakeløpskjøling. Efter tilsetning av 3,5 ml 2N natronlut fjernes oppløsningsmidlet- i vakuum. Residuet ekstraheres med metylenklorid, og ekstrakten kromatograferes på silikagel (elueringsmiddel metylenklorid/metanol/ammoniumhydroksyd 90:10:1). Fraksjonene inneholdende det ønskede produkt inndampes til en olje og denne oppløses i eter. Efter tilsetning av eter mettet med hydrogenklorid får man en fellning av 0,7 g (31% av det teoretiske) av tittelforbindelsen som en lysbrun, fast masse som ved omkrystallisering fra etanol/vann kan omdannes til hvite krystaller med smp. 213-217°C (dekomp.).

Eksempel 30

1, 3- bis- L4-( 4- acetoksybenzyl)- 1- piperazinyl] - propan

En blanding av 2,0 g 1,3-bis-[4-(4-hydroksybenzyl)-1-piperazinyl]-propan (se eksempel 26), 1,0 g pyridin og 50 g eddiksyreanhydrid omrøres natten over ved romtemperatur. Blandingen inndampes under vakuum til en ravfarvet olje som blandes med 100 ml fosfatbuffer (pH 8) og ekstraheres tre ganger med 100 ml eter hver gang. Ekstrakten tørkes over magnesiumsulfat og inndampes til en hvit, fast masse. Efter omkrystallisering fra heptan får man 1,9 g (78% av det teoretiske) av tittelforbindelsen i form av hvite krystaller med smp. 102-105°C.

Eksempel 31

1 , 3-bis-j^4- ( 4-butoksybenzyl) -1 -piperazinyfj-propan-tetrahydroklorid

En blanding av 1 ,0 g 1 ,3-bis^4-hydroksybenzyl)-1 -piperazinyl] propan (se eksempel 26), 10 ml 2N natronlut, 0,2 g tetra-butylammoniumhydroksyd (40% i vann) og 5,0 g 1-brombutan oppvarmes i 3 timer på dampbad. Derefter ekstraheres blandingen tre ganger med 75 ml eter hver gang, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes til en farveløs olje som stivner ved henstand. Dette produkt oppløses i 100 ml eter og tilsettes eter mettet med hydrogenklorid inntil utfellning opphører. Efter filtrering får man 1,4 g (91% av det teoretiske) av tittelforbindelsen, som efter omkrystallisering fra etanol/vann foreligger i form av hvite krystaller med smp. 207-218°C.

Eksempel 32

1,3-bis -[4-(4-klorbenzyl-2,3,5,6-tetrametyl-1 -piperazinyl] - propan- tetrahydroklorid

En blanding av 3 g 1-(4-klorbenzyl)-2,3,5,6-tetrametyl-piperazin, 1 g 1-brom-3-klorpropan og 1 g trietylamin oppvarmes i 24 timer i 20 ml etanol under tilbakeløpskjøling. Derefter fjernes oppløsningsmidlet i vakuum, den gjenværende olje opp-løses i vann og ekstraheres med eter. Eterekstrakten vaskes med vann og tørkes over magnesiumsulfat. Man får tittelforbindelsen fra den eteriske oppløsning ved utfellning med et overskudd av eterisk saltsyre og omkrystallisering fra etanol, i form av hvite krystaller.

Eksempel 33

1 -[4-(4-klorbenzyl)-1-piperazinyl] -3- ^4-(2-karboksy-2-fenyletyl)- 1- piperazinyl] - propan- tetrahydroklorid

En suspensjon av 340 mg 1-[4-(4-klorbenzyl)-1-piperazinyl] - 3-[4-(2-etoksykarbonyl-2-fenyletyl)-1-piperazinyl] -propan-tetrahydroklorid i 10 ml etanol tilsettes 1 ml vandig 5M natronlut og oppvarmes i 1 time under tilbakeløpskjøling. Derefter inndampes reaksjonsblandingen til tørrhet under redusert trykk. Residuet blandes med 1N saltsyre (3 ml), og denne blanding ekstraheres to ganger med 10 ml eter hver gang. Ekstrakten kastes, og pH-verdien i den vandige fase innstilles på 5,5 med

1N saltsyre. Derefter tilsettes 10 ml mettet koksaltoppløsning, og blandingen ekstraheres to ganger med 10 ml butanol hver gang. Butanolekstrakten filtreres og tilsettes et overskudd av eterisk saltsyre. Det hvite bunnfall samles og omkrsytalliseres fra

vandig etanol. Man får 140 ml (40% av det teoretiske) av tittelf orbindelsen i form av hvite krystaller med smp. 230-245°C (dekomp.).

Eksempel 34

1 , 3-bis-[_4- ( 3- ^4-klorf enylj -propyl) -1 -homopiperazinyl] - propan- tetrahydroklorid

En blanding av 3,8 g 1 - [_ 3-( 4-klorf enyl )propyl) -homopipera-zin, 1,2 g 1-brom-3-klorpropan, 1,8 g trietylamin oppvarmes i 10 ml etanol i 18 timer under tilbakeløpskjøling. Reaksjonsblandingen inndampes under redusert trykk, residuet blandes med vann og ekstraheres med eter. Eteren avdampes, og residuet kromatograferes på silikagel (elueringsmiddel metylenklorid/- metanol/ammoniumhydroksyd 35:5:1). Den oppnådde olje oppløses i eter, og tittelforbindelsen utfelles med et overskudd av eterisk saltsyre. Efter omkrystallisering fra etanol får man 1 , 3-bis [_4-( 3-{.4-klorf enyl] -propyl)-1-homopiperazinyl] propan-tetrahydroklorid i krystallinsk form.

Eksempel 35

1,3-bis- [4-(4-klorbenzyl)-1-homopiperazinyl] -1,3-dioksopropan- dihydroklorid

Til en oppløsning av 2,2 g 1-(4-klorbenzyl)homopiperazin og 1 g trietylamin i 10 ml metylenklorid settes ved romtemperatur på én gang 0,7 g malonsyrediklorid, og reaksjonsblandingen oppvarmes i 1 time under tilbakeløpskjøling. Oppløsningsmidlet avdrives under redusert trykk, residuet utgnies med vann, råproduktet ekstraheres med metylenklorid og renses ved kromatografi på silikagel (elueringsmiddel metylenklorid/metanol/hydroksyl-amin 200:5:1). De inndampete fraksjoner samles, oppløsnings-midlet avdampes, residuet oppløses i eter og tilsettes overskudd av eterisk saltsyre, og man får tittelforbindelsen i krystallinsk form.

Forbindelsene med den generelle formel I og deres ugiftige fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter har verdifulle far-makologiske egenskaper.

Særlig på grunn av sin sterke hemming av mediator-frigjø-ringen i en rekke cellesystemer, har de betennelseshemmende og antiallergiske egenskaper i varmblodige dyr så som rotter, og er derfor egnet til bekjempelse av allergiske lidelser så som allergisk astma, rinitis, conjunktivitis, høyfeber, neslefeber, levnetsmiddelallergier og lignende.

Mediator-frigjøringen fra mastceller og basofiler forekommer ved mange allergiske lidelser og betennelser. Aktiviteten av stoffer som hemmer den ikke-cytotoksiske eksocytose av slike mediatorer, kan undersøkes i in-vitro-modeller, som viser hem-mingen av mediator-frigjøringen fra isolerte cellesystemer, utløst ved en antigen-antistoffreaksjon.

I den følgende tabell er sammenstillet de data som viser den biologiske virkning av noen av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, ved forskjellige undersøkelser. Følgende cellesystemer er angitt i tabellen:

RPMC : peritoneale mastcellepreparater fra rotter

GPBL : marsvin-leukocytter anriket med basofiler

HBL : menneske-leukocytter anriket med basofiler.

Som kliniske standardstoffer tjener teofyllin og dinatrium-kromoglykat (DSCG).

For farmasøytisk anvendelse kan de nye forbindelser administreres til varmblodige dyr topisk, peroralt, parenteralt, rek-talt eller ved innhalering. Forbindelsene foreligger da som aktive bestanddeler i vanlige preparatformer, f.eks. i sammen-setninger som i det vesentlige består av et inert farmasøytisk bæremiddel og en effektiv dose av virkestoffet.

Forbindelser med den generelle formel I som administreres oralt, kan foreligge i form av siruper, tabletter, kapsler, piller og lignende. Fortrinnsvis anvendes preparatene i en enhetsdose eller i en form hvor pasienten kan ta en enkeltdose. Tabletter, pulvere eller pastiller kan fremstilles ved blanding med hjelpestoffer som er egnet for tilberedning av faste, farma-søytiske preparater. Eksempler på slike hjelpestoffer er forskjellige typer stivelse, laktose, glukose, sakkarose, cellulose, kalsiumfosfat og kalk. Sammensetningene kan også foreligge i form av kapsler (f.eks. av gelatin), som inneholder virkestoffet, eller i form av en sirup, en oppløsning eller suspensjon.

Egnete flytende farmasøytiske bæremidler omfatter etylalkohol, glycerol, koksaltoppløsning, vann, propylenglykol eller sorbitol-oppløsning, som kan være tilsatt aromatiserende eller tarvende

stoffer.

De nye forbindelser kan også foreligge i form av stikkpil-ler for rektal anvendelse eller i form av en vandig eller ikke-vandig injeksjonsoppløsning, en suspensjon eller en emulsjon i en farmasøytisk godtagbar væske, f.eks. sterilt, pyrogenfritt vann eller en for parenteral anvendelse egnet olje eller en blanding av væsker som inneholder bakteriostatiske midler, antioksydasjonsmidler, konserveringsmidler, bufferstoffer eller opp-løsninger som medfører at den endelige oppløsning blir isotonisk; videre kan fortykkningsmidler, suspenderingshjelpemidler eller andre farmasøytisk godtagbare tilsetningsstoffer tas med. An-vendelsen skjer i form av enkeltdoseringer så som ampuller eller tilgjengelige injeksjonsanordninger eller i flerdoserings-beholdere, f.eks. en flaske fra hvilken en passende mengde kan tas ut, eller i fast form eller i form av et konsentrat som kan anvendes for fremstilling av en injeksjonsoppløsning.

De nye forbindelser kan også anvendes i form av aerosoler eller oppløsninger som er egnet for inhalering og som kan sprøy-tes fra et forstøvningsapparat, eller i form av et mikrokrystallinsk pudder for innånding enten alene eller i kombinasjon med et inert bærestoff, f.eks. laktose. Her anvendes hensiktsmessig partikler av de aktive forbindelser med en diameter på mindre enn 20 ym, fortrinnsvis mindre enn 10 ym. Eventuelt kan man også tilsette mindre mengder av andre antiallerigika, anti-astmatika og bronkodilatorer, f.eks. sympatomimetika så som isoprenalin, isoetarin, metaproterenol, salbutamol, fenylefrin, fenoterol og efedrin, dessuten xantinderivater så som teofylli-ner og aminofylliner eller kortikosteroider så som prednisolon og adrenergika så som ACTH.

For topisk anvendelse på huden, nesen og øynene, kan de

nye forbindelser også foreligge i form av en salve, en krem, en væske, en gel, en aerosol eller en oppløsning. Topiske oppløs-ninger for nese og øyne kan dessuten i tillegg til de nye forbindelser inneholde egnete bufferstoffer, bakteriostatiske midler, antioksydasjonsmidler og viskositetsreduserende midler,

i et vandig bæremiddel.

Eksempler på midler som forhøyer viskositeten, er poly-vinylalkohol, cellulosederivater, polyvinylpyrrolidon, poly-sorbitanestere eller glycerol. Egnete bakteriostatiske midler omfatter benzalkoniumklorider, timerosal, klorbutanol eller fenyletylalkohol. Topiske øyepreparater kan også foreligge i form av salver i et egnet, inert grunnlag, bestående av mine-ralolje, petrolatum, polyetylenglykoler eller lanolinderivater sammen med bakteriostatiske midler.

I de ovennevnte tilberedninger inneholder en egnet dose med 0,005 - 500 mg aktivt virkestoff. Den virksomme dose av de nye forbindelser er avhengig av den spesielt anvendte forbindelse, pasientens tilstand og hyppigheten og arten av anvendelse, men ligger vanligvis mellom 0,0001 og 10 mg/kg kroppsvekt.

Vanligvis ledsages de farmasøytiske preparater av en skre-vet eller trykket veiledning for den aktuelle medisinske anvendelse, i dette tilfelle som antiallergisk preparat for forebyg-gelse og behandling for f.eks. astma, høyfeber, rinittis eller allergisk eksem.

For fremstilling av farmasøytiske preparater blandes forbindelsene med den generelle formel I på vanlig måte med egnete farmasøytiske bæremidler og aromastoffer, luktstoffer og farve-stoffer og presses f.eks. til tabletter, fylles i kapsler eller suspenderes eller oppløses med tilsetning av passende hjelpestoffer, i vann eller i en olje, f.eks. maisolje.

De nye forbindelser kan anvendes oralt eller parenteralt

i flytende eller fast form. For injeksjonsoppløsninger foretrekkes vann, som inneholder passende stabiliseringsmidler,

oppløsningsfremmende midler og/eller bufferstoffer, som vanligvis anvendes for injeksjonsoppløsninger. Tilsetningsstoffer av denne type omfatter f.eks. tartrat-, citrat-, og acetat-buffere, etanol, propylenglykol, polyetylenglykol, kompleksdannere (f. eks. EDTA), antioksydasjonsmidler (f.eks. natriumbisulfitt, natriummetabisulfitt eller askorbinsyre), høymolekylære polymerer (som f.eks. flytende polyetylenoksyder) for viskositets-regulering og polyetylenderivater av sorbitolanhydrider.

Eventuelt kan konserveringsstoffer tilsettes, f.eks. benzo-syre, metyl- eller propyl-paraben, benzalkoniumklorid eller kvartære ammoniumforbindelser.

Egnete faste bærestoffer er f.eks. stivelse, laktose, mannitol, metylcellulose, mikrokrystallinsk cellulose, talkum, kiselsyre, dikalsiumfosfat og høymolekylære polymerer (f.eks. polyetylenglykol).

Preparater for oral anvendelse kan eventuelt inneholde lukt- og/eller søtningsmidler.

For topisk anvendelse kan de nye forbindelser også anvendes i form av oppløsninger, puddere eller salver, og de blandes da f.eks. med fysiologisk forlikelige fortynningsmidler eller vanlige salvegrunnlag.

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive bis-(piperazinyl- resp. homopiperazinyl)alkaner med den generelle formel I hvor Ri, R2 » R4 og R5 som kan være like eller forskjellige, betyr hydrogen, en alkylgruppe med 1 til 4 karbon atomer, en hydroksygruppe, en alkoksygruppe med 1 til 4 karbonatomer, en acyloksygruppe med 1 til 4 karbonatomer, halogen, trihalogenmetyl, di-C1-C4-alkylamino, C^- C^ alkoksykarbonyl, nit.ro, cyano eller acyl med 1 til 3 karbonatomer; R7 og R8, som kan være like eller forskjellige, betyr hydrogen, metyl, hydroksy, karboksy, C^- C^ alkoksykarbonyl, hydroksymetyl, fenyl eller p-klorfenyl; R9 og R2. 0 betyr hydrogen eller metyl; j og k betyr hele tall fra 0 til 3, men sammen ikke mer enn 4; m og n betyr hele tall fra 0 til 3, men sammen ikke mer enn 4; A betyr -CH2- eller -CH2-CH2-; eller R7 og Rg sammen eller R8 og R^n sammen betyr okso, med det forbehold at k eller m er forskjellig fra 0; eller Rll °9 R12 » som kan være like eller forskjellige, betyr hydrogen eller 1 til 4 metylsubstituenter på karbonatomene i en piperazinring (A = -CH2-); hydrogen eller 1 til 4 metylsubstituenter på karbonatomene i en piperazinring (A = -CH2-); <R>13• R14 > R15 °9 R16> som ^an være like eller forskjellige, betyr hydrogen eller metyl, eller<R>^3 og R14 sammen og/eller R15 og R^g sammen betyr okso; og X betyr en alkylenkjede med 1 til 2 karbonatomer som eventuelt er substituert med hydroksy, med det forbehold at når A er -CH2-, Ri, R2, R4, R5 og R7-<R>16 er hydrogen og j, k, m og n er 0, kan X ikke bety 1,2-etylendiol, og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter, karakterisert ved at man a) for fremstilling av symmetriske forbindelser med den generelle formel I, omsetter en forbindelse med den generelle formel hvor <R>13, <R>14, <R>15, Rig og X har den ovenfor angitte betydning, og Y og Z betyr reaktive grupper, med en forbindelse med den generelle formel hvor R-l , R2, R7, Rg, R^, j, k og A har den ovenfor angitte betydning, eller omsetter en forbindelse med den generelle formel hvor Rlt R2, R7, Rg, Rn, <R>13, <R>14, <R>15. R3.6. X, Y, j, k og A har den ovenfor angitte betydning, med en forbindelse med den generelle formel hvor R4, R5, <R>g, Rio»<R>12' m' n °9 A nar den ovenfor angitte betydning, eller c) for fremstilling av slike sluttprodukter med den generelle formel I som er symmetriske med hensyn til den sentrale gruppe X, omsetter en forbindelse med den generelle formel hvor R;li , R12 » R13 » R14 » <R>15» <R>16. X og A har den ovenfor angitte betydning, med en forbindelse med den generelle formel hvor Ri, R2. R7 » Rg, Y, j og k har den ovenfor angitte betydning, eller d) for fremstilling av slike sluttprodukter med den generelle formel I hvor X betyr en karbinolgruppe, omsetter en forbindelse med den generelle formel hvor Ri3, <R>14, R15 og R16 har den ovenfor angitte betydning, R18 er hydrogen eller en lavere alkylrest, og Y har samme betydning som i formel II, med en forbindelse med den generelle formel V, og at man eventuelt overforer ett ved fremgangsmåtene a til d fremstilt sluttprodukt med den generelle formel I på i og for seg kjent måte til et fysiologisk godtagbart syreaddisj onssalt.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 1,3-bis[4-(4-klorbenzyl)-1-piperazinyl]propan og dens fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 1,3-bis[4-(4-klorbenzyl)-1-piperazinyl]-2-hydroksypropan og dens fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 1,3-bis[4-(4-klorbenzyl)-1-piperazinyl]-l,3-dioksopropan og dens fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av l,3-bis[4-(4-klorfenetyl)-1-piperazinyl]propan og dens fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av l,3-bis[4-(3-[4-klorfenyl]-propyl)-1-piperazinyl]-propan og dens fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.