CH638795A5 - 1-[3-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-arylpiperazine derivatives and process for their preparation - Google Patents

Description

Gegenstand der Erfindung sind die im Patentanspruch 1 definierten Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze. The invention relates to the compounds of formula I and their acid addition salts defined in claim 1.

Die Alkanoyl- und Alkenoylreste können gerade oder verzweigt sein. Die Alkanoylreste bestehen insbesondere aus The alkanoyl and alkenoyl radicals can be straight or branched. The alkanoyl residues consist in particular of

2, 3 oder 4 C-Atomen, die Alkenoylgruppe insbesondere aus 2, 3 or 4 carbon atoms, the alkenoyl group in particular

3, 4 oder 5 C-Atomen. Im Falle des Thienyl- und Furyl-carbonylrestes kann es sich jeweils um den entsprechenden Thienyl-(2)- bzw. Thienyl-(3)-carbonyIrest oder den Furyl--(2)- bzw. Furyl-(3)-carbonylrest handeln. Im Falle des CrC4--Alkoxyphenylacetylrestes oder des C1-C4-Alkoxy-benzoylre-stes kann derThenylrest 1-, 2- oder 3fach durch die niederen Alkoxygruppen substituiert sein. Als Alkoxygruppe kommt hierbei vorzugsweise die Methoxygruppe in Betracht. 3, 4 or 5 carbon atoms. In the case of the thienyl and furyl carbonyl radical, it can in each case be the corresponding thienyl (2) or thienyl (3) carbonyl radical or the furyl - (2) or furyl (3) carbonyl radical . In the case of the CrC4-alkoxyphenylacetyl radical or the C1-C4-alkoxy-benzoyl radical, the phenyl radical can be substituted 1, 2 or 3 times by the lower alkoxy groups. The alkoxy group here is preferably the methoxy group.

Die Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio- und Alkylsulfonylreste können jeweils hinsichtlich der jeweiligen Alkylgruppen gerade oder verzweigt sein. Beispiele hierfür sind: Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Iso-propoxy, Butoxy, tert.-Butoxy, Methylthio, Äthylthio, Pro-pylthio, Butylthio, Methylsulfonyl, Äthylsulfonyl, Propylsul-fonyl. Beispiele für die Acylaminogruppe sind: Acetamino-gruppe, Benzoylaminogruppe. The alkyl, alkoxy, alkylthio and alkylsulfonyl radicals can each be straight or branched with respect to the respective alkyl groups. Examples include: methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, iso-propoxy, butoxy, tert-butoxy, methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl. Examples of the acylamino group are: acetamino group, benzoylamino group.

Falls R2 ein Naphthylrest ist, kann es sich um den Naph-thyl-(l)- oder Naphthyl-(2)-Rest handeln, wobei dieser Naphthylrest in beiden Ringen durch die Reste Rs und R4 substituiert sein kann. Vorzugsweise jedoch ist der Naphthyl-ring in dem nicht mit dem Piperazinring verknüpften 6-Ring substituiert. If R2 is a naphthyl radical, it can be the naphthyl (1) or naphthyl (2) radical, and this naphthyl radical can be substituted in both rings by the radicals Rs and R4. However, the naphthyl ring is preferably substituted in the 6-ring which is not linked to the piperazine ring.

Falls R2 ein Pyridylring ist, kann dieser mit dem Piperazinring in 2-, 3- oder 4-Stellung verknüpft sein. If R2 is a pyridyl ring, this can be linked to the piperazine ring in the 2-, 3- or 4-position.

Rj ist beispielsweise Wasserstoff oder ein Alkanoylrest mit 2, 3 oder 4 C-Atomen. Rj is, for example, hydrogen or an alkanoyl radical with 2, 3 or 4 carbon atoms.

Falls R2 ein Phenyl- oder Pyridylrest ist, befinden sich die Substituenten R3 und/oder R4 vorzugsweise in der Stellung, die der Verknüpfungsstelle von R2 mit dem Piperazinring benachbart ist. If R2 is a phenyl or pyridyl radical, the substituents R3 and / or R4 are preferably in the position which is adjacent to the point of attachment of R2 to the piperazine ring.

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

3 3rd

638795 638795

Vorzugsweise ist Rj Wasserstoff und R2 ein C1-C4-AIk-oxyphenylrest (zum Beispiel Methoxyphenyl, Äthoxyphe-nyl) ein Hydroxyphenylrest, ein Aminophenylrest, ein C2-C4--Alkanoylaminophenylrest (zum Beispiel Acetylaminophe-nyl, Propionaminophenyl) oder ein C2-C4-AIkanoyloxyphe-nylrest (zum Beispiel Acetoxyphenyl, Propionyloxyphenyl) wobei diese Substituenten in o- oder p-Stellung, insbesondere der o-Stellung stehen. Rj is preferably hydrogen and R2 is a C1-C4-alkoxyphenyl radical (for example methoxyphenyl, ethoxyphenyl), a hydroxyphenyl radical, an aminophenyl radical, a C2-C4-alkanoylaminophenyl radical (for example acetylaminophenyl, propionaminophenyl) or a C2-C4 -Alkanoyloxyphenyl radical (for example acetoxyphenyl, propionyloxyphenyl), these substituents being in the o- or p-position, in particular the o-position.

Die neuen Verbindungen sind pharmakodynamisch wirksam und besitzen zum Beispiel eine ausgeprägte antiaggressive Wirkung sowie neuroleptische Eigenschaften, wobei antikonvulsive und hypnotische Wirkungen nur in geringem Masse vorhanden sind beziehungsweise fehlen. Ferner besitzen sie fiebersenkende und ödemhemmende Wirkungen. Der Erfindung liegt also die Aufgabe zugrunde, Verbindungen mit günstigen pharmakodynamischen Eigenschaften, die als Arzneimittel verwendbar sind, zur Verfügung zu stellen. The new compounds are pharmacodynamically active and have, for example, a pronounced anti-aggressive effect and neuroleptic properties, with only a small amount of anticonvulsive and hypnotic effects being present or absent. They also have antipyretic and anti-edema effects. The object of the invention is therefore to provide compounds with favorable pharmacodynamic properties which can be used as medicaments.

Demgegenüber besitzen die in der Deutschen Offenlegungsschrift 2 235 597 beschriebenen [3-(5,6,7,8-Tetrahydro--naphthyl-(l)-oxypropyl]-piperazin-Derivate blutdrucksenkende und damit antihypertensive Eigenschaften. Im Gegensatz hierzu weisen die erfindungsgemässen Verbindungen keine oder nur geringe blutdrucksenkende Wirkungen auf. In contrast, the [3- (5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl- (l) -oxypropyl] -piperazine derivatives described in German Offenlegungsschrift 2,235,597 have hypotensive and therefore antihypertensive properties Compounds have no or only slight hypotensive effects.

Die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen und von deren Säureadditionssalzen erfolgt nach den in den Patentansprüchen 3 bis 6 definierten Verfahren. The compounds according to the invention and their acid addition salts are prepared by the processes defined in claims 3 to 6.

Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen kann mit oder ohne Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 20 bis 200°C, vorzugsweise 50 bis 150°C durchgeführt werden. Als Lösungs- bzw. Dispergiermittel kommen beispielsweise in Betracht: aromatische Kohlenwasserstoffe wie zum Beispiel Benzol, Toluol, Xylol; aliphatische Ketone wie zum Beispiel Aceton, Methyläthylketon; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie zum Beispiel Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol, Methylenchlorid; aliphatische Äther wie zum Beispiel Butyläther; cyclische Äther wie zum Beispiel Tetrahydrofuran, Dioxan; Suif oxyde wie zum Beispiel Dimethylsulfoxyd; tertiäre Säureamide wie zum Beispiel Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon; aliphatische Alkohole wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, Amylalkohol, tert.-Butanol; cycloaliphatische Kohlenwasserstoffe wie Cyclohexan und ähnliche. Auch wässrige Mischungen der genannten Lösungsmittel können verwendet werden. Häufig arbeitet man bei der Rückflusstemperatur der verwendeten Lösungs- bzw. Dispergiermittel. Im allgemeinen werden die Reaktionskomponenten in molaren Mengen umgesetzt. Gegebenenfalls kann es jedoch zweckmässig sein, die Verbindung der Formel III, falls Z ein Wasserstoffatom ist, im Überschuss (beispielsweise 0,5 Mol) einzusetzen. Gegebenenfalls kann die Umsetzung auch in Gegenwart von säurebindenden Mitteln wie Alkalicarbonaten (Pottasche, Soda), Alkalihydroxyden oder tert.-Aminen (beispielsweise Triäthylamin) durchgeführt werden. Letzteres gilt insbesondere, wenn Verbindungen eingesetzt werden, worin V ein Halogenatom bedeutet. The process for the preparation of the compounds according to the invention can be carried out with or without solvent at temperatures between 20 to 200 ° C., preferably 50 to 150 ° C. Examples of suitable solvents or dispersants are: aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene; aliphatic ketones such as acetone, methyl ethyl ketone; halogenated hydrocarbons such as chloroform, carbon tetrachloride, chlorobenzene, methylene chloride; aliphatic ethers such as butyl ether; cyclic ethers such as tetrahydrofuran, dioxane; Suif oxides such as dimethyl sulfoxide; tertiary acid amides such as dimethylformamide, N-methylpyrrolidone; aliphatic alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, amyl alcohol, tert-butanol; cycloaliphatic hydrocarbons such as cyclohexane and the like. Aqueous mixtures of the solvents mentioned can also be used. One often works at the reflux temperature of the solvents or dispersants used. In general, the reaction components are reacted in molar amounts. If appropriate, however, it may be expedient to use the compound of the formula III, if Z is a hydrogen atom, in excess (for example 0.5 mol). If appropriate, the reaction can also be carried out in the presence of acid-binding agents such as alkali carbonates (potash, soda), alkali metal hydroxides or tert-amines (for example triethylamine). The latter applies in particular when compounds are used in which V represents a halogen atom.

Falls eine Verbindung der Formel II als Ausgangssubstanz eingesetzt wird, worin Y Wasserstoff ist, dann kann diese Verbindung auch in Form eines Metallsalzes, insbesondere Alkalisalzes (Natrium- oder Kaliumsalz zum Beispiel) eingesetzt werden. Insbesondere gilt dies, wenn in der anderen Reaktionskomponente III in der Gruppe Z = -CH2-CH-(ORj)-CH2V das Symbol V ein Halogenatom ist. If a compound of formula II is used as the starting substance, in which Y is hydrogen, then this compound can also be used in the form of a metal salt, in particular an alkali salt (sodium or potassium salt, for example). This applies in particular if the symbol V in the other reaction component III in the group Z = -CH2-CH- (ORj) -CH2V is a halogen atom.

Bei der Durchführung der Reaktion kann als Äthylenoxyd-Ausgangsverbindung anstelle der Äthyl enoxyd-Verbin-dung auch das entsprechende Halogenhydrin oder ein Gemisch dieser beiden Verbindungen (Synthese-Rohprodukt) eingesetzt werden. When carrying out the reaction, the corresponding halohydrin or a mixture of these two compounds (crude synthesis product) can also be used as the ethylene oxide starting compound instead of the ethylene oxide compound.

In den erhaltenen Produkten können vorhandene Amino- und/oder Hydroxygruppen sowie die mittelständige sekundäre Hydroxygruppe (Einführung des Rj-Acylrestes) Amino and / or hydroxyl groups present and the middle secondary hydroxyl group (introduction of the Rj acyl radical) can be present in the products obtained.

durch Acylierung d.h. Behandlung mit Säuren der Formel RjOH, worin Rj ausser Wasserstoff die angegebenen Bedeutungen hat, oder durch Behandlung mit den entsprechenden reaktionsfähigen Säurederivaten erhalten werden. by acylation i.e. Treatment with acids of the formula RjOH, in which Rj has the meanings indicated, apart from hydrogen, or can be obtained by treatment with the corresponding reactive acid derivatives.

Als entsprechende Säurederivate kommen insbesondere in Betracht Verbindungen der Formel Suitable acid derivatives are in particular compounds of the formula

RtW (IV) RtW (IV)

worin W Chlor, Brom oder Jod, die Gruppe -N = N, eine Gruppe der Formel -OR', -SR' oder eine Gruppe der Formel -OSO3H, -0-P0(0H)2, -OP(OR')2, -0-As(0R')2 oder -OCO-R" bedeutet. Hierbei bedeutet R' einen Alkylrest oder im Falle von -OR' beziehungsweise -SR' beispielsweise auch einen Phenylrest, p-Nitrophenylrest, Cyanmethylrest oder Carboxymethylrest; R" kann einen geraden oder verzweigten Alkylrest, einen Alkoxyrest, einen Phenoxyrest, einen Carbobenzoxyrest oder auch den Rest Ri bedeuten. Auch aliphatische C2-C6-Ketene können als Acylierungsmittel verwendet werden. Insbesondere werden als Acylierungsmittel solche Säurederivate der Formel IV verwendet, bei denen W Chlor oder Brom ist. Falls R' bzw. R" Alkylreste oder Alk-oxyreste bedeuten, dann sind diese vorzugsweise niedermolekular und bestehen aus 1-6 Kohlenstoffatomen. wherein W is chlorine, bromine or iodine, the group -N = N, a group of the formula -OR ', -SR' or a group of the formula -OSO3H, -0-P0 (0H) 2, -OP (OR ') 2 , -0-As (0R ') 2 or -OCO-R ". Here R' is an alkyl radical or, in the case of -OR 'or -SR', for example also a phenyl radical, p-nitrophenyl radical, cyanomethyl radical or carboxymethyl radical; R" can be a straight or branched alkyl radical, an alkoxy radical, a phenoxy radical, a carbobenzoxy radical or else the radical R 1. Aliphatic C2-C6-ketenes can also be used as acylating agents. In particular, those acid derivatives of the formula IV are used as acylating agents in which W is chlorine or bromine. If R 'or R "are alkyl radicals or alkoxy radicals, then these are preferably of low molecular weight and consist of 1-6 carbon atoms.

Die Acylierung kann zum Beispiel in inerten Lösungs-beziehungsweise Suspensionsmitteln wie Wasser, niedere aliphatische Alkohole, niedere aliphatische Ketone, Dioxan, Dimethylformamid, Benzol, Toluol bei Temperaturen zwischen 0 bis 200°C erfolgen. Gegebenenfalls wird unter Zusatz eines säurebindenden Mittels wie Alkalihydroxiden, Alkalicarbonaten (Kaliumcarbonat), Alkalihydrogencarbonaten, Alkaliacetaten, Erdalkalicarbonaten, tertiären Aminen (zum Beispiel Trialkylaminen, Pyridin) oder Alkalialkoholaten (Natriumäthylat) gearbeitet. The acylation can be carried out, for example, in inert solvents or suspending agents such as water, lower aliphatic alcohols, lower aliphatic ketones, dioxane, dimethylformamide, benzene, toluene at temperatures between 0 to 200 ° C. If necessary, the addition of an acid-binding agent such as alkali metal hydroxides, alkali metal carbonates (potassium carbonate), alkali metal hydrogen carbonates, alkali metal acetates, alkaline earth metal carbonates, tertiary amines (for example trialkylamines, pyridine) or alkali metal alcoholates (sodium ethylate).

Man kann auch so vorgehen, dass man erst in der umzusetzenden Verbindung die zu acylierenden Gruppen (Hydroxygruppe, Aminogruppe) in die entsprechende Alkaliverbindung überführt, indem man sie in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan, Dimethylformamid, Benzol oder Toluol mit einem Alkalimetall, Alkalihydriden oder Alkaliamiden (insbesondere Natrium oder Natrium Verbindungen) bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C umsetzt und dann das acy-lierte Agens zufügt. One can also proceed in such a way that the groups to be acylated (hydroxyl group, amino group) are first converted into the corresponding alkali compound in the compound to be reacted by adding them in an inert solvent such as dioxane, dimethylformamide, benzene or toluene with an alkali metal, alkali metal hydride or alkali amide (especially sodium or sodium compounds) at temperatures between 0 and 150 ° C and then adds the acy-lated agent.

Falls die freie Säure der Formel RjOH verwendet wird, so ist deren Aktivierung durch die Gegenwart von Kondensationsmitteln wie Dicyclohexylcarbodiimid, Schwefligsäu-re-bis-alkylamiden (zum Beispiel SO[N(CH3)2]2), N,N'-Car-bonyldiimidazol und so weiter erforderlich (Organic Reactions, Vol. 12, 1962, Seiten 205 und 239). If the free acid of the formula RjOH is used, its activation by the presence of condensing agents such as dicyclohexylcarbodiimide, sulfuric acid re-bis-alkylamides (for example SO [N (CH3) 2] 2), N, N'-car- bonyldiimidazole and so on (Organic Reactions, Vol. 12, 1962, pages 205 and 239).

Anstelle der angeführten Acylierungsmittel können auch andere in der Chemie gebräuchliche chemisch äquivalente Mittel verwendet werden (siehe zum Beispiel auch: L. F. und Mary Fieser «Reagents for Organic Synthesis», John Wiley und Sons, Inc. New York, 1967, Vol. 1, Seite 1303-4 und Vol. 2, Seite 471). Selbstverständlich können in den erhaltenen Verbindungen vorhandene Acylgruppen in bekannter Weise auch wieder abgespalten werden, beispielsweise mit wässrigem Alkali oder alkoholischer Alkalilauge (zum Beispiel methanolische KOH) oder gegebenenfalls auch mittels Mineralsäuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure in alkoholischer oder wässrig alkoholischer Lösung bei Temperaturen zwischen 20 und 100°C. Instead of the acylating agents mentioned, other chemically equivalent agents customary in chemistry can also be used (see, for example, also: LF and Mary Fieser "Reagents for Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc. New York, 1967, vol. 1, page 1303-4 and vol. 2, page 471). Of course, the acyl groups present in the compounds obtained can also be split off again in a known manner, for example using aqueous alkali or alcoholic alkali metal hydroxide (for example methanolic KOH) or, if appropriate, also using mineral acids such as hydrochloric acid or sulfuric acid in alcoholic or aqueous alcoholic solution at temperatures between 20 and 100 ° C.

Für die Reduktion einer oder auch zwei Nitrogruppen kommt insbesondere die katalytische Hydrierung in Betracht. Als Katalysatoren kommen zum Beispiel in Frage: Catalytic hydrogenation is particularly suitable for the reduction of one or two nitro groups. Examples of possible catalysts are:

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

638795 638795

4 4th

Raney-Nickel, Edelmetalle, wie Palladium und Platin sowie Verbindungen davon, mit und ohne Träger, wie beispielsweise Bariumsulfat, Calciumsulfat und so weiter. Es empfiehlt sich, die Hydrierung der Nitrogruppe bei Temperaturen zwischen 20 und 80°C und einem Druck von ungefähr 5-50 atü in einem Lösungsmittel, beispielsweise Alkoholen, Dioxan, Tetrahydrofuran und so weiter vorzunehmen. Für die anschliessende Isolierung der reduzierten Verbindungen kann es in manchen Fällen von Vorteil sein, wenn zu Beginn dem zu hydrierenden Gemisch Trockenmittel, wie wasserfreies Natrium- oder Magnesiumsulfat zugesetzt werden. Raney nickel, precious metals such as palladium and platinum, and compounds thereof, with and without a carrier, such as barium sulfate, calcium sulfate and so on. It is advisable to carry out the hydrogenation of the nitro group at temperatures between 20 and 80 ° C. and a pressure of approximately 5-50 atm in a solvent, for example alcohols, dioxane, tetrahydrofuran and so on. For the subsequent isolation of the reduced compounds, it can in some cases be advantageous if desiccants, such as anhydrous sodium or magnesium sulfate, are added to the mixture to be hydrogenated at the beginning.

Die Reduktion kann aber auch mit nascierendem Wasserstoff, beispielsweise Zink-Salzsäure, Zinn-Salzsäure, Eisen/ Salzsäure oder mit Salzen des Schwefelwasserstoffes in Alkohol/Wasser bei etwa 70 bis etwa 120°C oder mit aktiviertem Aluminium in wasserhaltigem Äther bei 20 bis 40°C oder mit Zinn(II)-Chlorid/Salzsäure durchgeführt werden. However, the reduction can also be carried out with nascent hydrogen, for example zinc hydrochloric acid, tin hydrochloric acid, iron / hydrochloric acid or with salts of the hydrogen sulfide in alcohol / water at about 70 to about 120 ° C. or with activated aluminum in water-containing ether at 20 to 40 ° C or with tin (II) chloride / hydrochloric acid.

Die erfindungsgemässen Verbindungen werden im allgemeinen als Racemate erhalten. Die optisch aktiven Antipoden erhält man entweder durch Verwendung optisch aktiver Ausgangsstoffe oder durch Racematspaltung über die Salze optisch aktiver Säuren wie zum Beispiel: L-(+)-Weinsäure, D-(—)-Weinsäure, (+)-0,0'-Dibenzoyl-D-Weinsäure, (—)-0,0'-Dibenzoyl-L-weinsäure, (—)-0,0'-Di-p-toluoyl-L--weinsäure, (+)-0,0'-Di-p-toluoyI-D-weinsäure, (+)-Cam-pher-10-sulfonsaure und andere. The compounds according to the invention are generally obtained as racemates. The optically active antipodes are obtained either by using optically active starting materials or by resolving racemates via the salts of optically active acids such as: L - (+) - tartaric acid, D - (-) - tartaric acid, (+) - 0.0'- Dibenzoyl-D-tartaric acid, (-) - 0.0'-dibenzoyl-L-tartaric acid, (-) - 0.0'-di-p-toluoyl-L - tartaric acid, (+) - 0.0'- Di-p-toluoyI-D-tartaric acid, (+) - Cam-pher-10-sulfonic acid and others.

Die Verbindungen der Formel I können nach bekannten Methoden in die Salze übergeführt werden. Als Anionen für diese Salze kommen die bekannten und therapeutisch verwendbaren Säurereste in Frage. Beispiele für solche Säuren sind: H2S04, Phosphorsäure, Halogenwasserstoffsäuren, Äthylendiamintetraessigsäure, Sulfaminsäure, Benzolsulfon-säure, p-Toluolsulfonsäure, Kampfersulfonsäure, Methansul-fonsäure, Guajazulensulfonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Milchsäure, Ascorbinsäure, Gly-kolsäure, Salicylsäure, Essigsäure, Propionsäure, Glucon-säure, Benzoesäure, Zitronensäure, Acetaminoessigsäure, Oxyäthansulfonsäure. The compounds of formula I can be converted into the salts by known methods. The known and therapeutically usable acid residues come into consideration as anions for these salts. Examples of such acids are: H2S04, phosphoric acid, hydrohalic acids, ethylenediaminetetraacetic acid, sulfamic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, camphor sulfonic acid, methanesulfonic acid, guaiazenesulfonic acid, maleic acid, fumaric acid, succinic acid, tartaric acid, lactic acid, glyconic acid, glyconic acid, ascorbic acid, ascorbic acid Acetic acid, propionic acid, gluconic acid, benzoic acid, citric acid, acetaminoacetic acid, oxyethanesulfonic acid.

Aus den Salzen der Verbindungen können in üblicher Weise wieder die freien Basen hergestellt werden, beispielsweise durch Behandeln einer Lösung in einem organischen Mittel, wie Alkoholen (Methanol) mit Soda oder Natronlauge. The free bases can be prepared again in the usual way from the salts of the compounds, for example by treating a solution in an organic agent such as alcohols (methanol) with sodium carbonate or sodium hydroxide solution.

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen geeignet. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen beziehungsweise Medikamente können eine oder mehrere der erfindungsgemässen Verbindungen oder auch Mischungen derselben mit anderen pharmazeutisch wirksamen Stoffen enthalten. Zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen können die üblichen pharmazeutischen Träger und Hilfsstoffe verwendet werden. Die Arzneimittel können enterai, parenteral, oral oder perlingual angewendet werden. Beispielsweise kann die Verabreichung in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Dragées, Zäpfchen, Salben, Gelees, Cremes, Puder, Liquida, Stäubepulver oder Aerosolen erfolgen. Als Liquida kommen zum Beispiel in Frage: ölige oder wässrige Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, injizierbare wässrige und ölige Lösungen oder Suspensionen. The compounds according to the invention are suitable for the production of pharmaceutical compositions. The pharmaceutical compositions or medicaments can contain one or more of the compounds according to the invention or else mixtures thereof with other pharmaceutically active substances. The usual pharmaceutical carriers and auxiliaries can be used to produce the pharmaceutical preparations. The drugs can be used enterai, parenterally, orally or perlingually. For example, administration can take the form of tablets, capsules, pills, dragées, suppositories, ointments, jellies, creams, powders, liquids, dusting powders or aerosols. Examples of possible liquids are: oily or aqueous solutions or suspensions, emulsions, injectable aqueous and oily solutions or suspensions.

Ausgangsverbindungen der Formel III, worin Z die Gruppe -CH2-CH(OH)-CH2-V bedeutet, können zum Beispiel in üblicher Weise durch Umsetzung von Epichlor- beziehungsweise Epibromhydrin mit dem entsprechenden Piperazin, welches den Rest R2 in 4-StelIung enthält, in Alkohol, vorzugsweise Methanol, unter Zusatz von etwa 5% Wasser bei 10°C erhalten werden. Die Reaktionszeit beträgt zum Beispiel Yi Stunde. Anschliessend wird auf 30-40°C aufgeheizt und 5 Stunden lang gerührt. Starting compounds of the formula III, in which Z denotes the group -CH2-CH (OH) -CH2-V, can, for example, in a conventional manner by reacting epichlorohydrin or epibromohydrin with the corresponding piperazine, which contains the radical R2 in 4-position, in alcohol, preferably methanol, with the addition of about 5% water at 10 ° C. The response time is, for example, Yi hour. The mixture is then heated to 30-40 ° C and stirred for 5 hours.

Das Verhältnis Piperazin zu dem Hydrin beträgt zum Beispiel 1:1-1:5, vorzugsweise 1:1-1:2. Der Wassergehalt 5 kann zwischen 1 und 10%, vorzugsweise 2 und 6% liegen. The ratio of piperazine to the hydrine is, for example, 1: 1-1: 5, preferably 1: 1-1: 2. The water content 5 can be between 1 and 10%, preferably 2 and 6%.

In den so erhaltenen Verbindungen kann durch Acylierung mit einer Verbindung RjW unter den bereits angegebenen Bedingungen der Rest Rj eingeführt werden. In derselben Weise ist auch die Einführung von Rt in Ausgangs-xo Verbindungen der Formel II, worin Y die Gruppe -CH2-CH-(OC)-CH2-V ist, möglich. The residue Rj can be introduced into the compounds thus obtained by acylation with a compound RjW under the conditions already given. The introduction of Rt into starting xo compounds of the formula II in which Y is the group -CH2-CH- (OC) -CH2-V is also possible in the same way.

Die übrigen Ausgangsverbindungen sind bekannt. The other starting compounds are known.

Beispiel 1 example 1

15 (± )-l-[3-(3,4,5-Trimethoxyphenoxy)-2-hydroxy-propyl]-4--(2-methoxyphenyl)-piperazin 15 (±) -l- [3- (3,4,5-trimethoxyphenoxy) -2-hydroxypropyl] -4 - (2-methoxyphenyl) piperazine

12 g (0,05 Mol) 3,4,5-Trimethoxyphenoxy-gIycidyläther werden mit 9,6 g (0,05 Mol) l-(2-Methoxyphenyl)-piperazin 20 in 100 ml Isopropanol 5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Danach wird der grösste Teil dés Lösungsmittels abdestilliert und der Rückstand mit überschüssiger isopropanolischer HCl behandelt und das Dihydrochlorid des l-[3-(3,4,5-Tri-methoxyphenoxy)-2-hydroxy-propyl]-4-(2-methoxyphenyl)-25 -piperazins durch Zugabe von Diäthyläther ausgefällt. Man erhält 18,4 g (73% der Theorie) als farblose kristalline Substanz, F. des Dihydrochlorids 196-197°C. 12 g (0.05 mol) of 3,4,5-trimethoxyphenoxy-glycidyl ether are refluxed with 9.6 g (0.05 mol) of l- (2-methoxyphenyl) piperazine 20 in 100 ml of isopropanol for 5 hours. Then most of the solvent is distilled off and the residue is treated with excess isopropanolic HCl and the dihydrochloride of l- [3- (3,4,5-tri-methoxyphenoxy) -2-hydroxy-propyl] -4- (2-methoxyphenyl) ) -25 -piperazine precipitated by adding diethyl ether. 18.4 g (73% of theory) are obtained as a colorless crystalline substance, F. of the dihydrochloride 196-197 ° C.

Der 3,4,5-Trimethoxyphenoxy-glycidyläther wird beispielsweise wie folgt hergestellt: The 3,4,5-trimethoxyphenoxy glycidyl ether is produced, for example, as follows:

30 In einem geeigneten Reaktionsgefäss mit einer Vorrichtung zur azeotropen Wasserabscheidung werden 18,4 g (0,1 Mol) 3,4,5-Trimethoxyphenol mit 37 g (0,4 Mol) Epichlor-hydrin zum Sieden erhitzt und innerhalb von 30 Minuten 10 g (0,1 Mol) 40%ige Natronlauge zugetropft, wobei gleich-35 zeitig das Wasser azeotrop ausgekreist wird. Nach beendeter Zugabe der Natronlauge lässt man noch eine Stunde bei Siedetemperatur nachreagieren, verdünnt mit ca. 100 ml Toluol und filtriert vom ausgeschiedenen NaCl ab. Das Filtrat wird zunächst unter Normaldruck, dann im Vakuum fraktio-40 niert. Der 3,4,5-Trimethoxyphenoxy-glycidyläther wird bei kPi.o = 175-180°C als farbloses Öl erhalten. 30 In a suitable reaction vessel with a device for azeotropic water separation, 18.4 g (0.1 mol) of 3,4,5-trimethoxyphenol with 37 g (0.4 mol) of epichlorohydrin are heated to boiling and within 30 minutes 10 g (0.1 mol) of 40% sodium hydroxide solution was added dropwise, the water being separated out azeotropically at the same time. When the addition of the sodium hydroxide solution has ended, the mixture is left to react for another hour at the boiling temperature, diluted with about 100 ml of toluene and filtered off from the precipitated NaCl. The filtrate is first fractionated under normal pressure, then in vacuo. The 3,4,5-trimethoxyphenoxy glycidyl ether is obtained at kPi.o = 175-180 ° C as a colorless oil.

Ausbeute: 19,2 g, entsprechend 80% Ausbeute, bezogen auf Trimethoxyphenol. Yield: 19.2 g, corresponding to 80% yield, based on trimethoxyphenol.

Das Verfahrenn zur Herstellung des Verfahrensproduktes 45 kann auch wie folgt durchgeführt werden: The process for producing process product 45 can also be carried out as follows:

0,05 Mol Natrium-(3,4,5-trimethoxy)-phenolat werden mit 0,05 Mol l-(3-Chlor-2-hydroxy-propyl)-4-(2-methoxyphe-nyl)-piperazin [dargestellt durch Umsetzung von l-(2-Meth-oxyphenyl)-piperazin mit Epichlorhydrin] in 50 ml Dioxan so 8 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen wird das ausgefallene NaCl abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird mit isopropanolischer Salzsäure und Äther behandelt und der kristalline Feststoff aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 8,2 g (32% der Theo-55 rie) (±)-l-[3-(3,4,5-Trimethoxyphenoxy)-2-hydroxy-propyl]--4-(2-methoxyphenyl)-piperazin als Dihydrochlorid mit F. 194 bis 196°C. 0.05 mol of sodium (3,4,5-trimethoxy) phenolate is prepared with 0.05 mol of 1- (3-chloro-2-hydroxypropyl) -4- (2-methoxyphenyl) piperazine [ heated to boiling under reflux for 8 hours by reacting l- (2-meth-oxyphenyl) piperazine with epichlorohydrin] in 50 ml of dioxane. After cooling, the precipitated NaCl is filtered off and the filtrate is concentrated. The residue is treated with isopropanolic hydrochloric acid and ether and the crystalline solid is recrystallized from methanol. 8.2 g (32% of the Theo-55 range) (±) -l- [3- (3,4,5-trimethoxyphenoxy) -2-hydroxypropyl] - 4- (2-methoxyphenyl) - piperazine as dihydrochloride with mp 194 to 196 ° C.

Eine andere Möglichkeit zur Durchführung des Verfahrens ist folgende: Another way of performing the procedure is as follows:

60 Ein Gemisch aus 0,05 Mol 3-(3,4,5-Trimethoxyphenoxy)--2-hydroxypropylbromid, 0,05 Mol l-(2-Methoxyphenyl)-pi-perazin und 0,06 Mol Triäthylamin in 100 ml Toluol wird 5 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Danach wird das ausgefallene Triäthylammoniumbromid abfiltriert und 65 das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird in wenig Isopropanol aufgenommen und mit isopropanolischer Salzsäure und Äther das Dihydrochlorid des (±)-l-[3-(3,4,5-Trimeth-oxyphenoxy)-2-hydroxy-propyl]-4-(2-methoxyphenyl)-pipera- 60 A mixture of 0.05 mol of 3- (3,4,5-trimethoxyphenoxy) -2-hydroxypropyl bromide, 0.05 mol of l- (2-methoxyphenyl) -pi-perazine and 0.06 mol of triethylamine in 100 ml of toluene is heated to boiling under reflux for 5 hours. The precipitated triethylammonium bromide is then filtered off and the filtrate is concentrated. The residue is taken up in a little isopropanol and the dihydrochloride of (±) -l- [3- (3,4,5-trimeth-oxyphenoxy) -2-hydroxypropyl] -4- (2-methoxyphenyl) with isopropanolic hydrochloric acid and ether ) -pipera-

5 5

638795 638795

zins ausgefällt. Man erhält nach Umkristallisation aus Methanol 10,1 g der reinen Verbindung (40% der Theorie), F. 195-197°C. interest failed. After recrystallization from methanol, 10.1 g of the pure compound (40% of theory), mp 195-197 ° C.

In analoger Weise, wie im ersten Absatz von Beispiel 1 beschrieben ist, werden aus je 0,05 Mol 3,4,5-Trimethoxy--glycidyläther und 0,05 Mol einer Verbindung der Formel III die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen der Formel erhalten: In an analogous manner, as described in the first paragraph of Example 1, the compounds of the formula listed in Table 1 are obtained from 0.05 mol of 3,4,5-trimethoxyglycidyl ether and 0.05 mol of a compound of the formula III :

/ \ / \

0 - CH0 - CH(OH) - CHp - N N- R 0 - CH0 - CH (OH) - CHp - N N- R

2 \ / 2 \ /

TABELLE 1 TABLE 1

Beispiel Nummer Example number

Ausgangskomponente der Formel III Starting component of formula III

R2 in vorstehender Formel R2 in the above formula

Schmelzpunkt °C Melting point ° C

Ausbeute % der Theorie Yield% of theory

2 2nd

1-Phenyl-piperazin 1-phenyl-piperazine

Phenyl Phenyl

187-188**) 187-188 **)

65 65

3 3rd

1 -(4-Fluor-phenyl)-piperazin 1 - (4-fluorophenyl) piperazine

4-Fluor-phenyl 4-fluorophenyl

202-203**) 202-203 **)

74 74

4 4th

1 -(2-Chlor-phenyl)-piperazin 1 - (2-chlorophenyl) piperazine

2-Chlor-phenyl 2-chlorophenyl

193-195*) 193-195 *)

72 72

5 5

l-(3-Chlor-phenyl)-piperazin 1- (3-chlorophenyl) piperazine

3-Chlor-phenyl 3-chlorophenyl

172-173*) 172-173 *)

68 68

6 6

l-(4-Chlor-phenyl)-piperazin 1- (4-chlorophenyl) piperazine

4-Chlor-phenyl 4-chlorophenyl

199-201**) 199-201 **)

79 79

7 7

l-(3-Methoxy-phenyl)-piperazin 1- (3-methoxyphenyl) piperazine

3-Methoxy-phenyl 3-methoxyphenyl

202-204**) 202-204 **)

82 82

8 8th

1 -(4-Methoxy-phenyl)-piperazin 1 - (4-methoxyphenyl) piperazine

4-Methoxy-phenyl 4-methoxyphenyl

208-210**) 208-210 **)

74 74

9 9

l-(2-Äthoxy-phenyl)-piperazin 1- (2-ethoxyphenyl) piperazine

2-Äthoxy-phenyl 2-ethoxyphenyl

198-200**) (Zersetzung) 198-200 **) (decomposition)

64 64

10 10th

l-(2-Methylmercapto-phenyl)-piperazin 1- (2-Methylmercapto-phenyl) piperazine

2-Methylmercapto-phenyl 2-methylmercapto-phenyl

183-185*) 183-185 *)

69 69

11 11

1 -(2-Methyl-phenyl)-piperazin 1 - (2-methylphenyl) piperazine

2-Methyl-phenyl 2-methylphenyl

198-199*) 198-199 *)

54 54

12 12

l-(3-Methyl-phenyl)-piperazin 1- (3-methylphenyl) piperazine

3-Methyl-phenyl 3-methylphenyl

189-192**) 189-192 **)

68 68

13 13

l-(3,4-Dimethyl-phenyl)-piperazin 1- (3,4-dimethylphenyl) piperazine

3,4-Dimethyl-phenyl 3,4-dimethylphenyl

186-188**) 186-188 **)

80 80

14 14

l-(2,6-Dimethyl-phenyl)-piperazin l- (2,6-dimethylphenyl) piperazine

2,6-Dimethyl-phenyl 2,6-dimethylphenyl

228-230*) 228-230 *)

71 71

15 15

1 -(4-Acetyl-phenyD-piperazin 1 - (4-Acetyl-phenyD-piperazine

4-Acetyl-phenyl 4-acetylphenyl

137-138 (Base) 137-138 (base)

58 58

16 16

l-(2-Trifluormethyl-phenyl)-piperazin 1- (2-Trifluoromethyl-phenyl) -piperazine

2-Trifluormethyl-phenyl 2-trifluoromethylphenyl

205-206*) 205-206 *)

52 52

17 17th

l-(3-Trifluormethyl-phenyl)-piperazin l- (3-trifluoromethylphenyl) piperazine

3 -T rif luormethy 1-pheny 1 3 -T rif luormethy 1-pheny 1

169-172**) 169-172 **)

69 69

18 18th

1 -NaphthyH l)-piperazin 1 -NaphthyH l) -piperazine

Naphthyl-(l) Naphthyl- (l)

242-245*) 242-245 *)

61 61

19 19th

l-Pyridyl-(2)-piperazin l-pyridyl- (2) -piperazine

Pyridyl-(2) Pyridyl- (2)

222-224**) 222-224 **)

47 47

20 20th

1 -(2-Hydroxy-phenyl)-piperazin 1 - (2-Hydroxyphenyl) piperazine

2-Hydroxy-phenyl 2-hydroxyphenyl

131 (Base) 131 (base)

61 61

21 21st

l-(2-Nitro-phenyl)-piperazin 1- (2-nitro-phenyl) piperazine

2-Nitro-phenyl 2-nitro-phenyl

198*) 198 *)

55 55

*) Monohydrochlorid **) Dihydrochlorid *) Monohydrochloride **) dihydrochloride

Beispiel 22 Example 22

(±)-l-[3-(3,4,5-Trimethoxyphenoxy)-2-(nicotinoyloxy)-pro-pyl]-4-(2-methoxyphenyl)piperazin (±) -l- [3- (3,4,5-Trimethoxyphenoxy) -2- (nicotinoyloxy) propyl] -4- (2-methoxyphenyl) piperazine

13,0 g (0,03 Mol) (±)-l-[3-(3,4,5-Trimethoxyphenoxy)-2--hydroxy-propyl]-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin werden zusammen mit 3,34 g Triäthylamin (0,033 Mol) in 80 ml was-serferiem Benzol gelöst und innerhalb von 30 Minuten mit einer Lösung von 4,67 g (0,033 Mol) Nicotinsäurechlorid in 50 ml wasserfreiem Benzol versetzt. Man rührt noch 2 Stunden bei Raumtemperatur nach und erhitzt schliesslich das Gemisch noch 1 Stunde auf 70-80°C. Nach Abkühlen 65 wird das Gemisch mehrmals mit Wasser ausgeschüttelt, mit wässrigem NaHC03 und Wasser nachgewaschen und die benzolische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der feste Rückstand wird in Dioxan aufgenommen. 13.0 g (0.03 mol) of (±) -l- [3- (3,4,5-trimethoxyphenoxy) -2 - hydroxypropyl] -4- (2-methoxyphenyl) piperazine are combined with 3 , 34 g of triethylamine (0.033 mol) dissolved in 80 ml of water-free benzene and a solution of 4.67 g (0.033 mol) of nicotinic acid chloride in 50 ml of anhydrous benzene was added within 30 minutes. The mixture is stirred for a further 2 hours at room temperature and finally the mixture is heated at 70-80 ° C. for 1 hour. After cooling 65, the mixture is shaken out several times with water, washed with aqueous NaHCO 3 and water and the benzene phase is dried with magnesium sulfate and concentrated. The solid residue is taken up in dioxane.

638795 638795

6 6

Nach Zusatz überschüssiger isopropanolischer Salzsäure und Äther erhält man 13,0 g (67% der Theorie) der obengenannten Verbindung als Trihydrochlorid (farblose Kristalle). F. 187-192°C (Zersetzung). After adding excess isopropanolic hydrochloric acid and ether, 13.0 g (67% of theory) of the above-mentioned compound are obtained as trihydrochloride (colorless crystals). Mp 187-192 ° C (decomposed).

Beispiel 23 Example 23

( ± )-l-{3-[3,4,5-Trimethoxyphenoxy]-2-[(3,4,5-trimethoxy)--benzoyloxy]-propyl}-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin (±) -l- {3- [3,4,5-trimethoxyphenoxy] -2 - [(3,4,5-trimethoxy) benzoyloxy] propyl} -4- (2-methoxyphenyl) piperazine

(=t )-1-[3-(3,4,5-Trimethoxyphenoxy)-2-hydroxy-propyl] --4-(2-methoxyphenyl)-piperazin wird analog Beispiel 20 mit 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid in Gegenwart von Triäthylamin umgesetzt. Das Reaktionsprodukt erhält man als Dihydrochlorid F. 193-195°C (Zersetzung). Ausbeute: 38%. (= t) -1- [3- (3,4,5-trimethoxyphenoxy) -2-hydroxypropyl] --4- (2-methoxyphenyl) piperazine is analogous to Example 20 with 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride in Implemented presence of triethylamine. The reaction product is obtained as dihydrochloride F. 193-195 ° C (decomposition). Yield: 38%.

Beispiel 24 Example 24

(±)-l-[3-(3,4,5-Trimethoxyphenoxy)-2-hydroxy-propyl]-4--(2-acetamido-phenyl)-piperazin (±) -l- [3- (3,4,5-Trimethoxyphenoxy) -2-hydroxypropyl] -4 - (2-acetamido-phenyl) piperazine

4 g (=fc)-l-[3-(3,4,5-Trimethoxyphenoxy-2-hydroxy-pro-pyl]-4-(2-amino-phenyl)-piperazin (Monohydrochlorid) werden in 200 ml Dioxan gelöst und mit 10 ml Triäthylamin versetzt. Danach werden unter Rühren bei —5°C 0,9 ml Acetylchlorid zugetropft. Nach zweistündiger Nachreaktion bei Raumtemperatur wird die Lösung filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Durch Trockensäulenchromatographie am Kieselgel (Elutionsmittel Äther-Essigester =1:1) wird die gewünschte Verbindung isoliert. Die Umkristallisation erfolgt aus Aceton-Äther. 4 g (= fc) -l- [3- (3,4,5-trimethoxyphenoxy-2-hydroxy-propyl] -4- (2-aminophenyl) piperazine (monohydrochloride) are dissolved in 200 ml of dioxane and 10 ml of triethylamine are added, and 0.9 ml of acetyl chloride are then added dropwise with stirring at -5 ° C. After two hours of further reaction at room temperature, the solution is filtered and the solvent is removed under reduced pressure by dry column chromatography on silica gel (eluent ether / ethyl acetate = The desired compound is isolated 1: 1 and recrystallized from acetone ether.

Ausbeute: 50%. F. 128-130°C. Yield: 50%. F. 128-130 ° C.

Als weniger polares Nebenprodukt, das durch Erhöhung der Acetylchloridmenge zum Hauptprodukt werden kann, As a less polar by-product that can become the main product by increasing the amount of acetyl chloride,

wird (±)-l-[3-(3,4,5-Trimethoxyphenoxy)-2-acetoxy-propyl]--4-(2-acetamido-phenyl)-piperazin erhalten. F. 54°C. (±) -l- [3- (3,4,5-Trimethoxyphenoxy) -2-acetoxypropyl] - 4- (2-acetamido-phenyl) piperazine is obtained. F. 54 ° C.

Beispiel 25 Example 25

5 (± )-l-[3-(3,4,5-Trimethoxyphenoxy)-2-acetoxy-propyl]-4--(2-acetoxy-phenyl)-piperazin 5 (±) -l- [3- (3,4,5-trimethoxyphenoxy) -2-acetoxypropyl] -4 - (2-acetoxyphenyl) piperazine

6 g (0,0143 Mol) (±)-l-[3-(3,4,5~Trimethoxyphenoxy)--2-hydroxy-propyl]-4-(2-hydroxy-phenyl)-piperazin und 2,9 g io (0,0286 Mol) Triäthylamin werden in 80 ml absolutem Methylenchlorid gelöst und bei 0°C tropfenweise mit einer Lösung von 2,24 g (0,0286 Mol) Acetylchlorid in 20 ml absolutem Methylenchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das ausgefalle-15 ne Triäthylaminhydrochlorid abfiltriert. Anschliessend wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus Äther/Petroläther umkristallisiert. 6 g (0.0143 mol) of (±) -l- [3- (3,4,5 ~ trimethoxyphenoxy) -2-hydroxypropyl] -4- (2-hydroxyphenyl) piperazine and 2.9 g io (0.0286 mol) of triethylamine are dissolved in 80 ml of absolute methylene chloride and a solution of 2.24 g (0.0286 mol) of acetyl chloride in 20 ml of absolute methylene chloride is added dropwise at 0 ° C. The reaction mixture is stirred for 2 hours at room temperature and the precipitated-15 ne triethylamine hydrochloride is filtered off. The solvent is then distilled off in vacuo and the residue is recrystallized from ether / petroleum ether.

Ausbeute: 57%. F. 70°C. Yield: 57%. F. 70 ° C.

20 Beispiel 26 20 Example 26

(±)-l-[3-(3,4,5-Trimethoxyphenoxy)-2-hydroxy-propyl]-4--(2-ciminophenyl)-piperazin (±) -l- [3- (3,4,5-Trimethoxyphenoxy) -2-hydroxypropyl] -4 - (2-ciminophenyl) piperazine

6 g (0,0124 Mol) (rt)-l-[3-(3,4,5-Trimethoxyphenoxy)-2-25 -hydroxypropyl]-4-(2-nitro-phenyl)-piperazin werden in 300 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 0,5 g Pd-C (10%ig) bei Raumtemperatur hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird aus Äthanol umkristallisiert. 6 g (0.0124 mol) of (rt) -l- [3- (3,4,5-trimethoxyphenoxy) -2-25-hydroxypropyl] -4- (2-nitro-phenyl) -piperazine are in 300 ml of methanol dissolved and hydrogenated in the presence of 0.5 g Pd-C (10%) at room temperature. After filtering off the catalyst and removing the solvent in vacuo, the product is recrystallized from ethanol.

30 Ausbeute: 94%. F. des Monohydrochlorids: 181-183°C. 30 Yield: 94%. F. of monohydrochloride: 181-183 ° C.

Beispiel 27 Example 27

(±)-l-[3-3,4,5-Trimethoxy-phenoxy)-2-hydroxy-propyl]-4-35 -f2-acetoxy-phenyl)-piperazin ch3°7a j~\ (±) -l- [3-3,4,5-trimethoxy-phenoxy) -2-hydroxypropyl] -4-35 -f2-acetoxy-phenyl) -piperazine ch3 ° 7a j ~ \

H-O—Ç 7- O - CE-- CH (OH) - CE0 - N N—y x) H-O — Ç 7- O - CE-- CH (OH) - CE0 - N N — y x)

3 y=j 2 2 \=/ 3 y = j 2 2 \ = /

ce30'x T ce30'x T

OCO - CH3 OCO - CH3

45 0,03 Mol l-(2-Acetoxy-phenyl)-piperazin (Rohprodukt) und 7,2 g (0,03 Mol) 3,4,5-Trimethoxy-phenoxy-glycidyl-äther werden in 150 ml Isopropanol so lange unter Rückfluss erhitzt, bis die Reaktion laut Dünnschichtchromatographie-Kontrolle vollständig ist. Nach Abdestillieren des Lö-50 sungsmittels wird durch Behandeln mit isopropanolischer Salzsäure das Hydrochlorid erhalten und durch Umkristallisation aus Isopropanol gereinigt. 45 0.03 mol of l- (2-acetoxy-phenyl) piperazine (crude product) and 7.2 g (0.03 mol) of 3,4,5-trimethoxy-phenoxy-glycidyl ether in 150 ml of isopropanol so long heated under reflux until the reaction is complete according to the thin layer chromatography control. After the solvent has been distilled off, the hydrochloride is obtained by treatment with isopropanolic hydrochloric acid and purified by recrystallization from isopropanol.

F. 189-191°C. Ausbeute 18%. Mp 189-191 ° C. Yield 18%.

Das als Ausgangsstoff eingesetzte l-[2-Acetyloxy-phenyl]-55 -piperazin wird die folgt erhalten: The l- [2-acetyloxyphenyl] -55 piperazine used as the starting material is obtained as follows:

192,8 g (1 Mol) 2-Methoxypiperazin, 130 ml (1,1 Mol) Benzylchlorid und 150 g (1,10 Mol) Kaliumcarbonat werden in 800 ml Xylol unter Rückfluss erhitzt, bis die Umsetzung laut DC-Kontrolle* vollständig ist. Es wird filtriert, 60 das Lösunsgsmittel im Vakuum entfernt und in das Hydrochlorid in üblicher Weise mit isopropanolischer Salzsäure überführt (Ausbeute: 70%). 192.8 g (1 mol) of 2-methoxypiperazine, 130 ml (1.1 mol) of benzyl chloride and 150 g (1.10 mol) of potassium carbonate are refluxed in 800 ml of xylene until the reaction is complete according to the DC control * . It is filtered, the solvent 60 removed in vacuo and converted into the hydrochloride in the usual way with isopropanolic hydrochloric acid (yield: 70%).

60 g (0,2 Mol) des so erhaltenen Hydrochlorids werden in 800 ml 63%iger wässriger Bromwasserstoffsäure unter Rück-65 fluss erhitzt, bis die Ätherspaltung vollständig ist (DC-Kon- 60 g (0.2 mol) of the hydrochloride thus obtained are heated under reflux in 800 ml of 63% aqueous hydrobromic acid until the ether cleavage is complete (TLC con-

* DC-Kontrolle = * DC control =

Kontrolle durch Dünnschichtchromatographie Control by thin layer chromatography

7 7

638795 638795

trolle). Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der erhaltene kristalline Rückstand mit Äther gewaschen (Ausbeute: 70%). Aus dem Dihydrobromid wird die freie Base mit verdünntem wässrigen Ammoniak in üblicher Weise freigesetzt. trolls). The solvent is then removed in vacuo and the crystalline residue obtained is washed with ether (yield: 70%). The free base is released from the dihydrobromide in the usual way with dilute aqueous ammonia.

10 g (0,029 Mol) der so erhaltenen freien Base und 15 ml Triäthylamin werden in 50 ml Dioxan auf 5°C abgekühlt und mit 0,032 Mol Acetylchlorid bei einer Temperatur von höchstens 10°C tropfenweise versetzt. Nach einstündigem Rühren bei 10°C wird das ausgefallene Triäthylaminhydro-chlorid abgesaugt und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. In der erhaltenen öligen freien Base wird ohne weitere Reinigung die Benzylgruppe wie folgt abhydriert: 0,04 Mol der freien Base werden in 150 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 2 g Pd/C 10%ig bei 50°C und 5 bar hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das so erhaltene l-(2-Acetoxy-phenyl)-piperazin kann 5 ohne weitere Reinigung direkt weiter umgesetzt werden. 10 g (0.029 mol) of the free base thus obtained and 15 ml of triethylamine are cooled to 5 ° C. in 50 ml of dioxane, and 0.032 mol of acetyl chloride is added dropwise at a temperature of at most 10 ° C. After stirring for one hour at 10 ° C., the precipitated triethylamine hydrochloride is filtered off with suction and the solvent is distilled off in vacuo. In the oily free base obtained, the benzyl group is hydrogenated as follows without further purification: 0.04 mol of the free base is dissolved in 150 ml of methanol and hydrogenated in the presence of 2 g of Pd / C 10% at 50 ° C. and 5 bar. When the uptake of hydrogen has ended, the catalyst is filtered off and the solvent is removed in vacuo. The l- (2-acetoxy-phenyl) piperazine obtained in this way can be directly reacted 5 without further purification.

In analoger Weise wie das vorangegangene Beispiel werden aus je 0,03 Mol 3,4,5-Trimethoxyphenoxyglycidyläther und 0,03 Mol der entsprechenden Piperazinverbindung die in Tabelle 2 aufgeführten Verbindungen erhalten. Die Aus-io gangspiperazin-Verbindung wird jeweils in analoger Weise wie die Ausgangsverbindung des vorangegangenen Beispiels erhalten, wobei in dem Acylierungsschritt anstelle von Acetylchlorid jeweils das entsprechende andere Säurechlorid (Benzoylchlorid, Cyclohexancarbonsäurechlorid) verwendet 15 wird. In an analogous manner to the preceding example, the compounds listed in Table 2 are obtained from 0.03 mol of 3,4,5-trimethoxyphenoxyglycidyl ether and 0.03 mol of the corresponding piperazine compound. The starting spiperazine compound is in each case obtained in a manner analogous to the starting compound of the preceding example, the corresponding other acid chloride (benzoyl chloride, cyclohexane carboxylic acid chloride) being used instead of acetyl chloride in the acylation step.

TABELLE 2 TABLE 2

Piperazinausgangsverbindung R2 in Formel I Schmelzpunkt Ausbeute Beispiel Piperazine starting compound R2 in Formula I Melting point Yield Example

Ri = H (Hydrochlorid) in % der Nr. Ri = H (hydrochloride) in% of No.

Theorie l-(2-Benzoyloxy-phenyl)-piperazin 2-Benzoyloxy-phenyl 194-196°C 31% 28 Theory l- (2-benzoyloxy-phenyl) piperazine 2-benzoyloxy-phenyl 194-196 ° C 31% 28

l-(2-Cyclohexylcarbonyloxy-phenyl)- 2-Cyclohexylcarbonyl- 151-152°C 22% 29 1- (2-Cyclohexylcarbonyloxy-phenyl) -2-Cyclohexylcarbonyl- 151-152 ° C 22% 29

-piperazin oxy-phenyl -piperazine oxy-phenyl

Beispiel 30 Example 30

30 30th

( ± )-l-[3-(3,4,5-T rimethoxy-phenoxy)-2-acetoxy-propyl]-4--(2-methoxy-phenyl)-piperazin (±) -l- [3- (3,4,5-trimethoxyphenoxy) -2-acetoxypropyl] -4 - (2-methoxyphenyl) piperazine

10 g (0,023 Mol) (±)-l-[3-(3,4,5-Trimethoxy-phenoxy)-2--hydroxy-propyl]-4-(2-methoxy-phenyl)-piperazin werden in 35 100 ml Xylol suspendiert. Dazu werden 10 ml Triäthylamin gegeben und anschliessend bei Raumtemperatur 9 ml Acetylchlorid langsam hinzugetropft. Die Lösung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur belassen. Anschliessend wird das Triäthylammoniumhydrochlorid abfiltriert und das Lösungs-40 mittel im Vakuum abdestilliert. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Trockensäulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel Chloroform/Methanol 98:2). Das Hydrochlorid wird in üblicher Weise durch Behandeln mit isopropanolischer Salzsäure erhalten und aus Isopropanol 45 umkristallisiert. 10 g (0.023 mol) of (±) -l- [3- (3,4,5-trimethoxy-phenoxy) -2-hydroxypropyl] -4- (2-methoxy-phenyl) -piperazine are in 35 100 ml xylene suspended. 10 ml of triethylamine are added and 9 ml of acetyl chloride are then slowly added dropwise at room temperature. The solution is left at room temperature for 2 hours. The triethylammonium hydrochloride is then filtered off and the solvent is distilled off in vacuo. The crude product obtained is purified by dry column chromatography on silica gel (eluent chloroform / methanol 98: 2). The hydrochloride is obtained in the usual way by treatment with isopropanolic hydrochloric acid and recrystallized from isopropanol 45.

F. des Hydrochlorid 178-179°C; Ausbeute: 80%. F. hydrochloride 178-179 ° C; Yield: 80%.

Beispiel 31 Example 31

50 (±)-l-[3-(3,4,5-Trimethoxy-phenoxy)-2-(thienyl-(2)-carbonyl-oxy)propyl]-4-(2-methoxy-phenyl)-piperazin (D 15 077) 50 (±) -l- [3- (3,4,5-trimethoxyphenoxy) -2- (thienyl- (2) carbonyloxy) propyl] -4- (2-methoxyphenyl) piperazine ( D 15 077)

CH30 CH30

CH30 ' 7 ^ - >"2 " "*"2 CH30 '7 ^ -> "2" "*" 2

CH30 CH30

/ ^— O - CH-, - CH - CH2 ' N / ^ - O - CH-, - CH - CH2 'N

-d -d

0 - CO 0 - CO

15 g (0,0319 Mol) (±)-l-[3-(3,4,5-Trimethoxyphenoxy)--2-hydroxy-propyl]-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin-dihydro-chlorid und 3,3 g Triäthylamin werden in 100 ml Xylol suspendiert. Unter Rühren versetzt man tropfenweise mit 65 4,7 g (0,0319 Mol) Thiophen-2-carbonsäurechlorid bei Raumtemperatur. Es wird eine Stunde bei Raumtemperatur weiter gerührt. Danach wird das ausgefallene Triäthylammo-niumhydrochlorid abfiltriert und die Lösung unter vermin- 15 g (0.0319 mol) of (±) -l- [3- (3,4,5-trimethoxyphenoxy) -2-hydroxypropyl] -4- (2-methoxyphenyl) piperazine dihydrochloride and 3 , 3 g of triethylamine are suspended in 100 ml of xylene. 65 4.7 g (0.0319 mol) of thiophene-2-carboxylic acid chloride are added dropwise with stirring at room temperature. The stirring is continued for one hour at room temperature. The precipitated triethylammonium hydrochloride is then filtered off and the solution is reduced under reduced pressure.

638795 638795

8 8th

dertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen und mit isopropanolischer HCl versetzt. Das erhaltene Dihydrochlorid wird aus Isopropanol umkristallisiert. reduced pressure. The residue is taken up in ether and isopropanolic HCl is added. The dihydrochloride obtained is recrystallized from isopropanol.

F. des Dihydrochlorids 198-199°C. (Die Substanz enthält 1 Mol Isopropanol als Kristallsolvenz.) F. of dihydrochloride 198-199 ° C. (The substance contains 1 mol of isopropanol as crystal solvency.)

Ausbeute: 42%. Yield: 42%.

Analog erfolgt die Darstellung der entsprechenden Thie-nyl-(3)-Verbindung (D 15 076). The corresponding thienyl (3) compound is represented analogously (D 15 076).

F. des Dihydrochlorids 193-194°C. F. of dihydrochloride 193-194 ° C.

Ausbeute: 48%. Yield: 48%.

mit Äther daraus die Base extrahiert. Die ätherische Lösung wird getrocknet und eingeengt und der feste Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert: lb-Base, farblose Kristalle, F. 100-101°C; [a]D20 -5,8° (Konzentration = 2% in 5 CHjOH). extracted the base with ether. The ethereal solution is dried and concentrated and the solid residue is recrystallized from isopropanol: lb base, colorless crystals, mp 100-101 ° C .; [a] D20 -5.8 ° (concentration = 2% in 5 CHjOH).

Durch Lösen der Base in Methanol und Behandlung mit isopropanolischer Salzsäure und Äther erhält man das Dihydrochlorid der Verbindung lb in Form farbloser Kristalle, F. 182-187°C; [a]D20 +11,0° (Konzentration = 2% in io CHjOH). By dissolving the base in methanol and treating with isopropanolic hydrochloric acid and ether, the dihydrochloride of the compound lb is obtained in the form of colorless crystals, mp 182-187 ° C .; [a] D20 + 11.0 ° (concentration = 2% in io CHjOH).

Beispiel 32 Example 32

(±j-l-[3-(3,4,5-T rimethoxy-phenoxy)-2-( thienyl-(2 )-carbonyl-oxy)-propyl]-4-[2-(thienyl-(2)-carbonyloxy)-phenyl]-piperazin (± jl- [3- (3,4,5-Trimethoxyphenoxy) -2- (thienyl- (2) carbonyloxy) propyl] -4- [2- (thienyl- (2) carbonyloxy ) -phenyl] -piperazine

15 15

ocr-C ÓC0-U ocr-C ÓC0-U

Vs Vs

H3CO-^_X^-0-CH2-CH-CH2-N N-^_ v 20 H3CO - ^ _ X ^ -0-CH2-CH-CH2-N N - ^ _ v 20

z^co z ^ co

Man suspendiert 7 g (0,0167 Mol) (±)-l-[3-(3,4,5-Tri-methoxyphenoxy)-2-hydroxy-propyl]-4-(2-hydroxy-phenyl)--piperazin in 100 ml Dioxan und 4 ml Triäthylamin. Unter Rühren werden bei Raumtemperatur portionsweise 5 g (0,034 Mol) Thiophen-2-carbonsäurechlorid hinzugegeben. Nach beendeter Zugabe wird weitere 6 Stunden gerührt und danach bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das entstehende Triäthylammoniumhydrochlorid wir abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Das zurückbleibende ölige Produkt nimmt man in 100 ml Äther auf, versetzt mit isopropanolischer Salzsäure bis zur sauren Reaktion und saugt das ausgefallene Hydrochlorid ab. Zur Reinigung wird aus Isopropanol umkristallisiert. 7 g (0.0167 mol) of (±) -1- [3- (3,4,5-tri-methoxyphenoxy) -2-hydroxypropyl] -4- (2-hydroxyphenyl) piperazine are suspended in 100 ml of dioxane and 4 ml of triethylamine. 5 g (0.034 mol) of thiophene-2-carboxylic acid chloride are added in portions at room temperature with stirring. After the addition has ended, the mixture is stirred for a further 6 hours and then left to stand at room temperature. The resulting triethylammonium hydrochloride is filtered off and the solvent is distilled off in vacuo. The remaining oily product is taken up in 100 ml of ether, isopropanolic hydrochloric acid is added until an acidic reaction is carried out, and the precipitated hydrochloride is filtered off with suction. For cleaning, it is recrystallized from isopropanol.

Ausbeute: 61%. F. des Hydrochlorids 221-222°C. Yield: 61%. F. of hydrochloride 221-222 ° C.

Beispiel für die Racematspaltung Example for the resolution of racemates

(äz)-l-[3-(3,4,5-Trimethoxyphenoxy)-2-hydroxy-propyl]-4--(2-methoxyphenyl)-piperazin (Base = Verbindung la) und (—)-l-[3-(3,4,5-Trimethoxyphenoxy)-2-hydroxy-propyl]-4- (az) -l- [3- (3,4,5-trimethoxyphenoxy) -2-hydroxypropyl] -4 - (2-methoxyphenyl) piperazine (base = compound la) and (-) - l- [ 3- (3,4,5-trimethoxyphenoxy) -2-hydroxypropyl] -4-

-(2-methoxyphenyl)-piperazin (Base = Verbindung lb) - (2-methoxyphenyl) piperazine (base = compound lb)

4,32 g (0,005 Mol) der gemäss Beispiel 1 hergestellten racemischen Verbindung werden in 80 ml Butylacetat warm gelöst und bei 80°C unter gutem Rühren 4,04 g (0,005 Mol) (—)-Di-p-toluoyl-L-weinsäure-Hydrat portionsweise zugefügt, wobei bereits das linksdrehende diastereomere Salzpaar ausfällt. Man erhitzt dann noch 10 Minuten auf 110°C, lässt auf 80°C abkühlen und filtriert den Niederschlag ab. Das Salzpaar wird aus Aceton-Dimethylformamid-Benzin umkristallisiert ([a]D20 —48,6°; 1 % in Dimethylformamid) und anschliessend durch Behandlung mit konzentriertem Ammoniak gespalten. 4.32 g (0.005 mol) of the racemic compound prepared according to Example 1 are dissolved warm in 80 ml of butyl acetate and 4.04 g (0.005 mol) (-) - di-p-toluoyl-L- at 80 ° C. with good stirring Tartaric acid hydrate added in portions, whereby the left-turning diastereomeric salt pair already fails. The mixture is then heated at 110 ° C. for a further 10 minutes, allowed to cool to 80 ° C. and the precipitate is filtered off. The salt pair is recrystallized from acetone-dimethylformamide gasoline ([a] D20 -48.6 °; 1% in dimethylformamide) and then cleaved by treatment with concentrated ammonia.

Die Base wird mit Äther extrahiert und der Extrakt eingeengt. Der feste Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert: la-Base farblose Kristalle, F. 103-104°C; [a]D20 +7,2° (Konzentration 2% in CH3OH). Durch Lösen der 60 Base in Methanol und Versetzen mit isopropanolischer Salzsäure und Äther erhält man das Dihydrochlorid der Verbindung la in Form farbloser Kristalle, F. 189-193°C; [a]D20 — 11,4° (Konzentration = 2% in CHsOH). The base is extracted with ether and the extract is concentrated. The solid residue is recrystallized from isopropanol: la base colorless crystals, mp 103-104 ° C; [a] D20 + 7.2 ° (concentration 2% in CH3OH). By dissolving the 60 base in methanol and adding isopropanolic hydrochloric acid and ether, the dihydrochloride of compound la is obtained in the form of colorless crystals, mp 189-193 ° C .; [a] D20 - 11.4 ° (concentration = 2% in CHsOH).

Das Filtrat der Salzpaarfällung, welches das rechtsdre- 6s hende diastereometer Salzpaar enthält, wird am Rotationsverdampfer eingeengt, der viskose Rückstand in Wasser aufgeschlämmt, mit konzentriertem Ammoniak versetzt und The filtrate from the salt pair precipitation, which contains the right-rotating diastereometer salt pair, is concentrated on a rotary evaporator, the viscous residue is suspended in water, mixed with concentrated ammonia and

Beispiele für pharmazeutische Zubereitungen Examples of pharmaceutical preparations

Injektionslösung Solution for injection

Für einen Ansatz von 100 Liter werden benötigt: For a batch of 100 liters you need:

Verbindung gemäss Beispiel 1 0,25 kg Compound according to Example 1 0.25 kg

(Dihydrochlorid) (Dihydrochloride)

Natriumchlorid Sodium chloride

Wasser für Injektionszwecke Water for injections

0,775 kg 98,975 kg 0.775 kg 98.975 kg

100,000 kg 100,000 kg

Herstellung: Manufacturing:

25 Der Wirkstoff wird zusammen mit Natriumchlorid unter Rühren in Wasser für Injektionszwecke gelöst. Die Lösung wir filtriert und in 2 ml Ampullen aus farblosem Glas abgefüllt. Die Ampullen werden nach dem Zuschmelzen 20 Minuten bei 120°C in gespanntem Wasserdampf sterilisiert. The active substance is dissolved together with sodium chloride in water for injection purposes with stirring. The solution is filtered and filled into 2 ml ampoules made of colorless glass. After melting, the ampoules are sterilized in steam at 20 ° C. for 20 minutes.

30 30th

Suppositorien Suppositories

Herstellung: Manufacturing:

5 g Verbindung gemäss Beispiel 7 (Dihydrochlorid) werden in 1995 g geschmolzene Suppositorienmasse (zum Bei-35 spiel Hartfett DAB 7*) eingearbeitet und in bekannter Weise in Formen für 2,0 g Suppositorien ausgegossen. 1 Suppositorium enthält 5 mg des Wirkstoffes. 5 g of compound according to Example 7 (dihydrochloride) are incorporated into 1995 g of melted suppository mass (for example hard fat DAB 7 *) and poured out in a known manner in molds for 2.0 g of suppositories. 1 suppository contains 5 mg of the active ingredient.

Kapseln Capsules

40 Für einen Ansatz von 100 000 Kapseln werden folgende Rohstoffe benötigt: 40 The following raw materials are required for a batch of 100,000 capsules:

Verbindung gemäss Beispiel 7 0,125 kg (Dihydrochlorid) Compound according to Example 7 0.125 kg (dihydrochloride)

Lactose 7,200 kg Lactose 7,200 kg

45 Mikrokristalline Cellulose 4,800 kg 45 microcrystalline cellulose 4,800 kg

Magnesiumstearat 0,375 kg Magnesium stearate 0.375 kg

12,500 kg so Zur Herstellung von Gelatine-Kapseln (Grösse 4), die zur Herstellung der Kapselmasse benötigt werden, werden die zuvor angegebenen Rohstoffe durch ein Sieb mit der Maschenweite 1,55 mm gegeben und danach 1 Stunde lang bei 10 Umdrehungen/Minute im Turbula-Mischer gemischt 55 (Kapselfüllmasse). 12,500 kg so For the production of gelatin capsules (size 4), which are required for the production of the capsule mass, the previously specified raw materials are passed through a sieve with a mesh size of 1.55 mm and then for 1 hour at 10 revolutions / minute in the turbula -Mixer mixed 55 (capsule filling compound).

Diese Kapselfüllmasse wird in Gelatine-Kapseln der Grösse 4 abgefüllt. Füllmenge pro Kapsel: 125 mg. This capsule filling compound is filled into size 4 gelatin capsules. Filling quantity per capsule: 125 mg.

Pharmakologische beziehungsweise pharmazeutische Angaben Pharmacological or pharmaceutical information

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen und Zubereitungen geeignet. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen beziehungsweise Arzneimittel enthalten als Wirkstoff einen The compounds according to the invention are suitable for the production of pharmaceutical compositions and preparations. The pharmaceutical compositions or pharmaceuticals contain one as the active ingredient

Hartfett: Gemisch von Mono-, Di- und Triglyceriden der gesättigten Fettsäuren C12H24O2 bis C18H36O2 DAB 7: Deutsches Arzneibuch 7. Ausgabe 168 Hard fat: mixture of mono-, di- and triglycerides of the saturated fatty acids C12H24O2 to C18H36O2 DAB 7: German Pharmacopoeia 7th edition 168

9 9

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oder mehrere der erfindungsgemässen Verbindungen, gegebenenfalls in Mischung mit anderen pharmakologisch beziehungsweise pharmazeutisch wirksamen Stoffen. Die Herstellung der Arzneimittel erfolgt in bekannter Weise, wobei die bekannten und üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe sowie sonstige übliche Träger- und Verdünnungsmittel verwendet werden können. or more of the compounds according to the invention, optionally in a mixture with other pharmacologically or pharmaceutically active substances. The pharmaceuticals are produced in a known manner, it being possible to use the known and customary pharmaceutical auxiliaries and other customary excipients and diluents.

Als derartige Träger- und Hilfsstoffe kommen zum Beispiel solche Stoffe in Frage, die in folgenden Literaturstellen als Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete empfohlen beziehungsweise angegeben sind: Ulimanns Encyklopädie der technischen Chemie, Band 4 (1953), Seite 1 bis 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, Band 52 (1963), Seite 918 u. ff., H. v. Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind., Heft 2, 1961, Seite 72 u. ff.; Dr. H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete Cantor KG. Aulendorf i. Württ. 1971. Such carriers and auxiliaries are, for example, those substances which are recommended or indicated in the following literature as auxiliaries for pharmacy, cosmetics and related fields: Ulimanns Encyklopadie der Technische Chemie, Volume 4 (1953), pages 1 to 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, Volume 52 (1963), page 918 u. ff., H. v. Czetsch-Lindenwald, auxiliaries for pharmacy and neighboring areas; Pharm. Ind., Issue 2, 1961, page 72 u. ff .; Dr. H. P. Fiedler, Lexicon of auxiliaries for pharmacy, cosmetics and related areas Cantor KG. Aulendorf i. Württ. 1971.

Beispiele hierfür sind Gelatine, natürliche Zucker wie Rohrzucker oder Milchzucker, Lecithin, Pektin, Stärke (zum Beispiel Maisstärke), Alginsäure, Tylose, Talkum, Ly-copodium, Kieselsäure (zum Beispiel kolloidale), Cellulose, Cellulosederivate (zum Beispiel Celluloseäther, bei denen die Cellulose-Hydroxygruppen teilweise mit niederen gesättigten aliphatischen Alkoholen und/oder niederen gesättigten aliphatischen Oxyalkoholen veräthert sind, zum Beispiel Me-thyloxypropylcellulose), Stearate, Magnesium- und Calcium-salze von Fettsäuren mit 12 bis 22 C-Atomen, insbesondere der gesättigten (zum Beispiel Stearate), Emulgatoren, Öle und Fette, insbesondere pflanzliche (zum Beispiel Erdnussöl, Ricinusöl, Olivenöl, Sesamöl, Baumwollsaatöl, Maisöl, Wei-zenkeimöl, Sonnenblumensamenöl, Kabeljau-Leberöl, Mono-, Di- und Triglyceride von gesättigten Fettsäuren C12H2402 bis Ci8HS602 und deren Gemische), pharmazeutisch verträgliche ein- oder mehrwertige Alkohole und Polyglykole wie Polyäthylenglykole sowie Derivate hiervon, Ester von aliphatischen gesättigten oder ungesättigten Fettsäuren (2 bis 22 C-Atome, insbesondere 10 bis 18 C-Atome) mit einwertigen aliphatischen Alkoholen (1 bis 20 C-Atome) oder mehrwertigen Alkoholen wie Glykole, Glycerin, Diäthylenglykol, Pentaerythrit, Sorbit, Mannit und so weiter, die gegebenenfalls auch veräthert sein können, Benzylbenzoat, Dioxolane, Glyzerinformale, Tetrahydrofurfuylalkohol, Polyglycoläther mit Q-C^-Alkoholen, Dimethylacetamid, Lactamide, Lac-tate, Äthylcarbonate, Silicone (insbesondere mittelviskose Dimethylpolysiloxane) Magnesiumcarbonat und ähnliche. Examples of this are gelatin, natural sugars such as cane sugar or milk sugar, lecithin, pectin, starch (for example maize starch), alginic acid, tylose, talc, lycopodium, silicic acid (for example colloidal), cellulose, cellulose derivatives (for example cellulose ether, in which the cellulose hydroxyl groups are partially etherified with lower saturated aliphatic alcohols and / or lower saturated aliphatic oxyalcohols, for example methyloxypropyl cellulose), stearates, magnesium and calcium salts of fatty acids with 12 to 22 carbon atoms, in particular the saturated (for Example stearates), emulsifiers, oils and fats, in particular vegetable (for example peanut oil, castor oil, olive oil, sesame oil, cottonseed oil, corn oil, white germ oil, sunflower seed oil, cod liver oil, mono-, di- and triglycerides of saturated fatty acids C12H2402 to Ci8HS60 and mixtures thereof), pharmaceutically acceptable mono- or polyhydric alcohols and polyglycols such as polyethylene glycols and derivatives thereof, esters of aliphatic saturated or unsaturated fatty acids (2 to 22 carbon atoms, in particular 10 to 18 carbon atoms) with monohydric aliphatic alcohols (1 to 20 carbon atoms) or polyhydric alcohols such as glycols, glycerol, diethylene glycol, pentaerythritol , Sorbitol, mannitol and so on, which may also be etherified, benzyl benzoate, dioxolanes, glycerol formals, tetrahydrofurfuyl alcohol, polyglycol ethers with QC ^ alcohols, dimethylacetamide, lactamides, lac-tates, ethyl carbonates, silicones (especially similar medium viscosity) dimethyl magnesium carbonate.

Zur Herstellung von Lösungen kommen beispielsweise Wasser oder physiologisch verträgliche organische Lösungsmittel in Frage, wie zum Beispiel Äthanol, 1,2-Propylengly-kol, Polyglykole und deren Derivate, Dimethylsulfoxid, Fettalkohole, Triglyceride, Partialester des Glycerins, Paraffine und ähnliche. For the preparation of solutions, for example, water or physiologically compatible organic solvents, such as ethanol, 1,2-propylene glycol, polyglycols and their derivatives, dimethyl sulfoxide, fatty alcohols, triglycerides, partial esters of glycerol, paraffins and the like are suitable.

Bei der Herstellung der Zubereitungen können bekannte und übliche Lösungsvermittler, beziehungsweise Emulgatoren, verwendet werden. Als Lösungsvermittler und Emulgatoren kommen beispielsweise in Frage: Polyvinylpyrrolidon, Sorbitanfettsäureester wie Sorbitantrioleat, Lecithin, Acacia, Tragacanth, polyoxyäthyliertes Sorbitanmonoleat, polyoxy-äthylierte Fette, polyoxyäthylierte Oleotriglyceride, linoli-sierte Oleotriglyceride, Polyäthylenoxyd-Kondensationspro-dukte von Fettalkoholen, Alkylphenolen oder Fettsäuren. Polyoxyäthyliert bedeutet hierbei, dass die betreffenden Stoffe Polyoxyäthylenketten enthalten, deren Polymerisationsgrad im allgemeinen zwischen 2 bis 40 und insbesondere zwischen 10 bis 20 liegt. Known and customary solubilizers or emulsifiers can be used in the preparation of the preparations. Possible solubilizers and emulsifiers are, for example: polyvinylpyrrolidone, sorbitan fatty acid esters such as sorbitan trioleate, lecithin, acacia, tragacanth, polyoxyethylated sorbitan monoleate, polyoxyethylated fats, polyoxyethylated oleotriglycerides, linoleized alkyl ether alkylene fatty acids, condensation fatty alcohols, condensation fatty acids Polyoxyethylated here means that the substances in question contain polyoxyethylene chains whose degree of polymerization is generally between 2 and 40 and in particular between 10 and 20.

Solche polyoxyäthylierten Stoffe können beispielsweise durch Umsetzung von hydroxylgruppenhaltigen Verbindun-ben (beispielsweise Mono- oder Diglyceride) oder ungesättigte Verbindungen wie zum Beispiel solchen die Ölsäurereste enthalten mit Äthylenoxyd erhalten werden (zum Beispiel 40 Mol Äthylenoxyd pro Mol Glycerid). Such polyoxyethylated substances can be obtained, for example, by reacting compounds containing hydroxyl groups (for example mono- or diglycerides) or unsaturated compounds such as, for example, those containing oleic acid residues with ethylene oxide (for example 40 moles of ethylene oxide per mole of glyceride).

Beispiele für Oleotriglyceride sind Olivenöl, Erdnussöl, 5 Ricinusöl, Sesamöl, Baumwollsaatöl, Maisöl (siehe auch Dr. H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete 1971, Seite 191 bis 195). Examples of oleotriglycerides are olive oil, peanut oil, 5 castor oil, sesame oil, cottonseed oil, corn oil (see also Dr. H. P. Fiedler, Lexicon of auxiliaries for pharmacy, cosmetics and related areas 1971, pages 191 to 195).

Darüber hinaus ist der Zusatz von Konservierungsmitteln, io Stabilisatoren, Puffersubstanzen, zum Beispiel Calciumhy-drogenphosphat, kolloidales Aluminiumhydroxyd, Ge-schmackskorrigenzien, Antioxydantien und Komplexbildnern (zum Beispiel Äthylendiaminotetraessigsäure) und dergleichen möglich. Gegebenenfalls ist zur Stabilisierung des 15 Wirkstoffmoleküls mit physiologisch verträglichen Säuren oder Puffern auf einem pH-Bereich von ca. 3 bis 7 einzustellen. Im allgemeinen wird ein möglichst neutraler bis schwach saurer (bis pH 5) pH-Wert bevorzugt. In addition, it is possible to add preservatives, stabilizers, buffer substances, for example calcium hydrogen phosphate, colloidal aluminum hydroxide, taste corrections, antioxidants and complexing agents (for example ethylenediaminotetraacetic acid) and the like. If necessary, the pH of the active substance molecule should be adjusted to a pH range of about 3 to 7 using physiologically compatible acids or buffers. In general, a pH that is as neutral as possible to weakly acidic (up to pH 5) is preferred.

Als Antioxydantien kommen beispielsweise Natriummeta-20 bisulfit, Ascorbinsäure, Gallussäure, Gallussäure-alkylester, Butylhydroxyanisol, Nordihydroguajaretsäure, Tocopherole sowie Tocopherole + Synergisten (Stoffe die Schwermetalle durch Komplexbildung binden, beispielsweise Lecithin, Ascorbinsäure, Phosphorsäure) zur Anwendung. Der Zusatz der 25 Synergisten steigert die antioxygene Wirkung der Tocopherole erheblich. Examples of antioxidants used are sodium meta-20 bisulfite, ascorbic acid, gallic acid, gallic acid alkyl ester, butylated hydroxyanisole, nordihydroguajaretic acid, tocopherols and tocopherols + synergists (substances which bind heavy metals through complex formation, for example lecithin, ascorbic acid, phosphoric acid). The addition of the 25 synergists significantly increases the antioxidant effect of the tocopherols.

Als Konservierungsmittel kommen beispielsweise Sorbinsäure, p-Hydroxybenzoesäureester (zum Beispiel Niederal-kylester), Benzoesäure, Natriumbenzoat, Trichlorisobutylal-30 kohol, Phenol, Kresol, Benzethoniumchlorid und Formalin-derivate in Betracht. Examples of suitable preservatives are sorbic acid, p-hydroxybenzoic acid ester (for example Niederal-kylester), benzoic acid, sodium benzoate, trichloroisobutylalcohol, phenol, cresol, benzethonium chloride and formalin derivatives.

Die pharmakologische und galenische Handhabung der erfindungsgemässen Verbindungen erfolgt nach den üblichen Standardmethoden. Beispielsweise werden Wirkstoff(e) und 35 Hilfs- beziehungsweise Trägerstoffe durch Rühren oder Homogenisieren (zum Beispiel mittels Kolloidmühlen, Kugelmühlen) gut vermischt, wobei im allgemeinen bei Temperaturen zwischen 20 und 80°C, vorzugsweise 20 bis 50°C gearbeitet wird. The pharmacological and pharmaceutical handling of the compounds according to the invention is carried out according to the customary standard methods. For example, active ingredient (s) and 35 auxiliaries or excipients are mixed well by stirring or homogenizing (for example by means of colloid mills, ball mills), work being generally carried out at temperatures between 20 and 80 ° C., preferably 20 to 50 ° C.

40 Die Applikation der Wirkstoffe bzw. der Arzneimittel kann auf die Haut oder Schleimhaut oder in das Körperinnere erfolgen, beispielsweise oral, enterai, pulmonal, rectal, nasal, vaginal, lingual, intravenös, intraarteriell, intrakardial, intramuskulär, intraperitoneal, intracutan, subcutan. 40 The active ingredients or drugs can be applied to the skin or mucous membrane or inside the body, for example orally, enterai, pulmonally, rectally, nasally, vaginally, lingually, intravenously, intra-arterially, intracardially, intramuscularly, intraperitoneally, intracutaneously, subcutaneously.

45 45

Insbesondere ist auch der Zusatz anderer Arzneimittelwirkstoffe möglich,beziehungsweise günstig. In particular, the addition of other active pharmaceutical ingredients is also possible or inexpensive.

Die erfindungsgemässen Verbindungen zeigen im Kampftest, Maus (R. E. Tedeschi und Mitarbeiter, J. Pharmacol. 50 Exp. Therap. 125, 28 [1959] beziehungsweise im Ampheta-min-gruppentoxizitätstest, Maus, H. Fujimori und Mitarbeiter, J. Pharmacol. Exp. Therap. 148, 151 [1965] eine gute anxiolytisch-antiaggressive bzw. amphetamin-antagonistische (Neuroleptika-Eigenschaft) Wirkung. The compounds according to the invention show in the combat test, Mouse (RE Tedeschi and co-workers, J. Pharmacol. 50 Exp. Therap. 125, 28 [1959] or in the ampheta-min group toxicity test, Mouse, H. Fujimori and co-workers, J. Pharmacol. Exp Therap. 148, 151 [1965] a good anxiolytic-antiaggressive or amphetamine-antagonistic (neuroleptic property) effect.

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Beispielsweise tritt bei obengenannten Versuchsmethoden bei einer Dosis von 2,0 mg/kg Körpergewicht Maus die anxiolytisch-antiaggressive und amphetamin-antagonistische Wirkung auf. For example, in the above-mentioned experimental methods, the anxiolytic-antiaggressive and amphetamine-antagonistic effect occurs at a dose of 2.0 mg / kg of mouse body weight.

60 Diese tranquillierend- neuroleptische Wirkung ist mit der Wirkung des bekannten Arzneimittels Diazepam und Chlorpromazin vergleichbar. 60 This tranquilizing, neuroleptic effect is comparable to the effects of the well-known drugs diazepam and chlorpromazine.

Die niedrigste, bereits deutlich wirksame Dosis in den oben angegebenen Tierversuchen ist beispielsweise 0,1 mg/kg 65 oral 0,01 mg/kg intravenös. The lowest, already clearly effective dose in the animal experiments given above is, for example, 0.1 mg / kg 65 orally 0.01 mg / kg intravenously.

Als allgemeiner Dosisbereich für die oben genannten Wirkungen (Tierversuche wie oben) kommt beispielsweise in Frage: As a general dose range for the above-mentioned effects (animal experiments as above) there are for example:

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10 10th

0,1-20 mg/kg oral, insbesondere 1,0-10 mg/kg, 0,01-5,0 mg/kg intravenös, insbesondere 0,1-1,0 mg/kg. 0.1-20 mg / kg orally, in particular 1.0-10 mg / kg, 0.01-5.0 mg / kg intravenously, in particular 0.1-1.0 mg / kg.

Indikationen für die die erfindungsgemässen Verbindungen in Betracht kommen können: Erregung, innere Spannung, Angst, psychoneurotische Störungen, Schlafstörungen, Psychosen, Verstimmungszustände. Indications for which the compounds according to the invention can be considered: excitation, internal tension, anxiety, psychoneurotic disorders, sleep disorders, psychoses, mood disorders.

Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten im allgemeinen zwischen 0,1 bis 50 mg der érfindungsgemâssen aktiven Komponente(n). The pharmaceutical preparations generally contain between 0.1 to 50 mg of the active component (s) according to the invention.

Die Verabreichung kann beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Dragées, Zäpfchen, Salben, Gelees, Cremes, Puder, Stäubepulver, Aerosolen oder in flüssiger Form erfolgen. Als flüssige Anwendungsformen kommen zum Beispiel in Frage: ölige oder alkoholische beziehungsweise wässrige Lösungen sowie Suspensionen und Emulsionen. Bevorzugte Anwendungsformen sind Tabletten, die zwischen 0,5 und 30 mg oder Lösungen, die zwischen 0,1-5,0% an aktiver Substanz enthalten. The administration can take place, for example, in the form of tablets, capsules, pills, dragées, suppositories, ointments, jellies, creams, powders, dusting powder, aerosols or in liquid form. Possible liquid application forms are, for example: oily or alcoholic or aqueous solutions as well as suspensions and emulsions. Preferred forms of use are tablets which contain between 0.5 and 30 mg or solutions which contain between 0.1-5.0% of active substance.

Die Einzeldosis der erfindungsgemässen aktiven Komponenten kann beispielsweise liegen a) bei oralen Arzneiformen zwischen 0,1 und 50 mg b) bei parenteralen Arzneiformen (zum Beispiel intravenös, intramuskulär) zwischen 0,01 und 10 mg c) bei Arzneiformen zur rektalen oder vaginalen Applikation zwischen 0,2 und 200 mg. The single dose of the active components according to the invention can be, for example, a) between 0.1 and 50 mg for oral dosage forms b) between 0.01 and 10 mg for parenteral dosage forms (for example intravenously, intramuscularly) c) for dosage forms for rectal or vaginal application 0.2 and 200 mg.

— (Die Dosen sind jeweils bezogen auf die freie Base). — - (The doses are based on the free base). -

Beispielsweise können 3mal täglich 1 bis 3 Tabletten mit einem Gehalt von 0,5 bis 20 mg wirksamer Substanz oder zum Beispiel bei intravenöser Injektion 1 bis 6mal täglich eine Ampulle von 1,0 bis 10 ml Inhalt mit 0,01 bis 5,0 mg 5 Substanz empfohlen werden. Bei oraler Verabreichung ist die minimale täglich Dosis beispielsweise 10 mg; die maximale tägliche Dosis bei oraler Verabreichung soll nicht über 10 g liegen. For example, 1 to 3 tablets containing 0.5 to 20 mg of active substance 3 times a day or, for example in the case of intravenous injection, 1 to 6 times a day, an ampoule of 1.0 to 10 ml content containing 0.01 to 5.0 mg 5 Substance are recommended. For oral administration, the minimum daily dose is, for example, 10 mg; the maximum daily dose for oral administration should not exceed 10 g.

Für die Behandlung von Hunden und Katzen liegt die io orale Einzeldosis im allgemeinen zwischen ungefähr 0,1 und 20 mg/kg Körpergewicht; die parenterale Dosis ungefähr zwischen 0,01 und 5,0 mg/kg Körpergewicht. For the treatment of dogs and cats, the io oral single dose is generally between approximately 0.1 and 20 mg / kg body weight; the parenteral dose is approximately between 0.01 and 5.0 mg / kg body weight.

Für die Behandlung von Pferden und Vieh liegt die orale Einzeldosis im allgemeinen zwischen ungefähr 0,1 und 20 15 mg/kg; die parenterale Einzeldosis ungefähr zwischen 0,01 und 20 mg/kg Körpergewicht. For the treatment of horses and cattle, the oral single dose is generally between about 0.1 and 20 15 mg / kg; the parenteral single dose approximately between 0.01 and 20 mg / kg body weight.

Die akute Toxizität der erfindungsgemässen Verbindungen an der Maus (ausgedrückt durch die LD 50 mg/kg; Methode nach Miller und Tainter: Proc. Soc. Exper. Biol. a. 20 Med. 57 [1944] 261) liegt beispielsweise bei oraler Applikation zwischen 100 und 5000 mg/kg (beziehungsweise oberhalb 5000 mg/kg). The acute toxicity of the compounds according to the invention on the mouse (expressed by the LD 50 mg / kg; method according to Miller and Tainter: Proc. Soc. Exper. Biol. A. 20 Med. 57 [1944] 261) lies between, for example, oral administration 100 and 5000 mg / kg (or above 5000 mg / kg).

Die Arzneimittel können in der Humanmedizin, der Veterinärmedizin sowie in der Landwirtschaft allein oder im 25 Gemisch mit anderen pharmakologisch aktiven Stoffen verwendet werden. The medicinal products can be used in human medicine, veterinary medicine and agriculture alone or in a mixture with other pharmacologically active substances.

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Claims (6)

638795638795 1. Verbindungen der Formel 1. Compounds of the formula CH30 ^ ■ ' ORi N ' CH30 ^ ■ 'ORi N' worin Rx Wasserstoffatom, Alkanoyl mit 2-6 C-Atomen, Alkenoyl mit 3-6 C-Atomen, (C3-C6-CycIoalkyl)carbonyl, Benzoyl, (Cj-C4-Alkoxy)benzoyl, Nicotinoyl, Thienylcarbo-nyl, Furylcarbonyl, Phenylacetyl oder (Cj-Q-Alkoxyjphenyl-acetyl, R2 gegebenenfalls durch die Reste R3 und R4 substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Pyridyl und R3 und R4 gleich oder verschieden Wasserstoff, Hydroxyl, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethy], Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Alkoxy mit 1-6 C-Atomen, Alkylthio mit 1-6 C-Atomen, Alkylsulfonyl mit 1-6 C-Atomen, Alkanoyl mit 2-6 C-Atomen, Amino, Acylamino oder Acyloxy bedeuten, wobei in den beiden zuletzt genannten Gruppen Acyl jeweils ein für Rj angegebener Acylrest sein kann, und deren Salze. wherein Rx is hydrogen atom, alkanoyl with 2-6 C atoms, alkenoyl with 3-6 C atoms, (C3-C6-cycloalkyl) carbonyl, benzoyl, (Cj-C4-alkoxy) benzoyl, nicotinoyl, thienylcarbonyl, furylcarbonyl, Phenylacetyl or (Cj-Q-alkoxyjphenyl-acetyl, R2 phenyl, naphthyl or pyridyl optionally substituted by the radicals R3 and R4 and R3 and R4, identically or differently, hydrogen, hydroxyl, fluorine, chlorine, bromine, nitro, trifluoromethyl), alkyl with 1 -6 carbon atoms, alkoxy with 1-6 carbon atoms, alkylthio with 1-6 carbon atoms, alkylsulfonyl with 1-6 carbon atoms, alkanoyl with 2-6 carbon atoms, amino, acylamino or acyloxy, where in the last two groups acyl may be an acyl radical indicated for Rj, and their salts. 2. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon. 2. Medicament containing at least one compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 2 2nd PATENTANSPRÜCHE PATENT CLAIMS 3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin die Substituenten die im Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung haben und von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel 3. A process for the preparation of compounds of the formula I, in which the substituents have the meaning given in claim 1 and of their salts, characterized in that a compound of the formula OY OY CH-O' CH-O ' mit einer Verbindung der Formel with a compound of the formula Z-K Z-K \ / ' (HI) \ / ' (HI) umsetzt, wobei Y und Z jeweils verschieden sind und entweder Wasserstoff oder die Gruppe -CHjCHCOR^-CHa-V bedeuten und V Chlor, Brom oder Jod ist, oder falls Rx Wasserstoff ist, zusammen mit dieser Hydroxygruppe auch den Äthylenoxidring bilden kann, und dass man die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt. is implemented, where Y and Z are each different and mean either hydrogen or the group -CHjCHCOR ^ -CHa-V and V is chlorine, bromine or iodine, or if Rx is hydrogen, together with this hydroxyl group can also form the ethylene oxide ring, and that the compound obtained is optionally converted into an acid addition salt. 4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I mit acylierten Amino- und/oder Hydroxygruppen oder von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren nach Anspruch 3 Verbindungen der Formel I, welche Amino- und/oder Hydroxygruppen aufweisen, herstellt, und in diesen Amino- und/oder Hydroxygruppen mit einer Säure der Formel RjOH oder einem funktionellen Derivat dieser Säure acyliert und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt. 4. A process for the preparation of compounds of the formula I having acylated amino and / or hydroxyl groups or of their acid addition salts, characterized in that compounds of the formula I which have amino and / or hydroxyl groups are prepared by the process according to claim 3, and acylated in these amino and / or hydroxy groups with an acid of the formula RjOH or a functional derivative of this acid and, if appropriate, converting the compound obtained into an acid addition salt. 5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R3 und/oder R4 Amino bedeutet bzw. bedeuten, oder von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren nach Anspruch 3 Verbindungen der Formel I, worin R3 und/oder R4 Nitro bedeutet bzw. bedeuten, herstellt und diese reduziert, und dass man die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt. 5. A process for the preparation of compounds of the formula I in which R3 and / or R4 is or are amino, or of their acid addition salts, characterized in that compounds of the formula I in which R3 and / or R4 Nitro means or mean, produces and reduces this, and that one optionally converts the compound obtained into an acid addition salt. 6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I mit acylierten Amino- und/oder Hydroxygruppen oder von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren nach Annspruch 5 Verbindungen der Formel I, welche ausser Amino- gegebenenfalls Hydroxygruppen aufweisen, herstellt, und in diesen Amino-und gegebenenfalls Hydroxygruppen mit einer Säure der Formel RjOH oder einem funktionellen Derivat dieser Säure acyliert und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt. 6. A process for the preparation of compounds of the formula I with acylated amino and / or hydroxyl groups or of their acid addition salts, characterized in that compounds of the formula I, which optionally have hydroxyl groups in addition to amino, are prepared by the process according to claim 5, and acylated in these amino and optionally hydroxyl groups with an acid of the formula ROH or a functional derivative of this acid and the compound obtained is optionally converted into an acid addition salt. In der Deutschen Offenlegungsschrift 2 235 597 werden blutdrucksenkende Verbindungen der Formel n-(ch ) German Offenlegungsschrift 2,235,597 describes blood pressure-lowering compounds of the formula n- (ch) 0 ch_-ch-ch„-: 0 ch_-ch-ch "-: in welcher A ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe darstellt, X ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Nitro-, Amino-, Acylamino- oder Alkylsulfonylamino-Gruppe bedeutet und n die Zahlen Null, 1 oder 2 bedeutet und deren Salze beschrieben. in which A represents a hydrogen atom or a hydroxyl group, X represents a hydrogen or halogen atom, an alkyl, alkoxy, alkylthio, trifluoromethyl, hydroxy, nitro, amino, acylamino or alkylsulfonylamino group and n the numbers Means zero, 1 or 2 and describes their salts.