NO149209B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1-(3-(3,4,5-trimetoksyfenoksy)-2-hydroksypropyl))-4-aryl-piperazin-derivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1-(3-(3,4,5-trimetoksyfenoksy)-2-hydroksypropyl))-4-aryl-piperazin-derivater Download PDF

Info

Publication number
NO149209B
NO149209B NO781159A NO781159A NO149209B NO 149209 B NO149209 B NO 149209B NO 781159 A NO781159 A NO 781159A NO 781159 A NO781159 A NO 781159A NO 149209 B NO149209 B NO 149209B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
residue
acid
residues
group
piperazine
Prior art date
Application number
NO781159A
Other languages
English (en)
Other versions
NO781159L (no
NO149209C (no
Inventor
Axel Kleemann
Vladimir Jakovlev
Klaus Thiemer
Juergen Engel
Original Assignee
Degussa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Degussa filed Critical Degussa
Publication of NO781159L publication Critical patent/NO781159L/no
Publication of NO149209B publication Critical patent/NO149209B/no
Publication of NO149209C publication Critical patent/NO149209C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/24—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with polyhydroxy compounds

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

I DOS 2.235-597 omtales blodtrykkssenkende forbindelse med den generelle formel
hvori A betyr et hydrogenatom eller en hydroksylgruppe, X betyr et hydrogen- eller halogenatom, en alkyl-, alkoksy-, alkyltio-, trifluormetyl-, hydroksy-, nitro-, amino-, acylamino- eller alkyl-sulfonylamino-gruppe og n betyr, tallene 0, 1 eller 2 samt deres salter.
Oppfinnelsen vedrører analogifremgangsmåte til frem-
stilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel
hvori betyr et hydrogenatom, en C2~Cg-alkanoylrest,
en C^-Cg-cykloalkylkarbonylrest, en benzoylrest, en C^-C^-alkoksybenzoylrest, en nikotinoylrest, en tienyl-
karbonvlrest. en fenylacetvlrest eller en C^-C^,-alkoksy-fenylacetylrest og R2 betyr en eventuelt med restene R^
og Rjj substituert-fenyl-, naftyl- eller pyridylrest, restene R^
og Rjj er like eller forskjellige og betyr hydrogen, hydroksyl,
fluor, klor, brom, nitrogruppen, trifluormetylgruppen, C^-Cg-alkylresten, C^-Cg-alkoksyresten, C^-Cg-alkyltiorester,
C^-Cg-alkanoylrester, aminogruppen, acylaminogrupper eller acyloksygrupper, idet i begge sistnevnte grupper kan acyl hver gang være en for R^ angitte acylrest samt deres salter.
Alkanoylrestene kan være rettlinjede eller forgrenede. Alkanoylrestene består spesielt av 2, 3 eller *J C-atomer. ;I tilfellet tienylresten kan det dreie seg om den tilsvarende tienyl-(2)- -resp. tienyl-(3)-karbonylresten. I tilfellet O^-C^-alkoksyfenylacetylresten eller C-^-C^-alkoksybenzoylresten kan fenylresten være substituert 1-, 2- eller 3 ganger med de lavere alkoksygrupper. Som alkoksygruppe kommer det her fortrinnsvis i betraktning metoksygruppen. ;Alkyl-, alkok_sy- og alkyltiorestene kan hver gang ;med hensyn til de eventuelle alkylgrupper være rettlinjet eller forgrenet. Eksempler hertil er: metyl, etyl, propyl, isopropyl, metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, tert.butoksy, metyltio, etyltio,■propyltio, butyltio. ;Eksempler for acylaminogruppene er: acetaminogruppen, benzoylaminogruppen. Hvis R2 betyr en naftylrest, kan det dreie seg om naftyl-^(l)- eller naftyl-(2)-resten, idet denne naftylrest i begge ringer kan være substituert med restene R^ og R^. Fortrinnsvis er imidlertid naftylringen substituert i den ikke med piperazinringen tilknyttede 6-ring. ;Hvis R2 betyr en pyridylring, kan denne være knyttet ;med piperazinringen i 2-, 3_ eller 4-stilling'. ;R^ er eksempelvis hydrogen eller en alkanoylrest ;med 2, 3 eller H C-atomer. ;Hvis R2 betyr en fenyl- eller pyridylrest, befinner substituentene R^ og/eller R^ seg fortrinnsvis i den stilling som er naboplassert til tilknytningsstedet R2 med piperazinringen . ;Fortrinnsvis betyr R^ hydrogen~og R2 en C^-C^-alkoksy-fenylrest (eksempelvis metoksyfenyl, etoksyfenyl) en hydroksy-fenylrest, en aminofenylrest, en C2~C^-alkanoylaminofenylrest (eksempelvis acetylaminofeny1, propionylaminofeny1) eller en C2~Ci(-alkanoyloksyfenylrest (eksempelvis acetoksyfenyl, propionyl-oksyfenyl), idet disse substituenter står i o- eller p-stilling, ;spesielt i o-stilling. ;De nye forbindelser er farmakodynamisk virksomme og har eksempelvis en utpreget antiaggressiv virkning samt neuro-leptiske egenskaper, idet antikonvulsive og hypnotiske virkninger bare er tilstede i liten grad resp. mangler. Videre har de feber-senkende og ødemhemmende virkninger. Til grunn for oppfinnelsen lå den oppgave å frembringe forbindelser med gunstig farmakodyna-miske egenskaper som er anvendbare som legemidler. ;Derimot har de i DOS 2.235-597 omtalte 1.3-(5,6,7,8-tetrahydro-naftyl-(l)-oksypropyl)-piperazin-derivat blodsukker-senkende og dermed antihype.rtensive egenskaper. I motsetning hertil har forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen ingen eller bare liten blodtrykkssenkende virkning. ;Fremstilling 'ifølge oppfinnelsen av forbindelsene foregår ved at en forbindelse med formel ;omsettes med en forbindelse med formel ;idet Y og Z hver gang er forskjellige og enten betyr hydrogen eller gruppen -CH2-CH(OR1)-CH2-V og V betyr klor, brom eller jod eller hvis R, betyr hydrogen kan sammen med denne hydroksy-gruppe også danne etylenoksyringen•og eventuelt en eller to nitrogrupper reduseres til aminogrupper og/eller de dannede forbindelser acyleres med en til resten R1 svarende syre resp. syrederivat. ;Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen til -fremstilling av forbindelsene kan gjennomføres med eller uten oppløsnings-middel ved temperaturer mellom 20 til 200°C, fortrinnsvis 50 til 150°C Som oppløsnings- resp. dispergeringsmiddel kommer det eksempelvis i betraktning: aromatiske hydrokarboner som eksempelvis benzen, toluen, yxylen, alifatiske ketoner som eksempelvis aceton, metyletylketon, halogenerte hydrokarboner som eksempelvis kloroform, tkarbontetraklorid, klorbenzen, metylenklorid, alifatiske etere som eksempelvis butyleter, cykliske etere som eksempelvis tetrahydrofuran, dioxan, sulfoksyder som eksempelvis dimetyl-sulfoksyd, tertiære syreamider som eksempelvis dimetylformamid, N-metylpyrrolidon, alifatiske alkoholer som metanol, etanol, isopropanol, amylalkohol, tert.butanol, cykloalifatiske hydrokarboner som cyklohexan og lignende. Også avandige blandinger av de nevnte oppløsningsmidler kan anvendes. Ofte arbeider man ved anvendt oppløsnings- resp. dispergéringsmiddels tilbakeløpstemperatur. Vanligvis settes reaksjonskomponentene i molare mengder. Eventuelt kan mimidlertid det være hensiktsmessig å anvende forbindelser III, hvis Z betyr et hydrogenatom i overskudd (eksempelvis 0,5 mol). Eventuelt kan man også gjennomføre omsetningen i nærvær av syrebindende midler som alkalikarbonater (pottaske, soda), alkalihydroksyder eller tert.aminer (eksempelvis trietylamin). Sistnevnte gjelder spesielt når det anvendes forbindelser hvori ;V betyr et halogenatom. ;Hvis det anvendes en forbindelse med formel II som utgangsstoff hvori Y betyr hydrogen, da kan denne forbindelse også anvendes i form av et metallsalt spesielt alkalisalt (natrium-eller kaliumsalt eksempelvis). Spesielt gjelder dette når i den annen reaksjonskomponent III i gruppen Z = -CH2-CH(0R1)-CH2V, symbolet V er et halogenatom. ;Ved gjennomføring av reaksjonen kan det som etylenoksyd-ut.gangsforbindelse istedenfor etylenoksyd-forbindelsen også anvendes det tilsvarende halogenhydrid eller en blanding av disse to forbindelser (syntese-råprodukt). ;I de dannede produkter kan tilstedeværende amino-og/eller hydroksygrupper samt middelplasserte sekundære hydroksygrupper (innføring av R^-acylresten) ved acylering, dvs. behandling med syrer~ med formel R-^OH, hvori R-^ foruten hydrogen har de angitte betydninger eller ved behandling med tilsvarende reak-sj onsdyktige syrederivater fås. ;Som tilsvarende syrederivater kommer det spesielt i betraktning, forbindelser med formel ;hvori W betyr klor, brom eller jod, gruppen -N-N, en gruppe med formel -OR', -SR' eller en gruppe med formel -OSO^H, -0-PO(OH)2, -OP(OR')2, -0-As(OR*)2 eller -OCO-R". Her betyr R' en alkylrest eller i tilfelle av -OR' resp. -SR' eksempelvis også en fenylrest, p-nitrofenylrest, cyanmetylrest eller karboksymetylrest, R" kan bety en rettlinjet eller forgrenet alkylrest, en alkoksyrest, en fenoksyrest, en karbobenzoksyrest eller også resten R^. Også alifatiske C2~Cg-ketener kan anvendes som acyleringsmiddel. Spesielt anvendes som acyleringsmiddel slike syrederivater med formel IV, hvor W betyr klor eller brom. Hvis R' resp. R" betyr alkyl-rester eller alkoksyrester, der disse fortrinnsvis lavmolekylære og består av 1 - 6 karbonatomer.
Acyleringen kan eksempelvis foregå i inert oppløsnings-resp. suspensjonsmidler som vann, lavere alifatiske alkoholer, lavere alifatiske ketoner, dioxan, dimetylformamid, benzen, toluen ved temperaturer mellom 0.til 200°C. Eventuelt arbeides under tilsetning av et syrebindende middel som alkalihydroksyder, alkalikarbonater "(kaliumkarbonat), alkalihydrogenkarbonater, alkaliace-tater, jordalkalikarbonater, tertiære aminer (eksempelvis trialkyl-aminer, pyridin) eller alkalialkoholater (natriumetylat).
Man kan også gå frem således at man først i forbindelsen som skal omsettes overfører gruppen som skal acyleres (hydroksygruppen, aminogruppen) i den tilsvarende alkaliforbindelse idet man setter dem i et inert oppløsningsmiddel som dioxan., dimetylformamid, benzen eller toluen med et alkalimetall, alkali-hydrider eller alkaliamider (spesielt natrium eller natriumfor-bindelser) ved temperaturer mellom 0 og 150°C og deretter tilsettes det acylerte stoff.
Hvis det anvendes den fri syre med formel R-^OH, så
er det nødvendig med dens aktivering ved nærvær av kondensasjons-midler som dicyklohexylkarbodiimid, svovelsyrling-bis-alkylamider (eksempelvis SOlN(CH-j)'2}2), N,N'-karbonyldiim.idazol osv. (Organic Reactions, vo. 12, 1962, s. 205 og 239).
Istedenfor det anførte acyleringsmiddel kan det også anvendes andre i kjemien vanlige kjemisk ekvivalente midler (se eksempelvis også: L.F. og Mary Fieser: "Reagents for Organic Synthesis", John Wiley und Sons, Inc. New York, 1967, vol. 1,
s. 1303-4 og vol. 2, s. M71). Selvsagt kan i de dannede forbindelser tilstedeværende acylgruppe på kjent måte også igjen avspaltes, eksempelvis med vandig alkali eller alkoholisk alkali-lut (eksempelvis metanolisk KOH) eller eventuelt også ved hjelp av mineralsyrer som saltsyre eller svovelsyre i alkoholisk eller vandig alkoholisk oppløsning ved temperaturer mellom 20 og 100°C.
For'reduksjonen av en eller også to nitrogrupper kommer det spesielt i betraktning katalytisk hydrering. Som kata-lysatorer kommer det på tale eksempelvis: Raney-nikkel, edelmetaller som palladium og platina samt forbindelser herav, med og uten bærer som eksempelvis barium-sulfat, kalsiumsulfat osv. Det lønnser seg å foreta hydreringen av nitrogruppene ved temperaturer mellom 20 og 80°C og et trykk på omtrent 5 _ 50 ato i et oppløsningsmiddel, eksempelvis alkoholer, dioxan, tetrahydrofuran osv. For den etterfølgende isolering av de reduserte forbindelser kan det i mange tilfelle være av fordel, når ved begynnelsen av blandingen som skal hydreres tilsettes tørkemidler, som vannfritt natrium- eller magnesiumsulfat.
Reduksjonen kan imidlertid også foretas med nasker-ende hydrogen, eksempelvis sink/saltsyre, tinn/saltsyre, jern/saltsyre eller med salter av svovelhydrogen i alkohol/vann ved ca. 70 til ca. 120°C eller med aktivert aluminium i vannholdig eter ved 20 til 40°C eller med tinn(II)-klorid/saltsyre.
Forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen fås vanligvis som racemater. De optisk aktive antipoder får man enten ved anvendelse av optisk aktive utgangsstoffer eller ved racematspaltning over saltene av optisk aktive syrer som eksempelvis: L-(+)-vinsyre, D-(-)-vinsyre, (+)-0,0'-dibenzoyl-D-vinsyre, (-)-0,0'-dibenzoyl-L-vinsyre, (-)-0,0'-di-p-toluoyl-L-vinsyre, (+)-0,0'-di-p-toluoyl-D-vinsyre, (+)-kamfer-10-sulfonsyre og andre.
Forbindelsen med den generelle formel I kan overføres etter kjente metoder i saltene. Som anioner for disse salter kommer det på tale de kjente og terapeutisk anvendbare syrerester. Eksempler på slike syrer er: H^SOjj, fosforsyre, halogenhydrogen-syrer, etylendiamintetraeddiksyre, sulfaminsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, kamfersulfonsyre, metansulfonsyre, guajazulen-sulfonsyre, maleinsyre, fumarsyre, ravsyre, vinsyre, melkesyre, askorbinsyre, glykolsyre, salisylsyre, eddiksyre, propionsyre, glukonsyre, benzosyre, sitronsyre, acetaminoeddiksyre, oksyetan-sulfonsyre.
Fra saltene av forbindelsene kan det på vanlig måte igjen fremstilles de fri baser eksempelvis ved behandling av en oppløsning i et organisk middel, som alkoholer (metanol) med soda eller natronlut.
Forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen er egnet til fremstilling av farmasøytiske sammensetninger. De farmasøytiske sammensetninger resp. medikamenter kan inneholde en eller flere av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen eller også blandinger av disse med andre f:armasøytisk virksomme stoffer. Til fremstilling av de farmasøytiske tilberedninger kan det anvendes de vanlige far-masøytiske bærere og hjelpestoffer. Legemidlene kan anvendes enteralt, parenteralt, oralt eller perlingualt. Eksempelvis kan administreringen foregå i form av tabletter, kapsler, piller, dragéer, salver, geleer, kremer, pudder, liquida, støvpulver, eller aerosoler. Som liquida kommer det eksempelvis på tale: oljeaktig eller vandig oppløsning eller suspensjoner, emulsjoner, injiserbare vandige eller olje oppløsninger eller suspensjoner.
Utgangsforbindelser med formel III, hvori Z betyr gruppen -CH2-CH(OH)-CH2-V kan eksempelvis fås på vanlig måte ved omsetning av epiklor- resp. epibromhydrin med det tilsvarende piperazin, som inneholder resten R2 i 4-stilling, i alkohol, fortrinnsvis metanol, under tilsetning av ca. 5 % vann ved 10°C. Reaksjonstiden utgjør eksempelvis J time. Deretter oppvarmes i 30-40°C og omrøres 5 timer.
Forholdet mellom piperazin og hydrazin utgjør eksempelvis 1:1,- 1:5» fortrinnsvis 1:1 - 1:2. Vanninnholdet kan ligge mellom 1 og 10 %, fortrinnsvis 2 og 6 %.
I de således dannede forbindelser kan det ved acylering med en forbindelse R^W under de allerede angitte betingel-ser innføres resten R^. På samme måte er det også mulig innføring av R^ i utgangsforbindelsen med formel II, hvori Y betyr gruppen
-CH2-CH(OH)-CH"2-V. De øvrige utgangsf orbindelser er kjent. Eksempel 1 (+)-l-(3~(3,4,5-trimetoksyfenoksy)-2-hydroksy-propyl)-4-(2-metoksyfenyl)-piperazin. 12 g (0,05 mol) 3,4,5-trimetoksyfenoksy-glycidyleter kokes med 9,6 g (0,05 mol) 1-(2-metoksyfenyl)-piperazin i 100 ml isopropanol 5 timer. Deretter avdestilleres det meste av oppløsningsmidlet og residuet behandles med overskytende isopropanolisk HC1 og dihydrokloridet av l-(3-(3,4,5-trimetoksyfenoksy)-2-hydroksy-propyl)-4-(2-metoksyfenyl)-piperazin utfelles ved tilsetning av dietyleter. Man får 18,4 g (73 % av det teoretiske) som fargeløst krystallinsk stoff, dihydrokloridets smeltepunkt 196-197°C. 3,4,5-trimetoksyfenoksy-glycidyleteren fremstilles eksempelvis som følger: I et egnet reaksjonskar med en innretning til azeo-trop vannutskillelse oppvarmes 18,4 g (0,1 mol) 3,4,5-trimetoksyfenol med 37 g (0,4 mol) epiklorhydrin til koking og i løpet av 30 minutter tildryppes 10 g (0,1 mol) 40 prosentig natronlut,
idet samtidig vannet utskilles azeotropt. Etter avsluttet tilsetning av natronlut lar man det etterreagere ennå en time ved værelsestemperatur, fortynner med ca. 100 ml toluen og frafiltrerer utskilt NaCl. Filtratet fraksjoneres først under normalt trykk-deretter i vakuum. 3,4,5-trimetoksyfenoksy-glycidyleteren fås ved kokepunkt1 Q = 175-l80°C som fargeløs olje.
Utbytte: 19,2 g, tilsvarende 80 % utbytte, referert til trimetoksyfenol.
Fremgangsmåten til fremstilling av fremgangsmåte-produktet kan også gjennom.føres som følger: 0,05 mol natrium-(3,4,5-trimetoksy)-fenolat oppvarmes under tilbakeløp til koking med 0,05 mol 1-(3-klor-2-hydroksy-propyl)-4-(2-metoksyfenyl)-piperazin (fremstilt ved omsetning av 1-(2-metoksyfenyl)-piperazin med epiklorhydrin) i 50 ml dioxan i 8 timer. Etter avkjøling frafiltreres utfelt NaCl og filtratet inndampes. Residuet behandles med isopropanolisk saltsyre og eter og det krystallinske, faste stoff omkrystalliseres fra metanol. Man får 8,2 g (32 % av det teoretiske) (+)-l-(3-(3,4,5-trimetoksyfenoksy)-2-hydroksy-propyl)-4-(2-metoksyfenyl)-piperazin som dihydroklorid med smeltepunkt 194-196°C.
En annen mulighet til gjennomføring av fremgangsmåtene er følgende: En blanding av 0,05 mol 3-(3 ,4 ,5-trimetoksyf enoksy) - r 2-hydroksy-propylbromid, 0,05 mol 1-(2-metoksyfenyl)-piperazin og 0,06 mol trietylamin i 100 ml toluen oppvarmes 5 timer under tilbakeløp til koking. Deretter frafiltreres det utfelte tri-etylammoniumbromid og filtratet inndampes. Residuet opptas i litt isopropanol og med isopropanolisk saltsyre og eter utfelles dihydrokloridet av (+)-1-[3-(3,4,5-trimetoksyfenoksy)-2-hydroksy-propyll -4- (2-metoksyf enyl)-piperazin. Man får etter omkrystallisering fra metanol 10,1 g av den rene forbindelse (40 % av det teoretiske), smeltepunkt 195-197°C.
På analog måte som i første avsnitt av eksempel 1 fås av hver gang 0,0'5 mol 3,4,5-trimetoksyf enoksy-glycidyleter og "0,05 mol av en forbindelse med formel III de i tabell 1 opp-førte forbindelser med formel
Eksempel 22 (+)-l-[3-(3,4,5-trimetoksyfenoksy)-2-(nikotinoyloksy)-propyl)-4-(2-metoksyfenyl)-piperazin. 13,0 g (0,03 mol) ( + )-l-( 3-(3,4,5-trimetoksyfenoksy)-2-hydroksy-propylJ-4-(2-metoksyfenyl)-piperazin oppløses sammen med 3,34 g trietylamin (0,033 mol) i 80 ml vannfri benzen og dannes i løpet av 30 minutter med en oppløsning av 4,67 g (0,033 mol) nikotinsyreklorid i 50 ml vannfri benzen. Man etteromrører ennå i 2 timer ved værelsestemperatur og oppvarmer til slutt blandingen ennå en time ved 70-80°C. Etter avkjøling utrystes blandingen flere ganger med vann, ettervaskes med vandig NaHCO^ og vann og den benzeniske fase tørkes med magnesiumsulfat og inndampes. Det faste residuum opptas i dioxan. Etter tilsetning av overskytende isopropanolisk saltsyre og eter får man 13,0 g (67 % av det teoretiske) av ovennevnte forbindelse som trihydroklorid (fargeløse krystaller). Smeltepunkt l87-192°C (under spalting). Eksempel 23 ( + )3-[3,4,5-trimetoksyfenoksy)-2- ((3,4,5-trimetoksy)-benzoyl-oksyJ-propyl]-4-(2-metoksyfenyl)-piperazin ( + )-l- (3~(3 j4,5-trimetoksyfenoksy)-2-hydroksy-propyl)-4-(2-metoksyfenyl)-piperazin omsettes analogt eksempel 20 med 3,4,5-trimetoksybenzoylklorid i nærvær av trietylamin. Reaksjons-produktet får man som dihydroklorid. Smeltepunkt 193-195°C (under spalting). Utbytte 38 %. Eksempel 24 (+)-l-(3-(3,4,5-trimetoksyfenoksy)-2-hydroksy-propylJ-4-(2-acet-amido-fenyl)-piperazin 4 g (+)-l-(3-(3j4,5-trimetoksyfenoksy-2-hydroksy-propyl)-4-(2-amino-fenyl)-piperazin (monohydroklaid) oppløses i 200 ml dioxan og blandes med 10 ml trietylamin. Deretter tildryppes. under omrøring ved -5°C 0,9 ml acetylklorid. Etter to timers etterreaksjon ved værelsestemperatur filtreres oppløsningen og oppløsningsmidlet fjernes under nedsatt trykk. Ved tørrsøylekro-matografi på kiselgel,(elueringsmiddel eter-eddikester = 1:1) isoleres den ønskede forbindelse. Omkrystallisering foregår fra aceton-eter.
Utbytte: 50 %. Smeltepunkt 128-130°C.
Som mindre polart biprodukt som kan fås ved økning
av acetylkloridmengden til hovedproduktet fås (+)-1-(3-(3,4,5-trimetoksyfenoksy)-2-acetoksy-propyl)-4-(2-acetamido-fenyl)-piperazin. Smeltepunkt 54°C.
Eksempel 25
( + )-1- i 3-(3,4,5-trimetoksyfenoksy)-2-acetoksy-propyl] -4-(2-' acetoksy-fenyl)-piperazin
6 g (0,0143 mol) ( + )-l-( 3-(3,4,5-trimetoksyfenoksy)-2-hydroksy-propylJ-4-(2-hydroksy-fenyl)-piperazin og 2,9 g
(0,0286 mol) trietylamin oppløses i 80 ml absolutt metylenklorid
og blandes ved 0°C dråpevis med en oppløsning av 2,24 g (0,0286 mol) acetylklorid i 20 ml absolutt metylenklorid. Reaksjons-blandingen omrøres 2 timer ved værelsestemperatur og det utfelte trietylaminhydroklorid frafiltreres. Deretter avdestilleres opp-løsningsmidlet i vakuum og residuet omkrystalliseres fra eter/ petroleter. Utbytte: 57 %. Smeltepunkt 70°C.
Eksempel 26
( + )-l-(3-(3,4,5-trimetoksyfenoksy)-2-hydroksy-propyl) -4-(2-amino-fenyl)-piperazin 6 g (0,124 mol) (+)-l-l3-(3,4,5-trimetoksyfenoksy)-2-hydroksy-propyl)-4-(2-nitro-fenyl)-piperazin hydrogeneres i 300 ml metanol og i nærvær av 0,5 g Pd-C (10 prosentig) ved værelsestemperatur. Etter frafiltrering av katalysatoren og fjerning av oppløsningsmidlet i vakuum omkrystalliseres fra etanol.
Utbytte: 94 %. Monohydrokloridets smeltepunkt: l8l-l83°C
Eksempel for racematspalting
(+)-1-(3-(3,4,5-trimetoksyfenoksy)-2-hydroksy-propylJ-4-(2-metoksyfenyl)-piperazin (base = forbindelse la) og (-)-l-(3~(3,4,5-trimetoksyf enoksy)-2-hydroksy-propylJ-4-(2-metoksyfenyl)-piperazin (base = forbindelse lb).
4,32 g (.0,005 mol) av den ifølge eksempel 1 fremstilte racemiske forbindelse oppløses varmt i 80 ml butylacetat og ved 80°C tilsettes porsjonsvis under god omrøring 4,04 g (0,005 mol)
(-)-di-p-toluoyl-L-vinsyre-hydrat, idet allerede den venstredreiende diastereomere saltpar faller ut. Man oppvarmer deretter ennå 10 minutter ved 110°C, lar det avkjøle til 80°C og frafiltrerer ut-fellingen. Saltparet omkrystalliseres fra aceton-dimetylformamid-
bensin ([a]p° - 48,6°, 1% i dimetylformamid) spaltes deretter ved behandling med konsentrert ammoniakk. Basen ekstraheres med eter og ekstraktet inndampes. Det faste residuum omkrystalliseres fra isopropanol: la-base fargeløse krystaller, smeltepunkt 103-104°C, [ct]p° + 7,2° (konsentrasjon 2% i CH^OH) . Ved oppløsning av basen i metanol og blanding med isopropanolisk saltsyre og eter får man dihydrokloridet av forbindelse la i form av fargeløse krystaller, smeltepunkt 189-193°C, [c]^<0>
11,4° (konsentrasjon = 2% i CH^OH).
Filtratet fra saltparutfellingen som inneholder den høyredreiende diastereomere saltpar inndampes i rotasjonsfordamper, hvis viskøse residuum oppslemmes i vann, blandes med konsentrert ammoniakk og med eter ekstraheres herav basen. Den eteriske oppløsning tørkes og inndampes og det faste residuum omkrystalliseres fra isopropanol: lb-base, fargeløse krystaller, smeltepunkt 100-101°C, [a]^° + 11,0 (konsentrasjon = 2% i CH^OH). Eksemp_el_27
(jO-l-[3~(3,4 ,5-trimetoksy-fenoksy)-2-hydroksy-propyl] -4-(2-ac etoksy-fenyl)-piperazin
0,03 mol 1-(2-acetoksy-fenyl)-piperazin (råprodukt) og 7,2 g (0,03 mol) 3,4,5Ttrimetoksy-fenoksy-glycidyleter oppp-varmes i 150 ml isopropanol så lenge under tilbakeløp inntil reaksjonen er fullstendig ifølge tynnsjiktkromatografikontroll. Etter oppløsningsmidlets avdestillering fåes ved behandling med isopropanolisk saltsyre hydrokloridet og renses ved omkrystallisering fra isopropanol.
Smeltepunkt l89-191°C. Utbytte 18%.
Det som utgangsstoff anvendte l-[2-acetyloksy-fenylj-piperazin fåes som'følger:
192,8 g (1 mol) 2-metoksyfenylpiperazin, 130 ml
(1,1 mol) benzylklorid og 150 g (1,10 mol) kaliumkarbonat opp-
varmes i 800 ml xylen under tilbakeløp inntil omsetningen er fullstendig ifølge tynnsjiktkromatografikontroll. Det filtreres, oppløsningsmidlet fjernes i vakuum og overføres i hydroklorid på vanlig måte med isopropanolisk saltsyre (utbytte 70%). 60 g (0,2 mol) av det således dannede hydroklorid oppvarmes i 800 ml 63%-ig vandig bromhydrogensyre under tilbake-løp inntil eterspaltingen er fullstendig (tynnsjiktkromatografikontroll). Deretter fjernes oppløsningsmidlet i vakuum og det dannede krystallinske residuum vaskes med eter (utbytte 70%). Fra dihydrobromidet frigjøres den fri base med fortynnet vandig ammoniakk på vanlig måte.
10 g (0,029 mol) av den således dannede fri base
og 15 ml trietylamin avkjøles i 50 ml dioksan til 5°C og blandes dråpevis med 0,032 mol acetylklorid ved en temperatur på maksimalt 10°C. Etter en times omrøring ved 10°C frasuges det utfelte triaminhydroklorid og oppløsningsmidlet avdestilleres i vakuum. I den dannede oljeaktige frie base avhydrogen-eres uten yttérligere rensing benzylgruppen som følger: 0,04 mol av den frie base oppløses i 150 ml metanol og hydrogeneres i nærvær av 2 g Pd/C 10%-ig ved 50°C og 5 bar. Etter avsluttet hydrogenopptak frafiltreres katalysatoren og opp-løsningsmidlet fjernes i vakuum. Det således dannede l-(2-acetoksy-fenyl)-piperazin kan videreomsettes direkte uten ytterligere rensing.
På analog måte som foregående eksempel fåes for
hver gang 0,03 mol 3,4,5-trimetoksyfenoksyglycidyleter og 0,03 mol av tilsvarende piperazinforbindelse de i tabell 2 oppførte forbindelser. Utgangspiperazin-forbindelsen fåes hver gang på analog måte som utgangsforbindelsen i foregående eksempel,'idet i acetyleringstrinnet anvendes i stedet for acetylklorid, hver gang det tilsvarende andre syreklorid (benzoylklorid, cykloheksankarboksylsyreklorid).
Eksempel 30 (-)-l-[3-(3,4,5-trimetoksy-fenoksy)-2-acetoksy-propyl]-4-(2-metoksy-fenyl)-piperazin. 10 g (0,023 mol) (-)-1-[3-(3,4,5-trimetoksy-fenoksy)-2-hydroksy-propyl]-4-(2-metoksy-fenyl)-piperazin suspenderes i 100 ml xylen. Dertil has 10 ml trietylamin og deretter tildryppes langsomt ved værelsestemperatur 9 ml acetylklorid. Oppløsningen hensettes 2 timer ved værelsestemperatur. Deretter frafiltreres trietylammoniumhydrokloridet og oppløsnings-midlet avdestilleres i vakuum. Det dannede råprodukt renses ved tørrsøylekromatografi på kiselgel (elueringsmiddel kloroform/metanol 98:2). Hydrokloridet fås på vanlig måte ved behandling med isopropanolisk saltsyre og omkrystalliseres fra isopropanol. Hydrokloridets smeltepunkt: 178 - 179°C, utbytte 80%. Eksempel 31 (-)-l-[3-(3,4,5-trimetoksy-fenoksy)-2-(tienyl-(2)-karbonyloksy)-propyl]-4-(2-metoksy-fenyl)-piperazin. 15 g (0,0319 mol) (-)-1-[3-(3,4,5-trimetoksyfenoksy)-2-hydroksy-propyl]-4-(2-metoksyfenyl)-piperazin-dihydroklorid og 3,3 g trietylamin suspenderes i 100 ml xylen. Umder om-røring blander man dråpevis med 4,7 g (0,0319 mol) tiofen-2-karboksylsyreklorid ved værelsestemperatur. Det videreomrøres i 1 time ved værelsestemperatur. Deretter avdestilleres det utfelte trietylammoniumhydroklorid og oppløsningen inndampes under nedsatt trykk. Residuet opptas i eter og blandes med isopropanolisk HCl. Det dannede dihydroklorid omkrystalliseres fra isopropanol.
Dihydrokloridets smeltepunkt: 198 - 199°C (Stoffet inneholder 1 mol isopropanol som krystalloppløsningsmiddel). Utbytte: 4 2%.
Analogt ^foregår fremstilling av tilsvarende tienyl-(3)-forbindelse.
Dihydrokloridets smeltepunkt: 193 - 194°C. Utbytte 48%.
Eksempel 32
(-)-l-[3-(3,4,5-trimetoksy-fenoksy)-2-(tienyl-(2)-karbonyl-oksy)-propyl]-4-[2-(tienyl-(2)-karbonyloksy)-fenyl]-piperazin
Man suspenderer 7 g (0,0167 mol) (-)-1-[3-(3,4,5-trimetoksy-fenoksy)-2-hydroksy-propyl]-4-(2-hydroksy-fenyl)-piperazin i 100 ml dioksan og 4 ml trietylamin. Under omrør-ing tilsettes ved værelsestemperatur porsjonsvis 5 g (0,034 mol) tiofen-2-karboksylsyreklorid. Etter avsluttet tilsetning omrøres ytterligere i 6 timer og deretter hensettes ved værelsestemperatur. Det dannede trietylammoniumhydroklorid frafiltreres og oppløsningsmidlet avdestilleres i vakuum. Det gjen-blivende oljeaktige produkt opptas i 100 ml eter, blandes med isopropanolisk saltsyre til sur reaksjon, og det utfelte hydroklorid frasuges. For rensing omkrystalliseres fra isopropanol. Utbytte: 61%. Hydrokloridets smeltepunkt: 221 - 222°C.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel
    hvori betyr et hydrogenatom, en C2-Cg-alkanoylrest, en Cj-Cg-cykloalkylkarboriylrest, en benzoylrest, en C^-C^-alkoksy-benzoylrest, en nikotinoylrest, en tienylkarbonylrest, en fenylacetylrest eller en C^-C^-alkoksy-fenylacetylrest og R2 betyr en eventuelt med restene FU og R^ substituert fenyl-, naftyl- eller pyridylrest, restene R^ og Rl er like eller forskjellige og betyr hydrogen, hydroksyl, fluor, klor, brom, nitrogruppen, trifluormetylgruppen, C-^-Cg-alkylrester, C-^-Cg-alkoksyrester, C^-Cg-alkyltiorester, C^-Cg-alkanoylrester, aminogruppen, acylaminogrupper eller acyloksygrupper, idet i de to sistnevnte grupper kan acyl hver gang være en for R^ angitt acylrest samt deres salter,
    karakterisert ved at en forbindelse med formel
    omsettes med en forbindelse med formel
    idet Y og Z hver gang er forskjellige og enten betyr hydrogen eller gruppen -CH2—CH(OR^)-CH2-V og V betyr klor, brom eller jod eller hvis R^ betyr hydrogen kan sammen med denne hydroksygruppe også danne en etylenoksydring og eventuelt reduseres en eller to nitrogrupper til aminogrupper og/eller de dannede forbindelser acyleres med en til resten R-^ svarende syre resp. syrederivat.
NO781159A 1977-04-04 1978-04-03 Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1-(3-(3,4,5-trimetoksyfenoksy)-2-hydroksypropyl))-4-aryl-piperazin-derivater NO149209C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB14100/77A GB1583372A (en) 1977-04-04 1977-04-04 1-(3-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)-2-hydroxypropyl)-4-aryl piperazine derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO781159L NO781159L (no) 1978-10-05
NO149209B true NO149209B (no) 1983-11-28
NO149209C NO149209C (no) 1984-03-07

Family

ID=10034980

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO781159A NO149209C (no) 1977-04-04 1978-04-03 Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1-(3-(3,4,5-trimetoksyfenoksy)-2-hydroksypropyl))-4-aryl-piperazin-derivater

Country Status (23)

Country Link
JP (1) JPS6038383B2 (no)
AR (1) AR222149A1 (no)
AT (1) AT360997B (no)
AU (1) AU516315B2 (no)
BE (1) BE865642A (no)
CA (1) CA1124718A (no)
CH (1) CH638795A5 (no)
CS (1) CS249503B2 (no)
DE (1) DE2814168A1 (no)
DK (1) DK145225C (no)
ES (1) ES468486A1 (no)
FI (1) FI69627C (no)
FR (1) FR2395264A1 (no)
GB (1) GB1583372A (no)
HU (1) HU179952B (no)
MX (1) MX6120E (no)
NL (1) NL7803540A (no)
NO (1) NO149209C (no)
PL (1) PL112249B1 (no)
SE (1) SE435507B (no)
SU (1) SU893133A3 (no)
YU (1) YU40513B (no)
ZA (1) ZA781889B (no)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4335126A (en) * 1977-03-10 1982-06-15 Degussa Aktiengesellschaft 1-[3-(3,4,5-Trimethoxyphenoxy)-2-hydroxy-propyl]-4-aryl-piperazine-derivatives having pharmaceutical activity
FR2488892A2 (fr) * 1977-04-04 1982-02-26 Degussa Nouveaux derives 1-(3-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)-2-hydroxypropyl)-4-aryl-piperaziniques, procede pour leur preparation et leur application en tant que medicament
DE2824764A1 (de) * 1978-06-06 1979-12-20 Hoechst Ag Neue pyridylpiperazinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE3023369A1 (de) * 1980-06-23 1982-01-14 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Aryloxypropanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
FR2568878B1 (fr) * 1984-08-07 1986-11-21 Cortial Nouveaux derives de (phenylpiperazinylethylamine ethoxy)-4 phenol, leur methode de preparation et leur application therapeutique

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA967965A (en) * 1968-12-24 1975-05-20 Hoffmann-La Roche Limited Aromatic ethers and process for the manufacture thereof
FR2068051A5 (no) * 1969-11-26 1971-08-20 Robert Jean
CA1012540A (en) * 1972-06-17 1977-06-21 Sumitomo Chemical Company 2-propanol derivatives and preparation thereof
DE2235597A1 (de) * 1972-07-20 1974-01-31 Boehringer Mannheim Gmbh 1-eckige klammer auf 3-(5,6,7,8tetrahydronaphth-1-yl-oxy) -propyl eckige klammer zu -piperazin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
PL112249B1 (en) 1980-10-31
PL205745A1 (pl) 1979-05-07
FI781009A (fi) 1978-10-05
FR2395264B1 (no) 1980-03-07
ES468486A1 (es) 1979-01-16
CS249503B2 (en) 1987-03-12
ATA233078A (de) 1980-07-15
SU893133A3 (ru) 1981-12-23
YU40513B (en) 1986-02-28
MX6120E (es) 1984-11-19
YU76778A (en) 1982-10-31
SE7803742L (sv) 1978-10-05
JPS6038383B2 (ja) 1985-08-31
DE2814168A1 (de) 1978-10-05
AR222149A1 (es) 1981-04-30
DK145225C (da) 1983-04-11
AT360997B (de) 1981-02-10
NO781159L (no) 1978-10-05
DE2814168C2 (no) 1989-02-16
SE435507B (sv) 1984-10-01
FI69627C (fi) 1986-03-10
HU179952B (en) 1983-01-28
CH638795A5 (en) 1983-10-14
CA1124718A (en) 1982-06-01
AU516315B2 (en) 1981-05-28
NL7803540A (nl) 1978-10-06
DK146678A (da) 1978-10-05
ZA781889B (en) 1979-03-28
AU3470378A (en) 1979-10-11
DK145225B (da) 1982-10-11
BE865642A (fr) 1978-10-03
GB1583372A (en) 1981-01-28
FR2395264A1 (fr) 1979-01-19
FI69627B (fi) 1985-11-29
JPS53130682A (en) 1978-11-14
NO149209C (no) 1984-03-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3781284A (en) Process for making 4-(3-amino-2-hydroxy-propoxy)-1,2,5-thiadiazoles
NO170883B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 2-amino-5-hydroksy-4-metylpyrimidin-derivater
CS89592A3 (en) Novel indole derivative, process of its preparation and a pharmaceuticalcomprising thereof
US3974158A (en) 2-(Substituted anilino)methylmorpholines
NO760054L (no)
NZ207428A (en) Optionally heterocyclyl-substituted piperidinyl alkyl carboxamides and pharmaceutical compositions
DK162284B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-oe4-oe(4-substituerede-2,6-piperidindion-1-yl)butylaa-1-piperazinylaa-3-cyanopyridiner
JPS60255760A (ja) 新規置換ビス‐（４‐アミノフエニル）‐スルホン
NO149209B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1-(3-(3,4,5-trimetoksyfenoksy)-2-hydroksypropyl))-4-aryl-piperazin-derivater
US3926961A (en) Sulphamoylbenzoic acid amides
US3476767A (en) 1,2-diaryl - 6 - tertiary amino lower-alkoxy-3,4-dihydro naphthalenes
GB2120670A (en) Piperazine derivatives
IL43749A (en) Cyclopropylmethylamine derivatives of n-containing heterocyclic compounds their production and pharmaceutical compositions containing them
US2355659A (en) Piperidine derivatives and process for the manufacture of the same
IE55377B1 (en) 1,5-diphenylpyrazolin-3-one compounds,method for preparing them,and pharmaceutical compositions containing these compounds
DK166022B (da) Bis-(piperazinyl- eller homopiperazinyl)-alkaner og syreadditionssalte deraf, fremgangsmaade til deres fremstilling, farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne, fremgangsmaade til fremstilling af saadanne praeparater og anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et farmaceutisk praeparat med antiallergisk og antiinflammatorisk virkning
NO814468L (no) Tiazolinderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, deres anvendelse samt farmasoeytiske preparater paa basis av disse forbindelser
US2970147A (en) 3-hydroxy-nu-(heterocyclic-ethyl)-morphinans
US3316272A (en) Heterocyclic derivatives of triphenyl-ethylenes, triphenylethanes and triphenylethanols
US3821241A (en) 1-imidazolyl-2-substituted hydroxy propyl amines
NZ247787A (en) Di-substituted phenyl piperazine and piperidine derivatives, medicaments, and precursors
US2030373A (en) Derivatives of thiazole and process of preparing the same
US3320269A (en) beta-amino-alpha-phenoxy-2-stilbazole derivatives
US3268533A (en) 4-aminophenylcyclopropyl ketones
US1959392A (en) Nu-substituted phenyl alkylol amines