JPS6042238B2 - ベンジルピリミジンの製造方法 - Google Patents
ベンジルピリミジンの製造方法Info
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- JPS6042238B2 JPS6042238B2 JP49103536A JP10353674A JPS6042238B2 JP S6042238 B2 JPS6042238 B2 JP S6042238B2 JP 49103536 A JP49103536 A JP 49103536A JP 10353674 A JP10353674 A JP 10353674A JP S6042238 B2 JPS6042238 B2 JP S6042238B2
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- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
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- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明はベンジルピリミジン誘導体に関する。
更に詳細には本発明はベンジルピリミジン誘導体、その
製造方法及び該誘導体を含む抗バクテリア組成物(an
tibacterialcomposition)に関
する。本発明によつて提供されるベンジルピリミジン誘
導体は、一般式Z ℃H2()NH2 / / 〔式中、R”及びR゜は独立にC、〜aアルキル、C、
〜3アルコキシ、またはC2〜3アルケニルオキシ基を
表わし、Zはアミノ、ピロロ、−NHR゛、一N(R゜
)O、−NHR゜、−N(R’)(R゜)、一NR4C
0OR’または−NHCOOR’基を表わし、R゛はC
1〜3アルキルまたはC2〜3アルケニル基を表;わし
、R゜はアシル基を表わし、R゜は水素原子またはC、
〜0アルキルもしくはC2〜3アルケニル基を表わす〕
の化合物及ひその塩である。
製造方法及び該誘導体を含む抗バクテリア組成物(an
tibacterialcomposition)に関
する。本発明によつて提供されるベンジルピリミジン誘
導体は、一般式Z ℃H2()NH2 / / 〔式中、R”及びR゜は独立にC、〜aアルキル、C、
〜3アルコキシ、またはC2〜3アルケニルオキシ基を
表わし、Zはアミノ、ピロロ、−NHR゛、一N(R゜
)O、−NHR゜、−N(R’)(R゜)、一NR4C
0OR’または−NHCOOR’基を表わし、R゛はC
1〜3アルキルまたはC2〜3アルケニル基を表;わし
、R゜はアシル基を表わし、R゜は水素原子またはC、
〜0アルキルもしくはC2〜3アルケニル基を表わす〕
の化合物及ひその塩である。
本明細書において用いる「C、〜3」及び「C22〜3
」なる語は該語によつて特定された基が1〜3または2
〜3個の炭素原子を含むことを表わす。
」なる語は該語によつて特定された基が1〜3または2
〜3個の炭素原子を含むことを表わす。
アルキル、アルコキシ、アルケニル及びアルケニルオキ
シ基は直鎖状または分枝鎖状のものてあることができる
。かかる基の例はメチル、エチ3ル、プロピル及びイソ
プロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びイソプ
ロポキシ、ビニル及びアリル、並びにビニルオキシ及び
アリルオキシである。アシル基は脂肪族、芳香脂肪族、
芳香族もしくは複素芳香族(hetero−aroma
tic)カルボ3ン酸またはチオカルボン酸から、或い
は脂肪族もしくは芳香族スルホン酸から誘導され得る。
好適なアシル基は次の酸から誘導されたものである:C
1〜4脂肪族モノカルボン酸(例えばホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル及びエトキシ4アセチル)
、単環式芳香族及び芳香族スルホン酸(例えばベンゾイ
ル、トルオイル及びトシル)並びに脂肪族スルホン酸(
例えばメシル)。複素芳香族酸の例はピリミジンカルボ
ン酸(例えばニコチッ酸)及びチオフェンカルボン酸で
ある。
シ基は直鎖状または分枝鎖状のものてあることができる
。かかる基の例はメチル、エチ3ル、プロピル及びイソ
プロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びイソプ
ロポキシ、ビニル及びアリル、並びにビニルオキシ及び
アリルオキシである。アシル基は脂肪族、芳香脂肪族、
芳香族もしくは複素芳香族(hetero−aroma
tic)カルボ3ン酸またはチオカルボン酸から、或い
は脂肪族もしくは芳香族スルホン酸から誘導され得る。
好適なアシル基は次の酸から誘導されたものである:C
1〜4脂肪族モノカルボン酸(例えばホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル及びエトキシ4アセチル)
、単環式芳香族及び芳香族スルホン酸(例えばベンゾイ
ル、トルオイル及びトシル)並びに脂肪族スルホン酸(
例えばメシル)。複素芳香族酸の例はピリミジンカルボ
ン酸(例えばニコチッ酸)及びチオフェンカルボン酸で
ある。
チオカルボン酸の例はチオ酢酸及びチオプロピオン酸で
ある。式Iの特に好適な化合物は、Zがアミノ、一NH
R49−N(R4)29−NHR59−NR4C00R
4または−NHCOOR’を表わすものである。
ある。式Iの特に好適な化合物は、Zがアミノ、一NH
R49−N(R4)29−NHR59−NR4C00R
4または−NHCOOR’を表わすものである。
上記の好適な化合物の中では、R゛及びR”が各々C1
〜3アルコキシ基、特にメトキシまたはエトキシ基を表
わすものが好ましい。またZがアミノ基を表わす化合物
も好ましい。本発明によつて提供される方法によれば、
上記のベンジルピリミジン誘導体(即ち式Iの化合物及
びその塩)は、a−般式 Z H2?Ξ/0R6(na) R2\ または Z Ho−(l−:Y(■b) / 〔式中、lはニトロ、アミノ、ピロロ、ピカリジノ、ピ
ペリジノ、−M■’、−N(R”)2、−NHR5、−
N(R4)(R5)、−NR4COOR4、−NHCO
NHR3、−NHCSNHR3または−NR3NH2基
を表わし、記号R゜は低級アルキル基を表わすかまたは
2個のR6はいつしよになつて低級アルキレン基を表わ
し、Yは離脱性(leaving)基を表わし、そして
R゛、R゜、R゜、R’及びR゜は上記の意味を有する
〕の化合物をグアニジンと反応させるか、 を−般式 I ゛\\ 、’/’ 、、 z−−−−<2’ N←CH2−マ” ゛゛マリー −
xゝ壬″ −ーー、−N”(■)、/ / ル基を表わすかまたは2個のR6はいつしよになつて低
級アルキレン基を表わし、そしてYはアニリノ、モルホ
リノまたは低級アルコキシ基を表わす〕の化合物をグア
ニジンと反応させ、そして得られる化合物を必要に応じ
て塩に変えることを特徴とする一般式〔式中、Rl,R
2及びZは上記の意味を有する〕のベンジルピリミジン
誘導体及びその塩の製造方法。
〜3アルコキシ基、特にメトキシまたはエトキシ基を表
わすものが好ましい。またZがアミノ基を表わす化合物
も好ましい。本発明によつて提供される方法によれば、
上記のベンジルピリミジン誘導体(即ち式Iの化合物及
びその塩)は、a−般式 Z H2?Ξ/0R6(na) R2\ または Z Ho−(l−:Y(■b) / 〔式中、lはニトロ、アミノ、ピロロ、ピカリジノ、ピ
ペリジノ、−M■’、−N(R”)2、−NHR5、−
N(R4)(R5)、−NR4COOR4、−NHCO
NHR3、−NHCSNHR3または−NR3NH2基
を表わし、記号R゜は低級アルキル基を表わすかまたは
2個のR6はいつしよになつて低級アルキレン基を表わ
し、Yは離脱性(leaving)基を表わし、そして
R゛、R゜、R゜、R’及びR゜は上記の意味を有する
〕の化合物をグアニジンと反応させるか、 を−般式 I ゛\\ 、’/’ 、、 z−−−−<2’ N←CH2−マ” ゛゛マリー −
xゝ壬″ −ーー、−N”(■)、/ / ル基を表わすかまたは2個のR6はいつしよになつて低
級アルキレン基を表わし、そしてYはアニリノ、モルホ
リノまたは低級アルコキシ基を表わす〕の化合物をグア
ニジンと反応させ、そして得られる化合物を必要に応じ
て塩に変えることを特徴とする一般式〔式中、Rl,R
2及びZは上記の意味を有する〕のベンジルピリミジン
誘導体及びその塩の製造方法。
2 一般式
〔式中、R1及びR2は独立にC1〜3アルキル、C1
〜3アルコキシ基を表わし、Zはアミノ、ピロロ、−N
HR4,−N(R4)2,−NHR5または−NR4C
OOR4基を表わし、R4はC1〜3アルキル基を表わ
し、R5はアシル基を表わし、そしてX1は塩素もしく
は臭素原子を表わす〕の化合物においてX1で表わされ
る置換基を還元的に除去し、そして得られる化合物を必
要に応じて塩に変えることを特徴とする一般式〔式中、
Rl,R2及びZは上記の意味を有する〕のベンジルピ
リミジン誘導体及びその塩の製造方法。
〜3アルコキシ基を表わし、Zはアミノ、ピロロ、−N
HR4,−N(R4)2,−NHR5または−NR4C
OOR4基を表わし、R4はC1〜3アルキル基を表わ
し、R5はアシル基を表わし、そしてX1は塩素もしく
は臭素原子を表わす〕の化合物においてX1で表わされ
る置換基を還元的に除去し、そして得られる化合物を必
要に応じて塩に変えることを特徴とする一般式〔式中、
Rl,R2及びZは上記の意味を有する〕のベンジルピ
リミジン誘導体及びその塩の製造方法。
3 一般式
〔式中、R1及びR2は独立にC1〜3アルキル、C1
〜3アルコキシまたはC2〜3アルケニルオキシ基を表
わし、そしてlはアシルアミノ基を表わす〕の化合物に
おける基lを加水分解し、そして得られる化合物を必要
に応じて塩に変えることを特徴とする一般式〔式中、R
1及びR2は上記の意味を有する〕”のベンジルピリミ
ジン誘導体及びその塩の製造方法。
〜3アルコキシまたはC2〜3アルケニルオキシ基を表
わし、そしてlはアシルアミノ基を表わす〕の化合物に
おける基lを加水分解し、そして得られる化合物を必要
に応じて塩に変えることを特徴とする一般式〔式中、R
1及びR2は上記の意味を有する〕”のベンジルピリミ
ジン誘導体及びその塩の製造方法。
4 一般式
〔式中、R1及びR2は独立にC1〜3アルコキシ基・
を表わし、lは−NHCOOR4基を表わし、R4はC
1〜3アルキル基を表わす〕の化合物においてlで表わ
される基をアルキル化し、そして得られる化合物を必要
に応じて塩に変えることを特徴とする一般式〔式中、Z
1は−NR℃00R4を表わし、そしてRl,R吸びR
4は上記の意味を有する〕のベンジルピリミジン誘導体
及びその塩の製造方辻一発明の詳細な説明 本発明はベンジルピリミジン誘導体に関する。
を表わし、lは−NHCOOR4基を表わし、R4はC
1〜3アルキル基を表わす〕の化合物においてlで表わ
される基をアルキル化し、そして得られる化合物を必要
に応じて塩に変えることを特徴とする一般式〔式中、Z
1は−NR℃00R4を表わし、そしてRl,R吸びR
4は上記の意味を有する〕のベンジルピリミジン誘導体
及びその塩の製造方辻一発明の詳細な説明 本発明はベンジルピリミジン誘導体に関する。
更に詳細には本発明はベンジルピリミジン誘導体、その
製造方法及び該誘導体を含む抗バクテリア組成物(An
tibacterialcOmpOsitiOn)に関
する。本発明によつて提供されるベンジルピリミジン誘
導体は、一般式〔式中、R1及びR2は独立にC1〜3
アルキル、C1〜3アルコキシ、またはC2〜3アルケ
ニルオキシ基を表わし、zはアミノ、ピロロ、−NHR
4,一N(R4)2,−NHR5,−N(R4)(R5
),−NR4COOR4または−NHCOOR4基を表
わし、R4はC1〜3アルキルまたはC2〜3アルケニ
ル基を表1わし、R5はアシル基を表わし、R3は水素
原子またはC,〜3アルキルもしくはC2〜3アルケニ
ル基を表わす〕の化合物及ひその塩である。
製造方法及び該誘導体を含む抗バクテリア組成物(An
tibacterialcOmpOsitiOn)に関
する。本発明によつて提供されるベンジルピリミジン誘
導体は、一般式〔式中、R1及びR2は独立にC1〜3
アルキル、C1〜3アルコキシ、またはC2〜3アルケ
ニルオキシ基を表わし、zはアミノ、ピロロ、−NHR
4,一N(R4)2,−NHR5,−N(R4)(R5
),−NR4COOR4または−NHCOOR4基を表
わし、R4はC1〜3アルキルまたはC2〜3アルケニ
ル基を表1わし、R5はアシル基を表わし、R3は水素
原子またはC,〜3アルキルもしくはC2〜3アルケニ
ル基を表わす〕の化合物及ひその塩である。
本明細書において用いる「C1〜3」及び「C22〜3
」なる語は該語によつて特定された基が1〜3または2
〜3個の炭素原子を含むことを表わす。
」なる語は該語によつて特定された基が1〜3または2
〜3個の炭素原子を含むことを表わす。
アルキル、アルコキシ、アルケニル及びアルケニルオキ
シ基は直鎖状または分枝鎖状のものてあることができる
。かかる基の例はメチル、エチ3ル、プロピル及びイソ
プロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びイソプ
ロポキシ、ビニル及びアリル、並びにビニルオキシ及び
アリルオキシである。アシル基は脂肪族、芳香脂肪族、
芳香族もしくは複素芳香族(HeterO−ArOma
tic)カルボ3ン酸またはチオカルボン酸から、或い
は脂肪族もしくは芳香族スルホン酸から誘導され得る。
好適なアシル基は次の酸から誘導されたものである:C
1〜4脂肪族モノカルボン酸(例えばホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル及びエトキシ4アセチル)
、単環式芳香族及び芳香族スルホン酸(例えばベンゾイ
ル、トルオイル及びトシル)並びに脂肪族スルホン酸(
例えばメシル)。複素芳香族酸の例はピリミジンカルボ
ン酸(例えばニコチン酸)及びチオフェンカルボン酸で
ある。チオカルボン酸の例はチオ酢酸及びチオプロピオ
ン酸である。式1の特に好適な化合物は、Zがアミノ、
−N84,−N(R4)2,−NHR5,−NR4CO
OR4または−NHCOOR4を表わすものである。
シ基は直鎖状または分枝鎖状のものてあることができる
。かかる基の例はメチル、エチ3ル、プロピル及びイソ
プロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びイソプ
ロポキシ、ビニル及びアリル、並びにビニルオキシ及び
アリルオキシである。アシル基は脂肪族、芳香脂肪族、
芳香族もしくは複素芳香族(HeterO−ArOma
tic)カルボ3ン酸またはチオカルボン酸から、或い
は脂肪族もしくは芳香族スルホン酸から誘導され得る。
好適なアシル基は次の酸から誘導されたものである:C
1〜4脂肪族モノカルボン酸(例えばホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル及びエトキシ4アセチル)
、単環式芳香族及び芳香族スルホン酸(例えばベンゾイ
ル、トルオイル及びトシル)並びに脂肪族スルホン酸(
例えばメシル)。複素芳香族酸の例はピリミジンカルボ
ン酸(例えばニコチン酸)及びチオフェンカルボン酸で
ある。チオカルボン酸の例はチオ酢酸及びチオプロピオ
ン酸である。式1の特に好適な化合物は、Zがアミノ、
−N84,−N(R4)2,−NHR5,−NR4CO
OR4または−NHCOOR4を表わすものである。
上記の好適な化合物の中では、R1及びR2が各々C,
〜3アルコキシ基、特にメトキシまたはエトキシ基を表
わすものが好ましい。またZがアミノ基を表わす化合物
も好ましい。本発明によつて提供される方法によれば、
上記のベンジルピリミジン誘導体(即ち式1の化合物及
びその塩)は、a 一般式 または 〔式中、lはニトロ、アミノ、ピロロ、ピロリジノ、ピ
ペリジノ、−NFIR4,−N(R4)2,−Nl−[
R5,−N(R4)(R5), −NR4COOR4,
一NHCONHR3,−NHCSNHR3または−NR
3NH2基を表わし、記号R6は低級アルキル基を表わ
すかまたは2個のR6はいつしよになつて低級アルキレ
ン基を表わし、Yは離脱性(1eaving)基を表わ
し、そしてRl,R2,R3,R4及びR5は上記の意
味を有する〕の化合物をグアニジンと反応させるか、 b 一般式 〔式中、xは塩素もしくは臭素原子またはアルキルメル
カプト、アルキルスルホニルもしくはアミノ基を表わし
、ただし少なくとも1個のXはアミノ基以外のものを表
わすものとし、そして1,R1及びR2は上記の意味を
有する〕の化合物をアンモニアと反応させるか、c 一
般式 〔式中X1は塩素もしくは臭素原子またはヒドロキシ基
を表わし、そしてRl,R2及びlは上記の意味を有す
る〕の化合物においてX1で表わされた置換基を還元的
に除去するか、DZがアミノ基を表わす式1の化合物を
ジアゾ化し、次いで該生成物をナトリウムアジド、式N
H(R4)2のアミノまたはアルカリスルフアイトと反
応させるか、EZがNHR4基を表わす式1の化合物を
硝酸で処理するか、f 一般式 または 〔式中、R1及びR2は上記の意味を有し、そしてl
は、式■b及び■Cにおいては同一もしくは相異なるも
のであることができ、それぞれ還元または加水分解によ
つてアミノ基または−NIlR4基に転化し得る基を表
わす〕の化合物における基lをアミノ基または−NHR
4基に転化するか、g 一般式 〔式中、lは−NHR5または−NHCOOR4基を
表わし、そしてRl,R2,R4及びR5は上記の意味
を有する〕の化合物においてlて表わされた基をアルキ
ル化またはアルケニル化するか、)HZが−N(NO)
R4基を表わす式1の化合物をZn/CH3COOHて
還元するか、或いはInが0を表わす式1の化合物をN
一酸化に付し、そして得られた式1の化合物を必要に応
じて塩に変える、夕ことにより製造される。
〜3アルコキシ基、特にメトキシまたはエトキシ基を表
わすものが好ましい。またZがアミノ基を表わす化合物
も好ましい。本発明によつて提供される方法によれば、
上記のベンジルピリミジン誘導体(即ち式1の化合物及
びその塩)は、a 一般式 または 〔式中、lはニトロ、アミノ、ピロロ、ピロリジノ、ピ
ペリジノ、−NFIR4,−N(R4)2,−Nl−[
R5,−N(R4)(R5), −NR4COOR4,
一NHCONHR3,−NHCSNHR3または−NR
3NH2基を表わし、記号R6は低級アルキル基を表わ
すかまたは2個のR6はいつしよになつて低級アルキレ
ン基を表わし、Yは離脱性(1eaving)基を表わ
し、そしてRl,R2,R3,R4及びR5は上記の意
味を有する〕の化合物をグアニジンと反応させるか、 b 一般式 〔式中、xは塩素もしくは臭素原子またはアルキルメル
カプト、アルキルスルホニルもしくはアミノ基を表わし
、ただし少なくとも1個のXはアミノ基以外のものを表
わすものとし、そして1,R1及びR2は上記の意味を
有する〕の化合物をアンモニアと反応させるか、c 一
般式 〔式中X1は塩素もしくは臭素原子またはヒドロキシ基
を表わし、そしてRl,R2及びlは上記の意味を有す
る〕の化合物においてX1で表わされた置換基を還元的
に除去するか、DZがアミノ基を表わす式1の化合物を
ジアゾ化し、次いで該生成物をナトリウムアジド、式N
H(R4)2のアミノまたはアルカリスルフアイトと反
応させるか、EZがNHR4基を表わす式1の化合物を
硝酸で処理するか、f 一般式 または 〔式中、R1及びR2は上記の意味を有し、そしてl
は、式■b及び■Cにおいては同一もしくは相異なるも
のであることができ、それぞれ還元または加水分解によ
つてアミノ基または−NIlR4基に転化し得る基を表
わす〕の化合物における基lをアミノ基または−NHR
4基に転化するか、g 一般式 〔式中、lは−NHR5または−NHCOOR4基を
表わし、そしてRl,R2,R4及びR5は上記の意味
を有する〕の化合物においてlて表わされた基をアルキ
ル化またはアルケニル化するか、)HZが−N(NO)
R4基を表わす式1の化合物をZn/CH3COOHて
還元するか、或いはInが0を表わす式1の化合物をN
一酸化に付し、そして得られた式1の化合物を必要に応
じて塩に変える、夕ことにより製造される。
本発明の態様(a)によれば、式■aまたは■bの化合
物がグアニジンと反応させられる。
物がグアニジンと反応させられる。
化合物■bにおける記号Yは離脱性基を表わす。適当な
離脱性基の例はエーテル基(例えばメトキシ及9びエト
キシの如き低級アルコキシ基)、チオエーテル基(例え
ばアルキルチオ基)または第一級もしくは第二級アミン
から誘導されたアミノ基である。かかるアミノ基の例は
1)第一級脂肪族、アリ−ルー脂肪族または芳香族アミ
ンから誘導され5た基、例えば低級アルキルアミノ、ベ
ンジルアミノ及びアリールアミノ(例えばナフチルアミ
ノ)、但し特にフェニル環に1個またはそれ以上のハロ
ゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシ置換基をもつ
ていてもよいフェニルアミノ(アニOリノ)、或いはI
i)第二級脂肪族、芳香族または複素環式アミンから誘
導された基、例えばN,N−ジ(低級アルキル)アミノ
、N−(低級アルキル)−N−アリールアミノ〔例えば
フェニル環に1個またはそれ以上のハロゲン、低級アル
キルまたは低級アルコキシ置換基をもつていてもよいN
−メチルーN−フェニルアミノ(N−メチルアニリノ)
〕、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ及びモルホリ
ノである。特に好適なアミノ離脱性基はアニリノ基であ
る。式■aまたは■bの化合物とグアニジンとの反応は
それ自体公知の方法に従つて、例えばベルギー特許明細
書第594131号、同第67198鏝及び同第746
846号に記載された如き方法に従つて行なうことがで
きる。
離脱性基の例はエーテル基(例えばメトキシ及9びエト
キシの如き低級アルコキシ基)、チオエーテル基(例え
ばアルキルチオ基)または第一級もしくは第二級アミン
から誘導されたアミノ基である。かかるアミノ基の例は
1)第一級脂肪族、アリ−ルー脂肪族または芳香族アミ
ンから誘導され5た基、例えば低級アルキルアミノ、ベ
ンジルアミノ及びアリールアミノ(例えばナフチルアミ
ノ)、但し特にフェニル環に1個またはそれ以上のハロ
ゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシ置換基をもつ
ていてもよいフェニルアミノ(アニOリノ)、或いはI
i)第二級脂肪族、芳香族または複素環式アミンから誘
導された基、例えばN,N−ジ(低級アルキル)アミノ
、N−(低級アルキル)−N−アリールアミノ〔例えば
フェニル環に1個またはそれ以上のハロゲン、低級アル
キルまたは低級アルコキシ置換基をもつていてもよいN
−メチルーN−フェニルアミノ(N−メチルアニリノ)
〕、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ及びモルホリ
ノである。特に好適なアミノ離脱性基はアニリノ基であ
る。式■aまたは■bの化合物とグアニジンとの反応は
それ自体公知の方法に従つて、例えばベルギー特許明細
書第594131号、同第67198鏝及び同第746
846号に記載された如き方法に従つて行なうことがで
きる。
例えばこの反応はアルカノール(例えばメタノールまた
はエタノール)、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシドまたはN−メチルピラゾロンの如き溶媒中にて
25たC〜2000C1好ましくは50゜C〜170℃
の適当な範囲の温度て行なうことができる。式■bの化
合物は反応条件下においてその場で一般式〔式中、Rl
,R2,Z及びYは上記の意味を有する〕の互変異性化
合物から生成させることができる。
はエタノール)、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシドまたはN−メチルピラゾロンの如き溶媒中にて
25たC〜2000C1好ましくは50゜C〜170℃
の適当な範囲の温度て行なうことができる。式■bの化
合物は反応条件下においてその場で一般式〔式中、Rl
,R2,Z及びYは上記の意味を有する〕の互変異性化
合物から生成させることができる。
式■b及び■cの化合物はシスもしくはトランス異性体
またはその混合物として生じ得る。本方法の態様(b)
に従い、式■の化合物をアンモニアと反応させ、ピリミ
ジン核に存在する臭素もしくは塩素原子またはアルキル
メルカプトもしくはアルキルスルホニル基をアミノ基と
置換する。
またはその混合物として生じ得る。本方法の態様(b)
に従い、式■の化合物をアンモニアと反応させ、ピリミ
ジン核に存在する臭素もしくは塩素原子またはアルキル
メルカプトもしくはアルキルスルホニル基をアミノ基と
置換する。
この反応はアルカノール性溶液、特にメタノール性溶液
中で有利に行なわれる。好適な観点においては、この反
応をメタノール性アンモニアを用いて行なう。反応は有
利には約80℃乃至200℃間の温度、特に約100℃
乃至150゜C間の温度で行なわれる。この温度はメタ
ノールの沸点以上であるために、反応を密閉系(例えば
オートクレーブ中)において行なう。本方法の態様(c
)に従えば、式■の化合物から臭素または塩素原子の除
去は還元剤例えばヨウ化水素または触媒的に活性化した
水素(例えばアルコール中のパラジウムで、或いは亜鉛
ど氷酢酸もしくはアマルガム化した亜鉛と水酸化ナトリ
ウムで処理して行なうことができる。
中で有利に行なわれる。好適な観点においては、この反
応をメタノール性アンモニアを用いて行なう。反応は有
利には約80℃乃至200℃間の温度、特に約100℃
乃至150゜C間の温度で行なわれる。この温度はメタ
ノールの沸点以上であるために、反応を密閉系(例えば
オートクレーブ中)において行なう。本方法の態様(c
)に従えば、式■の化合物から臭素または塩素原子の除
去は還元剤例えばヨウ化水素または触媒的に活性化した
水素(例えばアルコール中のパラジウムで、或いは亜鉛
ど氷酢酸もしくはアマルガム化した亜鉛と水酸化ナトリ
ウムで処理して行なうことができる。
X1がヒドロキシ基を表わす場合、式■の化合物を1−
フェニルー5−クロルテトラゾールと反応させ、生じた
1−フェニルテトラゾールー5−イルエーテルを炭素に
担持させたパラジウム上で水素添加する。また、式■の
化合物をまずトリエチルアミンの存在下においてシアン
ブロマイドと反応させ、その反応生成物を炭素に担持さ
せたパラジウム上で水・素添加する。態様(c)はZが
アミノ、ピロロ、ピロリジノ、ピペリジノ、−NHR4
,−N(R4)2,−NHR5,−NR4COOR4,
−N(R4)(R5), 一NHCOOR4,−NHC
ONF[R3,−NHCSNHR3または−NR3NH
2基を表わし、そしてRl,R2,R3,R4及びR5
が上記の意味を有する式1の化合物を生ずる。
フェニルー5−クロルテトラゾールと反応させ、生じた
1−フェニルテトラゾールー5−イルエーテルを炭素に
担持させたパラジウム上で水素添加する。また、式■の
化合物をまずトリエチルアミンの存在下においてシアン
ブロマイドと反応させ、その反応生成物を炭素に担持さ
せたパラジウム上で水・素添加する。態様(c)はZが
アミノ、ピロロ、ピロリジノ、ピペリジノ、−NHR4
,−N(R4)2,−NHR5,−NR4COOR4,
−N(R4)(R5), 一NHCOOR4,−NHC
ONF[R3,−NHCSNHR3または−NR3NH
2基を表わし、そしてRl,R2,R3,R4及びR5
が上記の意味を有する式1の化合物を生ずる。
本方法の態様(d)に従えば、還元によつてアミノ基に
転化し得るlて表わされた基の例は、ニトロ、カルボベ
ンズオキシアミノ、−NH−NH−アリール及び−N=
N−アリールである。
転化し得るlて表わされた基の例は、ニトロ、カルボベ
ンズオキシアミノ、−NH−NH−アリール及び−N=
N−アリールである。
上記基のアミノ基への還元的転化は触媒的水素添加によ
り、例えば10還〜50℃、好ましくは室温でアルコー
ル(例えばメタノール)中にて水素及び炭素に担持させ
たパラジウムによつて行なうことができる。加水分解に
よつてアミノ基または−NHR4基に変え得るlで表わ
された基は、例えば−NHR5,一N=CHR7、−N
=C(R7)2,−N=CHOR4,−NHCOOR4
,−NR4COOR4及び−N(R4),(R5)基(
R7はアルキル、アルケニルまたはアリール基を表わす
)並びにフタルイミド基である。
り、例えば10還〜50℃、好ましくは室温でアルコー
ル(例えばメタノール)中にて水素及び炭素に担持させ
たパラジウムによつて行なうことができる。加水分解に
よつてアミノ基または−NHR4基に変え得るlで表わ
された基は、例えば−NHR5,一N=CHR7、−N
=C(R7)2,−N=CHOR4,−NHCOOR4
,−NR4COOR4及び−N(R4),(R5)基(
R7はアルキル、アルケニルまたはアリール基を表わす
)並びにフタルイミド基である。
上記の基の加水分解は酸性媒質(例えば水性または水−
アルコール性無機酸例えば塩化水素酸)中にて有利に行
なわれる。アルカリ性条件下で加水分解し得るZ2で表
わされる基は−NR4COOR4,一NH−COOR4
及び−NHCHO基である。このアルカリ性加水分解は
水性または水一アルコール性(メタノール性)アルカリ
を用いて行なうことができる。フタルイミド基を好まし
くは加ヒドラジン分解によつてアミノ基に変えることが
できる。ピリミジン核に存在するlで表わされる基は有
利には加水分解可能な基、例えばアセチルアミノもしく
はホルミルアミノ基、フタルイミド基またはカルボベン
ズオキシアミノ基である。態様(d)はZがアミノまた
は−NHR4を表わし、そしてRl,R2及びR4が上
記の意味を有する式1の化合物を生じる。
アルコール性無機酸例えば塩化水素酸)中にて有利に行
なわれる。アルカリ性条件下で加水分解し得るZ2で表
わされる基は−NR4COOR4,一NH−COOR4
及び−NHCHO基である。このアルカリ性加水分解は
水性または水一アルコール性(メタノール性)アルカリ
を用いて行なうことができる。フタルイミド基を好まし
くは加ヒドラジン分解によつてアミノ基に変えることが
できる。ピリミジン核に存在するlで表わされる基は有
利には加水分解可能な基、例えばアセチルアミノもしく
はホルミルアミノ基、フタルイミド基またはカルボベン
ズオキシアミノ基である。態様(d)はZがアミノまた
は−NHR4を表わし、そしてRl,R2及びR4が上
記の意味を有する式1の化合物を生じる。
本方法の態様(e)に従えば、式1aの化合物のアルキ
ル化またはアルケニル化は、塩基(例えばナトリウムメ
チレートまたは水素化ナトリウム)の存在下において、
アルキルハライド(例えばヨウ化メチル)またはアルケ
ニルハライド(例えば臭化アリル)を用いて行なうこと
ができる。
ル化またはアルケニル化は、塩基(例えばナトリウムメ
チレートまたは水素化ナトリウム)の存在下において、
アルキルハライド(例えばヨウ化メチル)またはアルケ
ニルハライド(例えば臭化アリル)を用いて行なうこと
ができる。
溶媒として例えばジメチルホルムアミドまたはジメチル
スルホキシドを用いることができる。態様(e)は、Z
が−N(R4)(R5)または−NR4COOR4基を
表わし、そしてRl,R2,R4及びR5が上記の意味
を有する式1の化合物を生じる。本方法に用いた出発物
質は、これらが未公知のものであつても或いは以下に記
載されていないものでも、後記の実施例に述べた方法と
同様にして、または次の表に示した方法に従つて製造す
ることができる;表中Rl,R2,Y及びzは前記の意
味を有する:式1の化合物は無機酸(例えば塩化水素酸
、硫酸、リン酸等)または有機酸(例えばギ酸、酢酸、
コハク酸、乳酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、酒
石酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等)
で処理して、酸付加塩、特に薬剤調製物において通常の
塩に変えることができる。
スルホキシドを用いることができる。態様(e)は、Z
が−N(R4)(R5)または−NR4COOR4基を
表わし、そしてRl,R2,R4及びR5が上記の意味
を有する式1の化合物を生じる。本方法に用いた出発物
質は、これらが未公知のものであつても或いは以下に記
載されていないものでも、後記の実施例に述べた方法と
同様にして、または次の表に示した方法に従つて製造す
ることができる;表中Rl,R2,Y及びzは前記の意
味を有する:式1の化合物は無機酸(例えば塩化水素酸
、硫酸、リン酸等)または有機酸(例えばギ酸、酢酸、
コハク酸、乳酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、酒
石酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等)
で処理して、酸付加塩、特に薬剤調製物において通常の
塩に変えることができる。
本発明によつて提供されるベンジルピリミジン誘導体(
即ち前記式1の化合物及びその酸付加塩)は抗菌活性を
有する。
即ち前記式1の化合物及びその酸付加塩)は抗菌活性を
有する。
これらは細菌のジヒドロフオレート還元酵素(Djhy
drOfOlatereduc)Tase)を抑制し、
且つスルホンアミド例えばスルフイソキサゾール、スル
フアジメトキシン、スルフアメトキサゾール、4−スル
フアニルアミドー5,6ージメトキシーピリジン、2−
スlルフアニルアミドー4,5−ジメチルーピリジン、
スルファキノキサリン、スルフアグイアジン、スルフア
モノメトキシン、2−スルフアニルアミドー4,5−ジ
メチルーイソキサゾール及び例えばプテリジン誘導体の
如き葉酸生合成に含まれる酵素に対する他の抑制剤に相
乗作用する。上記のベンジルピリミジン誘導体の1種ま
たはそれ以上とスルホンアミド類とを組合せたものを、
経口、肛門部または非経腸投与に適した形態で人間の医
薬に用いることができる。式1の化合物対スルホンアミ
ドの比は広い範囲内で、例えば1:40(重量部)及び
5:1(重量部)間で変えることができ、好ましくは1
:1及び1:5間の比である。かくして例えば錠剤には
式1の化合物80m9及びスルフアメトキサゾール40
0m9を含ませることができ、子供用の錠剤には式1の
化合物20m9及びスルフアメトキサゾール100mg
を含ませることができ、そしてシロツプには(5m1当
り)式1の化合物400m9及びスルフアメトキサゾー
ル200mgを含ませることができる。
drOfOlatereduc)Tase)を抑制し、
且つスルホンアミド例えばスルフイソキサゾール、スル
フアジメトキシン、スルフアメトキサゾール、4−スル
フアニルアミドー5,6ージメトキシーピリジン、2−
スlルフアニルアミドー4,5−ジメチルーピリジン、
スルファキノキサリン、スルフアグイアジン、スルフア
モノメトキシン、2−スルフアニルアミドー4,5−ジ
メチルーイソキサゾール及び例えばプテリジン誘導体の
如き葉酸生合成に含まれる酵素に対する他の抑制剤に相
乗作用する。上記のベンジルピリミジン誘導体の1種ま
たはそれ以上とスルホンアミド類とを組合せたものを、
経口、肛門部または非経腸投与に適した形態で人間の医
薬に用いることができる。式1の化合物対スルホンアミ
ドの比は広い範囲内で、例えば1:40(重量部)及び
5:1(重量部)間で変えることができ、好ましくは1
:1及び1:5間の比である。かくして例えば錠剤には
式1の化合物80m9及びスルフアメトキサゾール40
0m9を含ませることができ、子供用の錠剤には式1の
化合物20m9及びスルフアメトキサゾール100mg
を含ませることができ、そしてシロツプには(5m1当
り)式1の化合物400m9及びスルフアメトキサゾー
ル200mgを含ませることができる。
式1の化合物は高度の抗菌性活性またはスルホンアミド
類との組合せにおいて上述の相剰効果を有する。
類との組合せにおいて上述の相剰効果を有する。
また該化合物は良好な適合性を有する。以下の実施例は
本発明によつて提供される方法をさらに説明するもので
ある。実施例1無水エタノール300m1中のナトリウ
ム1.16Jの溶液をグアニジン炭酸塩9.1y及び4
″−(3−アニリノー2−シアノーアリル)−2″,6
″ージメトキシーアセトアニリド〔前記式■bにおいて
Rl,R2=ー0CH3、Z=ーNHCOCH3、Y=
ーNH−ーーご2″ :2の化合物]5.9yで処理
し、還流下で比時間沸騰させた。
本発明によつて提供される方法をさらに説明するもので
ある。実施例1無水エタノール300m1中のナトリウ
ム1.16Jの溶液をグアニジン炭酸塩9.1y及び4
″−(3−アニリノー2−シアノーアリル)−2″,6
″ージメトキシーアセトアニリド〔前記式■bにおいて
Rl,R2=ー0CH3、Z=ーNHCOCH3、Y=
ーNH−ーーご2″ :2の化合物]5.9yで処理
し、還流下で比時間沸騰させた。
この混合物を水100mLで希釈し、アルコールを真空
下で除去した。沈澱したα−(2,4−ジアミノー5−
ピリジニル)−2″,6″ージメトキシーp−アセトト
ルイジンを吸引p別し、水で洗浄し、メタノール/,酢
酸エチルから再結晶した;融点278℃〜279℃出発
物質は次の如くして製造した:ピリジン/水(1:1)
2′中の4−アセトアミドー3,5ージメトキシートル
エン31.5yの溶液を80℃て攪拌しながら3吟間に
わたり過マンガン酸カリウム142qで一部づつ処理し
た。
下で除去した。沈澱したα−(2,4−ジアミノー5−
ピリジニル)−2″,6″ージメトキシーp−アセトト
ルイジンを吸引p別し、水で洗浄し、メタノール/,酢
酸エチルから再結晶した;融点278℃〜279℃出発
物質は次の如くして製造した:ピリジン/水(1:1)
2′中の4−アセトアミドー3,5ージメトキシートル
エン31.5yの溶液を80℃て攪拌しながら3吟間に
わたり過マンガン酸カリウム142qで一部づつ処理し
た。
この混合物を還流下で1眉時間沸騰させた。二酸化マン
ガンを吸引沖別し、熱水500m1で洗浄した。沖液を
真空下にて60′Cて蒸発乾固させ、残渣を水200m
Lに溶解した。生じた溶液を、強アルカリ性反応を呈す
るまで、?水酸化ナトリウムで処理し、次に酢酸エチル
各500m1で2回抽出した。酢酸エチル抽出液をすて
、水溶液を濃塩酸でPH値1に調節した。沈澱した4−
アセトアミドー3,5ージメトキシー安息香酸を吸引炉
別し、水で洗浄し、メタノール/酢酸エチルから再結晶
した;融点23rC〜238℃。無水メタノール500
mt中の4−アセトアミドー3,5ージメトキシー安息
香酸20.4gの溶液を乾いた塩化水素で飽和した。
ガンを吸引沖別し、熱水500m1で洗浄した。沖液を
真空下にて60′Cて蒸発乾固させ、残渣を水200m
Lに溶解した。生じた溶液を、強アルカリ性反応を呈す
るまで、?水酸化ナトリウムで処理し、次に酢酸エチル
各500m1で2回抽出した。酢酸エチル抽出液をすて
、水溶液を濃塩酸でPH値1に調節した。沈澱した4−
アセトアミドー3,5ージメトキシー安息香酸を吸引炉
別し、水で洗浄し、メタノール/酢酸エチルから再結晶
した;融点23rC〜238℃。無水メタノール500
mt中の4−アセトアミドー3,5ージメトキシー安息
香酸20.4gの溶液を乾いた塩化水素で飽和した。
室温で1満間放置した後、溶媒を真空下で除去した。残
渣を氷水及び強アルカリ性反応を呈するまでへ水酸化ナ
トリウムで処理した。生じた乳液を酢酸エチル各500
m1で2回抽出した。酢酸エチル抽出液を水各200m
1で洗浄し、合液し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真
空下にて蒸発乾固させた。残渣を無水テトラヒドロフラ
ン40077!lに溶解した。この溶液を無水ピリジン
40m1及び無水酢酸40mLで処理し、室温で加時間
攪拌し、次に真空下で蒸発乾固させた。残渣を水300
m1で処理し、酢酸エチル各600m1で2回抽出した
。酢酸エチル抽出液を水各200m1て2回洗浄し、合
液し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で蒸発乾固
させた。残つた4−アセトアミドー3,5ージメトキシ
ー安息香酸メチルエステルを酢酸エチルから再結晶した
:融点183゜C〜184℃。ジメチルスルホキシド8
0mt中のジメチルスルホン30.1y及び水素化ナト
リウム(油中の50%分散体)11.5y(7)懸濁液
を、水分を排除しながら50′Cで3時間攪拌した。
渣を氷水及び強アルカリ性反応を呈するまでへ水酸化ナ
トリウムで処理した。生じた乳液を酢酸エチル各500
m1で2回抽出した。酢酸エチル抽出液を水各200m
1で洗浄し、合液し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真
空下にて蒸発乾固させた。残渣を無水テトラヒドロフラ
ン40077!lに溶解した。この溶液を無水ピリジン
40m1及び無水酢酸40mLで処理し、室温で加時間
攪拌し、次に真空下で蒸発乾固させた。残渣を水300
m1で処理し、酢酸エチル各600m1で2回抽出した
。酢酸エチル抽出液を水各200m1て2回洗浄し、合
液し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で蒸発乾固
させた。残つた4−アセトアミドー3,5ージメトキシ
ー安息香酸メチルエステルを酢酸エチルから再結晶した
:融点183゜C〜184℃。ジメチルスルホキシド8
0mt中のジメチルスルホン30.1y及び水素化ナト
リウム(油中の50%分散体)11.5y(7)懸濁液
を、水分を排除しながら50′Cで3時間攪拌した。
次に4−アセトアミドー3.5ージメトキシー安息香酸
メチルエステル20.3fを加え、この混合物を室温で
201寺間攪拌した。溶液を水1eて希釈し、酢酸エチ
ル各1eて3回抽出した。酢酸抽出液を水各300mL
で2回洗浄し、合液し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
真空下で蒸発乾固させた。残渣を酢酸エチルから再結晶
し、融点206た〜207℃の7,6″ージメトキシー
4″一(メチルスルホニル−アセチル)−アセトアニリ
ドを得た。エタノール400m1中の2″,6″ージメ
トキシー4″一(メチルスルホニル−アセチル)−アセ
トアニリド10.1y及びホウ水素化ナトリウム4.8
5y(7)懸濁液を室温で化時間攪拌した。
メチルエステル20.3fを加え、この混合物を室温で
201寺間攪拌した。溶液を水1eて希釈し、酢酸エチ
ル各1eて3回抽出した。酢酸抽出液を水各300mL
で2回洗浄し、合液し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
真空下で蒸発乾固させた。残渣を酢酸エチルから再結晶
し、融点206た〜207℃の7,6″ージメトキシー
4″一(メチルスルホニル−アセチル)−アセトアニリ
ドを得た。エタノール400m1中の2″,6″ージメ
トキシー4″一(メチルスルホニル−アセチル)−アセ
トアニリド10.1y及びホウ水素化ナトリウム4.8
5y(7)懸濁液を室温で化時間攪拌した。
この溶液を水100m1で処理し、アルコールを真空下
で除去した。沈澱した4″−(1−ヒドロキシー2−メ
チルスルホニルーエチル)−2″,6″ージメトキシー
アセトアニリドを吸引沖別し、メタノール/酢酸エチル
から再結晶した;融点193ノ〜195℃。ジメチルス
ルホキシド40mt中のナトリウムメチレート3.78
ダ、β−アニリノープロピオニトリル5.1q及び4″
−(1−ヒドロキシー2−メチルスルホニルーエチル)
−2″,6″ージメトキシーアセトアニリド9.8yの
混合物を、水分を排除しながら50℃で4時間攪拌した
。
で除去した。沈澱した4″−(1−ヒドロキシー2−メ
チルスルホニルーエチル)−2″,6″ージメトキシー
アセトアニリドを吸引沖別し、メタノール/酢酸エチル
から再結晶した;融点193ノ〜195℃。ジメチルス
ルホキシド40mt中のナトリウムメチレート3.78
ダ、β−アニリノープロピオニトリル5.1q及び4″
−(1−ヒドロキシー2−メチルスルホニルーエチル)
−2″,6″ージメトキシーアセトアニリド9.8yの
混合物を、水分を排除しながら50℃で4時間攪拌した
。
この混合物を水400mLに注ぎ込み、生じた乳液を酢
酸エチル各500mtで3回抽出した。酢酸エチル抽出
液を水各200mLで2回洗浄し、合液し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、真空下で蒸発させた。残渣を酢酸エ
チルから再結晶し、融点165た〜16rcの4″−(
3−アニリノー2−シアノーアリル)−2″,6″ージ
メトキシーアセトアニリドを得た。実施例2 1N塩酸600m1中のα−(2,4−ジアミノー5−
ピリミジニル)−2″,6″ージメトキシーp−アセト
トルイジド10.1gの溶液を還流下に5時間沸騰させ
、次いで真空下にて蒸発乾固させた。
酸エチル各500mtで3回抽出した。酢酸エチル抽出
液を水各200mLで2回洗浄し、合液し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、真空下で蒸発させた。残渣を酢酸エ
チルから再結晶し、融点165た〜16rcの4″−(
3−アニリノー2−シアノーアリル)−2″,6″ージ
メトキシーアセトアニリドを得た。実施例2 1N塩酸600m1中のα−(2,4−ジアミノー5−
ピリミジニル)−2″,6″ージメトキシーp−アセト
トルイジド10.1gの溶液を還流下に5時間沸騰させ
、次いで真空下にて蒸発乾固させた。
残渣をメタノール/エタノールから再結晶させ、融点2
86℃(分解)の2,4−ジアミノー5−(4−アミノ
ー3,5ージメトキシーベンジル)−ピリミジンニ塩酸
塩を得た。実施例3 無水エタノール300m1中のナトリウム1.38yの
溶液をグアニジン炭酸塩10.8q及び4″−(3−ア
ニリノー2−シアノーアリル)−2″,6″ージメトキ
シーN−メチルアセトアニリド〔前記式■bにおいてR
l,R2=ー0CH3、Z=ーNCOCH3、Y−ーー
NH−(1″ )の化合物〕7.5yで処理し、還流
下で2(ト)間沸騰させた。
86℃(分解)の2,4−ジアミノー5−(4−アミノ
ー3,5ージメトキシーベンジル)−ピリミジンニ塩酸
塩を得た。実施例3 無水エタノール300m1中のナトリウム1.38yの
溶液をグアニジン炭酸塩10.8q及び4″−(3−ア
ニリノー2−シアノーアリル)−2″,6″ージメトキ
シーN−メチルアセトアニリド〔前記式■bにおいてR
l,R2=ー0CH3、Z=ーNCOCH3、Y−ーー
NH−(1″ )の化合物〕7.5yで処理し、還流
下で2(ト)間沸騰させた。
アルコールを真空下で除去し、残渣を水100TrL1
及び酢酸エチル20m1(7)混合物に採り入れた。室
温で1時間攪拌した後、沈澱したα−(2,4−ジアミ
ノー5−ピリミジニル)−2″,6″ージメトキシーN
−メチルーp−アセトトルイジドを吸引沖別し、水で洗
浄し、乾燥し、メタノール/酢酸エチルから再結晶した
;融点262ノ〜264酸C0出発物質は次の如くして
製造した: 無水ジメチルホルムアミド50nt中の水素化ナトリウ
ム(油中の50%分散体)12.0yの懸濁液を攪拌し
且つ水分を排除しながら3紛間にわたり4−アセトアミ
ドー3,5ージメトキシートルエン46.0yの溶液で
処理した。
及び酢酸エチル20m1(7)混合物に採り入れた。室
温で1時間攪拌した後、沈澱したα−(2,4−ジアミ
ノー5−ピリミジニル)−2″,6″ージメトキシーN
−メチルーp−アセトトルイジドを吸引沖別し、水で洗
浄し、乾燥し、メタノール/酢酸エチルから再結晶した
;融点262ノ〜264酸C0出発物質は次の如くして
製造した: 無水ジメチルホルムアミド50nt中の水素化ナトリウ
ム(油中の50%分散体)12.0yの懸濁液を攪拌し
且つ水分を排除しながら3紛間にわたり4−アセトアミ
ドー3,5ージメトキシートルエン46.0yの溶液で
処理した。
室温で4時間攪拌した後、攪拌し且つ氷冷しながら2紛
間にわたりヨウ化メチル31.2m1を滴下した。この
混合物を室温で冗時間攪拌し、次に真空下で蒸発乾固さ
せた。残渣を水300m1で処理し、生じた懸濁流を酢
酸エチル各500m1で2回抽出した。合液した酢酸エ
チル抽出液を水300m1で洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、沖過し、真空下で蒸発させた。残渣を酢酸
エチルから再結晶し、融点160た〜161℃の3.5
ージメトキシー4−(N−メチルーアセトアミド)一ト
ルエンを得た。ピリジン/水(1:1)2′中の3.5
ージメトキシー4−(N−メチルーアセトアミド)一ト
ルエン42.4yの溶液を80℃て攪拌しながら1時間
にわたり、過マンガン酸カリウム180yで一部づつ処
理した。
間にわたりヨウ化メチル31.2m1を滴下した。この
混合物を室温で冗時間攪拌し、次に真空下で蒸発乾固さ
せた。残渣を水300m1で処理し、生じた懸濁流を酢
酸エチル各500m1で2回抽出した。合液した酢酸エ
チル抽出液を水300m1で洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、沖過し、真空下で蒸発させた。残渣を酢酸
エチルから再結晶し、融点160た〜161℃の3.5
ージメトキシー4−(N−メチルーアセトアミド)一ト
ルエンを得た。ピリジン/水(1:1)2′中の3.5
ージメトキシー4−(N−メチルーアセトアミド)一ト
ルエン42.4yの溶液を80℃て攪拌しながら1時間
にわたり、過マンガン酸カリウム180yで一部づつ処
理した。
この混合物を還流下に1時間沸騰させた。二酸化マンガ
ンを吸引沖別し、熱水1′で洗浄した。戸液を真空下で
蒸発乾固させた。残渣を水500m1に溶解し、生じた
溶液を酢酸エチル250mLで抽出した。酢酸エチル抽
出液をすて、水相を濃塩酸て強酸性反応を呈するまて処
理した。沈澱した3,5ージメトキシー4−(N−メチ
ルーアセトアミド)一安息香酸を吸引p別し、水で洗浄
し、メタノールから再結晶した:融点293浄〜295
”0C0無水メタノール500m1中の3,5ージメト
キシー4−(N−メチルーアセトアミド)一安息香酸3
5.8yの懸濁液を乾いた塩化水素で飽和させ、徐々に
溶液を生じた。
ンを吸引沖別し、熱水1′で洗浄した。戸液を真空下で
蒸発乾固させた。残渣を水500m1に溶解し、生じた
溶液を酢酸エチル250mLで抽出した。酢酸エチル抽
出液をすて、水相を濃塩酸て強酸性反応を呈するまて処
理した。沈澱した3,5ージメトキシー4−(N−メチ
ルーアセトアミド)一安息香酸を吸引p別し、水で洗浄
し、メタノールから再結晶した:融点293浄〜295
”0C0無水メタノール500m1中の3,5ージメト
キシー4−(N−メチルーアセトアミド)一安息香酸3
5.8yの懸濁液を乾いた塩化水素で飽和させ、徐々に
溶液を生じた。
室温で加時間放置後、この溶液を真空下で蒸発乾固させ
た。残渣を氷水200m1及び強アルカリ性反応を呈す
るまで濃水酸化ナトリウム溶液て処理し、生じた乳液を
酢酸エチル各500mLで2回抽出した。酢酸エチル抽
出液を水各100m1で2回洗浄し、合液し、硫酸マグ
ネシウ・ム上で乾燥し、p過し、真空下で蒸発させた。
酢酸エチル/シクロヘキサンから再結晶後、残渣から融
点115ク〜116℃の3,5ージメトキシー4−(N
−メチルーアセトアミド)一安息香酸メチルエステルを
得た。無水ジメチルスルホキシド100TLI中のジメ
チルスルホラン35.7y及び水素化ナトリウム(油中
の50%分散体)12.0yの懸濁液を水分の排除に伴
い、50℃で3時間攪拌し、次いで3,5ージメトキシ
ー4−(N−メチルーアセトアミド)一安息香酸メチル
エステル34.0ダで処理した。
た。残渣を氷水200m1及び強アルカリ性反応を呈す
るまで濃水酸化ナトリウム溶液て処理し、生じた乳液を
酢酸エチル各500mLで2回抽出した。酢酸エチル抽
出液を水各100m1で2回洗浄し、合液し、硫酸マグ
ネシウ・ム上で乾燥し、p過し、真空下で蒸発させた。
酢酸エチル/シクロヘキサンから再結晶後、残渣から融
点115ク〜116℃の3,5ージメトキシー4−(N
−メチルーアセトアミド)一安息香酸メチルエステルを
得た。無水ジメチルスルホキシド100TLI中のジメ
チルスルホラン35.7y及び水素化ナトリウム(油中
の50%分散体)12.0yの懸濁液を水分の排除に伴
い、50℃で3時間攪拌し、次いで3,5ージメトキシ
ー4−(N−メチルーアセトアミド)一安息香酸メチル
エステル34.0ダで処理した。
室温で2.2?間攪拌した後この混合物を水1eて希釈
した。生じた溶液をへ塩酸て酸性にし、酢酸エチル各1
eで2回抽出した。酢酸エチル抽出液を水各200m1
で2回洗浄し、合液し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
真空下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルから再結晶し、
融点141た〜142℃の2″,6″−ジメトキシーー
N−メチルー4″−(メチルスルホニル−アセチル)−
アセトアニリドを得た。エタノール300m1中の2″
,6″ージメトキシーN−メチルー4″−(メチルスル
ホニル−アセチル)ーアセトアニリド20.9y及びホ
ウ水素化ナトリウム9.5y(7)懸濁液を室温で20
時間攪拌した。この溶液を水300m1で希釈し、アル
コールを真空下で除去した。生じた懸濁液を酢酸エチル
各1′で2回抽出した。酢酸エチル抽出液を水各200
m1で2回洗浄し、合液し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、真空下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルから再結晶
し、融点175た〜177℃の4″−(1−ヒドロキシ
ー2−メチルスルホニルーエチル)−2″,6″ージメ
トキシーN−メチルーアセトアニリドを得た。無水ジメ
チルスルホキシド60m1中のナトリウムメチレート3
.24y1β−アニリノープロピオニトリル8.75y
及び4″−(1−ヒドロキシー2−メチルスルホニル)
−2″,6″ージメトキシーN−メチルーアセトアニリ
口4.9yの混合物を水分の排除に伴ない50゜Cで4
時間攪拌した。
した。生じた溶液をへ塩酸て酸性にし、酢酸エチル各1
eで2回抽出した。酢酸エチル抽出液を水各200m1
で2回洗浄し、合液し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
真空下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルから再結晶し、
融点141た〜142℃の2″,6″−ジメトキシーー
N−メチルー4″−(メチルスルホニル−アセチル)−
アセトアニリドを得た。エタノール300m1中の2″
,6″ージメトキシーN−メチルー4″−(メチルスル
ホニル−アセチル)ーアセトアニリド20.9y及びホ
ウ水素化ナトリウム9.5y(7)懸濁液を室温で20
時間攪拌した。この溶液を水300m1で希釈し、アル
コールを真空下で除去した。生じた懸濁液を酢酸エチル
各1′で2回抽出した。酢酸エチル抽出液を水各200
m1で2回洗浄し、合液し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、真空下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルから再結晶
し、融点175た〜177℃の4″−(1−ヒドロキシ
ー2−メチルスルホニルーエチル)−2″,6″ージメ
トキシーN−メチルーアセトアニリドを得た。無水ジメ
チルスルホキシド60m1中のナトリウムメチレート3
.24y1β−アニリノープロピオニトリル8.75y
及び4″−(1−ヒドロキシー2−メチルスルホニル)
−2″,6″ージメトキシーN−メチルーアセトアニリ
口4.9yの混合物を水分の排除に伴ない50゜Cで4
時間攪拌した。
この溶液を水600m1に注ぎ込み、生じた乳液を酢酸
エチル各400mtで2回抽出した。酢酸エチル抽出液
を水各150T1tで2回洗浄し、合液し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、真空下で蒸発させた。残渣を酢酸エ
チルから再結晶し、融点202た〜204℃の4″−(
3−アニリノー2−シアノーアリル)−2″,6″ージ
メトキシーN−メチルーアセトアニリドを得た。実施例
4無水エタノール11中のナトリウム6.9yの溶液を
グアニジン炭酸塩54y及び4−アミノーα−(アニリ
ノ−メチレン)−3,5ージメトキシーヒドロケイ皮酸
ニトリル〔前記式■bにおいてRl,R2=ー0CH3
、Z=ーNH2,Y=ーNH−く )の化合物〕31
.0Vて処理し、還流下で20時間沸騰させた。
エチル各400mtで2回抽出した。酢酸エチル抽出液
を水各150T1tで2回洗浄し、合液し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、真空下で蒸発させた。残渣を酢酸エ
チルから再結晶し、融点202た〜204℃の4″−(
3−アニリノー2−シアノーアリル)−2″,6″ージ
メトキシーN−メチルーアセトアニリドを得た。実施例
4無水エタノール11中のナトリウム6.9yの溶液を
グアニジン炭酸塩54y及び4−アミノーα−(アニリ
ノ−メチレン)−3,5ージメトキシーヒドロケイ皮酸
ニトリル〔前記式■bにおいてRl,R2=ー0CH3
、Z=ーNH2,Y=ーNH−く )の化合物〕31
.0Vて処理し、還流下で20時間沸騰させた。
水500m1を加え、アルコールを真空下で除去した。
室温で2時間放置した後、結晶した2,4−ジアミノー
5−(4−アミノー3,5ージメトキシーベンジル)−
ピリミジンを吸引戸別し、水で洗浄し、メタノールから
再結晶した;融点215洗〜216℃。出発物質は次の
如くして製造した:ナトリウム13.8yをメタノール
900m1に溶解した。
室温で2時間放置した後、結晶した2,4−ジアミノー
5−(4−アミノー3,5ージメトキシーベンジル)−
ピリミジンを吸引戸別し、水で洗浄し、メタノールから
再結晶した;融点215洗〜216℃。出発物質は次の
如くして製造した:ナトリウム13.8yをメタノール
900m1に溶解した。
この溶液に3−ヒドロキシー5−ケトー3ーシクロヘキ
センカルボン酸46.8yを加えた。この混合物を攪拌
し冷却浴によつて−4℃及ひ−8゜C間に保持し、フエ
ニルジアゾニウムクロライド溶液〔アニリン27.9ダ
、水450m1、濃塩酸72m1及び水90m1中の亜
硝酸ナトリウム21.0yから製造したもの〕で3紛間
にわたり処理した。生じた混合物を−5℃〜−10℃て
更に1時間攪拌した。析出した赤色の反応生成物を真空
泊別し、水約1000m1で洗浄した。融点218゜C
の3−ヒドロキシー5−ケトー4−フェニルアゾー3−
シクロヘキセンーカルボン酸が得られた。3−ヒドロキ
シー5−ケトー4−フェニルアゾー3−シクロヘキセン
ーカルボン酸60q1メタノール200m11ベンゼン
1200TrLL及びp−トルエンスルホン酸5qを共
に水分離器を通して還流下に18時間沸騰させた。
センカルボン酸46.8yを加えた。この混合物を攪拌
し冷却浴によつて−4℃及ひ−8゜C間に保持し、フエ
ニルジアゾニウムクロライド溶液〔アニリン27.9ダ
、水450m1、濃塩酸72m1及び水90m1中の亜
硝酸ナトリウム21.0yから製造したもの〕で3紛間
にわたり処理した。生じた混合物を−5℃〜−10℃て
更に1時間攪拌した。析出した赤色の反応生成物を真空
泊別し、水約1000m1で洗浄した。融点218゜C
の3−ヒドロキシー5−ケトー4−フェニルアゾー3−
シクロヘキセンーカルボン酸が得られた。3−ヒドロキ
シー5−ケトー4−フェニルアゾー3−シクロヘキセン
ーカルボン酸60q1メタノール200m11ベンゼン
1200TrLL及びp−トルエンスルホン酸5qを共
に水分離器を通して還流下に18時間沸騰させた。
冷却後、この溶液を5%重炭酸ナトリウム溶液500m
11次に水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。残渣
を酢酸エチルに溶解し、酸化アルミニウムカラム〔50
0V1活性度1〕で精製した。酢酸エチルを蒸発させ、
残渣をベンゼン/石油エーテルから再結晶した後、融点
144℃の固体として3−ヒドロキシー5−ケトー4−
フェニルアゾー3−シクロヘキセンーカルボン酸メチル
エステルが得られた。3−ヒドロキシー5−ケトー4−
フェニルアゾ”−3−シクロヘキセンーカルボン酸メチ
ルエステル54.8y1アセトアミド12.0y及びブ
ロムコハク酸イミド2.0yをクロロホルム600m1
中で攪拌し、クロロホルム400mL中の臭素32.0
qで滴下処理した〔反応温度は35℃以下に保持した〕
。
11次に水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。残渣
を酢酸エチルに溶解し、酸化アルミニウムカラム〔50
0V1活性度1〕で精製した。酢酸エチルを蒸発させ、
残渣をベンゼン/石油エーテルから再結晶した後、融点
144℃の固体として3−ヒドロキシー5−ケトー4−
フェニルアゾー3−シクロヘキセンーカルボン酸メチル
エステルが得られた。3−ヒドロキシー5−ケトー4−
フェニルアゾ”−3−シクロヘキセンーカルボン酸メチ
ルエステル54.8y1アセトアミド12.0y及びブ
ロムコハク酸イミド2.0yをクロロホルム600m1
中で攪拌し、クロロホルム400mL中の臭素32.0
qで滴下処理した〔反応温度は35℃以下に保持した〕
。
アセトアミド臭化水素酸塩の分離が直ちに始まつた。こ
の混合物を室温で更に3扮間攪拌し、アセトアミド臭化
水素酸塩を枦別し、枦液を蒸発乾固させた。残渣を少量
のエタノールに採り入れ、真空下でろ過し、エタノール
で洗浄した。融点216下〜218℃の3,5ージヒド
ロキシー4−フェニルアゾー安息香酸メチルエステルが
得られた。3,5ージヒドロキシー4−フェニルアゾー
安息香酸メチルエステル27.2y1メタノール150
TfL1及び硫酸ジメチル64qの混合物を攪拌しなが
ら45分間にわたり、水50m1中の水酸化ナトリウム
23gの溶液て処理した。
の混合物を室温で更に3扮間攪拌し、アセトアミド臭化
水素酸塩を枦別し、枦液を蒸発乾固させた。残渣を少量
のエタノールに採り入れ、真空下でろ過し、エタノール
で洗浄した。融点216下〜218℃の3,5ージヒド
ロキシー4−フェニルアゾー安息香酸メチルエステルが
得られた。3,5ージヒドロキシー4−フェニルアゾー
安息香酸メチルエステル27.2y1メタノール150
TfL1及び硫酸ジメチル64qの混合物を攪拌しなが
ら45分間にわたり、水50m1中の水酸化ナトリウム
23gの溶液て処理した。
冷却浴を用いて温度が55℃を超えないように注意した
。この混合物を室温で更に1時間攪拌し、氷水て冷却し
、真空枦過し、エタノール400Tn1から再結晶した
。融点1300〜132℃の赤色結晶として3.5ージ
メトキシー4−フェニルアゾー安息香酸メチルエステル
が得られた。3,5ージメトキシー4−フェニルアゾー
安息香酸メチルエステル12yをエタノール400mL
に溶解し、炭素に担持させたパラジウム0.80yを加
えた後、大気圧下で且つ室温で水素添加した。
。この混合物を室温で更に1時間攪拌し、氷水て冷却し
、真空枦過し、エタノール400Tn1から再結晶した
。融点1300〜132℃の赤色結晶として3.5ージ
メトキシー4−フェニルアゾー安息香酸メチルエステル
が得られた。3,5ージメトキシー4−フェニルアゾー
安息香酸メチルエステル12yをエタノール400mL
に溶解し、炭素に担持させたパラジウム0.80yを加
えた後、大気圧下で且つ室温で水素添加した。
いくふん加温し、水素2モルを1.5時間で吸収した。
触媒を沖別し、?液を真空下で濃縮した。生じたアニリ
ンを水蒸気蒸留した。冷却後、水性懸濁液として残つた
4−アミノー3,5ージメトキシー安息香酸メチルエス
テルを真空沖過し、乾燥し、シクロヘキサンから再結晶
した;融点115し〜116゜C0無水ジメチルスルホ
キシド400m1中のジメチルスルホン214y及び水
素化ナトリウム(油中の50%分散体)78.2gの懸
濁液を窒素下にて且つ水分を排除しながら50゜Cで3
時間攪拌した。
触媒を沖別し、?液を真空下で濃縮した。生じたアニリ
ンを水蒸気蒸留した。冷却後、水性懸濁液として残つた
4−アミノー3,5ージメトキシー安息香酸メチルエス
テルを真空沖過し、乾燥し、シクロヘキサンから再結晶
した;融点115し〜116゜C0無水ジメチルスルホ
キシド400m1中のジメチルスルホン214y及び水
素化ナトリウム(油中の50%分散体)78.2gの懸
濁液を窒素下にて且つ水分を排除しながら50゜Cで3
時間攪拌した。
混合物を30゜Cに冷却し、ここで4−アミノー3,5
ージメトキシー安息香酸メヂルエステル137gを加え
、温度は50゜Cに上昇した。窒素下で且つ室温て約1
時間攪拌した後、生じた混合物を3時間放置し、次に氷
を加えた水2′に溶解した。この溶液を氷酢酸でPH値
6〜7に調節した。氷冷しながら1時間攪拌した後、結
晶化した4″−アミノー3″,5″ージメトキシー2−
メチルスルホニルーアセトフエ、ノンを吸引淵別し、水
で洗浄し、乾燥し、酢酸エチルから再結晶した;融点1
66乾〜16rc0アルコール1.5e中の4″−アミ
ノー3″,5″ージメトキシー2−メチルスルホニルー
アセトフェノン123y及びホウ水素化ナトリウム68
fの懸濁液を室温で20時間攪拌した。この懸濁液を水
1.5′で希釈した。アルコールを真空下で蒸発させ、
生じた4−アミノー3,5ージメトキシーα一(メチル
スルホニル−メチル)−ベンジルアルコールを吸引p別
し、水で洗浄し、そして乾燥した;融点178別〜17
CfC0無水ジメチルスルホキシド50m1中のナトリ
ウムメチレート8.64y1β−アニリノープロピオニ
トリル14.6q及び4−アミノー3,5ージメトキシ
ーα−(メチルスルホニル−メチル)−ベンジルアルコ
ール22.0yの混合物を窒素下にて且つ水分を排除し
ながら50℃で1時間攪拌した。
ージメトキシー安息香酸メヂルエステル137gを加え
、温度は50゜Cに上昇した。窒素下で且つ室温て約1
時間攪拌した後、生じた混合物を3時間放置し、次に氷
を加えた水2′に溶解した。この溶液を氷酢酸でPH値
6〜7に調節した。氷冷しながら1時間攪拌した後、結
晶化した4″−アミノー3″,5″ージメトキシー2−
メチルスルホニルーアセトフエ、ノンを吸引淵別し、水
で洗浄し、乾燥し、酢酸エチルから再結晶した;融点1
66乾〜16rc0アルコール1.5e中の4″−アミ
ノー3″,5″ージメトキシー2−メチルスルホニルー
アセトフェノン123y及びホウ水素化ナトリウム68
fの懸濁液を室温で20時間攪拌した。この懸濁液を水
1.5′で希釈した。アルコールを真空下で蒸発させ、
生じた4−アミノー3,5ージメトキシーα一(メチル
スルホニル−メチル)−ベンジルアルコールを吸引p別
し、水で洗浄し、そして乾燥した;融点178別〜17
CfC0無水ジメチルスルホキシド50m1中のナトリ
ウムメチレート8.64y1β−アニリノープロピオニ
トリル14.6q及び4−アミノー3,5ージメトキシ
ーα−(メチルスルホニル−メチル)−ベンジルアルコ
ール22.0yの混合物を窒素下にて且つ水分を排除し
ながら50℃で1時間攪拌した。
この溶液を氷水500m1中に注ぎ込み、生じた乳液を
酢酸エチル各500m1で2回抽出した。酢酸エチル抽
出液を水各250j1Lで2回洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上て乾燥し、真空下て蒸発させた。残渣を酢酸エチル
60mLに溶解させた。室温で加時間放置後、結晶化し
た4−アミノーα一(アニリノ−メチレン)−3,5ー
ジメトキシーヒドロケイ皮酸ニトリルを吸引冫戸別し、
少量の酢酸エチルて洗浄し、そして乾燥した;融点15
0酢C〜151℃。実施例5 無水エタノール100mL中のナトリウム360m9の
溶液をグアニジン炭酸塩2.8ダ及び4−(3−アニリ
ノー2−シアノーアリル)−2,6ージメトキシーカル
バニル酸エチルエステル2.0gて処理し、還流下で2
0時間沸騰させた。
酢酸エチル各500m1で2回抽出した。酢酸エチル抽
出液を水各250j1Lで2回洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上て乾燥し、真空下て蒸発させた。残渣を酢酸エチル
60mLに溶解させた。室温で加時間放置後、結晶化し
た4−アミノーα一(アニリノ−メチレン)−3,5ー
ジメトキシーヒドロケイ皮酸ニトリルを吸引冫戸別し、
少量の酢酸エチルて洗浄し、そして乾燥した;融点15
0酢C〜151℃。実施例5 無水エタノール100mL中のナトリウム360m9の
溶液をグアニジン炭酸塩2.8ダ及び4−(3−アニリ
ノー2−シアノーアリル)−2,6ージメトキシーカル
バニル酸エチルエステル2.0gて処理し、還流下で2
0時間沸騰させた。
この溶液を水100m1で希釈し、アルコールを真空下
で除去した。室温で1時間放置した後、沈澱物を吸引i
戸別し、水で洗浄し、沸騰エタノール約200m1に溶
解した。この溶液を、エタノール/酢酸エチル(1:1
)を用いて、シリカゲル(Merck)100q上でク
ラマトグラフイーにかけた。4−〔(2,4−ジアミノ
ー5−ピリミジニル)−メチル〕−2,6ージメトキシ
ーカルバニル酸エチルエステルが得られ、このものはエ
タノールから再結晶後、228℃(分解)の融点をもつ
ていた。
で除去した。室温で1時間放置した後、沈澱物を吸引i
戸別し、水で洗浄し、沸騰エタノール約200m1に溶
解した。この溶液を、エタノール/酢酸エチル(1:1
)を用いて、シリカゲル(Merck)100q上でク
ラマトグラフイーにかけた。4−〔(2,4−ジアミノ
ー5−ピリミジニル)−メチル〕−2,6ージメトキシ
ーカルバニル酸エチルエステルが得られ、このものはエ
タノールから再結晶後、228℃(分解)の融点をもつ
ていた。
出発物質は次の如くして製造した:無水ピリジン100
m1中の4″−アミノー3″,5″ージメトキシー2−
メチルスルホニルーアセトフェノン12.0yの溶液(
イ)℃に冷却)を攪拌しながらクロルギ酸エチルエステ
ル5.06m1で処理した。
m1中の4″−アミノー3″,5″ージメトキシー2−
メチルスルホニルーアセトフェノン12.0yの溶液(
イ)℃に冷却)を攪拌しながらクロルギ酸エチルエステ
ル5.06m1で処理した。
室温で2叫間攪拌した後、ピリジンを真空下で除去し、
残?Iを水100m1に採り入れた。沈澱した2,6ー
ジメトキシー4−(メチルスルホニル−アセチル)一カ
ルバニル酸エチルエステルを吸引戸別し、水で洗浄し、
エタノールから再結晶した;融点192洗〜193タC
0エタノール1507n1中の2,6ージメトキシー4
−(メチルスルホニル−アセチル)一カルバニル酸エチ
ルエステル12.1y及びホウ水素化ナトリウム5.3
yの懸濁液を室温で70時間攪拌した。
残?Iを水100m1に採り入れた。沈澱した2,6ー
ジメトキシー4−(メチルスルホニル−アセチル)一カ
ルバニル酸エチルエステルを吸引戸別し、水で洗浄し、
エタノールから再結晶した;融点192洗〜193タC
0エタノール1507n1中の2,6ージメトキシー4
−(メチルスルホニル−アセチル)一カルバニル酸エチ
ルエステル12.1y及びホウ水素化ナトリウム5.3
yの懸濁液を室温で70時間攪拌した。
アルコールを真空下で蒸発させ、残渣を水150m1で
処理した。室温で1時間放置した後、結晶した4一(1
−ヒドロキシー2−メチルスルホニルーエチル)−2,
6ージメトキシーカルバニル酸エチルエステルを吸引戸
別し、水で洗浄し、エタノールから再結晶した;融点1
68洗〜170゜C0ジメチルスルホキシド150Tn
1中のナトリウムエチレート4.42y1β−アニリノ
ープロピオニトリル5.1y及び4−(1−ヒドロキシ
ー2−メチルスルホニルーエチル)−2,6ージメトキ
シーカルバニル酸エチルエステル10.0yの混合物を
水分の排除に拌ない500Cで2時間攪拌した。この溶
液を水1.5e中に注ぎ込み、生じた乳液を酢酸エチル
各1eて2回抽出した。酢酸エチル抽出液を水各500
mLで2回洗浄し、合液し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、真空下で蒸発させた。残渣を塩化メチレン/酢酸エ
チル(3:1)を用いてシリカゲル(Merck)80
0y上でグラマ1グラフにかけた。融点150k〜15
rC(アルコールから再結晶)の4−(3−アニリノー
2−シアノーアリル)−2,6ージメトキシーカルバニ
ル酸エチルエステルが得られた。実施例6 4N水酸化ナトリウム50mL及びエタノール50m1
の混合物中の4−〔(2,4−ジアミノー5−ピリミジ
ニル)−メチル〕−2,6ージメトキシーカルバニル酸
エチルエステル1.04qの懸濁液を還流下で1時間沸
騰させ、徐々に溶液となつた。
処理した。室温で1時間放置した後、結晶した4一(1
−ヒドロキシー2−メチルスルホニルーエチル)−2,
6ージメトキシーカルバニル酸エチルエステルを吸引戸
別し、水で洗浄し、エタノールから再結晶した;融点1
68洗〜170゜C0ジメチルスルホキシド150Tn
1中のナトリウムエチレート4.42y1β−アニリノ
ープロピオニトリル5.1y及び4−(1−ヒドロキシ
ー2−メチルスルホニルーエチル)−2,6ージメトキ
シーカルバニル酸エチルエステル10.0yの混合物を
水分の排除に拌ない500Cで2時間攪拌した。この溶
液を水1.5e中に注ぎ込み、生じた乳液を酢酸エチル
各1eて2回抽出した。酢酸エチル抽出液を水各500
mLで2回洗浄し、合液し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、真空下で蒸発させた。残渣を塩化メチレン/酢酸エ
チル(3:1)を用いてシリカゲル(Merck)80
0y上でグラマ1グラフにかけた。融点150k〜15
rC(アルコールから再結晶)の4−(3−アニリノー
2−シアノーアリル)−2,6ージメトキシーカルバニ
ル酸エチルエステルが得られた。実施例6 4N水酸化ナトリウム50mL及びエタノール50m1
の混合物中の4−〔(2,4−ジアミノー5−ピリミジ
ニル)−メチル〕−2,6ージメトキシーカルバニル酸
エチルエステル1.04qの懸濁液を還流下で1時間沸
騰させ、徐々に溶液となつた。
アルコールを真空下で除去した。室温で1時間放置した
後、結晶した2,4−ジアミノー5−(4−アミノー3
,5ージメトキシーベンジル)−ピリミジンを吸引?別
し、水で洗浄し、エタノールから再結晶した;融点21
5洗〜216℃。実施例7 水2m1中の塩化水銀(■)0.19の溶液及び亜鉛粉
末1.5yを氷酢酸15.5Tnt中の2,4−ジアミ
ノー5−(4−アミノー3,5ージメトキシーベンジル
)−6−クロルピリミジン1.5yの溶液に加え、この
混合物を還流下で攪拌しながら一夜沸騰させた。
後、結晶した2,4−ジアミノー5−(4−アミノー3
,5ージメトキシーベンジル)−ピリミジンを吸引?別
し、水で洗浄し、エタノールから再結晶した;融点21
5洗〜216℃。実施例7 水2m1中の塩化水銀(■)0.19の溶液及び亜鉛粉
末1.5yを氷酢酸15.5Tnt中の2,4−ジアミ
ノー5−(4−アミノー3,5ージメトキシーベンジル
)−6−クロルピリミジン1.5yの溶液に加え、この
混合物を還流下で攪拌しながら一夜沸騰させた。
次に混合物を熱時沖過し、亜鉛粉末を酢酸5Tn1で洗
浄し、合液した■液を20゜C以下の温度で攪拌しなが
ら濃アンモニア40mtに滴下した。この混合物を20
℃で更に1時間攪拌し、固体物質を真空ろ過し、水で洗
浄し、乾燥し、メタノールから再結晶した。融点214
℃の2,4−ジアミノー5−(4−アミノー3,5ージ
メトキシーベンジル)−ピリミジンが得られた。出発物
質は次の如くして製造した: ジメチルスルホキシド250m1中の4−アミノー3,
5ージメトキシーα−(メチルスルホニル−メチル)ベ
ンジルアルコール138gをナトリウムアミド9.75
Vで処理した。
浄し、合液した■液を20゜C以下の温度で攪拌しなが
ら濃アンモニア40mtに滴下した。この混合物を20
℃で更に1時間攪拌し、固体物質を真空ろ過し、水で洗
浄し、乾燥し、メタノールから再結晶した。融点214
℃の2,4−ジアミノー5−(4−アミノー3,5ージ
メトキシーベンジル)−ピリミジンが得られた。出発物
質は次の如くして製造した: ジメチルスルホキシド250m1中の4−アミノー3,
5ージメトキシーα−(メチルスルホニル−メチル)ベ
ンジルアルコール138gをナトリウムアミド9.75
Vで処理した。
この混合物を室温で1.2511寺間攪拌し、次いて水
2eに注ぎ込んだ。生じた沈澱物を酢酸エチル2fて抽
出し、水相を酢酸エチル2eて抽出した。合液した酢酸
エチル相を脱イオン水各1′で2回洗浄し、硫酸マグネ
シウム上て乾燥し、沖過し、真空下にて40゜Cで蒸発
乾固させた。結晶性残渣を熱メタノール250mtに溶
解し、この溶液を水150mLて処理し、4゜Cて18
時間放置した。結晶した4−アミノー3,5ージメトキ
シーベンズアルデヒドを吸引P別し、メタノール40m
t及び脱イオン水20mtの混合物で洗浄し、真空下に
て50℃で乾燥した;融点90合〜93゜C04−アミ
ノー3,5ージメトキシーベンズアルデヒド18.1y
1シアノ酢酸エチルエステル11.3y及びピペリジン
3滴の混合物を開放容器中にて1時間120℃に加熱し
、これによつて生じた水を放出させた。
2eに注ぎ込んだ。生じた沈澱物を酢酸エチル2fて抽
出し、水相を酢酸エチル2eて抽出した。合液した酢酸
エチル相を脱イオン水各1′で2回洗浄し、硫酸マグネ
シウム上て乾燥し、沖過し、真空下にて40゜Cで蒸発
乾固させた。結晶性残渣を熱メタノール250mtに溶
解し、この溶液を水150mLて処理し、4゜Cて18
時間放置した。結晶した4−アミノー3,5ージメトキ
シーベンズアルデヒドを吸引P別し、メタノール40m
t及び脱イオン水20mtの混合物で洗浄し、真空下に
て50℃で乾燥した;融点90合〜93゜C04−アミ
ノー3,5ージメトキシーベンズアルデヒド18.1y
1シアノ酢酸エチルエステル11.3y及びピペリジン
3滴の混合物を開放容器中にて1時間120℃に加熱し
、これによつて生じた水を放出させた。
残渣を酢酸エチル/石油エーテルから再結晶した。融点
134チ〜136℃の4−アミノーαーシアノー3,5
ージメトキシーケイ皮酸エチルエステルが得られた。4
−アミノーα−シアノー3,5,ージメトキシーケイ皮
酸エチルエステル13.8yを炭素に担持1させたパラ
ジウム3fの存在下において、室温及び1気圧でエタノ
ール500mL中にて水素添加した。
134チ〜136℃の4−アミノーαーシアノー3,5
ージメトキシーケイ皮酸エチルエステルが得られた。4
−アミノーα−シアノー3,5,ージメトキシーケイ皮
酸エチルエステル13.8yを炭素に担持1させたパラ
ジウム3fの存在下において、室温及び1気圧でエタノ
ール500mL中にて水素添加した。
理論量の水素を吸収した後、反応を止めた。触媒を分離
し、淵液を真空下て蒸発させ、残渣をクロマトグラフに
よつて精製した。融点77渣〜78゜C(酢酸エチル/
石油エーテルから再結晶)の4ーアミノーα−シアノー
3,5ージメトキシーヒドロケイ皮酸エチルエステル1
0.8yが得られた。4−アミノーα−シアノー3,5
ージメトキシーヒドロケイ皮酸エチルエステル13.9
V及びグアニジン溶液(エタノール50mt中のナトリ
ウム1.15′及びグアニジン塩酸塩5yから製造した
もの)をエタノール50m1中のナトリウム1.15y
の溶液に加えた。
し、淵液を真空下て蒸発させ、残渣をクロマトグラフに
よつて精製した。融点77渣〜78゜C(酢酸エチル/
石油エーテルから再結晶)の4ーアミノーα−シアノー
3,5ージメトキシーヒドロケイ皮酸エチルエステル1
0.8yが得られた。4−アミノーα−シアノー3,5
ージメトキシーヒドロケイ皮酸エチルエステル13.9
V及びグアニジン溶液(エタノール50mt中のナトリ
ウム1.15′及びグアニジン塩酸塩5yから製造した
もの)をエタノール50m1中のナトリウム1.15y
の溶液に加えた。
この混合物を還流下で1時間攪拌し、蒸発乾固させた。
残渣を少量の水に溶解し、この溶液をろ過し、酢酸でや
や酸性にし、次に重炭酸ナトリウムでアルカリ性にした
。沈澱した2,6−ジアミノー5−(4−アミノー3,
5ージメトキシーベンジル)−4−ピリミジノールを真
空ろ過し、エタノール/水から再結晶した;融点267
〜269ノC0オキシ塩化リン15TrL1中の2,6
−ジアミノー5一(4−アミノー3,5ージメトキシー
ベンジル)−4−ピリミジノール2.9y(7)懸濁液
に攪拌しながらジメチルアニリン2.5yを滴下した。
残渣を少量の水に溶解し、この溶液をろ過し、酢酸でや
や酸性にし、次に重炭酸ナトリウムでアルカリ性にした
。沈澱した2,6−ジアミノー5−(4−アミノー3,
5ージメトキシーベンジル)−4−ピリミジノールを真
空ろ過し、エタノール/水から再結晶した;融点267
〜269ノC0オキシ塩化リン15TrL1中の2,6
−ジアミノー5一(4−アミノー3,5ージメトキシー
ベンジル)−4−ピリミジノール2.9y(7)懸濁液
に攪拌しながらジメチルアニリン2.5yを滴下した。
次にこの混合物を1時間にわたり沸騰温度にし、還流下
で4時間沸騰させた。オキシ塩化リン8〜9mLを減圧
下て留去し、残渣を氷80ダ上に攪拌しながら注いだ。
この混合物を室温で6日間放置し、次に濃アンモニア3
5mLを一部づつ加えた。2時間放置後、固体物質を真
空沖別し、乾燥し、ジメチルホルムアミド/エーテルか
ら再結晶した。
で4時間沸騰させた。オキシ塩化リン8〜9mLを減圧
下て留去し、残渣を氷80ダ上に攪拌しながら注いだ。
この混合物を室温で6日間放置し、次に濃アンモニア3
5mLを一部づつ加えた。2時間放置後、固体物質を真
空沖別し、乾燥し、ジメチルホルムアミド/エーテルか
ら再結晶した。
融点222ム〜224゜Cの2,4−ジアミノー5−(
4−アミノー3,5ージメトキシーベンジル)−6−ク
頃レビリミジンが得られた。実施例8 無水エタノール36m1中のナトリウム0.53yの溶
液をグアニジン塩酸塩2.16ダ及びα−(アニリノ−
メチレン)−3,5ージメトキシー4−(ピロ−ルー1
−イル)−ヒドロケイ皮酸ニトリル2.16yて処理し
、窒素下にて攪拌しながら201寺間沸騰させた。
4−アミノー3,5ージメトキシーベンジル)−6−ク
頃レビリミジンが得られた。実施例8 無水エタノール36m1中のナトリウム0.53yの溶
液をグアニジン塩酸塩2.16ダ及びα−(アニリノ−
メチレン)−3,5ージメトキシー4−(ピロ−ルー1
−イル)−ヒドロケイ皮酸ニトリル2.16yて処理し
、窒素下にて攪拌しながら201寺間沸騰させた。
エタノールを減圧下で除去し、残渣を水に採り入れ、真
空酒過し、水で洗浄し、エタノールから再結晶した。融
点220℃の2,4−ジアミノー5−〔3,5ージメト
キシー4−(ピロ−ルー1−イル)−ベンジル〕−ピリ
ミジンが得られた。出発物質は次の如くして製造した: ジエトキシーテトラヒドロフラン9y及び氷酢酸5m1
の混合物を氷酢酸50m1中の4−アミノー3,5ージ
メトキシー安息香酸メチルエステル10.5yの溶液に
室温で攪拌しながら滴下した。
空酒過し、水で洗浄し、エタノールから再結晶した。融
点220℃の2,4−ジアミノー5−〔3,5ージメト
キシー4−(ピロ−ルー1−イル)−ベンジル〕−ピリ
ミジンが得られた。出発物質は次の如くして製造した: ジエトキシーテトラヒドロフラン9y及び氷酢酸5m1
の混合物を氷酢酸50m1中の4−アミノー3,5ージ
メトキシー安息香酸メチルエステル10.5yの溶液に
室温で攪拌しながら滴下した。
この混合物を100℃で更に30分間攪拌し、氷で冷却
し、真空?過し、乾燥し、シクロヘキサンから再結晶し
た。融点145し〜146℃の3,5ージメトキシー4
−(ピロ−ルー1−イル)一安息香酸メチルエステルが
得られた。無水ジメチルスルホキシド20m1中の水素
化ナトリウム(油中の50%分散体)2.9q及びジメ
チルスルホン3.8yの懸濁液を窒素下にて且つ水分を
排除しながら50℃で2時間攪拌した。
し、真空?過し、乾燥し、シクロヘキサンから再結晶し
た。融点145し〜146℃の3,5ージメトキシー4
−(ピロ−ルー1−イル)一安息香酸メチルエステルが
得られた。無水ジメチルスルホキシド20m1中の水素
化ナトリウム(油中の50%分散体)2.9q及びジメ
チルスルホン3.8yの懸濁液を窒素下にて且つ水分を
排除しながら50℃で2時間攪拌した。
次に加熱を止め、3,5ージメトキシー4−(ピロ−ル
ー1ーイル)一安息香酸メチルエステル5.2yを加え
、温度は6rCに上昇した。この混合物を更に2時間攪
拌し、氷水2007711で希釈した。この水溶液を酢
酸エチル50771Lと共に振盪し、炭素上て沖過し、
氷酢酸て酸性にし、冷蔵庫内に一夜放置した。沈澱した
3″,5″ージメトキシー2−メチルス”ルホニルー4
″−(ピロ−ルー1−イル)−アセトフェノンを酢酸エ
チル/石油エーテルから再結晶した;融点180′CO
エタノール20mL及び水20mt中の3″,5″ージ
メトキシー2−メチルスルホニルー4′−(ピロ−ルー
1−イル)−アセトフェノン1.54yの懸濁液を、水
酸化ナトリウム0.1yを添加した水5m1中のホウ水
素化ナトリウム0.4qの溶液で処理した。
ー1ーイル)一安息香酸メチルエステル5.2yを加え
、温度は6rCに上昇した。この混合物を更に2時間攪
拌し、氷水2007711で希釈した。この水溶液を酢
酸エチル50771Lと共に振盪し、炭素上て沖過し、
氷酢酸て酸性にし、冷蔵庫内に一夜放置した。沈澱した
3″,5″ージメトキシー2−メチルス”ルホニルー4
″−(ピロ−ルー1−イル)−アセトフェノンを酢酸エ
チル/石油エーテルから再結晶した;融点180′CO
エタノール20mL及び水20mt中の3″,5″ージ
メトキシー2−メチルスルホニルー4′−(ピロ−ルー
1−イル)−アセトフェノン1.54yの懸濁液を、水
酸化ナトリウム0.1yを添加した水5m1中のホウ水
素化ナトリウム0.4qの溶液で処理した。
この混合物を室温て更に3時間攪拌し、氷て冷却し、水
50m1で希釈し、真空;ろ過した。エタノール・から
再結晶した後、融点192′Cの3,5ージメトキシー
α−(メチルスルホニル−メチル)−4一(ピロ−ルー
1−イル)−ベンジルアルコールが得られた。無水ジメ
チルスルホキシド75m1中のナトリウムメチレート2
.45q13,5ージメトキシーα一(メチルスルホニ
ル−メチル)−4−(ピロ−ルー1−イル)−ベンジル
アルコール9.75y及びβーアニリノープロピオニト
リル6.6gの混合物を窒素下にて且つ水分を排除しな
がら室温で1時間澹攪拌した。
50m1で希釈し、真空;ろ過した。エタノール・から
再結晶した後、融点192′Cの3,5ージメトキシー
α−(メチルスルホニル−メチル)−4一(ピロ−ルー
1−イル)−ベンジルアルコールが得られた。無水ジメ
チルスルホキシド75m1中のナトリウムメチレート2
.45q13,5ージメトキシーα一(メチルスルホニ
ル−メチル)−4−(ピロ−ルー1−イル)−ベンジル
アルコール9.75y及びβーアニリノープロピオニト
リル6.6gの混合物を窒素下にて且つ水分を排除しな
がら室温で1時間澹攪拌した。
次にこの混合物を氷冷した水250m1に注ぎ込み、酢
酸エチル各200m1で3回抽出した。酢酸エチル抽出
液を水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。酸化アル
ミニウム上でクロマトグラフにかけ、エタノールから再
結晶した後、融点182g〜184℃のα−(アニリノ
−メチレン)一3,5ージメトキシー4−(ピロ−ルー
1−イル)−ヒドロケイ皮酸ニトリルが得られた。実施
例9エタノール36m1中のナトリウム0.53yの溶
液をグアニジン塩酸塩2.16y及び4−アミノーα−
(アニリノ−メチレン)−3,5ージメトキシーヒドロ
ケイ皮酸ニトリル3.2qで処理し、この混合物を窒素
下で攪拌しながら2Vf間沸騰させた。
酸エチル各200m1で3回抽出した。酢酸エチル抽出
液を水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。酸化アル
ミニウム上でクロマトグラフにかけ、エタノールから再
結晶した後、融点182g〜184℃のα−(アニリノ
−メチレン)一3,5ージメトキシー4−(ピロ−ルー
1−イル)−ヒドロケイ皮酸ニトリルが得られた。実施
例9エタノール36m1中のナトリウム0.53yの溶
液をグアニジン塩酸塩2.16y及び4−アミノーα−
(アニリノ−メチレン)−3,5ージメトキシーヒドロ
ケイ皮酸ニトリル3.2qで処理し、この混合物を窒素
下で攪拌しながら2Vf間沸騰させた。
エタノールを減圧下て除去し、残渣を水に採り入れ、真
空沖過し、水で洗浄し、メタノールから再結晶した。融
点2000〜207Cの2,4−ジアミノー5,−(4
−アミノー3,5ージエトキシーベンジル)−ピリミジ
ンが得られた。出発物質は次の如くして製造した: 水200TrL1中の水酸化ナトリウム50qの溶液を
、40゜C及び45゜C間の温度に保持しながら、3,
5ージヒドロキシー4−フェニルアゾー安息香酸メチル
エステル54.4y1メタノール400TL1及び硫酸
ジエチル86qの混合物に滴下した。
空沖過し、水で洗浄し、メタノールから再結晶した。融
点2000〜207Cの2,4−ジアミノー5,−(4
−アミノー3,5ージエトキシーベンジル)−ピリミジ
ンが得られた。出発物質は次の如くして製造した: 水200TrL1中の水酸化ナトリウム50qの溶液を
、40゜C及び45゜C間の温度に保持しながら、3,
5ージヒドロキシー4−フェニルアゾー安息香酸メチル
エステル54.4y1メタノール400TL1及び硫酸
ジエチル86qの混合物に滴下した。
次にこの混合物を室温で2時間攪拌し、蒸発乾固させた
。残渣を水及び酢酸エチルと共に振盪し、有機相を分離
し、炭酸ナトリウム溶液、次いで水にて洗浄し、乾燥し
、そして蒸発させた。クロマトグラフによる分離及びメ
タノールからの再結晶により、融点92離Cの3,5ー
ジエトキシー4−フェニルアゾー安息香酸メチルエステ
ルを得た。3,5ージエトキシー4−フェニルアゾー安
息香酸メチルエステル6.56yをエタノール100m
1に溶解し、炭素に担持させたパラジウム0.4yを加
えた後、大気圧及び室温で水素添加した。
。残渣を水及び酢酸エチルと共に振盪し、有機相を分離
し、炭酸ナトリウム溶液、次いで水にて洗浄し、乾燥し
、そして蒸発させた。クロマトグラフによる分離及びメ
タノールからの再結晶により、融点92離Cの3,5ー
ジエトキシー4−フェニルアゾー安息香酸メチルエステ
ルを得た。3,5ージエトキシー4−フェニルアゾー安
息香酸メチルエステル6.56yをエタノール100m
1に溶解し、炭素に担持させたパラジウム0.4yを加
えた後、大気圧及び室温で水素添加した。
いくぶん加温し、水素2モルを吸収した。触媒を酒別し
、沖液を真空下で濃縮した。生じたアニリンを水蒸気に
より留去した。冷却後、水性懸濁液として残つた4−ア
ミノー3,5ージエトキシー安息香酸メチルエステルを
真空沖過し、乾燥し、シクロヘキサンから再結晶した;
融点90燥〜97C0無水ジメチルスルホキシド20m
t中のジメチルスルホン3.76y及び水素化ナトリウ
ム(油中の50%分散体)2.88yの懸濁液を窒素下
で且つ水分を排除しながら50℃で2時間攪拌した。加
熱を止め、4−アミノー3,5ージエトキシー安息香酸
メチルエステル4.78fを加えた。混合物を90℃に
1分間加熱し、室温で11時間攪拌し、氷水100mL
で希釈した。水溶液を酢酸エチル50mLと共に振盪し
、炭素上で枦過し、氷酢酸で酸性にし、真空戸別し、生
じた4″−アミノー3″,5″ージエトキシー2−メチ
ルスルホニルーアセトフェノンを酢酸エチルから再結晶
した;融点161ェ〜163℃。エタノール350m1
及び水350mt中の4″−アミノー3″,5″ージエ
トキシー2−メチルスルホニルーアセトフェノン26y
の懸濁液を、水酸化ナトリウム0.5yを添加して、水
90m1中のホウ水素化ナトリウム7.0gの溶液で処
理した。この混合物を室温で17時間攪拌し、氷で冷却
し、水500mtで希釈し、真空胛過した。メタノール
から再結晶した後、融点166た〜168℃の4−アミ
ノー3,5ージエトキシーα−(メチルスルホニル−メ
チル)−ベンジルアルコールが得られた。無水ジメチル
スルホキシド12.5m1中のナトリウムメチレート0
.82y14−アミノー3,5ージエトキシーα−(メ
チルスルホニル−メチル)−ベンジルアルコール3.0
y及びβ−アニリノープロピオニトリル2.2yの混合
物を窒素下にて水分を排除しながら55゜Cで5時間攪
拌し、水100m1中に注ぎ込み、酢酸エチル各100
mtて3回抽出した。
、沖液を真空下で濃縮した。生じたアニリンを水蒸気に
より留去した。冷却後、水性懸濁液として残つた4−ア
ミノー3,5ージエトキシー安息香酸メチルエステルを
真空沖過し、乾燥し、シクロヘキサンから再結晶した;
融点90燥〜97C0無水ジメチルスルホキシド20m
t中のジメチルスルホン3.76y及び水素化ナトリウ
ム(油中の50%分散体)2.88yの懸濁液を窒素下
で且つ水分を排除しながら50℃で2時間攪拌した。加
熱を止め、4−アミノー3,5ージエトキシー安息香酸
メチルエステル4.78fを加えた。混合物を90℃に
1分間加熱し、室温で11時間攪拌し、氷水100mL
で希釈した。水溶液を酢酸エチル50mLと共に振盪し
、炭素上で枦過し、氷酢酸で酸性にし、真空戸別し、生
じた4″−アミノー3″,5″ージエトキシー2−メチ
ルスルホニルーアセトフェノンを酢酸エチルから再結晶
した;融点161ェ〜163℃。エタノール350m1
及び水350mt中の4″−アミノー3″,5″ージエ
トキシー2−メチルスルホニルーアセトフェノン26y
の懸濁液を、水酸化ナトリウム0.5yを添加して、水
90m1中のホウ水素化ナトリウム7.0gの溶液で処
理した。この混合物を室温で17時間攪拌し、氷で冷却
し、水500mtで希釈し、真空胛過した。メタノール
から再結晶した後、融点166た〜168℃の4−アミ
ノー3,5ージエトキシーα−(メチルスルホニル−メ
チル)−ベンジルアルコールが得られた。無水ジメチル
スルホキシド12.5m1中のナトリウムメチレート0
.82y14−アミノー3,5ージエトキシーα−(メ
チルスルホニル−メチル)−ベンジルアルコール3.0
y及びβ−アニリノープロピオニトリル2.2yの混合
物を窒素下にて水分を排除しながら55゜Cで5時間攪
拌し、水100m1中に注ぎ込み、酢酸エチル各100
mtて3回抽出した。
酢酸エチル抽出液を水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発さ
せた。酸化アルミニウム上でクロマトグラフィーにかけ
、酢酸エチル/石油エーテルから再結晶した後、融点1
79ル〜181℃の4−アミノーα−(アニリノ−メチ
レン)−3,5ージエトキシーヒドロケイ皮酸ニトリル
が得られた。実施例10 エタノール20m1中のナトリウム0.26qの溶液を
グアニジン塩酸塩1.08y及び2″,6″−ジアリル
オキシー4″一(3−アニリノー2−シアノーアリル)
−アセトアニリド1.9ダで処理し、窒素下で攪拌しな
がら加時間沸騰させた。
せた。酸化アルミニウム上でクロマトグラフィーにかけ
、酢酸エチル/石油エーテルから再結晶した後、融点1
79ル〜181℃の4−アミノーα−(アニリノ−メチ
レン)−3,5ージエトキシーヒドロケイ皮酸ニトリル
が得られた。実施例10 エタノール20m1中のナトリウム0.26qの溶液を
グアニジン塩酸塩1.08y及び2″,6″−ジアリル
オキシー4″一(3−アニリノー2−シアノーアリル)
−アセトアニリド1.9ダで処理し、窒素下で攪拌しな
がら加時間沸騰させた。
エタノールを減・圧下で除去し、残渣を水に採り入れ、
真空沖過し、水で洗浄し、メタノール/水から再結晶し
た。融点176、〜17rcの2,6ージーアリルオキ
シーα−(2,4−ジアミノー5−ピリミジニル)−p
−アセトトルイジンが得られた。ノ 出発物質は次の如
くして製造した: 3,5ージヒドロキシー4−フェニルアゾー安息香酸メ
チルエステル27g、氷酢酸250mL及び無水酢酸2
1qの混合物を100℃で3時間攪拌し、完全な溶液を
生じた。
真空沖過し、水で洗浄し、メタノール/水から再結晶し
た。融点176、〜17rcの2,6ージーアリルオキ
シーα−(2,4−ジアミノー5−ピリミジニル)−p
−アセトトルイジンが得られた。ノ 出発物質は次の如
くして製造した: 3,5ージヒドロキシー4−フェニルアゾー安息香酸メ
チルエステル27g、氷酢酸250mL及び無水酢酸2
1qの混合物を100℃で3時間攪拌し、完全な溶液を
生じた。
この溶液を減圧下で蒸発乾固させ、残??をメタノール
に採り入れ、再び蒸発乾固させ、残渣をジメチルホルム
アミド/メタノールから再結晶させた。融点167Cの
3−アセトキシー5−ヒドロキシー4−フェニルアゾー
安息香酸メチルエステルが得られた。3−アセトキシー
5−ヒドロキシー4−フェニルアゾー安息香酸メチルエ
ステル30yをメタノール500mLに溶解し、炭素に
担持させたパラジウム3yの添加後、大気圧及び室温で
水素添加した。
に採り入れ、再び蒸発乾固させ、残渣をジメチルホルム
アミド/メタノールから再結晶させた。融点167Cの
3−アセトキシー5−ヒドロキシー4−フェニルアゾー
安息香酸メチルエステルが得られた。3−アセトキシー
5−ヒドロキシー4−フェニルアゾー安息香酸メチルエ
ステル30yをメタノール500mLに溶解し、炭素に
担持させたパラジウム3yの添加後、大気圧及び室温で
水素添加した。
やや加温し、水素2モルを吸収させた。触媒を沖別し、
沖液を真空下で濃縮した。生じたアニリンを水蒸気によ
つて留去した。冷却後、水性懸濁液として残つた4−ア
セトアミドー3,5−ヒドロキシー安息香酸メチルエス
テルを真空沖別し、乾燥し、酢酸エチル/石油エーテル
から再結晶した;融点202ル〜203ーC04−アセ
トアミドー3,5ージヒドロキシー安息香酸メチルエス
テル11,25f1臭化アリル12.1y1乾いた炭酸
カリウム15y及びアセトン100m1の混合物を17
時間還流冷却器をつけて沸騰させ且つ攪拌した。
沖液を真空下で濃縮した。生じたアニリンを水蒸気によ
つて留去した。冷却後、水性懸濁液として残つた4−ア
セトアミドー3,5−ヒドロキシー安息香酸メチルエス
テルを真空沖別し、乾燥し、酢酸エチル/石油エーテル
から再結晶した;融点202ル〜203ーC04−アセ
トアミドー3,5ージヒドロキシー安息香酸メチルエス
テル11,25f1臭化アリル12.1y1乾いた炭酸
カリウム15y及びアセトン100m1の混合物を17
時間還流冷却器をつけて沸騰させ且つ攪拌した。
アセトンを蒸留によつて除去し、残渣を水/酢酸エチル
に採り入れ、有機相を分離し、水て洗浄し、乾燥し、そ
して蒸発させた。酢酸エチル/石油エーテルから再結晶
した後、融点135ル〜13rCの4−アセトアミドー
3,5−ジアリルオキシー安息香酸メチルエステルが得
られた。無水ジメチルスルホキシド20m1中のジメチ
ルスルホン3.76y及び水素化ナトリウム(油中の5
0%分散体)2.9y(71)懸濁液を窒素下にて且つ
水分を排除しながら50℃で2時間攪拌した。
に採り入れ、有機相を分離し、水て洗浄し、乾燥し、そ
して蒸発させた。酢酸エチル/石油エーテルから再結晶
した後、融点135ル〜13rCの4−アセトアミドー
3,5−ジアリルオキシー安息香酸メチルエステルが得
られた。無水ジメチルスルホキシド20m1中のジメチ
ルスルホン3.76y及び水素化ナトリウム(油中の5
0%分散体)2.9y(71)懸濁液を窒素下にて且つ
水分を排除しながら50℃で2時間攪拌した。
加熱を止め、4−アセトアミドー3,5−ジアリルオキ
シー安息香酸メチルエステル3.0yを加え、温度は5
8℃に上昇した。次にこの混合物を室温で2時間攪拌し
、氷水200mtて希釈した。水溶液を酢酸工.チル5
0m1て抽出し、炭素上て沖過し、氷酢酸で酸性にし、
冷蔵庫に2時間放置した。沈澱した2″,6″−ビス(
アリルオキシ)−4″−(メチルスルホニル−アセチル
)−アセトアニリドをメタノールから再結晶した;融点
196ニ〜19rC0エタノール20m1及び水20m
1中の2″,6″−ビス(アリルオキシ)−4″一(メ
チルスルホニル−アセチル)−アセトアニリド1.7g
の懸濁液を、水酸化ナトリウム0.1yを添加して、水
5m1中のホウ水素化ナトリウム0.40yの溶液で処
理した。この混合物を室温で3時間攪拌し、蒸発乾固さ
せた。残渣を水に採り入れ、真空?過し、乾燥し、酢酸
エチル/石油エーテルから再結晶した。融点167Cの
7,6″−ビス(アリルオキシ)−4″−(1一ヒドロ
キシー2−メチルスルホニルーエチル)アセトアニリド
が得られた。無水ジメチルスルホキシド43m1中のナ
トリウムメチレート1.4y1β−アニリノープロピオ
ニトリル3.75y及び2″,6−ビス(アリルオキシ
)−4″−(1−ヒドロキシー2−メチルスルホニルー
エチル)−アセトアニリド6.3ダの混合物を窒素下に
て且つ水分を排除しながら、室温て3時間攪拌し、水2
00m1に注き込み、酢酸エチルて抽出した。
シー安息香酸メチルエステル3.0yを加え、温度は5
8℃に上昇した。次にこの混合物を室温で2時間攪拌し
、氷水200mtて希釈した。水溶液を酢酸工.チル5
0m1て抽出し、炭素上て沖過し、氷酢酸で酸性にし、
冷蔵庫に2時間放置した。沈澱した2″,6″−ビス(
アリルオキシ)−4″−(メチルスルホニル−アセチル
)−アセトアニリドをメタノールから再結晶した;融点
196ニ〜19rC0エタノール20m1及び水20m
1中の2″,6″−ビス(アリルオキシ)−4″一(メ
チルスルホニル−アセチル)−アセトアニリド1.7g
の懸濁液を、水酸化ナトリウム0.1yを添加して、水
5m1中のホウ水素化ナトリウム0.40yの溶液で処
理した。この混合物を室温で3時間攪拌し、蒸発乾固さ
せた。残渣を水に採り入れ、真空?過し、乾燥し、酢酸
エチル/石油エーテルから再結晶した。融点167Cの
7,6″−ビス(アリルオキシ)−4″−(1一ヒドロ
キシー2−メチルスルホニルーエチル)アセトアニリド
が得られた。無水ジメチルスルホキシド43m1中のナ
トリウムメチレート1.4y1β−アニリノープロピオ
ニトリル3.75y及び2″,6−ビス(アリルオキシ
)−4″−(1−ヒドロキシー2−メチルスルホニルー
エチル)−アセトアニリド6.3ダの混合物を窒素下に
て且つ水分を排除しながら、室温て3時間攪拌し、水2
00m1に注き込み、酢酸エチルて抽出した。
酢酸エチル抽出液を水て洗浄し、乾燥し、そして蒸発さ
せた。酸化アルミニウム上でクロマトグラフィーにかけ
、エタノールから再結晶した後、融点176け〜178
゜Cの2″,6″−ビス(アリルオキシ)−4″−(3
−アニリノー2−シアノアリ“ル)−アセトアニリドが
得られた。実施例11 無水ジメチルスルホキシド120m1中のナトリウムメ
チレート6.5y1グアニジン炭酸塩21.6g及びα
−(4−アミノー3,5ージメトキシーベンジル)−4
−モルホリノーアクリロニトリル12.8fの混合物を
120゜Cで6[相]間攪拌した。
せた。酸化アルミニウム上でクロマトグラフィーにかけ
、エタノールから再結晶した後、融点176け〜178
゜Cの2″,6″−ビス(アリルオキシ)−4″−(3
−アニリノー2−シアノアリ“ル)−アセトアニリドが
得られた。実施例11 無水ジメチルスルホキシド120m1中のナトリウムメ
チレート6.5y1グアニジン炭酸塩21.6g及びα
−(4−アミノー3,5ージメトキシーベンジル)−4
−モルホリノーアクリロニトリル12.8fの混合物を
120゜Cで6[相]間攪拌した。
次いで、この混合物を水1.2′て希釈し、酢酸エチル
各2eで2回抽出した。酢酸エチル抽出液を水各1eで
2回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で蒸
発させた。残渣をメタノールから再結晶した後、融点2
15残〜216゜Cの2,4−ジアミノー5−(4−ア
ミノー3,5ージメトキシーベンジル)−ピリミジンが
得られた。出発物質は次の如くして製造した: 無水ジメチルスルホキシド100m1中のナトリウムメ
チレート8.1y(0.15M)及びβ−モルホリノー
プロピオニトリル21.0y(0.15M)の混合物を
、60℃で攪拌しながら1紛間にわたり、無水ジメチル
スルホキシド5077!l中の4−アミノー3,5ージ
メトキシーベンズアルデヒド18.1y(4).1M)
の溶液で処理した。
各2eで2回抽出した。酢酸エチル抽出液を水各1eで
2回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で蒸
発させた。残渣をメタノールから再結晶した後、融点2
15残〜216゜Cの2,4−ジアミノー5−(4−ア
ミノー3,5ージメトキシーベンジル)−ピリミジンが
得られた。出発物質は次の如くして製造した: 無水ジメチルスルホキシド100m1中のナトリウムメ
チレート8.1y(0.15M)及びβ−モルホリノー
プロピオニトリル21.0y(0.15M)の混合物を
、60℃で攪拌しながら1紛間にわたり、無水ジメチル
スルホキシド5077!l中の4−アミノー3,5ージ
メトキシーベンズアルデヒド18.1y(4).1M)
の溶液で処理した。
60℃で3吟間攪拌した後、この混合物を水1.5eに
注ぎ込み、沈澱物を酢酸エチル各1fで2回抽出した。
注ぎ込み、沈澱物を酢酸エチル各1fで2回抽出した。
酢酸エチル抽出液を水各500m1で2回洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、真空下で蒸発させた。結晶性
残渣35Vが得られ、このものをアルコール40m1と
共に砕解し、4℃で2時間放置した後、吸引炉別し、少
量の氷冷したアルコールで洗浄し、そして乾燥した。融
点128ル〜12CfCのα−(4−アミノー3,5ー
ジメトキシーベンジル)−4−モルホリノーアクリロニ
トリルが得られた。実施例12 無水アルコール200m1中のナトリウム1.3yの溶
液をグアニジン炭酸塩10.3y及び4−アミノー3,
5ージメトキシーα−(エトキシ−メチル)−ケイ皮酸
ニトリルこの化合物は反応条件下にその場で、異性体で
ある4−(3−エトキシー2−シアノーアリル)−2,
6ージメトキシアニリン〔Z=H2N−,Rl,R2=
CH3O−,Y=C2H5O一である場合の式(■b)
の化合物〕10.3yで処理し、還流下で絽時間沸騰さ
せた。
マグネシウム上で乾燥し、真空下で蒸発させた。結晶性
残渣35Vが得られ、このものをアルコール40m1と
共に砕解し、4℃で2時間放置した後、吸引炉別し、少
量の氷冷したアルコールで洗浄し、そして乾燥した。融
点128ル〜12CfCのα−(4−アミノー3,5ー
ジメトキシーベンジル)−4−モルホリノーアクリロニ
トリルが得られた。実施例12 無水アルコール200m1中のナトリウム1.3yの溶
液をグアニジン炭酸塩10.3y及び4−アミノー3,
5ージメトキシーα−(エトキシ−メチル)−ケイ皮酸
ニトリルこの化合物は反応条件下にその場で、異性体で
ある4−(3−エトキシー2−シアノーアリル)−2,
6ージメトキシアニリン〔Z=H2N−,Rl,R2=
CH3O−,Y=C2H5O一である場合の式(■b)
の化合物〕10.3yで処理し、還流下で絽時間沸騰さ
せた。
水200m1の添加後、アルコールを真空下で除去し、
次にこの混合物を酢酸エチル各500m1で2回抽出し
た。不溶性物質を分離し、そしてすてた。酢酸エチル抽
出液を水200mLで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲル(Mer
ck)90ダ上で酢酸エチル/メタノール(3:1)を
用いてクロマトグラフィーにかけた。融点215い〜2
16℃(メタノールから再結晶)の2,4−ジアミノー
5−(4−アミノー3,5ージメトキシーベンジル)−
ピリミジンが得られた。出発物質は次の如くして製造し
た。
次にこの混合物を酢酸エチル各500m1で2回抽出し
た。不溶性物質を分離し、そしてすてた。酢酸エチル抽
出液を水200mLで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲル(Mer
ck)90ダ上で酢酸エチル/メタノール(3:1)を
用いてクロマトグラフィーにかけた。融点215い〜2
16℃(メタノールから再結晶)の2,4−ジアミノー
5−(4−アミノー3,5ージメトキシーベンジル)−
ピリミジンが得られた。出発物質は次の如くして製造し
た。
無水アルコール400mL中のナトリウム4.6qの溶
液を4−アミノー3,5ージメトキシーベンズアルデヒ
ド18.1y及びβ一エトキシープロピオニトリル19
.8yで処理し、還流下で20時間沸騰させた。
液を4−アミノー3,5ージメトキシーベンズアルデヒ
ド18.1y及びβ一エトキシープロピオニトリル19
.8yで処理し、還流下で20時間沸騰させた。
次にこの混合物を真空下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル
1.2e及び水300m1の混合物に振盪しながら溶解
させた。各相を分離した後、酢酸エチル抽出液を水30
0m1で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下
で蒸発乾固させた。残渣をシリカゲル(Merck)1
k9上で酢酸エチル/塩化メチレン(1:9)を用いて
クロマトグラフィーにかけた。融点54を〜55℃(ア
ルコール/水から再結晶)の4−アミノー3,5ージメ
トキシーα−(エトキシ−メチル)−ケイ皮酸ニトリル
が得られた。実施例13 無水アルコール200m1中のナトリウム1.84Vの
溶液をグアニジン炭酸塩14.4g及び4″−(3−ア
ニリノー2−アミノーアリル)−7,6″ージメトキシ
ーホルムアニリド8.9yで処理し、還流下で2叫間沸
騰させた。
1.2e及び水300m1の混合物に振盪しながら溶解
させた。各相を分離した後、酢酸エチル抽出液を水30
0m1で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下
で蒸発乾固させた。残渣をシリカゲル(Merck)1
k9上で酢酸エチル/塩化メチレン(1:9)を用いて
クロマトグラフィーにかけた。融点54を〜55℃(ア
ルコール/水から再結晶)の4−アミノー3,5ージメ
トキシーα−(エトキシ−メチル)−ケイ皮酸ニトリル
が得られた。実施例13 無水アルコール200m1中のナトリウム1.84Vの
溶液をグアニジン炭酸塩14.4g及び4″−(3−ア
ニリノー2−アミノーアリル)−7,6″ージメトキシ
ーホルムアニリド8.9yで処理し、還流下で2叫間沸
騰させた。
これにより2,6ージメトキシーα−(2,6−ジアミ
ノー5−ピリミジミル)−p−ホルムトルイジンが生成
する。このものは単離せず、そのま)加水分解するため
、次に゛水200m1を加え、アルコールを真空下で除
去した。室温で2時間放置した後、生じた結晶を吸引枦
別し、水で洗浄し、メタノールから再結晶した。融点2
15浄〜216℃の2,4−ジアミノー5−(4−アミ
ノー3,5ージメトキシーベンジル)ピリミジンが得ら
れた。出発物質は次の如くして製造した: 98%ギ酸210m1中の4−アミノー3,5ージメト
キシーベンズアルデヒド18.1y(0.1M)の溶液
(10゜Cに冷却)を攪拌し且つ15℃以下の温度に保
持しながら無水酢酸70m1で滴下処理した。
ノー5−ピリミジミル)−p−ホルムトルイジンが生成
する。このものは単離せず、そのま)加水分解するため
、次に゛水200m1を加え、アルコールを真空下で除
去した。室温で2時間放置した後、生じた結晶を吸引枦
別し、水で洗浄し、メタノールから再結晶した。融点2
15浄〜216℃の2,4−ジアミノー5−(4−アミ
ノー3,5ージメトキシーベンジル)ピリミジンが得ら
れた。出発物質は次の如くして製造した: 98%ギ酸210m1中の4−アミノー3,5ージメト
キシーベンズアルデヒド18.1y(0.1M)の溶液
(10゜Cに冷却)を攪拌し且つ15℃以下の温度に保
持しながら無水酢酸70m1で滴下処理した。
次にこの溶液を室温で2時間攪拌し、水80m1で処理
し、真空下で蒸発乾固させた。残渣を水で洗浄し、アル
コールから再結晶した。融点159浄〜160℃の2″
,6″ージメトキシー4″−ホルミルーホルムアニリド
が得られた。無水ジメチルスルホキシド30m1中のナ
トリウムメチレート2.7y1β−アニリノープロピオ
ニトリル3.65y及び2″,6″ージメトキシー4″
−ホルミルーホルムアニリド4.2yの混合物を50℃
で30分間攪拌した。
し、真空下で蒸発乾固させた。残渣を水で洗浄し、アル
コールから再結晶した。融点159浄〜160℃の2″
,6″ージメトキシー4″−ホルミルーホルムアニリド
が得られた。無水ジメチルスルホキシド30m1中のナ
トリウムメチレート2.7y1β−アニリノープロピオ
ニトリル3.65y及び2″,6″ージメトキシー4″
−ホルミルーホルムアニリド4.2yの混合物を50℃
で30分間攪拌した。
この溶液を水500mLに注ぎ込み、生じた乳液を酢酸
エチル各500m1で2回抽出した。酢酸エチル抽出液
を水各300mtて2回洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、真空下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルから再
結晶させた。融点186渣〜18rCの4″−(3−ア
ニリノー2−シアノーアリル)−2″,6″ージメトキ
シーホルムアニリドが得られた。実施例14 メタノール50m1中の2,4−ジアミノー5一(4−
アミノー3,5ージメトキシーベンジル)−ピリミジン
2.75yの溶液を1N塩酸10Tntで処理した。
エチル各500m1で2回抽出した。酢酸エチル抽出液
を水各300mtて2回洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、真空下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルから再
結晶させた。融点186渣〜18rCの4″−(3−ア
ニリノー2−シアノーアリル)−2″,6″ージメトキ
シーホルムアニリドが得られた。実施例14 メタノール50m1中の2,4−ジアミノー5一(4−
アミノー3,5ージメトキシーベンジル)−ピリミジン
2.75yの溶液を1N塩酸10Tntで処理した。
生じた沈澱物を加温して溶解し、この溶液を真空下にて
600Cで約20m1に蒸発させた。室温で2時間放置
した後、沈澱物を吸引淵別し、メタノールで洗浄し、そ
して乾燥した。融点296℃(分解)の2,4−ジアミ
ノー5−(4−アミノー3,5ージメトキシーベンジル
)−ピリミジン塩酸塩が得られた。実施例15 無水ジメチルホルムアミド75m1中の4一〔(2,4
−ジアミノー5−ピリミジニル)−メチル〕−2,6ー
ジメトキシーカルバニル酸エチルエステル8.7V及び
水素化ナトリウム(油中の50%分散体)1.44yの
混合物を室温で1時間攪拌し、次にヨウ化メチル4.2
6yて処理した。
600Cで約20m1に蒸発させた。室温で2時間放置
した後、沈澱物を吸引淵別し、メタノールで洗浄し、そ
して乾燥した。融点296℃(分解)の2,4−ジアミ
ノー5−(4−アミノー3,5ージメトキシーベンジル
)−ピリミジン塩酸塩が得られた。実施例15 無水ジメチルホルムアミド75m1中の4一〔(2,4
−ジアミノー5−ピリミジニル)−メチル〕−2,6ー
ジメトキシーカルバニル酸エチルエステル8.7V及び
水素化ナトリウム(油中の50%分散体)1.44yの
混合物を室温で1時間攪拌し、次にヨウ化メチル4.2
6yて処理した。
室温で3時間攪拌した後、ジメチルホルムアミドを真空
下にて60℃て除去し、残渣を酢酸エチル50077!
t及び水150m1の混合物に溶解した。各相を分離し
た後、水相を酢酸エチル500m1で抽出した。合液し
た酢酸エチル抽出液を水300m1で洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、真空下で蒸発させた。残渣をアル
コールから再結晶した後、融点187残〜188ルCの
4−〔(2,4−ジアミノー5−ピリミジニル)−メチ
ル〕−2,6ージメトキシーN−メチルーカルバニル酸
エチルエステルが得られた。実施例16無水ジメチルホ
ルムアミド100TfL1中の4−〔(2,4−ジアミ
ノー5−ピリミジニル)−メチル〕−2,6ージメトキ
シーカルバニル酸エチルエステル12V及び水素化ナト
リウム(油中の50%分散体)2ダの混合物を室温て4
時間攪拌し、次にヨウ化エチル6.5yで処理した。
下にて60℃て除去し、残渣を酢酸エチル50077!
t及び水150m1の混合物に溶解した。各相を分離し
た後、水相を酢酸エチル500m1で抽出した。合液し
た酢酸エチル抽出液を水300m1で洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、真空下で蒸発させた。残渣をアル
コールから再結晶した後、融点187残〜188ルCの
4−〔(2,4−ジアミノー5−ピリミジニル)−メチ
ル〕−2,6ージメトキシーN−メチルーカルバニル酸
エチルエステルが得られた。実施例16無水ジメチルホ
ルムアミド100TfL1中の4−〔(2,4−ジアミ
ノー5−ピリミジニル)−メチル〕−2,6ージメトキ
シーカルバニル酸エチルエステル12V及び水素化ナト
リウム(油中の50%分散体)2ダの混合物を室温て4
時間攪拌し、次にヨウ化エチル6.5yで処理した。
室温で3吟間攪拌した後、ジメチルホルムアミドを真空
下にて60゜Cで除去した。残渣を水250m1に採り
入れ、沈澱した生成物を酢酸エチル各600Tn1で2
回抽出した。酢酸エチル抽出液を水各300Trt1で
2回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で蒸
発させた。残渣を酢酸エチル/アルコール(3:1)を
用いて、シリカゲル(Merck)350y上でクロマ
トグラフィーにかけた。融点1653〜16rC(酢酸
エチルから再結晶)のN−エチルー4−〔(2,4−ジ
アミノー5−ピリミジニル)−メチル〕−2,6ージメ
トキシーカルバニル酸エチルエステルが得られた。実施
例17 無水アルコール100m1中のナトリウム414mgの
溶液をグアニジン炭酸塩3.24ダ及びα−(アニリノ
−メチレン)−4−ジメチルアミノー3,5ージメトキ
シーヒドロケイ皮酸ニトリル2qで処理し、還流下で2
C@間沸騰させた。
下にて60゜Cで除去した。残渣を水250m1に採り
入れ、沈澱した生成物を酢酸エチル各600Tn1で2
回抽出した。酢酸エチル抽出液を水各300Trt1で
2回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で蒸
発させた。残渣を酢酸エチル/アルコール(3:1)を
用いて、シリカゲル(Merck)350y上でクロマ
トグラフィーにかけた。融点1653〜16rC(酢酸
エチルから再結晶)のN−エチルー4−〔(2,4−ジ
アミノー5−ピリミジニル)−メチル〕−2,6ージメ
トキシーカルバニル酸エチルエステルが得られた。実施
例17 無水アルコール100m1中のナトリウム414mgの
溶液をグアニジン炭酸塩3.24ダ及びα−(アニリノ
−メチレン)−4−ジメチルアミノー3,5ージメトキ
シーヒドロケイ皮酸ニトリル2qで処理し、還流下で2
C@間沸騰させた。
水50m1を加えた後、アルコールを真空下で除去した
。沈澱物を吸引淵別し、水で洗浄し、メタノールから再
結晶した。融点218洗〜219℃の2,4−ジアミノ
ー5−(4−ジメチルアミノー3,5ージメトキシーベ
ンジル)−ピリミジンが得られた。出発物質は次の如く
して製造した:無水テトラヒドロフラン1.7′中の4
−アミノ】−3,5ージメトキシー安息香酸メチルエス
テル40q及び無水炭酸カリウム130y(7)懸濁液
に、室温で攪拌しながら3紛間にわたり硫酸ジメチル4
8yを滴下した。
。沈澱物を吸引淵別し、水で洗浄し、メタノールから再
結晶した。融点218洗〜219℃の2,4−ジアミノ
ー5−(4−ジメチルアミノー3,5ージメトキシーベ
ンジル)−ピリミジンが得られた。出発物質は次の如く
して製造した:無水テトラヒドロフラン1.7′中の4
−アミノ】−3,5ージメトキシー安息香酸メチルエス
テル40q及び無水炭酸カリウム130y(7)懸濁液
に、室温で攪拌しながら3紛間にわたり硫酸ジメチル4
8yを滴下した。
この混合物を攪拌しながら還流下で田時間沸騰させた。
テトラヒドロフランを真空.下で蒸発させ、残渣を水6
00m1で処理した。沈澱した生成物を酢酸エチル各6
00mtで2回抽出し、抽出液を水各300m1で2回
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で蒸発さ
せた。残渣を塩化メチレン/酢酸エチル(9:1)を用
いてシリ”力ゲル(Merck)1.5kg上でクロマ
トグラフィーにかけた。融点71k〜77C(シクロヘ
キサンから再結晶)の4−ジメチルアミノー3,5ージ
メトキシー安息香酸エチルエステルが得られた。無水ジ
メチルスルホキシド80mL中のジメチルスルホン21
.6V及び水素化ナトリウム(油中の50%分散体)7
.7y(7)懸濁液を窒素下にて且つ水分を排除しなが
ら50℃で3時間攪拌した。この混合物を30℃に冷却
し、4−ジメチルアミノー3,5ージメトキシー安息香
酸エチルエステル15.6yを加えた。室温で4時間攪
拌した後、水500m1を加え、この溶液を氷酢酸で中
和した。沈澱物を吸引酒別し、水で洗浄し、乾燥し、酢
酸エチル/シクロヘキサンから再結晶した。。融点11
1/〜112℃の4″−ジメチルアミノー3″,5″ー
ジメトキシー2ーメチルスルホニルーアセトフェノンが
得られた。アルコール260m1中の4″−ジメチルア
ミノー3″,5″ージメトキシー2−メチルスルホニル
ーアセトフェノン24ダ及びホウ水素化ナトリウム12
.1yの懸濁液を室温で1eA寺間攪拌し、溶液を生じ
た。
テトラヒドロフランを真空.下で蒸発させ、残渣を水6
00m1で処理した。沈澱した生成物を酢酸エチル各6
00mtで2回抽出し、抽出液を水各300m1で2回
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で蒸発さ
せた。残渣を塩化メチレン/酢酸エチル(9:1)を用
いてシリ”力ゲル(Merck)1.5kg上でクロマ
トグラフィーにかけた。融点71k〜77C(シクロヘ
キサンから再結晶)の4−ジメチルアミノー3,5ージ
メトキシー安息香酸エチルエステルが得られた。無水ジ
メチルスルホキシド80mL中のジメチルスルホン21
.6V及び水素化ナトリウム(油中の50%分散体)7
.7y(7)懸濁液を窒素下にて且つ水分を排除しなが
ら50℃で3時間攪拌した。この混合物を30℃に冷却
し、4−ジメチルアミノー3,5ージメトキシー安息香
酸エチルエステル15.6yを加えた。室温で4時間攪
拌した後、水500m1を加え、この溶液を氷酢酸で中
和した。沈澱物を吸引酒別し、水で洗浄し、乾燥し、酢
酸エチル/シクロヘキサンから再結晶した。。融点11
1/〜112℃の4″−ジメチルアミノー3″,5″ー
ジメトキシー2ーメチルスルホニルーアセトフェノンが
得られた。アルコール260m1中の4″−ジメチルア
ミノー3″,5″ージメトキシー2−メチルスルホニル
ーアセトフェノン24ダ及びホウ水素化ナトリウム12
.1yの懸濁液を室温で1eA寺間攪拌し、溶液を生じ
た。
水260m1の添加後、アルコールを真空下で蒸発させ
た。沈澱物を吸引沖別し、水て洗浄し、酢酸エチルから
再結晶した。融点147洗〜148℃の4−ジメチルア
ミノー3,5ージメトキシーα−(メチルスルホニル−
メチル)−ベンジルアルコールを得た。無水ジメチルス
ルホキシド40m1中のナトリウムメチレート3.3y
1β−アニリノープロピオニトリル8.9y及び4−ジ
メチルアミノー3,5ージメトキシーα−(メチルスル
ホニル−メチル)−ベンジルアルコー・ル15.7yの
混合物を窒素下にて50゜Cで2時間攪拌した。
た。沈澱物を吸引沖別し、水て洗浄し、酢酸エチルから
再結晶した。融点147洗〜148℃の4−ジメチルア
ミノー3,5ージメトキシーα−(メチルスルホニル−
メチル)−ベンジルアルコールを得た。無水ジメチルス
ルホキシド40m1中のナトリウムメチレート3.3y
1β−アニリノープロピオニトリル8.9y及び4−ジ
メチルアミノー3,5ージメトキシーα−(メチルスル
ホニル−メチル)−ベンジルアルコー・ル15.7yの
混合物を窒素下にて50゜Cで2時間攪拌した。
この混合物を水400m1に注ぎ込み、生じた乳液を酢
酸エチル各400m1で2回抽出した。酢酸エチル抽出
液を水各200mtで2回洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥し、真空下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルから
再結晶した後、融点130残〜132エCのα−(アニ
リノ−メチレン)−4−ジメチルアミノー3,5ージメ
トキシーヒドロケイ皮酸ニトリルが得られた。実施例1
8無水アルコール200mL中のナトリウム1.29y
(56mM)の溶液をグアニジン炭酸塩10y(56m
M)及びα−(アニリノ−メチレン)一3,5ージメト
キシー4−メチルアミノーヒドロケイ皮酸ニトリル6y
(18.6n1M)で処理し、還流下で2(ト)間沸騰
させた。
酸エチル各400m1で2回抽出した。酢酸エチル抽出
液を水各200mtで2回洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥し、真空下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルから
再結晶した後、融点130残〜132エCのα−(アニ
リノ−メチレン)−4−ジメチルアミノー3,5ージメ
トキシーヒドロケイ皮酸ニトリルが得られた。実施例1
8無水アルコール200mL中のナトリウム1.29y
(56mM)の溶液をグアニジン炭酸塩10y(56m
M)及びα−(アニリノ−メチレン)一3,5ージメト
キシー4−メチルアミノーヒドロケイ皮酸ニトリル6y
(18.6n1M)で処理し、還流下で2(ト)間沸騰
させた。
次いで水200m1を加え、アルコールを真空下で蒸発
させた。室温で2時間放置した後、沈澱物を吸引戸別し
、水で洗浄し、アルコールから再結晶した。融点204
℃の2,4−ジアミノー5−(3,5ージメトキシー4
−メチルアミノーベンジル)−ピリミジンが得られた。
出発物質は次の如くして製造した: 無水ピリジン1e中の4−アミノー3,5ージメトキシ
ー安息香酸メチルエステル50.6yの溶液を攪拌し且
つ氷冷しながら3吟間にわたりカルボンズオキシクロラ
イド82yで処理した。
させた。室温で2時間放置した後、沈澱物を吸引戸別し
、水で洗浄し、アルコールから再結晶した。融点204
℃の2,4−ジアミノー5−(3,5ージメトキシー4
−メチルアミノーベンジル)−ピリミジンが得られた。
出発物質は次の如くして製造した: 無水ピリジン1e中の4−アミノー3,5ージメトキシ
ー安息香酸メチルエステル50.6yの溶液を攪拌し且
つ氷冷しながら3吟間にわたりカルボンズオキシクロラ
イド82yで処理した。
この混合物を室温で201寺間攪拌した。ピリジンを真
空下で蒸発させ、残渣を水1e及び強酸性反応を呈する
.まて?塩酸で処理した。生じた乳液を酢酸エチル各1
.5′で2回抽出した。酢酸エチル抽出液を水各800
m1で2回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空
下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルから再結晶した後、
融点132残〜133℃の2,6−,ジメトキシー4−
(メトキシ−カルボニル)一カルバニル酸ベンジルエス
テルが得られた。無水ジメチルホルムアミド300m1
中の2,6ージメトキシー4−(メトキシ−カルボニル
)一カルバニル酸ベンジルエステル34.2y及び水素
化ナトリウム(油中の50%分散体)5.8yの懸濁液
を室温で4時間攪拌した。
空下で蒸発させ、残渣を水1e及び強酸性反応を呈する
.まて?塩酸で処理した。生じた乳液を酢酸エチル各1
.5′で2回抽出した。酢酸エチル抽出液を水各800
m1で2回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空
下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルから再結晶した後、
融点132残〜133℃の2,6−,ジメトキシー4−
(メトキシ−カルボニル)一カルバニル酸ベンジルエス
テルが得られた。無水ジメチルホルムアミド300m1
中の2,6ージメトキシー4−(メトキシ−カルボニル
)一カルバニル酸ベンジルエステル34.2y及び水素
化ナトリウム(油中の50%分散体)5.8yの懸濁液
を室温で4時間攪拌した。
生じた溶液を攪拌し且つ氷冷しながらヨウ化メチル17
yで処理した。室温で1時間攪拌した後、ジメチルホル
ムアミドを真空下にて60℃で除去した。残渣に水1′
を加え、この乳液を酢酸エチル各2′で2回抽出した。
有機相を水各1eで2回洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、真空下で蒸発させた。残渣をアルコ3−ルから
再結晶させた後、融点1300〜131℃の2,6ージ
メトキシー4−(メトキシ−カルボニル)−N−メチル
ーカルバニル酸ベンジルエステルが得られた。メタノー
ル1e中の2,6ージメトキシー4一(メトキシ−カル
ボニル)−N−メチルーカルバニル酸ベンジルエステル
33.5yの懸濁液を炭素に担持させたパラジウム(5
%)1.5yの存在下において、水素の吸収が止むまで
、水素添加した、この懸濁液を沸騰温度に加熱し、そし
てp過した。淵液を真空下で蒸発させ、残渣をシクロヘ
キサンから再結晶した。融点49残〜51℃の3,5ー
ジメトキシー4−メチルアミノー安息香酸メチルエステ
ルが得られた。無水ジメチルスルホキシド150m1中
のジメチルスルホン44.2y及び水素化ナトリウム(
油中の50%分散体)16yの懸濁液を窒素下にて水分
を排除しながら50℃で4時間攪拌した。
yで処理した。室温で1時間攪拌した後、ジメチルホル
ムアミドを真空下にて60℃で除去した。残渣に水1′
を加え、この乳液を酢酸エチル各2′で2回抽出した。
有機相を水各1eで2回洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、真空下で蒸発させた。残渣をアルコ3−ルから
再結晶させた後、融点1300〜131℃の2,6ージ
メトキシー4−(メトキシ−カルボニル)−N−メチル
ーカルバニル酸ベンジルエステルが得られた。メタノー
ル1e中の2,6ージメトキシー4一(メトキシ−カル
ボニル)−N−メチルーカルバニル酸ベンジルエステル
33.5yの懸濁液を炭素に担持させたパラジウム(5
%)1.5yの存在下において、水素の吸収が止むまで
、水素添加した、この懸濁液を沸騰温度に加熱し、そし
てp過した。淵液を真空下で蒸発させ、残渣をシクロヘ
キサンから再結晶した。融点49残〜51℃の3,5ー
ジメトキシー4−メチルアミノー安息香酸メチルエステ
ルが得られた。無水ジメチルスルホキシド150m1中
のジメチルスルホン44.2y及び水素化ナトリウム(
油中の50%分散体)16yの懸濁液を窒素下にて水分
を排除しながら50℃で4時間攪拌した。
3,5ージメトキシー4−メチルアミノー安息香酸メチ
ルエステル30.4yを加え、この混合物を80℃で1
紛間そして25℃で30分間攪拌した。
ルエステル30.4yを加え、この混合物を80℃で1
紛間そして25℃で30分間攪拌した。
次に混合物を水600m1に溶解し、この溶液を氷酢酸
の添加によつて中和した。沈澱物を吸引戸別し、水で洗
浄し、乾燥し、酢酸エチルから再結晶した。融点98乾
〜9CfCの3″,5″ージメトキシー4″−メチルア
ミノー2−メチルスルホニルーアセトフェノンが得られ
た。エタノール600m1中の3″,5″ージメトキシ
ー4″−メチルアミノー2−メチルスルホニルーアセト
フェノン31y及びホウ水素化ナトリウム16.3fの
懸濁液を室温で1峙間攪拌した。この溶液を水600m
Lで希釈し、アルコールを真空下で留去した。生じた結
晶を吸引淵別し、水で洗浄し、そして乾燥した。融点1
41別〜147!′Cの3,5ージメトキシー4−メチ
ルアミノーα一(メチルスルホニル−メチル)−ベンジ
ルアルコールが得られた。無水ジメチルスルホキシド1
00nL中のナトリウムメチレート2.7y1β−アニ
リノープロピオニトリル7.3y及び3,5ージメトキ
シー4−メチルアミノーα−(メチルスルホニル−メチ
ル)一ベンジルアルコール12gの混合物を窒素下にて
50.℃で3紛間攪拌し、次いで水1eに注ぎ込んだ。
の添加によつて中和した。沈澱物を吸引戸別し、水で洗
浄し、乾燥し、酢酸エチルから再結晶した。融点98乾
〜9CfCの3″,5″ージメトキシー4″−メチルア
ミノー2−メチルスルホニルーアセトフェノンが得られ
た。エタノール600m1中の3″,5″ージメトキシ
ー4″−メチルアミノー2−メチルスルホニルーアセト
フェノン31y及びホウ水素化ナトリウム16.3fの
懸濁液を室温で1峙間攪拌した。この溶液を水600m
Lで希釈し、アルコールを真空下で留去した。生じた結
晶を吸引淵別し、水で洗浄し、そして乾燥した。融点1
41別〜147!′Cの3,5ージメトキシー4−メチ
ルアミノーα一(メチルスルホニル−メチル)−ベンジ
ルアルコールが得られた。無水ジメチルスルホキシド1
00nL中のナトリウムメチレート2.7y1β−アニ
リノープロピオニトリル7.3y及び3,5ージメトキ
シー4−メチルアミノーα−(メチルスルホニル−メチ
ル)一ベンジルアルコール12gの混合物を窒素下にて
50.℃で3紛間攪拌し、次いで水1eに注ぎ込んだ。
生じた乳液を酢酸エチル各1eで2回抽出した。酢酸エ
チル抽出液を水各500m1で2回洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、真空下で蒸発させた。残渣を酢酸エ
チルから再結晶した後、融点150渣〜152℃のα−
(アニリノ−メチレン)一3,5ージメトキシー4−メ
チルアミノーヒドロケイ皮酸ニトリルが得られた。実施
例19 無水アルコール1e中のナトリウム4.3′の溶液をグ
アニジン炭酸塩33.6y及びα−(アニリノ−メチレ
ン)−4−エチルアミノー3,5ージメトキシーヒドロ
ケイ皮酸ニトリル21yで処理し、還流下で2叫間沸騰
させた。
チル抽出液を水各500m1で2回洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、真空下で蒸発させた。残渣を酢酸エ
チルから再結晶した後、融点150渣〜152℃のα−
(アニリノ−メチレン)一3,5ージメトキシー4−メ
チルアミノーヒドロケイ皮酸ニトリルが得られた。実施
例19 無水アルコール1e中のナトリウム4.3′の溶液をグ
アニジン炭酸塩33.6y及びα−(アニリノ−メチレ
ン)−4−エチルアミノー3,5ージメトキシーヒドロ
ケイ皮酸ニトリル21yで処理し、還流下で2叫間沸騰
させた。
冷却後、水1′を加え、アルコールを真空下で除去した
。沈澱物を吸引戸別し、水で洗浄し、アルコールから再
結晶した。融点186洗〜188℃の2,4−ジアミノ
ー5−(4−エチルアミノー3,5ージメトキシーベン
ジル)−ピリミジンが得られた。。出発物質は次の如く
して製造した: 無水ジメチルホルムアミド1e中の2,6ージメトキシ
ー4−(メトキシ−カルボニル)一カルバニル酸ベンジ
ルエステル103y及び水素化ナトリウム(油中の50
%分散体)17.3yの懸濁液を室温で4時間攪拌し、
次に攪拌し且つ氷冷しながらヨウ化エチル56.2yで
処理した。
。沈澱物を吸引戸別し、水で洗浄し、アルコールから再
結晶した。融点186洗〜188℃の2,4−ジアミノ
ー5−(4−エチルアミノー3,5ージメトキシーベン
ジル)−ピリミジンが得られた。。出発物質は次の如く
して製造した: 無水ジメチルホルムアミド1e中の2,6ージメトキシ
ー4−(メトキシ−カルボニル)一カルバニル酸ベンジ
ルエステル103y及び水素化ナトリウム(油中の50
%分散体)17.3yの懸濁液を室温で4時間攪拌し、
次に攪拌し且つ氷冷しながらヨウ化エチル56.2yで
処理した。
室温で3紛間攪拌した後、ジメチルホルムアミドを真空
下にて60℃で除去した。次いで残渣に水1fを加え、
この混合物を酢酸エチル各1.5eで2回抽出した。酢
酸エチル抽出液を水各700m1で2回洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、真空下で蒸発させた。残渣をア
ルコールから再結晶した後、肚点85。〜86℃のN−
エチルー2,6,ージメトキシー4−(メトキシ−カル
ボニル)一カルバニル酸ベンジルエステルが得られた。
メタノール1e中のN−エチルー2,6ージメトキシー
4−(メトキシ−カルボニル)一カルバニル酸ベンジル
エステル77.5yの懸濁液を、炭素に担持させたパラ
ジウム(5%)2f1の存在下において、水素の吸収が
止むまで水素添加した。
下にて60℃で除去した。次いで残渣に水1fを加え、
この混合物を酢酸エチル各1.5eで2回抽出した。酢
酸エチル抽出液を水各700m1で2回洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、真空下で蒸発させた。残渣をア
ルコールから再結晶した後、肚点85。〜86℃のN−
エチルー2,6,ージメトキシー4−(メトキシ−カル
ボニル)一カルバニル酸ベンジルエステルが得られた。
メタノール1e中のN−エチルー2,6ージメトキシー
4−(メトキシ−カルボニル)一カルバニル酸ベンジル
エステル77.5yの懸濁液を、炭素に担持させたパラ
ジウム(5%)2f1の存在下において、水素の吸収が
止むまで水素添加した。
この懸濁液を加熱沸騰させ、そして枦過した。枦液を真
空下で蒸発させた。残渣をシクロヘキサンから再結晶し
た後、融点50渣〜51℃の4−エチルアミノー3,5
ージメトキシー安息香酸メチルエステルが得られた。無
水ジメチルスルホキシド200m1中のジメチルスルホ
ン58.4V及び水素化ナトリウム(油中の50%分散
体)21.2gの懸濁液を窒素下にて水分を排除しなが
ら4時間50℃で攪拌した。
空下で蒸発させた。残渣をシクロヘキサンから再結晶し
た後、融点50渣〜51℃の4−エチルアミノー3,5
ージメトキシー安息香酸メチルエステルが得られた。無
水ジメチルスルホキシド200m1中のジメチルスルホ
ン58.4V及び水素化ナトリウム(油中の50%分散
体)21.2gの懸濁液を窒素下にて水分を排除しなが
ら4時間50℃で攪拌した。
次に4−エチルアミノー3,5ージメトキシー安息香酸
メチルエステル42.6fを加え、この混合物を80℃
で10分間攪拌し、次いで水1eに溶解した。この溶液
を氷酢酸で中和した。沈澱物を吸引戸別し、水で洗浄し
、乾燥し、酢酸エチルから再結晶した。融点129乾〜
130′Cの4″一エチルアミノー3″,5″ージメト
キシー2−メチルスルホニルーアセトフェノンが得られ
た。アルコール1e中の4″一エチルアミノー3″,5
′ージメトキシー2−メチルスルホニルーアセトフェノ
ン48ダ及びホウ水素化ナトリウム23.8yの懸濁液
を室温で2C@間攪拌し、溶液を生じた。
メチルエステル42.6fを加え、この混合物を80℃
で10分間攪拌し、次いで水1eに溶解した。この溶液
を氷酢酸で中和した。沈澱物を吸引戸別し、水で洗浄し
、乾燥し、酢酸エチルから再結晶した。融点129乾〜
130′Cの4″一エチルアミノー3″,5″ージメト
キシー2−メチルスルホニルーアセトフェノンが得られ
た。アルコール1e中の4″一エチルアミノー3″,5
′ージメトキシー2−メチルスルホニルーアセトフェノ
ン48ダ及びホウ水素化ナトリウム23.8yの懸濁液
を室温で2C@間攪拌し、溶液を生じた。
水1eを加えた後、アルコールを真空下で蒸発させた。
生じた結晶を吸引沖別し、水で洗浄し、そして乾燥した
。融点121別〜127Cの4−エチルアミノー3,5
ージメトキシーα一(メチルスルホニル−メチル)−ベ
ンジルアルコールを得た。無水ジメチルスルホキシド2
007n1中のナトリウムメチレート8.9f1β−ア
ニリノープロピオニノトリル24.1y及び4−エチル
アミノー3,5ージメトキシーα一(メチルスルホニル
−メチル)ーベンジルアルコール41.5gの混合物を
窒素下にて50℃で2紛間攪拌した。この混合物を水2
′に注ぎ込み、生じた乳液を水各1eで2回洗浄し、硫
7酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で蒸発させた。残
渣を酢酸エチルから再結晶した後、融点128渣〜13
00Cのα一(アニリノ−メチレン)−4−エチルアミ
ノー3,5ージメトキシーヒドロケイ皮酸ニトリルが得
られた。実施例20 無水アルコール500wL1中のナトリウム1.95f
の溶液をグアニジン炭酸塩15.3f及び4−アミノー
α−(アニリノ−メチレン)−3,5−ジメチルーヒド
ロケイ皮酸ニトリル9.3yで処理し、還流下で4(2
)間沸騰させた。
生じた結晶を吸引沖別し、水で洗浄し、そして乾燥した
。融点121別〜127Cの4−エチルアミノー3,5
ージメトキシーα一(メチルスルホニル−メチル)−ベ
ンジルアルコールを得た。無水ジメチルスルホキシド2
007n1中のナトリウムメチレート8.9f1β−ア
ニリノープロピオニノトリル24.1y及び4−エチル
アミノー3,5ージメトキシーα一(メチルスルホニル
−メチル)ーベンジルアルコール41.5gの混合物を
窒素下にて50℃で2紛間攪拌した。この混合物を水2
′に注ぎ込み、生じた乳液を水各1eで2回洗浄し、硫
7酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で蒸発させた。残
渣を酢酸エチルから再結晶した後、融点128渣〜13
00Cのα一(アニリノ−メチレン)−4−エチルアミ
ノー3,5ージメトキシーヒドロケイ皮酸ニトリルが得
られた。実施例20 無水アルコール500wL1中のナトリウム1.95f
の溶液をグアニジン炭酸塩15.3f及び4−アミノー
α−(アニリノ−メチレン)−3,5−ジメチルーヒド
ロケイ皮酸ニトリル9.3yで処理し、還流下で4(2
)間沸騰させた。
水500mLを加え、アルコールを真空下て除去した。
沈澱物を吸引枦別し、水で洗浄し、メタノールから再結
晶した。融点258浄〜260℃の2,4−ジアミノー
5−(4−アミノー3,5−ジメチルーベンジル)−ピ
リミジンが得られた。出発物質は次の如くして製造した
: 無水ジメチルスルホキシド160mL中のジメチルスル
ホン33y及び水素化ナトリウム(油中の50%分散体
)11ダの懸濁液を、窒素下にて水分を排除しながら、
50゜Cで3時間攪拌した。
沈澱物を吸引枦別し、水で洗浄し、メタノールから再結
晶した。融点258浄〜260℃の2,4−ジアミノー
5−(4−アミノー3,5−ジメチルーベンジル)−ピ
リミジンが得られた。出発物質は次の如くして製造した
: 無水ジメチルスルホキシド160mL中のジメチルスル
ホン33y及び水素化ナトリウム(油中の50%分散体
)11ダの懸濁液を、窒素下にて水分を排除しながら、
50゜Cで3時間攪拌した。
次に4−アミノー3,5−ジメチルー安息香酸メチルエ
ステル18yを加えた。この混合物を80゜Cで3吟間
そして室温て1時間攪拌し、次に水400m1に溶解し
た。この溶液を氷酢酸で中和し、沈澱物を吸引洒別し、
水て洗浄し、乾燥し、酢酸エチルから再結晶した。融点
179乾〜180℃の4″−アミノー3″,5″ージメ
チルー2−メチルスルホニルーアセトフェノンが得られ
た。アルコール500m1中の4−アミノー3″,5″
−ジメチルー2−メチルスルホニルーアセトフェノン1
6.5ダ及びホウ水素化ナトリウム10.6yの懸濁液
を室温で20時間攪拌し、溶液を生じた。
ステル18yを加えた。この混合物を80゜Cで3吟間
そして室温て1時間攪拌し、次に水400m1に溶解し
た。この溶液を氷酢酸で中和し、沈澱物を吸引洒別し、
水て洗浄し、乾燥し、酢酸エチルから再結晶した。融点
179乾〜180℃の4″−アミノー3″,5″ージメ
チルー2−メチルスルホニルーアセトフェノンが得られ
た。アルコール500m1中の4−アミノー3″,5″
−ジメチルー2−メチルスルホニルーアセトフェノン1
6.5ダ及びホウ水素化ナトリウム10.6yの懸濁液
を室温で20時間攪拌し、溶液を生じた。
水500m1を加えた後、アルコールを真空下で蒸発さ
せ、この混合物を酢酸エチル各1eで2回抽出した。酢
酸エチル抽出液を水各500m1で2回洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、真空下で蒸発させた。残渣をエ
ーテルから結晶させた後、融点146。〜148℃の4
−アミノー3,5−ジメチルーα一(メチルスルホニル
−メチル)−ベンジルアルコ.ールが得られた。無水ジ
メチルスルホキシド50m.1中の4−アミノー3,5
−ジメチルーα−(メチルスルホニル−メチル)−ベン
ジルアルコール14.6Vの溶液をナトリウムアミド1
.17yで処理し、室温で2時間攪.拌し、水500T
f11で希釈し、酢酸エチル各500m1で2回抽出し
た。
せ、この混合物を酢酸エチル各1eで2回抽出した。酢
酸エチル抽出液を水各500m1で2回洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、真空下で蒸発させた。残渣をエ
ーテルから結晶させた後、融点146。〜148℃の4
−アミノー3,5−ジメチルーα一(メチルスルホニル
−メチル)−ベンジルアルコ.ールが得られた。無水ジ
メチルスルホキシド50m.1中の4−アミノー3,5
−ジメチルーα−(メチルスルホニル−メチル)−ベン
ジルアルコール14.6Vの溶液をナトリウムアミド1
.17yで処理し、室温で2時間攪.拌し、水500T
f11で希釈し、酢酸エチル各500m1で2回抽出し
た。
酢酸エチル抽出液を水各200m1で2回洗浄し、真空
下で蒸発させた。残渣をシクロヘキサンから再結晶した
後、融点75渣〜76℃の4−アミノー3,5−ジメチ
ルーベンズアルデヒドが−得られた。無水ジメチルスル
ホキシド30m1中のナトリウムメチレート1.Cげ及
び4−アミノー3,5−ジメチルーベンズアルデヒド3
.8yの混合物を窒素下にてl紛間にわたり、55℃で
攪拌しながら無水ジメチルスルホキシド30mt中のβ
−アニリノープロピオニトリル3.72ダの溶液で処理
し、次に700Cで1時間攪拌した。
下で蒸発させた。残渣をシクロヘキサンから再結晶した
後、融点75渣〜76℃の4−アミノー3,5−ジメチ
ルーベンズアルデヒドが−得られた。無水ジメチルスル
ホキシド30m1中のナトリウムメチレート1.Cげ及
び4−アミノー3,5−ジメチルーベンズアルデヒド3
.8yの混合物を窒素下にてl紛間にわたり、55℃で
攪拌しながら無水ジメチルスルホキシド30mt中のβ
−アニリノープロピオニトリル3.72ダの溶液で処理
し、次に700Cで1時間攪拌した。
この溶液を水1eに注ぎ込み、生じた乳液を酢酸エチル
各500m1て2回抽出した。酢酸エチル抽出液を水各
300mLて2回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し
、真空下で蒸発乾固させた。残渣を酢酸エチルから再結
晶した後、融点165渣〜16rCの4−アミノーα−
(アニ)リノーメチレン)−3,5−ジメチルーヒドロ
ケイ皮酸ニトリルが得られた。実施例21 無水アルコール100m1中のナトリウム0.69yの
溶液をグアニジン炭酸塩5.4y及びα−(アニリノ−
メチレン)−4−ジメチルアミノー3,5−ジメチルー
ヒドロケイ皮酸ニトリル3Vで処理し、還流下で20時
間沸騰させた。
各500m1て2回抽出した。酢酸エチル抽出液を水各
300mLて2回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し
、真空下で蒸発乾固させた。残渣を酢酸エチルから再結
晶した後、融点165渣〜16rCの4−アミノーα−
(アニ)リノーメチレン)−3,5−ジメチルーヒドロ
ケイ皮酸ニトリルが得られた。実施例21 無水アルコール100m1中のナトリウム0.69yの
溶液をグアニジン炭酸塩5.4y及びα−(アニリノ−
メチレン)−4−ジメチルアミノー3,5−ジメチルー
ヒドロケイ皮酸ニトリル3Vで処理し、還流下で20時
間沸騰させた。
水200m1を加え、アルコールを真空下で蒸発させた
。生じた結晶を吸引p別し、水で洗浄し、アルコールか
ら再”結晶した。融点167〜163℃の2,4−ジア
ミノー5−(4−ジメチルアミノー3,5−ジメチルー
ベンジル)−ピリミジンが得られた。出発物質は次の如
くして製造した: 無水テトラヒドロフラン1e中の4−アミノー3,5−
ジメチルー安息香酸メチルエステル18y及び炭酸カリ
ウム69fの懸濁液に、室温で攪拌しながら20分間に
わたり、硫酸ジメチル50.4y(イ).4M)を滴下
した。
。生じた結晶を吸引p別し、水で洗浄し、アルコールか
ら再”結晶した。融点167〜163℃の2,4−ジア
ミノー5−(4−ジメチルアミノー3,5−ジメチルー
ベンジル)−ピリミジンが得られた。出発物質は次の如
くして製造した: 無水テトラヒドロフラン1e中の4−アミノー3,5−
ジメチルー安息香酸メチルエステル18y及び炭酸カリ
ウム69fの懸濁液に、室温で攪拌しながら20分間に
わたり、硫酸ジメチル50.4y(イ).4M)を滴下
した。
この混合物を攪拌しながら1峙間還流下で沸騰させ、次
に枦過した。?液を真空下で蒸発乾固させた。残渣を水
500m1で処理し、次いで酢酸エチル各300m1で
2回抽出した。酢酸エチル抽出液を水各150m1で2
回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で蒸発
させた。残渣を、塩化メチレンを用いてシリカゲル(M
erck)500y上でクロマトグラフィーにかけた。
無色の油として4−ジメチルアミノー3,5ージメチル
ー安息香酸メチルエステルが得られた。無水ジメチルス
ルホキシド50m1中のジメチルスルホン24.5f及
び水素化ナトリウム(油中の50%分散体)9.1fの
懸濁液を窒素下にて水分を排除しながら5Cf′Cで3
時間攪拌し、次に4−ジメチルアミノー3,5−ジメチ
ルー安息香酸メチルエステル16fで処理した。
に枦過した。?液を真空下で蒸発乾固させた。残渣を水
500m1で処理し、次いで酢酸エチル各300m1で
2回抽出した。酢酸エチル抽出液を水各150m1で2
回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で蒸発
させた。残渣を、塩化メチレンを用いてシリカゲル(M
erck)500y上でクロマトグラフィーにかけた。
無色の油として4−ジメチルアミノー3,5ージメチル
ー安息香酸メチルエステルが得られた。無水ジメチルス
ルホキシド50m1中のジメチルスルホン24.5f及
び水素化ナトリウム(油中の50%分散体)9.1fの
懸濁液を窒素下にて水分を排除しながら5Cf′Cで3
時間攪拌し、次に4−ジメチルアミノー3,5−ジメチ
ルー安息香酸メチルエステル16fで処理した。
この混合物を8(代)で4紛間攪拌し、冷却し、水30
0m1に溶解した。この溶液を氷酢酸て中和した。沈澱
物を吸引淵過し、水で洗浄し、アルコールから再結晶し
た。融点132〜133℃の4″−ジメチルアミノー3
″,5″−ジメチルー2ニメチルスルホニルーアセトフ
エノンが得られた。アルコール300wLL中の4″−
ジメチルアミノー3″,5″−ジメチルー2−メチルス
ルホニルーアセトフェノン12y及びホウ水素化ナトリ
ウム6.6yの懸濁液を室温で加時間攪拌し、溶液にし
た。
0m1に溶解した。この溶液を氷酢酸て中和した。沈澱
物を吸引淵過し、水で洗浄し、アルコールから再結晶し
た。融点132〜133℃の4″−ジメチルアミノー3
″,5″−ジメチルー2ニメチルスルホニルーアセトフ
エノンが得られた。アルコール300wLL中の4″−
ジメチルアミノー3″,5″−ジメチルー2−メチルス
ルホニルーアセトフェノン12y及びホウ水素化ナトリ
ウム6.6yの懸濁液を室温で加時間攪拌し、溶液にし
た。
水300mtを加えた後、アルコールを真空下で除去し
た。生じた結晶を吸引沖別し、水で洗浄し、そして乾燥
した。融点133別〜134℃の4−ジメチルアミノー
3,5−ジメチルーα−(メチルスルホニル−メチル)
−ベンジルアルコールが得られた。無水ジメチルスルホ
キシド30mL中のナトリウムメチレート1.3y1β
−アニリノープロピオニトリル3.5q及び4−ジメチ
ルアミノー3,5−ジメチルーα一(メチルスルホニル
−メチル)−ベンジルアルコール4.8ダの混合物を5
0゜Cで3紛間攪拌した。この溶液を水1eに注ぎ込み
、酢酸エチル各500m1で2回抽出した。酢酸エチル
抽出液を水各300m1で2回洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、真空下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル
から再結晶させた後、融点195渣〜196℃のα−(
アニリノ−メチレン)−4−ジメチルアミノー3,5−
ジメチルーヒドロケイ皮酸ニトリルが得られた。実施例
22 実施例7と同様にして、 (a)2,4−ジアミノー5−(4−ジメチルアミノー
3,5ージメトキシベンジル)−6−クロローピリミジ
ン3.4yから、融点218〜219゜C(メタノール
から)の2,4−ジアミノー5一(4−ジメチルアミノ
ー3,5ージメトキシーベンジル)ピリミジン2.24
y(収率:74%)が得られ、(b)2,4−ジアミノ
ー5−(4−メチルアミノー3.5ージメトキシベンジ
ル)−6−クロロピリミジン3.24yから、融点20
4℃(エタノールから)の2,4−ジアミノー5−(4
−メチルアミノー3,5ージメトキシベンジル)ピリミ
ジン2.1y(収率:72.5%)が得られ、(C)2
,4−ジアミノー5−(4−エトキシカルボニルーメチ
ルアミノー3,5ージメトキシベンジル)−6−クロロ
ピリミジン3.96yから、融点187〜188℃(エ
タノールから)の2,4ージアミノー5−(4−エトキ
シカルボニルーメチルアミノー3,5ージメトキシベン
ジル)ピリミジン2.75y(収率:76%)が得られ
、02,4−ジアミノー5−(4−アセトアミノー3,
5ージメトキシベンジル)−6−クロロピリミジン3.
25yから、融点278〜279℃の2,4−ジアミノ
ー5−(4−アセトアミノー3,5ージメトキシベンジ
ル)ピリミジン2.57y(収率:81%)が得られ、
=)2,4−ジアミノー5−(3,5ージメトキシー4
−ピロロベンジル)−6−クロロピリミジン3.6yか
ら、融点220℃の2,4−ジアミノー5−(3,5ー
ジメトキシー4−ピロロベンジル)ピリミジン2.67
y(収率:82%)が得られ、→2,4−ジアミノー5
−(4−アミノー3,5−ジメチルベンジル)−6−ク
ロロピリミジン2.78yから、融点258〜260℃
の2,4−ジアミノー5−(4−アミノー3,5−ジメ
チルベンジル)ピリミジン1.65g(収率:68%)
が得られ、そしてg) 2,4−ジアミノー5−(4−
アミノー3,5ージメトキシベンジル)−6−ブロモピ
リミジンから、融点214℃の2,4−ジアミノー5−
(4−アミノー3,5ージメトキシベンジル)ピリミジ
ンが得られる。
た。生じた結晶を吸引沖別し、水で洗浄し、そして乾燥
した。融点133別〜134℃の4−ジメチルアミノー
3,5−ジメチルーα−(メチルスルホニル−メチル)
−ベンジルアルコールが得られた。無水ジメチルスルホ
キシド30mL中のナトリウムメチレート1.3y1β
−アニリノープロピオニトリル3.5q及び4−ジメチ
ルアミノー3,5−ジメチルーα一(メチルスルホニル
−メチル)−ベンジルアルコール4.8ダの混合物を5
0゜Cで3紛間攪拌した。この溶液を水1eに注ぎ込み
、酢酸エチル各500m1で2回抽出した。酢酸エチル
抽出液を水各300m1で2回洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、真空下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル
から再結晶させた後、融点195渣〜196℃のα−(
アニリノ−メチレン)−4−ジメチルアミノー3,5−
ジメチルーヒドロケイ皮酸ニトリルが得られた。実施例
22 実施例7と同様にして、 (a)2,4−ジアミノー5−(4−ジメチルアミノー
3,5ージメトキシベンジル)−6−クロローピリミジ
ン3.4yから、融点218〜219゜C(メタノール
から)の2,4−ジアミノー5一(4−ジメチルアミノ
ー3,5ージメトキシーベンジル)ピリミジン2.24
y(収率:74%)が得られ、(b)2,4−ジアミノ
ー5−(4−メチルアミノー3.5ージメトキシベンジ
ル)−6−クロロピリミジン3.24yから、融点20
4℃(エタノールから)の2,4−ジアミノー5−(4
−メチルアミノー3,5ージメトキシベンジル)ピリミ
ジン2.1y(収率:72.5%)が得られ、(C)2
,4−ジアミノー5−(4−エトキシカルボニルーメチ
ルアミノー3,5ージメトキシベンジル)−6−クロロ
ピリミジン3.96yから、融点187〜188℃(エ
タノールから)の2,4ージアミノー5−(4−エトキ
シカルボニルーメチルアミノー3,5ージメトキシベン
ジル)ピリミジン2.75y(収率:76%)が得られ
、02,4−ジアミノー5−(4−アセトアミノー3,
5ージメトキシベンジル)−6−クロロピリミジン3.
25yから、融点278〜279℃の2,4−ジアミノ
ー5−(4−アセトアミノー3,5ージメトキシベンジ
ル)ピリミジン2.57y(収率:81%)が得られ、
=)2,4−ジアミノー5−(3,5ージメトキシー4
−ピロロベンジル)−6−クロロピリミジン3.6yか
ら、融点220℃の2,4−ジアミノー5−(3,5ー
ジメトキシー4−ピロロベンジル)ピリミジン2.67
y(収率:82%)が得られ、→2,4−ジアミノー5
−(4−アミノー3,5−ジメチルベンジル)−6−ク
ロロピリミジン2.78yから、融点258〜260℃
の2,4−ジアミノー5−(4−アミノー3,5−ジメ
チルベンジル)ピリミジン1.65g(収率:68%)
が得られ、そしてg) 2,4−ジアミノー5−(4−
アミノー3,5ージメトキシベンジル)−6−ブロモピ
リミジンから、融点214℃の2,4−ジアミノー5−
(4−アミノー3,5ージメトキシベンジル)ピリミジ
ンが得られる。
3施例23
j3,5ージメトキシー4−ジメチルアミノベンズアル
デヒド無水トルエン150m1中のナトリウム−ビス(
2−メトキシエトキシ)アルミニウムハイドライド(ト
ルエン中70%)131m1(0.46M))の溶液に
、トルエン200mL中のモルホリン45m1(4).
52M)の溶液をO℃で攪拌下に滴下により加えた。
デヒド無水トルエン150m1中のナトリウム−ビス(
2−メトキシエトキシ)アルミニウムハイドライド(ト
ルエン中70%)131m1(0.46M))の溶液に
、トルエン200mL中のモルホリン45m1(4).
52M)の溶液をO℃で攪拌下に滴下により加えた。
反応混合物をO℃℃でガス発生が止むまで攪拌した。こ
のようにして調製された溶液を、トルエン400m1中
の3,5ージメトキシー4−ジメチルアミノ安息香酸メ
チルエステル24y(0.IM)の5℃に冷却した溶液
に滴下により加えた。
のようにして調製された溶液を、トルエン400m1中
の3,5ージメトキシー4−ジメチルアミノ安息香酸メ
チルエステル24y(0.IM)の5℃に冷却した溶液
に滴下により加えた。
反応経過をエーテル/n−ヘキサン(1:1)によるシ
リカゲル上での薄層クロマトグラフィーにより追跡した
。上記試薬溶液290m1を滴下した後、アルデヒドへ
の転化を終了させた。反応混合物を氷冷下に水100m
1で分解し、?過し、沖液を水で洗浄し、乾燥し(Mg
SO4)そして蒸発した。残留物を0.017077!
Hy及び120〜160℃で蒸留し、3,5ージメトキ
シー4−ジメチルアミノベンズアルデヒド19.6y(
収率:94%)が黄色油として得られた。(B)3,5
−ジメ゛トキシー4−ジメチルアミノーα−(メトキシ
メチレン)ヒドロケイ皮酸ニトリル3,5ージメトキシ
ー4−ジメチルアミノベンズアルデヒド84.3f(0
.40M)及びβ−メトキシプロビオニトリル61.7
y(0.73M)の混合物に、200m1中の64y(
7)NaOCH3の溶液を室温で滴下により加えた。
リカゲル上での薄層クロマトグラフィーにより追跡した
。上記試薬溶液290m1を滴下した後、アルデヒドへ
の転化を終了させた。反応混合物を氷冷下に水100m
1で分解し、?過し、沖液を水で洗浄し、乾燥し(Mg
SO4)そして蒸発した。残留物を0.017077!
Hy及び120〜160℃で蒸留し、3,5ージメトキ
シー4−ジメチルアミノベンズアルデヒド19.6y(
収率:94%)が黄色油として得られた。(B)3,5
−ジメ゛トキシー4−ジメチルアミノーα−(メトキシ
メチレン)ヒドロケイ皮酸ニトリル3,5ージメトキシ
ー4−ジメチルアミノベンズアルデヒド84.3f(0
.40M)及びβ−メトキシプロビオニトリル61.7
y(0.73M)の混合物に、200m1中の64y(
7)NaOCH3の溶液を室温で滴下により加えた。
温度は30℃まで上昇しそして反応混合物をこの温度で
次に室温で2柵間攪拌した。溶媒を真空中て蒸発しそし
て残りのβ−メトキシプロビオニトリルを0.1?Hq
/50℃て除去した。残留物をCH2Cl2/水に取り
込み、水相を塩化メチレンて抽出し、抽出物を水で洗浄
し、乾燥し(MgSO4)そして蒸発させた。生成物(
黄色油、理論値の81.9%)を更に精製することなく
次の段階に使用した。試料をエーテルによるシリカゲル
上のカラムクロマトグラフィにより精製し、淡黄色油と
して3,5ージメトキシー4−ジメチルアミノーα−(
メトキシメチレン)ヒドロケイ皮酸ニトリルを得た。
次に室温で2柵間攪拌した。溶媒を真空中て蒸発しそし
て残りのβ−メトキシプロビオニトリルを0.1?Hq
/50℃て除去した。残留物をCH2Cl2/水に取り
込み、水相を塩化メチレンて抽出し、抽出物を水で洗浄
し、乾燥し(MgSO4)そして蒸発させた。生成物(
黄色油、理論値の81.9%)を更に精製することなく
次の段階に使用した。試料をエーテルによるシリカゲル
上のカラムクロマトグラフィにより精製し、淡黄色油と
して3,5ージメトキシー4−ジメチルアミノーα−(
メトキシメチレン)ヒドロケイ皮酸ニトリルを得た。
(C)2,4−ジアミノー5−(3,5ージメトキシー
4−ジメチルアミノ)ベンジルピリミジンナトリウムメ
チレート溶液(ナトリウム金属13.6y及びメタノー
ル150m1から調製)に、3,5ージメトキシー4−
ジメチルアミノーα−(メトキシメチレン)ヒドロケイ
皮酸ニトリル81.9f(0.2M)及び2−メトキシ
エタノール74m1を加えた。
4−ジメチルアミノ)ベンジルピリミジンナトリウムメ
チレート溶液(ナトリウム金属13.6y及びメタノー
ル150m1から調製)に、3,5ージメトキシー4−
ジメチルアミノーα−(メトキシメチレン)ヒドロケイ
皮酸ニトリル81.9f(0.2M)及び2−メトキシ
エタノール74m1を加えた。
混合物を80℃で4時間攪拌した。これにより、3,5
ージメトキシー4−ジメチルアミノー7−シアノージヒ
ドロケイ皮酸アルデヒド−ジメチルアセタールCH3−
である場合の式(■a)の化合物〕が得られる。
ージメトキシー4−ジメチルアミノー7−シアノージヒ
ドロケイ皮酸アルデヒド−ジメチルアセタールCH3−
である場合の式(■a)の化合物〕が得られる。
グアニジン塩酸塩85.4y(0.89M)の添加の後
、温度を2時間以内に110℃に上昇させ;かくしてメ
タノールを除去し、そして110℃で1時間攪拌した。
残りの2−メトキシエタノールを0.1wnHy/50
℃で留去し、そして暗色の残留物を250mtの水−メ
タノール(4:1)と共に良くかき混ぜた。結晶性生成
物を吸引;ろ過し、塩化メチレンと共に良くかき混ぜ、
沖過し、固体の生成物を1NHC1中に溶解し、活性炭
て処理しそしてろ過した。淵液を濃アンモニア溶液てP
H9にし、沈澱物を吸引P過し、そしてメタノールから
再結晶した。収率:60q(理論値の67y)、融点2
12〜213℃。参考例1 錠剤組成物:
、温度を2時間以内に110℃に上昇させ;かくしてメ
タノールを除去し、そして110℃で1時間攪拌した。
残りの2−メトキシエタノールを0.1wnHy/50
℃で留去し、そして暗色の残留物を250mtの水−メ
タノール(4:1)と共に良くかき混ぜた。結晶性生成
物を吸引;ろ過し、塩化メチレンと共に良くかき混ぜ、
沖過し、固体の生成物を1NHC1中に溶解し、活性炭
て処理しそしてろ過した。淵液を濃アンモニア溶液てP
H9にし、沈澱物を吸引P過し、そしてメタノールから
再結晶した。収率:60q(理論値の67y)、融点2
12〜213℃。参考例1 錠剤組成物:
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼(IIa)または ▲数式、化学式、表等があります▼(IIb)〔式中、R
^1及びR^2は独立にC_1_〜_3アルキル、C_
1_〜_3アルコキシまたはC_2_〜_3アルケニル
オキシ基を表わし、Zはアミノ、ピロロ、−NHR^4
、−N(R^4)_2、−NHR^5、−N(R^4)
(R^5)、−NR^4COOR^4または−NHCO
OR^4基を表わし、R^4はC_1_〜_3アルキル
基を表わし、R^5はアシル基を表わし、R^3は水素
原子またはC_1_〜_3アルキルもしくはC_2_〜
_3アルケニル基を表わし、R^6は低級アルキル基を
表わすかまたは2個のR^6はいつしよになつて低級ア
ルキレン基を表わし、そしてYはアニリノ、モルホリノ
または低級アルコキシ基を表わす〕の化合物をグアニジ
ンと反応させ、そして得られる化合物を必要に応じて塩
に変えることを特徴とする一般式▲数式、化学式、表等
があります▼ ( I ) 〔式中、R^1、R^2及びZは上記の意味を有する〕
のベンジルピリミジン誘導体及びその塩の製造方法。 2 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (IV) 〔式中、R^1及びR^2は独立にC_1_〜_3アル
キル、C_1_〜_3アルコキシ基を表わし、Zはアミ
ノ、ピロロ、−NHR^4、−N(R^4)_2、−N
HR^5または−NR_4COOR^4基を表わし、R
^4はC_1_〜_3アルキル基を表わし、R^5はア
シル基を表わし、そしてX^1は塩素もしくは臭素原子
を表わす〕の化合物においてX^1で表わされる置換基
を還元的に除去し、そして得られる化合物を必要に応じ
て塩に変えることを特徴とする一般式▲数式、化学式、
表等があります▼ ( I ) 〔式中、R^1、R^2及びZは上記の意味を有する〕
のベンジルピリミジン誘導体及びその塩の製造方法。 3 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (Va) 〔式中、R^1及びR^2は独立にC_1_〜_3アル
キル、C_1_〜_3アルコキシまたはC_2_〜_3
アルケニルオキシ基を表わし、そしてZ^2はアシルア
ミノ基を表わす〕の化合物における基Z^2を加水分解
し、そして得られる化合物を必要に応じて塩に変えるこ
とを特徴とする一般式▲数式、化学式、表等があります
▼ 〔式中、R^1及びR^2は上記の意味を有する〕のベ
ンジルピリミジン誘導体及びその塩の製造方法。 4 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ( I a) 〔式中、R^1及びR^2は独立にC_1_〜_3アル
コキシ基を表わし、Z^3は−NHCOOR^4基を表
わし、R^4はC_1_〜_3アルキル基を表わす〕の
化合物においてZ^3で表わされる基をアルキル化し、
そして得られる化合物を必要に応じて塩に変えることを
特徴とする一般式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Z^1は−NR^4COOR^4を表わし、そ
してR^1、R^2及びR^4は上記の意味を有する〕
のベンジルピリミジン誘導体及びその塩の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH1305773A CH591456A5 (ja) | 1973-09-12 | 1973-09-12 | |
CH13057/73 | 1973-09-12 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5053385A JPS5053385A (ja) | 1975-05-12 |
JPS6042238B2 true JPS6042238B2 (ja) | 1985-09-20 |
Family
ID=4388903
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP49103536A Expired JPS6042238B2 (ja) | 1973-09-12 | 1974-09-10 | ベンジルピリミジンの製造方法 |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS6042238B2 (ja) |
AR (2) | AR207764A1 (ja) |
AT (1) | AT338797B (ja) |
BE (1) | BE819773A (ja) |
BR (1) | BR7407614D0 (ja) |
CA (1) | CA1037476A (ja) |
CH (1) | CH591456A5 (ja) |
CU (1) | CU34115A (ja) |
DD (2) | DD122785A5 (ja) |
DE (1) | DE2443682C2 (ja) |
DK (1) | DK135683B (ja) |
ES (7) | ES429949A1 (ja) |
FI (1) | FI58638C (ja) |
FR (1) | FR2242984B1 (ja) |
GB (3) | GB1484483A (ja) |
HK (1) | HK181A (ja) |
HU (1) | HU170427B (ja) |
IE (1) | IE40523B1 (ja) |
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LU (1) | LU70878A1 (ja) |
NL (1) | NL155827B (ja) |
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SU (3) | SU577987A3 (ja) |
YU (3) | YU217874A (ja) |
ZA (1) | ZA745317B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0431685Y2 (ja) * | 1987-06-01 | 1992-07-30 |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4515948A (en) * | 1973-09-12 | 1985-05-07 | Hoffmann-La Roche Inc. | 2,4-Diamino-5-(4-amino and 4-dimethylamino-3,5-dimethoxy benzyl)pyrimidines |
EP0001633A1 (en) * | 1977-10-18 | 1979-05-02 | The Wellcome Foundation Limited | Processes for preparing tri-heterocyclic substituted methanes and their conversion into further intermediates useful in the preparation of pharmacologically active compounds |
CH639273A5 (de) * | 1978-09-12 | 1983-11-15 | Hoffmann La Roche | Diuretische mittel. |
DE3250132C2 (de) * | 1981-11-09 | 1997-01-16 | Mallinckrodt Veterinary Inc | Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-benzyl-pyrimidinen und neue Zwischenprodukte des Verfahrens |
CH658246A5 (de) * | 1981-11-09 | 1986-10-31 | Wellcome Found | Verfahren zur herstellung von substituierten 2,4-diamino-5-benzylpyrimidinen. |
GB2180836A (en) * | 1985-09-27 | 1987-04-08 | William James Stephen Barker | Sunscreen |
CA1300166C (en) * | 1987-12-03 | 1992-05-05 | Alfredo Guerrato | Process for the preparation of a benzoic acid ester |
US4900859A (en) * | 1987-12-03 | 1990-02-13 | Hoffman-La Roche Inc. | Process for 4-dimethylamino-3,5-dimethoxybenzaldehyde |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1103931B (de) * | 1957-02-21 | 1961-04-06 | Wellcome Found | Verfahren zur Herstellung von 2, 4-Diamino-5-benzylpyrimidinderivaten |
US3485840A (en) * | 1964-11-12 | 1969-12-23 | Hoffmann La Roche | 2,4-diamino - 5 - (2',4',5'-substituted benzyl) pyrimidines,intermediates and processes |
-
1973
- 1973-09-12 CH CH1305773A patent/CH591456A5/xx not_active IP Right Cessation
-
1974
- 1974-01-01 AR AR255569A patent/AR207764A1/es active
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- 1974-08-19 ZA ZA00745317A patent/ZA745317B/xx unknown
- 1974-08-21 CA CA207,509A patent/CA1037476A/en not_active Expired
- 1974-08-21 IL IL45510A patent/IL45510A/xx unknown
- 1974-09-02 FI FI2561/74A patent/FI58638C/fi active
- 1974-09-03 NL NL7411685.A patent/NL155827B/xx not_active IP Right Cessation
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JPH0431685Y2 (ja) * | 1987-06-01 | 1992-07-30 |
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