SU571193A3 - Способ получени производных гуанидина - Google Patents

Способ получени производных гуанидина

Info

Publication number
SU571193A3
SU571193A3 SU7502168215A SU2168215A SU571193A3 SU 571193 A3 SU571193 A3 SU 571193A3 SU 7502168215 A SU7502168215 A SU 7502168215A SU 2168215 A SU2168215 A SU 2168215A SU 571193 A3 SU571193 A3 SU 571193A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
ethyl
bis
guanidine
methyl
methylthio
Prior art date
Application number
SU7502168215A
Other languages
English (en)
Inventor
Джон Дюрант Грехем
Робин Гэнеллин Чарон
Original Assignee
Смит Клайн Энд Френч Лабораториз Лимитед (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Смит Клайн Энд Френч Лабораториз Лимитед (Фирма) filed Critical Смит Клайн Энд Френч Лабораториз Лимитед (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU571193A3 publication Critical patent/SU571193A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/68—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/46—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/26—Radicals substituted by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

3
При реакции соединени  общей формулы III с эквивалентным количеством амина RiNHtj получают промежуточный продукт формулы , N-Y
RjHH-C 1
-Q
Реакцию провод т в этаноле при температуре 20-100°С.
При реакции этого промежуточного продукта с амином формулы RiNHj, проводимой в растворителе или без растворител , получают соединение П
Соединение II, где RI и Rj - одинаковы, можно получить в одну стадию, использу  2 моль амина на 1 моль соединени  III при нагревании до 80-120°С в отсутствие растворител  или кип чении в пир дине .
Нижеследующие примеры иллюстрируют изобретение, но не ограничивают его.
Пример. N-циан - N ,N бис -|2 (4-ме1ил -5- имидазолил) -метилтио -этил} -гуанидин.
А. Раствор Фметил -5- (2-аминоэтил) -тиометилимидазола (23,4 г) в этаноле медленно добавл ют при перемешивании при комнатной температуре к раствору диметилциандитиоимидокарбоната (20,0 г) в этаноле. Смесь оставл ют при комнатной температуре до следующегб дн . После фильтровани  получают N-циан -Ы -12- (4-метил -5-имидазолил ) -метилтио -этил -S- метилизотиомочевину (10,0г); т.пл. 148-150°С. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток растирают с холодной водой. Полученное твердое вещество отфильтровьшают и дважды перекристаллизовьюают из смеси изопропилового спирта и эфира. Получают дополнительно 27 г продукта; т.пл. 148-150°С. .
Найдено,%: С 44,4; Н 5,6; N 26,0; S 24,3. CioHi4NsS2.
Вьиислено,%: С 44,6;Н 5,6;N 26,0; S 23,8. Бо Раствор азотнокислого серебра (3,06 г) в даметилформамиде (20 мл) добавл ют к раствору N-циано -N - 2- {(4-метал -5- имидазолил) -метилтио -этил}-8- метилизошомочевины (4,9 г) в диметилформамиде (30мл). Полученный раствор вьщерживают при комнатной температуре 1 час; охлаждают и фильтруют дл  удалени  метилмеркадтида серебра, к фильтрату добавл ют 4-метил -5- (2-а шноэтил) -тиометилимидазол (3,07 г) в диметилформамиде (10 мл) и полученшш раствор нагревают в течение ночи на вод ной бане. После концентрировани  и последуюи й хроматографической очистки продукта на колонке с силикагелем получают N-циан-N, N-бис-ip (4 - метшЕ- 5 - имидазолил) - метилтио -этш -гуанидин (1,2г); т.пл. 90-94°С, содержащий неболь . щое количество воды. П р и м е р 2.
А. Раствор нитрита натри  (2,38 г) в воде (10 мл) по капл м добавл ют к перемешиваемой
571193
4 . ,
«леей 3-амино -2- оксиметшширидина (4,8 г), водной бромистоводородной кислоты (48%-на , 10 мл) и воды (5 мл) при температуре 0-5° С, Полученный раствор соли диазони  добавл ют к гор чему раствору бромистой мещ одновалентной (2,5г).в .бромистоводородной кислоте. После прекращени  выделени  азота смесь нагревают на вод ной банг 0,5 ч, разбавл ют ее водой и насьЕцают сероводородом. После фильтровани ,
концентрировани  фильтрата до небольшого
объема и экстракции хлороформом получают 3-бром -2- оксиметилпиридин (4,8 г). Этот продукт раствор ют в водной бромистоводородной кислоте (48%-на , 50 мл), к раствору добавл ютгидрохлорид цистеамина (3,22 г) и раствор кип т т с обратным холодильником в течение 6 ъ После ковдент{ ровани - и «ершсристаллизашш : из-водного этанола получают дигидробромид 2- (2-аминоэтал) -тиометил -3- бромпиридина (6,1 г); тлл.
252-254° С. ,
Найдено, %: С 23,7; Н 3,4; N 6,7; S 7,9.
CeHnBrNzS
Вычислено, %: С 23,5; Н 3,2; N 6,9; S 7,8. Б. При реакции диметилциандктиамидсасарбоната с 2- (2- аминозтил) -тиометил -3- ф омпиридином , проведенной аналогачно примеру 1 А, получают N-циан -( l2- (-бром -2- пиридил)--метилтио -этил J -S- метилизотиомочевину. Смесь этого соединени  (1,4 г) и 3-бром -2- {(2 -аминоэтил ) тиомешл -пиридина (2,0-г) .нагревают 6 ч при температуре 140° С. Полученный кристашшзуют из изопрс илацетата и перекристаллизовьюают из водаюго изопропанола, получают целевое соединение (1,1 г) N,N - бис - f2-(3-бром- 2 - пиридилметилтио) - этил N -цианогуанидин; т.пл. 113-119°С.
Найдено, %: С 40,0; . Н 3,8; N15,9; Вг 29,5; 811,9.
CieHjoNeSrjSz
Вычислено, %: С 39,7; Н3,7; N 15,4; Вг 29,4;
511,8.
В. При обработке N,N -бис 2-(3-фом -2пиридиметилтио ) -этил -N - циангуанидина разбавленной сол ной кислотой при 100° С получают
N,N -бис- 12- (3-бром -2- пиридилметилтио)- -этил -гуанидан.
П р и м е р 3. N,N -бис - (2- (2-пиридилметил1ио ) -этил -М - одангуанидин.
А. При реакции 2- (2-аминоэтил) -тиометил -пиридина с диметилциандитиоимидокарбонатом,
проводимой как описано в примере 1 А, пoJtyчaют
N-циан -N - 2- (2-пиридилметилтио) -этил -Sадетилизотиомочевину; т.пл. 85-88°С (из смеси
изопропилового спирта и эфира). .
Найдено, %: С 49,6; Н 5,4; N 21,0; S 24,0.
GI 1 HI 4 N4 82
Вычислено, %: С 49,6; Н 5,3; N 21,0; S 24,1. Б. При реакции N-циан-N 2- (2-1Шрид11лметилтио ) -этил -8- метилизотиомочеииги, с 2метилизотиомочеииги , с
(2-аминоэтил) пиридином в усло.и х примера 2
получают N,N -бис 2- (2-пиридилметилтио) -этил -N - циангуанидин; тлл. 70-80 С, . Найдено,%: С 56,2; Н5,7; N21,9; S 16,5.
Ci8H22N6S2
9ьмислено,%: С 55,9; Н 5,7; N 21,7; S 16,6. В. При обработке N,N -бис- 2- (пиридалметилтио ) -этил -N - циангуанидина разбавленной
сол ной кислотой при 100°С получают N,N -бис- 2- (2-пиридилметилтио) -этил -гуанидин.
П р и м е р 4.
А. Раствор 2 - (2 - аминоэтил) - тиометил -тиазола (1,74 г) и метилииандитиоимидокарбоната (6,68 г) в пиридине (10мл) нагревают на вод ной бане 6 ч, а затем кип т т с обратным холодильником 6ч. После добавлени  амина (0,3 г) нагревание с обратным холодильником продолжают еще в течение 6ч. После концентрировани  и зфоматографической очистки на колонке с силикагелем получают целевое соединение (0,25 г); т.пл. .
Найдено,%: С 42,0; Н4,6; N21,0.
Ci4Hi
Вычиспено, %: С 42,2; Н 4,6; N 21,1.
Б. 1 обработке N,N -бис- 2- (2-тиазолилметилтио ) -этил -N - циангуанидина разбавленнсш , сол ной кислотой при 100° С получают N,N -бис- {2- (2-тиазолилметилтио) -этил -гуаниднн .
П р и м е р 5. N,N -бис- 2- ((4-метил -5-имидазолил ) -метиптио -этил -гуанидин.
А. йствор N-|2- ((4-метил -5- имидазолил)-метйлтно -этил -тиомочевины (2,29 г) и йодистого мешла (1,56 г) в метаноле (5мл) вьщер)га1вают при комнатной температуре 18 ч и получают йоднд 8-метш1 -N- fc- ((4-метил -5- имидазолил) -металтио -этил/ -изотиоурони  (2,3 г); т.пл. 128-131° С. Этот йодид перевод т в соответствующий сульфат при обработке ионообменной смолой (IRA 10%) в форме сульфата.
Б. Еаствор сульфата изоти)фони  (20,0 г) и 4-метш1 -5- 2- аминоэтил - (тиомегил) -имидазола (9,2 г) в воде кип т т с обратным холодильником 2 ч. После концентрировани  и перекристаллизации из смеси этанола и. метанола получают целевре соединение (9,8 г); т.пл. 138-139° С. Найдено,%: С 42,8; Н 6,2; N 23,1; S 18,9. CisH2sN,S2,-l/2HjS04
Вычислено,%:С43,2; Н6,3; N23,5; S 19,2.
Во Раствор 4-метил -5- {(2-аминоэтил) -тиометил -имидазола (13,6 г) и Ы-бекюил -бис- диметилтиоимидокарбоната (10,00 г) в пиридине (40 мл) нагревают 5 ч при 100° С. После концентрировани  в вакууме, упаривани  с подои и этанолом и обработки остатка получают 15,2 г N-бегооил -N ,N -бис 2- (4-мегил -5- имидазолил) -метилтио -зтил| -1уанидин п; т.пл. 163-164°С.
Найдено,%: С 55,5; H6J; N 20,4: S 13,8. CjjHjxN.OSj
Вычислено, %; С 55,S; И 6,3: N20.7: S ,6.
Т, Бензоилгуанидин (4,3 г) гидролизуют сол ной кислотой (25 мл) при кип чении с обратным холодильником в течение 6 ч. После разбавлени  водой, экстракции эфиром дл  удалени  бензойной кислоты и последующего концентрировани  получают N,N -бис- 2- (4- метил -5- имидазолил) -метилтио -этил -гуанидин в форме тригидрохлорида (3,5 г); тлл. 2Ю-212°С (из смеси метанола и изопропанола).
П р И М е р 6. Тригидрохлорид N- 2- (4-метил-5- имидазолил -метилтио -этил|.-М -4- (4-имидазолил )-бутилгуанидина.
Раствор 4-метил-5- (2-аминоэтил)-тиометил -имидазола (6,8 г) в этаноле медленно добавл ют к
раствору N-бензоил -бис- диметилимидокарбоната (10,0 г) в этаноле при перемешивании и комнатной температуре. Смесь вьщерживают при комнатной температуре в течение ночи, фильтруют и получают N-бeнзoшI -N - 2- (4-метил -5- имидазолцл)-метилтио -этпл -S- метилизотиомочевину. Этот продукт смешивают с 4- (4-аминобутил) -имидазолом , и кип т т с обратным холодильником в пиридине в течение 7 ч, а затем упаривают растворитель . Остаток гидролизуют при кип чении разбавленной сол ной кислотой 6 ч, раствор концентрируют , остаток кристаллизуют из смеси этанола и эфира и получают целевое соединение (1,9г); т.пл. 170-172°Со .
Найдено, %; S 23,8.
Ci5H25N7S.3HCI Вычислено , %: S 23,9.,
П р и .м е р 7. Тригидрохлорид N,N -бис 2-(2-тиазолилметилтио ) -этил -гуанидина.
Раствор дигидробромида 2- 2- аминоэтил- (тиометилтиазола) (5,0 г) и N-бензоил -бис- диметилтиоимидокарбоната (1,7 г) в пиридине (10мл) нагревают 6ч при температуре 100°Со Остаток, полученный после концентрировани , экстрагируют эфиром и эфирный экстракт упаривают , полученное масло, хроматографируют на колонке с силикагелем. При элюировапин этилацетатом получают N-бензоил- N ,N -бис- -{2- (2тиазолил ) -метилтио -этил} -гуанидин (1,8 г). Этот продукт гидролизуют сол ной кислотой на
вод ной бане в течение 10ч, а затем концентрируют . Получе1Шьш остаток экстра1ируют эфиром, перекристаллизовьшают из смеси метанола, этанола и эфира и получают целевое соединение в форме бесцветных игол (1,4 г); т.пл. 176- 178° С, ,
Найдено, %: С 32,1; Н 4,6; N 14,2; С1 21,8.
CiaM, 9N5S43HCI
Вычислено,: С 32,3; Н 4,6; N 14,5; С1 22,0. П р и м е р 8. (4-метил -5- имидазолил)-метилтио -этил -N (4-1гмидазолчл) -аропил -гуапидии.
N-бензоил -N - 2- (4-мешл -5- имидазолил)-метилтио -этил -S- мети.пизотномочеви1гу (i6paбатьюают 4- (З-амипсигрипил) -нмидазол(1.м как описано в примс 1е 6 и iitxiyMCHHi.u продукт ги/ipoлизуют Тлрл кип чении a): iniiii кис:ьпо| н icioiflic
6ч до получени  целевого соединени , которое выдел ют в виде трипикрата; тл . 183-185° С (из смеси ацетона и воды). .
Шйдено, %: С 37,8; Н 3,2; N 21,7. C,4Hj3N7S-3C6H3N30,-.
Вычислено, %: С 38,1 Н 3,2; N 22,2.
П р и м е р9. Г -бис |2- (4- бром -5«мидазолил ) -метилтио -этил -гуанидин.
При реакции дагидробромида 4-бром -5{2-аминоэтил ) -тиометил -имидазола (5,4 г) с N- - бензоил - бис - диметилтиоимидокарбонатом (1,54 г) в пиридине, проводимой, как (этисано в примере 5, получают N-бензоил -N jN -бис J2- (4-бром -5- имидазолил) -метилтио -этил -гуанидин в виде игл; т.пл. 105-110°С (из смеш этанола и зфира). При кислотном гидролизе получают целевое соединение в виде аморфного тригидрохлорида .
Найдено, %: S 10,2.
C,3Hi9N7Sj3HCI
Вьиислено, %: S 10,6.
Приме р10. N,N -бис 2- (3-фом -2 пиридил ) -метилтио) -этил -гуанидин.
При реакции 3-бром -2- (2-аминоэтил) -тиометил - пиридина с N-беизоил-бис- диметилтиоимидокарбонатом в пиридине аналогично описанному в примере 7, получают М-бензоил -N ,N -бис- 2- (3-бром-2-пиридил) -метилтио -этил} -гуанидин, из которого при кислотном гидролизе получают целевое соединение в виде сульфата; Т.пл. 153-155° С. ,.
Найдено, %: С 35,7; Н 4,9; Вг 28,4; N12,2; .S 14,0.
C,7H2iBr2NsS2025n2S04
- Вьиислено, %: С 35,9; Н3,9; Вг28,1; N12,2; S 14,1.
Пример 1. N-циан -N - i2- (4-метил -5-имидазолил ) -метшггио -этил М (2-тиазолилметилтио ) -этил -гуанидин.
А. При реакции М-циан N - 2- (4-метил -5-имидазолил ) -метилтио -этил j-5-метилизотиомо .чевины в услови х в прмиере 3 с 2- (2-аминоэтил)
-тиометил -тиазолом получают целевое соеди ,неииб.
Б.При обработке этого цианогуанидина разбавленной сол ной кислотой при 100°С получают )2-(4 - метил - 5-имидазолил) -метилтио -этил -N - 2- (2-тиазолилметилтио) -этил -гуанидин.
П р и м е . N- i2- (4-метил -5- имидазолил ) - метил этил - N - 2 - (2 - тиазолилметилтио -этил -гуанидин.
N-бензоил -N - (4-метил -5- имидазолил- (метилтио) -этил -S- метилизомочевину с 2 С2-аминоэтш1) -тиометил -тиазолом обрабатывают как описано в примере 6 и полученный продукт гидролизуют при кип чении сол ной кислотой в течение 6 ч. Получают целевое соеданение.
Пример 3. Из смеси 3- (2-аминоэтил)-тиометил -изотиазола и диметилциандитиомидокарбоната в услови х примера 1 получают N-цианt V N ,N -бис 2- (3-изотиазолилметилтио) -этил
-гуанидин.
При реакции следующих соединений: 3- (2-аминоэтил) -тиометил -изоксазола, 3 (2-}минсзэр1л) ;тиометил -1,2,4 -триазола, 2- (2-аминозтил) -тиометил -5- амии -Г;3,4иадиазолаи
2- (2-аминоэтил) -тиометил -3 оксипиридина,
с диметилциандитиоимидокарбонатом получают
соответственно следующие продукты: N-цианN ,N - бис 2 - (-изокеазолилметилтио) - этил
-гуанидин, N-циан- N.N -бис 2- (5-амино-2 1,3,4 -тиадиазолил) -метилтио -этил -гуанидин и
N -циан- N .N -бис J2- (3-окси -2- пиридил)-зтилтио -этил}-гуанидин.
Эти циангуадади ны идролизу1ют разбавленной сол ной кислотой при 100° С и получают N,N -бис-2- 3 - изокеазолилметилтио - этил - гуанидин,
N,N -бис- {2 - бис - 2 - 5 - амиио -2- (1,3,4- тиадиазолил ) -метилтио -этил J-гуанидин и N,N -бис 2 (3-окси -2- пиридил) -мет лтио -этил J-гуани- дин.
При ме р 14.
А. При реакции 2- (3-аминопропил)-оксазолаи
диметилциандитиоимидокарбоната в услови х примера 1 получают N-циан- N ,N -бис- 3- (2-оксазолил ) -тиопропил -гуанидин.
Б., Циангуанидин гидролизуют сол ной кислотой - при 00° С « получают N,N -бис-..3- (2-окса30лил ) -тиопропил -гуанидан.
Пример 5. А. При реакции 4- 2- (2-аминоэтил) - тиоэтил - имидазола и диметилциандитиоимидокарбоната в услови х примера получают N-циан-N,N г 2(4-имидазолил) - этил - тиоэтил -гуанидин.
Б, Пд1ангуанидин гидролизуют сол ной кислотой при 100°С и получают N,N -бис |2- 2 (4-имидазолил) -этил - тиоэтил j-гуанидин.
П р и м е р 16. При реакции N-бензоил -бисдиметилтиоимидокарбоната с 3- (2- аминоэтил)
-тиометил -изоксазолом или 2- (2-аминоэтил)
-тиометил -3- оксипиридином и при последующем
гидролизе в услови х примера 7 получают
N,N -бис- 2- (З-изоксазолилмегнлтио) -этил
-гуанидин и N,N -бис |2- (окси 2- пиридилметилтио ЭТИЛ}-гуанидин соответственно.
П р и м е р 17. N,N -бис |3- (4-метил -5нмидазолил ) -метилтио -пропил -гуанидин.
При реакции дигидробромида 4-метил -5 (3-аминопропил) -тиометил -имидазола (7,0г) с N - бензоил - бисдиметилтиоимидокарбонатом ( 2,25 г) в услови х примера 0 получают N-f5eH3oил -N ,N -бис- 2- (4-метил -5- имидазолил)-метилтио -пропил j-гуанидин (2,8 г) При гидрошзе его сол ной кислотой получают целевое соединение , которое выдел ют в виде соли пикриновой кислоты (2,3 г); т.пл. 230-235°С.
Пайдеш, %: С 47,3; П 4,4; N 22,4; S 5,3.
Cl7H2,N7S33C, о H8N4O5
Вычислено, %: С 47,5; Н4,5; N 22,4; S 5.4.
При обработке трипикрилоната в водном метаноле ионообменюй смолой IRA 400 (СГ) получают тригидрохлорид.
Найдено, %-.С1 21,0,
CnHisNTSj-SHCt
Вычислено, %: С1 21,1.

Claims (3)

  1. Формула изобретени 
    Способ получени  производных гуанидина общей формулы--«
    Ч
    ism.
    2
    где RI и RI одашковые или разные и  вл ютс  группой
    Het-(CH2)mS(CHa)nгде Met - имидаэопил, пиридниил, тнаэотш, изотиазолил,оксазолил, изоксазолил, триазодшл или
    тадиазолил, возможно замещенные алкилом Ci -С4, гидроксилом, галоидом или аминогруппой,
    m - Оили 1,или 2,
    п-2 иш 3, 1ФИ условии, что или 4, отличающийс  тем, что соединение общей формулыvir--Y
    RjUlf-C
    HR
    2
    где RI и R, имеют указанные значени , а У-цианогруппа или бенэюил, подвергают кислотному гидролизу при температуре 20-140° С.
  2. 2.Способ по п. 1,отличающийс  тем, что гадролиз провод т в присутствии хлористоводородной 1ШСЛОТЫ.
  3. 3.Способ по пп. 1н2,отлкчающийс  тем, что гидролиз провод т при температуре iOO°C.
    Источ1гаки информации, прин тые во внимание при экспертизе:
    I. Бюлер К, Пирсон Д, Органические синтезы
    М Мир, 1973,4.1,с. 500.
SU7502168215A 1973-07-13 1975-09-04 Способ получени производных гуанидина SU571193A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB3342873A GB1431589A (en) 1973-07-13 1973-07-13 Ureas, thioureas and guanidines n,n-disubstituted by heterocyclo- alkylene and/or heterocycloalkylenethioalkylene groups

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU571193A3 true SU571193A3 (ru) 1977-08-30

Family

ID=10352834

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU2043788A SU559647A3 (ru) 1973-07-13 1974-07-12 Способ получени гетероциклических соединений
SU7502168215A SU571193A3 (ru) 1973-07-13 1975-09-04 Способ получени производных гуанидина
SU7502169007A SU567405A3 (ru) 1973-07-13 1975-09-05 Способ получени гетероциклических соединений

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU2043788A SU559647A3 (ru) 1973-07-13 1974-07-12 Способ получени гетероциклических соединений

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU7502169007A SU567405A3 (ru) 1973-07-13 1975-09-05 Способ получени гетероциклических соединений

Country Status (31)

Country Link
US (1) US4499101A (ru)
JP (1) JPS5830314B2 (ru)
AR (3) AR204928A1 (ru)
AT (1) AT346855B (ru)
BE (1) BE816850A (ru)
BG (1) BG25792A3 (ru)
CA (1) CA1049524A (ru)
CH (1) CH601252A5 (ru)
CS (1) CS199255B2 (ru)
DD (1) DD112449A5 (ru)
DE (1) DE2433625A1 (ru)
DK (1) DK334674A (ru)
EG (1) EG11259A (ru)
ES (3) ES428246A1 (ru)
FI (1) FI213274A (ru)
FR (1) FR2274298A1 (ru)
GB (1) GB1431589A (ru)
HU (1) HU169394B (ru)
IE (1) IE39607B1 (ru)
IL (1) IL45006A (ru)
IN (1) IN140943B (ru)
LU (1) LU70507A1 (ru)
MW (1) MW2674A1 (ru)
NL (1) NL7408942A (ru)
NO (1) NO143063C (ru)
OA (1) OA04814A (ru)
PH (1) PH11618A (ru)
PL (3) PL96460B1 (ru)
SE (1) SE416202B (ru)
SU (3) SU559647A3 (ru)
ZM (1) ZM10374A1 (ru)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4215125A (en) 1973-07-13 1980-07-29 Smith Kline & French Laboratories Limited Pyridyl ureas, thioureas and guanidines
US4062967A (en) * 1974-02-07 1977-12-13 Smith Kline & French Laboratories Limited Bis-guanidino-alkane compounds
US4151289A (en) 1975-01-22 1979-04-24 Smith Kline & French Laboratories Limited Nitromethylene amidino derivatives containing imidazole groups
US4120972A (en) 1975-02-03 1978-10-17 Smith Kline & French Laboratories Limited Imidazolylmethylthio-ethyl isothiourea compounds
GB1542840A (en) * 1975-02-03 1979-03-28 Smith Kline French Lab Heterocyclic dithiocarbamates and isothioureas
IL49528A (en) 1975-05-21 1980-11-30 Smith Kline French Lab Imidazolyl(or thiazolyl)methylthio(or butyl)guanidine or thiourea derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
US4165378A (en) 1977-04-20 1979-08-21 Ici Americas Inc. Guanidine derivatives of imidazoles and thiazoles
NZ186965A (en) 1977-04-20 1980-02-21 Ici Ltd Guanidino derivatives and pharmaceutical compositions
US4233302A (en) 1977-12-23 1980-11-11 Glaxo Group Limited Amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4309435A (en) 1978-10-16 1982-01-05 Imperial Chemical Industries Ltd. Antisecretory guanidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPS5610175A (en) * 1979-07-06 1981-02-02 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd Preparation of imidazole derivative
EP0050407A1 (en) * 1980-08-27 1982-04-28 Glaxo Group Limited 3,5-Disubstituted-1,2,4-triazole compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0089765A3 (en) * 1982-03-17 1984-05-23 Smith Kline & French Laboratories Limited Pyridine derivatives
DE3512084A1 (de) * 1985-04-02 1986-10-09 Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg Guanidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0199845B1 (de) 1985-04-02 1990-08-01 HEUMANN PHARMA GMBH & CO Imidazolylalkylguanidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE3631334A1 (de) * 1986-09-15 1988-03-17 Heumann Pharma Gmbh & Co Neue imidazolylguanidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
WO1992015567A1 (en) * 1991-02-27 1992-09-17 Seed Capital Investment (Sci) B.V. Imidazole-derivatives having agonistic or antagonistic activity on the histamine h3-receptor
NL9100365A (nl) * 1991-02-27 1992-09-16 Seed Capital Investments Imidazoolderivaten met agonistische of antagonistische activiteit op de histamine h3-receptor.
CA2307597A1 (en) * 1997-10-21 1999-04-29 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
US7041702B1 (en) 1997-10-21 2006-05-09 Scion Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
EP4196793A1 (en) 2020-08-11 2023-06-21 Université de Strasbourg H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL292485A (ru) * 1962-05-09
CH484918A (de) * 1965-10-28 1970-01-31 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung heterocyclischer, Aethylendoppelbindungen enthaltender Verbindungen
US3770755A (en) * 1967-09-26 1973-11-06 Ici Ltd 4-(4-bromophenyl)-2-(2-hydroxysopropyl) thiazole
US3868457A (en) * 1969-10-29 1975-02-25 Smith Kline French Lab Method of inhibiting histamine activity with guanidine compounds
BE758146A (fr) * 1969-10-29 1971-04-28 Smith Kline French Lab Derives de l'amidine
US3749728A (en) * 1972-02-15 1973-07-31 Smith Kline French Lab N-cycloalkyl and n-cycloalkane-alkylthioamides
US3821229A (en) * 1972-12-07 1974-06-28 American Cyanamid Co Diquaternary salts of di-4-pyridyl ketone
US4013659A (en) * 1973-07-13 1977-03-22 Smith Kline & French Laboratories Limited Certain n,n'-disubstituted guanidine compounds and their use
US4156727A (en) * 1975-07-31 1979-05-29 Smith Kline & French Laboratories Limited Alkoxy pyridine compounds

Also Published As

Publication number Publication date
PL98705B1 (pl) 1978-05-31
EG11259A (en) 1977-01-31
NO742563L (ru) 1975-02-10
ZM10374A1 (en) 1975-04-21
JPS5830314B2 (ja) 1983-06-28
SE7409188L (sv) 1975-01-14
AT346855B (de) 1978-11-27
LU70507A1 (ru) 1974-11-28
ATA552674A (de) 1978-04-15
HU169394B (ru) 1976-11-28
IL45006A (en) 1978-07-31
ES437769A1 (es) 1977-02-01
IN140943B (ru) 1977-01-01
BE816850A (fr) 1974-12-27
ES428246A1 (es) 1976-07-16
NO143063B (no) 1980-09-01
SU559647A3 (ru) 1977-05-25
CS199255B2 (en) 1980-07-31
SE416202B (sv) 1980-12-08
JPS5032174A (ru) 1975-03-28
OA04814A (fr) 1980-10-31
PL98609B1 (pl) 1978-05-31
CH601252A5 (ru) 1978-06-30
AR204928A1 (es) 1976-03-19
DE2433625A1 (de) 1975-01-30
NL7408942A (nl) 1975-01-15
AU6984574A (en) 1975-12-11
IL45006A0 (en) 1974-09-10
US4499101A (en) 1985-02-12
BG25792A3 (en) 1978-12-12
FI213274A (ru) 1975-01-14
ES437770A1 (es) 1977-01-16
DD112449A5 (ru) 1975-04-12
FR2274298A1 (fr) 1976-01-09
NO143063C (no) 1980-12-10
MW2674A1 (en) 1975-05-13
AR202618A1 (es) 1975-06-24
AR202617A1 (es) 1975-06-24
GB1431589A (en) 1976-04-07
IE39607B1 (en) 1978-11-22
SU567405A3 (ru) 1977-07-30
CA1049524A (en) 1979-02-27
PL96460B1 (pl) 1977-12-31
FR2274298B1 (ru) 1978-07-21
PH11618A (en) 1978-04-12
DK334674A (ru) 1975-03-03
IE39607L (en) 1975-01-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU571193A3 (ru) Способ получени производных гуанидина
Curd et al. 149. Synthetic antimalarials. Part X. Some aryl-diguanide (“-biguanide”) derivatives
US4013678A (en) Process for preparing heterocyclicalkylthioalkyl-n-cyanoguanidines
EP0427765B1 (de) Alkoxy-4(1h)-pyridon-derivative, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
DD233374A5 (de) Verfahren zur herstellung von 2-(n-subst.-guanidino)-4-heteroarylthiazole
DE69728180T2 (de) Verfahren zur herstellung von carbamoylsubstituierten imidazolderivaten
DE1545670A1 (de) Neue Diazacycloalkane
SU467517A3 (ru) Способ получени аминопроизводных бензофенона
JPS62161766A (ja) イミダゾ−ルｎ−オキサイド化合物およびその製造法
WO1985000603A1 (en) Ad(pyridinyl)-2-pyrimidinyl bdureas useful as cardiotonics and preparation thereof
US4060621A (en) Pyridyl alkylguanidine compounds
US4159380A (en) Imidazolylethoxy derivatives of pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-methanols
SU862822A3 (ru) Способ получени N-циано-N -метил-N 2 @ /4-метил-5-имидазолил/-метилтио @ -этил @ гуанидина
NO137727B (no) Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive 1-fenyl-3-hydroksy-3-metyltriazener
SU887568A1 (ru) Производные 1-арил-5-карбоксиметилгидантоинов как промежуточные продукты дл синтеза соединений,обладающих рострегулирующими свойствами,и способ их получени
SU791230A3 (ru) Способ получени бетаина пиридилалкилсульфоновой кислоты
FI80021C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nikotinsyranitriler samt vid deras framstaellning anvaendbara mellanprodukter.
DE19814801A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 1,3,4-trisubstituierten 1,2,4-Triazoliumsalzen
US4362734A (en) 2-(Substituted-amino)-5-(pyridinyl-nicotinonitriles, and their cardiotonic use
FI76787C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 5-(cyan eller karbamyl)-/3-4'-bipyridin/-6(1h)-on och iminiumsalt till anvaendning som mellanprodukt i foerfarandet.
SU791226A3 (ru) Способ получени -замещенных 2-аминоциклопент-1-ен-1-дитиокарбоновых кислот
SU1261563A3 (ru) Способ получени производных 5(6)-тиоцианобензимидазола или их солей
US4171325A (en) Chemical process
SU634668A3 (ru) Способ получени гетероциклических соединений
EP0744399A2 (en) Conversion of substituted 8-chloroquinolines to substituted 8-hydroxyquinolines