CS199255B2 - Method of preparing pharmacologically active compounds - Google Patents

Method of preparing pharmacologically active compounds Download PDF

Info

Publication number
CS199255B2
CS199255B2 CS744991A CS499174A CS199255B2 CS 199255 B2 CS199255 B2 CS 199255B2 CS 744991 A CS744991 A CS 744991A CS 499174 A CS499174 A CS 499174A CS 199255 B2 CS199255 B2 CS 199255B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
methyl
ethyl
imidazolyl
methylthio
formula
Prior art date
Application number
CS744991A
Other languages
English (en)
Inventor
Graham J Durant
Charon R Ganellin
Original Assignee
Smith Kline French Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smith Kline French Lab filed Critical Smith Kline French Lab
Publication of CS199255B2 publication Critical patent/CS199255B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/68—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/46—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/26—Radicals substituted by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu přípravy farmakologicky účinných sloučenin. Sloučeniny podle vynálezu se mohou vyskytovat ve formě solí, pro· jednoduchost se však v popisu bude mluvit o základních · sloučeninách.
Dlouhou dobu je již známo, že mnohé z fyziologicky aktivních sloučenin se v těle živočichů v důsledku své aktivity spojují s určitými místy, známými jako receptory. Histamin je sloučenina, o· ' které se předpokládá, že tímto způsobem účinkuje, ale vzhledem k tomu, že se vyskytuje více než jeden typ účinku, předpokládá se, že existuje více než jeden typ histaminového · receptoru. O typu účinku histaminu, který je blokován léčivy běžně nazývanými „antihistaminy“ ( z nichž mepyramin je typickým příkladem) se předpokládá, že funguje jako receptor, který byl označován jako· H-l. Další skupinou sloučenin, které popsal Black aj. (Nátuře 1972 236, 385) jsou sloučeniny, které se odlišují tím, že působí na jiné receptory histaminu než jsou receptory H-l, přičemž tyto receptory jsou označovány jako H-2 receptory. Tato posledně uvedená skupina sloučenin, ke které patří sloučeniny podle vynálezu, se používá k inhibici určitých účinků histaminu, které nejsou inhibovány výše uvedenými „antihistaminy“, neboť se týkají inhibice H-2 histamin receptorů. Inhibitory H-2 histaminových receptorů jsou použitelné · například jako · inhibitory sekrece žaludečních kyselin. Sloučeniny podle vynálezu se mohou též použít jako inhibitory některých účinků gastrinu.
Sloučeniny, kterých se předložený · vynález týká, jsou znázornitelné následujícím obecným vzorcem I
X
Z ··:..
R1NH—C \
NHR2 (I) , kde
Ri a Ri jsou skupiny stejiíé nebo různé z nichž každá je skupina struktury znázorněné ve vzorci II
Het-((CH2)mZ(CH2)n- (II) , kůe
Het je imidazolyl, pyridyl nebo thiazolyl,
199258
4 popřípadě substituovaný alkylem s 1 až 4 atomy · uhlíku nebo atomem halogenu,
Z je atom síry nebo methylenová skupina, m je 0 nebo 1, n je 2 nebo 3,
X je atomy síry, nebo NY, kde Y je atom vodíku nebo kyanoskupina, přičemž jestliže X je NH, Ri a/nebo· Rž jsou takové, že Het je imidazolyl, pak součet m a n v imidazolovém postranním řetězci je 3 nebo 4.
Rozumí se, že struktura znázorněná vzorcem I je pouze jednou z několika stavů a ostatní tautomerní formy jsou zahrnuty ve vynálezuVýhodnými sloučeninami jsou ty, ve kterých jsou skupiny Ri a R2 stejné. U další výhodné skupiny je součet m a n 3 nebo 4 a zvláště · výhodné jsou ty, kde m je 1 a n je 2, ' a rovněž tak výhodné jsou . sloučeniny, kde · Z je atom síry, tedy důležitou částí sloučenin podle vynálezu jsou sloučeniny, kde Ri · a/nebo R2 jsou Het—CH?— S(CH2)2—-. Het může zejména být imidazolyl, thiazolyl nebo pyridyl, popřípadě substituovaný methylem nebo atomem halogenu.
Použitelnou skupinou sloučenin jsou ty, kde X je atom síry a dále, kde X je NY a Y je atom vodíku nebo kyanoskupina.
Příklady určitých sloučenin spadajících do rozsahu vynálezu jsou:
N,N‘-bis [ 2-/ (4-m e thyl-5-imid azo ly 1) methylthio/ethyl Jthiomočovina,
N,N‘-bis [ 2-/ [ 4-methyl-5-imidazolyl j methylthio/ethyl] -N“-kyanoguanidin,
N,N‘-bis[2i/(4-methyl-5-imidazolyl)methylthio/ethyljguanidin a
N,N‘-bis- [ 2-/ ( 2-thiazoly 1 ] methy lthio/ethyl ] -N^-kyanoguanidin.
Způsob přípravy sloučenin podle předloženého vynálezu se vyznačuje tím, že se sloučenina obecného· vzorce III
Xi y
R1NH—C \
S—A [III], kde
Ri má význam uvedený . výše, A je nižší alkyl a Xi má stejný význam jako X · výše nebo je N-benzoyl, nechá reagovat s aminem vzorce R2NH2, kde R2 má výše uvedený význam bez přítomnosti rozpouštědla nebo· v přítomnosti rozpouštědla, jako je ethanol, pyridin, voda nebo dimethylformamid a jestliže Xi je N-benzoyl, podrobí se získaný prokukt kyselé hydrolýze a získá se sloučenina vzorce I, kde X je NH.
Příprava aminů vzorce R2NH2 je popsána v anglickém patentním spise č. 1 305 547 a 1 338 169.
Jak bylo uvedeno výše, sloučeniny vzorce I mají farmakologický účinek, který v těle živočicha slouží jako antagonist určitých účinků histaminu, který není blokován „antihistaminy“, jako je mepyramin. Například bylo .nalezeno, že selektivně inhibuje sekreci žaludečních šťáv stimulovanou histaminem z perfusovaných žaludků krys anestetizovaných urethanem v dávkách od 0,5 do 256 mikromolů na kg intravenosně. Obdobně účinek těchto .sloučenin byl demonstrován antagonistickým účinkem na histamin u ostatních tkání, které podle výše uvedené práce Blacka aj. jsou · H-2 receptory. Příklady těchto tkání jsou izolované perfusované srdeční komory morčat a izolované dělohy krys. Sloučeniny podle vynálezu také inhibují sekreci žaludečních šťáv stimulovanou pentagastrinem nebo potravou.
Stupeň aktivity sloučenin podle vynálezu je objasněn rozmezím účinné dávky u anaesthetisovaných krys intravenosně, jak bylo uvedeno výše od 0,5 do 256 mikromolů na kg. Mnohé ze sloučenin podle předloženého vynálezu produkují 50 % inhibice při tomto testu · v dávce od 1 do 10 mikromolů na kgPro terapeutické použití se farmakologicky aktivní sloučeniny podle vynálezu běžně aplikují jako· farmaceutické směsi obsahující jako základní aktivní složku alespoň jednu takovou sloučeninu ve formě báze nebo ve formě soli s farmaceuticky vhodnou kyselinou spolu s farmaceutickým nosičem. 1
Takovými solemi jsou soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, jodovodíkovou; · kyselinou sírovou a maleinovou, které se mohou z odpovídajících bází vzorce I připravit běžnými postupy, například reakcí báze s kyselinou v nižším alkanolu, nebo použitím ionlomeničových pryskyřic za vzniku požadovaných solí přímo z báze nebo z jiné soli s kyselinou.
Farmaceutické směsi obsahující farmaceutický nosič a sloučeninu vzorce I nebo farmaceuticky vhodnou sůl s kyselinou a způsoby inhibice H-2 receptorů histaminu aplikací sloučenin vzorce I nebo farmaceuticky vhodných solí jsou též zahrnuty do vynálezu. Jako farmaceutický nosič se může použít například buď nosič pevný, nebo kapalný. Příklady pevných · nosičů, jsou laktóza, sacharóza, talek, želatinový agar, pektin, akacia, stearát hořečnatý, kyselina stearová apod. Příklady kapalných nosičů jsou sirup, arašídový olej, olivový olej, voda apod. Přitom se mohou použít různé farmaceutické formy. Tak jestliže se používá pevný nosič, je možno připravit tablety, práškové formy nebo granule se mohou naplnit do· tvrdých želatinových kapslí nebo se mohou připravit pastilky nebo pilulky. Množství pevného· nosiče může být různé, ale s výhodou se pohybuje -od asi 25 mg do asi 1 gramu. Jestliže se používá kapalný nosič připravují se preparáty ve formě sirupu, emulze, měkké želatinové kapsle, sterilní injekční kapaliny, jako jsou ampule nebo vodné nebo nevodné kapalné suspense.
Farmaceutické směsi se připravují běžnými způsoby jako je míšení, granulace, lisování nebo rozpouštění složek za vzniku požadovaného preparátu.
Aktivní složky jsou přítomny ve směsích v množství, které je účinné pro inhibici histaminové aktivity. Způsob aplikace může být orální nebo parenterální.
Každá dávkovači jednotka obsahuje aktivní složku v množství od asi 50 mg do 250 mg, s výhodou asi 100 mg do asi 200 mg.
Aktivní složky se -s výhodou aplikují ve stejných dávkách, jednou až třikrát za den. Denní dávkový režim se s výhodou pohybuje od asi 150 mg do asi 750 mg, s výhodou od 300 mg do asi 600 m.g·
Ve směsích mohou být v určitých případech přítomny i jiné farmakologicky aktivní sloučeniny. S výhodou se směs připravuje v dávkové jednotkové formě vhodné k požadovanému způsobu aplikace, například ve formě - tablet, kapslí nebo injekčních roztoků.
Vynález je dále objasněn, nikoli však oinezen následujícím příklady:
Příklad 1
N,N‘-bis-[2-/'(4-methyl-5-imidazolyl)methylthio/othy 1 ] thiomočovina
i) Roztok 4-methyl-5-[ (2-aminoethyl)- thiomethyl] imidazolu (10,2 g) v ethanolu (75 ml) se pomalu za míchání přidává k sirouhlíku - (2C0 ml). Směs se pak nechá stát při teplotě místnosti přes noc -a vzniklý pevný podíl se jímá a překrystaluje z vodného isopropylalkoholu. Získá se tak N-[2-/(4-methyl-5-imidazolyl) - methylthio/ethyl ] dithiokarbamová kyselina (9,8 g), t. t. 127 až 129 °C.
Pro C8H13N3S3 nalezeno:
38,6 % C,- 5,5 % H, 16,7 %o N vypočteno:
38,8 % C, 5,3 % H, 17,0 % N ii) 4,0i methyljodidu se přidá k -suspenzi dithiokarbamové - kyseliny (7,0 g) v methanolu (100 ml). Po l,5hodinovém míchání při teplotě místnosti se získá roztok, který se zahustí a krystalizaci odparku ze směsi isopropylalkoholu a etheru se získá S-methyl-N- [ 2-/íí'4-methyl-5-imidazolyI) -m.ethylthio/ethyl jdithiokarbamát hydrojodid (8,6 gramu). Teplota tání 167 až 169 °C.
iii) Roztok připravený z S-methyl-N-[2-M^^l-^etltyI--5íiidůZ€l^^Iln^(^tl^ylthio/ethyljdiithiokarbamát bydrojodidu (15,6 g),
4-meth-l-5-[ (2-arninoethу 1) thiomethyl ] imidazolu (6,8 g) v ethanolu (200 ml) obsahující sodík (0,9 g) se zahřívá 8 hodin k varu. Zahuštěním a chromatografickým čištěním produktu na koloně -silikagelů ethylacetáteim a isopropylalkoholem (5:1) jako eluční činidlo se získá sloučenina uvedená v -nadpisu, která se převede na dihydrochlorid působením ethanolického chlorovodíku. Získá se tak 2,5 g produktu t. t. 115 až 120 st. Celsia·
РГО C15H2-NgS3 . 2 HCl nalezeno:
39,1 % C, 5,7 % H, 17,8 % N, . 20,6 % S, 15,3 % Cl vypočteno:
39.4 % C, 5,7 % H, 18,4 % N, 21,0 % S, 15,5 % Cl
P ř í k 1 a d - 2
N-kyano-N‘,N“-bis-[ 2-/ (4-methyl-5-imidazolyl) methylthio/ethyl] guani din
1) Roztok 4-methyl-5-[( 2-aminoethyl)thiomethyl]imidazolu (23, 4) v ethanolu se pomalu za - míchání přidá k roztoku dimethylkyanodithioimidokarbonátu (20.0 g) v ethanolu při teplotě místnosti. Směs se pak nechá -stát přes noc při teplotě místnosti. Filtrací se získá N-kyano-N‘-[2-/(4-methyl-5-imidazolyl Jmethylthio/ethyl ] -S-methyl-methylisothiomočovina (10,0 g) t. t. 148 až 150 °C. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku, -směs smísí se studenou vodou a získaná pevná látka se odfiltruje a překrystaluje dvakrát ze - - směsi isopropylalkoholu a etheru. Získá se tak další produkt (27 g) t. t.
14.8 až 150· OC. ’
Pro C10H14N5S2 nalezeno:
44.4 % C, 5,6 % H, 26,0 % N,
24,3 % S vypočteno:
44,6 % C, 5,6 % H, 26,0· % N,
23,8 % S ii) Roztok dusičnanu - stříbrného (3,06 g) v dimethylformamidu [20 ml) - se přidá k roztoku N-kyano-N‘- [ 2-/ (4-methyl-5-imidazoly 1) methylthio/ethyl ] -S-methylísothiomočoviny (4,9 g) v dimethylformamidu (30 ml). Vzniklý roztok se jednu hodinu udržuje při teplotě místnosti, filtrací se odstraní methylmerkaptid stříbrný a 4-methyl-5- [ (2-aminoethyl) thiomethyl ] imidazol (3,07 g) v dimethylformamidu [10 ml) se přidá k tomuto roztoku a reakční směs se zahřívá přes noc na parní lázni. Zahuštěním a. následujícím čištěním- produktu na koloně silikagelu se získá - sloučenina uvede199255 ná v nadpisu, (1,2 g), t. t. 90 až 94 °C, obsahující malé množství vody·
Pro C16H24N8S2 + 3 % H2O nalezeno:
47.4 % C, 5,9 % H, 27,6 % N,
15,5 % S vypočteno:
47.5 % C, 6,3 θ/ο H, 27,7 % N,
15,8 % S
Příklad 3
N-[ 2- [ 2-pyridylmethy lthio) ethyl ] -N‘- [ 2-((^--^e^tl^J^l--^--i^ii^<^:^olylmethylthio) ethyl Jthiomočovina dihydrochlorid
Roztok připravený z Smethyl-N-[2-/(4-methyl-5í-imidazolyl ) methy lthio/ethyl ] -dithiokarbamát hydrojodidu (7,8 g), 2-/(2-aminoeithylthiomethyl) .pyridinu, (6,6 g) v éthanolu obsahujícím sodík (0,45 gj se zahřívá 20 hodin k varu. Zahuštěním a chromatografickým čištěním .produktu na koloně silikagelu se získá sloučenina uvedená v nadpisu, která se zahustí na hygroskopický dihydrochlorid.
Pro C16H25N5S3.2 HC1 nalezeno: 15,4 % Cl vypočteno: 15,6 % Cl
Příklad 4
N- [ 2 -< [ 3-pyridy lmethy lthio) ethyl ] -N‘- [ 2- ( izh.yl-5 -^ii^if^ ) ethyl ] thiomočovina
Reakcí 3- [i (2-aminoethyl ] thiomethyl] pyridinu (6,6 g] s S-methyl-N‘-[2-/(4-methyl-5-imidazolylmethy lthio/ethyl ]dithiokarbamát hydrojodidem (7,8 gj způsobem. popsaným. v příkladu'3 se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě nekrystalické báze obsahující malé množství ethylacetátu.
Pro C16H23N5S3 + 3 % CH3COOC2H5 nalezsno:
50,2 % C, 6,3 . % H, 17,5 % N vypočteno:
50.5 % C, 6,2 % H, 17,8 % N
Příklad 5
N,N‘-bis- [ 4-4.(5) -imidazolyl butyl j thiomočovina
i] Roztok N[4-.'/4-(5)-imidazolyl/-bulyl]· thiomočoviny [6 g) v methanolu (100 ml) obsahujícím 55% vodnou kyselinu . jodovodíkovou (4 g) a methyljodid [9,4 g) se zahřívá 4 hodiny k varu. Směs se zahustí a zbytek se rozpustí ve vodě a převede na sulfát prolitím iontoměničovou pryskyřicí (IRA 401, SO4“) a eluuje vodou· Zahuštěním a krystalisací ze .směsi éthanolu a etheru se získá S-methyl-N-[4-/4-(5)imidazolyl/butyljthiouronium sulfát (7 g] t. t. 199 až 201 °C.
ii) Roztok thiouronium sulfátu (6,2 g) . a 4(5)-(4-aminobutyl)imidazolu (3,0 g v ethanolu se zahřívá dvě hodiny k varu. Zahuštěním a následující krystalizaci z acetonitrilu se získá sloučenina uvedená v nadpisu (4,1 g) 11. 137 až 138 °C.
Pro C15H24N3S vypočteno:
56,2 % C, 7,6 % H, 26,2 % N, 10,0 % S nalezeno:
56,1 % C, 7,4 % H, 26,1 % N,
9.8 % . S
Příklad 6
N,N‘-bis- [ 2-f (3-br om-2-pyridylmethy lthio) ethyl j-N“-kyanoguanidin
i) Roztok dusitanu sodného. (2,38 g) ve vodě (10 ml) se .přikape k míchané směsi
3-amino-2-hydroxymethylpyridinu (4,8 g) ve vodné kyselině bromovodíkové (48 %, . 10 ml) a vodě (5 ml) při teplotě 0 až 5 °C. Tento. roztok diazoniové soli se .přidá k horkému roztoku bromidu měďného (2,5 g) v 60% kyselině bromovodíkové a po skončení vývinu .dusíku se směs zahřívá 0,5 hodin na parní lázni, zředí se vodou a nasytí sirovodíkem. Filtrací, zahuštěním na malý objem a extrakcí chloroformem se získá 3-brom-2-hydroxymethylpyridin (4,8 g). Ten sa pak rozpustí ve vodné. kyselině bromovodíkové (48 %, 50 ml), přidá se cysteamin hydrochlorid (3,22 g) a získaný roztok se zahřívá 6 hodin k varu. Zahuštěním a následující krystalisací z vodného ethanolu se získá 2- [ (Z-amiinoeehyl) -thiomethyl ] -3-br 0mopyridindihydrobromid (6,1 g), t. t. 252 až 254 °C.
Pro CeHiiBrNzS . 2 HBr vypočteno:
23,5 % C, 3,2 % H, 6,9 % N,
7.8 % S nalezeno:
23,7 % C, 3,4 % H, 6,7 % N,
7,9 % S ii) Reakcí dimethylkyanodithioimidokárbonátu s 2-[i2-aminoethyllthiomethyl]-3-brompyridinem postupem popsaným v příkladu 2i) se získá N-kyano-N‘-[2-/(3-brom^-pyridy 1) methylthio/ethyl ] -S199255
-methylisothiomočovina a směs této sloučeniny (1,4 g) a 3-brom-2-[ (2-aminoeťhyl)-thiomethyl]pyridinu ‘(2,0 g) se zahřívá 6 hodin na 140 °C· Působením isopropylacetátu -produkt vyikrystaluje a krystalizaci z vodného isopropanolu se získá sloučenina uvedená v nadpisu (1,1 g), t. t. 118 až 119 st. Celsia.
Pro· CieNzoBrzSz vypočteno:
39,7 % C, 3,7 % H, 15,4 % N,
29.4 % Br, 11,8 % S
ΤΊΑ 1 Q*7 P ΤΊ ΓΊ ·
40,0 % C, 3,8 Ψο H, 15,9 % N,
29.5 % Br, 11,9 % S
Příklad 7
N,N‘-bis- [ 2-{ 2-pyri.dylniethylllrio J ethyl ] -N“-kyanoguanidm
i) Reakcí 2-[.(2-aminoethyl)thlo.methyl]pyridinu s dimeithylkyanodithioimidokarbonátem postupem popsaným v příkladu 2i) se získá N-kyano-N‘-[2-(2-pyridylmethylthio) ethyl ] -S-methy lsiothiomOčovina, t. t. 85 až 88 °C. (Ze směsi isopropanol— —ether].
Pro C11H14N4S2 vypočteno:
49,6 % C, 5,3 % H, 21,0 % N,
24.1 % S nalezeno:
49.6 % C, 5,4 % H, 21,0 % N,
24,0 % S ií] Reakcí N-kyano-N‘-[2-(2-pyridylmethylthio] ethyl ]-S-methylisothiomočoviny s 2-(2-ammoethyl)pyridinem způsobem popsaným v příkladu 6 se získá sloučenina uvedená v nadpisu, t. t. 78 až 80 °C.
Pro C18H22N6S2 vypočteno:
55,9 % C, 5,7 % H, 21,7 % N,
16.6 % S п д 1о7рп л'
56.2 % C, 5,7 % H, 21,9 % N,
16,5 % S
Příklad 8
N,N‘- [ 2-( (2-thiazolylme№ylthio) ethyl ] -N“-kyanoguanidin
Reakcí 2-[ (2-aminoethyl)thiomethyl]thiazolu (1,2 g) a dimethylkyanodithioimidokarbonátu (1,0 g) postupem podle příkladu 7i) se získá N-kyano-N‘-[2-(2-thiazolylmethyithioj^thyljguamdin (1,3 g), 'který reakcí s dalším (množstvím (1,0 g) 2-[ (2-aminoethy 1) thiomethy 1 ]thiazolu poskytne sloučeninu uvedenou v nadpisu (1,1 g), t. t. 66 až 68 °C. .
Pro C14H18N6S1 vypočteno:
42.2 Θ/o C, 4,6 % H, 21,1 % N nalezeno.:
42;0 % C, 4,6 % H, 21,0 % N
Příklad 9
N,N‘-bis- [ 2-{ 4-methyl-5-imida.zolyl) methylthio:) ethyl ] guanidm sulfát
i) Roztok N-.[ 2-/ (4-methyl-5-imidazolyl)methylthio/ethyl ] thiomočoviny (2,29 g) a methyl jodidu (1,56 g) v methanolu (5 ml) se udržuje 18 hodin při teplotě místnosti a získá se 5-те|1Ьу1-^-(2-/(4-теШу1-5-1т1Ьаzolyl jmethylthío/ethy 1 ] -thiouronium jodid (2,3 g), t. t· 128 až 131 °C.. Jodid se převede na odpovídající sulfát výměnou iontů na iontoměníčové pryskyřici (IRA 4D1) v sulfátové formě.
ii) Roztok thiouroniumsulfátu (20,0 g) a
4-т^Ьу1-5-{ (2-ammoěthyl) thiomethyl }imidazolu (9,2 g) ve vodě se zahřívá dvě hodiny к varu. Zahuštěním a krystalizaci ze směsi ethanol—methanol se získá sloučenina uvedená v nadpisu (9^8 g) t. t. 13:8 až 139 °C.
Pro C15H25N7S21/2 H2SO4 vypočteno:
43.2 % C, 6,3 % H, 23,5 % N,
19,2 % S nalezeno: 42,8 % C
Příklad 10
N- [ 2-1(4-methyl-5-iimidazolyl) methy lthio/ethy 1 ] -N‘-[ 4- (4-imidazolyl)buty 1 ] guanidin trihydrochlorid
Roztok S-methyl-N- (2-/ (4-metliyl-5-imidazolyl Jmethylthio/ethyl ] thtouronium sulfátu (2,93 g] a 4-(4-aminobutyl)imidazolu (1,39 g) ve vodě (10 ml) se zahřívá tři hodiny к varu. Následujícím zahuštěním se odparek převede na volnou bázi působením iontoměničové pryskyřice (IRA (401) v OH formě a pak se nanese na slabě kyselý kiatex (C 650) v H formě a eluuje se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Eluát se zahustí a odparek se překrystaluje ze směsi ethanolu a etheru. Získá se tak sloučenina uvedená v nadpisu {1,9 g) t. t. 170 až 172 °C.
109255
Pro C15H25N7S . 3 HC1 vypočteno: 23,9 % S nalezeno: 23,8 % S
Příklad 11
N,N‘-bis- [ 2- (2-thiazolylmethylthio) ethyl]-guanidin trihydrochlorid
Roztok 2-[,(2-aminoethyl jthiomethyljthiazolu (z dihydrobromidu 3,0 g) a N-benzoyl-bis-diímethylthioimidokarbonátu (2,0 g) v pyridinu (10 ml) se zahřívá 4 hodiny na 100 °C. Bez izolace se vzniklá N-benzoyl-N‘- [ 2-’( 2-thiazolylmethylthio) ethyl ]-S-methylisothiomočovina smísí s dalšími 3,0 g 2-[ (2-aminoethyl] thiomethyl ]-thiazolu a zahřívání se provádí dalších 6 hodin- Po' zahuštění se odparek extrahuje etherem a otherický'extrakt' se zahustí na olej, který se chromatografuje na koloně silikagelu./ Elucíethylacetátem se získá N-beilzoyl-N^,N“-biST [2-7 (2-thiazolyl] methylthio/ethy 1] guanidin (1,8 g). Tento produkt se hydrolyzuje kyselinou chlorovodíkovou při teplotě parm lázně po dobu 10 hodin a odparek získaný po zahuštění se překrystaluje ze směsi ethanol-methanol-ether. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě
bezbarvých jehliček (1,4 gj st. Celsia. , t. t. 176 až 178
Pro C13H19N5S4.3 HC1
vypočteno:
32,3 % C, 4,6 % H, 14,5 % N,
22,0. % Cl
nalezeno:
32,1 % C, 4,6 % H, 14,2 °/o N,
21,8 % Cl
P ř í к 1 a d 12
N,N‘-bis-[ 4-/4 (5)-imidazolyl/butyl ] guanidin trihydrochlorid
Jestliže' sé 4- (4-aminobutyl)imidazol použije jako výchozí materiál místo 2-Ц2-aminoethyl)thiomethyljthiazolu při postupu podle příkladu 11, získá se sloučenina uvedená v nadpisu, t. t. 204 až 206 °C.
Příklad 13
N-Jkyánb-N‘-[2-/(4-methyl-5-imidazolyl)iiiěthylthio/ethyl ] -N“- [ 2- (2-thiazolylmethylthio) ethyl] guanidin
Reakcí dimeíhylkyanodithioimidokarbonátu s 2-[ (2-aminoethyl)thiomethyl]thiazolem způsobem popsaným v příkladu
2i) se získá?N-kyano-N‘-[2-(2-thiazolylmethylthio ) ethyl ] -Smiethylisothi omočo vina. Tavením této sloučeniny (2,15 g] s 4-methyl-5- [ (2-aminoethyl)thiomethyl ] imidazolem (2,02 g) 6 hodin na parní lázni a následujícím chromatografickým čištěním na koloně silikagelu směsí ethylacetát-isópropyl alkohol (5:1) se získá sloučenina uvedená v. nadpisu.
Pro C15H21N7S3 vypočteno:
45,5 % C, 5,4 % H, 24,8 % N nalezeno:
45.7 % G, 5,4 % H, 24,5 % N
Příklad 14
N- [ 2- (3-brom-2-pyridylmethy lthio) ethyl ] -N‘- [ 2-/ (4-methyl-5-imidazolyl) methylthio/ethy 1 ] guanidin
Reakcí S-methyl-N-[2-/(4-methy 1-5-imidazoly 1) methylthio/ethy 1 ] thiouronium sulfátu (2,9 g) s 2-(2-aminoethyl)thiomethyl-3-brompyridinem (z dihydrobromidu 4,5 g) se získá sloučenina uvedená v nadpisu, která se isoluje jako tripikrolonát t. t. 147 až 149 qC (z methanolu)·
Pro Ci.6H23N6BrS2 vypočteno:
44.7 % C, 3,8 % H, 20,4 % N,
5,2 % S nalezeno:
44,4 % C, 4,1 % H, 20,2 % N, 5,0 % S
Příklad 15
N- [ 2-/ (4-methyl-5-imidazolyl) methylthio/ethyl]-N‘-[3-/(4-methyl-5-imidazolyl )meťhylthio/propyl ] -guanidin
Roztok S-methyl-N-[ 2-/ (4-methyl-5-imidazólyl) methy lthio/ethyl ] thiouronium sulfátu (2,9 g) a 4-methyl-5-[ (3-aminopropyl) thiomethyl ] imidazolu (z dihydrobromcidu, 4,0 g) ve vodě (15 ml) se zahřívá tři hodiny к varu. Produkt se převede na tripikrolonát (2,3 g), t. t. 159 až 161 °C (z methanolu).
Pro C16H27N7S2.. 3 CioHaNůOs vypočteno:
47,1 % C, 4,4 % H, 22,7 % N,
5,5 % S nalezeno:
46,9 % C, 4,3 % H, 22,5 % N,
5,4 °/o S
Zpracováním tripikrolonátu ve vodném methanolu s iontoměničovou pryskyřicí IRA
400 [Cl—) poskytuje trihydrochlorid ve formě skla.
Pro C16H27N7S2. 3 HC1 vypočteno: 21,7 % Cl , nalezeno: 21,3 % Cl
Příklad 16
N-kyano-N‘,N“-bis-[ 2-/( 3-methyb2-pyridyl ] methylthio/ethyl ] -guanidin
Reakcí dimethylkyanodithiolmidokarbonátu s 2-(2-2mínoethyllthiomethyl-3-methylpyridinem způsobem podle příkladu 6 1i) se získá sloučenina uvedená v nadpisu, t. t. 135 až 137 °C. (Ze směsi chloroform —ether).
Pro C20H26N6S2 vypočteno:
• 57,9 % C, 6,3 % H, 20,3 % N,
15,5 % S nalezeno:
57.7 % C, 6,4 % H, 20,2 % N,
15,2 % S
P říklad 17
N-kyano-N‘-[3- (4-ímidazolylt propyl ]-N“-(2-/( 4-methy 1-5 -imidazolyl) methylthio/ethyl] guanidin
Reakcí N-kyano-N‘- [ 2^/(4-methyl-5-imidazoly!) methylthio/ethyl ] -S-e-thylisothiomočoviny (3,5 g) s přebytkem 4-(3-aminopropyljimidazolu (5,0 g) při 120 až 130 °C se získá sloučenina uvedená v nadpisu (1,7 g), t. t. 140 až 142 °C (ze směsi isopropylalkohol-e Ih e r) ·
Pro C15H22N8S vypočteno:
52,0 % C, 6,4 % H, 32,3 % N,
9,3 % S nalezeno:
51.8 % C, 6,5 % H, 32,1 % N,
9,2 % S
Příklad 18
N,N‘-bis- [ 3-/ (4-methyl-5-imidazolyl) methylthío/propy 1 ] guanidm tripikrát
Postupem podle příkladu 9 i) se N-[3-/ (4-methyl-5-iinidazolyl Jmethylthio/propyl]thimočov]ioa nechá reagovat s methyljodidem a získá se S-methyl-N-^-/^imetУy^5-imidazolyllmethy Ithio/propyl ]isothiouronium jodid, který se převede na iontoměničové pryskyřici na chloridovou formu a pak se nechá reagovat s á-methyl-5- (3-aminopropy llbio) methylimidazo lem postupem podle příkladu 9i) ' a získá se sloučenina uvedená v nadpisu, t. t. 230 až 235 °C.
Příklad 19
N-kyano-N‘,N“-bis- [ 3- (5-ίιϋ2ζο1γ1) propyl j guanidin
Reakcí dimethylkyanodithioimidokarbonátu s ekvivalentním množstvím 5-(3-propylammojimidazolu postupem podle příkladu 2i) se získá N-kyaoo-N‘i[3i(5iimidai zolylpropyl] -Simethylisothiomočovma a tavením této sloučeniny s 5- (3-propy lamino·)imidazolem· 6 hodin na parní lázni, a následujícím chromatografickým čištěním· na koloně silikagelu a rekrystalizací produktu z vody se získá sloučenina uvedená v nadpisu, t. t. 116 až 118 °C.
Příklad 20
N-kyano-N,N“-bis-[4- (2-thiazolyl ] butyl ]guanidin
Reakcí dimethylkyanodithioimidokarboi nátu s ekvivalentním množstvím 2-[4-butyiamioojtУiazolu způsobem podle příkladu 2i) ;se získá N-kyaoo-N‘-(2-thiazolyl)bu-’ tyl ]-S-metУyiisothiOimočovina a zahříváním této sloučeniny v pyridinu 7 hodin s 2-(4-butylaminojthiazolem se získá produkt uvedený v nadpisu, t. t. 59 až 61 °C (ether).
Příklad 21
N- [ 3- [2-thiazolyl) propyl ] -N‘- [ 2-/ (4-metУyli5-iπlidazolyl) methylthio/ethyl] guanidrn tripikrát
Zahříváním roztoku S-methyl-N-[2-/'(4-methy^-imidazolyl) methylthio/ethyl ] thiouroniumsulfátu a 2i(3-aminopropyi)thiazolu ve směsi voda-ethanol po dvě hodiny a izolací produktu ve formě tripikrátu se získá sloučenina uvedená v nadpisu, t. t. 149 až 151 °C.
Příklad 22
NX-bis-[ 2- ' (3-bromo-2-pyridylmethylthio)·ttУyl]guaoidin sulfát
Postupem podle příkladu 9 i), se N-[2-(3-br om-2-pyridylmethy líhlo) ethyl ] thiomočovina nechá reagovat s methyljodidem a získá se S-metУyi-N-[2i(3-brom-2ipyridylmttУyltУio:)etУyi]isothiouroΏium jodid, který se převede na iontoměničové pryskyřici na sulfátovou formu >a pak nechá reagovat s 3-brom-2- (2-amino-ethylthiomethyl pyridinem postupem podle příkladu 9 i). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu, t. t. 153 až 155· °C·
159255
Příklad 23 složky množství
N,N‘-bís-(2-(4-imethyl-5-imida-
zolylmethylthio) ethyl ]-
thiomočovina 150 mg
sacharóza 75 mg
škrob 25 mg
ta le k 5 mg
kyselina stearová 2 mg
Příklad 24 složky množství
N,N‘-bis-[2-(4-methyl-5-imidazolylmethylthio) ethyl jguanidín 200 mg laksosa 100 mg
Složky se přesejí, smísí a naplní do tvrdých želatinových kapslí.
Složky se přesejí, smísí a naplní do tvrdých želatinových kapslí.

Claims (1)

  1. PŘEDMĚT
    1. Způsob přípravy farmakologicky účinných sloučenin obecného vzorce I
    X
    У
    R1NH—C \
    NHR2 (I) , kde
    Ri a Rs, které mohou být stejné nebo různé, jsou skupinou obecného vzorce II
    Het—<(CH2)mZ(CH2)n— (II) , kde
    Het je iim-idazolyl, pyridyl nebo thiazolyl, popřípadě substituovaný alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomem halogenu,
    Z je atom síry nebo methylenová skupina, m je 0 nebo 1, n je 2 nebo 3, vynalezu
    X je atoim síry, nebo NY, kde Y je atom vodíku nebo kyanoskupina, přičemž jestliže X je NH, Ri a/nebo Rs jsou takové, že Het je imidazolyl, pak součet m a n v imidazolovém postranním řetězci je 3 nebo 4, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce III
    Xi z R1NH—C \
    S—A
    ЦП], kde
    Ri má význam uvedený výše, A je nižší alkyl a Xi má stejný význam jako X výše nebo je N-benzoyl, nechá reagovat s aminem vzorce R2NH2, kde R2 má výše uvedený význam, bez přítomnosti rozpouštědla nebo v přítomnosti rozpouštědla, jako je ethanol, pyridin, voda nebo dimethylformamid a jestliže Xi je N-benzoyl, podrobí se získaný produkt kyselé hydrolýze a získá se sloučenina vzorce I, kde X je NH.
CS744991A 1973-07-13 1974-07-12 Method of preparing pharmacologically active compounds CS199255B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB3342873A GB1431589A (en) 1973-07-13 1973-07-13 Ureas, thioureas and guanidines n,n-disubstituted by heterocyclo- alkylene and/or heterocycloalkylenethioalkylene groups

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS199255B2 true CS199255B2 (en) 1980-07-31

Family

ID=10352834

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS744991A CS199255B2 (en) 1973-07-13 1974-07-12 Method of preparing pharmacologically active compounds

Country Status (31)

Country Link
US (1) US4499101A (cs)
JP (1) JPS5830314B2 (cs)
AR (3) AR204928A1 (cs)
AT (1) AT346855B (cs)
BE (1) BE816850A (cs)
BG (1) BG25792A3 (cs)
CA (1) CA1049524A (cs)
CH (1) CH601252A5 (cs)
CS (1) CS199255B2 (cs)
DD (1) DD112449A5 (cs)
DE (1) DE2433625A1 (cs)
DK (1) DK334674A (cs)
EG (1) EG11259A (cs)
ES (3) ES428246A1 (cs)
FI (1) FI213274A (cs)
FR (1) FR2274298A1 (cs)
GB (1) GB1431589A (cs)
HU (1) HU169394B (cs)
IE (1) IE39607B1 (cs)
IL (1) IL45006A (cs)
IN (1) IN140943B (cs)
LU (1) LU70507A1 (cs)
MW (1) MW2674A1 (cs)
NL (1) NL7408942A (cs)
NO (1) NO143063C (cs)
OA (1) OA04814A (cs)
PH (1) PH11618A (cs)
PL (3) PL96460B1 (cs)
SE (1) SE416202B (cs)
SU (3) SU559647A3 (cs)
ZM (1) ZM10374A1 (cs)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4215125A (en) 1973-07-13 1980-07-29 Smith Kline & French Laboratories Limited Pyridyl ureas, thioureas and guanidines
US4062967A (en) * 1974-02-07 1977-12-13 Smith Kline & French Laboratories Limited Bis-guanidino-alkane compounds
US4151289A (en) 1975-01-22 1979-04-24 Smith Kline & French Laboratories Limited Nitromethylene amidino derivatives containing imidazole groups
US4120972A (en) 1975-02-03 1978-10-17 Smith Kline & French Laboratories Limited Imidazolylmethylthio-ethyl isothiourea compounds
GB1542840A (en) * 1975-02-03 1979-03-28 Smith Kline French Lab Heterocyclic dithiocarbamates and isothioureas
IL49528A (en) 1975-05-21 1980-11-30 Smith Kline French Lab Imidazolyl(or thiazolyl)methylthio(or butyl)guanidine or thiourea derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
US4165378A (en) 1977-04-20 1979-08-21 Ici Americas Inc. Guanidine derivatives of imidazoles and thiazoles
NZ186965A (en) 1977-04-20 1980-02-21 Ici Ltd Guanidino derivatives and pharmaceutical compositions
US4233302A (en) 1977-12-23 1980-11-11 Glaxo Group Limited Amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4309435A (en) 1978-10-16 1982-01-05 Imperial Chemical Industries Ltd. Antisecretory guanidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPS5610175A (en) * 1979-07-06 1981-02-02 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd Preparation of imidazole derivative
EP0050407A1 (en) * 1980-08-27 1982-04-28 Glaxo Group Limited 3,5-Disubstituted-1,2,4-triazole compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0089765A3 (en) * 1982-03-17 1984-05-23 Smith Kline & French Laboratories Limited Pyridine derivatives
DE3512084A1 (de) * 1985-04-02 1986-10-09 Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg Guanidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0199845B1 (de) 1985-04-02 1990-08-01 HEUMANN PHARMA GMBH &amp; CO Imidazolylalkylguanidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE3631334A1 (de) * 1986-09-15 1988-03-17 Heumann Pharma Gmbh & Co Neue imidazolylguanidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
WO1992015567A1 (en) * 1991-02-27 1992-09-17 Seed Capital Investment (Sci) B.V. Imidazole-derivatives having agonistic or antagonistic activity on the histamine h3-receptor
NL9100365A (nl) * 1991-02-27 1992-09-16 Seed Capital Investments Imidazoolderivaten met agonistische of antagonistische activiteit op de histamine h3-receptor.
CA2307597A1 (en) * 1997-10-21 1999-04-29 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
US7041702B1 (en) 1997-10-21 2006-05-09 Scion Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
EP4196793A1 (en) 2020-08-11 2023-06-21 Université de Strasbourg H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL292485A (cs) * 1962-05-09
CH484918A (de) * 1965-10-28 1970-01-31 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung heterocyclischer, Aethylendoppelbindungen enthaltender Verbindungen
US3770755A (en) * 1967-09-26 1973-11-06 Ici Ltd 4-(4-bromophenyl)-2-(2-hydroxysopropyl) thiazole
US3868457A (en) * 1969-10-29 1975-02-25 Smith Kline French Lab Method of inhibiting histamine activity with guanidine compounds
BE758146A (fr) * 1969-10-29 1971-04-28 Smith Kline French Lab Derives de l'amidine
US3749728A (en) * 1972-02-15 1973-07-31 Smith Kline French Lab N-cycloalkyl and n-cycloalkane-alkylthioamides
US3821229A (en) * 1972-12-07 1974-06-28 American Cyanamid Co Diquaternary salts of di-4-pyridyl ketone
US4013659A (en) * 1973-07-13 1977-03-22 Smith Kline & French Laboratories Limited Certain n,n'-disubstituted guanidine compounds and their use
US4156727A (en) * 1975-07-31 1979-05-29 Smith Kline & French Laboratories Limited Alkoxy pyridine compounds

Also Published As

Publication number Publication date
PL98705B1 (pl) 1978-05-31
EG11259A (en) 1977-01-31
NO742563L (cs) 1975-02-10
ZM10374A1 (en) 1975-04-21
JPS5830314B2 (ja) 1983-06-28
SE7409188L (sv) 1975-01-14
AT346855B (de) 1978-11-27
LU70507A1 (cs) 1974-11-28
ATA552674A (de) 1978-04-15
HU169394B (cs) 1976-11-28
IL45006A (en) 1978-07-31
ES437769A1 (es) 1977-02-01
IN140943B (cs) 1977-01-01
SU571193A3 (ru) 1977-08-30
BE816850A (fr) 1974-12-27
ES428246A1 (es) 1976-07-16
NO143063B (no) 1980-09-01
SU559647A3 (ru) 1977-05-25
SE416202B (sv) 1980-12-08
JPS5032174A (cs) 1975-03-28
OA04814A (fr) 1980-10-31
PL98609B1 (pl) 1978-05-31
CH601252A5 (cs) 1978-06-30
AR204928A1 (es) 1976-03-19
DE2433625A1 (de) 1975-01-30
NL7408942A (nl) 1975-01-15
AU6984574A (en) 1975-12-11
IL45006A0 (en) 1974-09-10
US4499101A (en) 1985-02-12
BG25792A3 (en) 1978-12-12
FI213274A (cs) 1975-01-14
ES437770A1 (es) 1977-01-16
DD112449A5 (cs) 1975-04-12
FR2274298A1 (fr) 1976-01-09
NO143063C (no) 1980-12-10
MW2674A1 (en) 1975-05-13
AR202618A1 (es) 1975-06-24
AR202617A1 (es) 1975-06-24
GB1431589A (en) 1976-04-07
IE39607B1 (en) 1978-11-22
SU567405A3 (ru) 1977-07-30
CA1049524A (en) 1979-02-27
PL96460B1 (pl) 1977-12-31
FR2274298B1 (cs) 1978-07-21
PH11618A (en) 1978-04-12
DK334674A (cs) 1975-03-03
IE39607L (en) 1975-01-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS199255B2 (en) Method of preparing pharmacologically active compounds
CA1045142A (en) Cyanoguanidines
EP0003640B1 (en) Antisecretory guanidine derivatives, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
US3881015A (en) Pharmaceutical compositions and methods of inhibiting histamine activity with isothiourea compounds
US4440775A (en) Azolyl alkylthioureas and guanidines alkylaminonitroethylene compounds
US4112104A (en) Pharmacologically active compounds
US4342765A (en) Guanidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP0059597B1 (en) Guanidino-substituted heterocyclic derivatives having histamine h-2 antagonist activity
US4301165A (en) Pharmacologically active compounds
US4000302A (en) Pharmaceutical compositions and methods of inhibiting H-1 and H-2 histamine receptors
US4013659A (en) Certain n,n&#39;-disubstituted guanidine compounds and their use
USRE29761E (en) Guanidino, thioureido and isothioureido derivatives containing imidazole groups
CS196352B2 (en) Process for preparing derivatives of amidinformic acid
US4118496A (en) Heterocyclic-methylthioalkyl-amidines
JPS5946220B2 (ja) 複素環化合物の製法
US4372963A (en) Oxazolyl, isoxazolyl, triazolyl and thiadiazolyl alkyl bisamidines
US3908014A (en) Pharmaceutical compositions and methods of inhibiting histamine activity with thiourea derivatives
US4000296A (en) Imidazole alkylguanidine compounds
US4415582A (en) Method of treating ulcers or hypersecretion
US4271169A (en) N-Heterocyclic alkyl-N&#39;-pyridyl alkylthioureas, ureas and guanidines
US4152443A (en) Imidazolyl thioureas, ureas and guanidines
US4133886A (en) Guanidino, thioureido, isothioureido and nitrovinylamino derivatives of pyridine
NO772669L (no) Fremgangsm}te for fremstilling av farmakologisk aktive forbindelser
US4104382A (en) Pharmaceutical compositions and methods of inhibiting H-1 and H-2 histamine receptors
US4129657A (en) Imidazole guanidines and use as inhibitors of histamine activity