JPH0729998B2 - 新規ベンゾキノン化合物およびその組成物 - Google Patents

新規ベンゾキノン化合物およびその組成物

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JPH0729998B2
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Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規ベンゾキノン化合物およびその組成物に関
する。本発明の新規化合物はシクロオキシゲナーゼ（C
O）およびリポキシゲナーゼ（LO）両酵素の阻害剤であ
り、ヒトを含む哺乳類におけるアレルギーまたは炎症の
治療または軽減に使用される。
従来の技術 アラキドン酸は内在性代謝産物のいくつかの群（プロス
タサイクリン類を含むプロスタグランジン類、トロンボ
キサン類およびロイコトリエン類）の生体前駆体として
知られている。アラキドン酸代謝の第一段階はホスホリ
パーゼの作用による膜リン脂質からのエステル化された
アラキドン酸および関連不飽和脂肪酸の放出である。遊
離脂肪酸はその後シクロオキシゲナーゼによりプロスタ
グランジン類およびトロンボキサン類を生成するか、ま
たはリポキシゲナーゼによりヒドロペルオキシ脂肪酸
（これは更にロイコトリエン類に変換される）を発生す
るように代謝される。プロスタグランジン類はその構造
に依存して多様な生理的効果を示す。例えばPGEおよびP
GAは動脈血圧を低下させるのみならず、胃分泌も抑制す
る。トロンボキサン、特にトロンボキサンA2は強力な血
管収縮薬および血小板凝集物質である。ロイコトリエン
類はアレルギー性気管支喘息の化学媒介物であるアナフ
ィラキシーの遅反応物質（SRS−Ａ）の生体起源物であ
る。
アスピリンおよび大抵の他の非ステロイド系抗炎症薬は
シクロオキシゲナーゼ酵素を阻害する。これらの薬剤に
関係する抗炎症活性および鎮痛活性の両方ともシクロオ
キシゲナーゼ作用の抑制の点から説明される。一つの薬
品、AA861〔2,3,5−トリメチル−６−（12−ヒドロキシ
−5,10−シクロデカジイニル）−1,4−ベンゾキノン〕
のリポキシゲナーゼ阻害活性が報告されている〔Yoshim
otoら、Biochim et Biophys.713,470−473（1982）を参
照されたい〕。
CGS−5391B〔C.E.Hockら、プロスタグランジン、28,557
−571（1984）〕は最近シクロオキシゲナーゼおよびリ
ポキシゲナーゼ阻害剤が複合されたものであることが知
られるようになった。
さらに、PCT特許出願PCT/JP84/00452（WO85/01289）お
よび日本特許公開第107958/1988は炎症状態および血栓
症の処置に有益な多数のベンゾオキサゾロンおよびベン
ゾチアゾロン誘導体について記載および特許請求してい
る。
発明が解決しようとする問題点 シクロオキシゲナーゼおよびリポキシゲナーゼを両方を
阻害できる化合物の製造について研究し、以下に詳細に
説明されるであろうごとく、一連の化合物の合成に成功
した。
問題を解決するための手段 本発明は次式の新規ベンゾキノン化合物およびその使用
を提供する： またはその医薬として適当な塩。
式中： R1はＨ、または炭素原子数１−６の置換または無置換の
アルキル（ここで置換基はヒドロキシ基、エーテル結合
を含むアルコキシ基、カルボキシル基またはアルコキシ
カルボニル基である）または−CO−R4（式中R4は−OHま
たは、カルボキシアルキル、その低級アルキルエステル
または金属塩、または、１−６の炭素原子を持つ、アル
キル、アルコキシまたはアリール、あるいは一級のアミ
ノ基である）であり； R2はＨまたはアリールであり；および R3は、 環の構成員として酸素、硫黄、または窒素原子を含むシ
クロアルキル、または５−12の炭素原子を持つR7−アル
キルであるかあるいは、R2とR3はいっしょになって を形成する［式中R5およびR6は同じかまたは異ってい
て、Ｈ、ハロゲン、−COOHまたはカルボキシアルキル、
その低級アルキルエステルまたは金属塩、または−CONH
2であり、R7は−OH;−COOH、その低級アルキルエステル
または金属塩；ヒドロキシアルコキシルまたはフリルで
あり、およびｍは０−６の整数である］］ 上記の式において、術語“アリール”はフェニル、ナフ
チルまたはシクロヘキシルを意味し、および術語“複素
環”はピペラジン、ピラジン、ピリミジンおよびピリダ
ジンから成る群より選択されるものである。アリールお
よび複素環は随意に更に１つまたはそれ以上の置換基に
より置換されていてもよい。好適な置換基として、カル
ボキシル、カルバモイル、ピリジン、塩素、フッ素、臭
素およびヨウ素のごときハロゲン、メチル、エチルおよ
びプロピルのごときアルキル、およびメトキシおよびエ
トキシのごときアルコキシルが挙げられる。上記の式に
おける金属塩はナトリウム塩、カルシウム塩およびカリ
ウム塩のごとき医薬に通常使用される任意の金属塩を意
味する。上記の式におけるR1のための置換基として、ヒ
ドロキシル、アルコキシル、カルボキシルおよびカルバ
モイルが挙げられる。
式（Ｉ）の化合物の医薬として適当な塩とは、非毒性の
酸付加塩を形成する酸から形成されるものである。例え
ば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩または重硫酸塩、リン
酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸
塩、乳酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、メ
タンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンス
ルホン酸塩、ギ酸塩。
本発明の好適な化合物として次のものが挙げられる： ２−アニリノ−5,6−ジメチル−３−ヒドロキシメチル
−1,4−ベンゾキノン、 5,6−ジメチル−２−フルフリルアミノ−1,4−ベンゾキ
ノン、 ２−アニリノ−5,6−ジメチル−1,4−ベンゾキノン、 ３−（１−ヒドロキシエチル）−２−アニリノ−5,6−
ジメチル−1,4−ベンゾキノンおよび ３−アセチル−２−アニリノ−5,6−ジメチル−1,4−ベ
ンゾキノン 本発明はまた、医薬として適当な担体または希釈剤およ
び式（Ｉ）の化合物から成る医薬組成物も含んでいる。
また本発明には哺乳類、特にヒトにおけるアレルギーま
たは炎症状態の処置の方法も包含されている。
式（Ｉ）の化合物は多くの異った経路により合成される
であろう。１つの実施態様においては、次の反応に従っ
て３−置換または３−無置換5,6−ジメチルベンゾキノ
ン（II）および置換アミンから合成される。
上記の式においてR1,R2およびR3は前に定義した通りで
ある。アミン置換基R2およびR3で好適であるのはＨ、ア
ルキルまたはアラルキル基である。反応は好適には酸化
剤存在下室温にて実施される。酸化剤はベンゾキノン
（II）それ自身でありうる。温度を上昇させても何の不
都合も起こらない。反応物および／または生成物と反応
しない適した溶媒は、例えば、メタノール、エタノー
ル、ジクロロメタンおよびクロロホルムである。好適な
温度を用いると反応は実質的に数時間以内に完了する。
完了後、生成物（Ｉ）は通常通りに（例えば再結晶また
はクロマトグラフィー）単離および／または精製でき
る。
他の実施態様においては、式（Ｉ）の化合物は、３−置
換または無置換5,6−ジメチルヒドロキノン（III）およ
び置換アミンを用いて次の反応により合成される： 上記の式においてR1およびR2は前に定義したとうりであ
る。アミン置換基R2で好適であるのはアリール基であ
る。反応は酸化剤存在下、室温にて好適に実施される。
酸化剤として好適であるのはNaIO3であるが、NaIO4、Na
Cl3またはMnO2もまた使用することができる。反応物お
よび／または生成物と反応しない適した溶媒は例えば水
性メタノールである。好適な温度を使用した場合、反応
は通常数時間から数日を必要とする。式（Ｉ）の生成物
は標準的方法により単離され、再結晶またはクロマトグ
ラフィーのごとき常法により精製される。
他の実施態様においては、式（Ｉ）の化合物（R3がアル
キル、アリールアルキルまたはR7−アルキルである）は
また次の過程により式（Ｉ）の化合物（R3は水素であ
る）から合成される： アミン置換基で好適であるのはアリールであり、RCH2は
アラルキルまたはR7アルキルである。上記の式において
R1,R2およびR7は前に定義したとうりである。第一の工
程は還元剤による式（Ｉ）の化合物（R3＝Ｈ）の基の処
理を含んでいる。好適な還元剤は亜硫酸水素ナトリウム
であるが、Pd炭素存在下のごとき接触還元もまた使用で
きる。反応は好適に室温で実施される。反応物および／
または生成物と反応しない適した溶媒は、例えば、ジエ
チルエーテル／水または酢酸エチル／水である。好適な
温度を用いると、通常反応には数時間必要である。完了
後、生成物（IV）は普通どうりに単離および／または精
製できる（例えば再結晶）。この生成物を単離せずに第
２の工程の反応条件にかける方がより都合がよい。
第２の工程は酸存在下におけるアルデヒドとの脱水素反
応が含まれる。酸はｐ−トルエンスルホン酸、ショウノ
ウスルホン酸または三弗化ホウ素エーテル錯化合物のご
とくプロトン性または非プロトン性のどちらでも良い。
この反応に対しての好適な温度は０から100℃である。
生成物（Ｖ）の精製は再結晶またはクロマトグラフィー
のごとき常法により達成できる。第３の工程は適当な水
素源との反応によるＣ−Ｎ結合の還元を含んでいる。例
えば、化合物（Ｖ）は金属水素化物を用いて還元される
であろう。この還元に使用される適した水素化剤は水素
化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ナトリウムまたはシ
アノ水素化ホウ素リチウムが挙げられる。この反応は室
温にて、例えば酢酸中の過剰の水素化剤で実施する。こ
の反応の好適な温度は15から50℃である。還元は普通１
時間以内で完了する。完了後、生成物（VI）は通常のと
うりに単離および／または精製できる（例えば再結
晶）。この生成物を単離しないで第４の工程の反応条件
にかけるのがより都合がよい。第４工程には適当な酸化
剤によるヒドロキノン（VI）部分の酸化が含まれてい
る。例えば、化合物（VI）はFeCl3,MnO2,NaIO4またはNa
IO3により酸化されるであろう。反応は好適には室温で
実施される。反応物および／または生成物と反応しない
適した溶媒は、例えば、水および／またはメタノールで
ある。式（Ｉ）の生成物は標準的方法により単離され、
再結晶またはクロマトグラフィーのごとき常法により精
製される。
出発物質（II）（Ｒ＝Ｈ）または（III）（Ｒ＝COCH3）
は両方とも既知の化合物であるかまたはこの分野の論文
に報告されている方法により合成できるであろう。例え
ばEtsuo Kurosawa,Bull.Chem.Soc.of Japan 34,300（19
61）を参照されたい。他の出発物質は次の過程により合
成されるであろう。
上記の式においてCORは前に定義したR1に対応するかま
たはR1に変換できる官能基であろう。第１の工程は化合
物（VII）の基のメタル化剤による処理と続いての二酸
化炭素処理を含んでいる。好適なメタル化剤はアルキル
リチウムまたはマグネシウムである。反応物および／ま
たは生成物と反応しない適した溶媒は、例えば、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフランおよび低級炭化水素で
ある。完了後、生成物（VIII）は普通どうりに単離およ
び／または精製できる（例えば再結晶）。第２の工程は
エステル化またはアミド化を含んでいる。これらの反応
条件は標準的方法により導かれるであろう。例えば“Co
mprehensive Organic Chemistry"Sir Deric Barton,F.
R.SおよびW.David Ollis,F.R.S.編、パーガモンプレ
ス、1979,2巻、869および957ページ参照。
第３工程は化合物（IX）の基の酸化剤での処理を含んで
いる。好適な酸化剤は例えば硝酸第二セリウムアンモニ
ウム（CAN）である。酸化通常室温にて数秒で完了す
る。式（Ｘ）の生成物は標準的方法により単離され、再
結晶またはクロマトグラフィーのごとき常法により精製
される。
出発物質は次の反応系列によってもまた合成される： 上記の式においてCORは前に定義したR1に対応するかま
たはR1へ変換できる官能基であろう。この特定の反応に
おいて、受け入れられるルイス酸触媒または溶媒は“Ad
vanced Organic Chemistry"Jerry March編、ジョンウィ
リーアンドサンズ社、1985、pp484のごときこの分野の
文献に記載されているようなものであろう。アシル化生
成物（IX）は酸化剤で処理されるであろう。好適な酸化
剤は、例えば、硝酸第二セリウムアンモニウム（CAN）
である。酸化は通常室温にて数秒以内で完了する。式
（Ｘ）の生成物は標準的方法により単離され、再結晶ま
たはクロマトグラフィーのごとき常法により精製され
る。
式（Ｉ）の新規化合物の医薬として適当な塩は水溶液か
または適当な有機溶媒中、前記化合物と化学量論量の適
当な鉱酸または有機酸または塩基と接触せしめることに
より製造される。塩はその後沈殿または溶媒の蒸発によ
り得られるであろう。前に列挙した塩のうち特に好適な
塩は塩酸塩またはナトリウムである。
作 用 式（１）の化合物はリポキシゲナーゼの作用に対してと
同様にシクロオキシゲナーゼの作用にも阻害活性を持っ
ている。この活性はアラキドン酸の代謝における前記化
合物の効果を決定するラット腹膜腔常在性細胞を用いて
の細胞培養検定により示されてきた。
両方の酵素を阻害する式（Ｉ）の化合物の能力はそれを
哺乳類患者のアラキドン酸から生じる内在性代謝物によ
り誘発される徴候の抑制に対して有用となしている。そ
れ故、本化合物は前記アラキドン酸代謝物の蓄積が原因
となる因子であるそのような疾病状態の予防および処置
に有益である、例えば，アレルギー性気管支喘息、皮膚
病、慢性関節リウマチ、骨関節炎および血栓症。
アスピリンのごとき通常の非ステロイド性炎症薬はシク
ロオキシゲナーゼのみを阻害するので、酵素阻害による
多様な胃腸の反応を起こす傾向があるのと同様にして炎
症状態を抑制する。しかしながら本発明の化合物は抗ア
レルギーおよび抗炎症活性を持っているのに加え胃腸の
細胞を保護する。それ故それらは多様な効果が少なく、
安全な薬として使用できることに価値がある。
式（Ｉ）の化合物またはその医薬として適当な塩が抗ア
レルギー薬または抗炎症薬として使用される場合、ヒト
患者に単独で、または好適には標準的製剤に従った医薬
組成物中の医薬として適当な担体または希釈剤と組合わ
せて投与できる。経口、非経口または吸入を含む多くの
通常の投与経路により本化合物は投与される。本化合物
が経口で投与される場合，用量範囲は一回または分割量
で、１日当り処置を受ける患者の体重kg当り約0.1から2
0mgであろう。もし非経口投与が望まれるなら１日当り
処置を受ける患者の体重当り0.1から1.0mgが有効量であ
ろう。用量は患者の徴候の激裂さおよび投与される特定
の化合物の強力さ同様に個々の患者の年令、体重および
応答性に従って必然的に変化するであろうから、いくつ
かの例ではこれらの制限外の用量を用いる必要があるか
もしれない。
経口投与に対して、式（Ｉ）の化合物は、例えば、錠
剤、粉剤、ロゼンジ、シロップまたはカプセル、または
水溶液または懸濁液の形で投与できる。経口使用のため
の錠剤の場合においては、通常使用される担体には乳糖
およびコーンスターチが含まれ、ステアリン酸マグネシ
ウムのごとき滑沢剤が通常添加される。カプセルの場
合、有用な希釈剤は乳糖および乾燥コーンスターチであ
る。経口使用の為の水性懸濁液が必要とされる場合、活
性処方成分を乳化剤および懸濁剤と混和する。必要な
ら、ある種の甘味剤および／または芳香剤が加えられる
であろう。筋肉内、腹腔内、皮下および静脈内投与のた
めには活性処方成分の無菌溶液が通常調製され、溶液の
pHは適切に調整および緩衝化されていなければならな
い。
なお、下記実施例１の化合物の日用量の10倍あるいは20
0mg/体重kgをラットに経口投与しても何ら好ましくない
症状を示さなかった。
実施例 本発明が以下の実施例により例示される。しかしなが
ら、実施例は単なる例示であり、本発明はこれらの実施
例の特定の細部に制限されるわけではない事が理解され
なければならない。
プロトン核磁気共鳴スペクトル（NMR）は特に示さない
かぎり、重水素化ジメチルスルホキシド（DMSO−d6）溶
液中60MHzで測定され、ピーク位置はテトラメチルシラ
ンからの低磁場への百万分率（ppm）で表現されてい
る。ピーク形は以下のごとく表示されている;s,単一線;
d,二重線;t,三重線:q,四重線;m,多重線;b、巾広。
実施例１ ２−アニリノ−5,6−ジメチル−1,4−ベンゾキノンの製
造 2,3−ジメチルヒドロキノン（13.8g,0.1モル）およびア
ニリン（18.6g,0.2モル）のメタノール（600ml）溶液を
撹拌し、室温にてH2O（600ml）に溶解したNaIO3（59.4
g,0.3モル）を添加する。混合物は17時間撹拌する。混
合物を濃縮し（溶媒の600mlの除去）CHCl3で抽出する
（700ml×３）。合併した有機層を乾燥し、濃縮すると
暗赤紫色油状物を得る。この油状物を一夜放置する。残
査が固化するのでヘキサンに懸濁する。得られる湿った
沈殿を吸引濾過により集め、沈殿はIPEに懸濁する。沈
殿を吸引濾過により集める。固形物をIPEで洗浄すると
暗褐色固体（11.7g）を得る。これを（1.05g）MeOH（40
ml）に溶解し活性炭（290mg）を加える。混合物を50℃
にて10分間撹拌し、ケイソウ土を通して濾過する。残査
をMeOH（10ml）で洗浄する。合併した瀘液は真空下濃縮
する。MeOHから再結晶すると表題化合物（500mg、47.6
％）のあづき色薄片結晶を得る。これを50℃にて３時間
乾燥するとCJ−10718mp.115.0−115.7℃（分解）を与え
る。母液からまた第２のクロップを得る（350mg、33
％）。1 H NMR（270MHz,CDCl3）δ7.42−7.33（3H,m;ph−Hx2＋
NH）,7.22−7.12（3H,m,ph−Ｈ）,6.15（1H,s,H−３）,
2.06−2.03（6H,m,CH3x2） IR（KBr）ν3300p 1670,1645 同様にして次の化合物が製造された。
実施例11 ２−ベンジルアミノ−5,6−ジメチル−1,4−ベンゾキノ
ンの製造 2,3−ジメチル−1,4−ベンゾキノン（2.72g,20ミリモ
ル）のMeOH（50ml）溶液に室温にてベンジルアミン（2.
14g,12ミリモル）を添加する。１時間撹拌した後、溶媒
を除去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（250g,ヘキサン/AcOEtで溶出）にて精製する。AcOEt/I
PEから再結晶すると表題化合物のえび茶色針状晶を得る
（0.82g,34％）、 mp 110−111℃。1 H NMR（270MHz,CDCl3）δ7.36−7.26（5H,m;Ph−Hx
5）,5.93（1H,br s;NH）,5.48（1H,s;H−３）,4.28（2
H,d,J＝5.9Hz,CH2）,2.03（3H,br s,CH3）,2.00（3H,br
s,CH3） IR（KBr）ν3300,1670,1650 同様にして以下の化合物が製造された。
実施例25 ２−アニリノ−5,6−ジメチルベンゾキノン（１）（2.2
4g,0.01モル）のジエチルエーテル（100ml）溶液を撹拌
し、Na2S2O4（6.96g,0.04モル）の水溶液（20ml）を添
加する。混合物はN2雰囲気下2.5時間激しく撹拌する。
有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥する。溶液を濃
縮すると暗紫色油状物（２）を得る。混合物にベンジル
（32ml）、ベンズアルデヒド（1.1ml,1.08ミリモル）お
よび触媒量のショクノウスルホン酸を加える。混合物は
N2雰囲気下、２時間還流する。混合物はNaHCO3溶液続い
て食塩水で洗浄する。溶液を乾燥し、濃縮すると暗いあ
づき色の無定形固体を与える。このものをエタノールか
ら再結晶すると淡紫色固体（３）（1.7g,76％収率）を
与える。mp.148.5−149.0℃1 H NMR（270MHz,CDCl3）δ7.52−7.57（m,2H）,7.35−
7.42（m,3H）,7.20−7.28（m,2H）,7.07（br d,2H,J＝
7.6Hz）,6.97（br t,1H,J＝7.6Hz）,6.71（s,1H）,6.55
（s,1H）,4.33（s,1H,OH）,2.11（s,3H）,2.10（s,3
H）.IR（KBr）ν1600,1513. アセタール（３）（CJ−10737,1g,3ミリモル）のAcOH
（4ml）溶液を撹拌し、室温にてNaBCNH3（300mg,4.7ミ
リモル）を添加する。混合物を20分間撹拌した後エーテ
ルで抽出する。抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾
燥する。溶液を真空下濃縮すると淡いあづき色の油状物
を得る（４）（1g）。このヒドロキノンをメタノール
（10ml）に溶解し、NaIO3（1g,5ミリモル）のH2O（10m
l）溶液を添加する。混合物は２時間撹拌する。この混
合物に酸化を完全にするためNaIO4（600mg,2.8ミリモ
ル）を添加する。混合物を１分間撹拌し、その後混合物
を水（50ml）およびEtOAc（100ml）で希釈する。分離さ
れた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥する。溶液
を真空下濃縮するとあづき色の油状物を得る（〜500m
g）。ヘキサン/EtoAc（20/1〜15/1）で溶出するシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー、続いてヘキサン/IPEか
らの再結晶するとあづき色の粉末を与える（110mg,12％
収率）。
mp.119.4−119.8℃1 H NMR（270MHz,CDCl3）δ7.37−7.15（8H,m）,7.08（2
H,br.d,J＝7.6Hz）,5.83（1H,s）,4.94（2H,s）,1.98
（3H,br.s）,1.92（3H,br.s） IR（KBr）ν1672,1649,1629 同様にして以下の化合物が製造された。
実施例28 撹拌した２−アセチル−5,6−ジメチルヒドロキノン
（1.8g,10ミリモル）のメタノール−H2O（1:2,396ml）
懸濁液にアニリン（2.48g,26.6ミリモル）のメタノール
（33ml）溶液を添加する。混合物はほとんど透明な黄色
溶液となる。この混合物に熱水（67ml）に溶解したNaIO
3を添加し、24時間撹拌する。生じる沈殿を吸引濾過に
より集め、EtoAcおよび水により抽出する。濾液を300ml
まで濃縮し、EtoAcで抽出する（200ml×２）。抽出液を
食塩水で洗浄する。合併した抽出液をMgSO4にて乾燥し
た後濃縮する。シリカゲル上、ヘキサン−EtoAc（20:1
から10:1）で溶出するクロマトグラフィーにより所望の
分画を得る。真空下濃縮する茶−あづき色の粉末（2.8
g）を得る。エタノールから再結晶すると茶−あづき色
針状晶を得る（2.0g,74.3％）。
mp.115.4−116.3℃1 H NMR（270MHz,CDCl3）δ12.97（br s,1H）,7.22−7.4
1（m,3H）,7.06（d,2H,J＝6.8Hz）,2.63（s,3H）,2.10
（br s,3H）,1.96（br s,3H）． IR（KBr）ν1675,1625,1605. 撹拌した３−アセチル−２−アリニノ−5,6−ジメチル
−1,4−ベンゾキノン（700mg,2.6ミリモル）のTHF−H2O
（5:4,12.5ml）溶液に室温にてNaBH4（194mg,5.2ミリモ
ル）添加する。混合物を室温で10分間撹拌する。1N HCl
（1ml）およびEtoAc（50ml）を加え、混合物を10分間撹
拌する。有機層をNaHCO3溶液および食塩水で洗浄する。
溶液をMgSO4にて乾燥し、真空下濃縮すると薄い赤色の
油状物を得る。この生成物はメタノール（7ml）に溶解
する。この溶液に室温にてNaIO4のH2O溶液を加える。混
合物は５分間撹拌した後EtoAc（50ml）で抽出し、食塩
水で洗浄する（10ml×４）。溶液をMgSO4で乾燥した後
真空下濃縮すると暗赤色油状物を得る。この油状物はEt
oAc−ヘキサン（1:3.5）で溶出するシリカゲルカラムに
かける。所望の赤色分画をヘキサン−IPEから結晶化さ
せると表題化合物の赤色粉末を得る（380mg、54％収
率）。
mp.101.2〜101.6℃1 H NMR（270MHz,CDCl3）δ7.07−7.41（m,6H）,4.40−
4.53（m,1H）,3.77（d,1H,J＝11Hz）,2.05（s,3H）,2.0
4（s,3H）,1.29（d,3H,J＝6.6Hz）． IR ν 3500,3200,1600 同様に以下の化合物が製造された。
この化合物のR1の定義中OMEMとは で示される、エーテル結合を含むアルコキシ基である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/215 9454−4Ｃ 31/33 9454−4Ｃ 31/495 9454−4Ｃ Ｃ０７Ｃ 229/14 7537−4Ｈ 229/18 7537−4Ｈ 229/32 7537−4Ｈ 229/56 7537−4Ｈ 231/12 7106−4Ｈ 237/30 7106−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 213/74 263/56 295/10 Ａ 307/52

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： の化合物またはその医薬として適当な塩。 ［式中:R1はＨ、または炭素原子数１−６の置換または
    無置換のアルキル（ここで置換基はヒドロキシ基、エー
    テル結合を含むアルコキシ基、カルボキシル基またはア
    ルコキシカルボニル基である）または−CO−R4（式中R4
    は−OHまたは、カルボキシアルキル、その低級アルキル
    エステルまたは金属塩、または、１−６の炭素原子を持
    つ、アルキル、アルコキシまたはアリール、あるいは一
    級のアミノ基である）であり； R2はＨまたはアリールであり；および R3は、 環の構成員として酸素、硫黄、または窒素原子を含むシ
    クロアルキル、または５−12の炭素原子を持つR7−アル
    キルであるかあるいは、R2とR3はいっしょになって を形成する［式中R5およびR6は同じかまたは異ってい
    て、Ｈ、ハロゲン、−COOHまたはカルボキシアルキル、
    その低級アルキルエステルまたは金属塩、または−CONH
    2であり、R7は−OH;−COOH、その低級アルキルエステル
    または金属塩；ヒドロキシアルコキシルまたはフリルで
    あり、およびｍは０−６の整数である］］
  2. 【請求項２】R1が、ヒドロキシルおよびカルボキシルの
    うち少くとも１つで置換された炭素数１−６のアルキ
    ル、または−CO−R4（式中、R4はOH、１−６の炭素原子
    を持つ低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシアル
    キルまたはアリール、またはアミノ基である）であり； R2がＨであり；および R3が置換されていてもよいフェニル、フェニルアルキル
    またはフリルアルキルである特許請求の範囲第１項記載
    の化合物またはその医薬として適当な塩。
  3. 【請求項３】R1が、少くとも１つの水素原子がメトキシ
    エトキシメチルで保護されていてもよいヒドロキシル基
    で置換され、１−６の炭素原子を持つ、アルキルまたは
    カルボキシアルキルであり； R2がＨであり；および R3が置換されていてもよいフェニルまたはフェニルアル
    キルまたはフリルアルキルである特許請求の範囲第２項
    記載の化合物またはその医薬として適当な塩。
  4. 【請求項４】R1が−CO−R4（式中、R4はOHまたは１−６
    の炭素原子を持つ低級アルキル、低級アルコキシル、カ
    ルボキシアルキルまたはアリール、またはアミノ基であ
    る）であり； R2がＨであり；および R3が置換されていてもよいフェニル、フェニルアルキル
    またはフリルアルキルである特許請求の範囲第２項記載
    の化合物またはその医薬として適当な塩。
  5. 【請求項５】R1がＨであり； R2がＨまたはフェニルであり；および R3が 環の構成員として酸素、硫黄、または窒素原子を含んで
    いてもよいシクロアルキル、または５−12の炭素原子を
    持つR7−アルキルであるかあるいは、R2とR3はいっしょ
    になって を形成する［式中R5およびR6は同じかまたは異ってお
    り、Ｈ、ハロゲン、−COOHまたはカルボキシアルキル、
    その低級アルキルエステルまたは金属塩、または−CONH
    2であり、R7は−OH;−COOH、低級アルキルエステルまた
    は金属塩；ヒドロキシアルコキシルまたはフリルであ
    り、およびｍは０−６の整数である］特許請求の範囲第
    １項記載の化合物またはその医薬として適当な塩。
  6. 【請求項６】R1がＨであり； R2がＨであり；および R3が、 環の構成員として酸素原子を含んでいるであろうシクロ
    アルキル、または５−12の炭素原子を持つR7−アルキル
    である［式中R5およびR6は同じかまたは異っており、
    Ｈ、ハロゲン、−COOHまたはカルボキシアルキル、その
    低級アルキルエステルまたは金属塩、または−CONH2で
    あり、R7は−OH;−COOH、の低級アルキルエステルまた
    は金属塩；ヒドロキシアルコキシルまたはフリルであ
    り、ｍは０−６の整数である］特許請求の範囲第５項記
    載の化合物またはその医薬として適当な塩。
  7. 【請求項７】R1がＨであり；および R2がフェニルであり；および R3が、 または５−12の炭素原子を持つR7−アルキルである［式
    中R5およびR6は同じかまたは異っており、Ｈ、ハロゲ
    ン、−COOHまたはカルボキシアルキル、その低級アルキ
    ルエステルまたは金属塩、または−CONH2であり、R7は
    −COOHまたはその低級アルキルエステルまたは金属塩で
    あり、および、ｍは０−６の整数である］特許請求の範
    囲第５項記載の化合物またはその医薬として適当な塩。
  8. 【請求項８】２−アニリノ−5,6−ジメチル−３−ヒド
    ロキシメチル−1,4−ベンゾキノンである特許請求の範
    囲第１項記載の化合物。
  9. 【請求項９】5,6−ジメチル−２−フルフリルアミノ−
    1,4−ベンゾキノンである特許請求の範囲第１項記載の
    化合物。
  10. 【請求項１０】２−アニリノ−5,6−ジメチル−1,4−ベ
    ンゾキノンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  11. 【請求項１１】３−（１−ヒドロキシエチル）−２−ア
    ニリノ−5,6−ジメチル−1,4−ベンゾキノンである特許
    請求の範囲第１項記載の化合物。
  12. 【請求項１２】３−アセチル−２−アニリノ−5,6−ジ
    メチル−1,4−ベンゾキノンである特許請求の範囲第１
    項記載の化合物。
  13. 【請求項１３】医薬として適当な担体と一緒に有効量の
    次式の化合物またはその医薬として適当な塩を含むアレ
    ルギーまたは炎症治療用医薬組成物： ［式中:R1はＨ、または炭素原子数１−６の置換または
    無置換のアルキル（ここで置換基はヒドロキシ基、エー
    テル結合を含むアルコキシ基、カルボキシル基またはア
    ルコキシカルボニル基である）または−CO−R4（式中R4
    は−OHまたは、カルボキシアルキル、その低級アルキル
    エステルまたは金属塩、または、１−６の炭素原子を持
    つ、アルキル、アルコキシまたはアリール、あるいは一
    般のアミノ基である）であり； R2はＨまたはアリールであり；および R3は、 環の構成員として酸素、硫黄、または窒素原子を含むシ
    クロアルキル、または５−12の炭素原子を持つR7−アル
    キルかあるいは、R2とR3はいっしょになって を形成する［式中R5およびR6は同じかまたは異ってい
    て、Ｈ、ハロゲン、−COOHまたはカルボキシアルキル、
    その低級アルキルエステルまたは金属塩、または−CONH
    2であり、R7は−OH;−COOH、その低級アルキルエステル
    または金属塩；ヒドロキシアルコキシルまたはフリルで
    あり、およびｍは０−６の整数である］］
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