JPH0623199B2 - 新規なシクロオキシゲナ−ゼおよびリポキシゲナ−ゼ複合阻害剤 - Google Patents
新規なシクロオキシゲナ−ゼおよびリポキシゲナ−ゼ複合阻害剤Info
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本考案はベンゼン環に付いた側鎖中にアルキルアミノ基
を有し、更に該アルキルアミノ基はフエニル又はヘテロ
アリールを含む基で置換されていてもよい新規な複素環
化合物に関する。これらの化合物はシクロオキシゲナー
ゼ（CO）そしてリポキシゲナーゼ（LO）に対する複合酵
素阻害剤であり、そして人間を含む哺乳動物のアレルギ
ー症状又は炎症状態の治療及び軽減に有効である。
を有し、更に該アルキルアミノ基はフエニル又はヘテロ
アリールを含む基で置換されていてもよい新規な複素環
化合物に関する。これらの化合物はシクロオキシゲナー
ゼ（CO）そしてリポキシゲナーゼ（LO）に対する複合酵
素阻害剤であり、そして人間を含む哺乳動物のアレルギ
ー症状又は炎症状態の治療及び軽減に有効である。
従来の技術 アラキドン酸は、内生代謝産物群であるプロスタサイク
リンを含むプロスタグランデイン、トロンボキサンそし
てロイコトリエンの生物学的前駆体である。アラキドン
酸代謝の第１段階として、ホスホリパーゼの作用により
膜燐脂質アラキドン酸および関連の不飽和脂肪酸類が放
出される。遊離された脂肪酸は、それからシクロオキシ
ゲナーゼにより代謝されてプロスタグランデインあるい
はトロンボキサンを産生するか又はリポキシゲナーゼに
より代謝されてヒドロパーオキシ脂肪酸を産生する、後
者はさらにロイコトリエンに変換される。プロスタグラ
ンデイン類は、その構造により多様な生理学的活性を呈
する。例えば、ＰＧＥそしてＰＧＡは胃液分泌を阻害す
ると共に動脈血圧を下げる。トロンボキサン、特にトロ
ンボキサンＡ2は、効力のある血管収縮剤であり、血小
板凝集物質でもある。ロイコトリエン類はアレルギー性
喘息の化学伝達因子であるアナフイラキシー遅延反応物
質（SRS-A）の生物学的源である。
リンを含むプロスタグランデイン、トロンボキサンそし
てロイコトリエンの生物学的前駆体である。アラキドン
酸代謝の第１段階として、ホスホリパーゼの作用により
膜燐脂質アラキドン酸および関連の不飽和脂肪酸類が放
出される。遊離された脂肪酸は、それからシクロオキシ
ゲナーゼにより代謝されてプロスタグランデインあるい
はトロンボキサンを産生するか又はリポキシゲナーゼに
より代謝されてヒドロパーオキシ脂肪酸を産生する、後
者はさらにロイコトリエンに変換される。プロスタグラ
ンデイン類は、その構造により多様な生理学的活性を呈
する。例えば、ＰＧＥそしてＰＧＡは胃液分泌を阻害す
ると共に動脈血圧を下げる。トロンボキサン、特にトロ
ンボキサンＡ2は、効力のある血管収縮剤であり、血小
板凝集物質でもある。ロイコトリエン類はアレルギー性
喘息の化学伝達因子であるアナフイラキシー遅延反応物
質（SRS-A）の生物学的源である。
アスピリンそしてその他ほとんどの非ステロイド系抗炎
症剤はシクロオキシゲナーゼ酵素を阻害する。これらの
薬剤の抗炎症活性そして鎮痛活性はシクロオキシゲナー
ゼに対する阻害作用で説明される。リポキシゲナーゼ阻
害活性を有する薬剤ＡＡ８６１〔２，３，５−トリメチ
ル−６−（１２−ヒドロキシ−５，１０−シクロデカジ
イニル）−１，４−ベンゾキノン〕が報告されている
〔ヨシモトら、Biochim et Biophys.７１３、４７０−
４７３（１９８２）〕。ＣＧＳ−５３９１Ｂ〔C.E.Hock
ら、Prostaglandins.２８、５５７−５７１（１９８
４）〕が、最近シクロオキシゲナーゼ・リポキシゲナー
ゼの複合阻害剤として知られている。
症剤はシクロオキシゲナーゼ酵素を阻害する。これらの
薬剤の抗炎症活性そして鎮痛活性はシクロオキシゲナー
ゼに対する阻害作用で説明される。リポキシゲナーゼ阻
害活性を有する薬剤ＡＡ８６１〔２，３，５−トリメチ
ル−６−（１２−ヒドロキシ−５，１０−シクロデカジ
イニル）−１，４−ベンゾキノン〕が報告されている
〔ヨシモトら、Biochim et Biophys.７１３、４７０−
４７３（１９８２）〕。ＣＧＳ−５３９１Ｂ〔C.E.Hock
ら、Prostaglandins.２８、５５７−５７１（１９８
４）〕が、最近シクロオキシゲナーゼ・リポキシゲナー
ゼの複合阻害剤として知られている。
ＰＣＴ特許出願番号ＰＣＴ／ＪＰ８４／００４５２（国
際公開番号Ｗ０８５／０１２８９）によれば、抗炎症お
よび抗血栓治療に有用なベンゾオキサゾロンおよびベン
ゾチアゾロン誘導体が開示されている。
際公開番号Ｗ０８５／０１２８９）によれば、抗炎症お
よび抗血栓治療に有用なベンゾオキサゾロンおよびベン
ゾチアゾロン誘導体が開示されている。
発明が解決しようとする問題点 本発明者らは、シクロオキシゲナーゼおよびリポキシゲ
ナーゼの両方を阻害する化合物を創製する意図をもつ
て、鋭意研究の結果、以下に述べる一連の化合物群を見
い出し本発明を完成した。
ナーゼの両方を阻害する化合物を創製する意図をもつ
て、鋭意研究の結果、以下に述べる一連の化合物群を見
い出し本発明を完成した。
問題点を解決するための手段 本発明は式〔Ｉ〕で表わされる新規な複素環化合物ある
いはその薬学的に許容される塩を提供する。
いはその薬学的に許容される塩を提供する。
〔式中、Ｘはカルボニル、メチレン、水素で置換された
窒素（ＮＨ）、酸素又は硫黄を表わし； ｎは１ないし７の整数であり； Ｙはスチリル、メチル、フエニルアミノ、フエノキシ、
チオフエノキシ、フエニル、モノ−あるいはジ−置換フ
エニル、ヘテロアリール、モノ−あるいはジ−置換ヘテ
ロアリールであり（ここでヘテロアリール基はフリル、
ピリジルおよびチエニルよりなる群から選択されそして
環置換基は各々カルボキシル、当該アルキル部分が炭素
原子数１ないし３のアルキルであるＮ・Ｎ−ジアルキル
アミノ、ハロ、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アル
コキシ、低級アルカノイルおよび低級アルコキシカルボ
ニルよりなる群より選択される）； Ｒは水素、ベンジル、カルボキシメチル又は低級アルキ
ルであり； Ｒ1は水素、カルボキシル、ハロ、ヒドロキシル、低級
アルキル、低級アルキルチオ、低級アルコキシ、低級ア
ルコキシカルボニル、フエノキシ、チオフエノキシおよ
びトリフルオロメチルよりなる群から選択される； Ｒ2は水素、ベンジル、低級アルキル又は低級アルカノ
イルである。〕 「低級アルキル」とは、炭素数１ないし６、好適には炭
素数１ないし４のアルキル基であつて、直鎖状又は分岐
鎖を有していてもよい。
窒素（ＮＨ）、酸素又は硫黄を表わし； ｎは１ないし７の整数であり； Ｙはスチリル、メチル、フエニルアミノ、フエノキシ、
チオフエノキシ、フエニル、モノ−あるいはジ−置換フ
エニル、ヘテロアリール、モノ−あるいはジ−置換ヘテ
ロアリールであり（ここでヘテロアリール基はフリル、
ピリジルおよびチエニルよりなる群から選択されそして
環置換基は各々カルボキシル、当該アルキル部分が炭素
原子数１ないし３のアルキルであるＮ・Ｎ−ジアルキル
アミノ、ハロ、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アル
コキシ、低級アルカノイルおよび低級アルコキシカルボ
ニルよりなる群より選択される）； Ｒは水素、ベンジル、カルボキシメチル又は低級アルキ
ルであり； Ｒ1は水素、カルボキシル、ハロ、ヒドロキシル、低級
アルキル、低級アルキルチオ、低級アルコキシ、低級ア
ルコキシカルボニル、フエノキシ、チオフエノキシおよ
びトリフルオロメチルよりなる群から選択される； Ｒ2は水素、ベンジル、低級アルキル又は低級アルカノ
イルである。〕 「低級アルキル」とは、炭素数１ないし６、好適には炭
素数１ないし４のアルキル基であつて、直鎖状又は分岐
鎖を有していてもよい。
「低級アルコキシ」とは、炭素数１ないし４、好適には
炭素数１ないし２のアルコキシ基である。
炭素数１ないし２のアルコキシ基である。
「低級アルカノイル」とは、炭素数１ないし５のアルカ
ノイル基である。
ノイル基である。
「低級アルコキシカルボニル」とは、炭素数１ないし５
のアルコキシカルボニル基である。
のアルコキシカルボニル基である。
「ハロ」とは、フツ素、塩素、臭素又は沃素を意味す
る。
る。
〔Ｉ〕式の化合物の薬学的に許容される塩類は、非毒性
の酸付加塩を形成する酸類から得られる塩類を指し、例
えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リ
ン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸
塩、酪酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、メ
タンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンス
ルホン酸塩そしてギ酸塩である。
の酸付加塩を形成する酸類から得られる塩類を指し、例
えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リ
ン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸
塩、酪酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、メ
タンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンス
ルホン酸塩そしてギ酸塩である。
式〔Ｉ〕に於いて、Ｙ含有のアルキルアミノ基および水
素以外のＲ1の置換位置は制限されていないが、ベンゼ
ン環上の４位、５位、６位であることが好ましく、更に
両方の基がお互いにオルソ位（即ち隣接する）であるこ
とがより好ましい。
素以外のＲ1の置換位置は制限されていないが、ベンゼ
ン環上の４位、５位、６位であることが好ましく、更に
両方の基がお互いにオルソ位（即ち隣接する）であるこ
とがより好ましい。
Ｘがカルボニル又はメチレンである時、好ましい化合物
はｎが１又は３であり、特に好ましい化合物はＹがフエ
ニル基であり、Ｒ、Ｒ1そしてＲ2が各々水素である化合
物である。
はｎが１又は３であり、特に好ましい化合物はＹがフエ
ニル基であり、Ｒ、Ｒ1そしてＲ2が各々水素である化合
物である。
Ｘが水素で置換された窒素（ＮＨ）である時、好ましい
化合物はｎが１又は３であり；Ｙがフエニル基又はスチ
リル基であり；Ｒが低級アルキル特にメチル基である；
Ｒ1が低級アルコキシ特にメトキシ基であり；Ｒ2が水素
である化合物である。Ｘが硫黄である時、好ましい化合
物はｎが３であり；Ｙがフエニル基であり；Ｒ、Ｒ1そ
してＲ2が各々水素である化合物である。
化合物はｎが１又は３であり；Ｙがフエニル基又はスチ
リル基であり；Ｒが低級アルキル特にメチル基である；
Ｒ1が低級アルコキシ特にメトキシ基であり；Ｒ2が水素
である化合物である。Ｘが硫黄である時、好ましい化合
物はｎが３であり；Ｙがフエニル基であり；Ｒ、Ｒ1そ
してＲ2が各々水素である化合物である。
Ｘが酸素である時、好ましい化合物はｎが１、３又は５
であり；Ｙがスチリル基、メチル基、置換されていても
よいフエニル基あるいは置換されていてもよいヘテロア
リール基（ここで、ヘテロアリール基とはフリル、ピリ
ジル、およびチエニルよりなる群から選ばれる）であ
り；Ｒは水素又は低級アルキル、特にメチル基であり；
Ｒ1は水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、特
にメチル基、メトキシ基であり；Ｒ2は水素又は低級ア
ルキル、特にメチル基である、化合物である。この一群
の化合物中、特に好ましい化合物はＲ1が水素又はメト
キシ基でありそしてＹがフエニル又はピリジルであり
Ｒ、Ｒ2が各々水素である化合物である。
であり；Ｙがスチリル基、メチル基、置換されていても
よいフエニル基あるいは置換されていてもよいヘテロア
リール基（ここで、ヘテロアリール基とはフリル、ピリ
ジル、およびチエニルよりなる群から選ばれる）であ
り；Ｒは水素又は低級アルキル、特にメチル基であり；
Ｒ1は水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、特
にメチル基、メトキシ基であり；Ｒ2は水素又は低級ア
ルキル、特にメチル基である、化合物である。この一群
の化合物中、特に好ましい化合物はＲ1が水素又はメト
キシ基でありそしてＹがフエニル又はピリジルであり
Ｒ、Ｒ2が各々水素である化合物である。
特に好ましい個別の化合物は次のとおりである。
６−（３−ベンジルアミノ）−２−ベンゾオキサゾロン ６−（３−フエニルプロピルアミノ）−２−ベンゾオキ
サゾロン ６−（５−フエニルペンチルアミノ）−２−ベンゾオキ
サゾロン ６−（ｎ−ヘプチルアミノ）−２−ベンゾオキサゾロン ６−Ｎ−メチル−Ｎ′−（３−フエニルプロピルアミ
ノ）−３−ベンゾオキサゾロン ５−フルオロ−６−（３−フエニルプロピルアミノ）−
２−ベンゾオキサゾロン ５−メチル−６−（３−フエニルプロピルアミノ）−２
−ベンゾオキサゾロン ５−メトキシ−６−（３−フエニルプロピルアミノ）−
２−ベンゾオキサゾロン ６−（３−フエニルプロピルアミノ）−２−ベンゾチア
ゾロン ５−メトキシ−６−（ピリジ−３−イルメチルアミノ）
−２−ベンゾオキサゾロン ５−メトキシ−６−（ピリジ−２−イルプロピルアミ
ノ）−２−ベンゾオキサゾロン 本発明の式〔Ｉ〕の化合物は薬学的に許容される担体又
は希釈剤とともに組成物とすることができる。
サゾロン ６−（５−フエニルペンチルアミノ）−２−ベンゾオキ
サゾロン ６−（ｎ−ヘプチルアミノ）−２−ベンゾオキサゾロン ６−Ｎ−メチル−Ｎ′−（３−フエニルプロピルアミ
ノ）−３−ベンゾオキサゾロン ５−フルオロ−６−（３−フエニルプロピルアミノ）−
２−ベンゾオキサゾロン ５−メチル−６−（３−フエニルプロピルアミノ）−２
−ベンゾオキサゾロン ５−メトキシ−６−（３−フエニルプロピルアミノ）−
２−ベンゾオキサゾロン ６−（３−フエニルプロピルアミノ）−２−ベンゾチア
ゾロン ５−メトキシ−６−（ピリジ−３−イルメチルアミノ）
−２−ベンゾオキサゾロン ５−メトキシ−６−（ピリジ−２−イルプロピルアミ
ノ）−２−ベンゾオキサゾロン 本発明の式〔Ｉ〕の化合物は薬学的に許容される担体又
は希釈剤とともに組成物とすることができる。
本発明の化合物〔Ｉ〕は、更に哺乳動物特に人間を対象
として、炎症そしてアレルギー症状を軽減又は治療する
のに使用される。
として、炎症そしてアレルギー症状を軽減又は治療する
のに使用される。
本発明の式〔Ｉ〕の化合物は幾つかの異なつた反応経路
によつて製造される。一具体例として、これらの化合物
は式〔II〕のアミノ置換化合物から下記の反応工程に従
つて合成される。
によつて製造される。一具体例として、これらの化合物
は式〔II〕のアミノ置換化合物から下記の反応工程に従
つて合成される。
上記化学式中、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ、Ｒ1そしてＲ2は既に定
義された通りであり、Ｌは容易に脱離する基である。反
応の第１段階は、式〔II〕の化合物とアルデヒドＹ−(C
H2)n-1-CHOの脱水剤の存在下に於ける縮合反応である。
この反応は好ましくは環境温度で行われる。８０℃くら
いまでの反応温度も、特に顕著な不利益なしに用いるこ
とができる。反応剤そして反応生産物と反応しない適当
な溶媒は、例えば、ベンゼン、トルエンそしてテトラヒ
ドロフランである。好ましい脱水剤はモレキュラーシー
ブであるが、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウムそして
硫酸水素カリウムのような無機塩を用いてもよい。好ま
しい反応温度で反応させると、反応は実質的に数時間以
内で完了する。反応後、生成物〔III〕は常法に従つ
て、例えば再結晶又はクロマトグラフイーで、単離そし
て精製できる。しかしながら、この生成物を単離せずに
反応の第二段階の反応条件に供するのがより便利であ
る。
義された通りであり、Ｌは容易に脱離する基である。反
応の第１段階は、式〔II〕の化合物とアルデヒドＹ−(C
H2)n-1-CHOの脱水剤の存在下に於ける縮合反応である。
この反応は好ましくは環境温度で行われる。８０℃くら
いまでの反応温度も、特に顕著な不利益なしに用いるこ
とができる。反応剤そして反応生産物と反応しない適当
な溶媒は、例えば、ベンゼン、トルエンそしてテトラヒ
ドロフランである。好ましい脱水剤はモレキュラーシー
ブであるが、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウムそして
硫酸水素カリウムのような無機塩を用いてもよい。好ま
しい反応温度で反応させると、反応は実質的に数時間以
内で完了する。反応後、生成物〔III〕は常法に従つ
て、例えば再結晶又はクロマトグラフイーで、単離そし
て精製できる。しかしながら、この生成物を単離せずに
反応の第二段階の反応条件に供するのがより便利であ
る。
式〔II〕の出発物質およびアルデヒドＹ−(CH2)n-1-CHO
はいずれも既知の化合物であるか、あるいは先行技術文
献に記載の方法で製造することができる。例えば、R.L.
ClarkそしてA.A.Pes-solano,J.Am.Chem.Soc.,８０、１
６６２（１９５８）を参照せよ。
はいずれも既知の化合物であるか、あるいは先行技術文
献に記載の方法で製造することができる。例えば、R.L.
ClarkそしてA.A.Pes-solano,J.Am.Chem.Soc.,８０、１
６６２（１９５８）を参照せよ。
反応の第２段階は、Ｃ＝Ｎ二重結合を適当な水素源との
反応で還元する工程である。例えば、式〔III〕の化合
物は水素により接触的に還元される。この接触水素添加
反応は、プラチニウム（PtO2）、パラジウム（Pd/C）又
はニツケルのような不均一の触媒を用いて、例えばメタ
ノール、エタノール中、環境温度で通常行われる。この
際、加熱することは可能であるが一般に不必要である。
反応で還元する工程である。例えば、式〔III〕の化合
物は水素により接触的に還元される。この接触水素添加
反応は、プラチニウム（PtO2）、パラジウム（Pd/C）又
はニツケルのような不均一の触媒を用いて、例えばメタ
ノール、エタノール中、環境温度で通常行われる。この
際、加熱することは可能であるが一般に不必要である。
別法として、式〔III〕の化合物は金属水素化物を用い
て還元できる。この還元反応に用いられる、水素化物
は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナト
リウム（NaBH3CN）、水素化シアノホウ素リチウム（LiB
H3CN）を含む。還元反応は環境温度で、例えばメタノー
ル又はエタノール中、過剰の水素化物を用いて行われ
る。塩化錫を還元剤として用いる同様の還元反応もメタ
ノール／稀塩酸中で実行できる。反応を行なう好適な温
度は０℃から８０℃の範囲である。還元反応は通常数時
間以内に終了する。Ｒ2が水素以外の式〔Ｉ〕の化合物
は還元生成物をさらにR2Lと反応させる（例えば、アル
キル化）ことにより得られる。式〔Ｉ〕の生成物は、当
業者に知られている標準的な手法で単離される。精製も
通常の手法、再結晶又はクロマトグラフイーによつて達
成できる。
て還元できる。この還元反応に用いられる、水素化物
は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナト
リウム（NaBH3CN）、水素化シアノホウ素リチウム（LiB
H3CN）を含む。還元反応は環境温度で、例えばメタノー
ル又はエタノール中、過剰の水素化物を用いて行われ
る。塩化錫を還元剤として用いる同様の還元反応もメタ
ノール／稀塩酸中で実行できる。反応を行なう好適な温
度は０℃から８０℃の範囲である。還元反応は通常数時
間以内に終了する。Ｒ2が水素以外の式〔Ｉ〕の化合物
は還元生成物をさらにR2Lと反応させる（例えば、アル
キル化）ことにより得られる。式〔Ｉ〕の生成物は、当
業者に知られている標準的な手法で単離される。精製も
通常の手法、再結晶又はクロマトグラフイーによつて達
成できる。
別の一具体例として、式〔Ｉ〕の化合物は下記の反応工
程に従つて製造される。
程に従つて製造される。
上記の化学式中、Ｙ、ｎ、Ｒ、Ｒ1そしてＲ2は既に定義
した通りであり、Ｘは窒素、酵素又は硫黄であり、一方
ＺとＺ′は両方共容易に脱離する脱離基である。環形式
反応は一般に式〔IV〕の化合物と式〔Ｖ〕の化合物を塩
基の存在下、反応不活性溶媒中、接触させることにより
行われる。式〔Ｖ〕の化合物の代表例はホスゲン、ジメ
チルカーボネート、ジエチルカーボネート、尿素そして
Ｎ，Ｎ−カルボジイミダゾールを含むが、これらに限定
されない。環形成反応には広範囲の塩基を用いることが
できるが、これらは有機アミン；アルカリ金属の水酸化
物、炭酸水素塩、炭酸塩、水素化物、アルコキサイド；
アルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、水素化物そして
アルコキサイドである。好ましい塩基はトリエチルアミ
ン、水酸化ナトリウム、ナトリウムエトキシド、水酸化
ナトリウム、水酸化カルシウム、炭酸カリそして炭酸ナ
トリウムである。適当な反応不活性溶媒はアセトン、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、水、Ｃ1−Ｃ3ア
ルカノール、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミドそしてトルエンである。反応は通常−２０℃から１
００℃温度範囲で行われる。反応時間は通常３０分から
数時間が普通である。反応生成物は通常の方法により、
例えば再結晶又はクロマトグラフイーで単離され、精製
される。
した通りであり、Ｘは窒素、酵素又は硫黄であり、一方
ＺとＺ′は両方共容易に脱離する脱離基である。環形式
反応は一般に式〔IV〕の化合物と式〔Ｖ〕の化合物を塩
基の存在下、反応不活性溶媒中、接触させることにより
行われる。式〔Ｖ〕の化合物の代表例はホスゲン、ジメ
チルカーボネート、ジエチルカーボネート、尿素そして
Ｎ，Ｎ−カルボジイミダゾールを含むが、これらに限定
されない。環形成反応には広範囲の塩基を用いることが
できるが、これらは有機アミン；アルカリ金属の水酸化
物、炭酸水素塩、炭酸塩、水素化物、アルコキサイド；
アルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、水素化物そして
アルコキサイドである。好ましい塩基はトリエチルアミ
ン、水酸化ナトリウム、ナトリウムエトキシド、水酸化
ナトリウム、水酸化カルシウム、炭酸カリそして炭酸ナ
トリウムである。適当な反応不活性溶媒はアセトン、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、水、Ｃ1−Ｃ3ア
ルカノール、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミドそしてトルエンである。反応は通常−２０℃から１
００℃温度範囲で行われる。反応時間は通常３０分から
数時間が普通である。反応生成物は通常の方法により、
例えば再結晶又はクロマトグラフイーで単離され、精製
される。
式〔Ｉ〕の化合物の薬学的に許容される塩類は、該化合
物を化学当量の適当な鉱酸又は有機酸と水性溶液中ある
いは適当な有機溶媒中接触させることにより容易に製造
できる。これらの塩類は沈澱により又は溶媒の留去によ
り得ることができる。既に列挙した塩類のなかで、特に
好ましい塩は塩酸塩である。
物を化学当量の適当な鉱酸又は有機酸と水性溶液中ある
いは適当な有機溶媒中接触させることにより容易に製造
できる。これらの塩類は沈澱により又は溶媒の留去によ
り得ることができる。既に列挙した塩類のなかで、特に
好ましい塩は塩酸塩である。
作用 式〔Ｉ〕の化合物はシクロオキシゲナーゼの作用に対し
て又同様にリポキシゲナーゼの作用に対して阻害活性を
有する。この活性度は該化合物のアラキドン酸代謝に対
する影響を決定できるラツトの腹腔内残留空洞細胞（pe
ritoneal cavity resident cells）を用いる細胞培養検
定によつて測定された。
て又同様にリポキシゲナーゼの作用に対して阻害活性を
有する。この活性度は該化合物のアラキドン酸代謝に対
する影響を決定できるラツトの腹腔内残留空洞細胞（pe
ritoneal cavity resident cells）を用いる細胞培養検
定によつて測定された。
式〔Ｉ〕の化合物の両酵素を阻害する能力は哺乳類に於
いてアラキドン酸に由来する内生代謝産物類によつて引
きおこされる症候を制御するのに、該化合物を有用たら
しめる。従つて、本発明の化合物はアラキドン酸代謝産
物の蓄積が原因となる症状、例えばアレルギー性喘息、
皮膚疾患、リューマチ性関節炎、変形性関節炎そして血
栓症の予防と治療に有用である。
いてアラキドン酸に由来する内生代謝産物類によつて引
きおこされる症候を制御するのに、該化合物を有用たら
しめる。従つて、本発明の化合物はアラキドン酸代謝産
物の蓄積が原因となる症状、例えばアレルギー性喘息、
皮膚疾患、リューマチ性関節炎、変形性関節炎そして血
栓症の予防と治療に有用である。
アスピリン等、従来の非ステロイド系抗炎症剤はシクロ
オキシゲナーゼのみを阻害するため、炎症を抑えるとと
もに副作用として同酵素の阻害に基づく胃腸障害を起こ
しやすい。一方、本発明の化合物は両酵素を阻害し、抗
炎症・抗アレルギー作用を有する上に胃腸管細胞保護作
用を併せ持つ。従つて、本発明の化合物は副作用が少な
く、安全な薬として特に有用である。
オキシゲナーゼのみを阻害するため、炎症を抑えるとと
もに副作用として同酵素の阻害に基づく胃腸障害を起こ
しやすい。一方、本発明の化合物は両酵素を阻害し、抗
炎症・抗アレルギー作用を有する上に胃腸管細胞保護作
用を併せ持つ。従つて、本発明の化合物は副作用が少な
く、安全な薬として特に有用である。
式〔Ｉ〕の化合物あるいはその薬学的に許容する塩が抗
アレルギー剤又は抗炎症剤として使用される時、それは
人間に対して単独で、又は好ましくは薬学的に許容され
る担体又は希釈剤とともに薬用組成物として標準的な薬
学的手法に従い投与される。
アレルギー剤又は抗炎症剤として使用される時、それは
人間に対して単独で、又は好ましくは薬学的に許容され
る担体又は希釈剤とともに薬用組成物として標準的な薬
学的手法に従い投与される。
本発明の化合物は様々な慣用される投与経路で投与する
ことができるが、それらは経口、非経口又は噴霧吸引を
含む局所投与である。化合物が経口で投与される場合
は、１日投与対象の体重１kgあたり約0.1mg〜約２０mg
を１回又は多数回に分けて投与すればよい。もし非経口
投与が望まれるなら、有効な投与量は体重１kgあたり約
0.1mg〜約1.0mgの範囲であろう。ある場合には、これら
の設定値をこえた投与量を用いることも必要である。な
ぜなら投与量そのものは個々の患者の年令、体重、薬に
対する反応、容態そして投与される化合物の効力等によ
るからである。
ことができるが、それらは経口、非経口又は噴霧吸引を
含む局所投与である。化合物が経口で投与される場合
は、１日投与対象の体重１kgあたり約0.1mg〜約２０mg
を１回又は多数回に分けて投与すればよい。もし非経口
投与が望まれるなら、有効な投与量は体重１kgあたり約
0.1mg〜約1.0mgの範囲であろう。ある場合には、これら
の設定値をこえた投与量を用いることも必要である。な
ぜなら投与量そのものは個々の患者の年令、体重、薬に
対する反応、容態そして投与される化合物の効力等によ
るからである。
経口投与のため、本発明の化合物は例えば錠剤、粉剤、
ロゼンジ、シロツプ、トローチ、カプセル、エリキシル
剤、水溶液そして懸濁液等の剤型で用いられる。経口用
の錠剤に用いられる担体はラクトース、トウモロコシ澱
粉であり、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤も
よく添加される。カプセルの場合、有用な希釈剤はラク
トース、乾燥したトウモロコシ澱粉等である。経口投与
のために水性懸濁液が必要な場合、活性成分は乳化剤又
は懸濁剤と混合される。所望なら、甘味剤および／又は
香料を加えてもよい。筋肉、腹腔、皮下、静脈注射用に
は活性成分の滅菌水性溶液が通常、調製され、そして溶
液のpHが調節されそして緩衝化させる。
ロゼンジ、シロツプ、トローチ、カプセル、エリキシル
剤、水溶液そして懸濁液等の剤型で用いられる。経口用
の錠剤に用いられる担体はラクトース、トウモロコシ澱
粉であり、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤も
よく添加される。カプセルの場合、有用な希釈剤はラク
トース、乾燥したトウモロコシ澱粉等である。経口投与
のために水性懸濁液が必要な場合、活性成分は乳化剤又
は懸濁剤と混合される。所望なら、甘味剤および／又は
香料を加えてもよい。筋肉、腹腔、皮下、静脈注射用に
は活性成分の滅菌水性溶液が通常、調製され、そして溶
液のpHが調節されそして緩衝化させる。
実施例 以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、こ
れらの実施例は単に例示のために掲げたもので、本発明
を限定するものではない。
れらの実施例は単に例示のために掲げたもので、本発明
を限定するものではない。
核磁気共鳴吸収スペクトルは特に記載のない限り重水素
化スルホキシド（DMSO-d6）溶液中、６０Ｍヘルツで測
定した。そしてピークの位置はテトラメチルシラン（TM
S）から下流ppm単位で報告されている。ピークの形状を
記述するのに次のような略号を用いる。
化スルホキシド（DMSO-d6）溶液中、６０Ｍヘルツで測
定した。そしてピークの位置はテトラメチルシラン（TM
S）から下流ppm単位で報告されている。ピークの形状を
記述するのに次のような略号を用いる。
ｓ−単一線、ｄ−二重線、ｔ−三重線、ｑ−四重線、ｍ
−多重線、ｂｓ−幅広い単一線。
−多重線、ｂｓ−幅広い単一線。
実施例１． ６−（３−フエニルプロピルアミノ）−２−ベンゾオキ
サゾロン ６−アミノ−２−ベンゾオキサゾロン（6.00ｇ）とモレ
キュラーシーブ４Ａ（10.0ｇ）の乾燥ベンゼン（１００
ml）中懸濁液に３−フエニルプロパナール（5.25ml）を
加え、そして混合物を室温で１時間攪拌した。メタノー
ル（１５０ml）をこれに加え、そして水素化ホウ素ナト
リウム（1.50ｇ）を室温で少量づつ徐々に添加した。反
応混合物を過し、液を濃縮しそして５％重炭酸ナト
リウム溶液を加えた、有機物を塩化メチレンで抽出し
た。
サゾロン ６−アミノ−２−ベンゾオキサゾロン（6.00ｇ）とモレ
キュラーシーブ４Ａ（10.0ｇ）の乾燥ベンゼン（１００
ml）中懸濁液に３−フエニルプロパナール（5.25ml）を
加え、そして混合物を室温で１時間攪拌した。メタノー
ル（１５０ml）をこれに加え、そして水素化ホウ素ナト
リウム（1.50ｇ）を室温で少量づつ徐々に添加した。反
応混合物を過し、液を濃縮しそして５％重炭酸ナト
リウム溶液を加えた、有機物を塩化メチレンで抽出し
た。
塩化メチレン相を分離し、飽和食塩水で洗浄した。乾燥
し、減圧下溶媒を留去すると粗生成物が得られ、これを
熱エタノールから再結晶すると、7.07ｇの標記化合物が
採取できた。
し、減圧下溶媒を留去すると粗生成物が得られ、これを
熱エタノールから再結晶すると、7.07ｇの標記化合物が
採取できた。
融点 １２９−１３０℃ ＩＲ（ヌジオール）３３５０、３２００、１７３０、１
７００、１６３０cm-1 NMR(CDCl3)1.10-2.25（ｍ，２Ｈ）、2.50-4.40（ｍ，３
Ｈ）、6.20-7.55（ｍ，８Ｈ）、8.80-9.40（ｍ，１
Ｈ）。
７００、１６３０cm-1 NMR(CDCl3)1.10-2.25（ｍ，２Ｈ）、2.50-4.40（ｍ，３
Ｈ）、6.20-7.55（ｍ，８Ｈ）、8.80-9.40（ｍ，１
Ｈ）。
実施例２． ６−（３−フエニルプロピルアミノ）−２−ベンゾオキ
サゾロン塩酸塩 3.06ｇの６−（３−フエニルプロピルアミノ）−２−ベ
ンゾオキサゾロン（実施例１の標記化合物）を含むメタ
ノール溶液（４０ml）と塩化水素ガスで飽和されたエー
テル液（４０ml）を氷冷下、混合した。析出した結晶を
過により採取し、エーテルで洗浄した後、乾燥すると
標記の化合物が得られた。（3.47ｇ） 融点 １５５−１５８℃ ＩＲ（ヌジオール）３２３０、３０２０、２６００、２
４５０、２３６０、１７８０、１７４０、１６３０cm-1 NMR 1.70-2.30（ｍ，２Ｈ）、2.50-2.90（ｍ，２
Ｈ）、3.00-3.50（ｍ，２Ｈ）、6.90-7.60（ｍ，８
Ｈ）、11.60-11.90（ｍ，１Ｈ）。
サゾロン塩酸塩 3.06ｇの６−（３−フエニルプロピルアミノ）−２−ベ
ンゾオキサゾロン（実施例１の標記化合物）を含むメタ
ノール溶液（４０ml）と塩化水素ガスで飽和されたエー
テル液（４０ml）を氷冷下、混合した。析出した結晶を
過により採取し、エーテルで洗浄した後、乾燥すると
標記の化合物が得られた。（3.47ｇ） 融点 １５５−１５８℃ ＩＲ（ヌジオール）３２３０、３０２０、２６００、２
４５０、２３６０、１７８０、１７４０、１６３０cm-1 NMR 1.70-2.30（ｍ，２Ｈ）、2.50-2.90（ｍ，２
Ｈ）、3.00-3.50（ｍ，２Ｈ）、6.90-7.60（ｍ，８
Ｈ）、11.60-11.90（ｍ，１Ｈ）。
実施例３． ６−（Ｎ−メチル−Ｎ′−３−フエニルプロピルアミ
ノ）−２−ベンゾオキサゾロン塩酸塩 ３モル硫酸（0.81ml）と４０％フオルムアルデヒド水溶
液（0.46ml）の混合液に６−（３−フエニルプロピルア
ミノ）−２−ベンゾオキサゾロン（５３６mg）および水
素化ホウ素ナトリウム（２７２mg）のテトラヒドロフラ
ン（７ml）懸濁液を−１０℃にて滴下した。滴下終了
後、反応混合物に塩化メチレン（３０ml）を加えそして
５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて水相をアルカリ
性にした後、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄した。
乾燥した溶液を減圧下、濃縮し、得られた油状残留物
（４７９mg）をエタノール１０mlに溶解した。これに、
塩化水素ガスが飽和されたエーテル液（３０ml）を加え
た。沈澱した生成物を塩化メチレン−エーテルより再結
晶し３３７mgの標記化合物を得た。
ノ）−２−ベンゾオキサゾロン塩酸塩 ３モル硫酸（0.81ml）と４０％フオルムアルデヒド水溶
液（0.46ml）の混合液に６−（３−フエニルプロピルア
ミノ）−２−ベンゾオキサゾロン（５３６mg）および水
素化ホウ素ナトリウム（２７２mg）のテトラヒドロフラ
ン（７ml）懸濁液を−１０℃にて滴下した。滴下終了
後、反応混合物に塩化メチレン（３０ml）を加えそして
５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて水相をアルカリ
性にした後、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄した。
乾燥した溶液を減圧下、濃縮し、得られた油状残留物
（４７９mg）をエタノール１０mlに溶解した。これに、
塩化水素ガスが飽和されたエーテル液（３０ml）を加え
た。沈澱した生成物を塩化メチレン−エーテルより再結
晶し３３７mgの標記化合物を得た。
融点 １３６−１３９℃ ＩＲ（ヌジオール）３３００、２６５０、２５８０、２
５００、１７８０、１６３０cm-1 NMR 1.50-2.20（ｍ，２Ｈ）、2.40-2.90（ｍ，２
Ｈ）、3.15（ｓ，３Ｈ）、3.30-3.80（ｍ，２Ｈ）、7.0
0-7.90（ｍ，８Ｈ）。
５００、１７８０、１６３０cm-1 NMR 1.50-2.20（ｍ，２Ｈ）、2.40-2.90（ｍ，２
Ｈ）、3.15（ｓ，３Ｈ）、3.30-3.80（ｍ，２Ｈ）、7.0
0-7.90（ｍ，８Ｈ）。
実施例４． ３−メチル−６−（３−フエニルプロピルアミノ）−２
−ベンゾオキサゾロン 実施例１の方法に従い、６−アミノ−３−メチル−２−
ベンゾオキサゾロンとフエニルプロパナールを反応させ
標記化合物を調製した。
−ベンゾオキサゾロン 実施例１の方法に従い、６−アミノ−３−メチル−２−
ベンゾオキサゾロンとフエニルプロパナールを反応させ
標記化合物を調製した。
融点 ９７−９８℃ ＩＲ（ヌジオール）３４００、１７４０、１６３０、１
６１０cm-1NMR 1.60-2.30（ｍ，２Ｈ）、2.50-3.20
（ｍ，４Ｈ）、3.30（ｓ，３Ｈ）、3.40-3.80（ｍ，１
Ｈ）、6.20-6.90（ｍ，３Ｈ）、7.25（ｓ，５Ｈ）。
６１０cm-1NMR 1.60-2.30（ｍ，２Ｈ）、2.50-3.20
（ｍ，４Ｈ）、3.30（ｓ，３Ｈ）、3.40-3.80（ｍ，１
Ｈ）、6.20-6.90（ｍ，３Ｈ）、7.25（ｓ，５Ｈ）。
実施例５． ５−（３−フエニルプロピルアミノ）インドール−２，
３−ジオン塩酸塩 実施例１の方法に従い、５−アミノ−３，３−エチレン
ジオキシ−２−オキシインドール（1.81ｇ）とフエニル
プロパナールを反応させ５−（３−フエニルプロピルア
ミノ）−３，３−エチレンジオキシ−２−オキシインド
ール（0.54ｇ）を得た。この化合物（４２０mg）を濃塩
酸（９ml）と酢酸（３ml）とともに１時間加熱還流し
た。混合物を室温まで冷却した後、濃塩酸及び酢酸を減
圧下留去して得られる黄色粗結晶をメタノール−エーテ
ルより再結晶すると標記化合物（３３９mg）を得た。
３−ジオン塩酸塩 実施例１の方法に従い、５−アミノ−３，３−エチレン
ジオキシ−２−オキシインドール（1.81ｇ）とフエニル
プロパナールを反応させ５−（３−フエニルプロピルア
ミノ）−３，３−エチレンジオキシ−２−オキシインド
ール（0.54ｇ）を得た。この化合物（４２０mg）を濃塩
酸（９ml）と酢酸（３ml）とともに１時間加熱還流し
た。混合物を室温まで冷却した後、濃塩酸及び酢酸を減
圧下留去して得られる黄色粗結晶をメタノール−エーテ
ルより再結晶すると標記化合物（３３９mg）を得た。
融点 １５４−１５５℃ ＩＲ（ヌジオール）３２２０、１７３０、１６３０cm-1 NMR 1.90-2.10（ｍ，２Ｈ）、2.71（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８
Hz）、3.24（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Hz）、7.0０（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８Hz）、7.18-7.27（ｍ，５Ｈ）、7.63-7.70
（ｍ，２Ｈ）。
Hz）、3.24（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Hz）、7.0０（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８Hz）、7.18-7.27（ｍ，５Ｈ）、7.63-7.70
（ｍ，２Ｈ）。
実施例６． ５−ベンジルアミノ−２−オキシインドール 実施例１の方法に従い、５−アミノ−２−オキシインド
ールとベンズアルデヒドを反応させ標記化合物を調製し
た。
ールとベンズアルデヒドを反応させ標記化合物を調製し
た。
融点 ２０３−２０５℃ ＩＲ（ヌジオール）３３５０、１８３２、１７６０cm-1 NMR 3.25（ｓ，２Ｈ）、4.16（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Hz） 5.72-5.85（ｔ，１Ｈ）、6.39（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０H
z）、6.60-7.08（ｍ，２Ｈ）、7.28（ｓ，５Ｈ）、9.50
（ｓ，１Ｈ）。
z）、6.60-7.08（ｍ，２Ｈ）、7.28（ｓ，５Ｈ）、9.50
（ｓ，１Ｈ）。
実施例７． ５−（３−フエニルプロピルアミノ）−２−オキシイン
ドール 実施例１の方法に従い、５−アミノ−２−オキシインド
ールと３−フエニルプロパナールを反応させ、標記化合
物を調製した。
ドール 実施例１の方法に従い、５−アミノ−２−オキシインド
ールと３−フエニルプロパナールを反応させ、標記化合
物を調製した。
融点 １２０−１２２℃ ＩＲ（ヌジオール）３３５０、３１５０、１６８０、１
６００cm-1 NMR(CDCl3) 1.40-2.20（ｍ，２Ｈ）、2.75（ｔ，２
Ｈ，Ｊ＝７Hz）、3.10（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Hz）、3.45
（ｓ，２Ｈ）、6.20-6.80（ｍ，３Ｈ）、7.20（ｓ，５
Ｈ）、8.75（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）。
６００cm-1 NMR(CDCl3) 1.40-2.20（ｍ，２Ｈ）、2.75（ｔ，２
Ｈ，Ｊ＝７Hz）、3.10（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Hz）、3.45
（ｓ，２Ｈ）、6.20-6.80（ｍ，３Ｈ）、7.20（ｓ，５
Ｈ）、8.75（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）。
実施例８． ６−（３−フエニルプロピルアミノ）−２−ベンゾチア
ゾロン 実施例１の方法に従い、６−アミノ−２−ベンゾチアゾ
ロンと３−フエニルプロパナールを反応させ、標記化合
物を調製した。
ゾロン 実施例１の方法に従い、６−アミノ−２−ベンゾチアゾ
ロンと３−フエニルプロパナールを反応させ、標記化合
物を調製した。
融点 １４５−１４９℃ ＩＲ（ヌジオール）３４００、１６５０、１６１０、１
５９０cm-1 NMR(CDCl3) 1.70-2.20（ｍ，２Ｈ）、2.50-3.30
（ｍ，４Ｈ）、4.10-4.50（ｍ，１Ｈ）、6.30-7.00
（ｍ，３Ｈ）、7.20（ｓ，５Ｈ）、10.70-11.20（ｍ，
１Ｈ）。
５９０cm-1 NMR(CDCl3) 1.70-2.20（ｍ，２Ｈ）、2.50-3.30
（ｍ，４Ｈ）、4.10-4.50（ｍ，１Ｈ）、6.30-7.00
（ｍ，３Ｈ）、7.20（ｓ，５Ｈ）、10.70-11.20（ｍ，
１Ｈ）。
実施例９−24． 実施例１と必要ならば実施例２の方法によつて５−アミ
ノ、６−アミノ又は７−アミノ−２−ベンゾオキサゾロ
ンと適当なアルデヒドを反応させ下記の化合物を合成し
た。
ノ、６−アミノ又は７−アミノ−２−ベンゾオキサゾロ
ンと適当なアルデヒドを反応させ下記の化合物を合成し
た。
実施例25-27． 実施例１の方法に従つて、６−アミノ−５−メトキシ−
１−メチル−２−ベンズイミダゾロンと適当なアルデヒ
ドを反応させ下記の化合物を合成した。
１−メチル−２−ベンズイミダゾロンと適当なアルデヒ
ドを反応させ下記の化合物を合成した。
実施例28-31． 実施例１の方法に従つて、５−置換−６−アミノ−２−
ベンゾオキサゾロンと適当なアルデヒドを反応させ下記
の化合物を合成した。
ベンゾオキサゾロンと適当なアルデヒドを反応させ下記
の化合物を合成した。
実施例37． ５−（３−フエニルプロピルアミノ）−２−ベンズイミ
ダゾロン 実施例１の方法に従つて、６−アミノ−２−ベンズイミ
ダゾロンとフエニルプロナールを反応させ標記化合物を
調製した。
ダゾロン 実施例１の方法に従つて、６−アミノ−２−ベンズイミ
ダゾロンとフエニルプロナールを反応させ標記化合物を
調製した。
融点 ２０５−２０６℃ ＩＲ ３０００、１７０５ NMR 1.79-1.85（ｍ，２Ｈ）、2.67（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝
８Hz）、2.93（brs，２Ｈ）、5.16（ｓ，１Ｈ）、6.17
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝8.1Hz）、6.19（ｓ，１Ｈ）、6.63
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝8.1Hz）、7.17-7.31（ｍ，５Ｈ）、1
0.03（ｓ，１Ｈ）、10.18（ｓ，１Ｈ）。
８Hz）、2.93（brs，２Ｈ）、5.16（ｓ，１Ｈ）、6.17
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝8.1Hz）、6.19（ｓ，１Ｈ）、6.63
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝8.1Hz）、7.17-7.31（ｍ，５Ｈ）、1
0.03（ｓ，１Ｈ）、10.18（ｓ，１Ｈ）。
実施例38． ６−（Ｎ−ベンジル−Ｎ′−３−フエニルプロピルアミ
ノ）−２−ベンゾオキサゾロン ６−（３−フエニルプロピルアミノ）−２−ベンゾオキ
サゾロン、ベンジルクロライドそしてトリエチルアミン
の混合物をエタノール中で加熱還流し、反応混合物から
溶媒を留去すると標記化合物が粗生成物として得られ
た。これをカラムクロマトグラフイーで精製後、再結晶
すると標品が得られた。
ノ）−２−ベンゾオキサゾロン ６−（３−フエニルプロピルアミノ）−２−ベンゾオキ
サゾロン、ベンジルクロライドそしてトリエチルアミン
の混合物をエタノール中で加熱還流し、反応混合物から
溶媒を留去すると標記化合物が粗生成物として得られ
た。これをカラムクロマトグラフイーで精製後、再結晶
すると標品が得られた。
融点 １１２−１１４℃ ＩＲ（ヌジオール）１７５５、１６４０cm-1 NMR270MHz 1.92-2.03（ｍ，２Ｈ）、2.62-2.68
（ｍ，２Ｈ）、3.36-3.41（ｍ，２Ｈ）、4.48（ｓ，２
Ｈ）、6.39(dd,1H,J＝8.8,2.9Hz)、6.53（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝2.2Hz）、6.82（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝8.1Hz）、7.16-7.33
（ｍ，１０Ｈ）、8.90(brs，１Ｈ）。
（ｍ，２Ｈ）、3.36-3.41（ｍ，２Ｈ）、4.48（ｓ，２
Ｈ）、6.39(dd,1H,J＝8.8,2.9Hz)、6.53（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝2.2Hz）、6.82（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝8.1Hz）、7.16-7.33
（ｍ，１０Ｈ）、8.90(brs，１Ｈ）。
実施例39． ６−（Ｎ−アセチル−Ｎ′−３−フエニルプロピルアミ
ノ）−２−ベンゾオキサゾロン 実施例38と同様に、６−（３−フエニルプロピルアミ
ノ）−２−ベンゾオキサゾロンとアセチルクロライドを
反応させ標記化合物を合成した。
ノ）−２−ベンゾオキサゾロン 実施例38と同様に、６−（３−フエニルプロピルアミ
ノ）−２−ベンゾオキサゾロンとアセチルクロライドを
反応させ標記化合物を合成した。
融点 １５４−１５５℃ ＩＲ（ヌジオール）１８５０、１７８０、１６２０cm-1 NMR 1.81-1.87（ｍ，２Ｈ）、1.87（ｓ，３Ｈ）（27
0MHz）、2.59-2.65（ｍ，２Ｈ）、3.74-3.80（ｍ，２
Ｈ）。
0MHz）、2.59-2.65（ｍ，２Ｈ）、3.74-3.80（ｍ，２
Ｈ）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/12 ２３５ 8829−4Ｃ 405/12 ２０９ 8829−4Ｃ ２３５ 8829−4Ｃ 409/12 ２０９ 8829−4Ｃ ２３５ 8829−4Ｃ 417/12 ２１３ 9051−4Ｃ ３０７ 9051−4Ｃ ３３３ 9051−4Ｃ // Ａ６１Ｋ 31/40 9360−4Ｃ 31/415 9360−4Ｃ 31/42 9360−4Ｃ 31/425 9360−4Ｃ 31/44 9360−4Ｃ
Claims (18)
- 【請求項１】式 の化合物あるいはその薬学的に許容される塩。 ［式中、Ｘはカルボニル、メチレン、水素で置換された
窒素（ＮＨ）、酸素又は硫黄を表わし； ｎは１ないし７の整数であり； Ｙはスチリル、メチル、フエニルアミノ、フエノキシ、
チオフエノキシ、フエニル、モノ−あるいはジ−置換フ
エニル、ヘテロアリール、モノ−あるいはジ−置換ヘテ
ロアリールであり（ここでヘテロアリール基はフリル、
ピリジルおよびチエニルよりなる群から選択され、そし
て環置換基は各々カルボキシル、当該アルキル部分が炭
素原子数１ないし３のアルキルであるＮ，Ｎ−ジアルキ
ルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、低級アルキル、低級ア
ルコキシ、低級アルカノイルおよび低級アルコキシカル
ボニルよりなる群より選択される）； Ｒは水素、ベンジル、カルボキシメチル又は低級アルキ
ルであり； Ｒ1は水素、カルボキシル、ハロ、ヒドロキシル、低級
アルキル、低級アルキルチオ、低級アルコキシ、低級ア
ルコキシカルボニル、フエノキシ、チオフエノキシおよ
びトリフルオロメチルよりなる群から選択される； Ｒ2は水素、ベンジル、低級アルキル又は低級アルカノ
イルである。］ - 【請求項２】Ｘがカルボニルである特許請求の範囲第１
項に記載の化合物。 - 【請求項３】ｎが３である特許請求の範囲第２項に記載
の化合物。 - 【請求項４】Ｙがフエニルであり、Ｒ、Ｒ1そしてＲ2が
各々水素である特許請求の範囲第３項に記載の化合物。 - 【請求項５】Ｘがメチレンである特許請求の範囲第１項
に記載の化合物。 - 【請求項６】ｎが１又は３である特許請求の範囲第５項
に記載の化合物。 - 【請求項７】Ｙがフエニルであり、Ｒ、Ｒ1そしてＲ2が
各々水素である特許請求の範囲第６項に記載の化合物。 - 【請求項８】Ｘが水素で置換された窒素である特許請求
の範囲第１項に記載の化合物。 - 【請求項９】ｎが１又は３である特許請求の範囲第８項
に記載の化合物。 - 【請求項１０】Ｙがフエニル又はスチレン；Ｒが低級ア
ルキル；Ｒ1が低級アルコキシ；Ｒ2が水素である特許請
求の範囲第９項に記載の化合物。 - 【請求項１１】Ｘが硫黄である特許請求の範囲第１項に
記載の化合物。 - 【請求項１２】ｎが３である特許請求の範囲第１１項に
記載の化合物。 - 【請求項１３】Ｙがフエニルであり、Ｒ、Ｒ1そしてＲ2
が各々水素である特許請求の範囲第１２項に記載の化合
物。 - 【請求項１４】Ｘが酸素である特許請求の範囲第１項に
記載の化合物。 - 【請求項１５】ｎが１、３又は５である特許請求の範囲
第１４項に記載の化合物。 - 【請求項１６】Ｙがスチリル、メチル、１つの置換基で
置換されてもよいフエニル又は１つの置換基で置換され
てもよいヘテロアリールであり；Ｒが水素又は低級アル
キルであり；Ｒ1が水素、ハロ、低級アルキル又は低級
アルコキシであり；Ｒ2が水素又は低級アルキルである
特許請求の範囲第１５項に記載の化合物。 - 【請求項１７】Ｙがメチル又はフエニルであり、そして
Ｒ、Ｒ1が共に水素である特許請求の範囲第１６項に記
載の化合物。 - 【請求項１８】Ｙがフエニル又はピリジルであり、そし
てＲ、Ｒ2が共に水素であり、そしてＲ1が５−ハロ、５
−メチル又は５−メトキシである特許請求の範囲第１５
項に記載の化合物。
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|---|---|
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|---|---|---|---|
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