JPH0678327B2 - ４，５，６，７，―四置換ベンゾオキサゾロン類 - Google Patents
４，５，６，７，―四置換ベンゾオキサゾロン類Info
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- JPH0678327B2 JPH0678327B2 JP1188683A JP18868389A JPH0678327B2 JP H0678327 B2 JPH0678327 B2 JP H0678327B2 JP 1188683 A JP1188683 A JP 1188683A JP 18868389 A JP18868389 A JP 18868389A JP H0678327 B2 JPH0678327 B2 JP H0678327B2
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- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
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- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
- C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
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- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は4,5,6及び７位に種々の置換基を有する６−ア
リール−又は６−ヘテロアリール−アルキルアミノベン
ゾオキサゾロンの新規誘導体に関する。これらの化合物
はLO（リポキシゲナーゼ）及びCO（シクロオキシゲナー
ゼ）の双方を阻害し、哺乳類の抗アレルギー、抗炎症剤
として有用である。
リール−又は６−ヘテロアリール−アルキルアミノベン
ゾオキサゾロンの新規誘導体に関する。これらの化合物
はLO（リポキシゲナーゼ）及びCO（シクロオキシゲナー
ゼ）の双方を阻害し、哺乳類の抗アレルギー、抗炎症剤
として有用である。
従来の技術および発明が解決すべき課題 キタウラ（Kitaura）による欧州特許（European paten
t application）（1987年、12月16日発行、No.244940
7）にLO及びCO阻害剤である６位にアリール−又はヘテ
ロアリール−アルキルアミノ基を有するベンゾオキサゾ
ロン関連化合物に関する記述がある。
t application）（1987年、12月16日発行、No.244940
7）にLO及びCO阻害剤である６位にアリール−又はヘテ
ロアリール−アルキルアミノ基を有するベンゾオキサゾ
ロン関連化合物に関する記述がある。
PCTパテントアプリケーション（PCT Patent Applicat
ion）WO 85/01289に炎症や血栓症の治療に有効な多数
のベンゾオキサゾロン及びベンゾチアゾロンに関する記
述及び請求が見られる。アリール−アルキルアミノ基が
置換したベンゾオキサゾロンに関する記述はなく、また
これらの既存の化合物がLOとCOの双方を同時に阻害する
という報告もない。
ion）WO 85/01289に炎症や血栓症の治療に有効な多数
のベンゾオキサゾロン及びベンゾチアゾロンに関する記
述及び請求が見られる。アリール−アルキルアミノ基が
置換したベンゾオキサゾロンに関する記述はなく、また
これらの既存の化合物がLOとCOの双方を同時に阻害する
という報告もない。
課題を解決するための手段 本発明により式（Ｉ） （式中、R1は水素又は炭素数１〜３のアルキル基を表わ
し、R2は式−（CH2）ｍ−Ar又は−（CH2）ｍ−Het（式
中、ｍは１〜６の整数を表わし、Arはフエニル基を表わ
し、該フエニル基は、１個又は複数個の、炭素数１〜３
のアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ、炭素数１〜
３のアルキルチオ基、ハロゲン、炭素数１〜２のアルキ
ルアミノ基又は水酸基で置換されていてもよく、Hetは
フリル基、チエニル基、ピリジル基、ピロリル基、イミ
ダゾリル基、ピラニル基、オキサゾリル基又はインダゾ
リル基を表わす。）で表わされる置換基を表わし、Y1,Y
2,Y3は、それぞれ独立に水素、炭素数１〜３のアルキル
基、ハロゲン、又は炭素数１〜３のアルコキシ基又はト
リフルオロメチル基を表わす。但し、Y1、Y2、Y3のうち
少なくとも２つは水素以外の置換基である。）で表わさ
れる新規なベンゾオキサゾロン又はその医薬的に許容さ
れる酸付加塩が合成される。“ハロゲン”はフツ素、塩
素又は臭素を意味する。好適な化合物はR1が水素のもの
である。
し、R2は式−（CH2）ｍ−Ar又は−（CH2）ｍ−Het（式
中、ｍは１〜６の整数を表わし、Arはフエニル基を表わ
し、該フエニル基は、１個又は複数個の、炭素数１〜３
のアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ、炭素数１〜
３のアルキルチオ基、ハロゲン、炭素数１〜２のアルキ
ルアミノ基又は水酸基で置換されていてもよく、Hetは
フリル基、チエニル基、ピリジル基、ピロリル基、イミ
ダゾリル基、ピラニル基、オキサゾリル基又はインダゾ
リル基を表わす。）で表わされる置換基を表わし、Y1,Y
2,Y3は、それぞれ独立に水素、炭素数１〜３のアルキル
基、ハロゲン、又は炭素数１〜３のアルコキシ基又はト
リフルオロメチル基を表わす。但し、Y1、Y2、Y3のうち
少なくとも２つは水素以外の置換基である。）で表わさ
れる新規なベンゾオキサゾロン又はその医薬的に許容さ
れる酸付加塩が合成される。“ハロゲン”はフツ素、塩
素又は臭素を意味する。好適な化合物はR1が水素のもの
である。
この様な好適な化合物のうち、Y1、Y2及びY3としてはそ
れぞれ独立に水素、炭素数１〜３のアルキル基又はフツ
素が好ましい。好適なｍの値は1,2及び３である。置換
基Arとしてはフエニル基が好ましく、これはメチル基が
置換していてもよく、最も好ましいのは無置換のフエニ
ル基である。好ましい“Het"はピリジルである。
れぞれ独立に水素、炭素数１〜３のアルキル基又はフツ
素が好ましい。好適なｍの値は1,2及び３である。置換
基Arとしてはフエニル基が好ましく、これはメチル基が
置換していてもよく、最も好ましいのは無置換のフエニ
ル基である。好ましい“Het"はピリジルである。
最も好ましい化合物においては、ｍは１であり、Y1もし
くはY3の一方が水素である。このうち、Y1が水素の場合
Y2及びY3は好ましくはそれぞれメチル基又はフツ素であ
る。Y3が水素の場合はY1及びY2は好ましくはそれぞれメ
チル基又はフツ素である。本発明の個々の化合物のう
ち、特に好ましいものは、６−［（テトラヒドロピラン
−３−イル）メチルアミノ］−４−フルオル−５−メチ
ル−２−ベンゾオキサゾロン;6−ベンジルアミノ−４−
フルオロ−５−メチル−２−ベンゾオキサゾロン及び６
−ベンジルアミノ−５−フルオロ−４−メチル−２−ベ
ンゾオキサゾロンである。更に式（III）及び（IV）の
好適な中間体は式（Ｉ）の好適な化合物の合成の中間体
となり得る。
くはY3の一方が水素である。このうち、Y1が水素の場合
Y2及びY3は好ましくはそれぞれメチル基又はフツ素であ
る。Y3が水素の場合はY1及びY2は好ましくはそれぞれメ
チル基又はフツ素である。本発明の個々の化合物のう
ち、特に好ましいものは、６−［（テトラヒドロピラン
−３−イル）メチルアミノ］−４−フルオル−５−メチ
ル−２−ベンゾオキサゾロン;6−ベンジルアミノ−４−
フルオロ−５−メチル−２−ベンゾオキサゾロン及び６
−ベンジルアミノ−５−フルオロ−４−メチル−２−ベ
ンゾオキサゾロンである。更に式（III）及び（IV）の
好適な中間体は式（Ｉ）の好適な化合物の合成の中間体
となり得る。
式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される酸付加塩は非毒
性の塩を形成する酸を用いて生成され、例えば、塩酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩又は重硫酸塩、リン酸塩又は
酸性リン酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩及びトルエンスルホン酸塩、
ギ酸塩などである。
性の塩を形成する酸を用いて生成され、例えば、塩酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩又は重硫酸塩、リン酸塩又は
酸性リン酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩及びトルエンスルホン酸塩、
ギ酸塩などである。
医薬的に許容される賦形剤、希釈剤、及び式（Ｉ）の化
合物から成る医薬組成物をつくることができ、また、哺
乳類、特にヒトにおける、アレルギー及び炎症の症状に
対して抗アレルギー、抗炎症作用を示すに必要な量の式
（Ｉ）の化合物を当該動物に投与することによりこれら
の症状を治療できる。
合物から成る医薬組成物をつくることができ、また、哺
乳類、特にヒトにおける、アレルギー及び炎症の症状に
対して抗アレルギー、抗炎症作用を示すに必要な量の式
（Ｉ）の化合物を当該動物に投与することによりこれら
の症状を治療できる。
リポキシゲナーゼ及びシクロオキシゲナーゼ阻害に必要
な量の式（Ｉ）の化合物を哺乳類に投与し、リポキシゲ
ナーゼ活性とシクロオキシゲナーゼ活性を同時に阻害す
ることもできる。
な量の式（Ｉ）の化合物を哺乳類に投与し、リポキシゲ
ナーゼ活性とシクロオキシゲナーゼ活性を同時に阻害す
ることもできる。
式（Ｉ）で示される新規化合物はスキーム１に示された
方法で合成することができる。スキーム中式（IV）及び
（Ｖ）の中間体は新規化合物である。
方法で合成することができる。スキーム中式（IV）及び
（Ｖ）の中間体は新規化合物である。
上記の式において、ｍ、R1、R2、Y1、Y2、及びY3は既に
定義された通りである。ＬはCl、Br又はＩの様な適当な
脱離基である。
定義された通りである。ＬはCl、Br又はＩの様な適当な
脱離基である。
まず、所望の置換基Y1、Y2及びY3を有する式（II）のア
ミノフエノールを還化し対応するベンゾオキサゾール
（III）とする。還化は、化合物（II）をトリクロロメ
チルクロロホルメート（TCF）と反応させることにより
行われる。この分野に通じた者には明白な事であるが、
TCFの代わりに尿素を用いることができる。この反応に
適した溶媒には、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ジメトキシエタン及びトルエンがある。尿素
を用いる場合は溶媒は必ずしも必要ではない。この還化
反応は広い温度範囲で行うことができる。しかしなが
ら、反応が１〜24時間以内に終了する様に０℃から溶媒
の還流温度で行うことが好ましい。好ましい塩基として
はトリエチルアミン、ナトリウムエトキシド、水酸化ナ
トリウム、炭酸ナトリウム及び炭酸カリウム等がある。
固体の生成物は一般的な方法で分離され、必要に応じて
精製する。
ミノフエノールを還化し対応するベンゾオキサゾール
（III）とする。還化は、化合物（II）をトリクロロメ
チルクロロホルメート（TCF）と反応させることにより
行われる。この分野に通じた者には明白な事であるが、
TCFの代わりに尿素を用いることができる。この反応に
適した溶媒には、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ジメトキシエタン及びトルエンがある。尿素
を用いる場合は溶媒は必ずしも必要ではない。この還化
反応は広い温度範囲で行うことができる。しかしなが
ら、反応が１〜24時間以内に終了する様に０℃から溶媒
の還流温度で行うことが好ましい。好ましい塩基として
はトリエチルアミン、ナトリウムエトキシド、水酸化ナ
トリウム、炭酸ナトリウム及び炭酸カリウム等がある。
固体の生成物は一般的な方法で分離され、必要に応じて
精製する。
所望の置換基Y1,Y2及びY3を有する式（II′）のサリチ
ル酸塩はジフェニルホスホリルアジドによって相当する
ベンゾオキサゾロン（III）に効率よく転化される。こ
の反応の適当な溶媒は、トルエン、キシレン、ベンゼン
およびテトラヒドロフランである。この反応は一般に溶
媒の還流温度で行うことが必要である。生成物は従来法
により単離できる。
ル酸塩はジフェニルホスホリルアジドによって相当する
ベンゾオキサゾロン（III）に効率よく転化される。こ
の反応の適当な溶媒は、トルエン、キシレン、ベンゼン
およびテトラヒドロフランである。この反応は一般に溶
媒の還流温度で行うことが必要である。生成物は従来法
により単離できる。
ベンゾオキサゾロン（III）をニトロ化し続いて水素化
することにより化合物（Ｖ）を得る。（III）の典型的
なニトロ化の条件は、濃硝酸中０℃〜90℃で（III）を
攪拌するものである。硝酸とともに酢酸、無水酢酸、ニ
トロメタン等の溶媒も用いることができる。反応終了
後、生成物は標準的な方法で回収することができる。次
にニトロベンゾオキサゾロン（IV）は水素化によりアミ
ノベンゾオキサゾロン（Ｖ）に変換される。この水素化
は、パラジウム（Pd/C）の様な貴金属触媒の存在下、低
水素圧（１〜３気圧）で行われる。温度は重要ではない
が好ましくは室温で行う。水素化は１時間から終夜を要
して終了する。生成物は再び一般的な方法、すなわちろ
過、単離、再結晶により回収される。
することにより化合物（Ｖ）を得る。（III）の典型的
なニトロ化の条件は、濃硝酸中０℃〜90℃で（III）を
攪拌するものである。硝酸とともに酢酸、無水酢酸、ニ
トロメタン等の溶媒も用いることができる。反応終了
後、生成物は標準的な方法で回収することができる。次
にニトロベンゾオキサゾロン（IV）は水素化によりアミ
ノベンゾオキサゾロン（Ｖ）に変換される。この水素化
は、パラジウム（Pd/C）の様な貴金属触媒の存在下、低
水素圧（１〜３気圧）で行われる。温度は重要ではない
が好ましくは室温で行う。水素化は１時間から終夜を要
して終了する。生成物は再び一般的な方法、すなわちろ
過、単離、再結晶により回収される。
次の（Ｖ）から（VI）の変換はイミンの形成とこれの還
元の過程である。すなわち、化合物（Ｖ）を式Ar−（CH
2）ｍ−１−CHO又はHet−（CH2）ｍ−１−CHO（式中、
“Ar"及び“Het"は前述の定義の通り）で表わされるア
ルデヒドと適当な溶媒中両者を当モル接触させて縮合す
る。両反応に好適な溶媒はエタノールである。一段目の
縮合は室温付近から溶媒の還流温度までの温度で行なわ
れる。典型的な反応時間は１から６時間である。通常は
必要ではないが反応を加速するために脱水剤を用いても
よい。この様な脱水剤としては、モレキュラーシーブ、
硫酸マグネシウム、亜硫酸水素カリウム及び硫酸ナトリ
ウムなどがある。二段目の還元は金属水素化物を必要と
し、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムを用いる。水素
化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウムま
たは水素化シアノホウ素リチウム還元の溶媒はメタノー
ル、エタノール又はイソプロパノール等のアルコール系
のプロテイツク溶媒を用いなくてはならない。反応温度
は重要ではないが、好ましくは室温で行う。還元は１か
ら24時間で終了する。この還元は、Pd、Pt、NiまたはRh
のような貴金属の触媒量を水素雰囲気下に使用する接触
水素添加によっても行える。この還元に使用される溶媒
は通常、メタノール、エタノール、酢酸エチルおよびテ
トラヒドロフランである。
元の過程である。すなわち、化合物（Ｖ）を式Ar−（CH
2）ｍ−１−CHO又はHet−（CH2）ｍ−１−CHO（式中、
“Ar"及び“Het"は前述の定義の通り）で表わされるア
ルデヒドと適当な溶媒中両者を当モル接触させて縮合す
る。両反応に好適な溶媒はエタノールである。一段目の
縮合は室温付近から溶媒の還流温度までの温度で行なわ
れる。典型的な反応時間は１から６時間である。通常は
必要ではないが反応を加速するために脱水剤を用いても
よい。この様な脱水剤としては、モレキュラーシーブ、
硫酸マグネシウム、亜硫酸水素カリウム及び硫酸ナトリ
ウムなどがある。二段目の還元は金属水素化物を必要と
し、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムを用いる。水素
化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウムま
たは水素化シアノホウ素リチウム還元の溶媒はメタノー
ル、エタノール又はイソプロパノール等のアルコール系
のプロテイツク溶媒を用いなくてはならない。反応温度
は重要ではないが、好ましくは室温で行う。還元は１か
ら24時間で終了する。この還元は、Pd、Pt、NiまたはRh
のような貴金属の触媒量を水素雰囲気下に使用する接触
水素添加によっても行える。この還元に使用される溶媒
は通常、メタノール、エタノール、酢酸エチルおよびテ
トラヒドロフランである。
式（VI）の化合物は再結晶やクロマトグラフイーなどの
一般的な方法で単離、精製できる。
一般的な方法で単離、精製できる。
R1が水素でない式（Ｉ）の化合物は、（VI）をさらにR1
Lと反応させることによつて得られる。R1がメチル基で
ある化合物（Ｉ）の好ましい別途合成法は（Ｉ）をホル
ムアルデヒドと反応させ生成するインモニウム塩を同一
容器内で還元する方法である。好ましい還元剤は水素化
ホウ素ナトリウムである。すなわち、化合物（Ｉ）、ホ
ルムアルデヒド、水素化ホウ素ナトリウムを０〜25℃で
エタノールの様な溶媒中で反応させる。生成物は常法に
従つて単離、精製できる。
Lと反応させることによつて得られる。R1がメチル基で
ある化合物（Ｉ）の好ましい別途合成法は（Ｉ）をホル
ムアルデヒドと反応させ生成するインモニウム塩を同一
容器内で還元する方法である。好ましい還元剤は水素化
ホウ素ナトリウムである。すなわち、化合物（Ｉ）、ホ
ルムアルデヒド、水素化ホウ素ナトリウムを０〜25℃で
エタノールの様な溶媒中で反応させる。生成物は常法に
従つて単離、精製できる。
式（II）の出発物質は既知化合物であるか又は市販の化
合物より標準的な方法で容易に調製される。塩は沈澱又
は溶媒の留去により得られる。
合物より標準的な方法で容易に調製される。塩は沈澱又
は溶媒の留去により得られる。
本発明の化合物はシクロオキシゲナーゼの作用に対する
阻害活性と同時にリポキシゲナーゼの作用に対する阻害
活性も有する。この活性はラツトの腹腔内細胞を用いる
アラキドン酸代謝に関する活性試験によつて示される。
阻害活性と同時にリポキシゲナーゼの作用に対する阻害
活性も有する。この活性はラツトの腹腔内細胞を用いる
アラキドン酸代謝に関する活性試験によつて示される。
この試験においていくつかの好適な化合物はリポキシゲ
ナーゼ／シクロオキシゲナーゼ阻害に関して0.5から30
μＭという低いIC50値を示した。
ナーゼ／シクロオキシゲナーゼ阻害に関して0.5から30
μＭという低いIC50値を示した。
本発明の化合物は両方の酵素を阻害するため哺乳類にお
いてアラキドン酸由来の内在性代謝物によつて引き起こ
される症状の抑制に有用である。従つて本発明の化合物
はアラキドン代謝物の蓄積が原因となつて起こる症状、
例えばアレルギー性気管支喘息、皮膚疾患、慢性関節リ
ウマチ、変形関節症及び血栓症などの予防と治療に重要
である。本発明の化合物の活性は標準的なカラゲナン炎
症誘発ラツトの脚部の水腫による試験によつても実証さ
れる。（シー．エー．ウインター等、（C.A.Winter）、
Proc.Soc.Exp.Biol.III、544頁、1962年） この様に、式（Ｉ）の化合物及びその医薬的に許容され
る塩類はヒトのアレルギーや炎症の症状の治療や緩和に
特に有用である。
いてアラキドン酸由来の内在性代謝物によつて引き起こ
される症状の抑制に有用である。従つて本発明の化合物
はアラキドン代謝物の蓄積が原因となつて起こる症状、
例えばアレルギー性気管支喘息、皮膚疾患、慢性関節リ
ウマチ、変形関節症及び血栓症などの予防と治療に重要
である。本発明の化合物の活性は標準的なカラゲナン炎
症誘発ラツトの脚部の水腫による試験によつても実証さ
れる。（シー．エー．ウインター等、（C.A.Winter）、
Proc.Soc.Exp.Biol.III、544頁、1962年） この様に、式（Ｉ）の化合物及びその医薬的に許容され
る塩類はヒトのアレルギーや炎症の症状の治療や緩和に
特に有用である。
上記の種々の症状の治療の目的のためには、式（Ｉ）の
化合物及びその医薬的に許容される塩類を単独又は、好
ましくは医薬的に許容される賦形剤や希釈剤と共に医薬
組成物として、薬学的な常法に従つてヒトに投与するこ
とができる。化合物は経口及び非経口投与又は吸入など
の種々の通常の方法で投与することができる。経口投与
の場合、投与量は体重1kg当たり１日0.1から20mgであ
り、好ましくは１日約0.1mgから1.0mg/kgを１回又は２
回に分けて投与する。非経口投与が望ましい場合、有効
投与量は体重1kg当たり、１日0.1から1.0mgである。投
与量は年令、体重、個々の患者の応答性、症状の程度及
び投与される化合物の作用の強さなどによつて変わるの
で、時としてこの範囲を超えて投与することが必要にな
る場合がある。
化合物及びその医薬的に許容される塩類を単独又は、好
ましくは医薬的に許容される賦形剤や希釈剤と共に医薬
組成物として、薬学的な常法に従つてヒトに投与するこ
とができる。化合物は経口及び非経口投与又は吸入など
の種々の通常の方法で投与することができる。経口投与
の場合、投与量は体重1kg当たり１日0.1から20mgであ
り、好ましくは１日約0.1mgから1.0mg/kgを１回又は２
回に分けて投与する。非経口投与が望ましい場合、有効
投与量は体重1kg当たり、１日0.1から1.0mgである。投
与量は年令、体重、個々の患者の応答性、症状の程度及
び投与される化合物の作用の強さなどによつて変わるの
で、時としてこの範囲を超えて投与することが必要にな
る場合がある。
経口投与の場合、式（Ｉ）の化合物は例えば錠剤、散
剤、ひし形錠剤、シロツプ剤又はカプセル剤の形もしく
は水溶液又は水性懸濁液として投与することができる。
経口投与用錠剤の場合、ラクトースやコーンスターチ等
の通常用いられる賦形剤及びステアリン酸マグネシウム
等の潤滑剤が普通添加される。カプセル剤の場合、有用
な希釈剤としてはラクトース及び乾燥コーンスターチが
ある。経口投与で水性の懸濁液が必要な場合は、有効成
分を乳化剤及び懸濁助剤と混合する。必要に応じて甘味
料や香料を加えてもよい。筋肉内、腹腔内、皮下、及び
静脈内に注射する場合、通常有効成分の殺菌溶液を調整
しpHを適切な値に調節し、緩衝液を加える。静脈内注射
の場合、溶質の全濃度を等張となる様に調節しなくては
ならない。本発明を以下の例によつて説明するが本発明
はこれらの特定な例に限定されるものではないことを理
解されたい。1H NMRはことわらない限り重水素化ジメチ
ルスルホキシド（DMSO−d6）中270MHzで測定し、ピーク
の位置はテトラメチルシランからの百万分率（ppm）で
示した。ピークの形は、s,一重線;d,二重線;t,三重線;
m,多重線;b,広幅の様に表示した。
剤、ひし形錠剤、シロツプ剤又はカプセル剤の形もしく
は水溶液又は水性懸濁液として投与することができる。
経口投与用錠剤の場合、ラクトースやコーンスターチ等
の通常用いられる賦形剤及びステアリン酸マグネシウム
等の潤滑剤が普通添加される。カプセル剤の場合、有用
な希釈剤としてはラクトース及び乾燥コーンスターチが
ある。経口投与で水性の懸濁液が必要な場合は、有効成
分を乳化剤及び懸濁助剤と混合する。必要に応じて甘味
料や香料を加えてもよい。筋肉内、腹腔内、皮下、及び
静脈内に注射する場合、通常有効成分の殺菌溶液を調整
しpHを適切な値に調節し、緩衝液を加える。静脈内注射
の場合、溶質の全濃度を等張となる様に調節しなくては
ならない。本発明を以下の例によつて説明するが本発明
はこれらの特定な例に限定されるものではないことを理
解されたい。1H NMRはことわらない限り重水素化ジメチ
ルスルホキシド（DMSO−d6）中270MHzで測定し、ピーク
の位置はテトラメチルシランからの百万分率（ppm）で
示した。ピークの形は、s,一重線;d,二重線;t,三重線;
m,多重線;b,広幅の様に表示した。
実施例1. ５−フルオロ−４−メチル−６−ニトロ−２−ベンゾオ
キサゾロン ５−フルオロ−４−メチル−２−ベンゾオキサゾロン
（製造例Ａによる、2.01g、12mmol）を濃硝酸（24ml）
と攪拌下、室温で24時間処理した。反応混合物を50℃ま
で加温しさらに20分間攪拌した。反応液に氷水を加え生
成した固体を集めて水洗し、さらにエタノールで洗つ
た。粗生成物を減圧下に乾燥し、エタノールから再結晶
して1.84g（72％）の標記化合物を得た。融点194−196
℃。
キサゾロン ５−フルオロ−４−メチル−２−ベンゾオキサゾロン
（製造例Ａによる、2.01g、12mmol）を濃硝酸（24ml）
と攪拌下、室温で24時間処理した。反応混合物を50℃ま
で加温しさらに20分間攪拌した。反応液に氷水を加え生
成した固体を集めて水洗し、さらにエタノールで洗つ
た。粗生成物を減圧下に乾燥し、エタノールから再結晶
して1.84g（72％）の標記化合物を得た。融点194−196
℃。
IR（ヌジョール）:1788、1624、1546cm-1 1 H NMR:12.66（br.s.,1H）、8.02（d,1H,J＝5.9Hz）、
2.29（d,1H,J＝2.2Hz） 元素分析値： C8H5O4N2Fとして計算値： C,45.29;H,2.38;N,13.21 実測値:C,45.39;H,2.41;N,13.31 実施例２−6. 実施例１の方法に従い適当な２−ベンゾオキサゾロンか
ら以下の表に挙げた６−ニトロ−２−ベンゾオキサゾロ
ンを合成した。
2.29（d,1H,J＝2.2Hz） 元素分析値： C8H5O4N2Fとして計算値： C,45.29;H,2.38;N,13.21 実測値:C,45.39;H,2.41;N,13.31 実施例２−6. 実施例１の方法に従い適当な２−ベンゾオキサゾロンか
ら以下の表に挙げた６−ニトロ−２−ベンゾオキサゾロ
ンを合成した。
実施例7. ６−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−２−ベンゾオ
キサゾロン 1.80g（8.50mmol）の５−フルオロ−４−メチル−６−
ニトロ−２−ベンゾオキサゾロン（実施例１による）及
び180mgの５％Pd/Cの混合物をエタノール中、パールの
装置を用い、1atmの水素圧下、室温で８時間振盪した。
反応液をセライトを通してろ過し、ろ液を濃縮して固体
を得た。粗生成物をメタノールから再結晶し、1.04gの
標記化合物を淡カツ色の固体として得た。融点209−212
℃（分解）。
キサゾロン 1.80g（8.50mmol）の５−フルオロ−４−メチル−６−
ニトロ−２−ベンゾオキサゾロン（実施例１による）及
び180mgの５％Pd/Cの混合物をエタノール中、パールの
装置を用い、1atmの水素圧下、室温で８時間振盪した。
反応液をセライトを通してろ過し、ろ液を濃縮して固体
を得た。粗生成物をメタノールから再結晶し、1.04gの
標記化合物を淡カツ色の固体として得た。融点209−212
℃（分解）。
IR（KBr）3230、1804、1776、1742cm-1 1 H NMR:11.32（br.s.,1H）、6.55（d,1H,J＝6.6Hz）、
4.84（d,2H,J＝5.9Hz）、2.16（d,3H,J＝1.5Hz） 元素分析値： C8H7O2N2Fとして計算値： C,52.75;H,3.87;N,15.38 実測値:C,53.05;H,4.13;N,15.27 実施例８−12. 実施例７の方法に従い、５−フルオロ−４−メチル−６
−ニトロ−２−ベンゾオキサゾロンの代わりに適当な６
−ニトロ−２−ベンゾオキサゾロンを用いて、以下の表
に挙げた種々の置換６−アミノ−２−ベンゾオキサゾロ
ンを合成した。
4.84（d,2H,J＝5.9Hz）、2.16（d,3H,J＝1.5Hz） 元素分析値： C8H7O2N2Fとして計算値： C,52.75;H,3.87;N,15.38 実測値:C,53.05;H,4.13;N,15.27 実施例８−12. 実施例７の方法に従い、５−フルオロ−４−メチル−６
−ニトロ−２−ベンゾオキサゾロンの代わりに適当な６
−ニトロ−２−ベンゾオキサゾロンを用いて、以下の表
に挙げた種々の置換６−アミノ−２−ベンゾオキサゾロ
ンを合成した。
実施例13. ６−ベンジルアミノ−５−フルオロ−４−メチル−２−
ベンゾオキサゾロン ６−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−２−ベンゾオ
キサゾロン（実施例７による、0.43g、2.40mmol）及び
ベンズアルデヒド（0.26g、2.40mmol）をエタノール中
（2ml）２時間半還流した。冷却後、沈殿した生成物を
集めて冷エタノールで洗つた。この沈殿（0.63g）とエ
タノール（8ml）の混合物に攪拌下室温にて水素化ホウ
素ナトリウム（300mg）を少量ずつ加えた。15時間攪拌
し、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水洗した。水層
を酢酸エチルで２回抽出し、酢酸エチル層を合わせて硫
酸ナトリウムで乾燥し乾固した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー（酢酸エチル／ヘキサン＝１容/4
容）で精製し標記化合物（0.56g）を得た。メタノール
から再結晶すると0.44g（68％）の標記化合物が淡橙色
の針状晶として得られた。融点204−206℃。
ベンゾオキサゾロン ６−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−２−ベンゾオ
キサゾロン（実施例７による、0.43g、2.40mmol）及び
ベンズアルデヒド（0.26g、2.40mmol）をエタノール中
（2ml）２時間半還流した。冷却後、沈殿した生成物を
集めて冷エタノールで洗つた。この沈殿（0.63g）とエ
タノール（8ml）の混合物に攪拌下室温にて水素化ホウ
素ナトリウム（300mg）を少量ずつ加えた。15時間攪拌
し、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水洗した。水層
を酢酸エチルで２回抽出し、酢酸エチル層を合わせて硫
酸ナトリウムで乾燥し乾固した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー（酢酸エチル／ヘキサン＝１容/4
容）で精製し標記化合物（0.56g）を得た。メタノール
から再結晶すると0.44g（68％）の標記化合物が淡橙色
の針状晶として得られた。融点204−206℃。
IR（KBr）:3440、3170、3100、3040、1756、1656、1508
cm-1 1 H NMR:11.30（br.s.,1H）、7.29（m,5H）、7.23（d,1
H,J＝1.5Hz）、6.41（t,1H,J＝6.6Hz）、4.30（d,2H,J
＝5.1Hz）、2.13（d,3H,J＝1.5Hz）． 元素分析値： C15H13O2N2Fとして計算値： C,66.17;H,4.81;N,10.29 実測値:C,66.08;H,4.86;N,10.23 実施例14−18. 実施例13の方法に従い、６−アミノ−５−フルオロ−４
−メチル−２−ベンゾオキサゾロンの代わりに適当な６
−アミノ−２−ベンゾオキサゾロンを用いて以下の表に
挙げた種々の置換６−ベンゾオキサゾロンを合成した。
cm-1 1 H NMR:11.30（br.s.,1H）、7.29（m,5H）、7.23（d,1
H,J＝1.5Hz）、6.41（t,1H,J＝6.6Hz）、4.30（d,2H,J
＝5.1Hz）、2.13（d,3H,J＝1.5Hz）． 元素分析値： C15H13O2N2Fとして計算値： C,66.17;H,4.81;N,10.29 実測値:C,66.08;H,4.86;N,10.23 実施例14−18. 実施例13の方法に従い、６−アミノ−５−フルオロ−４
−メチル−２−ベンゾオキサゾロンの代わりに適当な６
−アミノ−２−ベンゾオキサゾロンを用いて以下の表に
挙げた種々の置換６−ベンゾオキサゾロンを合成した。
実施例19. ４−フルオロ−５−メトキシ−６−（３−メチルベンジ
ルアミノ）−２−ベンゾオキサゾロン 実施例13の方法に従い、６−アミノ−４−フルオロ−５
−メトキシ−２−ベンゾオキサゾロン（実施例11によ
る）を３−トルアルデヒドと反応させ生成物を水素化ホ
ウ素ナトリウムで還元することにより標記化合物を得
た。融点160−161℃。
ルアミノ）−２−ベンゾオキサゾロン 実施例13の方法に従い、６−アミノ−４−フルオロ−５
−メトキシ−２−ベンゾオキサゾロン（実施例11によ
る）を３−トルアルデヒドと反応させ生成物を水素化ホ
ウ素ナトリウムで還元することにより標記化合物を得
た。融点160−161℃。
IR（ヌジョール）:3240、1768、1634、1520cm-1.1 H NMR:11.68（br.s.,1H）、7.21−7.11（m,3H）、7.02
（d,1H,J＝6.6Hz）、6.30（d,1H,J＝1.5Hz）、6.02（t,
1H,J＝6.6Hz）、4.28（d,2H,J＝5.9Hz）、3.78（s,3H,
2.27（s,3H）． 実施例20−22. 実施例13と同様な方法で、適当なアルデヒドと６−アミ
ノ−４−フルオロ−５−メチル−２−ベンゾオキサゾロ
ンを用いることにより、以下の化合物を合成した。
（d,1H,J＝6.6Hz）、6.30（d,1H,J＝1.5Hz）、6.02（t,
1H,J＝6.6Hz）、4.28（d,2H,J＝5.9Hz）、3.78（s,3H,
2.27（s,3H）． 実施例20−22. 実施例13と同様な方法で、適当なアルデヒドと６−アミ
ノ−４−フルオロ−５−メチル−２−ベンゾオキサゾロ
ンを用いることにより、以下の化合物を合成した。
実施例23 ４−フルオロ−５−メチル−〔６−〔３−（ピリジン−
３−イル）プロピル〕アミノ〕−２−ベンゾオキサゾロ
ン ３−（ピリジン−３−イル）ピロピルアルデヒド（15.2
g、113ミリモル）をメタノール（600ml）中６−アミノ
−４−フルオル−５−メチル−２−ベンゾオキサゾロン
（17.4g、96ミリモル）の溶液に加えた。この混合物を
１時間室温で攪拌した。AcOH（1ml）を加え、水素化シ
アノホウ素ナトリウム（8.17g、130ミリモル）を加え
た。攪拌を５時間続行した。反応混合物を真空濃縮し、
残渣を水で処理し、得られた沈殿を集め、水洗した。こ
の粗生成物を再結晶して表題化合物を得た。融点280℃
（分解） 元素分析値 計算値:C63.77％ H5.35％ N13.95％ 実測値:C63.94％ H5.46％ N14.01％ IR（ヌジョール）:3450,1760,1660cm-1 1H NMR:8.46（1H,d,J＝2Hz）,8.38（1H,dd,J＝5.2Hz）,
7.58−7.62（1H,m）,7.40（1H,dd,T＝5.5Hz）,6.45（1
H,s）,3.05−3.01（2H,m）,2.59−2.66（2H,m）,2.01
（3H,s）,1.83−1.91（2H,m）． 実施例24 1.3−ホルミル−テトラヒドロ−2H−ピラン５％pd/C（5
g）を室温で200mlのメタノール中３−ホルミル−5,6−
ジヒドロ−2H−ピラン（特開昭59−167584記載）（95.8
g、0.81モル）の溶液に加えた。この混合物を15時間水
素雰囲気下に攪拌した。触媒を濾去し、溶媒を真空除去
した。得られた油状物を減圧下（84−85℃/36−39mmH
g）蒸留して３−ホルミル−テトラヒドロ−2H−ピラン
（79.4g、収率85％）を得た。
３−イル）プロピル〕アミノ〕−２−ベンゾオキサゾロ
ン ３−（ピリジン−３−イル）ピロピルアルデヒド（15.2
g、113ミリモル）をメタノール（600ml）中６−アミノ
−４−フルオル−５−メチル−２−ベンゾオキサゾロン
（17.4g、96ミリモル）の溶液に加えた。この混合物を
１時間室温で攪拌した。AcOH（1ml）を加え、水素化シ
アノホウ素ナトリウム（8.17g、130ミリモル）を加え
た。攪拌を５時間続行した。反応混合物を真空濃縮し、
残渣を水で処理し、得られた沈殿を集め、水洗した。こ
の粗生成物を再結晶して表題化合物を得た。融点280℃
（分解） 元素分析値 計算値:C63.77％ H5.35％ N13.95％ 実測値:C63.94％ H5.46％ N14.01％ IR（ヌジョール）:3450,1760,1660cm-1 1H NMR:8.46（1H,d,J＝2Hz）,8.38（1H,dd,J＝5.2Hz）,
7.58−7.62（1H,m）,7.40（1H,dd,T＝5.5Hz）,6.45（1
H,s）,3.05−3.01（2H,m）,2.59−2.66（2H,m）,2.01
（3H,s）,1.83−1.91（2H,m）． 実施例24 1.3−ホルミル−テトラヒドロ−2H−ピラン５％pd/C（5
g）を室温で200mlのメタノール中３−ホルミル−5,6−
ジヒドロ−2H−ピラン（特開昭59−167584記載）（95.8
g、0.81モル）の溶液に加えた。この混合物を15時間水
素雰囲気下に攪拌した。触媒を濾去し、溶媒を真空除去
した。得られた油状物を減圧下（84−85℃/36−39mmH
g）蒸留して３−ホルミル−テトラヒドロ−2H−ピラン
（79.4g、収率85％）を得た。
2.4−フルオル−５−メチル−６−（テトラヒドロ−2H
−ピラニル）メチルアミノ−２−ベンゾオキサゾロン ３−ホルミルテトラヒドロ−2H−ピラン（12.9g、113ミ
リモル）をメタノール（600ml）中６−アミノ−４−フ
ルオル−５−メチル−２−ベンゾオキサゾロン（17.4
g、96ミリモル）の溶液に加えた。この混合物を室温で
１時間攪拌し、酢酸（1ml）を加え、続いて水素化シア
ノホウ素ナトリウム（8.17g、130ミリモル）を加えた。
攪拌を５時間続けた。この反応混合物を真空濃縮し、残
渣を水で処理した。この粗生成物をエタノールで再結晶
して表題化合物を得た。
−ピラニル）メチルアミノ−２−ベンゾオキサゾロン ３−ホルミルテトラヒドロ−2H−ピラン（12.9g、113ミ
リモル）をメタノール（600ml）中６−アミノ−４−フ
ルオル−５−メチル−２−ベンゾオキサゾロン（17.4
g、96ミリモル）の溶液に加えた。この混合物を室温で
１時間攪拌し、酢酸（1ml）を加え、続いて水素化シア
ノホウ素ナトリウム（8.17g、130ミリモル）を加えた。
攪拌を５時間続けた。この反応混合物を真空濃縮し、残
渣を水で処理した。この粗生成物をエタノールで再結晶
して表題化合物を得た。
1H NMR:（270MHz,CDCl3−TMS）11.58（1H,s）,6.40（1
H,s）,4.99−5.03（1H,m,）,3.83（1H,br.d,J＝9Hz）,
3.72（1H,br.d,J＝11Hz）,3.09−3.20（1H,m）,2.86−
2.95（2H,m）,2.00（3H,s）,1.82−1.86（1H,m）,1.43
−1.61（4H,m）,1.14−1.25（1H,m）． IR（ヌジョール）:3430,2700,1780,1670,1635cm-1 元素分析値： 計算値（式C14H17O3N2Fとして： C59.99％， H6.11％ N10％ 実測値:C59.65％， H6.37％ N9.91％ 融点:165.8−166.2℃ 製造例Ａ ５−フルオロ−４−メチル−２−ベンゾオキサゾロン A.1.4−フルオロ−２−ニトロアニソール 窒素雰囲気下水素化ナトリウム4.59g（60％の鉱油中デ
イスパージヨンとして7.64g）をDMF（64ml）に懸濁し、
これに４−フルオロ−２−ニトロフエノールをDMF64ml
に溶かしたものを室温にて30分かけて加えた。次にヨウ
化メチルを15分かけて加え、反応液を更に３時間攪拌し
た。生成した沈殿をろ別し、ろ液を乾固した。残渣をベ
ンゼンに溶かし、ろ液を水、水酸化ナトリウム水溶液、
飽和食塩水で洗つた。これを硫酸ナトリウムで乾燥し、
溶媒を留去すると標記化合物21.1gが得られた。融点60
℃。
H,s）,4.99−5.03（1H,m,）,3.83（1H,br.d,J＝9Hz）,
3.72（1H,br.d,J＝11Hz）,3.09−3.20（1H,m）,2.86−
2.95（2H,m）,2.00（3H,s）,1.82−1.86（1H,m）,1.43
−1.61（4H,m）,1.14−1.25（1H,m）． IR（ヌジョール）:3430,2700,1780,1670,1635cm-1 元素分析値： 計算値（式C14H17O3N2Fとして： C59.99％， H6.11％ N10％ 実測値:C59.65％， H6.37％ N9.91％ 融点:165.8−166.2℃ 製造例Ａ ５−フルオロ−４−メチル−２−ベンゾオキサゾロン A.1.4−フルオロ−２−ニトロアニソール 窒素雰囲気下水素化ナトリウム4.59g（60％の鉱油中デ
イスパージヨンとして7.64g）をDMF（64ml）に懸濁し、
これに４−フルオロ−２−ニトロフエノールをDMF64ml
に溶かしたものを室温にて30分かけて加えた。次にヨウ
化メチルを15分かけて加え、反応液を更に３時間攪拌し
た。生成した沈殿をろ別し、ろ液を乾固した。残渣をベ
ンゼンに溶かし、ろ液を水、水酸化ナトリウム水溶液、
飽和食塩水で洗つた。これを硫酸ナトリウムで乾燥し、
溶媒を留去すると標記化合物21.1gが得られた。融点60
℃。
IR（KBr）:1527、1270cm-1. NMR（CDCl3）:7.61（dd,1H,J＝2.9、8.1.Hz）、7.29（d
dd,1H,J＝2.9,7.3,8.8Hz）、7.07（dd,1H,J＝4.0,8.8H
z）、3.95（s,3H） A.2 ２−アミノ−４−フルオロアニソール20.5gの４−
フルオロ−２−ニトロアニソールを酢酸エチルに溶か
し、５％パラジウム−炭素（2g）を用いて室温で16時間
水素添加した。触媒をろ過して除き、ろ液より溶媒を留
去すると、標記化合物17gをカツ色油状物質として得
た。
dd,1H,J＝2.9,7.3,8.8Hz）、7.07（dd,1H,J＝4.0,8.8H
z）、3.95（s,3H） A.2 ２−アミノ−４−フルオロアニソール20.5gの４−
フルオロ−２−ニトロアニソールを酢酸エチルに溶か
し、５％パラジウム−炭素（2g）を用いて室温で16時間
水素添加した。触媒をろ過して除き、ろ液より溶媒を留
去すると、標記化合物17gをカツ色油状物質として得
た。
IR（neat）:3500、3400、1624、1516、1222cm-1. NMR（CDCl3）:6.66（dd,1H,J＝4.8、8.8Hz）、6.43（d
d,1H,J＝2.9、9.5Hz）、6.37（ddd,1H,J＝2.9、8.8、8.
8Hz）、3.88（br.s.,2H）、3.81（s,3H）． A.3 ２−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノ）−
４−フルオロアニソール ２−アミノ−４−フルオロアニソール（17g、12mmol）
をテトラヒドロフラン120mlに溶かした溶液をジ−tert
−ブチルジカルボネート（29g、132mmol）と混合し、50
時間還流した。冷却後溶媒を除き、残渣をベンゼンに溶
かした。ベンゼン溶液を1Mのクエン酸水溶液、飽和食塩
水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を留去する
と、油状物質が得られた。この油状物質を蒸留すると2
3.3gの２−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノ）−
４−フルオロアニソールが、無色の油状物質として得ら
れた。沸点112−114℃/0.2mmHg。
d,1H,J＝2.9、9.5Hz）、6.37（ddd,1H,J＝2.9、8.8、8.
8Hz）、3.88（br.s.,2H）、3.81（s,3H）． A.3 ２−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノ）−
４−フルオロアニソール ２−アミノ−４−フルオロアニソール（17g、12mmol）
をテトラヒドロフラン120mlに溶かした溶液をジ−tert
−ブチルジカルボネート（29g、132mmol）と混合し、50
時間還流した。冷却後溶媒を除き、残渣をベンゼンに溶
かした。ベンゼン溶液を1Mのクエン酸水溶液、飽和食塩
水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を留去する
と、油状物質が得られた。この油状物質を蒸留すると2
3.3gの２−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノ）−
４−フルオロアニソールが、無色の油状物質として得ら
れた。沸点112−114℃/0.2mmHg。
A.4. ２−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノ）−
４−フルオロ−３−メチルアニソール 窒素雰囲気下、前項の化合物22.6g（100mmol）のテトラ
ヒドロフラン400mlの溶液に−78℃で攪拌下sec−ブチル
リチウミムの1.4M溶液（171ml、240mmol）を40分間かけ
て滴下した。−78℃で30分間攪拌した後、ヨウ化メチル
（14.1g、100mmol）のテトラヒドロフラン150mlの溶液
を20分間かけて加えた。反応液を−78℃に保つた後室温
まで昇温し1.5時間攪拌した。水（5ml）を加えて反応を
止め、ベンゼンで希釈、水及び飽和食塩水で洗つた硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を除くと、粘りのある油状
物質が得られるのでこれを真空蒸留して標記化合物13.3
gを固体として得た。融点81−82℃。
４−フルオロ−３−メチルアニソール 窒素雰囲気下、前項の化合物22.6g（100mmol）のテトラ
ヒドロフラン400mlの溶液に−78℃で攪拌下sec−ブチル
リチウミムの1.4M溶液（171ml、240mmol）を40分間かけ
て滴下した。−78℃で30分間攪拌した後、ヨウ化メチル
（14.1g、100mmol）のテトラヒドロフラン150mlの溶液
を20分間かけて加えた。反応液を−78℃に保つた後室温
まで昇温し1.5時間攪拌した。水（5ml）を加えて反応を
止め、ベンゼンで希釈、水及び飽和食塩水で洗つた硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を除くと、粘りのある油状
物質が得られるのでこれを真空蒸留して標記化合物13.3
gを固体として得た。融点81−82℃。
IR（ヌジヨール）:3320、1740、1692、1250cm-1. NMR（CDCl3）:6.86（dd,1H,J＝8.8,8.8Hz）、6.64（dd,
1H,J＝4.8,9.2Hz）、6.12（br.s.,1H）、3.80（s,3
H）、2.18（d,3H,J＝2.2Hz）、1.50（s,9H）． A.5. ２−アミノ−４−フルオロ−３−メチルフエノー
ル メルカプトエタン（56ml）及びジクロロメタン（56ml）
の混合物に０℃、攪拌下、塩化アルミニウム（22.4g、1
68mmol）を加え、さらに２−（Ｎ−tert−ブトキシカル
ボニルアミノ）−４−フルオロ−３−メチルアニソール
（12.6g、56mmol）を室温でゆつくりと加えた。1.5時間
攪拌した後、氷及び水を加えて反応を止め、1N HClで
酸性にした。有機物を酢酸エチルで抽出し（×３）、有
機層を合わせてNaHCO3及び飽和食塩水で洗い、硫酸ナト
リウムで乾燥した後濃縮すると固体が得られた。クロロ
ホルムから再結晶すると標記化合物3.15gが得られた。
融点118−121℃（分解）。
1H,J＝4.8,9.2Hz）、6.12（br.s.,1H）、3.80（s,3
H）、2.18（d,3H,J＝2.2Hz）、1.50（s,9H）． A.5. ２−アミノ−４−フルオロ−３−メチルフエノー
ル メルカプトエタン（56ml）及びジクロロメタン（56ml）
の混合物に０℃、攪拌下、塩化アルミニウム（22.4g、1
68mmol）を加え、さらに２−（Ｎ−tert−ブトキシカル
ボニルアミノ）−４−フルオロ−３−メチルアニソール
（12.6g、56mmol）を室温でゆつくりと加えた。1.5時間
攪拌した後、氷及び水を加えて反応を止め、1N HClで
酸性にした。有機物を酢酸エチルで抽出し（×３）、有
機層を合わせてNaHCO3及び飽和食塩水で洗い、硫酸ナト
リウムで乾燥した後濃縮すると固体が得られた。クロロ
ホルムから再結晶すると標記化合物3.15gが得られた。
融点118−121℃（分解）。
IR（KBr）:3410、3330、3250、2950、1590、1490、1244
cm-1. NMR:8.94（br.s.,1H）、6.46（dd,1H,J＝5.1、8.8H
z）、6.17（dd,1H,J＝8.8、8.8Hz）、4.51（br.s.,2
H）、1.96（d,3H,J＝2.2Hz）． ２−アミノ−４−フルオロ−３−メチルフエノール（3.
00g、21mmol）のテトラヒドロフラン溶液（100ml）にト
リクロロメチルクロロホルメート（TCF、5ml、42mmol）
を攪拌下、５℃で滴下し、40分間攪拌を続けた。水を加
えて過剰のTCFを分解した。反応液を水で希釈し酢酸エ
チルで２回抽出した。抽出液を合して水、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗い硫酸グネシウムで
乾燥した。減圧下に溶媒を除き粗生成物を得、これを酢
酸エチルから再結晶して標記化合物を淡橙色固体として
得た。融点189−190℃。
cm-1. NMR:8.94（br.s.,1H）、6.46（dd,1H,J＝5.1、8.8H
z）、6.17（dd,1H,J＝8.8、8.8Hz）、4.51（br.s.,2
H）、1.96（d,3H,J＝2.2Hz）． ２−アミノ−４−フルオロ−３−メチルフエノール（3.
00g、21mmol）のテトラヒドロフラン溶液（100ml）にト
リクロロメチルクロロホルメート（TCF、5ml、42mmol）
を攪拌下、５℃で滴下し、40分間攪拌を続けた。水を加
えて過剰のTCFを分解した。反応液を水で希釈し酢酸エ
チルで２回抽出した。抽出液を合して水、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗い硫酸グネシウムで
乾燥した。減圧下に溶媒を除き粗生成物を得、これを酢
酸エチルから再結晶して標記化合物を淡橙色固体として
得た。融点189−190℃。
IR（KBr）:3180、3130、1780、1746、1460、1222cm-1.1 H NMR:11.89（br.s.,1H）、7.12（dd,1H,J＝4.4、8.8
Hz）、6.87（dd,1H,J＝8.8、11.0Hz）、2.21（d,3H,J＝
1.5Hz）． 元素分析値： C8H6O2NFとして計算値： C,57.49;H,3.62;N,8.38 実測値:C,57.56;H,3.55;N,8.51 製造例Ｂ ５−フルオロ−７−メチル−２−ベンゾオキサゾロン B.1. ４−フルオロ−１−ヒドロキシ−６−メチル−２
−フエニルアゾフェノール アニリン（4.65g、50mmol）、濃塩酸（10ml、120mmol）
及び水（25ml）の混合物に亜硝酸ナトリウム（3.5g、50
mmol）を水（13ml）に溶解した溶液を５℃にて20分間か
けて加えた。４−フルオロ−２−メチルフエノール（6.
3g、50mmol）を水酸化ナトリウム水溶液（6gの水酸化ナ
トリウムを50mlの水に溶かした。）に溶かし、氷水で冷
却した。これに直前に調整したベンゼンジアゾニウム塩
の溶液を攪拌しながら20分間かけてゆつくりと加えた。
さらに１時間攪拌を続け、生成した橙色の固体を集めて
水で洗つた。メメタノール−水から再結晶すると橙色針
状晶（5.54g）が得られた。融点101−102℃。
Hz）、6.87（dd,1H,J＝8.8、11.0Hz）、2.21（d,3H,J＝
1.5Hz）． 元素分析値： C8H6O2NFとして計算値： C,57.49;H,3.62;N,8.38 実測値:C,57.56;H,3.55;N,8.51 製造例Ｂ ５−フルオロ−７−メチル−２−ベンゾオキサゾロン B.1. ４−フルオロ−１−ヒドロキシ−６−メチル−２
−フエニルアゾフェノール アニリン（4.65g、50mmol）、濃塩酸（10ml、120mmol）
及び水（25ml）の混合物に亜硝酸ナトリウム（3.5g、50
mmol）を水（13ml）に溶解した溶液を５℃にて20分間か
けて加えた。４−フルオロ−２−メチルフエノール（6.
3g、50mmol）を水酸化ナトリウム水溶液（6gの水酸化ナ
トリウムを50mlの水に溶かした。）に溶かし、氷水で冷
却した。これに直前に調整したベンゼンジアゾニウム塩
の溶液を攪拌しながら20分間かけてゆつくりと加えた。
さらに１時間攪拌を続け、生成した橙色の固体を集めて
水で洗つた。メメタノール−水から再結晶すると橙色針
状晶（5.54g）が得られた。融点101−102℃。
IR（KBr）:3080、2980、2930、1480、1460、1280、1264
cm-1.1 H NMR（CDCl3）:12.91（s,1H）、7.87（m,2H）、7.51
（m,4H）、7.01（dd,1H,J＝3.3、8.4Hz）、2.32（s,3
H）． B.2.2−アミノ−４−フルオロ−６−メチルフエノール 5.75g（25mmol）の４−フルオロ−１−ヒドロキシ−６
−メチル−２−フエニルアゾフエノール（B1）及び1.1g
の５％Pd/Cを酢酸エチル中、パールの装置を用いて水素
下に室温で17.5時間振盪した。反応混合物をセライトを
通してろ過しろ液を濃縮して得られた油状物質をシリカ
ゲルを用い、ヘキサン−酢酸エチルで溶出して精製する
と3.2gの白色固体が得られた。融点97℃（分解）。
cm-1.1 H NMR（CDCl3）:12.91（s,1H）、7.87（m,2H）、7.51
（m,4H）、7.01（dd,1H,J＝3.3、8.4Hz）、2.32（s,3
H）． B.2.2−アミノ−４−フルオロ−６−メチルフエノール 5.75g（25mmol）の４−フルオロ−１−ヒドロキシ−６
−メチル−２−フエニルアゾフエノール（B1）及び1.1g
の５％Pd/Cを酢酸エチル中、パールの装置を用いて水素
下に室温で17.5時間振盪した。反応混合物をセライトを
通してろ過しろ液を濃縮して得られた油状物質をシリカ
ゲルを用い、ヘキサン−酢酸エチルで溶出して精製する
と3.2gの白色固体が得られた。融点97℃（分解）。
IR（KBr）:3400、2950、1620、1500、1196cm-1.1 H NMR（CDCl3）:7.40（b.s.,1H）、6.34（dd,2H,J＝2.
9、14.7Hz）、6.31（dd,2H,J＝2.9、13.9Hz）、3.8（b
r.s.,2H）、2.20（s,3H）． 製造例Ａに従い、B.2.の生成物（3.1g）を環化し模記化
合物2.12gを得た。融点210℃（分解）。
9、14.7Hz）、6.31（dd,2H,J＝2.9、13.9Hz）、3.8（b
r.s.,2H）、2.20（s,3H）． 製造例Ａに従い、B.2.の生成物（3.1g）を環化し模記化
合物2.12gを得た。融点210℃（分解）。
1R（KBr）:3310、2950、2800、1780、1550、1500cm-1.1 H NMR:11.73（br.s.,1H）、6.82（m,2H）、2.29（s,3
H）． 製造例Ｃ 5,7−ジフルオロ−２−ベンゾオキサゾロン C.1. 2,4−ジフルオロ−６−ニトロフエノール 硝酸（100ml）及び酢酸（100ml）の混合物に2,4−ジフ
ルオロフエノール（13g、100mmol）の酢酸溶液（100m
l）を攪拌下、５℃にて滴下した。２時間攪拌し、反応
液を氷上に注いだ。沈澱を集め、水で洗つて乾燥すると
11.26gの黄色固体が得られた。生成物は精製することな
く次の反応に用いた。1 H NMR:11.15（br.s.,1H）、7.68−7.79（m,2H）． C.2. ６−アミノ−2,4−ジフルオロフエノール C1の生成物（2.5g、14mmol）を５％Pd/Cを用いたエタノ
ール中、室温で水素化した。反応混合物をセライトを通
してろ過し、ろ液を濃縮するとカツ色の固体が得られ
た。これは精製することなく次の段階に用いた。1 H NMR:8.79（br.s.,1H）、6.18−6.28（m,2H）、5.21
（be.s,2H）． 製造例Ａに従い、C2の生成物（3.59g）を還化すると5.6
2gの標記化合物がカツ色粉末として得られた。1 H NMR:12.48（br.s.,1H）、7.40（dd,1H）、7.22−7.
26（m,1H）． 製造例Ｄ ４−フルオロ−５−メチル−２−ベンゾオキサゾロン D.1. ６−フルオロ−５−メチルサリチル酸 ３−フルオロ−４−メチル−１−（メトキシメトキシ）
ベンゼン（7.65g、45mmol）の溶液にｎ−BuLiの1.6Mヘ
キサン溶液（34ml、54mmol）を−65℃以下で40分間かけ
て滴下した。−78℃で1.5時間攪拌した後、冷却浴をは
ずし二酸化炭素を溶液中に１時間通じた。メタノール
（50ml）及び濃塩酸（30ml）を加え反応混合物を一夜攪
拌した。これを水にあけ、有機物をジクロロメタンで抽
出（×２）した。抽出液を合わせて、水で洗い、炭酸水
素ナトリウムで抽出（×３）した。水性の抽出液を濃塩
酸で酸性にし、有機物を酢酸エチルで抽出した。抽出液
を合わせて飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し
て乾固すると白色固体（6.71g、39.4mmol）が得られ
た。融点145−150℃。
H）． 製造例Ｃ 5,7−ジフルオロ−２−ベンゾオキサゾロン C.1. 2,4−ジフルオロ−６−ニトロフエノール 硝酸（100ml）及び酢酸（100ml）の混合物に2,4−ジフ
ルオロフエノール（13g、100mmol）の酢酸溶液（100m
l）を攪拌下、５℃にて滴下した。２時間攪拌し、反応
液を氷上に注いだ。沈澱を集め、水で洗つて乾燥すると
11.26gの黄色固体が得られた。生成物は精製することな
く次の反応に用いた。1 H NMR:11.15（br.s.,1H）、7.68−7.79（m,2H）． C.2. ６−アミノ−2,4−ジフルオロフエノール C1の生成物（2.5g、14mmol）を５％Pd/Cを用いたエタノ
ール中、室温で水素化した。反応混合物をセライトを通
してろ過し、ろ液を濃縮するとカツ色の固体が得られ
た。これは精製することなく次の段階に用いた。1 H NMR:8.79（br.s.,1H）、6.18−6.28（m,2H）、5.21
（be.s,2H）． 製造例Ａに従い、C2の生成物（3.59g）を還化すると5.6
2gの標記化合物がカツ色粉末として得られた。1 H NMR:12.48（br.s.,1H）、7.40（dd,1H）、7.22−7.
26（m,1H）． 製造例Ｄ ４−フルオロ−５−メチル−２−ベンゾオキサゾロン D.1. ６−フルオロ−５−メチルサリチル酸 ３−フルオロ−４−メチル−１−（メトキシメトキシ）
ベンゼン（7.65g、45mmol）の溶液にｎ−BuLiの1.6Mヘ
キサン溶液（34ml、54mmol）を−65℃以下で40分間かけ
て滴下した。−78℃で1.5時間攪拌した後、冷却浴をは
ずし二酸化炭素を溶液中に１時間通じた。メタノール
（50ml）及び濃塩酸（30ml）を加え反応混合物を一夜攪
拌した。これを水にあけ、有機物をジクロロメタンで抽
出（×２）した。抽出液を合わせて、水で洗い、炭酸水
素ナトリウムで抽出（×３）した。水性の抽出液を濃塩
酸で酸性にし、有機物を酢酸エチルで抽出した。抽出液
を合わせて飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し
て乾固すると白色固体（6.71g、39.4mmol）が得られ
た。融点145−150℃。
IR（KBr）:3080、1660、1622、1592、1480cm-1.1 H NMR:7.25（dd,1H,J＝7.3、8.8Hz）、6.66（d,1H,J
＝7.3Hz）、2.12（d,3H,J＝2.2Hz）． ６−フルオロ−５−メチルサリチル酸（64.6g、38mmo
l）、ジフエニルホスホリルドアジド（10.5g、38mmol）
及びトリエチルアミン（3.58g、38mmol）の混合物をト
ルエン中、100℃にて、42時間攪拌した。反応混合物を
酢酸エチルで希釈し、塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液及び飽和食塩水で洗つた。有機層を分け、硫酸ナト
リウムで乾燥し減圧下に濃縮した。残渣をトルエンから
再結晶すると2.71g（43％）の標記化合物を得た。融点1
49−150℃、IR（KBr）:3200、3100、1770、1660、1634c
m-1.1 H NMR:12.89（br.s,1H）、7.98（s,1H）、2.44（d,3
H,J＝2.2Hz）． 製造例Ｅ ４−フルオロ−５−メトキシ−２−ベンゾオキサゾロン E.1. ６−フルオロ−５−メトキシサリチル酸D1の方法
に従つて、３−フルオロ−４−メトキシ−１−（メトキ
シメトキシ）ベンゼンから標記化合物が得られた。融点
154−155℃。
＝7.3Hz）、2.12（d,3H,J＝2.2Hz）． ６−フルオロ−５−メチルサリチル酸（64.6g、38mmo
l）、ジフエニルホスホリルドアジド（10.5g、38mmol）
及びトリエチルアミン（3.58g、38mmol）の混合物をト
ルエン中、100℃にて、42時間攪拌した。反応混合物を
酢酸エチルで希釈し、塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液及び飽和食塩水で洗つた。有機層を分け、硫酸ナト
リウムで乾燥し減圧下に濃縮した。残渣をトルエンから
再結晶すると2.71g（43％）の標記化合物を得た。融点1
49−150℃、IR（KBr）:3200、3100、1770、1660、1634c
m-1.1 H NMR:12.89（br.s,1H）、7.98（s,1H）、2.44（d,3
H,J＝2.2Hz）． 製造例Ｅ ４−フルオロ−５−メトキシ−２−ベンゾオキサゾロン E.1. ６−フルオロ−５−メトキシサリチル酸D1の方法
に従つて、３−フルオロ−４−メトキシ−１−（メトキ
シメトキシ）ベンゼンから標記化合物が得られた。融点
154−155℃。
1R（ヌジョール）:3150、1872、1698、1620、1600cm-1.1 H NMR（CDCl3）:6.88（dd,1H,J＝8.8、9.5Hz）、6.85
（dd,1H,J＝2.9、12.5Hz）、6.75（ddd,1H,J＝1.5、2.
9、8.8Hz）、5.10（s,2H）、3.85（s,3H）、3.47（s,3
H）． 製造例Ｄの方法に従ってE1の生成物7.45gを還化すると
7.68gの標記化合物が得られた。トルエンから再結晶す
ると白色固体を得た。融点186−188℃。
（dd,1H,J＝2.9、12.5Hz）、6.75（ddd,1H,J＝1.5、2.
9、8.8Hz）、5.10（s,2H）、3.85（s,3H）、3.47（s,3
H）． 製造例Ｄの方法に従ってE1の生成物7.45gを還化すると
7.68gの標記化合物が得られた。トルエンから再結晶す
ると白色固体を得た。融点186−188℃。
1R（ヌジョール）:1768、1666、1634、1530cm-1.1 H NMR:12.19（bs.s.,1H）、7.07（d,2H,J＝8.8Hz）、
6.84（dd,1H,J＝8.8、8.8Hz）、3.82（s,3H）． 製造例Ｆ 5,7−ジメチル−２−ベンゾオキサゾロン ２−アミノ−4,6−ジメチルフエノール（6.86g、50mmo
l）及び尿素（6.01g、100mmol）の混合物を170℃で１時
間加熱した。冷却後、生成した固体を熱エタノールに溶
かし、再結晶すると標記化合物6.05gを得た。
6.84（dd,1H,J＝8.8、8.8Hz）、3.82（s,3H）． 製造例Ｆ 5,7−ジメチル−２−ベンゾオキサゾロン ２−アミノ−4,6−ジメチルフエノール（6.86g、50mmo
l）及び尿素（6.01g、100mmol）の混合物を170℃で１時
間加熱した。冷却後、生成した固体を熱エタノールに溶
かし、再結晶すると標記化合物6.05gを得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 413/12 ３０７ 7602−4Ｃ ３３３ 7602−4Ｃ // Ａ６１Ｋ 31/42 ＡＢＥ 7431−4Ｃ ＡＢＦ 7431−4Ｃ ＡＢＧ 7431−4Ｃ ＡＣＢ 7431−4Ｃ
Claims (10)
- 【請求項１】式（Ｉ） （式中、R1は水素又は炭素数１〜３のアルキル基を表わ
し、R2は式−（CH2）ｍ−Ar又は−（CH2）ｍ−Het（式
中、ｍは１〜６の整数を表わし、Arはフェニル基を表わ
し、該フェニル基は、１個又は複数個の、炭素数１〜３
のアルキル基、炭素数１〜３のアルキルチオ基、ハロゲ
ン、炭素数１〜２のアルキルアミノ基又は水酸基で置換
されていてもよく、Hetはフリル基、チエニル基、ピリ
ジル基、ピロリル基、イミダゾリル基、又はインダゾリ
ル基を表わす。）で表わされる置換基を表わし、Y1,Y2,
Y3は、それぞれ独立に水素、炭素数１〜３のアルキル、
ハロゲン、炭素数１〜３のアルコキシ基又はトリフルオ
ロメチル基を表わす。但し、Y1,Y2,Y3のうち少なくとも
２つは水素以外の置換基である。）で表わされる化合物
又はその医薬的に許容しうる酸付加塩。 - 【請求項２】ｍが１である請求項１の化合物。
- 【請求項３】Y1,Y2,Y3のうちのいずれか１つが水素であ
る請求項２の化合物。 - 【請求項４】Y1が水素である請求項３の化合物。
- 【請求項５】Y2及びY3がそれぞれメチル基又はフッ素で
ある請求項４の化合物。 - 【請求項６】Y3が水素である請求項３の化合物。
- 【請求項７】Y1及びY2がそれぞれメチル基又はフッ素で
ある請求項６の化合物。 - 【請求項８】６−ベンジルアミノ−４−フルオロ−５−
メチル−２−ベンゾオキサゾロンである請求項１の化合
物。 - 【請求項９】６−ベンジルアミノ−５−フルオロ−４−
メチル−２−ベンゾオキサゾロンである請求項１の化合
物。 - 【請求項１０】式 （式中、Ｒはアミノ基又はニトロ基を表わし、Y1,Y2及
びY3はそれぞれ独立に水素、炭素数１〜３のアルキル基
又はハロゲンを表わす。但し、Y1,Y2及びY3のうち少な
くとも２つは水素以外の置換基である。）で表わされる
化合物。
Priority Applications (18)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1188683A JPH0678327B2 (ja) | 1989-07-20 | 1989-07-20 | ４，５，６，７，―四置換ベンゾオキサゾロン類 |
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