FI74020C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 7- -/ -syn-metoxiimino- -(2-aminotiazol-4-yl) acetamido/-3-/(1,2,3-tiadiazol-5-yltio)metyl/-3-cefem-4-karboxylsyraderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 7- -/ -syn-metoxiimino- -(2-aminotiazol-4-yl) acetamido/-3-/(1,2,3-tiadiazol-5-yltio)metyl/-3-cefem-4-karboxylsyraderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI74020C FI74020C FI812470A FI812470A FI74020C FI 74020 C FI74020 C FI 74020C FI 812470 A FI812470 A FI 812470A FI 812470 A FI812470 A FI 812470A FI 74020 C FI74020 C FI 74020C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- cooh
- methyl
- give
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 74020
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 7-Λ-£δι-syn-metoksi-imino-d-(2-aminotiatsol-4-yyli)asetamido7-3-£*(1,2,3-tiadiatsol-5-yylitio)metyyli7-3-kefem-4-karboksyyli-happojohdannaisten valmistamiseksi 5
Keksintö koskee menetelmää uusien kaavan I mukaisten 7_/J_£*_Syn-metoksi-imino-d— (2-aminotiatsol-4-yyli) asetami-do7-3-£l1,2,3-tiadiatsol-5-yylitio)-metyyli7-3-kefem-4-karboksyylihappojohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti 10 hyväksyttävien kationisuolojen valmistamiseksi, ?-°ch3
N-I—C-C-NH -| R —1-N
15 Ö 0J-n^^-CH2-S-(I>
COOH
20 jossa kaavassa R on vety tai C^_g-alkyyli. Näillä yhdisteillä on bakteerinvastainen vaikutus ja ne ovat aktiivisia sekä gram-positiivisten että gram-negatiivisten bakteerien suhteen. Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat erityisen tehokkaita sairaaloissa esiintyviä stafylokokkeja vastaan.
25 ZA-patenttijulkaisuissa 757 892, 772 030 ja 781 870 mainitaan yleisesti kefalosporiiniyhdisteitä, joiden 7-ase-massa voi olla 2-aminotiatsoli-4-yyli-syn-metoksi-iminoaset-amidiryhmä ja 3-asemassa 1,2,3-tiadiatsol-5-yyli-tiometyyli-ryhmä. Näissä julkaisuissa ei kuitenkaan spesifisesti kuva-30 ta em. kaavan I mukaisia yhdisteitä eikä niiden valmistusta. Patenttijukaisuista FI 66 618 ja US 4 098 888 tunnetaan kefalosporiinijohdannaisia, jotka rakenteeltaan muistuttavat edellä esitetyn kaavan I mukaisia yhdisteitä. Päinvastoin kuin kaavan I mukaiset yhdisteet mainitut tunnetut yh-35 disteet eivät kuitenkaan ole tehokkaita sairaaloissa esiintyviä stafylokokkeja vastaan. FI-kuulutusjulkaisussa 69 468 2 74020 kuvataan kefalosporiinijohdannaisia, joiden 3-asemassa on 1,2,4-tiadiatsolyylitiometyyliryhmä. Mainituista yhdisteistä ei ole tullut kaupallisia tuotteita, mistä voidaan päätellä, että ne teholtaan ja/tai myrkyllisyydeltään ovat ol-5 leet epäedullisia.
Edellä esitetyssä kaavassa I R on edullisesti metyyli ja erityisesti vety.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä kationisuoloja voidaan valmistaa siten, 10 että a) yhdiste, jonka kaava on
R -r-N
M-S -3 S ^ 15 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja M on vety tai al-kalimetallikationi, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on 20 "2Νγε1 ?-0CH3
N---C-C-NH--[ | O
O (M--«v^CH.-O-C-CH
25 Xh polaarisessa luottimessa pH-arvossa noin 6-7,5 noin 40-70°C:ssa noin 4-12 tuntia, minkä jälkeen reaktioseos jääh-30 dytetään ja säädetään pH-arvoon 2,5-3,0, tai b) yhdiste, jonka kaava on „ / SX N-0CHo R2~NH-Vv I " 2
35 2 \ N>—C-COOH
3 74020 jossa Rj on helposti poistettavissa oleva aminosuojaryhmä, saatetaan reagoimaan disykloheksyylikarbodi-imidin kanssa, ja saatu yhdiste, jonka kaava on 5 Γ ς / a >1 N-OCH, “’""K 1«. 3 o L ° J 2 10 jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on
ντΙ'Ί R1 K
15 0==-CHj-S^g J1
COOH
jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on 20
ν” -<ς ji_ R
I# Λ __ _ f M
0 0=1-N-/J-CH2-S—'\s /
25 COOH
jossa R ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, minkä jälkeen 30 suojaryhmä R2 poistetaan tai c) yhdiste, jonka kaava on _ „„ / I N-OCH-, R -NH —<v „ 3
35 1 \ J_C-COCH
4 74020 jossa R2 on helposti poistettavissa oleva aminosuojaryhmä, saatetaan reagoimaan fosforipentakloridin kanssa ja saatu yhdiste, jonka kaava on / S > 5 R2 ~m~\s I i!"°CH3 ' N J— C-COC1 jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on 10
H2N ( N R —j-N
oJ N,^i-CH2-S / ^
COOH ^ S
15 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on 20 ®
VH -4 I ”'°CK3 /s . s —j-N
'l ΤΛ\ 0 Ora_N ^-ch2-s s /
COOH
25 jossa R ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, minkä jälkeen suojaryhmä R2 poistetaan; ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi 30 kationisuolaksi.
Menetelmävaihtoehtoa a) voidaan kuvata seuraavalla reaktiokaaviolla: 5 74020
Reaktiokaavio A
✓s 5 H2 N-f |1 »-°CH3
N-Lc-i-NH-|—rS^ O R-Tj-N
0 tU—CH2-0-C-CH3 + M-S_^
COOH S
(II) (HI) 10
T
15 H2N if || N-OCH- N-La-C-NH--|^N R"]T~I| 0 0J-CH2-S -L\s/N (i)
20 COOH
Yhdiste II, 7-/?-ZPt-syn-metoksi-imino-0<·-(2-aminotiat-25 sol-4-yyli)asetamido-3-(asetoksimetyyli)-3-kefem-4-karboks-yylihappi, jota myös tunnetaan nimellä kefatoksiimi (Cefat-oxime), valmistetaan ZA-patenttijulkaisussa 7 801 870 kuvatulla menetelmällä.
Yhdiste III, 1,2,3-tiadiatsoli-5-tioli, jossa R on 30 vety tai C^g-alkyyliryhmä ja M on vety tai alkalimetalli-kationi, valmistetaan menetelmällä, joka on kuvattu julkaisussa "Five-Membered Heterocyclic Thiones, Part VII (1,2): 1,2,3-Thiadiazole-5-thiolates", J. Hetero, Chem. 15: 1296 (1978). Edellä ja jäljempänä käytetty termi C^_g-alkyyli-35 ryhmä tarkoittaa suoraa tai haarautunutta, 1-6 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää, kuten metyyli-, etyyli-, n-propyy- 6 74020 li-, isopropyyli-, n-butyyli-, tert-butyyli-, n-heksyyli-tai 2-metyylipentyyliryhmää. Esimerkkeinä sopivista alkali-metallikationeista M ovat natrium- ja kaliumionit.
Menetelmävaihtoehdon a) mukaisesti kefalosporiiniyh-5 distettä II käsitellään tiadiatsoliyhdisteellä III polaarisessa liuottimessa pH-arvon ollessa noin 6-7,5, edullisesti 7-7,5, noin 40-70°C:ssa (edullisesti noin 65°C) suunnilleen 4-12 tuntia, edullisesti noin 6-12 tuntia. Sen jälkeen jäähdytetään reaktioseos ja tehdään happamaksi pH-arvoon 2,5-10 3,0 ja saatu tuote otetaan talteen tavanomaisin menetelmin.
Reaktioseoksessa voidaan käyttää monia erityyppisiä polaarisia liuottimia, kuten asetonitriiliä, dimetyyliform-amidia, dimetyylisulfoksidia, tetrahydrofuraania, alempia alkyylialkoholeja, etoksiloituja eettereitä, esim. diety-15 leeniglykolin dimetyylieetteriä (diglymiä), alempia alkyyli-ftalaatteja, alempia alkyyliketoneja jne. Näistä edullisia ovat dietyylieetteri, asetoni, etyylialkoholi ja näiden seokset. Edullisempia ovat vesipitoiset etyylialkoholin ja asetonin seokset. Vesi on erityisen edullinen liuotti-20 mena.
Reaktio suoritetaan pH-arvossa 6-7,5. Liiallinen happamuus tai emäksisyys tuhoaa /J-laktaamirenkaan ja tuloksena on ei-toivottuja tuotteita. Edullinen pH-arvo on 7-7,5. Reaktio suoritetaan lämpötilassa noin 40-70°C, edullisesti 25 65°C. Vaikka reaktio suoritetaan sopivimmin 1 atmosfäärin paineessa, voidaan myös käyttää yli- tai alipainetta. Reak-tioseosta kuumennetaan noin 4-12 tuntia, edullisesti 6-12 tuntia.
Reaktioajan lopussa reaktioseos jäähdytetään ja teh-30 dään happamaksi edullisesti pH-arvoon 2,5-3,0. Alempaa pH-arvoa ei suositella koska heterosyklisellä amiinilla on taipumus liueta uudelleen ja kun pH-arvo on korkeampi, haluttu lopputuote ei saostu tehokkaasti. Mitä tahansa laimeata mineraalihappoa, kuten rikki- tai kloorivetyhappoa, voi-35 daan käyttää reaktioseoksen hapottamiseen, mutta IN kloori-vetyhappo on edullinen.
7 74020
Lopputuote otetaan talteen sinänsä tunnetulla tavalla, kuten suodattamalla kromatografoimalla, jne.
Haluttaessa voidaan tiatsoliryhmän aminoryhmä suojata edellä oleva reaktiosarjän aikana helposti poistettavalla 5 aminoryhmän suojaryhmällä, esimerkiksi trifenyylimetyyli-, difenyylimetyyli-, klooriasetyyli- tai triklooriasetyyli-ryhmällä (ks. myös ZA 7 801 870 ja ZA 757 892) . Siinä tapauksessa, että aminoryhmä on suojattu tällä tavalla, täytyy eristetty tuote käsitellä tarkoitukseen sopivalla ai-10 neella suojaryhmän poistamiseksi, jolloin saadaan haluttu kaavan I mukainen tuote.
Menetelmävaihtoehtoa b) voidaan kuvata seuraavalla reaktiokaaviolla: 8 74020
ReaktiokaayjLQ B
/N fl-0CH3 , 5 R2-NH—\ jj—C-COOH + ( )— N=C=N-/ ) XIT ,_/ \_7 (IV) >/ (V) 10 *· /\ N-OCH3 + H2N-rf'S '1 R2'NH\^ ji-C-C— 0 ollsj-02'5^ 3*
15 ^ COOH S
(VI) (VII) 20 S\ / \ N—OCH3 R2-NH-\ I II /S,,
^ I»— c—C— NH —-X "1 R-T—N
25 N ° 0=— H^LcH2-S-/3 s)
Xh (VIII) 30 ▼ 35 /S N-0CH3
NH2 “C II
\ y— C —C —NH —-f Ί R—7-N
A Y v 0=Lh^Lch2-s-^s^
(I) COOH
9 74020
Yhdiste IV, 2-(2-R2-amino-4-tiatsolyyli)-2-syn-metoksi-iminoetikkahappo, jossa R2 on tavanomainen helposti poistettava aminoryhmä suojaava ryhmä, valmistetaan joko BE-patentin 850 662 tai ZA-patentin 7 703 775, 7 720 030 ja 5 7 507 892 mukaisilla menetelmillä. Esimerkkeinä sopivista aminoryhmää suojaavista ryhmistä ovat peptidikemiassa yleisesti käytetty alkyylikarbonyyli, esim. formyyli-, asetyy-li- tai propionyyliryhmä; alkoksikarbonyyliryhmä esim. met-oksiasetyyli- tai metoksipropionyyliryhmä; substituoitu 10 alkoksikarbonyyliryhmä, esim. trikloorietoksikarbonyyliryh-mä; substituoitu aryylialkoksikarbonyyliryhmä esim. p-nitro-bentsyylioksikarbonyyli- ja trifenyylimetyyliryhmä. Tri-fenyylimetyyliryhmä on edullinen.
Yhdiste VII, 7-amino-3-(1,2,3-tiadiatsoli-5-yyli)-15 tiometyyli-3-sefeeni-4-karboksyylihappo, jossa R on vety tai C^_g-alkyyliryhmä, valmistetaan julkaisussa "3-£l,2,3-Thiadiazol-5-ylthio)methyl7cephalosporins", J. Med. Chem. 22(10): 1214 (1979), kuvatulla menetelmällä.
Menetelmävaihtoehdon b) mukaisesti yhdisteen IV anne-20 taan reagoida disykloheksyylikarbodi-imidin (yhdiste V) kanssa liuottimessa (metyleenikloridissa, kloroformissa tai etyyliasetaatissa) sekoittaen 0-5°C:ssa 15-45 minuuttia ja sen jälkeen huoneen lämpötilassa 1-2 tuntia jonka jälkeen seos suodatetaan. Yhdistettä VI sisältävä suodos jäähdyte-25 tään jää/metanolihauteessa ja sen annetaan reagoida yhdisteen VII (jossa R on edellä määritellyn mukainen ryhmä) ja trietyyliamiinin kylmän liuoksen kanssa, jolloin liuotin on sama kuin edellä. Tätä seosta sekoitetaan 0-5°C:ssa 15-45 minuuttia ja sen jälkeen huoneen lämpötilassa yli yön. Reak-30 tioseos uutetaan peräkkäin kylmällä laimealla mineraaliha-polla, kylmällä vedellä, kylmällä suolavedellä ja kuivataan. Haihduttamalla liuotin saadaan öljy, joka liuotetaan diok-saanin ja eetterin 1:1 seokseen. Lisätään dietyyliamiiinia ja liuos jäähdytetään ja suodatetaan, jolloin saadaan sivu-35 tuotteena 2-(2-R2-amino-4-tiatsolyyli)-2-syn-metoksi-imino-etikkahapon dietyyliammoniumsuola. Suodos laimennetaan eet- 10 74020 terillä, jäähdytetään ja suodatetaan jolloin saadaan 7-/Γ2-(2-R2-amino-4-tiatsolyyli)-2-syn-metoksi-iminoasetamido7-3-(1,2,3-tiadiatsol-5-yyli)-tiometyyli-3-kefem-4-karboksyy-lihappo (yhdiste VII, jossa R ja R2 tarkoittavat samaa kuin 5 edellä) dietyyliammoniumsuolana.
Tämän suolan annetaan reagoida sopivan aineen kanssa R2~suojaryhmän poistamiseksi. Tällaiset aineet ovat yleisesti tunnettuja. Kun R2 on trifenyylimetyyliryhmä, on edullista käsitellä ko. yhdistettä 80 % muurahaishapolla 10 huoneen lämpötilassa 1-4 tuntia. Reaktioseos laimennetaan sen jälkeen vedellä ja suodatetaan. Suodos haihdutetaan 25-35°C:ssa ja tuote seostetaan eetteristä, jolloin saadaan haluttu kaavan I mukainen yhdiste.
Menetelmävaihtoehtoa c) voidaan kuvata seuraavalla 15 reaktiokaaviolla: 74020
Reaktiokaavio q , /S-n N-OCH3
5 R2-NH-<v H J ^ ^-C~C00H
(IV) 10
V
R2-Nh-/ ^ f'0CH3 H2N-P-ι-j— N
(IX) COOH
(VII) 20 11 aN-0CH3 'ί'ΝΗ~[~Τ^ Ί r'7T"\\ ο μ 1ch2-s-( 3» <VIII) doOH s 30 ’ f 35 ,S“\ N-OCH3
H2N A3-"-f-NH-T—i^s r -T-B
° 0J—(I)
COOH
12 74020
Yhdiste IV muutetaan 2-(2-R2-amino-4-tiatsolyyli)-2-syn-metoksi-iminokarbonyylikloridiksi (yhdiste IX) seuraa-valla tavalla: Yhdiste IV ja molaarisesti ekvivalentti määrä tertiääristä orgaanista amiinia (edullisesti trietyyli-5 amiinia) liuotetaan hydroksyylivapaaseen orgaaniseen liuot-timeen (esim. metyleenikloridiin, kloroformiin tai hiilitet-rakloridiin, edullisesti metyleenikloridiin tai kloroformiin) ja jäähdytetään. Tähän kylmään sekoitettuun seokseen lisätään useina annoksina fosforipentakloridia 15-30 minuu-10 tin aikana ja reaktioseosta sekoitetaan 0-5°C:ssa vielä 15-45 minuuttia jonka jälkeen sekoitetaan noin 1 tunti huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutetaan alennetussa paineessa, liuotetaan uudelleen kloroformiin tai metyleenikloridiin ja haihdutetaan uudestaan. Jäännös liuotetaan 15 asetoniin ja suodatetaan jolloin saadaan kiteinen trietyyli-ammoniumvetykloridi-sivutuote, joka heitetään pois.
Yhdistettä IX sisältävä asetonisuodos lisätään noin 30 minuutin aikana sekoitettuun jääkylmään yhdisteen VII vesi/astoniseokseen (3:2 tilav:tilav.), joka sisältää 1 20 mooliekvivalentin heikkoa emästä kuten natriumkarbonaattia ja 2 mooliekvivalenttia orgaanista tertiääristä amiinia, edullisesti trietyyliamiinia. Tätä reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa noin tunnin ajan, hapotetaan pH-arvoon 2 laimealla vesipitoisella hapolla (esim. 4N kloori-25 vetyhapolla), laimennetaan vedellä, uutetaan toistuvasti
orgaanisella liuottimena kuten metyleenikloridilla, kloroformilla, etyyliasetaatilla tai bentseenillä, edullisesti etyyliasetaatilla, pestään toistuvasti vedellä, kuivataan ja haihdutetaan jolloin saadaan kaavan VII mukainen yhdiste. 30 R2~suojaryhmä poistetaan käsittelemällä kaavan VII
mukaista yhdistettä sopivalla aineella, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa farmaseuttisesti hyväksyttäviksi kationisuoloiksi sinänsä tun-35 netulla tavalla.
13 74020
Edullisia kationisuoloja ovat alkalimetalli-, esim. natrium- ja kaliumsuolat. Natriumsuola on erityisen edullinen. Yhdisteet ovat farmakologisesti hyväksyttyjen myrkyttömien kationisuolojensa kanssa vastaavanlaisia.
5 On yleensä edullista, että menetelmävaihtoehtojen a), b) ja c) eri reaktiovaiheissa saadut tuotteet erotetaan ja/tai eristetään ennen niiden käyttämistä lähtöaineina seuravissa reaktiovaiheissa. Erotus ja eristäminen voidaan suorittaa sopivalla puhdistusmenetelmällä, kuten haihdutuk-10 sella, kiteytyksellä pylväskromatografiällä, ohutlevykro-matografiällä, tislauksella jne.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat biologisesti aktiivisia ja niillä on tehokas antibakteerinen vaikutus, mikä on osoitettu Miiller-Hinton-agar-laimennuskokeella, jonka 15 tulokset ilmenevät taulukoista I, II, III.
Taulukossa I ovat yhdisteet merkitty seuraavasti: Yhdiste Ia = I-^-Z^—syn-metoksi-imino-^-d-aminotiatsol- 4-yyli)asetamidoJ-B-^d,2,3-tiadiatsol-5-yylitio)-metyyli/- 3-kefem-4-karboksyylihappo.
20 Yhdiste II = Cephalotin (Lilly) 5 74020
Taulukko I
Pienin inhiboiva konsentraattio ;ug/ml
Yhdiste
- Organismi Ia U
Gram-negatiiviset
Klebsiella pneumoniae STFD-79-16 .015 1 10 " " SSC-78-1 .015 1 oxytoca K-81-6 -03 2
Enterobacter aerogenes STFD-79-14 -03 128 " cloacae K-79-16 .25 >128 K-81-46 .12 64
Serratia matcescens Tin-7ft-.i5 " " ΠΗΓ 77 7 1 >128 15 n n QHC-77-2 i >128 K-81-39 \l2
Proteus morganii K-79-25 .015 >128 .. .... . K-77-3 ' 4 >128 rettgeri N-76-1 .015 , >128 20 Providencia stuartti K-81-29 .06 >128
Escherichia coli STFD-79-20 015 L
:: :: ιψ :o3 t K-81-14 .06 64
Salmonella sp. SSC-79-57 25 64 25 Arizona) QHC-77-3 ]03 2
Citrobacter sp. K-81-27 .03 1
Acinetobacter sp. STFD-79-17 16 >128 K-77-1 i 4 >128 m „ K-77-6 I 16 >128 30 Pseudomonas aeruginosa SSC-78-13 64 >128
Il li o 32 >128 TUL-78-2 128 >128
Gram-positiiviset
Enterococcus sp. OSU-75-1 77 „ 35 " " SM-77-15 32 32
Staphylococcus aureus SSC-79-18 25 25 " ” FU-79-19-2 ;5 *5 ;; ssc-so-is .5 ;5 _Smith_ .25 .17 15 74020
Taulukossa II ovat eri yhdisteet merkitty seuraa-valla tavalla:
Yhdiste Ia = 7- /3 -q( -syn-metoksi-imino- cL -(2-amino- tiatsoli-4-yyli)asetamido/-3-^I,2,3-tiadiatsol-5-yylitio)-5 metyyli7-3-kefein -4-karboksyylihappo.
Yhdiste II = Cefotaxime (Hoechst)
Yhdiste 111= Cefmenoxime (Takeda)
Yhdiste IV = Deftizoxime (Fujisawa)
Yhdiste V = Moxalactam (Lilly) 10 Yhdiste VI = Cefoxitin (Merck)
Yhdiste VII= Cefaperazone (Pfizer) 16 74020 ----^- »-n m in in m cm h-l · . . . .
> CM rH CM CM <—I CM CM fl CM CM r—I CM CO
CM
f-H
'g ·—1 v£5 > CMCNi—IHrtH(MCM>J CM CM CM CM ^ CM CM--t O' a.___ v ζ>4
0 > CM CO CM CM CM CM ^ CO MT'T'J’CMMrsa’CMvrcO
•H
P
P CD --------------
nJ +J
fd co in m mmm m P -h > . ....
P Ό t-l rHf—11—trHf—r—I <J· r-1 r—I 00
! G Λ CM
<1> X P-t S__ o / »—I cm I—I 'H.jHCMHHCMijNr CMCMCMCMsTvJ-CMCMcn
(0 >—I
>
•H
o, _ _______ X '
•H
X t—I m m m m m η -H 1-1 ' ‘ · Ό
|_| 1—1 rHCMCM r—(i—I i—If—I r-1 CM t-li—tr—I
G
Ο -H
^ m cm cm cm cm cm m mmmmmcMm "5 nj i—imHr—ti—ti—ccMmm cmcmcmcmniahcm r-i Cu ......... ........_ 3---π------ H >
H G
H (U
I G P1 β
fd Q) -H
DIG «
φ·Η O
G > CU
-H *· •Η ·Η Ή co-P co co co (0 <o i §
4-) -P
* -¾ (0 <0 I—I Ή i
I I
H CÖ <0
g 4J -P
co a) Q> •H JQ Λ I i s
o « <U
P p 3 3
CO CQ
OHMJlA M OO \C OO O'r-l >J
CO ΠιΓιΜ^ΗΗΗΗΗ CO CM CM CO CO CO Ό Mf vi CM 3 I I I I I I I I I 3 I I I I I I I I I
ο σ'σ» σ'O'o'σ'σ'σ'σ' ο σ' σ' σ' σ» σ' σ' σ' σ' σ' o r^r^r^r^r^r^r^r^r-» ο γ~~- γ~~ ι—- ι—^ γ— ο ο y o o ο O co: ::::::: O co: :::::::
’—f CO r—I CO
>> . >,
X X
o- a co aj *-> u co to 74020
Taulukossa III ovat yhdisteet merkitty seuraaval-la tavalla:
Yhdiste Ib(i) = 7-/3 q( -syn-met-oksi-imino- o( -(2-aainotiatsoli-4-yyli)asetamido7~3-^l,2,3-tiadiatsoli-4-5 metyyli-5-yylitio)metyyli7“3-kefem -4-karboksyylihappo. Yhdiste II = Cephalothin (Lilly) 18 74020
Taulukko III
Pienin inhiboiva 5 konsentraattio ;ug/ml
Organismi Yhdiste ___I b ( i) n
io :-—-—----— I
Klebsiella pneumoniae STFD-79-6 <03 5
Il SSC-78-1 7^03 l’ { AD <.03 .03
Enterobacter aerogenes STFD-79-14 .12 >128 cloacae K-79-16 .25 >128 15 Serratia marcescens TUL-78-15 2 >128 QHC-77-2 2 >128
Proteus morganii K-79-25 <.03 >128 I rettgeri N-76-1 <.03 >128 j Escherichia coli STFD-79-20 <.03 2 20 i .. ,. “-06 4 „ „ ESS 22-31 <.03 < .03 ATCC 25922 <.03 ~2 | Salmonella sp SSC-79-57 1 64 (arizona) QHC-77-3 .06 2
Acinetobacter sp. STFD-79-17 32 i >128 K-77-1 , 4 >128
Pseudomonas aeruginosa SSC-78-13 ! 64 >128 .. il· 12-4-4 ! 64 j >128 !
ATCC 27853 j 64 | >128 I
Enterococcus sp. OSU-75-1 j 8 1 16 SM-77-15 I 8 ; 16 i :
Staphylococcus aureus SSC-79-18 25 : 12 il FU-79-19-2 !5 ' .‘12 .. „ Smith -25 ; .03 SSC-80-15 1 ! .5 35 Micrococcus luteus PCI 1001 <.03 .03 19 74020
Uusien yhdisteiden käyttökelpoisuuden osoittaa myös niiden kyky estää systeemisiä letaalisia infektioita hiirissä. Sovelletussa testissä käytettiin Charier River Laboratories CD-I kannan naarashiiriä, jokainen painoltaan 5 20+2 grammaa. Hiiriin tartutettiin intraperitonaalisella injektiolla tarpeellinen määrä bakteereja, (ks. taulukko IV), jotka olivat 0,5 mlrssa 5 % musiinia (s. aureus kannat) tai viljelyväliaineessa (S. pyögenes tai E. coli), jolloin 95-100 % hoitamattomista hiiristä kuoli 48 tunnissa.
10 30 minuutin kuluttua tartuttamisesta hiiriin injek toitiin subkutaanisesti erisuuruisina annoksina tutkittavaa yhdistettä, joka oli 0,5 ml:ssa 0,2 % vesipitoista agaria. Seitsemän päivän kuluttua tartuttamisesta eloonjäämissuhde todettiin. Yhdisteellä Ia suoritettiin kolme erillistä koet- 15 ta ja tulokset yhdistettiin. Taulukossa IV tulokset on ilmoitettu mediaani-(ED5Q)-arvoina, jotka määritettiin todennäköisyyslaskennalla .
Taulukossa IV yhdiste Ia on T-^-Z^-syn-metoksi-imino-ot- (2-aminotiatsoli-4-yyli) asetamido7-3-Z-3-Z~( 1,2,3-tiadiat- 20 soli-5-yylitio)metyyli7~3-kefem-4-karboksyylihappo.
Taulukko IV
Mediaani-ED50 (95 % Infektiota aiheuttava bakteeri todennäköisyydellä) ^ ___Yhdiste Ia_
Staphylococcus aureus Smith 2,9 (2,4-3,6)
Staphylococcus aureus Fu-79-2 6,1 (4,4-8,4) ^ Staphylococcus pyogenes C 203 0,1 (0,08-0,13)
Escherichia coli 311 0,35 __(0,28-0,44) 20 7402 0
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Mikäli toisin ei mainita ovat kaikki lämpötilat celsiusasteissa ja ympäristön- tai huoneen lämpötilalla tarkoitetaan noin 20°C. Prosentit ovat painoprosentteja ja moolit ovat grammamoole-5 ja. Termillä "ekvivalentti" tarkoitetaan reagenssimäärää, joka ilmaistuna mooleina on sama kuin edellä tai jäljempänä ko. esimerkissä mainitun reagenssin moolimäärää.
Esimerkki 1 7^-ffi-syn-metoksi-imino-<X- (2-aminotiatsol-4-yyli) -10 asetamido7-3-£~( 1,2,3-tiadiatsol-5-yylitio)metyylj7-3-kefem- 4-karboksyylihappo
Liuos, joka sisältää 245 mg 7/*-i£*-syn-metoksi-imino-ä-(2-aminotiatsol -4- yyli)asetamido7-kefalosporiinihapon natriumsuolaa ja 78 mg 1,2,3-tiadiatsoli-5-tiolin kalium-15 suolaa 5 ml:ssa vettä, lämmitetään 65°C:ssa pH-arvossa 7,3, 6 tuntia. Liuos uutetaan etyyliasetaatilla ja pH säädetään arvoon 2,5 IN kloorivetyhapolla. Muodostunut saostuma otetaan talteen suodattamalla, jolloin saadaan 70 mg haluttua KBr tuotetta ruskeana kiinteänä aineena. IR λ 5,62 μ (β-20 laktaamikarbonyyli? PMR (dg DMSO) & 3,87 (s, 3H, -OCH^), 6,75 (s, 1H, tiatsoli-5-H), 8,90 (s, 1H, tiadiatsoli-4-H).
Esimerkki 2 7/3-Ztf-syn-metoksi-imino-ct- (2-aminotiatsol-4-yyli) -asetamido7-3-^~(l, 2,3-tiadiatsol-5-yylitio)metyyli7-3-kefem-25 4-karboksyylihappo
Liuokseen, joka sisältää 13,0 g 2-(2-trifenyylimetyy-liamino-4-tiatsolyyli)-2-syn-metoksi-iminoetikkahappoa 60 ml:ssa metyleenikloridia lisätään 3,17 g disykloheksyyli-karbodi-imidiä. Seosta sekoitetaan kylmässä 30 minuuttia ja 30 sen jälkeen 1,5 tuntia huoneen lämpötilassa. Karbamidi poistetaan saostamalla, suodos jäähdytetään jää/metanolihautees-sa ja suodokseen lisätään kylmä liuos, joka koostuu 4,4 g:sta 7-amino-3-(1,2,3-tiadiatsol-5-yyli)tiometyyli-3-kefem- 4-karboksyylihaposta ja 3,72 ml:sta trietyyliamiinista 60 35 ml:ssa metyleenikloridia. Tätä seosta sekoitetaan kylmässä 30 minuuttia ja sen jälkeen yli yön huoneen lämpötilassa.
2i 74020
Reaktioseos uutetaan peräkkäin kylmällä 0,5 N kloorivety-hapolla, vedellä ja suolaliuoksella ja kuivataan sen jälkeen magnesiumsulfaatilla. Haihduttamalla liuotin saadaan öljy/ joka liuotetaan 30 mitään dioksaanin ja 30 mitään 5 eetterin seokseen. Lisätään 2,92 ml dietyyliamiinia ja seos jäähdytetään ja suodatetaan jolloin saadaan sivutuotteena 6.2 g 2-(2-trifenyylimetyyliamino-4-tiatsolyyli)-2-syn-metoksi-iminoetikkahapon dietyyliammoniumsuolaa. Suodos laimennetaan 500 mltksi eetterillä, jäähdytetään ja suoda- 10 tetaan jolloin saadaan 8,5 g 7-^2-(2-trifenyylimetyyliamino- 4-tiatsolyyli)-2-syn-(metoksi-imino)asetamido7~3-(1,2,3— tiadiatsol-5-yyli)tiometyyli-3-kefem-4-karboksyylihappoa sen dietyyliammoniumsuolana.
Seosta, joka sisältää 2,4 g edellä mainittua dietyy-15 liammoniumsuolaa ja 20 ml 80 % muurahaishappoa sekoitetaan huoneen lämpötilassa 2 tuntia jonka jälkeen laimennetaan 2 0 ml tila vettä ja suodatetaan. Suodos haihdutetaan kuiviin 35°C:ssa ja jäännös hierretään jauheeksi eetterissä, suodatetaan ja kuivataan jolloin saadaan 1,4 g haluttua tuotetta.
20 IR ^ 5,62 μ (β-laktaamikarbonyyli); PMR (dg DMSO) S3,87 (s, 3H,-OCH3), 6,75 (s, 1H, tiatsoli-5-H, 8,90 (s, 1H, tiadiatsoli-4-H).
Esimerkki 3
Natrium-7-ftZ*-syn-metoksi-imino-rt-(2-aminotiatsol-25 4-yyli) -asetamido7-3-^~(l, 2,3-tiadiatsol- 5 - yylitio) metyyljj- 3 -kefem - 3-karboksylaatti 3,5 g 7-/3-^¾-syn-metoksi-imino-ol- (2-aminotiatsol-4- yyli) asetamido7-3-/T(l, 2,3-tiadiatsoli-5-yylitio) metyylit- 3 -kefem - 4-karboksyylihappoa liuotetaan 100 ml:aan vettä 30 lisäämällä tipoittain 6,6 ml IN natriumhydroksidia. Tämä liuos suodatetaan ja suodos kylmäkuivataan jolloin saadaan KBr 3.3 g haluttua tuotetta. IR 5,68 /u (/*-laktaamikarbon-
IUcIX
yyli); PMR (dg DMSO) &3,80 (s, 3H, -OCH3, 6,65 (s, 1H, tiatsoli-5-H), 9,10 (s, 1H, tiadiatsoli-4-H) 22 7 4 0 2 0
Esimerkki 4 7-amino-3-Z~( 1,2,3-tiadiatsoli-4-metyyli-5-yylitio) -metyyli7~3 -kefem - 4-karboksyylihappo
Seos, joka sisältää 4,04 g 7-aminokefalosporiinihap-5 poa, 2,30 g natrium-4-metyyli-1,2,3-tiadiatsoli-5-tiolaat-tia ja 30 ml:ssa asetonia, refluksoidaan sekoittaen 2,5 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, hapote-taan pH-arvoon 3,5 ja saostuma otetaan talteen, pestään vedellä ja kuivataan jolloin saadaan 3,7 g haluttua tuotet- vor 10 ta. IR λ 5,59 Ai (^-laktaamikarbonyyli); PMR (d,- DMSO) max o &2,60 (s, 3H, tiadiatsoli-S-CH-j) .
Esimerkki 5 7/9-Z5t~syn-metoksi-imino-c<- (2-trifenyylimetyyliamino tiatsol - 4- yyli) asetamido7-3-£"(l, 2,3-tiadiatsoli-4-metyyli-15 5-yylitio)-metyylj7~3-kefem - 4-karboksyylihappo 2,08 g fosforipentakloridia lisätään useina annoksina kylmään liuokseen, joka sisältää 4,44 g 2-(2-trifenyylimetyyliamino- 4- tiatsolyy li- 2-syn-metoksi-iminoetikkahappoa ja 1,41 ml trietyyliamiinia 70 ml:ssa metyleenikloridia.
20 Tätä seosta sekoitetaan kylmässä 30 minuuttia ja sen jälkeen huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Liuotin poistetaan alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan 70 ml:aan metyleenikloridia ja haihdutetaan uudelleen kuiviin. Tämä jäännös suspendoidaan 50 ml:aan asetonia, suodatetaan ja suodos 25 lisätään tipottain sekoittaen kylmään seokseen, joka sisältää 2,53 g 7-amino-3-/"(l,2,3-tiadiatsoli-4-metyyli-5-yyli-tio) metyyli7-3 - kefem - 4-karboksyylihappo, 0,84 g natriumbikarbonaattia ja 2,82 ml trietyyliamiinia 75 ml:ssa vettä, johon on lisätty 50 ml asetonia. Tätä seosta sekoitetaan 30 kylmässä 30 ja hapotetaan pH-arvoon 2. Lisätään 100 ml vettä ja seos uutetaan kolmella 150 ml etyyliasetaattiannok-sella. Yhdistetyt etyyliasetaattiuutokset pestään vedellä ja suolavedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdu- KBr tetaan, jolloin saadaan 6,3 g haluttua tuotetta. IRλ ^ ' max 35 5,31 ai (/i-laktaamikarbonyyli) PMR (dg DMSO) 2,62 (s, 3H, tiadiatsoli-S-CH^), 3,93 (s, 3H,-OCH.j), 6,85 (s, 1H, tiat-soli-5-H).
23 74020
Esimerkki 6 7/3-^-syn-metoksi-imino-c*- (2-aminotiatsol-4-yyli) -asetamido7~3-Zr( 1, 2,3-tiadiatsoli-4-metyyli-5-yylitio) -metyyli7-3 -kefem · 4-karboksyylihappo 5 4,0 g 7/*-£öl-syn-metoksi-imino-<Jl-(2-trifenyylimetyyli- aminotiatsol-4- yyli) asetamido7-3-ZT(l,2,3-tiadiatsoli-4-metyyli-5-yylitio)metyyli-3-kefem - 4-karboksyylihappoa lisätään 40 ml:aan 80 % muurahaishappoon ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 2,5 tuntia. Lisätään 40 ml 10 vettä, seos suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin 35°C:ssa. Jäännös hierretään jauheeksi vedessä, suodatetaan ja kuivataan jolloin saadaan 1,7 g haluttua tuotetta. IR λΚΒ^ 5,32 μ (^-laktaamikarbonyyli) , PMR (d, DMSO) ^2,62 (s, 3H, tiadiatsoli-S-CH^), 3,90 (s, 3H, -OCH^), 6,82 (s, 15 1H, tiatsoli-5-H).
Claims (4)
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten 7-^-^-syn-metoksi-imino-oC-(2-ami-5 notiatsol-4-yyli) asetamidg7~3-Z.il,2,3-tiadiatsol-5-yylitio) - metyyli.7-3-kefem-4-karboksyylihappojohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien kationisuolojen valmistamiseksi,
10 H„ li I »-«»3 s N-Lc'=-NH -η-S ' ~Λ R— _N
0. I il CH2_s-N (I) 15. s COOH jossa kaavassa R on vety tai C^_g-alkyyli, tunnet-t u siitä, että 20 a) yhdiste, jonka kaava on m-sJTJ 25 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja M on vety tai al-kalimetallikationi, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on 30 - C-C-NH ^ 5 ^ o ^ f I °
3. O =1-N ^J-cK2-0-c-Ch3 COOH 25 74020 polaarisessa liuottimessa pH-arvossa noin 6-7,5 noin 40-70°C:ssa noin 4-12 tuntia, minkä jälkeen reaktioseos jäähdytetään ja säädetään pH-arvoon 2,5-3,0, tai b) yhdiste, jonka kaava on 5 R2-NH~\ Il ϋ-°=Η3 N ^—C-COOH 10 jossa R2 on helposti poistettavissa oleva aminosuojaryh-mä, saatetaan reagoimaan disykloheksyylikarbodi-imidin kanssa, ja saatu yhdiste, jonka kaava on 15 / \ R_-NH—/. N-OCH- Λ,Λπ- 0 _ 0 __ 2 20 jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on H n—-R—-N
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 7/^-^C-svn-metoksi-imi- 5 no-Qt- (2-aminotiatsol-4-yyli) asetamido7-3-Z.7lr2,3-tiadiat-sol-5-yylitio)metyyllL7"3-kefem-4-karboksyylihappo.
2. Li-c-HH-T—R-jj-h N/ i 1 II » 35 COOH 26 7 4 0 2 0 jossa R ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, minkä jälkeen suojaryhmä R2 poistetaan tai c) yhdiste, jonka kaava on 5 /‘S VNH-<\ I 'N -1—C-COOH jossa R2 on helposti poistettavissa oleva aminosuojaryh-10 mä, saatetaan reagoimaan fosforipentakloridin kanssa ja saatu yhdiste, jonka kaava on S 1 "'°°Η3
15. C-C°C1 jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on
20 S vt/ ;i r7“nw COOH 25 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on R2_NH 1 N-OCH c
5. Z X\ ‘1 « 3 R-,-N \ N c_c_NH 1-^ η 7Γ v\ o 0J— COOH 35 jossa R ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, minkä jälkeen suojaryhmä R2 poistetaan; ja haluttaessa saatu kaavan I mu- 27 7 4 0 2 0 kainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi kationisuolaksi.
2 I | Il
25 U=1 N —CH-S -1 n y' 2 ^ s/' COOH jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on 30 R -NH—/ Π N-OCH
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 7/i-/^T-syn-metoksi-imi-ηο-oC- (2-aminotiatsol-4-yyli) asetamido_7-3- (1,2,3-tiadiatsol- 10 4-metyyli-5-yylitio)metyyli7-3-kefem-4-karboksyylihappo. 28 7 4 0 2 0
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US17688980A | 1980-08-11 | 1980-08-11 | |
US17688980 | 1980-08-11 | ||
US28143881 | 1981-07-08 | ||
US06/281,438 US4399132A (en) | 1980-08-11 | 1981-07-08 | 7-Beta-[alpha-syn-methoxyimino-alpha-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-[(1,2,3-thiadiazol-5-ylthio)methyl]-3-cephem-4-carboxylic acid and C1 -C6 alkyl derivatives thereof |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI812470L FI812470L (fi) | 1982-02-12 |
FI74020B FI74020B (fi) | 1987-08-31 |
FI74020C true FI74020C (fi) | 1987-12-10 |
Family
ID=26872715
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI812470A FI74020C (fi) | 1980-08-11 | 1981-08-10 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 7- -/ -syn-metoxiimino- -(2-aminotiazol-4-yl) acetamido/-3-/(1,2,3-tiadiazol-5-yltio)metyl/-3-cefem-4-karboxylsyraderivat |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4399132A (fi) |
JP (1) | JPS5759895A (fi) |
KR (1) | KR840002163B1 (fi) |
AR (1) | AR228869A1 (fi) |
AT (1) | AT389639B (fi) |
AU (1) | AU545895B2 (fi) |
BE (1) | BE889913A (fi) |
CA (1) | CA1175417A (fi) |
CH (1) | CH648561A5 (fi) |
DD (1) | DD202164A5 (fi) |
DE (1) | DE3130404A1 (fi) |
DK (1) | DK155945C (fi) |
FI (1) | FI74020C (fi) |
FR (1) | FR2488258A1 (fi) |
GB (1) | GB2083461B (fi) |
GR (1) | GR75676B (fi) |
HK (1) | HK52089A (fi) |
HU (1) | HU185644B (fi) |
IE (1) | IE51486B1 (fi) |
IL (1) | IL63531A (fi) |
NL (1) | NL8103751A (fi) |
NO (1) | NO161566C (fi) |
NZ (1) | NZ197965A (fi) |
PL (1) | PL131457B1 (fi) |
SE (1) | SE452324B (fi) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS60120886A (ja) * | 1983-12-02 | 1985-06-28 | Takeda Chem Ind Ltd | セフェムカルボン酸のナトリウム塩の結晶 |
US4914091A (en) * | 1984-04-02 | 1990-04-03 | American Cyanamid Company | Esters of cephalosporin derivitives |
DE3775798D1 (de) | 1986-03-19 | 1992-02-20 | Banyu Pharma Co Ltd | Cephalosporinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und antibakterielle mittel. |
US4927922A (en) * | 1986-07-08 | 1990-05-22 | American Cyanamid Company | 7β-(substituted)amino-3-substituted cephalosporanic acids and esters |
EP0252473A3 (en) * | 1986-07-08 | 1989-07-05 | American Cyanamid Company | 7 beta-(substituted) amino-3-substituted cephalosporanic acids and esters |
EP0257275A3 (en) * | 1986-07-28 | 1990-05-23 | American Cyanamid Company | Cephalosporin and penicillin derivatives |
US5066799A (en) * | 1986-07-28 | 1991-11-19 | American Cyanamid Company | Intermediates for the preparation of aminothiazoloximino cephalosporins |
JPH01230547A (ja) * | 1988-01-14 | 1989-09-14 | Takeda Chem Ind Ltd | 3−オキソ酪酸第三ブチルの製造法及びその用途 |
AT394196B (de) * | 1990-01-22 | 1992-02-10 | Biochemie Gmbh | (6r,7r)-7-((2-(2-amino-4-thiazolyl) -2oxoacetamido)-3-(1,2,3-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbons|urenitrat |
CN105646538B (zh) * | 2016-03-09 | 2018-04-24 | 上海宁瑞生化技术有限公司 | 一种头孢唑南的制备工艺 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK154939C (da) * | 1974-12-19 | 1989-06-12 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf |
JPS597717B2 (ja) * | 1976-09-08 | 1984-02-20 | 武田薬品工業株式会社 | セフアロスポリン誘導体およびその製造法 |
DE2760484C2 (fi) * | 1976-04-14 | 1992-12-03 | Takeda Chemical Industries, Ltd., Osaka, Jp | |
FR2381053A1 (fr) * | 1977-02-18 | 1978-09-15 | Roussel Uclaf | Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-thiadiazolyl thiomethyl 7-aminothiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
DE2714880A1 (de) * | 1977-04-02 | 1978-10-26 | Hoechst Ag | Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
DE2856404A1 (de) * | 1978-12-28 | 1980-07-17 | Dynamit Nobel Ag | 1,2,3-thiadiazol-5-yl-thioglycolsaeure, deren derivate sowie verfahren zu deren herstellung |
-
1981
- 1981-07-08 US US06/281,438 patent/US4399132A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-07-24 AR AR286216A patent/AR228869A1/es active
- 1981-07-27 CA CA000382564A patent/CA1175417A/en not_active Expired
- 1981-07-31 DE DE19813130404 patent/DE3130404A1/de active Granted
- 1981-07-31 GR GR65694A patent/GR75676B/el unknown
- 1981-08-05 CH CH5054/81A patent/CH648561A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-08-06 AU AU73848/81A patent/AU545895B2/en not_active Ceased
- 1981-08-07 GB GB8124280A patent/GB2083461B/en not_active Expired
- 1981-08-07 DD DD81232476A patent/DD202164A5/de unknown
- 1981-08-07 NZ NZ197965A patent/NZ197965A/en unknown
- 1981-08-10 BE BE0/205629A patent/BE889913A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-08-10 NL NL8103751A patent/NL8103751A/nl not_active Application Discontinuation
- 1981-08-10 DK DK355081A patent/DK155945C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-08-10 NO NO812701A patent/NO161566C/no unknown
- 1981-08-10 SE SE8104771A patent/SE452324B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-08-10 FI FI812470A patent/FI74020C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-08-10 KR KR1019810002904A patent/KR840002163B1/ko active
- 1981-08-10 PL PL1981232568A patent/PL131457B1/pl unknown
- 1981-08-10 IE IE1811/81A patent/IE51486B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-08-10 IL IL63531A patent/IL63531A/xx unknown
- 1981-08-10 HU HU812289A patent/HU185644B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-08-11 JP JP56124853A patent/JPS5759895A/ja active Granted
- 1981-08-11 FR FR8115520A patent/FR2488258A1/fr active Granted
-
1983
- 1983-08-29 AT AT0307683A patent/AT389639B/de not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-06-29 HK HK520/89A patent/HK52089A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA1316171C (en) | Cephalosporin derivatives | |
FI66618C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande 7-(2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoxi-iminoacetamido-cefalosporinderivat | |
US4421912A (en) | Cephalosporin derivatives | |
EP0251299B1 (en) | Cephalosporin compounds, processes for their preparation and antibacterial agents | |
FI86430C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva cefalosporinderivat. | |
HU177441B (en) | Process for preparing syn isomers of 3,7-disubstituted 3-cephem-4-carboxylic acid derivatives | |
US4495182A (en) | Cephem compounds | |
FI74020C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 7- -/ -syn-metoxiimino- -(2-aminotiazol-4-yl) acetamido/-3-/(1,2,3-tiadiazol-5-yltio)metyl/-3-cefem-4-karboxylsyraderivat | |
JPS6127989A (ja) | セフアロスポリン化合物の製法 | |
SE450384B (sv) | Nya cefemforeningar och forfarande for deras framstellning | |
SE437522B (sv) | (6r,7r)-7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(z-metoxiimino)-acetamido/-3-(substituerad tiometyl)-cefalosporinsyra samt legre alkanoylalkyl estar/etrar derav | |
PL193133B1 (pl) | Przeciwbakteryjna cefalosporyna, sposób jej wytwarzania i jej zastosowanie | |
FI93732C (fi) | Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta kefeemiyhdistettä | |
US5202315A (en) | Cephalosporin compounds | |
FI74972B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefull 7 -/(z)-2-(2-aminotiazol/-4-yl)-2-oxi- imino-acetamido/-3-cefem-4-karboxylsyra. | |
FI74971C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt aktiv syn-isomer av en 7-(2-aminotiazolyl-2-hydroxi -iminoacetamido)-3-vinyl-3-cefemfoerening. | |
EP0376724A2 (en) | Cephalosporin compounds | |
HU181875B (en) | Process for preparing 7-/2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-alkoximino-acetamido/-3-/3-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-yl-thiomethyl/-cef-3-em-4-carboxylic acid derivatives | |
HU184805B (en) | Process for preparing new substituted alkyl-oximes derived from 7-/2-amino-4-thazolyl/-acetamido-cephalosporanic acid | |
US4018921A (en) | Substituted phenylglycylcephalosporins | |
US4358448A (en) | N-substituted thiazolyl derivatives of oxy-imino-substituted cephalosporins useful as anti-bacterial agents | |
EP0186463A2 (en) | Beta-lactam antibiotics | |
GB2033377A (en) | New Cephem Compounds and Processes for Preparation Thereof | |
FI66620C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antimikrobisk synisomer av 7-(2-(tiazol-4-yl)-acetamido)-3-cefem-4-karboxylsyra | |
JPS6236387A (ja) | 3,7−ジ置換−3−セフエム化合物およびその製法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed | ||
MM | Patent lapsed |
Owner name: AMERICAN CYANAMID COMPANY |