NO881899L - Nye 2-aminoalkyl-4-benzyl-1-(2h)-ftalazino-derivater. - Google Patents
Nye 2-aminoalkyl-4-benzyl-1-(2h)-ftalazino-derivater.Info
- Publication number
- NO881899L NO881899L NO881899A NO881899A NO881899L NO 881899 L NO881899 L NO 881899L NO 881899 A NO881899 A NO 881899A NO 881899 A NO881899 A NO 881899A NO 881899 L NO881899 L NO 881899L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- alkyl
- alk
- radical
- phenyl
- benzyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 11
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 2
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004965 chloroalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 claims 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- -1 aliphatic ketones Chemical class 0.000 description 8
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 6
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- IOKATNJGLWASLJ-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluorophenyl)methyl]-2h-phthalazin-1-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC1=NNC(=O)C2=CC=CC=C12 IOKATNJGLWASLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- IJAPPYDYQCXOEF-UHFFFAOYSA-N phthalazin-1(2H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NN=CC2=C1 IJAPPYDYQCXOEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOUANPHGFPAJCA-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl(methyl)amino]ethanol Chemical compound OCCN(C)CC1=CC=CC=C1 WOUANPHGFPAJCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-[(4-methyl-2-nitrophenyl)diazenyl]-N-(3-nitrophenyl)naphthalene-2-carboxamide Chemical compound Cc1ccc(N=Nc2c(O)c(cc3ccccc23)C(=O)Nc2cccc(c2)[N+]([O-])=O)c(c1)[N+]([O-])=O MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 2
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- JNTMWPCEVGHVML-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-chloro-n-methylethanamine Chemical compound ClCCN(C)CC1=CC=CC=C1 JNTMWPCEVGHVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- XTIGGAHUZJWQMD-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-methoxyethane Chemical compound COCCCl XTIGGAHUZJWQMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- SKASAIQRKSGALT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(benzylamino)ethyl]-4-[(4-fluorophenyl)methyl]phthalazin-1-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC(C1=CC=CC=C1C1=O)=NN1CCNCC1=CC=CC=C1 SKASAIQRKSGALT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOHFXOZFUSLVSD-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dibenzylamino)ethyl]-4-[(4-fluorophenyl)methyl]phthalazin-1-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC(C1=CC=CC=C1C1=O)=NN1CCN(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 HOHFXOZFUSLVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGVKVKWSOPLKMS-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[benzyl(methyl)amino]ethyl]-4-[(4-fluorophenyl)methyl]phthalazin-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(C)CCN(C(C1=CC=CC=C11)=O)N=C1CC1=CC=C(F)C=C1 GGVKVKWSOPLKMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHRFHJYUEWVXBD-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-chlorophenyl)methylidene]-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C=C1C2=CC=CC=C2C(=O)O1 OHRFHJYUEWVXBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSKAVBCUCZCWID-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-[2-(methylamino)ethyl]phthalazin-1-one Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)N(CCNC)N=C1CC1=CC=C(F)C=C1 LSKAVBCUCZCWID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 238000003684 Perkin reaction Methods 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N acetohydrazide Chemical compound C\C(O)=N\N OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- GRTOGORTSDXSFK-XJTZBENFSA-N ajmalicine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4[C@H](C)OC=C([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 GRTOGORTSDXSFK-XJTZBENFSA-N 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- DQPBABKTKYNPMH-UHFFFAOYSA-N amino hydrogen sulfate Chemical compound NOS(O)(=O)=O DQPBABKTKYNPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WARCRYXKINZHGQ-UHFFFAOYSA-N benzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1 WARCRYXKINZHGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000571 coke Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- GSLWSSUWNCJILM-UHFFFAOYSA-N n,n-dibenzyl-2-chloroethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCCl)CC1=CC=CC=C1 GSLWSSUWNCJILM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSSMBKDIOZKAPA-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloroethyl)-n-ethyl-2-phenylethanamine Chemical compound ClCCN(CC)CCC1=CC=CC=C1 SSSMBKDIOZKAPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N thionyl bromide Chemical compound BrS(Br)=O HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D237/30—Phthalazines
- C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
DE-utlegningsskrift 1 046 625 gjelder en fremgangsmåte for fremstilling av basisk substituerte ftalazoner med den generelle formel
i hvilken R^betyr en aryl- eller aralkylrest som eventuelt er substituert i kjerne, R2en toverdig, lineær eller
forgrenet, alifatisk kjede med minst 2 og høyst 5 karbon-atomer og R3og R4lavmolekylære alkylgrupper, som sammen med nitrogenet kan være ledd i en heterocyklisk ring, hhv. deres salter eller kvaternære ammoniumforbindelser.
For disse forbindelsene angis det en histaminolytisk (antihistamin-virkning), spasmolytisk og lokalanestetisk virkning.
Ifølge oppfinnelsen med formel I utmerker derimot ved
følgende, overraskende virkning: de virker antiastmatisk, antiallergisk, Paf-antagonistisk (Paf = platelet activating factor,"Mediator, som bl.a. utløser astma) såvel somleuko-trien-inhiberende.
Resten R^befinner seg fortrinnsvis i 4-stilling i fenylrin-gen. Forekommende C^-C^-alkylgrupper, C^-C^-alkoksygrupper, alkenylgrupper eller alkinylgrupper kan være lineære eller forgrenede, spesielt består disse restene av 1-4 hhv., dersom de er umettede, av 3-4 C-atomer.
Dersom R3er en alkenyl- eller alkinylgruppe, befinner det seg minst et mettet C-atom mellom den umettede bindingen og nitrogenet. Fortrinnsvis befinner den umettede bindingen seg i 2,3-stilling eller 3,4-stilling.
Når det gjelder C3-Cg-cykloalkylresten, dreier det seg spesielt om cyklopentylresten eller cykloheksylresten.
Dersom R3er en fenyl-C^-C^-alkylrest, kan denne være substituert en gang, to ganger eller tre ganger med de angitte restene. Alkyldelen i denne fenylalkylresten består fortrinnsvis av 1, 2 eller 3 C-atomer og kan eventuelt også være forgrenet.
Alkylenbroen Alk kan være lineær eller forgrenet og består fortrinnsvis av 2, 3 eller 4 C-atomer. Dersom denne alkylenbroen Alk inneholder en dobbeltblnding, er denne isolert til gruppen NR2R3, dersom Rg betyr hydrogen (dvs. ikke konjugert til denne gruppen). Fortrinnsvis befinner det seg minst et mettet karbonatom mellom en slik dobbeltbinding og de to nitrogenbindingene.
Særlig gunstige virkninger har f.eks. slike forbindelser, hvor restene R^til R3, Alk har følgende betydninger: R], = fluor, klor eller brom, spesielt i 4-stilling, fortrinnsvis fluor i 4-stilling, R2= C^-C^-alkyl, fortrinnsvis metyl, R3fenyl-C^-C^-alkyl, eventuelt substituert som angitt.
Når det gjelder substituentene i fenyl-C^-C^-alkylresten dreier det seg fortrinnsvis om C^-C^j-alkylgrupper (spesielt metyl) eller om et halogen (f.eks. Cl, F) eller C1-C4-alkoksygrupper (spesielt metoksygrupper). Substituentene i fenyldelen i denne fenylalkylresten befinner seg fortrinnsvis i 2-stilling, 3-stilling, 4-stilling eller 2,4-stilling. Forekommende alkyl-, alkoksy-, alkanoyloksy-, alkanoylamino-eller alkoksy-alkylgrupper kan være lineære eller forgrenede. Alkyl- hhv. alkoksyrester består fortrinnsvis av 1 til 4 C-atomer, alkanoylrestene fortrinnsvis av 2 til 4 C-atomer.
Til fremgangsmåte a)
Fremgangsmåten kan gjennomføres uten løsningsmiddel eller i et egnet løsnings- eller dispergeringsmiddel. Som løsnings-eller dispergeringsmidler kommer f.eks. i betraktning: aromatiske hydrokarboner som f.eks. benzen, mesitylen, toluen, xylen; pyridin; lavere alifatiske ketoner som f.eks. aceton, metyletylketon; halogenerte hydrokarboner som f.eks. kloroform, 1,2-dikloretan, tetraklorkarbon, klorbenzen, metylenklorid; etere som f.eks. tetrahydrofuran, dioksan, diisopropyleter; sulfoksyder som f.eks. dimetylsulfoksyd; tertiære syreamider som f.eks. dimetylformamid, dimetylacetamid, heksametylfosforsyretriamid, tetrametylurea, n-metylpyrrolidon; lavere alkoholer som f.eks. metanol, etanol, isopropanol, amylalkohol, butanol, tert.-butanol såvel som blandinger av de nevnte midler, eventuelt også med vann. Dersom gruppen -Alk-NHR2hhv. -Alk-NHR3forekommer i utgangssubstansen II, anvendes fortrinnsvis dipolare, aprotiske løsningsmidler som dimetylsulfoksyd eller tertiære syreamider.
Reaksjonen gjennomføres eksempelvis ved temperaturer mellom 20 og 200°C, fortrinnsvis 40 til 160°C eller også 50 til 120°C.
Dersom det anvendes et løsnings- hhv. dispergeringsmiddel, arbeides det ofte ved tilbakeløpstemperaturen for dette midlet. Reaksjonen forløper hyppig allerede også ved romtemperatur, hhv. ved en temperatur mellom 40 og 120°C.
Omsetningen gjennomføres fordelaktig i nærvær av syrebindende midler som alkalikarbonater, pottaske, soda, alkaliacetater, alkalihydroksyder eller tertiære baser (trietylamin, pyridin).
Dersom resten X i utgangssubstansen med formel II er hydrogen, anvendes denne fortrinnsvis i form av dens metallsalt. Spesielt kommer her alkalisaltene (Na, K, Li) på tale. Fremstillingen av alkalI saltene foregår eksempelvis ved hjelp av de tilsvarende alkaliamidene, alkalialkoholatene eller også alkalimetallene i et løsningsmiddel (lavere alkohol, aromatisk hydrokarbon) eller med vandig alkali (f.eks. NaOH).
Dersom Y betyr en forestret hydroksygruppe, handler det herved om reaksjonsdyktige estere. En reaksjonsdyktig ester er derved f.eks. esteren av en sterk organisk eller uorganisk syre, som fremfor alt av en halogenhydrogensyre, f.eks. klor-, brom- eller jodhydrogensyren, eller en sulfonsyre, som en aryl- eller C^-C^-alkylsulfonsyre, f.eks.
av lavere alkylbenzensulfonsyrer (p-toluensulfonsyre).
Ukjente utgangsstoffer med formel III kan eksempelvis oppnås analogt Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, bind 5/3 (1962), side 503 og følgende, bind 6/2 (1963), side 475
og følgende eller bind 9 (1955), side 426. Utgangsstoffer III med formelen ZR3, hvor Z f.eks. er en hydroksygruppe, som
er forestret med en arylsulfonsyrerest, kan f.eks. oppnås fra de tilsvarende alkoholer (R3OH) ved omsetning med de tilsvarende arylsulfonsyrekloridene på kjent måte. På analog måte oppnås f.eks. de tilsvarende forbindelser med Z - Cl eller Br fra alkoholene og tionylklorid eller tionylbromid.
På analog måte kan utgangsstoffene Z-Alk-NR2R3oppnås fra alkoholene HO-Alk-NRgRs ved forestring.
Fremstilling av utgangsstoffene med formel II:
Ukjente utgangsstoffer II, hvor X betyr gruppen -Alk-NHRg
hhv. -Alk-NHR3, kan f.eks. fremstilles analogt med den fremgangsmåte som er beskrevet i DE-utlegningsskrift 1 046
625, hvorved det basiske nitrogenatomet i halogenidene Hal-Alk-NHR2hhv. Hal-Alk-NHR3som anvendes for dette, hensikts-messig er beskyttet med en benzylgruppe. Denne benzylgruppen avspaltes så på vanlig måte (f.eks. avhydreres). Utgangs-stoffet II, hvor X er gruppen Alk-Y, kan f.eks. oppnås ved omsetning av det tilsvarende ftalazonet med en alkohol Hal-
Alk-OH ifølge DE-utlegningsskrift 1 046 625 og påfølgende forestring av hydroksygruppen (f.eks. som angitt ovenfor).
Fremstilling av utgangssubstanser II, hvor X er hydrogen, kan eksempelvis foregå som beskrevet i DE-utlegningsskrift 1 046 625, såvel som analogt med den er angitt i eksemplene; dessuten analogt med arbeidsmåten ifølge DE Off.skrift 36 34 942.9.
Til fremgangsmåte b)
Som reaksjonsdyktige derivater av karboksylsyren med den generelle formel IV kommer spesielt syrehalogenidene (-kloridene, -bromidene, -jodidene), -esterene (spesielt med C^-C^-alkanoler; eller også indre estere med den enolyserte ketogruppen (eksempelvis p-klor-benzyliden-ftal id) og-anhydridene på tale. Forbindelsene med formel IV såvel som de tilsvarende syrehalogenidene og esterene med C^-C^,-alkanoler kan også foreligge i den tautomere, cykliske formen. Denne cykliske formen uttrykkes ved hjelp av følgende formel:
Herved betyr T hydroksygruppen, halogen eller Cj^-C^-alkoksy.
Omsetningen gjennomføres i nær- eller fravær av de vanlige løsnings- og hjelpemidlene ved temperaturer mellom 40 og 200°C og i et "bredt pH-område fra surt til alkalisk.
Som løsningsmidler egner seg f.eks. vann, aromatiske hydrokarboner som f.eks. benzen, mesitylen, toluen, xylen; halogenerte hydrokarboner som f.eks. kloroform, 1,2-dikloretan, tetraklorkarbon, klorbenzen, metylenklorid; etere som f.eks. tetrahydrofuran, dioksan, diisopropyleter; sulfoksyder som f.eks. dimetylsulfoksyd; tertiære syreamider som f.eks. dimetylformamid, dimetylacetamid, heksametylfosforsyretri-
amid, tetrametylurea, N-metylpyrrolidon; lavere alkoholer som f.eks. metanol, etanol, isopropanol, amylalkohol, butanol, tert.-butanol og blandinger av de nevnte midlene,
såvel som også tertiære aminer, f.eks. pyridin. Som hjelpemidler kan baser, syrer og vanlige kondensasjonsmidler for disse reaksjonene komme på tale.
Forbindelsen V kan også anvendes i form av et N-acylderivat,
som så først hydrolyseres og uten ytterligere rensing eller Isolering straks omsettes videre med forbindelse IV i det samme reaksjonsmedium.
Spesielt kommer tertiære syreamider (f.eks. dimetylformamid), aromatiske hydrokarboner (f.eks. toluen, lavere alkoholer) eller også vann på tale som løsningsmidler, hvorved det ofte arbeides i nærvær av basiske stoffer (f.eks. alkalihydroksyder hhv. alkalialkoholater). Fortrinnsvis arbeides ved temperaturer mellom 50 og 200°C, spesielt 80 og 150°C.
Fremstilling av utgangsforbindelser med formel V:
Slike utgangsstoffer kan eksempelvis oppnås som følger:
Omsetning av tilsvarende oksoforbindelser med formelen 0 Alk'-NR2R3med acetylhydrazin (f.eks. i et aromatisk hydrokarbon (toluen) mellom 50 og 150°C) eller benzoyl-hydrazin (f.eks. i en alifatisk alkohol mellom 20 og 100°C) til de tilsvarende hydrazonene, etterfølgende reduksjon av disse ved katalytisk hydrering (f.eks. i iseddik i nærvær av PtC>2 ved 5-6 bar) eller reduksjon med et komplekst metallhyd-rid (NaBH4) i eet inert middel (lavere alkoholer som metanol eller dioksan) og etterfølgende avspaltning av acylgruppen ved hydrolyse med fortynnet saltsyre (20-3756-ig). Ved okso-forbindelsene med formel 0 = Alk'-NR2R3betyr Alk' resten Alk, hvorved det karbonatom som forbinder Alk med ftalazinon-resten, istedenfor en hydrogenbinding har en andre binding med okso-oksygenet.
En annen mulighet for fremstilling av utgangssubstansene V er eksempelvis omsetningen av et amin med formelen R2R3N-Alk-NH2med et keton (f.eks. cykloheksanon) og hydroksylamin-O-sulfonsyre analogt med Weygand-Hilgetag, Organisch-Chemische Experimehtierkunst, 1970, side 602, forlag Johann Ambrosius Barth, Leipzig.
Utgangsstoffer med formel IV kan eksempelvis oppnås på kjent måte ved vanlig Perkin-syntese fra ftalsyreanhydrid og den fenyleddiksyre som er substituert med resten R^.
Avspaltningen av en benzylgruppe (dersom R2og R3eksempelvis er benzyl, eller dersom R2er benzyl og R3har de angitte betydninger) foregår på kjent måte I et løsnings- .hhv. suspensjonsmiddel som aromatiske hydrokarboner (benzen, toluen,; xylen), alifatiske alkoholer (etanol, propanol, butanol), lavere alifatiske syreamider (dimetylformamid), tetrametylurea, dimetylsulfoksyd, alicykliske og cykliske, mettede etere (dietyl-eter, dioksan) ved temperaturer mellom 20 og 200°C, spesielt 50 og 140°C.
Avspaltningen foregår f.eks. ved hjelp av hydrogen ved nærvær av vanlige hydreringskatalysatorer. Fortrinnsvis anvendes metalliske hydreringskatalysatorer som Raney-nikkel-, platina- eller palladium-katalysatorer, spesielt palladium- , katalysatorer.
Avhengig av fremgangsmåtebetingelsene og utgangsstoffene oppnås sluttstoffene med formel I i fri form eller i form av deres salter. Saltene av sluttstof fene kan på i og for seg kjent måte, eksempelvis med alkali eller ionevekslere, igjen overføres til basene. Fra de sistnevnte kan saltene oppnås ved omsetning med organiske eller uorganiske syrer, spesielt slike, som er egnet til fremstilling av terapeutisk anvend-bare salter.
Forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen kan inneholde asymmetriske hydrokarboner og oppnås så som regel som rasemater. Slike rasemater kan på i og for seg kjent måte spaltes i de optisk aktive isomerene, eksempelvis ved fraksjonert krystallisasjon av saltene av rasemiske forbindelser I med optisk aktive syrer eller også ved kromatografisk rasematadskillelse (se eksempelvis Angewandte Chemie 92/1
(1980), side 14). Det er imidlertid også mulig, på forhånd å anvende en optisk aktiv utgangssubstans, hvorved det da oppnås som sluttprodukt en tilsvarende optisk aktiv form. Med flere asymmetriske C-atomer oppnås diastereomere blandinger. Adskillelse kan foregå ved hjelp av de frem-gangsmåtene som er kjente for dette.
Foreliggende oppfinnelse omfatter også rasematene og de diastereomere formene såvel som de tilsvarende optisk aktive, høyre- og venstredreiende formene.
Alkanoylrestene i forbindelsene med formel I kan avspaltes solvolytisk, hvorved de tilsvarende forbindelsene med formel I oppnås, som har fi*ie hydroksygrupper hhv. aminogrupper. Denne solvolytiske avspaltningen foregår eksempelvis ved forsåpning med fortynnede syrer eller ved hjelp av basiske substanser (pottaske, soda, vandige alkaliløsninger, NH3) ved temperaturer mellom 10 og 150°C, spesielt 20 og 100°C.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er egnet for fremstilling , av farmasøytiske sammensetninger hhv. tilberedninger. De farmasøytiske sammensetningene hhv. legemidlene inneholder som aktivt stoff en eller flere av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, eventuelt i blanding med andre farmakologisk hhv. farmasøytisk virksomme stoffer. Fremstillingen av legemidlene kan foregå under anvendelse av kjente og vanlige farmasøytiske bærere og hjelpestoffer.
Ytterligere farmakologiske og farmasøytiske angivelser.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen viser i astmaforsøk på våkne marsvin en god antiastmatisk og antiallergisk virkning. Eksempelvis oppnås ved den ovenfor nevnte forsøksmetode en astmabeskyttende virkning mot allergisk astma ved en dose på 3 mg/kg kroppsvekt hos marsvin.
Den laveste dose som allerede er virksom i det ovenfor nevnte dyreforsøket er eksempelvis
0,3 mg/kg oralt
0,1 mg/kg intravenøst
Som allment doseområde for virkningen (dyreforsøk som ovenfor) kommer eksempelvis på tale:
0,1-30 mg/kg oralt, spesielt 1,0-10,0 mg/kg
0,1-10 mg/kg intravenøst, spesielt 0,3-5,0 mg/kg
Virkningsretningen for forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan sammenlignes med virkningen til det kjente legemiddelak-tivstoffet dinatriumkromoglicinsyre, imidlertid består det herved spesielt følgende forskjeller: peroral virksomhet, sterkere virksomhet, lengre virkningsvarighet.
Indikasjoner for forbindelsene ifølge oppfinnelsen som kan komme i betraktning: allergisk Rhinit, Asthma bronchiale. De farmasøytiske tilberedningene inneholder i allmenhet mellom 0,1 og 30, fortrinnsvis 0,3 og 10 mg av den aktive komponenten ifølge oppfinnelsen.
Tilførselen kan eksempelvis foregå I form av tabletter, kapsler, piller, drageer, Zapfchen, salver, geleer, kremer, pulvere, støvpulvere, aerosoler eller flytende form. Som flytende anvendelsesformer kommer f.eks. på tale: oljeaktlge eller alkoholiske hhv. vandige løsninger såvel som suspensjo-ner og emulsjoner. Foretrukne anvendelsesformer er tabletter, som inneholder mellom 1 og 10 mg eller løsninger, som inneholder mellom 1 og 10 vekt-56 aktiv substans.
Enkeltdosen av de aktive bestanddelene ifølge oppfinnelsen kan eksempelvis ved a) ved orale legemiddelformer ligge mellom 0,1 og 30 mg, fortrinnsvis 1 og 10 mg, b) ved parenterale legemiddelformer (f.eks. intravenøst, intramuskulært) ligge mellom 0,1 og 10 mg, fortrinnsvis
0,3 og 5,0 mg,
c) ved legemiddelformer for inhalasjon (løsninger eller aerosoler) ligge mellom 1 og 10 mg, fortrinnsvis 3.og'5
mg.
(Dosene er beregnet på den frie basen)
d) ved legemiddelformer for rektal eller vaginal applikasjon ligge mellom 0,5 og 50 mg, fortrinnsvis 1 og 30 mg og e) ved legemiddelformer for lokal applikasjon på huden og slimhuden (f.eks. i form av løsninger, vaskevæske,
emulsjoner, salver osv.) mellom 1 og 10 mg, fortrinnsvis 3 og 5 mg.
Eksempelvis kan det anbefales 3 ganger daglig 1 til 2
tabletter med et Innhold på 1,0 til 10 mg virksom substans eller f.eks. ved intravenøs injeksjon 1 til 2 ganger daglig en ampull på 1 til 10 ml innhold med 0,3 til 5,0 mg substans. Ved oral tilførsel er den minimale daglige dosen eksempelvis 1 mg. Den maksimale daglige dosen med oral tilførsel skal ikke ligge over 30 mg.
For behandling av hunder og katter ligger den orale enkeltdosen i allmenhet mellom omtrent 0,5 og 30 mg/kg kroppsvekt. Den parenterale dosen er omtrent mellom 0,1 og 10 mg/kg kroppsvekt.
For behandling av hester og fe ligger den orale enkeltdosen i allmenhet mellom omtrent 0,5 og 30 mg/kg. Den parenterale enkeltdosen ligger omtrent mellom 0,1 og 10 mg/kg kroppsvekt.
(Dosene er beregnet på den frie basen).
Den akutte toksisiteten for forbindelsene ifølge oppfinnelsen på mus (uttrykt ved LD 50 mg/kg: Metode etter Miller og Tainter: Proe. Soc. Exper. Biol. a. Med. 57 (1944 ) 261 ) ligger eksempelvis ved oral applikasjon mellom 250 og 1 000 mg/kg.
Legemidlene kan i humanmedisinen, veterinærmedisinen såvel som i landbruket anvendes alene eller i blanding med andre farmakologisk aktive stoffer.
Eksempel 1
4-( p- fluorbenzvl)- 2- r2-( N- benzvl- N- metvl- amino)- etvll- l-( 2H)-ftalazinon
116,94 g (0,4 mol) av kallumsaltet av 4-(p-fluorbenzyl)-l-(2H)-ftalazinon suspenderes 1 350 ml dimetylacetamld og løses ved omrøring. Til denne løsningen tilsettes 55,10 g (0,3 mol) N-benzyl-N-metyl-2-klor-etylamin (den frie basen oppnås fra det tilsvarende hydrokloridet ved frigjøring med NH3og utrystning av aminet med CH2CI2, såvel som etterfølgende inndampning. Løsningen oppvarmes i 5 timer til 100°C, hvorved den opprinnelige gule løsningen over orange farges til dyprødt. Dimetylacetamidet avsuges og resten opptas i CH2CI2/H2O. Den organiske fasen tørkes over MgS04, avfiltreres og inndampes så. Resten opptas i 500 ml aceton og tilsettes 28,35 g (0,32 mol) vannfri oksalsyre i 150 ml aceton. Krystallene som dannes over natten, avsuges og tørkes. Saltet oppslemmes i 300 ml H2O og tilsettes 12,30 g (0,31 mol) NaOH i 150 ml H20, hvorved det oppstår en melkeaktig løsning. I skilletråkt utrystes løsningen med 200 ml eter og den orgarriske fasen fraskilles. Eterløsningen tørkes over MgS04, frafilteres og inndampes. Resten løses i 150 ml aceton og tilsettes 40 ml 7,2 n isopropanolisk HC1 (0,28 mol). Det tilsettes så eter til svak uklarhet. De hvite krystallene som faller ut i løpet av natten, avsuges og tørkes i vakuum ved 50°C.
Utbytte: 105,22 g (60$ av teorien)
Smeltepunkt for hydroklorIdet: 183-184°C
Fremstilling av utgangsstoffene
Kaliumsalt av 4-( p- fluorbenzyll- l-( 2H)- ftalazinon
37,83 g (0,573 mol) KOH oppløses i 450 ml metanol og tilsettes 143,17 g (0,56 mol) 4-(p-fluor-benzyl)-1-(2H)-ftalazinon i varmen under omrøring. Den klare løsningen inndampes på vakuumrotasjonsfordamper, hvorved det blir igjen hvite krystaller (smeltepunkt over 250°C).
N- benzyl- N- metyl-( 2- klor)- etylamin
219,35 g (1,09 mol) N-benzyl-N-metyl-(2-hydroksy)-etylamin x HC1 oppløses i 400 ml kloroform og tildryppes 54,6 ml (0,75 mol) tionylklorid til oppløsning (dersom ikke reaksjonen starter, "tilsettes noen dråper dimetylformamid for start, reaksjonen kan erkjennes ved en sterk gassutvikling). Etter at den heftige reaksjonen har avtatt, kokes løsningen i 2 timer på tilbakeløp. Etter tilsetning av ytterligere 40 ml (0,55 mol) SOCI2oppvarmes løsningen i ytterligere 2 timer.
I løpet av natten faller det ut hvite krystaller, som avsuges, utrøres med eter og deretter avsuges. Substansen omkrystalliseres i 400 ml isopropanol. De hvite hydroklorid-krystallene tørkes i vakuum ved 50°C.
Utbytte: 236,27 g (98$ av teorien)
Smeltepunkt: 139-140°C.
N-benzyl-N-metyl-(2-hydroksy)-etylamin x HC1 oppnås f.eks. som følger: Til en løsning av lb9-, 76 g (1,38 mol) N-benzyl-metylamin i 280 ml metanol som er avkjølt til 0°C, tilsettes på en gang 82 ml (1,65 mol) etylenoksyd. Løsningen omrøres I 1,5 timer ved 5°C. Så fjernes isbadet (det kan ikke lenger observeres noen eksoterm reaksjon) og omrøres i ytterligere 2 timer ved romtemperatur. Løsningen inndampes på en vakuumrotasjonsfordamper , hvorved det blir igjen en gulaktig oljerest. Denne destilleres i vakuum, hvorved det oppnås en klar væske:
Kokepunkt 85-90°C ved 0,27-0,33 mbar.
Utbytte: 193,75 g (84$ av teorien).
Substansen som er renset ved destillasjon, oppløses i 1 liter dietyleter og tilsettes under avkjøling 260 ml (1,3 mol) 7,2
n Isopropanolisk HC1. Løsningsmidlet fordampes og resten opptas i metanol. Løsningen inndampes igjen, hvorved det blir igjen en gulaktig, oljeaktig væske.
Eksemplene 2-11 er oppført i tabell 1.
Eksemplene har følgende strukturformel A:
I tabell 1 er i spalte 2 (R3) benzolringen angitt i følgende form:
Felles arbeidsforskrift for eksemplene 2- 11
For omsetning frigjøres basen fra hydrokloridet av 4-(p-fluor-benzyl)-2-[2-(N-metylamino)-etyl]-l-(2H )-ftalazinon (formel A, hvorved R3er hydrogen). For å oppnå dette oppløses hydrokloridet i vann og tilsettes den tilsvarende mengde konsentrert NH3, hvorved det oppstår en melkeaktig løsning. Den vandige løsningen rystes med CH2C12og den organiske fasen tørkes over MgSC>4 , f raf Utreres og Inndampes, hvorved den frie basen blir igjen. 4-(p-fluorbenzyl)-2-[2-(N-metylmino)-etyl]-l-(2H)-ftalazinon (= utgangsftalazinonet) oppløses i p-dioksan hhv. dimetylacetamid og tilsettes en 3 til 4 ganger så stor mengde trietylamin hhv. K2CO3som protonfanger. Til denne løsningen tilsettes en 2 til 5 ganger så stor mengde av alkyleringsmidlet, dvs. substansen R3-Z. De reaksjonstregere klorforbindelsen krever mere ekstreme betingelser med K2CO3i dimetylacetamid, mens de mere reaktive bromidene og p-toluensulfonsyreesteren omsettes lett i p-dioksan og med trietylamin som protonfanger. Løsningen oppvarmes for den angitte reaksjonstiden opp til kokepunktet 101°C (p-dioksan) hhv. 110°C (dimetylacetamid). Dannet trietylammoniumhydroklorid hhv. kaliumklorid frafiltreres og løsningen inndampes på en vakuumrotasjonsfordamper. Den gjenværende, dyprøde til brune resten fordeles mellom CH2C12/H20. CH2Cl2-fasen tørkes over MgS04, frafiltreres og inndampes. Den herved oppnådde oljen renses ved hjelp av søylekromatografi og/eller saltdannelse med etterfølgende omkrystal1 isasjon.
Saltdannelse:
a) Hydroklorid
Den rensede oljen opptas i litt isopropanol og ansyres med
den tilsvarende mengde 7,2 n isopropanolisk HC1 (løsningen må reagere surt). Deretter tilsettes dietyleter til det oppstår en lett, blivende uklarhet og krystallisasjonen fortsettes over natten i kjøleskap. Ved poding av
løsningen medpodekrystaller som på forhånd er dannet i et reagensglass, kan krystallisasjonsprosessen understøttes.
b) Maleater hhv. oksalater
Oljen opptas i litt aceton og tilsettes den tilsvarende
mengde vannfri malein- hhv. oksalsyre som er oppløst i aceton. Dietyletere tilsettes så til svak uklarhet. Krystallisasjonen gjennomføres over natten i kjøleskapet
og eventuelt ved tilsetning av podekrystaller.
Enkeltheter fremgår av den følgende oppstilling:
Eksempel 2
Eksempel 3
Eksempel 4
Eksempel 5
Eksempel 6 Eksempel 7
Eksempel 8
Eksempel 9
Den frie basen faller ut krystallinsk etter opparbeidelsen og renses ved utdrivning med eter og etterfølgende avfiltrering. Et tynnsjiktskromatogram gir fortsatt 5-6$ forurensninger. For rensing dannes hydrokloridet fra den frie basen og omkrystalliseres.
Eksempel 10
Eksempel 11
Eksempel 12 Eksempel 13
Eksempel 14
8,15 g (26,2 mmol) utgangsftalazinon oppløses i 50 ml dimetylacetamid og tilsettes 3,79 g (27,4 mmol) K2C03. Til løsningen pipetteres 7,5 ml (82,3 mmol) l-klor-2-metoksyetan og denne kokes i 18 timer ved 110"C under tilbakeløp. Den avkjølte blandingen inndampes (rotasjonsfordamper), fordeles mellom CH2CI2/H2O og fasene skilles. Den organiske fasen tørkes over MgS04, avfUtreres og filtratet inndampes. Den resulterende oljen kromatograferes over en silikagelsøyle (elueringsmiddel: CH2Cl2/nietanol/25$ NH3= 90/9/1). De tilsvarende fraksjonene, inndampes og saltet dannes som angitt for de andre eksemplene.
Utbytte: 1,2 g (10$ av teorien)
Utgangsftalazinonet fremstilles eksempelvis som følger: 4- fp- fluorbenzvl ) - 2- f 2 - ( N- metvl- aml noetyl ) 1 - l-( 2H )- f talazinon - hydroklorld
105,22 g (0,24 mol) 4-(p-fluorbenzyl)-2-[2-(N-benzyl-N-metyl-amlno)-etyl]-l-(2H)-ftalazinon x HC1 (eksempel 1) oppløses 1 500 ml metanol og tilsettes 7,26 g T0$ Pd på aktivkull,
suspendert i 40 ral etanol. Denne løsningen hydreres I 1 time ved atmosfæretrykk, hvorved det forbrukes 6 300 liter H2(teoretisk forbruk: 5 856 liter H2 ). Aktivkullene frafUtre-res og løsningen inndampes. Resten tilsettes eter til svak,, uklarhet. Over natten dannes krystaller, som avsuges. De hvite krystallene oppløses i 100 ml kokende etanol og den avkjølte løsningen tilsettes eter til svak uklarhet. De oppnådde, hvite krystallene av p-(p-fluorbenzyl)-2-[2-(N-metyl-amino)-etyl]-l-(2H)-ftalazinon-hydrokloridet avsuges og tørkes i vakuum ved 50°C. Utbytte: 78,71 g (95,8$ av teorien). Smeltepunkt for hydrokloridet: 139-141,5<0>C.
Eksempel 15
4-( p- fluorbenzyl )- 2- r2- dlbenzylamino- et, yll - l- 2H- f talazinon 25,4 g (0,10 mol) 4-(p-fluorbenzyl)-l-2H-ftalazinon oppløses i 100 ml etanol og tildryppes 42,6 ml (0,11 mol) 20$-ig Na-etanolat. Etanolen avdampes, resten tilsettes dioksan og oppvarmes til 70°C. Ved denne temperaturen tilsettes N-(2-kloretyl)-dibenzylamin, oppløst i dioksan, hvorved koksalt utskilles. Reaksjonsblandingen avsuges fra NaCl etter ytterligere 3 timers oppvarming ved denne temperaturen, filtratet inndampes på en rotasjonsfordamper og opptas i metylenklorid. Denne løsningen utrystes 3 ganger med 10$-ig EC1 og 1 gang med bikarbonatløsning, for igjen etter inndamping å frigjøre basen med CH2Cl2/NaOH. Produktet krystalliserer etter tilsetning av dietyleter. Utbytte: 31,0 g (65$). Smeltepunkt: 92-94°C.
Eksempel 16
4-( p- fluorbenzyl)- 2- r2-( N- etyl- N- fenetvl- amino)- etyll- l-( 2H)-ftalazinon
Allmenn arbeidsforskrift.
Fra hydrokloridet av N-etyl-N-fenetyl-2-klor-etylaminet frigjøres basen og oppløses i dimetylacetamid. For oppløs-ning tilsettes kaliumsaltet av 4-(p-fluorbenzyl)-l-(2H)-ftalazinonet i overskudd. Løsningen oppvarmes for den angitte reaksjonstiden til 110°C og omrøres. Etter reaksjonstiden inndampes løsningen på en vakuumrotasjonsfordamper og den gjenværende resten fordeles mellom CH2CI2/H2O. Den organiske fasen tørkes over MgSC^, avfiltreres og inndampes-. Den gjenværende resten løses i aceton og det utfelt 4-(p-fluorbenzyl)-l-(2H)-ftalazinonet frafiltreres eller løsningen renses på en silikagelsøyle i et basisk elueringsmiddel (90 volum-$ CH2CI2, 10 volum-$ metanol, 1 volum-$ konsentrert ammoniak). Den således forrensede substansen omsettes til hydrokloridet eller oksalatet, omkrystalliseres og tørkes.
Tilsetning:
Eksempel 17 4-( p- fluorbenzyl )- 2- r2-( N- cyklopentyl- N- metyl- amino)- etyll- 1-( 2H)- ftalazinon
Fremstillingen skjer analogt med eksempel 16.
Eksempel 18 4-( p- fl- uorbenzvl)- 2- r2-( N- cykloheksvl- N- p- fenetvl- aiTilno-etvl )~\- l -( 2E )- ftalazinon
Fremstillingen foregår analogt med eksempel 16.
Tilsetning:
Oksalatet sintres ved 89-90°C.
Eksempel 19 (Avspaltning av en benzylgruppe)
4-( p- f luorbenzyl )- 2-( 2- benzylamino- etyl )- l- 2H- ftalazinon Til 15,4 g (0,032 mol) 4-(p-fluorbenzyl)-2-[2-dibenzylamino-etyl]-l-2H-ftalazinon oppløst i 100 ml etanol tilsettes 1,5 g 10$-ig Pd på aktivkull, såvel som 5 ml 10$-ig HC1. Etter spyling av apparaturen med hydrogen hydreres det i 20 minutter ved 40° C, hvorved det opptas 810 ml Hg (beregnet volum: 774 ml). Mens blandingen fortsatt er varm avsuges katalysatoren, og filtratet inndampes på en rotasjonsfordamper. Inndampningsresten omkrystalliseres etter ansyring med isopropanolisk HC1 fra toluen/metyletylketon. Det avsugede produktet oppslemmes i 10$-Ig HC1 og rystes i CHgClg. Etter tørking over NagSC^omkrystalliseres den Inndampede resten fra isopropanol, avsuges og tørkes i vakuum ved 50°C.
Utbytte: 11,2 g (81,4$)
Smeltepunkt for hydrokloridet: 151-154°C.
Eksempler på farmasøytiske tilberedninger.
Kapsler som inneholder 5 mg forbindelse ifølge eksempel 1. 5 g aktivt stoff ifølge eksempel 1 føres sammen med 111,7 g kalsiumhydrogenfosfat gjennom en sikt (0,8 mm maskevidde) og fuktes med en løsning av 2,3 g gelatin og 0,1 g polysorbat 80 1 22,6 g vann, granuleres gjennom en sikt med maskevidde 2 mm og tørkes ved 40°C. Det tørre granulatet og 20,9 g maisstiv-else føres gjennom en 0,8 mm sikt og homogeniseres. Denne massen fylles på en egnet kapselmaskin til 140 mg i hår-gelatinkapsler av størrelse 3. En kapsler inneholder 5 mg aktivt stoff ifølge eksempel 1.
Injeksjonsløsning (intravenøs), inneholdende 2,5 mg/ml forbindelse ifølge eksempel 8.
2,5 g aktivt stoff ifølge eksempel 8 og 9 g koksalt oppløses under omrøring i 800 g vann for Injeksjonsformål og oppfylles til 1 liter. Under aseptiske betingelser steriliseres denne injeksjonsløsningen ved filtrering gjennom et kimtett filter (0,2 pm porevidde). Til slutt fylles 1,1 ml (angitt volum 1 ml) under aseptiske betingelser og under nitrogentilførsel i sterile 2 ml ampuller. 1 ampull inneholder 2,5 mg aktivt stoff ifølge eksempel 8.
Claims (6)
1.
2-aminoalkyl-4-benzyl-l-(2H)-ftalazinon-derivater med formelen
hvor Ri betyr hydrogen, fluor, klor, brom, trifluormetyl, C± -C^ -alkyl eller C^ -C^ -alkoksy, R2 betyr hydrogen, fenyl, benzyl, C-L-C^ -alkyl eller C3 -C8 -c <y> kloalkyl, R3 betyr en C^ -C^ -alkoksy-C^ -C^ -alkylrest, en C3 -Cg-cykloalkylrest, en C3 -C^ -alkenylrest, en C3 -C^ -alkinylrest, en fenylrest eller en fenyl-C^ -C^ -alkylrest, som I fenyldelen eventuelt er substituert med halogen, N02 , NH2 , CN, OH, C^ -C^ -alkyl, C^ -C^ -alkoksy, Cg-C^ -alkanoyloksy eller C2 -C6 -alkanoylamino og Alk er en Cg-C^-alkylenbro, som også kan inneholde en dobbeltbinding og deres fysiologisk godtagbare syreaddisjonssalter.
2.
Fremgangsmåte for fremstilling av 2-aminoalkyl-4-benzyl-l-(2H)-ftalazinon-derivater med formelen
hvor Ri betyr hydrogen, fluor, klor, brom, trifluormetyl, C± -Cfc-alkyl eller C^ -C^ -alkoksy, R2 betyr hydrogen, fenyl, benzyl, C^ -C^ -alkyl eller Cs-Cg-cykloalkyl, R3 betyr en C^ -C^ -alkoksy-C^ -C^ -alkylrest, en C3 -Cg-cykloalkylrest, en C3 -C^ -alkenylrest, en C3 -C(,-alkinylrest, en fenylrest eller en fenyl-C^ -C^ -alkylrest, som i fenyldelen eventuelt er substituert med halogen, N02 , NH2 , CN, OH, C^-Cfc-alkyl, C1 -C^ -alkoksy, C2 -C^ -alkanoyloksy eller C2 -C6 -alkanoylamino og Alk er en C2-C£,-alkylenbro, som også kan inneholde en dobbeltbinding og
deres fysiologisk godtagbare syreaddisjonssalter, karakterisert ved ata) en forbindelse med den generelle formel
hvor Ri har de angitte betydninger og X er hydrogen, gruppen -Alk-NHR2 , gruppen -Alk-NHR3 eller gruppen -Alk-Y, hvorved R2 og R3 har den angitte betydninger og Y er et halogenatom eller en hydroksygruppe som er forestret med en sterk uorganisk eller organisk syre, og forbindelsen II også kan anvendes i form av et metallsalt, dersom X er hydrogen, omsettes med en forbindelse med formelen
hvor Z er forskjellig fra X og Y og er hydrogen eller en hydroksygruppe som er forestret med en sterk organisk eller uorganisk syre, og W i resten R2 eller resten R3 er gruppen -Alk-NR2 R3 eller gruppen -NR2 R3 og Alk har den angitte betydning, benzylgrupper og/eller alkanoylrester som eventuelt foreligger i de oppnådde forbindelsene avspaltes og de oppnådde forbindelsene overføres eventuelt til sine syreaddisjonssalter, eller
b) en forbindelse med formelen
eller et reaksjonsdyktig derivat av denne, hvor R^ har de
angitte betydningene, omsettes med et hydrazinderivat med den generelle formel hvor Alk, R2 og R3 har de angitte betydninger, eventuelt tilstedeværende alkanoylrester og/eller tilstedeværende benzylgrupper avspaltes, og de oppnådde forbindelsene eventuelt overføres til sine syreaddisjonssalter.
3.
Forbindelse med formel I for anvendelse som terapeutiske aktivstoffer.
4.
Legemiddel som inneholder en forbindelse med den generelle formel I ved siden av vanlige bærer- og/eller fortynnings-hhv. hjelpestoffer.
5.
Fremgangsmåte for fremstilling av et legemiddel, karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel I forarbeides med vanlige farmasøytiske bærerstoffer og/eller fortynningsmidler hhv. andre hjelpestoffer til farmasøytiske tilberedninger hhv. bringes i en terapeutisk anvendbar form.
6.
Anvendelse av forbindelser med den generelle formel I for fremstilling av legemidler.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3714712 | 1987-05-02 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO881899D0 NO881899D0 (no) | 1988-04-29 |
| NO881899L true NO881899L (no) | 1988-11-03 |
Family
ID=6326747
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO881899A NO881899L (no) | 1987-05-02 | 1988-04-29 | Nye 2-aminoalkyl-4-benzyl-1-(2h)-ftalazino-derivater. |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0289881A3 (no) |
| JP (1) | JPS6413073A (no) |
| DK (1) | DK231988A (no) |
| FI (1) | FI882020A (no) |
| NO (1) | NO881899L (no) |
| PT (1) | PT87378B (no) |
| ZA (1) | ZA882639B (no) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4207234A1 (de) * | 1992-03-07 | 1993-09-09 | Asta Medica Ag | Neue aminocarbonsaeure-derivate mit antiallergischer/antiasthmatischer wirkung und verfahren zu deren herstellung |
| JP2008510783A (ja) * | 2004-08-26 | 2008-04-10 | クドス ファーマシューティカルズ リミテッド | ４−ヘテロアリールメチル置換フタラジノン誘導体 |
| WO2010019417A2 (en) * | 2008-08-13 | 2010-02-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Chymase inhibitors |
| EP2346495B2 (en) | 2008-10-07 | 2023-05-24 | Kudos Pharmaceuticals Limited | Pharmaceutical formulation 514 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1046625B (de) * | 1957-08-15 | 1958-12-18 | Hydrierwerk Rodleben Veb | Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Phthalazone |
-
1988
- 1988-04-14 ZA ZA882639A patent/ZA882639B/xx unknown
- 1988-04-22 EP EP88106460A patent/EP0289881A3/de not_active Withdrawn
- 1988-04-28 DK DK231988A patent/DK231988A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-04-28 JP JP63104418A patent/JPS6413073A/ja active Pending
- 1988-04-29 NO NO881899A patent/NO881899L/no unknown
- 1988-04-29 PT PT87378A patent/PT87378B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-04-29 FI FI882020A patent/FI882020A/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI882020A0 (fi) | 1988-04-29 |
| PT87378A (pt) | 1989-05-31 |
| DK231988D0 (da) | 1988-04-28 |
| FI882020A (fi) | 1988-11-03 |
| NO881899D0 (no) | 1988-04-29 |
| PT87378B (pt) | 1992-08-31 |
| EP0289881A3 (de) | 1990-02-07 |
| JPS6413073A (en) | 1989-01-17 |
| EP0289881A2 (de) | 1988-11-09 |
| DK231988A (da) | 1988-11-03 |
| ZA882639B (en) | 1988-09-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI88504B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-benzyl-1-(2h)-ftalazinonderivat | |
| EP0109562B1 (en) | Succinimide derivatives and their production | |
| NO170883B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 2-amino-5-hydroksy-4-metylpyrimidin-derivater | |
| JP2007119502A (ja) | ピペリジン類およびピペラジン類 | |
| HU220061B (hu) | Eljárás indolszármazékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
| JP4861829B2 (ja) | ピラゾール誘導体およびオレキシン受容体拮抗薬としてのこれらの使用 | |
| US4234584A (en) | Substituted phenylpiperazine derivatives | |
| DK162629B (da) | 2-substituerede 1-aralkyl-imidazoler og farmaceutiske midler der indeholder disse, anvendelse heraf til fremstilling af farmaceutiske midler samt fremgangsmaade til fremstilling heraf | |
| NO164349B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-(piperidinyl-alkyl)-karboksamider og deres salter. | |
| US5852019A (en) | Pyrimidinylpyrazole derivatives | |
| SU1195903A3 (ru) | Способ получени 1-фенил- 2-аминокарбонилиндольных соединений или их солей присоединени кислот | |
| NO160995B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive bis -(4-aminofenyl)-sulfoner. | |
| Gupta et al. | A convenient one pot synthesis of fentanyl | |
| JP3057095B2 (ja) | イサチン誘導体、その製造方法及びその使用方法 | |
| DE3813531A1 (de) | Neue 2-aminoalkyl-4-benzyl-1-(2h)-phthalazinon-derivate | |
| US4515944A (en) | 1,5-Diphenyl-2-haloalkylpyrazolin-3-one intermediates | |
| NO881899L (no) | Nye 2-aminoalkyl-4-benzyl-1-(2h)-ftalazino-derivater. | |
| NO124430B (no) | ||
| SU867304A3 (ru) | Способ получени производных N-фенил-N-(4-пиперидинил)амида или их солей | |
| NO165493B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinazolindioner og pyridopyrimidindioner. | |
| JPH07309852A (ja) | 新規チアゾリジンジオン化合物 | |
| DE69016672T2 (de) | 4-(hetero)arylmethyloxy-phenyl-diazolderivate, verfahren zu deren herstellung und ihre therapeutische verwendung. | |
| JPH03294277A (ja) | ピペリジン誘導体 | |
| US5179089A (en) | Isoquinoline compounds, compositions and use | |
| PT99280B (pt) | Processo de preparacao de derivados do indolo e de composicoes farmaceuticas |