JPH02145572A - Ｎ−置換アミド類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 り策上久千浬１１ 本発明は、医薬の分野、特に肝臓疾患の予防および治療
に有用な新規Ｎ−置換アミド類に関する。

従】１１支賓 肝ＭＩａは、ウィルス、アルコール、栄養不足、肝循環
障害などの種々の原因により急性または慢性の障害を受
け、脂肪肝、黄厄、肝硬変などの肝疾患を起こす。最近
、これらの肝疾患治療剤としてマロチレートなどが報告
された。しかし、食事療法などの対症療法、ステロイド
剤、免疫賦活剤などによる薬物療法などを含め、真に有
効な治療法および治療剤はまだ見出されていない。

明が　決しようとする課題 上記のように肝疾患、特に遷延または慢性化したものに
対しては、未だ満足すべきものがない。

また、ステロイド剤、免疫賦活剤などによる薬物療法に
あっては、重篤な副作用の問題がある。

課題を解決するための手段 本発明者らは、上記課題を解決した肝疾患治療剤を開発
すべく種々のＮ−置換アミド類を合成し、その効果を調
べた。その結果、本発明化合物が実験肝障害モデルにお
いて顕著な肝障害抑制作用を示すことを見出し、本発明
を完成した。

本発明は、下記式Ｉ ［式中、Ａは式 （式中、Ｒは低級アルキル基を示す、）で表わされる基
を示し、Ｒ’は水素原子または低級アルキル基を示し、
Ｒ１は炭素原子数１〜６のアルキル基を示す。）で表わ
されるＮ−置換アミド類である。

本発明において低級アルキル基とは、炭素原子数１〜４
のアルキル基であり、直鎖状であっても分枝鎖状であっ
てもよい。それらはたとえば、メチル基、エチル基、ノ
ルマルプロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基
などである。炭素原子数１〜６のアルキル基とは、直鎖
状であっても分枝鎖状であってもよいアルキル基であり
、それらを例示すればメチル基、エチル基、ノルマルプ
ロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、ノルマ
ルペンチル基、ノルマルヘキシル基などである。

本発明化合物は、たとえば、以下に示される方法によっ
て製造することができる。

すなわち、ジ〜−ナルオプザケミカルソザイアテイ−（
Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　）　、　１９３８年、第７５
３頁に記載の方法に準じて製造される０−ｐ−トルエン
スルホニル−３−アセチルピリジンオキシムを、式■ ＭＯＲＩｆ （式中、Ｒは前記と同意義であり、Ｍはアルカリ金属原
子である。）で示されるアルコキサイドと反応筋せた後
、塩酸などの酸と処理することにより（ネーバー転位）
、下記式■および式■″トリエチルアミンどである。反
応温度、反応時間などは通常のアシル化方法と同様でよ
い。

■　　　　　　　　　　　　　　　　■゛（式中、Ｒは
前記と同意義である。）で示されるアミノ体の混合物が
得られる。

次いで、得られた式■および■′のアミノ体の混合物を
弐■ （Ｒ’ＣＯ）、０　　またｌ：ｔ：　　Ｒ’ＣＯＸ　　
　Ｉ’／（式中、Ｒ１は前記と同異議であり、Ｘはハロ
ゲン原子である。）で示される酸無水物または酸ハライ
ドをアシル化剤とするアシル化方法により、Ｒ１が水素
原子である本発明化合物とすることができる。本反応で
は、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド、エチルエーテル、ベンゼン、トルエン
などを溶媒として用いることができる。また、本反応は
塩基存在下行うと好都合である。それらの塩基とは、炭
酸ナトリウト、炭酸カリウム、次階水素ナトリウム、酢
酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、ピリジン、、１１ とＡか　　　である式Ｉの化合物の混合物が得らＣ− れるが、これらは再結晶法またはカラムクロマトグラフ
ィー法などにより容易に分離することができる。また、
本発明の他の化合物は、下記に示す方法によって製造す
ることができる。

ずなわち、３−（２−ハロゲノアセチル）ピリジンを式
Ｖ Ｒ’ＮＨ，’ｌ／ （式中、Ｒ’は前記と同意義である。）で示されるアミ
ンと反応させ、式■ （式中、Ｒ１は前記と同意義である。）のアミノ体とす
る。本反応における溶媒は、メタノール、エタノールな
どのアルコール系溶媒、エチルエーテル、ジオキサン、
テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒のほか、アセ
トン、ベンゼンなどを用いることができる。反応温度は
一り０℃〜溶媒の沸点温度であり、好ましくは０°Ｃ〜
室温である。反応は瞬時に終了するが、０．５〜２時間
程度攪拌してもよい。

次いで、得られた式■のアミノ体を、前記の方法と同様
に、弐■で示される酸無水物または酸ハライドをアシル
化剤とするアシル化反応により、本発明化合物とするこ
とができる。

の方法で得られた式■ （式中、Ｒ１およびＲ１は前記と同意義である。）の化
合物をチオセミカルバジドとともに室温〜溶媒の沸点温
度で反応いせることにより得ることができる。本反応は
無溶媒またはエタノール、ベンゼン、トルエン、クロロ
ホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの有機溶
媒中で行う。また、本反応は、触媒なしでも進行するが
、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、オキ
シ塩化リン、三フッ化ホウ素または塩化亜鉛などを用い
ることにより効率的に反応を進行させることができる。

灸馴μγ殖迷 本発明化合物は、四塩化炭素で誘発された実験的肝障害
モデル（ラット）において、血清ＧＰＴ活性を著しく抑
制し、顕著な肝障害抑制効果を示した。したがって、本
発明化合物は、肝疾患の予防または治療剤として有用で
ある。

以下、本発明化合物の有用性を試験例にて示す。

試験例１ ［Ｄ−ガラクトサミン誘発急性肝障害に対する作用］ ウィスター系雄性ラット（生後８週齢、体重的２００ｇ
）６匹を１群とし、試験に供した。実施例で得り化合物
を０．２％カルボキシメチルセルロースナトリウム水溶
液に懸濁調製し、０．２％カルボキシメチルセルロース
ナトリウム水溶液を対照群とした。被検薬２００ｍｇ／
　ｋｇ体重を個別の動物に経口投与し、その３０分後に
Ｄ−ガラクトサミン３００ｍｇ／　ｋｇ体重を腹腔的投
与した。２４時間放置後乙の動物をエーテル麻酔下に採
血し遠心分離後血清ＧＰＴ値を測定した。被検薬および
対照群の血清ＧＰＴ値より抑制率（％）を算出した。

その結果を第１表に示した。

第１表 （注） ａ：３−（ヘキサンアミドアセチル）ピリジンｂ　：　
３−（１，１−ジェトキシ−２−ヘキサンアミドエチル
）ピリジン ｃ：３−（ヘキサンアミドアセチル）ピリジン塩酸塩 ｄ：３−（ペンタンアミドアセチル）ピリジン火」１例 次に、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。

実施例１ 金属カリウム１．１７　ｇ　（０，０３モル）をエタノ
ール２０ｍ１に溶解してカリウムエトキサイドを調製し
、こ（１）溶液に０−ｐ−トルエンスルホニル−３−ア
セチルピリジンオキシム７．９ｇ（０，０２７モル）を
加えて１時間攪拌した。ｐ−１−ルエンスルホン酸カリ
ウムの沈殿を濾過して除き、濾液をエーテルで希釈し、
２規定塩酸で抽出した。抽出液を減圧下３０〜４０°Ｃ
で濃縮し、３−（２−アミノアセチル）ビリジンニ塩酸
塩と３−（２−アミノ−１，１−ジエトキシエナル）ビ
リジンニ塩酸塩の混合物６．３ｇを得た。

これを氷水５０ｍ１に溶かし、無水ヘキサン酸１２．８
６　ｇ（０，０６モル）を加え、酢酸ナトリウム１１．
５９ｇ　（０，１４モル）の水溶液３０ｍＱを１０℃以
下で加えた。室温に戻して４時間攪拌した後、ジクロロ
メタンで抽出し、抽出液を飽和戻酸水素ナトリウム水溶
液、水で順次洗浄し、乾燥、濃縮して残渣をシリカゲル
クロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：メタノー
ル＝３７：３）で精製し、（ａ）２．２５ｇおよび（ｂ
）０．９３ｇを得た。

（ａ）： Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ（Ｊ）３　）　８　（ｐｐｍ）　；０
．８５（３Ｈ，ｔ＞　、　１．１９（４Ｈ，ｍ）　、　
１．２２（６Ｈ，ｔ）　。

１、４５（２Ｈ，ｍ）　、　２．０４（２Ｈ，ｄｔ）　
、　３．４６（４Ｈ，ｄｑ）　。

３、７３（２Ｈ，ｄ）　、　５．３２（１１（、ｂｒ）
　、　７．３２（ＩＨ，ｄｑ）　。

７、８４（ＬＨ，ｄｔ）　、　８．５７（ＬＨ，ｄｄ）
　、　８．７７（１８，ｄｄ）ＭＳ（ｍ／ｅ）； ３０９（Ｍ”＋１） （ｂ）： ｍ、ｐ、　　７４〜７８．５℃ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ（Ｊ’３）　　Ｓ　（ｐｐｍ）　；０
、９１（３Ｈ，ｔ）　、　１．３５（４Ｈ，ｍ）　、　
１．７１（２Ｈ，ｍ）　。

２、３４（２Ｈ，ｔ＞　、　４．８２（２Ｈ，ｄ）　、
　６．５５（ＩＨ，ｂｒ）　。

７．５０（ＩＨ，ｄｑ）　、　８．２９（１）１．ｄｔ
）　。

８、８７（ＩＨ，ｄｄ）　、　９．２４（ＩＨ，ｄｄ）
Ｍ　Ｓ　（ｍ／ｅ）； ２３４（Ｍ”）、７９（ｂａｓｅ） 実施例１と同様の方法で以下の化合物を得た。

Ｈ，ｔ−ジェトキシ−２−アセタミドエチル〉ピリジン ｍ、ｐ、　７８〜８２℃ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ＆＋３）δ（ｐｐｍ）　；１．２２
（６）！、ｔ）　、　１．８３（３Ｈ，ｓ）　、　３．
４６（４Ｈ，ｄｑ）　。

３、７２（２１，ｄ）　、　５．３７（ＬＨ，ｂｒ）　
、　７．３２（ＩＨ，ｄｑ）　。

７、８４（ＩＨ，ｄｊ）　、　８．５８（ＩＨ，ｄｄ）
　、　８．７７（ＬＨ，ｄｄ）ＭＳ（ｍ／ｅ）； ２５３（Ｍ”＋１）、　　１２４（ｂａｓｅ）３−（ア
セタミドアセチル）ピリジン Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＪ）３＞８（ｐｐｍ）　；２、１３
（３Ｈ，ｓ）　、　４．８１（２Ｈ，ｄ）　、　６．５
８（ＩＨ，ｂｒ）　。

７、５０（ＬＨ，ｄｑ）　、　８．２８（ＩＨ，ｄｔ）
　、　８．８７（ＬＨ，ｄｄ）　。

９、２３（ＩＨ，ｄｄ） Ｍ　Ｓ　（ｍ／　ｃ）　； １７９（Ｍ”＋１）　、　７９（ｂａｓｅ）Ｎ　Ｍ　Ｒ
（ＣＤＣ１）３）　　δ（ｐｐｍ）　；０、１１１３（
３Ｈ，ｔ）　、　１．１８（２Ｈ，ｍ）　、　１．２１
（６Ｈ，ｔ）　。

１、４１（２Ｈ，ｍ）　、　２．０１（２Ｈ，ｔ）　、
　３．４４（４Ｈ，ｄｑ）　。

３、７１（２Ｈ，ｄ）　、　５．２５（ＬＨ，ｂｒ）　
、　７．２８（ＬＨ，ｄｑ）　。

７、８０（ＩＨ，ｄｔ）　、　８．５３（１８，ｄｄ）
　、　８．７３（ＩＨ，ｄｄ）ＭＳ（ｍ／ｅ）； ２９５（Ｍ”＋１）　、　１８０（ｂａｓｅ）３−（ペ
ンタンアミドアセチル）ピリジンＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ＃
３　）　Ｓ　（ｐＩ）ｉｔ）　；０、９４（３Ｈ，ｔ）
　、　１．３９（２Ｈ，ｍ）　、　１．６８（２Ｈ，ｍ
）　。

２、３３（２Ｈ，ｔ）　、　４．７９（２Ｂ、ｄ）　、
　６．４６（ＬＨ，ｂｒ）　。

７．４５＜ＩＨ，ｄｑ）　、　８．２４（ＩＨ，ｄｔ）
　。

８、８３（ＬＨ，ｄｄ）　、　９．１８（ＬＨ，ｄｄ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）； ２２０（Ｍ”）、７９（ｂａｓｅ） 実施例２ ３−（Ｎ−メチルアセタミドアセチル）ピリジンの製造 ３−（２−ブロモアセチル）ピリジン臭化水素酸塩８．
４３ｇ（０，０３モル）をジオキサン７０ｍ１ｌに懸濁
し、メチルアミン（水酸化カリウム３０ｇと４０％メチ
ルアミン水溶液３０ｍ１により発生）を２５〜３０℃で
通気した。室温で４時間攪拌後、過剰のメチルアミンを
減圧下で除き、ピリジン９．４８　ｇ　（０，１２モル
）と無水酢酸９．１８ｇ（０，０９モル〉を３０〜３５
℃で加え、５０〜６０°Ｃで２時間攪拌した。反応液を
氷水中に注ぎ、炭酸カリワムで中和し、ジクロロメタン
で抽出し、抽出液を水洗、乾燥、濃縮し、残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィーで精製し、標題化合物０、２６
　ｇを得た。

ＮＭ　Ｒ（ＣＤＣ＃３　） ２．２１（３Ｈ，ｓ） ７．４５（ＬＨ，ｍ） ９．１７（ＩＨ，ｍ） ＭＳ（ｍ／ｅ）； １９２（Ｍ”） Ｓ　（ｐｐｍ）　； 、　３．１３（３Ｈ，ｓ）　、　４．８２（２Ｈ，ｓ）
　。

、　８．２５（１８，ｍ）　、　８．８１（ＩＨ，ｍ）
　。

実施例２と同様の方法で以下の化合物を得た。

３−（Ｎ−メチルヘキサンアミドアセチル）ピリジン Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ＃３）　　Ｓ　（ｐｐｍ）　：０．
９１（３Ｈ，ｍ＞　、　１．３５（４Ｈ，ｍ＞　、　１
．６８（２Ｈ，ｍ）　。

２、４４（２Ｈ，ｔ）　、　３．１３（３Ｈ，ｓ）　、
　４．８１（２Ｈ，ｓ）　。

７、４３（ＩＨ，ｍ）　、　８．２５（ＩＨ，ｍ）　、
　８．８１（ＩＨ，ｍ）　。

９．１７（ＩＨ，ｍ） ＭＳ（ｍ／ｅ）； ２４ＢＣＭ”＞ 実施例３ ３−（アセタミドアセチル）ピリジンチオセミカルバゾ
ンの製造 ３−（アセタミドアセチル）ピリジン１゜１２ｇ（６，
３モル）、チオセミカルバジド０．５７４　ｇ　（６，
３モル）およびパラトルエンスルホン＃　０．０１５　
ｇ　ヲ９５％エタノール２５ｍＱと水４ｍＱ混合液に加
え、２０時間還流した。冷後、析出した固体を濾過し、
エタノールで洗浄して標題化合物１．４８７ｇを得た。

ｆｆ１．ｐ、　２４２℃（分解） Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　Ｓ　（ｐｐｍ）　；１
．８６（３Ｈ，ｓ）　、　４．３０（２Ｈ，ｄ）　、　
７．４３（ＩＨ，ｄｑ）　。

８．１５（ＩＨ，ｓ）　、　８．４０（ＩＨ，ｓ）　、
　８．４０（ＩＨ，ｄｔ）　。

８、５８（ＩＨ，ｄｄ）　、　８．８０（ＩＨ，ｔ）　
、　９．１５（ＩＨ，ｄｄ）１１．１３（ＬＨ，ｓ） ＭＳ（ｍ／ｅ）；

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａは式 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼または▲数式、化学式、表等がありま
   す▼ （式中、Ｒは低級アルキル基を示す。）で表わされる基
   を示し、Ｒ＾１は水素原子または低級アルキル基を示し
   、Ｒ＾２は炭素原子数１〜６のアルキル基を示す。）で
   表わされるＮ−置換アミド類。