SU1192618A3 - Способ получени производных хинолина или их фармацевтически приемлемых солей кислот - Google Patents

Abstract

Способ получени  производных хш олина общей формулы замещен атомом галогена или окси-, метильным,

Description

1 ,. Изобретение относитс  к способу получени  новых производных хинолин которые обладают активностью в каче стве антагонистов 5 окситриптамина дл  теплокровных животных. Цель изобретени  - синтез новых соединений, обладающих ценными свой ствами. Пример 1. 2-Диметш1аминоэтантиол гидрохлорид (58,40 г при 80 вес.% добавл ли к суспензии гидрида натри  (31,68 г дисперсии при 50%-ном соотношении весов в неорганическом масле) и диметилформ .-гмиде (.-00 мл) при температуре 0-5 ,. Когда произопшо полное вьзделение водорода, добавл ли раствор 2-хл()р-.3-фенш1хинолина (72,70 г) и диметилформамиде (100 мп), получен ную смегъ перемешивали при 75 в те чение 5 ч. После этого реакционную смесь выпивали в лед ную воду (4000 мл) и экстрапфовали этилацетатом (6 X 500 мл). Экстракт этилацетата последовательно промывали водой (1000 мл) и насьвценным рассолом (1000 мл), а затем сушили (MgSO). Раствор этилацетата отгон  ли, а оставшеес  масло хроматографи ровали на основной окиси алюмини  182 ( 1200 Г, Брокман грейд III), элюиру  увеличивакицимис  концентраци ми хлороформа в петролейном эфире. Элюат, полученный при 10%-ном соотношении объемов хлороформа в петролейном эфире отгон ли. Оставшеес  твердое вещество раствор ли в этаноле (800 мл и обрабатьшали концентрированной сол ной кислотой (25,5 мп). Этанол отгон ли и масл нистый остаток азе- ., отропировали толуолом. Получаемое при этом твердое вещество перекрис- таллизовывали из смеси зтанол-ди- этиловьй эфир и затем промывали неболыпим объемом холодного ацетона. Смесь отфильтровывали, в результате чего получали твердый остаток, соответствуюш 1й 2-(2-диметиламинозтил тио)-3-фенилхинолин гидрохлориду с температурой плавлени  195-8 . Пример ы 2-24. Способ, описанный в примере 1, повтор ли с использованием эквивалентного количества соответствующих производных 2-хлорхинолина в качестве исходного материала, при этом соли, получаемые присоединением кислоты, получали стандартным образом, а результате чего были получены следующие соединени  (см. табл. 1). Таблица I .R.

p-F (СНр СН,CHj НН Хлоргидрат 1/4

р-СН, ( СН,СН, НН Хлоргидрат

о-ОСН, (СН) СН,СК, НН - о-ОСК (СК) , Кислый окСалат

Н(СН2)г СИ,СН НОСН Дихлоргидрат

(CHj) СН,СН Кислый оксалат

Н

(CHj) СН, СКз

Н

(СН)2 СН, СИ, НСЬЦ

Н

(сир,, сн сн, Н вг Н

198-201

165-6

214-6

164

84-5

176-8

174-5

210-2

216-8

Примеры 25-32. Использу  способ, аналогичный примеру 1, и в эквивалентное количество соответстПродолжение табл.1

вующих исходных материалов были по , лучеиы следующие соединени  Гсм,

.табл. 2}. .

Таблица 2

В табл. 3 приведены данные элементарного анализа и ЯМР соединений, полученных по предлагаемому способу, и данные биологических испытаний.

родолжение табл. 2

В таблице прин ты следующие обозначени : Н - найдено; В - вычислено; g - дубликат; м - мультиплет; к квартет; с - синглет; m - триплет.

Таблица 3

Продолжение табл.3

(9Н)

67,7 7,0

31

Продолжение табл.3

4,06м(1Н) 7,6с(5Н) 7,82м(5Ю

В 1,4с(6Н) 2,8с(бН)

7,7.

11

67,6 6,7 Ниже приведены результаты биологичес ких испытаний. Испытание 1. Ингйбйрова ние головных судорог, вызываемое у мьшей 5-гидрокситриптофаном. Это испытание ин виво соединени  как 5 гидрокситриптофан.г(5-НТ) на централь ных рецепторах 5-НТ. Испытание включает инъекцию мыши предшественника 5-НТ, т.е. 5-гидротриптофана (5-НТР) Получаемые высокие уровни 5-НТ, полу чаемого в головном мозгу, ответствен ны за спонтанные судороги головы и ушей, наблюдаемые в период после инъекции 5-ttTP. Все известные антагонисты 5-НТ центрального действи  ннгибируют судорожную реакцию в зависимости от дозы. Диапазон доз испытываемого соединени  ввод т внутрнбрюшинно самцу мыши (средний вес 18-20 г; группы по 5) за 15 мин до внутрибрюшинной инъекции 5-НТР при 30 мг/кг. Затем мышь наблюдают через 15 мин на судороги головы. Не специфическое ингибирование реакции, вызываемой, например, успокоением, исключаетс  определением присутстви  или отсутстви  рефлек са ушной раковины на тактильную стимул цию уха. В приводимых ниже данных, полученных в ходе зтого испытани , представлены специальные обозначени : если соединение было активным, напри мер при 50 мг/кг, но не было активнь1 например при 10 мг/кг: А50 НА10

1192618

12 Продолжение табл.3

3,93с(2Н) 7,5с(5Н) 7,77м(5Н) если соединение было активным прн .дозе меньше 10 мг/кг, величина LD. даетс  в мг/кг.. Испытание 2. Антагонизм вызванной фенфлурамином гипертермии у крыс. Это чувствительное испытание нн виво, основанное на способности фенфлурамина высвобождать 5-НТ из эндогенных нейтронных запасов. Крыс-самок (биологической расы Олдерли Парк, 180-220 г) поместили (по 5 в клетке) в относительно теплую ркружакмцую среду (25-28°с) за 1 ч до начала испытани , с целью акклиматизации . По окончании периода акклиматизации измерили ректальную температуру животных, и данные этой температуры служили в качестве контрольных от которых вычисл ли все изменени . Дл  записи контрольных температур (1 ч ввод т орально или подкожно испытьшаемое соединение шш носитель (дистиллированную воду) и по истечении еще одного часа (О ч) измер ют ректальную температуру каждой крысы. Затем в брюшину инъектируют дозу фенфлурамина или дистиллированной воды (контроль) 15 мг/кг. Затем измер ют ректальную температуру в следующее врем  после введени  фенфлурамина или дистиллированной воды: 30 мин и 1-6 ч. В следующих ниже таблицах приведены результаты, полученные при этом испытании: если соединение было активным , например при дозе 50 мг/кг, но не активным при 10 мг/кг: А50 NA10 если соединение было активным пр дозе меньше 10 мг/кг, величину LD, вьфажают в мг/кг. Результаты, полученные в испытани х с известным соединением 2-(2-диэтиламинэтокси )-3-фенилхинолинон были следующими: Испытание 1 Испытание 2 А 50 NA 50 NA 10 Результаты, полученные в указанных вьше испытани х с репрезентативньа выбором продуктов предлагаемого способа бьши следующими: Таблица 4

(скр (снр,

(СНг)2

(снр

л

(CH,) CH(CH,)CHz

(снр.

л

(СН) д ( CHj)

(сн,) (снр,

енил

(СН,);, ССН,)г ил

(СН,)г

(CH) (СН,)

1,6

2,0

етил

Метил - - 2,9 1,7 II „ 1,9 А,2 4.6 .2 0,6 2,3

- 8,3

А 50 NA 10

А 25

1,5

Метил

етил NA 10

А 50

5,9

метил етил NA 10

NA 50

9,1

II

А 50

А 50

NA 10 NA 10

- -

0,5

5,3 II

10,7 1,2 II

7,8

А 50 NA 10

3,0

А 50

NA 10

II

«.

1,9

7,9 и - -

А 50 9,9 NA 10

Продолжение табл.4

7119261818

Приведенные выше результаты био- емому способу, обеспечивают преим щелогических испытаний показывают, что ства в сравнении с упом нутыми выше соединени , полученные по предпага- известными соединени ми.

Claims (1)

1. Способ получения производных хинолина общей формулы где А - радикал -(СН₂)_г, который в необязательном порядке может быть замещен одним или двумя метильными радикалами;

   R( - фенильный радикал, который в необязательном порядке может быть замещен атомом галогена или окси-, метильным, (1-ЗС) алкокси, метилтио или цианорадикалом,

   R_{ и Ц могут одни и те же или различные и соответствуют метильному или этильному радикалам, а один из R ₄ и Ry - водород, а другой водород, атом галогена или метильный или (1-ЗС) алкокси радикал, или их фармацевтически приемлемых солей кислот, отличающийС я тем, что соединение общей формулы где Hal - атом галогена, R_f·, R^h R_} имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы hs-a-nr²r’, где A, RgH R₃ имеют указанные значения или его солью, полученной присоеди

   SU <..,1192618 нением кислоты, в присутствии связывающего кислоту реагента с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.