HU186523B - Process for producing quinoline derivatives - Google Patents
Process for producing quinoline derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU186523B HU186523B HU821828A HU182882A HU186523B HU 186523 B HU186523 B HU 186523B HU 821828 A HU821828 A HU 821828A HU 182882 A HU182882 A HU 182882A HU 186523 B HU186523 B HU 186523B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- compound
- alkyl
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 33
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 title description 7
- 125000002943 quinolinyl group Chemical class N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 167
- -1 heteroaryl radical Chemical class 0.000 claims abstract description 81
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 55
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 50
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 50
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 29
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 4
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 claims abstract description 3
- XIPUIGPNIDKXJU-UHFFFAOYSA-N [CH]1CC1 Chemical compound [CH]1CC1 XIPUIGPNIDKXJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 52
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 37
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 34
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 33
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 16
- ROZCPMNZUNJWFN-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-1h-quinoline-2-thione Chemical compound S=C1NC2=CC=CC=C2C=C1C1=CC=CC=C1 ROZCPMNZUNJWFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 7
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 6
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 5
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 4
- HYOLQGVNMQNERE-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-(3-phenylquinolin-2-yl)sulfanylethanamine Chemical compound CN(C)CCSC1=NC2=CC=CC=C2C=C1C1=CC=CC=C1 HYOLQGVNMQNERE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 3
- ARPRLCXPAGXBRL-UHFFFAOYSA-N n,n,2-trimethyl-1-(3-phenylquinolin-2-yl)sulfanylpropan-2-amine Chemical compound CN(C)C(C)(C)CSC1=NC2=CC=CC=C2C=C1C1=CC=CC=C1 ARPRLCXPAGXBRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- ZUGSZYLRCNAKOS-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(2-methoxyphenyl)quinolin-2-yl]sulfanyl-n,n-dimethylethanamine Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1=CC2=CC=CC=C2N=C1SCCN(C)C ZUGSZYLRCNAKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GXGJIOMUZAGVEH-UHFFFAOYSA-N Chamazulene Chemical group CCC1=CC=C(C)C2=CC=C(C)C2=C1 GXGJIOMUZAGVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004980 cyclopropylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 2
- KBSPNHZTNNSAPF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1-(3-phenylquinolin-2-yl)sulfanylpropan-2-amine Chemical compound CN(C)C(C)CSC1=NC2=CC=CC=C2C=C1C1=CC=CC=C1 KBSPNHZTNNSAPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 3
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 2
- 239000002585 base Substances 0.000 claims 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims 1
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims 1
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 claims 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 125000004360 trifluorophenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 abstract description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 5
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 260
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 257
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 141
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 126
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 101
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 89
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 86
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 86
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 68
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 55
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 50
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 44
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 43
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 43
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 43
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 38
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 28
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 27
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 27
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 25
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 25
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 25
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 25
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 25
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 22
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 22
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 20
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 17
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 16
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 15
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 14
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 14
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 14
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 14
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-M oxalate(1-) Chemical compound OC(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 12
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 11
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000005642 2-chloroquinolines Chemical class 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 5
- NRVFDGZJTPCULU-UHFFFAOYSA-N meda Chemical compound Cl.CN(C)CCS NRVFDGZJTPCULU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 229950001675 spiperone Drugs 0.000 description 5
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003931 anilides Chemical class 0.000 description 4
- UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N borane Chemical class [10BH3] UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 4
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 description 4
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DBGIVFWFUFKIQN-UHFFFAOYSA-N (+-)-Fenfluramine Chemical compound CCNC(C)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DBGIVFWFUFKIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GCTSNHICSYLSKH-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)-1h-quinoline-2-thione Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CC2=CC=CC=C2NC1=S GCTSNHICSYLSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 5-hydroxy-L-tryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- 229940000681 5-hydroxytryptophan Drugs 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BXTUQKSEPOCUOO-UHFFFAOYSA-N [2-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propyl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)OCC(C)(C)NC(=O)OC(C)(C)C)C=C1 BXTUQKSEPOCUOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTVLBXMNUXAWHI-UHFFFAOYSA-N [4-(2-sulfanylidene-1H-quinolin-3-yl)phenyl] acetate Chemical compound C(C)(=O)OC1=CC=C(C=C1)C=1C(NC2=CC=CC=C2C=1)=S QTVLBXMNUXAWHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001582 fenfluramine Drugs 0.000 description 3
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 3
- LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N oxitriptan Natural products C1=C(O)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMHFBBYSPSTAGC-UYAOXDASSA-N (1r,2r)-2-(3-phenylquinolin-2-yl)sulfanylcyclohexan-1-amine Chemical compound N[C@@H]1CCCC[C@H]1SC1=NC2=CC=CC=C2C=C1C1=CC=CC=C1 YMHFBBYSPSTAGC-UYAOXDASSA-N 0.000 description 2
- WDGDPUJOJYRONC-NVXWUHKLSA-N (1s,2r)-2-(3-phenylquinolin-2-yl)sulfanylcyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1C[C@H]1SC1=NC2=CC=CC=C2C=C1C1=CC=CC=C1 WDGDPUJOJYRONC-NVXWUHKLSA-N 0.000 description 2
- QVNWEEMEEDJTKH-ZDUSSCGKSA-N (2s)-1-(3-phenylquinolin-2-yl)sulfanylpropan-2-amine Chemical compound C[C@H](N)CSC1=NC2=CC=CC=C2C=C1C1=CC=CC=C1 QVNWEEMEEDJTKH-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- OPCJOXGBLDJWRM-UHFFFAOYSA-N 1,2-diamino-2-methylpropane Chemical compound CC(C)(N)CN OPCJOXGBLDJWRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUBWNDCPZQITIW-UHFFFAOYSA-N 1-(3-phenylquinolin-2-yl)sulfanylpropan-2-one Chemical compound CC(=O)CSC1=NC2=CC=CC=C2C=C1C1=CC=CC=C1 OUBWNDCPZQITIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IENKZJXYYFTJQZ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(4-fluorophenyl)quinolin-2-yl]sulfanylpropan-2-one Chemical compound CC(=O)CSC1=NC2=CC=CC=C2C=C1C1=CC=C(F)C=C1 IENKZJXYYFTJQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNGJEHMQLGWOBI-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-n,n,2-trimethylpropan-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C(C)(C)CCl XNGJEHMQLGWOBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFARBJHRSSLIGX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-phenylquinoline Chemical compound ClC1=NC2=CC=CC=C2C=C1C1=CC=CC=C1 LFARBJHRSSLIGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBICQVIAVZYAIA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-propan-2-ylquinoline Chemical compound C1=CC=C2N=C(Cl)C(C(C)C)=CC2=C1 CBICQVIAVZYAIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- ZNGINKJHQQQORD-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilylethanol Chemical compound C[Si](C)(C)CCO ZNGINKJHQQQORD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFSFPTHUKJFFRF-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-2-piperidin-3-ylsulfanylquinoline Chemical compound C1CCNCC1SC1=NC2=CC=CC=C2C=C1C1=CC=CC=C1 VFSFPTHUKJFFRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- UIJMCNPGQVFHAL-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroquinolin-3-yl)phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=CC2=CC=CC=C2N=C1Cl UIJMCNPGQVFHAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CCBPQIQEELRHPM-UHFFFAOYSA-N 4-(2-sulfanylidene-1h-quinolin-3-yl)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1=CC2=CC=CC=C2NC1=S CCBPQIQEELRHPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYLHDMFIIXZYJE-UHFFFAOYSA-N 4-(2-sulfanylidene-1h-quinolin-3-yl)benzonitrile Chemical compound S=C1NC2=CC=CC=C2C=C1C1=CC=C(C#N)C=C1 UYLHDMFIIXZYJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 2
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000006969 Curtius rearrangement reaction Methods 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N Hidralazin Chemical compound C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 206010028347 Muscle twitching Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLEPSZKPAIHWIS-LBPRGKRZSA-N [(2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propyl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C)COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 KLEPSZKPAIHWIS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- RWKBRBMFURLQBK-UHFFFAOYSA-N [4-(2-chloroquinolin-3-yl)phenyl] acetate Chemical compound C(C)(=O)OC1=CC=C(C=C1)C=1C(=NC2=CC=CC=C2C=1)Cl RWKBRBMFURLQBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEXMAYMATHBQRP-UHFFFAOYSA-N acetic acid [4-[(1-oxo-2-phenylethyl)amino]phenyl] ester Chemical compound C1=CC(OC(=O)C)=CC=C1NC(=O)CC1=CC=CC=C1 QEXMAYMATHBQRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940051881 anilide analgesics and antipyretics Drugs 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N chloroacetone Chemical compound CC(=O)CCl BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(C)(C)C ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- PSXRWZBTVAZNSF-UHFFFAOYSA-N hydron;quinoline;chloride Chemical compound Cl.N1=CC=CC2=CC=CC=C21 PSXRWZBTVAZNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- NIICABLYCYLATR-UHFFFAOYSA-N n,n,2-trimethyl-2-(3-phenylquinolin-2-yl)sulfanylpropanamide Chemical compound CN(C)C(=O)C(C)(C)SC1=NC2=CC=CC=C2C=C1C1=CC=CC=C1 NIICABLYCYLATR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVQGMFVMZZCKHX-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-(3-phenylquinolin-2-yl)sulfanylacetamide Chemical compound CN(C)C(=O)CSC1=NC2=CC=CC=C2C=C1C1=CC=CC=C1 LVQGMFVMZZCKHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMRXKCIELMKQPF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-(3-phenylquinolin-2-yl)sulfanylethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CN(C)CCSC1=NC2=CC=CC=C2C=C1C1=CC=CC=C1 XMRXKCIELMKQPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSLJUQZRWVCNKQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-(3-phenylquinolin-2-yl)sulfanylpropanamide Chemical compound CN(C)C(=O)C(C)SC1=NC2=CC=CC=C2C=C1C1=CC=CC=C1 YSLJUQZRWVCNKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOGYPGYLBUVWJR-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-(3-phenylquinolin-2-yl)sulfanylethanamine Chemical compound CNCCSC1=NC2=CC=CC=C2C=C1C1=CC=CC=C1 YOGYPGYLBUVWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBGGBVCUIVRRBF-UHFFFAOYSA-N sulfinpyrazone Chemical compound O=C1N(C=2C=CC=CC=2)N(C=2C=CC=CC=2)C(=O)C1CCS(=O)C1=CC=CC=C1 MBGGBVCUIVRRBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJKKZLRVBDQFQM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(3-phenylquinolin-2-yl)sulfanylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC1SC1=NC2=CC=CC=C2C=C1C1=CC=CC=C1 IJKKZLRVBDQFQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SKOKKOPKFKENHX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(4-methylphenyl)sulfonyloxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OC1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1 SKOKKOPKFKENHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDCSZQNLQCIBGA-INIZCTEOSA-N tert-butyl n-[(2s)-1-(3-phenylquinolin-2-yl)sulfanylpropan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C)CSC1=NC2=CC=CC=C2C=C1C1=CC=CC=C1 WDCSZQNLQCIBGA-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZKZFLOMHEKCISH-OVAHNPOGSA-N (1r,2r)-2-(3-phenylquinolin-2-yl)sulfanylcyclohexan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.N[C@@H]1CCCC[C@H]1SC1=NC2=CC=CC=C2C=C1C1=CC=CC=C1 ZKZFLOMHEKCISH-OVAHNPOGSA-N 0.000 description 1
- YLBWHZUFJIAVRO-NVXWUHKLSA-N (1r,2r)-2-(3-phenylquinolin-2-yl)sulfanylcyclopropan-1-amine Chemical compound N[C@@H]1C[C@H]1SC1=NC2=CC=CC=C2C=C1C1=CC=CC=C1 YLBWHZUFJIAVRO-NVXWUHKLSA-N 0.000 description 1
- FTFJHAZPJYUWPR-KGZKBUQUSA-N (1r,2r)-2-chlorocyclohexan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.N[C@@H]1CCCC[C@H]1Cl FTFJHAZPJYUWPR-KGZKBUQUSA-N 0.000 description 1
- ZKZFLOMHEKCISH-VKLKMBQZSA-N (1s,2r)-2-(3-phenylquinolin-2-yl)sulfanylcyclohexan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.N[C@H]1CCCC[C@H]1SC1=NC2=CC=CC=C2C=C1C1=CC=CC=C1 ZKZFLOMHEKCISH-VKLKMBQZSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- BKMMTJMQCTUHRP-VKHMYHEASA-N (S)-2-aminopropan-1-ol Chemical compound C[C@H](N)CO BKMMTJMQCTUHRP-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- MUUYUOLOWAKXBQ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(4-fluorophenyl)quinolin-2-yl]sulfanyl-n,n-dimethylpropan-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C(C)CSC1=NC2=CC=CC=C2C=C1C1=CC=C(F)C=C1 MUUYUOLOWAKXBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFHLGQKVKALLMD-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylhexan-3-ol Chemical compound CCCC(O)C(C)(C)C PFHLGQKVKALLMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTOIKDYVJIWVSU-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-2,3-bis(4-methylbenzoyl)butanedioic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C(O)(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1 NTOIKDYVJIWVSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVEWTCACRDEAOB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenyl)acetic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1CC(O)=O IVEWTCACRDEAOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYUKVSFOQRHAGK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)-n-phenylacetamide Chemical compound S1C(C)=NC(CC(=O)NC=2C=CC=CC=2)=C1 PYUKVSFOQRHAGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJCFWJNYLJRLRC-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)acetic acid Chemical compound CC1=NC(CC(O)=O)=CS1 RJCFWJNYLJRLRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QENNHUFOYPFLMJ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-phenylquinolin-2-yl)sulfanylethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCSC1=NC2=CC=CC=C2C=C1C1=CC=CC=C1 QENNHUFOYPFLMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCTJRKVPYCQVQM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-acetyloxyphenyl)acetic acid Chemical compound CC(=O)OC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 WCTJRKVPYCQVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZZOFXGSQFRBCS-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-1-methylpiperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.CN1CCCCC1CCl AZZOFXGSQFRBCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DENMGZODXQRYAR-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethanethiol Chemical compound CN(C)CCS DENMGZODXQRYAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFBOVHNCMVWTFT-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(2-methoxyphenyl)quinolin-2-yl]sulfanyl-n,n-dimethylethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC=C1C1=CC2=CC=CC=C2N=C1SCCN(C)C KFBOVHNCMVWTFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMAFNWUXBQPLMF-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(2-methoxyphenyl)quinolin-2-yl]sulfanylethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC=C1C1=CC2=CC=CC=C2N=C1SCCN RMAFNWUXBQPLMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBWDAFWJSCEAQV-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-fluorophenyl)quinolin-2-yl]sulfanyl-n,n-dimethylethanamine Chemical compound CN(C)CCSC1=NC2=CC=CC=C2C=C1C1=CC=C(F)C=C1 RBWDAFWJSCEAQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGMADIBCHLQMIP-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanethiol;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCCS OGMADIBCHLQMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXSPGBOGLXKMDU-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-methylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(Br)C(O)=O XXSPGBOGLXKMDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJDUHFSDEPSCOX-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n,2-dimethylpropanamide Chemical compound CNC(=O)C(C)(C)Br JJDUHFSDEPSCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRZIUCWIMUOCTD-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-(4-fluorophenyl)quinoline Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CC2=CC=CC=C2N=C1Cl KRZIUCWIMUOCTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPPLECAZBTMMK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(=O)CCl XBPPLECAZBTMMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFBQXUGQIFAFMM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-methylethanamine Chemical compound CNCCCl YFBQXUGQIFAFMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFUFXTHGZWIDDB-UHFFFAOYSA-N 2-chloroquinoline Chemical class C1=CC=CC2=NC(Cl)=CC=C21 OFUFXTHGZWIDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQLJZSJKRYTKTP-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCl LQLJZSJKRYTKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUUMKEWZKIFREK-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-(3-phenylquinolin-2-yl)sulfanylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)SC1=NC2=CC=CC=C2C=C1C1=CC=CC=C1 ZUUMKEWZKIFREK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFUADSBZGHDSQJ-FGZHOGPDSA-N 2-trimethylsilylethyl n-[(1r,2r)-2-(3-phenylquinolin-2-yl)sulfanylcyclopropyl]carbamate Chemical compound C[Si](C)(C)CCOC(=O)N[C@@H]1C[C@H]1SC1=NC2=CC=CC=C2C=C1C1=CC=CC=C1 LFUADSBZGHDSQJ-FGZHOGPDSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- NIXBHCMOVYHNPF-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-1h-quinoline-2-thione Chemical compound C1=CC=C2NC(=S)C(CCCC)=CC2=C1 NIXBHCMOVYHNPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVFSVOCDUMPOCA-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroquinolin-3-yl)benzonitrile Chemical compound ClC1=NC2=CC=CC=C2C=C1C1=CC=C(C#N)C=C1 YVFSVOCDUMPOCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSBJEJPAYZGXEN-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[2-(dimethylamino)ethylsulfanyl]quinolin-3-yl]benzoic acid Chemical compound CN(C)CCSC1=NC2=CC=CC=C2C=C1C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 VSBJEJPAYZGXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSWMWEOOYJXQAX-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[2-(dimethylamino)ethylsulfanyl]quinolin-3-yl]benzoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CCSC1=NC2=CC=CC=C2C=C1C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NSWMWEOOYJXQAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABOBBQNDTHXHOK-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[2-(dimethylamino)ethylsulfanyl]quinolin-3-yl]benzonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CCSC1=NC2=CC=CC=C2C=C1C1=CC=C(C#N)C=C1 ABOBBQNDTHXHOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YITQNFULOYTRKN-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[2-(dimethylamino)ethylsulfanyl]quinolin-3-yl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CCSC1=NC2=CC=CC=C2C=C1C1=CC=C(O)C=C1 YITQNFULOYTRKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- KRUZBMLYYUQATF-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-chloro-3-phenylquinoline Chemical compound ClC1=NC2=CC=C(Br)C=C2C=C1C1=CC=CC=C1 KRUZBMLYYUQATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUNMSLDDIPSBDA-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-phenyl-1h-quinolin-2-one Chemical compound C=1C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C=1C1=CC=CC=C1 HUNMSLDDIPSBDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUMHZORVXHEODT-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-2-chloro-3-phenylquinoline Chemical compound ClC1=NC2=CC(Br)=CC=C2C=C1C1=CC=CC=C1 QUMHZORVXHEODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 235000011330 Armoracia rusticana Nutrition 0.000 description 1
- 240000003291 Armoracia rusticana Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 235000002568 Capsicum frutescens Nutrition 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- CTPAGZHGJPZMIV-UHFFFAOYSA-N Cl.CN(C(CSC1=NC2=CC=CC=C2C=C1C1=CC=C(C=C1)O)(C)C)C Chemical compound Cl.CN(C(CSC1=NC2=CC=CC=C2C=C1C1=CC=C(C=C1)O)(C)C)C CTPAGZHGJPZMIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSOGTVJGZBKGDE-UHFFFAOYSA-N Cl.NC(CSC1=NC2=CC=CC=C2C=C1C1=CC=CC=C1)(C)C Chemical compound Cl.NC(CSC1=NC2=CC=CC=C2C=C1C1=CC=CC=C1)(C)C FSOGTVJGZBKGDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N Fluphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N Minoxidil Chemical compound NC1=[N+]([O-])C(N)=CC(N2CCCCC2)=N1 ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001516577 Phylloxera Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001061127 Thione Species 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N alpha-methyl-L-dopa Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N aminomethyl propanol Chemical compound CC(C)(N)CO CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940125684 antimigraine agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002282 antimigraine agent Substances 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 238000009529 body temperature measurement Methods 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical class B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- 229940070400 clinidine Drugs 0.000 description 1
- 238000003350 crude synaptosomal preparation Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNPCQCLIYQXNRC-IEBWSBKVSA-N ethyl (1s,2r)-2-(3-phenylquinolin-2-yl)sulfanylcyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H]1C[C@H]1SC1=NC2=CC=CC=C2C=C1C1=CC=CC=C1 GNPCQCLIYQXNRC-IEBWSBKVSA-N 0.000 description 1
- SAZVRBIIIQJYQT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CC1Br SAZVRBIIIQJYQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002474 hydralazine Drugs 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Substances CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- QRYFGTULTGLGHU-NBERXCRTSA-N iturelix Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCNC(=O)C=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)CCCNC(=O)C1=CC=CN=C1 QRYFGTULTGLGHU-NBERXCRTSA-N 0.000 description 1
- 108010083551 iturelix Proteins 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- YLUSDZORDPJHJE-RNFRBKRXSA-N methyl n-[(1r,2r)-2-iodocyclohexyl]carbamate Chemical compound COC(=O)N[C@@H]1CCCC[C@H]1I YLUSDZORDPJHJE-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 1
- 229960003632 minoxidil Drugs 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- HVIXPSLXHVWFAU-UHFFFAOYSA-N n,n,2-trimethyl-1-(3-phenylquinolin-2-yl)sulfanylpropan-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C(C)(C)CSC1=NC2=CC=CC=C2C=C1C1=CC=CC=C1 HVIXPSLXHVWFAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POLQWUGBRUERKQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-(3-phenylquinolin-2-yl)sulfanylpropan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CC(C)SC1=NC2=CC=CC=C2C=C1C1=CC=CC=C1 POLQWUGBRUERKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWINCCAVZKJOHM-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-(3-propan-2-ylquinolin-2-yl)sulfanylethanamine Chemical compound C1=CC=C2N=C(SCCN(C)C)C(C(C)C)=CC2=C1 CWINCCAVZKJOHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUKDHRQGHZISMW-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-(3-propan-2-ylquinolin-2-yl)sulfanylethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2N=C(SCCN(C)C)C(C(C)C)=CC2=C1 VUKDHRQGHZISMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRTOLDFHNMOLDW-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-[3-(4-methylphenyl)quinolin-2-yl]sulfanylethanamine Chemical compound CN(C)CCSC1=NC2=CC=CC=C2C=C1C1=CC=C(C)C=C1 JRTOLDFHNMOLDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylethylamine Chemical compound CCN(C)C DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWJXFNYAVPBLDW-UHFFFAOYSA-N n-(4-fluorophenyl)-2-phenylacetamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1NC(=O)CC1=CC=CC=C1 QWJXFNYAVPBLDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBYMQIJKLZJKCD-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2-methylphenyl)phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1C RBYMQIJKLZJKCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000002090 nicotinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000965 nimesulide Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 230000001734 parasympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIWOSRSKDCZIFM-UHFFFAOYSA-N piperidin-3-ol Chemical compound OC1CCCNC1 BIWOSRSKDCZIFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 235000002020 sage Nutrition 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N spiperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003329 sulfinpyrazone Drugs 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- UIJXHKXIOCDSEB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC(O)C1 UIJXHKXIOCDSEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTMAYMHFKURUIC-LURJTMIESA-N tert-butyl N-[(1S)-1-hydroxypropyl]carbamate Chemical compound CC[C@H](O)NC(=O)OC(C)(C)C KTMAYMHFKURUIC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- SBWYTQQSTIUXOP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C)(C)CO SBWYTQQSTIUXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDAFIZPRSXHMCO-LURJTMIESA-N tert-butyl n-[(2s)-1-hydroxypropan-2-yl]carbamate Chemical compound OC[C@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C PDAFIZPRSXHMCO-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000048 toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003673 urethanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
- C07C233/11—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/36—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
- C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új kinolin-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerint előállítható új ve- 5 gyületek melegvérú'eken 5-hidroxi-triptamin-anatgonista hatást fejtenek ki.
A találmány szerint előállítható kinolin-származékok a 2-es helyzetben szubsztituált amíno-alkil-tiocsoportot vagy hasonló csoportot, a 3-as helyzetben pedig hidrogénatomtól eltérő csoportot (például fe- ’θ nilesoportot) hordoznak. Ilyen típusú vegyületeket a szakirodalomban eddig még nem írtak le. ezekhez szerkezetileg hasonló származékokat azonban már korábban is ismertettek. Igy például az 1 049 379 sz.
Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírás jc 3-aril-4-(amino-alkibtio)-kinolin-szdrmazékokat — köztük 4-(3 -dimetil-propil-tio)-3-fenil-kínolint ismertet, amelyek az új vegyületek egyes képviselőinek helyzeti izomeijei. Ezek az ismert vegyületek nikotinolitikus és gyulladásgátló hatással rendelkeznek, és gátolják a paraszimpatikus ganglinokat. A J. Ara. 20 Chem. Soc. 71, 3667 (1949) közlemény az új vegyületek kisebb tagszámú homológjainak helyzeti izonierjeit a köztük a 2-(2-dietilamino-etíl-tio)4-nietíl-kinolint — ismerteti. Az 1 860 286 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás a lázcsillapító hatással rendelkező 2-(2-dietilammo-etioxi)-3-fenil-kinolin előállításáról számol be: ez a vegyület a kinolingyűrűhöz kapcsolódó oldalláncban kénatom hely ett oxigénatomot tartalmaz.
A találmány szerint az. (I) általános képletű új kinolin-szárinazékokat és azok gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóit állítjuk elő a képletben
A -(CHj)}- képletű csoportot jelent, amelyhez adott esetben egy vagy két 1-2 szénatomos alkilcsoport kapcsolódhat, vagy a -(C1I2)2- csoport egy alkilén-lánecal összekapcsolódva legföljebb 6 szénatomos ciklialkilén-csoportot képezhet.
R1 η-, izo- vagy szek-(3 4 szénatomos)-alkilcsoportot, ciklopropil-esoportot. adott esetben egy vagy két halogén-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkil-, 14 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1- 2 szénatomos perfluor-alkil-, ciano-, karboxil-, (1-2 szénatomos alkoxij-karbonil-. karbamoil-, N-(l— 3 szénatomos alkil)-karbamoil- vagy N,N-di-(l-3 szénatomos akü)-karbamoil-szubsztituenst hordozó fenilcsoportot — ahol a fenilgyűrűhöz kapcsolódó szubsztituensek azonosak vagy eltérőek lehetnek-, vagy ötvagy hattagú, egy oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot vagy egy nitrogénatomos és egy kénatomos vagy egy nitrogénafomos és egy oxigénatomot tartalmazó, adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált heterociklusos csoportot jelent,
R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, metilcsoportot vagy etilcsoportot jelent, vagy
R2 dimctilén-, trimetilén- vagy tetrametilén-csoportot jeleni, amely az. A csoport vázát alkotó (Cllj )2 - csoport egyik vagy másikszénatomjáhozkapcsolódva a közbezárt nitrogénatommal együtt pirrolíkinil- vagy piperidil-esoportot alkot, cs
R4 és R5 egyike hidrogénatomot, másika pedig hidrogénatomot halogénatomot, 1 3 szénatomos alkilcsoportot vagy I -3 szénatomos alkoxicsoportot jelent.
Az (í) általános képletű vegyületek egyes képviselői így például az A helyén 1,2-propilén-csoportot tartalmazó származékok - legalább egy aszimmetriacentrummal rendelkeznek, ennek megfelelően optikailag aktív izomerek vagy Izomerelegyek (köztük racém elegyek) formájában képződhetnek. A racém elegyekböl önmagukban ismert rezolválási módszerekkel különíthetjük el az egyedi optikailag aktív izomereket. Oltalmi, igényünk az (1) általános képletű vegyületek racém elegyeinek és 5-hidroxi-triptamin-antagonista hatással rendelkező, optikailag aktív izomerjeinek előállítására egyaránt kiterjed.
Az (l) általános képletű vegyületekben A például 1,2-etilén-, 1,2-propilén-, 2,3-propilén-, 1,1-dímetil-1,2-etilén-, 2,2-dimetil-l ,2-etilén-, ciklopropilén-, 1,2-cisz-cikiohexilén- vagy J ,2-transz-cikiohexilén-csoportot jelenthet.
R1 például a következő csoportokat jelentheti: η-propil-, izopropil-, η-butil-, szek-butil- vagy ciklopropil-csoport, adott esetben egy vagy köt (az utóbbi esetben azonos vagy eltérő) szubsztituenst, így fluor-, klór- vagy brómatomot, hidroxilcsoportot, 1-2 szénatomos alkilcsoportot (például metilcsoportot), 14 szénatomos alkoxicsoportot (például metoxivagy n-propoxi-csoportot), trifluor-metil-csoportot, cianocsoportot, karboxil-csoportot, (1 -2 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoportot (például metoxi-karbonil-csoportot), karbamoilcsoportot, N-(l-2 szénatomos alkil)-karbamoil-csoportot (például N-metil-karb amil-csoportot (például Ν,Ν-dimetil-karbamoil-csopor· tót) hordozó fenilcsoport, továbbá adott esetben 1 -2 szénatomos alkilcsoporttal. például metücsoporttal szubsztituált tienil-, tiazolil-vagy piridil csoport.
Az (1) általános kcpletű vegyületekben R4 és R5 egyike hidrogénatomot jelent, másika pedig például hidrogénatomot, fluoratomot, klóratomos, brómatomot. 1 - 2 szénatomos alkilcsoportot (így metilcsoportot) vagy 14 szénatomos alkoxicsoportot (így metoxi- vagy n-propoxi-csoportot) jelenthet.
A találmány szerint előállítható új vegyületek előnyös csoportját képezik azok az (I) általános savaddíciós sóik, amelyek képletében
A -(CH2)2- képletű csoportot jelent, amelyhez adott esetben egy vagy két metilcsoport kapcsolódhat, vagy a -(CH2)2- csoport egy alkil énlánccal össze40 kapcsolódva legfeljebb 6 szénatomos cikloalkiléncsoportot képez,
R1 η-porpil-, izopropil-, n-butil- vagy ciklopropilesoportot, adott esetben egy vagy két halogén-, hidroxil-, metil-, metoxi-, η-propoxi-, metil-tio-, _ trifluor-metil-, ciano-, karboxil-, metoxá-karbonil-, karbamoil-, N-metil-karbamoil- vagy N,N-dimetii-karbamoil-szubsztítuenst hordozó fenilcsoportot — ahol a fenilgyűrűhöz kapcsolódó szubsztituensek azonosak vagy eltérőek lehetnek - vagy adott esetben metücsoporttal szubsztituált piridil-, tienil5Q vagy tiazolil csoportot jelent,
R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent, vagy
R2 dimetüén-, tirmetilén- vagy tetrametüén-csoportot jelent, amely az A csoport vázát alkotó (CH2)2- csoport egyik vagy másik szénatomjához 55 kapcsolódva a közbezárt nitrogénatommal együtt piperidil-esoportot alkot, és
R4 és R5 egyike hidrogénatomot, másik pedig hidrogénatomot, halogén atomot, me Alcsoportot vagy metoxicsoportot jelent.
Az (1) általános képletű vegyületek különösen elő60 nyós csoportját alkotják az alábbi származékok és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik: 2-(2-dimetilamino -etil -tio)-3 -izopropil-kinolin, 2(2 -dime tilamino-etil-tio)-3 -(p -fluor-fenil)-kinolin, 2 -(2-dime tilamino-etil-tio)-3-(o-metoxi-fenil)-kjnoljn, 2-(2-dimetilamino-etil-tio)-3-(p-tolil)-kinolin, 2-(2-dimetil-amino-2-metil-propil-tio)-3-fenil kinolin. Kiemelkedően előnyösnek bizonyult a 2-(2-dimetilamino-etil-tio)-3-fenü-kinolin, valamint e vegyület gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sói.
Az (I) általános képletü vegyületek sói gyógyászatilag alkalmazható aniont szolgáltató szervetlen vagy szerves savakkal, például sósavval, foszforsavval, citromsavval, borkősavval, borostyánkősavval vagy benzoesavval képezett addíciós sók lehetnek. Értékesek a vízben viszonylag oldhatatlan sók — például a 2-hidroxi-3-naftoesawal vagy 1,1 -metilén-bisz-(2-hidroxi-3-naftoesav)-val — képezett sók, ezek a vegyületek ugyanis nyújtott hatással rendelkeznek.
Az (I) általános képletü vegyületeket, valamint a szintézisükhöz felhasznált kiindulási anyagokat a rokonszerkezetű vegyületek előállítására alkalmas, önmagukban ismert kémiai módszerekkel állíthatjuk elő. A legalább egy aszimmetriacentrumot tartalmazó kiindulási anyagokat, illetve reagenseket racém elegyek és optikailag aktív izomerek formájában egyaránt felhasználhatjuk.
Az (I) általános képletü vegyületeket és azok gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóit a találmány szerint a következő módszerekkel állíthatjuk elő:
a) A (II) általános képletü vegyületeket - a képletben Hal halogénatomos jelent, míg R1, R4 és Rs jelentése a fenti — savmegkötőszer jelenlétében (III) általános képletü vegyületekkel — a képletben A, R2 és R3 jelentése a fenti — vagy azok savaddíciós sóival reagáltatjuk.
A (II) általános képletü vegyületekben Hal például klóratomot vagy brómatomot jelenthet. A (III) általános képletü vegyületek sói például szervetlen savakkal, így hidrogén-halogenidekkel, például sósavval képezett sók lehetnek. Savmegkötőszerként például nátrium-hidridet használhatunk fel. A reakciót rendszerint szerves oldószer, például dimetil-formamid jelenlétében végezzük. A reakciót az elegy melegítésével gyorsíthatjuk vagy tehetjük teljessé.
b) A (IV) általános képletü vegyületeket - a képletben R^, R4 és R5 jelentése a fenti - savmegkötőszer jelenlétében (V) általános képletü vegyületekkel — a képletben Z halogénatomot, arén-szulfonil-oxi-csoportot vagy alkán-szulfonü-oxi-csoportot jelent, míg A, R2 és R3 jelentése a fenti - vagy azok savaddíciós sóival reagáltatjuk.
Az (V) állalnos képletü vegyületekben Z például klóratomot, brómatomot, p-toluol-szulfonil-oxi-csoportot vagy metán-szulfonil-oxi-csoportot jelenthet. Az (V) áltiános képletü vegyületek sói például szervetlen savakkal, így hidrogén-halogenidekkel, például sósavval képezett sók lehetnek. Savmegkötőszerként például nátrium-hidridet használhatunk fel. A reakciót rendszerint szerves oldószer, például dimetil-formamid jelenlétében, szobahőmérsékleten vagy enyhe melegítés közben végezzük.
c) Az (I) általános képletü vegyületek szűkebb körét képező (VI) általános képletü vegyületeket — a képletben R*, R3, R4 és Rs jelentése a fenti, X adott esetben egy vagy két 1 —2 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált metiléncsoportotjelent, és R° 1—2 szénatomos alkilcsoportot képvisel — és azok gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóit úgy is előállíthatjuk, hogy a (VII) általános képletü vegyületeket - a képletben R1, R3, R4, Rs és X jelentése a fenti - redukáló körülmények között R3 R6 NH általános képletü aminokkal - a képletben R3 és R6 jelentése a fenti — reagáltatjuk.
A redukáló körülmények biztosítására redukáló hatású bórhidrid-származékokat, például nátrium-ciano-bórhidridet használhatunk fel, eljárhatunk azonban úgy is, hogy a reakcióelegyhez hidrogénátvivő katalizátort, például csontszénre felvitt palládiumot adunk, és az elegyet hidrogénezzük .A reakciót mindkét esetben előnyösen szobahőmérsékleten végezzük. A reakciót általában megfelelő szerves oldószer, például 1 -3 szénatomos alkanol (így etanol) jelenlétében hajtjuk végre, amennyiben a redukáló körülményeket bórhidridek felhasználásával biztosítjuk, a reakcióelegyhez adott esetben ecetsavat is adhatunk. Abban az esetben, ha a (VII) általános képletü kiindulási vegyület katalitikus redukcióra vagy hidrogenolizisre érzékeny csoportot tartalmaz, a mellékreakciók elkerülése céljából a reakciót kémiai redukálószer - például nátrium-bórhidrid — jelenlétében kell végrehajtanunk.
d) Az (I) általános képletü vegyületek szűkebb körét képező (VIII) általános képletü vegyületeket — a képletben R1, R3, R4 és Rs jelentése a fenti, azzal a feltétellel, hogy R1 nem jelenthet ciano-, karbamoil-, N-(l-3 szénatomos alkú)-karbamoil- vagy N,N-di(1 3 szénatomos alkü)-karbamoil-csoporttal szubsztituált fenilcsoportot, R7 hidrogénatomot vagy 1-2 szénatomos alkilcsoportot jelent, és ugyanakkor Y adott esetben egy. vagy két 1-2 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált metiléncsoportot képvisel, vagy R7 dimetilén-, trimetilén-, trimetilén- vagy tetrame tilén-csoportot jelent, amely az Y csoporthoz kapcsó lódva a közbezárt nitrogénatommal együtt pirrolidl nil- vagy piperidil-csoportot alkot — és azok gyógyá szatilag alkalmazható savaddíciós sóit a (IX) általános képletü amidok - a képletben R*, R3, R4, Rs, R7 és Y jelentése a fenti -redukálásávalis előállíthatjuk.
Redukálószerként például redukáló hatású borán-komplexeket, így borán-dimetil-szulfrd komplexet, vagy redukáló hatású alumínium-hidrid-származékokat, így lítium-alumínium-hidridet vagy nátrium-bisz-(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidridet (ez utóbbi vegyület 3,4 mólos toluolos oldata red-al” kereskedelmi néven kerül forgalomba) használhatunk fel. Ha R1 helyén karboxilcsoporttal szubsztitált fenilcsoportot tartlmazó (IX) általános képletü vegyületekbŐl indulunk ki, a borán-komplexek a reakcióban nem alkalmazhatók, ezért redukálószerekként alumínium-hidrid-származékokat kell felhasználnunk. Az R1 helyén (1-2 szénatmos alkoxi)-karbonil-csoporttal szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó (IX) általános képletü vegyületek redukálására viszont az aluminium-hidridek nem alkalmasak, ezért ebben az esetben a redukciót borán-komplexekkel végezzük. A reakciót megfelelő szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban hajtjuk végre. A reakciót az elegy melegítésével gyorsíthatjuk vagy tehetjük teljessé.
e) Az (I) általános képletü vegyületek szűkebb körét képező (X) általános képletü vegyületeket - a képletben A, R1, R2, R4 és Rs jelentése a fenti, azonban R* csak ciano-, karbomil-, N-(l —3 szénato-31
186.523 mos alkil)-karbamoil- vagy N,N-di-(l--3 szénatomos alkil)-karbamoil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport. tói eltérő jelentésű lehet - és azok gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóit a (XI) általános képletü vegyületek redukálásával is előállíthatjuk.
Redukálószerként például redukáló hatású borán-komplexeket, így borán-dimetil-szulfld-komplexeket, vagy redukáló hatású alumínium-hidrid-származékokat, így lítium-alumínium-hidridet vagy nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidridet használhatunk fel. Az R' helyén karboxilcsoporttal szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó (XI) általános képletü vegyületek redukálására a borán-komplexek nem alkalmasak, így ezekben az esetekben redukálószerekként aluminium-hidrid-származékokat kell felhasználnunk. Az R1 helyén (1-2 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó kiindulási anyagok redukálására viszont az alumínium-hidrid-származékok alkalmatlanok, így ekkor a redukciót borán-komplexekkel végezzük A redukciót szerves oldószer, például tetrahidrofurán jelenlétében, előnyösen közömbös gáz-atmoszférában (például argon-atmoszférában) hajthatjuk végre. A reakciót az elegy melegítésével gyorsíthatjuk vagy tehetjük teljessé.
f) Az (1) általános képletü vegyületek szűkebb körét képező (XII) általános képletü vegyületeket - a képletben A, R1, R4 és Rs jelentése a fenti, azonban R1 csak karboxi-fenil-csoporttól eltérő lehet - és azok gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóit úgy is előállíthatjuk, hogy a (XIII) általános képletü vegyületeket — a képletben A, R1, R4 és Rs jelentése a fenti — Curtius-reakciónak vetjük alá.
A Curtius-reakció jól ismert szerves kémiai műveletsor, amelynek során a kiindulási karbonsavat a megfelelő azikd-, izo-cianát- és uretán-származékon keresztül aminvegyületté alakítják. A jelen esetben az azid-származékot például úgy állíthatjuk elő, hogy a (CII) általános képletü karbonsavat oldószer (például toluol) jelenlétében, közömbös atmoszférában (például argon atmoszférában) difenil-foszforil-azíddal reagáltatjuk. A reakciót az elegy melegítésével gyorsíthatjuk vagy tehetjük teljessé. Az azid vegyületet például 2-(trimetil-szilil)-etanollal reagáltatva alakíthatjuk át a megfelelő uretánná. A reakciót oldószer (például toluol) jelenlétében, közömbös atmoszférában (például argon atmoszférában) hatjuk végre, a reakciót az elegy melegítésével gyorsíthatjuk vagy tehetjük teljessé A kapott uretán-vegyületet végül például úgy alakíthatjuk át a kívánt aminná, hogy az uretánvegyületet megfelelő szerves oldószerben (például acetonitril és tetrahidrofurán elegyében) fluoridion-forrással, például tetra-n-butil-ammónium-fluoriddal reagáltatjuk. A reakciót közömbös atmoszférában (például argon atmoszférában) hajthatjuk végre, és az elegy melegítésével gyorsíthatjuk vagy tehetjük teljessé.
g) Az (I) általános képletü vegyületek szűkebb körét képező (ΧΙΓ) általános képletü vegyületeket és azok gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóit úgy is előállíthatjuk, hogy a (XIV) általános képletü vegyületeket - a képletben A, R1, R4 és R5 jelentése megegyezik a (XII) általános képletnél közöltekkel — fluoridion-forrással reagáltatjuk. A reakciót az előző bekezdésben ismertetett körülmények között hajtjuk végre.
h) Az (I) általános képletü vegyületek szűkebb körét képező (XV) általános képletü vegyületeket — a képletben A, R1, R2, R4 és Rs jelentése a fenti, azonban R1 csak ciano-, (1—2 szénatomos alkoxi)-karbonil-, karbamoil-, N-(l~3 szénatmos alkil)-karbamoil- vagy N,N-di-(l—3 szénatomos alkil)-karbamoil-csoporttal szubsztituált fenilcsoporttól eltérő jelentésű lehet - a (XVI) általános képletü vegyületek — képletben A, R1, R2, R4 és R5 jelentése azonos a (XV) képletnél közöltekkel, R* pedig 1-5 szénatomos alkilcsoportot jelent - redukálásával is előállíthatjuk.
A (XVI) általános képletü vegyületekben R3 például etil-csoportot jelenthet. Redukálószerként például redukáló hatású alumínium-hidrid-származékokat, így lítium-alumínium-hidridet vagy nátrium-bisz-(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidridet használhatunk fel. A reakció megfelelő szerves oldószer, például di-(2-metoxi-etil)-éter jelenlétében, közömbös atmoszférában, például argon atmoszférában hajthatjuk végre. A reakciót az elegy melegítésével gyorsíthatjuk vagy tehetjük teljessé.
i) A 2-es helyzetben (XVII) vagy (XVIII) általános képletü csoportot - a képletekben A és R2 jelentése a fenti - tartalmazó (I) általános képletü vegyületeket és azok gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sóit úgy is előállítáhatjuk, hogy a 2-es helyzetben (XIX) vagy (XX) általános képletü csoportot - a képletekben A és R2 jelentése a fenti - tartalmazó (I) általános képletü vegyületeket formaldehiddel és hangyasavval reagáltatjuk. A reakciót az elegy melegítésével gyorsíthatjuk vagy tehetjük teljessé.
j) Az (I) általános képletü vegyületek szűkebb körét képező (XII) általános képletü vegyületeket és azok gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sóit úgy is előállíthatjuk, hogy a (XXI) általános képletü vegyiileteket _ a képletben A, R1, R4 és R5 jelentése megegyezik a (XII) általános képletnél közöltekkel, R* pedig 1 -5 szénatomos alkilcsoportot jelent - lényegében vízmentes körülmények között alkálifém-hidroxidokkal reagáltatjuk.
Alkálifém-hidroxídként például nátrium-hidroxidot használhatunk fel, amit magában a reakcióelegyben alakíthatunk ki nátrium-hidrid - dimetil-szulfoxid komplex és ekvivalens mennyiségű víz reakciójával. A reakciót megfelelő szerves oldószer, például dimetil-szulfoxid jelenlétében, szobahőmérsékleten vagy enyhe melegítés közben hatjuk végre.
k) Áz (I) általános képletü vegyületek szűkebb körét képező (XXII) általános képletü vegyületeket — a képletben A, R2 , R3 , R4 és R’ jelentése a fenti, R9 pedig hidrogénatomot, halogénatortiot, hidroxilcsoportot, 1-4 szénatomos alkilcsoportot, 1—4 szénatomos alkoxicsoportot, 1—4 szénatomos alkil-tio-csoportot vagy 1 -2 szénatomos perfluor-alkil-csoportot jelent - és azok gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sóit a (XXIII) általános képletü vegyület - a képletben A, R2, R3, R4, Rs és R9 jelentése a fenti hidrolízisével is előállíthatjuk.
Hidrolizál ószerként például alkálifém-hidroxidokat, így kálium-hidroxidot használhatunk fel. A hidrolízist megfelelő szerves oldószer, például valamely 1—4 szénatomos alkanol, így terc-butanol jelenlétében végezzük. A reakciót az elegy melegítésével gyorsíthatjuk vasy tehetjük teljessé.
l) Az (I) általános képletü vegyületek szűkebb kö4 rét képező (XXIV) általános képletű vegy öleket — a képletben A, R2, R3, R4 és Rs jelentése a fenti, R10 és R*1 pedig egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1 -3 szénatomos alkilcsoportot jelent - és azok gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóit úgy is előállíthatjuk, hogy a (XXV) általános képletű vegyületeket - a képletben A, R2, R3, R4 és Rs jelentése a fenti, Hal pedig halogénatomot jelent - Rl0R11NH általános képletű vegyületekkel - a képletben R10 és R11 jelentése; a fenti - reagáltatjuk. ,
A (XXV) általános képletű vegyületekben Hal például klóratomot jelenthet. A reakciót vizes közegben vagy megfelelő szerves oldószer, például toluol vagy metilén-diklorid jelenlétében hajthatjuk végre. A reakciót az elegy melegítésével gyorsíthatjuk vagy tehetjük teljessé. Ha R1 “R11 NH általános képletű reagensként uimetil-amint használunk fel, ezt a vegyületet magában a reakcióelegyben is kialakíthatjuk dimetil-formamidból, ebben az esetben oldószerként dimetil-formamidot is alkalmazhatunk. A Ha helyén klóratomos tartalmazó (XXV) általános képletű kiindulási anyagokat például úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő karbonsavakat szobahőmérsékleten, szerves oldószer, például metilén-diklorid jelenlétében, katalitikus mennyiségű dimetil-formamid felhasználása mellett oxalil-kloriddal reagáltatjuk.
m) Az (I) általános képletű vegyüíetek szűkebb körét képező (XXVI) általános képletű vegyületeket — a képletben A, R2, R3, R4, R’’ és R6 jelentése a fenti - és azok gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóit úgy is előállíthatjuk, hogy a (XXVIII) általános képletű vegyületeket — a képletben A, R2, R3, R4 és R5 jelentése a fenti - metanollal vagy etanollal észterezzük.
Az észterezést például úgy végezhetjük, hogy először a (XXVII) általános képletű karbonsavakat megfelelő savhalogenidekkel, például tionil-kloriddal reagáltatjuk, majd a kapott terméket metanollal vagy etanollal kezeljük. A reakciót a kapott terméket metanollal vagy etanollal kezeljük. A reakciót szobahőmérsékleten vagy melegítés közben egyaránt végrehajthatjuk,
n) Az (I) általános képletű vegyüíetek szűkebb körét képező (XXVIII) általános képletű vegyületeket — a képletben A, R1, R2, R4 és R5 jelentése a fenti, azzal a feltétellel, hogy A csak ciklopropil-csoporttól eltérő jelentésű lehet — és azok gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóit úgy is előállíthatjuk, hogy a (XXIX) általános képletű vegyületeket — a képletben A, R*, R2, R4 és R’ jelentése azonos a (XXVIII) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban közöltekkel — savval reagáltatjuk.
Savként például hidrogén-halogenideket, igy sósavat, vagy trifluorecetsavat használhatunk fel. A sósavat vizes oldatban (például 1 móltól a telítési értékig terjedő koncentrációjú vizes formájában) vagy szerves oldószerrel, így etil-acetáttal készített oldatként egyaránt felhasználhatjuk. A szerves oldószerrel készített savoldat koncentrációja például 2—6 mól lehet. A triíluor-ecetsavat tömény savként vagy 5-10 térfogat% vízzel hígítva használhatjuk fel. A reakciót rendszerint szobahőmérsékleten végezzük.
o) Az (1) általános képletű vegyüíetek szűkebb körét képező (XXX) általános képletű vegyületeket — a képletben A R*, R2, R4, R5 és R6 jelentése a fenti, azonban R csak hidroxil- vagy karboxil-szubsztituenst hordozó fenilcsoporttól eltérő jelentésű lehet - és azok gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóit a találmány szerinti úgy is előállíthatjuk, hogy a (XXVIII) általános képletű vegyületeket savmegkötőszer jelenlétében R“ Hal általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk — a képletekben A, R*, R2, R4, R5 és R° jelentése azonos a (XXX) általános képlettel kapcsolatban közöltekkel, Hal pedig halogénatomot jelent.
Az R6 Hal általános képletű reagensben Hal például jódatomot jelenthet. Savmegkötőszerekként például alkálifém-karbonátokat, így kálium-karbonátot alkalmazhatunk. A reakciót rendszerint szerves oldószer, például valamely 1-3 szénatomos alkalnol, így etanol jelenlétében, szobahőmérsékleten vagy az elegy melegítése közben hajtjuk végre. Ezzel az eljárással az R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó kiindulási anyagokból a megfelelő dialkil-származékokat (R2 helyén alkilcsoportot tartalmazó végtermékeket) is előálíthatjuk.
Az optikailag aktív (I) általános képletű vegyületeket és azok gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóit a legalább egy aszimmetriacentrumot tartalmazó racém (I) általános képletű vegyüíetek rezolválásával különíthetjük el.
Rezolválószerként például optikailag aktív borkősavat, dibenzoil-borkősavat vagy di-(p-toluil)-borkősavat használhatunk fel. A reakciót megfelelő oldószer, például valamely 1-3 szénatomos alkanol,, így metanol vagy etanol jelenlétében végezzük, az alkanolhoz adott esetben segédoldószerként vizet, etil-acetát vagy dietil-étert is adhatunk.
A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyüíetek és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik 5-hidroxi-triptamin-antagonista hatását a következő farmakológiai kísérletekkel mutattuk ki:
1. 5-Hiroxi-triptamin-receptor-megkötő hatás vizsgálata in vitro körülménye között
a) Triciummal jelzett 5-hidroxi-triptámin (3H-5HT) megkötésének vizsgálata:
Ebben a kísérletsorozatban a hatóanyagok és a centrális 5-Ht! receptor közötti affinitást vizsgáltuk (Molecular Pharmacology 16, 687 /1979/). A vizsgálatokhoz patkányok agy szöveteiből elkülönített synaptospmális preparátumot használtunk fel, és azt vizsgáltuk, hogy az adott hatóanyag mennyire képes a preparátum receptroaihoz kapcsolódó 3H-5-Ht-t kiszorítani. Az első kísérletsorozatban a hatóanyagokat 3 /ug/ml koncentrációban vizsgáltuk, és azokat a vegyületeket tekintettük hatásosaknak, amelyek a specifikus kapcsolódást 30%-nál nagyobb mértékben gátolták. A hatásosaknak bizonyult vegyületeket abszolút hatáserősségük meghatározása céljából más koncentrációkban is vizsgáltuk, és a hatáserősséget plJ0 egységekben (a specifikusan kötött 3H-5-HT 5-%-ának kiszorításához szükséges hatóanyag-koncentráció tízes-alapú negatív logaritmusa) fejeztük ki.
b) Triciummal jelzett spiroperidol (3 H-spiroperidol) megkötésének vizsgálata:
Ebben a kísérletsorozatban a hatóanyagok és a centrális 5-HT2 receptor közötti affinitást vizsgáltuk (Molecular Pharmacology 16, 687 /1979/). A vizsgálatokhoz patkányok agykérgéből elkülönített synaptosomális preparátumot használtunk fel, és azt vizsgáltuk, hogy a hatóanyag mennyire képes a preparátum receptoraihoz kapcsolódó 3 H-spiroperidolt kiszo-51 rítani. Az első kísérletsorozatban a hatóanyagokat 0,3 pg/ml koncentrációban vizsgáltuk, és azokat a vegyületeket tekintettük aktívnak, amelyek a specifikus kapcsolódást 30%-nál nagyobb mértékben gátolták. A hatásosaknak bizonyult vegyületeket abszolút hatáserősségük meghatározása céljából más koncentrációkban is vizsgáltuk, és a hatáserősséget pljo egységekben (a specifikusan kötött 3 H-spiroperidol 50%ának kiszorításához szükséges hatóanyag-koncentráció tízes-alapú negatív algoritmusa) fejeztük ki.
2. Egereken 5-hidroxi-triptofánnak kiváltott fejrángás gátlásának vizsgálata:
Ebben a kísérletsorozatban a centrális 5-HT receptorokra gyakorolt hatást vizsgáltuk. Az egereknek 5-hidroxi-triptofánt (az 5-hidroxi-triptamin prekurzora) adtunk be, ennek hatására az állatok agyának 5-lűdroxi-triptamin^zintje megnövekedőit, ami spontán fej- és fiilrángások kialakulásához vezetett. Az ismert centrális hatású 5-hidroxi-triptamin-antagonista hatóanyagok a dózistól függő mértékben gátolják az állatok fejrángását.
A kísérletek során 5—5 hím egérből álló állatcsoport tagjainak (az állatok átlagos testsúlya 18-20 g) intraperitoneális úton beadtuk a vizsgálandó hatóanyagot, majd 15 perc elteltével az állatoknak intraperitoneális injekció formájában 300 mg/kg 5-hidroxi -triptofánt adtunk be. 15 perc elteltével megvizsgáltuk az állatok fejrángásait, és az észlelt eredmények alapján kiszámítottuk a hatóanyag 1D5O-értékét. Az egyéb — például nyugató - hatásnak tulajdonítható aspeeifikus gátlás kiszűrése érdekében az állatok fülét érintéssel ingereltük, és feljegyeztük, hogy észleltünk e fülkagyló-reflexet vagy sem.
3. Patkányok fenflraminnal kiváltott testhőmérséklet-emelkedés gátlásának vizsgálata:
Ez az érzékeny in vivő vizsgálati módszer azon alaSul, hogy a fenfluramin az endogén neuron-raktárak ól 50-idroxi-triptamintképes felszabadítani.
Alderley Park-törzstenyészetbeli, 180-220 g testsúlyú nőstény patkányokat a kísérletek megkezdése előtt egy órával viszonylag meleg (25-28 °C hőmérsékletű térbe helyeztünk. Egy-egy ketrecben 5-5 állatot tartottunk. Az akklimatizációs időszak elteltével megmértük az állatok végbélhőmérsékletét, és a mért értékeket tekintettük kiindulási (alap) értékeknek. Az akklimatizációs időszak kezdetén (azaz 1 órával az első hőmérsékletmérés előtt) az állatoknak orális vagy szubkután úton beadtuk a vizsgálandó hatóanyagot. A kontroll-állatoknak csak hordozóanyagot (desztillált vizet) adtunk. Az első hőmérsékletmérés után az állatoknak 15 mg/kg fenfluramint, illetve - kontrollvizsgálat esetén — desztillált vizet adtunk be intraperitoneális injekció formájában, és a kezeléstől számított 30 perc, 1 óra, 2 óra, 3 óra, 4 óra, 5 óra, valamint 6 óra elteltével megmértük az állatok végbélhőmérsékletét. Az észlelt adatokból kiszámítottuk a hatóanyagok ID50-értékét (a fenfluramínnal kiváltott hőmérsékletemelkedést 50%-ban csökkentő dózis).
Noha minden egyes vegyület biológiai hatáserősségének pontos értéke a vegyület kémiai szerkezetétől függően változik, általánossában megállapíthatjuk, hogy a felsorolt kísérletekben az új vegyületek aktivitása a következő értékehatárok közé esik:
1/a. kísérlet (3H-5-HT megkötése): pl50 = 5—9 1/b. kísérlet (3 H-spiroperidol megkötése): pIj0 =5-9
2. kísérlet: IDjo ' 0,1—50 mgk/kg
3. kísérlet: IDS o = 0,1-50 mg/kg
A kísérletek során a hatásos dózisban beadott vegyületek egyikénél sem tapasztaltunk toxikus hatást vagy más nemkívánatos mellékhatást.
Az alábbiakban néhány új vegyület toxicitási adatait (LD5 o -értékeit) közöljük:
2-(2 -Dimetil -etil-tio)-3-feniI-kinolin-hidroklorid;
2(2-Dimetil-etil-tio)-3-izopropil-kinolin liidroklorid: LDS0 (egér,i.p.): kb. 100 mg/kg 2-(2-Dimetilamino-etil-tio)-3-(o-metoxi-fenil)-kinolin-hidroklorid:
LD50 (egér, i.p.): kb. 150 mg/kg
A találmány szerint előállított új vegyületeket 5-hidroxi-triptamin-antagonista hatásuk következtében a humnán gyógyászatban a központi idegrendszer megbetegedéseinek vagy rendellenes működésének kezelésére használhatjuk fel. Ezeket a vegyületeket például pszichózisok, skizofréniás, mánia, szorongás vagy depresszió, mikrén, viszketegség, asztma, magas vérnyomás, pulmonáris eredetű magas vérnyomás, érgörcsök és gyomor- és bélrendszeri rendellenességek kezelésére, továbbá a vérlemezkék aggregációjának meggátlására alkalmazhatjuk. A fent említett vegyületeket a humán gyógyászatban előnyösen a következő dózisokban használhatjuk fel:
a) orális adagolás esetén megfelelő időközönként (például naponta háromszor beadott 0,5-100 mg/kgos dózisokban,
b) intramuszkuláris adagolás esetén megfelelő időközönként beadott 0,1 -20 mg/kg-os dózisokban,
c) nyitott hatású injekció formájában 2,5-100 mg/kg os dózisokban, vagy
c) nyújtott hatású injekció formájában 2,5-100 mg/kg-os dózisokban vagy
d) rektális adagolás esetén 0,5 200 mg/kg-os dózidokban.
A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános képietű új vegyületeket vagy azok gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sóit tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására oly módon, hogy a hatóanyagokat megfelelő gyógyszerészeti hígító-, hordozóés/vagy segédanyagok felhasználásával ismert módon gyógyászati készítményekké alakítjuk.
A gyógyászati készítmények orális, perenterális vagy rektális adagolásra alkalmas gyógyszerformák lehetnek, amelyek közül példaként a következőket soroljuk fel: orálisan adagolható dózisegységek, így normál vagy nyújtott hatású tabletták vagy kapszulák, injektálható készítmények, így steril oldatok vagy szuszpenziók, továbbá rektálisan adagolható kúpok.
, A gyógyászati készítmények az (I) általános képietű hatóanyagokon, illetve azok gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sóin kívül adott esetben egy vagy több, az alábbiakban felsorolt egyéb gyógyhatású anyagot is tartalmazhatnak:
1) ismert pszichotróp hatóanyagok, például antipszichotikumok (így klórpromazin, haloperidol vagy flufenazin) vagy antidepresszánsok (így imipramin, mianszerin vagy dezmetil-amitrptilin),
2) ismert migréngátló hatóanyagok, például anyarozs-alkaloidok és származékaik, propranolol, klinidin, pitzotefin, O-acetil-szalicilsav vagy paracetamol,
3) ismert vérnyomáscsökkentő hatóanyagok (például α-metil-dopa), aadrenerg blokkoló anyagok (pél-6186.523 dául prazosin), 0-adrenerg blokkoló anyagok (például propanol vagy atenolol), diuretikumok (például minoxidil vagy hidrallazin, továbbá
4) ismert vérlemezke-aggregációt gátló hatóanyagok, például dipirdamol, anturan, szulfinpirazon, tixlopidín és O-acetil-szalicilsav.
A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. A “petroléter” megjelölésen 60-80 °C forráspontú frakciót értünk. Amennyiben egyebet nem közlünk, a bepárlást csökkentett nyomáson (kb. 15 Hgmm nyomáson) végeztük.
1. pe'lda
2,32 g nátrium-hidrid (50 súly%-os űsványiolajos diszperzió) 25 mi dimetil-formamiddal készített szuszpenzíójához 0-5 °C-on 3,4 g 2-dimetílamino-etán-tiol-hidiokloridot adunk, A hidrogénfejlődés megszűnése után az elegyhez 4,0 g 2-klór-3 izoprogií-kinolint adunk, és a reakeióelegyet 5 órán át 80 C-on tartjuk. Ezután az elegyet 500 ml jeges vízbe öntjük, majd háromszor 12 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot egymás után 100 ml vízzel és 100 ml telített, vizes nátriiini-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Az olajos maradékot 70 g bázikus alumínium-oxidon (Brockmann 111 minőségű adszorbens) kromatografáljuk, eluálószerként növekvő mennyiségű kloroformot tartalmazó petrolétert használunk. A 20 terf.% kloroformot tartalmazó petroláteres eluátumot bepároljuk, az olajos maradékot dietil-éterben oldjuk, és az oldathoz a csapadckkiválás teljessé válásáig éteres hidrogén-klorid-oldatot a· dunk. A kivált szilárd anyagot leszűrjük, majd etanol és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk. 164 167 ’Con olvadó 2-(2-dimetilamino-etil-tio)-3-izopropiI-kinolin-hidrokloridot kapunk. Hozam-.45%.
A kiindulási anyagként felhasznál! 2-klór-3-izopropíl-kinolint a következőképpen állítjuk elő:
ml foszfor-kloridba 0-5 °C-on, keverés közben
15,2 ml dimetil-formamidot csepegtetünk, majd az elegyet 30 percig 0—5 °C-orr keverjük. Ezután az elegyhez 15 g izovaleril-anilidet adunk. A reakcióelegyet 16 órán át 75 ’C-on tartjuk, majd lehűtjük, 3 liter jeges vízbe öntjük, és négyszer 250 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot egymás után 200 ml vízzel és 200 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Az olajos maradékot 500 g szilikagélen (Merck 7730 minőségű adszorbens) kromatografáljuk, eluálószerként növekvő mennyiségű kloroformot tartamazó petrolétert használunk. A 30 térf.% kloroformot tartalmazó petroléteres eluátumot bepároljuk. A viszkózus, olajos maradékot további tisztítás nélkül használjuk fel a reakcióban.
2-5. példa
2. példa
31,68 g nátrium-hidrid (50 súly %-os ásvány olajos diszperzió) 500 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához 0-5 °C-on 58,40 g 80 súly%-os
2-dímetilamino-etán-tiol-hidrokloridot adunk. A hidrogénfejlődés megszűnése után az elegyhez 72,70 g
2-klór 3-fenil-kínolin 100 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk, és a reakeióelegyet 5 órán át 75 ’C-on keverjük. Ezután az elegyet 4000 ml jeges vízbe öntjük, majd hatszor 500 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot egymás után 1000 ml vízzel és 100- ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, végül bepá5 roljuk. Az olajos maradékot 1200 g bázikus alumínium-oxidon (Brockmann IH. minőségű adszorbens) kromatografáljuk, eluálószerként növekvő mennyiségű kloroformot tartalmazó petrolétert használunk. A 10 térf.% kloroformot tartalmazó petroléteres eluátumot bepároljuk. A kapott szilárd maradékot 800 ml etanolban oldjuk, és az oldathoz 25,2 ml tömény sósavoldatot adunk. Az etanolt lepároljuk, és az olajos maradékból toluollal végzett azeotrop desztillációval eltávolítjuk a vizet. A kapott szilárd anyagot etanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk, majd kevés hi•jg deg acetonnal mossuk. Szilárd anyagként 2-(2-dimetil-amino-etil-tio)-3-fenil-kinolin-hidrokloridot kapunk, op.: 195- 198 ’C. Hozam:84%.
A fenti eljárással állítjuk elő a megfelelő 2-klór-3-(sznbsztituált fenilj-kinoiin-származékokból kiindulva az 1. táblázatban felsorolt (l) általános képletü ve20 gyedeteket. A képletben A ÚlH-CHj- csoportot, R2 és R3 metilcsoportot, R4 és R5 hidrogénatomot, R' pedig R-fenil-csoportot jelent, és az utóbbi csoportban Rjelentése az I. táblázatban megadott.
táblázat
Só........... Op.’C
Λ példa R sorszáma p F p-í Hl o-OCH,
3.
4.
5.
HCl. 1/4 II;Ο 198-201
HCl 165-166
HCl 214-216 met Í14 -tia/olil 35
A kiindulási anyagokként felhasznált 2-klór-3-(szubsztituált fenil)-kínoIin-származékokat a következőképpen állítjuk elő:
Anilidek előállítása:
10 g o-metoxi-fenil-ecetsav, 10 ml oxalil-klorid és csepp dimetil-formamid elegyét 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oxalil-klorid fölöslegét lepároljuk, a maradékot 20 ml metilén-dikloridban oldjuk, és az oldatot keverés közben 5,6 g anilin és
6,1 g tretil-amin 50 ml metilén-dikloriddal készített, jéghideg oldatába csepegtetjük. A reakeióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd egymás után 25 ml 2 mólos sósavoldattal és kétszer 25 ml vízzel mossuk. Az elegyet magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd a metilén-kloridot lepároljuk, és a macQ radékot etil-acetát és petroléter elegyéből kristályosítjuk. 204-206 ’C-on olvadó o-metoxi-fenil-acetanilinidet kapunk.
Hasonlóan állítjuk elő a következő vegyületeket: p-fluor-fenil-acetanilid, op.: 128-131 ’C (toluolból átkristályosítva), és p-tolil-acetanilid, op.: 144-147 ’C (toluolból átkristályosítva).
Klór-kinolin-származékok előállítása:
Az 1. példában a 2-klór-3-izopropil-kinolin előállításánál ismertetett eljárással állítjuk elő a 11. táblázatban felsorolt 2-klór-3-(R-fenil)-kinolinokat a megfele60 lő anilid-származékokból.
[I, táblázat
R Op. °C p-F 88-90
6. példa
4,74 g 3-fenil-kinolin-2-tion 50 ml dimetil-formamiddal készített oldatához szobahőmérsékleten 1,92 g nátrium-hidridet (50 súly%-os ásványolajos diszperzió) adunk. A hidrogénfejlődés megszűnése után az elegyhez 2,6 g 2-metilamino-etil-kloridot adunk, és a reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet 600 ml vízbe öntjük és kétszer 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot kétszer 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert Íepároljuk. A maradékot 75 ml dietil-éterben oldjuk, és az oldathoz a csapadékkiválás befejeződéséig éteres hidrogén-klorid oldatot adunk. Az elegyet szűrjük, és a szilárd anyagot etanol és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk. 168-170 °C-on olvadó 2-(2-metilamino-etil-tio)-3-fenil-kinolin4tidroklorid4iamihidrátot kapunk. Hozam; 58%.
A kiindulási anyagként felhasznált tiont a következőképpen állítjuk elő:
3,4 g 2-klór-3-fénil-kinolin, 1,2 g tiokarbamld és 20 ml etanol elegyét 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, majd 10 ml dietil-étert adunk hozzá. A kivált szilárd anyagot leszűrjük, 70 ml 1 mólos nátrium-hidroxid-oldatban diszpergáljuk, majd fonásban lévő vízfürdőn 2 órán át melegítjük. Ezután az elegyet 2 mólos sósavoldattal megsavanyítjuk, a szilárd anyagot kiszűrjük, 50 ml forró etanollal elkverjük, végül ismét szűrjük. 242-244 °C-on olvadó 3-fenil-kinolin-2-tiont kapunk.
7. példa 1 ml 33 súly/térfogat%-os etanolos dimetil-amin-oldat és 0,7 g jégecet elegyéhez 2,2 g 2-(2-oxo-propil-tio)-3 -fénil-kinolin 50 ml vízmetes etanollal készített oldatát adjuk, majd az elegyhez 0,3 g nátrium-cianobórhidridet adunk. Az elegyet 0,5 g 3A típusú molekulaszita jelenlétében 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ekkor az elegyhez újabb 13 ml 33 súly/térfogat%-os etanolos dimetil-amin-oldatot, 0,9 g jégecetet és 0,3 g nátrium-cianobórhidridet adunk, és a keverést 24 órán át szobahőmérsékleten folytatjuk. A molekulaszitát kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékhoz 20 ml 2 mólos sósavoldatot adunk, és a kapott elegyet 20 ml etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist 25 ml 2 mólos nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd háromszor 50 ml dietil-éterrel extrahájuk. Az éteres extraktumot 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot 75 g bázikus alumínium-oxidon (Brockmann III. minőségű adszorbens) kromatografáljuk eluálószerként növekvő mennyiségű kloroformot tartalmazó petrolétert használunk. A 20 térf.% klorformot tartalmazó petroléteres eluátumot bepároljuk. A maradékot 20 ml dietil-éterben oldjuk, és az oldathoz a csapadékkiválás befejeződéséig éteres hidrogén klorid-oldatot adunk. A kivált csapadékot leszűrjük és etanol és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk. 158-160 °C-on olvadó 2-(2-dimetiI-amino-propil-tio)-3-fenil-kinolin-hirdokloridot kapunk. Hozam:33%.
A kiindulási anyagként felhasznált kinolin-származékot a következőképpen állítjuk elő:
0,72 g nátrium-hidrid (50 súly%-os ásványolajos diszperzió) 50 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához keverés közben, szobahőmérsékleten, részletekben 3,5 g 3-fenil-kinolin-2-tiont adunk. A hidrogénfejlődés megszűnése után az elegyhez 1,5 g klóracetont adunk, és a reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet 400 ml vízbe öntjük, és kétszer 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot kétszer 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot 100 g bázikus alumínium-oxidon (Brockmann III. minőségű adszorbens) kromatografáljuk, eluálószerként növekvő mennyiségű klorformot tartamazó petrolétert használunk. A 10 térf.% klorformot tartalmazó petroléteres eluátumot bepároljuk. 88-90 °C-on olvadó 2-(2-oxo-propiI-tio)-3-fenil-kinolint kapunk.
8. példa g 2-(l-/dimetil-karbamoil/-etil-tio)-3-fenil-kinolin 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatába szobahőmérsékleten 1,5 ml (10-10,2 mól) borán dimetil-szulfid komplexet csepegtetünk, majd az elegyet 6 órán át enyhe visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyhez 20 ml metanolt adunk, a kapott elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert lepároljuk, és az olakos maradékhoz fölöslegben vett, telített dietil-éteres hidrogén-klorid-oldatot adunk. Az oldószert lepároljuk, az olajos maradékot 20 ml vízben oldjuk, az oldatot 10 ml 2 mólos nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd háromszor 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot 20 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot 20 g bázikus alumínium-oxidon (Brockmann IH. minőségű adszorbens) kromatografáljuk, eluálószerként növekvő mennyiségű klorformot tartalmazó petrolétert használunk. Az 50 térf.% klorformot tartalmazó petroléteres eluátumot bepároljuk. Az olajos maradékot 20 ml dietil-éterben oldjuk, és az oldathoz a csapadékkiválás befejeződéséig éteres hidrogén-klorid oldatot adunk. A szilárd anyagot kiszűrjük, majd etanol és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk. 197—200 °Con olvadó 2-(l-/dimetilamino-metil/-etil-tio)-3-fenil-kinolin-hidrokloridot kapunk. Hozam: 45%.
A kiindulási anyagként felhasznált kinolin-származékot a következőképpen állítjuk elő:
1,06 g nátrium-hidrid (50 súly%-os ásványolakos diszperzió) 25 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójába erélyes keverés közben, 0-5 °C-on, részletekben 4,74 g 3-fenil-kinolin-2-tiont (a 3. példában közöltek szerint kapott vegyület) adunk. A hidrogénfejlődés megszűnése után az elegyhez 2,19 g 2-klór-N,N-dimetil-acetamidot adunk, és az elegyet 2 órán át 80 °C-on tartjuk. Ezután a reakciólelegyet 300 ml vízbe öntjük és négyszer 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. Az olajos maradékot 70 g bázikus alumínium-oxidon (Brockmann III, minőségű adszorbens) kromatografáljuk, eluálószerként növekvő mennyiségű kloroformot tartalmazó petrolétert használunk. A 20 térf.% kloroformot tartalmazó
186-523 petroléteres eluátumot bepároljuk, és a szilárd maradékot etil-acetét és petroléter elegyéből kristályosítjuk. 86-89 °C-on olvadó 2-(dimetil-karbamoil-me- S tíl-tio)-3-fenil-kinolint kapunk.
6.2 ml di-izopropil-amin és 24,7 ml 1,7 mólos hexános η-butil -lítium 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban, -78 °C-on, argon atmoszférában végzett reakciójával lítium-di-izopropil-amid-oldatot állítunk elő.
Az oldathoz -60 °C-on 6,6 g 2-(dimetil-karbamoil-metil-tio)-3-fenil-kinolin 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk, és az elegyet 15 percig -60 °C-on keverjük. Az elegyhez 2,7 ml metil-jodidot adunk, és szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Ezután az elegyhez 2,6 ml jégecetet, majd 200 ml vizet adunk. A tetrahidrofurános fázist elválasztjuk és félretesszük, és a vizes fázist kétszer 30 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátot oldatokat egyesítjük a tetrahidrofurános oldattal, az elegyet magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. Az olajos maradékot 100 g bázikus alumínium-xodion (Brockmann III. minőségű adszorbens) kromatografáljuk, eluálószerként növekvő mennyiségű kloroformot tartalmazó petrolétert használunk.
A 20 törf.% kloroformot tartalmazó petroléteres eluátumot bepároljuk. Viszkózus olajként 2-(l-/dimetil-karbamoil/-etil-tio)-3-fenil-kinolint kapunk, amit további tisztás nélkül használunk fel a reakcióban.
9. példa
2,0 g 2-klór-4-ciklopropil-kinolin 25 ml dimetil-förmamiddal készített oldatában 0,5 g nátrium-hidridet szuszpendálunk, és a szuszpenzióba 0-5 °C-on 1,7 g 2-dime.tilamino-etán-tioI-hidroklorid 25 ml dimetil-formamiddal készített oldatát csepegtetjük. Ezután az elegyet 4 órán át 80 °C-on tartjuk, majd jeges vízbe öntjük, és háromszor 100 ml etil-acetáttal extrháljuk. Az extraktumot egymás után 100 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal és háromszor 100 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot 200 g szilikagélen kromatografáljuk (Merck 9385 minőségű adszorbens), eluálószerként 10 térf,% metanolt tartalmazó etil-acetátot használunk. Az egyes ehiátumfrakciókat vékonyrétegkromatográfiásan vizsgáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciót bepároljnk, a maradékot metanolban oldjuk, és az oldathoz 1 mólekvivalens vízmentes oxálsavat adunk. Az oldó20 szert lepároljuk, és a maradékot metanol és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk. 158 °C-on olvadó 3-ciklopropil-2-(2-dimetil-etil-tio)-kinolin-hidrogén-oxalátot kapunk.
A fenti eljárással állítjuk elő a III. táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületeket a képlet25 ben A -CH2CH2- csoportot, Ry és R3 pedig metilcsoportot jelent — a megfelelő 2-klór-kinolin származékokból. Amennyiben a terméket hidrokloridja formájában különítjük el, a sóképzéshez oxálsav helyett tömény sósavoldatot használunk fel.
ill. táblázat
A példa sorszáma | Rl | R4 | R5 | Só | Op. |
10. | n -propil | H | H | hidrogén-oxalát | 164 Ϊ66 |
11. | o-metoxi-fenil- | CHS | H | hidrogén oxalál | 164 |
12. | n-butil- | H | H | hidroklorid | 164-166 |
13. | szek-butil- | H | H | hidrogén-oxalát | 154-155 |
14. | 2-piridil- | H | H | hidrogén-oxalát | 134 136 |
15. | 2-tieniI- | H | Ií | hidrogén-oxalát | 184 194 |
16. | 3-tenil- | H | H | hidrogén Oxalát | 167-169 |
17. | 2-metil 4-tía zolil | H | H | hidrogén-oxalát | 167 |
18. | fenil- | H | CHjO | dihídroklorid | 84-85 |
19. | fenil- | CH3O | H | hidrogén Oxalát | 176-178 |
20. | fenil- | H | nC3 H7 O Ili drogén -oxal át | 174-175 | |
21. | fenil- | H | ch3 | hidrogén-oxalát | 210-212 |
22. | fenil- | H | Br | hidrogén-oxalát | 216-218 |
23. | fenil- | α | H | hidrogén-oxalát | 200-202 |
24. | fenil- | Br | H | hidrogén-oxalát | 208-210 |
A kiindulási anyagokként felhasznált 2-klór-kinolin-származékok nagy része új vegyület. Ezeket á vegyületeket az 1. példában ismertetett eljárással állíthatjuk elő a megfelelő anilidpkből. Az új (II) általá50 nos képletű vegyületek - a képletben Hal klórato mot jelent - fizikai állandóit a IV. táblázatban sorol juk fel.
186.523
IV. táblázat
R1 | R4 | R5 | Op. °C |
n-propil- | H | H | 31 |
dklopropil- | H | H | olaj |
szek-butil- | H | H | olaj |
2-piridil- | H | H | 79-82 |
2-tienil- | H | H | olaj |
3-tienil- | H | H | olaj |
2-metil4-tiazolil- | H | H | 117-119 |
fenil- | H | CHjO | 126-128 |
fenil- | C1I3O | H | olaj |
fenil - | H | nf3H7O | 65-67 |
fenil- | H | ch3 | 68-70 |
Az 1. példa szerinti eljárással előállított (XXXI) átalános képletű új anilídeket az V. táblázatban soroljuk fel. 20
V. táblázat
R' | R4 | Rs | Op. vagy fp.°C |
o-metoxi-fenil- | ch3 | H | 86 |
3-tienil- | Η | H | 123-125 |
fenil- | Η | nC3h7O | fp. 95-98/05 Hgmm |
nC3H7O |
a-(2-Metil-4.tiazolil)-ecetanilid előállítása:
6,4 g a-(2-metiI-4-tiazolil)-ecetsav és 3.6 ml anilin 50 ml vízmentes metilén-dikloriddal készített oldatához keverés közben, szobahőmérsékleten, 1 g-os részletekben 30 perc alatt 9 g diciklohexil-karbodiimidet adunk. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük, és az oldószert lepároljuk. A szilárd maradékot vizes etanolból kristályosítjuk. 124 °C-on olvadó terméket kapunk.
6- és 7-Halogén-2klór-3-fenil-kinolinok előállítása:
A jelen példában a 2-klór-kinolin-származékok előállításával kapcsolatban ismertetett eljárást nem használhatjuk olyan esetekben, amikor az anilin-csoport halogén-szubsztituenst hordoz. Ezért ezeket a halogén-vegyületeket a következő módszerrel állítjuk elő:
R-fenil-csoportot jelent — a megfelelő 2-klór-3-(szubsztituált fenilj-kinolin-származékokból kiindulva. A VI. táblázatban a vegyületek hidrokloridjalnak olvadáspontját közöljük.
6,7 g 6-klór-3-fenil-kinolin-2-on és 100 ml foszforoxi-klorid elegyét 2 órán át visszafolyatás közben for35 raljuk. A reakcióelegyet 1000 ml jeges vízbe öntjük, majd háromszor 50 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. A szilárd maradékot etanolból kristályosítjuk. 147-149 °C-on olvadó 2,6-diklór-3-fenil lanolint kapunk.
.Λ Hasonlóan állítjuk elő a 136—137 °C-on olvadó 6-bróm-2-klór-3-fenil-kinolint és a 7-bróm-2-klór-3-fenil-kinolint (az utóbbi vegyületet a megfelelő 5-brómizomerrel együtt kapjuk). A kiindulás anyagokként felhasznált szubsztituált kinolinr-vegyületeket Manimaran és Ramahrishnan módszerével (Indián Journal of Chemistry 18B, 3240330 /1979/) állítjuk elő, és tisztítás nélkül használjuk fel a reakcióban.
25-38. példa
A 2. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a VI. táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületeket - a képletben A <RjCHa- csoportot, RT és
R3 metilcsoportot, R4 és Rr hidrogénatomot és R1
-102
186.523
VI. táblázat
A példa R Op. °C sorszáma
25. | m-metoxi- | 191/193 |
26. | p-metoxi- | 194-195 |
27. | p -klór- | 209-211 |
28. | p-bróm- | 216-218 |
29. | p -ii -propoxl· | 156-162 |
30. | p Chilit, - | 251-252 |
31. | p-tri fi uornie Iii- | 220-222 |
32. | 2,5-di metoxi- | 205 |
33. | p-metil-tio- | 208-21 1 |
34. | o-metil- | 207-209 |
35. | o-lluor- | 187-189 |
36. | o-klór- | 210 212 |
37. | m-flnor- | 169 171 |
38. | m-metil- | 157-159 |
A VI. táblázatban felsorolt vegyületek előállításához kiindulási anyagokként felhasznált 2-klór kinőlin-származékokat az 1. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a megfelelő antlídekből. Λ VII táblázatban felsorolt (II) általános képletíí vegyületeket kapjuk - a képletben R4 és Rs hidrogénatomot. Hal klóratomot és R1 R feuil-csoportot jelent
VII. tálbázat
Op °C m-metoxip-metoxip-klórp-brómp-n-propoxi p-cianop-triíluormetil
2,5-dimetoxip metil tioo-metilo-fiuor o-klórm-fluorm-metílol.tj
88
90-92
98 olaj
112 114
92 102 104 105 108
95 111 113 116 118
50- 52
77-78
A VIII táblázatban felsorolt (XXXII) általános képietű új anilid-vegyületeket - amelyeket a megfelelő 2-klór-kinolin-sz.ármazékok előállításában kiindulási anyagokként használunk fel — a 2. példában ismertetett eljárással állítjuk elő anilin és a megfelelően szubsztituált fenil-ecetsav-származék reakciójával.
Vili. táblázat
R | Op. °C |
m-metoxi - | 107-109 |
p-metoxi- | 115116 |
p-ttpropoxi- | 115 |
p triíluoinietil- | 154 156 |
2.5-di metoxi- | 118 |
p-metil-tio | 115 117 |
o-(luor- | 127-129 |
m tluor- | 104-107 |
m metil | 77 -78 |
39. és 40. példa
A 2. példában ismertetett eljárást ismételjük meg, azonban 2-dimetilamino-etán-tiol-hidroklorid helyett egyenértékű mennyiségű 2-amino-etán-tiol-hidrokíoridot használunk, fel. A következő vegyületeket kapjuk:
2- {2-amino-etiI-tio)-3-fenil-kinolin-hídroklorid, op.:
232—237 °C, és , _ 2-(2-ainíno-etil-tio)-3-(o-metoxí-fenil)-kinolin-hidrow klorid, op.: 180 °C.
és 42. példa
A 6. példában közöltek szerint járunk el, azonban
3- fenil-kinolin-2 tíon helyett egyenértékű mennyiségű 3-n-butil kinolin-2-tiont, illetve 3-(o nieloxi-fenil ) ki-,5 nolín-2-tíont használunk fel. Λ következő vegyületeket kapjuk:
3-n -butil-2 (2 mctilamino-eti! tioj-kmohn hidrogénoxalát.op.: 167 169 °C,hozam: 59%,és 3-(ometoxi-feml )-2-( 2-metilamino-e til tioj-kiiiolin-hidroklorid, op : 210 °C.
43. példa
Λ 2 példában közöltek szerint járunk el, azonban 2-diniétiiamino-etán-liol-hidroklotid helyett egyenértékű mennyiségű 2-dirnetiIaminoetán-tiolbídrokloridől használunk fel. 144 146 'C on olvadó 2-(2-dietil aniino-etil-tio)-3-fetűl kinolint kapunk
44 példa
0,5 g 2-(2 /N-acetil N metil-amino'-etil-tio)-3 fenil-kiuolm 10 ml vízmenetes letiahidioluránnal készített oldatába argon atmoszférában 0,37 mi borán -dimetil s/ulfid komplexet csepegtetünk. Λ reakcióin elegyet 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk, J J majd lehűtjük, 2 mi metanolt adunk hozzá, és 16 ór.in át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldószert lepároljuk. Λ maradékoz 10 ml 2 mólos sósavoldatot és 5 ml metanolt adunk és az elegyet 1,5 órán át forrásban levő vízfürdőben melegítjük. Az oldatot szo35 bahőtnérsékletre Intjük, szilárd nátrium hidrogén-karbonáttal meglúgositjuk, majd háromszor 15 ml etilacetáttal extraháijuk. A szerves extraktumot háromszor 10 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és csökkenetett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 80 g szilikagélen (Merek 9385 minősé40 gű adszorbens) kromatografáljuk. eluálószerként 10 térf.% metanolt tartalmazó frakciót elkülönítjük és bepároljuk. A maradékot metanolban oldjuk, és az oldathoz 0,064 g vízmenetesoxálsavatadunk. Az elegyet szűrjük, és a szilárd anyagot metanol és éter elegyéből kristályosítjuk 179 181 °C-on olvadó 2-(2-/N45 -etil-N-me til -amino/-etil-tio)-3 -fenil-kinolin -hidrogén-xalát-hemihidrátot kapunk. Hozam: 50%.
A kiindulási anyagként felhasznált 2-(2-/N-acetil-N-metil-amino/-etil-tio)-3-fcnil-kinolínt a következőképpen állítjuk elő:
5Q θ,8 g 2-(2-metilamino-etil-tio) 3-fenil-kinolin 25 mi metilén-dikloriddal és 0,56 ml trietil-aminnal készített oldatához -,02 ml acetil-klondot adunk, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Az elegyet egymás után háromszor 10 ml 2 mólos sósavoldatta], majd háromszor 10 ml vízzel mossuk, nátiium-szul55 fát fölött szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A kapott N-acetil-vegyiiletet további tisztítás nélkül használjuk fel.
45. példa
3,5 2-[transz-2-(2-/tiimetil-szilil/-etoxi-karbonil-ainino)-ciklopropil-tioj-3-fenil-kinoIin 35 ml vízmen60 tes acetonitrilíel készítet oldatához 12 ml 1 mólos
-111 tetrahidrofurános tetra-n-butíl-ammónium-tluorid-oldatot adunk, és az elegyet argon atmoszférában 5 órán ét 50 °C on keverjük. Az elegyet lehűtjük, az oldószert lepároljuk, és az olajos maradékot 70 ml etil-acetét és 35 ml víz között megosztjuk. A szerves fázist elkülönítjük, majd az oldószert lepároljuk. A kapott 2,7 g barna, olajos maradékot 180 g bázikus alumínium-oxidon (Brockmann III. minőségű adszorbans) kromatografáljuk, eluálószerként 30 térf.% kloroformot tartalmazó petrolétert használunk. Halványsárga olaj formájában 2-(transz-2-amino-ciklopropil-tio)-3-fenil-kinolint kapunk. A termék hidrokloridja 140 °C-on olvad. Hozam: 60%.
A kiindulási anyagként felhasznált kinolin-származékot a következőképpen állítjuk elő:
1,34 g nátrium-hidrid (50 súly%-os ásványolajos diszperzió) 43 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített szuszpenziójába 0—5 °C-on, argon atmoszférában, keverés közben, részletekben 6,40 g 3-fenil-kinolin-2-tiont adunk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az elegyhez 5,17 g 2-bróm-ciklopropán-karbonsav-etilészter (cisz/transz izomer-elegy) 10 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk. Az elegyet 2,5 órán át 90 °C-on keverjük, majd 10 °C-ra hűtjük, és 700 ml víz és 250 ml telített, vizes nátrium-klorid oldat elegyébe öntjük. A kapott elegyet ötször 120 ml etil-acetáttal extraháljuk, A szerves extraktumot 200 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószer lepároljuk. A kapott sárga, olajos anyagot 210 g bázikus alumínium-oxidon (Brockmann III. minőségű adszorbens) kromatografáljuk, eluálószerként petrolétert használunk. 2-(transz-2-Etoxi-karbonil-ciklopropil-tio)-3-feníl-kinolin kapunk, op.: 94-94,5 °C (izopropanolos kristályosítás után).
2,43 g, a fentiek szerint előállított etoxikarbonilvegyület 90 ml terc-butil-butanollai készített oldatához 0,37 g nátrium-hidorxid 3,6 ml vízzel készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 16 órán át 20 °C-on, majd 5 órán át 40 °C-on keverjük. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 400 ml víz és 200 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldat elegyébe öntjük, és 100 ml dietil-éterrel mossuk. A vizes fázist 5 °C-ra hűtjük, híg vizes sósavoldattal pH = 3-ra savanyítjuk, majd ötször 150 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A szilárd maradékot etil-acetát és petroléter elegyéből kristályosítjuk. 168,5—
169.5 “C-on olvadó 2-(transz-2-karboxi-ciklopropil-tio)-3-fenil-kinolint kapunk.
3,26 g 2-(transz-2-karboxi-ciklopropil-tio)-3-fenil-kinolin, 2,21 ml difenil-foszforil-szid és 1,43 ml trietil-amin 65 ml vízmentes toluollal készített oldatát 2 órán át argon atmoszférában 90 °C-on keverjük. Az elegyhez 1,53 ml 2-(trimetil-szilil)-etanolt adunk, és a keverést 90 °C-on még 16 órán át folytatjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, kétszer 20 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és a toluolt csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott
5.5 g barna olaljat 200 g bázikus alumínium-oxíddal (Brockmann III. minőségű adzsorbens) tölött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 20 térf.% kloroformot tartalmazó petrolétert használunk. Halványsárga olaj formájában 2-[transz-2-(2-/trimetil-szilil/-etoxi-karbonil-a mino)-cíklopropil-tio]-3-fenil-kinolint kapunk. Tőmegspektrum jellemző értéke: molekuládon 436-nál, NMR-spektrum jellemző vonala (CDC13-oldatban, 90 MHz): 5= 2,5 (multiplett, 2H, ciklopropán metin protonok).
46. példa
1,0 g 2-(2-/N-metoxi-karbonil-N-metil-amino/-etil-tio)-3-fenil-kinolin 3,2 ml di (2-metoxi-etil)-éterrel készített, 20 °C-os oldatához argon atmoszférában
3,2 ml 3,4 mólos toluolos nátrium-bísz (2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidrid oldatot adunk. Az elegyet 2 órán át 85 °C-on tartjuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és az oldószert kis nyomáson (kb. 0,5 Hgmmen), 20 °C-on lepároljuk. A-maradékhoz 10 ml vizet és 10 ml 2 mólos nátrium hidroxi dóidat ot adunk, és az elegyet háromszor 20 ml metilén-dikloriddal extraháljuk, A szerves extraktumot nátrium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert lepároljuk, és a maradékot 80 g szilikagélen (Merck 9385 minőségű adszorbens) kromatografáljuk. Eluálószerként 5 térf.% metanolt tartalmazó etil-acetátot használunk. Termékként 2-(2-dimetil-amino-etil-tio)-3-fenil-kinolint kapunk, ami azonos a 2. példa szerint előállított vegyülettel. Hozam: 25%.
A kiindulási anyagként felhasznált etoxikarbonil-vegyületet a következőképpen állítjuk elő:
2-(2-Metilamino-etil-tio)-3-fenil-kinolin 20 ml metilén-dikloriddal és 1,15 ml trietil-aminnal készített oldatához 0,5 ml klórhangyasav-etilésztert adunk, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Az elegyet háromszor 100 ml 2 mólos sósavoldattal, majd háromszor 10 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot etanolból kristályosítjuk. 99-101 °C-on olvadó 2-(2-/N-etoxikarboniI-N-metíl-amino/-etil-tio)-3-fenil-kinolint kapunk.
47. példa
1.1 g nátrium-hidrid (50 súly%-os ásványolajos diszerzíó) 50 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához 0—5 °C-on 0,88 g 2-dimetil-amino-etán-tiol-hidrokloridot adunk. A hidrogénfejlődés megszűnése után az elegyhez 1,6 g2-klór-3-(p-hidroxi-fenil)-kinolin 10 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk, és a reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez további 0,32 g 2-dlmetilamino-etán-tiolt, majd 0,4 g nátrium-hidrid (50 súly %-os ásványolajos diszperzió) szuszpenzióját adjuk, és az elegyet 2 órán át 65 “C-on tartjuk. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 500 ml vízbe öntjük, és 2 mólos sósavoldattal pH = 2-re savanyítjuk. A kapott oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal pH 8-ra lúgosítjuk, majd kétszer 100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot 200 ml dietil-éterben oldjuk, és az oldathoz éteres hidrogén-klorid-oldatot adunk. Az elegyet bepároljuk, és a maradékoh etanol és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk. 220-222 ’C-on olvadó 2-(2-dimetilamino-etil-tio)-3-(p-hidroxi-fenil)-kinolin-hidrokloridot kapunk.
A kiindulási anyagként felhasznált kinolin-származékot a következőképpen állítjuk elő:
6.2 g p-acetoxi-fenil-ecetsav, 10 g oxalil-klorid és két csepp dimetil-formamid elegyét 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oxalil-klorid fölöslegét lepároljuk, a maradékot 50 ml metilén-dikloridban oldjuk, és az oldatot keverés és jéghűtés közben 3
-121 g anilin és 3,2 g trietil-amin 50 ml metilén-diklorlddal készített oldatába csepegtetjük. A kapott elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keveqük, majd egymás után 25 ml 2 mólos sósavolttal, 25 ml vízzel, 10 ml telített, vizes nátrium-karbonát-oldattal és kétszer 25 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, végül az oldószert lepároíjuk. A maradékként kapott p-acetoxi-fenil-acetanilidet további tisztítás nélkül használjuk fel.
nil foszfor-oxi-kloridba 0-5 °C-on keverés közben 1,7 g dímetil-formamidot csepegtetünk, majd az elegyhez 4 g p-acetoxi-fenil-acetanilidet adunk. A reakcióelegyet 16 órán át 75 °C-on tartjuk, majd szobahőmérsékletre hütjük, 600 ml vízbe öntjük, és háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd kétszer 25 nil vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. Az olajos maradékot 200 g bázikus akumínium-oxidon (Brockmann Ilii. minőségű adszorbens) kromatografáljuk, eluálószerként növekvő mennyiségű kloroformot tartalmazó petroléter t használunk. Ezután az eluálást növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó kloroformmal folytatjuk. Az 1 térf.% metanolt tartalmazó klorformos eluátumot bepároljuk, és a maradékot etil-acetát és petrolétert elegyéből kristályosítjuk. 164—166 °C-on olvadó 2-klór-e-(p-hidroxi-fenil)-kinolint kapunk.
48. példa
1.6 g 3-f. nil-kinolin-3-tion 10 mi dimetil-formamiddal készített oldatához szobahőmérsékleten 0,68 g nátrium-hidridet (50 súly%-os ásványolajos diszperzió) adunk. A hidrogénfejlődés megszűnése után az elegyhez 1,2 g transz-2-klór-ciklohexil-amin-hidrokloridot adunk, és a reakcióelegyet 20 órán át 60 °C-on keverjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 100 ml vízzel hígítjuk, és kétszer 30 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot kétszer 10 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot 100 g bázikus alumínium-oxidon (Brockmann III. minőségű adszrobens) kromatografáljuk, eluálószerként növekvő mennyiségű kloroformot tartalmazó petrolétert, majd klorformot használunk. A kloroformos eluátumot bepároljuk. A maradékot 100 ml dietil-éterben oldjuk, és az oldathoz a csapadékkiválás befejeződéséig éteres hidrogén-klorid-oldatot adunk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot etil-acetátból kristályosítjuk. 223—225 °C-on olvadó 2-(transz-2-amino-cíklohexil-tio)-3-fenil-kinolin hidrokloridot kapunk.
49. példa
1.7 g 2-(transz-2-amino-ciklohexil-tio)-3-fenil-kinolin 4 ml hangyasavval készített oldatához szobahőmérsékleten 3,2 ml 37 súly/térfogat%-os vizes formaldehid-oldatot adunk, majd az elegyet 16 órán át viszszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és 50 ml vízbe öntjük, és háromszor 15 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot háromszor 10 ml vízzel mossuk, magnázium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert lepároljuk. A maradékot 100 g bázikus alumínium-oxidon (Brockmann Hl. minőségű adszorbens) kromatografáljuk, eluálószerként növekvő mennyiségű kloroformot tartarlmazó petrolétert használunk. A 20 térf.% kloroformot tartalmazó eluátumot bepároljuk. A maradékot 25 ml dietil-éterben oldjuk, és az oldathoz a csapadékkiválás befejeződéséig éteres hidrogén-klorid-oldatot adunk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot etil-acetátból kristályosítjuk·. 199—202 °C-on olvadó 2-(transz-2-dimetilamino-cikloliexil-tio)-3-fenil-kinolin-hidrokloridot kapunk. Hozam: 54%.
A kiindulási anyaként felhasznált 2-(transz-2-amlno-ciklohexll-tio)-3-fenil-kinolint a 48. példában közöltek szerint állítjuk elő. A kloroform lepárlásakor kapott anyagot közvetlenül felhasználjuk a reakcióban.
50. példa
0,48 g nátrium-hidridet (50 súly%-os ásványolajos diszperzió) argon atmoszférában 25 ml petroléterrel mosunk. Az oldószer dekantálással eltávolítjuk, a maradékhoz 5 ml dimetil-szulfoxidot adunk, és az elegyet 1 órán át 50 °C-on tartjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd 0,18 ml vzet és 1,3 g N-(cisz-2-/3-fenil-2-kinolil-tio)-ciklohexíl)-karbamlnsav-metilészter 5 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten, majd 1,5 órán át 50 °C-on keveqük, ezután szobahőmérsékletre hűtjük, 100 ml vízzel hígítjuk, és kétszer 25 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot kétszer 10 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot 100 g bázikus elumlnium-oxidon (Brockmann III. minőségű adszorbens) kromatografáljuk, eluálószerként növekvő mennyiségű kloroformotiartalmazó petrolétert használunk. A 60 térf.%kloroformottartalmazó petroléteres eluátumot bepároljuk, a maradékot 50 ml dietil-éterben oldjuk, és az oldathoz a csapadékkiválás befejeződéséig éteres hidrogén-klorid-oldatot adunk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot etil-acetátból kristályosítjuk. 170—175 °C-on bomlás közben olvadó 2-(cisz-2-amino-ciklohexil-tio)-3-fenil-kinolin-hidrokloridot kapunk. Hozam: 40%.
A kiindulási anyagként felhasznált karbamátot a következőképpen állítjuk elő:
1,19 g 3-fenil-kinolin-2-tion 10 ml dimetil-formamiddal készített oldatához szobahőmérékleten 0,24 g nátrium-hidridet (50 súly-os ásványolajos diszperzi) adunk. A hidrogénfejlődés befejeződése után az elegyhez 1,4 g N-(transz-2-jód-ciklohexil)-karbaminsav-metilésztert adunk, és az elegyet 4 órán át 60 ’Con keveqük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 100 ml vízzel hígítjuk, és kétszer 25 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot kétszeri 10 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. Gumiszerű maradékként N-(cisz-2-/3-fenü-2-kinolil-tío)-ciklohexil)-karbaminsav-metil-séztert kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel.
51. példa
0,65 g 3-(p-ciano-fenil)-2-(2-dimetilamino-etil-tio)-kmolin-hidroklorid (a 30. példa szerint kapott vegyület), 25 ml terc-butanol és 0,6 g kálrium-hidroxid elegyét 1 órán át 40 °C-on tartjuk. Az elegyhez 20 ml vizet adunk, és a terc-butanolt lepároljuk. A maradékhoz újabb 20 ml vizet adunk, és az elegyet háromszor 30 nú kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot kétszer 10 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot etanolból kristályosítjuk. A kristályos anyagot 50 ml etanolban oldjuk, és az oldathoz éteres hidrogén-klorid-oldatot adunk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot etanol és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk. 253-255 °C-on olvadó 3-(p-karbamoil-fenil)-2-(2-di13
-131 metilamino-etil-tíoj-kinolin-hidrokloridot kapunk. I lozam: 66%.
52. péhla
3,9 g nátrium-hidrid (50 súly%-os ásványolajos diszerzió) 50 ml dimetil-formamiddal készített 0-5 °C-os szuszpenziójához 6,87 g 3-(p-karboxi-fenil)-kinolin-2-tiont adunk. A hidrogénfejlodés megszűnése után az elegyhez 3,5 g 2-dimetilamino-etil-klorid-hidrokloridot adunk, és az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet 300 ml jeges vízbe öntjük, szűrjük, és a szürletet 2 mólos sósavoldattal pH = 7-re semlegesítjük. A kapott elegyet szűrjük, és a szilárd anyagot 2 mólos metanolos hidrogén -klorid-oldatban oldjuk 0 °C-on, Az oldószert lepároljuk, és a sziláid maradékot metanol és etil-acetát elegyéből kristályosítjuk. 246-247 °C-on olvadó 3 (p-karboxi-fenil)-2-(2-dimetilamino-etil tio)-kinolin-hidrokloridot kapunk.
A kiindulási anyagként felhasznált kinolin származékot a következőképpen állítjuk elő:
ml 48 súly/térfogat%-os vizes hidrogén-bromid-oldathoz 0,26 g 3-(p-ciano-fenil)-kinolin-2-tiont adunk, és az elegyet 3 órán 140 °C-on tartjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és 20 ml jeges vízbe öntjük. A kapott elegyet szűrjük, és a szilárd anyagot 5 percig 20 ntl forró etanollai elkeverjük. A szilárd anyagot kiszűrjük. 300 °C-nái magasabb hőmérsékleten oldvadó 3-(p-karboxi-fenil)-kinolín-2-tiont kapunk.
Az utóbbi reakcióban kiindulás anyagként felhasznált ciano- vegyületet a következőképpen állítjuk elő:
6,25 g 2-klór-3-(p-ciano-fenil)-kinolin (a 30. példa szerint kapott vegyület), 1,8 g tiokarbamid és 30 ml etanol elegyét 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, és a kivált szilárd anyagot kiszűrjük. Ezt az anyagot 100 ml 1 mólos nátrium-hidroxid-oldatban diszpergáljuk. A kapott elegyet 2 mólos sósavoldattal megsavanyítjuk, szűrjük, és a szilárd anyagot 5 percig 75 ml forró etanollai elkeverjük. A szilárd anyagot kiszűrjük. 284-289 °C-on olvadó 3-(p-ciano-fenil)-kinolin 2-tiont kapunk.
53. példa
0,7 g 3-(p-karboxi-fenil)-2-(2-dimetilamino-etil-tio) -kinolin 30 ml metilén-dikloriddai készített oldatához
2,35 ml oxalil-kloridot és egy csepp dimetil-formamidot adunk, és az, elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert lepároljuk, a maradékot 5 ml dimetil-formamidban oldjuk, és az oldatot 4 órán át 150 °C-on tartjuk. Az elegyet 50 ml jeges vízbe öntjük, a kapott oldatot telített, vizes kálium-karbonát-oldattal pH = 10-re lúgosítjuk, majd háromszor 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot 20 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot 10 ml dietil-éterben oldjuk, és az oldathoz a csapadékkiválás befejeződéséig éteres hidrogén-klorid-oldatot adunk. Az elegyet szűrjük, és a szilárd anyagot metanol és etil-acetát elegyéből kristályosítjuk. 199 201 °C-on olvadó 2-(2-dimetiIamino-etil-tioj-3-(p-dirnetil-karbamoi]-fenil)-kinolin -hidrokloridot kapunk. Hozam:74%.
54. példa
1.5 ml tionil-klorid 20 ml metanollal készített, 0 f'-os oldatához 0,7 g 3-(p-karboxi-fenil)-2-(2-dime(ihimino-eiil-tio)-kinolint adunk. Az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert lepároljuk. A szilárd maradékot metanol és etil-acetát elegyéből kristályosítjuk. 224—225 °C-on olvadó 2-(2-dimetilamino-etil-tio)-3-(p-metoxikarbonil-fenil)-kinolin-hidrokloridot kapunk. Hozam: 66%.
55. példa
2,37 g 3-fenil-kinolin-2-tion 100 ml dimetil-formamiddal készített oldatához szobahőmérsékleten 0,96 g nátrium-hidridet (50 súly%-os ásványolajos diszperzió) adunk. A hidrogénfejlődés befejeződése után az elegyhez 1,84 g 2-klórmetil-l-metil-piperidin-hidrokloridot adunk, és az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakeióelegyet 750 ml vízbe öntjük, és kétszer 150 ml etil-acetáttal extraháijuk. Az extraktumot kétszer 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot 150 g bázikus alumínium-oxidon (Brockmann III. minőségű) adszorbens) kiomatografáljuk, eluálószerként növekvő mennyiségű kloroformot tartalmazó petrolétert használunk. A 20 térf.% kloroformot tartalmazó petroléteres eluátumot bepároljuk. A maradékot 50 ml dietil-éterben oldjuk, és az oldathoz a csapadékkiválás befejeződéséig éteres hidrogén-klorid-oldatot adunk. A kivált szilárd anyagot leszűrjük és etanol és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk. 198—200 C-on olvadó 2-(l-metil-2-piperidil -me t il-t i o) -3 -feni! -kinolin -hidrokloridot kapunk.
56. példa
8,5 ml 33 súlyftérfogat%-os etanolos dimetil-amin-oldat és 1,1 ml jégecet elegyéhez 2,94 g 3-(p-fluor-fenil)-2-(2-oxo-propil-tio)-kinoIin 120 ml vízmentes etanollai készített oldatát adjuk. Ezután az elegyhez 0,42 g nátrium-cianobórhidridet adunk, és az elegyet 2,0 g 3A típusú molekulaszíta jelenlétében 96 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A molekulaszitát kiszűrjük, és az oldószert lepároljuk. A maradékhoz 25 ml 2 mólos sósavoldatot adunk, és az elegyet kétszer 20 ml etil-acetáttal meglúgosítjuk, majd háromszor 50 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot 50 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot 100 g bázikus alumínium-oxidon (Brockmann III. minőségű adszorbens) kromatografáljuk, eluálószerként növekvő mennyiségű etil-acetátot tartalmazó petrolétert használunk. A 10 térf.% etil-acetátot tartalmazó petroléteres eluátumot bepároljuk. A maradékot 25 ml dietil-éterben oldjuk, és az oldathoz a csapadékkiválás befejeződéséig éteres hidrogén-klorid-oldatot adunk. A szilárd anyagot kiszűrjük és etil-acetátból kristályosítjuk. 176-178 °C-on olvadó 2-(2-dimetil-amino-propil-tio) -3-(p-fluor-fenil)-kinolin-hidrokloridot kapunk. Hozam: 20%.
A kiindulási anyagként felhasznált kinolin-származékot a következőképpen állítjuk elő:
1,0 g nátrium-hidrid (50 súly%-os ásványolajos diszperzió) 30 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához 0-5 °C-on, keverés közben, részletekben 5,05 g 3-(p-fIuor-fenil)-kinolin-2-tiont adunk. A hidrogénfejlődés befejeződése után az elegyhez
1,83 g klóracetont adunk, és a reakeióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Az elegyet 300 ml jeges vízbe öntjük, és háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot 75 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk,
-141
A maradékot 200 g bázikus alumínium-oxidon (Brockmann HL minőségű adszorbens) kromatografáljuk, eluálószerként növekvő mennyiségű etil-acetátot tartalmazó petrolétert használunk. A 10 térf.% etil-acetátot tartalmazó petroléteres eluátumot bepároljuk. 95 96 °C-on olvadó 3-(p-fluor-fenil)-2-{2-oxo-propil-tio)-kinilint kapunk.
A 3-(p-fluor-feuil)-kinolin-2-tiont a következőképpen állítjuk elő:
6,03 g 2-klór-3-(p-fluor-fenil)-kinolin (a 3. példa szerint kapott vegyüld), 1,8 g tiokarbamid és 30 ml etanol elegyét 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, a kivált szilárd anyagot leszűrjük, és 100 ml 1 mólos nátrium-hidroxid-oldatban diszpergáljuk. A diszperziót 20 percig forrásban lévő vízfürdőn melegítjük. Az elegyet 2 mólos sósavoldattal megsavanyítjuk, szűrjük, és a szilárd anyagot 5 percig 75 ml forró etanollal elkeverjük. A szilárd anyagot kiszűrjük, 259-262 °C on olvadó 3-(p-fluor-fcnil)-kinolin-2-tiont kapunk.
57. példa mól hidrogén-kloridot tartalmazó 50 ml etil-acetáthoz 3,9 g (S)-2-(2-terc-butoxikarbonil-amino-propil-tio)-3-feiiil-kinolint adunk, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert lepároljuk, az olajos maradékot 100 ml dietil-éterben oldjuk, és az oldatot hatszor 25 ml 1 mólos sósavoldattal extraháljuk. A savas extraktumot telített vizes nátrium-karbonát-oldattal pH - 10-re lúgositjuk,majd kétszer 50 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd a csapadékkiválás befejeződéséig éteres hidrogcn-klorid-oldatot adunk hozzá. A szilárd anyagot kiszűrjük és metanol és etil-acetát elegyéből kristályosítjuk. (+)-(S)-2-(2-Amino-piOpil-tio)-3-fenil-kinolin hidrokloridot kapunk, op.: 223 -224 °C. [ο]'5 p = '39,7° (c = 0,78, metanolban). Hozam: 85%.
A kiindulási anyagként felhasznált kinolin-származékot a következőképpen állítjuk elő:
5,0 g (+)/(S)-2-amino-1 propanol 13,2 ml vízzel és
6,6 ml terc-butanollal készített oldatáthoz szobahőmérsékleten 15,7 di (terc-butil)-karbonátot adunk, és az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 2 ml 1,1-dimetil-ctilcn-dianiint adunk, és a keverést szobahőmérsékleten még 1 órán át folytatjuk. Az oldatot 200 ml vízbe öntjük, és az elegyet háromsuor 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot egymás után 50 ml 1 mólos sósavoldattal, 50 ml telített, vizes nátrium-karbonát-oldattal, majd 100 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. 42 43 °C-on olvadó (S)-terc-butoxikarbonil-amino-1-propanolt kapunk.
3,5 g (S)-2-terc-butoxikarbonil-amino-1-propanol 10 ml piridinnel készített, 0 °C-os oldatához 4,2 g p-toluol-szulfonil-kloridot adunk. Az elegyet 20 órán át 0 5 ’C-on tartjuk, majd 200 ml jeges vízbe öntjük, és háromszor 50 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot egymás után 50 ml 1 mólos sósavoldattal, 50 ml telitett, vizes nátrium-karbonát-oldattal, végül 50 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölölt szárítjuk, és az oldószert lepádnljuk. A maradékot etil-acetát és petroléter elegyéből kristályosítjuk. 73 -74 °C-on olvadó (S)-2terc-butoxikarbonil -amino-1 -p-toluolszulfoniloxi-propántkapunk.
0,55 g nátrium-hidrid (50 súly%-os ásványolajos diszperzió) 16 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához 0-5 °C-on 2,5 g 3-fenil-kinolin-2-tiont adunk. A hidrogénfejlödés megszűnése után az elegyhez 3,5 g (S)-2-terc-butoxikarbonil-amino-l-p-toluolszulfoniloxi-propánt adunk, és az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet 160 ml jeges vízbe öntjük, és háromszor 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot 50 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot petroléterből kristályosítjuk. 86 87 °C-on olvadó (S)-2-(2-terc-butoxikarbonil-amino-propil-tio)-3-fenil-kinolint kapunk.
58. példa
1,55 g (+)-(S)-2-(2-amino-propil-tio)-3-fenil-kinolin 4 ml hangyasawal készített oldatához szobahőmérsékleten 3,2 ml 37 súly/térfogat%-os vizes formaldehid-oldatot adunk, és a reakcióelegyet 16 órán át viszszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet bepároljuk, és az olajos maradékot 10 ml vízben oldjuk. Az oldatot telített, vizes nátrium-karbonát-oldattal pH = 10-re lúgositjuk és kétszer 10 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot 10 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A szilárd maradékot 80 g bázikus alumínium-oxidon (Brockmann III. minőség adszorbens) kromatografáljuk, eluálószerként növekvő mennyiségű metilén-dikloridot tartalmazó pcterolétert használunk. A 10 térf.'/' metilcn-dikloridot tartalmazó petroléteres eluátumot bepároljuk. A szilárd maradékot 10 ml dietil éterben oldjuk, és az oldathoz a csapadékkiválás befejeződéséig éteres hidrogén-klorid-oldatot adunk. Az elegyet szűrjük, és a szilárd anyagot etil-acetátból kristályosítjuk, (-)-(s)-2-(2 [)imetilamino-propil-tío)-3-fenil-kinolin-hidrokloridoi kapunk, op.: 167- 168 °C, = -36,3° (c = 2Ά, metanolban).
A kiindulási anyagként felhasznált (+)-(S)-(2-amino-propil-tio)-3-fenil-kinoIint a megfelelő hidrokloridból (az 57. példa szerint kapott vegyület) állítjuk elő úgy, hogy a sót vízben oldjuk, az oldatot híg vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd az. oldószert lepároljuk, A kapott terméket további tisztítás nélkül használjuk fel.
59. példa
2,85 g 3-fenil-2-(3-piperidil-tÍo)-kinolin 6,7 ml hangyasavval készített oldatához szobahőmérsékleten 5,3 ml 37 súly/térfogat%-os vizes formaldehid-oldatot adunk, majd az elegyet 16 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet bepároljuk, és az olajos maradékot 15 ml vízben oldjuk. Az oldatot 2 mólos nátrium-hidroxid-oldattal pH = 10-re lúgositjuk, és kétszer 15 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot 15 ml telített, vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. Az olajos maradékot 120 g bázikus alumínium-oxidon (Brockmann III minőségű adszorbens) kromatografáljuk, eluálószerként növekvő mennyiségű etil-acetátot tartalmazó petrolétert használunk. A 10 térf.% etü-acetátot tartalmazó petroléteres eluátumot bepároljuk, a kapott szilárd anyagot 15 ml dietil-éterben dőljük, és az oldathoz a csapadékkiválás befejeződéséig éteres hidrogén-klorid olda15
-151 tót adunk. Az elegyet szűrjük, és a szilárd anyagot etil-acetétból kristályosítjuk. 221-223 °C-on olvadó 2-( 1 -me til-3-pi peri dil -tio j-3 -fenil-kinolin -hidrokloridot kapunk.
A kiindulási anyagként felhasznált kinolin-származékot a következőképpen állítjuk elő:
5,0 g 3-hidroxi-piperidin 10 ml vízzel és 5 ml terc-butanollal készített oldatához szobahőmérsékleten
11,9 di-(terc-butil)-karbonátot adunk, és az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Az elegyhez
1,5 ml 1,1-dimetil-etilén-diaminit adunk, és a keverést szobahőmérsékleten még egy órán át folytatjuk. Az oldatot 150 ml vízbe öntjük, és háromszor 50 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot egymás után 50 ml 1 mólos sósavoldattal, 50 ml telített, vizes nátrium-karbonát-oldattal, végül 50 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A kapott 1-terc-butoxikarbonil 3-hidroxi-piperidint további tisztítás nélkül használjuk fel.
6,0 g így kapott piperidin-vegyület 20 ml piridinnel készített oldatához 0 °C-on 5,8 g p-toluol-szulfonil-kloridot adunk. Az elegyet 20 órán át 0—5 °C-on tartjuk, majd 400 ml jeges vízbe öntjük, és háromszor 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot egymás után 100 ml 1 mólos sósavoldattal, 100 ml telített, vizes nátrium-karbonát-oldattal, végül 100 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szilfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A kapott l-terc-butoxikarbonil-3-(p-toluol-szulfonil-oxi)-piperidint további tisztítás nélkül használjuk fel.
1,15 g nátrium-hidrid (50 súly%-os ásványolajos diszperzió) 35 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójázhoz 0-5 °C-on 5,2 g 3-fenil-.kinoün-2-tiont adunk. A hidrogénfejlődés megszűnése után az elegyhez 7,8 g l-terc-butoxikarbonil-3-(p-toluol-szul fonil-oxi)-piperidint adunk, és az elegyet 2 órán át 80 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 350 ml jeges vízbe öntjük, és háromszor 150 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot 150 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. A kapott 2-(l-terc-butoxikarbonil-3-piperidil-tio)-3-fenil-kinolin t további tisztítás nélkül használjuk fel.
mól hidrogén-kloridot tartalmazó 50 ml etil-acetáthoz 4,2 g 2-(l-terc-butoxikarbonil-3-piperidil-tio)-3-fenil-kinolint adunk, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert lepároljuk, az olajos maradékot 100 ml dietil-éterben oldjuk, és az oldatot hússzor 30 ml 1 mólos sósavoldattal extraháljuk. A savas extraktumot telített, vizes nátrium-karbonát-oldattal pH = 10-re lúgosítjuk, majd kétszer 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot 75 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szilfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A kapott 3-fenil-2-(3-piperidil-tío)-kínolint további tisztítás nélkül használjuk fel.
60. példa
0,68 g nátrium-hidrid (50 súly% ásványolajos diszperzió) 10 ml dimetil-formamiddal készített szuszpen7,iójához 0 5 °C-on 1,4 g 3-fenil-kinolin-2•tiont adunk. A hidrogénfejlődés megszűnése után az elegyhez 1,1 g l-klór-2-dimetilamino-2-metil~propán•hídroklorid 10 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk, és az elegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet 100 ml jeges vízbe öntjük, és háromszor 30 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot 30 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. Az olajos maradékot 125 g bázikus aluminium-oxidon (Brockmann III. minőségű adszorbens) kromatografáljuk, eluálószerként növekvő mennyiségű metilén-dikloridot tartalmazó petrolétert használunk. A 10 térf.% metilén-dikloridot tartalmazó petroléteres eluátumot bepároljuk, az olajos maradékot 20 ml dietil-éterben oldjuk, és az oldathoz a csapadékkiválás befejeződéséig éteres hidrogén-klorid oldatot adunk. Az elegyet szűrjük, és a szilárd maradékot etil-acetátból kristályosítjuk. 199-201 °C-on olvadó 2-(2-dimetilamino-2-metil-propil-tio)-3-fenil-kinolin-hidrokloridot kapunk.
61. példa
2,1 g 2-(l-dimetilkarbamoil-l-metil-etil-tio)-3-fenil-kinolin 60 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához szobahőmérséklete, argon atmoszférában 1,2 ml 1 mólos borán — dimetil-szulfid komplexet adunk. Az elegyet 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd 20 ml metanolt adunk hozzá, és a forralást még két óráig folytatjuk. Az oldószert lepároljuk, és az olajos maradékot 150 g bázikus aluminium-oxidon (Brockmann III. minőségű adszrobens) kromatografáljuk. Eluálószerként növekvő mennyiségű etil-acetátot tartalmazó petrolétert használunk. A 2 térf.% etil-acetátot tartalmazó petroléteres eluátumot bepároljuk. Az olajos maradékot 20 ml dietil-éterben oldjuk, és az oldathoz a csapadékkiválás befejeződéséig éteres hidrogén-klorid-oldatot adunk. Áz elegyet szüljük, és a szilárd anyagot metanol és etil-acetát elegyéből kristályosítjuk. 223-224 °C-on olvadó 241,1-dime til -2 -dimetilamino -e til-tio)-3-fenil -kinolin -hidrokloridot kapunk. Hozam: 50%.
A kiindulási anyagként felhasznált kinolin-származékot a következőképpen állítjuk elő:
0,46 g nátrium-hidrid (50 súly%-os ásványolajos diszperzió) 10 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához 0—5 °C-on 1,18 g 3-fenil-kinolin-2-tiont adunk. A hidrogénfejlődés megszűnése után az elegyhez 0,88 g 2-bróm-izovajsavat adunk, és az elegyet 16 órán át 80 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 50 ml jeges vízbe öntjük, tömény sósavoldattal pH = 2-re savanyítjuk, és háromszor 25 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot 25 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. Az olajos maradékot 100 g szilikagélen (Merck 7734 minőségű adszorbens) kromatografáljuk, eluálószerként növekvő mennyiségű etil-acetátot tartalmazó petrolétert használunk. A 10 térf.% etil-acetátot tartalmazó petroléteres eluátumot bepároljuk, és a szilárd maradékot ciklohexánból kristályosítjuk. 144-146 °C-on olvadó 2-(l-karboxi-l-metil-etil-tio)-3-fenil-kinolint kapunk.
5,64 g 2-(l-karboxi-metil-etil-tio)-3-fenií-kínolin 35 ml metilén-dikloriddal készített oldatához 3 ml axalil-kloridot és két csepp dimetil-formamidot adunk, és a reacióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert lepároljuk, a szilárd maradékot 250 ml toluolban oldjuk, és az oldathoz 0 °Con 30 ml 6 mólos toluolos dimetil-amin-oldatot adunk. A reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékie-161 ten keverjük, majd 200 ml vízbe öntjük. A vizes fázist elválasztjuk, kétszer 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, és az extraktumot egyesítjük a toluolos fázissal. A szerves oldatot 100 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A szilárd maradékot 150 g bázikus alumínium-oxidon (Brockmann III. minőségű adszorbens) kromatografáljuk, eluálószerként növekvő mennyiségű etil-acetát tartalmazó petrolétert használunk. Az 5 térf.% etil-acetát tartalmazó petroléters extraktumot bepároljuk. 149-156 °C-on olvadó 2-(l -dimetil-karbamoil-1 -metil-etil-tio)-3-fenil-kinolint kapunk.
62. példa
1,65 g 2-(2-metilaniino-etiI-tio)-3-fenil-kinolin-hidroklorid, 1,65 g kálium-karbonát és 50 ml vízmentes etanol elegyéhez szobahőmérsékleten 0,85 g metil-jodidot adunk. Az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keveqük, majd az oldószert lepároíjuk. A maradékot 50 ml vízben oldjuk, és az oldatot háromszor 25 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot 25 ml telített, vizes nátrium-klorid Oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. Az olajos maradékot 75 g bázikus alumínium-oxidon (Brockmann III. minőségű adszorbens) kromatografáljuk, eluálószerként növekvő mennyiségű metilén-dikloridot tartalmazó petroléteret használunk. Az 50 térf.% metilén-dikloridot tartalmazó petroléteres extraktumot bepároljuk. A maradékot 25 ml dietil-éterben oldjuk, és az oldathoz a csapadékkiválás befejeződéséig éteres hidrogén-klorid-oidatot adunk. Az elegyet szűrjük, és a szilárd maradékot metanol és etil-acetát elegyéből kristályosítjuk. 196—198 °C-on olvadó 2-(2-dimetil-amino-etil-tio)-3-fenil-kinolin-hidrokloridot kapunk. Hozam: 15%.
63. példa
0,51 g nátrium-hidrid (50 súly %-os ásvány olajos diszperzió) 15 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához 0—5 °C-on 1,23 g 3-(p-acetoxi-fenil)-kinolin-2-tiont adunk. A hidrogénfejlődés megszűnése után az elegyhez 1,1 g l-klór-2-(dimetil-amino)-2-metil-propán-hidrokloridot adunk, és a reakcióelegyet 20 órán szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet 150 ml jeges vízbe öntjük, és háromszor 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot 50. ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert lepároíjuk. A maradékot 45 ml metanolban oldjuk, az oldathoz 25 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A metanolt lepároljuk, és a vizes oldatot háromszor 15 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot 15 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot 200 g Merck 9385 típusú srilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó etil-acetátot használunk. A 10 térfogat% metanolt tartalmazó etil-acetátos eluátumot bepároljuk, az olajos maradékot dietil-éterben (20 ml) oldjuk, és az oldathoz a csapadékkiválás befejeződéséig éteres hidrogén -klorid-oldatot adunk. A szilárd anyagot kiszűrjük és. metanol és etil-acetát elegyéből átkristályositjuk. 237—239 °C-on olvadó 2-(2-/dimetil-amino/-2-metil-propil-tio)-3-(p-hidroxi-fenil )-kinolin-hidrokloridot kapunk.
A kiindulási anyagként felhasznált 3-(p-acetoxl-fenil)-kinolin-2-tiont a következőképpen állítjuk elő:
0,56 g nátrium-hidrid (50 súly%-os ásványolajos diszperzió) IQ ml dimetil-formamiddal készített, 0-5 °C-os szuszpenziójához 2,72 g 2-klór-3-(p-hidroxi-fenil)-kinolin adunk. A hidrogénfejlődés megszűnése után az elegybe 0,83 ml acetil-kloridot csepegtetünk. Az elegyet 10 percig keverjük, majd 160 ml hideg vízbe öntjük, és háromszor 50 ml etÖ-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot etil-acetát és petroléter elegyéből kristályosítjuk. 152-154 °C-on olvadó 3-(p-acetoxi-fenil)-2-klór-kinolint kapunk.
2,8 g 3-(p-acetoxi-fenil)-2-klór-kinolin, 0,72 g tiokarbamid és 50 ml etanol elegyét 6 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd az oldatot lehűtjük, és a kivált szilárd anyagot leszűrjük. 3-(p-Acetoxi-fenil)-kinolin-2 -tiont kapunk.
64. példa
2,45 g nátrium-hidrid (50súly%-os ásvány olajos diszperzió) 72 ml dimetil-formamiddal készitett szuszpenziójához szobahőmérsékleten n g 3-fenil-kinolin-2-tiont adunk. A hidrogénfejlődés megszűnése után az elegyhez 16,3 g 2-(terc-butoxi-karbonil -amino)-2 -metil-1 -(p-metil-fenil -szulfonil)-oxi-propánt adunk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd 16 órán át 80 °C-on tartjuk. Ezután az elegyet lehűtjük, 750 ml vízbe öntjük, és háromszor 250 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot 250 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. A maradékhoz ] 50 ml 3 mólos etil-acetátos hirogén-klorid-oldatot adunk, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az etil-acetátot lepároljuk, a maradékhoz 150 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és az elegyet háromszor 50 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot 500 g Merck 9385 típusú szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetátot használunk. Az eluátumot bepároljuk, a maradékként kapott olajat 20 ml dietil-éterben oldjuk, és az oldathoz a csapadékkiválás befejződéséig éteres hidrogén-klorid-oldatot adunk. A szilárd anyagot leszűrjük és etil-acetátból. átkristályositjuk. 219—221 °C-on olvadó 2-(2-amino-2-metíI-propíl-tío)-3-fenil-kinolin-hídrokloridot kapunk.
A kiindulási anyagként felhasznált 2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-2-metil-l-(p-metil-fenil-szulfonil)-oxí-propánt a következőképpen állítjuk elő:
13,35 g 2-amino-2-metil-propán-l-ol, 15 ml terc-butanol és 30 ml víz elegyéhez szobahőmérsékleten 35,7 g di-(terc-butil)-dikaibonátot adunk. Az elegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 4,55 ml 1,1 -dimetil-etilén-diamint adunk hozzá, és 1 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Az elegyhez 4,55 ml 'őzet adunk, majd az elegyet háromszor 150 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot 50 ml 1 mólos vizes citromsav-oldattal, 50 ml telített vizes nátrium-karbonát-oldattal, végül 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium17
-171
-szulfát flott szárítjuk, és az étert lepároljuk. 55—57 °C-on olvadó 2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-2-metil-propán-l-olt kapunk.
25,6 g 2-<terc-butoxi-karbonil-amino)-2-metil-propán-l-ol és 68 ml piridin elegyéhez 0-5 °C-on, részletekben 28,4 gp-inetil-fenil-szulfonil-kloridot adunk. Az elegyet 48 órán át 0 -5 °C-on tartjuk, majd 700 ml vízbe öntjük, és háromszor 200 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot 50 ml 1 mólos vizes citromsav-oldattal, 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az étert lepároljuk. A maradékot etil-acetát és petroléter elegyéből kristályosítjuk. 98-99 °C-on olvadó 2-(terc-butoxi-karbonü-amino)· -2-metil-l -(p-metil-fenil-szulfonil)-oxi-propánt kapunk.
65. példa
0,48 g nátrium-hidrid (50 súly%-os ásványolajos diszperzió) 14 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához 0-5 °C-n 1,0 g 3-fenil-kinolin-2-tiont adunk. A hidrogénfejlődés megszűnése után az elegyhez szobahőmérsékleten 1,0 g 2-bróm-2-metil-N-metil-propil-amin-hídrokloridot adunk. A reakcióelegyet 3 órán át 80 °C-on,majd 20 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, ezután 140 ml vízbe öntjük. Az elegyet háromszor 30 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot 30 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. Az olajos maradékot 200 g Merck 9385 típusú szilikagéllel tölöttt oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó etil-acetátot használunk. A 10 térfogat% metanolt tartalmazó etil-acetátos eluátumot bepároljuk. Az olajos maradékot 200 g Brockmann III. típusú bázikus alumínium-oxiddal töltött oszlopon ismét kromatografáljuk, eluálószerként növekvő mennyiségű etil-acetátot tartalmazó petrolétert használunk. A 25 térfogat% etil-acetátot tartalmazó petroléteres eluátumot bepároljuk. Az olajos maradékot 20 ml dietil-éterben oldjuk, és az oldathoz a csapadékkiválás befejeződéséig éteres hidrogén-klorid-oldatot adunk. A szilárd anyagot leszűrjük és metanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk. 187-188 °C-on olvadó 2-(2-metil-2-/-metil-amino/-propil-tio)-3-fenil-kinolin-hidrokloridot kapunk.
A kiindulási anyagként felhasznált 2-bróm-2-metil-N-metil-propil-amin-hidrokloridot a következőképpen állítjuk elő:
12,0 g 2-bróm-2-metil-N-metil-propionamid és 67 ml tetrahidro-furán elegyéhez argon atmoszférában, szobahőmérsékleten 16,7 ml borán - metil-szulid komplexet adunk. Az elegyet 20 órán át vísszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, és 40 ml metanolt és 10 ml 2 π vizes sósavoldatot adunk hozzá. Az elegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük és bepároljuk. A maradékot metanol és etil-acetát elegyéből kristályosítjuk. 174—175 °C-on olvadó 2-bróm-2-metil-N-metil-propil-amin-hidrokloridot kapunk.
Claims (11)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás az (1) általános képietű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sóik előállítására - a képletbenA -(CH2)2- képietű csoportot jelent, amelyhez adott esetben egy vagy két 1 -2 szénatomos alkilcsoport kapcsolódhat, vagy a -(CH2)2-csoport egy alkillén-lánccal összekapcsolódva legföljebb 6 szénatomos ciklialkilén-csoportot képezhet,R1 η-, izo- vagy szek(3-4 szénatomos)-alkilcsoportot, ciklopropil-csoportot, adott esetben egy vagy két halogén-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1—4 szénatomos alkil-tio-, 1—2 szénatomos perfluor-alkil-, ciano-, karboxil-, (1—2 szénatomos alkoxi)-karbonil- vagy adott esetben egy vagy két 1 -3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált karbamoil-szubsztituenst hordozó fenilcsoportot — ahol a fenílgyűrűhöz kapcsolódó szubsztituensek azonosak vagy eltérőek lehetnek — vagy adott esetben egy 1 -3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piridil- tienil- vagy tiazolílcsoportot jelent,R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, metilcsoportot vagy etilcsoportot jelent, vagyR2 dimetilén-, trimetilén- vagy tetrametilén-csoportot jelent, amely az A csoport vázás alkotó (CH2)2- csoport egyik vagy másik szénatomjához kapcsolódva a közbezárt nitrogénatommal együtt pirrolidinil- vagy piperidil-csoportot alkot, ésR4 és n egyike hidrogénatomot, másika pedig hidrogénatomot, halogénatomot, 1 -3 szénatomos alkilcsoportot vagy 1 -3 szénatomos alkoxicsoportot jelent -.azzal jellemezve , hogya) valamely (II) általános képietű vegyületet — a képletben Hal halogénatomot jelent, míg R1, R4 és R* jelentése a tárgyi kör szerinti - savmegkötőszer jelenlétében egy (III) általános képietű vegyülettel a képletben A, R2 és R3 jelentése a tárgyi kör szerinti- vagy savaddiciós sójával reagáltatunk, vagyb) valamely (IV) általános képietű vegyületet - a képletben R1, R4 és Rs jelentése a tárgyi kör szerinti- savmegkötőszer jelenlétében egy (V) általános képietű vegyülettel - a képletben Z halogénatomot, árén-szulfonil-oxi-csoportot vagy alkán-szulfonil-oxi-csoportot jelent, míg A, R2 és R3 jelentése a tárgyi kör szerinti - vagy savaddiciós sójával reagáltatunk, vagyc) az (1) általános képietű vegyületek szűkebb körét képező (VI) általános képietű vegyületek előállítására — a képletben R1, R , R4 és Rs jelentése a tárgyi kör szerinti, X adott esetben egy vagy két 1-2 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált metiléncsoportot jelent, és R6 1-2 szénatomos alkilcsoportot képvisel — valamely (VII) általános képietű vegyületet- a képletben R*, R3, R4 és Rs jelentése a tárgyi körben, X jelentése a c) pontban megadott aminnal- a képletben R3 jelentése a tárgyi körben, R6 jelentése a c) eljárásnál megadott — reagáltatunk, vagyd) az (I) általános képletü vegyületek szűkebb körét képező (VIII) általános képietű vegyületek előállítására - a képletben R1, R3, R4 és R5 jelentése a tárgyi kör szerinti, azzal a feltétellel, hogy R1 csak ciano-, karbamoil-, N-(l —3 szénatomos alkÜ)-karbamoil- vagy N,N-di-(l-3 szénátomos alkil)-karbamoílcsoporttal szubsztituált fenilcsoporttól eltérő lehet, R7 hidrogénatomot vagy 1-2 szénatomos alkilcsoportot jelent és ugyanakkor Y adott esetben egy vagy két 1-2 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált metiléncsopottot képvisel, vagy R7 dimetilén-, trimeti18-181 kén- vagy tetrametilén-csoportot jelent, amely az Y csoporthoz kapcsolódva a közbezárt nitrogénatommal együtt plrrolidinil- vagy piperidil-csoportot alkot — valamely (IX) általános képletű amidot — a képletben Rl, R3, R4, Rs, R7 és Y jelentése azonos a (VIII) általános képletnél közöltekkel - redukálunk, vagye) az (I) általános képletű vegyületek szükebb körét képező (X) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben A, R1, R2, R4 és R5 jelentése a tárgyi kör szerinti, azonban R1 csak ciano-, karbamoil-, N-(l—3 szénatomos alkil)-karbamoil- vagy N,N-di-(l -3 szénatomos alkil)-karbamoil-csoporttal szubsztituált fenilcsoporttól eltérő lehet — valamely (XI) általános képletű vegyületet - a képletben R , R2, R4, Rs és A jelentése azonos a (X) általános képletnél közöltekkel — redukálunk, vagyf) az (I) általános képletű vegyületek szükebb körét képező (XII) általános képletű vegyületek előállítására _ a képletben A, R1, R4 és R5 jelentése a tárgyi kör szerinti, azonban R1 csak karboxi-fenil-csoporttól eltérő lehet — valamely (XIII) általános képletű vegyületet - a képletben A, R1 és Rs jelentése azonos a (XII) általános képletnél közöltekkel Curtius-reakciónak vetünk alá, vagyg) az (I) általános képletű vegyületek szükebb kőiét képező (XII) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben A, R1 ,R4, és R5 jelentése a tárgyi kör szerinti, azonban R1 csak karboxi-fenil-csoporttól eltérő lehet — valamely (XIV) általános képletű vegyületet — a képletben A, R1, R4 és Rs jelentése azonos a (XII) általános képletnél közöltekkel fluoridion-forrással regáltatunk, vagyh) az (I) általános képletű vegyületek szükebb körét képező (XV) általános képletű vegyületek előállítására — a képletben A, R*, R2, R4 és Rs jelentése a tárgyi kör szerinti, azonban R1 ak ciano-, (1 -2 szénatomos alkoxi)-karbonil-, karbamoil-, N-(l-3 szénatomos alkil)-karbamoil- vagy N,N-di-(l—3 szénatomos alkil)-karbamoil-csoporttal- szubsztituált fenilcsoporttól eltérő lehet — valamely (XVI) általános képletű vegyületet - a képletben A, R1, R2, R4 és R8 jelentése azonos a (XV) képletben közöltekkel, R8 pedig 1-5 szénatomos alkilcsoportot jelent redukálunk, vagyi) a 2-es helyzetben (XVII) vagy (XVIII) általános képletű csoportot — a képletekben A és R2 jelentése a tárgyi kör szerinti - tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására a 2-es helyzetben (XIX) vagy (XX) általános képletű csoportot — a képletben A és R2 jelentése a tárgyi kör szerinti - tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a formaldehiddel és hangyasavval reagáltatjuk, vagyj) az (I) általános képletű vegyületek szükebb körét képező (XH) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben A, R*, R4 és lejelentése a tárgyi kör szerinti, azonban R1 csak ciano-, karboxil-, (1-2 szénatomos alkoxi)-karbonil-, karbamoil-, N-(1-3 szénatomos alkil)-karbamoil- vagy Ν,Ν-di<1 -3 szénatomos alkil)-karbamoil-csoporttal szubsztituált fenilcsoporttól eltérő lehet — valamely (XXI) általánso képletű vegyületet — a képletben A, R1 és R5 jelentése megegyezik a (XII) általános képletnél közöltekkel, R* pedig 1—5 szénatomos alkilcsoportot jelent — lényegében vízmentes körülmények között egy alkálifém-hidroxiddal reagáltatunk, vagyk) az (I) általános képletű vegyületek szükebb korét képező (XXII) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben A, R2, R3, R4 és Rs jelentése a tárgyi kör szerintik, R9 pedig hidrogénatomot, halongatámot, hidroxilcsoportot, 1-4 szénatomos alkil-tio-csoportot vagy 1—2 szénatomos perfiuor-alkil-csoportot jelent - valamely (XXIII) általános képletű vegyületet — a képletben A, R2, R3 , R4 és R^ jelentése a tárgyi körben, R9 jelentése pedig a k) eljárásnál megadott — lúgos körülmények között hidrolizálunk, vagyl) az (I) általános képletű vegyületek szükebb körét képező (XXIV) általános képletű vegyületek — a képletben A. R2, R3 R4 és R5 jelentése a tárgyi kör szerinti, R'° és R 1 pedig egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1—3 szénatomos alkilcsoportot jelent - előállítására valamely (XXV) általános képletű vegyületet - a képletben A, R2, R3, R4 és R5 jelentése a tárgyi kör szerinti, Hal pedig halogénatomot jelent - egy RleRuNH általános képletű vegyülettel - a képletben R10 és R11 jelentése az 1) eljárásnál megadott — reagáltatunk, vagym) az (I) általános képletű vegyületek szükebb körét képező (XXVI) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben A R2, R3, R4 és R5 jelentése a tárgyi kör szerinti, R° pedig 1 -2 szénatomos alkilcsoportot jelent - valamely (XXVH) általános képletű vegyületet a képletben A, R2, R3, R4 és R5 jelentése a tárgyi kör szerinti - észterezünk, vagyn) az (I) általános képletű vegyületek szükebb körét képező (XXVIll) általános képletű vegy ületek előállítására — a képletben A, R1 , R2, R4 és Rs jelentése a tárgyi kör szerinti, azonban A csak cíklopropil-csoporttól eltérő lehet - valamely (XXIX) általános képletű vegyületet - a képletben A, R1, R2, R4 és R’ jelentése azonos a XXVIll) általános képletnél közöltekkel - savval reagáltatunk, vagyo) az (I) általános képletű vegyületek szükebb körét képező (XXX) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben A, R1, R2, R4 és Rs jelentése a tárgyi kör szerinti, azonban R1 csak hidroxil- vagy karboxil-szubsztituenst hordozó fenilcsoporttól eltérő lehet, R6 pedig 1-2 szénatomos alkilcsoportot jelent - valamely (XXVIll) általános képletű vegyületet — a képletben A, R1, R2, R4 és R5 jelentése azonos a (XXX) általános képletnél közöltekkel — savmegkötőszer jelenlétében egy R6Hal általános képletű vegyülettel reagáltatunk — a képletben R6 1 —2 szénatomos alkilcsoportot, Hal pedig halogénatomot jelent -, és kívánt esetben valemyl (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmazható savaddicóis sójává alakítunk, illetve kívánt esetben valamely (I) általános képletű vegyület sójából felszabadítjuk az (I) általános képletű vázist.
- 2, Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható savaddíeiós sóik előállítására, amelyek képletébenA -(CH2)2- képletű csoportot jelent, amelyhez adott esetben egy vagy két metilcsoport kapcsolódhat, vagy a -(CH2)2- csoport egy alkilén-lánccal összekapcsolódva legföljebb 6 szénatomos cikloalkilén-csoportot képez,R1 η-propil-, izopropil-, n-butil- vagy ciklopropil-csoportot, adott esetben egy vagy két halogén-,-191186.523 hidroxil-, metil-, metoxi-, η-propoxi-, metil-tio-, trifluor-metil-, ciano-, karboxil-, metoxi-karbonil-, karbamoil- vagy N.N-dimetil-karbamoil-szubsztituenst 5 hordozó fenilcsoportot — ahol a fenilgyűrűhöz kapcsolódó szubsztituensek azonosak vagy eltérőek lehetnek — vagy adott esetben metilcsoporttal szubsztituált piridil-, tienil- vagy tiazolilcsoportot jelent,R2 és R* egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent vagy 1 υR2 dimetilén-, trirnetilén- vagy tetrametilén-csoportot jelent, amely az A csoport vázát alkotó <CH2)2- csoport egyik vagy' másik szénatomjához kapcsolódva a közbezárt nitrogénatommal együtt piperidil-csoportot alkot, és * gR4 és R egyike hidrogénatomot, másika pedig hidrogénatomos, halogénatomot, metilcsoportot vagy metoxicsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelően megválasztott kiindulási anyagokat használunk fel.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás fogana- 20 tosítási módja olyan (I) általános képletü vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sóik előállítására, amelyek képletében A 1,2-etilén-, 1,2-propilén-, 1,1-dimetil-1,2-etüén-, 23-propilén-, 2,2-diinetil-1,2-etilén-, ciklopropilén-, 1,2-cisz-eiklohexiIénvagy 1,2-transz-ciklohexilén-csoportot jelent, és R1 25 R , R3, R4 és R5 jelentése az 1. vagy 2. igénypont tárgyi körében megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően megválasztott kiindulási anyagokat használunk fel.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan (I) általános képletü vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sóik előállítására, amelyek képletében R‘ η-propíl-, izopropil-, η-butil-, szek-butil-, ciklopropil-, vagy fenilcsoportot, egy vagy két, az utóbbi esetben azonos vagy eltérő szubsztituenst, éspedig fluoratomos, klóratomot, gg brómatomot, hidroxil-, 1-2 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-2 szénatomos alkil-tio-, trifluor-metil-, ciano-, karboxil-, (1-2 szénatomos alkoxi)-karbonil-, karbamoil-, vagy N,N-di-(l-2 szénatomos alkil)-karbamoil-szubsztituenst hordozó fenilcsoportot, piridilcsoportot, tienilcsoportot vagy (1 —2 40 szénatomos alkil)- tiazolil-csoportot jelent, és A, R2,R3, R4 és R5 jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően megválasztott kiindulási anyagokat használunk fel.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljá- 45 rás foganatosítási módja olyan (I) általános képletü vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sóik előállítására, amelyek képletében R2 és R3 metilcsoportot jelent, míg A, R1, R4 és R5 jelentése az 1 -4. igénypont tárgyi körében megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően megválasztott kiindulási anyagokat használunk fel.
- 6. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja 2-(2-dimetilamino-etiI-tio)-34zopropil-kinolin, 2-(2-dimetil-amino-etil-tio)-3-(p-fluor-fenil)-kinolin, 2-(2 -dimetilamino-etil-tio)-3 -(o-metoxi-fenil)-kin olin, 2-(2-dimetilamíno-etil-tio)-3-(p-tolil)-kÍnlon, valamint a), 1) vagy c) eljárás foganatosítási módja, 2-(2-dimetilamino-propil-tio)-3-fenil-kinolin és a felsorolt vegyületek gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően megválasztott kiindulási anyagokat használunk fel,
- 7. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja 2-(2-dimetilamino-etil-tio)-3-fenil-kinolin és gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sói előállítására .azzal jellemezve, hogy valamely 2-halogén-3-fenil-kinolint 2-dimetilEmino-etán-tiollal vagy savaddiciós sójával reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott terméket gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sójává alakítjuk, vagy a só formájában kapott termékből felszabadítjuk a bázist.
- 8. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítási módja 2-(2-dimetilamino-2-metil-propil-tio)-3-fenil-kinolin és gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy 3-fenil-kinolin-2-tiont egy (V) általános képletü vegyülettel reagáltatunk, amelynek képletében R2 és R3 metilcsoportot jelent, A (CH2)2- csoportot jelent, és Z jelentése az 1. igénypont b) eljárásánál megadott, és kívánt esetben a kapott terméket gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sójává alakítjuk, vagy a só formájában kapott termékből felszabadítjuk a bázist.
- 9. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletü vegyületet — a képletben A, R1, R2, R3, R4 és Rs jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott — vagy gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sóját a szokásos gyógyszerészeti hígító-, hordozó és/vagy segédanyagok felhasználásával ismert módon gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
- 10. A 9. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 2-(2-dimetilamino-etil-tio)-3-fenil-kinolint vagy gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sóját használjuk fel.
- 11. A 9. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 2-(2-dimetilamino-2-metil-propil-tio)-3 -fenil-kinolint vagy gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sóját használjuk fel.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8117642 | 1981-06-09 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU186523B true HU186523B (en) | 1985-08-28 |
Family
ID=10522379
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU821828A HU186523B (en) | 1981-06-09 | 1982-06-07 | Process for producing quinoline derivatives |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4435405A (hu) |
EP (1) | EP0066993B1 (hu) |
JP (1) | JPS58965A (hu) |
AR (1) | AR230437A1 (hu) |
AT (1) | ATE11534T1 (hu) |
AU (1) | AU556719B2 (hu) |
CA (1) | CA1189077A (hu) |
CS (1) | CS238624B2 (hu) |
DE (1) | DE3262122D1 (hu) |
DK (1) | DK152428C (hu) |
ES (3) | ES8401034A1 (hu) |
FI (1) | FI77451C (hu) |
GR (1) | GR76452B (hu) |
HU (1) | HU186523B (hu) |
IE (1) | IE53064B1 (hu) |
IL (1) | IL65852A (hu) |
IN (1) | IN158970B (hu) |
NO (1) | NO161066C (hu) |
NZ (1) | NZ200878A (hu) |
PH (1) | PH18503A (hu) |
PL (1) | PL135871B1 (hu) |
PT (1) | PT75024B (hu) |
SU (1) | SU1192618A3 (hu) |
YU (2) | YU43269B (hu) |
ZA (1) | ZA823586B (hu) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE27152T1 (de) * | 1982-04-07 | 1987-05-15 | Ici Plc | Chinolin-derivate. |
EP0093521B1 (en) * | 1982-05-04 | 1988-08-24 | Imperial Chemical Industries Plc | Quinoline derivatives |
US4585866A (en) * | 1982-06-09 | 1986-04-29 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Treatment of migraine with substituted tropyl benzoate derivatives |
GB8308601D0 (en) * | 1983-03-29 | 1983-05-05 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
JPS60166406A (ja) * | 1984-02-09 | 1985-08-29 | 株式会社イナックス | 乾式プレス装置の坏土充填方法 |
GB8630071D0 (en) * | 1986-12-17 | 1987-01-28 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
JP2733511B2 (ja) * | 1988-10-22 | 1998-03-30 | 日本臓器製薬株式会社 | 新規アミノアルカン誘導体 |
JPH03147803A (ja) * | 1989-11-06 | 1991-06-24 | Tiger Mach Seisakusho:Kk | 表面多色変化模様のあるコンクリートブロックの製造方法 |
FR2795645B1 (fr) * | 1999-06-30 | 2001-09-21 | Union Pharma Scient Appl | Nouvelle association pharmaceutique a activite analgesique |
US6566361B2 (en) | 1999-06-30 | 2003-05-20 | Laboratories, Upsa | Azapirone pain treatment |
EP1216988A4 (en) * | 1999-09-28 | 2005-04-20 | Nihon Nohyaku Co Ltd | THIOALKYLAMINE DERIVATIVES AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF |
FR2810664B1 (fr) * | 2000-06-27 | 2004-12-24 | Adir | Nouveaux composes cyclopropaniques 1,1 et 1,2-dissubstitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
GB0306604D0 (en) * | 2003-03-21 | 2003-04-30 | Curidium Ltd | Second medical use |
EP2129378B1 (en) * | 2007-02-28 | 2011-06-01 | Thromboserin Limited | Therapeutic compositions comprising thromboserin or a salt thereof for use in the prevention or treatment of thrombosis in a patient at risk of bleeding |
WO2009082268A2 (ru) | 2007-12-21 | 2009-07-02 | Alla Chem, Llc | ЛИГАНДЫ α-АДРЕНОЦЕПТОРОВ, ДОПАМИНОВЫХ, ГИСТАМИНОВЫХ, ИМИДАЗОЛИНОВЫХ И СЕРОТОНИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1049379B (de) | 1959-01-29 | Farbenfabriken Bayer Aktiengesellschaft, Leverkusen-Bayerwerk | Verfahren zur Herstellung von 4 - (tert.-Aminoalkylmercapto)chinolinverbindungen | |
DE430960C (de) | 1924-07-11 | 1926-06-23 | J G Farbenindustrie Akt Ges | Verfahren zur Darstellung von basischen AEthern von Chinolinderivaten |
US1572768A (en) | 1925-06-26 | 1926-02-09 | Winthrop Chem Co Inc | Pharmaceutical product |
US1860286A (en) | 1929-05-16 | 1932-05-24 | Soc Of Chemical Ind | Basic ethers of aryl-quinolines |
GB1511390A (en) * | 1975-12-04 | 1978-05-17 | Pfizer Ltd | Imidazolylalkyl sulphide antifungal agents |
US4343805A (en) | 1978-12-16 | 1982-08-10 | John Wyeth & Brother Limited | Heterocyclic compounds |
-
1982
- 1982-05-19 IN IN381/DEL/82A patent/IN158970B/en unknown
- 1982-05-20 AU AU83863/82A patent/AU556719B2/en not_active Expired
- 1982-05-21 AT AT82302607T patent/ATE11534T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-05-21 EP EP82302607A patent/EP0066993B1/en not_active Expired
- 1982-05-21 DE DE8282302607T patent/DE3262122D1/de not_active Expired
- 1982-05-23 IL IL65852A patent/IL65852A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-05-24 ZA ZA823586A patent/ZA823586B/xx unknown
- 1982-05-25 IE IE1243/82A patent/IE53064B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-05-26 US US06/382,116 patent/US4435405A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-05-27 GR GR68281A patent/GR76452B/el unknown
- 1982-05-28 PH PH27361A patent/PH18503A/en unknown
- 1982-06-02 CA CA000404277A patent/CA1189077A/en not_active Expired
- 1982-06-02 FI FI821965A patent/FI77451C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-06-07 HU HU821828A patent/HU186523B/hu unknown
- 1982-06-08 NZ NZ200878A patent/NZ200878A/en unknown
- 1982-06-08 NO NO821904A patent/NO161066C/no not_active IP Right Cessation
- 1982-06-08 PL PL1982236836A patent/PL135871B1/pl unknown
- 1982-06-08 PT PT75024A patent/PT75024B/pt unknown
- 1982-06-08 SU SU823450275A patent/SU1192618A3/ru active
- 1982-06-08 YU YU1232/82A patent/YU43269B/xx unknown
- 1982-06-08 JP JP57097043A patent/JPS58965A/ja active Granted
- 1982-06-08 CS CS824253A patent/CS238624B2/cs unknown
- 1982-06-09 ES ES512960A patent/ES8401034A1/es not_active Expired
- 1982-06-09 DK DK257782A patent/DK152428C/da not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-01-14 ES ES519006A patent/ES8402576A1/es not_active Expired
- 1983-08-30 AR AR294046A patent/AR230437A1/es active
- 1983-09-01 ES ES525298A patent/ES525298A0/es active Granted
-
1984
- 1984-11-08 YU YU1882/84A patent/YU42905B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3507494B2 (ja) | タキキニン拮抗薬 | |
EP1077940B1 (en) | 4-phenylpiperidines for the treatment of pruritic dermatoses | |
US5348962A (en) | Hydroxyquinolone derivatives compounds which have pharmaceutical utility | |
US20040242589A1 (en) | 3-arylsulfonyl-7-piperzinyl-indoles-benzofurans and -benzothiophenes with 5-ht6 receptor affinity for treating cns disorders | |
EP1870405A1 (en) | Carbonylated (Aza)cyclohexanes as dopamine D3 receptor ligands | |
CZ2004634A3 (cs) | Chinolinová sloučeninaŹ způsob výroby a použití a farmaceutický přípravek | |
HU186523B (en) | Process for producing quinoline derivatives | |
AP877A (en) | Tetrahydroquinoline derivatives as EAA antagonists. | |
IL109234A (en) | History of indole, their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
WO1999048888A1 (en) | Imidazolone anorectic agents: ii. phenyl derivatives | |
JPH05247028A (ja) | 1位が置換された新規な4−(4−イミダゾリル)ピペリジンと、その製造方法と、その臨床医学への応用 | |
SK50895A3 (en) | 3-indolylpiperidine derivative, method of its preparation, its use for preparation of pharmaceutical composition and pharmaceutical composition containing them | |
JP5355551B2 (ja) | キノロン化合物及び医薬組成物 | |
AU694212B2 (en) | Benzofuran derivatives as d4 receptor antagonists | |
CA2243474C (en) | Quinolin-2-(1h)-ones | |
EP0093521B1 (en) | Quinoline derivatives | |
US4243666A (en) | 4-Amino-2-piperidino-quinazolines | |
EP0315405A1 (en) | 4-phenyl-4-(N-(2-fluorophenyl)amido) piperidine derivatives | |
JP5769504B2 (ja) | 医薬 | |
WO1999005095A1 (fr) | Composes d'aminocycloalcane | |
US5376748A (en) | Nitroquinolone derivatives | |
CA2012569A1 (en) | Benzothiopyranylamines | |
JP3786983B2 (ja) | ピロリジノン誘導体 | |
SK2192002A3 (en) | Piperidine alcohol derivative, process for the preparation and use thereof and pharmaceutical composition comprising same | |
JP3786984B2 (ja) | ピペラジン誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HU90 | Patent valid on 900628 |