SU1097197A3 - Способ получени замещенных 3-аминосиднониминов или их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей - Google Patents
Способ получени замещенных 3-аминосиднониминов или их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей Download PDFInfo
- Publication number
- SU1097197A3 SU1097197A3 SU823398796A SU3398796A SU1097197A3 SU 1097197 A3 SU1097197 A3 SU 1097197A3 SU 823398796 A SU823398796 A SU 823398796A SU 3398796 A SU3398796 A SU 3398796A SU 1097197 A3 SU1097197 A3 SU 1097197A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- water
- general formula
- acceptable acid
- yield
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/04—1,2,3-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-oxadiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
Abstract
Способ получени замещенных 3-аминосиднониминоа общей формулы - R2 где R Ra-O-C-N или о R2 - водород или -С R, - метил или этил; Н - фенил, незамещенный или замещенный низшим ёшкилом, низшим алкокси, галоидом или нитрогруппой алкил, - алкокси, этоксикарбонил , циклогексил, адамантил, пинанил, метоксиметил, или их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных.солей, о т л ичающийс тем, что соединение общей формулы Bj- -CH2-eN где Н имеет указанные значени , подвергают циклизации в среде растворител при О - в присутствии кислоты с последующим выделе-г нием целевого продукта общей формулы :кн в свободном виде или в виде соли или взаимодействием этого соединени или его соли с ацилирующим агентом общей формулы СО vj С1-С-Кц ;о или общей формулы R -CO-0-CO-R , в которой Н имеет указанные значени ,; с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.
Description
Изобретение относитс к способу получени фармакологически действу щих замещенных 3-аминосиднониминов общей формулы Щ,н и их фармакологически приемлемых ки лотно-аддитивных солей, где R О /-у R -o4-N(пъ V-i-TTводород или - с - Й4 RJ - метил,или этил; R - фенил, незс1ме1ценный или з мещенный низшим алкилом, низшим алкокси, галоидом или нитрорруппой) С -С алкил , С -С -алкокси, STO сикарбонил, циклогексил, адамантил, пинанкл меток симетил. Известно, что при действии на ot-lN -метил-М-нитрозоамино /нитрилы азотной кислоты или хлористого водо рода в эфире получаютс соли сиднониминов Cl. Целью изобретени вл етс получение новых производных сиднонимина обладакооих ценными фармакологически ми свойствами. Поставленна цель достигаетс те что согласно способу получени заме 111енных 3-с1ьшно-сиднониминов общей формулы 11). или их Фармакологическ приемлемых кислотно-аддитивных соле соединение общей формулы (JN 0 где R имеет указанные значени , подвергают циклизации в среде растворител при О - 40°С в присутствии кислоты с последующим выделением це левого продукта общей формулы R.-H---1 j© (1« На в свободном виде или в виде соли или взаимодействием соединени формулы (1«) или его соли с ацилиру зщи агентом общей формулы о ИЛИ общей формулы R -CO-0-CO- R в которой R имеет указанные значе|ни , с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Циклизацию соединений формулы (II) в соединении формулы tla) осуществл ют в пригодном органическом или неорганическом растворителе, например воде, алканоле с 1-4 атомами углерода , в алкиловом эфире карбоновой кислоты, например этиловом эфире уксусной кислоты или в смеси таких растворителей, как например, вода метанол или предпочтительно метанол этилового эфира уксусной кислоты с прибавлением циклизующего средства обычно при О - 40°С, предпочтительно при 0-20°С. В качестве циклизирующих средств пригодны такие средства, которые в водном растворителе довод т значение рН ниже 3, например минеральные кислоты, такие как серна , азотна или фосфорна кислоты, предпочтительно хлористый водород, однако и сильные органические кислоты. Например трифторуксусна кислота. При циклизации получают соответствующую кислотно-аддитивную соль соединени формулы (1а|, Соединени формулы (1а) представл ют согласно изобретению соединени в том случае, если R2 означает водород. Ацилирование соединений формулы (la ) дл .введени остатка Rj COft можно осуществить известным образом пригодными ацилирующими средствами формулы (111 « IХ-С-Б4 где X - например галоген, в частное О ,-0-C-B4./i ти хлор,-0-С-В4Эрилокси, в частности толилокси, динитрофенилокси или нитрофенилокси. Ацилирование провод т в пригодном растворителе, например воде, или пол рном органическом растворителе, таком как диметилформамид, диметилсульфоксид , пиридин, смеси растворителей , например воды и хлористого метилена, или в избытке ацилирующего средства, целесообразно при перемешивании при температурах от до температуры кипени растворител или ацилирующего средства, предпочтительно при . При ацелировании целесообразным вл етс присутствие св зывающего кислоту средства, как например пиридина, гидрогенкарбоната натри или ацетат натри . Замещенные 3-амино-сиднонимины общей формулы (1 ) образуют с неорганическими или органическими кислотами кислотно-аддитивные соли. Дл образовани таких кислотно-аддитивных солей пригодны неорганические и органические кислоты. Пригодными кислотами вл ютс , например, хлористый водород, бромистый водород, нафталип дисульфоновые кислоты, в частности нафталиндисульфонова кислота (1,5) фосфорна , азотна , серна , щавь-лава , молочна , вийна , уксусна , салицилова , бензойна , муравьина , 1пропионова , пивалинова , диэтилуксусна , малонова , нтарна , пимёлинова , фумарова , малеинова , блочна , сульфаминова , фенилпропионова глюконова , аскорбинова , изоникотинова , метансульфонова , п-толуолсульфонова , лимонна или адипинова кислоты. Предпочитаютс фармакологически приемлемые кислотно-аддитивные соли, которые можно получить обычным образом путем соединени компонентов целесообразным образом в пригодном растворителе или разбавителе. При синтезе соединений формулы (la) полу чают кислотно-аддитивные соли. Из кислотно-аддитивных солей можно получить свободные соединени общей формулы (1) или 11 а), желательно из вестным образом, т.е. путем растворени или суспендировани в воде и поведени до щелочного состо ни , например раствором едкого натра, с последующим выделением. Необходимые исходные соединени общей формулы (11) можно получить, известным образом согласно синтезу Штрекера аминонитрилов из соединени общей формулы R,-NHj путем реакции взаимодействи с - формальдегидом и цианистоводородной кислотой или цианидом натри в пригодном растворителе, например воде, причем сперва получают соединение о щей формулы R -NH-CHj-CN , (V) которое путем нитрозировани перевод т в соединении формулы (11). Нитрозивание провод т известным образом в пригодном растворителе, предпочтих-ельно в воде,при О - 1 .Азотистую кислоту получают при этом обычно из нитрита щелочного металла и сол ной кислоты. Целесообразно довести водный раствор соединени формулы(У путем сол ной кислоты до значени рН 1-3 и прибавить по капл м нитрит щелочного металла в виде водного раствора к перемешанному иохлажден ному раствору соединени . Раствор полученного соединени формулы (11 можно непосредственно подвергнуть реакции циклизации. Однако обычно нитрозосоединение форму лы (11) сперва раствор ют в пригодном органическом растворителе и в нем осуществл ют в соответствующем случае путем прибавлени дополнител ного растворител циклизацию в соединени формулы ( 1I. Соединени формулы (1У) вл ютс отчасти известными или их можно получить согласно следующим реакци м взаимодействи fJ -CO-NHj R CO-NMj t Maoce (XlM (vm) (wi При этом соединени формулы У сперва подвергают реакции взаимодейтви известным образом с цианатом кали (У1) в соединени формулы (УП), которые также известным образом перевод т путем окислени с гипохлоритом натри по реакции Гоффманна в соединени формулы (1У). При указанном значении Р соединени формулы(У) следует обозначать как амины, соединение формулы-(уП; как мочевины и соединени формулы (1У) как гидразины . Соединени общей формулы (1) и их фармакологически приемлемые кислотно-аддитивные соли обладают ценными факмакологическими свойствами. Они оказывают рко выраженное действие на систему кровообращени и сердце. По сравнению с наход щимс в торговле по структуре подобным соединением мольсидомин они действуют в невысокой дозировке на долгое врем . Они понижают, например, кров ное давление и давление в легочной артерии и пресистолическое давление в левом желудке и таким образом способствуют облегчению работы сердца в смысле противоангинозного действи , не вызыва при этом рефлекторной тахикардии . Соединени формулы ( 1 ) и их фармакологически приемлемые кислотноаддитивные соли можно примен ть у человека в качестве лекарства в чистом виде или в смес х друг с другом или в виде фармацевтических препаратов , которые допускают кишечное или парентеральное применение и которые вместе с обычными фармацевтически приемлемыми носител ми и добавками в качестве действующего начала содержат действенную дозу минимум одного соединени формулы (1) или его кислотно-адцитивной соли. Препараты можно дать человеку орально, например в виде пилюль, таблеток , лаковых таблеток, драже, кап- . сул из м гкого и твердого желатина, растворов, сиропов, эмульсий, суспензий или аэрозольных смесей. Препараты можно дать человеку и ректально, например в виде суппозиториев, или парентально, например в виде мазей или настоек. Дл получени препаратов исполь-ч зуют фармацевтически инертные неорганические или органические основы. Дл изготовлени пилюль, таблеток, драже и капсул из твердого желатина используют, например, лактозу, ку курузный крахмал или их производные тальк, стеариновую кислоту или ее соли и т.д. Основс1ми дл м гких . желатиновых капсул и суппозиториев вл ютс , например, жиры, воски, по лутвердые и жидкие многоатс лные спир ты, естественные или отвержденные масла и т.д В качестве основ дл изготовлени растворов и сиропов можно использовать воду, сахарозу, |Инертный сахар, глюкозу, миогоатомные спирты и т.д. В качестве основ дл изготовлени инъекций можно использовать , например, воду, спирты, глицерин, многоатомные спирты и рас тительные масла и т.д. Вместе с действукнцими веществами и основами фармацевтические препара ты могут содержать и добавки, как, например, наполнители, средства на&ухани , св зующие, смазывающие, смачивающие вещества, стабилизаторы эмульгатор :. Консерванты, подслащивгиощие вещества, красители, вкусовые или аромат зирукхцие вещества, загустители, разбавители, буферы и, кроме того, растворители или агенты растворени или вещества дл достиже ни продленного действи , а также соли дл изменени осмотического дав лени , вещества дл покрыти или антиокислители . Они могут содержать и два или несколько соединений формулы (l 1 или ихфармакологически при емлемых кислотнр- гцщитивных солей и ещё другие терапевтически эффективные вещества. Такими другими терапевтически эффективными веществами вл ютс , например , вещества, вызывакхцие блокаду бета-рецепторов, как например, пропаиолол ,пиндолол,метопропол,вазодил ФорЫг как, например карбохромен, успокоительные средства, как, например , производные карбитуровой кислоты , 1,4-бензодиазепины и мепробромат мочегонные средства, как например, хлортиазид, вещества, тонизирующие сердце, как, например, препараты на основе наперст нки, вещества, понижающие кров ное давление, как, напри мер, гидралазин, дигидролазин, празосин , клодинин, алкалоиды раувольФии , вещества, понижающие уровень жиров в крови, как, например, . безафибрат, фенофибрат, средства дл профилактики тромбоза, как, например фенпрокоумон. Соединени формулы ( 1), их фармакологически приемлемые кислотно-аддитивные соли и фармацевтические npe параты, которые в качестве действующих факторов содержат соединени формулы (1I или их фармакологически приемлемые кислотно аддитивные соли, можно применить у человека дл профилактики заболеваний сердечно-сосудистой системы или борьбы с ними, например в качестве антигепертензивных лекарств дл различных видов повышенного кров ного давлени , дл профилактики грудной жабы или борьбы с ней и т.д. Дозировка может колебатьс в широких пределах и в каждом случае должна быть приспособлена к услови м пациента Обычно, если давать лекарство орально, пригодно примен ть суточную дозу приблизительно 0,5 - 100 мг, предпочтительно 1-L 20 мг, дл каждого человека. И у других видов применени суточна доза из-за хорошей всасываемости действую1щих -веществ колеблетс в аналогичных количественных пределах, т.е она обычно составл ет около 0,5-100 мг на человека. Суточную дозу обычно подраздел ют на несколько, например на 2 или А частичных дозы. Дл доказательства противоангинозного действи предлагаемого соединени провод т испытани на поместных собаках пород обоих полов, наход щихс под пентобарбиталовым наркозом (30-50 мг/кг внутривенно) или под уретанхлоралозным наркозом (3 мг/кг смеси уретанхлоралозы внутривенно 20 мг/кг хлоралозы и 250 мг/кг уретана). Искусственное дыхание животных осуществл ют в ды- ; хательном аппарате Bird-Mark-7Respirator . Содержание углекислоты максимального выхода (измер емого при помс ци прибора дл записи поглощени инфракрасных лучей) составл ло 4,5-5 об.%. Во врем всего испытани животные с пентабарбиталовым наркозом получают длительную инфузию пентабарбитала внутривенно (4 мг/кг, 6 мл/ч), чтобы достичь посто нной глубины наркоза , животные при уретанхлоралозном наркозе не получают длительной инфузии . Инфузию вливают в головную вену. После того, как испытуемые животные приготовлены, ждут еще приблизительно один час, чтобы все гемодинамические параметры установились (steady state ) . После этого начинают испытани .Дл определени среднего периферического давлени крови (BD) измер ют периферически систолическое и диастолическое давление крови в бедренной артерии посредством прибора дл измерени давлени Statham. Вставленный через сонную артерию в левый желудочек сердца катетер Miller-Tip-Katheter показывает пресистолическое давление в левом желудочке (LVEDP) и частоту сердечных сокращений (HF). Другим катетером, вставленным в ремную вену, измер ет
среднее давление крови (РАР) в легочной артерии.
Полученные результаты указаны в таблице.
Примечание, вв.- внутривенно; А - 3- N-мeтил-N-(тeтpaгидpo-3тиeнил-5 ,S -диоксид)-амиио -сиднонимингидрохлорид; В - 3-(4-этоксикарбонилпиперазии 1-ил)-сидноимин-гидрохлорид С - 3- -метил- -(тетрагидро-3-тиенил- -диоксид)-амино- -(4-нитробензол )-сидноимин; D - 3 -(N-метил-V-(тетрагидро-3тиенил- 5,5 -диоксид) -г№1ино -М -циклогексилкарбонилсидноимингидрохлоридг Е - 3-(4-этоксикарбоиилпиперазин1-ил )-М -циклогексилкарбоноилсидиоимии; F - 3-(4-этоксикарбоиилпиперазин1-ил )-N -ацетилсидномин; , G - 3-,{4-этоксикарбонилпиперазии1-ил ) (этоксикарбонилкарбонил) - -. сидноимии; Н - 3 - Ы-метил-(|&-(тетрагидро-3тиенил- S,S -диоксид) -амино - М -меток сиацетилсидноимин; MOL - мольсидомин (стандартное вещество); ISDN - изосорбиддинитрат (стандартное вещество); LVEDP - пресистолическое давлени в левом желудочиом сердце; РАР - среднее давление в легочно артерии; BD - среднее периферическое давление крови; HF - частота сердечных сокращений (сердцебиений в минуту); - летальна доза, внутривенно введенна мышам, мг/кг-. Пример. 3- М-Метил-Н-(тетрагидро-3-тиенил-5 ,3 -диоксид)-е1мино сиднонимигидрохлорид . 20,5 г 1-метил-1(тетрагидро-3тиёнил- 5,5 -диоксид) -гидроазингидрохлорида раствор ют в 120 мл воды. К этому раствору прибавл ют по капл м при раствор 4,9 г цианида натри в 10 мл воды и затем также при 8,3 мл 40%-ного раствора формалина. Затем реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и дополнительно перемешивают 15 ч затем охлаждают до 0-5°С и посредством приблизительно 8 мл концентрированной сол ной кислоты довод т до значени рН 1-2, 6,9 г нитрита натри раствор ют в 15 мл воды и прибавл ют при , причем выдел етс масло. Это масло встр хивают с 100 мл этилового эфира уксусной кислоты , органическую фазу высушивают сульфатом натри . После прибавлени 100 мл метанола ввод т при в течение 2-3 ч всего прнблизительно 70-80 г хлористого водорода, охлаждают до 0°С и дополнительно пе ремешивают 2 ч, отсасьшают и перекристаллизовывают из смеси изопропа нола - воды. Т.пл. 117-179°С, выход 8,3 г (35% от теор). Циклизаци про такает подобно, если вместо хлористого водорода примен ют серную, азо ную, фосфорную или трифгоруксусную кислоты и/или циклизацию провод т при о и 40°С и/или метанол замен ют соответствующим количеством этилаце тата, этанолом, и-пропанолом, н-про панолом, и-бутанолом или н-бутаноло П р и м е р 2. 3-(4-этоксикарбонилпиперазин-1-ил )-сиднонимингидрохлорид . 21 г 1-этоксикарбонил-4-аминопиперазингидрохлорида раствор ют в 120 мл воды. Затем прибавл ют по ка л м при 0-5С раствор 4,9 г цианида натри в 10 мл воды и затем также при 8,3 мл 40%-ного раствора формалина. Затем смесь нагревают до комнатной температуры и дополнитель но перемешивают 15 ч, охлаждают до 6-5 и путем приблизительно 8 мл концентрированной сол ной кислоты значение рН довод т до 1-2, 6,9 г нитрита натри раствор ют в 15 мл воды и прибавл ют по капл м при 0-5°С, причем выдел етс масло. Это масло встр хивают с 100 мл этилацетата , органическую фазу высушивают сульфатом натри . После прибавлени 100 мл метанола отвод т при в течение 2-3 ч всего .70-80°г хлористого водорода. Охлаждают до 0°С и дополнительно перемешивают в тече ние 2 ч, отсасыйают и перекристалли зовывают из изопропанола Т.пл. 170 171°С; выход 12,6 г (45% от теор.) Циклизаци протекает аналогично/ если вместо хлористого водорода при мен ют серную, азотную, фосфорную и трифторуксусную кислоты и/или если циклизацию провод т при О и 40°С и/или метанол замещают соответствую щим количеством этилацетата, этанолом , и-пропанолом, н-пропанолом, и-бутанолом или н-бутанолом. Примерз. 3- N-метил-N (тетрагидро-3-тиенил-5,5 -диоксид) аминоЗ-М -этоксикарбонилсиднонимин . 5,4 г 3- N-метил-N-(тетрагидро3-тиенил- 5,5 -диоксид)-аминоJ-виднонимингидрохлорида и 4,2 г гидрогенкарбоната натри раствор ют в 50 мл воды и соедин ют с раствором 3,25 г этилового эфира хлормуравьиной кисло ты в 50 мл хлористого метилена. Посл перемешивани в течение 24 ч при г комнатной температуре отсасывают, фазу хлористого метилена соедин ют, остаток соедин ют с отсосанным твердым веществом и перекристаллизовывают из 30 мл метанола. Т.пл. 139142°С , выход 2,3 г (38% от теор.).. Аналогично этому примеру можно синтезировать следующие соединени , причем после точки плавлени указано в каком растворителе и при какой температуре реакции осуществл етс ацилирование: 3-fN-метил-N-(тетрагидро-3-тиенил5 ,5 -диоксид) -аминоЗ- N-бензоилсиднонимин , Т.пл. 152-153с, в воде или хлористом метилене при 10°С, выход 3.7г (54% от теор.); 3 -IN-метил- N -(тетрагидро-3-тионил- 5,5 -диоксид) -амино - -(4-нитробензоил )-сиднонимин, т.пл.221-223° С (разл.), в воде или хлористом метилене при , выход 3,5 г (46% от теор.); -метил-N-(тетрагидро-3-тиенил5 ,5,Гдиоксид) -aминo -N-циклoгeкcилкapбонилсиднонимингидрохлорид , т.пл. 150С (разл.), в воде при , выход 4,3 г (63% от теор.); З-CN -метил-М-(тетрагидро-3-тиенил5 ,3 -диоксид) -aминo -N - (4-метилбензоил )-сиднонимин, Т.пл. 146-149°с, в воде или хлористом метилене при , выход 3,5 г (50% от теор) 3-(4-этоксикарбонилпиперазин-1;ил )-N -этоксикарбонилсиднонимин. Т.пл. 170-172С, в воде при 20°С, выход 3,6 г (58% 01 теор); 3- (4-эт6ксикарбонилпиперазин-1ил )-N -циклогексилкарбонилсиднонимин , Т.пл. 136-137С, в воде при 0°С, выход 4,3 г (61% от теор); 3-(4-этоксикарбонилпиперазин-1ил ) - -бензоилсиднонимин,т.пл. 159ГбО с , в воде или хлористом метилене при 25С, выход 4,5 г (66% от теор ) ; 3-(4-этоксикарбонилпиперазин-1ил )(этоксикарбонилкарбонил)сиднонимин , Т.пл. 123-124°С, в воде или хлористом метилене при 0°С, выход 2,0 г (30% от теор); 3-(4-этоксикарбонилпиперазин-1ил ) (4-хлорбензоилсиднонимин, Т.пл. 203-207°С (с разл.), в воде или хлористом метилене при 20°С, выход 4,8 г (63% от теор.); 3-(4-этоксикарбонилпиперазин-1ил )-N -пивалиолсиднонимин, т.пл. 151152 С, в воде при 10с, выход 3,4 г (53% от теор.); 3-(4-этоксикарбонилпиперазин-1ил ) -тН°- (1-адамантилкарбонил) -сиднонимин , т.пл. 21-216°С, в воде или хлористом метилене при 20°С, выход 3.8г (47% от теор); 3-(4-этоксикарбонилпиперазин-1ил )(3-Г-3-пинанилкарбонил)-сиднонимин ,т.пл.145-146°С, в воде или хлористом метилене при , выход 3,7 г (47% от теор); -метил-N-(тетрагидро-3-тиенил-5 ,5 -диоксид) -аминоЗ-М - (4-метоксибензоил )-сиднонимин, т.пл. 140143°С , в диметилформамиде при , выход 4,7 (64% от теор);
-этил-N-(тетрагидро-3-тиенил5 ,5 -диоксид)-амино -N -метоксикарбонилсиднонимин , т.пл. 140-153°, в воде при , выход 2,5 г (40% от е теор.
-метил-N-(тетрагидро-3-тиенил5 ,5 -диоксид) -амино - (4-хлор6ензои сиднонимин, т.пл. 141-143°С, в воде или хлористом метилене при 20с, выход 4,4 г (61% от теор);
-метил-N-,(тетрагидро-3-тиенил-5 ,5 -диоксид) -аминоЗ-М -пивалоилсидионимин , т.пл. 160-162 с, в. воде при , выход 3,7 г (58% от теор.)
3 М-метилМ-(тетрагидро-3-тиеиил5 ,5 -диоксид)-амино - М -этоксикарбо-, |Нилкарбонилсидноиимин, т.пл. 147150с , в воде или хлористом метилене при , выход 2,6 г (37% от теор.);
3-(4-этoкcикapбoнилпипepaзин-lил ) -N -метоксикарбонилсиднонимин, т.пл. 181-183 С, в воде при , выход 2,6 г (44% от теор.);
3-(4-этоксикарбоиилпипераэин-1ил )-N -(4-метилбеизоил)-сидноиимин, т.пл. 165-166 С, в воде или хлористом метилене при 20°С, выход 5,0 г (70% от теор.);
3-(4-этoкcикapбoнилпипepaзин- ил ) (4-нитробенэоит сиднонимин, т.пл. 210-212 0, в воде или хлористом метилене при , выход 4,3 г (55% от теор.);
I П р и м е р 4. 3-(4-этоксикарбонилпиперазин-1-ил ) -К -ацетилсиднонимин .
5,6 г 3-(4-этоксикарбоиилпипера-. ЗИН-1-ИЛ)-сиднонимингидрохлорида перемешивают в смеси из 20 мл ацетангидрида и 20 мл абсолютиого пиридина 14 ч при комнатной температуре. Осадок отсасывают и дополнительно промывают хлористым метиленом, т.пл. 164-165 С, выход 3,5 г (62% от теор.
Аналогично зтаыу примеру можно синтезировать следующие соединени , причем после точки плавлени указано , каким ацилирующим средстве и при какой температуре реакции осуществл ют ацилирование:
3- -метил-N-(тетрагидро-З-тиеНИЛ- 5,5 -диоксид) -eu HHo3-N -MeTOKCHацетилсиднонимин , т.пл. 151-153С, в метоксиацетангидриде) пиридине при 20°С, выход 3,6 г (60% от теор.)
3- N-этил-М-(тетрагидро-3-тиенил5 ,5 -диоксид) -амин -N -ацетилсидионимин , т.пл. 162-Г64°С, в ацетангидридё при 5°С, выход 2,8 (49% от теор);
3-(4-метоксикарбонилпиперазин-1ил )-N -ацетилсиднонимин, т.пл. 188191°С , в ацетангидриде при , выход 3,8 г (63% от теор.);
3-(4-метоксикарбонилпиперазии-1ил )-М -метоксиацетилсиднонимин,
1
л. 148-151°С, в метоксиацетангиде ) пиридине при 40°С, выход 9 г (48% от теор.);
Элшлентный анализ соединений; По примеру 1
Вычислено,%: С 31,4; Н 4,8; 20,9; О 17,9; С1 13,2; (rf 11,9.
Найдено,%: С ЗЬ2; Н 4,6;|Ч 20,5; 17,3; С1 13,5;S 12,2.
По примеру 2
Вычислено,%: С 38,9; Н 5,8; 25,2; О 17,3; С1 12,8.
Найдено,%: С 38,7; И 5,9; N 24,9; 17,3; С1 13,3.
По примеруЗ
вычислено,%; С 39,5; Н 5,2; 18,4; О 26,3; 9 10,5.
Найдено,%: С 39,3; Н 5,3; Н 18,2; 26,5; 5 10,4.
По примеру 4
Вычислено,%; С 46,6; Н 6,0; 24,7; О 22,6.
Найдено,%: С 46,8; Н 6,3;N 24,4; 22,1.
Со единени С
ВЕПислеио,%: С 44,1; Н 3,9; 18,4; О 25,2; S 8,4.
Найдено,%: С 44,3; Н 3,8;N 18,2; 25,3; 5 8,5.
Соединени D
Вычислено,%: чС 44,4; Н 6,1; 14.8; О 16,9;3 8,8; С1 9,4.
Найдено, %; С 44,3; Н 6,0;N14,6; 17,1;3 8,5; С1 9.6.
Соединени В
Вычислено, %: С 54,6; Н 7,1; N ,0; О 18,3.
Найдено/%; С 54,8; Н 7,0; N 19,8 18,2.
Соединени G
Вычислено,%: С 45,7; Н 5,6; N ,5; О 28,4.
Найдено, %; С 45,7; Н 5,7;N 20,3; 28,5.
С о е -д и Н е и и Н
Вычислено,%; С 38,5; Н 5,1; N ,5; О 25,6; S 10,3.
Найдено,%; С 38,4; Н 4,9; N 20,5; 25,8;5 10,2.
П р и м е р 5. Желатиновые м ге капсулы, содержащие 5 мг дейстщего начала на капсулу. 3- н-Метил-N-(тетрагидро-3- тиенил- 5s диоксид ) -ёи иио сиднонимин , мг5
Фракционированна из кокосового масла триглицеридна смесь, мг150
Содержание капсулы , мг155
Приме р 6.Раствор дл инъекции держащий 1 мг действующего начгита мл. З-CN-мётил-гМ-(тетра гидро-3-триенил-$ 5 диоксид )-aминo -cиднoнимингидpoxлoрид , мг1,0 Полиэтиленгликоль 400/ мг0,3 Хлорид натри ,мг 2,7 Вода дл ииъекций, млДо 1 П р и м е р 7. Эмульси , содер та 3 мг действующего начала на 5 мл (на 100 мл эмульсии) 3-(Ш-Этоксикарвонилпипераэин-1-ил )-сид0 ,06 нонимингидрохлорид,г Необх Нейтральное масло мое к личес Карбоксиметилцеллюлоза натри , г ПолиоксиметилекНеобх стеарат мое к честв 0,2 Чистый глицерин,г Необх Вкусовое вещество мое к честв Вода (обессоленна и дистиллированна ), мл До 10 Пример 8. Суппоситорий, сожащий действующее начало на супнторий . 3-(4-Этоксикарбонилпиперазин-1-ил )-сиднонимнн , мг . 4 Масса дл нЬготовлени суппоснториев,г До 2 П р и м е р 9. Таблетки, содержа2 мг действующего начала на табку , 3- М-метил-М-(тетрагидро-З-тиенил-53 диоксид )-гииино зоилсиднониминлактат (тонкоиэмельченный ), мг2 Кукурузный крахмал ( белый), мг150 Молочный сахар,мг 60 Микрокристаллическа целлюлоза, мг Поливинилпирролидов , мг Стеарат магни , мг Карбоксиметилкрахыал натри , мг .«.«ьмЦ 309 мг
Claims (2)
- СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ
- 3-АМИНОСИДНОНИМИНОВ ИЛИ ИХ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ.(57) Способ получения замещенных 3-аминосиднониминов общей формулы ; где R^ или в-N N\_/ ,XR? - водород или -С :XRj - метил или этил;R4 - фенил, незамещенный или замещенный низшим алкилом,' низшим алкокси, галоидом или нитрогруппойj Cf-C*- алкил, С1-С6 - алкокси, этоксикарбонил, циклогексил, адамантил, пинанил, метоксиметил, или их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных.солей, о т л ичающийся тем, что соединение общей формулыBj-H-CHa-CN N=0 где R1 имеет указанные значения, подвергают циклизации в среде растворителя при 0 - 40°С в присутствии g кислоты с последующим выдедё-r “ нием целевого продукта общей формулы ,SU ..1097197 в свободном виде или в виде соли или взаимодействием этого соединения или его соли с ацилирующим агентом общей формулы (или общей формулыR4-CO-o-co-r4 , в которой R4 имеет указанные значения , с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19813107933 DE3107933A1 (de) | 1981-03-02 | 1981-03-02 | Substituierte 3-amino-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU1097197A3 true SU1097197A3 (ru) | 1984-06-07 |
Family
ID=6126174
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU823398796A SU1097197A3 (ru) | 1981-03-02 | 1982-03-01 | Способ получени замещенных 3-аминосиднониминов или их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4436743A (ru) |
EP (1) | EP0059356B1 (ru) |
JP (1) | JPS57158768A (ru) |
KR (1) | KR880001428B1 (ru) |
AT (1) | ATE13055T1 (ru) |
AU (1) | AU545292B2 (ru) |
CA (1) | CA1192905A (ru) |
CS (1) | CS224645B2 (ru) |
DD (1) | DD208617A5 (ru) |
DE (2) | DE3107933A1 (ru) |
DK (1) | DK149852C (ru) |
ES (1) | ES510015A0 (ru) |
FI (1) | FI820518L (ru) |
HU (1) | HU190683B (ru) |
IL (1) | IL65141A (ru) |
NO (1) | NO820476L (ru) |
NZ (1) | NZ199862A (ru) |
PH (1) | PH18696A (ru) |
PL (1) | PL136818B1 (ru) |
PT (1) | PT74507B (ru) |
RO (1) | RO84816B (ru) |
SU (1) | SU1097197A3 (ru) |
ZA (1) | ZA821327B (ru) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3107933A1 (de) * | 1981-03-02 | 1982-09-16 | Cassella Ag, 6000 Frankfurt | Substituierte 3-amino-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
JPS5859977A (ja) * | 1981-10-06 | 1983-04-09 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | 新規なn−アシルシドノンイミン誘導体およびその製法 |
US4517179A (en) * | 1983-04-29 | 1985-05-14 | Pennwalt Corporation | Rapid dissolving, uniform drug compositions and their preparation |
DK243084A (da) * | 1983-05-26 | 1984-11-27 | Takeda Chemical Industries Ltd | Perkutane farmaceutiske praeparater til udvortes brug |
DE3526068A1 (de) * | 1985-07-20 | 1987-01-22 | Cassella Ag | Substituierte 3-amino-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende pharmazeutische praeparate |
DE3702083A1 (de) * | 1987-01-24 | 1988-08-04 | Cassella Ag | Allylmercaptoacetyl-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
DE3732174A1 (de) * | 1987-09-24 | 1989-04-06 | Cassella Ag | Substituierte 3-aminosydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
US5221680A (en) * | 1988-01-14 | 1993-06-22 | Cassella Aktiengesellschaft | Substituted 3-aminosydnonimines |
FR2627696B1 (fr) * | 1988-02-26 | 1991-09-13 | Fournier Innovation Synergie | Nouvelle forme galenique du fenofibrate |
US5120732A (en) * | 1988-06-14 | 1992-06-09 | Cassella Aktiengesellschaft | Substituted 3-aminosyndone imines, a process for their preparation and their use |
DE4025604A1 (de) * | 1990-08-13 | 1992-02-20 | Cassella Ag | 3-dicyclohexylamino-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
DE4028679A1 (de) * | 1990-09-10 | 1992-03-19 | Cassella Ag | Substituierte 3-aminosydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
DE4031373A1 (de) * | 1990-10-04 | 1992-04-09 | Cassella Ag | 3-piperazino-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
WO1997017334A1 (fr) * | 1995-11-06 | 1997-05-15 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Derives d'imine de sydnone |
FR2758459B1 (fr) | 1997-01-17 | 1999-05-07 | Pharma Pass | Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation |
US6531158B1 (en) | 2000-08-09 | 2003-03-11 | Impax Laboratories, Inc. | Drug delivery system for enhanced bioavailability of hydrophobic active ingredients |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1695897C3 (de) | 1966-07-04 | 1979-02-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | N-Acyl-sydnonimine, deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
US3833580A (en) | 1966-08-09 | 1974-09-03 | Boehringer Sohn Ingelheim | 3-morpholino-n6-cyclohexylcarbonyl sydnonimine |
BE788052A (fr) * | 1971-08-26 | 1973-02-26 | Science Union & Cie Societe Fr | Nouveaux derives de la sydnone imine |
US3833589A (en) * | 1972-07-31 | 1974-09-03 | Sandoz Ag | Substituted sydnonimine nitrate esters |
DE2930736A1 (de) * | 1979-07-28 | 1981-02-12 | Cassella Ag | Pharmakologisch wirksame, substituierte 3-amino-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
DE3107933A1 (de) * | 1981-03-02 | 1982-09-16 | Cassella Ag, 6000 Frankfurt | Substituierte 3-amino-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
JPS5832870A (ja) * | 1981-08-24 | 1983-02-25 | Hiroyoshi Hidaka | 新規なシドノンイミン誘導体及びその製法 |
JPS5859977A (ja) * | 1981-10-06 | 1983-04-09 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | 新規なn−アシルシドノンイミン誘導体およびその製法 |
-
1981
- 1981-03-02 DE DE19813107933 patent/DE3107933A1/de not_active Withdrawn
-
1982
- 1982-02-15 DE DE8282101091T patent/DE3263342D1/de not_active Expired
- 1982-02-15 AT AT82101091T patent/ATE13055T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-02-15 EP EP82101091A patent/EP0059356B1/de not_active Expired
- 1982-02-16 FI FI820518A patent/FI820518L/fi not_active Application Discontinuation
- 1982-02-16 DK DK67682A patent/DK149852C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-02-16 NO NO820476A patent/NO820476L/no unknown
- 1982-02-19 US US06/350,366 patent/US4436743A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-02-26 RO RO106750A patent/RO84816B/ro unknown
- 1982-02-26 CA CA000397186A patent/CA1192905A/en not_active Expired
- 1982-02-26 DD DD82237741A patent/DD208617A5/de unknown
- 1982-03-01 HU HU82616A patent/HU190683B/hu unknown
- 1982-03-01 AU AU80966/82A patent/AU545292B2/en not_active Ceased
- 1982-03-01 ES ES510015A patent/ES510015A0/es active Granted
- 1982-03-01 ZA ZA821327A patent/ZA821327B/xx unknown
- 1982-03-01 NZ NZ199862A patent/NZ199862A/en unknown
- 1982-03-01 PH PH26931A patent/PH18696A/en unknown
- 1982-03-01 JP JP57030669A patent/JPS57158768A/ja active Pending
- 1982-03-01 IL IL65141A patent/IL65141A/xx unknown
- 1982-03-01 SU SU823398796A patent/SU1097197A3/ru active
- 1982-03-01 PL PL1982235274A patent/PL136818B1/pl unknown
- 1982-03-01 PT PT74507A patent/PT74507B/pt unknown
- 1982-03-02 CS CS821412A patent/CS224645B2/cs unknown
- 1982-03-02 KR KR8200898A patent/KR880001428B1/ko active
-
1983
- 1983-05-06 US US06/477,146 patent/US4551454A/en not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
1. Гетероциклические соединени . OojDi ред i Р. Эльдерфильда. Т. 7, М., Мир, с. 399, 1965. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PH18696A (en) | 1985-09-05 |
RO84816A (ro) | 1984-08-17 |
HU190683B (en) | 1986-10-28 |
ES8303404A1 (es) | 1983-02-01 |
DE3263342D1 (en) | 1985-06-05 |
CS224645B2 (en) | 1984-01-16 |
DE3107933A1 (de) | 1982-09-16 |
RO84816B (ro) | 1984-09-30 |
DD208617A5 (de) | 1984-04-04 |
ES510015A0 (es) | 1983-02-01 |
EP0059356B1 (de) | 1985-05-02 |
NZ199862A (en) | 1985-04-30 |
IL65141A0 (en) | 1982-05-31 |
KR880001428B1 (ko) | 1988-08-08 |
KR830009062A (ko) | 1983-12-17 |
US4436743A (en) | 1984-03-13 |
FI820518L (fi) | 1982-09-03 |
DK149852B (da) | 1986-10-13 |
PT74507A (de) | 1982-04-01 |
DK149852C (da) | 1987-06-01 |
NO820476L (no) | 1982-09-03 |
AU545292B2 (en) | 1985-07-11 |
ATE13055T1 (de) | 1985-05-15 |
AU8096682A (en) | 1982-09-16 |
US4551454A (en) | 1985-11-05 |
PL136818B1 (en) | 1986-03-31 |
CA1192905A (en) | 1985-09-03 |
PT74507B (de) | 1983-11-08 |
ZA821327B (en) | 1983-01-26 |
IL65141A (en) | 1984-10-31 |
DK67682A (da) | 1982-09-03 |
EP0059356A1 (de) | 1982-09-08 |
JPS57158768A (en) | 1982-09-30 |
PL235274A1 (ru) | 1982-10-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SU1097197A3 (ru) | Способ получени замещенных 3-аминосиднониминов или их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей | |
US4001238A (en) | 1,3,4-oxadiazole amides | |
AU662079B2 (en) | Antiarrhythmic and cardioprotective substituted- 1(2H)isoquinolines, process for their production, medicament containing them and their use for the production of a medicament for combating heart failures | |
US4332801A (en) | 3-Aminosydnonimines, their preparation and use | |
KR20060079098A (ko) | 신규한([1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)-2-카르복사마이드유도체 | |
HU195199B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions containing 3-aminosidnonimine derivatives and the active agents | |
US4356178A (en) | 3,4-(Bis-substituted)-1,2,5-oxdiazole 2-oxides, their use and pharmaceutical formulations containing them | |
EP0327808B1 (de) | Substituierte 3-Aminosydnonimine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
JP2898302B2 (ja) | 置換された3‐アミノシドノンイミン、その製造方法及びその使用方法 | |
DK162988B (da) | Substituerede 3-(4-phenyl-1-piperazinyl)ethylquinazolin-2,4-(1h,3h)dioner, fremstilling deraf samt praeparater indeholdende samme | |
NO814097L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av 3,4-disubstituerte 1,2,5-oksadiazol-2-oksyder | |
US5240918A (en) | 2-(substituted imino)-thiazolidines and process for the preparation thereof | |
JPH01106881A (ja) | 置換された3−アミノジドノンイミン、その製造方法及びその使用方法 | |
KR880001429B1 (ko) | 치환된 3-아미노-시드논-이민의 제조방법 | |
US3534058A (en) | Sulfonylpyrazoles | |
US3833578A (en) | Pyrazinoylalkylbenzenesulfonylureas and process for their preparation | |
EP0429751B1 (de) | Substituierte 3-Aminosydnonimine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
JPH0232069A (ja) | 置換された3‐アミノシドノンイミン、その製造方法及びその使用方法 | |
DE3921460A1 (de) | Substituierte 3-aminosydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
US3855224A (en) | Basically substituted (1h,3h)-quinazoline-2-thion-4-one derivatives | |
US3974164A (en) | Reserpic acid derivatives | |
JPH07501342A (ja) | アルドースレダクターゼ阻害剤として有用な1’−アミノ−2−[(ベンゾチアゾリル)メチル]スピロ[イソキノリン−4(1h),3’−ピロリジン]−1,2’,3,5’(2h)−テトロンおよびその類似体 | |
JPH07173163A (ja) | ピラノ[f]キノリン誘導体及び該化合物を有効成分とする医薬組成物 |