SU1097197A3 - Способ получени замещенных 3-аминосиднониминов или их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей - Google Patents

Способ получени замещенных 3-аминосиднониминов или их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей Download PDF

Info

Publication number
SU1097197A3
SU1097197A3 SU823398796A SU3398796A SU1097197A3 SU 1097197 A3 SU1097197 A3 SU 1097197A3 SU 823398796 A SU823398796 A SU 823398796A SU 3398796 A SU3398796 A SU 3398796A SU 1097197 A3 SU1097197 A3 SU 1097197A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
water
general formula
acceptable acid
yield
formula
Prior art date
Application number
SU823398796A
Other languages
English (en)
Inventor
Шенафингер Карл
Бейерле Руди
Бон Хельмут
Юст Мелитта
А.Марторана Пьеро
Нитц Рольф-Эберхард
Original Assignee
Касселла Аг (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Касселла Аг (Фирма) filed Critical Касселла Аг (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1097197A3 publication Critical patent/SU1097197A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/04—1,2,3-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Seasonings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)

Abstract

Способ получени  замещенных 3-аминосиднониминоа общей формулы - R2 где R Ra-O-C-N или о R2 - водород или -С R, - метил или этил; Н - фенил, незамещенный или замещенный низшим ёшкилом, низшим алкокси, галоидом или нитрогруппой алкил, - алкокси, этоксикарбонил , циклогексил, адамантил, пинанил, метоксиметил, или их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных.солей, о т л ичающийс  тем, что соединение общей формулы Bj- -CH2-eN где Н имеет указанные значени , подвергают циклизации в среде растворител  при О - в присутствии кислоты с последующим выделе-г нием целевого продукта общей формулы :кн в свободном виде или в виде соли или взаимодействием этого соединени  или его соли с ацилирующим агентом общей формулы СО vj С1-С-Кц ;о или общей формулы R -CO-0-CO-R , в которой Н имеет указанные значени ,; с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Description

Изобретение относитс  к способу получени  фармакологически действу щих замещенных 3-аминосиднониминов общей формулы Щ,н и их фармакологически приемлемых ки лотно-аддитивных солей, где R О /-у R -o4-N(пъ V-i-TTводород или - с - Й4 RJ - метил,или этил; R - фенил, незс1ме1ценный или з мещенный низшим алкилом, низшим алкокси, галоидом или нитрорруппой) С -С алкил , С -С -алкокси, STO сикарбонил, циклогексил, адамантил, пинанкл меток симетил. Известно, что при действии на ot-lN -метил-М-нитрозоамино /нитрилы азотной кислоты или хлористого водо рода в эфире получаютс  соли сиднониминов Cl. Целью изобретени   вл етс  получение новых производных сиднонимина обладакооих ценными фармакологически ми свойствами. Поставленна  цель достигаетс  те что согласно способу получени  заме 111енных 3-с1ьшно-сиднониминов общей формулы 11). или их Фармакологическ приемлемых кислотно-аддитивных соле соединение общей формулы (JN 0 где R имеет указанные значени , подвергают циклизации в среде растворител  при О - 40°С в присутствии кислоты с последующим выделением це левого продукта общей формулы R.-H---1 j© (1« На в свободном виде или в виде соли или взаимодействием соединени  формулы (1«) или его соли с ацилиру зщи агентом общей формулы о ИЛИ общей формулы R -CO-0-CO- R в которой R имеет указанные значе|ни , с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Циклизацию соединений формулы (II) в соединении формулы tla) осуществл ют в пригодном органическом или неорганическом растворителе, например воде, алканоле с 1-4 атомами углерода , в алкиловом эфире карбоновой кислоты, например этиловом эфире уксусной кислоты или в смеси таких растворителей, как например, вода метанол или предпочтительно метанол этилового эфира уксусной кислоты с прибавлением циклизующего средства обычно при О - 40°С, предпочтительно при 0-20°С. В качестве циклизирующих средств пригодны такие средства, которые в водном растворителе довод т значение рН ниже 3, например минеральные кислоты, такие как серна , азотна  или фосфорна  кислоты, предпочтительно хлористый водород, однако и сильные органические кислоты. Например трифторуксусна  кислота. При циклизации получают соответствующую кислотно-аддитивную соль соединени  формулы (1а|, Соединени  формулы (1а) представл ют согласно изобретению соединени  в том случае, если R2 означает водород. Ацилирование соединений формулы (la ) дл  .введени  остатка Rj COft можно осуществить известным образом пригодными ацилирующими средствами формулы (111 « IХ-С-Б4 где X - например галоген, в частное О ,-0-C-B4./i ти хлор,-0-С-В4Эрилокси, в частности толилокси, динитрофенилокси или нитрофенилокси. Ацилирование провод т в пригодном растворителе, например воде, или пол рном органическом растворителе, таком как диметилформамид, диметилсульфоксид , пиридин, смеси растворителей , например воды и хлористого метилена, или в избытке ацилирующего средства, целесообразно при перемешивании при температурах от до температуры кипени  растворител  или ацилирующего средства, предпочтительно при . При ацелировании целесообразным  вл етс  присутствие св зывающего кислоту средства, как например пиридина, гидрогенкарбоната натри  или ацетат натри . Замещенные 3-амино-сиднонимины общей формулы (1 ) образуют с неорганическими или органическими кислотами кислотно-аддитивные соли. Дл  образовани  таких кислотно-аддитивных солей пригодны неорганические и органические кислоты. Пригодными кислотами  вл ютс , например, хлористый водород, бромистый водород, нафталип дисульфоновые кислоты, в частности нафталиндисульфонова  кислота (1,5) фосфорна , азотна , серна , щавь-лава , молочна , вийна , уксусна , салицилова , бензойна , муравьина , 1пропионова , пивалинова , диэтилуксусна , малонова ,  нтарна , пимёлинова , фумарова , малеинова ,  блочна , сульфаминова , фенилпропионова  глюконова , аскорбинова , изоникотинова , метансульфонова , п-толуолсульфонова , лимонна  или адипинова  кислоты. Предпочитаютс  фармакологически приемлемые кислотно-аддитивные соли, которые можно получить обычным образом путем соединени  компонентов целесообразным образом в пригодном растворителе или разбавителе. При синтезе соединений формулы (la) полу чают кислотно-аддитивные соли. Из кислотно-аддитивных солей можно получить свободные соединени  общей формулы (1) или 11 а), желательно из вестным образом, т.е. путем растворени  или суспендировани  в воде и поведени  до щелочного состо ни , например раствором едкого натра, с последующим выделением. Необходимые исходные соединени  общей формулы (11) можно получить, известным образом согласно синтезу Штрекера аминонитрилов из соединени общей формулы R,-NHj путем реакции взаимодействи  с - формальдегидом и цианистоводородной кислотой или цианидом натри  в пригодном растворителе, например воде, причем сперва получают соединение о щей формулы R -NH-CHj-CN , (V) которое путем нитрозировани  перевод т в соединении формулы (11). Нитрозивание провод т известным образом в пригодном растворителе, предпочтих-ельно в воде,при О - 1 .Азотистую кислоту получают при этом обычно из нитрита щелочного металла и сол ной кислоты. Целесообразно довести водный раствор соединени  формулы(У путем сол ной кислоты до значени  рН 1-3 и прибавить по капл м нитрит щелочного металла в виде водного раствора к перемешанному иохлажден ному раствору соединени . Раствор полученного соединени  формулы (11 можно непосредственно подвергнуть реакции циклизации. Однако обычно нитрозосоединение форму лы (11) сперва раствор ют в пригодном органическом растворителе и в нем осуществл ют в соответствующем случае путем прибавлени  дополнител ного растворител  циклизацию в соединени  формулы ( 1I. Соединени  формулы (1У)  вл ютс  отчасти известными или их можно получить согласно следующим реакци м взаимодействи  fJ -CO-NHj R CO-NMj t Maoce (XlM (vm) (wi При этом соединени  формулы У сперва подвергают реакции взаимодейтви  известным образом с цианатом кали  (У1) в соединени  формулы (УП), которые также известным образом перевод т путем окислени  с гипохлоритом натри  по реакции Гоффманна в соединени  формулы (1У). При указанном значении Р соединени  формулы(У) следует обозначать как амины, соединение формулы-(уП; как мочевины и соединени  формулы (1У) как гидразины . Соединени  общей формулы (1) и их фармакологически приемлемые кислотно-аддитивные соли обладают ценными факмакологическими свойствами. Они оказывают  рко выраженное действие на систему кровообращени  и сердце. По сравнению с наход щимс  в торговле по структуре подобным соединением мольсидомин они действуют в невысокой дозировке на долгое врем . Они понижают, например, кров ное давление и давление в легочной артерии и пресистолическое давление в левом желудке и таким образом способствуют облегчению работы сердца в смысле противоангинозного действи , не вызыва  при этом рефлекторной тахикардии . Соединени  формулы ( 1 ) и их фармакологически приемлемые кислотноаддитивные соли можно примен ть у человека в качестве лекарства в чистом виде или в смес х друг с другом или в виде фармацевтических препаратов , которые допускают кишечное или парентеральное применение и которые вместе с обычными фармацевтически приемлемыми носител ми и добавками в качестве действующего начала содержат действенную дозу минимум одного соединени  формулы (1) или его кислотно-адцитивной соли. Препараты можно дать человеку орально, например в виде пилюль, таблеток , лаковых таблеток, драже, кап- . сул из м гкого и твердого желатина, растворов, сиропов, эмульсий, суспензий или аэрозольных смесей. Препараты можно дать человеку и ректально, например в виде суппозиториев, или парентально, например в виде мазей или настоек. Дл  получени  препаратов исполь-ч зуют фармацевтически инертные неорганические или органические основы. Дл  изготовлени  пилюль, таблеток, драже и капсул из твердого желатина используют, например, лактозу, ку курузный крахмал или их производные тальк, стеариновую кислоту или ее соли и т.д. Основс1ми дл  м гких . желатиновых капсул и суппозиториев  вл ютс , например, жиры, воски, по лутвердые и жидкие многоатс лные спир ты, естественные или отвержденные масла и т.д В качестве основ дл  изготовлени  растворов и сиропов можно использовать воду, сахарозу, |Инертный сахар, глюкозу, миогоатомные спирты и т.д. В качестве основ дл  изготовлени  инъекций можно использовать , например, воду, спирты, глицерин, многоатомные спирты и рас тительные масла и т.д. Вместе с действукнцими веществами и основами фармацевтические препара ты могут содержать и добавки, как, например, наполнители, средства на&ухани , св зующие, смазывающие, смачивающие вещества, стабилизаторы эмульгатор :. Консерванты, подслащивгиощие вещества, красители, вкусовые или аромат зирукхцие вещества, загустители, разбавители, буферы и, кроме того, растворители или агенты растворени  или вещества дл  достиже ни  продленного действи , а также соли дл  изменени  осмотического дав лени , вещества дл  покрыти  или антиокислители . Они могут содержать и два или несколько соединений формулы (l 1 или ихфармакологически при емлемых кислотнр- гцщитивных солей и ещё другие терапевтически эффективные вещества. Такими другими терапевтически эффективными веществами  вл ютс , например , вещества, вызывакхцие блокаду бета-рецепторов, как например, пропаиолол ,пиндолол,метопропол,вазодил ФорЫг как, например карбохромен, успокоительные средства, как, например , производные карбитуровой кислоты , 1,4-бензодиазепины и мепробромат мочегонные средства, как например, хлортиазид, вещества, тонизирующие сердце, как, например, препараты на основе наперст нки, вещества, понижающие кров ное давление, как, напри мер, гидралазин, дигидролазин, празосин , клодинин, алкалоиды раувольФии , вещества, понижающие уровень жиров в крови, как, например, . безафибрат, фенофибрат, средства дл  профилактики тромбоза, как, например фенпрокоумон. Соединени  формулы ( 1), их фармакологически приемлемые кислотно-аддитивные соли и фармацевтические npe параты, которые в качестве действующих факторов содержат соединени  формулы (1I или их фармакологически приемлемые кислотно аддитивные соли, можно применить у человека дл  профилактики заболеваний сердечно-сосудистой системы или борьбы с ними, например в качестве антигепертензивных лекарств дл  различных видов повышенного кров ного давлени , дл  профилактики грудной жабы или борьбы с ней и т.д. Дозировка может колебатьс  в широких пределах и в каждом случае должна быть приспособлена к услови м пациента Обычно, если давать лекарство орально, пригодно примен ть суточную дозу приблизительно 0,5 - 100 мг, предпочтительно 1-L 20 мг, дл  каждого человека. И у других видов применени  суточна  доза из-за хорошей всасываемости действую1щих -веществ колеблетс  в аналогичных количественных пределах, т.е она обычно составл ет около 0,5-100 мг на человека. Суточную дозу обычно подраздел ют на несколько, например на 2 или А частичных дозы. Дл  доказательства противоангинозного действи  предлагаемого соединени  провод т испытани  на поместных собаках пород обоих полов, наход щихс  под пентобарбиталовым наркозом (30-50 мг/кг внутривенно) или под уретанхлоралозным наркозом (3 мг/кг смеси уретанхлоралозы внутривенно 20 мг/кг хлоралозы и 250 мг/кг уретана). Искусственное дыхание животных осуществл ют в ды- ; хательном аппарате Bird-Mark-7Respirator . Содержание углекислоты максимального выхода (измер емого при помс ци прибора дл  записи поглощени  инфракрасных лучей) составл ло 4,5-5 об.%. Во врем  всего испытани  животные с пентабарбиталовым наркозом получают длительную инфузию пентабарбитала внутривенно (4 мг/кг, 6 мл/ч), чтобы достичь посто нной глубины наркоза , животные при уретанхлоралозном наркозе не получают длительной инфузии . Инфузию вливают в головную вену. После того, как испытуемые животные приготовлены, ждут еще приблизительно один час, чтобы все гемодинамические параметры установились (steady state ) . После этого начинают испытани .Дл  определени  среднего периферического давлени  крови (BD) измер ют периферически систолическое и диастолическое давление крови в бедренной артерии посредством прибора дл  измерени  давлени  Statham. Вставленный через сонную артерию в левый желудочек сердца катетер Miller-Tip-Katheter показывает пресистолическое давление в левом желудочке (LVEDP) и частоту сердечных сокращений (HF). Другим катетером, вставленным в  ремную вену, измер ет
среднее давление крови (РАР) в легочной артерии.
Полученные результаты указаны в таблице.
Примечание, вв.- внутривенно; А - 3- N-мeтил-N-(тeтpaгидpo-3тиeнил-5 ,S -диоксид)-амиио -сиднонимингидрохлорид; В - 3-(4-этоксикарбонилпиперазии 1-ил)-сидноимин-гидрохлорид С - 3- -метил- -(тетрагидро-3-тиенил- -диоксид)-амино- -(4-нитробензол )-сидноимин; D - 3 -(N-метил-V-(тетрагидро-3тиенил- 5,5 -диоксид) -г№1ино -М -циклогексилкарбонилсидноимингидрохлоридг Е - 3-(4-этоксикарбоиилпиперазин1-ил )-М -циклогексилкарбоноилсидиоимии; F - 3-(4-этоксикарбоиилпиперазин1-ил )-N -ацетилсидномин; , G - 3-,{4-этоксикарбонилпиперазии1-ил ) (этоксикарбонилкарбонил) - -. сидноимии; Н - 3 - Ы-метил-(|&-(тетрагидро-3тиенил- S,S -диоксид) -амино - М -меток сиацетилсидноимин; MOL - мольсидомин (стандартное вещество); ISDN - изосорбиддинитрат (стандартное вещество); LVEDP - пресистолическое давлени в левом желудочиом сердце; РАР - среднее давление в легочно артерии; BD - среднее периферическое давление крови; HF - частота сердечных сокращений (сердцебиений в минуту); - летальна  доза, внутривенно введенна  мышам, мг/кг-. Пример. 3- М-Метил-Н-(тетрагидро-3-тиенил-5 ,3 -диоксид)-е1мино сиднонимигидрохлорид . 20,5 г 1-метил-1(тетрагидро-3тиёнил- 5,5 -диоксид) -гидроазингидрохлорида раствор ют в 120 мл воды. К этому раствору прибавл ют по капл м при раствор 4,9 г цианида натри  в 10 мл воды и затем также при 8,3 мл 40%-ного раствора формалина. Затем реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и дополнительно перемешивают 15 ч затем охлаждают до 0-5°С и посредством приблизительно 8 мл концентрированной сол ной кислоты довод т до значени  рН 1-2, 6,9 г нитрита натри  раствор ют в 15 мл воды и прибавл ют при , причем выдел етс  масло. Это масло встр хивают с 100 мл этилового эфира уксусной кислоты , органическую фазу высушивают сульфатом натри . После прибавлени  100 мл метанола ввод т при в течение 2-3 ч всего прнблизительно 70-80 г хлористого водорода, охлаждают до 0°С и дополнительно пе ремешивают 2 ч, отсасьшают и перекристаллизовывают из смеси изопропа нола - воды. Т.пл. 117-179°С, выход 8,3 г (35% от теор). Циклизаци  про такает подобно, если вместо хлористого водорода примен ют серную, азо ную, фосфорную или трифгоруксусную кислоты и/или циклизацию провод т при о и 40°С и/или метанол замен ют соответствующим количеством этилаце тата, этанолом, и-пропанолом, н-про панолом, и-бутанолом или н-бутаноло П р и м е р 2. 3-(4-этоксикарбонилпиперазин-1-ил )-сиднонимингидрохлорид . 21 г 1-этоксикарбонил-4-аминопиперазингидрохлорида раствор ют в 120 мл воды. Затем прибавл ют по ка л м при 0-5С раствор 4,9 г цианида натри  в 10 мл воды и затем также при 8,3 мл 40%-ного раствора формалина. Затем смесь нагревают до комнатной температуры и дополнитель но перемешивают 15 ч, охлаждают до 6-5 и путем приблизительно 8 мл концентрированной сол ной кислоты значение рН довод т до 1-2, 6,9 г нитрита натри  раствор ют в 15 мл воды и прибавл ют по капл м при 0-5°С, причем выдел етс  масло. Это масло встр хивают с 100 мл этилацетата , органическую фазу высушивают сульфатом натри . После прибавлени  100 мл метанола отвод т при в течение 2-3 ч всего .70-80°г хлористого водорода. Охлаждают до 0°С и дополнительно перемешивают в тече ние 2 ч, отсасыйают и перекристалли зовывают из изопропанола Т.пл. 170 171°С; выход 12,6 г (45% от теор.) Циклизаци  протекает аналогично/ если вместо хлористого водорода при мен ют серную, азотную, фосфорную и трифторуксусную кислоты и/или если циклизацию провод т при О и 40°С и/или метанол замещают соответствую щим количеством этилацетата, этанолом , и-пропанолом, н-пропанолом, и-бутанолом или н-бутанолом. Примерз. 3- N-метил-N (тетрагидро-3-тиенил-5,5 -диоксид) аминоЗ-М -этоксикарбонилсиднонимин . 5,4 г 3- N-метил-N-(тетрагидро3-тиенил- 5,5 -диоксид)-аминоJ-виднонимингидрохлорида и 4,2 г гидрогенкарбоната натри  раствор ют в 50 мл воды и соедин ют с раствором 3,25 г этилового эфира хлормуравьиной кисло ты в 50 мл хлористого метилена. Посл перемешивани  в течение 24 ч при г комнатной температуре отсасывают, фазу хлористого метилена соедин ют, остаток соедин ют с отсосанным твердым веществом и перекристаллизовывают из 30 мл метанола. Т.пл. 139142°С , выход 2,3 г (38% от теор.).. Аналогично этому примеру можно синтезировать следующие соединени , причем после точки плавлени  указано в каком растворителе и при какой температуре реакции осуществл етс  ацилирование: 3-fN-метил-N-(тетрагидро-3-тиенил5 ,5 -диоксид) -аминоЗ- N-бензоилсиднонимин , Т.пл. 152-153с, в воде или хлористом метилене при 10°С, выход 3.7г (54% от теор.); 3 -IN-метил- N -(тетрагидро-3-тионил- 5,5 -диоксид) -амино - -(4-нитробензоил )-сиднонимин, т.пл.221-223° С (разл.), в воде или хлористом метилене при , выход 3,5 г (46% от теор.); -метил-N-(тетрагидро-3-тиенил5 ,5,Гдиоксид) -aминo -N-циклoгeкcилкapбонилсиднонимингидрохлорид , т.пл. 150С (разл.), в воде при , выход 4,3 г (63% от теор.); З-CN -метил-М-(тетрагидро-3-тиенил5 ,3 -диоксид) -aминo -N - (4-метилбензоил )-сиднонимин, Т.пл. 146-149°с, в воде или хлористом метилене при , выход 3,5 г (50% от теор) 3-(4-этоксикарбонилпиперазин-1;ил )-N -этоксикарбонилсиднонимин. Т.пл. 170-172С, в воде при 20°С, выход 3,6 г (58% 01 теор); 3- (4-эт6ксикарбонилпиперазин-1ил )-N -циклогексилкарбонилсиднонимин , Т.пл. 136-137С, в воде при 0°С, выход 4,3 г (61% от теор); 3-(4-этоксикарбонилпиперазин-1ил ) - -бензоилсиднонимин,т.пл. 159ГбО с , в воде или хлористом метилене при 25С, выход 4,5 г (66% от теор ) ; 3-(4-этоксикарбонилпиперазин-1ил )(этоксикарбонилкарбонил)сиднонимин , Т.пл. 123-124°С, в воде или хлористом метилене при 0°С, выход 2,0 г (30% от теор); 3-(4-этоксикарбонилпиперазин-1ил ) (4-хлорбензоилсиднонимин, Т.пл. 203-207°С (с разл.), в воде или хлористом метилене при 20°С, выход 4,8 г (63% от теор.); 3-(4-этоксикарбонилпиперазин-1ил )-N -пивалиолсиднонимин, т.пл. 151152 С, в воде при 10с, выход 3,4 г (53% от теор.); 3-(4-этоксикарбонилпиперазин-1ил ) -тН°- (1-адамантилкарбонил) -сиднонимин , т.пл. 21-216°С, в воде или хлористом метилене при 20°С, выход 3.8г (47% от теор); 3-(4-этоксикарбонилпиперазин-1ил )(3-Г-3-пинанилкарбонил)-сиднонимин ,т.пл.145-146°С, в воде или хлористом метилене при , выход 3,7 г (47% от теор); -метил-N-(тетрагидро-3-тиенил-5 ,5 -диоксид) -аминоЗ-М - (4-метоксибензоил )-сиднонимин, т.пл. 140143°С , в диметилформамиде при , выход 4,7 (64% от теор);
-этил-N-(тетрагидро-3-тиенил5 ,5 -диоксид)-амино -N -метоксикарбонилсиднонимин , т.пл. 140-153°, в воде при , выход 2,5 г (40% от е теор.
-метил-N-(тетрагидро-3-тиенил5 ,5 -диоксид) -амино - (4-хлор6ензои сиднонимин, т.пл. 141-143°С, в воде или хлористом метилене при 20с, выход 4,4 г (61% от теор);
-метил-N-,(тетрагидро-3-тиенил-5 ,5 -диоксид) -аминоЗ-М -пивалоилсидионимин , т.пл. 160-162 с, в. воде при , выход 3,7 г (58% от теор.)
3 М-метилМ-(тетрагидро-3-тиеиил5 ,5 -диоксид)-амино - М -этоксикарбо-, |Нилкарбонилсидноиимин, т.пл. 147150с , в воде или хлористом метилене при , выход 2,6 г (37% от теор.);
3-(4-этoкcикapбoнилпипepaзин-lил ) -N -метоксикарбонилсиднонимин, т.пл. 181-183 С, в воде при , выход 2,6 г (44% от теор.);
3-(4-этоксикарбоиилпипераэин-1ил )-N -(4-метилбеизоил)-сидноиимин, т.пл. 165-166 С, в воде или хлористом метилене при 20°С, выход 5,0 г (70% от теор.);
3-(4-этoкcикapбoнилпипepaзин- ил ) (4-нитробенэоит сиднонимин, т.пл. 210-212 0, в воде или хлористом метилене при , выход 4,3 г (55% от теор.);
I П р и м е р 4. 3-(4-этоксикарбонилпиперазин-1-ил ) -К -ацетилсиднонимин .
5,6 г 3-(4-этоксикарбоиилпипера-. ЗИН-1-ИЛ)-сиднонимингидрохлорида перемешивают в смеси из 20 мл ацетангидрида и 20 мл абсолютиого пиридина 14 ч при комнатной температуре. Осадок отсасывают и дополнительно промывают хлористым метиленом, т.пл. 164-165 С, выход 3,5 г (62% от теор.
Аналогично зтаыу примеру можно синтезировать следующие соединени , причем после точки плавлени  указано , каким ацилирующим средстве и при какой температуре реакции осуществл ют ацилирование:
3- -метил-N-(тетрагидро-З-тиеНИЛ- 5,5 -диоксид) -eu HHo3-N -MeTOKCHацетилсиднонимин , т.пл. 151-153С, в метоксиацетангидриде) пиридине при 20°С, выход 3,6 г (60% от теор.)
3- N-этил-М-(тетрагидро-3-тиенил5 ,5 -диоксид) -амин -N -ацетилсидионимин , т.пл. 162-Г64°С, в ацетангидридё при 5°С, выход 2,8 (49% от теор);
3-(4-метоксикарбонилпиперазин-1ил )-N -ацетилсиднонимин, т.пл. 188191°С , в ацетангидриде при , выход 3,8 г (63% от теор.);
3-(4-метоксикарбонилпиперазии-1ил )-М -метоксиацетилсиднонимин,
1
л. 148-151°С, в метоксиацетангиде ) пиридине при 40°С, выход 9 г (48% от теор.);
Элшлентный анализ соединений; По примеру 1
Вычислено,%: С 31,4; Н 4,8; 20,9; О 17,9; С1 13,2; (rf 11,9.
Найдено,%: С ЗЬ2; Н 4,6;|Ч 20,5; 17,3; С1 13,5;S 12,2.
По примеру 2
Вычислено,%: С 38,9; Н 5,8; 25,2; О 17,3; С1 12,8.
Найдено,%: С 38,7; И 5,9; N 24,9; 17,3; С1 13,3.
По примеруЗ
вычислено,%; С 39,5; Н 5,2; 18,4; О 26,3; 9 10,5.
Найдено,%: С 39,3; Н 5,3; Н 18,2; 26,5; 5 10,4.
По примеру 4
Вычислено,%; С 46,6; Н 6,0; 24,7; О 22,6.
Найдено,%: С 46,8; Н 6,3;N 24,4; 22,1.
Со единени  С
ВЕПислеио,%: С 44,1; Н 3,9; 18,4; О 25,2; S 8,4.
Найдено,%: С 44,3; Н 3,8;N 18,2; 25,3; 5 8,5.
Соединени  D
Вычислено,%: чС 44,4; Н 6,1; 14.8; О 16,9;3 8,8; С1 9,4.
Найдено, %; С 44,3; Н 6,0;N14,6; 17,1;3 8,5; С1 9.6.
Соединени  В
Вычислено, %: С 54,6; Н 7,1; N ,0; О 18,3.
Найдено/%; С 54,8; Н 7,0; N 19,8 18,2.
Соединени  G
Вычислено,%: С 45,7; Н 5,6; N ,5; О 28,4.
Найдено, %; С 45,7; Н 5,7;N 20,3; 28,5.
С о е -д и Н е и и   Н
Вычислено,%; С 38,5; Н 5,1; N ,5; О 25,6; S 10,3.
Найдено,%; С 38,4; Н 4,9; N 20,5; 25,8;5 10,2.
П р и м е р 5. Желатиновые м ге капсулы, содержащие 5 мг дейстщего начала на капсулу. 3- н-Метил-N-(тетрагидро-3- тиенил- 5s диоксид ) -ёи иио сиднонимин , мг5
Фракционированна  из кокосового масла триглицеридна  смесь, мг150
Содержание капсулы , мг155
Приме р 6.Раствор дл  инъекции держащий 1 мг действующего начгита мл. З-CN-мётил-гМ-(тетра гидро-3-триенил-$ 5 диоксид )-aминo -cиднoнимингидpoxлoрид , мг1,0 Полиэтиленгликоль 400/ мг0,3 Хлорид натри ,мг 2,7 Вода дл  ииъекций, млДо 1 П р и м е р 7. Эмульси , содер та  3 мг действующего начала на 5 мл (на 100 мл эмульсии) 3-(Ш-Этоксикарвонилпипераэин-1-ил )-сид0 ,06 нонимингидрохлорид,г Необх Нейтральное масло мое к личес Карбоксиметилцеллюлоза натри , г ПолиоксиметилекНеобх стеарат мое к честв 0,2 Чистый глицерин,г Необх Вкусовое вещество мое к честв Вода (обессоленна  и дистиллированна ), мл До 10 Пример 8. Суппоситорий, сожащий действующее начало на супнторий . 3-(4-Этоксикарбонилпиперазин-1-ил )-сиднонимнн , мг . 4 Масса дл  нЬготовлени  суппоснториев,г До 2 П р и м е р 9. Таблетки, содержа2 мг действующего начала на табку , 3- М-метил-М-(тетрагидро-З-тиенил-53 диоксид )-гииино зоилсиднониминлактат (тонкоиэмельченный ), мг2 Кукурузный крахмал ( белый), мг150 Молочный сахар,мг 60 Микрокристаллическа  целлюлоза, мг Поливинилпирролидов , мг Стеарат магни , мг Карбоксиметилкрахыал натри , мг .«.«ьмЦ 309 мг

Claims (2)

  1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ
  2. 3-АМИНОСИДНОНИМИНОВ ИЛИ ИХ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ.
    (57) Способ получения замещенных 3-аминосиднониминов общей формулы ; где R^ или в
    -N N\_/ ,
    XR? - водород или -С :
    X
    Rj - метил или этил;
    R4 - фенил, незамещенный или замещенный низшим алкилом,' низшим алкокси, галоидом или нитрогруппойj Cf-C*- алкил, С1-С6 - алкокси, этоксикарбонил, циклогексил, адамантил, пинанил, метоксиметил, или их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных.солей, о т л ичающийся тем, что соединение общей формулы
    Bj-H-CHa-CN N=0 где R1 имеет указанные значения, подвергают циклизации в среде растворителя при 0 - 40°С в присутствии g кислоты с последующим выдедё-r “ нием целевого продукта общей формулы ,SU ..1097197 в свободном виде или в виде соли или взаимодействием этого соединения или его соли с ацилирующим агентом общей формулы (или общей формулы
    R4-CO-o-co-r4 , в которой R4 имеет указанные значения , с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.
SU823398796A 1981-03-02 1982-03-01 Способ получени замещенных 3-аминосиднониминов или их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей SU1097197A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19813107933 DE3107933A1 (de) 1981-03-02 1981-03-02 Substituierte 3-amino-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1097197A3 true SU1097197A3 (ru) 1984-06-07

Family

ID=6126174

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU823398796A SU1097197A3 (ru) 1981-03-02 1982-03-01 Способ получени замещенных 3-аминосиднониминов или их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей

Country Status (23)

Country Link
US (2) US4436743A (ru)
EP (1) EP0059356B1 (ru)
JP (1) JPS57158768A (ru)
KR (1) KR880001428B1 (ru)
AT (1) ATE13055T1 (ru)
AU (1) AU545292B2 (ru)
CA (1) CA1192905A (ru)
CS (1) CS224645B2 (ru)
DD (1) DD208617A5 (ru)
DE (2) DE3107933A1 (ru)
DK (1) DK149852C (ru)
ES (1) ES510015A0 (ru)
FI (1) FI820518L (ru)
HU (1) HU190683B (ru)
IL (1) IL65141A (ru)
NO (1) NO820476L (ru)
NZ (1) NZ199862A (ru)
PH (1) PH18696A (ru)
PL (1) PL136818B1 (ru)
PT (1) PT74507B (ru)
RO (1) RO84816B (ru)
SU (1) SU1097197A3 (ru)
ZA (1) ZA821327B (ru)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3107933A1 (de) * 1981-03-02 1982-09-16 Cassella Ag, 6000 Frankfurt Substituierte 3-amino-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
JPS5859977A (ja) * 1981-10-06 1983-04-09 Banyu Pharmaceut Co Ltd 新規なｎ−アシルシドノンイミン誘導体およびその製法
US4517179A (en) * 1983-04-29 1985-05-14 Pennwalt Corporation Rapid dissolving, uniform drug compositions and their preparation
DK243084A (da) * 1983-05-26 1984-11-27 Takeda Chemical Industries Ltd Perkutane farmaceutiske praeparater til udvortes brug
DE3526068A1 (de) * 1985-07-20 1987-01-22 Cassella Ag Substituierte 3-amino-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3702083A1 (de) * 1987-01-24 1988-08-04 Cassella Ag Allylmercaptoacetyl-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE3732174A1 (de) * 1987-09-24 1989-04-06 Cassella Ag Substituierte 3-aminosydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US5221680A (en) * 1988-01-14 1993-06-22 Cassella Aktiengesellschaft Substituted 3-aminosydnonimines
FR2627696B1 (fr) * 1988-02-26 1991-09-13 Fournier Innovation Synergie Nouvelle forme galenique du fenofibrate
US5120732A (en) * 1988-06-14 1992-06-09 Cassella Aktiengesellschaft Substituted 3-aminosyndone imines, a process for their preparation and their use
DE4025604A1 (de) * 1990-08-13 1992-02-20 Cassella Ag 3-dicyclohexylamino-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE4028679A1 (de) * 1990-09-10 1992-03-19 Cassella Ag Substituierte 3-aminosydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE4031373A1 (de) * 1990-10-04 1992-04-09 Cassella Ag 3-piperazino-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
WO1997017334A1 (fr) * 1995-11-06 1997-05-15 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Derives d'imine de sydnone
FR2758459B1 (fr) 1997-01-17 1999-05-07 Pharma Pass Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation
US6531158B1 (en) 2000-08-09 2003-03-11 Impax Laboratories, Inc. Drug delivery system for enhanced bioavailability of hydrophobic active ingredients

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1695897C3 (de) 1966-07-04 1979-02-15 Takeda Chemical Industries Ltd N-Acyl-sydnonimine, deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US3833580A (en) 1966-08-09 1974-09-03 Boehringer Sohn Ingelheim 3-morpholino-n6-cyclohexylcarbonyl sydnonimine
BE788052A (fr) * 1971-08-26 1973-02-26 Science Union & Cie Societe Fr Nouveaux derives de la sydnone imine
US3833589A (en) * 1972-07-31 1974-09-03 Sandoz Ag Substituted sydnonimine nitrate esters
DE2930736A1 (de) * 1979-07-28 1981-02-12 Cassella Ag Pharmakologisch wirksame, substituierte 3-amino-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE3107933A1 (de) * 1981-03-02 1982-09-16 Cassella Ag, 6000 Frankfurt Substituierte 3-amino-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
JPS5832870A (ja) * 1981-08-24 1983-02-25 Hiroyoshi Hidaka 新規なシドノンイミン誘導体及びその製法
JPS5859977A (ja) * 1981-10-06 1983-04-09 Banyu Pharmaceut Co Ltd 新規なｎ−アシルシドノンイミン誘導体およびその製法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
1. Гетероциклические соединени . OojDi ред i Р. Эльдерфильда. Т. 7, М., Мир, с. 399, 1965. *

Also Published As

Publication number Publication date
PH18696A (en) 1985-09-05
RO84816A (ro) 1984-08-17
HU190683B (en) 1986-10-28
ES8303404A1 (es) 1983-02-01
DE3263342D1 (en) 1985-06-05
CS224645B2 (en) 1984-01-16
DE3107933A1 (de) 1982-09-16
RO84816B (ro) 1984-09-30
DD208617A5 (de) 1984-04-04
ES510015A0 (es) 1983-02-01
EP0059356B1 (de) 1985-05-02
NZ199862A (en) 1985-04-30
IL65141A0 (en) 1982-05-31
KR880001428B1 (ko) 1988-08-08
KR830009062A (ko) 1983-12-17
US4436743A (en) 1984-03-13
FI820518L (fi) 1982-09-03
DK149852B (da) 1986-10-13
PT74507A (de) 1982-04-01
DK149852C (da) 1987-06-01
NO820476L (no) 1982-09-03
AU545292B2 (en) 1985-07-11
ATE13055T1 (de) 1985-05-15
AU8096682A (en) 1982-09-16
US4551454A (en) 1985-11-05
PL136818B1 (en) 1986-03-31
CA1192905A (en) 1985-09-03
PT74507B (de) 1983-11-08
ZA821327B (en) 1983-01-26
IL65141A (en) 1984-10-31
DK67682A (da) 1982-09-03
EP0059356A1 (de) 1982-09-08
JPS57158768A (en) 1982-09-30
PL235274A1 (ru) 1982-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1097197A3 (ru) Способ получени замещенных 3-аминосиднониминов или их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей
US4001238A (en) 1,3,4-oxadiazole amides
AU662079B2 (en) Antiarrhythmic and cardioprotective substituted- 1(2H)isoquinolines, process for their production, medicament containing them and their use for the production of a medicament for combating heart failures
US4332801A (en) 3-Aminosydnonimines, their preparation and use
KR20060079098A (ko) 신규한([1,3]티아졸로[5,4-ｂ]피리딘-2-일)-2-카르복사마이드유도체
HU195199B (en) Process for producing pharmaceutical compositions containing 3-aminosidnonimine derivatives and the active agents
US4356178A (en) 3,4-(Bis-substituted)-1,2,5-oxdiazole 2-oxides, their use and pharmaceutical formulations containing them
EP0327808B1 (de) Substituierte 3-Aminosydnonimine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
JP2898302B2 (ja) 置換された３‐アミノシドノンイミン、その製造方法及びその使用方法
DK162988B (da) Substituerede 3-(4-phenyl-1-piperazinyl)ethylquinazolin-2,4-(1h,3h)dioner, fremstilling deraf samt praeparater indeholdende samme
NO814097L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av 3,4-disubstituerte 1,2,5-oksadiazol-2-oksyder
US5240918A (en) 2-(substituted imino)-thiazolidines and process for the preparation thereof
JPH01106881A (ja) 置換された３−アミノジドノンイミン、その製造方法及びその使用方法
KR880001429B1 (ko) 치환된 3-아미노-시드논-이민의 제조방법
US3534058A (en) Sulfonylpyrazoles
US3833578A (en) Pyrazinoylalkylbenzenesulfonylureas and process for their preparation
EP0429751B1 (de) Substituierte 3-Aminosydnonimine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
JPH0232069A (ja) 置換された３‐アミノシドノンイミン、その製造方法及びその使用方法
DE3921460A1 (de) Substituierte 3-aminosydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US3855224A (en) Basically substituted (1h,3h)-quinazoline-2-thion-4-one derivatives
US3974164A (en) Reserpic acid derivatives
JPH07501342A (ja) アルドースレダクターゼ阻害剤として有用な１’−アミノ−２−［（ベンゾチアゾリル）メチル］スピロ［イソキノリン−４（１ｈ），３’−ピロリジン］−１，２’，３，５’（２ｈ）−テトロンおよびその類似体
JPH07173163A (ja) ピラノ［ｆ］キノリン誘導体及び該化合物を有効成分とする医薬組成物