CS224645B2 - Method for producing substituted 3-aminosydnonimine - Google Patents

Description

(54) Způsob výroby substituovaných 3-aminosydnoniminú

Předložený vynález se týká způsobu výroby farraakologicky účinných substituovaných 3-eminosydnoniminů obecného vzorce l x/ (I) v němž

R^{* 1 *} znamená skupinu vzorce

nebo skupinu vzorce

o 4

R zn©men^á vodík netio skupinu vzorce -C⁰-R,

R³ znamená metylovou skupinu, etylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupi-

nu, znamená alifaiickou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována alkoxyskupinou s 1 ež 3 atomy uhlíku; cykloolif etikou skupinu s 5 ež 7 atomy uhlíku; bic^l^lor^lif^ptc^k^c^u skupinu se 7 ež 14 atomy uhlíku, tri skupinu se 7 až 16 etomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 ež 6 atomy uhlíku; aryloxyskupinu se 6 ež · 12 atomy uhlíku nebo olkoxykn^bonyl^ovou skupinu se 2 až 7· atomy uhlíku; arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, erylovou skupinou se 6 až 12 atomy uhlíku, která je mono-, dinebo tri substituována 1 až .3 atomy halogenu nebo/a 1 až 3 elkylovými skupinami s 1 až atomy uhlíku nebo/a 1 až 3 alkoxyskupinami s 1 ež 3 atomy uhlíku nebo/a 1 nebo 2 nitro skupinami, a jejich fl.rщlkologicky použitelných edičních st^o^lí s kyselinami.

Alifatické skupiny, alkoxyskupiny nebo elkoxykerbonylové skupiny ve významu symbolu ^RR mohou nit řetězec přímý ne^bo .rozvětvený. ^Ja^ko alifatické skupin^y ve významu ^r4 přicházejí v úvahu zejména alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku.

Jeko alifatické skupiny, které mohou být . substituovZny alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy ve významu s^ymbolu ^r4 lze uvést eejm^énp. metoxymmtylovou skupinu. Jako i^yklon^aif?tické sku^p^in^y ve významu s^ymbblu ^{r4 p}řicházeeí v ^úva^hu především c^ykloel^kylov^{é s}ku^pin^y s 5 až 7 atomy uhlíku, zejména cyklopentylovZ skupina, a výhodně cyklohexyiové skippna. Jako bicykloAlifaticM skupina ve ^znamu symbolu ^r4 přichází v úvahu zejm^a 2,6,6-tiiLmetylMcyk^^J , iJ-hepten-l-ylovZ skupina - ( = - pinanylovZ slupina a.

^Ja^ko trlc^loallf aUdá skupina ve významu s^ymbolu ^{r4 p}řich^Zzí v úva^hu zejména tricyWoÍJ^, 1,1^3,7]děkan-1-^ylová skupina ⁽= a^d?man^nylov^z slupina).

^Jako alkoxystapiny ve významu s^ymbolu ^{r4 ρ}řliházejí v ^úva^hu zejm^éna me loňsku pin^y a etoxyskup.ny. ^Ja^ko a^lkox^ykar^bo^ny!ov^z skupina ve významu s^ym^bolu ^{r4 p}řtch^Zzí v úvahu zejména etoxykarbon^ylovZ sku^pina.

^Jako ar^yl^ov^é s^ku^pin^y ve významu s^ymbolu ^R4 př.chézzjí v ^úv?hu například alfa- ne^bo beta-naftylové skupiny, zejména však fenylovZ skupina.

^Ja^ko aryloxys^ku^piny ve v^namu symbolu ^r4 přichdzzjí. v ^úvahu napříW-ad al^fa-· nebo ^beta-njftox^ys^кU]pLn^y, zejoréna v^šak' fenoxys^pi-na. Ar^ylové s^kupiny ve významu s^ymbolu ^r4 mohou být monnoubssituovány» disubstituovZny nebo trisubstituovZny, přičemž však i při tri substituci mohou být příoomny nejvýše dvě nltroskupiny, jako je tomu například v případě 2-metyl-4,6-dlnltooeenylové skupiny a 2-chlor-6-m^et^l^-4”ni-^:^c^:^<^T^y\^o^vé skupiny.

Jeko halogenové s^bst-tuienty arylových skupin přichézetí v úvahu například atomy chloru nebo atomy bromu. - Jako substituované arylové skupiny - vt významu symbolu R⁴ lze uvést zejména: oetylOtnylovou skupinu (tolyoovou skupinu u, nitoctenyoovou skupinu ? chlorftnylovou skupinu.

Vt významu s^ymbolu ^r3 je výho^dn^Z eVlová a m^^e^t^^iov^z skupina. Pro s^ymbol ^r4 js^ou výhodné následující skupiny: mmeylovZ skuppne, ttylové skuppna, cyklohexylovZ skupin?, fenylovZ skupina, 4-chlorftnylovZ skupina s 4-nitrffenylovZ skupina.

Pro s^ymbol ^R' je výhotoá sku^pina vzorce

O ztjm^én'a st zdíkem ^r3 přestavovaným mm tyl ovou skupinou jdoŽ ⁱ zejména v tomtb.nacl st zbyto kem R , znamenjícím vodík.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou vyrZbčt tím, že se sloučeniny obecného - vzorce II ^r1-n-ch₀

I ²

N=0 v němž ^r1 má shora uv^ený význjo^, cyH^^í na sloučeniny obecného - vzorce Ia (II)

-CN (Ia)

N v němž

Ρί' má shora uvedený význam, a v případě, Že ^r2 znamená skupinu -(OR^ ve které ^r4 má s^hora uvedený význam, acylují se sloučeniny obecného vzorce Ia nebo jejich adiční soli s kyselinami působením acylačních čičidel, která zavádějí skupinu ·-^cor4, a zíslcané sloučenin¹ se ^pop^př±^pa^dě převedlou na adiční soU s kyselinami.

Cyklizace sloučenin vzorce II na sloučeniny vzorce Ia se provádí ve vhodném organickém nebo anorganickém rozpouštědle, například ve vodě, v alkenolu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylesteru karboxylové kyseliny, nappíklad etylesteru octové kyseliny, nebo ve směěi takových rozpouštědel, jako ve směěi vody a metanolu nebo výhodně ve směsi etylacetétu a metanolu, za přídavku cyklizačního činila, obvykle při toptotách od ^Odo ⁴⁰ °C výhodn^ě při 0 až 20 °C.

‘ Jako cyklizačni činidla jsou vhodné takové sloučeniny, které jsou ve vodném roztoku přítomny při hodnotě pH menší než 3, tedy například miineeóTni kyseliny, jako například · kyselina sírová, kyselina dusičná nebo kyselina fosforečná, výhodně kyselina chlorovodíková, avšak také silné organické kyseliny, jako triflorroctová kyselina. ИЧ cyklizaci se získá odpo^ídaící adiční sůl sloučeniny vzorce Ia s kyselinou. Sloučeniny vzorce Ia představuj 2 sloučeniny podle vynálezu, jestliže R znamená vodík.

Acylace sloučeniny vzorce Ia za účelem zavedení zbytku R ve významu skupiny -COR·, se může provádět o sobě známým způsobem působením vhodných acylačních činidel obecného vzorce III.

_C 4'

X-C-R*(III) v němž0

II 4

X znamená napříkIad halogen, zejména chlor, skupinu -O-C-R , aryIoxyskupinu, zejména , tolytocyskupinu, eiπirlilčnylo:yrslupiπu nebo ni 1^101^0X1 skup inu, a ^R má shora uve^dený význam.

Acylace se provádí ve vhodném rozpouštědle, jako například ve vodě nebo v polárním organickém rozpouštědle, jako v eimetyllommαmieu, dimelylsulfoxidu, pyridinu, nebo ve směsi rozpouštědel, jako nappíkIad ve směěi vody a melflinndoridu, nebo v nadbytku acylačního · ^účiln^ě za míchán^ při toptotoch od ^{0 G}C do teplot¹ varu rozbuštodla nebo acyla^čního ^čini^eIa^, vý^ho^dn^ě při tiptotách od ^{0 d}o ²⁰ °C. Pi acylaci je účiln^á přítomnost ^ddia vázajícího kyselinu, jako napříkIad pyridinu, h1^drogennuiičltanu sodného nebo octanu sodného.

Subssiuuované 3-aminoaydnoniminy obecného vzorce I tvoří s anorganickými nebo organickými kyselinami adiční soU s kyselinami. K tvorbě takovýchto edičních s^o^rí s kyselinami jsou vhodné anorganické a organické kyseliny. Vhodnými kyselinami jsou napříkIad kyselina chlorovodíková, kyselina bromoooodková, kyseliny nιaitaleneisulfonlvá, zejména kyselina 1,5-eisllOonlvá, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina štavilová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina octová, kyselina sajicyllvá, kyselina benzoová, kyselina mravenčí, kyselina prlřilnlvá, kyselina pLvaI^ová, kyselina eilt1llctová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina pimelová, kyselina fumarová, kyselina maaeinová, kyselina jablečná, kyselina sulfamová, kyselina ^пу^г^^т^, kyselina gIukonová, · kysslina askorbové, kyselina iso^^^^vá, kyselina me liainulf onová, kyselina p-toluinsulfonová, kyselina cirrónová nebo kyselina adi^^á.

Výhodné jsou farmakologicky použitelné adiční soU s kyselinami. Adiční soU s kysslinami se mohou vyrábět obvyklým způsobem vzálmnným smísením složek, účelně ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle. Pi syntéze sloučenin vzorce Ia vznikáaí adiční soU těchto sloučei' nič s kyselinami.

Z edičních solí těchto sloučenin s kyselinami se mohou získávat volné sloučeniny obecného vzorce I popřípadě la popřípadě známým způsobem, například rozpuštěním nebo suspendováním ve vodě a zalkalZoováním, například hydroxidem sodným, a násseddjící izolací.

Potřebné výchozí sloučeniny obecného vzorce II se mohou vyrábět ·o sobě známým způsobem Streckerovou arninooiirilovou syntézou ze sloučenin obecného vzorce IV r'-^h₂ (IV) v němž ^r' má shora uvedený význam, reakcí s formaldehyrdem a s kyselinou kyanovodíkovou popřípadě s kyanidem sodným ve vhodném rozpouštědle, například ve vodě, přičemž nejprve vzniká sloučenina obecného vzorce r’-nh-ch₂-cn v němž , .

^r' má shora uve^dený význam, , která se nitrosací převede na sloučeninu obecného vzorce II.

Nitrosace se provádí známým způsobem ve vhodném rozpouštědle, při teplotách od 0 do 10 °C. Kyseeina dusitá se přUom obvykle získává z dusitanu alkaicckého kovu a chlorovodíkové kyssliny. Je účelné upravit vodní roztok sloučeniny vzorce V chlorovodíkovou kyselinou na hodnotu pH 1 až 3 a k míchaniému a ochlazenému roztoku této sloučeniny pak přikopat dusitan alkaicckého kovu ve · formě vodného roztoku.

Roztok získané. sloučeniny vzorce II lze přímo podrobit cyklizační reakci. Obvyklé je však účelně rozpuustt oitlosoeloučeoiou vzorce II·ve vhodném·organickém · rozpouštědle a v tomto roztoku, popřípadě po přidání dalšího rozpol tědla, provádět cyklizaci za vzniku sloučeniny vzorce I.

Sloučeniny·vzorce IV jsou zčásti známé popřípadě · se dají vyrábět podle následujících reakcí:

R^f-H ⁺ KHCO^R-CO-NHi (V) (VI) (VII)

R-CO-Nfy NaO(C—, (VII) (Vlil) (IV)

Přioom se sloučeniny vzorce V uvádějí nejprve známým způsobem v reakci s kyanátem draselným vzorce VI za vzniku sloučenin vzorce VII, které se opět známým způsobem oxidací chlornanem · sodným po Hoffmannově odbourání převád^í na sloučeniny vzorce IV.

ИЧ uvedeném významu symbolu ^r' lze sloučeniny vzorce V ozna^vat ja^ko aminy^, sloučeniny vzorce VII jako močoviny a sloučeniny vzorce IV jako hydraziny.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmakologicky poníž telné · adiční soU s kysseinami mají cenné farmakologické

Zejména výrazný je jejich účinek na srdeční oběhový systém. Ve srovnání s Molsidominem, tj. strukturně podobnou sloučeninou oachhzzjící se na trhu, působi · tyto sl ··učeniny v nižších dávkách a po ještě delší časové období. S^Oí^i^uií například krevní tlak stejně/tak jako tlak v plicní . tepně a tlak v levé komoře na konci diastoly a přispívají tak k odlehčení srdeční činnosti ve omylu antisnginózního účinku, ciiž by přioom provokovaly reflektorickou tachykardii. Oppoti 'sooučeninám s podobnou strukturou, které se po-ppsuUí v DOS 29 30 736, mejí tyto sloučeniny menší toxicitu. ..

Sloučeniny vzorce I a jejich farmakologicky pouuitelné adiční soli s kyselinami. se mohou tudíž podívat jako léčiva v humérmí meUdcíně, a to samooné, ve vzájemných Směěích nebo ve formě farmaceutických přípravků, které doooouuí unterálií nebo ^aplikaci a které jako účinnou složku obsáhlí účinnou dávku alespoň jedné sloučeniny vzorce I nebo její adiční soli s kyselinou, vedle obvyklých farmaceuticky pouuitelných nosných látek a přísad.

Tato léčiva se mohou aplikovat orálně, najpíklad vě formě pilulek, tablet, lakovaných tablet, dražé, tvrdých ielatnnových kapslí'a měkkých želatinboých kappsí, roztoků, sirupů, emuuzí nebo suspenzí nebo aerosolových srnče!.

Apl^ikace se všb^k může ^prov^ádět také ru^dně například* ve firm^{ě čípků} ne^bo ^pM°enturálně^ například ve formě injekčních roztoků, nebo peοkuflemLě^,, například ve formě mmcsí nebo tinktur. }<'··.·. ·

6· v ...

Pro výrobu farmaceutických přípravků se s<oUívojí fermaceuticky¹ inertní anorganické nebo organické nosné látky. Pro výrobu pilulek, tablet, dražé á tvrdých žulctinových kappsí se používá nappíklad lcktózy, kukuřičného škrobu nebo jejich derivátů, mastku, stearové kyseliny nebo solí stearové'kyseliny ctd. Nosnými látlrami pro měkké želetimové kapsle a čípky jsou zíkl^e^d tuky, vosky, p^ipevné a kapalné polyolyv přírodní nebo ztužené oleje ctd.

Jako nosné látky pro výrobu roztoků a sirupů, se hodí nappíklad voda, sae^terózic, invertní cukr, glukóza, polyoly atd. Jako nosné látky pro výrobu injekčních roztoků se hodí například voda, alkoholy, glycerol, polyoly., rutin^é oleje atd.

Farmaccuuické přípravky mohou vedle účinných láteka nosných látek obsahovat ještě přísady, jako ncppíklcd plnidla, látky umlňuOící rozpad, polUlc, lubrikátory, namáčela, stabilizátory, konzervační prostředky, sladidla, barviva, chulivé přísady nebo aromacizzuící přísady, zahuštovadla, zřuáivací prostředky, pdry, dále rozpouštědla nebo pomocná rozpouštědla nebo prostředky k dosažení depc^itní^h^o účinku, jakož i soli ku změně osmolického tlaku, povlakové prostředky nebo cntiixidcční prostředky. Tyto přípravky mohou .obsahovat také dvě nebo několik sloučenin vzorce I nebo jejich fcr'ickollgicky podž tulné ediční soli s kyselinami a ještě další terapeuticky účinné látky.

Takovými dalšími terapeuticky účinnými látkami jsou nappíklad: blikátory beta-receptorů, jako například Priprannlol, Ρίπάοίοΐ, Μεΐο^ο^Ι; ocsoOilatcčií prostředky, jako například CarbochrOmy; uklilňuOíií prostředky, jako iappíklcd deriváty barbitoοlvé kyseliny, 1,4-nznloaZesenУny a Мерг^шие^; diuretika, jak například Chhooothiczid; prostředky tinizuuící srdeční sval, jako například Hgitclové přípravky; prostředky snižující' krevní tlak, jako iappíklcd Hydalazii, ^.О^У^1о^С.Г!^1п, Prcžosii, Cliiidii, alkaloidy z rcuvoOfiu; prostředky, které snižuuí hladinu mastných kyselin v krvi, jekl například ^^uzdtaridL, Fehofibrat; prostředkyk profylaxi trombuy, jako například Phunprocoumon.

Sloučeniny vzorce I, jejich farmakologicky podžtulié ediční soli s kyselinami e farmaceutické přípravky, které ibssCiuuí jcko účinné látky sloučeniny vzorce I nebo jejich fcrmakilogicky pod!tulné ediční soli s kyselinami, su mohou pouuívíct u lidí při léčení popřípadě ze účelem předcházení onemocnění kardiovaskulárního systému, například jako cntihypertunsivní léčiva u různých forem vysokého krevního tlaku, při polírání popřípadě ze účelem profylaxe Anginy p^ioris ctd. Dávka su můžu mměit v rámci šiřokých mmzí e Ju nutno ji přizpůsolit v každém judiotivvém případě individuálním okolnostem.

2246*5

Obecně je při orální aplikaci pro lidské individuum zapotřebí denní dávky od asi 0,5 do 100 mg, výhodně od 1 do 20 mg Také u dalších aplikačních forem se denní dávka s ohledem na dobrou reaorpci účinných látek pohybuje v podobném rozsahu, tj. obecně rovněž pro jednoho - člověka představuje 0,5 ' až 100'mg Denní dávka se obvylúLe rozděluje do několika, např.. do 2 až 4.dílčích dávek.

Pokusy ilustrující antianginosní účinek - sloučenin vzorce I se proviád^ěl na nečistokrevných psech obojího polh.aví v pentobeabitalové narkóze (30 až 40 вд/kg i. v.) nebo v urethan-chloralosové narkóze (3 ml/kg směsi urethanu a chloralosy i. v. = 20 mj/kg chloralosy á 250 mg/kg ure^anu),. Dýchání zvířat se . zajišluje respirátorem Bird-Штk-7. Konečný vydechovaný obsah oxidu uhličitého (měřené pomocí zapisovače infračervené absorpce) činí mezi

4,5 a 5 ·% objemovými - Po ceouu dobu polusuu dosáávaaa zvřřata spouu o pen t ober bit aovvuu narkózou trvalou infuzi pentrborbOttlu i. v. = 4 mg (v 6 ^l) kg/h, aby se zaústila konstantní hloubka narkózy.

Zvířata s drettn-σhloraloáovod narkózou nedostávala žádnou trvalou infuzi. Infuze byla zaváděna do Véna cepl-ieHca. Po - přípravě. - pokusného zvířete bylo nutno vyčkat asi 1 hodinu, až - se upraví všechny htjmod;yn1^eické parametry (steady statě). Potom se začne s vlastním pokusem.

K určení středního periferního krevního tlaku (=BD) se měří systolický a diastolický krevní tlak periferně v Ateria femorsais Stathmiovým snímačem tlaku. Signál pro LÝEDP (tlak v levé komoře na konci dLastoly) a srdeční frekvenci (=HF) byl přenášen MU arovým katetrem zasunutým tepnou do levé srdeční komory· Druhým katetrem zasunutým hrdelní žílou byl snímán střední krevní tlak (=PAP) v - pulmonáání tepně (Arteria pulim^Ui). Získané výsledky jsou uvedeny v následnici tabuLce:

.Tabulka .

Látka		Dávka	LVEDP	PAP	BD	HF
	mg/kg	A Pa	Δ Pa	A Pa	Ab/min
A		0,05	-266,6	-130,3	-5 333	0
B		0,1	-666,6	-666,6	-7 999,3	+15
C		0,01	-130,3	-666,6	-3 333	+10
D		0,1	-533,3	-600	-9 332,5	+25
E		0,01	-333,3	-266,6	-2 66<6,4	+ 10
F		0,1	-400	-800	-9 332,5	- 5
MOL		0,1	-306,6	-213,3	-2 399,8	+ 3
ISDN		0,1	-466,6	-280	- 800	+ 7

Vvasvělivky k tabulce:

A = 3-(N-metyl-N-/tβtra)tУdOr---hternl-S,S-dioxid/tmLno)sydnonimin-tydroolU.rrid

B = 3-(4-βro:ιqrktrbrnylpiperazin-1-yl)8dcno>nimin-ty(d?ochlorid

C = 3-(N-meeyl-N-/ te tr atyddOo---hternl·-S, S-diorid/шιt.noLnl04(4-tS !r oeanzoy 1) sydnonimin ^D = ³-( N-me tyl-ty/ , ^^ox^^/emino⁾ -^6-c^yklr^hex^yl^kar ton^s^nontain^E » ³-⁽4^-eto2^lkar^ooon^lpipeert^zn-1-^yl⁾-N⁶/Cl^klo^hex^ylktr^bon^y18^yinonimi^d

F = ³-⁽4-e^rOJ^lrkar^orI^ny.piperazin-1-^yl)-N6/tce^ty18yininimin

MOL= Moosidomin (srpvnávací látka)

ISDN = isoaorbiddinitrát (srovnávací látka)

LVEDP = tlak v levé komoře na konci diastoly PAP - střední tlak v pulmonální tepně BD = střední periferní krevní tlak НЕ = srdeční frekvence ( Ab/min = tepy za minutu)

V následujících příkladech se údaje % vztahují na % hmotnostní·

Příklad 1

3-[N-metyl-N-(tetrahydro-3-thienyl-S,S-dioxid)amino]sydnonimin-hydrochlorid

20,5 g 1-metyl-1-(tetrahydro-3-thienyl-S,S-dioxid)hydrazin-hydrochloridu se rozpustí ve 120 ml vody. К tomuto roztoku se při teplotě 0 až 5 °C přikape roztok 4,9 g kyanidu sodného v 10 ml vody a potom rovněž při teplotě 0 až 5 °C 8,3 ml 40% roztoku formaldehydu. Potom se nechá reakční směs zahřát na teplotu místnosti a míchá se 15 hodin, potom se ochladí na teplotu 0 až 5 °C a upraví se asi 8 ml koncentrované chlorovodíkové kyseliny na pH 1 až 2. Potom se -6,9 g dusitanu sodného rozpustí v 15 ml vody a tento roztok se přikape při teplotě 0 až 5 °C, přičemž se vyloučí olej. Tento olej se extrahuje etylacetátem (100 ml), organická fáze se vysuší síranem sodným. Po přidání 100 ml metanolu se při teplotě 5 až 10 °C během 2 až 3 hodin zavede celkem asi 70 až 80 g chlorovodíku. Nyní se reakční směs ochladí na 0 °C a dále se míchá 2 hodiny, produkt se odfiltruje a překrystaluje se ze směsi isopropanolu a vody. Teplota tání 177 až 179 °C, výtěžek: 8,3 g (35 % teorie).

Gyklizace probíhá podobně, když se místo chlorovodíkové kyseliny použije kyseliny sírové, kyseliny dusičné, kyseliny fosforečné nebo trifluoroctové kyseliny nebo/a když se cyklizace provádí při teplotách od 0 do 40 °C nebo/a nahradí-li se metanol odpovídajícím množstvím etylacetátu, etanolu, isopropanolu, n-propanolu, isobutanolu nebo n-butanolu.

Příklad 2

3-(4-e toxykarbonylpiperazin-1-yl)sydnonimin-hydrochlorid g 1-etoxykarbonyl-4-aminopiperazinhydrochloridu se rozpustí ve 120 ml vody. Potom se při teplotě 0 až 5 °C přikape roztok 4,9 g kyanidu sodného v 10 ml vody a potom rovněž při teplotě 0 až 5 °C 8,3 ml 40% roztoku formaldehydu. Potom se nechá reakční směs zahřát na teplotu místnosti a reakční směs se dále míchá 15 minut, potom se ochladí na 0 až 5 °C a potom se upraví asi 8 ml koncentrované chlorovodíkové kyseliny na hodnotu pH 1 až 2. V 15 ml vody se rozpustí 6,9 g dusitanu sodného a tento roztok se při teplotě 0 až 5 °C přikape ke shora uvedené reakční směsi, přičemž se vyloučí olej. Tento olej se extrahuje 100 ml etylacetátu, organická fáze se vysuší síranem sodným a po přidání 100 ml metanolu se při teplotě 5 až 10 °G po dobu 2 až 3 hodin zavede celtám asi 70 až 80 g chlorovodíku. Nyní se reakční směs ochladí na 0 °C a míchá se dále 2 hodiny, produkt se odfiltruje a překrystaluje se z isopropanolu. Teplota tání 170 až 171 °e; výtěžek: 12,6 g (45 % teorie).

Cyklizace probíhá podobně, když se místo chlorovodíkové kyseliny použije kyseliny sírové, kyseliny dusičné, kyseliny fosforečné nebo trifluoroctové kyseliny nebo/a když se cyklizace provádí při teplotách od 0 do 40 °C nebo/a nahradí-li se metanol odpovídajícím množstvím etylacetátu, etanolu, isopropanolu, n-propanolu nebo n-butanolu.

Příklad 3

3-( N-metyl-N-/tetrahydro-3-thienyl-S, S-dioxid/amino )-N⁶-etoxy kar bonylsydnánimin

5,4 g 3-(N-metyl-N-/tetrahydro-3-thienyl-S,S-dioxid/amino) sydnonimin-hydrochloridu a 4,2 g hydrogenuhličitanu sodného se rozpustí ve vodě (v 50 ml) a získaný roztok se β

spojí 8 roztokem 3,25 g etylesteru chlorraravenčí kyseliny v 50 ml metylenc№.oridu· Po 24 hodinách míchání při teplotě místnooti se směs zfiltruje, meeylenchloridová fáze se zahustí, zbytek se sppojí s odfiltoovirnou pevnou látkou a přetarystoluje se z 30 ml metanolu.

Teplota tání: 239 až 142 °C. Výtěžek 2,3 g (38 % teorie).

Analogickým způsobem jako je popsán v tomto příkladu se vyrobí následnicí sloučeniny, přičemž za teplotou tání se uvádí, v kterém rozpouštědle a při jaké reakční teplotě se provádí acylace.

³-[N-metyl-N-(te^taι^hydto-3-thien^yl-S,S-dioxid)m^lno]-N6-^benzoy^ltydnonimin₎ tepLota tání 152 až 153 °C; ve eměsi vody a metylenchloridu při teplotě 10 °C;

3-[N-me t^yl-N-⁽tetoahydro-³- thieiyl-S, S-dioxM⁾ aminoJ-N^-C ni tro tenzoy 1) aydnonimin, teplota tání 221 'až 222 °C (rozklad); ve směsi vody.a ieeylenchlorldu při teplotě 20 °C;

З-^-о^у¹-^--⁽teteabydro^-tW-e^l^, íS-dioxid⁾ amino⁰-N^--cy^klo^he:^χУ^Lkar^bonylt^ydnoniiin-tydrochlooid, teplota tání 150 °C ⁽rozklad); ve vodě při 0 °^C;

3-[N-ie^ty1-N-^-te^trah^ydro-3-thieⁿ¹L“^S,S-^dioxid⁾amⁱno]-^^N-(4-iit^yl^btnzo^o1 ^yinonimln, teploto toní H6 až I⁴⁹ °C^; ve směsi vody a iet^yltnc^ch.or^ldu při teploto ²⁰ °C^;

3-Ч4-e⁰OJy^kar^bon^ylp^lperazin-11^yl)-N^-t·otO2^kaab⁰ol^yLt1^ydnrn^liin, teplota tání 17⁰ až 172 °^C; ve vodě při teplotě 20 °C;

^to-etojydcartonylp^erazin-11yl)-N^-C-cy^klo^te1^llatb^oo^1Lt1^ddnrnliin^, t^lota tání 13⁶ až 137 °C; ve vodě při teplotě 0°C;

³-⁽4-e^rO2^yr^kar^bonylp^lperazin-1 ^1)-^-^eezroy^t1^ddnonliin^, to^ploto tání 159 ^až 1⁶0 °C^; ve směsi vody a mit^ylenchlorldu při teplotě 25.°C; .

³-⁽4-e^roэ^yr^kar^bonylp^lperaz^ln-1-yl)-N6-(rto2Q^a:ab⁰onyl^atb0onyl)1ydnrnliin^, to^ploto tání ¹²³ a^ž I²⁴ °C^; ve smíte i vody a mýlenchlor^u při tep-otě 0 °C^{; 3}-^(4-etrχ^1kar^b01W¹Pl^perazin—1-^yl^--N6_(4-0.°.Ob^eezroyl)1ydnoniiin^, teplota tání 203 až .^λ ' 207 °C (rozklad); ve směsi vody a iet^ylenchlorldu při teplotě 20 °C;

3-⁽⁴-·^rOJ^1kar^bolⁿ1.piperazin-1-yl^--N^<-pp^oal^r1y^t1^ddnoniiin^, teploto tání 15¹ až 152 °C^; ve vodě při teplotě 10 °C;

3-(⁴-erox1^aar-onn1piiPttaZл-1-^yl)-N.-(1-adaniat^y1^kaгbon^yl)t1dnonimin, teplota tání 215 .

až 216 °C; ve směs Z vody a iet^ylenchlorldu při . teplotě 20 °C;

3-⁽⁴-(ttox^yaar^bory¹piⁱptaain-1-y¹)-N⁶-(3-[- ^pinanylkarbonⁿ1)tydnonimin, teplota tání

1⁴⁵ až I⁴⁶ °^C; ve směsZ vody a metylenchloridu při to^plotě 20 °C^{; t}t^trah1dro-3-tl^hLenyl-^S,S-^dlrxid)^m^lnr]-^-6- ⁽⁴-me^roxy^benzr^ylt Byd^nimi^ teplota tání 140 až H3 °C; v diietylrormaiZdu při teplotě 10 °C;

3-^[ N-e tyl.-^-- ⁽to tra^dr o-» 3·» toteny.^, ^S-dioxld⁾ amino] -N^-me tox^ar toryl ^sydiaonⁿLmi.in, topte ta toní HO a^{ž 143} °C; ve vodě p4 toplotě 0 °C;

<· 3-^[N-ie^ty¹.-^N-(^ttttaι^hydro-³-t^hiexⁿУ.-^S,^S-diox^ld⁾aiino^r-^N6-(⁴-ch^Lor^benzoyl⁾tydnoniInin, teploto tání H1 až H3 °^C; ve směsi vody a mmtylenchlorteu při to^ptetě 2⁰ °C^;

3-^[N-ie^ty¹-N-^-tt^tta^hydror--thitxⁿ1.-^S,S-d^loxid)ailno]-^N6-p^loaloyl8ydnon^liin^, teplota tá\ ní - 16⁰-až I⁶² °C; ve vodě ^při to^plotě I⁰ °C;

22464·

3-[N-metyl-N-( tetrehydro-J-thlenyl-SS^dioxi domino] -N^o-etoxykerbonylk0rbonyLsydnonimin, teplota tání 1⁴⁷ až 15° °C; ve směsi vod^y a metyHnchlořidu při teplotě 0 °C;

3-(4-etoxykarbonylpiperazin-1-yl)-N^mmetoxykarbonylsydnonimin. teplota táni 181 až 183 °C; vm vodě při 0 °C;

3“⁽4-etoo^ykarbotι^nSliρpmaainil-^sl)-n6_⁽4~^metyl^benzoyl)s^ldnonimin^, t.e^plota t-éní ¹⁶5 až

166 °C; vm směsi vody a memylenchloridu při teplotě 20 °C;

d-^-etoo^arton^piperazin-¹·^¹)-¹¹^^⁴ nitrobenzo^yl)sydnoni-min, te^ota t^ání ²¹⁰ a^ž 212 °C: ve vody a metylenchloridu při teplotě 20 °C;

Příklad 4

6 g 3-(4-ettoskarboniS1ippeak.in~1-s1)lS^yclntnimin-hydrochloridu se míchá ve směsi ml acetanhydridu a 20 ml absolutního pyridinu 14 hodin při teplotě místnoH. Sraženina se odfiltruje a promuj se metylenchloridem. Teplota tání 164 až 165 °C; výtěžek 3,5 g (62 % teorie).

Analogickým způsobem jako je popsán v tomto příkladu se dají vyrobbt následující sloučeniny, přičemž za teplotou táni se uvádí, kterým acylačním činidlem a při které reakční teplotě se acylace provádí.

3-[ň-metyl-ⁿ-⁽ terka^Sydro-3·eth^ein^y-sS,S-d^toxid^aa□ⁱno]-N6-meto:^osaβty^ssy(^d10ϊⁿ.mi:n, te^plota tání '5^1 až 153 °C; ve směsi meeoxysaetanhydridu a pyridinu při teplotě 20 °0;

^[ϊ-^ΡΝ-Λ eeera^hsdrt-3-thien^yl-S,S-d^toxid^aamino^]-^í6__ace^Sylsydnonimii, t^ání

102 až 164 °c; v acetanhydridu při teplotě 5 °C;

3-⁽⁴-mettx^ySУabrb^nSpⁱppmra^zn-¹-^yl⁾-^н6-acmt^yl·sydnonⁱmin^, te^ota ^tái^í 188 a^ž 19' °^C; v acetanhydridu při teplotě 50 °C;

3-(4-meeoxoSyabrbnlpipimnkin-1-sl)-N⁰-meeoxosaet^ylsydionimii, teplota táií 148 až - 151 °C; ve směsi meeoxyaaetanhydridu a pyridinu při teplotě 40 °C.

následnicí příklady ilustrují složení a přípravu farmaceutických přípravků.

Příklad 5 .

Měkké želatinové kapsle, obsahnuící 5 mg účinné látky v jedné kapsli;

J-[J^ч'm^ety1’W(tetrahsdrt-3-thiensl-S_>S-dioxid^aamint jsydnonimin směs triglyceridů získaná frakclonováním kokosového tuku celkový obsah kapsle

Příklad 6

Injekční roztok, obsáhuuící 1 mg účinné látky v 1 ml:

3-[h-metyl-.»-(tetrahsdrt-3-thiensl-S,S-dtoxidaamint]lydnonimiImhhSdothiorid polyetylen^y^l 400

ML..1 kiapslj, mg

50 mg

155 mg

0,3 mg na 1 m ,0 mg

224645 - 10

chlorid oodný	na 1 ff 2,7 mg
voda pro v injekční účely	do 1 ml

Příklad · 7

Emulze, obsuaubici 3 mg účdnné látky na 5 al:	na 100 ml tmulot
3-( 4-t tooykarbonnyiPpptazOn-1 -yl) oydniniman-^uУdΌchUorid	0,06 g
neubrální olej	podlt potřeby
natrbiukarbojoyutyycelulóoz ‘	0,6 g
polyojoretyltnsttarát	podlt potřeby
čistý gl^ycerol cUulová přísada	0,2 až 2,0 g podle potřeby
voda (dtmineralizovaná.nebo destilovaná)	do 100 ul

Příklad 8

Reekáání léková forma, obsaaujjcí 4 mg účdnné látky na 1 čípek:	na 1 čípek
3- (4-e tnχekarbonyeldpetrzOn-1-yL)oydnonimdn	4 mg
základní hmota pro přípravu čípků	do 2 g .

P Píkl a d 9

Tablety, obstauUjcí 2 mg účdnné látky na 1 tabletu:

na 1 tabletu

3-[N-metyl-N- (tetn^ydro-l-thienyl-SjS-dioxid) aminoJ-N⁶-

-btnonyloydnQniminlaktát (jemná rozemletý)	2 mg
kulnuřdčný škrob (bílý)	150 mg
Ιζ^οοζ	60 mg
mdlk?o)α’·yetaldcká celulóza	50 mg
polyv lnylpyrrolddon	20 mg
Uořečnatá sůl stearové kyseliny	2 mg
natrjιůkzrbnoymetylovzný škrob	25 mg 309 mg

Claims (7)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   1. Způsob výroby substttuováných 3-aminosydnoonminů c^O^e^c^r^i^l^o vzooce I v němž

   R^ znamená zbytek vzorce

   R-OOC-/!nebo zbytek vzorce %^х'; f
2. 2 4

   R znamená atom vodíku nebo skupinu -CO-R. .

   R³ znamená metylovou skupinu, etylovou sku.inu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, R^ znamená alifatickou skupinu s 1 &ž t\ txxxy uhlíku, které je popřípadě substituována alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku; cykloalifatickou skupinu s 5 sž 7 atomy uhlíku; bicykloalifatickou skupinu se 7 až 14 atomy uhlíku; iricykluallfatickou skupinu se 7 až 16 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 sr / ъtorny uhlíku, eryloxyskupinu se 6 až 12 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylovou skupinu s celkem 2 až 7 atoay uhlíku, arylovou skupinu se 6 &.ž 12 atomy uhlíku; arylovcm skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, která je monosubstituována, disubatituována nebo trisubstituována 1 až 3 atomy halogenu nebo/a 1 až 3 alkylovými skupinami s 1 už .', atomy uhlíku nebo/a 1 &ž 3 alkoxyskupinami s 1 až ] atomy uhlíku nebo/a 1 nebo 2 nitroskupinami, a jejich farm&kologicky použitelných adičních solí s kyselinami_? vyznačující se tím, Že se sloučenina obecného vzorce II

   R^N-CH^-CN i №0 v němž ř? iná shora uvedený význam., cyklizuje se sloučeninou obecného vzorce Iq v němž pJ má shora, uvedený význam, která může být přítomna také ve formě své adiční soli s kyselinou, a popřípadě se z adiční soli s kyselinou izoluje volná sloučenina obecného vzorce e. tato sloučenina nebo její adiční’sůl s kyselinou se popřípadě acyluje působením асу čenich činidel zavádějících sku4 A pinu -COR , kde R ’ má sbore uvedený význam, a získaná sloučenina popřípadě převede na adiční sůl s kyselinou.

   2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím_ř že- se cykllzace provádí v rozpouštědle nebo v dispergátoru při teplotách od 0 do 40 Xý. výhodně při teplotách od 0 do 20 °C, působením cyklizačních činidel, která mají ve vodném .roztoku, hodnotu pH nižší než 3*
3. 3* Způsob podle bodu 1 n?.bc/& ?, vyznačující se tím. íU &e výchosí látky volí tak, aby se získaly sloučeniny vzorce 1, v němž R' znamená metylovou nebo ©tylovou skupinu, R^' zna» mená alkylovou skupinu s 1 &ž 4 atomy uhlíku, metoxymetylc-vgu skupinu, cykloalkylovou skupinu s .5 až 7 atomy uhlíku, 2,6,6-trimetylbicyklo[3,1jhepx&nylovou skupinu, trícyklo [3,3~ 1 ,1³* ^Jdekanylovou skupinu, metoxyskupinu, etoxyskupinu_? fenosíýakupinu, etoxykarbonylovou skupinu, fenylovou skupinu, metylfenylovou skupinu, nitrofenylovou skupinu, chlorfenylovou skupinu.
4. 4.. Způsob podle jednoho nebo několika bodů ¹ až 3, vyzne^u^í se tím, že ^r1 znamená N-metyl-N(-tetrahydro-3-thienyl-SiS-dioxid) amino stopinu.

   o ‘
5. 5. Způsob podle jednoho nebo několika bodů 1 až- 4, vyznačující se tím, že R ' znamená vodík nebo skupinu -COR$ a R^ znamená mm tylovou skupiny etylovou stopiny ^klohex^ovou stopinu, fenylovou skupinu, 4-chlorfmrylovou skupinu nebo 4-nitrofenyoovou skupinu.
6. 6. Způsob podle jednoho nebo několika bodů 1 až 5, vyzi^í^í^t^ujCcí^··- se tím, že se výchozí látky volí tak, aby se získal jakožto sloučenina vzorce I 3-Nmetyl-N4tetralhydro3-thie:n^rl·“ -S,S-dilxid)íminl]sydno]nimin nebo jeho adiční sůl s kyselinou.
7. 7. Způsob podle jednoho nebo někoUka bodů 1 až 5, vyznaauujcí se tím, že se výchozí látky vólí tak, aby se získal. jakožto sloučenina vzorce I 3-t4-ttoxykωrbolnlliietrzinn1-yl)~ sydnonimin nebo jeho adiční sůl s kyselinou.

   S. Způsob podle jednoho nebo někoo.ika bodů 1 až 5, vyzn^č^cí se tím, že se výchozí látty .volí tak, ab^y se z^kal jakožto složenina vzorce ¹ B-CN-me^i-Mtetottfh^ooB-thieinl-.S,S-ddoxid)aminl]-N®-nitlobenzl^y18^ydnlnimin nebo jeto aditaí sůl s kyselinou.