CS224645B2 - Method for producing substituted 3-aminosydnonimine - Google Patents
Method for producing substituted 3-aminosydnonimine Download PDFInfo
- Publication number
- CS224645B2 CS224645B2 CS821412A CS141282A CS224645B2 CS 224645 B2 CS224645 B2 CS 224645B2 CS 821412 A CS821412 A CS 821412A CS 141282 A CS141282 A CS 141282A CS 224645 B2 CS224645 B2 CS 224645B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- formula
- methyl
- acid
- acid addition
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/04—1,2,3-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-oxadiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
Description
(54) Způsob výroby substituovaných 3-aminosydnoniminú
Předložený vynález se týká způsobu výroby farraakologicky účinných substituovaných 3-eminosydnoniminů obecného vzorce l x/ (I) v němž
R* 1 * znamená skupinu vzorce
nebo skupinu vzorce
o 4
R zn©mená vodík netio skupinu vzorce -C0-R,
R3 znamená metylovou skupinu, etylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupi-
nu, znamená alifaiickou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována alkoxyskupinou s 1 ež 3 atomy uhlíku; cykloolif etikou skupinu s 5 ež 7 atomy uhlíku; bic^l^lor^lif^ptc^k^c^u skupinu se 7 ež 14 atomy uhlíku, tri skupinu se 7 až 16 etomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 ež 6 atomy uhlíku; aryloxyskupinu se 6 ež · 12 atomy uhlíku nebo olkoxykn^bonyl^ovou skupinu se 2 až 7· atomy uhlíku; arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, erylovou skupinou se 6 až 12 atomy uhlíku, která je mono-, dinebo tri substituována 1 až .3 atomy halogenu nebo/a 1 až 3 elkylovými skupinami s 1 až atomy uhlíku nebo/a 1 až 3 alkoxyskupinami s 1 ež 3 atomy uhlíku nebo/a 1 nebo 2 nitro skupinami, a jejich fl.rщlkologicky použitelných edičních st^o^lí s kyselinami.
Alifatické skupiny, alkoxyskupiny nebo elkoxykerbonylové skupiny ve významu symbolu RR mohou nit řetězec přímý nebo .rozvětvený. Jako alifatické skupiny ve významu r4 přicházejí v úvahu zejména alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku.
Jeko alifatické skupiny, které mohou být . substituovZny alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy ve významu symbolu r4 lze uvést eejménp. metoxymmtylovou skupinu. Jako iyklonaif?tické skup^iny ve významu symbblu r4 přicházeeí v úvahu především cykloelkylové skupiny s 5 až 7 atomy uhlíku, zejména cyklopentylovZ skupina, a výhodně cyklohexyiové skippna. Jako bicykloAlifaticM skupina ve ^znamu symbolu r4 přichází v úvahu zejm^a 2,6,6-tiiLmetylMcyk^^J , iJ-hepten-l-ylovZ skupina - ( = - pinanylovZ slupina a.
Jako trlc^loallf aUdá skupina ve významu symbolu r4 přichZzí v úvahu zejména tricyWoÍJ^, 1,13,7]děkan-1-ylová skupina (= ad?mannylovz slupina).
Jako alkoxystapiny ve významu symbolu r4 ρřliházejí v úvahu zejména me loňsku piny a etoxyskup.ny. Jako alkoxykarbony!ovz skupina ve významu symbolu r4 přtchZzí v úvahu zejména etoxykarbonylovZ skupina.
Jako aryl^ové skupiny ve významu symbolu R4 př.chézzjí v úv?hu například alfa- nebo beta-naftylové skupiny, zejména však fenylovZ skupina.
Jako aryloxyskupiny ve v^namu symbolu r4 přichdzzjí. v úvahu napříW-ad alfa-· nebo beta-njftoxysкU]pLny, zejoréna však' fenoxys^pi-na. Arylové skupiny ve významu symbolu r4 mohou být monnoubssituovány» disubstituovZny nebo trisubstituovZny, přičemž však i při tri substituci mohou být příoomny nejvýše dvě nltroskupiny, jako je tomu například v případě 2-metyl-4,6-dlnltooeenylové skupiny a 2-chlor-6-m^et^l^-4”ni-^:^c^:^<^T^y\^o^vé skupiny.
Jeko halogenové s^bst-tuienty arylových skupin přichézetí v úvahu například atomy chloru nebo atomy bromu. - Jako substituované arylové skupiny - vt významu symbolu R4 lze uvést zejména: oetylOtnylovou skupinu (tolyoovou skupinu u, nitoctenyoovou skupinu ? chlorftnylovou skupinu.
Vt významu symbolu r3 je výhodnZ eVlová a m^e^t^^iovz skupina. Pro symbol r4 jsou výhodné následující skupiny: mmeylovZ skuppne, ttylové skuppna, cyklohexylovZ skupin?, fenylovZ skupina, 4-chlorftnylovZ skupina s 4-nitrffenylovZ skupina.
Pro symbol R' je výhotoá skupina vzorce
O ztjmén'a st zdíkem r3 přestavovaným mm tyl ovou skupinou jdoŽ i zejména v tomtb.nacl st zbyto kem R , znamenjícím vodík.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou vyrZbčt tím, že se sloučeniny obecného - vzorce II r1-n-ch0
I 2
N=0 v němž r1 má shora uv^ený význjo, cyH^^í na sloučeniny obecného - vzorce Ia (II)
-CN (Ia)
N v němž
Ρί' má shora uvedený význam, a v případě, Že r2 znamená skupinu -(OR^ ve které r4 má shora uvedený význam, acylují se sloučeniny obecného vzorce Ia nebo jejich adiční soli s kyselinami působením acylačních čičidel, která zavádějí skupinu ·-cor4, a zíslcané sloučenin1 se poppř±padě převedlou na adiční soU s kyselinami.
Cyklizace sloučenin vzorce II na sloučeniny vzorce Ia se provádí ve vhodném organickém nebo anorganickém rozpouštědle, například ve vodě, v alkenolu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylesteru karboxylové kyseliny, nappíklad etylesteru octové kyseliny, nebo ve směěi takových rozpouštědel, jako ve směěi vody a metanolu nebo výhodně ve směsi etylacetétu a metanolu, za přídavku cyklizačního činila, obvykle při toptotách od Odo 40 °C výhodně při 0 až 20 °C.
‘ Jako cyklizačni činidla jsou vhodné takové sloučeniny, které jsou ve vodném roztoku přítomny při hodnotě pH menší než 3, tedy například miineeóTni kyseliny, jako například · kyselina sírová, kyselina dusičná nebo kyselina fosforečná, výhodně kyselina chlorovodíková, avšak také silné organické kyseliny, jako triflorroctová kyselina. ИЧ cyklizaci se získá odpo^ídaící adiční sůl sloučeniny vzorce Ia s kyselinou. Sloučeniny vzorce Ia představuj 2 sloučeniny podle vynálezu, jestliže R znamená vodík.
Acylace sloučeniny vzorce Ia za účelem zavedení zbytku R ve významu skupiny -COR·, se může provádět o sobě známým způsobem působením vhodných acylačních činidel obecného vzorce III.
C 4'
X-C-R*(III) v němž0
II 4
X znamená napříkIad halogen, zejména chlor, skupinu -O-C-R , aryIoxyskupinu, zejména , tolytocyskupinu, eiπirlilčnylo:yrslupiπu nebo ni 1^101^0X1 skup inu, a R má shora uvedený význam.
Acylace se provádí ve vhodném rozpouštědle, jako například ve vodě nebo v polárním organickém rozpouštědle, jako v eimetyllommαmieu, dimelylsulfoxidu, pyridinu, nebo ve směsi rozpouštědel, jako nappíkIad ve směěi vody a melflinndoridu, nebo v nadbytku acylačního · účilně za míchán^ při toptotoch od 0 GC do teplot1 varu rozbuštodla nebo acylačního činieIa, výhodně při tiptotách od 0 do 20 °C. Pi acylaci je účilná přítomnost ^ddia vázajícího kyselinu, jako napříkIad pyridinu, h1drogennuiičltanu sodného nebo octanu sodného.
Subssiuuované 3-aminoaydnoniminy obecného vzorce I tvoří s anorganickými nebo organickými kyselinami adiční soU s kyselinami. K tvorbě takovýchto edičních s^o^rí s kyselinami jsou vhodné anorganické a organické kyseliny. Vhodnými kyselinami jsou napříkIad kyselina chlorovodíková, kyselina bromoooodková, kyseliny nιaitaleneisulfonlvá, zejména kyselina 1,5-eisllOonlvá, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina štavilová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina octová, kyselina sajicyllvá, kyselina benzoová, kyselina mravenčí, kyselina prlřilnlvá, kyselina pLvaI^ová, kyselina eilt1llctová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina pimelová, kyselina fumarová, kyselina maaeinová, kyselina jablečná, kyselina sulfamová, kyselina ^пу^г^^т^, kyselina gIukonová, · kysslina askorbové, kyselina iso^^^^vá, kyselina me liainulf onová, kyselina p-toluinsulfonová, kyselina cirrónová nebo kyselina adi^^á.
Výhodné jsou farmakologicky použitelné adiční soU s kyselinami. Adiční soU s kysslinami se mohou vyrábět obvyklým způsobem vzálmnným smísením složek, účelně ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle. Pi syntéze sloučenin vzorce Ia vznikáaí adiční soU těchto sloučei' nič s kyselinami.
Z edičních solí těchto sloučenin s kyselinami se mohou získávat volné sloučeniny obecného vzorce I popřípadě la popřípadě známým způsobem, například rozpuštěním nebo suspendováním ve vodě a zalkalZoováním, například hydroxidem sodným, a násseddjící izolací.
Potřebné výchozí sloučeniny obecného vzorce II se mohou vyrábět ·o sobě známým způsobem Streckerovou arninooiirilovou syntézou ze sloučenin obecného vzorce IV r'-^h2 (IV) v němž r' má shora uvedený význam, reakcí s formaldehyrdem a s kyselinou kyanovodíkovou popřípadě s kyanidem sodným ve vhodném rozpouštědle, například ve vodě, přičemž nejprve vzniká sloučenina obecného vzorce r’-nh-ch2-cn v němž , .
r' má shora uvedený význam, , která se nitrosací převede na sloučeninu obecného vzorce II.
Nitrosace se provádí známým způsobem ve vhodném rozpouštědle, při teplotách od 0 do 10 °C. Kyseeina dusitá se přUom obvykle získává z dusitanu alkaicckého kovu a chlorovodíkové kyssliny. Je účelné upravit vodní roztok sloučeniny vzorce V chlorovodíkovou kyselinou na hodnotu pH 1 až 3 a k míchaniému a ochlazenému roztoku této sloučeniny pak přikopat dusitan alkaicckého kovu ve · formě vodného roztoku.
Roztok získané. sloučeniny vzorce II lze přímo podrobit cyklizační reakci. Obvyklé je však účelně rozpuustt oitlosoeloučeoiou vzorce II·ve vhodném·organickém · rozpouštědle a v tomto roztoku, popřípadě po přidání dalšího rozpol tědla, provádět cyklizaci za vzniku sloučeniny vzorce I.
Sloučeniny·vzorce IV jsou zčásti známé popřípadě · se dají vyrábět podle následujících reakcí:
Rf-H + KHCO^R-CO-NHi (V) (VI) (VII)
R-CO-Nfy NaO(C—, (VII) (Vlil) (IV)
Přioom se sloučeniny vzorce V uvádějí nejprve známým způsobem v reakci s kyanátem draselným vzorce VI za vzniku sloučenin vzorce VII, které se opět známým způsobem oxidací chlornanem · sodným po Hoffmannově odbourání převád^í na sloučeniny vzorce IV.
ИЧ uvedeném významu symbolu r' lze sloučeniny vzorce V ozna^vat jako aminy, sloučeniny vzorce VII jako močoviny a sloučeniny vzorce IV jako hydraziny.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmakologicky poníž telné · adiční soU s kysseinami mají cenné farmakologické
Zejména výrazný je jejich účinek na srdeční oběhový systém. Ve srovnání s Molsidominem, tj. strukturně podobnou sloučeninou oachhzzjící se na trhu, působi · tyto sl ··učeniny v nižších dávkách a po ještě delší časové období. S^Oí^i^uií například krevní tlak stejně/tak jako tlak v plicní . tepně a tlak v levé komoře na konci diastoly a přispívají tak k odlehčení srdeční činnosti ve omylu antisnginózního účinku, ciiž by přioom provokovaly reflektorickou tachykardii. Oppoti 'sooučeninám s podobnou strukturou, které se po-ppsuUí v DOS 29 30 736, mejí tyto sloučeniny menší toxicitu. ..
Sloučeniny vzorce I a jejich farmakologicky pouuitelné adiční soli s kyselinami. se mohou tudíž podívat jako léčiva v humérmí meUdcíně, a to samooné, ve vzájemných Směěích nebo ve formě farmaceutických přípravků, které doooouuí unterálií nebo ^aplikaci a které jako účinnou složku obsáhlí účinnou dávku alespoň jedné sloučeniny vzorce I nebo její adiční soli s kyselinou, vedle obvyklých farmaceuticky pouuitelných nosných látek a přísad.
Tato léčiva se mohou aplikovat orálně, najpíklad vě formě pilulek, tablet, lakovaných tablet, dražé, tvrdých ielatnnových kapslí'a měkkých želatinboých kappsí, roztoků, sirupů, emuuzí nebo suspenzí nebo aerosolových srnče!.
Aplikace se všbk může provádět také ru^dně například* ve firmě čípků nebo pM°enturálně^ například ve formě injekčních roztoků, nebo peοkuflemLě,, například ve formě mmcsí nebo tinktur. }<'··.·. ·
6· v ...
Pro výrobu farmaceutických přípravků se s<oUívojí fermaceuticky1 inertní anorganické nebo organické nosné látky. Pro výrobu pilulek, tablet, dražé á tvrdých žulctinových kappsí se používá nappíklad lcktózy, kukuřičného škrobu nebo jejich derivátů, mastku, stearové kyseliny nebo solí stearové'kyseliny ctd. Nosnými látlrami pro měkké želetimové kapsle a čípky jsou zíkl^e^d tuky, vosky, p^ipevné a kapalné polyolyv přírodní nebo ztužené oleje ctd.
Jako nosné látky pro výrobu roztoků a sirupů, se hodí nappíklad voda, sae^terózic, invertní cukr, glukóza, polyoly atd. Jako nosné látky pro výrobu injekčních roztoků se hodí například voda, alkoholy, glycerol, polyoly., rutin^é oleje atd.
Farmaccuuické přípravky mohou vedle účinných láteka nosných látek obsahovat ještě přísady, jako ncppíklcd plnidla, látky umlňuOící rozpad, polUlc, lubrikátory, namáčela, stabilizátory, konzervační prostředky, sladidla, barviva, chulivé přísady nebo aromacizzuící přísady, zahuštovadla, zřuáivací prostředky, pdry, dále rozpouštědla nebo pomocná rozpouštědla nebo prostředky k dosažení depc^itní^h^o účinku, jakož i soli ku změně osmolického tlaku, povlakové prostředky nebo cntiixidcční prostředky. Tyto přípravky mohou .obsahovat také dvě nebo několik sloučenin vzorce I nebo jejich fcr'ickollgicky podž tulné ediční soli s kyselinami a ještě další terapeuticky účinné látky.
Takovými dalšími terapeuticky účinnými látkami jsou nappíklad: blikátory beta-receptorů, jako například Priprannlol, Ρίπάοίοΐ, Μεΐο^ο^Ι; ocsoOilatcčií prostředky, jako například CarbochrOmy; uklilňuOíií prostředky, jako iappíklcd deriváty barbitoοlvé kyseliny, 1,4-nznloaZesenУny a Мерг^шие^; diuretika, jak například Chhooothiczid; prostředky tinizuuící srdeční sval, jako například Hgitclové přípravky; prostředky snižující' krevní tlak, jako iappíklcd Hydalazii, ^.О^У^1о^С.Г!^1п, Prcžosii, Cliiidii, alkaloidy z rcuvoOfiu; prostředky, které snižuuí hladinu mastných kyselin v krvi, jekl například ^^uzdtaridL, Fehofibrat; prostředkyk profylaxi trombuy, jako například Phunprocoumon.
Sloučeniny vzorce I, jejich farmakologicky podžtulié ediční soli s kyselinami e farmaceutické přípravky, které ibssCiuuí jcko účinné látky sloučeniny vzorce I nebo jejich fcrmakilogicky pod!tulné ediční soli s kyselinami, su mohou pouuívíct u lidí při léčení popřípadě ze účelem předcházení onemocnění kardiovaskulárního systému, například jako cntihypertunsivní léčiva u různých forem vysokého krevního tlaku, při polírání popřípadě ze účelem profylaxe Anginy p^ioris ctd. Dávka su můžu mměit v rámci šiřokých mmzí e Ju nutno ji přizpůsolit v každém judiotivvém případě individuálním okolnostem.
2246*5
Obecně je při orální aplikaci pro lidské individuum zapotřebí denní dávky od asi 0,5 do 100 mg, výhodně od 1 do 20 mg Také u dalších aplikačních forem se denní dávka s ohledem na dobrou reaorpci účinných látek pohybuje v podobném rozsahu, tj. obecně rovněž pro jednoho - člověka představuje 0,5 ' až 100'mg Denní dávka se obvylúLe rozděluje do několika, např.. do 2 až 4.dílčích dávek.
Pokusy ilustrující antianginosní účinek - sloučenin vzorce I se proviád^ěl na nečistokrevných psech obojího polh.aví v pentobeabitalové narkóze (30 až 40 вд/kg i. v.) nebo v urethan-chloralosové narkóze (3 ml/kg směsi urethanu a chloralosy i. v. = 20 mj/kg chloralosy á 250 mg/kg ure^anu),. Dýchání zvířat se . zajišluje respirátorem Bird-Штk-7. Konečný vydechovaný obsah oxidu uhličitého (měřené pomocí zapisovače infračervené absorpce) činí mezi
4,5 a 5 ·% objemovými - Po ceouu dobu polusuu dosáávaaa zvřřata spouu o pen t ober bit aovvuu narkózou trvalou infuzi pentrborbOttlu i. v. = 4 mg (v 6 ^l) kg/h, aby se zaústila konstantní hloubka narkózy.
Zvířata s drettn-σhloraloáovod narkózou nedostávala žádnou trvalou infuzi. Infuze byla zaváděna do Véna cepl-ieHca. Po - přípravě. - pokusného zvířete bylo nutno vyčkat asi 1 hodinu, až - se upraví všechny htjmod;yn1^eické parametry (steady statě). Potom se začne s vlastním pokusem.
K určení středního periferního krevního tlaku (=BD) se měří systolický a diastolický krevní tlak periferně v Ateria femorsais Stathmiovým snímačem tlaku. Signál pro LÝEDP (tlak v levé komoře na konci dLastoly) a srdeční frekvenci (=HF) byl přenášen MU arovým katetrem zasunutým tepnou do levé srdeční komory· Druhým katetrem zasunutým hrdelní žílou byl snímán střední krevní tlak (=PAP) v - pulmonáání tepně (Arteria pulim^Ui). Získané výsledky jsou uvedeny v následnici tabuLce:
.Tabulka .
Látka | Dávka | LVEDP | PAP | BD | HF | |
mg/kg | A Pa | Δ Pa | A Pa | Ab/min | ||
A | 0,05 | -266,6 | -130,3 | -5 333 | 0 | |
B | 0,1 | -666,6 | -666,6 | -7 999,3 | +15 | |
C | 0,01 | -130,3 | -666,6 | -3 333 | +10 | |
D | 0,1 | -533,3 | -600 | -9 332,5 | +25 | |
E | 0,01 | -333,3 | -266,6 | -2 66<6,4 | + 10 | |
F | 0,1 | -400 | -800 | -9 332,5 | - 5 | |
MOL | 0,1 | -306,6 | -213,3 | -2 399,8 | + 3 | |
ISDN | 0,1 | -466,6 | -280 | - 800 | + 7 |
Vvasvělivky k tabulce:
A = 3-(N-metyl-N-/tβtra)tУdOr---hternl-S,S-dioxid/tmLno)sydnonimin-tydroolU.rrid
B = 3-(4-βro:ιqrktrbrnylpiperazin-1-yl)8dcno>nimin-ty(d?ochlorid
C = 3-(N-meeyl-N-/ te tr atyddOo---hternl·-S, S-diorid/шιt.noLnl04(4-tS !r oeanzoy 1) sydnonimin D = 3-( N-me tyl-ty/ , ^^ox^^/emino) -^6-cyklrhexylkar ton^s^nontainE » 3-(4-eto2lkarooonlpipeertzn-1-yl)-N6/Clklohexylktrbony18yinonimid
F = 3-(4-erOJlrkarorIny.piperazin-1-yl)-N6/tcety18yininimin
MOL= Moosidomin (srpvnávací látka)
ISDN = isoaorbiddinitrát (srovnávací látka)
LVEDP = tlak v levé komoře na konci diastoly PAP - střední tlak v pulmonální tepně BD = střední periferní krevní tlak НЕ = srdeční frekvence ( Ab/min = tepy za minutu)
V následujících příkladech se údaje % vztahují na % hmotnostní·
Příklad 1
3-[N-metyl-N-(tetrahydro-3-thienyl-S,S-dioxid)amino]sydnonimin-hydrochlorid
20,5 g 1-metyl-1-(tetrahydro-3-thienyl-S,S-dioxid)hydrazin-hydrochloridu se rozpustí ve 120 ml vody. К tomuto roztoku se při teplotě 0 až 5 °C přikape roztok 4,9 g kyanidu sodného v 10 ml vody a potom rovněž při teplotě 0 až 5 °C 8,3 ml 40% roztoku formaldehydu. Potom se nechá reakční směs zahřát na teplotu místnosti a míchá se 15 hodin, potom se ochladí na teplotu 0 až 5 °C a upraví se asi 8 ml koncentrované chlorovodíkové kyseliny na pH 1 až 2. Potom se -6,9 g dusitanu sodného rozpustí v 15 ml vody a tento roztok se přikape při teplotě 0 až 5 °C, přičemž se vyloučí olej. Tento olej se extrahuje etylacetátem (100 ml), organická fáze se vysuší síranem sodným. Po přidání 100 ml metanolu se při teplotě 5 až 10 °C během 2 až 3 hodin zavede celkem asi 70 až 80 g chlorovodíku. Nyní se reakční směs ochladí na 0 °C a dále se míchá 2 hodiny, produkt se odfiltruje a překrystaluje se ze směsi isopropanolu a vody. Teplota tání 177 až 179 °C, výtěžek: 8,3 g (35 % teorie).
Gyklizace probíhá podobně, když se místo chlorovodíkové kyseliny použije kyseliny sírové, kyseliny dusičné, kyseliny fosforečné nebo trifluoroctové kyseliny nebo/a když se cyklizace provádí při teplotách od 0 do 40 °C nebo/a nahradí-li se metanol odpovídajícím množstvím etylacetátu, etanolu, isopropanolu, n-propanolu, isobutanolu nebo n-butanolu.
Příklad 2
3-(4-e toxykarbonylpiperazin-1-yl)sydnonimin-hydrochlorid g 1-etoxykarbonyl-4-aminopiperazinhydrochloridu se rozpustí ve 120 ml vody. Potom se při teplotě 0 až 5 °C přikape roztok 4,9 g kyanidu sodného v 10 ml vody a potom rovněž při teplotě 0 až 5 °C 8,3 ml 40% roztoku formaldehydu. Potom se nechá reakční směs zahřát na teplotu místnosti a reakční směs se dále míchá 15 minut, potom se ochladí na 0 až 5 °C a potom se upraví asi 8 ml koncentrované chlorovodíkové kyseliny na hodnotu pH 1 až 2. V 15 ml vody se rozpustí 6,9 g dusitanu sodného a tento roztok se při teplotě 0 až 5 °C přikape ke shora uvedené reakční směsi, přičemž se vyloučí olej. Tento olej se extrahuje 100 ml etylacetátu, organická fáze se vysuší síranem sodným a po přidání 100 ml metanolu se při teplotě 5 až 10 °G po dobu 2 až 3 hodin zavede celtám asi 70 až 80 g chlorovodíku. Nyní se reakční směs ochladí na 0 °C a míchá se dále 2 hodiny, produkt se odfiltruje a překrystaluje se z isopropanolu. Teplota tání 170 až 171 °e; výtěžek: 12,6 g (45 % teorie).
Cyklizace probíhá podobně, když se místo chlorovodíkové kyseliny použije kyseliny sírové, kyseliny dusičné, kyseliny fosforečné nebo trifluoroctové kyseliny nebo/a když se cyklizace provádí při teplotách od 0 do 40 °C nebo/a nahradí-li se metanol odpovídajícím množstvím etylacetátu, etanolu, isopropanolu, n-propanolu nebo n-butanolu.
Příklad 3
3-( N-metyl-N-/tetrahydro-3-thienyl-S, S-dioxid/amino )-N6-etoxy kar bonylsydnánimin
5,4 g 3-(N-metyl-N-/tetrahydro-3-thienyl-S,S-dioxid/amino) sydnonimin-hydrochloridu a 4,2 g hydrogenuhličitanu sodného se rozpustí ve vodě (v 50 ml) a získaný roztok se β
spojí 8 roztokem 3,25 g etylesteru chlorraravenčí kyseliny v 50 ml metylenc№.oridu· Po 24 hodinách míchání při teplotě místnooti se směs zfiltruje, meeylenchloridová fáze se zahustí, zbytek se sppojí s odfiltoovirnou pevnou látkou a přetarystoluje se z 30 ml metanolu.
Teplota tání: 239 až 142 °C. Výtěžek 2,3 g (38 % teorie).
Analogickým způsobem jako je popsán v tomto příkladu se vyrobí následnicí sloučeniny, přičemž za teplotou tání se uvádí, v kterém rozpouštědle a při jaké reakční teplotě se provádí acylace.
3-[N-metyl-N-(tetaιhydto-3-thienyl-S,S-dioxid)mlno]-N6-benzoyltydnonimin) tepLota tání 152 až 153 °C; ve eměsi vody a metylenchloridu při teplotě 10 °C;
3-[N-me tyl-N-(tetoahydro-3- thieiyl-S, S-dioxM) aminoJ-N^-C ni tro tenzoy 1) aydnonimin, teplota tání 221 'až 222 °C (rozklad); ve směsi vody.a ieeylenchlorldu při teplotě 20 °C;
З-^-о^у1---(teteabydro^-tW-e^l^, íS-dioxid) amino0-N--cyklohe:χУLkarbonyltydnoniiin-tydrochlooid, teplota tání 150 °C (rozklad); ve vodě při 0 °C;
3-[N-iety1-N--tetrahydro-3-thien1L“S,S-dioxid)amino]-^N-(4-iitylbtnzoo1 ^yinonimln, teploto toní H6 až I49 °C; ve směsi vody a ietyltncch.orldu při teploto 20 °C;
3-Ч4-e0OJykarbonylplperazin-11yl)-N-t·otO2kaab0olyLt1ydnrnliin, teplota tání 170 až 172 °C; ve vodě při teplotě 20 °C;
^to-etojydcartonylp^erazin-11yl)-N-C-cyklote1llatboo1Lt1ddnrnliin, t^lota tání 136 až 137 °C; ve vodě při teplotě 0°C;
3-(4-erO2yrkarbonylplperazin-1 ^1)-^-eezroyt1ddnonliin, toploto tání 159 až 160 °C; ve směsi vody a mitylenchlorldu při teplotě 25.°C; .
3-(4-eroэyrkarbonylplperazln-1-yl)-N6-(rto2Qa:ab0onylatb0onyl)1ydnrnliin, toploto tání 123 až I24 °C; ve smíte i vody a mýlenchlor^u při tep-otě 0 °C; 3-(4-etrχ1karb01W1Plperazin—1-yl--N6_(4-0.°.Obeezroyl)1ydnoniiin, teplota tání 203 až .λ ' 207 °C (rozklad); ve směsi vody a ietylenchlorldu při teplotě 20 °C;
3-(4-·rOJ1karboln1.piperazin-1-yl--N<-ppoalr1yt1ddnoniiin, teploto tání 151 až 152 °C; ve vodě při teplotě 10 °C;
3-(4-erox1aar-onn1piiPttaZл-1-yl)-N.-(1-adaniaty1kaгbonyl)t1dnonimin, teplota tání 215 .
až 216 °C; ve směs Z vody a ietylenchlorldu při . teplotě 20 °C;
3-(4-(ttoxyaarbory1piiptaain-1-y1)-N6-(3-[- pinanylkarbonn1)tydnonimin, teplota tání
145 až I46 °C; ve směsZ vody a metylenchloridu při toplotě 20 °C; tttrah1dro-3-tlhLenyl-S,S-dlrxid)^mlnr]--6- (4-meroxybenzrylt Byd^nimi^ teplota tání 140 až H3 °C; v diietylrormaiZdu při teplotě 10 °C;
3-[ N-e tyl.--- (to tra^dr o-» 3·» toteny.^, S-dioxld) amino] -N^-me tox^ar toryl sydiaonnLmi.in, topte ta toní HO až 143 °C; ve vodě p4 toplotě 0 °C;
<· 3-[N-iety1.-N-(ttttaιhydro-3-thiexnУ.-S,S-dioxld)aiinor-N6-(4-chLorbenzoyl)tydnoniInin, teploto tání H1 až H3 °C; ve směsi vody a mmtylenchlorteu při toptetě 20 °C;
3-[N-iety1-N--ttttahydror--thitxn1.-S,S-dloxid)ailno]-N6-ploaloyl8ydnonliin, teplota tá\ ní - 160-až I62 °C; ve vodě při toplotě I0 °C;
22464·
3-[N-metyl-N-( tetrehydro-J-thlenyl-SS^dioxi domino] -No-etoxykerbonylk0rbonyLsydnonimin, teplota tání 147 až 15° °C; ve směsi vody a metyHnchlořidu při teplotě 0 °C;
3-(4-etoxykarbonylpiperazin-1-yl)-Nmmetoxykarbonylsydnonimin. teplota táni 181 až 183 °C; vm vodě při 0 °C;
3“(4-etooykarbotιnSliρpmaainil-sl)-n6_(4~metylbenzoyl)sldnonimin, t.eplota t-éní 165 až
166 °C; vm směsi vody a memylenchloridu při teplotě 20 °C;
d-^-etoo^arton^piperazin-1·^1)-11^^4 nitrobenzoyl)sydnoni-min, te^ota tání 210 až 212 °C: ve vody a metylenchloridu při teplotě 20 °C;
Příklad 4
6 g 3-(4-ettoskarboniS1ippeak.in~1-s1)lSyclntnimin-hydrochloridu se míchá ve směsi ml acetanhydridu a 20 ml absolutního pyridinu 14 hodin při teplotě místnoH. Sraženina se odfiltruje a promuj se metylenchloridem. Teplota tání 164 až 165 °C; výtěžek 3,5 g (62 % teorie).
Analogickým způsobem jako je popsán v tomto příkladu se dají vyrobbt následující sloučeniny, přičemž za teplotou táni se uvádí, kterým acylačním činidlem a při které reakční teplotě se acylace provádí.
3-[ň-metyl-n-( terkaSydro-3·etheiny-sS,S-dtoxidaa□ino]-N6-meto:osaβtyssy(d10ϊn.mi:n, teplota tání '5^1 až 153 °C; ve směsi meeoxysaetanhydridu a pyridinu při teplotě 20 °0;
^[ϊ-^ΡΝ-Λ eeerahsdrt-3-thienyl-S,S-dtoxidaamino]-í6_aceSylsydnonimii, tání
102 až 164 °c; v acetanhydridu při teplotě 5 °C;
3-(4-mettxySУabrbnSpippmrazn-1-yl)-н6-acmtyl·sydnonimin, te^ota táií 188 až 19' °C; v acetanhydridu při teplotě 50 °C;
3-(4-meeoxoSyabrbnlpipimnkin-1-sl)-N0-meeoxosaetylsydionimii, teplota táií 148 až - 151 °C; ve směsi meeoxyaaetanhydridu a pyridinu při teplotě 40 °C.
následnicí příklady ilustrují složení a přípravu farmaceutických přípravků.
Příklad 5 .
Měkké želatinové kapsle, obsahnuící 5 mg účinné látky v jedné kapsli;
J-[Jч'mety1’W(tetrahsdrt-3-thiensl-S>S-dioxidaamint jsydnonimin směs triglyceridů získaná frakclonováním kokosového tuku celkový obsah kapsle
Příklad 6
Injekční roztok, obsáhuuící 1 mg účinné látky v 1 ml:
3-[h-metyl-.»-(tetrahsdrt-3-thiensl-S,S-dtoxidaamint]lydnonimiImhhSdothiorid polyetylen^y^l 400
ML..1 kiapslj, mg
50 mg
155 mg
0,3 mg na 1 m ,0 mg
224645 - 10
chlorid oodný | na 1 ff 2,7 mg |
voda pro v injekční účely | do 1 ml |
Příklad · 7
Emulze, obsuaubici 3 mg účdnné látky na 5 al: | na 100 ml tmulot |
3-( 4-t tooykarbonnyiPpptazOn-1 -yl) oydniniman-^uУdΌchUorid | 0,06 g |
neubrální olej | podlt potřeby |
natrbiukarbojoyutyycelulóoz ‘ | 0,6 g |
polyojoretyltnsttarát | podlt potřeby |
čistý gl^ycerol cUulová přísada | 0,2 až 2,0 g podle potřeby |
voda (dtmineralizovaná.nebo destilovaná) | do 100 ul |
Příklad 8
Reekáání léková forma, obsaaujjcí 4 mg účdnné látky na 1 čípek: | na 1 čípek |
3- (4-e tnχekarbonyeldpetrzOn-1-yL)oydnonimdn | 4 mg |
základní hmota pro přípravu čípků | do 2 g . |
P Píkl a d 9
Tablety, obstauUjcí 2 mg účdnné látky na 1 tabletu: | na 1 tabletu |
3-[N-metyl-N- (tetn^ydro-l-thienyl-SjS-dioxid) aminoJ-N6-
-btnonyloydnQniminlaktát (jemná rozemletý) | 2 mg |
kulnuřdčný škrob (bílý) | 150 mg |
Ιζ^οοζ | 60 mg |
mdlk?o)α’·yetaldcká celulóza | 50 mg |
polyv lnylpyrrolddon | 20 mg |
Uořečnatá sůl stearové kyseliny | 2 mg |
natrjιůkzrbnoymetylovzný škrob | 25 mg 309 mg |
Claims (7)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby substttuováných 3-aminosydnoonminů c^O^e^c^r^i^l^o vzooce I v němžR^ znamená zbytek vzorceR-OOC-/!nebo zbytek vzorce %х'; f
- 2 4R znamená atom vodíku nebo skupinu -CO-R. .R3 znamená metylovou skupinu, etylovou sku.inu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, R^ znamená alifatickou skupinu s 1 &ž t\ txxxy uhlíku, které je popřípadě substituována alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku; cykloalifatickou skupinu s 5 sž 7 atomy uhlíku; bicykloalifatickou skupinu se 7 až 14 atomy uhlíku; iricykluallfatickou skupinu se 7 až 16 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 sr / ъtorny uhlíku, eryloxyskupinu se 6 až 12 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylovou skupinu s celkem 2 až 7 atoay uhlíku, arylovou skupinu se 6 &.ž 12 atomy uhlíku; arylovcm skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, která je monosubstituována, disubatituována nebo trisubstituována 1 až 3 atomy halogenu nebo/a 1 až 3 alkylovými skupinami s 1 už .', atomy uhlíku nebo/a 1 &ž 3 alkoxyskupinami s 1 až ] atomy uhlíku nebo/a 1 nebo 2 nitroskupinami, a jejich farm&kologicky použitelných adičních solí s kyselinami? vyznačující se tím, Že se sloučenina obecného vzorce IIR^N-CH^-CN i №0 v němž ř? iná shora uvedený význam., cyklizuje se sloučeninou obecného vzorce Iq v němž pJ má shora, uvedený význam, která může být přítomna také ve formě své adiční soli s kyselinou, a popřípadě se z adiční soli s kyselinou izoluje volná sloučenina obecného vzorce e. tato sloučenina nebo její adiční’sůl s kyselinou se popřípadě acyluje působením асу čenich činidel zavádějících sku4 A pinu -COR , kde R ’ má sbore uvedený význam, a získaná sloučenina popřípadě převede na adiční sůl s kyselinou.2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tímř že- se cykllzace provádí v rozpouštědle nebo v dispergátoru při teplotách od 0 do 40 Xý. výhodně při teplotách od 0 do 20 °C, působením cyklizačních činidel, která mají ve vodném .roztoku, hodnotu pH nižší než 3*
- 3* Způsob podle bodu 1 n?.bc/& ?, vyznačující se tím. íU &e výchosí látky volí tak, aby se získaly sloučeniny vzorce 1, v němž R' znamená metylovou nebo ©tylovou skupinu, R^' zna» mená alkylovou skupinu s 1 &ž 4 atomy uhlíku, metoxymetylc-vgu skupinu, cykloalkylovou skupinu s .5 až 7 atomy uhlíku, 2,6,6-trimetylbicyklo[3,1jhepx&nylovou skupinu, trícyklo [3,3~ 1 ,13* ^Jdekanylovou skupinu, metoxyskupinu, etoxyskupinu? fenosíýakupinu, etoxykarbonylovou skupinu, fenylovou skupinu, metylfenylovou skupinu, nitrofenylovou skupinu, chlorfenylovou skupinu.
- 4.. Způsob podle jednoho nebo několika bodů 1 až 3, vyzne^u^í se tím, že r1 znamená N-metyl-N(-tetrahydro-3-thienyl-SiS-dioxid) amino stopinu.o ‘
- 5. Způsob podle jednoho nebo několika bodů 1 až- 4, vyznačující se tím, že R ' znamená vodík nebo skupinu -COR$ a R^ znamená mm tylovou skupiny etylovou stopiny ^klohex^ovou stopinu, fenylovou skupinu, 4-chlorfmrylovou skupinu nebo 4-nitrofenyoovou skupinu.
- 6. Způsob podle jednoho nebo několika bodů 1 až 5, vyzi^í^í^t^ujCcí^··- se tím, že se výchozí látky volí tak, aby se získal jakožto sloučenina vzorce I 3-Nmetyl-N4tetralhydro3-thie:nrl·“ -S,S-dilxid)íminl]sydno]nimin nebo jeho adiční sůl s kyselinou.
- 7. Způsob podle jednoho nebo někoUka bodů 1 až 5, vyznaauujcí se tím, že se výchozí látky vólí tak, aby se získal. jakožto sloučenina vzorce I 3-t4-ttoxykωrbolnlliietrzinn1-yl)~ sydnonimin nebo jeho adiční sůl s kyselinou.S. Způsob podle jednoho nebo někoo.ika bodů 1 až 5, vyzn^č^cí se tím, že se výchozí látty .volí tak, aby se z^kal jakožto složenina vzorce 1 B-CN-me^i-Mtetottfh^ooB-thieinl-.S,S-ddoxid)aminl]-N®-nitlobenzly18ydnlnimin nebo jeto aditaí sůl s kyselinou.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19813107933 DE3107933A1 (de) | 1981-03-02 | 1981-03-02 | Substituierte 3-amino-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS224645B2 true CS224645B2 (en) | 1984-01-16 |
Family
ID=6126174
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS821412A CS224645B2 (en) | 1981-03-02 | 1982-03-02 | Method for producing substituted 3-aminosydnonimine |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4436743A (cs) |
EP (1) | EP0059356B1 (cs) |
JP (1) | JPS57158768A (cs) |
KR (1) | KR880001428B1 (cs) |
AT (1) | ATE13055T1 (cs) |
AU (1) | AU545292B2 (cs) |
CA (1) | CA1192905A (cs) |
CS (1) | CS224645B2 (cs) |
DD (1) | DD208617A5 (cs) |
DE (2) | DE3107933A1 (cs) |
DK (1) | DK149852C (cs) |
ES (1) | ES510015A0 (cs) |
FI (1) | FI820518L (cs) |
HU (1) | HU190683B (cs) |
IL (1) | IL65141A (cs) |
NO (1) | NO820476L (cs) |
NZ (1) | NZ199862A (cs) |
PH (1) | PH18696A (cs) |
PL (1) | PL136818B1 (cs) |
PT (1) | PT74507B (cs) |
RO (1) | RO84816B (cs) |
SU (1) | SU1097197A3 (cs) |
ZA (1) | ZA821327B (cs) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3107933A1 (de) * | 1981-03-02 | 1982-09-16 | Cassella Ag, 6000 Frankfurt | Substituierte 3-amino-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
JPS5859977A (ja) * | 1981-10-06 | 1983-04-09 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | 新規なn−アシルシドノンイミン誘導体およびその製法 |
US4517179A (en) * | 1983-04-29 | 1985-05-14 | Pennwalt Corporation | Rapid dissolving, uniform drug compositions and their preparation |
DK243084A (da) * | 1983-05-26 | 1984-11-27 | Takeda Chemical Industries Ltd | Perkutane farmaceutiske praeparater til udvortes brug |
DE3526068A1 (de) * | 1985-07-20 | 1987-01-22 | Cassella Ag | Substituierte 3-amino-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende pharmazeutische praeparate |
DE3702083A1 (de) * | 1987-01-24 | 1988-08-04 | Cassella Ag | Allylmercaptoacetyl-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
DE3732174A1 (de) * | 1987-09-24 | 1989-04-06 | Cassella Ag | Substituierte 3-aminosydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
US5221680A (en) * | 1988-01-14 | 1993-06-22 | Cassella Aktiengesellschaft | Substituted 3-aminosydnonimines |
FR2627696B1 (fr) * | 1988-02-26 | 1991-09-13 | Fournier Innovation Synergie | Nouvelle forme galenique du fenofibrate |
US5120732A (en) * | 1988-06-14 | 1992-06-09 | Cassella Aktiengesellschaft | Substituted 3-aminosyndone imines, a process for their preparation and their use |
DE4025604A1 (de) * | 1990-08-13 | 1992-02-20 | Cassella Ag | 3-dicyclohexylamino-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
DE4028679A1 (de) * | 1990-09-10 | 1992-03-19 | Cassella Ag | Substituierte 3-aminosydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
DE4031373A1 (de) * | 1990-10-04 | 1992-04-09 | Cassella Ag | 3-piperazino-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
WO1997017334A1 (fr) * | 1995-11-06 | 1997-05-15 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Derives d'imine de sydnone |
FR2758459B1 (fr) | 1997-01-17 | 1999-05-07 | Pharma Pass | Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation |
US6531158B1 (en) | 2000-08-09 | 2003-03-11 | Impax Laboratories, Inc. | Drug delivery system for enhanced bioavailability of hydrophobic active ingredients |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1695897C3 (de) | 1966-07-04 | 1979-02-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | N-Acyl-sydnonimine, deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
US3833580A (en) | 1966-08-09 | 1974-09-03 | Boehringer Sohn Ingelheim | 3-morpholino-n6-cyclohexylcarbonyl sydnonimine |
BE788052A (fr) * | 1971-08-26 | 1973-02-26 | Science Union & Cie Societe Fr | Nouveaux derives de la sydnone imine |
US3833589A (en) * | 1972-07-31 | 1974-09-03 | Sandoz Ag | Substituted sydnonimine nitrate esters |
DE2930736A1 (de) * | 1979-07-28 | 1981-02-12 | Cassella Ag | Pharmakologisch wirksame, substituierte 3-amino-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
DE3107933A1 (de) * | 1981-03-02 | 1982-09-16 | Cassella Ag, 6000 Frankfurt | Substituierte 3-amino-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
JPS5832870A (ja) * | 1981-08-24 | 1983-02-25 | Hiroyoshi Hidaka | 新規なシドノンイミン誘導体及びその製法 |
JPS5859977A (ja) * | 1981-10-06 | 1983-04-09 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | 新規なn−アシルシドノンイミン誘導体およびその製法 |
-
1981
- 1981-03-02 DE DE19813107933 patent/DE3107933A1/de not_active Withdrawn
-
1982
- 1982-02-15 DE DE8282101091T patent/DE3263342D1/de not_active Expired
- 1982-02-15 AT AT82101091T patent/ATE13055T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-02-15 EP EP82101091A patent/EP0059356B1/de not_active Expired
- 1982-02-16 FI FI820518A patent/FI820518L/fi not_active Application Discontinuation
- 1982-02-16 DK DK67682A patent/DK149852C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-02-16 NO NO820476A patent/NO820476L/no unknown
- 1982-02-19 US US06/350,366 patent/US4436743A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-02-26 RO RO106750A patent/RO84816B/ro unknown
- 1982-02-26 CA CA000397186A patent/CA1192905A/en not_active Expired
- 1982-02-26 DD DD82237741A patent/DD208617A5/de unknown
- 1982-03-01 HU HU82616A patent/HU190683B/hu unknown
- 1982-03-01 AU AU80966/82A patent/AU545292B2/en not_active Ceased
- 1982-03-01 ES ES510015A patent/ES510015A0/es active Granted
- 1982-03-01 ZA ZA821327A patent/ZA821327B/xx unknown
- 1982-03-01 NZ NZ199862A patent/NZ199862A/en unknown
- 1982-03-01 PH PH26931A patent/PH18696A/en unknown
- 1982-03-01 JP JP57030669A patent/JPS57158768A/ja active Pending
- 1982-03-01 IL IL65141A patent/IL65141A/xx unknown
- 1982-03-01 SU SU823398796A patent/SU1097197A3/ru active
- 1982-03-01 PL PL1982235274A patent/PL136818B1/pl unknown
- 1982-03-01 PT PT74507A patent/PT74507B/pt unknown
- 1982-03-02 CS CS821412A patent/CS224645B2/cs unknown
- 1982-03-02 KR KR8200898A patent/KR880001428B1/ko active
-
1983
- 1983-05-06 US US06/477,146 patent/US4551454A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PH18696A (en) | 1985-09-05 |
RO84816A (ro) | 1984-08-17 |
HU190683B (en) | 1986-10-28 |
ES8303404A1 (es) | 1983-02-01 |
DE3263342D1 (en) | 1985-06-05 |
DE3107933A1 (de) | 1982-09-16 |
RO84816B (ro) | 1984-09-30 |
DD208617A5 (de) | 1984-04-04 |
ES510015A0 (es) | 1983-02-01 |
EP0059356B1 (de) | 1985-05-02 |
NZ199862A (en) | 1985-04-30 |
IL65141A0 (en) | 1982-05-31 |
KR880001428B1 (ko) | 1988-08-08 |
KR830009062A (ko) | 1983-12-17 |
US4436743A (en) | 1984-03-13 |
FI820518L (fi) | 1982-09-03 |
DK149852B (da) | 1986-10-13 |
PT74507A (de) | 1982-04-01 |
DK149852C (da) | 1987-06-01 |
NO820476L (no) | 1982-09-03 |
AU545292B2 (en) | 1985-07-11 |
ATE13055T1 (de) | 1985-05-15 |
AU8096682A (en) | 1982-09-16 |
US4551454A (en) | 1985-11-05 |
PL136818B1 (en) | 1986-03-31 |
CA1192905A (en) | 1985-09-03 |
PT74507B (de) | 1983-11-08 |
ZA821327B (en) | 1983-01-26 |
IL65141A (en) | 1984-10-31 |
DK67682A (da) | 1982-09-03 |
EP0059356A1 (de) | 1982-09-08 |
JPS57158768A (en) | 1982-09-30 |
SU1097197A3 (ru) | 1984-06-07 |
PL235274A1 (cs) | 1982-10-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CS224645B2 (en) | Method for producing substituted 3-aminosydnonimine | |
US20220396547A1 (en) | SMALL MOLECULE INHIBITORS OF THE MITOCHONDRIAL PERMEABILITY TRANSITION PORE (mtPTP) | |
NO151463B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinazolinderivater | |
ES2274300T3 (es) | Nuevos profarmacos de (n-2-piridil-n-2-hidroxicarboniletil)-amida de acido 1-metil-2-(4-amidino-fenilaminometil)-benzimidazol-5-il-carboxilico, su preparacion y su uso como medicamentos. | |
JPH0128027B2 (cs) | ||
TW200804351A (en) | Novel cysteine protease inhibitors | |
EP0210474B1 (de) | Substituierte 3-Amino-sydnonimine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate | |
EP0276710B1 (de) | Allylmercaptoacetyl-sydnonimine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
EP0327808B1 (de) | Substituierte 3-Aminosydnonimine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
HUT70174A (en) | New 3-phenyl-sulphonyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane compounds and pharmaceutical compounds containing the same | |
HU183751B (en) | Process for preparing 3,4-disubstituted 1,2,5-oxadiazol-2-oxide derivatives | |
KR20230011967A (ko) | 1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-아민 유도체 | |
JPS60158190A (ja) | ヒダントイン誘導体およびその製法ならびにそれを含有する医薬 | |
DE3732174A1 (de) | Substituierte 3-aminosydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
EP0562796A1 (en) | Phenoxyacetic acid compounds and medical preparations containing them | |
EP0367036B1 (de) | Substituierte 3-Aminosydnonimine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
DE3921460A1 (de) | Substituierte 3-aminosydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
JPH0232069A (ja) | 置換された3‐アミノシドノンイミン、その製造方法及びその使用方法 | |
US3974164A (en) | Reserpic acid derivatives | |
KR880001429B1 (ko) | 치환된 3-아미노-시드논-이민의 제조방법 | |
JPH06306051A (ja) | ピリジルオキシアミド誘導体 | |
KR20140120903A (ko) | 여포 자극 호르몬수용체의 아고니스트로서 중수소화 티아졸리디논 유사체 | |
EP0471232A1 (de) | 3-Dicyclohexylamino-sydnonimine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
EP0429751A2 (de) | Substituierte 3-Aminosydnonimine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
JPH07188139A (ja) | アミド化合物 |