NO820476L - Fremgangsmaate til fremstilling av substituerte 3-amino-sydnoniminer - Google Patents
Fremgangsmaate til fremstilling av substituerte 3-amino-sydnoniminerInfo
- Publication number
- NO820476L NO820476L NO820476A NO820476A NO820476L NO 820476 L NO820476 L NO 820476L NO 820476 A NO820476 A NO 820476A NO 820476 A NO820476 A NO 820476A NO 820476 L NO820476 L NO 820476L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- atoms
- compound
- residue
- acid
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- QVZILVCJQMNOLN-UHFFFAOYSA-N 5-imino-1-oxa-3-azonia-2-azanidacyclopent-3-en-3-amine Chemical class N[N+]1=CC(=N)O[N-]1 QVZILVCJQMNOLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 41
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 34
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 29
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 17
- -1 alkoxycarbonyl radical Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims 1
- 150000001336 alkenes Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 claims 1
- PFZDKKMHPJCGGR-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(5-imino-1-oxa-3-azonia-2-azanidacyclopent-3-en-3-yl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCN1[N+]1=CC(=N)O[N-]1 PFZDKKMHPJCGGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 abstract description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 abstract description 2
- 229940000032 cardiovascular system drug Drugs 0.000 abstract 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 abstract 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 5
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 5
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 5
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229950009941 chloralose Drugs 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 3
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 3
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N Hidralazin Chemical compound C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- NDWXBYKPEJYBSY-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(5-imino-1-oxa-3-azonia-2-azanidacyclopent-3-en-3-yl)piperazine-1-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C(=O)OCC)CCN1[N+]1=CC(=N)O[N-]1 NDWXBYKPEJYBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 2
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical compound N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical class C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009935 nitrosation Effects 0.000 description 2
- 238000007034 nitrosation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- PEHFQQWAINXOQG-UHFFFAOYSA-N (2-methoxyacetyl) 2-methoxyacetate Chemical compound COCC(=O)OC(=O)COC PEHFQQWAINXOQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine Chemical class N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241001608331 Gonyaulax digitale Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N Meprobamate Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(N)=O NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005219 aminonitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000007656 barbituric acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960000516 bezafibrate Drugs 0.000 description 1
- IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N bezafibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N chloralose Chemical compound O1[C@H](C(Cl)(Cl)Cl)O[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]21 OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N 0.000 description 1
- 229960002155 chlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- VQKLRVZQQYVIJW-UHFFFAOYSA-N dihydralazine Chemical compound C1=CC=C2C(NN)=NN=C(NN)C2=C1 VQKLRVZQQYVIJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002877 dihydralazine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- FEZAVRDHPWVEFW-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-aminopiperazine-1-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)N1CCN(N)CC1 FEZAVRDHPWVEFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002474 hydralazine Drugs 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001867 inorganic solvent Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003049 inorganic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004815 meprobamate Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 1
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- XLFWDASMENKTKL-UHFFFAOYSA-N molsidomine Chemical compound O1C(N=C([O-])OCC)=C[N+](N2CCOCC2)=N1 XLFWDASMENKTKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004027 molsidomine Drugs 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002832 nitroso derivatives Chemical class 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- DQDAYGNAKTZFIW-UHFFFAOYSA-N phenprocoumon Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC)C1=CC=CC=C1 DQDAYGNAKTZFIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004923 phenprocoumon Drugs 0.000 description 1
- 229960002508 pindolol Drugs 0.000 description 1
- PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N pindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=NC=C[C]12 PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001007 puffing effect Effects 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229940080360 rauwolfia alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 239000012749 thinning agent Substances 0.000 description 1
- 238000007395 thrombosis prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/04—1,2,3-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-oxadiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av farmakologisk virksomme substituerte 3-amino-sydnon-iminer med den generelle formel I
samt deres farmakologisk godtagbare syreaddisjonssalter, hvori
R.j betyr resten
eller resten-
2L
R betyr hydrogen eller resten -CO-R ,
R3 betyr metyl, etyl, propyl, isopropyl,
R<4>betyr en alifatisk rest ^med 1 til 4- Cr-atomer, som også kan være substituert med alkoksy med 1 til 3 C-atomer,
eller en cykloalifatisk rest med 5 til 7 C-atomer, en bi-cykloalif ati sk rest med 7 til 14- C-åtomer, en tricykloalifatisk rest med 7 til 16 C-atomer, en alkoksyrest med 1 til 6 C-atomer, en aryloksyrest med 6 til 12 C-atomer,
eller en alkoksykarbonylrest med til sam-men 2 til 7 C-atomer, en arylrest med 6 til 12 C-atomer, en arylrest med 6 til 12 C-atomer, mono-, di- eller trisubstituert med 1 til 3 halogenatomer, og/eller 1 til 3 alkylrester med 1 til 3 C-atomer,. og/eller 1 til 3 alkoksyre ste r med 1 til 3 C-atomer, .og/eller 1 eller 2 nitrogrupper.
De for R<4>angitte alifatiske rester, alkoksyrester eller alkoksykarbonylrester, kan være rettlinjet eller forgrenete. Som for R<4>anførte alifatiske rester, kommer det spesielt i betraktning acylrester med 1. til U C-atomer. Som for R<4>angitte alifatiske rester, som er substituert med alkoksy med 1 til 3 C-atomer, er det spesielt å nevne metoksy-metylresten. Som for R<4>angitte cyklo- alifatiske rester, kommer det fremfor alt i betraktning cykloalkylrester med 5 til 7 C-atomer, spesielt cyklo-pentyl, og fortrinnsvis cyklohexyl. Som for R<4>angitte bicykloalifatiske rester, kommer det spesielt i betraktning 2, 6,6-trimetylbicyklo_/_ 3,1 ,_l7-heptan-3-yl ( =pinanyl). Som for R<4>angitte tricykloalifatisk rest, kommer det spesielt i betraktning tricyklo/ 3,3,1,1 3 '_77-decan-1-yl(=adamantyl). Som for R4 angitte alkoksyrester, kommer det spesielt i betraktning metoksy- og etoksyrester. Som for R<4>anført alkoksykarbonylrest kommer det spesielt i betraktning etoksykarbonylrest. Som for R<4>anføre arylrester er f. eks. å nevne a- eller B-naftylrest er, spesielt imidlertid fenyl-•rester. Som for R<4>anføre aryloksyrest er er det f. eks.
å nevne a- eller 3-naftoksyrester, spesielt imidlertid fenoksyrest er. De for R<4>anførte arylrester kan være mono-di- eller trisubstituerte,. imidlertid også en tri3ubstitu-sjon, ~:kan det maksimalt være til stede 2 nitrogrupper, som eksempelvis 2-metyl-4-, 6-dinitrof enyl og 2-klor-6-metyl-4.-nitrof enyl. Som halogensubstituenter for arylrestene kommer det f. eks. i betraktning klor- og bromatomer. Som for R<4>anførte substituerte arylrester er det spesielt å nevne: Metylrfenyl(tolyl), nitro-fenyl eller klor-fenyl.
3LFor R er etyl og metyl foretrukket. For R er det foretrukket: Metyl, etyl, cyklohexyl, fenyl, 4-klor-fenyl og 4-nitro-f enyl. For R 1 er resten
spesielt med R 3_-metyl, samt spesielt i kombinasjon med R = hydrogen foretrukket. Forbindelsene med den generelle formel I kan fremstilles ved at forbindelser med den generelle formel II cykliseres til forbindelser med den generelle formel Ia
og for det tilfellet at R 2 = -C0R\ L acyleres forbindelsene med formel Ia eller deres syreaddisjonssalter med acyleringsmidler som innfører resten -C0R<4>, og de således dannede forbindelser overføres eventuelt til syreaddisjonssalter.
Cykliseringen av forbindelsene II til forbindelsene ■ Ia, gjennomføres i et egnet organisk eller u-organisk oppløsningsmiddel, eksempelvis vann, en alkanol,
med 1 til 4- C-atomer, en karboksylsyrealkylester, eksempelvis eddiksyreetylester, eller en blanding av slike opp-løsningsmidler som vann-metanol eller fortrinnsvis eddiksyreetylester-metanol, under tilsetning av cykliseringsmidler, normalt ved temperaturer fra 0 til 4-0°C, fortrinnsvis ved 0 til 20°C. Som cykliseringsmidler er slike egnet som vandig oppløsning innstiller en pH-verdi under 3, altså f. eks. mineralsyrer, som svovel-, salpeter- eller fos-forsyre, fortrinnsvis klorhydrogen, men også sterke organ-" iske syrer, som trifluoreddiksyre. Ved cyklisering fåes det tilsvarende syreaddisjonssalter av forbindelse Ia. Forbindelsene med formel Ia er forbindelser ifølge opp-
p finnelsen i idet tilfellet at R = hydrogen.
Acyleringene av forbindelse" med formel Ia for innføring av resten R 2 = -COR L, kan gjennomføres på i og for seg kjent måte med egnede acyleringsmidler med formel III
hvori X f. eks. betyr halogen, spesielt klor,
aryloksy, spesielt tolyloksy, dinitrofenyloksy eller nitrør fenyloksy. Acyleringen gjennomføres i et egnet oppløs-ningsmiddel som f. eks. vann eller et polart organisk opp-løsningsmiddel, som dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, pyridin, en oppløsningsmiddelblanding, som f. éks. vann/ metylenklorid, eller i et overskudd av acyleringsmiddel
hensiktsmessig under omrøring ved temperaturer fra 0°C til oppløsnings- eller acyleringsmidlets koketemperatur, fortrinnsvis fra 0 til 20°C. Ved acylering er det hensiktsmessig med nærvær av et syrebindehde middel som f. eks. pyridin, natriumhydrogenkarbonat eller natriumacetat.
De substituerte 3-amino-sydnoniminer med den generelle formel I, dannes syreaddisjonssalter- med uorganiske eller organiske syrer. Fpr dannelse av slike syre-addis j ons salter er det egnet uorganiske og organiske syrer. Egnede syrer er f. eks. klorhydrogen, bromhydrogen, naftalin-disulfonsyrer, spesielt naftalindisulfonsyre (1,5), fos-forsyre, salpetersyre, svovelsyre, oksalsyre, melkesyre, vinsyre, eddiksyre, salicylsyre, benzosyre, maursyre, propionsyre, pivalinsyre, dietyleddiksyre, malonsyre, rav-syre, pimelinsyre, fumarsyre, maleinsyre, eplesyre, sulfa-minsyre, fenylpropionsyre, gluconsyre, ascorbinsyre, iso-nikotinsyre, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, sitron-syre- eller adipinsyre. Det foretrekkes farmakologiske godtagbare syreaddisjonssalter. Syreadddisjonssalter kan fremstilles som vanlig ved sammenføring av komponentene hensiktsmessig i et egnet oppløsnings- eller fortynnings-?middel. Ved fremstilling av forbindelse med formel I frem-kommer syreaddisjonssalter. Fra syreaddisjonssaltene kan de fri forbindelser med den generelle formel I resp. Ia hvis ønsket fremstilles på kjent måte, dvs. ved oppløsning eller suspensjon i vann og alkalisk innstilling, f. eks. med natron-lut og. etterfølgende isolering.
De nødvendige utgangsforbindelser med den generelle formel II kan fremstilles på i og for seg kj)ent måte etter Strecker's aminonitrilsynt ese av forbindelse med den generelle formel IV
ved omsetning med formaldehyd og blåsyre resp, natrium-cyanid i et egnet oppløsningsmiddel, f. eks. vann, idet det i første rekke oppstår en forbindelse med den generelle
formel V
som ved nitrosering overføres til en forbindelse II. Nitro-seringen gjennomføres på kjent må>te i et egnet opp-løsningsmiddel, fortrinnsvis i vann, ved temperaturer fra 0 til 10°C. Salpetersyrlingen frembringes derved normalt fra et alkalimetallnitrit og saltsyre. Det er hen-' siktsmessig p innstille den vandige oppløsning av forbindelsen V med saltsyre til en pH-verdi på 1 til 3, og å tildryppe alkalimetallnitrit i form av en oppløsning til en omrørt pg avkjølt oppløsning av forbindelsen.
Oppløsningen av den dannede forbindelse II kan direkte underkastes cykliseringsreaksjon. Normalt er det imidlertid hensiktsmessig først å oppta nitrosoforbindelse II i et egnet organisk:oppløsningsmiddel og deri gjennomføre cykliseringen til forbindelsen med formel I, eventuelt etter tilsetning avet ytterligere oppløsningsmiddel. Forbindelsene med formel IV er delvis kjent, resp. lar seg fremstille etter følgende omsetninger:
Derved omsettes forbindelse V i første rekke på kjent måte, med kaliumcyanat VI til forbindelsen VII som igjen på kjent måte ved oksydasjon med natriumhypoklorid etter Hoffmann-avbygning overføres til forbindelsen IV.
Ved den angitte betydning av R er forbindelsene V å be-tegne: som aminer, forbindelsene VII som urinstoffer og forbindelsene IV som hydraziner.
Forbindelsene med den generelle formel I og deres farmakologisk godtagbare syreaddisjonssalter har verdifulle
farmakologiske egenskaper.
Spesielt utpreget er deres virkning på hjerte-kretsløpsystemet. Sammenlignet med den i handelen be-finnende strukturlignende forbindelse Molsidomin virker de lavere doser og over et ennå lengre tidsrom. De senker eksempelvis blodtrykket likeledes som pulmonalarterie-trykket og det venstre ventrikulære sluttdiastoriske trykk og bidrar således til en avlastning av hjerteydelsen i form av en antianginøs virkning uten derved å provosere en re-flektrorisk tachykardie. I forhold til de tilsvarende byggede forbindelser ifølge DE-OS 29 30 73° har de en mindre toksisitet.
Forbindelsene med formel I og deres farmakologisk godtagbare syreaddisjonssalter kan derfor administreres på mennesker som legemiddel alene, i blanding med hverandre eller i form av farmasøytiske tilberedninger, som muliggjør en enteral eller parenteral anvendelse, og som som aktiv be-standdel inneholder en virksom dose av minst en forbindelse med formel I, eller et syreaddisjonssalt herav ved siden av vanlig farmasøytiske ufarlige bære- og tilsetningsstoffer.
Legemidlene kan administreres oralt, f. eks. i form av piller, tabletter, lakktabletter, drageer, hård-
og mykgelatinkapsler, oppløsninger, siruper, emulsjoner eller suspensjoner, eller aerosolblandinger. Administrer-ingen kan imidlertid også foregå rektalt, f. eks. i form av suppositorier eller parenteralt, f. eks. i form av injek-sjonsoppløsninger, eller perkutant, f. eks. i form av salter eller tinkturer.
For fremstilling av de farmasøytiske preparater kan det anvendes farmasøytiske inerte uorganiske eller organiske bærestoffer. For fremstillingen av piller, tabletter, drageer eller hårdgelatinkapler, kan man f. eks. anvende laktose, maisstivelse eller dérivater herav, talkum*stearinsyre eller deres salter etc. Bærestoffer for mykgelatinkapsler og suppositorier er f. eks. fett, voks, halv-faste og fyltende polyoler, naturlige eller herdede oljer, etc. Som bærestoffer for fremstillingen av oppløsninger og siruper egner det seg f. eks. vann, sakkarose, invert-sukker, glukose, polyoler etc. Som bærestoffer for fremstilling av injeksjonsoppløsninger egner det seg f. eks. vann, alkoholer, glycerol, polyoler, planteoljer, etc.
De farmasøytiske preparater kan ved siden av
de virksomme stoffer og bærestoffer dessuten inneholde tilsetningsstoffer som f. eks. fyllstoffer, dr øyestof f er, spreng-midler, bindelmidler, glide-, fukte-, stabiliserings-, emulgerings-, konserverings-, søtnings-, farvings-, smaks-, eller aromatiserings-, fortyknings-,fortynningsmidler, pufferv stoffer, videre oppløsningsmidler eller oppiøsningsfor-midlere eller midler til å oppnå en depoteffekt, samt salter til endring av det osmotiske trykk, overtrykksmidler eller antioksydanter. De kan også inneholde to eller flere forbindelser med formel I eller deres farmakologisk godtagbare syreaddisjonssalter og dessuten andre terapeutiske virksomme stoffer.
Slike andre terapeutiske virksomme stoffer er eksempelvis: 3-reseptorblokkerere, som f. eks. propanolol, pindolol, metoprolol, vasodilatorer, som f. eks. karbo-kromen, beroligelsesmidler, som f. eks. barbitursyrederi-vater, 1,4-benzodiazepiner og meprobamat, diuretika, som f. eks. klortiazid, hj ertetoniserende midler, som f., eks. digitalispreparater, blodtrykksenkende midler, som f. eks. hydralazin, dihydralazin, prazolsin, klonidin, rauwolfia-alkaloider, midler som senker fettsyrespeilet i blodet, som f. éks. bezafibrat, fenofibrat, midler for trombosepro-fylaks, som f. eks. fenprocumon.
Forbindelsene med formel I, deres farmakologisk godtagbare syreaddisjonssalter, og farmasøytiske pre-
parater som inneholder forbindelser med formel I, eller deres farmakologisk godtagbare syreaddisjonssalter som virksomt stoff, kan anvendes på mennesker ved bekjempelse resp. forebyggelse av sykdommer i det kardiovaskulære system,
eksempelvis som antihypertensivt legemiddel ved de for-skjellige former av høyt blodtrykk ved bekjempelse resp. forebygning av Angina pectoris osv. Doseringen kan varieres innen vide grenser, og er i ethvert tilfelle å tilpasse den individuelle tilstand. Vanligvis er ved oral admini-strering pr. menneskeindivid hensiktsmessig en dagsdose-. på ca, 0,5 til 100 mg, fortrinnsvis 1 til 20 mg. Også ved andre applikasjonsformer ligger dagsdosen på grunn av de virksomme stoffers gode resorpsjon i tilsvarende mengde-område, dvs. vanligvis likeledes ved 0,5 til 100 mg pr. menneske. Dagsdosen oppdeles normalt i flere f. eks. 2 til 4 deladministreringer.
Til påvisning av den antianginøse virkning av forbindelsen ifølge oppfinnelsen, ble det gjennomført under-søkelser på bastardhunder av begge kjønn i pentobarbital-narkose (30 til 4-0 mg/kg i.v.) eller i Uretan-kloralose-narkose (3 mg/kg uretan-kloralose-blanding i.v.= 20 mg/kg kloralose og 250 mg/kg uretanj. Åndningen av dyrene fore-gikk med en Bird-Mark-7-respirator. Det sluttekspiratoriske karbonsyreinnhold (målt med ultrarødabsorpsjonsskriver) ut-gjorde mellom 4-, 5 og 5 volum-. Under det samlede forsøk fikk dyrene med pentobarbital-narkose en permanent infusjon av pentobarbital i.v. = 4 mg (i 6 ml)/kg/h for å sikre en konstant narkosedybde. Dyrene med uretan-kloralose, narkose fikk ingen permanent infusjon. Infusjonen ble gitt gjennom Vena cephalica. Etter preparering av forsøksdyret ble
det ventet ca. 1 time, inntil alle hemodynamiske parametere hadde innstilt seg (steady state). Deretter ble det begynt med de egentlige forsøk.
For bestemmelse av det midlere perifere blodtrykk (=BD) måles det systoliske og diastoliske blodtrykk perifert i Arteria femoralis over en Statham-trykkopptager. Et over Arteria carotis inn i venstre ventrikel skjøvet Millar-tip-kateter ga signalet for det venstre ventrikulære sluttdiastoliske trykk (=LVEDP) og hjertefrekvensen v(=HF). Med et annet over Vena jugularis innskjøvet Tip-kateter, ble det fastslått et midlere blodtrykk (=PAP) i Arteria pulmonalis.
De oppnådde resultater er oppstilt i følgende
I følgende eksempler er prosentangivelsene vekt%.
Eksempel 1
3-(N-metyl-N-(tetrahydro-3-tienyl-S,S-dioksyd)-amino)-sydnonimin-hydroklorid.
20,5 g 1-metyl-1-(tetrahydro-3-tienyl-S,S-di-oksyd)-hydrazin-hydroklorid oppløses i 120 ml vann. Her-til dryppes ved 0 til 5 °C en oppløsning av 4,9 g natrium-cyanid i 10 ml vann, deretter likeledes ved 0 til 5°C 8,3 ml av en 40 %- ig formalinoppløsning. Deretter lar man reak-sjonsblandingen oppvarmes i værelsestemperatur, og etter-omrører 15 timer, avkjøler deretter til 0 til 5°C, og innstiller med ca. 8 ml kons. saltsyre en pH-verdi fra 1 til 2. 6,9 g natriumnitrit oppløses i 15 ml vann, og tildryppes ved 0 til 5°C idet det utskilles en olje. Denne utrystes med eddiksyreetyl ester (100 ml), den organiske fase tørkes over natriumsulfat. Etter tilsetning av 100 ml metanol innføres ved 5 til 10°C i løpet av 2 til 3 timer ca. 70 til 80 g klorhydrogen. Nå avkjøles til 0°C og etteromrøres i 2 timer, frasuges, det omkrystalliseres fra en isopropanol/vann-blanding. Smp. 177-179°C, utbytte:
8,3 g (35 % av det teoretiske).
Cykliseringen forløper på samme måte når man
i steden for klorhydrogen anvender svovel-, salpeter-, fosfor- eller trifluoreddiksyre og/eller gjennomfører cykli-
seringen ved temperaturer på 0 til 40°C og/eller erstatter metanol med en tilsvarende mengde eddiksyreetylest er, etanol, i-propanol, n-propanol, i-butanol eller n-butanol.
Eksempel 2
3- (4-etoksykarbonylpiperazin-1 - yl) - sydnonimin-hydroklorid. 21 g 1-etoksykarbonyl-4-aminopiperazin-hydro-klorid oppløses i 120 ml vann. Deretter tildryppes ved en temperatur på 0 til 5 °C en oppløsning av 4,9 g natrium-cyanid i 10 ml vann, og deretter likeledes ved 0 til 5°C 8,3 ml av en 40 %- ig formalinoppløsning. Deretter lar man blandingen oppvarmes til værelsestemperatur, og etter-omrører 15 timer, avkjøler til 0 til 5 °C og innstiller ved ca. 8 ml kons. saltsyre en pH-verdi fra 1 til 2. 6,9 g natriumnitrat oppløses i 15 ml vann, tildryppes ved 0 til 5 °C idet det utskiller seg en olje. Denne utrystes med eddiksyreetylester (100 ml ), den organiske fase tørkes over natriumsulfat. Etter tilsetning av 100 ml metanol innføres ved 5 til 10°C i løpet av 2 til 3 timer til-sammen ca. 70 til 80 g klorhydrogen. Nå avkjøles til 0 °C, og omrøres 2 timer, frasuges og omkrystalliseres fra iso-propanol. Smp. 170 til 171°C, utbytte: 12,6 g (45 % av det teoretiske).
Cykliseringen forløper på sammen måte når man
i steden for klorhydrogen anvender svovel-, salpeter-, fosfor- eller trifluoreddiksyre og/eller gjennomfører cykliseringen ved temperaturer på 0 til 40°C og/eller erstatter metanol med en tilsvarende mengde eddiksyreetylester, etanol, i-propanol, n-propanol, i-butanol eller n-butanol.
Eksempel 3
3-(N-metyl-N-(tetrahydro-3-tienyl-S,S-dioksyd)-amino)-N -etoksykarbonyl-sydnonimin.
5,4-g 3-(N-metyl-N-(tetrahydro-3-tienyl-S,S-dir
oksud)-amino)-sydnonimin-hydroklorid og 4,2 g natriumhydrogenkarbonat oppløses i 50 ml vann, og forenes med oppløsningen av 3,25 g klormaursyreetylester i 50 ml metylen-klorid.
Etter 24 timers omrøring ved værelsestemperatur frasuges metylenkloridfasen, inndampes residuet, forenes med det utskilte faste stoff, og omkrystalliseres av 30 ml metanol. Sm.p. 139-142°C, utbytte: 2,3 g (38 % av det teoretiske).
Analogt dette eksempel, lar det seg fremstille følgende forbindelser idet det bak smeltepunktet er an-
gitt hvilket oppløsningsmiddel og ved hvilken reaksjons-temperatur acyleringen gjennomføres: 3-(N-metyl-Nr(tetrahydro-3-tienyl-S,S-dioksyd)-amino)-N^-benzoyl-sydnonimin, sm.p. 152 til 153°C i vann/ metylen-klorid ved 10°C.
3-(N-metyl-N-(tetrahydro-3-tienyl-S,S-dioksyd)-amino)-N^-(4-nitrobenzoyl)-sydnonimin, sm.p. 221 til 222°C (under spaltning), i vann/metylenklorid ved 20°C.
3-(N-metyl-N-(tetrahydro-3-tienyl-S,S-dioksyd)-amino)-N^-cyklohexylkarbonyl-sydnonimin-hydroklorid, sm.p. 150°C under spaltning i vann ved 0°C.
3-(N-metyl-N-(tetrahydro-3-tienyl-S,S-dioksyd)-amino)-N^-(4-metylbenzoyl)-sydnonimin, sm.p. 1 46 til 149°C
i vann/metylenklorid ved 20°C.
3-(4-etoksykarbonylpiperazin-1-yl)-N -etoksykarbonyl-sydnonimin, sm.p. 170 til 172°C i vann ved 20°C.
3-(4-etoksykarbonylpiperazin-1-yl)-N^-cyklo-hexylkarbonyl-sydnonimin, smp. 136 til 137°C-i vann ved 0°C,
3-(4-etoksykarbonylpiperazin-1-yl)-N -benzoyl-sydnonimin, sm.p. 159 til 160°C i vann(metylenklorid ved 25°C.
3-(4-etoksykarbonylpiperazin-1-yl)-N^-(etoksy-karbonylkarbonyl)-sydnonimin sm.p. 123 til 124°C, i vann/ metylenklorid ved 0°c.
3- (4-etoksykarbonylpiperazin-1 - yl) -N^- (4-klorbenzoyl)-sydnonimin, sm.p. 203 til 207°C under spalta ning i vann/metylenklorid ved 20°C.
3- (4-etoksykarbonylpiperazin-1 -yl) -N^1 -pivaloyl-sydnonimin, sm.p. 151 til 152°C i vann ved 10°G.
3-(4-etoksykarbonylpiperazin-1-yl)-N -(1 - adamantylkarbonyl)-sydnonimin, sm.p. 215 til 216°C i vann/ metylenklorid ved 20°C.
3-(4-etoksykarbonylpiperazin-1-yl)-N -(3-/ -_7 -pinanylkarbonyl)-sydnonimin, sm.p. 145 til 14°°C
i vann/metylanklorid ved 20°C.
3-(N-metyl-N-(tetrahydro-3-tienyl-S,S-dioksyd)-amino)-N -(4-metoksybenzoyl)-sydnonimin, sm.p. 140 til U3°C, i dimetyl-formamid ved 10°C.
3-(N-etyl-N-(tetrahydro-3-tienyl-S,S-dioksyd) amino)-N -metoksykarbonyl-sydnonimin, sm.p. 140-143°C
i vann ved 0°C.
3-(N-metyl-N-(tetrahydro-3-tienyl-S,S-dioksyd)-amino)-N - (4-klorbenzoyl)-sydnonimin, sm.p. 141-143°C i vann/metylenklorid ved 20°C.
3-(N-metyl-N-(tetrahydro-3-tienyl-S,S-dioksyd)-amino)-N -pivaloyl-sydnonimin, sm.p. 160-162°C i vann ved 10°C,
3-N-(metyl-N-(tetrahydro-3-tienyl-S,S-dioksyd)-amino)-N -etoksykarbonyl-karbonyl-sydnonimin, sm.p. 147-150°C i vann/metylenklorid ved 0°C.
3-(4-etoksykarbonylpiperazin-1-yl)-N -metoksykarbonyl-sydnonimin, sm.p. 181-183°C i vann ved 0°C.
3-(4-etoksykarbonylpiperazin-1-yl)-N -(4-metyl-benzoyl ) -sydnonimin, sm.p. 165-166°C, i vann/metylenklorid ved 20 C.
3-(4-etoksykarbonylpiperazin-1-yl)-N^-(4-nitro-benzoyl ) -sydnonimin, sm.p. 210-212°C i vann/metylenklorid ved 20°C.
Eksempel 4
3- (4-etoksykarbonyl-piperazin-1 - yl) -N -acetyl-sydnonimin.
5,6 g 3-(4-etoksykarbonyl-piperazin-1-yl)-sydnonimin-hydroklorid omrøres i en blanding av 20 ml acetanr hydrid og 20 ml abs. pyridin i 14 timer ved værelse stempera-tur. Utfellingen frasuges og ettervaskes med metylen-klorid, sm.p. 164 til 165°C, utbytte 3,5 g (62 % av det teoretiske).
Analogt dette eksempel lar det seg fremstille følgende forbindelser idet det etter smeltepunkt er an-gitt, med hvilke acyleringsmidler og ved hvilke reaksjons-temperaturer acyleringen gjennomføres: 3-(N-metyl-N-(tetrahydro-3-tienyl-S,S-dioksyd)-amino-N -metoksyacetyl-sydnonimin, sm.p. 151-153°C i meto.ksyacetanhydrid/pyridin ved 20°C.
3-(N-etyl-N-(tetrahydro-3-tienyl-S,S-dioksy)-amino)-N^-acetyl-sydnonimin, sm.p. 162-164°C i acetanhydrid ved 5°C.
3-(4-metoksykarbonyl-piperazin-1-yl)-N^-acetyl-sydnonimin, sm.p. 188-191°C i acetanhydrid ved 50°C.
3-(4-metoks<y>karbon<y>l-pi<p>erazin<y>l-1-yl)-N^-metoksyacetyl-sydnonimin, sm.p. 14-8-1 51°C i metoksyacetan-hydrid/pyridin ved 40°C.
I følgende eksempler omtales farmasøytiske preparater .
Eksempel 5
Gelatinmykkapsler, inneholdende 5 mg virksomt
stoff pr. kapsel:
Eksempel 6
Injeksjonsoppløsning, inneholdende 1 mg virksomt stoff pr. ml:
Eksempel 7
Emulsjon, inneholdende 3 mg virksomt stoff pr. ml.
Eksempel 8
Rektal legemiddel, inneholdende k mg virksomt stoff pr. suppositorium
Eksempel 9
Tabletter, inneholdende 2 mg virksomt stoff pr. tablett,
Claims (9)
1. Fremgangsmåte til fremstilling av substituerte 3-amino-sydnoniminer med den generelle formel I
samt deres farmakologisk godtagbare syreaddisionssalter,
hvori R betyr resten
eller re stant
R 2 betyr hydrogen eller resten -CO-R 4,
R betyr metyl, etyl, propyl, isopropyl,
R <4> betyr en alifatisk rest med 1 til 4 C-atomer som også kan være substituert med alkoksy med 1 til 3 C-atomer, videre betyr R <4> .en cykloalifatisk rest med 5 til 7 C-atomer*: en bicykloalifatisk rest med 7 til 14- C-atomer, en tricykloalifatisk rest med 7 til 16 C-atomer, en alkoksyrest med 1 til 6 C-atomer, en aryloksyrest med 6 til 12 C-atomer,
eller en alkoksykarbonylrest med til sammen 2 til 7 C-atomer, en arylrest med 6 til 12 C-atomer, en arylrest med 6 til 12 C-atomer, mono-, di- eller trisubstituert med 1 til 3 halogenatomer, og/eller 1 til 3 alkylrester med 1 til 3 C-atomer, og/eller 1 til 3 alkoksyrest er med 1 til 3 C-atomer, og/eller 1 eller 2 nitrogrupper, karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel II
cykliseres til en forbindelse med den generelle formel Ia som også kan foreligge i form av et syreaddisjonssalt
og eventuelt isoleres fra syreaddisjonssaltet den fri forbindelse med formel Ia, og den acyleres eventuelt med et syreaddisjonssalt herav med acyleringsmidler som innfører resten -C0R <4> og den dannede forbindelse overføres eventuelt til et syreaddisjonssalt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at cykliseringen gjennom-føres i et oppløsnings- eller dispergeringsmiddel ved temperaturer på 0 til 4-0°C, fortrinnsvis 0 til 20°C ved hjelp av cykliseringsmidler som i vandig oppløsning innstiller en pH-verdi under 3.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 og/eller 2, karakterisert ved at utgangsforbindelsene velges således at det oppstår forbindelse med formel I hvori R betyr metyl eller etyl, R <4> betyr alkyl med 1 til A C-atomer, metoksy-metyl, cykloalkyl med 5 til 7 C-atomer, 2, 6, 6-trimetyl-bicyklo/ 3, 1 , J.7~heptanyl, tricyklo/ 3,3,1,: 1 3 '_77_decanyl, metoksy, etoksy, fenoksy, etoksykarbonyl, fenyl, metylfenyl, nitrofenyl, klorfenyl.
L. Fremgangsmåte ifølge et eller flere av kravene 1 til 3, karakterisert ved at R i betyr N-metyl-N-(tetrahydro-3-tienyl-S,S-dioksyd)-amino-gruppen.
5. Fremgangsmåte ifølge et eller flere av kravene 1 til 4»karakterisert ved at R betyr hydrogen eller gruppen -C0R <4> , ogR<4> betyr metyl, etyl, cyklohexyl, fenyl, 4--klorfenyl eller 4--nitrof enyl.
6. Fremgangsmåte ifølge et eller flere av kravene 1 til 5, karakterisert ved at utgangs-produktene velges således at det som forbindelse I oppstår 3-(N-metyl-N-(tetrahydro-3-tienyl-S,S-dioksyd)-amino)-sydnonimin eller et syreaddisjonssalt herav.
7. Fremgangsmåte ifølge et eller flere av kravene 1 til 5, karakterisert ved at utgangsforbindelsene velges således at det sam forbindelse I oppstår 3-(4--etoksykarbonylpiperazin-1 -yl)-sydnonimin eller et syreaddisjonssalt herav.
8. Fremgangsmåte ifølge et eller flere av kravene 1 til 5, karakterisert ved at utgangsforbindelsene velges således at det som forbindelse I oppstår 3-(N-metyl-N-(tetrahydro-3-tienyl-S,S-dioksyd)-amino)-N^-nitrobenzoyl-sydnonimin eller et syreaddisjonssalt herav.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til 8 fremstilte forbindelser som farmakologisk virksomme stoffer, spesielt til bekjempelse og forebyggelse av kardiovaskulære sykdommer .
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19813107933 DE3107933A1 (de) | 1981-03-02 | 1981-03-02 | Substituierte 3-amino-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO820476L true NO820476L (no) | 1982-09-03 |
Family
ID=6126174
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO820476A NO820476L (no) | 1981-03-02 | 1982-02-16 | Fremgangsmaate til fremstilling av substituerte 3-amino-sydnoniminer |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4436743A (no) |
| EP (1) | EP0059356B1 (no) |
| JP (1) | JPS57158768A (no) |
| KR (1) | KR880001428B1 (no) |
| AT (1) | ATE13055T1 (no) |
| AU (1) | AU545292B2 (no) |
| CA (1) | CA1192905A (no) |
| CS (1) | CS224645B2 (no) |
| DD (1) | DD208617A5 (no) |
| DE (2) | DE3107933A1 (no) |
| DK (1) | DK149852C (no) |
| ES (1) | ES510015A0 (no) |
| FI (1) | FI820518L (no) |
| HU (1) | HU190683B (no) |
| IL (1) | IL65141A (no) |
| NO (1) | NO820476L (no) |
| NZ (1) | NZ199862A (no) |
| PH (1) | PH18696A (no) |
| PL (1) | PL136818B1 (no) |
| PT (1) | PT74507B (no) |
| RO (1) | RO84816B (no) |
| SU (1) | SU1097197A3 (no) |
| ZA (1) | ZA821327B (no) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3107933A1 (de) * | 1981-03-02 | 1982-09-16 | Cassella Ag, 6000 Frankfurt | Substituierte 3-amino-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| JPS5859977A (ja) * | 1981-10-06 | 1983-04-09 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | 新規なｎ−アシルシドノンイミン誘導体およびその製法 |
| US4517179A (en) * | 1983-04-29 | 1985-05-14 | Pennwalt Corporation | Rapid dissolving, uniform drug compositions and their preparation |
| DK243084A (da) * | 1983-05-26 | 1984-11-27 | Takeda Chemical Industries Ltd | Perkutane farmaceutiske praeparater til udvortes brug |
| DE3526068A1 (de) * | 1985-07-20 | 1987-01-22 | Cassella Ag | Substituierte 3-amino-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3702083A1 (de) * | 1987-01-24 | 1988-08-04 | Cassella Ag | Allylmercaptoacetyl-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE3732174A1 (de) * | 1987-09-24 | 1989-04-06 | Cassella Ag | Substituierte 3-aminosydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| US5221680A (en) * | 1988-01-14 | 1993-06-22 | Cassella Aktiengesellschaft | Substituted 3-aminosydnonimines |
| FR2627696B1 (fr) * | 1988-02-26 | 1991-09-13 | Fournier Innovation Synergie | Nouvelle forme galenique du fenofibrate |
| US5120732A (en) * | 1988-06-14 | 1992-06-09 | Cassella Aktiengesellschaft | Substituted 3-aminosyndone imines, a process for their preparation and their use |
| DE4025604A1 (de) * | 1990-08-13 | 1992-02-20 | Cassella Ag | 3-dicyclohexylamino-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE4028679A1 (de) * | 1990-09-10 | 1992-03-19 | Cassella Ag | Substituierte 3-aminosydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE4031373A1 (de) * | 1990-10-04 | 1992-04-09 | Cassella Ag | 3-piperazino-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| WO1997017334A1 (fr) * | 1995-11-06 | 1997-05-15 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Derives d'imine de sydnone |
| FR2758459B1 (fr) | 1997-01-17 | 1999-05-07 | Pharma Pass | Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation |
| US6531158B1 (en) | 2000-08-09 | 2003-03-11 | Impax Laboratories, Inc. | Drug delivery system for enhanced bioavailability of hydrophobic active ingredients |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1695897C3 (de) | 1966-07-04 | 1979-02-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | N-Acyl-sydnonimine, deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| US3833580A (en) | 1966-08-09 | 1974-09-03 | Boehringer Sohn Ingelheim | 3-morpholino-n6-cyclohexylcarbonyl sydnonimine |
| BE788052A (fr) * | 1971-08-26 | 1973-02-26 | Science Union & Cie Societe Fr | Nouveaux derives de la sydnone imine |
| US3833589A (en) * | 1972-07-31 | 1974-09-03 | Sandoz Ag | Substituted sydnonimine nitrate esters |
| DE2930736A1 (de) * | 1979-07-28 | 1981-02-12 | Cassella Ag | Pharmakologisch wirksame, substituierte 3-amino-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE3107933A1 (de) * | 1981-03-02 | 1982-09-16 | Cassella Ag, 6000 Frankfurt | Substituierte 3-amino-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| JPS5832870A (ja) * | 1981-08-24 | 1983-02-25 | Hiroyoshi Hidaka | 新規なシドノンイミン誘導体及びその製法 |
| JPS5859977A (ja) * | 1981-10-06 | 1983-04-09 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | 新規なｎ−アシルシドノンイミン誘導体およびその製法 |
-
1981
- 1981-03-02 DE DE19813107933 patent/DE3107933A1/de not_active Withdrawn
-
1982
- 1982-02-15 DE DE8282101091T patent/DE3263342D1/de not_active Expired
- 1982-02-15 AT AT82101091T patent/ATE13055T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-02-15 EP EP82101091A patent/EP0059356B1/de not_active Expired
- 1982-02-16 FI FI820518A patent/FI820518L/fi not_active Application Discontinuation
- 1982-02-16 DK DK67682A patent/DK149852C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-02-16 NO NO820476A patent/NO820476L/no unknown
- 1982-02-19 US US06/350,366 patent/US4436743A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-02-26 RO RO106750A patent/RO84816B/ro unknown
- 1982-02-26 CA CA000397186A patent/CA1192905A/en not_active Expired
- 1982-02-26 DD DD82237741A patent/DD208617A5/de unknown
- 1982-03-01 HU HU82616A patent/HU190683B/hu unknown
- 1982-03-01 AU AU80966/82A patent/AU545292B2/en not_active Ceased
- 1982-03-01 ES ES510015A patent/ES510015A0/es active Granted
- 1982-03-01 ZA ZA821327A patent/ZA821327B/xx unknown
- 1982-03-01 NZ NZ199862A patent/NZ199862A/en unknown
- 1982-03-01 PH PH26931A patent/PH18696A/en unknown
- 1982-03-01 JP JP57030669A patent/JPS57158768A/ja active Pending
- 1982-03-01 IL IL65141A patent/IL65141A/xx unknown
- 1982-03-01 SU SU823398796A patent/SU1097197A3/ru active
- 1982-03-01 PL PL1982235274A patent/PL136818B1/pl unknown
- 1982-03-01 PT PT74507A patent/PT74507B/pt unknown
- 1982-03-02 CS CS821412A patent/CS224645B2/cs unknown
- 1982-03-02 KR KR8200898A patent/KR880001428B1/ko active
-
1983
- 1983-05-06 US US06/477,146 patent/US4551454A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PH18696A (en) | 1985-09-05 |
| RO84816A (ro) | 1984-08-17 |
| HU190683B (en) | 1986-10-28 |
| ES8303404A1 (es) | 1983-02-01 |
| DE3263342D1 (en) | 1985-06-05 |
| CS224645B2 (en) | 1984-01-16 |
| DE3107933A1 (de) | 1982-09-16 |
| RO84816B (ro) | 1984-09-30 |
| DD208617A5 (de) | 1984-04-04 |
| ES510015A0 (es) | 1983-02-01 |
| EP0059356B1 (de) | 1985-05-02 |
| NZ199862A (en) | 1985-04-30 |
| IL65141A0 (en) | 1982-05-31 |
| KR880001428B1 (ko) | 1988-08-08 |
| KR830009062A (ko) | 1983-12-17 |
| US4436743A (en) | 1984-03-13 |
| FI820518L (fi) | 1982-09-03 |
| DK149852B (da) | 1986-10-13 |
| PT74507A (de) | 1982-04-01 |
| DK149852C (da) | 1987-06-01 |
| AU545292B2 (en) | 1985-07-11 |
| ATE13055T1 (de) | 1985-05-15 |
| AU8096682A (en) | 1982-09-16 |
| US4551454A (en) | 1985-11-05 |
| PL136818B1 (en) | 1986-03-31 |
| CA1192905A (en) | 1985-09-03 |
| PT74507B (de) | 1983-11-08 |
| ZA821327B (en) | 1983-01-26 |
| IL65141A (en) | 1984-10-31 |
| DK67682A (da) | 1982-09-03 |
| EP0059356A1 (de) | 1982-09-08 |
| JPS57158768A (en) | 1982-09-30 |
| SU1097197A3 (ru) | 1984-06-07 |
| PL235274A1 (no) | 1982-10-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO820476L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av substituerte 3-amino-sydnoniminer | |
| FI75566C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara substituerade 3-aminosydnoniminer. | |
| Santilli et al. | Synthesis of 3‐arylsulfonylmethyl‐1, 2, 4‐oxadiazole‐5‐carboxylic acid derivatives | |
| HU203331B (en) | Process for producing allyl-mercapto-acetyl-sidnonimine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| NO814045L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av 3,4-bis-substituerte 1,2,5-oksadiazol-2-oksyder | |
| JPH01216990A (ja) | 置換された３―アミノジドノンイミン、その製造方法及びその使用方法 | |
| JPH08507299A (ja) | ヒドロキシメチルフラザンカルボン酸誘導体及びこれを心臓血管系疾患の治療に使用する方法 | |
| NO814097L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av 3,4-disubstituerte 1,2,5-oksadiazol-2-oksyder | |
| JPH0236180A (ja) | 置換された３‐アミノシドノンイミン、その製造方法及びその使用方法 | |
| CZ329690A3 (en) | Substituted 3-aminosydnonimines, process of their preparation and their use | |
| HUT66154A (en) | Phenyl-1,2,5-oxadiazole derivatives, pharmaceutical preparations containing them and process for producing them | |
| US5006540A (en) | Substituted 3-aminosydnonimines, processes for their preparation and their use | |
| US5240918A (en) | 2-(substituted imino)-thiazolidines and process for the preparation thereof | |
| HUT62275A (en) | Process for producing 3-aminosydnone imine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| DE3921460A1 (de) | Substituierte 3-aminosydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
| EP0429751B1 (de) | Substituierte 3-Aminosydnonimine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
| JPH0232069A (ja) | 置換された３‐アミノシドノンイミン、その製造方法及びその使用方法 | |
| HUT60481A (en) | Process for producing 3-(dicyclohexylamino)-sydnone imine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| HUT61757A (en) | Process for producing 3-piperazinosydnone imine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| EP0457199A1 (de) | Substituierte 3-Aminosydnonimine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
| JPH05286951A (ja) | ２−（置換イミノ）チアゾリジン誘導体および製薬上許容されるその塩、それらの製造法、並びにそれらを活性成分として含んでなる製剤組成物 | |
| DE3939550A1 (de) | Substituierte 3-aminosydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |