Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych podstawionych 3-aminosydnonoimin o cennych wlasciwosciach farmakologicznych oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami.Nowa substancje czynne sa objete ogólnym wzorem 1, w którym R oznacza grupe o wzorze 9 lub grupe o wzorze 10, R oznacza atom wodoru lub grupe -CO-R , R oznacza rodnik metylowy, etylowy, propylowy lub izopropylowy, R oznacza alifatyczny rodnik o 1-4 atomach wegla ewen¬ tualnie podstawiony grupe alkoksylowe o 1-3 atomach wegla, cykloalifatyczny rodnik o 5-7 ato¬ mach wegla, bicykloalifatyczny rodnik o 7-14 atomach wegla, tricykloalifatyczny rodnik o 7-16 atomach wegla, grupe alkoksylowe o 1-6 atomach wegla, grupe aryloksylowe o 6-12 atomach wegla, grupe alkoksykarbonylowe o lecznie 2-7 atomach wegla, rodnik arylowy o 6-12 atomach wegla, mono-, dwu- lub trójpodstawiony 1-3 atomami chlorowca l/lub 1-3 grupami alkilowymi o 1-3 ato¬ mach wegla i/lub 1-3 grupami alkoksylowyml o 1-3 atomach wegla i/lub 1-2 grupami nitrowymi rodnik arylowy o 6-12 atomach wegla.Jako symbol R4 wystepujace rodniki alifatyczne, grupy alkoksylowe lub alkoksykarbonylowe moge byc prostolancuchowe lub rozgalezione. Jako alifatyczne rodniki R wchodze w rachube zwlasz¬ cza rodniki alkilowe o 1-4 atomach wegla. Jako alifatyczne rodniki R , podstawione grupe alko¬ ksylowe o 1-3 atomach wegla, nalezy wspomniec zwlaszcza grupe metoksymetylowe. Jako cykloali- fatyczne rodniki R wchodze w rachube przede wszystkim rodniki cykloalkilowe o 5-7 atomach wegla, zwlaszcza rodnik cyklopentylowy, a korzystnie rodnik cykloheksylowy. Jako rodnik bicyk¬ loalifatyczny wchodzi w rachube zwlaszcza rodnik 2,6,6-trójmetylobicyklo/3,l,l/heptanyl-l-owy /-pinanylowy/. Jako tricykloalifatyczny rodnik R wchodzi w rachube zwlaszcza tricyklo / / 3f3,l,l3#7/'todekanyl-l-owy /»adamantylowy/. Jako alkoksylowe grupy R wchodze w rachube zwlaszcza grupa metoksylowa i etoksylowa.Jako alkoksykarbonylowe grupa R wchodzi w rachube zwlaszcza grupa etoksykarbonylowa. Do arylowych rodników R4 zalicza sie np. cC - lub /£ -naftylowy, zwlaszcza rodnik fenylowy. Grupa-2 136 818 mi aryloksylowymi R se np. grupy oC - lub fi -naftoksylowe, zwlaszcza grupa fenoksylowa.Arylowe rodniki R moge byc mono-, dwu- lub trójpodstawione, przy czym jednak nawet w przy¬ padku podstawienia trzema grupami moge byc obecne tylko co najwyzej dwie grupy nitrowe, np, w grupie 2-metylo-4,6-dwunitrofenylowej i 2-chloro-6-metylo-4-nitrofenylowe, Jako chlorowcowe podstawniki rodników arylowych wchodze w rachube np. atoa chloru i bromu.Jako podstawione grupy arylowe R nalezy wspomniec zwlaszcza grupy: metylofenylowe /tolilowe/, nitrofenylowe i chlorofenylowe. 3 4 Jako symbol R korzystnymi se rodnik etylowy i metylowy, Jako symbol R korzystnymi se rodniki: metylowy, etylowy, cykloheksylowy, fenylowy, 4-chlorofenylowy i 4-nitrofenylowy, Korzystnym jako symbol R jest rodnik o wzorze 10, zwlaszcza zawierajecy grupe metylowe jako 3 2 R , oraz zwlaszcza skojarzony z R * atom wodoru, 1 2 Sposób wytwarzania nowych zwiezków o wzorze 1, w którym R i R maje wyzej podane znacze¬ nie, polega wedlug wynalazku na tym, ze zwiezek o ogólnym wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, w srodowisku rozpuszczalnika lub dyspergatora w temperaturze 0 - 40°C za pomoce srodka cyklizujecego, który w wodnym roztworze nastawia odczyn o wartosci pH ponizej 3, pod- i daje sie cyklizacji do zwiezku o ogólnym wzorze la, w którym R ma wyzej podane znaczenie i który moze równiez wystepowac w postaci soli addycyjnej z kwasem, a z tej soli addycyjnej z kwasem ewentualnie wyodrebnia sie wolny zwiazek o wzorze la, zas zwiezek ten lub jego sól addy¬ cyjne z kwasem ewentualnie acyluje sie srodkiem acylujecym o wzorze 3, w którym X oznacza atom chlorowca, grupe -0-C0-R , grupe toliloksylowe, dwunitrofenyloksylowe lub nitrofenyloksylowe, i ten otrzymany zwiezek ewentualnie przeprowadza sie w sól addycyjne z kwasem, Cyklizacje zwiezków o wzorze 2 do zwiezków o wzorze la prowadzi sie w odpowiednim roz¬ puszczalniku organicznym lub nieorganicznym, np. w wodzie, w alkanolu o 1-4 atomach wegla, w karboksylanie alkilowym, np, w octanie etylowym, lub w mieszaninie takich rozpuszczalników, jak uklad woda-metanol lub korzystnie octan etylowy-metanol, wobec dodatku srodka cyklizuje¬ cego, korzystnie w temperaturze 0 - 20°C.Jako srodki cyklizujece, ' zej 3, stosuje sie np. kwasy nieorganiczne, takie jak kwas siarkowy, azotowy lub fosforowy, korzystnie chlorowodór, ale tez mocne kwasy organiczne, takie jak kwas trójfluorooctowy.W przypadku tej cyklizacji otrzymuje sie odpowiednie addycyjne sole zwiezku o wzorze la z 2 kwasem, Zwiezki o wzorze la stanowie nowe zwiezki o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru.Korzystnie np, zwiezek o wzorze 11 w mieszaninie octanu etylowego i metanolu w tempera¬ turze 5 - 10 C wobec wprowadzania chlorowodoru poddaje sie cyklizacji do 3—/N-metylo-N-/tetra- hydro-3-tienylo-S,S-dwuoksydo/-amino/—sydnonoiminy, albo np, zwiezek o wzorze 12 w mieszani¬ nie octanu etylowego i metanolu w temperaturze 5 - 10 C wobec wprowadzania chlorowodoru pod¬ daje sie cyklizacji do chlorowodorku 3-/4-etoksykarbonylopiperazynylo-l/-sydnonoiminy.Acylowanie zwiezków o wzorze la w celu wprowadzenia jako podstawnika R grupy -COR mozna prowadzic w znany sposób za pomoce odpowiednich srodków acylujecych o wzorze 3, w którym X oznacza atom chlorowca, zwlaszcza atom chloru,.grupe -0-C/=C/-R , grupe toliloksylowe, dwunitrofenyloksylowe lub nitrofenyloksylowe. Acylowanie to prowadzi sie w odpowiednim roz¬ puszczalniku, takim jak woda, lub w polarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dwumety- loformamid, sulfotlenek dwumetylowy, pirydyna, w mieszaninie rozpuszczalnikowej, takiej jak uklad woda/chlorek metylenu, lub w nadmiarze srodka acylujecego, celowo mieszajec w tempera¬ turze od 0°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika lub srodka acylujecego, korzystnie w temperaturze 0 - 20°C. Podczas acylowania celowa jest obecnosc srodka wiezecego kwas, takiego jak pirydyna, wodoroweglan sodowy lub octan sodowy.Podstawione 3-aminosydnonoiminy o ogólnym wzorze 1 tworze sole addycyjne z kwasami nie¬ organicznymi lub organicznymi, Oo tworzenia takich soli addycyjnych z kwasami odpowiednie se kwasy nieorganiczne i organiczne. Odpowiednimi kwasami se np, eh lorowodor;bromowodói^ kwasy naf¬ talenodwusulfonowe,zwlaszcza kwas naftalenodwusulfonowy-1,5, kwas fosforowy, azotowy, siarkowy, szczawiowy, mlekowy, winowy, octowy, salicylowy, benzoesowy, mrówkowy, propionowy, piwalinowy, dwuetylooctowy, malonowy, bursztynowy, pimelinowy, fumarowy, maleinowy, jablkowy, sulfaminowy.136 818 3 fenylopropionowy glukonowy, askorbinowy, izonikotynowy, metanosulfonowy, p-toluenosulfonowy, cytrynowy lub adypinowy.Korzystnymi sa farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami. Sole addycyjne z kwasami mozna, jak zwykle, wytwarzac na drodze zlaczenia skladników, celowo w odpowiednim rozpuszczalniku. W przypadku syntezy zwlezków o wzorze la otrzymuje sie sole addycyjne z kwasem. Z soli addycyjnych z kwasami mozna ewentualnie uzyskiwac wolne zwiazki o ogólnym wzorze 1 lub la w znany sposób, tzn. na drodze rozpuszczenia lub sporzadzenia zawiesiny i zalkalizowania, np. lugiem sodowym, i ostatecznego wyodrebnienia.Potrzebne substraty o ogólnym wzorze 2 mozna wytwarzac w znany sposób wedlug aminoni- trylowej syntezy Strecker'a ze zwiazków o ogólnym wzorze 4 na drodze reakcji z formalde¬ hydem i kwasem cyjanowodorowym lub cyjankiem sodowym w srodowisku odpowiedniego rozpuszczal¬ nika, np. wody, przy czym najpierw powstaje zwiezek o ogólnym wzorze 5, który na drodze nitro- zowania przeprowadza sie w zwiazek o wzorze 2. Nit rózowanie to prowadzi sie w znany sposób w srodowisku odpowiedniego rozpuszczalnika, korzystnie w wodzie, w temperaturze 0 - 10°C.Kwas azotawy przy tym wytwarza sie zwykle z azotynu metalu alkalicznego i kwasu solnego.Celowe jest nastawienie wodnego roztworu zwiazku o wzorze 5 na odczyn o wartosci pH « 1-3 i wkraplanie wodnego roztworu azotynu alkalicznego do mieszanego i ochlodzonego roztworu zwiazku o wzorze 5.Roztwór otrzymanego zwiazku o wzorze 2 mozna poddawac bezposrednio reakcji cyklizacji.Zwykle jest jednak wskazane rozpuszczenie nitrozwiazku o wzorze 2 najpierw w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym i prowadzenie w nim, ewentualnie po dodaniu dalszego rozpusz¬ czalnika, cyklizacji do zwiazku o wzorze 1.Zwiazki o wzorze 4 sa po czesci znane lub moga byc wytwarzane wedlug reakcji podanych w schemacie przedstawionym na rysunku, w którym symbol R ma wyzej podane znaczenie.Najpierw zwiazki o wzorze 5 z cyjanianem potasowym o wzorze 6 w znany sposób przere- agowuje sie do zwiazków o wzorze 7, które dalej w znany sposób na drodze utleniania podchlo¬ rynem sodowym wedlug degradacji Hoffmann*a przeprowadza sie w zwiazki o wzorze 4. Dla podanego znaczenia symbolu R nalezy zwiazki o wzorze 5 nazywac aminami, zwiazki o wzorze 7 mocznikami, a zwiazki o wzorze 4 hydrazynami.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 i ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami wykazuja cenne wlasciwosci farmakologiczne.Szczególnie wyrazne jest ich dzialanie na uklad krazenia wiencowego. Porównujac z dos¬ tepnym w handlu, strukturalnie podobnym zwiazkiem o nazwie Molsidemin oddzialywuje one w nizszych dawkach i w ciagu dluzszego okresu czasu. I tak np. obnizaja one cisnienie tetnicze krwi tak samo jak cisnienie w tetnicy plucnej i lewokomorowe rozkurczowe cisnienie koncowe, przyczyniajac sie tak do odciazenia czynnosci serca w sensie dzialania przeciwanginowego, bez wyprowokowania przy tym czestoskurczu odruchowego. W porównaniu z podobnie zbudowanymi zwiazkami wedlug ogloszeniowego opisu Republiki Federalnej Niemiec DE-OS nr 2 930 736 wykazuja one mniejsza toksycznosc.Ludziom mozna wiec jako leki podawac Zwiazki o wzorze 1 i ich farmakologicznie dopusz¬ czalne sole addycyjne z kwasami pojedynczo, we wzajemnych mieszaninach lub w postaci prepara¬ tów farmaceutycznych, które pozwalaja na dojelitowe lub pozajelitowe stosowanie i które zawie¬ raja jako skladnik czynny skuteczna dawke co najmniej jednego zwiazku o wzorze 1 lub jego soli addycyjnej z kwasem, obok znanych farmakologicznie dopuszczalnych nosników i/lub sub¬ stancji pomocniczych.Lekarstwa mozna podawac doustnie, np. w postaci pigulek, tabletek, tabletek lakierowa¬ nych, drazetek twardych i miekkich kapsulek zelatynowych, roztworów, syropów, emulsji, zawie¬ sin lub mieszanin aerozolowych. Podawanie moze równiez nastepowac doodbytniczo, np. w postaci czopków, albo pozajelitowo, np. w postaci roztworów do wstrzykiwan, albo poprzez skóre, np. w postaci masci lub nalewek.W celu sporzadzania preparatów farmaceutycznych mozna stosowac farmakologicznie obojetne nosniki nieorganiczne lub organiczne. Uo sporzadzania pigulek, tabletek, drazetek i twardych4 136 818 kapsulek zelatynowych mozna stosowac np. laktoze, skrobie kukurydziane 1 jej pochodne, talk, kwas stearynowy lub jego sole* ltp. Nosnikami dla miekkich kapsulek zelatynowych i czopków sa np. tluszcze, woski, póltluste i ciekle poliole, naturalne lub utwardzone oleje, itp. Jako nosniki do sporzadzania roztworów i syropów nadaje sie np* woda, sacharoza, cukier inwerto¬ wany, glikoza, poliole, itp. Oako nosniki do sporzedzania roztworów do wstrzykiwan nadaje aie np. woda, alkohole, gliceryna, poliole, oleje roslinne, itp* Preparaty farmaceutyczne moge obok substancji czynnych i nosników zawierac jeszcze sub¬ stancje pomocnicze, takie jak napelniacze, rozrzedzalniki, substancje kruszace, wiezece, pos¬ lizgowe, zwilzajace, stabilizujace, emulgujace, konserwujace, slodzace, barwiace, polepsza¬ jace smak, aromatyzujace, zageszczajace, rozcienczajace lub buforowe, a nadto rozpuszczalni¬ ki lub wspólrozpuszczalniki lub srodki dla uzyskania efektu przedluzonego dzialania, oraz sole do zmiany cisnienia osmotycznego, srodki powlokowe lub przeciwutleniacze. Moge one za¬ wierac równiez dwa lub wiecej zwiazków o wzorze 1 lub ich farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami i jeszcze inne substancje terapeutycznie czynne.Tego rodzaju innymi substancjami terapeutycznie czynnymi sa np. srodki blokujace ^—re¬ ceptory, takie jak Propranolol, Pindolol, Metoprolol, srodki rozszerzajace naczynia, takie jak Carbochromen, srodki uspokajajace, takie jak pochodne kwasu barbiturowego, 1,4-benzodiazepiny 1 Meprobamat, srodki moczopedne, takie jak Chlorothiazid, srodki wzmacniajace serce, takie jak preparaty naparstnicy, srodki obnizajace tetnicze cisnienie krwi, takie jak Hydralazin, Oihyd- ralazin, Prazosln, Clonidin, alkaloidy rauwolfil, srodki obnizajace poziom tluezczów we krwi, takie jak Benzafibrat, Fenofibrat, srodki do zapobiegania zakrzepicy, takie jak Phenprocoumon.Zwiazki o wzorze 1, ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami i prepa¬ raty farmaceutyczne, zawierajace jako substancje czynna zwiazki o wzorze 1 lub ich farmakolo¬ gicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami, mozna stosowac u ludzi w przypadku leczenia lub zapobiegania schorzeniom ukladu sercowo-naczyniowego, przykladowo jako leki przeciwnad- cisnieniowe w przypadku róznych postaci wysokiego cisnienia tetniczego krwi, w przypadku zwal¬ czania lub zapobiegania Angina pectoris. Dawkowanie mozna zmieniac w szerokim zakresie i w kazdym z poszczególnych przypadków dostosowywac do indywidualnych okolicznosci.Na ogól w przypadku doustnego podawania czlowiekowi odpowiednia jest dawka dzienna 0,5 - 100 mg, korzystnie 1-20 mg. Takze w przypadku innych postaci aplikacyjnych dawka dzien¬ na, z powodu dobrej resorpcji tych substancji czynnych, zawiera sie w podobnych zakresach ilosciowych, tj« na ogól równiez w zakresie 0,5 - 100 mg dla czlowieka. Oareke dzienna zazwy¬ czaj dzieli sie na kilka, np. 2-4 dawek czastkowych.W celu wykazania dzialania przeciwanginowego zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wy¬ nalazku przeprowadzono badania na psach mieszancach obojga plci w uspieniu, wywolanych dawka dozylna 30 - 40 mg Pentobarbitalu/kg, lub w uspieniu, wywolanym dawka dozylna 3 ml mieszaniny Urethan/Chloralose/kg /czyli dawke 20 mg/kg Chloralose i 250 mg/kg Urethan'u. Oddychanie zwierzat nastepowalo za pomoca respiratora o nazwie Bird-Mark-7-Respirator. Zawartosc kwasu weglowego w wydechu maksymalnym /zmierzona za pomoca rejestratora absorpcji w podczerwieni/ wynosila 4,5 - 5% objetosciowych. Podczas calej próby zwierzeta w uspieniu Pentobarbitalowym otrzymywaly kroplówke dozylna ¦ 4 mg /w 6 ml/ na kg/h w celu zapewnienia stalej glebi uspienia.Zwierzeta w uspieniu Chloralose-Urethan'owyiR nie otrzymywaly zadnej kroplówki. Kroplówke poda¬ wano przez zyle Vena cephalica. Po przygotowaniu zwierzat doswiadczalnych czekano okolo 1 godziny, az ustala sie wszystkie parametry hemodynamiczne /stan stacjonarny/, po czym roz¬ poczynano próbe wlasciwa.W celu okreslenia obwodowego cisnienia tetniczego krwi /=»BD/ mierzono skurczowe i roz¬ kurczowe tetnicze cisnienie krwi obwód owo w tetnicy Arteria femoralis poprzez przetwornik cisnienia o nazwie Statham-Druckaufnehmer. Poprzez tetnice Arteria carotis w lewa komore wsu¬ niety cewnik o nazwie Millar-Tip-Katheter dostarczal sygnalu dla lewokomorowego rozkurczowego cisnienia koncowego /-LVEQP/ i czestosc uderzan serca /-HF/. Za pomoca drugiego poprzez zyle Vena vulgaris wsunietego cewnika o nazwie Tip-Katheter oznaczono srednie cisnienie krwi /-PAP/ w tetnicy Arteria pulaonalia.136 818 5 Otrzymane wyniki zestawiono w podanej nizej tablicy, w której skróty maje nastepujace znaczenia: A ¦ chlorowodorek 3- [ N-metylo-N-/tetrahydro-3-tienylo-S,S-dwuoksydo/-amino^ -sydnonoiminy, B - chlorowodorek 3-/4-etokeykarbonylopiperazynylo-l/-sydnonoiminy, C ¦ 3- -/"N-roetylo-N-/tetrahydro-3-tienylo-S,S-dwuok8ydo/-amino<7-N -/4-nitrobenzoilo/-9ydnonoiminat D ¦ chlorowodorek 3-^"N-metylo-N-/tetrehydro-3-tienylo-S,S-dwuoksydo/-amino ,7-N -cykloheksylo- karbonylo-sydnonoiminy, £ » 3-/4-etoksykarbonylopiperazynylo-l/-N -cykloheksylo-karbonylo- -sydnonoimina, F » 3-/4-etoksykarbonylopiperezynylo-l/-N -acetylosydnonoimina, MOL • Molsido- min /substancja porównawcza/, ISDN ¦ l90sorbiddinitrat /substancja porównawcza/, LVEDP « lewo- komorowe rozkurczowe cisnienie koncowe, PAP = srednie cisnienie w tetnicach plucnych, BD ¦ sred¬ nie obwodowe cisnienie tetnicze krwi, HF = czestosc uderzen serca / A b/min ¦ uderzenia na minute* Tablica 1 Substancja A B C D E F MOL ISDN Dawka mg/kg 0,05 0,1 0,01 0,1 0,01 j 0,1 1 0,1 0,1 LVEDP AhPa -2,67 -6,67 -1,33 -5,33 -3,33 -4 -3,07 -4,67 PAP AhPa -1,33 -6,67 -6,67 -6 -2,67 , -e i -2,13 -2,8 BD AhPa -53,33 -80 -33,33 -93,33 -26,66 -93,33 -24 -8 HF Ab/min 0 + 15 ? 10 +25 + 10 -5 +3 i " Podane nizej przyklady objasniaje blizej wynalazek. Dane procentowe oznaczaje procenty wagowe, zas skrót tt. oznacza temperature topnienia.Przyklad I. Chlorowodorek 3-/"N-metylo-N-/tetrahydro-3-tienylo-S,S-dwuoksydo/ -amino^-sydnomoiminy. 20,5 g chlorowodorku l-raetylo-l-/tetrahydro-3-tienylo-S,S-dwuoksydo/-hydrazyny rozpusz¬ cza sie w 120 ml wody. Do roztworu tego w temperaturze 0 - 5°C wkrapla sie roztwór 4,9 g cy¬ janku sodowego w 10 ml wody, a nastepnie równiez w temperaturze 0 - 5°C wkrapla sie 8,3 ml 40%-owego roztworu formaliny. Mieszanine reakcyjne pozostawia sie do ogrzania do temperatury pokojowej i nadal miesza w ciegu 15 godzin, po czym chlodzi sie do temperatury 0 - 5°C i za pomoce okolo 8 ml stezonego kwasu solnego doprowadza do odczynu o wartosci pH * 1-2* W 15 ml wody rozpuszcza sie 6,9 g azotynu sodowego i. wkrapla do mieszaniny reakcyjnej w temperaturze 0 - 5°C, przy czym wydziela sie olej. Wytrzasa sie go ze 100 ml octanu etylowego, warstwe organiczne suszy sie nad siarczanem sodowym* Po dodaniu 100 ml metanolu wprowadza sie w tem¬ peraturze 5 - 10°C w ciegu 2-3 godzin lecznle okolo 70 - 80 g chlorowodory. Nastepnie chlo¬ dzi sie do temperatury 0°C, nadal miesza w ciegu 2 godzin, odsecza pod zmniejszonym cisnie¬ niem i przekrystalizowuje z ukladu izopropanol/woda, otrzymujec z wydaj noscie 8,3 g /Z5% wy¬ dajnosci teoretycznej/ substancje o temperaturze topnienia 177 - 179°C.Cyklizacja przebiega podobnie, jezeli zamiast chlorowodoru stosuje sie kwas siarkowy, azotowy, fosforowy lub trójfluorooctowy i/lub cyklizacje prowadzi sie w temperaturze 0 - 40 C i/lub metanol zastepuje sie odpowiednia iloscie octanu etylowego, etanolu, izopropanolu, n-propanolu, izobutanolu lub n-butanolu.Przyklad II. Chlorowodorek 3-/4-etoksykarbonylopiperazynylo-l/-sydnonoimlny. 21 g chlorowodorku l-&toksykarbonylo-4-aminopiperazyny rozpuszcza sie w 120 ml wody.Nastepnie w temperaturze 0 - 5°C wkrapla sie roztwór 4,9 g cyjanku sodowego w 10 ml wody, po6 136 818 czym równiez w temperaturze O - 5°C wkrapla ale 8,3 ml 40%-owego roztworu formaliny. Mieszanine te pozostawia 8le do ogrzania do temperatury pokojowej 1 miesza w ciagu 15 godzin, chlodzi do temperatury O - 5°C 1 za pomoce okolo 8 ml stezonego kwasu solnego doprowadza sie odczyn do wartosci pH ¦ 1-2. W 15 ml wody rozpuszcza sie 6,9 g azotynu sodowego i wkrapla do mieszaniny reakcyjnej w temperaturze O - 5°C, przy czym wydziela sie olej. Wytrzasa sie go ze 100 ml octa¬ nu etylowego, warstwe organiczne suszy sie nad siarczanem sodowym. Po dodaniu 100 ml metanolu wprowadza sie w temperaturze 5 - 10°C w ciegu 2-3 godzin lecznie okolo 70 - 80 g chlorowodoru.Nastepnie chlodzi sie do temperatury 0°C, nadal miesza sie w ciegu 2 godzin, odsecza pod zmniejszonym cisnieniem 1 przekrystalizowuje z ukladu izopropanol/woda, otrzymujec z wydajnoscia 12,6 g /45% wydajnosci teoretycznej/ substancje o temperaturze topnienia 170 - 171°C.Cyklizacja przebiega podobnie, jezeli zamiast chlorowodoru stosuje sie kwas siarkowy, azotowy, fosforowy lub trójfluorooctowy i/lub cyklizacje prowadzi sie w temperaturze 0 - 40°C i/lub metanol zastepuje sie odpowiednie iloscia, octanu etylowego, etanolu, izopropanolu, n-propanolu, izobutanolu lub n-butanolu.Przyklad III. 3-^N-metylo-N-/tetrahydro-3-tienylo-S,S-dwuoksydo/-amino-7-N6- -etoksykarbonylo-sydnonoimina. 5,4 g chlorowodorku 3- /Kl-metylo-N-/tetrahydro-3-tienylo-S,S-dwuoksydp/-aminoJ7-8ydn°- noiminy o 4,2 g wodoroweglanu sodowego rozpuszcza sie w 50 ml wody i laczy z roztworem 3,25 g chloromrówczanu etylowego w 50 ml chlorku metylenu. Po 24-godzlnnym mieszaniu w temperaturze pokojowej osad odsecza sie pod zmniejszonym cisnieniem, warstwe w chlorku metylenu zateza sie, pozostalosc leczy sie z odsaczona, substancje i przekrystalizowuje z 30 ml metanolu, otrzymu¬ jec z wydajnoscie 2,3 g /38% wydajnosci teoretycznej/ substancje o temperaturze topnienia 139 - 142°C.Analogicznie jak w przykladzie II mozna wytwarzac podane nizej substancje, przy czym za temperature topnienia /skrót tt./ podano, w jakim rozpuszczalniku i w jakiej temperaturze prze¬ prowadzono acylowanie: 3-/7N-metylo-N-/tetrahydro-3-tienylo-S,S-dwuoksydo/-amino_7-N -benzo- ilosydnonoimina o tt. 152 - 153°C /w ukladzie woda-chlorek metylenu w temperaturze 10°C/; 3_£"N-metylo-N-/tetrahydro-3-tienylo-S,S-dwuoksydo/-amino_7-N -/4-nitrobenzoilo/-sydnonoimina o tt. 221 o 222°C z rozkladem /w ukladzie woda-chlorek metylenu w temperaturze 20°C/; chloro¬ wodorek 3-£"N-metylo-N-/tetrahydro-3-tienylo-S,S-dwuoksydo/-amino_7-N -cykloheksylokarbonylo- -sydnonoiminy o tt. 150°C z rozkladem /w wodzie o temperaturze 0°C/; 3-/7N-metylo-N-/tetra- hydro-3-tienylo-S,S-dwuoksydo/-amino_7-N -/4-metylobenzoilo/-sydnonoimina o tt. 146 - 149°C /w ukladzie woda-chlorek metylenu w temperaturze 20°C/; 3-/4-etoksykarbonylopiperazynylo-l/ -N -etoksykarbonylo-sydnonoimina o tt. 170 - 172°C /w wodzie w temperaturze 20°C/; 3-/4-etok- sykarbonylopiperazynylo-l/-N -cykloheksylokarbonylo-sydnonoiraina o tt. 136 - 137°C /wwodzie w temperaturze 0°C/; 3-/4-etoksykarbonylopiperazynylo-l/-N -benzoilo-sydnonoimina o tt. 159 - 160°C /w ukladzie woda-chlorek metylenu w temperaturze 25°C/; 3-/4-etoksykarbonylopiperazyny- lo-l/-N -/etoksykarbonylo-karbonylo/-sydnonoimina o tt. 123 - 124°C /w ukladzie woda-chlorek metylenu w temperaturze 0 C/ ; 3-/4-etoksykarbonylopiperazynylo-l/-N -/4-chlorobenzoilo/-sydno- noimina o tt. 203 - 207°C z rozkladem /w ukladzie woda-chlorek metylenu w temperaturze 20°C/; 3-/4-etoksykerbonylopiperazynylo-l/-N -piwaloilo-sydnonolmine o tt. 151 - 152°C /w wodzie w temperaturze 10°C/; 3-/4-etoksykarbonylopiperazynylo-l/-N -/l-adamantylokerbonylo/-sydnono- imina o tt. 215 - 216°C /w ukladzie woda-chlorek metylenu w temperaturze 20°C/; 3-/4-etoksy- karbonylopiperazynylo-l/-N -/3-pinanylokarbonylo/-sydnonoimina o tt. 145 - 146°C /w ukladzie woda-chlorek metylenu w temperaturze 20°C/; 3-£" N-metylo-N-/tetrahydro-3-tienylo-S,S-dwuoksydo/ -amino_7-N -/4-metoksybenzoilo/-sydnonoimina o tt, 140 - 143°C /w dwumetyloformamidzie w tempe¬ raturze 10°C/; 3-^"N-etylo-N-/tetrahydro-3-tienylo-S,S-dwuoksydo/-amino-7-N -metoksykarbonylosyd- nonoimina o tt. 140 - 143°C /w wodzie w temperaturze 0°C/; 3-£*N-metylo-N-/tetrahydro-3-tienylo- -S,S-dwuoksydo/-amino_7-N -/4-chlorobenzoilo/-sydnonoimina o tt. 141 - 143°C /w ukladzie woda- chlorek metylenu w temperaturze 20°C/; 3-^~N-metylo-N-/tetrahydro-3-tienylo-S,S-dwuokeydo/- -amino_7-N -plwaloilosydnonoimine o tt. 160 - 162°C /w wodzie w temperaturze 10°C/; 3-£" N-me- tylo-N-/tetrahydro-3-tienylo-S,S-dwuoksydo/-amino^-N -etoksykarbonylosydnonoimina o tt. 147 -136 818 7 150°C /w ukladzie woda-chlorek metylenu w temperaturze 0°C/; 3-/4-etoksykarbonylopiperazy- nylo-l/-N -metoksykarbonyloeydnonoimina o tt* 181 - 183°C /w wodzie w temperaturze 0°C/j 3-/4-etoksykarbonylopiperazynylo-l/-N -/4-metylobenzoilo/-sydnonoimina o tt* 165 - 166°C /w ukladzie woda-chlorek metylenu w temperaturze 20°C/; 3-/4-etoksykarbonylopiperazynylo-l/- •N -/4-nitrobenzoilo/-sydnonoiraina o tt. 210 - 212°C /w ukladzie woda-chlorek metylenu w temperaturze 20°C/# Przyklad IV. 3-/4-etokeykarbonylo-piperazynylo-l/-N -acetylosydnonolmlna* 5,6 g chlorowodorku 3-/4-etok6ykarbonylo-.piperazynylo-l/-sydnonoiminy miesza sie w ciegu 14 godzin w temperaturze pokojowej w mieszaninie 20 ml bezwodnika octowego 1 20 ml absolutnej pirydyny. Osad odsecza sie pod zmniejszonym cisnieniem i przemywa chlorkiem mety¬ lenu, otrzymujac z wydajnoscia 3,5 g /62% wydajnosci teoretycznej/ substancje o temperaturze topnienia 164 - 165°C.Analogicznie jak w przykladzie III mozna wytwarzac podane nizej substancje, przy czym za temperature topnienia /skrót tt,/ podano, za pomoce jakiego srodka acylujecego i w jakiej temperaturze przeprowadzono acylowanie: 3-£*N-metylo-N-/tetrahydro-3-tienylo-S,S-dwuokeydo/- -amino_7-N -metoksyacetylo-sydnonoimina o tt* 151 - 153°C /w ukladzie bezwodnik metoksyocto- wy-pirydyna w temperaturze 20°C/; 3-Z~N-etylo-N-/tetrahydro-3-tienylo-S,S-dwuokaydo/-emino-7- -N -acetylo-sydnonoimina o tt. 162 - 164°C /w bezwodniku octowym w temperaturze 5°C/; 3-/4-meto- ksykarbonylo-piperazynylo-l/-N -acetylo-sydnonoimina o tt* 188 - 191°C /w bezwodniku octowym w temperaturze 50°C/; 3-/4-metoksykarbonylo-piperazynylo-l /-N -metoksyacetylosydnonoimina o tt* 148 - 151°C /w ukladzie bezwodnik roetoksyoctowy-pirydyna w temperaturze 40°C/* Zastrzezenia patentowe 1* Sposób wytwarzania nowych podstawionych 3-aminosydnonoimin o ogólnym wzorze 1, w któ- 1 rym R' oznacza grupe o wzorze 9 lub grupe o wzprze 10, R oznacza atom wodoru lub grupe -CO-R** , R oznacza rodnik metylowy, etylowy, propylowy lub izopropylowy, R oznacza alifatyczny rodnik o 1-4 atomach wegle ewentualnie podstawiony grupe alkoksylowe o 1-3 atomach wegla, cykloellfa- tyczny rodnik o 5-7 atomach wegla* bicykloalifatyczny rodnik o 7-14 atomach wegla, tricyklo- alifetyczny rodnik o 7-16 atomach wegla, grupe alkoksylowe o 1-6 atomach wegla, grupe arylo- ksylowe o 6-12 atomach wegla, grupe alkoksykarbonylowe o lecznie 2-7 atomach wegla, rodnik srylowy o 6-12 atomach wegla, mono-, dwu- lub trójpodstawiony 1-3 atomami chlorowca l/lub 1-3 grupami alkilowymi o 1-3 atomach wegla i/lub 1-3 grupami alkoksylowymi o 1-3 atomach wegla l/lub 1-2 grupami nitrowymi rodnik arylowy o 6-12 atomach wegla, oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym* ze zwiezek o ogólnym wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, w srodowisku rozpuszczalnika lub dyspergatora w temperaturze 0 - 40°C za pomoce srodka cyklizujecego, który w wodnym roztworze nastawia od¬ czyn o wartosci pH ponizej 3, poddaje sie cykllzacji do zwiezku o ogólnym wzorza la. w którym R ma wyzej podane znaczenie i który moze równiez wystepowac w postaci soli addycyjnej z kwasem* a z tej soli addycyjnej z kwasem ewentualnie wyodrebnia sie wolny zwiezek o wzorza la, zas zwie¬ zek ten lub jego sól addycyjne z kwasem ewentualnie acyluje sie srodkiem acylujecym o wzorze 3, w którym X oznacza atom chlorowca, grupe 0-CO-R , grupe toliloksylowe* dwunitrofenyloksylowe lub nitrofenyloksylcwe, i ten otrzymany zwiezek ewentualnie przeprowadza sie w sól addycyjne z kwasem* 2* Sposób wedlug zastrz* i, z n a m i g n n y t y m, ze reakcje prowadzi sie w tempe¬ raturze 0 - 20°C. 3* Sposób wedlug zastrz* 1, albo 2, znamienny tym, ze zwiezek o wzorze 11 w mieszaninie octanu etylowego i metanolu w temperaturze 5 - 10°C wobec wprowadzenia chlorowodoru poddaje sie cykllzacji do 3-/rN-m8tylo-N-/tetrahydro-3-tienylo-S,S-dwuoksydo/-amino-7-8ydno- nolminy*6 136 818 4. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 12 w mieszaninie octanu etylowego i metanolu w temperaturze 5 - 10°C wobec wprowadzania chlorowo¬ doru poddaje sie cyklizacji do chlorowodorku 3-/4-etoksykarbonylopiperazynylo-l/-eydnonoirainy. nS)-n-r2 Wzór I Rf-N-CHf CN N-0 Wzór 2 R1- NH2 Wzór 4 R-H Wzór 5 R-N-^ •\ er Wzór la 9 .X-C-R4 Wzór 3 R-NH-CHa-CN Wzór 5 + KNCO Wzór 6 RLCO-NHa *- NaOCl Wzór7 Wzór 8 Schemat R30X-lO" Wzór 9 R^CO-NHg Wzór? R'-NH, Wzór 4 o.O* R Ol Wzór 10136 818 O O CH3 N-N-CH2CN N=0 Wzór 11 H3CCH200C"rr~N-N-CH2-CN N=0 Wzór 12 PL PL