SK288222B6 - Steroidné hormonálne prípravky a spôsoby ich prípravy - Google Patents

Steroidné hormonálne prípravky a spôsoby ich prípravy Download PDF

Info

Publication number
SK288222B6
SK288222B6 SK880-2003A SK8802003A SK288222B6 SK 288222 B6 SK288222 B6 SK 288222B6 SK 8802003 A SK8802003 A SK 8802003A SK 288222 B6 SK288222 B6 SK 288222B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
lactose
norgestimate
hormone
excipient
mixture
Prior art date
Application number
SK880-2003A
Other languages
English (en)
Other versions
SK8802003A3 (en
Inventor
Thomas Schultz
Bradley A. Clark
Angela Falzone
Original Assignee
Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. filed Critical Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc.
Publication of SK8802003A3 publication Critical patent/SK8802003A3/sk
Publication of SK288222B6 publication Critical patent/SK288222B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A61K31/569—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone substituted in position 17 alpha, e.g. ethisterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Steroidný hormonálny produkt majúci zlepšené vlastnosti pokiaľ ide o rozpustnosť a rýchlosť uvoľňovania, ktorý obsahuje steroidný hormón v podstate nekryštalickej forme v zmesi s excipientom, pričom uvedený excipient stabilizuje uvedený hormón v jeho v podstate nekryštalickej forme a steroidným hormónom je norgestimat a excipientom je laktóza. Spôsob prípravy tohto produktu obsahuje nasledujúce kroky: príprava zmesi obsahujúcej aspoň jeden steroidný hormón a aspoň jeden excipient, dodanie uvedenej zmesi mechanickej energie dostatočnej na poskytnutie práškovej zmesi excipient/hormón, kde je hormón stabilizovaný vo svojej podstate nekryštalickej forme uvedeným excipientom, a vytvorenie uvedeného produktu z práškovej zmesi, pričom steroidným hormónom je norgestimat a excipientom je laktóza.

Description

Vynález sa vzťahuje na produkty obsahujúce steroidné hormóny, ktoré obsahujú najmenej jednu steroidnú účinnú zložku zmiešanú s prísadou, ktoré majú zlepšenú rozpustnosť a rýchlosť uvoľňovania účinnej zložky. Vynález sa ďalej vzťahuje na spôsoby prípravy uvedených prípravkov obsahujúcich steroidné hormóny zahrňujúce alebo spôsoby s použitím rozpúšťadiel, alebo spôsoby bez ich použitia.
Výraz produkt obsahujúci steroidný hormón použitý v tejto prihláške znamená fyzikálne oddelenú jednotku, ktorá je vhodnou jednodávkovou liekovou formou na podávanie človeku, hostiteľovi. Uvedené prípravky obsahujú napred určené množstvo najmenej jedného steroidného hormófiu ako účinnej zložky vhodnej na vyvolanie požadovaného účinku. Príklady uvedených prípravkov zahrňujú tablety, kapsuly, tobolky, pilulky alebo delené prášky.
Doterajší stav techniky
Orálne podávané antikoncepčné prípravky začali byť dostupné na počiatku šesťdesiatych rokov dvadsiateho storočia. Od toho času bolo nájdených viac ľahko dostupných spôsobov na riadenie ovulácie a dosiahnutie antikoncepcie podaním hormónov. Orálne antikoncepčné prípravky obvykle obsahujú estrogén a gestagén. Okrem uvedených účinných steroidných zložiek môže antikoncepčný prípravok obsahovať prísady zahrňujúce rôzne druhy laktózy, aditíva a plnivá, ako je pregelatinizovaný škrob a stearan horečnatý, a farbivá, ako je farbivo na báze oxidu hlinitého.
V priemyselnom meradle sa k príprave prípravkov obsahujúcich steroidné hormóny ako sú antikoncepčné prípravky, určené na orálne podávanie obsahujúce ako účinné zložky steroidy už veľa rokov obvykle používajú spôsoby s použitím rozpúšťadiel označované v tejto prihláške ako spôsoby za mokra. Podľa jedného v odbore všeobecne známeho spôsobu sa účinná zložka, akou je steroidný hormón, rozpustí vo vhodnom prchavom rozpúšťadle a nastrieka sa na nosnú farmaceutický prijateľnú pomocnú látku vo forme prášku až do dosiahnutia požadovanej koncentrácie na jednotku hmotnosti uvedeného prášku. Všeobecne sa používa rozpúšťadlo, ktoré je kompatibilné s účinnou zložkou a zvolenou pomocnou látkou a ktoré je možné odstrániť za podmienok nevedúcich k degradácii účinnej zložky. Zvlášť vhodné rozpúšťadlá na použitie v spojení so steroidnými hormónmi ako účinnými zložkami zahrňujú alkoholy, ako je metanol, etanol a propanol, ketóny ako acetón, uhľovodíky, ako je etylénchlorid, a chloroform a zmesi jedného alebo viacerých z uvedených rozpúšťadiel s vodou.
V typickom uskutočnení sa roztok nastrieka na lôžko tvorené prísadou vo forme prášku vo vhodnom procesore ako V-miesič s pomocným tyčovým miešadlom k intenzifikácii účinku alebo procesor na spracovanie vo fluidnom lôžku. Roztok a prášok sa v procesore intenzívne miešajú na zaistenie homogénneho rozptýlenia účinnej zložky do prísady. Po miešaní sa rozpúšťadlo odstráni teplom a/alebo zníženým tlakom na suchú zmes.
Alternatívny spôsob k spôsobom za mokra je spôsob pracovníkmi v odbore nazývaný ako granulácia za vlhka za podmienok vysokého šmyku, kde sa roztok na prísadu nenastrieka, ale sa miesto toho priamo mieša s pomocnou látkou vo forme prášku v miešacom zariadení pracujúcom za podmienok vysokého šmyku. Po miesení sa rozpúšťadlo odstráni popísaným spôsobom na suchú zmes.
Spôsoby za mokra majú veľa výhod zahrňujúcich výhody spočívajúce v tom, že práškové zmesi majú homogénnu distribúciu účinnej zložky a že za obvyklých podmienok skladovania a manipulácie podliehajú iba minimálnemu zhŕknutiu častíc. Prípravky obsahujúce steroidné hormóny pripravené z týchto zmesí majú vynikajúcu obsahovú rovnomernosť.
Hlavnou nevýhodou uvedených spôsobov s použitím rozpúšťadla je, že v prípadoch, keď steroidná účinná zložka má malú rozpustnosť vo vode, je nutné použiť z hľadiska životného prostredia nežiaduce rozpúšťadlá. Také rozpúšťadlá sú často rizikové z hľadiska bezpečnosti pri manipulácii a okrem týchto rizík pri ich použití dochádza k ich uvoľňovaniu do atmosféry. Regulačné orgány v oblasti zdravotníctva majú stále väčšie námietky proti používaniu uvedených rozpúšťadiel vďaka ich toxicite a mutagenite.
Z uvedeného vyplýva, že pre účinné zložky, ktoré inak vyžadujú spracovanie s použitím organického rozpúšťadla, by bol výhodný spôsob s použitím suchej granulácie alebo spôsob s použitím priameho lisovania. Spôsoby suchej granulácie alebo spôsoby priameho lisovania sú ďalej označované ako spracovanie za sucha. Spôsoby spracovania za sucha obvykle zahrňujú ešte menej stupňov ako spôsoby za mokra s použitím rozpúšťadiel a nie je nutné použitie zvýšených teplôt pri spracovaní, kde také podmienky môžu redukovať účinnosť tepelne senzitívnych účinných zložiek. Uvedené spracovania za sucha sú tiež zvlášť vhodné na prípravu produktov obsahujúcich steroidné hormóny senzitívne na prítomnosť vlhkosti spojené s granuláciou v prítomnosti vody. Možnosť vynechania použitia drahých organických rozpúšťadiel a potrebných nasledujúcich stupňov na ich odparenie je teda aj ekonomicky veľmi atraktívne.
V US patente č. 5 382 434 je navrhnutá príprava liečivých prípravkov obsahujúcich steroidy (napr. gesta2 gén a/alebo estrogén) a prísadu (napr. laktózu) bez použitia rozpúšťadiel. Podľa uvedeného patentu '434 musí dôjsť k naviazaniu najmenej 80 % steroidu na prísadu a prísada musí mať nízky potenciál rozmiešania, čo sa hodnotí obsahovou rovnomernosťou. Prísada sa miesi so steroidom až do získania homogénnej zmesi. Predsa len v uvedenom patentovom spise '434 sa neuvádzajú vlastnosti týkajúce sa uvoľňovania účinnej zložky z uvedených kompozícií, ale popisujú sa iba mechanické interakcie počas spracovania miesením.
Pracovníkom v odbore bude zrejmé, že známe prípravky obsahujúce steroidné hormóny majú viac nedostatkov, ktoré nie je možné pripísať ani spôsobom spracovania za mokra ani za sucha. Steroidy môžu existovať v rôznych polymorfných formách, ktoré v tomto popise zahrňujú kryštalické formy, amorfné formy a solváty. V prípade spracovania za mokra nemožnosť identifikácie polymorfnej formy (foriem) účinnej steroidnej zlúčeniny (zlúčenín) prítomnej v produkte obsahujúcom uvedený hormón po odstránení organického rozpúšťadla je potenciálny problém ako z hľadiska následnej fyzikálno-chemickej stability, tak z hľadiska následných biofarmaceutických vlastností. Bohužiaľ ani známe spôsoby spracovania za sucha celkom neeliminujú potenciálnu existenciu polymorfných foriem.
Okrem toho, prípravky obsahujúce steroidné hormóny pripravené ako spôsobmi za mokra, tak spôsobmi za sucha môžu vykazovať problémy spojené s biologickou dostupnosťou. Predtým, ako sa liečivo podané orálne v tuhej forme môže absorbovať, musí sa najskôr rozpustiť v gastrointestinálnom médiu, a potom sa musí dostať v rozpustenom stave cez gastrointestinálnu sliznicu do krvného riečišťa. V náhradnom teste hodnotenie biologickej dostupnosti majú regulačné autority bežnú požiadavku, že najmenej 80 % účinnej zložky obsiahnutej v produkte sa musí do 60 minút rozpustiť vo fyziologicky relevantnom médiu, t. j. disolučnom médiu pre skúšky in vitro. Steroidné prípravky s nízkym obsahom účinnej zložky pripravenej známymi spôsobmi alebo spôsobmi za mokra, alebo spôsobmi za sucha vykazujú nežiaducu variabilitu v rýchlostiach uvoľňovania stanovených spôsobmi hodnotenia disolúcie vo vodnom médiu obsahujúcom povrchovo aktívny prostriedok. Najmä pri posúdení v širokom meradle prípravky s nízkym obsahom steroidov vyrobené spracovaním za sucha a určené ako orálne podávané antikoncepčné prostriedky majú nižšiu rýchlosť disolúcie alebo aspoň majú zle reprodukovateľné disolučné krivky.
Steroidné hormóny ako estrogény a gestagény sa tiež používajú v substitučnej hormonálnej terapii (HRT). Prípravky obsahujúce steroidné hormóny používané pre HRT môžu obsahovať až desaťnásobné množstvo estrogénu a obvykle menšie množstvo gestagénu, ako obsahujú orálne antikoncepčné prostriedky. Z toho vyplýva, že uvedené produkty môžu tiež vykazovať problémy týkajúce sa disolúcie. Pri uvedených prípravkoch pre HRT substitučnú terapiu steroidnými hormónmi by rovnako bolo žiaduce odstrániť uvedené problémy.
Podstata vynálezu
Steroidný hormonálny produkt, majúci zlepšené vlastnosti, pokiaľ ide o rozpustnosť a rýchlosť uvoľňovania, vyznačujúci sa tým, že obsahuje steroidný hormón vo v podstate nekryštalickej forme v zmesi s excipientom, pričom uvedený excipient stabilizuje uvedený hormón v jeho v podstate nekryštalickej forme a steroidným hormónom je norgestimat a excipientom je laktóza. Predmetom vynálezu je tiež spôsob prípravy hormonálneho produktu majúceho zlepšené vlastnosti, pokiaľ ide o rozpustnosť a rýchlosť uvoľňovania, vyznačujúci sa tým, že obsahuje nasledujúce kroky: príprava zmesi obsahujúcej aspoň jeden steroidný hormón a aspoň jeden excipient, dodanie uvedenej zmesi mechanickej energie dostatočnej na poskytnutie práškovej zmesi excipient/hormón, kde je hormón stabilizovaný vo svojej v podstate nekryštalickej forme uvedeným excipientom, a vytvorenie uvedeného produktu z práškovej zmesi, pričom steroidným hormónom je norgestimat a excipientom je laktóza. Výhodne sa zmesi dodá 4,476 J/g mechanickej energie na vytvorenie práškovej zmesi. Výhodné je dodanie mechanickej energie zmesi uskutočnené vystavením zmesi vysokoenergetickému miešaniu. Výhodne zmes obsahuje hormón a excipient v hmotnostnom pomere od 1 : 1 do 1 : 10. Výhodne krok prípravy zmesi zahrňuje nasledujúce stupne: príprava roztoku hormónu vo vhodnom rozpúšťadle, rovnomerné zmiešanie roztoku s excipientom a odstránenie rozpúšťadla. Výhodne steroidný hormonálny produkt ďalej obsahuje estrogén zvolený zo súboru obsahujúceho β-estradiol, etinylestradiol, 17-a-etinylestradiol, 3-metyléterestropipát a mestranol. Výhodne je uvedeným estrogénom etinylestradiol.
Vynález poskytuje prípravok obsahujúci steroidný hormón, ktorý má zlepšenú rozpustnosť a zlepšenú rýchlosť uvoľňovania. Uvedený prípravok obsahuje najmenej jeden steroidný hormón v podstate v nekryštalickej forme v zmesi s primárnou pomocnou látkou, ktorá stabilizuje steroid v jeho v podstate nekryštalickej forme. Produkty obsahujúce steroidné hormóny podľa vynálezu majú vysoko priaznivé disolučné charakteristiky. Výhodnou pomocnou látkou podľa vynálezu je laktóza, ale vynález nie je v tomto zmysle obmedzený iba na použitie laktózy, a je možné použiť ďalšie pomocné látky známe v obore zahrňujúce dextrózu, fruktózu, sorbitol, xylitol, sacharózu, manitol, dextrat, celulózu, škrob a kombinácie dvoch alebo viacerých uvedených zložiek.
Prípravky s obsahom steroidných hormónov podľa vynálezu sú zvlášť vhodné alebo ako orálne podávané antikoncepčné prípravky, alebo prípravky pre HRT. Vo výhodnom uskutočnení podľa uvedeného aspektu vynálezu je uvedeným prípravkom antikoncepčný prípravok na orálne podanie obsahujúci od asi 10 pg do asi 50 pg estrogénu a/alebo od asi 50 pg do asi 300 pg gestagénu. Gestagén sa výhodne zvolí zo skupiny zahrňujúcej norgestimat, norgestrel, levonorgestrel, noretindrón alebo desogestrel a estrogén je výhodne zvolený zo skupiny zahrňujúcej etinylestradiol, estradiol, estopipat alebo mestranol.
Druhým aspektom vynálezu je, že poskytuje spôsob prípravy uvedených prípravkov obsahujúcich steroidné hormóny, ktorý zahrňuje prípravu zmesi obsahujúcej najmenej jeden steroidný hormón a prísadu, výhodne laktózu, a odovzdanie uvedenej zmesi takého množstva mechanickej energie, ktoré je dostatočné na získanie práškovej zmesi prísada/steroid, v ktorej je steroid stabilizovaný prísadou do v podstate nekryštalickej formy. Výhodne sa uvedenej zmesi odovzdá mechanická energia 4,476 J/g. Na udelenie mechanickej energie spôsobom podľa vynálezu je možné použiť akýkoľvek vysokoenergetický spôsob spracovania. Jeden zo spôsobov odovzdania dostatočného množstva mechanckej energie zahrňuje vysokoenergetické miesenie laktózy a steroidu, ale je možné použiť aj ďalšie vysokoenergetické spôsoby miesenia známe v odbore zahrňujúce spoločné mletie alebo rozdrobovanie uvedenej zmesi.
Výhodne sa uvedená zmes pripraví v pomere steroidného hormónu k prísade v hmotnostnom pomere v rozmedzí od asi 1 : 1 do asi 1 : 10. Predsa len je nutné upozorniť, že vynález nie je obmedzený na uvedené rozmedzie pomerov hormón/prísada a v závislosti od požadovanej koncentrácie hormónu vo finálnom produkte je možné použiť aj ďalšie pomery hormón/prísada. Obvykle je pomer steroidu k prísade rovnaký ako vo finálnom produkte. Predsa len je nutné si uvedomiť, že je možné pripraviť najskôr zmes steroidného hormónu a prísady, a potom pridať ďalšie prísady a pripraviť tak konečnú zmes. Konečná zmes sa potom podrobí vysokoenergetickému spracovaniu s odovzdaním dostatočného množstva mechanickej energie podľa vynálezu.
Podľa jedného výhodného uskutočnenia vynálezu sa zmes steroid/prísada pripraví štandardným spôsobom spracovania za mokra. Napríklad sa pripraví roztok najmenej jedného steroidu jeho rozpustením vo vhodnom rozpúšťadle, ktorý sa potom nastrieka na prísadu vo forme prášku. Roztok a prísada sa miesi vo vhodnom spracovacom zariadení, aby sa zaistila homogénna distribúcia rozpúšťadla do prísady. Získaná zmes sa potom súši na odstránenie rozpúšťadla alebo pomocou tepla, a/alebo zníženého tlaku. Potom sa uvedená zmes spracuje s odovzdaním mechanickej energie, ako je popísané na získame práškovej zmesi steroid/prísada. V ďalšom výhodnom uskutočnení vynálezu sa steroid a prísada zmiesia štandardným uskutočnením za sucha, kde sa potom zmes spracuje s odovzdaním mechanickej energie, ako je popísané na získanie práškovej zmesi steroid/prísada.
Podrobný opis vynálezu
Nasledujúce výrazy majú, pokiaľ zo súvislosti jasne nevyplýva iný význam, nasledujúce významy:
Výraz malá alebo nízka rozpustnosť sa uvádza pri substanciách, ktoré sú len veľmi málo rozpustné až nerozpustné podľa definícií uvedených v USP.
výraz uvedený v USP počet dielov rozpúšťadla potrebných na rozpustenie 1 dielu rozpustenej látky ekvivalent mg/ml
mierne rozpustný od 30 do 100 33,3 mg/ml - 10 mg/ml
ťažko rozpustný od 100 do 1000 10 mg/ml - 1 mg/ml
veľmi ťažko rozpustný od 1000 do 10 000 1 mg/ml - 0,1 mg/ml
prakticky nerozpustný 10 000 a viac <0,1 mg/ml
Výraz obsahovo rovnomerný sa vzťahuje na prípravky, v ktorých relatívna štandardná odchýlka obsahu účinnej zložky je ± 1,5 %, výhodne ± 1,0 % a najvýhodnejšie ± 0,5 %.
Ako je už uvedené, je známe, že steroidné hormóny ako estrogény a gestagény môžu existovať v rôznych formách tuhého stavu a že konkrétna forma steroidu môže významne ovplyvňovať vlastnosti, ako je rýchlosť disolúcie a fyzikálno/chemická stabilita. Dva možné dôsledky vyplývajúce z modifikovania stabilnej kryštalickej formy uvedených steroidných hormónov zahrňuje zvýšenie rýchlosti a veľkosti disolúcie a tiež zníženie fyzikálno-chemickej stability. Všeobecne platí, že nekryštalická tuhá forma s vyššou energiou bude vykazovať väčšiu rýchlosť disolúcie ako stabilnejšia kryštalická forma s nižšou energiou.
To sa vzťahuje aj na určité prísady, ako je laktóza. Laktóza sa obvykle používa ako pomocná látka na prípravu tabliet a toboliek. Laktóza je obchodne dostupná v širokom sortimente druhov zahrňujúcich bezvodú a-laktózu, α-laktózu monohydrát, bezvodú β-laktózu a laktózu sušenú rozprašovaním. Laktóza sušená rozprašovaním (napr. FAST-FLO laktóza dostupná u firmy Foremost Farms, Baraboo, WI) sa obvykle používa ako prísada pri príprave prípravkov pripravovaných priamym lisovaním vďaka jej vynikajúcej sypkosti a vlastnostiam pri kompresii. Tento typ laktózy predovšetkým obsahuje čistý monohydrát a laktózy v spojení s nekryštalickou laktózou. Uvedená nekryštalická zložka zvyšuje kompresibilitu laktózy. Morita a sp., Physio4
Chemical Propertise of Crystalline Lactose, II. Effect of Crystallinity on Mechanical and Structural Properties, Chem. Pharm. Bull., Vol. 32, str. 4076 (1984). Nekryštalický stav je prirodzene metastabilný, pričom rekryštalizácia na termodynamicky stabilnejšiu formuje nevyhnutná. Tendencie nekryštalickej laktózy rýchlo rekryštalizovať pri expozícii relatívnej vlhkosti vyššej ako asi 60 % je dobre dokumentovaná. Sebhatu a sp., Assessment of the Degree of Disorder in Crystalline Solid by Isothermal Microcalorimetry, International Journal of Pharmaceuticals, Vol. 104, str. 135 (1994). Predsa len pri mnohých liečivách je možné uvedený proces oddialiť prídavkom materiálov, ako je mikrokryštalická celulóza, polyvinylpyrrolidón a kyselina citrónová. Buckton a sp., The influence of Additives on the Recrystallization of Amorphous Spray-Dried Lactose, International Journal of Pharmaceuticals, Vol. 121, str. 81 (1995).
V priebehu obvyklej výroby produktov obsahujúcich steroidné hormóny sa bežne používajú rôzne jednotkové operácie zahrnujúce mletie, miesenie, granuláciu za vlhka, sušenie a lisovanie. Každý taký proces je spojený s inkorporáciou mechanickej a/alebo tepelnej energie do systému. Vďaka tomu vzniká možnosť modifikácie rôznych vlastností tuhého stavu účinných zložiek a prísad. Huttenraunch a sp., Mechanical Activation of Pharmaceutical Systems, Pharmaceutical Research, Vol. 2, str. 302 (1985). Ako je poznamenané, uvedené zmeny môžu významne ovplyvniť vlastnosti produktu, ako sú rýchlosť a rozsah disolúcie a tiež fyzikálnochemická stabilita (napr. konverzia na rôzne formy tuhého stavu, hydrolýza atď.). Dva možné dôsledky vyplývajúce z modifikovania stabilnej kryštalickej formy materiálu zahrňujú zvýšenie rýchlosti a rozsahu disolúcie a zníženie fyzikálno-chemickej stability. Predsa len vysoko žiaduce by bolo zvýšenie rýchlosti disolúcie alebo zlepšenie fyzikálno-chemických vlastností, alebo aspoň ich nezhoršenie. Pravdepodobnosť, že dôjde na modifikovanie danej kryštalickej formy počas prípravy liekovej formy, je v priamej súvislosti s prirodzenými vlastnosťami zložky existovať v rôznych polymorfných formách.
Norgestimat patri medzi účinné prostriedky s gestagénnym účinkom. Dôkladným skúmaním polymorfhého potenciálu tejto substancie bola preukázaná existencia najmenej dvoch tuhých foriem, stabilnej kryštalickej formy a nekryštalickej formy s vyššou energiou. Tiež je známe, že okrem stabilnej kryštalickej formy laktózy bežne používanej pri príprave tabliet existuje nekryštalická forma s vyššou energiou. Podobne ako pri laktóze, energeticky náročnejšia nekryštalická forma norgestimatu vzniká fyzikálnymi alebo mechanickými procesmi. Autori vynálezu zistili, že nekryštalický norgestimat je možné získať z roztoku fyzikálnou cestou, rýchlym odparením rôznych organických rozpúšťadiel. V laboratóriu bolo tiež preukázané, že nekryštalický norgestimat je možné pripraviť mletím v gulovom mlyne. Zjavné zníženie kryštalinify norgestimatu je možné pozorovať počas päťminútového mletia. Relatívna jednoduchosť modifikovať kryštalickú štruktúru mechanickou energiou tiež ako prirodzený obsah nekryštalickej laktózy v obvyklých typoch laktózy viedol na predpoklad, že spoločné spracovanie laktózy a norgestimatu by mohlo viesť k tvorbe tuhého roztoku. Teoreticky by uvedený tuhý roztok obsahoval nekryštalický norgestimat solubilizovaný v nekryštalických doménach laktózy a tvoril tak kompozíciu vykazujúcu rýchlejšiu rýchlosť disolúcie s možnou zvýšenou fyzikálno-chemickou stabilitou.
Príprave nekryštalickej formy norgestimatu v prítomnosti laktózy a v jej neprítomnosti fyzikálnymi a mechanickými spôsobmi bolo venované veľké úsilie. Boli pripravené rôzne zmesi norgestimatu a laktózy. Na umožnenie kvalitatívnej alebo semikvantitatívnej analýzy boli zložky dôkladne premiesené v pomeroch 1 : 1 a 1 : 9 alebo ich rozpustením v zmesnom korozpúšťadle alebo spoločným mletím. Kvalitatívne stanovenie stupňa kryštalinify bolo uskutočnené práškovou rôntgenovou difraktometriou (PXRD). Bolo preukázané, že minimálna detekovateľná koncentrácia kryštalického norgestimatu je asi 3 %.
Fyzikálna stabilita nekryštalického norgestimatu a nekryštalickej glukózy bola stanovená pred hodnotením interakciou liečivo/prísada. Na hodnotenie stability bola ako teplota skladovania zvolená teplota miestnosti pri rôznych relatívnych vlhkostiach (% RH), 0 %, 31 % a 76 % RH. Do troch dní došlo za všetkých podmienok skladovania k úplnej rekryštalizácii amorfného norgestimatu. Na základe tohto zistenia bolo uskutočnené hodnotenie schopnosti laktózy inhibovať rekryštalizáciu a zvýšiť fyzikálnu stabilitu nekryštalického norgestimatu.
Spoločné vyzrážanie norgestimatu a FAST-FLO laktózy zo zmesi rozpúšťadiel obsahujúcej etanol a vodu bolo uskutočnené odparením rozpúšťadla pri zníženom tlaku. V prítomnosti laktózy zostáva norgestimat v klimatizačnom boxe celkom amorfný najmenej 32 dní pri teplote miestnosti a 0 % RH. Za neprítomnosti glukózy pri rovnakých podmienkach prebieha rekryštalizácia norgestimatu behom troch dní. Podľa predpokladu bolo PXRD analýzou zmesi norgestimatu:FAST-FLO laktózy ako v pomere 1 : 1, tak v pomere 1 : 9 preukázané, že laktóza rekryštalizuje do 1 hodiny pri 75 % RH. To sa predpokladalo, pretože nekryštalická laktóza podlieha pri asi 60 % RH rýchlej rekryštalizácii. Predsa len norgestimat čiastočne zostáva v nekryštalickej forme pri uvedenej vysokej relatívnej vlhkosti najmenej 6 dní. Zo skutočnosti, že norgestimat zostáva v nekryštalickej forme po rekryštalizácii laktózy, vyplýva, že uvedené dve zlúčeniny sú miesiteľné v tuhom stave. Uvedené zistenia ďalej podporujú hypotézu, že pri rozpúšťaní laktózy a norgestimatu vo vodno-alkoholovom systéme a spoločným vyzrážaní vzniká tuhý roztok uvedených zložiek.
V pokuse tesnejšie napodobiť suchý spôsob prípravy tabliet obsahujúcich steroidný hormón bola zmes kryštalického norgestimatu/FAST-FLO laktózy v pomere 1 : 9 spracovaná mletím v guľovom mlyne počas doby 20 minút. PXRD analýzou bola zistená neprítomnosť kryštalického norgestimatu. Predsa len vizuálne nebola patme zreteľná redukcia kryštalinity laktózy. Rozomletá zmes bola skladovaná pri teplote miestnosti pri 0 % RH a pri 31 % RH a pri 40 °C a 75 % RH. Vizuálnym hodnotením bolo zistené, že norgestimat zostáva v uvedenej zmesi pri teplote miestnosti v nekryštalickej forme najmenej 103 dní. Rekryštalizácia norgestimatu pri zrýchlených podmienkach, pri vyššej teplote/vlhkosti, započala v rozmedzí 54 až 82 dní skladovania. Uvedené výsledky ďalej podporujú hypotézu, že nekryštalická forma norgestimatu je fyzikálnym spôsobom stabilizovaná laktózou, a to i v prípade absencie detekovateľnej modifikácie kryštalinity laktózy. Tiež je možné predpokladať rýchlejšiu disolúciu norgestimatu z tuhého roztoku ako je to v prípade kryštalickej formy.
Porovnanie rýchlostí disolúcie a množstva rozpustených zložiek vzoriek obsahujúcich ako kryštalický tak aj nekryštalický norgestimat bolo uskutočnené s použitím obvyklého štandardného disolučného zariadenia (USP zariadenie 2, 75 ot/min, 600 ml 0,05 % Tweenu 20). Nebolo prekvapujúce, že v tomto predbežnom hodnotení bolo preukázané odlišné správanie oboch tuhých foriem norgestimatu v tomto teste. Výsledky štúdie sú uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka 1
doba disolúcie (min) amorfný norgestimat kryštalický norgestimat
5 0,44 pg/ml 0,43 pg/ml
60 1,38 p/ml 0,81 pg/ml
120 1,88 pg/ml nestanovené
140 nestanovené 1,36 pg/ml
Tiež bolo uskutočnené stanovenie rýchlosti disolúcie a množstvo norgestimatu rozpusteného v disolučnom médiu po spoločnom mletí norgestimatu s laktózou v pomere 1 : 9. Analýzou PXRD bolo preukázané, že norgestimat je po mletí v nekryštalickej forme, zatiaľ čo laktóza je čiastočne v kryštalickej forme. Parametre disolúcie norgestimatu boli stanovené v závislosti od času skladovania pri asi 40 °C a 75 % RH s použitím 100 ml 0,05 % Tweenu 20 ako disolučného média. Kinetika rekryštalizácie vzniknutého tuhého roztoku bola sledovaná PXRD. Podľa predpokladu laktóza rekryštalizovala medzi 0 a 2 dňom. Iniciácia rekryštalizácie norgestimatu bola zistená v rozmedzí 17 a 22 dňa. Norgestimat bol čiastočne kryštalický najmenej 44 dní za zrýchlených podmienok skladovania. Výsledky hodnotenia sú uvedené v tabuľke 2.
Tabuľka 2
doba disolúcie (min) koncentrácia norgestimatu deň = 0 koncentrácia norgestimatu deň = 44
10 5,3 pg/ml 2,4 pg/ml
20 5,1 pg/ml 5,2 pg/ml
30 6,2 pg/ml 6,5 pg/ml
60 8,7 pg/ml 5,9 pg/ml
240 10 pg/ml 6,7 pg/ml
720 10,3 pg/ml 7,3 pg/ml
Uvedené výsledky preukazujú, že disolučné vlastnosti norgestimatu v kombinácii s laktózou (v pomere 1 : 9) sa menia v závislosti od toho, ako norgestimat rekryštalizuje z metastabilného tuhého roztoku. Uvedené výsledky ďalej preukazujú potenciálny vplyv mechanickej energie na tuhú formu norgestimatu a laktózy v tabletách obsahujúcich norgestimat.
Tiež bolo uskutočnené hodnotenie rozdielov v parametroch disolúcie tabliet pripravených spracovaním za sucha jednak v pilotnej štúdii a jednak v prevádzkovom meradle. Spôsobom spracovania za sucha s použitím otáčavého bubnového miesiča je možné miešanej zmesi odovzdať minimálnu mechanickú energiu 0,1 hp-min/kg a ďalšiu energiu je možné pridať vybavením bubna prídavnými lopatkami alebo nožmi. Zvýšenie doby spracovania s použitím lopatiek alebo nožov umožňuje odovzdať dostatočné množstvo energie potrebné na tvorbu foriem podľa vynálezu. Výsledky disolučnej štúdie oboch foriem pripravených v rôznom meradle objemu výroby sú znázornené v tabuľkách 3a a 3b. Súčasne so zvýšením rýchlostí disolúcie, ktoré je meradlom použitia spôsobu podľa vynálezu z uvedených výsledkov, tiež vyplýva, že čím vyššia energia sa odovzdá v priebehu spracovania, tým vyššie sú hladiny menej kryštalického gestagénu. Tiež je nutné si všimnúť významnú skutočnosť, že rýchlosť disolúcie je funkciou doby miesenia. Výsledky sú uvedené v zodpovedajúcich tabuľkách 3a a 3b.
Tabuľka 3a
pilotná štúdia doba miesenia (min) množstvo rozpusteného norgestimatu po 20 min v %
2,5 74,9
5 78,4
10 85
20 88,5
30 97,4
33 93,6
Tabúl ca 3b
prevádzkové meradlo doba miesenia (min) množstvo rozpusteného norgestimatu po 20 min v %
4,8 64,7
12 81,2
15 90,3
30 92,8
45 96,2
60 97,4
75 97,2
Ako vyplýva z výsledkov uvedených v tabuľke 4, relatívna stabilita disolučných vlastností tabliet pripravených spôsobom za vlhka a skladovaných pri zrýchlených podmienkach skladovania tiež závisí od zmien veľkosti energie odovzdanej miesením. Výsledky uvedené v tabuľke 4 tiež podporujú existenciu vysokoenergetickej formy norgestimatu v prítomnosti laktózy. Okrem toho sú v tabuľke 4 uvedené zmeny parametrov disolúcie po skladovaní pri 40 °C pri 75 % RH. Obdobne ako pri výsledkoch uvedených v tabuľke 2, parametre disolúcie závisia od podmienok skladovania. Predsa len je zjavné, že rozsah zmien uvedených parametrov závisí tiež od energií odovzdaných miesením počas spracovania.
Tabuľka 4
množstvo norgestimatu rozpusteného po 30 minv%
doba miesenia (min) počiatočný stav po 1 mesiaci pri 40 °C/75 % RH
0 75,4 36
2* 91 45
20 90,1 45
40 92,6 46
60 94,5 85
Na základe uvedených štúdii bolo určené, že pokiaľ sa zmes prísady a steroidnej účinnej zložky podrobí účinkom dostatočného množstva mechanickej energie, prísada a steroidná účinná zložka vytvorí kryštalickú kompozíciu s vyššou hladinou energie. Ďalej za vhodných podmienok miesenia laktózová zložka stabilizuje steroid v uvedenom vysokoenergetickom v podstate nekryštalickom stave, a tým bráni rekryštalizácii steroidu. To je zvlášť významné v prípade gestagénu, ako je norgestimat, ktorý je v nekryštalickom stave celkom nestabilný a náchylný na rýchlu rekryštalizáciu. Vysokoenergetická nekryštalická steroidná účinná zložka sa ľahšie rozpúšťa a umožňuje zachovanie požadovaných parametrov dizolúcie za rôznych podmienok vlhkostí a teplôt pri skladovaní. Okrem toho bolo preukázané, že zmes vysokoenergetického steroidu laktózy má vyššiu teplotu rekryštalizácie, ako má rovnaká zmes steroidu a laktózy za rovnakých podmienok, ktorá však nebola pripravená miesením s vysokým príjmom energie, pričom však uvedené zložky sú v amorfnom stave (pozri tabuľka 7, príklad 3).
Ako je uvedené, zmesi je výhodne odovzdať najmenej asi 0,1 (hp-min)/kg mechanickej energie, najvýhodnejšie najmenej asi 0,12 (hp-min)/kg mechanickej energie. Na udelenie dostatočného množstva energie pri uskutočnení podľa vynálezu je možné použiť akýkoľvek spôsob vysokoenergetického spracovania. Jedným z výhodných uskutočnení je uskutočnenie zahrňujúce vysokoenergetické mletie s použitím zariadenia, ktoré je schopné odovzdať množstvo energie potrebnej na uskutočnenie podľa vynálezu. Príklady takých zariadení zahrňujú otáčavý miesiaci bubon vybavený systémom na zintenzívnenie funkcie, diskový miesič vybavený lopatkou alebo miešadlom s vysokým strihom alebo miesič s pásovým miešadlom, majúci vhodnú energetickú kapacitu. Miešací systém sa nechá pracovať s parametrami vhodnými na odovzdanie energie po7 trebnej na uskutočnenie podľa vynálezu. Alternatívne je možné použiť spôsoby s použitím mletia alebo rozdrobovania. To je možné docieliť s použitím obvyklého dostupného mlecieho zariadenia. Podmienky mletia je možné významne meniť, obvykle sa zmes melie 10-30 minút, výhodne asi 20 minút s použitím malého guľového mlyna.
Hoci nejde o kritickú podmienku spôsobu uskutočnenia podľa vynálezu, výhodné je riadenie vlhkosti pred spracovaním a počas spracovania na 55 % RH alebo nižšie, aby sa ďalej inhibovala kryštalizácia zložiek, a tiež je výhodné, keď sa miesenie uskutoční pri teplote miestnosti.
Ako už bolo opísané, k zmesi je možné pridať ďalšie prísady, pričom výhodne sa uvedené prísady pridajú k práškovej prísade pred miesením s vysokým prívodom energie. Obvykle užívané prísady zahrňujú: (i) prostriedky podporujúce rozpadavosť, ako sú hlinky, kyselina alginová a algináty, celulózy ako mikrokryštalická celulóza, sodná soľ kroskarmelózy, zosieťované polyméry, ako je zosieťovaný polyvinylpyrolidón (krospovidón) alebo sodná soľ zosieťovanej karboxymetylcelulózy, kalium-polakrilín, škroby zahrňujúce sodnú soľ glykolátu škrobu, škrob a pregelatinizovaný škrob; (ii) klzné prostriedky, ako je mastenec, magnézium-stearát, kalcium-stearát, kyselina steárová, koloidný oxid kremičitý, uhličitan horečnatý, oxid horečnatý, kremičitan vápenatý a farbivá, ako je napríklad karamel a farbivá D&C a FD&C. Ďalšie pomocné látky môžu zahrňovať kĺzadlá, plnivá, spájadlá a podobne. Uvedené pomocné látky tiež ako ďalšie prísady alebo prostriedky uľahčujúce spracovanie je možné pridať podľa potreby a pripraviť tak materiál vhodný na spracovanie na prípravok obsahujúci steroidný hormón.
Spôsob podľa vynálezu je najvhodnejší na prípravu orálnych antikoncepčných prostriedkov obsahujúcich jeden alebo viac steroidov, výhodne gestagén, najvýhodnejšie norgestimat a/alebo estrogén, výhodne etinylestradiol ako účinnú zložku (zložky). Podľa vynálezu je možné tiež pripraviť orálne antikoncepčné prostriedky, ktoré miesto norgestimatu ako gestagénovú zložku obsahujú norgestrel, levonorgestrel, desogestrel, 3-ketodesorgestrel alebo noretindrón. Podľa vynálezu je možné tiež pripraviť orálne antikoncepčné prostriedky obsahujúce estrogénovú zložku, ako je β-estradiol, 17a-etinylestradiol, estropipat-3-metyletér a mestranol. Predsa len spôsob podľa vynálezu je aplikovateľný na akýkoľvek liečivý prípravok, ktorý obsahuje ako aktívnu zložku majúcu nízku až miernu rozpustnosť vo vode, ktorá existuje v rôznych polymorfných formách, z ktorých niektoré je možné stabilizovať fyzikálnou interakciou s prísadou, ako je laktóza, a získať tak prostriedok s rýchlejšou rozpustnosťou. Spôsob podľa vynálezu je ďalej zvlášť dobre aplikovateľný na prípravu orálnych antikoncepčných prostriedkov obsiahnutých v kite obsahujúcom orálne tuhé liekové formy s rôznou účinnosťou z hľadiska obsahu účinnej zložky popísané vyššie. Alternatívne je možné spôsob podľa vynálezu použiť na prípravu HRT prípravkov, ktoré tiež obsahujú estrogén a/alebo gestagén všeobecne v iných kombináciách obsahu účinných zložiek, ako je to pri orálnych antikoncepčných prostriedkoch.
Vynález je podrobnejšie opísaný pomocou uvedených príkladov, ktoré však vynález nijak neobmedzujú.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Suchá mletá zmes amorfnej laktózy/norgestimatu
Amorfný norgestimat sa pripraví rozpustením norgestimatu (200 mg) v 5 ml dichlórmetánu (DCM) a 0,26 ml etanolu (EtOH). Roztok sa sfiltruje cez filter 0,2 pm a odparením rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa získa amorfná tuhá hmota.
Zmes norgestimatu a laktózy v amorfnej a kryštalickej forme sa pripraví mletím počas doby 20 minút. Amorfný stav každej zložky a zmesi sa overí práškovou rôntgenovou difŕaktometriou (PXRD). Výsledky sú popísané a zhrnuté v tabuľke 5.
Zmes kryštalického norgestimatu a kryštalickej laktózy (1 : 9) sa spracuje mletím vo Wig-L-Bug mlyne. Malý guľový mlyn poskytuje amorfný norgestimat s prevažne kryštalickou laktózou, zatiaľ čo väčší tyčový mlyn poskytuje obidve zlúčeniny v kryštalickej forme. Mletie zmesi kryštalického norgestimatu a kryštalickej laktózy poskytuje čiastočne kryštalický norgestimat a čiastočné kryštalickú laktózu.
Mletím sa tiež spracuje zmes amorfného norgestimatu a amorfnej laktózy (1 : 9). Výsledná tuhá zmes má parametre PXRD zodpovedajúce amorfnej forme obidvoch zložiek. Mletím zmesí amorihého norgestimatu a amorfnej laktózy sa získajú tiež nekryštalické zmesi.
Tabuľka 5
Príprava amorfného norgestimatu/laktózy mletím
spôsob3 norgestimat: laktóza vzorka č. forma podie PXRDb forma podľa PXRDb
norgestimat laktóza
WLB (30) TľiF 161-55-013 C C
WLB (20) 1 : lc 256-33-P PC C
spôsob3 norgestimat: laktóza vzorka č. forma podie PXRDb forma podľa PXRDb
norgestimat laktóza
WLB (20) 1 :9C 256-33-036 A C
WLB (20) 1 : 1* 268-25-01“ A A
WLB (20) 1 : 1* 314-10-01“ A A
WLB (20) 1:9* 268-24-01“ A A
a. doba mletia tuhej zložky v minútach v mlyne Wig-L-Bug®,
b. C = kryštalický; A = amorfný; PC = čiastočne kryštalický,
c. obidve spracovávané vzorky boli v kryštalickej forme,
d. na mletie bol použitý malý guľový mlyn Wig-L-Bug®,
e. na mletie bol použitý veľký tyčový mlyn Wig-L-Bug®,
f. obidve spracovávané vzorky boli v amorfnej forme.
Príklad 2
Stabilitná štúdia amorfných materiálov.
V tejto štúdii bolo preukázané, amorfný norgestimat je vo viacerých prípravkoch obsahujúcich norgestimat a laktózu laktózou stabilizovaný. Záťažovými štúdiami tiež ako termálnou analýzou (pozri príklad 3) bola zistená stabilizácia norgestimatu v zmesiach norgestimat: laktóza.
Amorfný norgestimat bol pripravený z roztoku DCM : EtOH, a potom bola hodnotená jeho stabilita za rôznych podmienok vlhkosti na získanie základných stabilitných hodnôt norgestimatu. Aby uvedený pokus simuloval prípravu liečiv, zmesi nekryštalického norgestimatu a laktózy boli pripravené jedným z štyroch nasledujúcich spôsobov: koprecipitáciou z EtOH : H2O alebo z 2-BuOH : H2O sušením rozprašovaním na amorfnú laktózu, mletím kryštalických zmesí alebo mletím amorfných zmesí. Tiež bola študovaná fyzikálna stabilita nekryštalického norgestimatu odolávať rekryštalizácii v neprítomnosti laktózy alebo s rovnakým podielom laktózy.
Materiály pre jednotlivé vzorky boli pripravené uvedeným spôsobom.
Amorfný norgestimat
Norgestimat (200 mg) sa rozpustí v 5 ml DCM a 0,26 ml etanolu. Roztok sa potom sfiltruje cez filter 0,2 pm a odparením rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa získa amorfný tuhý produkt.
Amorfná laktóza
FAST-FLO laktóza (516 mg) sa rozpustí v 17 ml H2O, a potom sa roztok zfiltruje cez filter 0,2 pm a lyofilizuje sa do sucha. Predsa len, získaný tuhý produkt je čiastočne kryštalický.
Koprecipitácia norgestimatu/laktózy
Norgestimat (10 mg) a FAST-FLO laktóza (91 mg) sa rozpustí v 143 ml EtOH : H2O (3,56 : 1) a roztok sa sfiltruje cez filter 0,45 pm. Odparením rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa získa amorfný tuhý produkt.
Norgestimat (20 mg) a FAST-FLO laktóza (180 mg) sa rozpustí v 65 ml zmesi rozpúšťadiel 2-butanol: voda (68 : 32) a roztok sa sfiltruje cez filter 0,2 pm. Odparením rozpúšťadla pri zníženom tlaku pri 30 °C sa získa nekryštalický tuhý produkt.
Norgestimat (10 mg) a FAST-FLO laktóza (90 mg) sa rozpustí pri 60 °C v 29 ml zmesi rozpúšťadiel ACN : H2O (2,6 : 1) a roztok sa sfiltruje cez filter 0,2 pm. Odparením rozpúšťadla pri zníženom tlaku pri 35 °C sa získa nekryštalický tuhý produkt.
Sušenie rozprašovaním norgestimatu/laktózy
Amorfná laktóza sa vnesie do banky s guľovým dnom a banka sa pripojí na zdroj zníženého tlaku. Roztok norgestimatu v zmesi EtOH : H2O (95 : 5) (0,5 mg/ml) sa sfiltruje cez filter 0,2 pm a nastríekne sa do banky s guľovým dnom obsahujúcim laktózu s pripojeným zdrojom zníženého tlaku. Sušením roztoku norgestimatu na povrchu tuhej laktózy sa potom získa požadovaná nekryštalická forma norgestimatu.
Roztok spracovanej amorfnej laktózy v metanole sa vnesie na vrstvu silikagélu pre TLC a pozoruje sa krátkovlnnou ÚV lampou. Škvrna je ÚV-aktívna. Samotná laktóza nie je ÚV-aktívna.
Spracovanie norgestimatu/laktózy mletím
Norgestimat (50 mg) a FAST-FLO laktóza (450) sa vnesú do Wig-L-Bug mlyna a mletím mlecej tyče počas doby 20 minút sa získa nekryštalický norgestimat.
Spracovanie norgestimatu/laktózy mechanickým miesením
Norgestimat (2,2 mg) a laktóza (2,6 mg) sa vo fľaštičke miesia 1 minútu špachtľou. Potom sa pridá ďalší podiel laktózy (4,6 mg) a v miesení špachtľou sa pokračuje ďalšiu 1 minútu. Postup sa opakuje, pokiaľ nie je pridaná všetka laktóza (9,0 mg, 2,6 mg, celkom 18,8 mg).
Stabilitná štúdia amorfného materiálu
Fľaštička obsahujúca malé množstvo amorfného materiálu sa vnesie do klimatizačného boxu obsahujúceho vodný roztok soli a box sa uzavrie. V stanovených časoch sa vzorka analyzuje metódou PXRD.
PXRD ;
Analýzy PXRD sa uskutočnia na práškovom rôntgenovom difŕaktometri Shimadzu XRD-6000 s použitím zdroja žiarenia Cu Ka (1,5406 A). Zariadenie je vybavené rôntgenovou trubicou s jemným zaostrením. Napätie a prúd v trubici sa nastaví na 40 kV a 40 mA. Divergentné a rozptylové štrbiny sa nastavia na 1° a prijímajúca štrbina sa nastaví na 0,15 mm. Žiarenie po difrakcii sa detekuje Nal scintilačným detektorom. Použije sa kontinuálny záznam theta-dve theta, 3/min (0,4 s/0,02 stupeň) od 2,5 do 40° 20. Ku kontrole usporiadania systému sa každý deň zmeria kontrolný kremíkový štandard. Každá vzorka sa analyzuje na kremennom držiaku vzorky.
Výsledky stabilitných štúdií sú zhrnuté v tabuľke 6. Z výsledkov vyplýva, že modely liečiv podľa vynálezu majú vynikajúcu fyzikálnu stabilitu v porovnaní so samotným amorfným norgestimatom. V neprítomnosti laktózy rekryštalizuje amorfný norgestimat už za menej ako 3 dni pri 0 % relatívnej vlhkosti a už menej ako za 1 deň pri 31 % a 76 % relatívnej vlhkosti. Koprecipitáty z EtOH : H2O alebo z 2-BuOH : H2O sú stabilné (t. j.do nástupu rekryštalizácie norgestimatu) do 90, respektíve do 25 dní pri 0 % RH. V zmesiach získaných sušením rozprašovaním alebo mletím norgestimat zostáva v podstate nekryštalický počas celej štúdie (t. j. 97 dní) pri 0 % alebo 31 % RH. Pri 76 % RH má najelpšiu stabilitu zmes získaná mletím, v ktorej je norgestimat stabilný až do 82 dňa. Mletá amorfná zmes v pomere 1 : 1 vykazuje čiastočne kryštalický norgestimat a po 93 dňoch zostáva stále čiastočne kryštalická. Z uvedených štúdií je možné vyvodiť záver, že laktóza stabilizuje norgestimat v podstate v jeho nekryštalickej forme.
Tabuľka 6
Stabilita amorfného norgestimatu
amorfná vzorka spôsob stabilita amorfného norgestimatu
0%RH 31 %RH 76 % RH
norgestimat odparenie <3 dni <1 deň <1 deň
norgestimat: laktóza 1 : 9 koprecipitácia z EtOH: H2O <90 dní - <1 deň
norgestimat: laktóza 1 : 1 koprecipitácia z EtOH: H2O - - <7 dní
norgestimat: laktóza 1 : 9 koprecipitácia z 2-BuOH: H2O <25 dní <6 dní <1 deň
norgestimat: laktóza 1 : 9 sušenie rozprašovaním z EtOH : H2O >97 dní >97 dní -
norgestimat: laktóza 1 : 9 mletá kryštalická zmes >103 dní >103 dní <82 dní
norgestimat: laktóza 1 : 9 mletá amorfná zmes >93 dní >93 dní <1 deň
norgestimat: laktóza 1 : 1 mletá amorfná zmes11 <1 deň1 <1 deň1 <1 deň
Príklad 3
Zmesi laktóza : norgestimat pripravené podľa príkladu 2 boli hodnotené termálnou analýzou diferenčný scanning kalorimetrií (DSC) uskutočnenou obvyklým spôsobom.
Stanovenie teploty skleného prechodu a hodnotenie exotermnej kryštalizácie
Amorfné materiály vykazujú teploty skleného prechodu (Tg), ktoré sú ukazovateľom fyzikálnej stability danej amorfnej formy. Stabilizované zmesi obsahujúce norgestimat a laktózu (1 : 9), boli hodnotené súčasne s jednotlivými amorfnými materiálmi s cieľom získať poznatky týkajúce sa stability jednotlivých zmesí v porovnaní s jednozložkovým systémom. Na zistenie teploty skleného prechodu bolo všeobecne potrebné uskutočniť tri postupné DSC stanovenia na získanie optimálneho spôsobu zistenia javov spojených skleným prechodom. Amorfná laktóza vykazuje veľmi intenzívne zmeny zodpovedajúce Tg pri 114 - 115 °C. Predsa len konzistentné zmeny neboli zistené pri amorfnom norgestimate. Pri niektorých vzorkách amorfného norgestimatu došlo k tvorbe slabého signálu zodpovedajúceho Tg pri 122 - 123 °C, zatiaľ čo pri ďalších vzorkách bol zrejmý exotermný signál pravdepodobne spôsobený kryštalizáciou norgestimatu. Všetky vzorky norgestimatu vykazujú obdobný endotermný priebeh pri teplote 226 - 228 °C. Termogravimetrickou analýzou (TGA) bol pri uvedenej teplote preukázaný rýchly úbytok hmotnosti potvrdzujúci, že endotermný priebeh pri 220 °C zodpovedá predovšetkým rozkladu. Podľa Merck Indexu je teplota topenia kryštalického norgestimatu 214 - 218 °C.
Ďalší spôsob pomocou DSC bol použitý na zistenie javu spojeného s tepelnými zmenami zodpovedajúceho kryštalizácii norgestimatu (Tc). Uvedený jav spojený s teplotnou zmenou (Tc) bol použitý na meranie sta10 bility rôznych modelovo pripravených liečiv. Teplota (Tc) by mala byť v prípade stabilizácie norgestimatu laktózou vyššia.
Pri modelových liečivách simulujúcich liečivé prípravky nebol v porovnaní s čistým amorfným norgestimatom uvedený jav zistený alebo prebiehal pri vyššej teplote (Tc) (tabuľka 7). Výsledky stanovenia (Tc) zodpovedajú výsledkom stabilitnej štúdie a potvrdzujú, že laktóza stabilizuje amorfný norgestimat.
Tabuľka 7
Stanovenie Tc amorfných zmesí
vzorka T 1 c
amorfný norgestimat 105 °C
norgestimat: laktóza, 1 : 9, koprecipitát z 2-BuOH : H2O 164 °C
norgestimat: laktóza, 1:1, koprecipitát z 2-BuOH : H2O
norgestimat: laktóza, 1 : 9, sušenie rozprašovaním
kryštalický norgestimat: laktóza, 1:9, mletie 132 °C
amorfný norgestimat: laktóza, 1:9, mletie
amorfný norgestimat: laktóza, 1:1, mletie 126 °C
Príklad 4
Spracovanie za mokra/za sucha
Gestagén, ako je norgestimat, sa rozpustí vo vhodnom rozpúšťadle, ako je metanol alebo etanol. Tento roztok sa potom nanesie na práškové lôžko obsahujúce laktózu a niektoré ďalšie prísady. Uvedené nanesenie spočíva v príprave kvapiek roztoku, ktoré sa nastrekujú na práškové lôžko za miesenia, aby sa zabránilo tvorbe zhlukov. Po dobe dostatočnej na úplné nanesenie roztoku sa rozpúšťadlo odstráni pomocou zníženého tlaku a tepla. Po odstránení napred určeného minimálneho množstva rozpúšťadla sa zmes ďalej spracuje miesením. Miesenie sa uskutoční napríklad v otáčavom bubnovom miesiči vybavenom miešadlom alebo nožovými lopatkami, kde sa miesenie uskutoční počas doby dostatočnej na odovzdanie mechanickej energie, ako je popísané, a získanie práškovej zmesi laktózy/gestagénu, kde gestagén je stabilizovaný v podstate nekryštalickej forme.

Claims (8)

1. Steroidný hormonálny produkt, majúci zlepšené vlastnosti, pokiaľ ide o rozpustnosť a rýchlosť uvoľňovania, vyznačujúci sa tým, že obsahuje steroidný hormón v podstate v nekryštalickej forme v zmesi s excipientom, pričom uvedený excipient stabilizuje uvedený hormón v jeho v podstate nekryštalickej forme a steroidným hormónom je norgestimat a excipientom je laktóza.
2. Spôsob prípravy steroidného hormonálneho produktu majúceho zlepšené vlastnosti, pokiaľ ide o rozpustnosť a rýchlosť uvoľňovania, vyznačujúci sa tým, že obsahuje nasledujúce kroky: príprava zmesi obsahujúcej aspoň jeden steroidný hormón a aspoň jeden excipient, dodanie uvedenej zmesi mechanickej energie dostatočnej na poskytnutie práškovej zmesi excipient/hormón, kde je hormón stabilizovaný vo svojej v podstate nekryštalickej forme uvedeným excipientom, a vytvorenie uvedeného produktu z práškovej zmesi, pričom steroidným hormónom je norgestimat a excipientom je laktóza.
3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že sa zmesi dodá 4,476 J/g mechanickej energie na vytvorenie práškovej zmesi.
4. Spôsob podľa nároku 2 alebo 3, vyznačujúci sa tým, že dodanie mechanickej energie zmesi je uskutočnené vystavením zmesi vysokoenergetickému miešaniu.
5. Spôsob podľa niektorého z nárokov 2až 4, vyznačujúci sa tým, že zmes obsahuje hormón a excipient v hmotnostnom pomere od 1 : 1 do 1 : 10.
6. Spôsob podľa niektorého z nárokov 2až5, vyznačujúci sa tým, že krok prípravy zmesi zahrnuje nasledujúce stupne: príprava roztoku hormónu vo vhodnom rozpúšťadle, rovnomerné zmiešanie roztoku s excipientom a odstránenie rozpúšťadla.
7. Steroidný hormonálny produkt podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že ďalej obsahuje estrogén zvolený zo súboru obsahujúceho β-estardiol, etinylestradiol, 17-a-etinylestradiol, 3-metyléterestropipát a mestranol.
8. Steroidný hormonálny produkt podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že uvedeným estrogénom je etinylestradiol.
SK880-2003A 2000-12-14 2001-12-13 Steroidné hormonálne prípravky a spôsoby ich prípravy SK288222B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25566900P 2000-12-14 2000-12-14
PCT/US2001/048862 WO2002047693A2 (en) 2000-12-14 2001-12-13 Steroid hormone products comprising a stabilizing agent in non-crystalline form

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK8802003A3 SK8802003A3 (en) 2004-04-06
SK288222B6 true SK288222B6 (sk) 2014-09-04

Family

ID=22969374

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK880-2003A SK288222B6 (sk) 2000-12-14 2001-12-13 Steroidné hormonálne prípravky a spôsoby ich prípravy

Country Status (31)

Country Link
US (4) US7867990B2 (sk)
EP (2) EP1591121B1 (sk)
KR (1) KR100899032B1 (sk)
CN (1) CN1290507C (sk)
AT (2) ATE307591T1 (sk)
AU (2) AU2742102A (sk)
BG (1) BG66178B1 (sk)
BR (1) BRPI0116793B8 (sk)
CA (1) CA2431521E (sk)
CR (1) CR7022A (sk)
CY (1) CY1109404T1 (sk)
CZ (1) CZ306435B6 (sk)
DE (2) DE60114467T2 (sk)
DK (2) DK1361881T3 (sk)
EC (1) ECSP034654A (sk)
EE (1) EE05358B1 (sk)
ES (2) ES2327538T3 (sk)
HK (2) HK1057174A1 (sk)
HU (1) HU230400B1 (sk)
IL (2) IL156423A0 (sk)
ME (1) ME00339B (sk)
MX (1) MXPA03005339A (sk)
NO (2) NO334341B1 (sk)
NZ (1) NZ526517A (sk)
PT (1) PT1591121E (sk)
RS (1) RS50414B (sk)
RU (1) RU2286155C2 (sk)
SK (1) SK288222B6 (sk)
UA (1) UA77404C2 (sk)
WO (1) WO2002047693A2 (sk)
ZA (1) ZA200305342B (sk)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6787531B1 (en) * 1999-08-31 2004-09-07 Schering Ag Pharmaceutical composition for use as a contraceptive
US20020132801A1 (en) * 2001-01-11 2002-09-19 Schering Aktiengesellschaft Drospirenone for hormone replacement therapy
WO2002047693A2 (en) * 2000-12-14 2002-06-20 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Steroid hormone products comprising a stabilizing agent in non-crystalline form
US7858607B2 (en) * 2003-03-14 2010-12-28 Mamchur Stephen A System for use by compounding pharmacists to produce hormone replacement medicine customized for each consumer
ES2537551T3 (es) * 2003-06-13 2015-06-09 Skendi Finance, Ltd. Formulación de estradiol-progesterona de liberación lenta
US8101244B2 (en) 2004-06-09 2012-01-24 Smithkline Beecham Corporation Apparatus and method for producing or processing a product or sample
TWI356036B (en) * 2004-06-09 2012-01-11 Smithkline Beecham Corp Apparatus and method for pharmaceutical production
EP1625849A1 (en) * 2004-08-09 2006-02-15 Liconsa, Liberacion Controlada de Sustancias Activas, S.A. Pharmaceutical composition comprising drospirenone and ethynylestradiol
US8486926B2 (en) * 2006-11-17 2013-07-16 Harbor Therapeutics, Inc. Steroid tetrol solid state forms
EP2249838A4 (en) * 2008-02-05 2012-05-02 Harbor Biosciences Inc PHARMACEUTICAL FORMS IN SOLID STATE
DK2273994T3 (en) * 2008-04-03 2016-02-01 Neurmedix Inc PHARMACEUTICAL FORMS OF A MEDICINE
EP2172190A1 (en) * 2008-10-02 2010-04-07 Laboratorios Liconsa, S.A. Inhalable particles comprising tiotropium
US10987361B2 (en) 2010-02-08 2021-04-27 Shenzhen Evergreen Therapeutics Co., Ltd. Treating auto-immune and auto-inflammatory diseases
US10993879B2 (en) 2010-02-08 2021-05-04 Shenzhen Evergreen Therapeutics Co., Ltd. Pulmonary delivery of progestogen
RU2016101363A (ru) * 2010-02-08 2018-11-21 Прэари Фармасьютикалз, Ллк Способ лечения заболеваний, связанных с глюкокортикоидной нечувствительностью
BR112014012444B1 (pt) 2011-11-23 2021-12-14 Therapeuticsmd, Inc Composição farmacêutica compreendendo estradiol solubilizado, progesterona e um agente de solubilização, bem como usos desta para tratar um sintoma relacionado à menopausa em uma mulher
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
CN102793929B (zh) * 2012-09-07 2013-12-11 上海奥科达生物医药科技有限公司 一种制备稳定非晶态药物制剂的方法
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
JP2017516768A (ja) 2014-05-22 2017-06-22 セラピューティックスエムディー インコーポレーテッドＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｍｄ， Ｉｎｃ． 天然の併用ホルモン補充療法剤及び療法
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
US10286077B2 (en) 2016-04-01 2019-05-14 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
EP3435977A4 (en) 2016-04-01 2019-10-16 Therapeuticsmd, Inc. PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF STEROID HORMONE
US20200129438A1 (en) * 2018-10-31 2020-04-30 Edenbridge Pharmaceuticals, LLC Finished pharmaceutical dosage form comprising a low dose/high potency active pharmaceutical ingredient and one or more excipients
US11633405B2 (en) 2020-02-07 2023-04-25 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical formulations

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2648700A (en) * 1946-11-02 1953-08-11 Searle & Co 2-methyl-2,7-dihydroxy-octahydrophenanthrene-1-propionic acid and derivatives thereof
US2636042A (en) * 1949-07-08 1953-04-21 S B Penick And Company Water-soluble hormone compounds
US2642427A (en) * 1951-08-01 1953-06-16 Abbott Lab Piperazine salts of cyclopentanopolyhydrophenanthrene-3-monosulfates
US2666066A (en) * 1951-09-28 1954-01-12 Abbott Lab Ethylenediamine salts of cyclopen-tanopolyhydrophenanthrene-3-monosulfates
US3032469A (en) * 1958-05-02 1962-05-01 Charles E Frosst & Company Long acting steroid compounds
US3568828A (en) * 1967-03-01 1971-03-09 Squibb & Sons Inc Modified sequential oral contraceptive
US3691212A (en) * 1970-04-24 1972-09-12 British Drug Houses Ltd 17alpha-(1',3'-alkadiynyl)-17beta-acyloxy(17beta-aroyloxy) steroids
US4046874A (en) * 1974-02-13 1977-09-06 Mead Johnson & Company Soapless shave composition
US4511551A (en) * 1982-11-18 1985-04-16 Unique Technologies, Incorporated Method and composition for the detection of a precancerous or leukemic condition in mammals
US4616006A (en) * 1983-09-26 1986-10-07 Ortho Pharmaceutical Corporation Triphasic oral contraceptive
US4544554A (en) * 1983-09-26 1985-10-01 Ortho Pharmaceutical Corporation Triphasic oral contraceptive
DE3663668D1 (de) * 1985-03-07 1989-07-06 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd 2-oxa- or aza-pregnane compounds
US4906169A (en) * 1986-12-29 1990-03-06 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal estrogen/progestin dosage unit, system and process
US5407928A (en) * 1990-08-15 1995-04-18 Schering Aktiengesellschaft 11β-aryl-gona-4,9-dien-3-ones
US5344392A (en) * 1990-09-28 1994-09-06 Baxter International Inc. Method and apparatus for preparation of solutions from concentrates
FR2668945B1 (fr) * 1990-11-12 1993-02-19 Theramex Nouveau procede de cristallisation des substances organiques et les composes ainsi obtenus.
IE67345B1 (en) 1991-03-12 1996-03-20 Akzo Nv Low dose dry pharmaceutical preparations
ATE133331T1 (de) * 1991-11-13 1996-02-15 Glaxo Canada Vorrichtung zur kontrollierten wirkstoffreigabe
US5395627A (en) * 1992-09-04 1995-03-07 Akzo N.V. Pharmaceutical granulate
DE4229820C2 (de) * 1992-09-07 1998-12-03 Jenapharm Gmbh Pharmazeutische Zubereitung auf Gestagen-Basis
IT1270831B (it) * 1993-09-17 1997-05-13 Romano Deghenghi Composizioni farmaceutiche orali effervescenti contenenti estrone
US6290991B1 (en) * 1994-12-02 2001-09-18 Quandrant Holdings Cambridge Limited Solid dose delivery vehicle and methods of making same
DE4429374C1 (de) * 1994-08-12 1996-02-01 Jenapharm Gmbh Pharmazeutische Präparate zur Kontrazeption/Hormonsubstitution mit biogener Estrogenkomponente
AR004178A1 (es) 1995-07-29 1998-11-04 Smithkline Beecham Plc Procedimiento para la formulacion de un farmaco, una composicion farmaceutica obtenible mediante este procedimiento y el uso de la misma.
DE19616486C5 (de) * 1996-04-25 2016-06-30 Royalty Pharma Collection Trust Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
US5858405A (en) * 1996-07-26 1999-01-12 American Home Products Corporation Oral contraceptive
ES2223081T3 (es) * 1996-07-26 2005-02-16 Wyeth Metodo anticonceptivo oral monofasico y kit que comprende una combinacion de progestina y estrogeno.
US6495532B1 (en) * 1997-03-19 2002-12-17 Sky High, Llc Compositions containing lysophosphotidic acids which inhibit apoptosis and uses thereof
TR200002995T2 (tr) * 1998-04-17 2001-01-22 Ortho-Mcneil Pharmaceutical,Inc. Folik asit ihtiva eden farmasötik bileşimler, bununla ilgili yöntemler ve uygulama sistemleri
DE19906152B4 (de) * 1999-02-10 2005-02-10 Jenapharm Gmbh & Co. Kg Wirkstoffhaltige Laminate für Transdermalsysteme
US6667050B1 (en) * 1999-04-06 2003-12-23 Galen (Chemicals) Limited Chewable oral contraceptive
WO2002047693A2 (en) * 2000-12-14 2002-06-20 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Steroid hormone products comprising a stabilizing agent in non-crystalline form

Also Published As

Publication number Publication date
EE05358B1 (et) 2010-12-15
KR100899032B1 (ko) 2009-05-21
HK1057174A1 (en) 2004-03-19
ATE307591T1 (de) 2005-11-15
WO2002047693A3 (en) 2002-11-07
NO20032708D0 (no) 2003-06-13
DE60139087D1 (de) 2009-08-06
HUP0400646A3 (en) 2012-08-28
US20020173669A1 (en) 2002-11-21
NO334341B1 (no) 2014-02-10
BRPI0116793B8 (pt) 2021-05-25
BR0116793A (pt) 2004-01-27
PT1591121E (pt) 2009-07-20
AU2742102A (en) 2002-06-24
ES2327538T3 (es) 2009-10-30
US20110046095A1 (en) 2011-02-24
AU2002227421B2 (en) 2007-08-23
DE60114467T2 (de) 2006-07-20
EP1591121A1 (en) 2005-11-02
MXPA03005339A (es) 2004-03-26
EP1361881A2 (en) 2003-11-19
CN1290507C (zh) 2006-12-20
DE60114467D1 (de) 2005-12-01
ECSP034654A (es) 2003-07-25
CN1489468A (zh) 2004-04-14
CA2431521C (en) 2010-03-16
ZA200305342B (en) 2004-10-11
CR7022A (es) 2009-02-23
ES2253451T3 (es) 2006-06-01
EE200300229A (et) 2003-08-15
UA77404C2 (en) 2006-12-15
ATE434439T1 (de) 2009-07-15
RS50414B (sr) 2009-12-31
HU230400B1 (hu) 2016-04-28
RU2003121240A (ru) 2005-02-10
EP1361881B1 (en) 2005-10-26
BRPI0116793B1 (pt) 2015-06-23
CA2431521E (en) 2013-04-16
NO20131334L (no) 2003-07-04
CZ20031896A3 (en) 2004-03-17
CZ306435B6 (cs) 2017-01-25
ME00339B (me) 2011-05-10
NZ526517A (en) 2005-09-30
HK1083457A1 (en) 2006-07-07
CA2431521A1 (en) 2002-06-20
HUP0400646A2 (hu) 2004-06-28
EP1591121B1 (en) 2009-06-24
YU47903A (sh) 2006-08-17
CY1109404T1 (el) 2014-07-02
WO2002047693A2 (en) 2002-06-20
KR20030061856A (ko) 2003-07-22
US20110046099A1 (en) 2011-02-24
MEP48808A (en) 2011-02-10
NO20032708L (no) 2003-07-04
DK1361881T3 (da) 2006-02-20
IL156423A (en) 2010-04-29
SK8802003A3 (en) 2004-04-06
US20140309204A1 (en) 2014-10-16
DK1591121T3 (da) 2009-10-05
US7867990B2 (en) 2011-01-11
BG107958A (bg) 2004-11-30
BG66178B1 (bg) 2011-11-30
RU2286155C2 (ru) 2006-10-27
IL156423A0 (en) 2004-01-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK288222B6 (sk) Steroidné hormonálne prípravky a spôsoby ich prípravy
AU2002227421A1 (en) Steroid hormone products comprising a stabilizing agent in non-crystalline form
AU2021203265B2 (en) Orodispersible dosage unit containing an estetrol component
CN107750157B (zh) 含雌四醇的口腔分散片剂
EP3310345B1 (en) Orodispersible tablet containing estetrol
EP3079671B1 (en) Orally disintegrating solid dosage unit containing an estetrol component
NO305055B1 (no) Farmas°ytisk t°rr blanding, farmas°ytisk doseringsenhet, fremgangsmÕte ved fremstilling derav og fremgangsmÕte ved fremstilling av tabletter
SK9142003A3 (en) Compositions of estrogen-cyclodextrin complexes
KR20070085558A (ko) 저 용량의 에스트라디올을 함유하는 경구 고형 제형
US5478571A (en) Process for the preparation of substantially alcohol free pharmaceutical compositions
CA1082598A (en) Solid steroid composition and process for preparation
CA2275626C (en) Homogeneous preformulations containing high concentrations of steroids, for producing low-dose solid and semi-solid pharmaceutical preparations

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Expiry of patent

Expiry date: 20211213