ES2327538T3 - Proceso para preparar productos de hormona esteroidea que comprenden un agente estabilizante en forma no cristalina. - Google Patents

Proceso para preparar productos de hormona esteroidea que comprenden un agente estabilizante en forma no cristalina. Download PDF

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Abstract

Un método para preparar un producto de hormona esteroidea que tiene propiedades mejoradas de velocidad de disolución y liberación, en el que dicha hormona está en forma sustancialmente no cristalina, comprendiendo dicho método las etapas de: preparar una mezcla que comprende al menos una hormona esteroidea y al menos un excipiente; aplicar a dicha mezcla suficiente energía mecánica para proporcionar una combinación de polvo de excipiente/hormona en la que la hormona se estabiliza por dicho excipiente en forma sustancialmente no cristalina; y formar dicho producto a partir de la combinación de polvo, en el que el esteroide es uno o más progestágenos seleccionados de norgestimato, norgestrel, levonorgestrel, desogestrel, 3-cetodesorgestrel y noretindrona o un estrógeno seleccionado de a-estradiol, estradiol de etinilo, 17-alfa-etinilestradiol, estropipato de 3-metil éter y mestranol o es una mezcla de dicho progestágeno o progestágenos y dicho estrógeno y el excipiente se selecciona de lactosa, dextrosa, fructosa, sorbitol, xilitol, sacarosa, manitol, dextrato y combinaciones de dos o más de los anteriores y es preferiblemente lactosa.

Description

Proceso para preparar productos de hormona esteroidea que comprenden un agente estabilizante en forma no cristalina.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un método para preparar productos de hormona esteroidea que comprenden al menos un ingrediente activo esteroideo mezclado con un excipiente y que tiene propiedades mejoradas de velocidad de disolución y liberación. Más particularmente, la invención proporciona un método para preparar un producto anticonceptivo oral que tiene un perfil de disolución mejorado. Los métodos para preparar tales productos de hormona esteroidea se pueden realizar con o sin el uso de disolventes.
Como se usa en este documento, la expresión "producto de hormona esteroidea" es una unidad físicamente separada adecuada como una dosificación unitaria para un hospedador humano. El producto contiene una cantidad predeterminada de al menos un ingrediente activo esteroideo eficaz para producir un efecto deseado. Los ejemplos de tales productos son comprimidos, cápsulas, comprimidos encapsulados, píldoras o cantidades separadas de polvo.
Antecedentes de la invención
Los anticonceptivos orales estuvieron disponibles por primera vez a principios de los 60. Desde entonces, se han conocido varios protocolos para controlar la ovulación y la anticoncepción por la administración de hormonas y están disponibles fácilmente. Las formulaciones anticonceptivas orales contienen típicamente un estrógeno y un progestágeno. Además de estos ingredientes activos esteroides, la formulación puede contener un excipiente que incluye diversas calidades de lactosa, aditivos y cargas tales como almidón pregelatinizado y estearato de magnesio y un colorante tal como una laca de óxido de aluminio.
Los procesos basados en disolvente, denominados en este documento "procesamiento en húmedo", se han empleado de forma común durante muchos años para preparar cantidades comerciales de productos de hormona esteroidea, tales como anticonceptivos orales que contienen ingredientes activos esteroideos. De acuerdo con un proceso bien conocido, un ingrediente activo, tal como una hormona esteroidea, se disuelve en un disolvente volátil apropiado y se pulveriza sobre un lecho de un polvo de excipiente farmacéuticamente aceptable hasta que se consigue una concentración deseada del ingrediente activo por unidad de peso de polvo. En general, el disolvente empleado es compatible con el ingrediente activo y el excipiente seleccionado y se puede eliminar en condiciones que no darán como resultado la degradación del ingrediente activo. Los disolventes particularmente adecuados para el uso con ingredientes activos de hormona esteroidea incluyen alcoholes tales como metanol, etanol y propanol, cetonas tales como acetona, hidrocarburos tales como cloruro de etileno y cloroformo y mezclas de uno o más de estos disolventes con agua. La solución se pulveriza típicamente sobre el lecho de polvo de excipiente en un procesador adecuado, tal como una mezcladora en V con una barra intensificadora o un procesador de lecho fluido. Después, la solución y el polvo se mezclan minuciosamente en el procesador para garantizar la dispersión uniforme del ingrediente activo en el excipiente. Después de la mezcla, el disolvente se retira por la aplicación de calor y/o vacío para proporcionar una mezcla seca.
En una técnica de procesamiento en húmedo alternativa, denominada por los especialistas en la técnica granulación en húmedo de alta cizalla, el disolvente no se pulveriza sobre el excipiente pero, en su lugar, se mezcla directamente con el polvo de excipiente en una mezcladora de alta cizalla. Posteriormente al mezclado, el disolvente se elimina como se ha descrito anteriormente para proporcionar una mezcla seca.
El procesamiento en húmedo proporciona varias ventajas, que incluyen combinaciones de polvo que tienen una distribución uniforme de ingrediente activo y que experimentan solamente segregación mínima en condiciones habituales de almacenamiento y manejo. Los productos de hormona esteroidea preparados a partir de estas combinaciones muestran típicamente uniformidad excelente de contenido.
Una desventaja importante de estos procesos basados en disolvente es que generalmente se requieren disolventes orgánicos medioambientalmente inaceptables en los casos en los que el ingrediente activo esteroideo tiene mala solubilidad en agua. Tales disolventes plantean a menudo riesgos de seguridad durante el manejo, además de los riesgos que presentan cuando se liberan al medio ambiente. De forma creciente, las autoridades reguladoras sanitarias se oponen al uso de tales disolventes debido a su toxicidad y poder mutágeno.
En consecuencia, sería preferible un proceso de granulación en seco o compresión directa para los ingredientes activos que, de otro modo, requerirían generalmente el uso de un disolvente orgánico. Tales procesos de granulación en seco o compresión directa se denominarán en este documento "procesamiento en seco". El procesamiento en seco implica generalmente menos etapas que el procesamiento en húmedo basado en disolvente y no requiere temperaturas elevadas que puedan reducir la potencia de ingredientes activos sensibles a temperatura. El procesamiento en seco también es especialmente adecuado para productos que incluyen hormonas esteroideas sensibles a la humedad asociada con procesamiento en húmedo por granulación acuosa. La ausencia de disolventes orgánicos caros las etapas de evaporación requeridas también hace que el procesamiento en seco sea económicamente más atractivo.
\newpage
La Patente de Estados Unidos Nº 5.382.434 ha propuesto preparaciones farmacéuticas que contienen esteroides (por ejemplo, progestágeno y/o estrógeno) y un excipiente (por ejemplo, lactosa) preparadas sin el uso de disolventes. De acuerdo con la Patente .434, al menos el 80% del esteroide tiene que estar unido al excipiente y el excipiente tiene que tener un bajo "potencial de desmezclado", que es una medida de la uniformidad de contenido. El excipiente se mezcla con el esteroide hasta que se obtiene una mezcla uniforme. Sin embargo, la Patente .434 no se pronuncia en cuanto a las características de liberación de estas composiciones y describe solamente una interacción mecánica durante la operación de mezclado.
Como reconocen los especialistas en la técnica, los productos de hormona esteroidea conocidos presentan varias desventajas que no se abordan por técnicas de procesamiento en húmedo o seco. Los esteroides existen en varias formas polimórficas, definidas en este documento para incluir formas cristalinas, amorfas y de solvato. En el caso de procesamiento en húmedo, la incapacidad de identificar la forma o las formas polimórficas del esteroide o esteroides potentes que existen en un producto de hormona esteroidea después de la retirada del disolvente orgánico depositado es una preocupación potencial tanto desde una perspectiva de estabilidad física/química como de una perspectiva biofarmacéutica. Desafortunadamente, los métodos conocidos de procesamiento en seco no eliminan completamente la existencia potencial de formas polimórficas.
Además, los productos de hormona esteroidea preparados por métodos de procesamiento en húmedo o seco pueden presentar problemas de biodisponibilidad. Antes de que se pueda absorber un fármaco que se administra por vía oral como un sólido, en primer lugar se tiene que disolver en el medio gastrointestinal y después se tiene que transportar en el estado disuelto a través de la mucosa gastrointestinal al torrente sanguíneo. Como un ensayo sustituto para predecir la biodisponibilidad antes de la liberación al mercado de un producto farmacológico, las autoridades reguladoras requieren de forma rutinaria que al menos el 80% del ingrediente activo en el producto se disuelva en el intervalo de 60 minutos en un medio "fisiológicamente pertinente", es decir, un medio de disolución para ensayo in vitro. Las formulaciones de esteroides a bajas dosis preparadas por métodos conocidos de procesamiento en húmedo o seco han mostrado una variabilidad indeseable en velocidad de liberación, cuando se mide por técnicas de velocidad de disolución en un medio acuoso que contiene un tensioactivo. En particular, después del cambio de escala, las formulaciones que contienen esteroides a bajas dosis fabricados por procesamiento en seco y que tienen por objeto el uso como anticonceptivos orales tenían de forma rutinaria velocidades de disolución más lentas o al menos experimentaron un perfil de disolución poco reproducible.
Las hormonas esteroideas tales como estrógeno y progestágeno también se emplean para terapia de sustitución de hormonas (HRT). Los productos de hormona esteroidea usados para HRT pueden contener una cantidad hasta diez veces superior de estrógeno y, típicamente, una cantidad menor de progestágeno que los anticonceptivos orales. En consecuencia, se prevé que tales productos pueden experimentar problemas similares relacionados con la disolución. En consecuencia, también sería deseable reducir o eliminar tales problemas en el caso de productos de hormona esteroidea para HRT.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona un método para preparar un producto de hormona esteroidea que tiene propiedades mejoradas de velocidad de disolución y liberación, en el que dicha hormona está en forma sustancialmente no cristalina, como se define en las reivindicaciones adjuntas.
Los productos de hormona producidos por el método de la invención se caracterizan por propiedades de disolución altamente favorables. El excipiente preferido es lactosa, aunque también se puede seleccionar de dextrosa, fructosa, sorbitol, xilitol, sacarosa, manitol, dextrato y combinaciones de dos o más de los anteriores.
Los productos de hormona esteroidea producidos por el método de la invención son particularmente útiles como anticonceptivos orales o productos para HRT. En una realización preferida de este aspecto de la invención, el producto de hormona esteroidea obtenido es un anticonceptivo oral que comprende de aproximadamente 10 \mug a aproximadamente 50 \mug de un estrógeno y/o de aproximadamente 50 \mug a aproximadamente 300 \mug de un progestágeno. El progestágeno es preferiblemente cualquiera de norgestimato, norgestrel, levonorgestrel, noretindrona o desogestrel y el estrógeno es preferiblemente cualquiera de estradiol de etinilo, estradiol, estopipato o mestranol.
La invención proporciona un método para preparar un producto de hormona esteroidea de este tipo, método que comprende preparar una mezcla de al menos una hormona esteroidea y un excipiente, preferiblemente lactosa, y aplicar a dicha mezcla energía mecánica suficiente para proporcionar una combinación de polvo de excipiente/esteroide en la que el esteroide se estabiliza por el excipiente en una forma sustancialmente no cristalina. Preferiblemente, se aplica al menos aproximadamente 0,1 hp-min/kg de energía mecánica a la mezcla. Cualquier método de procesamiento de alta energía se puede emplear para aplicar suficiente energía mecánica para realizar el proceso de la invención. Un método preferido para aplicar suficiente energía mecánica implica combinación de alta energía de la lactosa y el esteroide, pero se pueden emplear otros procesos de mezcla de alta energía conocidos en la técnica tales como co-trituración o molienda de la mezcla.
Preferiblemente, la mezcla se prepara con una proporción de hormona esteroidea a excipiente en el intervalo de aproximadamente 1/1 a aproximadamente 1/10. Sin embargo, se debe entender que la invención no está limitada de ningún modo en este aspecto y que se pueden emplear otras proporciones de hormona/excipiente dependiendo de la concentración deseada de hormona en el producto final. Típicamente, la proporción de esteroide a excipiente en la mezcla es la misma que la requerida para el producto final. Sin embargo, se debe entender que se puede preparar una mezcla inicial de hormona esteroidea y excipiente, añadiéndose excipiente adicional posteriormente para producir una mezcla final. Después, la mezcla final se somete a procesamiento de alta energía para aplicar suficiente energía mecánica para realizar la invención.
En una realización preferida de la invención, la mezcla de esteroide/excipiente se forma por procesamiento en húmedo convencional. Por ejemplo, se prepara una solución de al menos una hormona esteroidea disuelta en un disolvente apropiado y después se pulveriza sobre el polvo de excipiente. La solución y el excipiente se mezclan en un procesador adecuado para garantizar la distribución uniforme del disolvente en el excipiente. Después, la mezcla resultante se seca eliminando el disolvente por la aplicación de calor y/o vacío. Después, se aplica energía mecánica a la mezcla como se ha descrito anteriormente para proporcionar la combinación de polvo de esteroide/excipiente. En otra realización preferida de la invención, el esteroide y el excipiente se mezclan por procesamiento en seco convencional y después se aplica energía mecánica a la mezcla como se ha descrito anteriormente para proporcionar la combinación de polvo de esteroide/excipiente.
Descripción detallada de la invención
Como se usan en este documento, las siguientes expresiones deben tener el significado atribuido a las mismas a continuación, excepto cuando el contexto lo indique claramente de forma diferente:
"Mala" o "baja" solubilidad se refiere a sustancias que son de muy ligeramente solubles a insolubles de acuerdo con las siguientes definiciones de USP.
1
"Uniformidad de contenido" significa una desviación típica relativa de contenido de ingrediente activo de \pm 1,5%, preferiblemente \pm 1,0% y mucho más preferiblemente \pm 0,5%.
Como se ha indicado anteriormente, se conoce que las hormonas esteroideas tales como estrógenos y progestágenos pueden existir en diversas formas de estado sólido y que la forma particular del esteroide puede afectar significativamente a propiedades tales como velocidad de disolución y estabilidad física/química. Un aumento en la velocidad de disolución y el alcance de la disolución, así como una disminución en la estabilidad física/química son dos consecuencias potenciales de modificar la forma cristalina estable de estas hormonas esteroideas. En general, la forma de estado sólido de mayor energía, no cristalina, mostrará un aumento de la velocidad de disolución con respecto a la forma cristalina más estable, de menor energía.
Este también es el caso con ciertos excipientes tales como lactosa. La lactosa se selecciona de forma común como un excipiente en comprimidos y cápsulas. Está disponible en el mercado en un surtido de calidades que incluyen \alpha lactosa anhidra, \alpha lactosa monohidrato, \beta lactosa anhidra y lactosa secada por pulverización. La lactosa secada por pulverización (por ejemplo, lactosa FAST-FLO disponible en Foremost Farms, Baraboo, WI) se selecciona de forma común como un excipiente en formulaciones de compresión directa debido a sus características superiores de flujo y compresión. Esta calidad de lactosa contiene predominantemente \alpha lactosa monohidrato pura en combinación con lactosa no cristalina. El componente no cristalino mejora la compresibilidad de lactosa. Morita et al., "Physiochemical Properties of Crystalline Lactose, II. Effect of Crystallinity on Mechanical and Structural Properties", Chem. Pharm. Bull., Vol. 32, pág. 4076 (1984). El estado no cristalino es metaestable en la naturaleza y la recristalización a una forma más termodinámicamente estable es inevitable. La tendencia de la lactosa no cristalina de recristalizarse rápidamente después de la exposición a humedad relativa superior a aproximadamente el 60% está bien documentada. Sebhatu et al., "Assessment of the Degree of Disorder in Crystaline Solids by Isothermal Microcalorimetry", International Journal of Pharmaceuticals, Vol. 104, pág. 135 (1994). Sin embargo, para muchas sustancias farmacológicas, este proceso se puede retrasar por la adición de materiales tales como celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona o ácido cítrico. Buckton et al., "The Influence of Additives on the Recrystallization of Amorphous Spray-Dried Lactose", International Journal of Pharmaceuticals, Vol. 121, pág. 81 (1995).
Rutinariamente se emplean diversas operaciones unitarias durante la fabricación de productos de hormona esteroidea convencionales, que incluyen molienda, combinación, granulación en húmedo, secado y compresión. Cada proceso está asociado con la incorporación de energía mecánica y/o térmica al sistema. En consecuencia, existe el potencial de modificación de diversas propiedades de estado sólido de ingredientes activos esteroideos y excipientes. Hüttenraunch, et al., "Mechanical Activation of Pharmaceutical Systems", Pharmaceutical Research, Vol. 2, pág. 302 (1985). Como se ha señalado anteriormente, tales cambios pueden alterar significativamente propiedades tales como velocidad de disolución y alcance de disolución, así como estabilidad física/química (por ejemplo, conversión a una forma de estado sólido diferente, hidrólisis, etc.). Los aumentos en la velocidad y alcance de disolución y una disminución en la estabilidad física/química son dos potenciales consecuencias de modificar la forma cristalina estable de un material. Sin embargo, sería altamente deseable aumentar la velocidad de disolución mientras que se mejora o al menos no se reduce la estabilidad física/química. La probabilidad de encontrar tales modificaciones de forma cristalina durante el procesamiento de forma de dosificación está relacionada directamente con la propensión de cada ingrediente a existir en una diversidad de formas polimórficas.
El norgestimato es un potente agente progestágeno. Una investigación minuciosa del potencial polimórfico de esta sustancia demostró la existencia de al menos dos formas de estado sólido, una forma cristalina estable y una forma no cristalina de energía relativamente superior. También se conoce que existe una forma no cristalina de energía relativamente superior de lactosa además de la forma cristalina estable empleada rutinariamente en la fabricación de comprimidos. De forma similar a la lactosa, la forma no cristalina de mayor energía de norgestimato se puede generar por procesos físicos o mecánicos. Los presentes inventores han observado que se puede generar norgestimato no cristalino físicamente a partir de solución posteriormente a la evaporación rápida de diversos disolventes orgánicos. Los experimentos de laboratorio demuestran claramente que también se puede generar norgestimato no cristalino por molienda con bola. Se puede observar una reducción obvia en la cristalinidad de norgestimato en el intervalo de 5 minutos después de la molienda. Considerando la relativa facilidad de la modificación de estructura cristalina por energía mecánica, así como el contenido de lactosa no cristalina inherente en preparaciones de lactosa convencionales, se planteó la hipótesis de que el co-procesamiento de lactosa y norgestimato podría dar como resultado la generación de una solución sólida. En teoría, esta solución sólida consistiría en norgestimato no cristalino solubilizado dentro de los dominios no cristalinos de lactosa dando como resultado una composición que muestra una velocidad de disolución más rápida y posiblemente estabilidad física/química mejorada.
Por tanto, se realizaron esfuerzos de investigación para generar la forma no cristalina de norgestimato en presencia y ausencia de lactosa mediante procesos físicos y mecánicos. Se prepararon diversas mezclas de norgestimato y lactosa. Para permitir el análisis cualitativo o semi-cuantitativo, los ingredientes se mezclaron minuciosamente en proporciones de 1:1 y 1:9 disolviendo los mismos en una mezcla de co-disolvente o por co-trituración. La evaluación cualitativa del grado de cristalinidad se realizó empleando Difractometría de Rayos X en Polvo (PXRD). Se demostró que el nivel detectable mínimo de norgestimato cristalino en esta mezcla sólida era aproximadamente del 3%.
La estabilidad física de norgestimato no cristalino y lactosa no cristalina se evaluó antes de la investigación de la interacción de fármaco/excipiente. Se emplearon condiciones de almacenamiento a temperatura ambiente empleadas a diversas humedades relativas (% HR) del 0%, 31% y 76% de HR. Se observó la recristalización completa de norgestimato amorfo en el intervalo de 3 días a todas las condiciones ensayadas. Basándose en estos datos, se investigó la capacidad de lactosa de inhibir la recristalización y aumentar la estabilidad física de norgestimato no cristalino.
La co-precipitación de norgestimato y lactosa FAST-FLO de una mezcla de disolvente de etanol y agua se consiguió por evaporación de disolvente a presión reducida. En presencia de lactosa, el norgestimato permaneció totalmente amorfo durante al menos 32 días a temperatura ambiente en una cámara del 0% de HR. El norgestimato recristalizó en el intervalo de 3 días en la ausencia de lactosa en las mismas condiciones. Como se previó, el análisis de PXRD de las dos mezclas 1:1 y 1:9 de norgestimato:lactosa FAST-FLO preparadas de este modo demostró recristalización de lactosa en el intervalo de 1 hora al 75% de HR. Esto se previó, ya que la lactosa no cristalina experimenta recristalización rápida aproximadamente al 60% de HR. Sebhatu et al., anteriormente. Sin embargo, el norgestimato permaneció parcialmente no cristalino durante al menos 6 días a esta humedad relativa alta. El hecho de que el norgestimato permanece en una forma no cristalina después de la recristalización de lactosa implica que los dos compuestos son miscibles en el estado sólido. Estas observaciones respaldan adicionalmente la hipótesis de que se forma una solución sólida metaestable entre la lactosa y el norgestimato cuando se disuelven en un sistema hidroalcohólico y se co-precipitan.
En un intento de imitar de forma más próxima el proceso empleado en la fabricación de comprimidos de hormona esteroidea por procesamiento en seco, las mezclas 1:9 de norgestimato cristalino/lactosa FAST-FLO se sometieron a molienda con bola de forma conjunta durante 20 minutos. El análisis de PXRD indicó una ausencia de norgestimato cristalino. Sin embargo, no se observó reducción visualmente obvia en la cristalinidad de lactosa. La mezcla molida se almacenó a temperatura ambiente al 0% de HR y al 31% y 40ºC al 75% de HR. Basándose en la observación visual, el norgestimato permaneció en una forma no cristalina a temperatura ambiente durante al menos 103 días en esta mezcla. Se inició la recristalización de norgestimato a la condición acelerada de temperatura/humedad a entre los 54 y 82 días. Estos datos respaldan adicionalmente la hipótesis de que una forma no cristalina de norgestimato se estabiliza físicamente por lactosa incluso en ausencia de modificación detectable en la cristalinidad de lactosa. También se prevería una disolución más rápida de norgestimato de una solución sólida que de la forma cristalina.
Empleando el patrón de disolución actual (Aparato USP 2,75 rpm, 600 ml de Tween 20 al 0,05%), se compararon las velocidades de disolución y el alcance de disolución para muestras individuales de norgestimato tanto cristalino como no cristalino. De forma no sorprendente, esta investigación preliminar demostró una diferencia en el comportamiento de disolución de las dos formas de estado sólido de norgestimato. Los resultados del estudio se exponen a continuación en la Tabla 1.
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TABLA 1
2
También se evaluaron la velocidad de disolución y el alcance de la disolución de norgestimato posterior a la co-molienda con lactosa a una proporción de 1:9. La PXRD indicó que el norgestimato se convirtió en no cristalino mientras que la lactosa se convirtió en parcialmente cristalina después de la molienda. Mediante el empleo de un volumen de 100 ml de Tween 20 al 0,05% como un medio, se determinaron las características de disolución de norgestimato como una función del tiempo de almacenamiento a aproximadamente 40ºC al 75% de HR. La PXRD se empleó para seguir las cinéticas de recristalización de la solución sólida formada. Como se había previsto, la lactosa recristalizó a entre los 0 y 2 días. El inicio de la recristalización de norgestimato se observó entre los 17 y 22 días. El norgestimato permaneció parcialmente cristalino durante al menos 44 días en las condiciones de almacenamiento aceleradas. Los resultados de la evaluación se exponen en la Tabla 2.
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TABLA 2
3
Estos datos demuestran que las propiedades de disolución de norgestimato en combinación con lactosa (proporción de 1:9) cambian cuando el norgestimato comienza a recristalizar de la solución sólida metaestable. Estos datos demuestran adicionalmente la potencial influencia de la energía mecánica sobre la forma de estado sólido de norgestimato y lactosa en comprimidos de norgestimato.
También se evaluaron las diferencias en el comportamiento de disolución de norgestimato de comprimidos fabricados por procesamiento en seco en una escala experimental y en una escala de producción. La energía mecánica mínima de 0,1 hp-min/kg se puede aplicar en un proceso en seco usando una mezcladora de volteo geométrica equipada para energía de mezcla adicional con cuchillas o troceadores. Un progestágeno tal como norgestimato se puede combinar con lactosa y aditivos. El aumento de la duración del tiempo de procesamiento con las cuchillas o los troceadores en uso aplicaría suficiente energía para producir las formas identificadas en esta invención. Los resultados de un estudio de velocidad de disolución en dos escalas de equipamiento diferente se presentan en las Tablas 3a y 3b. Siendo un aumento de la velocidad de disolución una medida indirecta de la presencia de la invención, los datos indican mayores niveles del progestágeno menos cristalino cuando se aplica una mayor energía a lo largo del tiempo. También se señala la importancia de la velocidad de disolución como una función del tiempo de mezclado. Los resultados de la evaluación se describen en las Tablas 3a y 3b, respectivamente.
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TABLA 3a
4 
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TABLA 3b
5 
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Como demuestran los datos expuestos a continuación en la Tabla 4, la estabilidad relativa de propiedades de disolución de comprimidos fabricados por procesamiento en húmedo y almacenados de forma desprotegida en condiciones aceleradas son sensibles a cambios en la energía de la mezcla. Los datos en la Tabla 4 respaldan adicionalmente la existencia de una forma de alta energía de norgestimato en presencia de lactosa. Adicionalmente, se demuestran cambios en el comportamiento de disolución cuando se almacenan a 40ºC al 75% de HR en la Tabla 4. Como los datos descritos en la Tabla 2, las propiedades de disolución dependen de las condiciones de almacenamiento. Sin embargo, es evidente que el alcance de tales cambios depende adicionalmente de la energía de mezcla aplicada durante el proceso.
TABLA 4
7
Basándose en los estudios que se han descrito anteriormente, se ha determinado que cuando una mezcla de un excipiente y un ingrediente activo esteroideo se somete a suficiente energía mecánica, el excipiente y el ingrediente activo esteroideo forman una composición menos cristalina, más altamente energética. Además, en condiciones de mezcla apropiadas, el componente de lactosa estabiliza el esteroide en un estado altamente energético, sustancialmente no cristalino, evitando de este modo la recristalización del esteroide. Esto es particularmente importante en el caso de un progestágeno tal como norgestimato que es bastante inestable en la forma no cristalina y tiende a recristalización rápida. El ingrediente activo esteroideo altamente energético, no cristalino se disuelve más fácilmente y tiene mayor capacidad de mantener características de disolución deseables en una diversidad de condiciones de humedad ambiente y temperatura ambiente. Adicionalmente se ha demostrado que la mezcla de alta energía de esteroide:lactosa tiene una mayor temperatura de recristalización de la que tiene la misma mezcla de lactosa-esteroide en condiciones en las que no ha sometido a mezcla de alta energía y donde los componentes de la mezcla permanecen en el estado amorfo. (Tabla 7, Ejemplo 3).
Como se ha señalado previamente, preferiblemente al menos aproximadamente 0,1 (hp-min)/kg de energía mecánica se aplica a la mezcla, más preferiblemente al menos aproximadamente 0,12 (hp-min)/kg de energía mecánica. Se puede emplear cualquier método de procesamiento de alta energía para aplicar suficiente energía mecánica para realizar el proceso de la invención. Un método preferido implica combinación de alta energía realizada en equipamiento que es capaz de aplicar el nivel de energía necesario para conseguir la invención. Los ejemplos de tal equipamiento incluyen una mezcladora de volteo geométrica con un sistema de intensificación, una mezcladora de tipo cubeta con una cuchilla o propulsor de alta cizalla o una mezcladora de cintas con capacidad de energía apropiada. El sistema de combinación se haría funcionar con parámetros apropiados para suministrar la energía necesaria para conseguir la invención. Alternativamente se puede emplear trituración o molienda. Esto se consigue en una trituradora de molino disponible de forma común. Las condiciones de molienda pueden variar dentro un intervalo sustancial, típicamente, la mezcla se muele durante un periodo de 10-30 minutos, preferiblemente aproximadamente 20 minutos cuando se emplea un molino pequeño con una bola.
Aunque no es crítico, es preferible controlar la humedad antes y durante la operación de mezcla al 55% de humedad relativa o menos para inhibir adicionalmente la cristalización de los componentes, y la mezcla también se realiza preferiblemente a una temperatura ambiente.
Como se ha señalado también previamente, se pueden añadir ingredientes adicionales a la mezcla, preferiblemente, tales ingredientes se añaden al polvo de excipiente antes de la operación de mezcla de alta energía. Los ingredientes empleados típicamente incluyen: (i) disgregantes tales como arcillas, ácido algínico y alginatos, celulosas tales como celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, polímeros reticulados tales como polivinilpirrolidona reticulada (crospovidona) o carboximetilcelulosa sódica reticulada y polacrilina de potasio, almidones tales como glicolato de almidón sódico, almidón y almidón pregelatinizado, (ii) lubricantes tales como talco, estearato de magnesio, estearato cálcico, ácido esteárico, dióxido de silicio coloidal, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, silicato cálcico; y (iii) colorantes tales como caramelo, colorantes D&C y FD&C, por ejemplo. Otros ingredientes adicionales incluyen emolientes, cargas, aglutinantes y similares. Los anteriores ingredientes adicionales, así como cualquier otro excipiente o ayuda de procesamiento, se pueden añadir cuando se requiera para conseguir un material adecuado para ser procesado en un producto de hormona esteroidea.
El proceso de esta invención se refiere a la preparación de anticonceptivos orales que contienen uno o más esteroides, que es un progestágeno, más preferiblemente norgestimato y/o un estrógeno, preferiblemente estradiol de etinilo como el ingrediente o los ingredientes activos. En lugar de norgestimato, se pueden preparar por la presente invención anticonceptivos orales que contienen un progestágeno seleccionado de norgestrel, levonorgestrel, desogestrel, 3-cetodesorgestrel y noretindrona. Los anticonceptivos orales también pueden contener un compuesto de estrógeno seleccionado de \beta-estradiol, estradiol de etinilo, 17 \alpha-etinil estradiol, 3-metil éter estropipato y mestranol. Además, el proceso es particularmente aplicable a la preparación de anticonceptivos orales que contienen dentro de un kit formas de dosificación oral sólidas de potencia variable en cuanto a un ingrediente activo particular, como se ha descrito anteriormente. Alternativamente, el proceso de la invención se puede usar para preparar productos de HRT que también contienen un estrógeno y/o un progestágeno generalmente en diferentes combinaciones de cantidad de ingrediente activo que los anticonceptivos orales.
Los siguientes ejemplos describen con más detalle la invención.
Ejemplo 1 Mezcla Triturada Seca Amorfa de Lactosa/Norgestimato
Se preparó norgestimato amorfo disolviendo norgestimato (200 mg) en 5 ml de (DCM) diclorometano y 0,26 ml de etanol (EtOH). La solución se filtró a través de un filtro de 0,2 \mum y el disolvente se evaporó a presión reducida para conseguir un sólido amorfo.
Las mezclas de norgestimato y lactosa, en formas amorfa y cristalina, se molieron durante 20 minutos. El estado amorfo de cada ingrediente y de la mezcla se confirmó por difracción de patrón de rayos X en polvo (PXRD). Los resultados se describen a continuación y se resumen en la Tabla 5.
Una mezcla de norgestimato cristalino: lactosa cristalina (1:9) se molió en un molino Wig-I-Bug. Un molino pequeño que contenía una bola produjo norgestimato amorfo con lactosa principalmente cristalina, mientras que un molino mayor que contenía una barra proporcionó ambos como materiales cristalinos. La molienda de una mezcla 1:1 de norgestimato cristalino: lactosa cristalina produjo norgestimato parcialmente cristalino con lactosa principalmente cristalina.
También se molió una mezcla de norgestimato amorfo y lactosa amorfa (1:9). La mezcla sólida resultante mostró un patrón de PXRD amorfo para ambos componentes. La molienda de mezclas 1:1 de norgestimato amorfo y lactosa amorfa también produjo mezclas no cristalinas.
TABLA 5 Preparación de Norgestimato Amorfo: Lactosa por Molienda
8
Ejemplo 2 Estudios de Estabilidad de Materiales Amorfos
Este estudio muestra que el norgestimato amorfo se estabiliza por lactosa en varias preparaciones de norgestimato:lactosa. Los estudios de esfuerzo así como análisis térmicos (Ejemplo 3) mostraron la estabilización de norgestimato en mezclas de norgestimato:lactosa.
Se preparó norgestimato amorfo a partir de solución de DCM:EtOH y su estabilidad se estudió en diversas condiciones de humedad para establecer un nivel basal de estabilidad de norgestimato. Para simular productos farmacológicos se obtuvieron mezclas de norgestimato no cristalino: lactosa a partir de uno de los siguientes cuatro métodos: co-precipitación a partir de EtOH:H_{2}O o 2-BuOH:H_{2}O, secado por pulverización sobre lactosa amorfa, molienda de mezclas cristalinas o molienda de mezclas amorfas. La estabilidad física de norgestimato no cristalino para resistir la recristalización también se estudió en ausencia de y con una cantidad igual de lactosa. Los materiales para cada muestra se prepararon del siguiente modo:
Norgestimato Amorfo
Se disolvió norgestimato (200 mg) en 5 ml de DCM y 0,26 ml de etanol. La solución se filtró a través de un filtro de 0,2 \mum y el disolvente se evaporó a presión reducida para conseguir el sólido amorfo.
Lactosa Amorfa
Se disolvió lactosa FAST-FLO (516 mg) en 17 ml de H_{2}O y se filtró a través de un filtro de 0,2 \mum, después se liofilizó para conseguir material seco. Sin embargo, el sólido era parcialmente cristalino.
Co-precipitación de Norgestimato/Lactosa
Se disolvieron norgestimato (10 mg) y lactosa FAST-FLO (91 mg) en 143 ml de EtOH:H_{2}O (3,56:1) y se filtraron a través de un filtro de 0,45 \mum. El disolvente se evaporó a presión reducida para conseguir sólido amorfo.
Se disolvieron norgestimato (20 mg) y lactosa FAST-FLO (180 mg) en 65 ml de 2-Butanol:Agua (68:32) y se filtraron a través de un filtro de 0,2 \mum. El disolvente se evaporó a presión reducida a 30ºC para conseguir un sólido no cristalino.
Se disolvieron norgestimato (10 mg) y lactosa FAST-FLO (90 mg) en 29 ml de ACN:H_{2}0 (2,6:1) a 60ºC y se filtraron a través de un filtro de 0,2 \mum. El disolvente se evaporó a presión reducida a 35ºC para conseguir un sólido no cristalino.
Secado por Pulverización de Norgestimato/Lactosa
La lactosa amorfa se puso en un matraz de fono redondo y se unió a una bomba de vacío. Una solución de norgestimato en 95:5 de EtOH:H_{2}O (0,5 mg/ml) se filtró a través de un filtro de 0,2 \mum y se pulverizó en el matraz de fondo redondo que contenía lactosa mientras se aplicó el vacío. La solución de norgestimato se secó sobre la superficie del sólido de lactosa para conseguir norgestimato no cristalino.
Una solución de lactosa amorfa en metanol se aplicó sobre gel de sílice TLC y se observó debajo de una lámpara de UV de onda corta. Se observó un punto activo de UV. La lactosa sola no mostró puntos activos de UV.
Molienda de Norgestimato/Lactosa
Se pusieron norgestimato (50 mg) y lactosa FAST-FLO (450 mg) en un molino Wig-L-Bug y se molieron con una barra durante 20 minutos para conseguir norgestimato no cristalino.
Mezcla Física de Norgestimato/Lactosa
Se mezclaron norgestimato (2,2 mg) y lactosa (2,6 mg) con una espátula en un vial durante 1 minuto. Se añadieron cantidades adicionales de lactosa (4,6 mg) y se mezclaron después con una espátula durante otro minuto. Esto se repitió hasta que se hubiera añadido toda la lactosa (9,0 mg, 2,6 mg, total de 18,8 mg).
Estudios de Estabilidad de Material Amorfo
Un vial que contenía una pequeña cantidad de material amorfo se puso en una cámara de humedad que contenía una solución salina acuosa y la cámara se selló. La muestra se analizó en los puntos de tiempo especificados por PXRD.
PXRD
Se realizaron análisis de PXRD en un difractómetro de rayos X en polvo Shimadzu XRD-6000 usando radiación de Cu K\alpha (1,5406.A). El instrumento está equipado con un tubo de rayos X de foco fino. El voltaje y el amperaje de tubo se ajustaron en 40 kV y 40 mA, respectivamente. Las ranuras de divergencia y dispersión se ajustaron a 1º y la ranura de recepción se ajustó en 0,15 mm. La radiación difractada se detectó por un detector de centelleo Nal. Se usó una exploración continua zeta-dos zeta (\theta-2\theta) a 3/min (0,4 s/0,02 etapa) de 2,5 a 40º 20. Se analizó un patrón de silicio cada día para comprobar el alineamiento del instrumento. Cada muestra se analizó en un portamuestras de cuarzo.
La Tabla 6 resume los resultados de los estudios de estabilidad. Los datos demuestran que los productos farmacológicos simulados de esta invención muestran estabilidad física superior en comparación con solamente norgestimato amorfo. En ausencia de lactosa, el norgestimato amorfo recristaliza en menos de 3 días al 0% de humedad relativa y menos de 1 día al 31% y 76% de humedades relativas. El co-precipitado de EtOH:H_{2}O o 2-BuOH:H_{2}O muestra estabilidad (es decir, aparición de recristalización de norgestimato) a 90 días o 25 días, respectivamente, al 0% de HR. En mezclas secadas por pulverización o molidas, el norgestimato permaneció esencialmente no cristalino durante todo el periodo de estudio (97 días) al 0% o el 31% de HR. Una mezcla molida mostró la mejor estabilidad al 76% de HR, estabilizando el norgestimato no cristalino hasta aproximadamente 82 días. Una mezcla amorfa molida 1:1 mostró norgestimato parcialmente cristalino y después de 93 días, permaneció parcialmente cristalino. A partir de estos estudios se puede concluir que la lactosa estabilizó el norgestimato en una forma esencialmente no cristalina.
TABLA 6 Estabilidad de Norgestimato Amorfo
10
Ejemplo 3
Las mezclas de lactosa/norgestimato preparadas con en el Ejemplo 2 se sometieron a análisis térmico, de acuerdo con Calorimetría de Exploración Diferencial (DSC) convencional.
Temperatura de Transición Vítrea y Mediciones Exotérmicas de Cristalización
Los materiales amorfos muestran temperaturas de transición vítrea (T_{g}) que reflejan la estabilidad física de la forma amorfa. Las mezclas estabilizadas, mezclas norgestimato:lactosa (1:9), se examinaron junto con materiales amorfos individuales para obtener valores de T_{g} que pueden proporcionar comprensión de la estabilidad de cada mezcla en comparación con un sistema de un solo componente. Las mediciones de temperatura de transición vítrea incluyen generalmente procesamientos experimentales en una DSC para obtener un método óptimo para observar acontecimientos de transición vítrea. La lactosa amorfa muestra un acontecimiento de T_{g} muy fuerte a 114-115ºC. Sin embargo, el norgestimato amorfo no produce acontecimientos T_{g} uniformes. Algunas muestras de norgestimato amorfo producen un acontecimiento de T_{g} débil a 122-123ºC, mientras que otras muestras muestran un acontecimiento exotérmico, probablemente debido a la cristalización de norgestimato. Todas las muestras de norgestimato muestran un acontecimiento endotérmico similar a 226-228ºC. El análisis gravimétrico térmico (TGA) de muestras muestra pérdida rápida de peso a esa temperatura, por lo tanto, la endotermia por encima de 220ºC se corresponde principalmente a descomposición. El Índice de Merck enumera la temperatura de fusión del norgestimato cristalino a 214-218ºC.
Otro método de DSC usado mostró un acontecimiento térmico uniforme correspondiente a la cristalización de norgestimato (Tc). Este acontecimiento térmico (Tc) se usó para medir la estabilidad de productos farmacológicos simulados diferentes. La temperatura de Tc debe ser superior si el norgestimato se estabiliza por lactosa.
Los productos farmacológicos simulados muestran la ausencia o un acontecimiento de cristalización mayor (T_{c}) en comparación con norgestimato amorfo puro (Tabla 7). Los datos de T_{c} concuerdan con los datos de estabilidad física, probando que la estabilización de norgestimato amorfo se consigue por lactosa.
TABLA 7 Medidas de T_{c} de Mezclas Amorfas
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Ejemplo 4 Procesamiento en Húmedo/Seco
Un progestágeno tal como norgestimato se disuelve en un disolvente apropiado tal como metanol o etanol. Después, la solución se deposita sobre un lecho de polvo que contiene lactosa y varios aditivos adicionales. La deposición implica crear gotas de la solución que se pulverizan sobre el lecho de polvo con mezcla para evitar grumos. Después de un tiempo suficiente para que se deposite toda la solución, se elimina el disolvente usando vacío y calor. Cuando se ha retirado una cantidad mínima predeterminada de disolvente, después se somete la mezcla a combinación adicional. La combinación se realiza, por ejemplo, en una mezcladora de volteo geométrica equipada con un propulsor o cuchillas troceadoras durante un periodo de tiempo suficiente para aplicar energía mecánica como se ha descrito anteriormente para producir una combinación de polvo de lactosa/progestágeno con el progestágeno estabilizado en forma sustancialmente no cristalina.

Claims (5)

1. Un método para preparar un producto de hormona esteroidea que tiene propiedades mejoradas de velocidad de disolución y liberación, en el que dicha hormona está en forma sustancialmente no cristalina, comprendiendo dicho método las etapas de:
\quad
preparar una mezcla que comprende al menos una hormona esteroidea y al menos un excipiente;
\quad
aplicar a dicha mezcla suficiente energía mecánica para proporcionar una combinación de polvo de excipiente/hormona en la que la hormona se estabiliza por dicho excipiente en forma sustancialmente no cristalina; y
\quad
formar dicho producto a partir de la combinación de polvo,
en el que el esteroide es uno o más progestágenos seleccionados de norgestimato, norgestrel, levonorgestrel, desogestrel, 3-cetodesorgestrel y noretindrona o un estrógeno seleccionado de \beta-estradiol, estradiol de etinilo, 17-\alpha-etinilestradiol, estropipato de 3-metil éter y mestranol o es una mezcla de dicho progestágeno o progestágenos y dicho estrógeno y el excipiente se selecciona de lactosa, dextrosa, fructosa, sorbitol, xilitol, sacarosa, manitol, dextrato y combinaciones de dos o más de los anteriores y es preferiblemente lactosa.
2. El método de la reivindicación 1, en el que se aplica al menos aproximadamente 0,1 1 hp-min/kg de energía mecánica a la mezcla para formar la combinación de polvo.
3. El método de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que la etapa de aplicar energía mecánica a la mezcla adicionalmente se caracteriza por que la mezcla se somete a combinación de alta energía.
4. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la mezcla comprende una proporción de hormona/excipiente de 1/1 a 1/10.
5. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la etapa de preparar la mezcla incluye las etapas de:
\quad
preparar una solución de la hormona en un disolvente adecuado;
\quad
mezclar uniformemente la solución con el excipiente; y
\quad
retirar el disolvente.
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