NO20131334L - Steroidhormonprodukter og deres fremstilling - Google Patents

Abstract

Det beskrives steroidhormonprodukter som oralkontraseptivprodukter og som inneholder minst en aktiv steroidbestanddel blandet med en eksipient og som videre har forbedrede oppløsnings- og frigivningsegenskaper. Det beskrives videre fremgangsmåter for fremstilling av slike steroidhormonprodukter der en blanding av hormonet og eksipienten underkastes tilstrekkelig mekanisk energi til å danne en pulverblanding der hormonet stabiliseres av eksipienten i i det vesentlige ikke-krystallinsk form.

Description

Oppfinnelsens område

Foreliggende oppfinnelse angår steroidhormonprodukter omfattende minst en aktiv steroidbestanddel blandet med en eksipient og med forbedret oppløsnings- og frigivningshastighetsegenskaper. Mer spesielt tilveiebringer oppfinnelsen et oralt kontra-sepsjonsprodukt med forbedret oppløsningsprofil. Oppfinnelsen angår videre fremgangsmåter for fremstilling av slike steroidhormonprodukter, enten med eller uten bruk av oppløsningsmidler.

Som benyttet her er uttrykket "steroidhormonprodukt" en fysisk diskret enhet egnet som enhetsdose for en humanvert. Produktet inneholder en på forhånd bestemt mengde av minst en aktiv steroidbestanddel som gir en ønsket effekt. Eksempler på slike produkter er tabletter, kapsler, kapletter, piller eller diskrete mengder pulver.

Oppfinnelsens bakgrunn

Orale kontraseptiver ble først tilgjengelige tidlig i 1960-årene. Derefter er et antall re-gimer for kontroll av ovulering og for kontrasepsjon ved administrering av hormoner, blitt velkjent og er også lett tilgjengelig. Orale kontraseptivformuleringer inneholder typisk et østrogen og et progestin. I tillegg til disse aktive steroidbestanddeler kan for-muleringen inneholde en eksipient inkludert forskjellige kvaliteter av laktose, additiver og fyllstoffer som pregelatinisert stivelse og magnesiumstearat, og et farvestoff som en aluminiumoksydlake.

Oppløsningsmiddelbaserte prosesser, her kalt "våtprosessering", har vært vanlig benyttet i mange år for å fremstille kommersielle mengder av steroidhormonprodukter som orale kontraseptiver inneholdende aktive steroidbestanddeler. I henhold til en velkjent prosess blir en aktiv bestanddel, for eksempel et steroidhormon, oppløst i et egnet flyk-tig oppløsningsmiddel og sprayet på et sjikt av et farmasøytisk akseptabelt eksipientpulver inntil det er oppnådd en ønsket konsentrasjon av den aktive bestanddel per vekten-het pulver. Generelt er det benyttede oppløsningsmiddel kompatibelt med den aktive bestanddel og den valgte eksipient og kan fjernes under betingelser som ikke resulterer i nedbrytning av den aktive bestanddel. Spesielt egnede oppløsningsmidler for bruk med aktive steroidhormonbestanddeler er alkoholer som metanol, etanol og propanol, keto-ner som aceton, hydrokarboner som etylenklorid og kloroform, og blandinger av ett eller flere av disse oppløsningsmidler med vann. Oppløsningen sprayes karakteristisk på sjiktet av eksipientpulver i en egnet prosessor som en V-blander med en intensiverings-bjelke, eller en virvelsjiktprosessor. Oppløsningen og pulveret blandes så grundig i pro-sessoren for å sikre enhetlig dispergering av den aktive bestanddel i eksipienten. Efter blanding fjernes oppløsningsmidlet ved å legge på varme og/eller undertrykk for å tilveiebringe en tørr blanding.

I en alternativ våtprosesseringsteknikk som fagmannen på området kaller høyskjærvåt-granulering, blir oppløsningsmiddel ikke sprayet på eksipienten men blandes i stedet direkte med eksipientpulveret i en høyskjærblander. Efter blanding blir oppløsningsmid-let fjernet som beskrevet ovenfor for å gi en tørrblanding.

Våtprosessering gir et antall fordeler inkludert pulverblandinger som har en enhetlig fordeling av aktiv bestanddel og som kun undergår minimal segregering under vanlige betingelser for lagring og håndtering. Steroidhormonprodukter som er fremstilt fra disse blandinger viser karakteristisk en utmerket innholdsenhetlighet.

En vesentlig fordel ved disse oppløsningsmiddelbaserte prosesser er det miljømessig ugunstige ved de organiske oppløsningsmidler som generelt kreves i de tilfelle der den aktive steroidbestanddel har dårlig vannoppløselighet. Slike oppløsningsmidler gir ofte sikkerhetsrisiki under håndtering i tillegg til den risiko de oppviser når de frigis til om-givelsene. I øket grad har myndighetene satt regulatoriske sikkerhetsbestemmelser som begrenser bruken av slike oppløsningsmidler på grunn av deres toksisitet og mutagenisi-tet.

I henhold til dette vil en tørrgranulerings- eller direktekompresjonsprosess være gunstig for aktive bestanddeler som ellers generelt ville kreve bruken av et organisk oppløs-ningsmiddel. En slik tørrgranulering eller en direktekompresjonsprosess kalles her "tørrprosessering". Tørrprosessering involverer generelt færre trinn enn oppløsnings-middelbasert våtprosessering og krever heller ikke forhøyede temperaturer som kan redusere potensen ved temperatursensitive aktive bestanddeler. Tørrprosessering er også spesielt egnet for produkter som inkluderer steroidhormoner som er ømfintlige overfor fuktighet slik dette opptrer i forbindelsen med våtprosessering via vandig granulering. Fravær av kostbare organiske oppløsningsmidler og de krevede fordampingstrinn gjør også tørrprosessering økonomisk mer attraktiv.

US 5 382 434 har foreslått farmasøytiske preparater inneholdende steroider (for eksempel progestin og/eller østrogen) og en eksipient (for eksempel laktose), fremstilt uten bruk av oppløsningsmiddel. I henhold til '434 må minst 80 % av steroidet være bundet til eksipienten og eksipienten må ha et lavt "demiksingspotensiale" som er et mål på innholdets enhetlighet. Eksipienten blandes med steroidet inntil det er oppnådd en en hetlig blanding. Imidlertid sier '434 intet om frigivningsegenskapene for disse preparater og lærer kun en mekanisk interaksjon under blandingsoperasjonen.

Som fagmannen på området vil vite oppviser kjente steroidhormonprodukter et antall mangler som ikke skyldes verken våt- eller tørrprosesseirngsteknikker. Steroider foreligger i forskjellige polymorfe former som her defineres til å inkludere krystallinske, amorfe og solvatformer. Når det gjelder våtprosessering er den manglende evne til å identifisere den eller de polymorfe former av det eller de potente steroider som foreligger i et steroidhormonprodukt efter fjerning av det avsatte organiske oppløsningsmiddel, en potensiell bekymring både ut fra et fysikalsk/kjemisk stabilitetssynspunkt samt fra et biofarmasøytisk synspunkt. Uheldigvis eliminerer kjente metoder for tørrprosessering ikke fullstendig den potensielle eksistens av polymorfe former.

I tillegg kan steroidhormonprodukter som er fremstilt ved enten våt- eller tørrprosesse-ring oppvise biotilgjengelighetsproblemer. Før et medikament som administreres oralt som et faststoff kan absorbere må det først oppløses i det gastrointestinale medium og derefter må det transporteres i oppløst tilstand gjennom den gastrointestinale mukosa inn i blodstrømmen. Som en surrogattest for å forutsi biotilgjengelighet før kommersiell frigivning av et medikamentprodukt krever myndighetene rutinemessig at minst 80 % av den aktive bestanddel i produktet oppløses i løpet av 60 minutter i et "fysiologisk relevant" medium, det vil si et oppløsningsmedium for in vitro testing. Steroide lavdose-formuleringer som er fremstilt ved kjente metoder enten ved våt- eller tørrprosessering har vist en uønsket variabilitet i frigivningshastighet, målt ved oppløsningshastighets-teknikker i et vandig medium inneholdende en surfaktant. Særlig ved oppskalering har formuleringer inneholdende lavdosesteroider som er fremstilt ved tørrprosessering og ment for bruk som orale kontraseptiver rutinemessig en lavere oppløsningshastighet eller led i det minste under en dårlig reproduserbar oppløsningsprofil.

Steroidhormoner som østrogen og progestin benyttes også for hormonerstatningsterapi (HRT). Steroidhormonprodukter som benyttes for HRT kan inneholde opp til en ti ganger høyere mengde østrogen og typisk en mindre mengde progestin enn oralkontraseptiver. Som en konsekvens er det antisipert at slike produkter kan vise tilsvarende problemer relatert oppløsningen. I henhold til dette vil det også være ønskelig å redusere eller å eliminere slike problemer når det gjelder HRT steroidhormonprodukter.

Oppsummering av oppfinnelsen

I henhold til oppfinnelsen tilveiebringes det et steroidhormonprodukt med en forbedret oppløsningsprofil og en frigivningshastighetsprofil. Produktet omfatter minst et steroidhormon i i det vesentlige ikke-krystallinsk form i blanding med en primæreksipient der eksipienten stabiliserer steroidet i den i det vesentlige ikke-krystallinske form. Hormon-produktene som beskrives ifølge oppfinnelsen karakteriseres ved meget gunstige opp-løsningsegenskaper. Den foretrukne eksipient er laktose selv om det skal være klart at oppfinnelsen ikke på noen måte er begrenset i denne forbindelse og andre eksipienter som er velkjente i teknikken kan også benyttes inkludert dekstrose, fruktose, sorbitol, xylitol, sukrose, mannitol, dekstrat, cellulose, stivelse og kombinasjoner av to eller flere av disse.

Steroidhormonproduktene ifølge oppfinnelsen er særlig brukbare enten som oralkontraseptiver eller som HRT produkter. I en foretrukken utførelsesform av dette aspekt ved oppfinnelsen er steroidhormonproduktet et oraltkontraseptiv omfattende fira rundt 10 ug til rundt 50 ug av et østrogen og/eller fra rundt 50 ug til rundt 300 ug av et progestin. Progestinet er fortrinnsvis enten norgestimat, norgestrel, levonorgestrel, noretindron eller desogestrel, og østrogenet er fortrinnsvis enten etinyløstradiol, østradiol, østopipat eller mestranol.

I et andre aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av et slikt steroidhormonprodukt der fremgangsmåten omfatter fremstilling av en blanding av minst et steroidhormon og en eksipient, særlig laktose, og å tilføre tilstrekkelig mekanisk energi til blandingen til å gi en eksipient/steroidpulverblanding der steroidet er stabilisert ved hjelp av eksipienten i en i det vesentlige ikke-krystallinsk form. Fortrinnsvis tilføres minst rundt 0,1 hp-min/kg mekanisk energi. Enhver metode med høyenergipro-sessering kan benyttes for å tilveiebringe tilstrekkelig mekanisk energi til å gjennomføre oppfinnelsens fremgangsmåte. I en foretrukken metode for å tilveiebringe tilstrekkelig mekanisk energi involverer høyenergiblanding av laktosen og steroidet men andre høy-energiblandeprosesser som er velkjente i teknikken, kan også benyttes som for eksempel ko-oppmaling eller oppmaling av blandingen.

Fortrinnsvis fremstilles blandingen med et forhold steroidhormon:eksipient i området rundt 1:1 til rundt 1:10. Imidlertid skal det være klart at oppfinnelsen ikke er begrenset i denne forbindelse og at andre hormon:eksipientforhold kan benyttes avhengig av den ønskede konsentrasjon av hormon i sluttproduktet. Karakteristisk er forholdet steroid:eksipient i blandingen det samme som kreves for sluttproduktet. Imidlertid skal det være klart at en første blanding av steroidhormon og eksipient kan fremstilles med ytterligere eksipient tilsatt efterpå for å gi en sluttblanding. Sluttblandingen underkastes så en høyenergiprosessering for å tilveiebringe tilstrekkelig mekanisk energi til å gjennom-føre oppfinnelsen.

I en foretrukken utførelsesform av oppfinnelsen dannes steroid:eksipientblandingen ved standard våtprosessering. For eksempel fremstilles det en oppløsning av minst ett steroidhormon i et egnet oppløsningsmiddel og som så sprayes på eksipientpulveret. Oppløs-ningen og eksipienten blandes i en egnet prosessor for å sikre enhetlig fordeling av opp-løsningsmidlet i eksipienten. Den resulterende blanding tørkes derefter ved å fjerne opp-løsningsmidlet ved hjelp av å legge på varme og/eller undertrykk. Mekanisk energi tilveiebringes så til blandingen som beskrevet ovenfor for å gi pulverblandingen av steroid og eksipient. I en annen foretrukken utførelsesform av oppfinnelsen blir steroid og eksipient blandet ved standard tørrprosessering og mekanisk energi tilveiebringes så som beskrevet ovenfor for å gi steroid:eksipientpulverblandingen.

Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen

Som benyttet her skal følgende uttrykk ha de betydninger som angis nedenfor bortsett fra hvis teksten ikke klart sier noe annet.

"Dårlig" eller "lav" oppløselighet henviser til stoffer som er meget lite oppløselige til uoppløselige i henhold til følgende USP definisjoner.

"Enhetlig innhold" eller lignende betyr et relativt standardavvik når det gjelder innhol-det av aktiv bestanddel på ± 1,5 %, fortrinnsvis ± 1,0 % og aller helst ± 0,5 %.

Som angitt ovenfor er det kjent at steroidhormoner som østrogen og progestiner kan eksistere i forskjellige faste tilstandsformer og at den spesielle form for steroidet i vesentlig grad kan påvirke egenskapene som oppløsningshastighet og fysisk/kjemisk stabi litet. En økning i oppløsningshastigheten eller graden av oppløsning så vel som en reduksjon av den fysisk/kjemiske stabilitet er to potensielle konsekvenser av å modifisere den stabile krystallinske form for disse steroidhormoner. Generelt gjelder det at desto høyere energi, desto mer vil den ikke-krystallinske faste tilstandsform vise en økning i oppløsningshastigheten i forhold til den mer stabile lavenergetiske krystallinske form.

Dette er også tilfellet når det gjelder visse eksipienter som laktose. Laktose velges vanligvis som en eksipient i tabletter og kapsler. Laktose er kommersielt tilgjengelig i et spektrum av kvaliteter inkludert vannfri a laktose, a laktose monohydrat, vannfri |3 laktose og spraytørket laktose. Spraytørket laktose (for eksempel FAST-FLO laktose som er tilgjengelig fra Foremost Farms, Baraboo, WI) velges vanligvis som eksipient i formuleringer for direktekompresjon på grunn av de overlegne risle- og kompresjonsegen-skaper. Denne laktosekvalitet inneholder i overveiende grad ren a laktose monohydrat i kombinasjon med ikke-krystallinsk laktose. Den ikke-krystallinske komponent forbed-rer komprimerbarheten for laktose, se Morita et al. i "Physiochemical Properties of Crystalline Lactose, II. Effect of Crystallinity on Mechanical and Structural Properties", "Chem. Pharm. Bull", Vol. 32 , s. 4076 (1984). Den ikke-krystallinske tilstand er metastabil av art og omkrystallisering til en mer termodynamisk stabil form er uungåelig. Tendensen for ikke-krystallinsk laktose til hurtig å rekrystallisere ved eksponering til relativ fuktighet høyere enn rundt 60 % er godt dokumenter, se Sebhatu et al. i "As-sessment of the Degree of Disorder in Crystaline Solids by Isothermal Microcalori-metry", "International Journal of Pharmaceutials", Vol. 104, s. 135 (1994). Formange medikamentsubstanser kan imidlertid denne prosess forsinkes ved tilsetning av stoffer som mikrokrystallinsk cellulose, polyvinylpyrrolidon eller sitronsyre, se Buckton et al. i "The Influence of Additives on the Recrystallization of Amorphous Spray-Dried Lactose", "International Journal of Pharmaceuticals", Vol. 121, s. 81 (1995).

Forskjellige enhetsoperasjoner benyttes rutinemessig under fremstilling av konvensjonelle steroidhormonprodukter inkludert oppmaling, blanding, våtgranulering tørking og kompresjon. Hver prosess er forbundet med innarbeiding av mekanisk og/eller termisk energi i systemet. Som en konsekvens foreligger det et potensiale for modifisering av forskjellige fasttilstandsegenskaper for aktive steroidbestanddeler og eksipienter, se Huttenraunch, et al. i "Mechanical Activation of Pharmaceutical Systems", "Pharmaceutical Research", Vol. 2, s. 302 (1985). Som angitt ovenfor kan slike forandringer signi-fikant endre egenskaper som oppløsninghastighet og oppløsningsgrad så vel som fysisk/kjemisk stabilitet (for eksempel konvertering til en annen fasttilstandsform, hydro-lyse og så videre). Økninger i oppløsningshastigheten og graden og reduksjonen i fy sisk/kjemisk stabilitet er to potensielle konsekvenser av å modifisere den stabile, krystallinske form for et materiale. Imidlertid ville det være meget ønskelig å øke oppløs-ningshastigheten mens man enten forbedret eller i det minste ikke reduserte den fysisk/kjemiske stabilitet. Sannsynligheten for å måtte ta i betraktning slike modifikasjo-ner av krystallinsk form under doseringsformprosesseringen er direkte relatert propensi-teten for hver bestanddel til å eksistere i et antall polymorfe former.

Norgestimat er et potent progestasjonelt middel. En grundig undersøkelse av det polymorfe potensiale av denne substans viste at det forelå minst to faste bistandsformer, en stabil krystallinsk form og en relativt høyere energetisk ikke-krystallinsk form. Det er også kjent at en relativt høyere energetisk, ikke-krystallinsk form av laktose foreligger i tillegg til den stabile krystallinske form som rutinemessig benyttes ved tablettfremstil-ling. På samme måte som for laktose kan den høyere energitiske, ikke-krystallinske form av norgestimat genereres via fysiske eller mekaniske prosesser. Foreliggende opp-finnere har funnet at ikke-krystallinsk norgestimat fysisk kan genereres fra oppløsning etter hurtig fordamping av forskjellige organiske oppløsningsmidler. Laboratorieforsøk viser klart at ikke-krystallinsk norgestimat også kan genereres ved oppmaling i kulemøl-le. En åpenbar reduksjon i krystalliniteten for norgestimat kan observeres innen 5 mi-nutters oppmaling. Tatt i betraktning den relative enkelhet ved modifisering av krystallinsk struktur via mekanisk energi så vel som det inherente ikke-krystallinske laktose-innhold i konvensjonelle laktosepreparater, ble det hypotetisert at en ko-prosessering av laktose og norgestimat ville kunne resultere i generering av en fast oppløsning. I teorien ville denne faste oppløsning bestå av ikke-krystallinsk norgestimat, oppløseliggjort innen de ikke-krystallinske domener av laktose med som resultat en blanding som oppviser en hurtigere oppløsningshastighet og eventuelt forbedret fysisk/kjemisk stabilitet.

Forskningsforsøk ble så foretatt for å generer den ikke-krystallinske form av norgestimat i nærvær og fravær av laktose via fysiske og mekaniske prosesser. Forskjellige blandinger av norgestimat og laktose ble fremstilt. For å tillate kvalitativ eller semi-kvantitativ analyse ble bestanddelene blandet grundig i forhold 1:1 og 1:9 ved enten oppløsning i en ko-oppløsningsmiddelblanding eller ved ko-oppmaling. Kvalitativ be-dømmelse av graden av krystallinitet ble gjennomført ved bruk av pulver røntgen diffraktometri (PXRD). Det minste detekterbare nivå av krystallinsk norgestimat i den faste blanding ble vist å være rundt 3 %.

Den fysiske stabilitet for ikke-krystallinsk norgestimat og ikke-krystallinsk laktose ble bedømt før undersøkelser av medikament/eksipientinteraksjonen. Det ble benyttet lag ringsbetingelser ved romtemperatur ved forskjellige relative fuktigheter (på 0 %, 31 % og 76 % RH). Fullstendig rekrystallisering av amorft norgestimat ble observert innen 3 dager i alle de prøvede betingelser. Basert på disse data ble evnen hos laktose til å inhibere rekrystallisering og å forbedre den fysiske stabilitet for ikke-krystallinsk norgestimat, undersøkt.

Ko-precipitering av norgestimat og FAST-FLO laktose fra en oppløsningsmiddelblan-ding av etanol og vann ble oppnådd ved oppløsningsmiddelfordamping under redusert trykk. I nærvær av laktose forble norgestimat fullstendig amorft i minst 32 dager ved romtemperatur i et kammer med 0 % relativ fuktighet. Norgestimat omkrystalliserte innen 3 dager i fravær av laktose under de samme betingelser. Som antatt viste PXRD analyse både av 1:1- og 1:9 norgestimat:FAST-FLO laktose blandingene, fremstilt på denne måte, rekrystallisering av laktose innen 1 time ved 75 % relativ fuktighet. Dette ble antisipert fordi ikke-krystallinsk laktose undergår hurtig rekrystallisering ved rundt 60 % relativ fuktighet, se Sebhatu et al. supra. Imidlertid forble norgestimat delvis ikke-krystallinsk i minst 6 dager ved denne høye relative fuktighet. Det faktum at norgestimat forblir i ikke-krystallinsk form efter rekrystallisering av laktose antyder at de to forbindelser er blandbare i fast tilstand. Disse funn understøtter videre den hypotese at det dannes en metastabil, fast oppløsning mellom laktose og norgestimat når disse opp-løses i et hydroalkoholisk system og ko-precipiteres.

I et forsøk på nærmere å efterligne prosessen som benyttes ved fremstilling av steroid-hormontabletter ved tørrprosessering ble 1:9 krystallinsk norgestimat:FAST-FLO laktose-blandinger oppmalt i kulemølle sammen i 20 minutter. PXRD analyse antydet et fravær av krystallinsk norgestimat. Imidlertid ble ingen visuelle åpenbare reduksjoner av krystalliniteten av laktose observert. Den oppmalte blanding ble lagret ved romtemperatur ved 0 % relativ fuktighet og ved 31 % og 40 °C ved 75 % relativ fuktighet. Basert på visuell observasjon forble norgestimat i ikke-krystallinsk form ved romtemperatur i minst 103 dager i denne blanding. Omkrystallisering av norgestimat ved de aksellererte temperatur/fuktighetsbetingelser ble initiert mellom 54 og 82 dager. Disse data under-støtter videre hypotesen at en ikke-krystallinsk form av norgestimat stabiliseres fysisk ved laktose selv i fravær av en detekterbar modifisering av laktosens krystallinitet. Man skulle også anta en hurtigere oppløsning av norgestimat fra en fast oppløsning enn fra den krystallinske form.

Ved å benytte dagens oppløsningsstandard (USP Apparatur 2, 75 omdreininger per minutt, 600 ml 0,05 % Tween 20) ble oppløsningshastighetene og oppløsningsgraden for individuelle prøver av både krystallinsk og ikke-krystallinsk norgestimat sammenlignet. Ikke overraskende viste denne preliminære undersøkelse en differanse i oppløsnings-oppførselen for de to faste former av norgestimat. Resultatene av denne studie er angitt i tabell 1.

Oppløsningshastigheten og graden av norgestimatoppløsning efter samoppmaling med laktose i et forhold på 1:9 ble også evaluert. PXRD antydet at norgestimat ble gjort ikke-krystallinsk mens laktosen ble gjort partielt krystallinsk efter oppmaling. Ved å benytte et 100 ml volum av 0,05 % Tween 20 som medium ble oppløsningskarakteristi-ka for norgestimat bestemt som en funksjon av lagringstiden ved rundt 40 °C og 75 % relativ fuktighet. PXRD ble benyttet for å følge omkrystalliseringskinetikken for den dannede faste oppløsning. Som antatt rekrystalliserte laktose mellom 0 og 2 dager. En initiering av norgestimatrekrystallisering ble notert mellom 17 og 22 dager. Norgestimat forble partielt krystallinsk i minst 44 dager under de aksellererte lagringsbetingelser. Resultatene av denne evaluering er angitt i tabell 2.

Disse data viser at oppløsningsegenskapene for norgestimat i kombinasjon med laktose (forhold 1:9) forandrer seg efter hvert som norgestimat begynner å rekrystallisere fra den metastabile faste oppløsning. Disse data viser videre den potensielle innflytelse av mekanisk energi på fasttilstandsformen for norgestimat og laktose i norgestimattablet-ter.

Differanser i oppløsningsoppførselen for norgestimat fra tabletter fremstilt ved tørrpro-sessering i både pilotskala og produksjonsskala ble også bedømt. Den minimale mekaniske energi på 0,1 hk-min/kg kan tilveiebringes i en tørrprosess ved bruk av en geometrisk tumlerblander utstyrt for ytterligere blandingsenergi med blader eller hakkere. Et progestin som norgestimat kan kombineres med laktose og additiver. Å øke behand-lingstiden med blader eller hakkere i bruk ville gi tilstrekkelig energi til å produsere de former som er identifisert ifølge oppfinnelsen. Resultatene av en oppløsningshastighets-studie ved to forskjellige utstyrskalaer er gitt i tabellene 3a og 3b. Med en økning i opp-løsningshastigheten som et indirekte mål på nærværet ifølge oppfinnelsen indikerer data høyere nivåer av det mindre krystallinske progestin efter hvert som større energi bringes til med tiden. Betydningen av oppløsningshastigheten som en funksjon av blandetiden er også anført. Evalueringsresultatene er angitt i respektivt tabellene 3a og 3b.

Som de data som er angitt i tabell 4 viser er den relative stabilitet for oppløsningsegen-skapene av tabletter fremstilt ved våtprosessering og lagret ubeskyttet under aksellererte betingelser, også sensitive overfor endringer i blandeenergien. Data i tabell 4 understøt-ter videre nærværet av en høyenergiform av norgestimat i nærvær av laktose. I tillegg vises endringer i oppløsningsoppførselen efter lagring ved 40 °C og 75 % relativ fuktighet i tabell 4. På samme måte som data angitt i tabell 2 er oppløsningsegenskapene avhengig av lagringsbetingelser. Imidlertid synes det klart at graden av slike endringer videre avhenger av blandeenergien som tilveiebringes i løpet av prosessen.

Basert på de studier som er angitt ovenfor er det fastslått at når en blanding av en eksipient og en aktiv steroidbestanddel underkastes tilstrekkelig mekanisk energi danner eksipienten og den aktive steroidbestanddel en mindre krystallinsk men mer energetisk blanding. Under egnede blandebetingelser stabiliserer videre laktosekomponenten steroidet i en meget energetisk og i det vesentlige ikke-krystallinsk tilstand og forhindrer derved rekrystallisering av steroidet. Dette er spesielt viktig når det gjelder et progestin som norgestimat som er heller ustabilt i ikke-krystallinsk for og tenderer til hurtig rekrystallisering. Den aktive, høyenergetiske, ikke-krystallinsk steroidbestanddel oppløses lettere og er mer i stand til å opprettholde ønskelige oppløsningskarakteristika under en varietet av tilstander ved omgivelsesfuktighet og under omgivelsestemperatur. I tillegg er det påvist at den høyenergetiske steroid:laktoseblanding har en høyere rekrystallise-ringstemperatur enn den samme steroid:laktosetemperatur har under betingelser der blandingen ikke har vært underkastet høyenergetisk blanding og der blandingskompo-nentene forblir i amorf tilstand, se tabell 7, eksempel 3.

Som angitt tidligere blir minst rundt 0,1 (hk-min)/kg av mekanisk energi bragt til blandingen, aller helst minst rundt 0,12 (hk-min)/kg av mekanisk energi. En hvilken som helst metode for høyenergiprosessering kan benyttes for å tilveiebringe tilstrekkelig mekanisk energi for å gjennomføre oppfinnelsens prosess. En foretrukken metode involverer høyenergiblanding utført i et utstyr som er i stand til å tilveiebringe det energi-nivå som er nødvendig for å oppnå oppfinnelsen. Eksempler på slikt utstyr er en geometrisk tumleblander med et intensiveringssystem, en skåltypeblander med høyskjær-blad eller impeller eller en båndblander med egnet energikapasitet. Blandersystemet opereres med parametre som er egnet for å avgi den energi som er nødvendig for å oppnå oppfinnelsens mål. Alternativt kan det benyttes oppmaling eller mølling. Dette gjen-nomføres i en kommersielt tilgjengelig mølle. Møllebetingelsene kan variere innen et vesentlig område og karakteristisk blir blandingen behandlet i et tidsrom på 10-30 minutter og fortrinnsvis rundt 20 minutter når det benyttes en liten mølle med en kule.

Selv om det ikke er kritisk er det foretrukket å kontrollere fuktigheten før og under blandeoperasjonen til 55 % relativ fuktighet eller lavere for ytterligere å inhibere krys-tallisering av komponentene, og videre blir blandingen fortrinnsvis gjennomført ved omgivelsestemperatur.

Som også angitt tidligere kan ytterligere bestanddeler settes til blandingen, fortrinnsvis settes slike bestanddeler til eksipientpulveret før den høyenergetiske blandeoperasjon. Typisk benyttede bestanddeler inkluderer: (i) disintegranter som leirer, alginsyre og alginater, celluloser som mikrokrystallinsk cellulose, kroskarmellosenatrium, fornettede polymerer som fornettet polyvinylpyrrolidon (krospovidon) eller fornettet natriumkar-boksymetylcellulose, og polakrilinkalium, stivelser som natriumstivelsesglykolat, stivelse og pregelatinisert stivelse; (ii) smøremidler som talkum, magnesiumstearat, kal-siumstearat, stearinsyre, koloidsilisiumdioksyd, magnesiumkarbonat, magnesiumoksyd, kalsiumsilikat; og (iii) farvestoffer som karamell, D&C- og FD&C farvestoffer, alt som eksempler. Andre ytterligere bestanddeler er glidemidler, fyllstoffer, bindemidler og lignende. De ovenfor nevnte ytterligere bestanddeler så vel som en hvilken som helst annen eksipient eller et hvilket som helst annet prosesshjelpemiddel kan tilsettes efter behov for å gi et materiale som kan prosesseres til et steroidhormonprodukt.

Prosessen ifølge oppfinnelsen er mest egnet for fremstilling av orale kontraseptiver inneholdende ett eller flere steroider, fortrinnsvis et progestin og aller helst norgestimat, og/eller et østrogen og fortrinnsvis etinyløstrodiol, som aktiv bestanddel. I stedet for norgestimat kan det fremstilles oralkontraseptiver inneholdende norgestrel, levonor gestrel, desogestrel, 3-ketodesorgestrel eller noretindron som progestin. De orale kontraseptiver kan også inneholde en østrogenforbindelse som p-østradiol, etinyløstradiol, 17-a etinyløstradiol, 3-metyleterestropipat og mestranol. Imidlertid har prosessen an-vendelighet på fremstilling av et hvilket som helst farmasøytisk preparat som som aktiv bestanddel inneholder et materiale med lav til moderat oppløselighet i vann og som ek-sisterer i et antall polymorfer hvorav enkelte kan stabiliseres via fysisk interaksjon med en eksipient som laktose for å gi et materiale som kan oppløses hurtigere. Videre er oppfinnelsens fremgangsmåte spesielt velegnet for fremstilling av oralkontraseptiver inneholdende, i et sett, faste orale doseringsformer med varierende potens som en spesielt aktiv bestanddel, som beskrevet ovenfor. Alternativt kan fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen benyttes for å fremstille HRT produkter som også inneholder et østrogen og/eller et progestin generelt i forskjellige aktive bestanddelsmengdekombinasjoner.

De følgende eksempler beskriver oppfinnelsen i større detalj og skal ikke begrense den.

Eksempel 1

Tørroppmalt blanding av amorft laktose og norgestimat

Amorft norgestimat ble fremstilt ved å oppløse 200 mg norgestimat i 5 ml diklormetan, DCM, og 0,26 ml etanol, EtOH. Oppløsningen ble filtrert gjennom et 0,2 nm filter og oppløsningsmidlet fordampet under redusert trykk for å gi et amorft faststoff.

Blandinger av norgestimat og laktose, i amorf og krystallinsk form, ble oppmalt i 20 minutter. Den amorfe tilstand for hver bestanddel og for blandingen ble bekreftet ved pulver røntgen diffraksjon (PXRD). Resultatene er beskrevet nedenfor og oppsummert i tabell 5.

En blanding av krystallinsk norgestimatkrystallinsk laktose i forholdet 1:9 ble oppmalt i en Wig-I-Bug mølle. En liten mølle inneholdende en kule gav amorft norgestimat med for det meste krystallinsk laktose mens en større mølle inneholdende en stav gav begge som krystallinsk materiale. Oppmaling av en 1:1 blanding krystallinsk norgestimat:krystallinsk laktose gav partielt krystallinsk norgestimat med for det meste krystallinsk laktose.

En blanding av amorft norgestimat og amorft laktose i forholdet 1:9 ble også oppmalt. Den resulterende faste blanding viste et amorft PXRD mønster for begge komponenter. Oppmaling av 1:1 blandinger av amorft norgestimat og amorf laktose gav også ikke-krystallinske blandinger.

Eksempel 2

Stabilitetsstudier på amorfe materialer

Denne studie viser at amorft norgestimat stabiliseres med laktose i et antall norgestimat:laktosepreparater. Belastningsstudier så vel som termiske analyser (eksempel 3) viste stabiliseringen av norgestimat i norgestimat:laktoseblandinger.

Amorft norgestimat ble fremstilt fra DCM:EtOH oppløsning og stabiliteten ble studert under forskjellige fuktighetsbetingelser for å etablere en basislinje for norgestimatstabi-liteten. For å simulere medikamentprodukter ble ikke-krystallinsk norgesti-matlaktoseblandinger oppnådd ved en av de følgende fire metoder: ko-precipitering fra EtOH:H20 eller 2-BuOH:H20, spraytørking på amorf laktose, oppmaling av krystallinske blandinger, eller oppmaling av amorfe blandinger. Den fysiske stabilitet for ikke-krystallinsk norgestimat med henblikk på å motstå rekrystallisering ble også studert i fravær av og med en lik mengde laktose.

Materialene for hver prøve ble fremstilt som følger:

Amorft norgestimat

200 mg norgestimat ble oppløst i 5 ml DCM og 0,26 ml etanol. Oppløsningen ble filtrert gjennom et 0,2 um filter og oppløsningsmidlet fordampet under redusert trykk for å gi det amorfe faststoff.

Amorf laktose

516 mg FAST-FLO laktose ble oppløst i 17 ml H2O og filtrert gjennom et 0,2 nm filter og derefter lyolifilisert for å gi et tørt materiale. Imidlertid var faststoffet partielt krystallinsk.

Ko- precipitering av norgestimat: laktose

10 mg norgestimat og 91 mg FAST-FLO laktose ble oppløst i 143 mg EtOH:H20 3,56:1 og så filtrert gjennom et 0,45 um filter. Oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk og man oppnådde amorft faststoff. 20 mg norgestimat og 180 mg FAST-FLO laktose ble oppløst i 65 ml 2-butanol:vann 68:32 og filtrert gjennom et 0,2 um filter. Oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk ved 30 °C for å gi et ikke-krystallinsk faststoff. 10 mg norgestimat og 90 mg FAST-FLO laktose ble oppløst i 29 ml ACN:H20 2,6:1 ved 60 °C og filtrert gjennom et 0,2 um filter. Oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk ved 35 °C for å gi et ikke-krystallinsk faststoff.

Spraytørking av norgestimat: laktose

Amorf laktose ble anbragt i en rundkolbe og forbundet med en vakuumpumpe. En opp-løsning av norgestimat i EtOH:H20 95:5, 0,5 mg/ml ble filtrert gjennom et 0,2 nm filter og sprayet inn i rundkolben inneholdende laktosen mens vakuum var lagt på. Oppløs-ningen av norgestimat tørket på overflaten av laktosen og gav ikke-krystallinsk norgestimat.

En oppløsning av amorf laktose i metanol ble bragt på silikagel TLC og observert under en kortbølge UV lampe. En UV aktiv flekk ble observert. Laktose alene viser ingen aktiv UV flekk.

Oppmaling av norgestimat:laktose

50 mg norgestimat og 450 mg FAST-FLO laktose ble anbragt i en Wig-L-Bug mølle og malt opp med en stav i 20 minutter for å gi ikke-krystallinsk norgestimat.

Fysisk blanding av norgestimat: laktose

2,2 mg norgestimat og 2,6 mg laktose ble blandet med en spatel i en ampulle i 1 minutt. Ytterligere mengder laktose, 4,6 mg, ble tilsatt og derefter blandet med spatelen i et ytterligere minutt. Dette ble gjentatt inntil all laktose var tilsatt (9,0 mg, 2,6 mg totalt av 18,8 mg).

Stabilitetsstudier på amorft materiale

En ampulle inneholdende en liten mengde amorft materialer ble anbragt i et fuktig-hetskammer inneholdende en vandig saltoppløsning og kammeret ble forseglet. Prøven ble analysert på spesifiserte tidspunkter ved PXRD.

PXRD

PXRD analyser ble gjennomført på et Shimadzu XRD-6000 røntgen pulver diffraktome-ter ved bruk av Cu Ka stråling (1.5406.A). Instrumentet var utstyrt med et finfokus røntgenrør. Rørspenningen og strømstyrken ble satt til 40 kV og 40 mA. Divergensen og spredningsslissene ble satt til 1 ° og mottagerslissen ble satt til 0,15 mm. Diffraktert stråling ble bestemt ved hjelp av en Nal scintillasjonsdetektor. En kontinuerlig teta-to teta scan ved 3/min (0,4 sek/0,02 trinn) fra 2,5 til 40 ° 2 6 ble benyttet. Silisiumstandard ble analysert hver dag for å sjekke instrumentinnstillingen. Hver prøve ble analysert på en kvarts prøveholder.

Tabell 6 oppsummerer resultatene av stabilitetsstudiene. Disse data viser at de simulerte medikamentprodukter ifølge oppfinnelsen viser overlegen fysisk stabilitet sammenlignet med amorft norgestimat alene. I fravær av laktose rekrystalliserer amorft norgestimat i løpet av mindre enn 3 dager ved 0 % relativ fuktighet og mindre enn 1 dag ved 31 % henholdsvis 76 % relativ fuktighet. Ko-precipitater fra EtOH:H20 eller 2-BuOH:H20 viser stabilitet (det vil si start av norgestimatrekrystallisering) til 90 dager henholdsvis 25 dager ved 0 % relativ fuktighet. I spraytørkede eller oppmalte blandinger forble nor-gestimatet i det vesentlige ikke-krystallinsk under hele studieperioden på 97 dager ved 0 % eller 31 % relativ fuktighet. En oppmalt blanding viste den beste stabilitet ved 76 % relativ fuktighet og stabiliserte ikke-krystallinsk norgestimat i opp til 82 dager. En amorf, oppmalt 1:1 blanding viste partielt krystallinsk norgestimat og efter 93 dager var denne fremdeles partielt krystallinsk. Fra disse studier kan man trekke den konklusjon at laktose stabiliserte norgestimat i en i det vesentlige ikke-krystallinsk form.

Eksempel 3

Laktose :norgestimatblandinger som fremstilt i eksempel 2 ble underkastet termisk analyse i henhold til konvensjonelle differentialskanderende kalorimetri, DSC.

Glassovergangstemperatur- og krystalliseringseksotermmålinger Amorfe materialer viser glassovergangstemperaturer, Tg, som reflekterer den fysiske stabilitet for den amorfe form. De stabiliserte blandinger, norgestimatlaktose 1:9 blandinger, ble undersøkt sammen med individuelle, amorfe materialer for å oppnå Tg verdi-er som kunne gi innsikt i stabiliteten for hver blanding sammenlignet med et enkelt-komponentsystem. Glassovergangstemperaturmålingene medførte generelt prøveforsøk på en DSC for å oppnå en optimal metode for å oppnå glassovergangsevenementer. Amorf laktose viser et meget sterkt Tg evenement ved 114-115 °C. Imidlertid gir amorft norgestimat ikke noen konsistente Tg evenementer. Noen amorfe norgestimatprøver gav et svakt Tg evenement ved 122-123 °C mens andre prøver viste et eksoterm evenement, sannsynligvis på grunn av norgestimatkrystallisering. Alle norgestimatprøver viste et tilsvarende endotermisk evenement ved 226-228 °C. Den termiskgravimetriske analyse, TGA, av prøver, viste et hurtig vekttap ved denne temperatur og derfor tilsvarer endo-termen over 220 °C primært dekomponering. Merck indeksen angir smeltetemperaturen for det krystallinske norgestimat til 214-218 °C.

En annen DSC metode som ble benyttet avdekket et konsistent, termisk evenement tilsvarende krystalliseringen av norgestimat (Tc). Dette termiske evenement (Tc) ble benyttet for å måle stabiliteten for forskjellige, simulerte medikamentprodukter. Tempera-turen for Tc må være høyere hvis norgestimat skal stabiliseres av laktose.

De simulerte medikamentprodukter viser fravær eller et høyere krystalliseringsevene-ment (Tc) sammenlignet med rent, amorft norgestimat, se tabell 7. Tcdata er konsistente med de fysiske stabilitetsdata og viser at stabilisering av amorft norgestimat oppnås ved hjelp av laktose.

Eksempel 4

Våt/ tørrprosessering

Et progestin som norgestimat oppløses i et egnet oppløsningsmiddel som metanol eller etanol. Oppløsningen avsettes så på et pulversjikt inneholdende laktose og flere andre additiver. Avsetningen involverer å skape dråper av oppløsningen som sprayes på pul-versjiktet under blanding for å forhindre klumper. Efter tilstrekkelig tid til at oppløs-ningen avsettes blir oppløsningsmidlet fjernet ved bruk av vakuum og varme. Når en på forhånd bestemt minimumsmenge oppløsningsmiddel er fjernet underkastes blandingen ytterligere sammenblanding. Det hele gjennomføres for eksempel i en geometrisk tumleblander utstyrt med en impeller eller hakkerblader i et visst tidsrom tilstrekkelig til å tilveiebringe mekanisk energi som beskrevet ovenfor for å gi en laktose :progestinpulverblanding med progestin stabilisert i i det vesentlige ikke-krystallinsk form.

Claims (4)

1. Steroidhormonprodukt med forbedret oppløsnings- og frigivningshastighetsegenskaper, som omfatter steroidhormoner i det vesentlige i ikke-krystallinsk form i blanding med en eksipient idet eksipienten stabiliserer hormonene i den i det vesentlige ikke-krystallinske form, karakterisert ved at steroidhormonene omfatter norgestimat og et østrogen, og eksipienten er laktose.

2. Steroidhormonprodukt ifølge krav 1, der østrogenet er etinyløstradiol.

3. Fremgangsmåte for fremstilling av et steroidhormonprodukt med forbedrede oppløsnings- og frigivningshastighetsegenskaper, karakterisert ved at den omfatter trinnene: å fremstille en blanding omfattende minst et steroidhormon og minst en eksipient; å gi blandingen tilstrekkelig mekanisk energi til å gi en eksipient:hormonpulverblanding der hormonet er stabilisert av eksipienten i i det vesentlige ikke-krystallinsk form; og å tildanne produktet fra pulverblandingen, der steroidhormonene omfatter norgestimat og et østrogen, og eksipienten er laktose.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, der østrogenet er etinyløstradiol.