SK28799A3 - 1,2,3,4-tetrahydro-benzofuro[3,2-c]pyridine derivatives - Google Patents

1,2,3,4-tetrahydro-benzofuro[3,2-c]pyridine derivatives Download PDF

Info

Publication number
SK28799A3
SK28799A3 SK287-99A SK28799A SK28799A3 SK 28799 A3 SK28799 A3 SK 28799A3 SK 28799 A SK28799 A SK 28799A SK 28799 A3 SK28799 A3 SK 28799A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
group
alkyl
carbon atoms
radical
Prior art date
Application number
SK287-99A
Other languages
English (en)
Other versions
SK283621B6 (sk
Inventor
Ludo Edmond Josephine Kennis
Christopher John Love
Francois Paul Bischoff
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of SK28799A3 publication Critical patent/SK28799A3/sk
Publication of SK283621B6 publication Critical patent/SK283621B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Deriváty 1,2, 3, 4-tetrahydrobenzofuro[3,2-clpyridínu, spôsob ich výroby, kompozícia obsahujúca tieto deriváty, použitie týchto derivátov na výrobu liečiva určeného na liečbu depresie a Park insonovej choroby a spôsob výroby uvedenej kompozície
Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátov 1,2,3,4-tetrahydrobenzofuro[3.2-c]pyridínu, ktoré majú antagonizujúcu účinnosť na centrálny tf’-adrenoceptor. Vynález sa ďalej týka spôsobu ich prípravy, kompozícií obsahujúcich tieto deriváty a ich použitia ako liečiva.
Doteraj š í _ sta y___t e chnj_ky.
Je známe, ž? antagonizujúce činidlá centrálneho ctzadrenoceptoru posilňujú uvoľňovanie noradrena1 ínu blokáciou presynaptických «ξ-receptorov, ktoré vykazujú inhibičnú kontrolu nad uvoľňovaním neurotransmi téru. Vzhľadom na to. že zvyšujú koncentrácie noradrenal Inu, je možné cxz - antagon i žujúce činidlá klinicky použiť pri liečbe alebo prevencii depresie, kognitívnych porúch. Park insonovej choroby, diabetes, sexuálnych dysfunkcit a impotencie, zvýšeného vnútroočného tlaku a porúch súvisiacich s narušenou enterokinézou, pretože všetky tieto stavy majú spojitosť s nedostatkom noradrenalínu v centrálnej alebo periférnej nervovej sústave.
Podstata vynálezu
Zlúčeniny podľa vynálezu sú nové a majú špecifickú a selektívnu väzbovú afinitu na rôzne známe subtypy ct2-adrenoceptorov, tzn. ofZA-, ä2B- a ct2C-adrenoceptor.
Vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca
D—Alk
(0 ich N-oxidových foriem, farmaceutický prijatelných adičných solí a stereochemicky izomérnych foriem, v ktorých:
každé R1 nezávisle znamená atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, hydroxyskupinu alebo alkyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
Alk znamená alkándiylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka ;
n znamená 1 alebo 2;
D znamená 1- alebo 2-benzimidazolylovú skupinu,
2(3H)benzoxazolon-3-ylovú skupinu alebo radikál všeobecného vzorca,
v ktorých:
každé X NR12 nezávisle znamená atóm kyslíka, atóm síry alebo
R“ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylovú skupinu alebo arylakylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom reťazci;
R3 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinu, mono- alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom reťazci;
R4, R5, R6, R7, R8, R10, R11 a R12 každý nezávisle znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
R9 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylovú skupinu; alebo
R3 a R4 môžu spolu tvoriť dvoj väzbový radikál -R3-R4všeobecného vzorca
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-CH2-ch2-ch=ch-CH=CH-CH=CH(a-1);
(a-2);
(a-3);
(a-4) alebo (a-5);
pričom jeden alebo dva atómy vodíka v uvedených radikáloch (a-1) až (a-5) je možné nezávisle nahradiť halogénoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, arylalkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom reťazci, trifluorometylovou skupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, alkyloxy skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkylkarbonyloxyskupinou s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovom reťazci; alebo tam, kde je to možné, môžeme dva geminálne atómy vodíka nahradiť alkylidénovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylalkylidénovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom reťazci, alebo
-R3-R4- môže takisto znamenať
S-CH2-CH2s-ch2-ch2-ch2S-CH=CHNH-CH2-CH2nh-ch2-ch2-ch2NH-CH=CHNH-CH=NS-CH=NCH=CH-O(a-6) ;
(a-7);
(a-8);
(a-9) ;
(a-10);
(a-11);
(a-12);
(a—13) alebo (a-14) ;
pričom jeden alebo, kde je to možné, dva alebo tri atómy vodíka v uvedených radikáloch (a-6) až (a-14) je možné nezávisle nahradiť alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylovou skupinou; a arylová skupina znamená fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú halogénoskupinou alebo alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka.
Výraz halogén, ako bol použitý v predchádzajúcich definíciách je generický pre fluoroskupinu, chloroskupinu, bromoskupinu a jodoskupinu. Výraz alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka definuje priame a vetvené nasýtené uhľovodíky, ktoré majú 1 až 6 atómov uhlíka, napríklad metylovú skupinu, butylovú skupinu, etylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu,
1- metyletylovú skupinu, 1,1-dimetyl2- metylpropylovú skupinu, pentylovú skupinu, hexylovú skupinu, apod. Výraz alkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka” zahŕňa alkylové radikály s 1 až 6 atómami uhlíka a ich vyššie homológy so 7 až 10 atómami uhlíka, napríklad heptylovú skupinu, oktylovú skupinu, nonylovú skupinu, decylovú skupinu apod. Výraz aklándienylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka definuje dojväzbové akandiylové radikály s priamym alebo vetveným reťazcom, ktoré obsahujú 1 až 6 atómov uhlíka, ako napríklad metylénovú skupinu, 1,2-etándiylovú skupinu,
1,3-propándiylovú skupinu, 1,4-butándiylovú skupinu,
1,5-pentándiylovú skupinu, 1,6-hexándiylovú skupinu apod.; výraz alkylidénová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka definuje dvojväzbové alkylidénové radikály s priamym alebo vetveným reťazcom, ktoré obsahujú 1 až 6 atómov uhlíka, napríklad metylénovú skupinu, etylidénovú skupinu, 1-propylidénovú skupinu, 1-butylidénovú skupinu, 1-pentylidénovú skupinu, 1-hexylidénovú skupinu apod.
kyselinami, propánová,
Adičné soli ako sú tu zmienené, obsahujú terapeuticky účinné adičné solné formy, ktoré sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) schopné tvoriť s vhodnými kyselinami, napríklad s anorganickými kyselinami, ako sú halogénovodíkové kyseliny, napríklad kyselina chlorovodíková alebo kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a podobné kyseliny; alebo s organickými ako sú napríklad kyselina octová, kyselina kyselina hydroxyoctová, kyselina mliečna, kyselina pyrohroznová, kyselina oxálová, kyselina malónová, kyselina sukcinová, kyselina maleínová, kyselina fumárová, kyselina jablčná, kyselina vínna, kyselina citrónová, kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina cyklámová, kyselina salicylová, kyselina p-aminosalicylová, kyselina pamoová a podobné kyseliny.
Farmaceutický prijateľné adičné soli, ktoré sú zmienené vyššie, zahŕňajú terapeuticky účinnú netoxickú bázu, a to najmä kovové alebo amónne adičné soľné formy, ktoré sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) schopné vytvoriť. Tieto soli je možné bežne získať ošetrením zlúčenín všeobecného vzorca (I) obsahujúcich kyslý atóm vodíka vhodnými organickými a anorganickými bázami, napríklad amónnymi sólami, soľami alkalických kovov a kovov alkalických zemín, napríklad solí lítia, sodíka, draslíka, horčíka, vápnika, apod., soli s organickými bázami, napríklad benzatín, N-metyl-D-glukamín, hyďrabamínové soli a soli s aminokyselinami, napríklad arginín, lyzín apod. Tieto soľné formy je naopak možné previesť ošetrením pomocou vhodnej bázy alebo kyseliny na voľnú kyselinovú alebo bázickú formu.
Výraz adičná soľ, ako je použitý vyššie, takisto obsahuje solváty, ktoré sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) schopné tvoriť a tieto solváty spadajú takisto do rozsahu vynálezu. Príklady takých solvátov sú napríklad hydráty, alkoholáty apod.
N-oxidové formy zlúčenín všeobecného vzorca (I), obsahujú tie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých je jeden alebo niekoľko atómov dusíka zoxidovaných na takzvaný N-oxid.
Výraz stereochemicky izomérne formy, ako je tu použitý, definuje všetky možné izomérne formy, v ktorých môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) existovať. Ak nie je stanovené inak, potom chemické označenie zlúčenín označuje zmes všetkých možných stereochemicky izomérnych foriem a uvedené zmesi obsahujú všetky diastereoméry a enantioméry základnej molekulovej štruktúry.
Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu takisto existovať vo svojich tautomérnych formách. Aj keď nie sú tieto formy explicitne naznačené vo vyššie uvedenom všeobecnom vzorci, spadajú takisto do rozsahu vynálezu.
Výraz zlúčeniny všeobecného vzorca (1) zahŕňa v celom texte prihlášky vynálezu takisto N-oxidové formy, farmaceutický prijatelné adičné soli a všetky stereoizomérne formy.
Zvláštnou skupinou zlúčenín sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých n znamená 1 a R1 znamená atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo nitroskupinu.
Zaujímavú skupinu zlúčenín tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca (I) , v ktorých n znamená 1 a R1 znamená atóm vodíka, chloroskupinu, fluoroskupinu, metylovú skupinu alebo nitroskupinu a výhodnejšie R1 znamená atóm vodíka; alebo v ktorých n znamená 2 a R1 znamená metoxyskupinu.
Ďalšiu zaujímavú skupinu zlúčenín tvoria tie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých Alk znamená metylénovú skupinu, 1,2-etándiylovú skupinu, 1,3-propándiylovú skupinu, 1, 4-bután.diylovú skupinu alebo 1,5-pentándiylovú skupinu.
Ešte ďalšou zaujímavou skupinou zlúčenín sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých D znamená 1-benz8 imidazolylovú skupinu; 2 (3//) benzoxazolon-3-ylovú skupinu alebo D znamená radikál všeobecného vzorca (a), v ktorom R3 znamená alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a R4 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; alebo v ktorom R3 a R4 spoločne tvoria dvojväzbový radikál všeobecného vzorca (a-2) alebo (a-5), v ktorých môžu byť jeden alebo dva atómy vodíka nezávisle nahradené halogénoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, arylalkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom reťazci, trifluorometylovou skupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, alkyloxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovom reťazci; alebo, kde je to možné, môžu byť dva geminálne atómy vodíka nahradené alkylidénovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylalkylidénovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom reťazci; alebo dvojväzbový radikál všeobecného vzorca (a-6), (a-7), (a-8), (a—11) alebo (a-14), v ktorých môžu byť jeden alebo, kde je to možné, dva alebo tri atómy vodíka nezávisle nahradené alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylovou skupinou; alebo D znamená radikál všeobecného vzorca (b), v ktorom R5 a R6 znamenajú alkylovú skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka; alebo D znamená radikál všeobecného vzorca (c), v ktorom R7 znamená atóm vodíka; alebo D znamená radikál všeobecného vzorca (d), v ktorom R8 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; alebo D znamená radikál všeobecného vzorca (e), v ktorom R9 znamená arylovú skupinu; alebo D znamená radikál všeobecného vzorca (f), v ktorom X znamená atóm síry a R10 znamená atóm vodíka; alebo D znamená radikál všeobecného vzorca (g), v ktorom X znamená atóm síry a R11 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka.
Vhodnými zlúčeninami sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých D znamená 2 (3íf)benzoxazolon-3-ylovú skupinu alebo D znamená radikál všeobecného vzorca (a), v ktorom R3 znamená metyltioskupinu a R4 znamená metylovú skupinu; alebo v ktorom R3 a R4 spoločne tvoria dvojväzbový radikál všeobecného vzorca (a—2) alebo (a-5), v ktorých môžu byť jeden alebo dva atómy vodíka nezávisle nahradené halogénoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyloxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, arylalkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom reťazci, trifluorometylovou skupinou, aminoskupinou alebo hydroxyskupinou alebo môžu byť dva geminálne atómy vodíka nahradené arylalkylidénovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka; alebo R3 a R4 spoločne tvoria dvojväzbový radikál všeobecného vzorca (a-6), (a-7), (a-8), (a-11) alebo (a-14), v ktorých môžu byť jeden alebo, kde je to možné, dva alebo tri atómy vodíka nezávisle nahradené alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka; alebo D znamená radikál všeobecného vzorca (b), v ktorom R5 a R6 znamenajú metylovú skupinou; alebo D znamená radikál všeobecného vzorca (c), v ktorom R7 znamená atóm vodíka; alebo D znamená radikál všeobecného vzorca (d), v ktorom R8 znamená atóm vodíka; alebo D znamená radikál všeobecného vzorca (e), v ktorom R9 znamená arylovú skupinu naviazanú na Alk v polohe 4 piperidínového zvyšku; alebo D znamená radikál všeobecného vzorca (f), v ktorom X znamená atóm síry a R10 znamená atóm vodíka; alebo D znamená radikál všeobecného vzorca (g), v ktorom X znamená atóm síry a R11 znamená metylovú skupinu.
Výhodnými zlúčeninami sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých n znamená 1, R1 znamená atóm vodíka a D znamená radikál všeobecného vzorca (a), v ktorom R3 a R4 spoločne tvoria dvojväzbový radikál všeobecného vzorca (a-2) alebo (a-5), v ktorých môžu byť jeden alebo dva atómy vodíka nezávisle nahradené halogénoskupinou, metylovou skupinou, metoxyskupinou, arylmetylovou skupinou, trifluorometylovou skupinou, aminoskupinou alebo hydroxyskupinou, alebo v ktorých sú dva geminálne atómy vodíka nahradené arylmetylénovou skupinou; alebo R3 a R4 spoločne tvoria dvojväzbový radikál všeobecného vzorca (a—6), (a-7), (a-8), (a-11) alebo (a-14), v ktorých môžu byť jeden alebo, kde je to možné, dva alebo tri atómy vodíka nahradené metylovou skupinou.
Najvýhodnejšie zlúčeniny sú:
3- [2-[3, 4-dihydrobenzofuro[3,2-c]pyridín-2(1H) -yl]etyl]2- metyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidín-4-ón;
6- [[3, 4-dihydrobenzofuro[3,2-c]pyridín-2(1H)-yl] etyl] 7- metyl-5tf-tiazolo[3,2-a]pyrimidín-5-ón;
6- [ [3, 4-dihydrobenzofuro[3,2-c]pyridín-2 (lír) -yl] etyl] 3, 7-dimetyl-5íí-tiazolo [3, 2-a] pyrimidín-5-ón;
3- [2-[3, 4-dihydrobenzofuro[3,2-c]pyridín-2(ltf) -yl]etyl]2, 7-dimetyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidín-4-ón;
ich N-oxidy, farmaceutický prijateľné adičné soli a streochemicky izomérne formy.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možné všeobecne pripraviť N-alkyláciou 1,2,3,4-tetrahydrobenzofurano[3,2-c]pyridinového derivátu všeobecného vzorca (II) alkylačným reakčným činidlom všeobecného vzorca (III) uskutočňovanou spôsobom popísaným v patentových prihláškach EP-A-0,037,265, EP-A-0,070,053, EP-A-0,196,132 a
EP-A-0,378,255.
V medziprodukte všeobecného vzorca (III) W1 reprezentuje vhodnú reakčnú odstupujúcu skupinu, napríklad halogénoskupinu, ako je chloroskupinam, bromoskupina alebo jodoskupina; sulfonyloxyskupinu, napríklad metánsulfonyloxyskupinu alebo 4-metylbenzénsulfonyloxyskupinu.
V tejto a v nasledujúcich reakciách je možné reakčné produkty z reakčného média izolovať a pokial je to nevyhnutné ďalej purifikovať podlá v danom odbore všeobecne známych metodológií, ako sú napríklad extrakcia, kryštalizácia, triturácia a chromatografia.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých D znamená radikál všeobecného vzorca (e), majú všeobecný vzorec (I-e) a je možné ich pripraviť odstránením ochrannej skupiny z medziproduktu všeobecného vzorca (IV) chráneného dusíkom, v ktorom P znamená ochrannú skupinu, napríklad alkyloxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, nasledovnou N-acyláciou výsledného medziprodutu acylderivátom všeobecného vzorca (V) , v ktorom W2 znamená vhodnú reakčnú odstupujúcu skupinu, napríklad atóm halogénu.
«•ej
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých D znamená radikál všeobecného vzorca (F), a ktoré majú všeobecný vzorec (I-f), je možné pripraviť N-alkyláciou amínu všeobecného vzorca (VI) medziproduktom všeobecného vzorca (VII), v ktorom W3 znamená vhodnú reakčnú odstupujúcu skupinu, napríklad atóm halogénu.
<1-0
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možné previesť na ľubovoľnú ďalšiu zlúčeninu všeobecného vzorca (I) pri použití v danom odbore známych reakcií používaných na transformáciu funkčných skupín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možné takisto previesť na zodpovedajúce Ar-oxidové formy pomocou v danom odbore známych postupov používaných na prevod trojväzbového dusíka na jeho W-oxidovú formu. Túto N-oxidačnú reakciu je možné zvyčajne uskutočňovať uvedením východiskového materiálu všeobecného vzorca (I) do reakcie s vhodným organickým alebo anorganickým peroxidom. Tieto vhodné anorganické peroxidy zahŕňajú napríklad peroxid vodíka, peroxid alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín, napríklad peroxidu sodného a peroxidu draselného; zatial čo vhodné organické peroxidy môžu obsahovať peroxykyseliny, napríklad kyselinu benzénkarboperoxovú alebo halogénoskupinou substituovanú kyselinu benzénkarboperoxovú, napríklad kyselinu 3-chlorobenzénkarboperoxovú, kyseliny peroxoalkánové, napríklad kyselinu proxooctovú, alkylhydroperoxidy, napríklad terc.-butylhydroperoxid. Vhodnými rozpúšťadlami sú napríklad voda, nižšie alkanoly, napríklad etanol apod., uhľovodíky, napríklad toluén, ketóny, napríklad 2-butanón, halogénované uhľovodíky, napríklad dichlorometán, a zmesi rozpúšťadiel.
Celý rad medziproduktov a východiskových materiálov je komerčne dostupný alebo predstavuje známe zlúčeniny, ktoré je možné pripraviť známymi postupmi.
Niektoré medziprodukty všeobecného vzorca (III) a ich spôsoby prípravy sú napríklad popísané v patentových dokumentoch EP-A-0,037,265, EP-A-0,070, 053, EP-A-0, 196,132, a v EP-A-0,378,255.
Medziprodukty všeobecného vzorca (II) je možné pripraviť postupmi popísanými v Cattanach C. a kol. (J. Chem. Soc. (C), 1971, str. 53-60); Kartashova T. (Khim. Geterotsikl. Soedin., 1979 (9), str. 1178-1180) a Zakusov V. a kol. (Izobreteniya, 1992 (15), str. 247).
Konkrétny syntetický postup na prípravu medziproduktov všeobecného vzorca (II) je uvedený v reakčnej schéme 1.
Reakčná schéma 1
Krok a je možné uskutočňovať analogicky s postupom popísaným v Tetrahedron (1981), 37, str. 979-982. Benzofurány pripravené v kroku c sa použili ako medziprodukty v patente US 4,210,655. Ďalšie reakčné kroky sú analogické s reakčnými postupmi popísanými v patente US 3,752,820.
Alternatívne je možné medziprodukty všeobecného vzorca (II) pripraviť pri použití reakčných krokov uvedených v reakčnej schéme 2.
Reakčná schéma 2.
krok c
^-ch2cn
Ό
Krok a sa môže uskutočňovať analogicky so spôsobom popísaným v Heterocycles (1994), 39 (1), str. 371-380). Krok b je možné uskutočňovať analogicky so spôsobom popísaným v J. Med. Chem. (1986), 29 (P), str. 1643-1650. Ďalšie reakčné kroky je možné uskutočňovať analogicky s reakčnými krokmi popísanými v J. Heterocycl. Chem. (1979), 16, str. 1321.
Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a niektoré medziprodukty, ktoré sa objavujú v rámci vynálezu, obsahujú aspoň jeden asymetrický atóm uhlíka. Čisté, stereochemicky izomérne formy uvedených zlúčenín a medziproduktov je možné získať aplikáciou známych postupov. Diastereoizoméry je napríklad možné separovať fyzikálnymi metódami, ako sú napríklad selektívna kryštalizácia alebo chromatografické techniky, najmä metóda roztrepávania, kvapalinová chromátografia a podobné metódy. Enantioméry je možné získať z racemických zmesí prevedením týchto racemických zmesí pomocou vhodných štiepiacich činidiel, napríklad chirálnych kyselín na zmesi diasteromérnych solí alebo zlúčenín, následnou fyzikálnou separáciou diastereomérnych solí alebo zlúčenín uskutočňovanou napríklad pomocou selektívnej kryštalizácie alebo pomocou chromatografických techník, najmä kvapalinovej chromatografie a podobných metód, a konečným prevedením separovaných diasteromérnych solí alebo zlúčenín na zodpovedajúce enantioméry.
Čisté, stereochemicky izomérne formy zlúčenín všeobecného vzorca (I), je tiež možné získať z čistých stereochemicky izomérnych foriem vhodných medziproduktov a východiskových materiálov za predpokladu, že použité reakcie prebiehajú stereošpecificky. Do rozsahu vynálezu spadajú tak čisté, ako aj zmiesené stereochemicky izomérne formy zlúčenín všeobecného vzorca (I).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ich N-oxidy, farmaceutický prijatelné adičné soli a stereochemicky izomérne formy blokujú presynaptické 012-receptory na centrálnych noradrenergických neurónoch a tým podporujú uvoľňovanie noradrenalínu. Blokáda uvedených receptorov potlačí alebo zmierni rôzne symptómy súvisiace s nedostatkom noradrenalínu v centrálnej alebo periférnej nervovej sústave. Terapeutickými indikáciami na použitie zlúčenín podľa vynálezu sú depresie, kognitívne poruchy, s
Parkinsonova choroba, cukrovka, sexuálna dysfunkcia a impotencia a zvýšený vnútroočný tlak.
Takisto sa ukázalo, že blokáda a^-receptorov v centrálnej nervovej sústave zvyšuje uvoľňovanie šerotóninu, ktorý môže podporovať terapeutické účinky pri liečení depresie (Maura a kol., 1992, Naunyn-Schmiedeberg’s Árch. Pharmacol., 345:414-416).
Takisto sa zistilo, že blokáda <X2-receptorov pomocou zlúčenín podľa vynálezu spôsobuje zvýšenie extracelulárnej DOPAC (kyselina 3,4-dihydrofenyloctová), ktorá je metabolitom dopamínu a noradrenalínu.
Z pohľadu použiteľnosti zlúčenín podľa vynálezu pri liečení chorôb spájaných s nedostatkom noradrenalínu v centrálnej nervovej sústave, najmä pri liečení depresie a Parkinsonovej choroby, poskytuje vynález spôsob liečenia teplokrvných živočíchov trpiacich týmito chorobami, najmä depresiou a Parkinsonovou chorobou, ktorý zahŕňa systémové podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú takisto potenciálne použiteľné pri liečení Alzheimerovej choroby a demencie, pretože je známe, že a2-antagonižujúce činidlá podporujú uvoľňovanie acetylcholínu (Tellez a kol., 1997, J. Neurochem. 68:778-785).
Všeobecne sa za účinné terapeutické denné množstvo zlúčeniny podľa vynálezu považuje približne 0,01 mg/kg až 4 mg/kg telesnej hmotnosti.
Vynález sa teda takisto týka zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktoré boli definované vyššie, použiteľných ako liečivo. Vynález sa ďalej týka použitia zlúčeniny všeobecného vzorca (I) pri výrobe liečiva na liečenie depresie alebo Parkinsonovej choroby.
Na hodnotenie a^-adrenoceptorového antagonizmu zlúčenín podľa vynálezu je možné použiť ex vivo a takisto in vitro štúdie prevodu receptorového signálu a naviazanie receptora a schopnosť zvrátiť klonidínom indukovanú redukciu elektricky stimulovaného uvoľňovania noradrenalínu z králičej kôry mozgovej. Ako dôkaz blokády centrálneho a^-adrenoceptora in vivo je možné použiť zistenie reverzie straty vzpriamovacieho reflexu pozorované u potkanov po aplikácii intravenóznej injekcie xylazínu a inhibície chvenia, ktoré je vyvolané reserpínom.
Pri uskutočňovaní testu sociálnej dominancie, pri ktorom potkany súperia pri pití sacharózového roztoku, boli zlúčeniny podlá vynález schopné zvýšiť súperivé správanie sa submisívnych potkanov.
Zlúčeniny podľa vynálezu majú takisto vplyv na črevá tým, že spôsobujú reverziu protihnačkových účinkov klonidínu a stimulujú fekálnu exkréciu potkanov, ktoré sa nepodrobili pôstu. U psov sú schopné zrýchľovať prepuknutie hnačky indukovanej síranom horečnatým a pri teste žalúdočného vyprázdňovania u psov poli zlúčeniny podľa vynálezu schopné spôsobovať reverziu opozdenia žalúdočného vyprázdňovania indukovanú a2-agonistickým lidamidínom. Zlúčeniny podlá vynálezu je teda tiež možné použiť pri liečení chorôb súvisiacich s narušením enterokinézie.
Zlúčeniny podlá vynálezu sú takisto schopné rýchlo prenikať do centrálnej nervovej sústavy.
Na účely podania môžu byť zlúčeniny podlá vynálezu formulované do rôznych farmaceutických kompozícií, ktoré obsahujú farmaceutický prijateľný nosič a ako účinnú zložku terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I). Pri príprave farmaceutických kompozícií podľa vynálezu sa účinné množstvo príslušnej zlúčeniny vo forme adičnej soli, volnej kyseliny alebo báze ako aktívna zložka skombinuje v dokonalej zmesi s farmaceutický prijateľným nosičom, ktorý môže mať rôzne formy závisiace od spôsobu podania tejto farmaceutickej kompozície. Je žiadúce, aby mali tieto farmaceutické kompozície jednotkovú dávkovú formu, výhodne vhodnú na orálne, perkutánne alebo parenterálne podanie. Pri príprave kompozícií k orálnej dávkovej forme je možné v prípade orálnych kvapalinových prípravkov, napríklad suspenzií, sirupov, elixírov a roztokov, použiť lubovolné bežné farmaceutické médium, napríklad vodu, glykoly, oleje, alkoholy apod. alebo v prípade práškov, piluliek, kapsúl a tabliet je možné použiť pevné nosiče, napríklad škroby, cukry, kaolín, mazivá, spojivá, dezintegračné činidlá apod. Vzhľadom na svoje bezproblémové podanie reprezentujú tablety a kapsle najvýhodnejšiu orálnu dávkovú jednotkovú formu, v ktorej sa bežne používajú pevné farmaceutické nosiče. Nosič, použitý pri príprave parenterálnych kompozícií, bude zvyčajne obsahovať sterilnú vodu, ktorá bude tvoriť aspoň väčšiu časť tohto nosiča a prípadne ďalšie zložky, ktoré budú napríklad zlepšovať rozpustnosť. Nosičom v injektovatelných roztokoch môže byť fyziologický roztok alebo roztok glukózy alebo zmes fyziologického roztoku a roztoku glukózy. Injektovatelné roztoky obsahujúce zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu byť formulované v oleji, čím sa dosiahne dlhotrvajúci účinok účinnej zložky. Vhodnými olejmi na tieto účely sú napríklad podzemnicový olej, sezamový olej, olej zo semien bavlníku, kukuričný olej, sójový olej, syntetické glycerolestery mastných kyselín s dlhými reťazcami a ich zmesi s ďalšími olejmi. Takisto je možné pripraviť injektovatelné suspenzie, v ktorých je možné použiť vhodné kvapalné nosiče, suspendačné činidlá apod. V zlúčeninách vhodných na perkutánne podanie nosič obvykle zahŕňa činidlo zlepšujúce prenikanie a/alebo vhodné zmáčacie činidlo, prípadne kombinované s vhodnými aditívami ľubovoľnej povahy, ktoré sa pridávajú v ľubovoľných množstvách, a ktoré nemajú významnejšie škodlivé účinky na pokožku. Tieto aditíva môžu uľahčiť aplikáciu na pokožku a/alebo môžu byť nápomocné pri príprave požadovaných kompozícií. Tieto kompozície je možné podávať rôznymi spôsobmi, napríklad pomocou transdermálnych náplastí alebo mastí. Adičné soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) sú vďaka svojej zvýšenej rozpustnosti vo vode oproti zodpovedajúcej voľnej bázickej alebo voľnej kyselinovej forme zrejme vhodnejšie pri príprave vodných kompozícií.
Na jednoduchšie podanie a zaistenie rovnomernosti dávkovania je výhodné formulovať vyššie popísané farmaceutické kompozície v dávkovej jednotkovej forme. Výraz dávková jednotková forma, ako je použitý v popisnej časti a v nárokoch, označuje fyzikálne diskrétne jednotky vhodné ako dávky, pričom každá jednotka obsahuje vopred stanovené množstvo účinnej zložky, vypočítané na poskytnutie požadovaného terapeutického účinku, a požadovaný farmaceutický nosič. Príkladom takých dávkových jednotkových foriem sú tablety (vrátane tabliet vybavených drážkou alebo potiahnutých tabliet), kapsle, pilulky, puzdrá obsahujúce prášok, vafle, injektovatelné roztoky alebo suspenzie, obsah čajovej lyžičky, obsah polievkovej lyžice apod. a množiny týchto jednotkových dávkových foriem.
Nasledujúce príklady majú len ilustratívny charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne stanovený priloženými patentovými nárokmi.
Príklady vyhotovenia vynálezu
Skratka RT označuje izbovú teplotu, skratka THF označuje tetrahydrofurán, skratka DMF označuje N, N-dimetylformamid a skratka DIPE označuje diizopropyléter.
A. Príprava medziproduktov
Príklad A1
Zmes O-fenylhydroxylamín-hydrochloridu (1:1) (0,625 mol) a 4,4-piperidíndiol-hydrochloridu (1:1) (0,682 mol) v 2-propanole (615 ml) sa miešala pri 20°C. Pri 20’C sa po kvapkách pridala kyselina chlorovodíková (353 ml) a reakčná zmes sa pomaly zohriala na refluxnú teplotu. Reakčná zmes sa varila 3 hodiny pri stálom miešaní pod spätným chladičom a potom sa ochladila na izbovú teplotu. Zrazenina sa odfiltrovala, premyla DIPE a vysušila. Táto frakcia sa kryštalizovala z vody (1600 ml). Požadovaná zlúčenina sa nechala vykryštalizovať pri miešaní. Zrazenina sa odfiltrovala, premyla 2-propanolom a DIPE a po vysušení poskytla 84 g (64% výťažok) 1,2,3, 4-tetrahydrobenzofuro[3,2-c]pyridín-hydrochloridu (1:1) (medziprodukt 1).
Príklad A2
1,4-Dioxa-8-azaspiro[4, 5]dekán (0,12 mol) sa po kvapkách pridal do zmesi O- (4-fluorofenyl)hydroxylamínhydrochloridu (1:1) (0,1 mol) v zmesi kyseliny chlorovodíkovej a 1,1-oxybisetánu (150 ml). Reakčná zmes sa miešala a varila 4 hodiny pod spätným chladičom a potom sa ochladila. Zrazenina sa odfiltrovala a vysušila a po nasledovnej rekryštalizácii z vody poskytla 10 g (43,9% výťažok) 1,2,3,4-tetrahydro-8-fluorobenzofuro[3, 2-c]pyridín-hydrochloridu (medziprodukt 2); teplota topenia vyššia ako 300°C.
Príklad A3
a) 1,2,3,4-Tetrahydro-2-metyl-6-nitrobenzofuro[3, 2-c] pyridín (0,0224 mol) pripravený spôsobom popísaným v J. Chem. Soc. (C), 1971, str. 53-60 sa rozpustil v 1,2-dichloroetáne (40 ml) a ochladil sa na 0°C. Pri tejto teplote sa po kvapkách pridal (1-chloroetyl)acetylchlorid (0,0291 mol). Suspenzia sa varila pri stálom miešaní 2 hodiny pod spätným chladičom. Počas tejto doby sa odparil
1,2-dichloroetan. Zmes sa rozpustila v metanole a pri miešaní varila 2 hodiny pod spätným chladičom. Získaný produkt sa prefiltroval a tak filtrát ako aj kryštály sa ošetrili 2N uhličitanom sodným a táto zmes sa extrahovala dichlorometánom. Oddelená organická vrstva sa vysušila, prefiltrovala a odparovaním zbavila rozpúšťadla. Zvyšok sa purifikoval stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (elučná sústava: CH2CI2/CH3OH 90/10) . Po odparení rozpúšťadla zo zhromaždených požadovaných frakcií sa získalo 1,5 g
1,2,3,4-tetrahydro-6-nitrobenzofuro[3,2-c]pyridínu (medziprodukt 4).
b) Zmes 1,2,3,4-tetrahydro-2-metyl-6-nitrobenzofuro[3,2-c]pyridínu (0,0215 mol) a trietylamínu (2 g) v THF (200 ml) sa hydrogénovala pri použití katalyzátoru tvoreného paládiom na aktívnom uhlí (10 %, 2 g) v prítomnosti 4% roztoku tiofénu (2 ml). Po vyčerpaní vodíka (3 ekvivalenty) sa katalyzátor odfiltroval a filtrát po odparovaní poskytol 4,2 g 1,2,3,4-tetrahydro-6-amino2-metylbenzofuro[3,2-c]pyridínu (medziprodukt 7).
c) Zmes medziproduktu (7) (0,0100 mol) v kyseline chlorovodíkovej (2 ml) sa 30 minút diazotovala pri -5°C dusitanom sodným (0,0105 mol) vo vode (1,2 ml). Roztok sa miešal 30 minút pri -5°C. Počas 10 minút sa pridala zmes chloridu med'ného (0,010 mol) v kyseline chlorovodíkovej (10,6 ml). Výsledná reakčná zmes sa miešala 15 minút pri 80°C a potom sa ochladila na 20°C. Po nariedení vodou sa k prebytku pridal 40% roztok uhličitanu draselného a táto zmes sa extrahovala dichlorometánom. Oddelená organická vrstva sa vysušila, prefiltrovala a po odparení rozpúšťadla poskytla 1,7 g (78% výťažok) l,2,3,4-tetrahydro-6-chloro2-metylbenzofuro[3,2-c]pyridínu (medziprodukt 8).
Príklad A4
a) Zmes medziproduktu (1) (0,03 mol), chloroacetonitrilu (0,04 mol), jodidu draselného (0,1 g) a uhličitanu sodného (5 g) v 4-metyl-2-pentanóne (180 ml) sa pri miešaní varila 3 hodiny pod spätným chladičom. Teplá zmes sa prefiltrovala a filtrát sa odparoval. Získaný zvyšok sa purifikoval na silikagéli, na sklenom filtri (elučná sústava: dichlorometán/(metanol/amoniak) 95/5). Požadované frakcie sa odobrali a odparovaním zbavili rozpúšťadla. Zvyšok sa kryštalizoval zo zmesi DIPE a petroléteru 1/1.
Zrazenina sa odfiltrovala a po vysušení poskytla 5,74 g (90%-výťažok) 3,4-dihydrobenzofuro[3,2-c]pyridín-2(1H) acetonitrilu (medziprodukt 10, teplota topenia 78°C).
b) Zmes medziproduktu (10) (0,027 mol) v zmesi metanolu a amoniaku (200 ml) sa hydrogénovala Raneyho niklom (2 g), ktorý predstavoval katalyzátor, v prítomnosti 4% roztoku tiofénu (1 ml) . Po vyčerpaní vodíka (2 ekvivalenty) sa katalyzátor odfiltroval cez Dicalite a filtrát sa odparil pri vzniku 5 g (85,6% výťažok)
1,2,3,4-tetrahydro-2-(aminoetyl)benzofuro[3,2-c]pyridínu (medziprodukt 12).
Príklad A5
a) Zmes medziproduktu (1) (0,03 mol), etyl(5-chloropentyl)karbamátu (0,04 mol), jodidu draselného (0,1 g) a uhličitanu sodného (5,7 g) v toluéne (250 ml) sa varila pri stálom miešaní pod spätným chladičom cez noc. Potom sa reakčná zmes ochladila, vmiešala do vody (200 ml) a po oddelení vrstiev sa organická fáza separovala a odparovaním zbavila rozpúšťadla. Zvyšok sa purifikoval stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (elučná sústava: dichlorometán/metanol 95/5). Čisté frakcie sa zhromaždili a po odparení rozpúšťadla poskytli 7 g etyl[5-(3,4-dihydrobenzofuro [3, 2-c] pyridín-2- (lff) -yl)pentyl]karbamátu (medziprodukt 15).
b) Zmes medziproduktu (15) (0,021 mol) a hydroxidu draselného (12 g) v 2-propanole (120 ml) sa varila pri stálom miešaní 6 hodín pod spätným chladičom. Po odstránení rozpúšťadla sa zvyšok rozdelil medzi dichlorometán a vodu. Organická vrstva sa izolovala, vysušila a prefiltrovala a po odparení rozpúšťadla poskytla 4 g 3, 4-dihydrobenzofuro[3,2-c]pyridín-2-(1H)-pentánamínu (medziprodukt 16).
Príklad A6
a) Zmes 3-hydroxymetylpiperidínu (0,6 mol) a uhličitanu sodného (130 g) v trichlorometáne (600 ml) a vode (600 ml) sa miešala pri 10°C. Do tejto zmesi sa po kvapkách pridal etylchloroformiát (115 g) (teplota sa udržiavala na 10°C). Zmes sa miešala, dokial jej teplota nedosiahla izbovú teplotu a pri tejto teplote sa reakčná zmes miešala cez noc. Potom sa pridala voda (500 ml, a organická vrstva sa oddelila, premyla vodou, vysušila a prefiltrovala a po odparení rozpúšťadla poskytla 110 g (98% výťažok) (±)-etyl-3-(hydroxymetyl)-1-piperidínkarboxylátu (medziprodukt 17).
b) Roztok metylfenylsulfonylchloridu (0,79 mol) v pyridíne (200 ml) sa pri teplote 10°C pridal po kvapkách do miešaného roztoku medziprodutu (17) (0,4 mol) v pyridíne (150 ml). Reakčná zmes sa miešala, dokiaľ nedosiahla izbovú teplotu a pri tejto teplote sa miešala cez noc. Potom sa pri stálom miešaní naliala do vody (1000 ml) a extrahovala metylizobutylketónom. Oddelená organická vrstva sa prepláchla vodou, vysušila, prefiltrovala a odparením zbavila rozpúšťadla. Zvyšok sa kryštalizoval zo zmesi diizopropyléteru a petroléteru. Zrazenina sa odfiltrovala a po vysušení poskytla 96 g (70,3% výťažok) (+)-etyl3—[t[(4-metylfenyl)sulfonyl]oxyjmetyl]-1-piperidínkarboxylátu (medziprodukt 18).
c) Zmes medziproduktu (18) (0,0088 mol), voľnej bázy medziproduktu (1) (0,0080 mol) a uhličitanu sodného (0,016 mol) v DMF (25 ml) sa varila cez noc pri stálom miešaní pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa ochladila a odparovaním zbavila rozpúšťadla. Zvyšok sa rozdelil medzi dichlorometán a 50% vodný roztok chloridu sodného. Vrstvy sa separovali a vodná vrstva sa trikrát extrahovala dichlorometánom. Zlúčené organické vrstvy sa vysušili, prefiltrovali a odparovaním zbavili rozpúšťadla. Zvyšok sa purifikoval pomocou HPLC na silikagéli (elučná sústava: dichlorometán/metanol 95/5). Čisté frakcie sa zhromaždili a po odparení rozpúšťadla poskytli 1,5 g (55% výťažok) etyl4- [ [3, 4-dihydrobenzofuro [3, 2-c]pyridín-2 (1H) -yl]metyl] 1-piperidínkarboxylátu (medziprodukt 19) .
Príklady uvedené v tabuľkách 1 a 2 sa pripravili analogicky s vyššie popísanými príkladmi.
Tabuľka 1
Medziprodukt č. Príklad č. R1 Fyzikálne dáta
1 A1 H HC1 (1:1)
2 A2 8-F 1.1. > 300°C; HC1 (1:1)
3 A2 8-CH3 HC1 (1:1)
4 A3a 6“NO2 -
5 A3a 6-C1 -
6 A3a 8-C1 -
D-(CH2)n
Medziprodukt č. Príklad č. R1 m D
7 A3b 6-NH2 1 H
8 A3c 6-Cl 1 H
9 A3c 8-C1 1 H
10 A4a H 1 CN
11 A4a H 3 CN
12 A4b H 2 nh2
13 A4b H 4 nh2
14 A4b H 3 NH;
15 A5a H 5 C2HsO-C(=O)-NH-
16 A5b H 5 NH;
B. Príprava finálnych zlúčenín
Príklad BI
a) Zmes 3-(2-chloroetyl)-2-metyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidín-4-ónu (0,0050 mol) pripraveného spôsobom popísaným v EP 0,070,053, volnej bázy medziproduktu (1) (0,0040 mol), uhličitanu sodného (0,008 mol) a jodidu draselného (0,0040 mol) v 4-metyl-2-pentanóne (8 ml) sa miešala a varila cez noc pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes ochladila a pridal sa 50% vodný roztok chloridu sodného a dichlorometán. Fáze sa oddelili a vodná vrstva sa dvakrát extrahovala dichlorometánom. Zlúčené organické vrstvy sa vysušili, prefiltrovali a odparovaním zbavili rozpúšťadla. Zvyšok sa purifikoval okamihovou stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (elučná sústava: etanol/dichlorometán 5/95). Požadované frakcie sa odobrali a odparovaním zbavili rozpúšťadla. Zvyšok sa trituroval a sonikoval pod DIPE, potom sa odfiltroval a po vysušení poskytol 0,9 g (63% roztok) 3-[2-[3,4-dihydrobenzofuro[3,2-c]pyridín-2 (lií) -yl]-etyl]-2-metyl-4H-pyrido[1,2-a] pyrimidín-4-ónu (zlúčenina 3; teplota topenia 186,2°C).
b) 6-[[3,4-Dihydrobenzofuro[3,2-c]pyridín-2(1H)-yl]etyl]-3,7-dimetyl-5H-tiazolo[3,2-a] pyrimidín-5-ón (zlúčenina 5) sa pripravil analogicky so zlúčeninou popísanou v príklade Bla, ale do reakčnej zmesi sa nepridal jodid draselný.
c) Zmes medziproduktu (1) (0,015 mol) a trietylamínu (4 g) v 4-metyl-2-pentanóne (150 ml) sa miešala 5 minút. Potom sa do zmesi pridal 9-metoxy-2-metyl-3-[2-[(metylsulfonyl)oxy]etyl]-4H-pyrido[1,2-a]-pyrimidín-4-ón (0,015 mol) pripravený spôsobom popísaným vo WO 95/14691 a výsledná reakčná zmes sa varila 6 hodín pri stálom miešaní pod spätným chladičom. Ešte teplá zmes sa prefiltrovala a filtrát sa vmiešal do vody (100 ml) . Organická vrstva sa oddelila, vysušila, prefiltrovala a odparovaním zbavila rozpúšťadla. Zvyšok sa vykryštalizoval z DIPE a malého množstva metylkyanidu. Produkt sa odfiltroval a vysušil. Získaná frakcia sa purifikovala stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (elučná sústava: dichlorometán/etanol 92/8). Čisté frakcie sa odobrali a odparovaním zbavili rozpúšťadla. Zvyšok sa kryštalizoval z DIPE. Zrazenina sa odfiltrovala a po vysušení poskytla 0,6 g 3-[2-[3,4-dihydrobenzofuro [3,2-c]pyridín-2 (líf) -yl] etyl] -9-metoxy28
2-metyl-4tf-pyrido[1,2-a]-pyrimidín-4-ónu (zlúčenina 65; teplota topenia 151°C).
Príklad B2
Zmes medziproduktu (12) (0,0116 mol), 2-chlorobenzotiazolu (0,0118 mol) a hydrogénuhličitanu sodného (2 g) v 2-etoxyetanole (45 ml) sa varila 2 hodiny pri stálom miešaní pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes ochladila a pri stálom miešaní sa pridala voda (45 ml) . Pevná látka sa odfiltrovala vo vákuu, premyla vodou, vmiešala do DIPE, odfiltrovala a vysušila. Táto frakcia sa rozpustila v malom množstve metanolu a previedla pri stálom miešaní a zahrievaní na sol kyseliny (E)-2-buténdiovej (1:1). Zmes sa nechala pri stálom miešaní ochladiť na izbovú teplotu, výsledná zrazenina sa odfiltrovala a po vysušení poskytla 3,4 g (63% výťažok) JV-2-benzotiazol3, 4-dihydrobenzofuro [3, 2-c] pyridín-2 (lH) -etánamín- (E) -2buténdioátu (1:1) (zlúčenina 51; teplota topenia 210°C).
Príklad B3
Hydroxid draselný (0,088 mol) sa pridal do horúceho roztoku medziproduktu (19) (0,0044 mol) v 2-propanole (50 ml) a výsledná reakčná zmes sa varila 16 hodín pri stálom miešaní pod spätným chladičom. Rozpúšťadlo sa odstránilo odparovaním s zvyšok sa rozdelil medzi vodu a dichlorometán. Vrstvy sa oddelili a vodná fáza sa trikrát extrahovala dichlorometánom. Zlúčené organické fázy sa vysušili, prefiltrovali a zbavili rozpúšťadla. Zvyšok sa purifikoval okamihovou stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (elučná sústava: dichlorometán/(metanol/amoniak) 95/5). Požadované frakcie sa odobrali a odparovaním zbavili rozpúšťadla. Zvyšok sa rozpustil v trichlorometáne (15 ml). Pridal sa trietylamín (0,726 g). Potom sa pridal
4-metylbenzoylchlorid (0,0075 mol) a reakčná zmes sa miešala 1 hodinu. Potom sa pridal 50% vodný roztok hydroxidu sodného. Vrstvy sa oddelili a vodná vrstva sa dvakrát extrahovala dichlorometánom. Zlúčené organické vrstvy sa vysušili, prefiltrovali a odparovaním zbavili rozpúšťadla. Zvyšok sa purifikoval okamihovou stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (elučná sústava: dichlorometán/etanol 97/3). Čisté frakcie sa odobrali a odparovaním zbavili rozpúšťadla. Zvyšok sa vysušil a poskytol 1,1 g (64% výťažok) 4-[(3,4-dihydrobenzofuro(3,2-c]pyridín-2(1H)yl)metyl]-1-(4-metylbenzoyl)piperidínu (zlúčenina 58; teplota topenia 140,3°C).
Príklad B4
Zlúčenina (3) (0,0083 mol) sa rozpustila v 2-propanole (80 ml), ktorý sa varil pod spätným chladičom. Do miešaného, ešte teplého roztoku sa po kvapkách pridávala zmes kyseliny chlorovodíkovej a 2-propanolu dokial sa tento roztok nestal kyslým. Požadovaná zlúčenina sa nechala vykryštalizovať. Zrazenina sa odfiltrovala a po vysušení poskytla 3,2 g 3-[2-[(3,4-dihydrobenzofuro[3,2-c]pyridín2(1H)-yl)etyl]-2-metyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidín-4-óndihydro-chloridu (zlúčenina 3).
Zlúčeniny uvedené v tabulkách 3 a 4 sa pripravili analogicky s vyššie popísanými zlúčeninami.
Tabuľka 3 o
21.č. Príkl. č. Ra I? R2 -r3-r4- m Fyzikálne. dáta
1 Bla H H ch3 -S-CH=CH- 2 1.1. 166,5 °C
2 Bla H H ch3 -(CH2)«- 2 1.1. 218,1 “C; kyselina fumárová (1:1)
3 Bla H H ch3 -CH=CH-CH=CH- 2 1.1. 186,2 °C
4 Bla H H ch3 -CH=C(CH3)-O- 2 1.1. 215,7 eC; kyselina fumárová (2:1)
5 Blb H H ch3 -S-CH=C(CH3)- 2 -
6 Blb H H ch3 -s-(ch2)2- 2 -
7 Bla H H ch3 -S-(CH2)3- 2 -
8 Bla H H ch3 -N(CH3)-C(CH3)=CH- 2 -
9 Bla H H ch3 -CH=CH-CH=CH- 3 -
10 Bla H H fenyl -(CH2)<- 2 -
- 31 pokračovanie
Zl.č. Príkl. č. R“ R R2 -r3-r4- m Fyzikálne dáta
11 Bla H H ch3 -C[=CH-(4F-C6H5)]- (CH2)3- 2 (E)
12 Bla H H ch3 -C[-CH2- (4F-C6H5) ](CH2)3- 2 —
13 Bla H H ch3 -CH(CH3)-(CH2)3- 2 -
14 Bla H H benzyl -CH=CH-CH=CH- 2 -
15 Bla H H ch3 -S-CH=CH- 3 -
16 Bla 8-F H ch3 -S-CH=CH- 2 1.1. 179,7 °C
17 Bla 8-F H ch3 -CH=€H-CH=CH- 2 1.1. 203,8 °C
18 Bla 8-F H ch3 -(CH2)<- 2 1.1. 133,4 °C
19 Bla 8-CH3 H ch3 -S-CH=CH- 2 -
20 Bla 8-CH3 H ch3 -CH=CH-CH=CH- 2 -
21 Bla 8-NO2 H ch3 -CH=CH-CH=CH- 2 -
22 Bla 6-NQ2 H ch3 -CH=CH-CH=CH- 2 -
23 Bla 6-C1 H CH3 -CH=CH-CH=CH- 2 -
24 Bla 8-C1 H ch3 -CH=CH-CH=CH- 2 -
25 Bla H H ch3 -CH (CH3) - (CH2) 3- 2 kyselina fumárová (1:1)
26 Blb H H ch3 -CH=CH-CH=CH- 3 kyselina fumárová (1:1)
27 Bla H H ch3 -S-CH=CH- 3 kyselina fumárová (1:1)
28 Blb H H ch3 -S-(CH2)3- 2 kyselina fumárová (1:1)
29 Bla H H benzyl -CH=CH-CH=CH- 2 kyselina fumárová (1:1)
30 Blb H H ch3 -N(CH3)-C(CH3)=CH- 2 kyselina fumárová (1:1)
pokračovanie
Zl.č. Príkl. č. R“ R* R2 _r3_R<_ m Fyzikálne dáta
31 Bla H H ch3 -CH=CH-C(Br)=CH- 2 t.t. 216 °C
32 Bla H H ch3 -CH=CH-C(C1)=CH- 2 t.t. 211 eC
33 Bla H H ch3 -C(CH3)=CH-CH=CH- 2 kyselina fumarová (1:1)
34 Bla H H ch3 -CH=CH-C(CH3)=CH- 2 -
35 Blb H H ch3 -C(OH)=CH-CH=CH- 2 t.t. 200 eC
36 Bla H H ch3 -CH=C(CH3)-CH=CH- 2 -
37 Bla H H ch3 -CH=C(CH3)CH=C (CH3) - 2 kyselina fumarová (1:1)
38 Blb H H ch3 -C(C1)=CHC(CF3)=CH- 2 t.t. 205 eC
39 Bla H H ch3 -CH=CH-CH=C(CH3)- 2 -
40 Bla H H ch3 -C(C1)=€H- C(C1)=CH- 2 t.t. 215 °C
41 Bla H H ch3 -C(NH2)=CH-CH=CH- 2 -
42 Blb H H ch3 -CH=CH-C(I)-CH- 2 t.t. 210 °C
43 B4 H H ch3 -CH=CH-CH=CH- 2 HC1 (1:2)
44 B4 H H ch3 -CH=CH-CH=CH- 2 kyselina fumarová (2:1)
45 B4 H H ch3 -CH=CH-CH=CH- 2 kyselina citrónová (1:1)
46 B4 H H ch3 -CH=CH-CH=CH- 2 butén- dioát (1:1)
47 B4 H H ch3 -CH=CH-CH=CH- 2 kyselina maleínová (1:1)
65 Blc H H ch3 -C(OCH3)=CH-CH=CH- 2 t.t. 151 ’C
66 B4 H H ch3 -CH=CH-CH=CH- 2 kyselina jabl čná
67 Bla 6-OCH3 7-OCH3 ch3 -CH=CH-CH=CH- 2 -
Tabulka 4
Zl. u c. Rr. č. n D- Fyzikálne dáta
48 B2 5 (2-benzothiazolyl)-NH- 1.1. 207 °C;z kyselina fumárová (1:1)
49 B2 3 (2-benzothiazolyl)-NH- t.t. 150 eC
50 B2 4 (2-benzothiazolyl)-NH- t.t. 124 eC
51 B2 2 (2-benzothiazolyl)-NH- t.t. 210 °C; kyselina fumárová (1:1)
52 Bla 2 2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazolyl kyselina fumárová (1:1)
53 Bla 3 2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazolyl -
54 Bla 2 CH, -
55 Bla 2 “•-‘γγ»» kyselina fumárová (1:1)
0 íl
56 Bla 2 “ίΛ Q —
57 B3 1 1-[(4-methylfenyl)karbonyl]-3piperidinyl t.t. 201,9 eC; HC1 (1:1)
58 B3 1 1-[(4-methylfenyl)karbonyl]-4piperidinyl ľ” t.t. 140,3 eC
59 Bla 2 0 · kyselina fumárová (1:1)
pokračovanie
Zl. č. Er. č. n D- fyzikálne dáta
60 Bla 3 2 (3H) -benzoxazolon-3-yl -
61 Bla 2 CÓ 0 -
62 Bla 2 CcaX -
O II
63 Bla 4 αχ -
0
64 Bla 3 αχ. H -
Tabuľka 5 zhŕňa tak experimentálne (stĺpec označený Exp) ako aj teoretické (stĺpec označený The) hodnoty elementárnej analýzy pre uhlík, vodík a dusík zlúčenín pripravených vo vyššie uvedenej experimentálnej časti.
Tabuľka 5
Zl. č. C H N
The Exp The Exp The Exp
1 65,7 65,3 5,2 5,2 11,5 U,3
2 65,1 64,7 6,1 6,0 8,8 8,7
3 73,5 72,5 5,9 5,9 U,7 11,4
4 65,6 65,5 5,5 5,6 10,0 10,0
5 66,5 66,2 5,6 5,3 11,1 11,2
6 65,4 65,4 5,8 5,7 11,4 11,5
10 76,9 76,1 5,5 5,2 10,0 9,8
21 65,3 64,1 5,0 4,6 13,9 13,3
22 65,3 64,8 5,0 4,8 13,9 13,5
23 67,1 66,0 5,1 5,0 10,7 10,5
25 65,7 65,5 6,3 6,4 8,5 8,4
27 60,6 60,5 5,1 5,0 8,5 8,1
28 60,4 60,0 5,5 5,5 8,5 8,3
29 69,7 69,5 5,3 5,3 7,6 7,5
30 63,4 63,2 5,7 6,0 11,4 11,0
31 60,3 59,8 4,6 4,6 9,6 9,5
32 67,1 65,7 5,1 5,0 10,7 10,4
33 66,3 66,4 5,6 5,5 8,6 8,5
34 74,0 72,6 6,2 6,3 11,3 11,3
35 70,4 69,6 5,6 5,7 11,2 11,0
38 59,8 59,8 4,2 4,1 9,1 9,0
Zl. č. C H N
The Exp The Exp The Exp
39 74,0 73,5 6,2 6,1 11,3 U,1
40 61,7 61,1 4,5 4,4 9,8 9,6
41 70,6 43,6 5/9 3,4 15,0 29,4
42 54,5 53,6 4/2 4,0 8,7 8,2
43 61,1 60,8 5,4 5,3 9,7 9,6
44 69,1 68,8 5,6 5,6 10,1 10,0
45 61,0 60,8 5,3 5,3 7,6 7,4
46 65,4 65,1 5,7 5,8 8,8 8,7
47 65,7 65,7 5,3 5,2 8,8 8,6
65 70,9 70,6 6,0 5,8 10,8 10,9
66 63,3 61,2 5,5 5,4 8,5 7,9
48 63,9 63,7 5,8 5,7 8,3 8,4
49 69,4 68,7 5,8 5,7 11,6 11,4
51 61,9 62,3 5,0 5,0 9,0 8,9
52 64,8 64,5 5,4 5,4 9,1 8,8
55 59,4 59,3 5,6 5,6 8,7 8,6
57 70,7 70,8 6,9 7,0 6,6 6,6
58 77,3 76,7 7,3 7,2 7,2 7,0
59 58,2 57,5 5,1 4,7 14,1 14,0
60 72,4 72,2 5,8 5,7 8,0 7,8
62 69,4 69,4 5,1 4,9 10,1 10,3
C. Farmakologické príklady
Príklad C1 In vitro väzbová afinita na a2-receptory
Reakcie medzi zlúčeninami všeobecného vzorca (I) a a2-receptormi sa testovala v in vitro uskutočňovaných experimentoch rádioligandovej väzbovosti.
Zvyčajne sa nízka koncentrácia rádioligandov s vysokou väzobnou afinitou na príslušný receptor inkubuje vzorkou tkanivového preparátu obohateného príslušným receptorom alebo preparátom buniek exprimujúcich klonované ludské receptory v pufrovanom médiu. Počas inkubácie sa rádioligand naviaže na receptor. Po dosiahnutí väzbovej rovnováhy sa rádioligandy naviazané na receptor oddelia od nenaviazaných rádioligandov a sčíta sa väzbová aktivita receptora. Reakcia medzi testovanými zlúčeninami a receptorom sa testuje v experimentoch väzbovej súperivosti. Do inkubačnej zmesi obsahujúcej preparát receptora a rádioligand sa pridajú rôzne koncentrácie testovanej zlúčeniny. Naviazanie rádioligandu bude inhibované testovanou zlúčeninou, a to mierou, ktorá je úmerná jej väzbovej afinite a koncentrácii.
Rádioligandom použitým na naviazanie a2A-receptora je 3H-rauwolscine a použitým receptorovým preparátom je bunka vaječníka čínskeho škrečka (CHO) exprimujúca klonované ludské a2A-receptory. Zlúčeniny s číslom 1 až 8, 10, 13 až 15, 17, 18, 23 až 25, 27 až 31, 33, 34, 36 až 38, 48, 49, 52, 53, 55, 56, 60, 62, 63, 65 a 66 vykazovali inhibíciu vyššiu ako 50% pri testovanej koncentrácii 10“8M alebo nižšej; zlúčeniny s číslom 9, 11, 12, 16, 19, 20, 22, 26, 35, 41, 44, 51, 57, 58, 59 a 64 vykazovali inhibíciu vyššiu ako 50% pri testovanej koncentrácii pohybujúcej sa medzi 10-6M a 10_8M a ostatné zlúčeniny vykazovali pri koncentrácii 10-6M inhibíciu nižšiu ako 50%.
Rádioligandom použitým na naviazanie a2B-receptora je 3H-rauwolscine a použitým receptorovým preparátom je bunka vaječníka čínskeho škrečka (CHO) exprimujúca klonované ludské a2B~-receptory. Zlúčeniny s číslom 1 až Q, 10, 13 až 15, 23, 25 až 28, 30, 31, 33, 34, 38 až 40, 48 až 50, 52, 53, 55, 56, 62, 63 a 66 vykazovali inhibíciu vyššiu ako 50% pri testovanej koncentrácii 10_sM alebo nižšej; zlúčeniny s číslom 9, 11, 12, 16 až 19, 24, 29, 35 až 37, 41, 44, 49, 51, 54, 57 až 61, 64 a 65 vykazovali inhibíciu vyššiu ako 50% pri testovanej koncentrácii pohybujúcej sa medzi 10-6M a 10”8M a ostatné zlúčeniny vykazovali pri koncentrácii 10_6M inhibíciu nižšiu ako 50%.
Rádioligandom použitým na naviazanie a2c-receptora je 3H-rauwolscine a použitým receptorovým preparátom je bunka vaječníka čínskeho škrečka (CHO) exprimujúca klonované ludské <x2c-receptory. Zlúčeniny s číslom 1 až 6, 8, 10, 13 14, 23, 25, 27 až 31, 33, 34, 36 až 40, 48, 50, 52, 53, 55, 58, 62, 63, 65 a 66 vykazovali inhibíciu vyššiu ako 50% pri testovanej koncentrácii 10“8M alebo nižšej; zlúčeniny s číslom 7, 9, 11, 12, 15 až 19, 22, 24, 26, 35, 41, 44, 49, 51, 56, 57, 59 až 61 a 64 vykazovali inhibíciu vyššiu ako 50% pri testovanej koncentrácii pohybujúcej sa medzi 10_sM a 108M a ostatné zlúčeniny vykazovali pri koncentrácii 10-6M inhibíciu nižšiu ako 50%.
Príklad C2 Xylazínom indukovaná strata vzpriamovacieho reflexu u potkanov
Tento test je založený na skutočnosti, že centrálne aktivačné a2-adrenoceptorové antagonisty spôsobujú reverziu straty vzpriamovacieho reflexu indukovanú intravenóznou injekciou ao-agonizujúceho xylazínu.
Jednu hodinu pred aplikáciou injekcie xylazínu (50 mg/kg, i.v.) sa samce potkanov (200 až 250 mg) vopred ošetrili testovanou zlúčeninou (p.o. alebo s.c.) alebo rozpúšťadlom. U potkanov ošetrených rozpúšťadlom bola 120 minút po aplikácii injekcie zaznamenaná strata vzpriamovacieho reflexu indukovaná xylazínom. Kritériom, použitým pre účinnú testovaciu zlúčeninu, bola absencia straty vzpriamovacieho reflexu. Najnižšia účinná dávka (LAD) testovaných zlúčenín na potlačenie xylazínu je definovaná ako najnižšia testovaná dávka, pri ktorej aspoň 66 % testovaných zvierat nevykazuje stratu vzpriamovacieho reflexu. Tabulka 6 uvádza zoznam výsledkov získaných pri testovaní zlúčenín podľa vynálezu.
Tabuľka 6
Zlúč. č. Spôsob podania LAD v mg/kg
1 s.c. 0,63
2 p.o. 1,25
3 s.c. 0,08
3 p.o. 0,31
4 p.o. 1,25
5 s.c. 0,63
6 s.c. 0,63
10 s.c. 10,00
16 p.o. 10,00
17 s.c. 10,00
17 p.o. 10,00
18 s.c. 10,00
19 s.c. 10,00
22 p.o. 10,00
23 s.c. 2,50
24 p.o. 10,00
25 p.o. 10,00
26 s.c. 10,00
27 s.c. 10,00
28 s.c. 0,63
29 s.c. 10,00
30 s.c. 2,50
31 s.c. 0,16
Zlúč. č. Spôsob podania LAD v mg/kg
32 s.c. 0,04
33 s.c. 10,00
34 s.c. 0,16
35 s.c. 10,00
36 s.c. 0,63
37 s.c. 10,00
38 p.o. 10,00
39 s.c. 0,63
40 p.o. 10,00
48 s.c. 10,00
49 s.c. 10,00
50 s.c. 10,00
51 s.c. 10,00
52 s.c. 10,00
55 p.o. 10,00
57 p.o. 10,00
58 p.o. 2,50
59 s.c. 10,00
60 p.o. 10,00
62 p.o. 10,00
65 s.c. 0,63
66 s.c. 0,63
D. Príklady kompozícii
Výraz účinná zložka (A.I.), ako je použitý vo všetkých týchto príkladoch označuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I), farmaceutický prijateľnú adičnú soľ alebo jej stereochemicky i zornému formu.
Príklad Dl Kapsle g Účinnej zložky, 6 g laurylsulfátu sodného, 56 g škrobu, 56 g laktózy, 0,8 g koloidného oxidu kremičitého a 1,2 g stearátu horečnatého sa dôkladne zmiešalo. Získaná zmes sa potom naplnila do 1 000 tvrdých želatínových kapslí, z ktorých každá obsahovala 20 mg účinnej zložky.
Príklad D2 Fóliou potiahnuté tablety
Príprava jadra tablety
Zmes 100 g účinnej zložky, 570 g laktózy a 200 g škrobu sa dobre zmiešala a nasledovne zvlhčila roztokom 5 g dodecylsulfátu sodného a 10 g polyvinylpyrrolidónu v približne 200 ml vody. Vlhká prášková zmes sa preosiala, vysušila a znovu preosiala. Potom sa pridalo 100 g mikrokryštalickej celulózy a 15 g hydrogénovaného rastlinného oleja. Všetko sa dobre premiesilo a zlisovalo do tabliet. Z použitého množstva sa získalo 10 000 tabliet, z ktorých každá obsahovala 10 mg účinnej zložky.
Povlak
Do roztoku 10 g metyléncelulózy v 75 ml denaturovaného etanolu sa pridal roztok 5 g etylcelulózy v 150 ml dichlorometánu. Potom sa pridalo 75 ml dichlorometánu a
2,5 ml 1,2,3-propántriolu. 10 g Polyetylénglykolu sa roztavilo a rozpustilo v 75 ml dichlorometánu. Tento roztok sa pridal do už pripraveného roztoku metylcelulózy, do ktorého sa ďalej pridalo 2,5 g oktadekanoátu horečnatého, 5 g polyvinylpyrrolidónu a 30 ml koncentrovanej suspenzie farbiva. Všetko sa dobre homogenizovalo a získaná zmes sa použila na potiahnutie jadier tabliet v poťahovacom zariadení.
Príklad D3 Orálny roztok g Metyl-4-hydroxybenzoátu a 1 g propyl-4-hydroxybenzoátu sa rozpustilo v 4 1 vriacej purifikovanej vody. V 3 1 tohto roztoku sa rozpustilo najskôr 10 g kyseliny
2.3- dihydroxybutándiovej a potom 20 g účinnej zložky. Tento roztok sa zlúčil so zvyšnou časťou skôr pripraveného roztoku a do získaného roztoku sa pridalo 12 1
1.2.3- propántriolu a 3 1 70% roztoku sorbitolu. 40 g Nátriumsacharínu sa rozpustilo v 0,5 1 vody a pridali sa 2 ml malinovej a 2 ml egrešovej esencie. Tento roztok sa skombinoval so skôr pripraveným roztokom a doplnil sa vodou do objemu 20 1, čím poskytol orálny roztok obsahujúci 5 mg účinnej zložky na obsah čajovej lyžičky (5 ml) . Výsledný roztok sa naplnil do vhodných nádob.
Príklad D4 Injektovatelný roztok
1,8 g Metyl-4-hydroxybenzoátu a 0,2 g propyl4-hydroxybenzoátu sa rozpustilo v približne 0,5 1 vriacej vody na injekcie. Po ochladení na približne 50°C sa pri stálom miešaní pridali 4 g kyseliny mliečnej, 0,05 g propylénglykolu a 4 g účinnej zložky. Roztok sa ochladil na izbovú teplotu a doplnil vodou na injekcie do 1 1, čím sa získal roztok obsahujúci 4 mg/ml účinnej zložky. Roztok sa sterilizoval filtráciou a plnil do sterilných nádob.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina všeobecného vzorca (R*)n (I)
    D—Alk jej N-oxidové formy, farmaceutický prijateľná adičná soľ alebo stereochemicky izomérna forma, v ktorých:
    každé R1 nezávisle znamená atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, hydroxyskupinu alebo alkyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
    Alk znamená alkándiylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka ;
    n znamená 1 alebo 2;
    D znamená 1- alebo 2-benzimidazolylovú skupinu,
  2. 2(3H)benzoxazolon-3-ylovú skupinu alebo radikál všeobecného vzorca (e) v ktorých:
    každé X nezávisle znamená atóm kyslíka, atóm síry alebo
    NR
    12.
    R2 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylovú skupinu alebo arylakylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkýlovom reťazci;
    R3 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinu, mono- alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom reťazci;
    R4, R5, R6, R7, R8, R10, R11 a R12 každý nezávisle znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
    R9 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylovú skupinu; alebo
    R3 a R4 môžu spolu tvoriť dvoj väzbový radikál -R3-R4všeobecného vzorca
    -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-ch=ch-ch2-ch2-ch=ch-CH=CH-CH=CH(a-1);
    (a-2);
    (a-3);
    (a-4) alebo (a-5);
    pričom jeden alebo dva atómy vodíka v uvedených radikáloch (a-1) až (a-5) je možné nezávisle nahradiť halogénoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, arylalkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom reťazci, trifluorometylovou skupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, alkyloxy skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkylkarbonyloxyskupinou s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovom reťazci; alebo tam, kde je to možné, môžeme dva geminálne atómy vodíka nahradiť alkylidénovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylalkylidénovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom reťazci, alebo
    -R3-R4- môže takisto znamenať
    S-CH2-CH2S-CH2-CH2-CH2S-CH=CHNH-CH2-CH2NH-CH2-CH2-CH2NH-CH=CHNH-CH=NS-CH=NCH=CH-O(a-6);
    (a-7);
    (a-8);
    (a-9);
    (a-10); (a-11);
    (a-12);
    (a-13) alebo (a-14);
    pričom jeden alebo, kde je to možné, dva alebo tri atómy vodíka v uvedených radikáloch (a-6) až (a-14) je možné nezávisle nahradiť alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylovou skupinou; a arylová skupina znamená fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú halogénoskupinou alebo alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka.
    2. Zlúčenina podlá nároku 1, vyznačujúca sa tým, že D znamená 1-benzimidazolylovú skupinu; 2(3H) benzoxazolon-3-ylovú skupinu alebo D znamená radikál všeobecného vzorca (a), v ktorom R3 znamená alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a R4 znamená alkýlovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; alebo v ktorom R3 a R4 spoločne tvoria dvojväzbový radikál všeobecného vzorca (a—2) alebo (a-5), v ktorých môžu byt jeden alebo dva atómy vodíka nezávisle nahradené halogénoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až .6 atómami uhlíka, arylalkylovou skupinou, .s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom reťazci, trifluorometylovou skupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, alkyloxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až . 10 atómami uhlíka v alkylovom reťaz.ci; alebo, kde je to možné, môžu byť dva geminálne atómy vodíka nahradené alkylidénovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylalkylidénovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom reťazci; alebo dvojväzbový radikál všeobecného vzorca (a-6), (a-7), (a-8), (a-11) alebo (a-14), v ktorých môžu byť jeden alebo, kde je to možné, dva alebo tri atómy vodíka nezávisle nahradené alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylovou skupinou; alebo D znamená radikál všeobecného vzorca (b), v ktorom R5 a R6 znamenajú alkylovú skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka; alebo D znamená radikál všeobecného vzorca (c), v ktorom R7 znamená atóm vodíka; alebo D znamená radikál všeobecného vzorca (d) , v ktorom R8 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; alebo D znamená radikál všeobecného vzorca (e), v ktorom R9 znamená arylovú skupinu; alebo D znamená radikál všeobecného vzorca (f), v ktorom X znamená atóm síry a R10 znamená atóm vodíka; alebo D znamená radikál všeobecného vzorca (g), v ktorom X znamená atóm síry a R11 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka.
  3. 3. Zlúčenina podlá nároku 1 alebo 2, vyznačujúca sa tým, že n znamená 1 a R1 znamená atóm vodíka, chloroskupinu, fluoroskupinu, metylovú skupinu alebo nitroskupinu, alebo n znamená 2 a R1 znamená metoxyskupinu.
  4. 4. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov nároku 1 až 3, vyznačujúca sa tým, že R1 znamená atóm vodíka a D znamená radikál všeobecného vzorca (a), v ktorom R3 a R4 spoločne tvoria dvojväzbový radikál všeobecného vzorca (a-2) alebo (a-5), v ktorých môžu byť jeden alebo dva atómy vodíka nezávisle nahradené halogénoskupinou, metylovou skupinou, metoxyskupinou, arylmetylovou skupinou, trifluorometylovou skupinou, aminoskupinou alebo hydroxyskupinou, alebo v ktorých sú dva geminálne atómy vodíka nahradené arylmetylénovou skupinou; alebo R3 a R4 spoločne tvoria dvojväzbový radikál všeobecného vzorca (a-6), (a-7), (a-8), (a—11) alebo (a-14), v ktorých môžu byť jeden alebo, kde je to možné, dva alebo tri atómy vodíka nahradené metylovou skupinou.
  5. 5. Zlúčenina podľa nároku 1, vyznačujúca sa t ý m , že touto zlúčeninou je:
    3- [2- [3, 4-dihydrobenzofuro [3, 2-c]pyridín-2 (líf) -yl]etyl]2- metyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidín-4-ón;
  6. 6- [ [3, 4-dihydrobenzofuro [3, 2-c]pyridín-2 (lír) -yl]etyl]7- metyl-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidín-5-ón;
    6- [ [3, 4-dihydrobenzofuro [3, 2-c]pyridín-2 (1H) -yl] etyl] 3.7- dimetyl-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidín-5-ón;
    3- [2- [3, 4-dihydrobenzofuro [3, 2-c]pyridín-2 (1 H} -yl] etyl] 2.7- dimetyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidín-4-ón;
    ich 2\7-oxidy, farmaceutický prijateľné adičné soli a stereochemicky izomérne formy.
    6. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 1 až 5 na použitie ako liečivo.
  7. 7. Použitie zlúčeniny podlá niektorého z nárokov 1 až 5 na výrobu liečiva určeného na liečenie depresie alebo Parkinsonovej choroby.
  8. 8. Kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a ako účinnú zložku terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 5.
  9. 9. Spôsob prípravy kompozície podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina podľa niektorého z nárokov 1 až 5 ako účinná zložka dokonale premiesi s farmaceutický prijateľným nosičom.
  10. 10. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že
    a) sa 1,2,3,4-tetrahydrobenzofurano[3,2-c]pyridínový derivát všeobecného vzorca (II) činidlom všeobecného vzorca (III)
    JV-alkyluje alkylačným
    D—Alk—W1 (III) v ktorom W1 reprezentuje vhodnú reakčnú odstupujúcu skupinu a D, Alk a R1 majú významy definované v nároku 1;
    b) N-chránený medziprodukt všeobecného vzorca (IV) sa zbaví ochrannej skupiny, a výsledný medziprodukt sa nasledovne N-acyluje acylovým derivátom všeobecného vzorca (V) r’-č—w’+p—y(V) (IV) (I-e) v ktorých P znamená ochrannú skupinu, W2 znamená vhodnú reakčnú odstupujúcu skupinu a R1, R9 a Alk majú významy definované v nároku 1; čím sa vytvorí zlúčenia všeobecného vzorca (I-e);
    c) amín všeobecného vzorca (VI) sa N-alkyluje medziproduktom všeobecného vzorca (VII) ťl-o v ktorých W3 znamená vhodnú reakčnú odstupujúcu skupinu a X, Alk, R1 a R10 majú významy definované v nároku 1; čím sa vytvorí zlúčenia všeobecného vzorca (I-f);
    d) a pokiaľ je to žiadúce, zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa prevedú pomocou známych transformácií na inú zlúčeninu všeobecného vzorca (I) a ďalej, pokiaľ je to žiadúce, sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) ošetrením kyselinou prevedú na terapeuticky účinnú netoxickú kyselinovú adičnú soľ alebo sa ošetrením bázou prevedú na terapeuticky účinnú netoxickú bázickú adičnú soľ alebo sa naopak ošetrením alkáliou prevedie kyselinová adičná soľná forma na voľnú bázu alebo sa ošetrením kyselinou prevedie bázická adičná soľná forma na voľnú kyselinu; a pokiaľ je to žiadúce, potom sa pripravia jej stereochemicky izomérne formy alebo N-oxidy.
SK287-99A 1997-04-08 1998-04-02 Deriváty 1,2,3,4-tetrahydrobenzofuro[3,2-c]pyridínu, spôsob ich prípravy, farmaceutické kompozície obsahujúce tieto deriváty a ich použitie na výrobu liečiva SK283621B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97201045 1997-04-08
PCT/EP1998/002136 WO1998045297A1 (en) 1997-04-08 1998-04-02 1,2,3,4-TETRAHYDRO-BENZOFURO[3,2-c]PYRIDINE DERIVATIVES__

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK28799A3 true SK28799A3 (en) 2001-03-12
SK283621B6 SK283621B6 (sk) 2003-10-07

Family

ID=8228191

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK287-99A SK283621B6 (sk) 1997-04-08 1998-04-02 Deriváty 1,2,3,4-tetrahydrobenzofuro[3,2-c]pyridínu, spôsob ich prípravy, farmaceutické kompozície obsahujúce tieto deriváty a ich použitie na výrobu liečiva

Country Status (31)

Country Link
US (1) US6156757A (sk)
EP (1) EP1019408B1 (sk)
JP (1) JP3287577B2 (sk)
KR (1) KR100315975B1 (sk)
CN (1) CN1097053C (sk)
AP (1) AP1138A (sk)
AR (1) AR012576A1 (sk)
AT (1) ATE270294T1 (sk)
AU (1) AU727599B2 (sk)
BG (1) BG63848B1 (sk)
BR (1) BR9806263A (sk)
CA (1) CA2264598C (sk)
CZ (1) CZ290008B6 (sk)
DE (1) DE69824872T2 (sk)
EE (1) EE03691B1 (sk)
ES (1) ES2224391T3 (sk)
GE (1) GEP20022823B (sk)
HU (1) HUP0003624A3 (sk)
ID (1) ID22131A (sk)
IL (1) IL128701A0 (sk)
MY (1) MY120033A (sk)
NO (1) NO322826B1 (sk)
NZ (1) NZ334501A (sk)
PL (1) PL189549B1 (sk)
RU (1) RU2198175C2 (sk)
SK (1) SK283621B6 (sk)
TR (1) TR199900644T2 (sk)
TW (1) TW589315B (sk)
UA (1) UA52681C2 (sk)
WO (1) WO1998045297A1 (sk)
ZA (1) ZA982969B (sk)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA52681C2 (uk) * 1997-04-08 2003-01-15 Янссен Фармацевтика Н.В. Похідні 1,2,3,4-тетрагідро-бензофуро[3,2,-c]піридину, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція на їх основі
UA70334C2 (en) 1998-10-06 2004-10-15 Janssen Pharmaceutica N V Jans BENZOTHIENO[3,2-c]PYRIDINES AS a2 ANTAGONISTS BENZOTHIENO[3,2-c]PYRIDINES AS a2 ANTAGONISTS
DE69918148T2 (de) * 1998-10-06 2005-07-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Trizyclische delta3-pyridine als arzneimittel
ES2209553T3 (es) * 1998-12-21 2004-06-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Bencisoxazoles y fenonas como antagonistas alfa2.
EP1404679A2 (en) 2001-07-05 2004-04-07 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY (hetero)aryl substituted benzofurans as 5-ht ligands
WO2003082825A1 (en) * 2002-04-03 2003-10-09 Orion Corporation Use of an alfa2-adrenoreceptor antagonist for cns-related diseases
EP2210892A3 (en) * 2002-10-04 2010-10-27 Prana Biotechnology Limited Neurologically-active compounds
WO2005100355A1 (ja) 2004-04-12 2005-10-27 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 環状アミン化合物
JP5483880B2 (ja) * 2006-10-23 2014-05-07 武田薬品工業株式会社 イミノピリジン誘導体およびその用途
US8481569B2 (en) 2008-04-23 2013-07-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Iminopyridine derivatives and use thereof
PE20091784A1 (es) * 2008-04-23 2009-12-05 Takeda Pharmaceutical Derivados de iminopiridina con actividad sobre el receptor adrenergico alfa 1d
US8575186B2 (en) * 2009-10-05 2013-11-05 Albany Molecular Research, Inc. Epiminocycloalkyl[b] indole derivatives as serotonin sub-type 6 (5-HT6) modulators and uses thereof
WO2012099952A2 (en) * 2011-01-19 2012-07-26 Albany Molecular Research, Inc. Benzofuro[3,2-c] pyridines and related analogs as serotonin sub-type 6 (5-ht6) modulators for the treatment of obesity, metabolic syndrome, cognition and schizophrenia
GB201704325D0 (en) * 2017-03-17 2017-05-03 Argonaut Therapeutics Ltd Compounds

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2570701B1 (fr) * 1984-09-27 1987-05-22 Synthelabo Derives de furo(3,2-c)pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
US4686226A (en) * 1985-09-03 1987-08-11 Merck & Co., Inc. Substituted benzo[b]furo- and benzo[b]thieno quinolizines
US4985422A (en) * 1988-04-27 1991-01-15 Glaxo Group Limited Lactam derivatives
UA52681C2 (uk) * 1997-04-08 2003-01-15 Янссен Фармацевтика Н.В. Похідні 1,2,3,4-тетрагідро-бензофуро[3,2,-c]піридину, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція на їх основі

Also Published As

Publication number Publication date
DE69824872D1 (de) 2004-08-05
AP9901650A0 (en) 1999-09-30
WO1998045297A1 (en) 1998-10-15
EP1019408B1 (en) 2004-06-30
NZ334501A (en) 2000-06-23
HUP0003624A2 (hu) 2001-04-28
AP1138A (en) 2003-01-17
AU7430798A (en) 1998-10-30
ZA982969B (en) 1999-10-07
TR199900644T2 (xx) 2000-09-21
SK283621B6 (sk) 2003-10-07
GEP20022823B (en) 2002-10-25
TW589315B (en) 2004-06-01
JP3287577B2 (ja) 2002-06-04
PL332382A1 (en) 1999-09-13
UA52681C2 (uk) 2003-01-15
EE03691B1 (et) 2002-04-15
CN1237179A (zh) 1999-12-01
HUP0003624A3 (en) 2002-09-30
AU727599B2 (en) 2000-12-14
NO990859L (no) 1999-09-30
CZ68299A3 (cs) 2000-08-16
CA2264598C (en) 2006-10-24
KR20000036076A (ko) 2000-06-26
AR012576A1 (es) 2000-11-08
ES2224391T3 (es) 2005-03-01
JP2000505115A (ja) 2000-04-25
CA2264598A1 (en) 1998-10-15
EP1019408A1 (en) 2000-07-19
NO322826B1 (no) 2006-12-11
BG63848B1 (bg) 2003-03-31
PL189549B1 (pl) 2005-08-31
DE69824872T2 (de) 2005-09-01
IL128701A0 (en) 2000-01-31
NO990859D0 (no) 1999-02-23
US6156757A (en) 2000-12-05
MY120033A (en) 2005-08-30
ATE270294T1 (de) 2004-07-15
BR9806263A (pt) 2000-04-04
EE9900114A (et) 1999-12-15
RU2198175C2 (ru) 2003-02-10
ID22131A (id) 1999-09-09
CN1097053C (zh) 2002-12-25
CZ290008B6 (cs) 2002-05-15
KR100315975B1 (ko) 2001-12-22
BG103213A (en) 2000-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK28799A3 (en) 1,2,3,4-tetrahydro-benzofuro[3,2-c]pyridine derivatives
KR100415391B1 (ko) 항정신병성4-(1h-인돌릴-1-일)-1-치환된피페리딘유도체
CZ20011104A3 (cs) Tricyklické delta3-piperidiny jako antagonisté alfa2
US6352999B1 (en) Tricylic delta 3-piperidines as pharmaceuticals
CA2346084C (en) Benzothieno[3,2-c]pyridines as .alpha.2 antagonists
MXPA01003514A (en) BENZOTHIENO[3,2-c]PYRIDINES AS&amp;agr;2
MXPA01003512A (en) TRICYCLIC&amp;Dgr;3-PIPERIDINES AS PHARMACEUTICALS

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20100402