SK287676B6

SK287676B6 - Prostriedok s riadeným uvoľňovaním obsahujúci galantamín, spôsob jeho prípravy, dávková forma a farmaceutické balenie s jeho obsahom a použitie galantamínu na výrobu tohto prostriedku

Info

Publication number: SK287676B6
Application number: SK886-2001A
Authority: SK
Inventors: John Paul Mcgee; Paul Marie Victor Gilis; Weer Marc Maurice Germain De; Cond� Valentin Florent Victor De; Bruijn Herman Johannes Catherina De; Dycke Frederic Anne Rodolf Van
Original assignee: Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date: 1998-12-24
Filing date: 1999-12-20
Publication date: 2011-05-06
Also published as: KR100437105B1; OA11740A; CN100370990C; EP1140105A1; JP2002533396A; AR066313A2; IL143899A0; ID29021A; PT1140105E; EA200100713A1; HRP20010463A2; AU775914B2; NO327988B1; WO2000038686A1; HUP0104778A3; DE69912311D1; BG65306B1; TWI262079B; HK1043062A1; MY122411A

Abstract

Prostriedok s riadeným uvoľňovaním, ktorý obsahuje častice obsahujúce galantamín (aktívna zložka) alebo jeho farmaceuticky prijateľnú adičnú soľ s kyselinou, farmaceuticky prijateľnú prísadu rozpustnú vo vode a voliteľne iné farmaceuticky prijateľné prísady, kde sú uvedené častice potiahnuté membránovým povlakom riadiacim rýchlosť uvoľňovania, obsahujúcim vo vode nerozpustný polymér, a prípadne zmäkčovadlo, a spôsob jeho prípravy. Dávková forma a farmaceutické balenie s týmto prostriedkom. Použitie terapeuticky účinného množstva galantamínu na výrobu prostriedku s riadeným uvoľňovaním liečiva.

Description

Predkladaný vynález sa týka prostriedku s riadeným uvoľňovaním obsahujúceho galantamín, spôsobu jeho prípravy, dávkovej formy a farmaceutického balenia s jeho obsahom a použitie galantamínu na výrobu tohto prostriedku.

Doterajší stav techniky

Galantamín (I), terciámy alkaloid, bol izolovaný z cibúľ Kaukazskej snežienky Galanthus woronowi (Proskumina, N. F. and Yakoleva, A. P., 1952, Alkaloids of Galanthus woronowi. II. Isolation of a new alkaloid (v ruštine), Zh. Obschchei Khim. (J. Gen. Chem.), 22: 1899 - 1902). Bol takisto izolovaný z bežnejšej snežienky Galanthus nivalis (Boit, 1954).

MeO

Chemický názov galantamínu je [4aS-4ao;6B,8aR*)]-4a,5,9,10,l l,12-hexahydro-3-metoxy-l l-metyl-6H-benzofuro[3a,3,2-eí][2]benzazepin-6-ol; základná zlúčenina, ako aj jej hydrobromidová soľ sú ľavotočivé. Galantamín je dobre známy inhibítor acetylcholinesterázy, ktorý je aktívny na nikotínových receptoroch, ale nie na muskarínových receptoroch. U ľudí prechádza hematoencefalickou bariérou a v terapeuticky účinných dávkach nemá vážnejšie nežiaduce účinky.

Galantamín sa používa v západných krajinách v anestéziológii ako činidlo antagonizujúce účinky kurare (pozri prehľad v Paskow, 196) a tiež sa používa experimentálne (pozri Bretagne and Valetta, 1965; Wislicki, 1967; Consanitis, 1971).

Galantamín predáva spoločnosť: Waldheim (Sanochemia Gruppe) pod názvom Nivalin™ v Nemecku a Rakúsku od roku 1970 na indikácie, ako je fasciálna neuralgia.

Použitie galantamínu alebo jeho analógov, alebo jeho farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinami na prípravu lieku na liečbu Alzheimerovej demencie (AD) a podobných demencií bolo opísané v EP-0236684 (US-4663318). Tento patent obsahuje iba generický opis možných dávkových foriem galantamínu. CA-1326632 generický opisuje prostriedky so spomaleným uvoľňovaním obsahujúce galantamín.

Použitie galantamínu na liečbu alkoholizmu a aplikácia pomocou transdermálneho terapeutického systému (TTS) alebo náplasti je opísané v EP-0449247 a WO 94/16707. Podobne, použitie galantamínu na liečbu závislosti od nikotínu pomocou podania transdermálnym terapeutickým systémom (TTS) alebo náplastí je opísané vo WO 94/16708. Liečba otráv nervovými plynmi je opísaná v DE-4342174.

Viac prihlášok od E. Snorrasona opisuje použitie galantamínu, jeho analógov a jeho farmaceutický prijateľných solí na prípravu liečiv na liečbu mánie (US-5336675), chronického únavového syndrómu (CFS) (EP-0515302; US-5312817), negatívnych účinkov liečby benzodiazepínmi (EP-0515301) a na liečbu schizofrénie (US-5633238). V týchto prihláškach a patentoch, napríklad v US 5312817, je uvedených veľa prípravkov hydrobromidovej soli galantamínu vo forme tabliet s okamžitým uvoľňovaním.

WO-97/47304 opisuje rýchlo rozpustné tablety alebo tablety s okamžitým uvoľňovaním obsahujúce galantamín pripravené priamym lisovaním. Tieto a iné v odbore známe tablety s okamžitým uvoľňovaním sú podávané dvakrát (b. i. d.) alebo trikrát (t. i. d.) denne v intervale 8 hodín. Plazmatické koncentrácie aktívnej zlúčeniny zvyčajne rýchlo vzrastú (časné T_max a relatívne vysoká C_max) a rýchlo poklesnú (až na nulové hodnoty počas 6 až 8 hodín).

Terapia galantamínom môže byť považovaná za optimálnu, keď sú efektívne plazmatické koncentrácie dosiahnuté vtedy, keď je to potrebné. Ďalej, vrcholové hodnoty (C_max) by mali byť najnižšie, ako je možné aby sa redukovala početnosť a závažnosť možných vedľajších účinkov. Uvedené požiadavky nie je možné aplikovať na podanie jednej dávky, ale iba na opakované podávanie (do dosiahnutia rovnovážneho stavu). Konkrétne, pri liečbe pacientov s Alzheimerovou chorobou je optimálna účinnosť očakávaná vtedy, keď sú účinné plazmatické koncentrácie udržované počas dňa; počas noci môžu byť plazmatické koncentrácie galantamínu nižšie. Pri liečbe iných ochorení, napríklad pri liečbe dychových porúch pri spánku, ako je chrápanie a apnoe (WO 97/22339), môže byť cieľom navodenie opačnej situácie, konkrétne dosiahnutie účinných plazmatických koncentrácií v noci a nižších koncentrácií cez deň. Pre pacientov a ošetrujúci personál by bola prí2 nosom farmaceutická dávková forma podávaná raz denne a nadväzujúce účinné plazmatické koncentrácie na 8 hodín (noc) až 16 hodín (deň).

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu je prostriedok s riadeným uvoľňovaním obsahujúci galantamín ako aktívnu zložku, ktorý obsahuje častice obsahujúce galantamín alebo jeho farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou, farmaceutický prijateľnú prísadu rozpustnú vo vode a voliteľne iné farmaceutický prijateľné prísady, kde uvedené častice sú potiahnuté membránovým povlakom riadiacim rýchlosť uvoľňovania, obsahujúcim vo vode nerozpustný polymér a prípadne zmäkčovadlo.

Dávkové formy obsahujúce terapeuticky účinné množstvo uvedeného prípravku s riadeným uvoľňovaním môžu byť podávané pacientovi orálne raz za deň. Vo výhodných dávkových formách je časť galantamínu prítomná vo forme s okamžitým uvoľňovaním, napríklad vo forme častíc bez membránového povlaku riadiaceho rýchlosť uvoľňovania alebo vo forme minitabliet s okamžitým uvoľňovaním, alebo ako vrchný povlak na prostriedku s riadeným uvoľňovaním.

Výhodne obsahujú prostriedky podľa predkladaného vynálezu galantamín vo forme hydrobromidovej soli galantamínu (1 : 1), t. j. hydrobromidovej soli galantamínu s molámym pomerom HBr ku galantamínu 1:1.

Prísadou rozpustnou vo vode môže byť fílmotvomý polymér. Takýmto filmotvomým polymérom rozpustným vo vode môže byť polymér majúci zdanlivú viskozitu 1 až 100 mPa.s, keď je rozpustený v 2 % vodnom roztoku s teplotou 20 °C.

Polymér rozpustný vo vode môže byť vybraný zo skupiny zahŕňajúcej:

- alkylcelulózy, ako je metylcelulóza;

hydroxyalkylcelulózy, ako je hydroxymetylcelulóza, hydroxyetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza a hydroxybutylcelulóza;

- hydroxyalkylalkylcelulózy, ako je hydroxyetylmetylcelulóza a hydroxypropylmetylcelulóza; karboxyalkylcelulózy, ako je karboxymetylcelulóza;

soli alkalických kovov karboxyalkylcelulóz, ako je karboxymetylcelulóza sodná;

- karboxyalkylalkylcelulózy, ako je karboxymetyletylcelulóza;

- estery karboxyalkylcelulóz;

- škroby;

- pektíny, ako je karboxymetylamylopektín; deriváty chitínu, ako je chitosán;

- polysacharidy, ako je kyselina algínová, jej soli alkalických kovov a amónne soli, karagény, galaktomanány, tragant, agar-agar, arabská guma, guárová živica a xantánová živica;

- polyakrylové kyseliny a ich soli;

- polymetakrylové kyseliny a ich soli, metakrylátové kopolyméry;

- polyvinylalkohol;

- polyvinylpyrolidón, kopolyméry polyvinylpyrolidónu s vinylacetátom;

- polyalkylénoxidy, ako j e polyetylénoxid a polypropylénoxid, a kopolyméry etylénoxidu a propylénoxidu.

Polyméry, ktoré neboli uvedené a ktoré sú farmaceutický prijateľné a majú vhodné fyzikálne-chemické vlastnosti, ako tu boli definované, sú tiež vhodné na prípravu častíc podľa predkladaného vynálezu.

Výhodnými polyméry rozpustnými vo vode sú napríklad hydroxypropylmetylcelulóza (Methocel^R, Pharmacoat^R), polymetakrylát (Eudragit E^R), hydroxypropylcelulóza (Klucel^R) alebo polyvidón. Osobitne výhodnými polymérmi rozpustnými vo vode sú hydroxypropylmetylcelulózy alebo HPMC. Uvedené HPMC obsahujú dostatok hydroxypropylových a metoxyskupín na dosiahnutie rozpustnosti vo vode. HPMC majúce stupeň metoxy-substitúcie od približne 0,8 do približne 2,5 a hydroxypropylovej molárnej substitúcie od približne 0,05 do približne 3,0 sú zvyčajne rozpustné vo vode. Stupeň metoxy-substitúcie označuje priemerný počet metyléterových skupín na anhydroglukózovú jednotku celulózovej molekuly. Hydroxypropylová moláma substitúcia označuje priemerný počet molov propylénoxidu, ktoré reagovali s každou anhydroglukózovou jednotkou celulózovej molekuly. Hydroxypropylmetylcelulóza je názov používaný v Spojených štátoch amerických pre hypromelózu (pozri Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 29. vydanie, strana 1435). Výhodne sa použije hydroxypropylmetylcelulóza s nízkou viskozitou, t. j. približne 5 mPa.s, napríklad hydroxypropylmetylcelulóza 2910 5 mPa.s. V čísle „2910“ označujú prvé dve číslice priemerné percento metoxylových skupín a tretia a štvrtá číslica označuje približné percento hydroxypropoxylových skupín. 5 mPa.s je hodnota viskozity 2 % vodného roztoku pri teplote 20 °C.

Vhodnými HPMC sú tie, ktoré majú viskozitu od približne 1 do približne 100 mPa.s, najmä od približne 3 do približne 15 mPa.s., najlepšie okolo 5 mPa.s. Najvýhodnejším typom HPMC majúcim viskozitu 5 mPa.s. je komerčná HPMC 2910 5 mPa.s. Podobne výhodný typ HPMC je zmiešaný s polyetylénglykolom 400, komerčne dostupným od Colorcon (UK) pod názvom Opadry™ OY-7240 clear.

Hmotnostný pomer polymér : liek je v rozmedzí od 17 : 1 do 1 : 5, výhodne od 10 : 1 do 1 : 3. V prípade (HPMC 2910 5 mPa.s) : (galantamín- HBr) môže byť uvedený pomer od približne 10 : 1 do približne 1 : 3, a optimálne je od 7 : 1 do 1 : 2. Hmotnostný pomer galantamínu . HBr k iným polymérom rozpustným vo vode môže byť určený odborníkom v odbore priamym experimentovaním. Spodný limit je určený praktickými obmedzeniami.

Konkrétne sa predkladaný vynález týka častíc, ktoré obsahujú (a) centrálne jadro okrúhleho alebo sférického tvaru; (b) vrstvu alebo povlak tvorený polymérom rozpustným vo vode a hydrobromidovou soľou galantamínu (1 : 1); (c) voliteľne prídavnú vrstvu tvorenú tesniacim (obalovým) polymérovým povlakom a (d) membránový povlak riadiaci rýchlosť uvoľňovania. Jadro má priemer od približne 250 do približne 1180 μηι (16-60 mesh), výhodne od približne 600 do približne 1180 μηι (16-30 mesh).

Pelety, perly alebo jadierka uvedených rozmerov môžu byť získané presiatím cez nominálne štandardné testovacie sitá, ako sú opísané v CRC Handbook, 64. vydanie, strana F-114. Nominálne štandardné sitá sú charakterizované šírkou otvorov (pm), DIN 4188 /mm), ASTM E 11-70 (No), Tyler^R (mesh) alebo BS 410 (mesh) štandardnými hodnotami. V tomto opise a patentových nárokoch sú veľkosti častíc opisované podľa šírky otvorov v μηι a podľa príslušných čísel sita v ASTM E11-70 štandarde.

Materiály vhodné na použitie ako jadrá v časticiach podľa predkladaného vynálezu sú voliteľné, s podmienkou, že uvedené materiály sú farmaceutický prijateľné a majú vhodné rozmery (približne 16-60 mesh) a tvrdosť. Príkladmi takých materiálov sú polyméry, ako sú napríklad plastové živice; anorganické substancie, ako je napríklad oxid kremičitý, sklo, hydroxyapatit, soli (napríklad chlorid sodný alebo draselný, uhličitan vápenatý alebo horečnatý) a podobne; organické substancie, napríklad aktívny uhlík, kyseliny (citrónová, fúmarová, vínna, askorbová a podobné kyseliny) a sacharidy a ich deriváty. Osobitne vhodnými materiálmi sú sacharidy, ako sú cukry, oligosacharidy, polysacharidy a ich deriváty, ako je napríklad glukóza, ramnóza, galaktóza, laktóza, sacharóza, manitol, sorbitol, dextrín, maltodextrín, celulóza, mikrokryštalická celulóza, karboxymetylcelulóza sodná, škroby (kukuričný, ryžový, zemiakový, pšeničný, tapiokový) a podobné sacharidy.

Osobitne výhodným materiálom na použitie ako jadro v časticiach podľa predkladaného vynálezu sú sacharidové sféry 16 - 60 mesh (USP 22/NF XVII, strana 1989), ktoré sa skladajú z 62,5 - 91,5 % (hmotn./hmotn.) sacharózy a zvyšok je tvorený škrobom a tiež dextrínmi, ktoré sú farmaceutický inertné alebo neutrálne. Preto sa tieto jadrá označujú takisto ako neutrálne pelety.

Podľa hmotnostného pomeru lieku : polyméru tvorí polymér rozpustný vo vode a galantamín buď vrstvu (pomer > 10 : 1), alebo povlak, alebo povlakový film (pomer < 10 : 1).

Alternatívne k dosiaľ opísaným liekom prevrstveným alebo potiahnutým inertným peletám môžu byť vhodné častice obsahujúce galantamín tiež tvorené granulami alebo sféroidmi (sférickými granulami) pripravenými v odbore známymi metódami granulovania a sféronizácie.

Povlak riadiaci rýchlosť uvoľňovania obsahuje polymér nerozpustný vo vode a voliteľne zmäkčovacie činidlo. Uvedeným polymérom je etylcelulóza a zmäkčovacie činidlo je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej dibutylsebakát, dietylftalát a trietylcitrát. Je výhodné modifikovať vlastnosti polyméru nerozpustného vo vode pridaním určitého množstva polyméru rozpustného vo vode, ako bolo opísané, napríklad HPMC. Pre častice podľa predkladaného vynálezu môže byť pomer etylcelulózy : HPMC v rozmedzí od 100 : 0 do približne 70 :

: 30, lepšie od približne 80 : 20 do približne 72,5 : 27,5, a ešte lepšie od približne 75 : 25 do približne 72,5 : : 27,5. Povlak riadiaci rýchlosť uvoľňovania môže byť aplikovaný na jadrá potiahnuté liekom vo vodnej disperzii (Aquacoat™, Surelease™) alebo ako roztok v organickom rozpúšťadle. Vhodné organické rozpúšťacie systémy obsahujú alkohol, napríklad metanol alebo etanol, a voliteľne chlórovaný uhľovodík, ako napríklad dichlórmetán.

Hmotnosť povlaku riadiaceho rýchlosť uvoľňovania je v rozmedzí od 3 % do 15 % hmotnosti nepotiahnutej častice, lepšie od približne 40 % do približne 12 %. Rýchlosť uvoľňovania aktívnej zložky z častice je približne nepriamo úmerná sile povlaku riadiaceho rýchlosť uvoľňovania.

Obalový povlak je voliteľne prítomný medzi jadrom lieku a povlakom riadiacim rýchlosť uvoľňovania. Obalový povlak je aplikovaný na jadrá potiahnuté liekom na prevenciu zlepovania častíc počas procesu a na prevenciu úniku lieku do povlaku riadiaceho rýchlosť uvoľňovania. Výhodne je ako obalová polymérová vrstva použitá tenká vrstva HPMC 2910 5 mPa.s a polyetylénglykolu (PEG), výhodne polyetylénglykolu 400.

Ďalej, častice podľa predkladaného vynálezu môžu obsahovať rôzne prísady, ako sú zahusťovacie činidlá, klzné činidlá, surfaktanty, konzervačné činidlá, činidlá vytvárajúce komplexy a chelatačné činidlá, elektrolyty a iné aktívne činidlá.

Častice môžu byť plnené do kapsúl z tuhej želatíny, ktoré obsahujú terapeuticky účinné množstvo, napríklad 8-32 mg, aktívnej zložky vo forme jednej dávky. Výhodný farmakokinetický profil (rýchly nástup účinku, vrcholová hodnota a priebežné hodnoty) je získaný vtedy, keď je 70 - 80 % galantamínu obsiahnutých v častici s riadeným uvoľňovaním a zostávajúcich 20 až 30 % galantamínu je obsiahnutých vo forme s okamžitým uvoľňovaním, výhodne je 75 % galantamínu obsiahnutých v častici s riadeným uvoľňovaním a 25 % galantamínu je obsiahnutých vo forme s okamžitým uvoľňovaním.

Na dosiahnutie požadovanej farmakokinetiky môžu byť dávkové formy naplnené časticami, ktoré uvoľňujú aktívnu zložku rôznou rýchlosťou, kde aspoň jeden typ častíc uvoľňuje aktívnu zložku pomaly a aspoň jeden typ častíc uvoľňuje aktívnu zložku rýchlejšie, najlepšie okamžite, ako je to pri častici bez povlaku riadiaceho rýchlosť uvoľňovania. Rôzne častice môžu byť postupne plnené do kapsúl, alebo môžu byť vopred zmiešané a takto získaná zmes môže byť plnená do kapsúl (pokiaľ sa berie do úvahy možná segregácia).

Alternatívne môžu častice s riadeným uvoľňovaním podľa predkladaného vynálezu ďalej obsahovať vrchný povlak tvorený polymérom rozpustným vo vode, ako bol opísaný, a galantamínom, ktorý sa uvoľňuje prakticky ihneď po prehltnutí a tak zaisťuje rýchly nástup účinku.

Alternatívnym riešením získania dávkovej formy s požadovaným farmakokinetickým profilom, konkrétne rýchlym nástupom účinku, vrcholovou hodnotou a priebežnými hodnotami, je naplnenie kapsuly časticami s riadeným uvoľňovaním, ako boli opísané (70 až 80 %, výhodne 75 % dávky galantamínu) spoločne s jednou alebo viacerými minitabletami, ktoré obsahujú zvyšných 20 až 30 %, výhodne 25 % galantamínu. Vhodné tablety obsahujúce galantamín s okamžitým uvoľňovaním boli opísané skôr vo WO-97/47304.

Predkladaný vynález sa tiež týka spôsobov prípravy prostriedkov podľa predkladaného vynálezu, ktoré zahŕňajú zmiešanie galantamínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli s prísadou rozpustnou vo vode za zisku jadra lieku, voliteľne aplikáciu obalového povlaku na jadro lieku, a potom aplikáciu povlaku riadiaceho rýchlosť uvoľňovania.

Častice podľa predkladaného vynálezu sú výhodne pripravené nasledujúcim spôsobom. Poťahový roztok obsahujúci liek sa pripraví rozpustením vhodného množstva galantamínu . HBr a polyméru rozpustného vo vode vo vhodnom systéme rozpúšťadiel. Vhodným systémom rozpúšťadiel je prečistená voda alebo alkohol, výhodne etanol, ktorý môže byť denaturovaný, napríklad butanónom. Množstvo pevných materiálov, t. j. galantamínu . HBr a polyméru rozpustného vo vode, v povlakovom roztoku obsahujúcom liek, môže byť v rozmedzí od 10 do 30 % (hmotn./hmotn.) a výhodne je približne 25 %. Počas poťahovania sa roztok zvyčajne mieša.

Poťahovanie (v priemyselnom rozsahu) sa zvyčajne vykonáva na granulačnom prístroji s fluidným lôžkom (napríklad na Glatt typu WSG-30 alebo GPCF-30) vybavenom v dolnej časti Wursterovou postrekovacou vložkou (napríklad 18-palcovou Wursterovou vložkou). Poťahovanie v laboratórnom meradle môže byť vykonané na Glatt typu WSG-1 so 6-palcovou Wursterovou vložkou v dolnej časti. Parametre procesu závisia od použitého vybavenia.

Rýchlosť postreku musí byť starostlivo regulovaná. Príliš pomalá rýchlosť postreku môže viesť k tomu, že časť poťahovacieho roztoku uschne pri postreku a dôjde k strate produktu. Príliš vysoká rýchlosť postreku môže viesť k nadmernému navlhčeniu a následnej aglomerácii. Pokiaľ je aglomerácia najzávažnejším problémom, môže byť najskôr použitá nízka rýchlosť postreku a počas procesu môže byť táto rýchlosť zvýšená a častice môžu narastať rýchlejšie.

Atomizujúci tlak vzduchu, pomocou ktorého je poťahovací roztok aplikovaný, tiež ovplyvňuje priebeh poťahovaní. Nízky atomizujúci tlak vzduchu vedie k tvorbe väčších kvapiek a k zvýšeniu tendencie k aglomerácii. Vysoký atomizujúci tlak vzduchu vedie k riziku sušenia roztoku lieku postrekom, ale bolo zistené, že nejde o problém. Preto by mal byť atomizujúci tlak vzduchu nastavený na takmer maximálnu hladinu.

Fluidačný objem vzduchu môže byť upravovaný manipuláciou s vyčerpávacou vzduchovou chlopňou prístroja a mal by byť nastavený tak, aby bola dosiahnutá optimálna cirkulácia peliet. Príliš malý objem vzduchu spôsobí nedostatočnú fluidizáciu peliet; príliš veľký objem vzduchu bude interferovať s cirkuláciou peliet z dôvodov protichodných vzduchových prúdov vznikajúcich v prístroji. V predkladanom procese boli optimálne podmienky získané otvorením vyčerpávacej vzduchovej chlopne z asi 50 % vzhľadom na maximálne otvorenie a postupným zvyšovaním otvorenia na približne 60 % počas poťahovacieho procesu.

Poťahovací proces je výhodne vykonaný pri použití vstupnej teploty vzduchu v rozmedzí od približne 50 °C do približne 55 °C. Vyššie teploty môžu urýchliť proces, ale majú nevýhodu v tom, že odparovanie rozpúšťadla je tak rýchle, že poťahovací roztok nie je rovnomerne rozložený na povrchu peliet, čo vedie k tvorbe vrstvy s liečivom s vysokým obsahom pórov. Ako sa objem potiahnutých peliet zväčšuje, tak sa môže rozpúšťanie lieku znížiť až na neprijateľnú úroveň. Je samozrejmé, že optimálna teplota procesu ďalej závisí od použitého vybavenia, od charakteru jadra, od objemu šarže, rozpúšťadla a rýchlosti postreku.

Nastavenie parametrov na optimálne poťahovanie je podrobnejšie opísané v nasledujúcich príkladoch. Realizácia poťahovania za týchto podmienok viedla k dosiahnutiu reprodukovateľných výsledkov.

Na ďalšie zníženie reziduálnych koncentrácií rozpúšťadla v peletách po aplikácii povlaku riadiaceho rýchlosť uvoľňovania z organického roztoku môžu byť pelety sušené v akomkoľvek vhodnom sušiacom prístroji. Dobré výsledky môžu byť získané pri použití vákuového bubna-sušičky pracujúcej pri teplote od približne 60 °C do približne 90 °C, lepšie pri teplote približne 80 °C, redukovanom tlaku približne 150 - 400 mbar (15 - 40 kPa), výhodne 200 - 300 mbar (20 - 30 kPa), počas aspoň 24 hodín, lepšie približne 36 hodín.

Vákuový bubon-sušička výhodne rotuje pri minimálnej rýchlosti, napríklad pri 2 až 3 rpm. Po sušení môžu byť jadrá potiahnuté liekom preosiate.

Obalový povlak sa aplikuje na jadrá potiahnuté liekom v granulátore s fluidným lôžkom s Wursterovou postrekovacou vložkou v spodnej časti alebo v zariadení na poťahovanie práškom. Obalový poťahovací roztok môže byť pripravený rozpustením vhodného množstva obalového polyméru vo vhodnom systéme rozpúšťadiel. Takým systémom je, napríklad, prečistená voda alebo alkohol, výhodne etanol, ktorý môže byť denaturovaný, napríklad butanónom. Množstvo obalového poťahovacieho polyméru v obalovom poťahovacom postrekovom roztoku môže byť v rozmedzí od 5 do 10 % (hmotn./hmotn.) a výhodne je približne 6,6 %. Poťahovací obalový roztok sa výhodne mieša počas procesu poťahovania obalom. Vhodné podmienky sú podrobnejšie opísané v tu uvedenom príklade.

Po aplikácii obalovej polymérovej vrstvy môže byť nutný ďalší stupeň sušenia. Nadbytok rozpúšťadla môže byť ľahko odstránený pomocou spracovania v prístroji pri nastavených parametroch počas 5 až 15 minút po dokončení postreku.

Polymérová vrstva riadiaca rýchlosť uvoľňovania sa aplikuje na jadrá potiahnuté liekom (alebo obalom) v granulátore s fluidným lôžkom s Wursterovou postrekovacou vložkou v spodnej časti. Suspenzia alebo roztok povlaku riadiaceho rýchlosť uvoľňovania môže byť pripravená suspendovaním alebo rozpustením vhodného množstva polymérového povlaku riadiaceho rýchlosť uvoľňovania vo vhodnom systéme rozpúšťadiel. Takým systémom je, napríklad prečistená voda alebo alkohol, výhodne etanol, ktorý môže byť denaturovaný, napríklad butanónom, dichlórmetán, ktorý môže byť zmiešaný s alkoholom, výhodne metanolom alebo etanolom. Množstvo poťahovacieho polyméru pre povlak riadiaci rýchlosť uvoľňovania v postrekovom roztoku alebo suspenzii môže byť v rozmedzí od 5 do 40 % (hmotn./hmotn.) a výhodne je približne 30 %. Roztok alebo suspenzia povlaku riadiaceho rýchlosť uvoľňovania sa výhodne mieša počas postreku. Nastavenie parametrov v tomto poslednom stupni je v podstate rovnaké ako nastavenie parametrov v predchádzajúcom poťahovacom stupni. Vhodné podmienky sú podrobnejšie opísané v tu uvedenom príklade.

Všetky poťahovacie procesy sú uskutočnené v inertnej atmosfére, napríklad v atmosfére dusíka. Poťahovacie zariadenie by malo byť uzemnené a malo by byť vybavené vhodným systémom na spätné získavanie rozpúšťadla obsahujúcim účinný kondenzačný systém.

Častice môžu byť plnené do kapsúl z tuhej želatíny pri použití štandardných automatizovaných prístrojov na plnenie kapsúl. Vhodné uzemňovacie a deionizačné zariadenie by malo brániť vzniku elektrostatického náboja.

Rýchlosť plnenia kapsúl môže ovplyvňovať distribúciu hmotnosti a mala by byť sledovaná. Dobré výsledky boli dosiahnuté pri práci zariadenia pri približne 75 % až 85 % maximálnej rýchlosti a v mnohých prípadoch pri práci prístrojov pri maximálnej rýchlosti.

Dávkové formy podľa predkladaného vynálezu majúce výhodný farmakokinetický profil, ako bol opísaný, konkrétne rýchly nástup účinku a vrcholovú a priebežné hodnoty, sú schopné uvoľňovať v 500 ml USP tlmivého roztoku (pH 6,8) pri 37 °C v prístroji 2 (USP 23, <711> Dissolution, strana 1791 - 1793, lopatka, 50 rpm) od 20 do 40 % celkového množstva galantamínu . HBr počas 1 hodiny, a viac ako 80 % celkového množstva galantamínu . HBr počas 10 hodín. Uvedené dávkové formy poskytujú maximálnu plazmatickú koncentráciu galantamínu od 10 do 60 ng/ml a priemernú minimálnu plazmatickú koncentráciu od 3 do 15 ng/ml po opakovanom podaní počas dňa po dosiahnutí rovnovážneho stavu.

Prostriedky podľa predkladaného vynálezu dodávajú terapeuticky účinné množstvo galantamínu pacientovi na 24 hodín po podaní raz denne.

Predkladaný vynález sa tiež týka farmaceutických balení vhodných na komerčný predaj obsahujúcich zásobník, prostriedok obsahujúci galantamín podľa nároku 1 a príbalový leták určujúci spôsob podania uvedeného prostriedku.

Uvedené farmaceutické balenie môže byť upravené na titráciu dávky pre pacienta, ktorý je „naivný z hľadiska inhibítorov acetylcholínesterázy“, t. j. pre pacienta, ktorý dosiaľ neužíval inhibítor acetylcholínesterázy a ktorý by mal začať liečbu malými, dobre tolerovanými dávkami pred tým, ako bude dávka zvýšená na optimálnu dávku. Uvedené balenia zvyčajne obsahujú 21-35 denných dávkových jednotiek, kde (a) prvá skupina 7 až 14 dávkových jednotiek obsahuje od 5 do 10 mg galantamínu;

(b) druhá skupina 7 až 14 dávkových jednotiek obsahuje od 10 do 20 mg galantamínu;

(c) tretia skupina 7 až 14 dávkových jednotiek obsahuje od 15 do 30 mg galantamínu a (d) voliteľne štvrtá skupina 7 dávkových jednotiek obsahuje od 20 do 40 mg galantamínu.

Alternatívne môže byť uvedené farmaceutické balenie upravené na liečbu pacienta, ktorý je „tolerantný z hľadiska inhibítorov acetylcholínesterázy“, t. j. pacienta, ktorý už užíval inhibítor acetylcholínesterázy a ktorý toleruje optimálnu dávku. Uvedené balenie zvyčajne obsahuje denné dávkové jednotky obsahujúce od 15 do 30 mg galantamínu.

Vynález ďalej poskytuje spôsob liečby Alzheimerovej demencie a príbuzných demencií človeka za súčasnej redukcie (eliminácie) sprievodných nežiaducich účinkov súvisiacich s inhibítormi acetylcholínesterázy, pri ktorom je človeku, ktorý potrebuje takú liečbu, podané terapeuticky účinné množstvo galantamínu v prostriedku s riadeným uvoľňovaním podľa nároku 1, kde uvedené množstvo je dostatočné na zmiernenie uvedenej Alzheimerovej demencie a príbuzných demencií, ale je nedostatočné na spôsobenie vedľajších účinkov.

Príbuznými demenciami sa rozumie vaskuláma demencia, ochorenie súvisiace s Lewyho telieskami, autizmus, mentálna retardácia, bipoláme psychiatrické ochorenia, výbušné správanie, hyperaktivita spojená s poruchou pozornosti, závislosť, extrémna agresia, abstinenčné príznaky pri nikotinizme.

Nežiaducimi účinkami sa rozumie nevoľnosť, vracanie, únava, potenie a nespavosť.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Orálne kapsuly (Fl) obsahujúce 8 mg galantamínu CR

Zložky:

Galantamín, hydrobromid 10,253 mg (8 mg galantamínovej bázy)

Sacharidové sféry (18 - 20 mesh) 63,283 mg

HPMC 2910 5mPa.s 1,465 mg

Prečistená voda 37,105 μΐ *

HPMC 2910 5 mPa.s 1,500 mg

Polyetylénglykol 400 0,150 mg

Prečistená voda 23,350 μΐ *

Vodná disperzia etylcelulózy 10,220 mg (30 %)

Dibutylsebakát 0,73 6 mg

Prečistená voda 10,220 μΐ *

Kapsula č. 4 * Tieto zložky nie sú prítomné v konečnom produkte

Príprava (a) Suspenzia povlaku obsahujúceho liek

Hydrobromidová soľ galantamínu (123 g) sa suspenduje v 297 ml prečistenej vody a suspenzia sa zahreje na 70 - 80 °C. Za miešania sa v ohriatej suspenzii rozpustí HPMC 2910 5 mPa.s (17,58 g).

(b) Roztok obalového povlaku

Prečistená voda (93,4 g) sa zahreje na 70 - 80 °C a rozpustí sa v nej HPMC 2910 5 mPa.s (18 g) a polyetylénglykol 400 (1,8 g). Roztok sa potom ďalej nariedi prečistenou vodou (186,8 g).

(c) Disperzia povlaku riadiaceho rýchlosť uvoľňovania

Do pomaly miešanej vodnej disperzie etylcelulózy (122,6 g; 30 %) sa pridá dibutylsebakát (8,832 g). Disperzia sa nariedi prečistenou vodou (122,6 g).

(d) Poťahovanie

Granulačný prístroj s fluidným lôžkom (Glatt, typ WSG 1) vybavený 6-palcovou Wursterovou postrekovacou vložkou v spodnej časti sa naplní sacharidovými sférami s veľkosťou 18-20 mesh (759,4 g). Sféry sa zahrejú suchým vzduchom na teplotu približne 50 °C. Objem fluidizujúceho vzduchu sa riadi otvorením vyčerpávacej vzduchovej chlopne na približne 45 % maximálneho otvorenia. Suspenzia povlaku obsahujúceho liečivo sa postrekom nanesie na sféry pohybujúce sa v prístroji. Suspenzia sa nastrieka rýchlosťou približne 5 až 30 g.min.’¹ pri atomizujúcom tlaku vzduchu približne 1,6 - 4,0 baru (0,16 - 0,4 MPa). Po dokončení postreku sa potiahnuté sféry ďalej sušia vzduchom s teplotou 60 °C počas približne 2 minút. Potiahnuté sféry sa potom potiahnu obalovým povlakom pri použití rovnakých parametrov ako pri poťahovaní vrstvy obsahujúcej liek. Po sušení počas približne 2 minút sa sféry potiahnuté obalom nechajú vychladnúť na teplotu okolia a prenesú sa do bubna z nehrdzavejúcej ocele.

Granulačný prístroj s fluidným lôžkom (Glatt, typ WSG 1) vybavený 6-palcovou Wursterovou postrekovacou vložkou v spodnej časti sa naplní sférami potiahnutými obalom. Sféry sa zahrejú suchým vzduchom na teplotu približne 50 °C. Objem fluidizujúceho vzduchu sa riadi otvorením vyčerpávacej vzduchovej chlopne na približne 45 % maximálneho otvorenia. Suspenzia povlaku riadiaceho rýchlosť uvoľňovania sa postrekom nanesie na sféry pohybujúce sa v prístroji. Suspenzia sa nastrieka rýchlosťou približne 5 až 30 g.min.¹ pri atomizujúcom tlaku vzduchu približne 1,6 - 4,0 baru (0,16 - 0,4 MPa). Po sušení počas približne 2 minút sa sféry potiahnuté povlakom riadiacim rýchlosť uvoľňovania nechajú vychladnúť na teplotu okolia a prenesú sa do bubna z nehrdzavejúcej ocele.

(e) Sušenie a tvrdenie

Na odstránenie aglomerátov sa potiahnuté sféry preosejú na site s priemerom ôk 1,2 mm. Častice sa vložia do sušiacej pece na 2 hodiny pri teplote 60 °C tak, aby sa vytvrdil povlak riadiaci rýchlosť uvoľňovania.

(f) Plnenie do kapsúl

Častice sa plnia do kapsúl z tuhej želatíny (veľkosť 4) pri použití štandardných automatizovaných prístrojov na plnenie kapsúl (napríklad model GFK-1500, Hoffliger and Karg, Germany). Na získanie kapsúl s dobrou distribúciou hmotnosti sa rýchlosť plnenia zníži na približne 75 - 85 % maximálnej rýchlosti. Do každej kapsuly sa naplní približne 87,6 mg častíc, čo je ekvivalentné približne 8 mg galantamínu.

Príklad 2

Orálne kapsuly (F2) obsahujúce 8 mg galantamínu CR

Zložky:

Galantamín, hydrobromid 10,253 mg (8 mg galantamínovej bázy)

Sacharidové sféry (18-20 mesh) 63,283 mg

HPMC2910 5 mPa.s 1,465 mg

Prečistená voda 37,105 μΐ *

HPMC 2910 5 mPa.s 1,500 mg

Polyetylénglykol 400 0,150 mg

Prečistená voda 23,350 μΐ *

Vodná disperzia etylcelulózy 25,550 mg (30 %)

Dibutylsebakát 1,840 mg

Prečistená voda 25,550 μΐ *

Kapsula č. 4 * tieto zložky nie sú prítomné v konečnom produkte

Príprava

Príprava bola identická s prípravou opísanou v príklade 1 s výnimkou prípravy disperzie povlaku riadiaceho rýchlosť uvoľňovania.

(c) Disperzia povlaku riadiaceho rýchlosť uvoľňovania

Do pomaly miešanej vodnej disperzie etylcelulózy (306,6 g; 30 %) sa pridá dibutylsebakát (22,08 g).

Disperzia sa nariedi prečistenou vodou (306,6 g).

Príklad 3

Biologická dostupnosť

Biologická dostupnosť jednej orálnej dávky dvoch prípravkov s riadeným uvoľňovaním z príkladov 1 a 2 bola porovnávaná s biologickou dostupnosťou tablety s okamžitým uvoľňovaním (F3) (WO 97/47304) obsahujúcej 4 mg galantamínu, ktorá sa podávala dvakrát denne v intervale 8 hodín. Plazmatické koncentrácie galantamínu zdravých dobrovoľníkov (12) boli určené HPLC a priemerné hodnoty boli vyrátané z jednotlivých meraní, ako sú opísané v nasledujúcej tabuľke.

čas (hodiny)	F1	F2	F3
0	nd	nd	nd
0, 5	1,6	nd	16,4
1	7,3	nd	24,1
1,5	11,5	nd	20,3

2	16,3	1,8	18,3
3	23, 8	3,7	16,9
4	26,7	6,3	14,5
6	25,2	9,5	11,3
8	22,5	10, 5	9,3
8,5			18
9			24,5
9,5			25,5
10	18,6	11,1	23,7
11			22,7
12	15,1	12,0	19,3
14	13,4	12,4	15,2
16	10,8	11,7	12,7
24	6, 0	8,8	6, 6
30	3,5	6,1	3,5
36	2,0	4,3	2,0
48	nd	1,6	nd

nd = nedetekovateľné (1 ng/ml)

Príklad 4

Orálne kapsuly (F4) obsahujúce 8 mg galantamínu (75 % CR peliet a 25 % IR tabliet)

Zložky

Sacharidové sféry (18-20 mesh) Galantamín, hydrobromid HPMC 2910 5 mPa.s Prečistená voda

HPMC 2910 5 mPa.s Polyetylénglykol 400 Metylénchlorid Etanol 96 % (obj./obj.)

HPMC 2910 5 mPa.s Etylcelulóza 20 mPa.s Dietylftalat Metylénchlorid Etanol 96 % (obj./obj.) Galantamín, hydrobromid

63,482 mg

7,69 mg (6 mg galantamínovej bázy) 0,641 mg

42,932 /zl *

1,436 mg 0,145 mg

12,385 /zl *

10,858 mg *

1,101 mg 3,308 mg 0,881 mg

31,077 /zl *

27,244 mg *

2,563 mg (2 mg galantamínovej bázy)

Postrekom sušená zmes monohydrátu laktózy a mikrokryštalickej celulózy (75 : 25) 49,302 mg Koloidný bezvodý oxid kremičitý 0,11 mg

Crospolyvidon 2,750 mg

Stearan horečnatý 0,275 mg * tieto zložky sa nevyskytujú v konečnom produkte

Príprava (a) Suspenzia povlaku obsahujúceho liek

Hydrobromidová soľ galantamínu sa suspenduje v prečistenej vode a suspenzia sa zahreje na 70 - 80 °C. Za miešania sa v ohriatej suspenzii rozpustí HPMC 2910 5 mPa.s.

(b) Roztok obalového povlaku

Metylénchlorid a etanol sa zmiešajú dohromady a v tejto zmesi sa rozpustí polyetylénglykol a HPMC 2910 5 mPa.s.

(c) Disperzia povlaku riadiaceho rýchlosť uvoľňovania

Metylénchlorid a etanol sa zmiešajú a za miešania sa do roztoku pridá etylcelulóza 20 mPa.s, HPMC 2910 5 mPa.s a dietylftalát.

(d) Vrstvenie a poťahovanie

Granulačný prístroj s fluidným lôžkom (Glatt) vybavený Wursterovou postrekovacou vložkou v spodnej časti sa naplní sacharidovými sférami s veľkosťou 18-20 mesh. Sféry sa zahrejú suchým vzduchom na teplotu približne 50 °C. Objem fluidizujúceho vzduchu sa riadi otvorením vyčerpávacej vzduchovej chlopne na približne 45 % maximálneho otvorenia. Suspenzia povlaku obsahujúceho liečivo sa postrekom nanesie na sféry pohybujúce sa v prístroji. Po dokončení postreku sa potiahnuté sféry ďalej sušia vzduchom s teplotou 60 °C počas približne 2 minút. Potiahnuté sféry sa potom potiahnu obalovým povlakom pri použití rovnakých parametrov ako pri poťahovaní vrstvy obsahujúcej liek. Po sušení približne 2 minút sa sféry potiahnuté obalom nechajú vychladnúť na teplotu okolia a prenesú sa do bubna z nehrdzavejúcej ocele.

Granulačný prístroj s fluidným lôžkom (Glatt) vybavený Wursterovou postrekovacou vložkou v dolnej časti sa naplní sférami potiahnutými obalom. Sféry sa zahrejú suchým vzduchom na teplotu približne 50 °C. Objem fluidizujúceho vzduchu sa riadi otvorením vyčerpávacej vzduchovej chlopne na približne 45 % maximálneho otvorenia. Suspenzia povlaku riadiaceho rýchlosť uvoľňovania sa postrekom nanesie na sféry pohybujúce sa v prístroji. Po sušení približne 2 minút sa sféry potiahnuté povlakom riadiacim rýchlosť uvoľňovania nechajú vychladnúť na teplotu okolia, preosejú sa a prenesú sa do bubna z nehrdzavejúcej ocele.

(e) Minitableta s okamžitým uvoľňovaním

Galantamín, hydrobromidová soľ, postrekom sušená zmes monohydrátu laktózy a mikrokryštalickej celulózy (75 : 25), koloidný bezvodý oxid kremičitý, crospolyvidon a stearan horečnatý sa zmiešajú v planétovej miešačke a stlačia sa v tabletovacom prístroji za zisku minitabliet s hmotnosťou 55 mg.

(f) Plnenie do kapsúl

Potiahnuté sféry a minitablety s okamžitým uvoľňovaním sa plnia do kapsúl z tuhej želatíny (veľkosť 0) pri použití štandardných automatizovaných prístrojov na plnenie kapsúl (napríklad model GFK-1500, Hoffliger and Karg, Germany).

Príklad 5

Orálne kapsuly obsahujúce galantamín (F5, F6, F7, F8)

Zložky:

Sacharidové sféry (18-20 mesh) Galantamín, hydrobromid

HPMC 2910 5 mPa.s a PEG 400

Prečistená voda

HPMC 2910 5 mPa.s Etylcelulóza 20 mPa.s Dietylftalát Metylénchlorid Etanol 96 % (obj./obj.)

Galantamín, hydrobromid

HPMC 2910 5 mPa.s a PEG 400

63,624 mg

7,69 mg (6 mg galantamínovej bázy)

12,687 mg (Opadry(tm) OY-7240 Clear, Colorcon)

267,693 μΐ *

1,260 mg 3,780 mg 1,008 mg

46,772 μΐ *

31,184 mg *

2,563 mg (2 mg galantamínovej bázy)

4,229 mg (Opadry(tm) OY-7240 Clear, Colorcon)

Prečistená voda

89,321 μΐ

Kapsuly veľ. č. 4, 2, 1 a 0.

* tieto zložky sa nevyskytujú v koncovom produkte

Príprava (a) Roztok povlaku obsahujúceho liek

Hydrobromidová soľ galantamínu a Opadry OY-7240 Clear sa rozpustí v prečistenej vode pri teplote okolia.

(b) Roztok povlaku riadiaceho rýchlosť uvoľňovania

(c) Roztok vrchného povlaku obsahujúceho liek

(d) Poťahovanie

Granulačný prístroj s fluidným lôžkom (Glatt) vybavený Wursterovou postrekovacou vložkou v spodnej časti sa naplní sacharidovými sférami s veľkosťou 18-20 mesh. Sféry sa zahrejú suchým vzduchom na teplotu približne 50 °C. Objem fluidizujúceho vzduchu sa riadi otvorením vyčerpávacej vzduchovej chlopne na približne 45 % maximálneho otvorenia. Suspenzia povlaku obsahujúceho liečivo sa postrekom nanesie na sféry pohybujúce sa v prístroji. Po dokončení postreku sa potiahnuté sféry ďalej sušia vzduchom s teplotou 60 °C počas približne 2 minút. Roztok povlaku riadiaceho rýchlosť uvoľňovania sa postrekom nanesie na sféry pohybujúce sa v prístroji. Po sušení približne 2 minúty sa sféry potiahnuté povlakom riadiacom rýchlosť uvoľňovania potiahnu postrekom horného povlaku obsahujúceho liek. Po sušení približne 2 minúty sa sféry potiahnuté horným povlakom nechajú vychladnúť na teplotu okolia, preosejú sa a prenesú sa do bubna z nehrdzavejúcej ocele.

(e) Plnenie do kapsúl

Sféry s horným povlakom (96,841 mg; 193,683 mg; 290,524 mg; 387,365 mg) sa plnia do kapsúl z tuhej želatíny (veľkosť 4, 2, 1, 0) pri použití štandardných automatizovaných prístrojov na plnenie kapsúl (napríklad model GFK-1500, Hoffliger and Karg, Germany), za zisku orálnych kapsúl obsahujúcich, v príslušnom poradí, 8 mg, 16 mg, 24 mg a 32 mg galantamínovej bázy.

Príklad 6

Orálne kapsuly obsahujúce galantamín (F9) (75 % CR pelety, 25 % IR horný povlak)

Sféry s o čosi rýchlejším uvoľňovaním sa pripravia znížením pomeru etylcelulózy 20 mPa.s k HPMC 2910 5 mPa.s na 72,5 : 27,5 (v porovnaní s pomerom 75 : 25 v predchádzajúcom príklade).

Príklad 7

Rozpúšťanie sfér s horným povlakom in vitro

Porovnávacie testy rozpúšťania in vitro boli vykonané so sférami s horným povlakom F5 až F8 a F9. Médium bolo 500 ml USP tlmivého roztoku pH 6,8 pri 37 °C v prístroji 2 (USP 23, <711> Dissolution, strana 1791 - 1793, lopatka, 50 rpm). Boli získané nasledujúce výsledky:

F5-F8

Vyrátaná koncentrácia (% hmotn./hmotn.) aktívnej dávky

Čas (min.)	vzorka 1	vzorka 2	vzorka 3	vzorka 4	vzorka	vzorka 5	Priemer 6
0	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
60	32,20	30,44	37,47	30,44	30,44	38,05	33,17
120	42,54	42,37	48,39	41,37	42,54	42,54	43,13
240	58,93	60,10	65,96	61,27	61,27	61,27	61,47
480	85,47	80,20	84,30	81,96	81,37	80,79	82,35
720	91,52	90,35	97,37	99,13	92,11	87,42	92,98
1080	96,59	97,18	102,45	102,45	99,52	98,94	99,52
1410	96,40	97,57	103,42	103,42	100,5	101,08	100,40

F9

Vyrátaná koncentrácia (% hmotn./hmotn.) aktívnej dávky

Čas (min.)	vzorka 1	vzorka 2	vzorka 3	vzorka 4	vzorka 5	vzorka 6	Priemer
0	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
60	38,9	36,0	36,5	39,5	33,4	37,2	32,86
120	60,3	55,7	56,9	60,4	60,9	55,1	58,2
240	89,5	81,8	86,2	86,7	91,2	84,0	86,6
480	103,4	103,6	95,9	101,7	100,8	105,8	101,9
720	107,0	99,0	104,0	103,1	109,1	100,8	103,8

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY c i sa sa tým, že filmotvomým polymérom roz1. Prostriedok s riadeným uvoľňovaním obsahujúci galantamín ako aktívnu zložku, vyznačujút ý m , že obsahuje častice obsahujúce galantamín alebo jeho farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou, farmaceutický prijateľnú prísadu rozpustnú vo vode a voliteľne iné farmaceutický prijateľné prísady, kde uvedené častice sú potiahnuté membránovým povlakom riadiacim rýchlosť uvoľňovania, obsahujúcim vo vode nerozpustný polymér a prípadne zmäkčovadlo.
2. Prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že galantamín je vo forme hydrobromidovej soli galantamínu s molámym pomerom HBr ku galantamínu 1:1.
3. Prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že prísadou rozpustnou vo vode je fdmotvomý polymér.
4. Prostriedok podľa nároku 3, vyznačujúci pustným vo vode je polymér majúci zdanlivú viskozitu 1 až 100 mPa.s, keď je rozpustený v 2 % vodnom roztoku s teplotou 20 °C.
5. Prostriedok podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že polymér rozpustný vo vode je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej:

- alkylcelulózy, ako je metylcelulóza;

- hydroxyalkylcelulózy, ako je hydroxymetylcelulóza, hydroxyetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza a hydroxybutylcelulóza;

- hydroxyalkylalkylcelulózy, ako je hydroxyetylmetylcelulóza a hydroxypropylmetylcelulóza;

- karboxyalkylcelulózy, ako je karboxymetylcelulóza;

soli alkalických kovov karboxyalkylcelulóz, ako je karboxymetylcelulóza sodná;

- karboxyalkylalkylcelulózy, ako je karboxymetyletylcelulóza;

- estery karboxyalkylcelulóz; škroby;

- pektíny, ako je karboxymetylamylopektín;

- deriváty chitínu, ako je chitosán;

- polysacharidy, ako je kyselina alginová, jej soli alkalických kovov a amónne soli, karagény, galaktomanány, tragant, agar-agar, arabská guma, guárová živica a xantánová živica;

- polyakrylové kyseliny a ich soli;

- polymetakrylové kyseliny a ich soli, metakrylátové kopolyméry;

- polyvinylalkohol;

- polyvinylpyrolidón, kopolyméry polyvinylpyrolidónu s vinylacetátom;

- polyalkylénoxidy, ako je polyetylénoxid a polypropylénoxid a kopolyméry etylénoxidu a propylénoxidu.
6. Prostriedok podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že polymérom rozpustným vo vode je hydroxypropylmetylcelulóza so zdanlivou viskozitou 5 mPa.s v 2 % vodnom roztoku pri 20 °C.
7. Prostriedok podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že hmotnostný pomer hydroxypropylmetylcelulózy ku galantamínu je v rozmedzí od 17 : 1 do 1
8. Prostriedok podľa nároku 2, vyznačujúci sa

5.

tým, že hydrobromidová soľ galantamínu s molámym pomerom HBr ku galantamínu 1:1a polymér vytvárajúci film rozpustný vo vode sú navrstvené alebo potiahnuté na inertnú globulu.
9. Prostriedok podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že inertnými globulami sú sacharidové globuly s veľkosťou 1180 - 250 μτη.
10. Prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že polymérom nerozpustným vo vode je etylcelulóza a zmäkčovacie činidlo je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej dibutylsebakát, dietylftalát a trietylcitrát.
11. Prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že membránový povlak riadiaci rýchlosť uvoľňovania tvorí od 3 % do 15 % hmotn. nepotiahnutej častice.
12. Prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že medzi jadrom obsahujúcim galantamín alebo jeho farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou a membránovým povlakom riadiacim rýchlosť uvoľňovania je tesniaci povlak.
13. Prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12, vyznačujúci sa tým, že ďalej obsahuje vrchný povlak obsahujúci galantamín a polymér rozpustný vo vode.
14. Prostriedok podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že je schopný uvoľňovať v USP tlmivom roztoku s pH 6,8 pri 37 °C v lopatkovom prístroji pracujúcom pri rýchlosti otáčania miešača 50 otáčok za minútu od 20 do 40 % hmotn. celkového množstva galantamínu . HBr počas 1 hodiny, a viac ako 80 % celkového množstva galantamínu . HBr počas 10 hodín.
15. Dávková forma, vyznačujúca sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo prostriedku s riadeným uvoľňovaním podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 14.
16. Dávková forma podľa nároku 15, vyznačujúca sa tým, že je schopná dodať terapeuticky účinné množstvo galantamínu pacientovi počas 24 hodín pri podávaní raz denne.
17. Dávková forma podľa nároku 15, vyznačujúca sa tým, že časť galantamínu je prítomná vo forme s okamžitým uvoľňovaním.
18. Dávková forma podľa nároku 17, vyznačujúca sa tým, že uvedenou formou s okamžitým uvoľňovaním sú častice podľa nároku 1 bez povlaku riadiaceho rýchlosť uvoľňovania.
19. Dávková forma podľa nároku 17, vyznačujúca sa tým, že uvedenou formou s okamžitým uvoľňovaním sú minitablety s okamžitým uvoľňovaním.
20. Dávková forma podľa nároku 17, vyznačujúca sa tým, že uvedenou formou s okamžitým uvoľňovaním sú prostriedky s riadeným uvoľňovaním podľa nároku 14.
21. Dávková forma podľa nároku 15, vyznačujúca sa tým, že je schopná poskytnúť priemernú maximálnu plazmatickú koncentráciu galantamínu od 10 do 60 ng/ml a priemernú minimálnu plazmatickú koncentráciu galantamínu od 3 do 15 ng/ml pri opakovanom podávaní každý deň za podmienok rovnovážneho stavu.
22. Farmaceutické balenie vhodné na komerčný predaj, vyznačujúce sa tým, že obsahuje zásobník, prostriedok obsahujúci galantamín podľa nároku 1 a príbalový leták určujúci spôsob podania uvedeného prostriedku.
23. Farmaceutické balenie podľa nároku 22, upravené na titráciu dávky pacientovi, ktorý je naivný z hľadiska inhibítorov acetylcholínesterázy, vyznačujúce sa tým, že obsahuje 21-35 denných dávkových jednotiek, kde (a) prvá skupina 7 až 14 dávkových jednotiek obsahuje od 5 do 10 mg galantamínu;

(b) druhá skupina 7 až 14 dávkových jednotiek obsahuje od 10 do 20 mg galantamínu;

(c) tretia skupina 7 až 14 dávkových jednotiek obsahuje od 15 do 30 mg galantamínu a (d) voliteľne štvrtá skupina 7 dávkových jednotiek obsahuje od 20 do 40 mg galantamínu.
24. Farmaceutické balenie podľa nároku 22, určené na liečbu pacienta, ktorý je tolerantný z hľadiska inhibítorov acetylcholínesterázy, vyznačujúce sa tým, že obsahuje denné dávkové jednotky obsahujúce od 15 do 30 mg galantamínu.
25. Spôsob prípravy prostriedku podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa zmiešanie galantamínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli s prísadou rozpustnou vo vode za vzniku jadra lieku, voliteľne aplikáciou tesniaceho povlaku na jadro lieku, a potom aplikáciu membránového povlaku riadiaceho rýchlosť uvoľňovania.
26. Použitie terapeuticky účinného množstva galantamínu na výrobu prostriedku s riadeným uvoľňovaním liečiva podľa nároku 1 na liečenie Alzheimerovej demencie a príbuzných demencií človeka za súčasnej redukcie alebo eliminácie sprievodných nežiaducich účinkov súvisiacich s inhibítormi acetylcholínesterázy, kde uvedené množstvo je dostatočné na zmiernenie uvedenej Alzheimerovej demencie a príbuzných demencií, aleje nedostatočné na spôsobenie vedľajších účinkov.
27. Použitie podľa nároku 26, pri ktorom príbuzné demencie patria do skupiny zahŕňajúcej vaskulárne demencie, ochorenia súvisiace s Lewyho telieskami, autizmus, mentálnu retardáciu, bipoláme psychiatrické ochorenia, výbušné správanie, poruchy pozornosti, hyperaktivitu, zneužívanie látok, extrémne agresie, poruchy chovania, abstinenčné príznaky pri nikotinizme.
28. Použitie podľa nároku 26, pri ktorom nežiaduce účinky sú vybrané zo skupiny zahŕňajúcej nevoľnosť, vracanie, únavu, potenie a nespavosť.