TWI262079B - Controlled release Galantamine formulation - Google Patents

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TWI262079B
TWI262079B TW088122698A TW88122698A TWI262079B TW I262079 B TWI262079 B TW I262079B TW 088122698 A TW088122698 A TW 088122698A TW 88122698 A TW88122698 A TW 88122698A TW I262079 B TWI262079 B TW I262079B
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John Paul Mcgee
Paul Marie Victor Gilis
Weer Marc Maurice Germain De
Conde Valentin Florent Vict De
Bruijn Herman Johannes Cath De
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Janssen Pharmaceutica Nv
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Description

1262079
OH
A7 B7 五、發明說明（/ ) 本發明係關於供口服用藥的控制釋放之加蘭特胺組成 物，以及此控制釋放的組成物之製備方法。 一種第三生物鹼之加蘭特胺⑴經從Caucasian雪花 Galanthus woronowi^^ ^ ^^(Proskumina, N.F. and Yakileva, A.P. 1952, Alkaloids of Galanthus woronowi. II. Isolation of a new alkaloid. (In Russian.) Zh. Obschchei Khim (J. Gen. Chem·) 22, 1899-1902)，其也可從雪花蓮分離(B〇it， 1954)〇 ’ 加蘭特胺之化學名稱為[4aS-(4a a，6 yg，8aR*)]-4a，5,9， l〇，ll，12-六氫-3-甲氧基-11-甲基-6H-苯並呋喃並[3a，3,2-ef] [2]苯並吖庚因-6_醇，包括鹼化合物及其溴酸鹽，加蘭特 胺為熟知的乙醯基膽鹼酯酶抑制劑，其在菸鹼酸受體部位 有活性但在毒簟鹼受體部位則無，其可通過人類之血腦障 壁，且在有效醫療量下沒有存在嚴重的副作用。 加蘭特胺在東方聯盟國家的麻醉實務中廣泛地作為箭 毒逆轉劑使用（見Paskow，1986之回顧文獻)且實驗性地在 西方使用（見Bretagne and Valetta，1965; Wislicki，1967; Consanitis，1971)。
Waldheim (Sanochemia Gruppe)自從 197〇年在德國及 '3〜 木紙張K度適用中國國家標準（CNS)y\.丨規格（210 x 297公釐） -----1------裝 *-----T U—訂 <-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作钍印^^
1262079 五、發明說明（>) 奥地利以Nlvaiin™販售加蘭特胺作為例如面部神經痛之指 示。 一加蘭4寸胺或其同系物或藥學上可接受之酸加成鹽製備 =劑供治療阿耳滋海默氏癡呆症(AD)及相關癡呆症之用 途經揭不在EP-〇,236,684 (US-4,663,318)，此專利只-般性 地揭示加蘭特胺可能的劑量形式。 CA-1，326,632廣泛地揭示加蘭特胺之慢性釋放配方。 加蘭特胺供治療酒精中毒之用途及經由皮膚醫療系統 (TTS)或貼布之用藥揭示在Ep_〇,449,247及w〇_94^ 67〇7， 同樣地，加蘭特胺在使用經由皮膚醫療系統(TTS)或貼布 之用藥治療尼古丁癩之用途揭示在WO-94/16708，神經氣 體中毒之治療揭示在DE_4,342，174。 —Snormson的多份申請案揭示加蘭特胺、其同系物及 藥车上了接受之鹽類製備藥劑供治療躁狂(US-5,336,675) 、、k性疲勞徵候群(CFS)(EP-0,5l5,3〇2;uS-5,3l2,817)、苯 並一吖庚因治療之負效應阳>-〇,515,3叫及治療精神*** 症(1^-5,633,238)，在這些申請案及專利中，例如在1；8_ 5’312,817，&供加蘭特胺溴酸鹽之多種立即釋放片劑配方 〇 WO-97/47304揭示經由直接壓縮製備之加蘭特胺的快 速溶解或立即釋放片劑，這些及其他此項技藝中已知的立 即釋放片劑是每天在8小時間隔下用藥兩次(b.i d)或三次 (t.i.d·)，血漿中活形成份的量通常急速增加(早開始的τ_^ 及相當高的Cmax)且快速下降(約6至8小時後深降）。 . r I--------裝------Γ --訂'--------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本纸张义度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 297公釐） 1262079 Λ7 B7_ 五、發明說明（今） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
當在需要時達到有效血聚量，則加蘭特胺的治療可視 為最佳化，此外，最大值(cmax)必須儘可能低，以便減低 發^可能的副作用及其嚴重性，前述要求不只適用於單一 劑里用藥，也適用於重複劑量用藥(直到達成穩定狀態情 形），具體地說，當治療患有阿耳滋海默氏症的病人時， 可以預期最佳的效應是在日間維持有效的血聚量，在夜間 的加蘭特胺血敷量可以較低，對於治療其他情形，例如治 療睡眠障礙的呼吸例如打鼾及窒息(WO_97/22339)，可以 預期，到相反的情形，也就是說在夜間維持有效的血漿量 ’且里在日間降低，為了病人及看護者之利益，極度需要 一種藥學劑量形式，其每天只需要用藥—次且在8小時(夜 間)至16小時（日間)產生有效的血漿量。 本發明係關於含加蘭特胺作為活性成份之控制釋放的 配方，其特徵是包括含加蘭特胺或其藥學上可接受之酸加 f鹽、水溶性藥學上可接受之賦形劑及視需要選用的其他 藥2上可接受之賦形劑之顆粒，該顆粒被釋放速率控制膜 包覆，含有效治療量的該控制釋放配方之劑量形式可每天 #人、、二由口服用藥至病人，在較佳的劑量形式中，部份力口 蘭特fee疋存在為立即釋放形式，例如沒有被釋放速率控制 膜包覆之顆粒，或為立即釋放的迷你片劑，或為在控制釋 放配方上的外層膜。 根據本發明含加蘭特胺之配方較宜為加蘭特胺淳酸趟 (1:1)之形式。 、1 水溶性賦形劑可方便地為卿成聚合物，有用的水溶 〜5〜 本紙張d賴中國國家標丰、U1NSM‘!規格⑺〇: 297公釐 1262079 Λ7 B7 五、發明說明（# 性膜形成聚合物為當溶解在2%水溶液時，在2〇。0溶液之 表觀黏度為1至lOOmPa.s，例如，水溶性聚合物可選自包 括 -烷基纖維素例如甲基纖維素， -羥基烷基纖維素例如羥基甲基纖維素、羥基乙基纖維素 、羥基丙基纖維素及羥基丁基纖維素， -羥基烷基烷基纖維素例如羥基乙基甲基纖維素及羥基丙 基甲基纖維素， ••魏基烧基纖維素例如幾基甲基纖維素， -羧基烧基纖維素之驗金屬鹽類例如竣基曱基纖維素納， -魏基烧基烧基纖維素例如魏基甲基乙基纖維素， -羧基烷基纖維素酯類， -澱粉類， -果膠類例如羧基甲基澱粉鈉果膠， -幾丁質衍生物例如脫乙醯殼多糖， -多糖類例如驗、胁金屬或鋪、鹿肖菜、半乳甘露 ?錄、西黃蓍膠、璦脂、***膠、瓜耳膠及黃原膠， -聚丙烯酸類及其鹽類， -聚甲基丙烯酸類及其鹽類、甲基丙烯義共聚物 -聚乙烯醇， ’ -==、聚乙•比侧與醋酸乙稀醋之共聚物， 環氡碰之共聚物。 频 車乂仏的水/谷性聚合物為例如經基丙基甲基纖維素 (請先閱讀背面之注意事 4 項再填 裝·-----Γ "*--訂Λ--I-----I 寫本頁) 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 &紙張 用中國國家標準 x 297公釐） 1262079 A7 B7 經濟部智慧叼產局員工消費合作社印製 五、發明說明（夕） (Methocel®，Pharmacoat®)、聚甲基丙烯酸酯(Eudragit E®) 、說基丙基纖維素(Klucel®)或polyvidone，特別較佳的水 溶性聚合物為羥基丙基甲基纖維素或HPMC，該HpMC含 足量的羥基丙基及甲氧基使其具有水溶性，甲氧基取代基 數從約0.8至約2.5且羥基丙基克分子取代數從約〇〇5至約 3.0之HPMC通常具有水溶性，甲氧基取代基數係指纖維 素分子每個脫水葡萄糖單位存在之甲醚基平均數，羥基丙 基克分子取代數係指與纖維素分子每個脫水葡萄糖單位反 應之環氧丙烧平均莫耳數，羥基丙基甲基纖維素為美國對 hypromellose採用的名稱（見]yjartindale，The Extra Pharmacopoeia， 29th edition， 1435 頁）， 較佳的羥基丙基甲基纖維素 具有低黏度，也就是說使用約5 mpa.s，例如經基丙基曱 基纖維素2910 5 mPa.s，在”2910”之四個數字中，前兩個 數字代表甲氧基之大略百分比且第三及第四個數字為組成 物羥基丙氧基之大略百分比，5 mPa.s為2%水溶液在20°C 之表觀黏度指示值。 合適的HPMC包括黏度從約丨至約1〇〇 mPa.s，尤其是 從約3至約15mPa.s，較宜約5mPa.s，黏度為5mPa.s之最 佳形式的HPMC可商業化得自HPMC 2910 5 mPa.s，同樣 較佳形式之HPMC為換混聚乙二醇4〇〇，由Colorcon (UK)、 以Opadry™ OY_724〇 dear商業化供應。 藥劑:聚合物之重量對重量比例範圍為Π:1至1:5,較 宜為 10:1 至1:3，在(加蘭特胺.HBr): (HPMC 2910 5 mPa.s) 之情形下，該比例範圍為從約1〇:1至約1:3，且最宜為從 ~7~ 本汍張適用中國國家標準（CNS)A !規格（210 X 297公f ) -----1----1---裝------^丨訂----------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 1262079 Λ7 B7 經茗部智慧財產局員工消費合作社印創衣
五、發明說明（Z 約7:1至約1:2，熟諳此藝者對加蘭特胺·HBr與其他聚合物 之重里對重里比例範圍可直接從實驗測定，下限是由實際 考量決定。 具體地說，本發明係關於包括(a)中心圓形或球形的 核心，（b)水溶性聚合物及加蘭特胺溴酸鹽(丨⑴之外層或 塗膜，（C)視需要選用之密封聚合物層及⑹釋放速率控制 膜層之粒子，核心的直徑為約250至約ii 80微米(i㈣篩 目），較宜為約600至約1，18〇微米（16携筛目）。 本文所述大小之丸粒、球粒或核心可從Crc Handbook，Wed.，F_U4頁揭示的表面標準測試筛經由篩 選獲得，表面標準測試篩的特徵是篩目/孔洞直徑(微米） DIN侧（毫米)、肅則⑴叫編號)、印㈣(篩目）或 BS 筛目）標準值’在本發明說明及申請專利範圍中 粒子大小係參照篩目/孔洞直徑(微米)並相對於astme ’ 11-70標準之篩目編號說明。 合適在根據本發明的粒子中作為核心使用的鮮有許 夕種’條件是該物質必須是藥學上可接受且有適當的大小 目）及硬度，此種物質的實例為聚合物例如塑勝 树月曰’無機物值例如二氧化石夕、玻璃、經基鱗灰石、鹽類 =鈉，蝴或鎂)等;有機物質例如活性碳、酸 及、抗壞血酸等酸類)、及糖類 及其何生物，特別合適的物質為播 及其衍生物例如葡萄糖=類例如糖、寡糖、多糖 甘3 ί 、李糖、半乳糖、乳糖、蔗糖 、甘路齡、山梨轉、糊精、麥雜糊 〜8- Γ ------_— -------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸狀/1適用中關家標準（CNS)A4規格（210χ- 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1262079 A7 ___B7 """"" ------ 五、發明說明（7 ) 結晶纖維素、絲甲基納纖維素、殿粉(玉米、稻米馬 鈴薯、麥、樹薯粉)等糖類。 ' < 合適在根據本發明的粒子中作為核心使用的特別較佳 物貝代表為16-60篩目之糖球(uSp 22娜研工工，&工卿） 其含62_5%-91.5%(重量/重量)嚴糖，其餘部份為殿粉及可 能的糊精類，且其為藥學惰性或中性，因此，這些核心在 此項技藝中也已知為中性丸粒。 決^於藥劑:聚合物之重量對重量比例，水溶性聚合 物及加蘭特胺在本文中稱為形成外層(比例>1〇:1)或塗層或 包膜(比例<10:1)。 —至於W述義塗層或細包覆惰性丸粒之替代物，含 加蘭特胺的合適粒子也可經由根據此項技藝中已知的粒化 或球粒化方法製備之顆粒或球粒(圓形顆粒)形成。 釋放速率控制膜塗層含非水溶性的聚合物及視需要選 用的塑化#|，_聚合物為乙基纖維素且該塑化劑是選自包 括癸二酸二丁酉旨、敗酸二乙醋及檸檬酸三乙醋，可經由加 入特定量前述的水溶性聚合物較宜為HPMC以改良非水溶 I*生的水合物之性質，添加水溶性聚合物特別有用於增加活 1*生之開始，對於根據本發明之粒子，乙基纖維素:HPMC 之比例可從100:0變化至約70:30,尤其是從約8〇:2〇至約， 72·5:27·5,更尤其是從約75:25至約72·5:27·5，這些釋放 速率控制膜塗層可施加至在水性懸浮液(Aquac〇atTM， S:elease M)巾的_丨包覆核^或作為在有機溶齡、統中的 洛液，有用的有機系統包括醇例如甲醇，及視需要氯化的 〜9 本纸Λ认度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） l· . ------装------Th — 訂*-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1262079 A 7
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發明說明（f 或者是，本發明控制釋放之粒 及加輯胺，其經 保證快速啟動作用 提供具有前述藥物動力學優 及低值之劑量形式的另 夬相始、向值 之粒子(7_%，較_==包括將前述控制釋放 的/且5/0之加闌特胺劑量）以及含剩餘 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 =ΓΓ且較宜25%加蘭特胺之—或多種迷你片劑埴入合適的立即槪片劑配方先前已經揭 ^明也關於製備前述配方之方法，包括將加蘭特胺 二’、樂予上可接％，_式與水溶性_麻合*形成藥 絲要在_核心、施加密封包覆，織施加釋放 速率控制膜塗層。 旦根，本發明之粒子可在下列方式下方便地製備，將適 ΐ的加蘭特胺施及水雜聚合物溶解在適#的溶劑系統 =製備藥劑塗層溶液，適當的溶劑系統包括純水或醇，較 宜，乙醇，其可經例如用丁崎性，藥劑塗層溶液中的固 體里，也就是加蘭特胺·HBr及水溶性聚合物，其範圍為從 10至30%(重量/重量)且較宜為約25%，塗層過程中較宜將 溶液攪拌。 藥劑塗層法(工業化等級)方便在配備Wurster底部噴霧 ***物(例如18忖Wurster***物)之流體化床粒化器(例如 Glatt WSG-30或GPCG-30型)進行，實驗室等級的方法可 在配備6吋Wurster底部***物之Glatt WSCM型進行，明顯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 — -Γ l·— 訂 *---- s'. ll· 才、纸張汶度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297 公釐） 1262079
1262079 A 7 —____ B7 五、發明說明（//) 最佳化絲結果之參數設定將在下文實财更洋細戈 明，在這些情形下進行塗層方法，發現可得到非常再現性 的結果。 為了降低從有機溶液施加速率控制膜後在丸粒中殘留 的浴劑虿，方便將丸粒在任何適當的乾燥設備中乾燥使 用在從約6(TC至約90t且較宜在約_之溫度並在約. 400毫巴(15-40 kPa)且較宜在200_300毫巴(2〇-3〇㈣之減 壓範圍下操作之真空轉鼓乾燥機至少24小時且較宜約料 時，可得到良好的結果，真空轉鼓乾燥機方便在其最大速 率下旋轉，例如2至3 rpm，乾燥後，可以篩選藥劑塗層核 在配備Wurster底部喷霧***物之流體化床粒化器或 粉末塗料為内將密封塗層施加至藥劑塗層核心，密封塗料 溶液可經由將適量的密封塗料聚合物溶解在適當的溶劑系 統而製備，此系統為例如純水或醇，較宜為乙醇，其可經 ，如用丁_變性，密封塗料喷霧溶液中的密封塗料聚合物 里範圍為從5至1 〇 % (重量/重量)且較宜為約6 · 6 %，在密封 塗層過耘中較宜將密封塗料喷霧溶液攪拌，適當的情形將 在下文實例中更詳細說明。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 +施加密封塗料聚合物層後需要另一個乾燥步驟，完成 喷霧後在設定參數下操作設備約5至15分鐘，可以很容易 將過量的溶劑去除。 在配備Wurster底部喷霧***物之流體化床粒化器内 將釋放速率控制膜塗料聚合物層施加至藥劑(或密封)塗層 13 料、你（¾適用中國國家標準（CNS)A:1規格⑵〇 χ 297公餐） 1262079 /Λ / Β7 五、發明說明（/>) ϋ，* Γ放速雜綱塗料鮮液或溶料經由將適量的 而=繼塗料聚合物财或溶解在適㈣溶劑系統 而衣備，此系統為例如純水或醇，較宜為乙醇，其可經例 如用頂、二氣甲炫，其可與醇混合，較宜為甲醇或 m错或溶射轉錢率洲鮮料聚合物 里辄圍為從5至40%(重量/重量)且較宜為約3〇〇/0，在噴霧 過程中較宜將職速率控侧塗料喷龍浮液或溶液授摔 ’進打此最齡歡錄設定實質上_於先前塗層步驟 使用的錄，適當的情縣在下文實财更詳細說明。 全部的塗覆步驟較宜在惰性氣麼例如氮氣中進行，塗 覆設備必須較宜接地並提供含足夠凝結系統之適當溶劑二 收系統。 可以使用標準的自動膠囊填充機將粒子填入硬質明膠 膠囊中，適當的接地及去離子化設備有利於防止產生靜電 Ο 何0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 膠展填充速度會影響重量分佈且必須監測，在約乃％ 至85%最大速度下操作設備且在許多情形當在全速操作下 ，可以得到良好的結果。具有藥物動力學優點也就是快速開始及高值與低值之 根據本發明的劑量形式為在Apparatus 2 (USP 23, <711>Dissolution，pp 1791-1793, paddle，50 rpm)的37。(：之500毫升 USP緩衝液(pH 6.8)中可在1小時内釋放2〇至4〇%加蘭特胺 •HBr總量，且在丨〇小時内釋放大於8〇%加蘭特胺·HBi^、f ，该劑置升>式在每天重複用藥經穩定狀態情形後，提供） 木紙張&度適用中國國家標準（、C!\’S)A4規格（210 X 297公釐）
!262〇79 五、 經 濟 部 智 慧 財 產 局 發明說明（/9 ) 蘭特胺之平均最大血漿濃度為從1〇至6〇毫微克/毫升且平 均最小血漿濃度為從3至15毫微克/毫升。 根據本發明之配方在每天用藥一次後，在24小時期間 内將有效醫療量之加蘭特胺輸送至病人。 /曰 —本發明也關於合適供商業販f之藥劑包裝，包括一個 谷:'、根據申請專利範圍第i項之加蘭特胺配方、及與該 包I有關的說明如何用藥該配方之書面說明。 该藥劑包裝可適用於治療不曾使用，乙醯基膽鹼酉旨酶 ，制劑’的病人，也就是以前未曾暴露於乙酿基膽驗酿酶 抑制劑且在暴露於更高劑量前必須從少量、良好耐 直到達到最佳化的劑量之病人，該包裝通常含^ %個母天依序劑量單位之 訂 ⑷含5至10毫克加蘭特胺之第一組的7至14個劑量單位 (=Η)至20毫克加_胺之第二_7 個劑量單位 =15至30毫克加蘭特胺之第三組的7至14個劑量單位， 量ΪΓ至4G毫克加蘭特胺之視轉選用的第四組的7個劑 線 或者是，該_包裝可義於治療耐受，⑽ _抑制劑，的病人，纽是以前曾 酶抑制劑且啦最触継⑼人，_=^曰 心至30毫克加蘭特胺之每日劑量單位。衣U。括 —種治療續阿耳滋驗氏絲 用之方法，包括將根據申請專利範圍第崎控制釋放配方 費 合 社 印 η 15^ 4規格（210 x 297公爱） 1262079 Λ7 137 五、發明說明（/β 之有效量的加蘭特胺用藥至需要此治療之病人，該量足以 減輕該阿耳滋海默氏癡呆症及相關的癡呆症，但是不足以 造成該副作用。 相關的癡呆症包括血管性癡呆症、Lewy體症、自閉 症、心智障礙、雙相性情感障礙精神情形、破壞性行為、 注意力缺乏過動性疾病、藥物濫用、極端攻擊性，尤其是 品行障礙、尼古丁斷絕及戒除。 副作用包括噁心、嘔吐、出汗、不安寧及失眠。 實驗部份 實例1 : 8毫克加蘭特胺CR口服膠囊劑(F1) 成份： 加蘭特胺溴酸鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印5衣 糖球(18-20篩目） HPMC 2910 5 mPa.s 純水 HPMC 2910 5 mPa.s 聚乙二醇400 純水 乙基纖維素水性分散液 癸二酸二丁酯 純水 膠囊nr. 4 *:這些成份沒有在最終產物出現 10.253毫克 (8毫克加蘭特胺基質） 63.283毫克 1.465毫克 37.105微升 * 1.500毫克 0.150毫克 23.350微升 * 10.220 毫克(30%) 0.736毫克 10.220微升 * 46- 木纸張义度適用中國國家標準（CNS)A4規格m〇x 297公釐） 裝-------丨訂----------線一 1262079
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（/r) 製備： a) 藥劑塗料懸浮液 將加蘭特胺溴酸鹽(123克)懸浮在297毫升純水並加熱 至70-80°C，將HPMC 2910 5 mPa.s (17.58克)溶解在加熱的 懸浮液並攪拌。 b) 密封塗料溶液 將純水(93.4克)加熱至70-80°C並將HPMC 2910 5 mPa.s (18克)及聚乙二醇4〇〇 (1.8克)溶解在其中，然後再用 純水(186.8克)稀釋此溶液。 c) 釋放速率控制膜塗料懸浮液 在乙基纖維素(122.6克；30%)之溫和攪拌水性分散液 中加入癸二酸二丁醋(8.832克)，用純水(122.6克)稀釋此分 散液。 d) 塗覆方法 在配備6吋Wurster (底部喷霧)***物之流體化床粒化 器(Glatt，WSG1型）中加入18_2〇篩目之糖球π%·4克)，用 約50 C之乾燥空氣將糖球温熱，經由將排放空氣閥打開至 約45%其最大值而控制流體化空氣體積，將藥劑塗料懸浮 液噴灑在設備中移動的球粒上，在輸送速率為每分鐘約5 至3〇克且霧化空氣壓力為約丨·6至4 〇巴(〇」6-〇 4 Mpa)下噴 灑懸浮液，當喷灑步驟完成後，進一步供應6〇。〇之乾燥空 氣約2分鐘將塗覆後的球粒乾燥，然後使用相同於在藥劑 塗覆方法中使用的參數用密封塗料溶液將塗覆後的球粒^ 封塗覆，乾燥約2分鐘後，使密封塗覆後的球粒冷卻至室… 〜17〜 -----—11.—— 1·裝------IJY--------線· C請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 本紙張次度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 297公釐）
經濟部智慧朗產局員工消費合作社印製 1262079 溫並填入不鏽鋼桶中。 在配備6吋Wurster (底部噴霧)***物之流體化床粒化 器(Glatt，WSG1型）中再度加入密封塗覆後的球粒，用約5〇 C之乾燥空氣將球粒溫熱，經由將排放空氣閥打開至約 45%其最大值而控制流體化空氣體積，將釋放速率控制膜 塗料懸浮液喷灑在設備中移動的球粒上，在輸送逮^為每 分鐘約5至3〇克且霧化空氣壓力為約1.6至4.0巴(0.16_〇.4 MPa)下喷灑懸浮液，乾燥約2分鐘後，使控制釋放膜塗覆 後的球粒冷卻至室溫並填入不鏽鋼桶中。 ι e)乾燥及固化步驟 p、為了去除凝聚物，使用篩目直徑為12毫米之篩子篩 選塗覆後的球粒，將粒子放在60V之乾燥爐中2小時使釋 放速率控制膜固化。 0膠囊填充 使用標準的自動膠囊填充機(例WM〇delGFK_15⑻， Hoffliger and Karg· Germany)將粒子填入硬質明膠膠囊(4號) ，為了得職好重量分狀膠義，將填充速度降低至約 75_85%之最大速率，各膠囊劑得到約87.6毫克的粒子，相 當於約8毫克的加蘭特胺。 : 8毫克加蘭特胺CR口服膠囊劑(F2) 成份： 、 加蘭特胺 >臭酸鹽 1 〇·^53毫克 (8毫克加蘭特胺基質） 糖球(18·20篩目） 63.283薹古 〜18 本纸狀度適用t關家(CRSM j S；· (210 x 297
.·裝 i,—訂----------線赢 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1262079 Λ7 137 濟 部 智 慧 財 產 局 1.465毫克 37· 105 微升 * 1.500毫克 0.150毫克 23.350微升 * 25.550 毫克(30%) 1.840毫克 25.550微升* 五、發明說明（/ HPMC 2910 5 mPa.s 純水 HPMC 2910 5 mPa.s 聚乙二醇400 純水 乙基纖維素水性分散液 癸二酸二丁酯 純水 膠囊nr. 4 *:這些成份沒有在最終產物出現 製備： 除了製備釋放速率控制膜分散液以外，此製備相同於 實例1之說明。 c)釋放速率控制膜塗料分散液 在乙基纖維素(306.6克；30%)之溫和攪拌水性分散液 中加入癸一酸一丁6旨(22.08克)，用純水(306.6克)稀釋此分 散液。 堂魁1 :生物有效度 將實例1及2之兩種控制釋放配方與含4毫克加蘭特胺 並在8小時間隔每天用藥兩次之立即釋放片劑(F3)[WO-、 97/47304]比較單一口服用藥之生物有效度，用HPLC測量 健康自願者之加蘭特胺血漿量且從各測量值計算之平均值 報導於下表中。 ----------.---壯衣-------^ I 訂----------線 ί請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 費 合 作 社 印 製 49- 本紙張义度適用中國國家標準（CN’s)A〇見格（210 X 297公釐） 1262079 A7 B7 五、發明說明（/ί7) 時間(小時） F1 F2 F3 0 nd nd nd 0.5 1.6 nd 16.4 1 7.3 nd 24.1 1.5 11.5 nd 20.3 2 16.3 1.8 18.3 3 23.8 3.7 16.9 4 26.7 6.3 14.5 6 25.2 9.5 11.3 8 22.5 10.5 9.3 8.5 18 9 24.5 9.5 25.5 10 18.6 11.1 23.7 11 22.7 12 15.1 12.0 19.3 14 13.4 12.4 15.2 16 10.8 11.7 12.7 24 6.0 8.8 6.6 30 3.5 6.1 3.5 36 2.0 4.3 2.0 40 nd 1.6 nd (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -·裝 線i nd:沒有偵測到(<1毫微克/毫升） 實例4 ： 口服膠囊劑(F4)含8毫克加蘭特胺 (75%CR丸粒及25%IR片劑） 成份： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 糖球(18-20篩目） 加蘭特胺溴酸鹽 HPMC 2910 5 mPa.s 純水 HPMC 2910 5 mPa.s 63.482毫克 7.69毫克 (6毫克加蘭特胺基質） 0.641毫克 42.932微升 * 1.436毫克 -20, 本紙張&度適用中國國家標準（CNS)A:丨規格mo X 297公釐） 1262079 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Λ7 B7 五、發明說明（/ 7 ) 聚乙二醇400 0.145毫克 二氣甲烷 12.385微升 * 乙醇96%(體積/體積） 10.858¾ 克 * HPMC 2910 5 mPa.s 1.101毫克 乙基纖維素20 mPa.s 3·3〇8毫克 酞酸二乙酯 0.881毫克 二氣甲烷 31.077微升 * 乙醇96%(體積/體積） 21¾4毫克* 加蘭特胺溴酸鹽 2.563毫克 (2毫克加蘭特胺基質) 乳糖單水合物及微結晶纖49.302毫身 、 維素(75:25)之喷霧乾燥混 合物 膠質無水二氧化矽 0.11毫克 crospolyvidone 2.750毫克 硬脂酸鎂 0.275毫克 *:這些成份沒有在最終產物出現 製備： a) 藥劑層懸浮液 將加蘭特胺溴酸鹽懸浮在純水並加熱至7〇_8〇t，將 HPMC 2910 5 mPa.s溶解在加熱的懸浮液並授拌。 b) 密封塗料溶液 將二氯甲烷及乙醇混合在一起並將聚乙二醇及HPMC 2910 5 mPa.s溶解在其中。 c) 釋放速率控制膜塗料溶液 將一氣甲烧及乙醇混合並加入乙基纖維素20 mPa.s、 HPMC 2910 5 mPa.s及酞酸二乙酯並攪拌溶液。 d) 塗層及塗覆方法 21〜 上紙依&度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------；---裝------訂----------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1262079 Λ7 B7 五、發明說明（π) 在配備Winter (底部喷霧)***物之流體化床粒化器 (G_中加入18-20篩目之糖球，用約5〇t^乾燥空氣將糖 球溫熱，經由將排放空氣閥打開至約45%其最大值而控制 流體化空氣體積，將藥劑層懸浮液喷灑在設備中移動的球 粒上，§喷灑步驟元成後，進一步供應之乾燥空氣約 2分鐘將塗層後的球粒乾燥，然後使用相同於在藥劑塗覆 方法中使用的芩數用密封塗料溶液將塗覆後的球粒密封塗 覆，乾燥約2分鐘後，使密封塗覆後的球粒冷卻至室溫並 填入不鏽鋼桶中。 在配備Wurster (底部喷霧)***物之流體化床粒化器 (Glatt)中再度加入密封塗覆後的球粒，用約5〇。[之乾燥空 氣將球粒溫熱，經由將排放空氣閥打開至約45%其最大值 而控制〃IL體化空氣體積，將釋放速率控制膜塗料懸浮液喷 灑在設備中移動的球粒上，乾燥約2分鐘後，使控制釋放 膜塗覆後的球粒冷卻至室溫並填入不錄鋼桶中。 e) 立即釋放迷你片劑 將加蘭特胺溴酸鹽、乳糖單水合物及微結晶纖維素 (75:25)之噴霧乾燥混合物、膠質無水二氧化石夕、 crospolyvidone及硬脂酸鎂在平盤混合機中混合並在壓片 機中壓縮，如此製備55毫克重量之逑你片劑。 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 f) 膠囊填充 使用標準的自動膠囊填充機(例如M〇ddGFK-15〇〇, Hoffliger and Karg· Germany)將塗覆後的粒子填入硬質明 膠膠囊(0號）。 ' 木％、張&度適用中國國家標準（CNS)AI規格（210 x 297公釐） 63.624毫克 7.69毫克 (6毫克加蘭特胺基質） 12.687 毫克(OpadryTMOY-7240 Clear，Colorcon) 267.693微升 * 1.260毫克 3.780毫克 1.008毫克 46.772微升 * 31.184 毫克 * 2.563毫克 (2毫克加蘭特胺基質） 4.229毫克(Opadry OY-7240 Clear) 89.321 微升 * 1262079 A7 B7 五、發明說明（>/) 實例5 :加蘭特胺口服膠囊劑(F5，F6,F7，F8) (75%CR丸粒及25%IR表層） 成份： 糖球(18-20篩目） 加蘭特胺溴酸鹽 HPMC2910 5 mPa.s 及 PEG 400 純水 HPMC 2910 5 mPa.s 乙基纖維素20mPa.s 酞酸二乙酯 二氣甲烧 乙醇96%(體積/體積） 加蘭特胺溴酸鹽 HPMC 2910 5 mPa.s及 PEG 400 純水 膠囊大小nr· 4, 2, 1及〇 〇 *:這些成份沒有在最終產物出現 製備： a) 藥劑層懸浮液 在室溫下將加蘭特胺溴酸鹽及Opadry OY-7240 Clear 溶解在純水中。 b) 釋放速率控制膜塗料溶液 將二氣甲烷及乙醇混合並加入乙基纖維素2〇 mpa.s、 HPMC 2910 5 mPa.s及酞酸二乙酯並攪拌溶液。 本紙張H適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ---------.---裝------ί Γ L--------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1262079
五、發明說明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C)藥劑表層溶液 在至溫下將加蘭特胺溴酸鹽及QpadlyrM Q Clear溶解在純水中。 d) 塗覆方法 在配備Wu血（底部喷霧)***物之流體化床粒化哭 (Glatt)中加入18-20篩目之糖球，用約5〇。〇之乾燥空氣將°糖 球溫熱，經由將排放空氣閥打開至約45%其最大值而控制 流體化空氣體積，將賴塗料溶液喷灑在設備巾移動的球 粒上，當喷灑步驟完成後，進一步供應6(rc之乾燥空氣約 2分鐘將塗層後的雜錢，將釋放速率控纏塗料溶液 喷灑在设備中移動的球粒上，乾燥約2分鐘後，將藥劑表 層溶液喷灑在塗覆控制釋放膜的球粒上，乾燥約2^；鐘後 ，使表層塗覆後的球粒冷卻至室溫，筛選並填入不鏽鋼桶 中〇 e) 膠囊填充 使用標準的自動膠囊填充機(例如M〇delGFK-15〇〇， TOffliger* and Karg· Germany)將表層塗覆後的粒子(96 841 毫克、I93·683毫克、29〇·524毫克、別7·365毫克)填入硬 質明膠膠囊(4、2、1、0號)，分別得到含8毫克、16毫克 、24毫克及32毫克加蘭特胺基質之膠囊劑。 實例6 :加蘭特胺口服膠囊劑(F9) (75%CR丸粒及25%IR表層） 經由將乙基纖維素20 mPa.s對HPMC 2910 5 mPa.s之 比例降低至72.5:27.5 (與先前實例75:25之比例比較)，製成 本纸張汶度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -------^裝------，丨 J1T··—-------線· (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1262079
經濟部智慧財產局員工消費合作社印剩农 稍快釋放之球粒。 實例7 :表層塗覆之球粒在試管内之溶解 在表層塗覆之球粒配方F5至F8及F9進行比較性的試 管内溶解研究，介質為在Apparatus 2 (USP 23, <711> Dissolution，pp 1791-1793)(paddle，50 rpm)的37°C 之500亳 升USP緩衝液ρΗ6·8，得到下列結果： F5 至 F8 時間 (分鐘） #劑量之計算濃度(ί*7ϊϊ%) ~~~~ 樣品1 樣品2 樣品3 樣品4 樣品5 樣品6 0 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 〇.〇〇^~ 60 32.20 30.44 37.47 30.44 30.44 38.05 33.17 120 42.54 41.37 48.39 41.37 42.54 42.54 43.13 240 58.93 60.10 65.96 61.27 61.27 61.27 61.47 480 85.47 80.20 84.30 81.96 81.37 90.79 82.35 720 91.52 90.35 97.37 99.13 92.11 87.42 92.98 1080 96.59 97.18 102.45 102.45 99.52 98.94 99.52 1410 96.40 97.57 103.42 103.42 100.5 101.08 100.40 F9 日τΓ間 i舌性劑量之計算濃度(重量/重量％) ~Ί (分鐘） 樣品1 樣品2 樣品3 樣品4 樣品5 樣品6 0 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 oToo^ 60 38.9 36.0 36.5 39.5 33.4 37.2 32.86 120 60.3 55.7 56.9 60.4 60.9 55.1 58.2 240 89.5 81.8 86.2 86.7 91.2 84.0 86.6 480 103.4 103.6 95.9 101.7 100.8 105.8 101.9 720 107.0 99.0 104.0 103.1 109.1 100.8 103.8 本紙張灵度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ---------.---裝------f ·1 訂··--------線 -------11 — 1,----------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}

Claims (1)

1262079 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 專利申請案第88122698號 ROC Patent Appln. No.88122698 修it之申請專利範圍中文本替換頁·府件(二y Amended Claims in Chinese - Enel. (II) 國95年2月&曰送呈） (Submitted : 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 25 1. 一種合加蘭特胺作為活性成份之控制釋放的配方組成 物，其特徵是包括含加蘭特胺溴酸鹽（1:1)及第一水溶 性膜形成聚合物之顆粒，其中加蘭特胺溴酸鹽（1:1)及 水/谷性臈形成聚合物被覆於惰性球體上，該顆粒被釋 放速率控制膜塗層包覆；其中釋放速率控制膜塗層含 非水/谷性聚合物，該顆粒又被含加蘭特胺溴酸鹽（1:1) 及第二水溶性膜形成聚合物之預塗層包覆。 2. 根據申請專利範圍第1項之配方組成物，其中釋放速率 控制膜又包含塑化劑。 3·根據申請專利範圍第1項之配方組成物，其中第一及第 二水溶性臈形成聚合物為當溶解在2%水溶液時，在2〇 C的溶液之表觀黏度為1至lOOmPa.s之聚合物。 4·根據申請專利範圍第丨項之配方組成物，其中第一及第 二水溶性聚合物是選自包括 -烧基纖維素， -羥基烷基纖維素， -經基烧基院基纖維素， -羧基烷基纖維素， -羧基烧基纖維素之鹼金屬鹽類， -羧基烧基烧基纖維素， -魏基烧基纖維素自旨類，-澱粉類， -果膠類， -幾丁質衍生物，. -26 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ 297公楚） 88510Β-接 2 訂 A8 B8 C8 D8 1262079 六、申請專利範圍 -多糖類， -聚丙烯酸類及其鹽類， -聚甲基丙烯酸類及其鹽類， -曱基丙烯酸酯共聚物， 5 -聚乙烯醇， -聚乙浠°比洛酮， -聚乙烯吡咯酮與醋酸乙烯酯之共聚物， -聚環氧化烷及環氧乙烷與環氧丙烷之共聚物。 5. 根據申請專利範圍第4項之配方組成物，其中烷基纖 10 維素為曱基纖維素。 6. 根據申請專利範圍第4項之配方組成物，其中羥基烷 基纖維素選自羥基曱基纖維素、羥基乙基纖維素、羥 基丙基纖維素及羥基丁基纖維素。 7. 根據申請專利範圍第4項之配方組成物，其中羥基院 15 基烷基纖維素選自羥基乙基曱基纖維素及羥基丙基曱 基纖維素。 8. 根據申請專利範圍第4項之配方組成物，其中羧基烧 基纖維素為羧基甲基纖維素。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 9. 根據申請專利範圍第4項之配方組成物，其中羧基烧 20 基纖維素之鹼金屬鹽類為羧基甲基纖維素鈉。 10. 根據申請專利範圍第4項之配方組成物，其中羧基烧 基烷基纖維素為羧基甲基乙基纖維素。 11. 根據申請專利範圍第4項之配方組成物，其中果膠為 羧基曱基支鏈澱粉。 -27 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1262079 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 12·根據申請專利範圍第4項之配方組成物，其中幾丁質 衍生物為脫乙醯殼多糖。 13. 根據申請專利範圍第4項之配方組成物，其中多糖選 自藻酸、其鹼金屬及銨鹽類；鹿角菜、半乳甘露聚 5 糖、西黃膠、瓊脂、***膠、瓜耳膠及黃原膠。 14. 根據申請專利範圍第4項之配方組成物，其中聚環氧 化烧選自聚環氧乙烧及聚環氧丙烧。 15. 根據申請專利範圍第1至14項中任一項之配方組成 物，其中第一及第二水溶性聚合物是羥基丙基曱基纖 10 維素HPMC 2910，其溶於2%水溶液時，在20°c溶液 之表觀黏度為5 mPa.s。 16. 根據申請專利範圍第15項之配方組成物，其中該羥基 丙基曱基纖維素對加蘭特胺之重量對重量比例範圍為 17:1 至 1:5 〇 15 17.根據申請專利範圍第1項之配方組成物，其中内球體 是16-60篩目（1，180-250微米）的糖球。 18.根據申請專利範圍第2項之配方組成物，其中非水溶 i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 性聚合物為乙基纖維素且塑化劑是選自包括癸二酸二 丁酯、酞酸二乙酯及檸檬酸三乙酯。 20 19.根據申請專利範圍第6項之配方組成物，其中釋放速 率控制膜塗層之重量範圍為從3%至15%(重量/重量) 之未塗覆粒子。 20.根據申請專利範圍第1項之配方組成物，其中密封塗 層是在顆粒與釋放速率控制膜塗層之間。 -28 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1262079 b1
21·根據申明專利範圍第〗項之配方組成物，其中％至 8〇%之加蘭特胺包含於控制釋放層中且剩餘之20至 30%之加蘭特胺包含於頂塗層中。 22.根據申請專利範圍帛1至14項中任一項之配方組成 物，其在USP緩衝液(ρΗ6·8)中37π下槳板裝置中5〇 rpm操作下可在1小時内釋出總量20至40%之加蘭特 胺.HBr，且在1〇小時内釋出大於總量8〇%之加蘭特 胺.HBr 〇 23· —種控制釋放劑型，其含根據申請專利範圍第i至u 項中任一項之控制釋放的配方組成物。 24·根據申請專利範圍第23項之劑型，其在每天單次用藥 至病人後，在24小時期間將加蘭特胺輸送至病人。 25. 根據申請專利範圍第23項之劑型，其在每天重複用藥 後，提供加蘭特胺之平均最大血漿濃度為從1〇至 毫微克/毫升且平均最小血漿濃度為從3至15毫微克/ 毫升。 I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 26. 根據申請專利範圍第23項之控制釋放劑型，供治療阿 耳滋海默氏癡呆症及人類相關病症而實質上降低於乙 醯基膽鹼酯酶抑制劑相關之負作用伴隨產生傾向之用 途，該有效量足以減輕該阿耳滋海默氏癡呆症及人類 相關病症，但不足以造成該負作用。 27. 根據申請專利範圍第26項之控制釋放劑型，其中相 病症選自血管性癡呆、路易體疾病、自閉症、心智= 滯、雙極性疾病、精神病症、***性行為、注音力a • 29 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1262079 Ss C8 _D8_ 六、申請專利範圍 缺、過動症、物質濫用、過度攻擊、菸鹼停用及戒 除。 28.根據申請專利範圍第26項之控制釋放劑型，其中負作 用選自噁心、嘔吐、出汗、不寧及失眠。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ο 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
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