KR20060136409A - 벤라팍신 히드로클로라이드의 방출연장형 코팅 미니정제 - Google Patents
벤라팍신 히드로클로라이드의 방출연장형 코팅 미니정제 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 벤라팍신 히드로클로라이드 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 매일 1회 투여하기 위한 방출연장형 약제학적 제제에 관한 것이다. 보다 자세하게는, 본 발명은 경질 젤라틴 캡슐에 넣은 미니-정제 형태의 방출연장형 조성물에 관한 것이다.
벤라팍신 히드로클로라이드, 부형제, 방출연장형, 약제학적 제제, 경질 젤라틴 캡슐, 미니-정제
Description
본 발명은 벤라팍신 히드로클로라이드, 미세결정성 셀룰로오스, 결합제 및 경우에 따라 통상의 부형제를 포함하는 치료 유효량의 미니-정제를 함유하는 경질 캡슐을 포함하는, 방출연장형 제제의 약제학적 조성물에 관한 것이다.
방출연장되거나 방출제어되는 약제학적 조성물을 생성하기 위한 소수성 중합체의 사용은 당해 분야에 공지되어 있다. 방출을 연장하기 위하여, 약물을 포함하는 미니-정제의 고형의 투여 형태는 소수성 중합체 및 기공 형성제(pore forming agent)로 코팅된다. 고형의 투여 형태가 주위 매질과 접촉하자마자, 기공이 형성되고 상기 약물은 이들 기공을 통하여 확산한다. 방출 속도의 제어는 활성성분의 혈장 수준을 일정하게 하고 또 투약 빈도를 감소시키는 것에 의해 치료에 도움을 주며, 그에 의해 투약 처방에 대한 환자 순응성을 개선한다. 본 발명은 인간 환자에게 매일 1회 투여하기에 적합한 벤라팍신 히드로클로라이드 미니-정제를 함유하는 방출연장형 캡슐의 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 매일 1회 투여하기에 적합한 방출연장형 약제학적 조성물, 특히 벤라팍신 히드로클로라이드의 방출제어형 약제학적 제제에 관한 것이다.
벤라팍신 히드로클라이드의 전달에 적합한 일부 방출연장형 약물 전달계는 종래 기술에 공지되어 있다.
미국특허 4,535,186호에는 항우울제로 유용한 히드록시시클로알칸펜에틸 아민류가 기재되어 있고 지금까지 벤라팍신 히드로클로라이드로 공지된 화합물을 적합한 종류 중의 하나로 예시하고 있다.
벤라팍신은 화학적 명칭으로 본다면 (R/S)-1-[2-(디메틸아미노)-1-(4-메톡시페닐)에틸]-시클로헥산올이다. 현재 벤라팍신 히드로클로라이드는 성인에게 통상의 즉각방출형 정제 또는 24시간 방출연장형 멀티미립자(multiparticulate) 캡슐로서 투여된다. 벤라팍신 히드로클로라이드는 상품명 EFFEXOR.RTM (Wyeth Ayerst)으로 미국을 비롯한 여러 나라에서 시판 허가를 받았다. 이것은 각각 상품명 EFFEXOR.RTM (Wyeth Ayerst) 및 EFFEXOR XR.RTM (Wyeth Ayerst)으로 즉각방출형 정제 및 방출연장형 캡슐로 구입할 수 있다.
벤라팍신 히드로클로라이드는 물에 아주 잘 용해된다. 자유로이 용해될 수 있는 약물을 용해속도가 아주 느린 제약 형태로 개발하는 것은 아주 어려운 것으로 알려져 있다.
미국특허 6 274 171호 및 관련된 EP 0797991호는 벤라팍신 히드로클로라이드의 방출연장형 캡슐 제제를 개시하고 있다. 하루 1회, 캡슐화된 방출연장형 투여형태는 평탄한 약물 플라즈마 특성을 제공하고 나쁜 부작용은 감소시키는 것으로 기재되어 있다. 캡슐화된 투여 형태는 벤라팍신 히드로클로라이드, 미세결정성 셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)의 타원체(spheroids)를 포함하는 것으로 알려져 있다. 이들 타원체는 에틸 셀룰로오스 및 HPMC의 혼합물로 코팅된다. 적당 양의 코팅을 제공함으로써, 소망하는 혈장 특성을 얻을 수 있다.
미국특허 6 274 171호 및 EP 0 797 991호는 또한 히드로클로라이드 염의 높은 수용성으로 인하여 벤라팍신 히드로클로라이드로부터 방출연장형 투여형태를 형성하기가 어렵다고 개시하고 있다. 실제로, 이들 특허는 "히드로겔 기술에 의해 방출연장형 정제를 생산하려는 다수의 시도는 압축 정제가 물리적으로 불안정(불량한 압축성 또는 캡핑 문제)했거나 용해 연구에서 너무 급속히 용해되었기 때문에 무위에 그쳤다"고 개시하고 있다. 이들 특허에 기재된 캡슐화된 방출연장형 제제와는 달리, 히드로겔 방출연장형 벤라팍신 히드로클로라이드 정제는 40%-50%가 2시간 내에 방출되고, 60%-70%가 4시간 내에 방출되며, 또 85%-100%가 8시간 내에 방출되는 용해 특성을 전형적으로 보여준다.
WO 99/22724호는 캡슐화된 벤라팍신 히드로클로라이드 방출연장형 투여형태를 개시하고 있다. 이들 제제는 타원체가 실질적으로 HPMC를 갖지 않는 점에서 미국특허 6 274 171호 및 EP 0 797 991호에 기재된 것과는 상이하다.
벤라팍신 방출연장형 캡슐이 제조되긴 하였으나, 벤라팍신의 방출이 연장되는 덜 복잡한 투여 형태를 제공할 수 있다면 유익할 것이다.
WO 94/27589호 및 WO01/37815호는 펜라팍신 히드로클로라이드를 함유하는 삼투 투여형태를 개시한다.
미국특허 20030190354호는 친수성 및 소수성 매트릭스 형성 성분의 조합물과 혼합되고, 활성 화합물로서 매트릭스 정제 투여 형태의 벤라팍신 히드로클로라이드 를 포함하는 방출연장형 조성물을 개시하고 있다. 상기 매트릭스 성분은 고점도 및 저점도 등급의 히드록실 프로필 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 글리세릴 베헤네이트 및 메틸 셀룰로오스의 조합물이다. 정제의 생산에는 2개의 과립화 방법이 사용되었다: 첫 번째는 모든 부형제를 활성성분과 혼합한 다음 Kollidon SR으로 습윤 과립화하고, 건조시킨 다음 분쇄하고 타원형의 번호가 적힌 정제로 압축하는 보통의 1단계 과립화 공정이다. 두 번째 과립화 공정은 2단계 공정으로서, 먼저 활성물질을 습윤 과립화하고 Ethocel 또는 Compritol로부터 선택된 소수성 성분과 혼합한다. 이후에, 분쇄된 과립물을 친수성 성분, 메토셀 및 윤활 성분인 syloid 244 및 스테아르산 마그네슘과 혼합하였다.
WO03/55475호는 벤라팍신의 방출제어형 제제를 개시한다. 본 발명의 약제학적 제제는 예컨대 유리하게는 무정형일 수 있는 활성 약물로 구성된 코어, 폴리비닐피롤리돈, 상이한 점도를 갖는 2개의 친수성 중합체의 조합물 및 고형의 투여 형태에 대해 흔히 사용되는 임의의 성분을 포함한다. 상기 코어는 수 투과성이 상이한 2개 중합체의 조합물을 포함하는 중합체 코팅으로 피복된다. 가소제 및 필름 코팅용으로 흔히 사용되는 다른 성분이 경우에 따라 부가될 수 있다. 담체, 즉 수용성 중합체, 폴리비닐피롤리돈 및 저점도 친수성 중합체의 조합물은 이중 효과를 가지며 활성성분의 무정형 형태를 안정화시키면서 동시에 무정형 활성성분의 방출을 변화시켜서 활성성분의 무정형 또는 다형성 형태, 그의 입자 크기 및 비표면적과 독립적으로 유지되고 반복될 수 있게 하는 이점을 갖는다.
WO 03/53402호 및 관련 US 2004133982호는 0차 서방형 투여 형태를 개시한 다. 과립내 에틸셀룰로오스 및 수용성 활성제를 포함하는 매트릭스 코어를 포함하는 고체 투여 형태는 과립외 에틸 셀룰로오스 및 소수성 중합체를 포함하는 필름 코팅과 함께 과립화되고 압축되며, 상기 필름 코팅은 매트릭스 코어를 완전히 둘러싼다. 이 발명은 또한 (a) 활성제 및 과립내 에틸셀룰로오스를 포함하는 제1 혼합물을 제조하는 단계; (b) 제1 혼합물을 과립화하여 과립상 생성물을 얻는 단계; (c) 과립외 에틸셀룰로오스를 포함하는 제2 혼합물을 제조하는 단계; (d) 과립 생성물 및 제2 혼합물을 포함하는 제3 혼합물을 제조하는 단계를 포함하는, 수용성 활성제를 포함하는 영차(zero-order) 서방형 정제의 제조방법에도 관한 것이다.
WO04/12699호 및 관련된 US 20040096501호는 소량의 방출 조절제를 사용함으로써 방출 조절된 활성성분의 방출 속도를 효과적으로 제어하는 이중 지연 수법의 이용을 시사한다. 이러한 이중 지연 수법은 투여 형태의 크기를 충분히 감소시키며 이는 삼키기를 편리하게 한다. 이러한 투여 형태는 a) 고용해도 활성성분 및 1 이상의 소수성 방출 제어제를 함유하는 마이크로 매트릭스, b) 1 이상의 소수성 방출 제어제를 갖는 마이크로 매트릭스 입자의 코팅을 포함한다.
약물의 방출연장형 제제는 투여 빈도를 감소시키기 때문에 투여에 유리하다. 투여 빈도는 활성성분의 효과 연장을 확실하기 위해 연장된 시간에 걸쳐 약물의 혈장 농도를 일정하게 유지함으로써 감소시킬 수 있다.
발명의 목적
본 발명의 목적은 연장된 기간에 걸쳐 최소 치료 농도 이상의 혈장 수준을 갖는 약제학적 조성물로부터 방출 연장된 활성성분을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 하루 1회 투여 형태를 위한 방출연장형 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 소정 방식으로 활성성분을 방출하는 방출연장형 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 제조 시간을 감소시키기 위하여 통상의 방법에 의해 제제를 생성하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 압축 및 코팅을 포함하는 통상의 방법에 의해 Effexor XR에 생물학적 등가성인 벤라팍신 히드로클로라이드의 방출연장형 제제를 개발하는 것이다.
발명의 요약
따라서, 본 발명은 벤라팍신 히드로클로라이드, 희석제, 수용성 성분 및 수불용성 중합체 및 기타 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 방출연장형 약제학적 제제에 관한 것이다.
상기 성분은 소장 방식으로 벤라팍신 히드로클로라이드를 방출 연장할 수 있도록 선택한다.
본 발명은 벤라팍신 히드로클로라이드, 미세결정성 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈 및 경우에 따라 통상적인 부형제로 구성된 치료 유효량의 미니-정제 및 에틸 셀룰로오스 및 플라스돈 S630 코폴리비도늄 (ISP 테크놀로지스)로 구성된 미니-정제의 코팅을 함유하는 경질 젤라틴 캡슐에 혼입된 미니-정제 형태의 방출연장형 조성물에 관한 것이다. 벤라팍신 HCl을 갖는 본 발명의 정제는 특이적 용해 특성을 나타낸다.
바람직하게는, 본 발명은 조성물의 전체 중량을 기준하여 약 40중량% 내지 약 80중량%의 벤라팍신 히드로클로라이드; 약 25중량% 내지 약 45중량%의 미세결정성 셀룰로오스 및 약 0.5중량% 내지 약 10중량%의 폴리비닐 피롤리돈을 포함하는 방출연장형 제제에 관한 것이다. 미니-정제 상의 코팅은 조성물의 전체 중량의 약 2% 내지 15 중량%를 포함한다. 상기 코팅 조성물은 코팅층의 전체 중량을 기준하여 약 3중량% 내지 약 50중량%의 플라스돈 S-630 코폴리비도늄(ISP 테크놀로지스)를 포함한다.
보다 바람직하게는 본 발명은 조성물의 전체 중량을 기준하여 약 48중량% 내지 약 68중량%의 벤라팍신 히드로클로라이드; 약 26중량% 내지 약 38중량%의 미세 결정성 셀룰로오스 및 및 약 2중량% 내지 약 9중량%의 폴리비닐 피롤리돈을 포함하는 방출연장형 제제에 관한 것이다. 미니-정제 상의 코팅은 조성물의 전체 중량을 기준하여 약 4중량% 내지 14중량%를 포함한다. 미니-정제 상의 코팅은 코팅층의 전체 중량을 기준하여 약 65 중량% 내지 약 95중량%의 에틸셀룰로오스 및 약 5중량% 내지 약 40중량%의 플라스돈 S-630 코폴리비도늄을 포함한다.
더욱 바람직하게는 본 발명은 조성물의 전체 중량을 기준하여 약 57중량% 내지 약 62중량%의 벤라팍신 히드로클로라이드; 약 27중량% 내지 약 32중량%의 미세결정성 셀룰로오스 및 약 2.5중량% 내지 약 5.5 중량%의 폴리비닐 피롤리돈을 포함하는 방출연장형 제제에 관한 것이다. 미니-정제 상의 코팅은 조성물의 전체 중량을 기준하여 약 6 중량% 내지 약 12 중량%를 포함한다. 미니-정제 상의 코팅은 코팅층의 전체 중량을 기준하여 약 70중량% 내지 약 80중량%의 에틸셀룰로오스 및 약 20중량% 내지 약 30중량%의 플라스돈 S-630 코폴리비도늄을 포함한다.
본 발명에 따르면, 방출연장형 제제는 다음과 같은 단계를 포함하는 압축 및 작용성 코팅 방법에 의해 제조한다:
i. 벤라팍신 히드로클로라이드 및 희석제를 배합한다.
ii. 배합된 혼합물을 결합제의 수용액 또는 비수성 용액과 함께 과립화한 다음 건조시킨다.
iii. 건조된 과립을 윤활시키고 압축하여 적합한 형상(3-6 mm 직경)의 정제로 만든다.
iv. 정제에 수불용성 및 수용성 중합체의 수성 또는 비수성 분산액을 코팅한다.
v. 상기 단계(iv)에서 얻은 코팅된 미니-정제를 적합한 크기의 캡슐에 충전시킨다.
이러한 12, 6, 3 미니-정제를 약제학적으로 허용되는 캡슐에 충전시켜 150 mg, 75 mg 및 37.5 mg 강도(strength)의 벤라팍신을 형성한다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 구체예에서, 경질 젤라틴 캡슐은 필름 코팅된 미니-정제로 구성된다. 이들 미니-정제는 활성 성분, 결합제 및 수용성 성분 및 경우에 따라 통상의 부형제로 구성된다. 이들 미니-정제는 수용성 및 수불용성 중합체의 조합물로 코팅된다.
본 발명에 따르면, 약제학적 조성물은 벤라팍신 히드로클로라이드를 활성성분으로 함유한다. 벤라팍신 히드로클로라이드는 방출연장형 조성물의 전체 중량을 기준하여 약 40중량% 내지 약 80중량%, 바람직하게는 약 48 중량% 내지 약 68 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
또한 벤라팍신 히드로클로라이드는 캡슐당 12.5 mg 내지 400 mg의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명의 구체예에 따르면, 미니-정제는 미세결정성 셀룰로오스를 희석제로 함유한다. 미세결정성 셀룰로오스는 방출연장형 조성물의 전체 중량을 기준하여 약 25중량% 내지 약 45중량%, 바람직하게는 약 26중량% 내지 약 38중량%, 더욱 바람직하게는 약 27중량% 내지 약 32중량%의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명의 구체예에 따르면, 미니-정제는 폴리비닐 피롤리돈을 결합제로 함유한다. 폴리비닐 피롤리돈은 방출연장형 조성물의 전체 중량을 기준하여 약 0.5중량% 내지 약 10중량%, 바람직하게는 약 2중량% 내지 약 9중량%, 보다 바람직하게는 약 2.5 중량% 내지 약 5.5 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
상기 성분 이외에, 유동촉진제(glidant)인 약제학적 등급의 스테아르산 마그네슘/스테아르산, 항점착제인 활석 및 윤활제인 콜로이드성 이산화실리콘이 미니-정제에 포함된다. 바람직하게는, 스테아르산 마그네숨/스테아르산, 활석 및 콜로이드성 이산화실리콘은 단독으로 또는 조합되어 1중량% 내지 6중량% 양 범위로 존재한다.
본 발명의 다른 구체예로서, 미니-정제 상의 코팅은 수불용성 중합체 및 수용성 중합체로 구성된다. 수불용성 중합체는 에틸셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 아세테이트와 같은 셀룰로오스 에스테르, 상표명 "Eudragit. RTM." R. RS 및 NE로 Rohm Pharma로부터 구입할 수 있는 메타크릴산 유도체로 구성된 군으로부터 선택된다. 바람직한 구체예로서, 수불용성 중합체는 방출연장형 조성물의 작용성 코팅 함량 중량을 기준하여 약 50 중량% 내지 약 95중량%의 양으로 존재하는 에틸 셀룰로오스이다.
본 발명의 다른 구체예로서, 미니-정제 상의 코팅은 수용성 중합체도 함유한다. 수용성 중합체는 플라스돈 S-630 코폴리비도늄 (ISP 테크놀로지스), 수화된 콜로이드성 실리카, 수크로오스, 만니톨 또는 기타 동일 역할을 할 수 있는 물질로 구성된 군으로부터 선택된다. 바람직한 구체예로서, 수용성 중합체는 방출연장형 조성물의 기능적 코팅 함량을 기준하여 약 3중량% 내지 약 50중량%의 양으로 존재하는 플라스돈 S-630 코폴리비도늄(ISP 테크놀로지스)이다.
셀룰로오스의 에틸 에테르인 에틸 셀룰로오스는 아세탈 결합에 의해 함께 결합된 b-무수글루코오스 단위의 장쇄 중합체이다. 이것은 무미, 자유 유동성이고, 백색 내지 약간 그을린 색상의 분말이다. 이것은 안정하고, 약간 흡습성 물질이다. 이것은 글리세린, 프로필렌 글리콜 및 물에 실질적으로 불용성이다. 46.5 중량% 미만의 에톡실 기를 함유하는 에틸셀룰로오스는 클로로포름, 메틸 아세테이트과 테트라히드로푸란 및 에탄올(95%)과 방향족 탄화수소의 혼합물에 자유 용해성이다. 46.5중량% 이상의 에톡시 기를 함유하는 에틸셀룰로오스는 클로로포름, 에탄올(95%), 에틸 아세테이트, 메탄올 및 톨루엔에 자유 용해성이다. 이것은 희석 및 진한 알칼리에 대하여 또 염 용액에 대하여 화학적으로 내성이지만, 셀룰로오스 에스테르에 비하여 산성 물질에 대하여 훨씬 더 민감하다. 에틸 셀룰로오스 중합체는 3 내지 11 범위의 pH에서 양호한 안정성을 나타내므로, 이들은 산성 및 알칼리성 성분과 함께 사용될 수 있다.
에틸 셀룰로오스의 점도는 80% 톨루엔: 20% 에탄올(w/w)의 용매 혼합물에 용해된 5% w/v 에틸셀룰로오스를 사용하여 25℃에서 전형적으로 측정한다. 에틸셀룰로오스의 상이한 등급은 각각 3-5.5 cP, 6.8cP, 6-8 cP, 9-11 cP, 9-11 cP, 18-22 cP, 41-49 cP, 90-110 cP, 90-110 cP 범위의 점도를 갖는, 에토셀 std 4 프리미엄, 에토셀 std 7FP 프리미엄, 에토셀 std 7 프리미엄, 에토셀 std 10FP 프리미엄, 에토셀 std 10P 프리미엄, 에토셀 std 20P 프리미엄, 에토셀 std 45P 프리미엄, 에토셀 std 100P 프리미엄, 에토셀 100P 이다. 에틸 셀룰로오스 용액의 점도는 에틸셀룰로오스 농도가 증가함에 따라서 증가한다. 이러한 용액의 점도는 알코올 함량에 전체적으로 의존하며 톨루엔과는 독립적이다. 또한 에톡실 함량 및 중합도가 상이한 비약제학적 등급의 에틸셀룰로오스도 사용할 수 있다. 에틸 셀룰로오스는 정제 셀룰로오스를 알칼리성 용액으로 처리한 다음 알칼리 셀룰로오스를 클로로에탄으로 에틸화함으로써 제조한다. 플라스돈 S-630 코폴리비도늄(ISP 테크놀로지스)은 랜덤 60:40 비율로 N-비닐-2-피롤리딘 및 비닐 아세테이트로 구성된 합성 수용성 공중합체이다. 플라스돈 S-630 코폴리비도늄은 흡습성이 낮다. 50% RH 수준에서, 플라스돈 S-630 코폴리비도늄은 10 중량% 미만의 수분을 얻고 얻은 수분을 쉽게 제거한다. 수분 민감성 약물에 대한 부형제로 선택할 수 있다.
플라스돈 S-630 코폴리비도늄의 K-값은 25.4 내지 34.2로 특정된다. K-값은 1% 수용액의 유체 점도(kinematic viscosity)로부터 산출되며 중합체의 평균 분자량에 관련된다.
플라스돈 S-630 코폴리비도늄은 아주 효과적인 필름 형성 접착제이다. 이것은 주로 정제 결합제로 사용되지만, 이들의 독특한 특성으로 인하여 다양한 약제학적 투여 형태의 제제 및 코팅에 유용하다.
플라스돈 S-630 코폴리비도늄은 다수의 용매에 용해성이며 비수성 과립화 또는 코팅에 사용될 수 있다. 이것은 자유-유동성 스프레이-건조 분말로서 공급되어 최대 취급 효율을 제시한다. 스프레이 건조는 긴밀하게 제어된 입자 크기 분포를 갖는 구형 입자를 초래한다. 입자 형태는 다른 부형제와의 배합을 돕는 탁월한 분말 유동 특성에 관여한다.
본 발명의 조성물을 제조하는 방법에 따르면, 벤라팍신 히드로클로라이드는 미세결정성 셀룰로오스와 혼합된 다음 결합제 용액을 사용하여 과립화된다. 이들 과립은 미니-정제로 압축된다. 생성한 미니-정제는 방출연장형 중합체로 코팅된다.
본 발명의 구체예로서, 작용성 코팅은 에틸셀룰로오스 및 플라스돈 S-630 코폴리비도늄을 에틸 알코올과 같은 용매에 용해시키는 것에 의해 실시된다. 생성한 용액은 코팅 팬 또는 구멍이 뚫린(perforated) 터빈 또는 유동층상(fluidized bed) 장치를 이용하여 미니-정제 코어에 스프레이된다.
본 발명의 구체예로서, 작용성 코팅/정제의 중량비는 0.02 내지 0.15, 바람직하게는 0.04 내지 0.14, 보다 바람직하게는 0.06 내지 0.12 범위이다.
미니-정제 크기는 3-6 mm 직경 범위이다.
바람직하게는, 벤라팍신 히드로클로라이드 및 희석제를 적합한 메쉬 체로 체질하고 체질된 덩어리를 고전단 혼합물을 사용하여 배합한 다음 배합된 덩어리를 수성 또는 비수성 결합제 용액과 함께 과립화하고 과립화된 덩어리를 수분 함량이 4% w/w 미만으로 될 때까지 건조시키고 또 건조된 덩어리를 적합한 메쉬 크기의 체를 통과시키고 이 과립을 윤활제, 유동촉진제, 접착방지제로 윤활시킨다. 윤활된 과립을 적합한 크기(3-6 mm 직경)의 미니-정제로 압축한다. 이 미니-정제는 수용성 및 수불용성 중합체의 코팅으로 코팅된다. 이들 필름 코팅된 미니-정제는 경질 젤라틴 캡슐에 충전된다.
도 1은 방출연장형 캡슐을 사용한 생체이용율 시험에서 평균 약물 혈장 수준을 도시한다.
본 발명을 이하 실시예에 의해 자세하게 설명한다.
실시예
미니-정제를 함유하는 방출연장형 캡슐을 제조하기 위한 일반적 과정
벤라팍신 히드로클로라이드 및 미세결정성 셀룰로오스를 적합한 메쉬 체로 체질한 다음 체질된 덩어리를 고전단 혼합물을 사용하여 배합하고 그 배합된 덩어리를 수성 폴리비닐 피롤리돈 용액과 함께 과립화하고 과립화된 덩어리를 수분 함 량이 4% w/w 미만으로 될 때까지 건조시킨 다음 건조된 덩어리를 적합한 메쉬 체로 체질하고 이들 과립을 스테아르산 마그네슘, 콜로이드성 이산화실리콘 및 활석을 사용하여 윤활시키고 또 윤활된 과립을 미니-정제로 압축시킨다.
이들 미니-정제는 수용성 중합체 및 수불용성 중합체의 작용성 코팅의 수성 또는 비수성 분산액으로 코팅한다. 필름-코팅된 미니-정제의 직경은 3-6 mm 범위이다. 이들 미니-정제를 경질 젤라틴 캡슐에 충전시킨다.
이러한 12, 6, 3 미니-정제를 약제학적으로 허용되는 캡슐에 충전시켜 각각 150 mg, 75 mg 및 37.5 mg 강도의 벤라팍신 히드로클로라이드를 형성한다.
용해 방법
모든 실시예의 경우, 정제 함유 캡슐을 용해 매질인 900 ml의 물, 37℃ 및 40메쉬 바스켓(USP 타입 1)에서 벤라팍신 히드로클로라이드의 용해에 대해 시험하였다.
이하의 실시예에서, 조성물 및 그의 용해 특성은 표로 나타낸다.
실시예
1
조성물
| 성분 | 중량(mg/정제) |
| 벤라팍신 HCl | 14.27 |
| 미세결정성 셀룰로오스 | 7.13 |
| 포비돈 | 1.10 |
| 에틸 알코올 | 충분량 |
| 활석 | 0.25 |
| 콜로이드성 이산화실리콘 | 0.25 |
| 스테아르산 마그네슘 | 0.50 |
| 에틸 셀룰로오스 | 1.22 |
| 코폴리비돈 | 0.37 |
| 에틸 알코올 | 충분량 |
| 총량 | 25.09 |
용해 특성
| 시간(시간) | 벤라팍신 HCl 방출 % |
| 1 | 0 |
| 2 | 13 |
| 4 | 38 |
| 8 | 62 |
| 12 | 75 |
| 24 | 92 |
실시예
2
조성물
| 성분 | 중량(mg/정제) |
| 벤라팍신 HCl | 14.27 |
| 미세결정성 셀룰로오스 | 7.13 |
| 포비돈 | 1.10 |
| 순수 | 충분량 |
| 활석 | 0.25 |
| 콜로이드성 이산화실리콘 | 0.25 |
| 스테아르산 마그네슘 | 0.50 |
| 에틸 셀룰로오스 | 1.59 |
| 코폴리비돈 | 0.48 |
| 에틸 알코올 | 충분량 |
| 총량 | 25.57 |
용해 특성
| 시간(시간) | 벤라팍신 HCl 방출 % |
| 1 | 0.2 |
| 2 | 7.7 |
| 4 | 23.2 |
| 8 | 46.2 |
| 12 | 60 |
| 24 | 81.9 |
실시예
3
조성물
| 성분 | 중량(mg/정제) |
| 벤라팍신 HCl | 14.27 |
| 미세결정성 셀룰로오스 | 7.13 |
| 포비돈 | 1.10 |
| 순수 | 충분량 |
| 활석 | 0.25 |
| 콜로이드성 이산화실리콘 | 0.25 |
| 스테아르산 마그네슘 | 0.50 |
| 에틸 셀룰로오스 | 1.08 |
| 코폴리비돈 | 0.32 |
| 에틸 알코올 | 충분량 |
| 총량 | 24.9 |
용해 특성
| 시간(시간) | 벤라팍신 HCl 방출 % |
| 1 | 6.2 |
| 2 | 22.7 |
| 4 | 48.8 |
| 8 | 77.5 |
| 12 | 92.2 |
| 24 | 102.7 |
실시예
4
조성물
| 성분 | 중량(mg/정제) |
| 벤라팍신 HCl | 14.27 |
| 미세결정성 셀룰로오스 | 7.13 |
| 포비돈 | 1.10 |
| 순수 | 충분량 |
| 활석 | 0.25 |
| 콜로이드성 이산화실리콘 | 0.25 |
| 스테아르산 마그네슘 | 0.50 |
| Eudragit RS 30D | 3.15 |
| 활석 | 0.16 |
| 트리에틸 시트레이트 | 0.19 |
| 순수 | 충분량 |
| 총량 | 27.00 |
용해 특성
| 시간(시간) | 벤라팍신 HCl 방출 % |
| 1 | 8 |
| 2 | 9 |
| 4 | 12 |
| 8 | 85 |
| 12 | 104 |
| 24 | -- |
또한, 본 발명의 조성물이 압출되고, 타원체화(spheronized)된 다음 건조되 어 본 발명에서 고려한 바와 같은 미니-정제 대신 타원체(spheroids)를 형성하면, 용해 특성은 더욱 즉각적이므로, 첨부된 실시예에 예시된 바와 같이 매일 1회 투여용으로 적합하지 않다.
실시예
5
조성물:
| 번호 | 성분 | 양/캡슐 (150 gm) |
| 코어 | ||
| 1 | 벤라팍신 HCl | 171.24 |
| 2 | 미세결정성 셀룰로오스 | 85.56 |
| 3 | 포비돈 | 13.20 |
| 4 | 물 | 충분량 |
| 코팅 | 270.00 | |
| 8 | 에틸 셀룰로오스 | 19.500 |
| 9 | 코폴리비돈 | 5.86 |
| 10 | 에틸 알코올 | 충분량 |
| 총량 | 295.36 |
벤라팍신 히드로클로라이드 (171.24 g) 및 미세결정성 셀룰로오스 (85.56g)의 균일하게 배합된 혼합물을 물중의 포비돈(13.2 g)의 용액을 사용하여 습윤 반죽으로 과립화하였다. 플라스틱 덩어리를 압출하고, 타원체화하고 건조시켜 코팅되지 않은 타원체를 제조하였다. 조성물의 원통형 압출물은 점착성이 강했으며 부서지기 쉬웠고 압출된 원통형의 길이는 다양하여 타원체화하는 동안 불균일 타원체를 생성 하였다. 상기 압출물은 타원체화하기 어려웠다. 형성된 타원체는 불규칙 형상을 갖고 점착성이 강하여 응집물 형성을 초래한다. 응집물은 타원체를 건조시킨 후 체질함으로써 제거하였다. 타원체는 또한 19.5 g 에틸 셀룰로오스 및 5.86 g의 코폴리비돈이 에틸 알코올에 용해된 용액으로 우르스터(wurster)형 유동층상 코터로 코팅하였다. 부서지기 쉬운 성질의 타원체는 코팅하는 동안 아주 많은 분말의 형성을 초래한다. 타원체의 부서지기 쉬운 성질은 코팅하는 동안 너무 많은 가루의 형성을 초래하였다. 가루의 존재는 코팅하는 동안 소수의 응집물의 형성을 중개한다. 필름 코팅된 타원체를 체질하여 이들 응집물을 제거한 다음 약제학적으로 허용되는 캡슐에 충전시켰다.
상기 형성된 타원체상에서 USP I를 이용하여 37℃ 및 100 rpm에서 900 ml 물 중에서 시험관내 약물 용해 연구를 실시하였다. 약물 방출은 다음과 같았다:
| 시간(시간) | 벤라팍신 HCl 방출 % |
| 1 | 21 |
| 2 | 84 |
| 4 | 99 |
용해 특성은 본 발명에 청구된 조성물의 타원체를 제조하는 것이 매일 1회 투여에는 적합하지 않은 더욱 즉각적인 약물 방출 특징을 가짐을 제시한다. 상기 발명은 3 mm 보다 큰 직경의 미니-정제에 대해서만 작용할 수 있으며 2 mm 미만의 직경을 갖는 타원체에 대해서는 작용할 수 없다.
생물약제학 :
미국의 Wyeth Ayerst 라보라토리스에 의해 제조된 벤라팍신 히드로클로라이드 150 mg 방출연장형 캡슐(Effexor XRTM)과 비교하여 벤라팍신 150 mg 방출연장형 캡슐(실시예 1)에 대한 무작위로, 2회 처리, 2개 기간, 2개 순서, 단일 투여, 교차 생체이용율 연구를 단식중인 12명의 건강한 성인 남성에 대해 실시하였다. 평균 약물 혈장 수준을 도 1에 도시하고 약물동태 변수를 표 1에 기록한다.
Claims (10)
- 경질 젤라틴 캡슐에 충전된 미니-정제 형태의 벤라팍신 히드로클로라이드의 방출연장형 제제에 있어서,상기 미니-정제는 코어 및 외부 코팅을 가지며,상기 미니-정제의 코어는 벤라팍신 히드로클로라이드, 미세결정성 셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하고 또 상기 코팅은 수불용성 중합체 및 수용성 중합체를 포함하는, 벤라팍신 히드로클로라이드의 방출연장형 제제.
- 제 1항에 있어서,미니-정제의 40중량% 내지 80중량%의 벤라팍신 히드로클로라이드; 미니-정제의 25중량% 내지 45중량%의 미세결정성 셀룰로오스 및 미니-정제의 0.5중량% 내지 10중량%의 폴리비닐 피롤리돈을 포함하고,상기 미니-정제는 미니-정제의 2 내지 15중량%의 코팅으로 코팅되며,상기 코팅은 50 내지 95중량%의 수불용성 중합체 및 3 내지 50 중량%의 수용성 중합체를 포함하는 벤라팍신 히드로클로라이드의 방출연장형 제제.
- 제 2항에 있어서,미니-정제의 약 48중량% 내지 68중량%의 벤라팍신 히드로클로라이드; 미니-정제의 약 26중량% 내지 38중량%의 미세결정성 셀룰로오스 및 미니-정제의 약 2중 량% 내지 9중량%의 폴리비닐 피롤리돈을 포함하고,상기 미니-정제는 미니-정제의 5 내지 14중량%의 코팅으로 코팅되며,상기 코팅은 65 내지 95중량%의 수불용성 중합체 및 5 내지 40 중량%의 수용성 중합체를 포함하는 벤라팍신 히드로클로라이드의 방출연장형 제제.
- 제 3항에 있어서,미니-정제의 약 57중량% 내지 62중량%의 벤라팍신 히드로클로라이드; 미니-정제의 약 27중량% 내지 32중량%의 미세결정성 셀룰로오스 및 미니-정제의 약 2.5중량% 내지 5.5중량%의 폴리비닐 피롤리돈을 포함하고,상기 미니-정제는 미니-정제의 6 내지 12중량%의 코팅으로 코팅되며,상기 코팅은 70 내지 80중량%의 수불용성 중합체 및 20 내지 30 중량%의 수용성 중합체를 포함하는 벤라팍신 히드로클로라이드의 방출연장형 제제.
- 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 사용된 수불용성 중합체는 에틸 셀룰로오스 및 eudragit로부터 선택되는 벤라팍신 히드로클로라이드의 방출연장형 제제.
- 제 5항에 있어서, 사용된 수불용성 중합체가 에틸 셀룰로오스인 벤라팍신 히드로클로라이드의 방출연장형 제제.
- 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 사용된 수용성 성분이 코폴리비도늄인 벤라팍신 히드로클로라이드의 방출연장형 제제.
- 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 미니-정제의 직경이 3-6 mm인 벤라팍신 히드로클로라이드의 방출연장형 제제.
- 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 매일 1회 투여되는 벤라팍신 히드로클로라이드의 방출연장형 제제.
- (i) 벤라팍신 히드로클로라이드 및 희석제를 배합하고,(ii) 배합된 혼합물을 결합제의 수용액 또는 비수성 용액과 함께 과립화한 다음 건조시키며,(iii) 건조된 과립을 윤활시키고 압축하여 정제로 만들고,(iv) 정제에 수불용성 및 수용성 중합체의 수성 또는 비수성 분산액을 코팅하며,(v) 상기 단계(iv)에서 얻은 코팅된 미니-정제를 적합한 크기의 캡슐에 충전시키는 것을 포함하는, 방출연장형 제제의 제조방법.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN117/MUM/2004 | 2004-02-04 | ||
| IN117MU2004 | 2004-02-04 | ||
| IN980/MUM/2004 | 2004-09-13 | ||
| IN980MU2004 | 2004-09-13 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20070000439A KR20070000439A (ko) | 2007-01-02 |
| KR20060136409A true KR20060136409A (ko) | 2007-01-02 |
Family
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