ES2211215T3 - Composicion de galantamina de liberacion controlada. - Google Patents
Composicion de galantamina de liberacion controlada.Info
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Abstract
Una formulación de liberación controlada que contiene galantamina como el ingrediente activo, caracterizada porque comprende partículas que contienen galantamina o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de la misma, un excipiente farmacéuticamente aceptable soluble en agua y opcionalmente otros excipientes farmacéuticamente aceptables, estando recubiertas dichas partículas por un recubrimiento de membrana controladora de la tasa de liberación.
Description
Composición de galantamina de liberación
controlada.
La presente invención se refiere a composiciones
de liberación controlada para administración oral que comprenden
galantamina; y a procesos de preparación de tales composiciones de
liberación controlada.
La galantamina (I), un alcaloide terciario, ha
sido aislada a partir de los bulbos de las campanillas blancas del
Cáucaso Galanthus woronowi (Proskurnina, N.F. y Yakoleva,
A.P. 1952, Alkaloids of Galanthus woronowi. II. Isolation of
a new alcaloid. (En ruso). Zh. Obschchei Khim. (J. Gen. Chem.) 22,
1899-1902). Se ha aislado también de la campanilla
blanca común Galanthus nivalis (Boit, 1954).
El nombre químico de la galantamina
[4aS-(4a\alpha,6\beta,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-hexahidro-3-metoxi-11-metil-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol;
tanto el compuesto base como su hidrobromuro son levorrotatorios.
La galantamina es un inhibidor bien conocido de la
acetilcolinesterasa que es activo en los sitios de receptores
nicotínicos pero no en los sitios de receptores muscarínicos. Es
capaz de atravesar la barrera hematoencefálica en humanos, y no
presenta ningún efecto secundario importante a las dosis
terapéuticamente eficaces.
La galantamina ha sido utilizada extensamente
como agente de inversión del curare en la práctica anestésica en
los países del bloque del Este (véase revisión por Paskow, 1986) y
también experimentalmente en los países Occidentales (véase
Bretagne y Valetta, 1965: Wislicki, 1967; Consanitis, 1971).
La galantamina ha sido comercializada por
Waldheim (Sanochemia Gruppe) como Nivalin^{TM} en Alemania y
Austria desde los años 1970 para indicaciones tales como la
neuralgia facial.
El uso de galantamina o un análogo o sal de
adición de ácido farmacéuticamente aceptable de la misma para la
preparación de un medicamento para tratar la Demencia de Alzheimer
(AD) y demencias afines ha sido descrito en el documento
EP-0.236.684 (US-4.663.318). Esta
patente contiene solamente una descripción genérica de posibles
formas de dosificación de galantamina.
El documento US-5.231.811
describe una formulación de liberación prolongada para fármacos en
la cual el recubrimiento de liberación prolongada comprende una
mezcla de al menos tres polímeros, cada uno de los cuales tiene una
función diferente dependiendo del pH al que se disuelve el
mismo.
El documento CA-1.326.632
describe genéricamente formulaciones de liberación lenta de
galantamina.
El uso de galantamina para tratar el alcoholismo
y la administración por la vía de un sistema terapéutico
transdérmico (TTS) o parche se describe en los documentos
EP-0449247 y WO 94/16707. Análogamente, el uso de
galantamina en el tratamiento de la dependencia de la nicotina
utilizando administración por la vía de un sistema terapéutico
transdérmico (TTS) o parche se describe en el documento
WO-94/16708. El tratamiento del envenenamiento por
gases nerviosos se describe en el documento
DE-4.342.174.
Varias Solicitudes de patente presentadas por E.
Snorrason describen en uso de galantamina, análogos de la misma y
sales farmacéuticamente aceptables de la misma para la preparación
de medicamentos para el tratamiento de la manía
(US-5.336.675), el síndrome de fatiga crónica (CFS)
(EP-0.515.302; US-5.312.817), los
efectos negativos del tratamiento con benzodiazepinas
(EP-0.515.301) y el tratamiento de la esquizofrenia
(US-5.633.238). En estas Solicitudes y Patentes,
v.g. en el documento US-5.312.817, se dan varias
formulaciones de tabletas de liberación inmediata de hidrobromuro de
galantamina.
El documento WO-97/47304 describe
tabletas de disolución rápida o de liberación inmediata de
galantamina preparadas por compresión directa. Estas y otras
tabletas de liberación inmediata conocidas en la técnica se
administran dos veces (b.i.d.) o tres veces (t.i.d.) al día con un
intervalo de 8 horas. Los niveles en plasma del ingrediente activo
aumentan por lo general bruscamente (T_{max} temprano y C_{max}
relativamente alto) y disminuyen con rapidez (mínimo acusado
después de aproximadamente 6 a 8 horas).
La terapia con galantamina puede considerarse
óptima cuando se alcanzan niveles plasmáticos eficaces en caso
requerido. Adicionalmente, los valores pico (C_{max}) deberían
ser lo más bajos y nivelados posible a fin de reducir la incidencia
y gravedad de posibles efectos secundarios. Los requerimientos que
anteceden no sólo son aplicables después de la administración de una
sola dosis, sino también después de la administración de dosis
repetidas (hasta que se alcanza una condición de estado
estacionario). En particular, cuando se trata un paciente que sufre
la Enfermedad de Alzheimer, la eficacia óptima se espera cuando los
niveles eficaces en plasma se mantienen durante las horas diurnas;
durante las horas nocturnas los niveles de galantamina en plasma
probablemente pueden ser más bajos. Para el tratamiento de otras
afecciones, por ejemplo para tratar la respiración alterada durante
el sueño tal como el ronquido y la apnea (documento
WO-97/22339), podría ser deseable alcanzar la
situación inversa, es decir tener niveles eficaces en plasma
durante la noche, y niveles inferiores durante las horas diurnas.
Para el beneficio del paciente y de sus cuidadores, sería sumamente
deseable una forma de dosificación farmacéutica que tiene que
administrarse una sola vez al día y produce niveles eficaces en
plasma durante ocho horas (nocturnas) a 16 horas (diurnas).
La presente invención se refiere a una
formulación de liberación controlada que contiene galantamina como
el ingrediente activo, caracterizada porque comprende partículas
que contienen galantamina o una sal de adición de ácido
farmacéuticamente aceptable de la misma, un excipiente
farmacéuticamente aceptable soluble en agua y opcionalmente otros
excipientes farmacéuticamente aceptables, estando recubiertas
dichas partículas por un recubrimiento de membrana controladora de
la tasa de liberación. Las formas de dosificación que comprenden
una cantidad terapéuticamente eficaz de dichas formulaciones de
liberación controlada pueden administrarse por vía oral a un
paciente una sola vez al día. En formas de dosificación preferidas,
parte de la galantamina está presente en una forma de liberación
inmediata, por ejemplo, como partículas que carecen de
recubrimiento de membrana controladora de la velocidad de
liberación, o como mini-tabletas de liberación
inmediata, o como capa de acabado sobre la formulación de
liberación controlada.
Preferiblemente, las formulaciones de acuerdo con
la presente invención comprenden galantamina en la forma de
hidrobromuro de galantamina (1:1).
El excipiente soluble en agua puede ser
convenientemente un polímero formador de película. Polímeros
formadores de película útiles solubles en agua son polímeros que
tienen una viscosidad aparente de 1 a 100 mPa.s cuando se disuelven
en solución acuosa al 2% a una temperatura de la solución de 20ºC.
Por ejemplo, el polímero soluble en agua puede seleccionarse del
grupo que comprende:
- -
- alquilcelulosas tales como metilcelulosa,
- -
- hidroxialquilcelulosas tales como hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxibutilcelulosa,
- -
- hidroxialquil-alquilcelulosas tales como hidroxi-etil-metilcelulosa e hidroxipropil-metilcelulosa,
- -
- carboxialquilcelulosas tales como carboximetilcelulosa,
- -
- sales de metal alcalino de carboxialquilcelulosas tales como sodio-carboximetilcelulosa,
- -
- carboxialquil-alquilcelulosas tales como carboximetil-etilcelulosa,
- -
- ésteres de carboxialquilcelulosa,
- -
- almidones,
- -
- pectinas tales como sodio-carboximetilamilopectina,
- -
- derivados de quitina tales como quitosano,
- -
- polisacáridos tales como ácido algínico, sales de metal alcalino y de amonio de los mismos, carragenanos, galactomananos, tragacanto, agar-agar, goma arábiga, goma guar y goma de xantano,
- -
- poli(ácidos acrílicos) y sus sales,
- -
- poli(ácidos metacrílicos) y sus sales, copolímeros de metacrilato,
- -
- poli(alcohol vinílico),
- -
- polivinilpirrolidona, copolímeros de polivinil-pirrolidona con acetato de vinilo,
- -
- poli(óxidos de alquileno) tales como poli(óxido de etileno) y poli(óxido de propileno) y copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno.
Polímeros no enumerados que son farmacéuticamente
aceptables y tienen propiedades físico-químicas
apropiadas como se definen anteriormente en esta memoria son
igualmente adecuados para preparar partículas de acuerdo con la
presente invención.
Polímeros solubles en agua preferidos son por
ejemplo hidroxipropil-metilcelulosa (Methocel®,
Pharmacoat®), polimetacrilato (Eudragit E®), hidroxipropilcelulosa
(Klucel®), o una polividona. Polímeros solubles en agua
especialmente preferidos son
hidroxipropil-metilcelulosas o HPMC. Dicha HPMC
contiene grupos hidroxipropilo y metoxi suficientes para hacerla
soluble en agua. Las HPMC que tienen un grado de sustitución con
metoxi de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 2,5 y una
sustitución molar de hidroxipropilo de aproximadamente 0,05 a
aproximadamente 3,0 son generalmente solubles en agua. La expresión
"grado de sustitución con metoxi" se refiere al número medio de
grupos metil-éter presentes por unidad de anhidroglucosa de la
molécula de celulosa. La expresión sustitución molar con
hidroxipropilo se refiere al número medio de moles de óxido de
propileno que han reaccionado con cada unidad de anhidroglucosa de
la molécula de celulosa. Hidroxipropil-metilcelulosa
es el Nombre Adoptado en los Estados Unidos para hipromelosa (véase
Martindale, The Extra Pharmacopoeia, edición 29ª, página 1435).
Preferiblemente se utiliza
hidroxipropil-metilcelulosa con baja viscosidad, es
decir aproximadamente 5 mPa.s, v.g.
hidroxipropil-metilcelulosa 2910 de 5 mPa.s. En el
número de cuatro dígitos "2910", los dos primeros dígitos
representan el porcentaje aproximado de grupos metoxi y los dígitos
tercero y cuarto la composición porcentual aproximada de grupos
hidroxipropoxilo. 5 mPa.s es un valor indicativo de la viscosidad
aparente de una solución acuosa al 2% a 20ºC.
HPMC adecuadas incluyen aquéllas que tienen una
viscosidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mPa.s, en
particular desde aproximadamente 3 a aproximadamente 15 mPa.s, y
con preferencia aproximadamente 5 mPa.s. El tipo más preferido de
HPMC que tiene una viscosidad de 5 mPa.s, es la HPMC 2910 de 5
mPa.s, disponible comercialmente. Un tipo igualmente preferido de
HPMC está mezclado con polietilenglicol 400, disponible
comercialmente de Colorcon (Reino Unido) como Opadry^{TM}
OY-7240 claro.
La relación
peso-a-peso de fármaco:polímero está
comprendida en el intervalo de 17:1 a 1:5, preferiblemente 10:1 a
1:3. En el caso de (galantamina.HBr):(HPMC 2910 5 mPa.s), dicha
relación puede variar desde aproximadamente 10:1 a aproximadamente
1:3, y óptimamente es de 7:1 a 1:2. La relación
peso-a-peso de galantamina.HBr a
otros polímeros solubles en agua puede ser determinada por una
persona experta en la técnica por experimentación directa. El
límite inferior está determinado por consideraciones prácticas.
En particular, la presente invención se refiere a
partículas que comprenden (a) un núcleo central, redondeado o
esférico, (b) una capa de una película de recubrimiento de un
polímero soluble en agua e hidrobromuro de galantamina (1:1), (c)
opcionalmente una capa de polímero de recubrimiento de sellado y
(d) un recubrimiento de membrana controladora de la tasa de
liberación. El núcleo tiene un diámetro de aproximadamente 250 a
aproximadamente 1180 \mum (16-60 mallas), con
preferencia de aproximadamente 600 a aproximadamente 1180 \mum
(16-30 mallas).
Pelets, glóbulos o núcleos de las dimensiones
mencionadas en esta memoria pueden obtenerse por tamizado a través
de tamices de ensayo estándar nominales como se describe en el CRC
Handbook, edición 64ª, página F-114. Los tamices
estándar nominales se caracterizan por los valores estándar de
malla/abertura de orificio (\mum), DIN 4188 (mm), ASTM E
11-70 (No), Tyler® (malla) o BS 410 (malla). A lo
largo de esta descripción y de las reivindicaciones, los tamaños de
partícula se designan con referencia a la malla/abertura de
orificio en \mum y al No de Tamiz correspondiente en la norma
ASTM E 11-70.
Los materiales adecuados para uso como núcleos en
las partículas de acuerdo con la presente invención son múltiples,
con la condición de que dichos materiales sean farmacéuticamente
aceptables y tengan dimensiones y consistencia apropiadas
(aproximadamente 16-60 mallas). Ejemplos de tales
materiales son polímeros, v.g. resinas plásticas; sustancias
inorgánicas, v.g. sílice, vidrio, hidroxiapatito, sales (cloruro de
sodio o potasio, carbonato de calcio o magnesio) y análogos;
sustancias orgánicas, v.g. carbono activado, ácidos (cítrico,
fumárico, tartárico, ascórbico y ácidos afines), y sacáridos y sus
derivados. Materiales particularmente adecuados son sacáridos tales
como azúcares, oligosacáridos, polisacáridos y sus derivados, por
ejemplo, glucosa, ramnosa, galactosa, lactosa, sacarosa, manitol,
sorbitol, dextrina, maltodextrina, celulosa, celulosa
microcristalina, sodio-carboximetilcelulosa,
almidones (de maíz, arroz, patata, trigo, tapioca) y sacáridos
afines.
Un material adecuado particularmente preferido
para uso como núcleos en las partículas de acuerdo con la presente
invención está representado por esferas de azúcar de
16-60 mallas (USP 22/NF XVII, p. 1989) que están
constituidas por 62,5%-91,5% (p/p) de sacarosa, siendo el resto
almidón y posiblemente también dextrinas, y que son
farmacéuticamente inertes o neutras. Por consiguiente, estos
núcleos se conocen también en la técnica como pelets neutros.
Dependiendo de la relación
peso-peso de fármaco:polímero, se dice en esta
memoria que el polímero soluble en agua y la galantamina forman o
bien una capa (relación > 10:1) o un recubrimiento o película de
baño (relación < 10:1).
Como una alternativa a los pelets inertes
estratificados con fármaco o recubiertos con fármaco descritos
hasta ahora, las partículas adecuadas que comprenden galantamina
pueden estar formadas también por gránulos o por esferoides
(gránulos esféricos) preparados de acuerdo con métodos de
granulación y esferonización conocidos en la técnica.
El recubrimiento de membrana controladora de la
tasa de liberación comprende un polímero insoluble en agua y
opcionalmente un plastificante. Dicho polímero es etilcelulosa y el
plastificante se selecciona del grupo que comprende sebacato de
dibutilo, ftalato de dietilo y citrato de trietilo. Es útil
modificar las propiedades del polímero insoluble en agua por la
adición de cantidades particulares de un polímero soluble en agua
como se describe anteriormente en esta memoria, preferiblemente
HPMC. La adición del polímero soluble en agua es especialmente útil
para mejorar el comienzo de la acción. Para las partículas de
acuerdo con la presente invención, la relación etilcelulosa:HPMC
puede variar desde 100:0 a aproximadamente 70:30, en particular
desde aproximadamente 80:20 a aproximadamente
72,5-27,5, y de modo más particular desde
aproximadamente 75:25 a aproximadamente 72,5:27,5. El recubrimiento
de membrana controladora de la tasa de liberación puede aplicarse a
los núcleos recubiertos con fármaco en una dispersión acuosa
(Aquacoat^{TM}, Surelease^{TM}), o como una solución en un
sistema de disolventes orgánicos. Un sistema orgánico útil
comprende un alcohol, v.g. metanol o etanol, y opcionalmente un
hidrocarburo clorado tal como por ejemplo diclorometano.
El peso del recubrimiento de membrana
controladora de la tasa de liberación está comprendido entre 3% y
15% de la partícula sin recubrimiento, en particular desde
aproximadamente 4% a aproximadamente 12%. La tasa de liberación del
ingrediente activo de las partículas es de modo aproximado
inversamente proporcional al espesor del recubrimiento de membrana
controladora de la tasa de liberación.
Un recubrimiento de sellado se encuentra
opcionalmente entre el núcleo del fármaco y el recubrimiento de
membrana controladora de la tasa de liberación. La capa de
polímero de recubrimiento de sellado se aplica a los núcleos
recubiertos con fármaco para prevenir el pegado de las partículas
durante el proceso y prevenir la migración del fármaco a la membrana
controladora de la tasa de liberación. Preferiblemente, se utiliza
como capa de polímero de recubrimiento de sellado una capa delgada
de HPMC 2910 de 5 mPa.s y polietilenglicol (PEG), en particular
polietilenglicol 400.
Adicionalmente, las partículas de acuerdo con la
presente invención pueden contener además diversos aditivos tales
como agentes espesantes, lubricantes, agentes tensioactivos,
conservantes, agentes complejantes y quelantes, electrólitos u
otros ingredientes activos.
Las partículas pueden introducirse en cápsulas de
gelatina dura de tal modo que esté disponible una cantidad
terapéuticamente eficaz de, por ejemplo, 8 a 32 mg del ingrediente
activo en cada forma de dosificación. Se obtiene un perfil
farmacocinético ventajoso (comienzo de acción rápido, valores pico y
mínimo nivelados) cuando el 70 al 80% de la galantamina está
comprendido dentro de las partículas de liberación controlada y el
20 a 30% restante de la galantamina está comprendido en una forma
de liberación inmediata, ascendiendo preferiblemente las partículas
de liberación controlada al 75% de la galantamina y la forma de
liberación inmediata al 25%.
Con objeto de alcanzar la farmacocinética
deseada, las formas de dosificación pueden hacerse realidad con
partículas que liberan el ingrediente activo a tasas diferentes, al
menos una clase que libera lentamente el ingrediente activo, y al
menos una clase que libera el ingrediente activo más rápidamente,
en particular una clase que libera el ingrediente activo
inmediatamente, v.g. partículas como las descritas que carecen de la
membrana controladora de la tasa de liberación. Las diferentes
partículas pueden introducirse consecutivamente en las cápsulas, o
pueden premezclarse y la premezcla así obtenida puede introducirse
en las cápsulas (teniendo en cuenta la posible segregación).
Alternativamente, las partículas de liberación
controlada de la presente invención pueden comprender además una
capa de acabado de un polímero soluble en agua como se describe
anteriormente en esta memoria y galantamina que se libera de modo
prácticamente inmediato después de la ingestión y asegura así un
comienzo de acción rápido.
Otra solución alternativa para proporcionar una
forma de dosificación con un perfil farmacocinético como el
reseñado, a saber con un comienzo de acción rápido, y valores
máximo y mínimo nivelados, comprende llenar una cápsula con
partículas de liberación controlada como se describen anteriormente
en esta memoria (70 a 80%, preferiblemente 75% de la dosis de
galantamina) junto con una o más minitabletas que comprenden el 20
a 30% restante, preferiblemente 25% de galantamina. Formulaciones
adecuadas de tabletas de liberación inmediata de galantamina han
sido descritas previamente en el documento
WO-97/47304.
La presente invención se refiere también a
procesos de preparación de formulaciones como se describen
anteriormente en esta memoria que comprenden mezclar galantamina o
una forma de sal farmacéuticamente aceptable de la misma con un
excipiente soluble en agua para formar un núcleo de fármaco, aplicar
opcionalmente un recubrimiento de sellado al núcleo de fármaco, y
aplicar después de ello el recubrimiento de membrana controladora
de la tasa de liberación.
Las partículas de acuerdo con la presente
invención se preparan convenientemente de la manera siguiente. Se
prepara una solución de recubrimiento de fármaco disolviendo en un
sistema disolvente adecuado cantidades apropiadas de
galantamina.HBr y un polímero soluble en agua. Un sistema
disolvente adecuado comprende agua purificada o un alcohol,
preferiblemente etanol que puede estar desnaturalizado, por ejemplo,
con butanona. La cantidad de sólidos, es decir galantamina.HBr y
polímero soluble en agua, en la solución de recubrimiento de
fármaco puede estar comprendida entre 10 y 30% (p/p) y con
preferencia es aproximadamente 25%. La solución se agita
preferiblemente durante el proceso de recubrimiento.
El proceso de recubrimiento de fármaco (en escala
industrial) se conduce convenientemente en un granulador de lecho
fluidizado (v.g. Glatt de tipo WSG-30 o
GPCG-30) equipado con una inserción Wurster de
pulverización (v.g., una inserción Wurster de 18 pulgadas (45
cm)). El desarrollo del proceso a escala de laboratorio puede
realizarse en un equipo Glatt de tipo WSG-1 con una
inserción Wurster de pulverización de fondo de 6 pulgadas (15 cm).
Evidentemente, los parámetros del proceso dependen del equipo
utilizado.
La tasa de pulverización debe regularse
cuidadosamente. Una tasa de pulverización demasiado baja puede
causar cierto grado de secado por pulverización de la solución de
recubrimiento de fármaco y dar como resultado una pérdida de
producto. Una tasa de pulverización demasiado alta causará un
mojado excesivo con aglomeración subsiguiente. Por ser la
aglomeración el problema más serio, pueden utilizarse inicialmente
tasas de pulverización más bajas, que se incrementarán a medida que
avanza el proceso de recubrimiento y las partículas se hacen
mayores.
La presión del aire de atomización con la cual se
aplica la solución de recubrimiento de fármaco influye también en
la eficiencia del recubrimiento. Una baja presión del aire de
atomización da como resultado la formación de gotitas mayores y una
tedencia incrementada hacia la aglomeración. Una presión alta del
aire de atomización podría llevar consigo posiblemente el riesgo de
secado por pulverización de la solución de fármaco, si bien se ha
encontrado que esto no constituye un problema. Por consiguiente, la
presión del aire de atomización puede ajustarse a niveles próximos
al máximo.
El volumen del aire de fluidización puede
monitorizarse accionando la válvula de aire de escape del aparato y
debería ajustarse de tal manera que se obtenga una circulación
óptima de los pelets. Un volumen de aire demasiado bajo causará una
fluidización insuficiente de los pelets; un volumen de aire
demasiado alto interferirá con la circulación de los pelets debido
a flujos de aire en contracorriente que se desarrollan en el
aparato. En el presente proceso se obtuvieron condiciones óptimas
abriendo la válvula de escape del aire hasta aproximadamente el 50%
de su máximo y aumentando gradualmente la abertura de la misma
hasta aproximadamente 60% del máximo a medida que avanzaba el
proceso de recubrimiento.
El proceso de recubrimiento se conduce
ventajosamente empleando una temperatura del aire de entrada
comprendida entre aproximadamente 50ºC y aproximadamente 55ºC.
Temperaturas más altas pueden acelerar el proceso pero tienen la
desventaja de que la evaporación del disolvente es tan rápida que el
líquido de recubrimiento no se extiende uniformemente en la
superficie de los pelets, dando como resultado la formación de una
capa de recubrimiento del fármaco con porosidad alta. A medida que
aumenta el volumen aparente de los pelets recubiertos, la
disolución del fármaco puede disminuir significativamente hasta
niveles inaceptables. Evidentemente, la temperatura óptima del
proceso dependerá además del equipo utilizado, la naturaleza del
núcleo, el volumen del lote, el disolvente y la tasa de
pulverización.
Los ajustes de los parámetros para resultados
óptimos del recubrimiento se describen con mayor detalle en el
ejemplo que se da más adelante en esta memoria. Se encontró que la
realización del proceso de recubrimiento en estas condiciones
produce resultados muy reproducibles.
Con objeto de reducir los niveles de disolvente
residual en los pelets después de la aplicación de la membrana
controladora de la tasa a partir de una solución orgánica, los
pelets pueden secarse convenientemente en cualquier aparato de
secado adecuado. Pueden obtenerse resultados satisfactorios
utilizando un secador de tambor a vacío que opere a una temperatura
de aproximadamente 60ºC a aproximadamente 90ºC, con preferencia
aproximadamente 80ºC, y una presión reducida comprendida entre
aproximadamente 150 y 400 milibares (15-40 kPa),
preferiblemente 200-300 milibares
(20-30 kPa), durante al menos 24 horas, con
preferencia aproximadamente 36 horas. El secador de tambor a vacío
se hace girar convenientemente a su velocidad mínima, v.g, 2 a 3
rpm. Después del secado, los núcleos recubiertos con fármaco pueden
tamizarse.
La capa de recubrimiento de sellado se aplica a
los núcleos recubiertos con fármaco en el granulador de lecho
fluidizado con inserción Wurster de pulverización de fondo, o en un
equipo de recubrimiento de polvo. La solución de recubrimiento de
sellado puede prepararse disolviendo una cantidad apropiada de un
polímero de recubrimiento de sellado en un sistema disolvente
adecuado. Un sistema de este tipo es, v.g. agua purificada o un
alcohol, preferiblemente etanol que puede estar desnaturalizado,
por ejemplo, con butanona. La cantidad de polímero de recubrimiento
de sellado en la solución de pulverización del recubrimiento de
sellado puede estar comprendida entre 5 y 10% (p/p), y con
preferencia es aproximadamente 6,6%. La solución de pulverización
del recubrimiento de sellado se agita ventajosamente durante el
proceso de recubrimiento de sellado. Condiciones apropiadas se
describen con mayor detalle en el ejemplo que se da más adelante en
esta memoria.
Puede requerirse un paso de secado ulterior
después de la aplicación de la capa de polímero del recubrimiento
de sellado. Los disolventes en exceso podían eliminarse fácilmente
mientras se mantenía en funcionamiento el aparato con los ajustes
de parámetros utilizados durante aproximadamente 5 a 15 minutos
después que se hubo completado la pulverización.
La capa de polímero de recubrimiento de membrana
controladora de la tasa de liberación se aplica a los núcleos
recubiertos con fármaco (o recubrimiento de sellado) en un
granulador de lecho fluidizado con inserción Wurster de
pulverización de fondo. La suspensión o solución de recubrimiento de
membrana controladora de la tasa de liberación puede prepararse
suspendiendo o disolviendo una cantidad apropiada de un polímero de
recubrimiento de membrana controladora de la tasa de liberación en
un sistema disolvente adecuado. Un sistema de este tipo es, v.g.,
agua purificada o un alcohol, preferiblemente etanol que puede estar
desnaturalizado, por ejemplo, con butanona, diclorometano que puede
estar mezclado con un alcohol, preferiblemente metanol o etanol. La
cantidad de polímero de recubrimiento de membrana controladora de la
tasa de liberación en la suspensión o solución de pulverización
puede estar comprendida entre 5 y 40% (p/p) y con preferencia es
aproximadamente 30%. La suspensión o solución de pulverización de
recubrimiento de membrana controladora de la tasa de liberación se
agita ventajosamente durante el proceso de pulverización. El ajuste
de los parámetros para realizar este último paso es esencialmente
similar al utilizado en los procesos de recubrimiento previos.
Condiciones apropiadas se describen con mayor detalle en el ejemplo
que se da más adelante en esta memoria.
Todos los procesos de recubrimiento se conducen
preferiblemente en una atmósfera inerte, v.g. de nitrógeno. El
equipo de recubrimiento debería estar preferiblemente conectado a
tierra y provisto de un sistema apropiado de recuperación de
disolvente que contenga un sistema de condensación eficiente.
Las partículas pueden introducirse en cápsulas de
gelatina dura utilizando máquinas estándar automáticas de llenado
de cápsulas. Un equipo adecuado de puesta a tierra y desionización
puede prevenir ventajosamente el desarrollo de cargas
electrostáticas.
La velocidad de llenado de las cápsulas puede
influir en la distribución del peso y debería monitorizarse. Se
obtienen resultados satisfactorios cuando se hace funcionar el
equipo a aproximadamente 75% a 85% de la velocidad máxima, y en
muchos casos cuando se hace funcionar a plena velocidad.
Formas de dosificación de acuerdo con la presente
invención que tienen un perfil farmacocinético ventajoso como se ha
reseñado, es decir un comienzo de acción rápido y valores máximo y
mínimo nivelados, son capaces de liberar en 500 ml de tampón USP
(pH 6,8) a 37ºC en un Aparato 2 (USP 23, <711> Dissolution, pp
1791-1793, paleta, 50 rpm) del 20 al 40% de la
cantidad total de galantamina.HBr en una hora, y más de 80% de la
cantidad total de galantamina.HBr en 10 horas. Dichas formas de
dosificación proporcionan una concentración media máxima de
galantamina en plasma de 10 a 60 ng/ml y una concentración media
mínima en plasma de 3 a 15 ng/ml después de administración diaria
repetida hasta condiciones de estado estacionario.
Las formulaciones de acuerdo con la presente
invención suministran una cantidad terapéuticamente eficaz de
galantamina a un paciente durante las 24 horas después de una sola
administración diaria.
La presente invención concierne también a
paquetes farmacéuticos adecuados para venta comercial que
comprenden un envase, una formulación de galantamina de acuerdo con
la reivindicación 1, y asociadas con dicho paquete instrucciones
escritas que especifican el modo en que debe administrarse dicha
formulación.
Dichos paquetes farmacéuticos pueden adaptarse
para titular a un paciente que carece de experiencia a los
"inhibidores de la acetilcolinesterasa", es decir un paciente
que no ha sido expuesto a un inhibidor de la acetilcolinesterasa
con anterioridad y que debería comenzar con dosis pequeñas, bien
toleradas, antes de exponerse a dosis crecientes hasta que se
alcanza la dosis óptima. Dichos paquetes comprenden típicamente
21-35 unidades de dosificación secuencial diaria
de
- (a)
- un primer grupo de 7 a 14 unidades de dosificación que comprenden de 5 a 10 mg de galantamina,
- (b)
- un segundo grupo de 7 a 14 unidades de dosificación que comprenden de 10 a 20 mg de galantamina,
- (c)
- un tercer grupo de 7 a 14 unidades de dosificación que comprenden de 15 a 30 mg de galantamina, y
- (d)
- opcionalmente, un cuarto grupo de 7 unidades de dosificación que comprenden de 20 a 40 mg de galantamina.
Alternativamente, los paquetes farmacéuticos
pueden estar adaptados para tratar a un paciente que es tolerante a
los "inhibidores de la acetilcolinesterasa", es decir un
paciente que ha sido expuesto con anterioridad a un inhibidor de la
acetilcolinesterasa y que tolera una dosis óptima. Dichos paquetes
comprenden típicamente unidades de dosificación diarias que
comprenden de 15 a 30 mg de galantamina.
El uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de
galantamina en una formulación de liberación controlada como se
define en la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento
destinado al tratamiento de la demencia de Alzheimer y demencias
afines en un humano al tiempo que reduce sustancialmente o evita la
probabilidad concomitante de efectos adversos asociados con los
inhibidores de la acetilcolinesterasa, siendo dicha cantidad
suficiente para aliviar dicha demencia de Alzheimer y demencias
afines, pero insuficiente para causar dichos efectos adversos.
La demencia en cuestión pertenece al grupo
constituido por demencia vascular, enfermedad de cuerpos de Lewy,
autismo, retardo mental, afecciones psiquiátricas de trastorno
bipolar, comportamiento disruptivo, trastorno de hiperactividad con
déficit de atención, abuso de sustancias, agresión extremada,
especialmente trastorno de la conducta, cesación y abandono de la
nicotina.
Los efectos adversos pertenecen al grupo que
comprende náuseas, vómitos, sudoración, inquietud, e insomnio.
| Hidrobromuro de galantamina | 10,253 mg (8 mg galantamina base) |
| Esferas de azúcar (18-20 mallas) | 63,283 mg |
| HPMC 2910 5 mPa.s | 1,465 mg |
| Agua purificada | 37,105 \mul * |
| HPMC 2910 5 mPa.s | 1,500 mg |
| Polietilenglicol 400 | 0,150 mg |
| Agua purificada | 23,350 \mul * |
| Dispersión acuosa de etilcelulosa | 10,220 mg (30%) |
| Sebacato de dibutilo | 0,736 mg |
| Agua purificada | 10,220 \mul * |
| Cápsula No. 4 | |
| * : estos ingredientes no se encuentran en el producto final. |
Se suspendió hidrobromuro de galantamina (123 g)
en 297 ml de agua purificada y se calentó a
70-80ºC. Se disolvió HPMC 2190 de 5 mPa.s (17,58 g)
en la suspensión calentada mientras se agitaba.
Se calentó agua purificada (93,4 g) a
70-80ºC y se disolvieron en ella HPMC 2910 de 5
mPa.s (18 g) y poli-etilenglicol 400 (1,8 g). La
solución se diluyó luego adicionalmente con agua purificada (186,8
g).
A una dispersión acuosa de etilcelulosa agitada
suavemente (122,6 g; 30%) se añadió sebacato de dibutilo (8,832 g).
La dispersión se diluyó con agua purificada (122,6 g).
Un granulador de lecho fluidizado (Glatt, tipo
WSG 1) equipado con una inserción Wurster de 6 pulgadas (15 cm)
(pulverización de fondo) se cargó con esferas de azúcar de
18-20 mallas (759,4 g). Las esferas se calentaron
con aire seco que tenía una temperatura de aproximadamente 50ºC. El
volumen del aire de fluidización se controló por apertura de la
válvula de escape de aire hasta aproximadamente 45% de su máximo.
La suspensión del recubrimiento de fármaco se pulverizó sobre las
esferas en movimiento en el aparato. La suspensión se pulverizó a
una tasa de suministro de aproximadamente 5 a 30 g.min^{-1} con
una presión del aire de atomización de aproximadamente 1,6 a 4,0
bares (0,16-0,4 MPa). Cuando se hubo completado el
proceso de pulverización, las esferas recubiertas se secaron
suministrando adicionalmente aire seco a 60ºC durante
aproximadamente 2 minutos. Las esferas recubiertas se dotaron luego
del recubrimiento de sellado con la solución de recubrimiento de
sellado utilizando los mismos parámetros empleados en el proceso de
recubrimiento de fármaco. Después de secado durante aproximadamente
2 minutos, las esferas provistas de recubrimiento de sellado se
dejaron enfriar a la temperatura ambiente y se introdujeron en un
tambor de acero inoxidable.
El granulador de lecho fluidizado (Glatt, tipo
WSG 1) equipado con una inserción de 6 pulgadas (15 cm) Wurster
(pulverización de fondo) se cargó de nuevo con las esferas
provistas de recubrimiento de sellado. Las esferas se calentaron
con aire seco que tenía una temperatura de aproximadamente 50ºC. El
volumen de aire de fluidización se controló abriendo la válvula de
escape de aire hasta aproximadamente el 45% de su máximo. La
suspensión de recubrimiento de membrana controladora de la tasa de
liberación se pulverizó sobre las esferas que se encontraban en
movimiento en el aparato. La suspensión se pulverizó a una tasa de
suministro de aproximadamente 5 a 30 g.min^{-1} con una presión
del aire de atomización de aproximadamente 1,6 a 4,0 bares
(0,16-0,4 MPa). Después de secado durante
aproximadamente 2 minutos, las esferas provistas de recubrimiento
de membrana de liberación controlada se dejaron enfriar a la
temperatura ambiente y se introdujeron en un tambor de acero
inoxidable.
Con objeto de eliminar los aglomerados, las
esferas recubiertas se tamizaron utilizando un tamiz que tenía una
abertura de malla de 1,2 mm. Las partículas se mantuvieron en un
horno de secado a 60ºC durante 2 horas a fin de curar la membrana
controladora de la tasa de liberación.
Las partículas se introdujeron en cápsulas de
gelatina dura (tamaño 4) utilizando máquinas automáticas estándar
de llenado de cápsulas (v.g. Modelo GFK-1500,
Höffliger y Karg, Alemania). Con objeto de obtener cápsulas con una
distribución de pesos satisfactoria, la velocidad de llenado de las
cápsulas se redujo hasta aproximadamente el 75-85%
de la velocidad máxima. Cada cápsula recibió aproximadamente 87,6
mg de partículas, valor equivalente a aproximadamente 8 mg de
galantamina.
| Hidrobromuro de galantamina | 10,253 mg (8 mg galantamina base) |
| Esferas de azúcar (18-20 mallas) | 63,283 mg |
| HPMC 2910, 5 mPa.s | 1,465 mg |
| Agua purificada | 37,105 \mul * |
| HPMC 2910, 5 mPa.s | 1,500 mg |
| Polietilenglicol 400 | 0,150 mg |
| Agua purificada | 23,350 \mul * |
| Dispersión acuosa de etilcelulosa | 25,550 mg (30%) |
| Sebacato de dibutilo | 1,840 mg |
| Agua purificada | 25,550 \mul * |
| Cápsula No. 4 | |
| * : estos ingredientes no se encuentran en el producto final |
La preparación fue idéntica a la descrita en el
Ejemplo 1, excepto en lo referente a la preparación de la
dispersión de membrana controladora de la tasa de liberación.
A una dispersión acuosa de etilcelulosa agitada
suavemente (306,6 g; 30%) se añadió sebacato de dibutilo (22,08 g).
La dispersión se diluyó con agua purificada (306,6 g).
La biodisponibilidad de una administración oral
simple de las dos formulaciones de liberación controlada de los
Ejemplos 1 y 2 se comparó con la de una tableta de liberación
inmediata (F3) [documento WO-97/47304] que
comprendía 4 mg de galantamina que se administró dos veces al día
con un intervalo de 8 horas. Los niveles de galantamina en plasma
en individuos voluntarios sanos (12) se determinaron por HPLC y los
valores medios calculados a partir de las medidas individuales se
consignan en la Tabla siguiente.
\hskip3cmnd: no detectable (< 1 ng/ml)
| Esferas de azúcar (18-20 mallas) | 63,482 mg |
| Hidrobromuro de galantamina | 7,69 mg (6 mg galantamina base) |
| HPMC 2910, 5 mPa.s | 0,641 mg |
| Agua purificada | 42,932 \mul * |
| HPMC 2910, 5 mPa.s | 1,436 mg |
| Polietilenglicol 400 | 0,145 mg |
| Cloruro de metileno | 12,385 \mul * |
| Etanol 96% (v/v) | 10,858 mg * |
| HPMC 2910, 5 mPa.s | 1,101 mg |
| Etilcelulosa 20 mPa.s | 3,308 mg |
| Ftalato de dietilo | 0,881 mg |
| Cloruro de metileno | 31,077 \mul * |
| Etanol 96% (v/v) | 27,244 mg * |
| Hidrobromuro de galantamina | 2,563 mg (2 mg galantamina base) |
| Mezcla de monohidrato de lactosa secada por | |
| pulverización y | 49,302 mg |
| Sílice coloidal anhidra | 0,11 mg |
| Crospolividona | 2,750 mg |
| Estearato de magnesio | 0,275 mg |
| * : estos ingredientes no se encuentran en el producto final. |
Se suspendió hidrobromuro de galantamina en agua
purificada y se calentó a 70-80ºC. Se disolvió HPMC
2910 de 5 mPa.s en la suspensión calentada mientras se agitaba.
Se mezclaron uno con otro cloruro de metileno y
etanol y se disolvieron en la mezcla polietilenglicol y HPMC 2910
de 5 mPa.s.
Se mezclaron cloruro de metileno y etanol, y se
añadieron etilcelulosa de 20 mPa.s, HPMC 2910 de 5 mPa.s y ftalato
de dietilo mientras se agitaba la solución.
Un granulador de lecho fluidizado (Glatt)
equipado con una inserción Wurster (pulverización de fondo) se
cargó con esferas de azúcar de 18-20 mallas. Las
esferas se calentaron con aire seco que tenía una temperatura de
aproximadamente 50ºC. El volumen del aire de fluidización se
controló por apertura de la válvula de escape de aire hasta
aproximadamente el 45% de su máximo. La suspensión de la capa de
fármaco se pulverizó sobre las esferas que se encontraban en
movimiento en el aparato. Cuando se hubo completado el proceso de
pulverización, las esferas estratificadas se secaron suministrando
adicionalmente aire seco de 60ºC durante aproximadamente 2
minutos. Las esferas estratificadas se dotaron luego del
recubrimiento de sellado con la solución de recubrimiento de
sellado utilizando los mismos parámetros empleados en el proceso de
recubrimiento del fármaco. Después de secado durante
aproximadamente 2 minutos, las esferas provistas de recubrimiento
de sellado se dejaron enfriar a la temperatura ambiente y se
introdujeron en un tambor de acero inoxidable.
El granulador de lecho fluidizado (Glatt)
equipado con una inserción Wurster (pulverización de fondo) se
cargó de nuevo con las esferas provistas del recubrimiento de
sellado. Las esferas se calentaron con aire seco que tenía una
temperatura de aproximadamente 50ºC. El volumen de aire de
fluidización se controló por apertura de la válvula de escape de
aire hasta aproximadamente el 45% de su máximo. La suspensión de
recubrimiento de membrana controladora de la tasa de liberación se
pulverizó sobre las esferas que se encontraban en movimiento en el
aparato. Después de secado durante aproximadamente 2 minutos, las
esferas provistas de recubrimiento de membrana de liberación
controlada se dejaron enfriar a la temperatura ambiente, se
tamizaron y se introdujeron en un tambor de acero inoxidable.
Se mezclaron hidrobromuro de galantamina, mezcla
secada por pulverización de lactosa monohidratada y celulosa
microcristalina (75:25), sílice coloidal anhidra, crospolividona y
estearato de magnesio en un mezclador planetario y se comprimieron
en una máquina de fabricación de tabletas, preparando de este modo
minitabletas que tenían un peso de 55 mg.
Las esferas recubiertas y la minitableta de
liberación inmediata se introdujeron en cápsulas de gelatina dura
(tamaño 0) utilizando máquinas estándar automáticas de llenado de
cápsulas (v.g. Modelo GFK-1500, Höffliger and Karg,
Alemania).
| Esferas de azúcar (18-20 mallas) | 63,624 mg |
| Hidrobromuro de galantamina | 7,69 mg (6 mg galantamina base) |
| HPMC 2910, 5 mPa.s y PEG 400 | 12,687 mg (Opadry^{TM} OY-7240 Clear, Colorcon) |
| Agua purificada | 267,693 \mul * |
| HPMC 2910, 5 mPa.s | 1,260 mg |
| Etilcelulosa 20 mPa.s | 3,780 mg |
| Ftalato de dietilo | 1,008 mg |
| Cloruro de metileno | 46,772 \mul * |
| Etanol 96% (v/v) | 31,184 mg * |
| Hidrobromuro de galantamina | 2,563 mg (2 mg galantamina base) |
| HPMC 2910 5 mPa.s y PEG 400 | 4,229 mg (Opadry OY-7940 Clear) |
| Agua purificada | 89,321 \mul * |
| Cápsulas de tamaños No. 4, 2, 1 y 0 | |
| * : estos ingredientes no se encuentran en el producto final |
Se disolvieron hidrobromuro de galantamina y
Opadry OY-7240 Clear en agua purificada a la
temperatura ambiente.
Se mezclaron cloruro de metileno y etanol y se
añadieron etilcelulosa de 20 mPa.s, HPMC 2910 de 5 mPa.s y ftalato
de dietilo mientras se agitaba la solución.
Se disolvieron hidrobromuro de galantamina y
Opadry^{TM} OY-7240 Clear en agua purificada a la
temperatura ambiente.
Un granulador de lecho fluidizado (Glatt)
equipado con una inserción Wurster (pulverización de fondo) se
cargó con esferas de azúcar de 18-20 mallas. Las
esferas se calentaron con aire seco que tenía una temperatura de
aproximadamente 50ºC. El volumen de aire de fluidización se controló
por apertura de la válvula de escape de aire hasta aproximadamente
el 45% de su máximo. La solución de recubrimiento de fármaco se
pulverizó sobre las esferas que se encontraban en movimiento en el
aparato. Cuando se hubo completado el proceso de pulverización, las
esferas recubiertas se secaron por suministro adicional de aire seco
a 60ºC durante aproximadamente 2 minutos. La solución de capa de
membrana controladora de la tasa de liberación se pulverizó sobre
las esferas que se encontraban en movimiento en el aparato. Después
de secado durante aproximadamente 2 minutos, las esferas
recubiertas con la membrana de liberación controlada se
pulverizaron con la solución de capa de acabado de fármaco. Después
de secado durante aproximadamente 2 minutos, las esferas provistas
de la capa de acabado se dejaron enfriar a la temperatura ambiente,
se tamizaron y se introdujeron en un tambor de acero inoxidable.
Las esferas provistas de la capa de acabado
(96,841 mg; 193,683 mg; 290,524; 387,365 mg) se introdujeron en
cápsulas de gelatina dura (números de tamaño 4, 2, 1, 0) utilizando
máquinas estándar automáticas de llenado de cápsulas (v.g. Modelo
GFK-1500, Höffliger y Karg, Alemania)
proporcionando cápsulas orales que contenían respectivamente 8 mg,
16 mg, 24 mg y 32 mg de galantamina base.
Se fabricaron esferas que tenían una liberación
ligeramente más rápida disminuyendo la relación de etilcelulosa 20
mPa.s a HPMC 2910 de 5 mPa.s hasta 72,5:27,5 (en comparación con la
relación 75:25 en el Ejemplo previo)
Se realizaron estudios comparativos de disolución
in vitro sobre las esferas provistas de capa de acabado,
formulaciones F5 a F8 y F9. El medio era 500 ml de tampón USP de pH
6,8 a 37ºC en el Aparato 2 (USP 23, <711> Dissolution, pp.
1791-1793) (paleta, 50 rpm).
Se obtuvieron los resultados siguientes:
Claims (29)
1. Una formulación de liberación controlada que
contiene galantamina como el ingrediente activo,
caracterizada porque comprende partículas que contienen
galantamina o una sal de adición de ácido farmacéuticamente
aceptable de la misma, un excipiente farmacéuticamente aceptable
soluble en agua y opcionalmente otros excipientes farmacéuticamente
aceptables, estando recubiertas dichas partículas por un
recubrimiento de membrana controladora de la tasa de
liberación.
2. Una formulación de acuerdo con la
reivindicación 1, en la cual la galantamina se encuentra en la forma
de hidrobromuro de galantamina (1:1).
3. Una formulación de acuerdo con la
reivindicación 1, en la cual el excipiente soluble en agua es un
polímero formador de película.
4. Una formulación de acuerdo con la
reivindicación 3, en la cual el polímero soluble en agua formador
de película es un polímero que tiene una viscosidad aparente de 1 a
100 mPa.s cuando está disuelto en una solución acuosa al 2% a una
temperatura de la solución de 20ºC.
5. Una formulación de acuerdo con la
reivindicación 4, en la cual el polímero soluble en agua se
selecciona del grupo que comprende
- -
- alquilcelulosas tales como metilcelulosa,
- -
- hidroxialquilcelulosas tales como hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa,
- -
- hidroxipropilcelulosa e hidroxibutilcelulosa,
- -
- hidroxialquil-alquilcelulosas tales como hidroxi-etil-metilcelulosa e hidroxipropil-metilcelulosa,
- -
- carboxialquilcelulosas tales como carboximetilcelulosa,
- -
- sales de metal alcalino de carboxialquilcelulosas tales como sodio-carboximetilcelulosa,
- -
- carboxialquilalquilcelulosas tales como carboximetiletilcelulosa,
- -
- ésteres de carboxialquilcelulosa,
- -
- almidones,
- -
- pectinas tales como sodio-carboximetilamilopectina,
- -
- derivados de quitina tales como quitosano,
- -
- polisacáridos tales como ácido algínico, sales de metal alcalino y de amonio de los mismos, carragenanos, galactomananos, tragacanto, agar-agar, goma arábiga, goma guar y goma de xantano,
- -
- poli(ácidos acrílicos) y sus sales,
- -
- poli(ácidos metacrílicos) y sus sales, copolímeros de metacrilato,
- -
- poli(alcohol vinílico),
- -
- polivinilpirrolidona, copolímeros de polivinil-pirrolidona con acetato de vinilo,
- -
- poli(óxidos de alquileno) tales como poli(óxido de etileno) y poli(óxido de propileno) y copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno.
6. Una formulación de acuerdo con la
reivindicación 5, en la cual el polímero soluble en agua es
hidroxipropil-metilcelulosa HPMC 2910 de 5
mPa.s.
7. Una formulación de acuerdo con la
reivindicación 6, en la cual la reacción
peso-a-peso de hidrobromuro de
galantamina a hidroxipropil- metilcelulosa HPMC 2910 de 5 mPa.s está
comprendida en el intervalo de 10:1 a 1:3.
8. Una formulación de acuerdo con la
reivindicación 2, en la cual el hidrobromuro de galantamina (1:1) y
el polímero soluble en agua formador de película están
estratificados o aplicados como recubrimiento sobre una esfera
inerte.
9. Una formulación de acuerdo con la
reivindicación 8 en la cual las esferas inertes son esferas de
azúcar de 16-60 mallas (1,180-250
\mum).
10. Una formulación de acuerdo con la
reivindicación 1, en la cual el recubrimiento de membrana
controladora de la tasa de liberación comprende un polímero
insoluble en agua y opcionalmente un plastificante.
11. Una formulación de acuerdo con la
reivindicación 10, en la cual el polímero insoluble en agua es
etilcelulosa y el plastificante se selecciona del grupo que
comprende sebacato de dibutilo, ftalato de dietilo y citrato de
trietilo.
12. Una formulación de acuerdo con la
reivindicación 11, en la cual el peso del recubrimiento de membrana
controladora de la tasa de liberación comprende desde 3% a 15% de
la partícula sin recubrimiento.
13. Una formulación de acuerdo con la
reivindicación 1, en la cual el recubrimiento de sellado se
encuentra entre el núcleo de fármaco y el recubrimiento de membrana
controladora de la tasa de liberación.
14. Una formulación de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 13 que comprende adicionalmente una
capa de acabado que contiene galantamina y polímero soluble en
agua.
15. Una formulación de acuerdo con la
reivindicación 14, capaz de liberar del 20 al 40% de la cantidad
total de galantamina.HBr en 1 hora, y más del 80% de la cantidad
total de galantamina.HBr en 10 horas.
16. Una forma de dosificación que comprende una
cantidad terapéuticamente eficaz de la formulación de liberación
controlada de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15.
17. Una forma de dosificación de acuerdo con la
reivindicación 16 que suministra una cantidad terapéuticamente
eficaz de galantamina a un paciente durante las 24 horas que siguen
a una sola administración diaria.
18. Una forma de dosificación de acuerdo con la
reivindicación 16, en la cual parte de la galantamina está presente
en una forma de liberación inmediata.
19. Una forma de dosificación de acuerdo con la
reivindicación 18 en la cual dicha forma de liberación inmediata
comprende partículas como se describen en la reivindicación 1 que
carecen de la membrana controladora de la tasa de liberación.
20. Una forma de dosificación de acuerdo con la
reivindicación 18, en la cual dicha forma de liberación inmediata
comprende minitabletas de liberación inmediata.
21. Una forma de dosificación de acuerdo con la
reivindicación 18, en la cual dicha forma de liberación inmediata
comprende una formulación de liberación controlada de la
reivindicación 14.
22. Una forma de dosificación de acuerdo con la
reivindicación 16 que proporciona una concentración media máxima de
galantamina en plasma de 10 a 60 ng/ml y una concentración media
mínima en plasma de 3 a 15 ng/ml después de administración repetida
todos los días hasta condiciones de estado estacionario.
23. Un paquete farmacéutico adecuado para venta
comercial que comprende un envase, una formulación de galantamina
de acuerdo con la reivindicación 1, y asociadas con dicho paquete
instrucciones escritas que especifican el modo en que debe
administrarse dicha formulación.
24. Un paquete farmacéutico de acuerdo con la
reivindicación 23, adaptado para titular a un paciente que carece
de experiencia a los "inhibidores de la acetilcolinesterasa",
caracterizado porque dicho paquete comprende
21-35 unidades de dosificación secuencial diaria
de
- (a)
- un primer grupo de 7 a 14 unidades de dosificación que comprenden de 5 a 10 mg de galantamina,
- (b)
- un segundo grupo de 7 a 14 unidades de dosificación que comprenden de 10 a 20 mg de galantamina,
- (c)
- un tercer grupo de 7 a 14 unidades de dosificación que comprenden de 15 a 30 mg de galantamina, y
- (d)
- opcionalmente, un cuarto grupo de 7 unidades de dosificación que comprenden de 20 a 40 mg de galantamina.
25. Un paquete farmacéutico de acuerdo con la
reivindicación 23, adaptado para tratar a un paciente que es
tolerante a los "inhibidores de la acetilcolinesterasa",
caracterizado porque dicho paquete comprende unidades de
dosificación diaria que comprenden de 15 a 30 mg de galantamina.
26. Un proceso de preparación de una formulación
de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende mezclar
galantamina o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de la
misma con un excipiente soluble en agua para formar un núcleo de
fármaco, aplicar opcionalmente un recubrimiento de sellado al
núcleo de fármaco, y aplicar posteriormente el recubrimiento de
membrana controladora de la tasa de liberación.
27. Uso de una cantidad terapéuticamente eficaz
de galantamina en una formulación de liberación controlada como se
define en la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento
para tratar la demencia de Alzheimer y demencias afines en un
humano al tiempo que se reduce sustancialmente o se evita la
probabilidad concomitante de efectos adversos asociados con los
inhibidores de la acetilcolinesterasa, siendo dicha cantidad
suficiente para aliviar dicha demencia de Alzheimer y demencias
afines, pero insuficiente para causar dichos efectos adversos.
28. Uso de acuerdo con la reivindicación 27, en
el cual la demencia afín pertenece al grupo constituido por demencia
vascular, enfermedad de cuerpos de Lewy, autismo, retardo mental,
afecciones psiquiátricas de trastorno bipolar, comportamiento
disruptivo, déficit de atención, trastorno de hiperactividad, abuso
de sustancias, agresión extremada, especialmente trastornos de la
conducta, cesación y abandono de la nicotina.
29. Uso de acuerdo con la reivindicación 27, en
el cual los efectos adversos pertenecen al grupo que comprende
náuseas, vómitos, sudoración, inquietud, e insomnio.
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