CZ20012182A3 - Prostředky s řízeným uvolňováním galantaminu - Google Patents
Prostředky s řízeným uvolňováním galantaminu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20012182A3 CZ20012182A3 CZ20012182A CZ20012182A CZ20012182A3 CZ 20012182 A3 CZ20012182 A3 CZ 20012182A3 CZ 20012182 A CZ20012182 A CZ 20012182A CZ 20012182 A CZ20012182 A CZ 20012182A CZ 20012182 A3 CZ20012182 A3 CZ 20012182A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- galantamine
- composition
- coating
- release
- water
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Předkládaný vynález se týká prostředků s řízeným uvolňováním určených pro orální podání obsahujících galantamin a způsobů přípravy takových prostředků s řízeným uvolňováním.
Dosavadní stav techniky
Galantamin (I), terciární alkaloid, byl izolován z cibulí Kavkazské sněženky Galanthus woronowi (Proskurnina, N.F. and Yakoleva, A.P., 1952, Alkaloids of Galanthus woronowi. II. Isolation of a new alkaloid (v ruštině), Zh. Obschchei Khim. (J. Gen. Chem.), 22: 1899-1902). Byl také izolován z běžnější sněženky Galanthus nivalis (Boit, 1954) .
MeO (I)
Chemický název galantaminu je [4aS-(4aa,6B,8aR*)J4a,5,9,10,11,12-hexahydro-3-methoxy-ll-methyl-6Hbenzofuro[3a, 3,2-ef][2]benzazepin-6-ol; jak základní sloučenina, tak její hydrobromidová sůl jsou levotočivé. Galantamin je dobře známým inhibitorem acetylcholinesterasy, který je aktivní na nikotinových receptorech, ale ne na muskarinových receptorech. U lidí prochází hematoencefalickou bariérou a v terapeuticky účinných dávkách nemá vážnější nežádoucí účinky.
• · · · · · · · ·0 ·· · · · ······ ·· • · · · · · ·· ···· ·· ·· ·· ·· ···
Galantamin se používá v západních zemích a anesteziologii jako činidlo antagonizující účinky kurare (viz přehled v Paskow, 196) a také se používá experimentálně (viz Bretagne and Valetta, 1965; Wislicki, 1967; Consanitis, 1971).
Galantamin prodává společnost Waldheim (Sanochemia Gruppe) pod názvem Nivalin™ v Německu a Rakousku od roku 1970 pro indikace jako je fasciální neuralgie.
Použití galantaminu nebo jeho analogů nebo jeho farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami pro přípravu léku pro léčbu Alzheimerovi demence (AD) a podobných demencí bylo popsáno v EP-0236684 (US-4663318). Tento patent obsahuje pouze generický popis možných dávkových forem galantaminu.
CA-1326632 genericky popisuje prostředky se zpomaleným uvolňováním obsahující galantamin.
Použití galantaminu pro léčbu alkoholismu a aplikace pomocí transdermálního terapeutického systému (TTS) nebo náplasti je popsáno v EP-0449247 a WO 94/16707. Podobně, použití galantaminu pro léčbu závislosti na nikotinu pomocí podání transdermálním terapeutickým systémem (TTS) nebo náplastí je popsáno ve WO 94/16708. Léčba otrav nervovými plyny je popsána v DE-4342174.
Více přihlášek od E. Snorrasona popisuje použití galantaminu, jeho analogů a jeho farmaceuticky přijatelných solí pro přípravu léků pro léčbu mánie (US-5336675), chronického únavového syndromu (CFS) (EP-0515302; US-5312817), negativních účinků léčby benzodiazepiny (EP-0515301) a pro léčbu schizofrenie (US-5633238). V těchto přihláškách a ·· ·· ·· ·· · · · • · · · · · * · « · · · • · · ···· · · · • · · · · ······ · · ····· · · · · ···· ·· ·· 99 99 999 patentech, například v US 5312817, je uvedeno mnoho přípravků hydrobromidové soli galantaminu ve formě tablet s okamžitým uvolňováním.
WO-97/47304 popisuje rychle rozpustné tablety nebo tablety s okamžitým uvolňováním obsahující galantamin připravené přímým lisováním. Tyto a jiné v oboru známé tablety s okamžitým uvolňováním jsou podávány dvakrát (b.i.d.) nebo třikrát (t.i.d.) denně v intervalu 8 hodin. Plasmatické koncentrace aktivní sloučeniny obvykle rychle vzrostou (časné Tinax a relativně vysoká Cmax) a rychle poklesnou (až na nulové hodnoty během 6 až 8 hodin).
Terapie galantaminem může být považována za optimální tehdy, když jsou efektivní plasmatické koncentrace dosaženy tehdy, když je to potřeba. Dále, vrcholové hodnoty (Cmax) by měly být co možná nejnižší, aby se redukovala četnost a závažnost možných vedlejších účinků. Uvedené požadavky není možno aplikovat na podání jedné dávky, ale pouze na opakované podávání (do dosažení rovnovážného stavu). Konkrétně, při léčbě pacientů s Alzheimerovou nemocí je optimální účinnost očekávána tehdy, když jsou účinné plasmatické koncentrace udržovány během dne; během noci mohou být plasmatické koncentrace galantaminu nižší. Pro léčbu jiných onemocnění, například pro léčbu dechových poruch při spánku, jako je chrápání a apnoe (WO 97/22339), může být cílem navození opačné situace, konkrétně dosažení účinných plasmatických koncentrací v noci a nižších koncentrací přes den. Pro pacienty a ošetřující personál by byla přínosem farmaceutická dávková forma podávaná jednou denně a navozující účinné plasmatické koncentrace na dobu 8 hodin (noc) až 16 hodin (den).
»9 *« · · · · · · • ♦ · · · « · · ··· • · · · · · ····· ·
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká prostředku s řízeným uvolňováním obsahujícím galantamin jako aktivní složku, který se skládá z částic obsahujících galantamin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou, farmaceuticky přijatelnou přísadu rozpustnou ve vodě a volitelně další farmaceuticky přijatelné přísady, kde uvedené částice jsou potaženy potahem řídícím rychlost uvolňování. D8vkové formy obsahující terapeuticky účinné množství uvedeného přípravku s řízeným uvolňováním mohou být podávány pacientovi orálně jednou za den. Ve výhodných dávkových formách je část galantaminu přítomna ve formě s okamžitým uvolňováním, například ve formě částic bez potahu řídícího rychlost uvolňování, nebo ve formě minitablet s okamžitým uvolňováním, nebo jako horní potah na prostředku s řízeným uvolňováním.
Výhodně obsahují prostředky podle předkládaného vynálezu galantamin ve formě hydrobromidové soli galantaminu (1:1).
Přísadou rozpustnou ve vodě může být polymer vytvářející film. Použitelné polymery tvořící filmy rozpustné ve vodě jsou polymery, které mají zřetelnou viskozitu od 1 do 100 mPa.s při rozpuštění ve 2% vodném roztoku o teplotě 20 °C. Polymer rozpustný ve vodě může být vybrán ze skupiny zahrnující:
- alkylcelulosy, jako je methylcelulosa;
- hydroxyalkylcelulosy, jako je hydroxymethylcelulosa, hydroxyethylcelulosa, hydroxypropylcelulosa a hydroxybutylcelulosa;
- hydroxyalkylalkylcelulosy, jako je hydroxyethylmethylcelulosa a hydroxypropylmethylcelulosa;
- karboxyalkylcelulosy, jako je karboxymethylcelulosa;
·· ·· *· ·· ·· • · · · ··«· · · ·
- soli alkalických kovů karboxyalkylcelulos, jako je karboxymethylcelulosa sodná;
- karboxyalkylalkylcelulosy, jako je karboxymethylethylcelulosa;
- estery karboxyalkylcelulos;
- škroby;
- pektiny, jako je karboxymethylamylopektin;
- deriváty chitinu, jako je chitosan;
- polysacharidy, jako je kyselina alginová, její soli alkalických kovů a amonné soli, karagény, galaktomannany, tragant, agar-agar, arabská klovatina, guárová klovatina a xanthanová klovatina;
- polyakrylové kyseliny a jejich soli;
- polymethakrylové kyseliny a jejich soli, methakrylatové kopolymery;
- polyvinylalkohol;
- polyvinylpyrrolidon, kopolymery polyvinylpyrrolidonu s vinylacetatem;
- polyalkylenoxidy, jako je polyethylenoxid a polypropylenoxid a kopolymery ethylenoxidu a propylenoxidu.
Polymery, které nebyly uvedeny a které jsou farmaceuticky přijatelné a máji vhodné fyzikálně-chemické vlastnosti, jak zde byly definovány, jsou také vhodné pro přípravu částic podle předkládaného vynálezu.
Výhodnými polymery rozpustnými ve vodě jsou například hydroxypropylmethylcelulosa (Methocel®, Pharmacoat®) , polymethakrylat (Eudragit E®), hydroxypropylcelulosa (Klucel®) , nebo polyvidon. Zejména výhodnými polymery rozpustnými ve vodě jsou hydroxypropylmethylcelulosy nebo HPMC. Uvedené HPMC obsahují dostatek hydroxypropylových a methoxy skupin pro dosažení rozpustnosti ve vodě. HPMC mající
99 99 99 999 • 99 9 9 99 · ·999
9 9 9 999999 99
9 9 9 9 9 9 99
999 9 99 99 99 9999 9 stupeň methoxy-substituce od přibližně 0,8 do přibližně 2,5 a hydroxypropylové molární substituce od přibližně 0,05 do přibližně 3,0 jsou obvykle rozpustné ve vodě. Stupeň methoxysubstituce označuje průměrný počet methyletherových skupin na anhydroglukosovou jednotku celulosové molekuly. Hydroxypropylová molární substituce označuje průměrný počet molů propylenoxidu, které reagovaly s každou anhydroglukosovou jednotkou celulosové molekuly. Hydroxypropylmethylcelulosa je název používaný ve Spojených Státech Amerických pro hypromellosu (viz Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 29. vydání, strana 1435). Výhodně se použije hydroxypropylmethylcelulosa s nízkou viskozitou, t.j. přibližně 5 mPa.s, například hydroxypropylmethylcelulosa 2910 5 mPa.s. V čtyřčísle 2910 označují první dvě číslice průměrné procento methoxylových skupin a třetí a čtvrtá číslice označuje přibližné procento hydroxypropoxylových skupin. 5 mPa.s je hodnota viskozity 2% vodného roztoku při teplotě 20 °C.
Vhodnými HPMC jsou ty, které mají viskozitu od přibližně 1 do přibližně 100 mPa.s, zejména od přibližně 3 do přibližně 15 mPa.s., nejlépe okolo 5 mPa.s. nejvýhodnějšim typem HPMC majícím viskozitu 5 mPa.s. je komerční HPMC 2910 5 mPa.s. Podobně výhodný typ HPMC je smísen s polyethylenglykolem 400, komerčně dostupným od Colorcon (UK) pod názvem Opadry OY-7240 clear.
Hmotnostní poměr léku:polymeru je v rozmezí od 17:1 do 1:5, výhodně od 10:1 do 1:3. V případe (galantamin-HBr):(HPMC 2910 5 mPa.s) může být uvedený poměr od přibližně 10:1 do přibližně 1:3, a optimálně je od 7:1 do 1:2. Hmotnostní poměr galantaminu.HBr k jiným polymerům rozpustným ve vodě může být • 4 4 4 4 · 4 · ··· • 44 ·««· · «
4 4 · · · ····» · určen odborníkem v oboru přímým experimentováním. Dolní limit je určen praktickými omezeními.
Konkrétně se předkládaný vynález týká částic, které obsahují (a) centrální jádro okrouhlého nebo sférického tvaru; (b) vrstvu nebo potah tvořený polymerem rozpustným ve vodě a hydrobromidovou solí galantaminu (1:1); (c) volitelně dalším polymerovým potahem; a (d) potahem řídícím rychlost uvolňování. Jádro má průměr od přibližně 250 do přibližně 1180 μιη (16-60 mesh) , výhodně od přibližně 600 do přibližně 1180 gm (16-30 mesh).
Pelety, korálky nebo jadérka výše uvedených rozměrů mohou být získány prosetím skrz nominální standardní testovací síta, jak jsou popsána v CRC Handbook, 64. vydání, strana F-114. Nominální standardní síta jsou charakterizována šířkou otvorů (gm) , DIN 4188 /mm), ASTM E 11-70 (No), Tyler® (mesh) nebo BS 410 (mesh) standardními hodnotami. V tomto popisu a patentových nárocích jsou velikosti částic popisovány podle šířky otvorů v μιη a podle příslušných čísel síta v ASTM Ell-7 0 standardu.
Materiály vhodné pro použití jako jádra v částicích podle předkládaného vynálezu jsou volitelné, s podmínkou, že uvedené materiály jsou farmaceuticky přijatelné a mají vhodné rozměry (přibližně 16-60 mesh) a tvrdost. Příklady takových materiálů jsou polymery, jako jsou například plastové pryskyřice; anorganické substance, jako je například oxid křemičitý, sklo, hydroxyapatit, soli (například chlorid sodný nebo draselný, uhličitan vápenatý nebo hořečnatý) a podobně; organické substance, například aktivní uhlík, kyseliny (citrónová, fumarová, vinná, askorbová a podobné kyseliny) a sacharidy a jejich deriváty. Zejména vhodnými materiály jsou sacharidy jako jsou cukry, oligosacharidy, polysacharidy a jejich deriváty, jako je například glukosa, rhamnosa, galaktosa, laktosa, sacharosa, manitol, sorbitol, dextrin, maltodextrin, celulosa, mikrokrystalícká celulosa, karboxymethylcelulosa sodná, škroby (kukuřičný, rýžový, bramborový, pšeničný, tapiokový) a podobné sacharidy.
Zejména výhodným materiálem pro použití jako jádro v částicích podle předkládaného vynálezu jsou sacharidové sféry 16-60 mesh (USP 22/ NF XVII, strana 1989), které se skládají z 62,5-91,5% (hmot./hmot.) sacharosy a zbytek je tvořen škrobem a také dextriny, a které jsou farmaceuticky inertní nebo neutrální. Proto se tato jádra označují také jako neutrální pelety.
Podle hmotnostního poměru léku:polymeru tvoří polymer rozpustný ve vodě a galantamin buď vrstvu (poměr > 10:1) nebo potah nebo potahový film (poměr < 10:1).
Alternativně k dosud popsaným lékem převrstveným nebo potaženým inertním peletám být vhodné částice obsahující galantamin také tvořeny granulemi nebo sféroidy (sférickými granulemi) připraveným v oboru známými metodami granulování a sféronizace.
Potah řídící rychlost uvolňování obsahuje polymer nerozpustný ve vodě a volitelně změkčovací činidlo. Uvedeným polymerem je ethylcelulosa a změkčovací činidlo je vybráno ze skupiny zahrnující dibutylsebakát, diethylftalat a triethylcitrat. Je výhodné modifikovat vlastnosti polymeru nerozpustného ve vodě přidáním určitého množství polymeru rozpustného ve vodě, jak byl popsán výše, například HPMC. Pro částice podle předkládaného vynálezu může být poměr ·00
0 00 • 0*00
00
ethylcelulosy:HPMC v rozmezí od 100:0 do přibližně 70:30, lépe od přibližně 80:20 do přibližně 72,5:27,5, a ještě lépe od přibližně 75:25 do přibližně 72,5:27,5. Potah řídící rychlost uvolňování může být aplikován na jádra potažená lékem ve vodné disperzi (Aquacoat™, Surelease™) nebo jako roztok v organickém rozpouštědle. Vhodné organické rozpouštěcí systémy obsahují alkohol, například methanol nebo ethanol, a volitelně chlorovaný uhlovodík, jako například dichlormethan.
Hmotnost potahu řídícího rychlost uvolňování je v rozmezí od 3% do 15% hmotnosti nepotažené částice, lépe od přibližně 4%0 do přibližně 12%. Rychlost uvolňování aktivní složky z částice je přibližně nepřímo úměrná síle potahu řídícího rychlost uvolňování.
Obalový potah je volitelně přítomen mezi jádrem léku a potahem řídícím rychlost uvolňování. Obalový potah je aplikován na jádra potažená lékem pro prevenci slepování částic během procesu a pro prevenci úniku léku do potahu řídícího rychlost uvolňování. Výhodně je jako obalová polymerová vrstva použito tenké vrstvy HPMC 2910 5 mPa.s a polyethylenglykolu (PEG), výhodně polyethylenglykolu 400.
Dále, částice podle předkládaného vynálezu mohou obsahovat různé přísady, jako jsou zahušťovací činidla, kluzná činidla, surfaktanty, konzervační činidla, činidly vytvářející komplexy a chelatační činidla, elektrolyty a jiná aktivní činidla.
Částice mohou být plněny do kapslí z tuhé želatiny, které obsahují terapeuticky účinné množství, například 8-32 mg, aktivní složky ve formě jedné dávky. Výhodný farmakokinetický profil (rychlý nástup účinku, vrcholová hodnota a průběžné hodnoty) je získán tehdy, když je 70-80% galantaminu obsaženo ·· Μ • ♦ * · • · · • · 9
v částici s řízeným uvolňováním a zbývajících 20 až 30% galantaminu je obsaženo ve formě s okamžitým uvolňováním, výhodně je 75% galantaminu obsaženo v částici s řízeným uvolňováním a 25% galantaminu je obsaženo ve formě s okamžitým uvolňováním.
Pro dosažení požadované farmakokinetiky mohou být dávkové formy naplněny částicemi, které uvolňují aktivní složku různou rychlosti, kde alespoň jeden typ částic uvolňuje aktivní složku pomalu a alespoň jeden typ částic uvolňuje aktivní složku rychleji, nejlépe okamžitě, jak je tomu u části bez potahu řídícího rychlost uvolňování. Různé částice mohou být postupně plněny do kapslí, nebo mohou být předem smíseny a takto získaná směs může být plněna do kapslí (pokud se bere v úvahu možná segregace).
Alternativně mohou částice s řízeným uvolňováním podle předkládaného vynálezu dále obsahovat vrchní potah tvořený polymerem rozpustným ve vodě, jak byl popsán výše, a galantaminem, který se uvolňuje prakticky ihned po pozřeni a tak zajišťuje rychlý nástup účinku.
Alternativním řešením pro získání dávkové formy s požadovaným farmakokinetickým profilem, konkrétně rychlým nástupem účinku, vrcholovou hodnotou a průběžnými hodnotami, je naplnění kapsle částicemi s řízeným uvolňováním, jak byly popsány výše (70 až 80%, výhodně 75% dávky galantaminu) společně s jednou nebo více minitabletami, které obsahují zbývajících 20 až 30%, výhodně 25%, galantaminu. Vhodné tablety obsahující galantamin s okamžitým uvolňováním byly popsány dříve ve WO-97/47304.
·· ·· ·· *· ·« ·
9 9 9 · · · · » «99
9 9 9 9 9 9 9 9· •9 9 9 9 99999» 99
9 9 9 9 9 9 99
99 99 99 99 99999
Předkládaný vynález se také týká způsobů přípravy prostředků podle předkládaného vynálezu, které zahrnuji smísení galantaminu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli s přísadou rozpustnou ve vodě za zisku jádra léku, volitelně aplikaci obalového potahu na jádro léku, a potom aplikaci potahu řídícího rychlost uvolňování.
Částice podle předkládaného vynálezu jsou výhodně připraveny následujícím způsobem. Potahový roztok obsahující lék se připraví rozpuštěním vhodného množství galantaminu.HBr a polymeru rozpustného ve vodě ve vhodném systému rozpouštědel. Vhodný systémem rozpouštědel je přečištěná voda nebo alkohol, výhodně ethanol, který může být denaturovaný, například butanonem. Množství pevných materiálů, t.j. galantaminu.HBr a polymeru rozpustného ve vodě, v potahovém roztoku obsahujícím lék, může být v rozmezí od 10 do 30% (hmot./hmot.) a výhodně je přibližně 25%. Během potahování se roztok obvykle mísí.
Potahování (v průmyslovém rozsahu) se obvykle provádí na granulačním přístroji s fluidním ložem (například na Glatt typu WSG-30 nebo GPCF-30) vybaveném v dolní části Wursterovou postřikovači vložkou (například 18-palcovou Wursterovou vložkou). Potahování v laboratorním měřítku může být provedeno na Glatt typu WSG-1 s 6- palcovou Wursterovou vložkou v dolní části. Parametry procesu závisí na použitém vybavení.
Rychlost postřiku musí být pečlivě regulována. Příliš pomalá rychlost postřiku může vést k tomu, že část potahovacího roztoku uschne při postřiku a dojde ke ztrátě produktu. Příliš vysoká rychlost postřiku může vést k nadměrnému navlhčení a následné aglomeraci. Pokud je aglomerace nej závažnějším problémem, může být nejprve použita »4
4 4 4 4 »4 Μ • · 4
4 4 4 44 • 4 4 4 4»
444 4 4444 4 • 4 » 4* nízká rychlost postřiku a během procesu může být tato rychlost zvýšena a částice mohou narůstat rychleji.
Atomizující tlak vzduchu, pomocí kterého je potahovací roztok aplikován, také ovlivňuje průběh potahování. Nízký atomizující tlak vzduchu vede ke tvorbě větších kapek a ke zvýšení tendence k aglomeraci. Vysoký atomizující tlak vzduchu vede k riziku sušení roztoku léku postřikem, ale bylo zjištěno, že se nejedná o problém. Proto by měl být atomizující tlak vzduchu nastaven na téměř maximální hladinu.
Fluidační objem vzduchu může být upravován manipulací s vyčerpávací vzduchovou chlopní přístroje a měl by být nastaven tak, aby bylo dosaženo optimální cirkulace pelet. Příliš malý objem vzduchu způsobí nedostatečnou fluidizaci pelet; příliš velký objem vzduchu bude interferovat s cirkulací pelet z důvodů protichůdných vzduchových proudů vznikajících v přístroji. V předkládaném procesu byly optimální podmínky získány otevřením vyčerpávací vzduchové chlopně z asi 50% vzhledem k maximálnímu otevření a postupným zvyšováním otevření na přibližně 60% během potahovacího procesu.
Potahovací proces je výhodně proveden za použití vstupní teploty vzduchu v rozmezí od přibližně 50 °C do přibližně 55 °C. Vyšší teploty mohou urychlit proces, ale mají nevýhodu v tom, že odpařování rozpouštědla je tak rychlé, že potahovací roztok není rovnoměrně rozložen na povrchu pelet, což vede k tvorbě vrstvy s léčivem s vysokým obsahem pórů. Jak se objem potažených pelet zvětšuje, tak se může rozpouštění léku snížit až na nepřijatelnou úroveň. Je samozřejmé, že optimální teplota procesu dále závisí na použitém vybavení, na ** «« *· ·< « • · · ♦ · * ♦ ·«··· • · ♦ · * · · · «· ♦ · · » · · ··· ♦ · ·· • · ♦ · · · · ·· ···· »* ·· ·· ·· ··· charakteru jádra, na objemu vsádky, rozpouštědle a rychlosti postřiku.
Nastavení parametrů pro optimální potahování jsou podrobněji popsány v následujících příkladech. Provedení potahování za těchto podmínek vedlo k dosažení reprodukovatelných výsledků.
Pro další snížení reziduálních koncentrací rozpouštědla v peletách po aplikaci potahu řídícího rychlost uvolňování z organického roztoku mohou být pelety sušeny v jakémkoliv vhodném sušícím přístroji. Dobré výsledky mohou být získány za použití vakuového bubnu-sušičky pracující při teplotě od přibližně 60 °C do přibližně 90 °C, lépe při teplotě přibližně 80 °C, redukovaném tlaku přibližně 150-400 mbar (15-40 kPa), výhodně 200-300 mbar (20-30 kPa), po dobu alespoň 24 hodin, lépe přibližně 36 hodin. Vakuový buben-sušička výhodně rotuje při minimální rychlosti, například při 2 až 3 rpm. Po sušení mohou být jádra potažená lékem proseta.
Obalový potah se aplikuje na jádra potažená lékem v granulátoru s fluidním ložem s Wursterovou postřikovači vložkou v dolní části nebo v zařízení pro potahování práškem. Obalový potahovací roztok může být připraven rozpuštěním vhodného množství obalového polymeru ve vhodném systému rozpouštědel. Takovým systémem je, například, přečištěná voda nebo alkohol, výhodně ethanol, který může být denaturovaný, například butanonem. Množství obalového potahovacího polymeru v obalovém potahovacím postřikovém roztoku může být v rozmezí od 5 do 10% (hmot./hmot.) a výhodně je přibližně 6,6%. Potahovací obalový roztok se výhodně míšen během procesu potahování obalem. Vhodné podmínky jsou podrobněji popsány ve zde uvedeném příkladu.
• · · · · 4 φ · φ ··« • · · φφφφ 4 44 φ · φ · · ······ ··
4 4 4 4 ΦΦΦΦ
ΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦ ·Φ ΦΦ Φ · φ
Po aplikaci obalové polymerové vrstvy může být nutný další stupeň sušení. Nadbytek rozpouštědla může být snadno odstraněn pomocí zpracování v přístroji při nastavených parametrech po dobu 5 až 15 minut po dokončení postřiku.
Polymerová vrstva řídící rychlost uvolňování se aplikuje na jádra potažená lékem (nebo obalem) v granulátoru s fluidním ložem s Wursterovou postřikovači vložkou v dolní části. Suspenze nebo roztok potahu řídícího rychlost uvolňování může být připravena suspendováním nebo rozpuštěním vhodného množství polymerového potahu řídícího rychlost uvolňování ve vhodném systému rozpouštědel. Takovým systémem je, například, přečištěná voda nebo alkohol, výhodně ethanol, který může být denaturovaný, například butanonem, dichlormethan, který může být smísen s alkoholem, výhodně methanolem nebo ethanolem. Množství potahovacího polymeru pro potah řídící rychlost uvolňování v postřikovém roztoku nebo suspenzi může být v rozmezí od 5 do 40% (hmot./hmot.) a výhodně je přibližně 30%. Roztok nebo suspenze potahu řídícího rychlost uvolňování se výhodně mísí během postřiku. Nastavení parametrů v tomto posledním stupni je v podstatě stejné, jako nastaveni parametrů v předešlém potahovacím stupni. Vhodné podmínky jsou podrobněji popsány ve zde uvedeném příkladu.
Všechny potahovací procesy jsou provedeny v inertní atmosféře, například v atmosféře dusíku. Potahovací vybavení by mělo být uzemněné a mělo by být vybaveno vhodným systémem pro zpětné získávání rozpouštědla obsahujícím účinný kondenzační systém.
Částice mohou být plněny do kapslí z tuhé želatiny za použití standardních automatizovaných přístrojů pro plnění ···· ·· ·· ·· ·· ··· kapslí. Vhodné zemnící a deionizační vybavení by mělo bránit vzniku elektrostatického náboje.
Rychlost plnění kapslí může ovlivňovat distribuci hmotnosti a měla by být sledována. Dobrých výsledků bylo dosaženo při práci vybavení při přibližně 75% až 85% maximální rychlosti a v mnoha případech při práci přístrojů při maximální rychlosti.
Dávkové formy podle předkládaného vynálezu mající výhodný farmakokinetický profil, jak byl popsán, konkrétně rychlý nástup účinku a vrcholovou a průběžné hodnoty, jsou schopné uvolňovat v 500 ml USP pufru (pH 6,8) při 37 °C v Přístroji 2 (USP 23, <711> Dissolution, strana 1791-1793, lopatka, 50 rpm) od 20 do 40% celkového množství galantaminu.HBr během 1 hodiny, a více než 80% celkového množství galantaminu.HBr během 10 hodin. Uvedené dávkové formy poskytují maximální plasmatickou koncentraci galantaminu od 10 do 60 ng/ml a průměrnou minimální plasmatickou koncentraci od 3 do 15 ng/ml po opakovaném podání během dne po dosažení rovnovážného stavu.
Prostředky podle předkládaného vynálezu dodávají terapeuticky účinné množství galantaminu pacientovi na 24 hodin po podání jednou denně.
Předkládaný vynález se také týká farmaceutických balení vhodných pro komerční prodej obsahujících zásobník, prostředek obsahující galantamin podle nároku 1 a příbalový leták určující způsob podání uvedeného prostředku.
Uvedené farmaceutické balení může být upraveno pro titraci dávky u pacienta, který je „naivní z hlediska inhibitorů acetylcholinesterasy, tj. u pacienta, který dosud neužíval inhibitor acetylcholinesterasy a který by měl zahájit léčbu ···* · ♦ ♦ · ··· • · · · · · · · · malými, dobře tolerovanými dávkami před tím, než bude dávka zvýšena na optimální dávku. Uvedená balení obvykle obsahují 21-35 denních dávkových jednotek, kde
| (a) | první skupina | 7 | až | 14 | dávkových | jednotek | obsahuje | od | 5 | do |
| 10 | mg galantaminu; | |||||||||
| (b) | druhá skupina | 7 | až | 14 | dávkových | jednotek | obsahuje | od | 10 | do |
| 20 | mg galantaminu; | |||||||||
| (c) | třetí skupina | 7 | až | 14 | dávkových | j ednotek | obsahuje | od | 15 | do |
mg galantaminu; a (d) volitelně čtvrtá skupina 7 dávkových jednotek obsahuje od 20 do 40 mg galantaminu.
Alternativně může být uvedené farmaceutické balení upraveno pro léčbu pacienta, který je tolerantní z hlediska inhibitorů acetylcholinesterasy, tj . u pacienta, který již užíval inhibitor acetylcholinesterasy a který toleruje optimální dávku. Uvedené balení obvykle obsahuje denní dávkové jednotky obsahující od 15 do 30 mg galantaminu.
Vynález dále poskytuje způsob léčby Alzheimerovi demence a příbuzných demencí u člověka za současné redukce (eliminace) doprovodných nežádoucích účinků souvisejících s inhibitory acetylcholinesterasy, při kterém je člověku, který potřebuje takovou léčbu, podáno terapeuticky účinné množství galantaminu v prostředku s řízeným uvolňováním podle nároku 1, kde uvedené množství je dostatečné pro zmírnění uvedené Alzheimerovi demence a příbuzných demencí, ale je nedostatečné pro způsobení vedlejších účinků.
Příbuznými demencemi se míní vaskulární demence, onemocnění související s Lewyho tělísky, autismus, mentální retardace, bipolární psychiatrická onemocnění, výbušné chování, • · ·· · · ·· ·· ···* · ♦ ♦ » »»· hyperaktivita spojená s poruchou pozornosti, závislost, extrémní agrese, abstinenční příznaky při nikotinismu.
Nežádoucími účinky se míní nevolnost, zvracení, únava, pocení a nespavost.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1: Orální kapsle (Fl) obsahující 8 mg galantaminu CR
Složky:
Galantamin, hydrobromid 10,253 mg (8 mg galantaminové baze)
| Sacharidové sféry | (18-20 mesh) | 63,283 | mg | |
| HPMC 2910 5mPa.s | 1,465 | mg | ||
| Přečištěná voda | 37,105 | μΐ | * | |
| HPMC 2910 5 mPa.s | 1,500 | mg | ||
| Polyethylenglykol | 400 | 0,150 | mg | |
| Přečištěná voda | 23,350 | μΐ | * | |
| Vodná disperze ethylcelulosy | 10,220 | mg | (30%) | |
| Dibutylsebakát | 0,736 mg | |||
| Přečištěná voda | 10,220 | μΐ | •k |
Kapsle č. 4 * Tyto složky nejsou přítomny v konečném produktu
Příprava (a) Suspenze potahu obsahujícího lék
Hydrobromidová sůl galantaminu (123 g) se suspenduje v 297 ml přečištěné vody a suspenze se zahřeje na 70-80 QC. Za míšení se v ohřáté suspenzi rozpustí HPMC 2910 5 mPa.s (17,58 g) .
(b) Roztok obalového potahu • ♦ ·· ·· ·· ·· ··· ···· · » ·
Přečištěná voda (93,4 g) se zahřeje na 70-80 °C a rozpustí se v ní HPMC 2910 5 mPa. s (18 g) a polyethylenglykol 400 (1,8 g) . Roztok se potom dále naředí přečištěnou vodou (186,8 g) .
(c) Disperze potahu řídícího rychlost uvolňování
Do pomalu míšené vodné disperze ethylcelulosy (122,6 g; 30%) se přidá dibutylsebakát (8,832 g). Disperze se naředí přečištěnou vodou (122,6 g).
(d) Potahování
Granulační přístroj s fluidním ložem (Glatt, typ WSG 1) vybavený 6-palcovou Wursterovou postřikovači vložkou v dolní části se naplní sacharidovými sférami velikosti 18-20 mesh (759,4 g). Sféry se zahřejí suchým vzduchem na teplotu přibližně 50 °C. Objem fluidizujícího vzduchu se řídí otevřením vyčerpávací vzduchové chlopně na přibližně 45% maximálního otevření. Suspenze potahu obsahujícího léčivo se postřikem nanese na sféry pohybující se v přístroji. Suspenze se nastříkává rychlostí přibližně 5 až 30 g.min-1 při atomizujícím tlaku vzduchu přibližně 1,6-4,0 baru (0,16 - 0,4 MPa). Po dokončení postřiku se potažené sféry dále suší vzduchem o teplotě 60 °C po dobu přibližně 2 minut. Potažené sféry se potom potáhnou obalovým potahem za použití stejných parametrů jak při potahování vrstvy obsahující lék. Po sušení po dobu přibližně 2 minut se sféry potažené obalem nechají vychladnout na teplotu okolí a přenesou se do bubnu z nerezové oceli.
Granulační přístroj s fluidním ložem (Glatt, typ WSG 1) vybavený 6-palcovou Wursterovou postřikovači vložkou v dolní části se naplní sférami potaženými obalem. Sféry se zahřejí suchým vzduchem na teplotu přibližně 50 °C. Objem fluidizujícího vzduchu se řídí otevřením vyčerpávací vzduchové chlopně na přibližně 45% maximálního otevření. Suspenze potahu ·· · · ·· · · ··· • · · · · · ♦ · · »· · ··· · · · · e ·· • · · · · *·«··· · · • · · · · · · ·· ···· ·· ·· ·· ·· · · · řídicího rychlost uvolňování se postřikem nanese na sféry pohybující se v přístroji. Suspenze se nastříkává rychlostí přibližně 5 až 30 g.min-1 při atomizujícím tlaku vzduchu přibližně 1,6-4,0 baru (0,16 - 0,4 MPa). Po sušení po dobu přibližně 2 minut se sféry potažené potahem řídícím rychlost uvolňování nechají vychladnout na teplotu okolí a přenesou se do bubnu z nerezové oceli.
(e) Sušení a tvrzení
Pro odstranění aglomerátů se potažené sféry prosejí na sítu mající průměr ok 1,2 mm. Částice se vloží do sušící pícky na dobu 2 hodin při teplotě 60 °C tak, aby se vytvrdil potah řídící rychlost uvolňování.
(f) Plnění do kapslí
Částice se plní do kapslí z tuhé želatiny (velikost 4) za použití standardních automatizovaných přístrojů pro plnění kapslí (například model GFK-1500, Hoffliger and Karg, Germany). Pro získání kapslí s dobrou distribucí hmotnosti se rychlost plnění sníží na přibližně 75-85% maximální rychlosti. Do každé kapsle se naplní přibližně 87,6 mg částic, což je ekvivalentní přibližně 8 mg galantaminu.
| Příklad 2: | Orální | kapsle | (F2) | obsahuj ící | 8 mg galantaminu |
| Složky: | |||||
| Galantamin, | hydrobromid | 10,253 | mg (8 mg | ||
| galantaminové baze) | |||||
| Sacharidové | sféry | (18-20 | mesh) | 63,283 | mg |
| HPMC 2910 5 | mPa. s | 1,465 | mg | ||
| Přečištěná | voda | 37,105 | μΐ * | ||
| HPMC 2910 5 | mPa. s | 1,500 | mg | ||
| Pólyethylenglykol | 400 | 0,150 | mg |
• · ·· · · · · • · « · « · · ·
Přečištěná voda
23,350 μΐ *
Vodná disperze ethylcelulosy
Dibutylsebakát
Přečištěná voda
25,550 mg (30%)
1,840 mg
25,550 μΐ
Kapsle č. 4 * tyto složky nejsou přítomny v konečném produktu
Příprava
Příprava byla identická s přípravou popsanou v příkladu 1 s výjimkou přípravy disperze potahu řídícího rychlost uvolňování.
(c) Disperze potahu řídícího rychlost uvolňování
Do pomalu míšené vodné disperze ethylcelulosy (306,6 g; 30%) se přidá dibutylsebakát (22,08 g) . Disperze se naředi přečištěnou vodou (306,6 g).
Příklad 3: Biologická dostupnost
Biologická dostupnost jedné orální dávky dvou přípravků s řízeným uvolňováním z příkladů 1 a 2 byla srovnávána s biologickou dostupností tablety s okamžitým uvolňováním (F3) (WO 97/47304) obsahující 4 mg galantaminu, která se podávala dvakrát denně v intervalu 8 hodin. Plasmatické koncentrace galantaminu u zdravých dobrovolníků (12) byly určeny HPLC a průměrné hodnoty byly vypočteny z jednotlivých měření, jak jsou popsána v následující tabulce.
• ♦ • · ♦ · • 9
9 ·
• · Φ • ·
| čas (hodiny) | F1 | F2 | F3 |
| 0 | nd | nd | nd |
| 0,5 | 1,6 | nd | 16,4 |
| 1 | 7,3 | nd | 24,1 |
| 1,5 | 11,5 | nd | 20,3 |
| 2 | 16,3 | 1,8 | 18,3 |
| 3 | 23,8 | 3,7 | 16, 9 |
| 4 | 26,7 | 6,3 | 14,5 |
| 6 | 25,2 | 9,5 | 11,3 |
| 8 | 22,5 | 10,5 | 9,3 |
| 8,5 | 18 | ||
| 9 | 24,5 | ||
| 9,5 | 25,5 | ||
| 10 | 18,6 | 11,1 | 23,7 |
| 11 | 22,7 | ||
| 12 | 15,1 | 12,0 | 19,3 |
| 14 | 13,4 | 12,4 | 15,2 |
| 16 | 10,8 | 11,7 | 12,7 |
| 24 | 6, 0 | 8,8 | 6, 6 |
| 30 | 3,5 | 6,1 | 3,5 |
| 36 | 2,0 | 4,3 | 2,0 |
| 48 | nd | 1,6 | nd |
nd = nedetekovatelné (< 1 ng/ml) ¥
Příklad 4: Orální kapsle (F4) obsahující 8 mg galantaminu (75% CR pelet a 25% IR tablet)
Složky
Sacharidové sféry (18-20 mesh)
Galantamin, hydrobromid
HPMC 2910 5 mPa. s
Přečištěná voda
63,482 mg
7,6 9 mg (6 mg galantaminové baze)
0,641 mg
42,932 μΐ *
| • · · · ·· · ♦ ·· · « · · * · · · · · ··· | ||
| 22 | • · ««· ·«···· · φ | |
| ···· ·· · · · · · · « · · | ||
| HPMC 2910 5 mPa.s | 1,436 mg | |
| Polyethylenglykol 400 | 0,145 mg | |
| Methylenchlorid | 12,385 μΐ * | |
| Ethanol 96% (obj./obj.) | 10,858 mg * | |
| HPMC 2910 5 mPa.s | 1,101 mg | |
| Ethylcelulosa 20 mPa.s | 3,308 mg | |
| Diethylftalat | 0,881 mg | |
| Methylenchlorid | 31,077 μΐ * | |
| Ethanol 96% (obj./obj.) | 27,244 mg * | |
| Galantamin, hydrobromid | 2,563 mg (2 mg | |
| galantaminové baze |
Postřikem sušená směs monohydratu laktosy
49,302 mg
0,11 mg
2,750 mg
0,275 mg produktu a mikrokrystalické celulosy (75:25)
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Crospolyvidon
Stearan hořečnatý * tyto složky se nevyskytují v konečném
Příprava (a) Suspenze potahu obsahujícího lék
Hydrobromidová sůl galantaminu se suspenduje v přečištěné vodě a suspenze se zahřeje na 70—80 °C. Za míšeni se v ohřáté suspenzi rozpustí HPMC 2910 5 mPa.s.
(b) Roztok obalového potahu
Methylenchlorid a ethanol se smísí dohromady a v této směsi se rozpustí polyethylenglykol a HPMC 2910 5 mPa.s.
(c) Disperze potahu řídícího rychlost uvolňování
Methylenchlorid a ethanol se smísí a za míšení se do roztoku přidá ethylcelulosa 20 mPa.s, HPMC 2910 5 mPa.s a diethylftalat.
(d) Vrstvení a potahování
Granulační přístroj s fluidním ložem (Glatt) vybavený Wursterovou postřikovači vložkou v dolní části se naplní sacharidovými sférami velikosti 18-20 mesh. Sféry se zahřejí suchým vzduchem na teplotu přibližně 50 °C. Objem fluidizujícího vzduchu se řídí otevřením vyčerpávací vzduchové chlopně na přibližně 45% maximálního otevření. Suspenze potahu obsahujícího léčivo se postřikem nanese na sféry pohybující se v přístroji. Po dokončení postřiku se potažené sféry dále suší vzduchem o teplotě 60 °C po dobu přibližně 2 minut. Potažené sféry se potom potáhnou obalovým potahem za použití stejných parametrů jak při potahování vrstvy obsahující lék. Po sušení po dobu přibližně 2 minut se sféry, potažené obalem nechají vychladnout na teplotu okolí a přenesou se do bubnu z nerezové oceli.
Granulační přístroj s fluidním ložem (Glatt) vybavený Wursterovou postřikovači vložkou v dolní části se naplní sférami potaženými obalem. Sféry se zahřejí suchým vzduchem na teplotu přibližně 50 °C. Objem fluidizujícího vzduchu se řídí otevřením vyčerpávací vzduchové chlopně na přibližně 45% maximálního otevření. Suspenze potahu řídícího rychlost uvolňování se postřikem nanese na sféry pohybující se v přístroji. Po sušení po dobu přibližně 2 minut se sféry potažené potahem řídícím rychlost uvolňování nechají vychladnout na teplotu okolí, prosejí se a přenesou se do bubnu z nerezové oceli.
(e) Minitableta s okamžitým uvolňováním
9 9 9 ·· ·«·· • · < ♦ « · · · · * « · · ···· 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9 99
99 9 99 99 99 99999
Galantamin, hydrobromidová sůl, postřikem sušená směs monohydrátu laktosy a mikrokrystalické celulosy (75:25), kolidni bezvodý oxid křemičitý, crospolyvidon a stearan hořečnatý se smísí v planetové míchačce a stlačí se v tabletovacím přístroji za zisku minitablet o hmotnosti 55 mg.
(f) Plnění do kapslí
Potažené sféry a minitablety s okamžitým uvolňováním se plní do kapslí z tuhé želatiny (velikost 0) za použití standardních automatizovaných přístrojů pro plnění kapslí (například model GFK-1500, Hoffliger and Karg, Germany).
Příklad 5: Orální kapsle obsahující galantamin (F5, F6, F7, F8)
Složky:
| Sacharidové sféry (18-20 mesh) | 63,624 | mg | |
| Galantamin, hydrobromid | 7,69 mg | (6 mg | |
| galantaminové baze) | |||
| HPMC 2910 5 mPa.s a PEG 400 | 12,687 | mg | (Opadry(tm) |
| OY-7240 Clear, | Colorcon) | ||
| Přečištěná voda | 267,693 | μΐ | * |
| HPMC 2910 5 mPa.s | 1,260 | mg | |
| Ethylcelulosa 20 mPa.s | 3,780 | mg | |
| Diethylftalat | 1,008 | mg | |
| Methylenchlorid | 46,772 | μι | * |
| Ethanol 96% (obj./obj.) | 31,184 | mg | * |
| Galantamin, hydrobromid | 2,563 | mg | (2 mg |
galantaminové baze)
HPMC 2910 5 mPa.s a PEG 400
Přečištěná voda
4,229 mg (Opadry<tm)
OY-7240 Clear, Colorcon)
89,321 μΐ *
Kapsle vel. č. 4, 2, 1 a 0.
* tyto složky se nevyskytuji v koncovém produktu
Příprava (a) Roztok potahu obsahujícího lék
Hydrobromidová sůl galantaminu a Opadry OY-7240 Clear se rozpustí v přečištěné vodě při telotě okolí.
(b) Roztok potahu řídícího rychlost uvolňování
Methylenchlorid a ethanol se smísí a za míšení se do roztoku přidá ethylcelulosa 20 mPa.s, HPMC 2910 5 mPa.s a diethylftalat.
(c) Roztok vrchního potahu obsahujícího lék
Hydrobromidová sůl galantaminu a Opadry OY-7240 Clear se rozpustí v přečištěné vodě při telotě okolí.
(d) Potahování
Granulační přístroj s fluidním ložem (Glatt) vybavený Wursterovou postřikovači vložkou v dolní části se naplní sacharidovými sférami velikosti 18-20 mesh. Sféry se zahřejí suchým vzduchem na teplotu přibližně 50 °C. Objem fluidizujícího vzduchu se řídí otevřením vyčerpávací vzduchové chlopně na přibližně 45% maximálního otevřeni. Suspenze potahu obsahujícího léčivo se postřikem nanese na sféry pohybující se v přístroji. Po dokončení postřiku se potažené sféry dále suší vzduchem o teplotě 60 °C po dobu přibližně 2 minut. Roztok potahu řídícího rychlost uvolňování se postřikem nanese na ···« · · · · » · ♦ • · · · · · · t · • · · · · ····»· · sféry pohybující se v přístroji. Po sušení po dobu přibližně 2 minut se sféry potažené potahem řídícím rychlost uvolňování potáhnou postřikem horního potahu obsahujícího lék. Po sušení po dobu přibližně 2 minut se sféry potažené horním potahem nechají vychladnout na teplotu okolí, prosejí se a přenesou se do bubnu z nerezové oceli.
(e) Plnění do kapslí
Sféry s horním potahem (96,841 mg; 193,683 mg; 290,524 mg; 387,365 mg) se plní do kapslí z tuhé želatiny (velikost 4, 2, 1, 0) za použití standardních automatizovaných přístrojů pro plnění kapslí (například model GFK-1500, Hoffliger and Karg, Germany), za zisku orálních kapslí obsahujících, v příslušném pořadí, 8 mg, 16 mg, 24 mg a 32 mg galantaminové baze.
Příklad 6: Orální kapsle obsahující galantamin (F9) (75% CR pelety, 25% IR horní potah)
Sféry s o něco rychlejším uvolňováním se připraví snížením poměru ethylcelulosy 20 mPa.s k HPMC 2910 5 mPa.s na 72,5:27,5 (ve srovnání s poměrem 75:25 v předchozím příkladu).
Příklad 7: Rozpouštění sfér s horním potahem in vitro
Srovnávací testy rozpouštění in vitro byly provedeny se sférami s horním potahem F5 až F8 a F9. Medium bylo 500 ml USP pufru pH 6,8 při 37 °C v přístroji 2 (USP 23, <711>Dissolution, strana 1791-1793, lopatka, 50 rpm). Byly získány následující výsledky:
• · • * • ♦
F5-F8
| Vypočtená koncentrace (% hmot./hmot.) aktivní dávky | |||||||
| Čas | vzorek | vzorek | vzorek | vzorek | vzorek | vzorek | Průměr |
| (min.) | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | |
| 0 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 |
| 60 | 32,20 | 30,44 | 37,47 | 30,44 | 30,44 | 38,05 | 33,17 |
| 120 | 42,54 | 42,37 | 48,39 | 41,37 | 42,54 | 42,54 | 43,13 |
| 240 | 58,93 | 60,10 | 65, 96 | 61,27 | 61,27 | 61,27 | 61,47 |
| 480 | 85,47 | 80,20 | 84,30 | 81,96 | 81,37 | 80,79 | 82,35 |
| 720 | 91,52 | 90,35 | 97,37 | 99,13 | 92,11 | 87,42 | 92,98 |
| 1080 | 96,59 | 97,18 | 102,45 | 102,45 | 99,52 | 98,94 | 99,52 |
| 1410 | 96, 40 | 97,57 | 103,42 | 103,42 | 100,5 | 101,08 | 100,40 |
F9
| Vypočtená koncentrace (s | $ hmot./hmot.) aktivní dávky | ||||||
| Čas | vzorek | vzorek | vzorek | vzorek | vzorek | vzorek | Průměr |
| (min.) | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | |
| 0 | 0, 00 | 0,00 | 0,00 | 0, 00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 |
| 60 | 38,9 | 36,0 | 36,5 | 39,5 | 33,4 | 37,2 | 32,86 |
| 120 | 60,3 | 55,7 | 56,9 | 60,4 | 60,9 | 55,1 | 58,2 |
| 240 | 89,5 | 81,8 | 86,2 | 86,7 | 91,2 | 84,0 | 86,6 |
| 480 | 103,4 | 103, 6 | 95,9 | 101,7 | 100,8 | 105, 8 | 101, 9 |
| 720 | 107,0 | 99, 0 | 104,0 | 103,1 | 109,1 | 100,8 | 103,8 |
Claims (29)
1. Prostředek s řízeným uvolňováním obsahující galantamin jako aktivní složku vyznačující se tím, že obsahuje částice obsahující galantamin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou, farmaceuticky přijatelnou přísadu rozpustnou ve vodě a volitelně jiné farmaceuticky přijatelné přísady, kde uvedené částice jsou potaženy potahem řídícím rychlost uvolňování.
2. Prostředek podle nároku lvyznačující se tím, že galantamin je ve formě hydrobromidové soli galantaminu (1:1).
3. Prostředek podle nároku lvyznačující se tím, že přísadou rozpustnou ve vodě je polymer vytvářející film.
4. Prostředek podle nároku 3vyznačující se tím, že polymerem vytvářejícím film rozpustným ve vodě je polymer mající zřetelnou viskozitu 1 až 100 mPa.s, když je rozpuštěn ve 2% vodném roztoku o teplotě 20 °C.
5. Prostředek podle nároku 4vyznačující se tím, že polymer rozpustný ve vodě je vybrán ze skupiny zahrnuj ící:
- alkylcelulosy, jako je methylcelulosa;
- hydroxyalkylcelulosy, jako je hydroxymethylcelulosa, hydroxyethylcelulosa;
- hydroxypropylcelulosu a hydroxybutylcelulosu;
- hydroxyalkylalkylcelulosy, jako je hydroxyethylmethylcelulosa a hydroxypropylmethylcelulosa;
- karboxyalkylcelulosy, jako je karboxymethylcelulosa;
·« 99 ·« Φ«· • · · · · · · · · · ·· ········»· Ζ7 ·· ··· ····*· ·· • · · · · ···· ···· «· ·· 99 99999
- soli alkalických kovů karboxyalkylcelulos, jako je karboxymethylcelulosa sodná;
- karboxyalkylalkylcelulosy, jako je karboxymethylethylcelulosa;
- estery karboxyalkylcelulos;
- škroby;
- pektiny, jako je karboxymethylamylopektin;
- deriváty chitinu, jako je chitosan;
- polysacharidy, jako je kyselina alginová, její soli alkalických kovů a amonné soli, karagény, galaktomannany, tragant, agar-agar, arabská klovatina, guárová klovatina a xanthanová klovatina;
- polyakrylové kyseliny a jejich soli;
- polymethakrylové kyseliny a jejich soli, methakrylatové kopolymery;
- polyvinylalkohol;
- polyvinylpyrrolidon, kopolymery polyvinylpyrrolidonu s vinylacetatem;
- polyalkylenoxidy, jako je polyethylenoxid a polypropylenoxid a kopolymery ethylenoxidu a propylenoxidu.
6. Prostředek podle nároku 5vyznačující se t i m, že polymerem rozpustným ve vodě je hydroxypropylmethylcelulosa HPMC 2910 5 mPa.s.
7. Prostředek podle nároku 6vyznačujicí se tím, že hmotnostní poměr hydroxypropylmethylcelulosa HPMC 2910 5 mPa.s ku galantaminu jev rozmezí od 17:1 do 1:5.
8. Prostředek podle nároku 2vyznačujici se tím, že hydrobromidová sůl galantaminu (1:1) a polymer vytvářející film rozpustný ve vodě jsou navrstveny nebo potaženy na inertní sféru.
9. Prostředek podle nároku 8vyznačující se tím, že inertními sférami jsou sacharidové sféry (NF XVII, strana 1989) velikosti 16-60 mesh (1180-250 · m).
10. Prostředek podle nároku lvyznačující se tím, že potah řídící rychlost uvolňování obsahuje polymer nerozpustný ve vodě a volitelně změkčovací činidlo.
11. Prostředek podle nároku 10 vyznačující se tím, že polymerem nerozpustným ve vodě je ethylcelulosa a změkčovací činidlo je vybráno ze skupiny zahrnující dibutylsebakát, diethylftalat a triethylcitrat.
12. Prostředek podle nároku 11 vyznačující se tím, že potah řídící rychlost uvolňování tvoří od 3% do 15% nepotažené částice.
13. Prostředek podle nároku lvyznačující se tím, že mezi jádrem léku a potahem řídícím rychlost uvolňování je obalový potah.
14. Prostředek podle jakéhokoliv z nároků 1 až 13 vyznačující se tím, že dále obsahuje Vrchní potah obsahující galantamin a polymer rozpustný ve vodě.
15. Prostředek podle nároku 14 vyznačující se tím, že je schopen uvolňovat v USP pufru (pH 6,8) při 37 °C v Přístroji 2 (USP 23, <711> Dissolution, strana 1791-1793, lopatka, 50 rpm) od 20 do 40% celkového množství galantaminu.HBr během 1 hodiny, a více než 80% celkového množství galantaminu.HBr během 10 hodin.
* · • * • · • · *· ·· • « ♦ · ♦ *· • ·· • ·· ·· ·* • · • · ·
16. Dávková forma vyznačuj íc i se m, že prostředku s řízeným obsahuje terapeuticky účinné množství uvolňováním podle jakéhokoliv z nároků 1 až 15.
17. Dávková forma podle nároku 16vyznačující se tím, že dodává terapeuticky účinné množství galantaminu pacientovi v průběhu 24 hodin při podávání jednou denně.
18. Dávková forma podle nároku 16vyznačující se tím, že část galantaminu je přítomna ve formě s okamžitým uvolňováním.
19. Dávková forma podle nároku 18 vyznačující se tím, že uvedenou formou s okamžitým uvolňováním jsou částice podle nároku 1 bez potahu řídícího rychlost uvolňování.
20. Dávková forma podle nároku 18 vyznačující se t í m, že uvedenou formou s okamžitým uvolňováním jsou minitablety s okamžitým uvolňováním.
21. Dávková forma podle nároku 18 vyznačující se tím, že uvedenou formou s okamžitým uvolňováním jsou prostředky s řízeným uvolňováním podle nároku 14.
22. Dávková forma podle nároku 16vyznačující se tím, že způsobuje průměrnou maximální plasmatickou koncentraci galantaminu od 10 do 60 ng/ml a průměrnou minimální plasmatickou koncentraci galantaminu od 3 do 15 ng/ml při opakovaném podávání každý den za rovnovážného stavu.
23. Farmaceutické balení vhodné pro komerční prodej
99 9 vyznačující se tím, že obsahuje zásobník, prostředek obsahující galantamin podle nároku 1 a příbalový leták určující způsob podání uvedeného prostředku.
24. Farmaceutické balení podle nároku 23 upravené pro titraci dávky u pacienta, který je naivní z hlediska inhibitorů acetylcholinesterasy vyznačující se tím, že obsahuje 21-35 denních dávkových jednotek, kde
30 mg galantaminu; a (d) volitelně čtvrtá skupina 7 dávkových jednotek obsahuje od 20 do 40 mg galantaminu.
25. Farmaceutické balení podle nároku 23 určené pro léčbu pacienta, který je tolerantní z hlediska inhibitorů acetylcholinesterasy vyznačující se tím, že obsahuje denní dávkové jednotky obsahující od 15 do 30 mg galantaminu.
26. Způsob přípravy prostředku podle nároku 1 vyznačující se tím, že zahrnuje smísení galantaminu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli s přísadou rozpustnou ve vodě za vzniku jádra léku, volitelně aplikaci obalového potahu na jádro léku, a potom aplikaci potahu řídícího rychlost uvolňování.
27. Způsob léčby Alzheimerovi demence a příbuzných demencí u člověka za současné redukce (eliminace) doprovodných nežádoucích účinků souvisejících s inhibitory «9 ·· ···* ♦ • ♦ · · · · · · · ··· • · · ···· · ♦· • · · · · · ··· · · ·· • 4 · « · · · ·· ·«·· 99 99 99 99 999 acetylcholinesterasy vyznačující se tím, že jedinci, který potřebuje takovou léčbu, je podáno terapeuticky účinné množství galantaminu v prostředku s řízeným uvolňováním podle nároku 1, kde uvedené množství je dostatečné pro zmírnění uvedené Alzheimerovi demence a příbuzných demencí, ale je nedostatečné pro způsobení vedlejších účinků.
28. Způsob podle nároku 27 vyznačující se tím, že příbuzné demence patří do skupiny zahrnující vaskulární demence, onemocnění související s Lewyho tělísky, autismus, mentální retardaci, bipolární psychiatrická onemocnění, výbušné chování, hyperaktivitu spojenou s poruchou pozornosti, závislost, extrémní agrese, abstinenční příznaky při nikotinismu.
29. Způsob podle nároku 27 vyznačující se tím, že nežádoucí účinky jsou vybrány ze skupiny zahrnující nevolnost, zvracení, únava, pocení a nespavost.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP98204447 | 1998-12-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20012182A3 true CZ20012182A3 (cs) | 2002-01-16 |
| CZ301658B6 CZ301658B6 (cs) | 2010-05-19 |
Family
ID=8234559
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20012182A CZ301658B6 (cs) | 1998-12-24 | 1999-12-20 | Prostredky s rízeným uvolnováním galantaminu |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US7160559B1 (cs) |
| EP (1) | EP1140105B1 (cs) |
| JP (1) | JP2002533396A (cs) |
| KR (1) | KR100437105B1 (cs) |
| CN (1) | CN100370990C (cs) |
| AP (1) | AP1414A (cs) |
| AR (2) | AR022008A1 (cs) |
| AT (1) | ATE252386T1 (cs) |
| AU (1) | AU775914B2 (cs) |
| BG (1) | BG65306B1 (cs) |
| BR (1) | BR9916835A (cs) |
| CA (1) | CA2358062C (cs) |
| CZ (1) | CZ301658B6 (cs) |
| DE (1) | DE69912311T2 (cs) |
| DK (1) | DK1140105T3 (cs) |
| EA (1) | EA004936B1 (cs) |
| EE (1) | EE04996B1 (cs) |
| ES (1) | ES2211215T3 (cs) |
| HK (1) | HK1043062A1 (cs) |
| HR (1) | HRP20010463B1 (cs) |
| HU (1) | HUP0104778A3 (cs) |
| ID (1) | ID29021A (cs) |
| IL (2) | IL143899A0 (cs) |
| MY (1) | MY122411A (cs) |
| NO (1) | NO327988B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ511643A (cs) |
| OA (1) | OA11740A (cs) |
| PL (1) | PL349501A1 (cs) |
| PT (1) | PT1140105E (cs) |
| SI (1) | SI1140105T1 (cs) |
| SK (1) | SK287676B6 (cs) |
| TR (1) | TR200101822T2 (cs) |
| TW (1) | TWI262079B (cs) |
| UA (1) | UA79578C2 (cs) |
| WO (1) | WO2000038686A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200105132B (cs) |
Families Citing this family (55)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5558648B2 (ja) | 1998-11-23 | 2014-07-23 | デイビス、ボニー | アセチルコリンエステラーゼ阻害剤のための投与製剤 |
| PT1140105E (pt) * | 1998-12-24 | 2004-03-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Composicao de galantamina de libertacao controlada |
| CA2310926C (en) * | 2000-04-03 | 2002-10-15 | Janssen Pharmaceutica N.V. | A use of galantamine for the treatment of neuropsychiatric behaviour associated with alzheimer's disease |
| CA2310950C (en) * | 2000-04-03 | 2005-11-08 | Janssen Pharmaceutica N.V. | An efficacious dosage regiment of galantamine that reduces side effects |
| DE10134038A1 (de) * | 2001-07-12 | 2003-02-06 | Hf Arzneimittelforsch Gmbh | Wirkstoff-Kombination zur medikamentösen Therapie der Nikotinabhängigkeit |
| WO2003032914A2 (en) * | 2001-10-17 | 2003-04-24 | Eisai Co., Ltd. | Methods for treating substance abuse with cholinesterase inhibitors |
| FR2842735B1 (fr) | 2002-07-26 | 2006-01-06 | Flamel Tech Sa | Microcapsules a liberation modifiee de principes actifs peu solubles pour l'administration per os |
| DE10235556A1 (de) * | 2002-08-03 | 2004-02-19 | Hf Arzneimittelforschung Gmbh | Medikament und Verfahren zur Verringerung des Alkohol- und/oder Tabakkonsums |
| KR20050096922A (ko) | 2002-12-20 | 2005-10-06 | 니코노범 에이비 | 물리적 및 화학적으로 안정된 니코틴 함유 입자물질 |
| ITMI20030827A1 (it) * | 2003-04-18 | 2004-10-19 | Unihart Corp | Composizione farmaceutica contenente l'associazione levodopa/carbidopa. |
| US7250258B2 (en) | 2003-12-15 | 2007-07-31 | Pgxhealth Llc | CDK5 genetic markers associated with galantamine response |
| WO2005065661A2 (en) * | 2003-12-31 | 2005-07-21 | Actavis Group Hf | Immediate, controlled and sustained release formulations of galanthamine |
| EP2340813A1 (en) * | 2003-12-31 | 2011-07-06 | Actavis Group PTC ehf. | Solid dosage formulations of galantamine |
| WO2005065662A1 (en) * | 2003-12-31 | 2005-07-21 | Actavis Group Hf | Solid dosage formulations of galantamine |
| GB0408308D0 (en) * | 2004-04-14 | 2004-05-19 | Vectura Ltd | Pharmaceutical compositions |
| US20070129402A1 (en) * | 2004-12-27 | 2007-06-07 | Eisai Research Institute | Sustained release formulations |
| US20090208579A1 (en) * | 2004-12-27 | 2009-08-20 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Matrix Type Sustained-Release Preparation Containing Basic Drug or Salt Thereof, and Method for Manufacturing the Same |
| US8481565B2 (en) * | 2004-12-27 | 2013-07-09 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Method for stabilizing anti-dementia drug |
| US20060280789A1 (en) * | 2004-12-27 | 2006-12-14 | Eisai Research Institute | Sustained release formulations |
| RU2445092C2 (ru) * | 2005-04-28 | 2012-03-20 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Композиция, содержащая средство против деменции |
| EP1933816A1 (en) * | 2005-09-05 | 2008-06-25 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | Galantamine-containing controlled release oral dosage forms, processes for the preparation thereof and use for the manufacture of a medicament |
| US20070092568A1 (en) * | 2005-10-10 | 2007-04-26 | Gore Subhash P | Galantamine compositions |
| AU2007224584A1 (en) | 2006-03-16 | 2007-09-20 | Niconovum Ab | Improved snuff composition |
| JP5826456B2 (ja) * | 2006-04-26 | 2015-12-02 | アルファファーム ピーティーワイ リミテッド | コーティングされていない分離したユニットおよび延長放出マトリクスを含む制御放出配合物 |
| WO2008062426A2 (en) * | 2006-08-02 | 2008-05-29 | Emcure Pharmaceuticals Limited | Formulation of benzazepine derivatives |
| WO2008048469A2 (en) * | 2006-10-13 | 2008-04-24 | Actavis Group Pct Hf | Controlled-release coated dosage forms containing galantamine |
| DE102006056697A1 (de) * | 2006-11-30 | 2008-06-05 | Ratiopharm Gmbh | Galanthamin-haltiges Arzneimittel mit kontrollierter Freisetzung |
| SI2120878T1 (sl) * | 2007-02-09 | 2014-12-31 | Alphapharm Pty Ltd | Dozirna oblika, ki vsebuje dve aktivni farmacevtski sestavini v različnih fizičnih oblikah |
| KR100782310B1 (ko) | 2007-03-22 | 2007-12-06 | 현대약품 주식회사 | 갈란타민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는약학 조성물 |
| US20090035370A1 (en) * | 2007-08-02 | 2009-02-05 | Drugtech Corporation | Dosage form and method of use |
| WO2009024858A1 (en) * | 2007-08-22 | 2009-02-26 | Aurobindo Pharma Limited | Controlled release dosage form of galantamine |
| EP2044933A1 (en) * | 2007-10-05 | 2009-04-08 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Multi particulate matrix system containing galantamine |
| WO2009043914A1 (en) * | 2007-10-05 | 2009-04-09 | Krka, D.D., Novo Mesto | Multi particulate matrix system containing galantamine |
| CA2615137A1 (en) * | 2007-12-17 | 2009-06-17 | Pharmascience Inc. | Single layered controlled release therapeutic system |
| EP2116232B1 (de) | 2008-05-09 | 2012-02-15 | Ratiopharm GmbH | Galanthaminhaltiges Arzneimittel mit kontrollierter Freisetzung |
| US9925282B2 (en) | 2009-01-29 | 2018-03-27 | The General Hospital Corporation | Cromolyn derivatives and related methods of imaging and treatment |
| CA2781826A1 (en) | 2009-11-26 | 2011-06-03 | Usv Limited | Controlled release pharmaceutical compositions of galantamine |
| WO2011151359A1 (en) | 2010-06-02 | 2011-12-08 | Noscira, S.A. | Combined treatment with a cholinesterase inhibitor and a thiadiazolidinedione derivative |
| GR1007767B (el) | 2011-07-26 | 2012-11-19 | Φαρματεν Αβεε, | Φαρμακευτικο σκευασμα παρατεταμενης αποδεσμευσης περιεχον γκαλανταμινη και μεθοδος για την παρασκευη αυτου |
| JP6499077B2 (ja) | 2012-10-25 | 2019-04-10 | ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション | アルツハイマー病と関連疾患の治療のための併用療法 |
| US10058530B2 (en) | 2012-10-25 | 2018-08-28 | The General Hospital Corporation | Combination therapies for the treatment of Alzheimer's disease and related disorders |
| US10525005B2 (en) | 2013-05-23 | 2020-01-07 | The General Hospital Corporation | Cromolyn compositions and methods thereof |
| WO2015022418A1 (en) | 2013-08-16 | 2015-02-19 | Takeda Gmbh | Treatment of cognitive impairment with pde4 inhibitor |
| CN110305095A (zh) | 2013-10-22 | 2019-10-08 | 综合医院公司 | 色甘酸衍生物以及成像和治疗的相关方法 |
| US9849125B1 (en) | 2015-11-03 | 2017-12-26 | Banner Lifie Sciences LLC | Anti-overingestion dosage forms |
| JP2019524865A (ja) | 2016-08-31 | 2019-09-05 | ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション | 神経変性疾患と関連する神経炎症におけるマクロファージ／ミクログリア |
| GB201620095D0 (en) | 2016-11-28 | 2017-01-11 | Terali Innov Sas And Univ De Strasbourg And Inserm (Inst Nat De La Sante Et De La Rech Medicale) And | Novel use |
| WO2018213838A1 (en) * | 2017-05-19 | 2018-11-22 | Biscayne Neurotherapeutics, Inc. | Modified release pharmaceutical compositions of huperzine and methods of using the same |
| US10335375B2 (en) | 2017-05-30 | 2019-07-02 | Patheon Softgels, Inc. | Anti-overingestion abuse deterrent compositions |
| AU2017423862A1 (en) | 2017-07-20 | 2020-02-06 | Aztherapies, Inc. | Powdered formulations of cromolyn sodium and ibuprofen |
| US10213393B1 (en) | 2018-02-15 | 2019-02-26 | Osmotica Kereskedelmi és Szolgáltató Korlátolt Feleõsségû Társaság | Composition and method for treating neurological disease |
| US10213394B1 (en) | 2018-02-15 | 2019-02-26 | Osmotica Kereskedelmi és Szolgáltató Korlátolt Felelõsségû Társaság | Composition and method for treating neurological disease |
| US20190247331A1 (en) | 2018-02-15 | 2019-08-15 | Osmotica Kereskedelmi és Szolgáltató Korlátolt Felelõsségû Társaság | Composition and method for treating neurological disease |
| JP2021529771A (ja) | 2018-07-02 | 2021-11-04 | ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション | クロモリンナトリウムおよびα−ラクトースの粉末製剤 |
| BG67408B1 (bg) | 2019-04-12 | 2022-01-17 | Софарма Ад | Перорален лекарствен състав с растителен алкалоид, за лечение на зависимости |
Family Cites Families (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE450087B (sv) * | 1985-10-11 | 1987-06-09 | Haessle Ab | Korn med kontrollerad frisettning av farmaceutiskt aktiva emnen som anbringats teckande pa ett kompakt olosligt kernmaterial |
| US4663318A (en) * | 1986-01-15 | 1987-05-05 | Bonnie Davis | Method of treating Alzheimer's disease |
| AU632458B2 (en) | 1987-05-04 | 1993-01-07 | Bonnie Davis | Compounds for the treatment of alzheimer's disease |
| CA1326632C (en) * | 1988-10-26 | 1994-02-01 | Bonnie Davis | Long-active drug formulations comprising galanthamine for treatment of alzheimer's disease |
| US5085865A (en) * | 1989-04-12 | 1992-02-04 | Warner-Lambert Company | Sustained release pharmaceutical preparations containing an analgesic and a decongestant |
| US5133974A (en) * | 1989-05-05 | 1992-07-28 | Kv Pharmaceutical Company | Extended release pharmaceutical formulations |
| US5519017A (en) | 1990-03-29 | 1996-05-21 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh + Co. Kg | Pharmaceutic formulation for the treatment of alcoholism |
| DE4010079A1 (de) * | 1990-03-29 | 1991-10-02 | Lohmann Therapie Syst Lts | Pharmazeutische formulierung zur behandlung des alkoholismus |
| AT397345B (de) | 1990-04-04 | 1994-03-25 | Chemiefaser Lenzing Ag | Pharmazeutisches präparat mit verzögerter wirkstofffreisetzung auf basis von hemicellulosen |
| JP2542122B2 (ja) * | 1990-04-18 | 1996-10-09 | 旭化成工業株式会社 | 球状核、球形顆粒およびその製造方法 |
| DK0584185T3 (da) * | 1991-05-14 | 2000-02-07 | Ernir Snorrason | Behandling af træthedssyndrom med cholinesteraseinhibitorer |
| US5336675A (en) * | 1991-05-14 | 1994-08-09 | Ernir Snorrason | Method of treating mania in humans |
| US5213811A (en) * | 1991-09-13 | 1993-05-25 | Sterling Drug Inc. | Oral sustained-release drug compositions |
| US5229135A (en) * | 1991-11-22 | 1993-07-20 | Prographarm Laboratories | Sustained release diltiazem formulation |
| DE4301782C1 (de) | 1993-01-23 | 1994-08-25 | Lohmann Therapie Syst Lts | Verwendung von Galanthamin zur Behandlung der Nicotinabhängigkeit |
| DE4301783C1 (de) * | 1993-01-23 | 1994-02-03 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches System mit Galanthamin als wirksamem Bestandteil |
| DK0707475T3 (da) * | 1993-06-14 | 1997-12-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Langsom frigørende, filmcoatet tablet af astemizol og pseudoephedrin |
| DE4319760A1 (de) * | 1993-06-15 | 1994-12-22 | Bayer Ag | Ipsapiron Arzneimittelzubereitung |
| WO1995003052A1 (en) * | 1993-07-22 | 1995-02-02 | Warner-Lambert Company | Controlled release tacrine drug delivery systems and methods for preparing same |
| EP0647448A1 (en) * | 1993-10-07 | 1995-04-12 | Euroceltique S.A. | Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect |
| US6323195B1 (en) | 1993-10-15 | 2001-11-27 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Galanthamine derivatives as acetylcholinesterase inhibitors |
| US6323196B1 (en) | 1993-10-15 | 2001-11-27 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Galanthamine derivatives as acetylcholinesterase inhibitors |
| DE4342174C1 (de) * | 1993-12-10 | 1995-05-11 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches System sowie ein Verfahren zur Herstellung eines transdermalen therapeutischen Systems zur kombinierten transdermalen Anwendung von Physostigmin und Scopolamin für die Prophylaxe und zur Vorbehandlung einer Vergiftung durch hochtoxische phosphororganische Nervengifte, insbesondere Soman und seine Verwendung |
| US5558879A (en) * | 1995-04-28 | 1996-09-24 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release formulation for water soluble drugs in which a passageway is formed in situ |
| GB9514821D0 (en) | 1995-07-19 | 1995-09-20 | Sod Conseils Rech Applic | Galanthamine derivatives |
| JP3833314B2 (ja) * | 1995-09-08 | 2006-10-11 | 武田薬品工業株式会社 | 発泡性組成物およびその製造方法 |
| JP3693270B2 (ja) * | 1995-10-12 | 2005-09-07 | 旭化成ケミカルズ株式会社 | フィルムコーティング顆粒およびその製造方法 |
| SE9504537D0 (sv) * | 1995-12-19 | 1995-12-19 | Jan Hedner | Sätt att behandla och diagnosticera andningsstörningar under sömn och medel för utförande av sättet |
| JP3134187B2 (ja) * | 1996-03-07 | 2001-02-13 | 武田薬品工業株式会社 | 放出制御組成物 |
| TW506836B (en) * | 1996-06-14 | 2002-10-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Fast-dissolving galanthamine hydrobromide tablet |
| CA2272099A1 (en) * | 1996-11-19 | 1998-05-28 | The Procter & Gamble Company | Compliance package and method of improving or aiding patient compliance for complex drug regimens |
| JPH10231242A (ja) * | 1997-02-20 | 1998-09-02 | Taiyo Yakuhin Kogyo Kk | 持続性ジクロフェナクナトリウム組成物 |
| GB9711643D0 (en) * | 1997-06-05 | 1997-07-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Glass thermoplastic systems |
| TW477702B (en) * | 1997-10-23 | 2002-03-01 | Dev Center Biotechnology | Controlled release tacrine dosage form |
| WO1999021561A1 (en) | 1997-10-29 | 1999-05-06 | Davis Bonnie M | Method for treatment of disorders of attention |
| JP5558648B2 (ja) | 1998-11-23 | 2014-07-23 | デイビス、ボニー | アセチルコリンエステラーゼ阻害剤のための投与製剤 |
| PT1140105E (pt) | 1998-12-24 | 2004-03-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Composicao de galantamina de libertacao controlada |
| AUPP891299A0 (en) | 1999-02-26 | 1999-03-25 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New 6-membered cyclic compounds |
| US6273260B1 (en) * | 2000-03-08 | 2001-08-14 | Eli Lilly And Company | Pharmaceutical packaging system |
-
1999
- 1999-12-20 PT PT99965527T patent/PT1140105E/pt unknown
- 1999-12-20 AU AU21006/00A patent/AU775914B2/en not_active Expired
- 1999-12-20 CZ CZ20012182A patent/CZ301658B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-20 DK DK99965527T patent/DK1140105T3/da active
- 1999-12-20 EP EP99965527A patent/EP1140105B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-20 CA CA002358062A patent/CA2358062C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-20 SK SK886-2001A patent/SK287676B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-12-20 EA EA200100713A patent/EA004936B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-12-20 IL IL14389999A patent/IL143899A0/xx active IP Right Grant
- 1999-12-20 NZ NZ511643A patent/NZ511643A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-12-20 CN CNB998149888A patent/CN100370990C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-20 UA UA2001064400A patent/UA79578C2/uk unknown
- 1999-12-20 JP JP2000590639A patent/JP2002533396A/ja active Pending
- 1999-12-20 OA OA1200100170A patent/OA11740A/en unknown
- 1999-12-20 SI SI9930484T patent/SI1140105T1/xx unknown
- 1999-12-20 AP APAP/P/2001/002219A patent/AP1414A/en active
- 1999-12-20 WO PCT/EP1999/010257 patent/WO2000038686A1/en active IP Right Grant
- 1999-12-20 KR KR10-2001-7006141A patent/KR100437105B1/ko active IP Right Grant
- 1999-12-20 PL PL99349501A patent/PL349501A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-12-20 HU HU0104778A patent/HUP0104778A3/hu unknown
- 1999-12-20 ES ES99965527T patent/ES2211215T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-20 TR TR2001/01822T patent/TR200101822T2/xx unknown
- 1999-12-20 AT AT99965527T patent/ATE252386T1/de active
- 1999-12-20 BR BR9916835-9A patent/BR9916835A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-12-20 ID IDW00200101372A patent/ID29021A/id unknown
- 1999-12-20 DE DE69912311T patent/DE69912311T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-20 EE EEP200100319A patent/EE04996B1/xx unknown
- 1999-12-20 US US09/868,991 patent/US7160559B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-23 MY MYPI99005716A patent/MY122411A/en unknown
- 1999-12-23 AR ARP990106725A patent/AR022008A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-12-23 TW TW088122698A patent/TWI262079B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-06-05 BG BG105564A patent/BG65306B1/bg unknown
- 2001-06-08 NO NO20012857A patent/NO327988B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-06-19 HR HR20010463A patent/HRP20010463B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-06-21 IL IL143899A patent/IL143899A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-06-21 ZA ZA200105132A patent/ZA200105132B/en unknown
-
2002
- 2002-07-02 HK HK02104948A patent/HK1043062A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-10-31 US US11/262,668 patent/US20060062856A1/en not_active Abandoned
- 2005-12-15 US US11/304,128 patent/US20060093671A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-04-25 AR ARP080101771A patent/AR066313A2/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20012182A3 (cs) | Prostředky s řízeným uvolňováním galantaminu | |
| JP6368242B2 (ja) | ４０−ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを含む医薬組成物 | |
| JPS6327424A (ja) | 徐放性製剤およびその製造法 | |
| CZ73196A3 (en) | Novel balls for controlled release and pharmaceutical preparation in which said balls are contained | |
| JP2005516020A (ja) | ゼロ次持続放出剤形およびその製造方法 | |
| KR20080007252A (ko) | 양성 전립선 과다형성증용 치료 조합물 | |
| JP2005532300A (ja) | 持続放出被覆粒子及びそれらを含む錠剤 | |
| MX2014007331A (es) | Sistema de multiunidades de granulos de liberacion inmediata. | |
| KR20070000439A (ko) | 벤라팍신 히드로클로라이드의 방출연장형 코팅 미니정제 | |
| KR20060136409A (ko) | 벤라팍신 히드로클로라이드의 방출연장형 코팅 미니정제 | |
| JP2023512273A (ja) | 制御放出セレキシパグ組成物 | |
| MXPA01006529A (en) | Controlled release galantamine composition |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20191220 |