NO327988B1 - Galantaminsammensetning med kontrollert frigivelse - Google Patents
Galantaminsammensetning med kontrollert frigivelse Download PDFInfo
- Publication number
- NO327988B1 NO327988B1 NO20012857A NO20012857A NO327988B1 NO 327988 B1 NO327988 B1 NO 327988B1 NO 20012857 A NO20012857 A NO 20012857A NO 20012857 A NO20012857 A NO 20012857A NO 327988 B1 NO327988 B1 NO 327988B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- galantamine
- formulation according
- water
- coating
- controlling membrane
- Prior art date
Links
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N galanthamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 title claims description 142
- 229960003980 galantamine Drugs 0.000 title claims description 71
- ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N galanthamine hydrochloride Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CCC23C1CC(O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 71
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 34
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 title claims description 19
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 65
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 53
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 35
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 33
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 32
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 32
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 31
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 31
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 29
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 16
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims description 16
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 16
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 claims description 14
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 11
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 11
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 11
- 229960002024 galantamine hydrobromide Drugs 0.000 claims description 11
- QORVDGQLPPAFRS-XPSHAMGMSA-N galantamine hydrobromide Chemical compound Br.O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 QORVDGQLPPAFRS-XPSHAMGMSA-N 0.000 claims description 11
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical group CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 10
- -1 hydroxybutyl Chemical group 0.000 claims description 10
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 claims description 9
- 238000007789 sealing Methods 0.000 claims description 9
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 229940100578 Acetylcholinesterase inhibitor Drugs 0.000 claims description 7
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 claims description 7
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 7
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 239000008185 minitablet Substances 0.000 claims description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 4
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 claims description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 3
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 claims description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 claims description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 claims description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000926 Galactomannan Polymers 0.000 claims description 2
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 claims description 2
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 claims description 2
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 claims description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 claims description 2
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 claims description 2
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 claims description 2
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 claims description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 239000001814 pectin Substances 0.000 claims description 2
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920000233 poly(alkylene oxides) Polymers 0.000 claims description 2
- 229920005606 polypropylene copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 claims description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 claims description 2
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 2
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- 238000009512 pharmaceutical packaging Methods 0.000 claims 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 18
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 description 15
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 11
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 description 11
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 10
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 10
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 9
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920001688 coating polymer Polymers 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 5
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 229940100691 oral capsule Drugs 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010008874 Chronic Fatigue Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 2
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N levoglucosan Chemical group O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2CO[C@@H]1O2 TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 208000029766 myalgic encephalomeyelitis/chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229940023488 pill Drugs 0.000 description 2
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHEMQQWULBJWLK-UHFFFAOYSA-N 1h-1-benzazepin-6-ol Chemical compound N1C=CC=CC2=C1C=CC=C2O HHEMQQWULBJWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical group COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003148 Eudragit® E polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000001375 Facial Neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 241000234271 Galanthus Species 0.000 description 1
- 241001502107 Galanthus alpinus Species 0.000 description 1
- 241000234283 Galanthus nivalis Species 0.000 description 1
- 206010017740 Gas poisoning Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N L-rhamnopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N L-rhamnose Natural products CC(O)C(O)C(O)C(O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010057852 Nicotine dependence Diseases 0.000 description 1
- 102000019315 Nicotinic acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050006807 Nicotinic acetylcholine receptors Proteins 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 101100532451 Rattus norvegicus Slc22a17 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010041235 Snoring Diseases 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 208000025569 Tobacco Use disease Diseases 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000008784 apnea Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N butyl 2-methylprop-2-enoate;2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)=C.CCCCOC(=O)C(C)=C.CN(C)CCOC(=O)C(C)=C NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Substances [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical class 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000011162 core material Substances 0.000 description 1
- 208000012790 cranial neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 239000011363 dried mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940031705 hydroxypropyl methylcellulose 2910 Drugs 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N methadone hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- PZRHRDRVRGEVNW-UHFFFAOYSA-N milrinone Chemical compound N1C(=O)C(C#N)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1C PZRHRDRVRGEVNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003574 milrinone Drugs 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003958 nerve gas Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000011165 process development Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 238000005204 segregation Methods 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Inorganic materials [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
GALANTAMINSAMMENSETNING MED KONTROLLERT FRIGIVELSE
Foreliggende oppfinnelse vedrører kontrollerte frigivelses-sammensetninger for oral administrasjon omfattende galantamin; og fremgangsmåter ved fremstilling av slike kontrollert frigivelses-sammensetninger.
Galantamin (I), et tertiært alkaloid, har blitt isolert fra løkene til de kaukasiske snøklokker Galanthus woronowi (Proskurnina, N. F. og Yakoleva, A. P. 1952, Alkaloids of Galanthus woronowi. II. Isolation of a new alkaloid. (på russisk.) Zh. Obschchei Khim. (J. Gen. Chem.) 22, 1899-1902). Det har også blitt isolert fra den vanlige snøklokke Galanthus nivalis (Boit, 1954).
Det kjemiske navn til galantamin er [4aS-(4aa, 60, 8aR<*>)]-4a, 5, 9, 10, 11, 12-heksahydro-3-metoksy-ll-metyl-6H-ben-zofuro[3a, 3, 2-ef][2]benzazepin-6-ol; både basisforbin-delsen og dens hydrobromid er levoroterende. Galantamin er en velkjent acetylkolinesterasehemmer som er aktiv på nikotinreseptorseter, men ikke på muskarinreseptorseter. Det er i stand til å passere blod-hjerne-barrieren i men-nesker, og gir ingen alvorlige bieffekter ved terapeutisk effektive doseringer.
Galantamin har blitt anvendt ekstensivt som et curare-reverserende middel i anestesipraksis i østblokkland (kfr. oversikt av Paskow, 1986) og også eksperimentelt i vesten (kfr. Bretagne og Valetta, 1965: Wislicki, 1967; Consa-nitis, 1971).
Galantamin har blitt markedsført av Waldheim (Sanochemia Gruppe) som Nivalin™ i Tyskland og Østerrike side 1970-årene for indikasjoner slik som facialnevralgi.
Anvendelsen av galantamin eller en analog eller et farma-søytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav for fremstillingen av et medikament for behandling av Alzheimers demens (AD) og beslektede demenser har blitt beskrevet i EP 0,236,684 (US-4,663,318). Dette patent har bare en generisk redegjørelse for mulige doseringsformer av galantamin.
CA-1,326,632 bringer generisk for dagen langsomme frigivelsesformuleringer av galantamin.
US 5,213,811 A beskriver milrinon med kontrollert frigivelseshastighet hvor det aktive stoffet er festet på en inert kjerne og så omgitt av et belegg som består av minst tre stykk polymerer, blant disse er etylcellulose inkludert.
Bruken av galantamin for å behandle alkoholisme og admi-nistrasjonen via et transdermalt terapeutisk system (TTS) eller plaster er beskrevet i EP-0,449,247 og WO-94/16707. Tilsvarende er anvendelsen av galantamin i behandlingen av nikotin-avhengighet ved å anvende administrasjon via et transdermalt terapeutisk system (TTS) eller plaster beskrevet i WO 94/16708. Behandling av nervegassforgiftning er brakt for dagen i DE-4,342,174.
En rekke søknader fra E. Snorrason beskriver bruken av galantamin, analoger derav og farmasøytisk akseptable salter derav for fremstillingen av medikamenter for å behandle mani (US 5,336,675), kronisk tretthetssyndrom (CFS) (EP 0,515,302 ; US 5,312,817), de negative effekter av benzo-diazepinbehandling (EP 0,515,301) og behandlingen av schi-zofreni (US 5,633,238). I disse søknader og patenter, f.eks. i US 5,312,817, gis en rekke tablettformuleringer med øyeblikkelige frigivelses av galantamin hydrobromid.
WO 97/47304 bringer for dagen hurtig oppløselige eller øyeblikkelig frigivende tabletter med galantamin fremstilt ved direkte sammenpressing. Disse og andre kjente tabletter med øyeblikkelig frigivelse administreres to (b.i.d.) eller tre ganger (t.i.d.) daglig med et intervall på 8 timer. Plasmanivåene av den aktive ingrediens stiger typisk bratt (tidlig Tmax og relativt høy Cmax) og avtar hurtig (dyp dal etter ca 6 til 8 timer).
Terapi med galantamin kan anses som optimal når effektive plasmanivåer nås når det er krevet. I tillegg bør toppver-dier (Cmax) være så lave og jevne som mulig for å redusere forekomsten og alvorligheten av mulige bieffekter. De foregående krav gjelder ikke bare ved enkeltdose administrasjon, men også ved gjentatt doseadministrasjon (inntil en likevektstilstand nås). Spesielt når en pasient som lider av Alzheimers sykdom behandles, er optimal virkningsfullhet forventet når effektive plasmanivåer opprettholdes på dagtid; natterstid kan galantamin plasmanivåer sannsyn-ligvis være lavere. For behandlingen av andre tilstander, for eksempel for behandling av søvnforstyrret pusting slik som snorking og apné (WO 97/22339), kan man ønske å oppnå den omvendte situasjon, nemlig å ha effektive plasmanivåer om natten, og lavere nivåer om dagen. Til pasientens og pleierens fordel ville en farmasøytisk doseringsform som bare skal administreres en gang daglig og som gir effektive plasmanivåer i åtte timer (om natten) til 16 timer (dagtid) være høyest ønskelig.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en kontrollert frigivelsesformulering inneholdende galantamin som den aktive ingrediens, karakterisert ved at den omfatter partikler omfattende galantamin eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, en vannløslig farmasøytisk akseptabel eksipient og eventuelt andre farmasøytisk akseptable eksipienter, nevnte partikler er belagt med et frigivel-seshastighetskontrollerende membranbelegg. Doseringsformer omfattende en terapeutisk effektiv mengde av de kontrollerte frigivelsesformuleringer kan administreres oralt til en pasient en gang daglig. I foretrukne doseringsformer er en del av galantaminet tilstede i en øyeblikkelig frigivelsesform, for eksempel, som partikler som mangler et frigivelseshastighets-kontrollerende membranbelegg, eller som øyeblikkelige frigivelsesminitabletter, eller som et toppbelegg på den kontrollerte frigivelsesformulering.
Fortrinnsvis omfatter formuleringene i henhold til den foreliggende oppfinnelse galantamin i form av galantamin hydrobromid (1:1).
Den vannløslig eksipient kan beleilig være en filmdannende polymer. Nyttige vannløslige filmdannende polymerer er polymerer som har en tilsynelatende viskositet på 1 til 100 mPa.s når de er løst i en 2% vandig løsning ved 20°C løsning. For eksempel kan den vannløslige polymer velges fra gruppen omfattende
- alkylcelluloser slik som metylcellulose,
- hydroksyalkylcelluloser slik som hydroksymetylcellulose,
hydroksyetylcellulose, hydroksypropylcellulose og hydroksybutylcellulose,
- hydroksyalkyl-alkylcelluloser slik som hydroksyetyl-metylcellulose og
hydroksypropyl-metylcellulose,
- karboksyalkylcelluloser slik som karboksymetylcellulose, - alkalimetallsalter av karboksyalkylcelluloser slik som natriumkarboksymetylcellulose, - karboksyalkyl-alkylcelluloser slik som karboksymetyl-etylcellulose,
- karboksyalkylcelluloseestere,
- stivelser,
- pektiner slik som natriumkarboksymetylamylopektin,
- kitinderivater slik som kitosan,
- polysakkaridet slik som alginsyre, alkalimetall- og ammoniumsalter derav,
karragenaner, galaktomannaner, tragant, agaragar, gummi arabicum, guargummi og xantangummi,
- polyakrylsyrer og saltene derav,
- polymethakrylsyrer og saltene derav, methakrylatkopoly-merer,
- polyvinylalkohol,
- polyvinylpyrrolidon, kopolymerer av polyvinylpyrrolidon med vinylacetat - polyalkylenoksider slik som polyetylenoksid og polypropylenoksid og kopolymerer av etylenoksid og propylenoksid.
Ikke-spesifiserte polymerer som er farmasøytisk akseptable og har passende fysiko-kjemiske egenskaper som definert tidligere er like godt egnet for fremstilling av partikler i henhold til den foreliggende oppfinnelse.
Foretrukne vannløslige polymerer er for eksempel hydroksypropyl-metylcellulose (Methocel®, Pharmacoat®), poly-methacrylat (Eudragit E®), hydroksypropylcellulose (Klucel®) eller et polyvidon. Spesielt foretrukne vannløs-lige polymerer er hydroksypropyl-metylcelluloser eller HPMC. HPMC inneholder tilstrekkelige med hydroksypropyl- og metoksygrupper til å gjøre den vannløslige. HPMC med en metoksy-substitusjonsgrad fra ca 0,8 til ca 2,5 og en hydroksypropyl-molarsubstitusjon fra ca 0,05 til ca 3,0 er generelt vannløslige. Metoksy-substitusjonsgrad refererer til det gjennomsnittlige antall metyletergrupper tilstede per anhydroglukose-enhet i cellulosemolekylet. Hydroksypropyl-molarsubstitusjon refererer til det gjennomsnittlige antall mol propylenoksid som har reagert med hver anhydroglukose-enhet i cellulosemolekylet. Hydroksypropyl-metylcellulose er det US adopterte navnet for hypromellose (se Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 29. utgave, s 1435). Fortrinnsvis anvendes hydroksypropyl-metylcellulose med lav viskositet, dvs. ca 5 mPa.s, f.eks. hydroksypropyl-metylcellulose 2910 5 mPa.s. I det firesifrede tallet "2910", representerer de første to sifrene den omtrentlige prosent metoksylgrupper og det tredje og fjerde sifferet den omtrentlige prosent sammensetning av hydroksypropoksy-lgrupper. 5 mPa.s er en verdi som er indikativ for den tilsynelatende viskositet til en 2% vandig løsning ved 20°C.
Passende HPMC inkluderer de med en viskositet fra ca 1 til ca 100 mPa.s, spesielt fra ca 3 til ca 15 mPa.s, fortrinnsvis ca 5 mPa.s. Den mest foretrukne HPMC-type som har en viskositet på 5 mPa.s., er den kommersielt tilgjengelige HPMC 2910 5 mPa.s. En like foretrukket HPMC-type er blandet med polyetylenglykol 400, kommersielt tilgjengelig fra
Colorcon (UK) som Opadry™ OY-7240 clear.
Vekt-til-vektforholdet av legemiddel : polymer er i området fra 17 : 1 til 1 : 5, fortrinnsvis 10 : 1 til 1:3. I tilfellet med (galantamin.HBr) : (HPMC 2910 5 mPa.s), strekker forholdet seg fra ca 10 : 1 til ca 1 : 3, og optimalt fra 7 : 1 til 1: 2. Vekt-til-vektforholdet av galantamin.HBr til andre vannløslige polymerer kan bestemmes av en fagmann ved rettfrem eksperimentering. Den nedre grense bestemmes av praktiske vurderinger.
Spesielt vedrører den foreliggende oppfinnelse partikler som omfatter (a) en sentral, avrundet eller sfærisk kjerne, (b) et lag eller en beleggingsfilm av en vannløslige polymer og galantamin hydrobromid (1:1), (c) eventuelt et forseglingsbeleggende polymerlag og (d) et frigivelseshastighets-kontrollerende membranbelegg. Kjernen har en diameter på ca 250 til ca 1,180 (16-60 mesh), fortrinnsvis ca 600 til ca 1,180 (16-30 mesh).
Piller, perler eller kjernes med dimensjonene nevnt her kan oppnås ved sikting gjennom nominelle standardtest sikter som beskrevet i CRC Handbook, 64. utg., s. F-114. Nominelle standard sikter er karakterisert ved maske/hullvidden (^m), DIN 4188 (mm), ASTM E 11-70 (No), Tyler® (mesh) eller BS 410 (mesh) standardverdier. Gjennom hele denne beskrivelse og kravene, angis partikkelstørrelser ved referanse til maske/hullvidden i og den tilsvarende siktnr. i ASTM Ell-70 standarden.
Materialer passende for anvendelse som kjerner i partiklene i henhold til den foreliggende oppfinnelse er mange foldet, forutsatt at materialene er farmasøytisk akseptable og har passende dimensjoner (ca 16-60 mesh) og fasthet. Eksempler på slike materialer er polymerer f.eks. plastiske resiner; uorganiske substanser, f.eks. silika, glass, hydroksyapatitt, salter (natrium- eller kaliumklorid, kalsium- eller magnesiumkarbonat) og lignende; organiske substanser, f.eks. aktivert karbon, syrer (sitron-, fumar-, vin-, askorbinsyre og lignende syrer), og sakkarider og derivater derav. Spesielt passende materialer er sakkarider slik som sukkere, oligosakkarider, polysakkarider og deres derivater, for eksempel, glukose, rhamnose, galaktose, laktose, sukrose, mannitol, sorbitol, dekstrin, maltodekstrin, cellulose, mikrokrystallinsk cellulose, natriumkarboksymetylcellulose, stivelser (mais, ris, potet, hvete, tapioka) og lignende sakkarider.
Et spesielt foretrukket materiale passende for anvendelse som kjerner i partiklene i henhold til den foreliggende oppfinnelse er representert ved 16-60 mesh sukkerkuler (USP 22 / NF XVII, s. 1989) som består av 62,5% - 91,5%
(vekt/vekt) sukrose, resten er stivelse og mulig også dekstriner, og som er farmasøytisk inerte eller nøytrale. Følgelig er disse kjerner også kjent i faget som nøytrale piller.
Avhengig av vekt-til-vektforholdet av legemiddel : polymer, sies den vannløslige polymer og galantaminet her å danne enten et lag (forhold > 10 : 1) eller et belegg eller en beleggingsfilm (forhold < 10 :1).
Som et alternativ til de legemiddel lagdelte eller legemiddelbelagte inerte piller beskrevet så langt, kan også passende partikler omfattende glantamin dannes av små korn eller av sfæroider (sfæriske små korn) fremstilt i henhold til kjente granulerings- og sfæroniseringsmetoder i faget.
Det frigivelseshastighets-kontrollerende membranbelegg omfatter en vannuløselig polymer og eventuelt en mykner. Polymeren er etylcellulose og mykneren velges fra gruppen omfattende dibutylsebacat, dietylftalat og trietylcitrat. Det er nyttig å modifisere egenskapene til den vannuløse-lige polymer ved tilsetningen av spesielle mengder med en vannløslige polymer som beskrevet tidligere, fortrinnsvis HPMC. Tilsetningen av den vannløslige polymer er spesielt nyttig for å øke begynnelsesvirkningen. For partiklene i henhold til den foreliggende oppfinnelse kan forholdet etylcellulose : HPMC variere fra 100 : 0 til ca 70 : 30, spesielt fra ca 80 : 20 til ca 72,5 - 27,5, mer spesielt fra ca 75 : 25 til ca 72,5 : 27,5. Det frigivelseshastighets-kontrollerende membranbelegg kan påføres de legemiddelbelagte kjerner i en vandig dispersjon (Aquacoat™, Surelease™) eller som en løsning i et organisk løsnings-middelsystem. Et nyttig organisk system omfatter en alkohol, feks. metanol eller etanol, og eventuelt et klorert hydrokarbon slik som for eksempel diklormetan.
Vekten av det frigivelseshastighets-kontrollerende membranbelegg strekker seg fra 3% til 15% av den ubelagte partikkel, spesielt fra ca 4% til ca 12%. Frigivelseshas-tigheten til den aktive ingrediens fra partiklene er omtrent invers proporsjonal med tykkelsen av det frigivelseshastighets-kontrollerende membranbelegg.
Et forseglingsbelegg ligger eventuelt mellom legemiddelkjernen og det frigivelseshastighets-kontrollerende membranbelegg. Det forseglingsbeleggende polymerlag påføres de legemiddelbelagte kjerner for å forhindre klebing av partiklene under prosessen og for å forhindre migrering av legemiddelet inn i den frigivelseshastighets-kontrollerende membran. Fortrinnsvis anvendes et tynt lag HPMC 2910 5 mPa.s og polyetylenglykol (PEG), spesielt polyetylenglykol 400 som et forseglingsbeleggende polymerlag.
I tillegg kan partiklene i henhold til den foreliggende oppfinnelse videre inneholde forskjellige tilsetningsstof-fer slik som tykningsmidler, smøremidler, surfaktanter, konserveringsmidler, komplekserende og chelaterende midler, elektrolytter eller andre aktive ingredienser.
Partiklene kan fylles i harde gelatinkapsler slik at en terapeutisk effektiv mengde, for eksempel, 8 til 32 mg av den aktive ingrediens er tilgjengelig per doseringsform. En fordelaktig farmakokinetisk profil (rask start, jevne topp-og bunnverdier) oppnås når fra 70 til 80% av galantaminet er omfattet inne i de kontrollert frigivelse partikler og resten 20 til 30% av galantaminet er omfattet i en øyeblikkelig frigivelsesform, fortrinnsvis den kontrollert frigivelsespartikkelmengde til 75% av galantaminet og den øyeblikkelige frigivelsesform til 25%.
For å oppnå den ønskede farmakokinetikk, kan doseringsfor-mene fylles med partikler som frigir den aktive ingrediens med forskjellige hastigheter, minst en type som frigir den aktive ingrediens langsomt, og minst en type som frigir den aktive ingrediens hurtigere, spesielt en type som frigir den aktive ingrediens øyeblikkelig, f.eks. partikler som beskrevet hvilke mangler den frigivelseshastighets-kontrollerende membran. De forskjellige partikler kan fylles konsekutivt i kapslene, eller de kan blandes på forhånd og den således oppnådde forhåndsblanding kan fylles i kapslene (tatt hensyn til mulig segregasjon).
Alternativt kan de kontrollerte frigivelsespartikler av den foreliggende oppfinnelse ytterligere omfatte et toppbelegg av en vannløslige polymer som beskrevet tidligere og galantamin som frigjøres praktisk talt øyeblikkelig ved svelging og således sikrer en hurtig virkningsbegynnelse.
En annen alternativ løsning for å tilveiebringe en doseringsform med en farmakokinetisk profil som skisser, nemlig med en rask begynnelse, jevne topp- og bunnverdier, omfatter å fylle en kapsel med kontrollerte frigivelsespartikler som beskrevet tidligere (70 til 80%, fortrinnsvis 75% av galantamindosen) sammen med en eller flere minitabletter som omfatter de resterende 20 til 30%, fortrinnsvis 25% galantamin. Passende tablettformuleringer av galantamin med øyeblikkelig frigivelse har tidligere blitt beskrevet i WO-97/47304.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også fremgangsmåter ved fremstilling av formuleringer som beskrevet tidligere omfattende å blande galantamin eller en farmasøytisk akseptabel saltform derav med en vannløslig eksipient for å danne en legemiddelkjerne, eventuelt å påføre et forseglingsbelegg på legemiddelkjernen, og deretter påføre det frigivelseshastighets-kontrollerende membranbelegg. Partiklene i henhold til den foreliggende oppfinnelse fremstiles beleilig på den følgende måte. En legemiddelbeleggende løsning fremstilles ved å oppløse i et passende løsningsmiddelsystem passende mengder galantamin.HBr og en vannløslige polymer. Et passende løsningsmiddelsystem omfatter renset vann eller en alkohol, fortrinnsvis etanol som kan være denaturert, for eksempel, med butanon. Meng-dene med fast stoffer, dvs. galantamin.HBr og vannløslige polymer, i den legemiddelbeleggende løsning kan strekke seg fra 10 til 30% (vekt/vekt) og er fortrinnsvis ca 25%. Løsningen omrøres fortrinnsvis under beleggingsprosessen.
Legemiddelbeleggingsprosessen (i en industriell skala) ut-føres beleilig i en fluidisert sjikt granulator (f.eks. Glatt type WSG-30 eller GPCG-30) utstyrt med en Wurster-bunnsprayinnsats (f.eks. en 18 tommer Wurster innsats). Prosessutvikling i laboratorieskala kan utføres på en Glatt type WSG-1 med en 6 tommer Wurster bunninnsats. Prosess-parameterene avhenger åpenbart av det anvendte utstyr.
Sprayhastigheten bør reguleres forsiktig. En for lav sprayhastighet kan forårsake noe spraytørkning av den legemiddelbeleggende løsning og resulterer i et produkttap. En for høy sprayhastighet vil forårsake overfukting med etterfølgende agglomerering. Agglomerering er det mest alvorlige problem, lavere sprayhastigheter kan benyttes initialt, for å bli økt ettersom beleggingsprosessen går fremover og partiklene blir større.
Det atomiserende lufttrykk som den legemiddelbeleggende løsning påføres med influerer også beleggingsutførelsen. Lavt atomiserende lufttrykk resulterer i dannelsen av større smådråper og en økt tendens til agglomerering. Høyt atomiserende lufttrykk kunne tenkes å bære risikoen for å spraytørke legemiddelløsningen, men dette ble ikke funnet å være et problem. Følgelig kan atomiserende lufttrykk stilles på nesten maksimumsnivå.
Fluidiserende luftvolum kan monitorere ved å operere ut-løpsluftventilen i apparatet og bør stilles på en slik måte at optimal pillesirkulasjon oppnås. For lavt luftvolum vill forårsake utilstrekkelig fluidisering av pillene; for høyt luftvolum vil interferere med pillesirkulasjonen fordi motstrøms luftstrømmer utvikles i apparatet. I den foreliggende prosess ble optimale betingelser oppnådd ved å åpne utløpsluftventilen til ca 50% av dens maksimum og gradvis øke dens åpning til ca 60% av maksimumet ettersom beleggingsprosessen skred fremover.
Beleggingsprosessen utføres fordelaktig ved å anvende en inntakslufttemperatur som strekker seg fra ca 50°C til ca 55°C. Høyere temperaturer kan fremskynde prosessen, men har ulempen at løsningsmiddelfordampning er så hurtig at beleggingsvæsken ikke spres uniformt på overflaten av pillene hvilket resulterer i dannelsen av et legemiddelbeleggende lag med høy porøsitet. Når bulkvolumet av de belagte piller øker, kan legemiddeloppløsning avta betydelig til uakseptable nivåer. Videre vil åpenbart den optimale pro-sesstemperatur avhenge av det anvendte utstyr, kjernens natur, batchvolumet, løsningsmidlet og sprayhastigheten.
Parameterinnstillinger for optimale beleggingsresultater er beskrevet i mer detalj i eksemplet heretter. Kjøring av beleggingsprosessen under disse betingelser ble funnet å gi svært reproduserbare resultater.
For å senke restløsningsmiddelnivåer i pillene etter påfø-ring av den hastighetskontrollerende membran fra en organisk løsning, kan pillene beleilig tørkes i ethvert passende tørkeapparat. Gode resultater kan oppnås ved å anvende en vakuumtørketrommel operert ved en temperatur fra ca 60°C til ca 90°C, fortrinnsvis ca 80°C, et redusert trykk som strekker seg fra ca 150-400 mbar (15-40 kPa), fortrinnsvis 200-300 mbar (20-30 kPa), i minst 24 timer, fortrinnsvis ca 36 timer. Vakuumtørketrommelen roteres beleilig ved sin minimumshastighet, f.eks. 2 til 3 rpm. Etter tørking, kan de legemiddelbelagte kjerner siktes.
Forseglingsbelegglaget påføres de legemiddelbelagte kjerner i den fluidiserte sjikt granulator med Wurster bunnsprayinnsats eller i en pulverbelegger. Den forseglingsbeleggende løsning kan fremstilles ved å løse opp en passende mengde av en forseglingsbeleggende polymer i et passende løsningsmiddelsystem. Et slikt system, er, f. eks., renset vann eller en alkohol, fortrinnsvis etanol som kan være denaturert med, for eksempel, butanon. Mengden forseglingsbeleggende polymer i den forseglingsbeleggende sprayløsning kan strekke seg fra 5 til 10% (vekt/vekt) og er fortrinnsvis ca 6,6%. Den forseglingsbeleggende spray-løsning omrøres fordelaktig under den forseglingsbeleggende prosess. Passende betingelser er beskrevet i mer detalj i eksemplet heretter.
Et ytterligere tørketrinn kan være krevet etter påføring av det forseglingsbeleggende polymerlag. Løsningsmiddel-overskudd kunne lett bli fjernet under operasjon av apparatet ved de anvendte parameterinnstillingene i ca 5 til 15 minutter etter at sprayingen hadde blitt fullført.
Det frigivelseshastighets-kontrollerende membranbeleggende polymerlag påføres de legemiddel- (eller forseglings-)belagte kjerner i en fluidisert sjikt granulator med Wurster bunnsprayinnsats. Den frigivelseshastighets-kontrollerende membranbeleggende suspensjon eller løsning kan fremstilles ved å suspendere eller løse en passende mengde av en frigivelseshastighets-kontrollerende membranbeleggende polymer i et passende løsningsmiddelsystem. Et slikt system, er, f. eks., renset vann eller en alkohol, fortrinnsvis etanol som kan være denaturert med, for eksempel, butanon, diklormetan som kan være blandet med en alkohol, fortrinnsvis metanol eller etanol. Mengden frigivelseshastighets-kontrollerende membranbeleggende polymer i spraysus-pensjonen eller løsningen kan strekke seg fra 5 til 40%
(vekt/vekt) og er fortrinnsvis ca 30%. Den frigivelseshastighets-kontrollerende membranbeleggende spraysuspensjon eller løsning omrøres fordelaktig under sprayprosessen. Parameterinnstillingen for å utføre dette siste trinn er i hovedsak likt det anvendt i de tidligere beleggingsfremgangsmåter. Passende betingelser er beskrevet i mer detalj i eksemplet heretter.
Alle beleggingsfremgangsmåter utføres fortrinnsvis under en inert atmosfære av f. eks., nitrogen. Beleggingsutstyret bør fortrinnsvis være jordet og utstyrt med et passende løsningsmiddel-gjenvinningssystem inneholdende et effektivt kondenseringssystem.
Partiklene kan fylles i harde gelatinkapsler ved å anvende standard automatiske kapselfyllingsmaskiner. Passende jor-dings- og deionisasjonsutstyr kan fordelaktig forebygge utvikling av elektrostatiske ladninger.
Kapselfyllingshastighet kan influere vektfordeling og bør monitoreres. Gode resultater oppnås når utstyret opereres ved ca 75% til 85% av maksimumshastigheten og i mange til-feller når det opereres ved full hastighet.
Doseringsformer i henhold til den foreliggende oppfinnelse som har en fordelaktig farmakokinetisk profil som skissert, nemlig en raskbegynnelse og jevne topp- og bunnverdier, er i stand til å frigi i 500 ml USP buffer (pH 6,8) ved 37°C i et Apparat 2 (USP 23, <711> Dissolution, s. 1791-1793, skovle, 50 rpm) fra 20 til 4 0% av den totale mengde galantamin.HBr på 1 time, og mer enn 80% av den total mengde galantamin.HBr på 10 timer. Nevnte doseringsformer gir en gjennomsnittlig maksimumsplasmakonsentrasjon av galantamin fra 10 til 60 ng/ml og en gjennomsnittlig minimumsplasmakonsentrasjon fra 3 til 15 ng/ml etter gjentatt administrasjon hver dag ved likevektsbetingelser. Formuleringene i henhold til den foreliggende oppfinnelse leverer en terapeutisk effektive mengde galantamin til en pasient i løpet av 24 timer etter en enkelt administrasjon en gang daglig.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også farmasøytiske pakninger passende for kommersielt salg omfattende en beholder og en formulering med galantamin ifølge krav 1.
De farmasøytiske pakninger kan tilpasses for å titrere en pasient som er "acetylkolinesterasehemmer"-naiv, dvs. en pasient som ikke har blitt eksponert for en acetylkolinesterasehemmer før og som skal starte med små, vel-tole-rerte doser før eksponering for stadig høyere doser inntil den optimale dose nås. Nevnte pakninger omfatter typisk 21-35 daglig sekvensielle doseringsenheter av
(a) en første gruppe med 7 til 14 doseringsenheter omfattende fra 5 til 10 mg galantamin, (b) en andre gruppe med 7 til 14 doseringsenheter omfattende fra 10 til 20 mg galantamin, (c) en tredje gruppe med 7 til 14 doseringsenheter omfattende fra 15 til 30 mg galantamin, og (d) eventuelt en fjerde gruppe med 7 doseringsenheter omfattende fra 20 til 40 mg galantamin.
Alternativt kan de farmasøytiske pakninger tilpasses for behandling av en pasient som er "acetylkolinesterasehemmer"-tolerant, dvs. en pasient som har blitt eksponert for en acetylkolinesterasehemmer tidligere og som tolererer en optimal dose. Pakningene omfatter typisk daglige doseringsenheter omfattende fra 15 til 30 mg galantamin.
Eksperimentell del
Eksempel 1: 8 mg galantamin CR oral kapsel (Fl)
Ingredienser:
galantamin hydrobromid 10,253 mg (8 mg galantamin base) sukkerkuler (18-20 mesh) 63,283 mg
HPMC 2910 5 mPa.s 1,465 mg
renset vann 37,105 ^1 <*>
HPMC 2910 5 mPa.s 1,500 mg
polyetylenglykol 400 0,150 mg
renset vann 23,350 ^1 <*>
etylcellulose vandig dispersjon 10,220 mg (30 %) dibutylsebacat 0,736 mg
renset vann 10,220 ^1 <*>
kapsel nr. 4
<*>: disse ingredienser forefinnes ikke i sluttproduktet Fremstilling:
a) Legemiddelbeleggsuspensjon
Galantamin hydrobromid (123 g) ble suspendert i 297 ml
renset vann og varmet til 70 -80 °C. HPMC 2910 5 mPa.s (17,58 g) ble løst i den oppvarmede suspensjon under om-røring .
b) Forseglingsbeleggløsning
Renset vann (93,4 g) ble varmet til 70 - 80°C og HPMC 2910 5 mPa.s (18 g) og polyetylenglykol 400 (1,8 g) ble løst deri. Løsningen ble deretter videre fortynnet med renset vann (186,8 g).
c) Frigivelseshastighets-kontrollerende membranbeleggdis-persjon
Til en forsiktig omrørt vandig dispersjon av etylcellulose (122,6 g; 30%) ble det tilsatt dibutylsebacat (8,832 g). Dispersjonen ble fortynnet med renset vann (122,6 g).
d) Beleggingsprosess
En fluidisert sjikt granulator (Glatt, type WSG 1) utstyrt
med en 6 tommer Wurster (bunnspray) innsats ble fylt med 18-20 mesh sukkerkuler (759,4 g). Kulene ble varmet med tørr luft ved ca 50°C. Det fluidiserende luftvolum ble kontrollert ved å åpne utløpsluftventilen til omtrent 45% av dens maksimum. Legemiddelbeleggsuspensjonen ble sprayet på kulene som beveget seg i apparatet. Suspensjonen ble sprayet med en leveringshastighet på ca 5 til 30 g.min-<! >ved et atomiserende lufttrykk på ca 1,6 til 4,0 bar (0,16 - 0,4 MPa). Da sprayprosessen var fullført, ble de belagte kuler tørket ved å videre supplere tørr luft ved 60°C i ca 2 minutter. De belagte kuler ble deretter forseglingsbelagt med forseglingsbeleggløsningen ved å anvende de samme parametere som anvendt i den legemiddelbeleggende prosess. Etter tørking i ca 2 minutter, ble de forseglingsbelagte kuler tillatt å avkjøle til romtemperatur og fylt i en rustfri ståltrommel.
Den fluidiserte sjikt granulator (Glatt, type WSG 1) utstyrt med en 6 tommer Wurster (bunnspray) innsats ble fylt igjen med de forseglingsbelagte kuler. Kulene ble varmet med tørr luft ved ca 50°C. Det fluidiserende luftvolum ble kontrollert ved å åpne utløpsluftventilen til omtrent 4% av dens maksimum. Den frigivelseshastighets-kontrollerende membranbeleggsuspensjon ble sprayet på kulene som beveget seg i apparatet. Suspensjonen ble sprayet med en leveringshastighet på ca 5 til 30 g.min-<!> ved et atomiserende lufttrykk på ca 1,6 til 4,0 bar (0,16 -0,4 MPa). Etter tørking i ca 2 minutter, ble de membranbelagte kuler med kontrollert frigivelse tillatt å avkjøle til romtemperatur og fylt i en rustfri ståltrommel.
e) tørkings- og konserveringsprosess
For å fjerne agglomerater, ble de belagte kuler siktet ved
å anvende en sikt med en maskevidde på 1,2 mm. Partiklene ble plassert i en tørkeovn ved 60°C i 2 timer for å konser-vere den frigivelseshastighets-kontrollerende membran.
f) kapselfylling
Partiklene ble fylt i harde gelatinkapsler (størrelse 4)
ved å anvende standard automatiske kapselfyllingsmaskiner
(f.eks.. Model GFK-1500, Hoffliger og Karg. Tyskland). For å oppnå kapsler med god vektfordeling, ble kapselfyllings-hastigheten redusert til ca 75-85% av maksimumshastigheten. Hver kapsel mottok omtrent 87,6 mg partikler, lik ca 8 mg galantamin.
Eksempel 2: 8 mg galantamin CR oral kapsel (F2)
Ingredienser:
Fremstilling:
Fremstillingen var identisk med den beskrevet i eksempel 1 unntatt fremstillingen av den frigivelseshastighets-kontrollerende membrandispersjon.
c) Frigivelseshastighets-kontrollerende membran beleggdis-persjon
Til en forsiktig omrørt vandig dispersjon av etylcellulose (306,6 g ; 30%) ble det tilsatt dibutylsebacat (22,08 g). Dispersjonen ble fortynnet med renset vann (306,6 g).
Eksempel 3: Biotilgjengelighet
Biotilgjengeligheten av en enkelt oral administrasjon av de to kontrollert frigivelsesformuleringer i eksempel 1 og 2 ble sammenlignet med den til en øyeblikkelig frigivel-sestablett (F3) [WO-97/47304] omfattende 4 mg galantamin som ble administrert to ganger daglig med et intervall på 8 timer. Galantaminplasmanivåer i friske frivillige (12) ble bestemt med HPLC og de gjennomsnittlige verdier beregnet fra de individuelle målinger er rapportert i den følgende tabell.
Eksempel 4: oral kapsel (F4) omfattende 8 mg galantamin
(75% CR piller og 25% IR tablett)
Ingredienser:
Fremstilling:
a) Legemiddel-lagsuspensjon
Galantamin hydrobromid ble suspendert i renset vann og
varmet til 70 -80 °C. HPMC 2910 5 mPa.s ble løst i den oppvarmede suspensjon under omrøring.
b) Forseglingsbeleggløsning
Metylenklorid og etanol ble blandet sammen og polyetylenglykol og HPMC 2910 5 mPa.s ble løst deri.
c) Frigivelseshastighets-kontrollerende membranbeleggløs-ning
Metylenklorid og etanol ble blandet og etylcellulose 20 mPa.s, HPMC 2910 5 mPa.s og dietylftalat ble tilsatt under omrøring av løsningen.
d) Lagdelings- og beleggingsprosess
En fluidisert sjikt granulator (Glatt) utstyrt med en
Wurster (bunnspray) innsats ble fylt med 18-20 mesh sukkerkuler. Kulene ble varmet med tørr luft på ca 50°C. Det fluidiserende luftvolum ble kontrollert ved å åpne ut-løpsluf tventilen til omtrent 45% av dens maksimum. Lege-middellagsuspensjonen ble sprayet på kulene som beveget seg i apparatet. Da sprayprosessen var fullført, ble de lagdelte kuler tørket ved å videre supplere tørr luft på 60°C i ca 2 minutter. De lagdelte kuler ble deretter forseglingsbelagte med forseglingsbeleggløsningen ved å anvende de samme parametere som de anvendt i legemiddelbeleggingsprosessen. Etter tørking i ca 2 minutter, ble de forseglingsbelagte kuler tillatt å avkjøle til romtemperatur og fylt i en rustfri ståltrommel.
Den fluidiserte sjikt granulator (Glatt) utstyrt med en Wurster (bunnspray) innsats ble fylt igjen med de forseglingsbelagte kuler. Kulene ble varmet med tørr luft på ca 50°C. Det fluidiserende luftvolum ble kontrollert ved å åpne utløpsluftventilen til omtrent 45% av dens maksimum. Den frigivelseshastighets-kontrollerende membranbeleggsuspensjon ble sprayet på kulene som beveget seg i apparatet. Etter tørking i ca 2 minutter, ble de membranbelagte kuler med kontrollert frigivelse tillatt å avkjøle til romtemperatur, siktet og fylt i en rustfri ståltrommel.
e) øyeblikkelig frigivelsesminitablett
Galantamin hydrobromid, spraytørket blanding av laktose
monohydrat
og mikrokrystallinsk cellulose (75:25), kolloidal vannfri silika, crospolyvidon og magnesiumstearat ble blandet i en planetblandemaskin og sammenpresset i en tabletterings-maskin, for således å fremstille minitabletter på 55 mg.
f) kapselfylling
De belagte kuler og de øyeblikkelig frigivelsesminitab ble fylt i harde gelatinkapsler (størrelse 0) ved å anvende standard automatiske kapselfyllingsmaskiner (f.eks.. Model GFK-1500, Hoffliger og Karg. Tyskland).
Eksempel 5: galantamin orale kapsler (F5, F6, F7, F8)
(75% CR piller og 25% IR topcoat)
Ingredienser:
Fremstilling:
a) Legemiddelbeleggløsning
Galantamin hydrobromid og Opadry OY-7240 Clear ble løst i
renset vann ved romtemperatur.
b) Frigivelseshastighets-kontrollerende membranbeleggløs-ning
Metylenklorid og etanol ble blandet og etylcellulose 20 mPa.s, HPMC 2910 5 mPa.s og dietylftalat ble tilsatt under omrøring av løsningen.
c) Legemiddeltoppbeleggløsning
Galantamin hydrobromid og Opadry™ OY-7240 Clear ble løst i
renset vann ved romtemperatur.
d) Beleggingsprosess
En fluidisert sjikt granulator (Glatt) utstyrt med en
Wurster (bunnspray) innsats ble fylt med 18-20 mesh sukkerkuler. Kulene ble varmet med tørr luft på ca 50°C. Det fluidiserende luftvolum ble kontrollert ved å åpne ut-løpsluf tventilen til omtrent 45% av dens maksimum. Lege-middelbeleggløsningen ble sprayet på kulene som beveget seg i apparatet. Da sprayprosessen var fullstendig, ble de belagte kuler tørket ved videre supplering av tørr luft på 60°C i ca 2 minutter. Den frigivelseshastighets-kontrollerende membranbeleggløsning ble sprayet på kulene som beveget seg i apparatet. Etter tørking i ca 2 minutter, ble de membranbelagte kuler med kontrollert frigivelse sprayet med legemiddeltoppbeleggløsning. Etter tørk i ca 2 minutter, ble de toppbelagte kuler tillatt å avkjøle til romtemperatur, siktet og fylt i en rustfri ståltrommel.
e) kapselfylling
de toppbelagte kuler (96,841 mg ; 193,683 mg ; 290,524 ;
387,365 mg) ble fylt i harde gelatinkapsler (størrelse nummer 4, 2, 1, 0) ved å anvende standard automatiske kap-self yllingsmaskiner (f.eks. Model GFK-1500, Hoffliger og Karg. Germany) som ga orale kapsler inneholdende henholds-vis 8 mg, 16 mg, 24 mg og 32 mg galantamin base.
Eksempel 6: galantamin orale kapsler (F9) (75 % CR piller og 25 % IR topcoat)
Kuler som har noe raskere frigivelse ble laget ved å senke forholdet av etylcellulose 20 mPa.s til HPMC 2910 5 mPa.s til 72,5 : 27,5 (sammenlignet med forholdet 75 : 25 i det tidligere eksempel.
Eksempel 7: In vit ro oppløsning av de toppbelagte kuler
Sammenlignende in- vitro oppløsningsstudier ble utført på de toppbelagte kuleformuleringer F5 til F8 og F9. Mediumet var 500 ml USP-buffer pH 6,8 ved 37°C i Apparat 2 (USP 23,
<711> Disløsning, s. 1791-1793) (skovle, 50 rpm).
De følgende resultater ble oppnådd:
F5 til F8
F9
Claims (26)
1. Kontrollert frigivelsesformulering inneholdende galantamin som den aktive ingrediens, karakterisert ved at den omfatter partikler omfattende galantamin eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, en vannløslig farmasøytisk akseptabel eksipient og eventuelt andre farmasøytisk akseptable eksipienter, nevnte partikler er belagt med et frigivelseshastighets-kontrollerende membranbelegg.
2. Formulering ifølge krav 1,
karakterisert ved at galantamin er i form av galantamin hydrobromid (1:1).
3. Formulering ifølge krav 1,
karakterisert ved at den vannløslige eksipient er en filmdannende polymer.
4. Formulering ifølge krav 3,
karakterisert ved at den vannløslige filmdannende polymer er en polymer som har en tilsynelatende viskositet på 1 til 100 mPa.s når den er løst i en 2% vandig løsning ved 20°C løsning.
5. Formulering ifølge krav 4,
karakterisert ved at den vannløslige polymer velges fra gruppen omfattende - alkylcelluloser slik som metylcellulose, - hydroksyalkylcelluloser slik som hydroksymetylcellulose,
hydroksyetylcellulose, - hydroksypropylcellulose og hydroksybutylcellulose, - hydroksyalkyl-alkylcelluloser slik som hydroksyetyl-metylcellulose og
hydroksypropyl-metylcellulose, - karboksyalkylcelluloser slik som karboksymetylcellulose, - alkalimetallsalter av karboksyalkylcelluloser slik som natriumkarboksymetylcellulose, - karboksyalkylalkylcelluloser slik som karboksymetyle-tylcellulose, - karboksyalkylcelluloseestere, - stivelser, - pektiner slik som natriumkarboksymetylamylopektin, - kitinderivater slik som kitosan, - polysakkarider slik som alginsyre, alkalimetall- og ammoniumsalter derav,
karragenaner, galaktomannaner, tragant, agar-agar,
gummi arabicum, guargummi og xantangummi, - polyakrylsyrer og saltene derav, - polymethakrylsyrer og saltene derav, methacrylat-kopolymerer, - polyvinylalkohol, - polyvinylpyrrolidon, kopolymerer av polyvinylpyrrolidon med vinylacetat - polyalkylenoksider slik som polyetylenoksid og polypropylenoksid og
kopolymerer av etylenoksid og propylenoksid.
6. Formulering ifølge krav 5,
karakterisert ved at den vannløslige polymer er hydroksypropyl-metylcellulose HPMC 2910 5 mPa.s.
7. Formulering ifølge krav 6,
karakterisert ved at vekt-til-vektf orholdet av galantamin til hydroksypropyl-metylcellulose HPMC 2910 5 mPa.s er i området 17 : 1 til 1:5.
8. Formulering ifølge krav 2,
karakterisert ved at galantamin hydrobromid (1:1) og den vannløslige, filmdannende polymer er lagdelt eller belagt på en inert kule.
9. Formulering ifølge krav 8,
karakterisert ved at de inerte kuler er 16-60 mesh (1,180-250 «rn) sukkerkuler (NF XVII, s. 1989).
10. Formulering ifølge krav 1,
karakterisert ved at det frigivelseshastighets-kontrollerende membranbelegg omfatter en vannuløselige polymer og eventuelt en mykner.
11. Formulering ifølge krav 10,
karakterisert ved at den vannuløselige polymer er etylcellulose og mykneren velges fra gruppen omfattende dibutylsebacat, dietylftalat og trietylcitrat.
12. Formulering ifølge krav 11,
karakterisert ved at vekten av det frigivelseshastighets-kontrollerende membranbelegg strekker seg fra 3% til 15% av den ubelagte partikkel.
13. Formulering ifølge krav 1,
karakterisert ved at et forseglingsbelegg ligger mellom legemiddelkjernen og det frigivelseshastighets-kontrollerende membranbelegg.
14. Formulering i henhold til et hvilket som helst av kravene 1 til 13,
karakterisert ved at den ytterligere omfatter et toppbelegg omfattende galantamin og vannløslige polymer.
15. Formulering ifølge krav 14,
karakterisert ved at den er i stand til å frigi i USP-buffer pH 6,8 ved 37°C i et Apparat 2 (USP 23, <711> Disløsning, s. 1791-1793, skovle, 50 rpm) fra 20 til 40% av den totale mengde galantamin.HBr på 1 time, og mer enn 80% av den totale mengde galantamin.HBr på 10 timer
16. Doseringsform,
karakterisert ved at den omfatter en terapeutisk effektiv mengde av den kontrollert frigivelsesformulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 15.
17. Doseringsform ifølge krav 16,
karakterisert ved at den leverer en terapeutisk effektiv mengde galantamin til en pasient i løpet av de 24 timer som følger etter en enkelt en gang daglig administrasjon .
18. Doseringsform ifølge krav 16,
karakterisert ved at en del av galantaminet er tilstede i en øyeblikkelig frigivelsesform.
19. Doseringsform ifølge krav 18,
karakterisert ved at den øyeblikkelige frigivelsesform omfatter partikler som beskrevet i krav 1 som mangler den frigivelseshastighets-kontrollerende membran.
20. Doseringsform ifølge krav 18,
karakterisert ved at den øyeblikkelige frigivelsesform omfatter øyeblikkelig frigivelseminitabletter.
21. Doseringsform ifølge krav 18,
karakterisert ved at den øyeblikkelige frigivelsesform omfatter en kontrollert frigivelsesformulering ifølge krav 14.
22. Doseringsform ifølge krav 16,
karakterisert ved at den gir en gjennomsnittlig maksimumsplasmakonsentrasjon av galantamin fra 10 til 60 ng/ml og en gjennomsnittlig minimumsplasmakonsentrasjon fra 3 til 15 ng/ml etter gjentatt administrasjon hver dag ved likevektsbetingelser.
23. Farmasøytisk pakning passende for kommersielt salg, karakterisert ved at den omfatter en beholder og en formulering med galantamin ifølge krav 1.
24. Farmasøytisk pakning ifølge krav 23 tilpasset for tit-rering av en pasient som er <A>acetylkolinesterasehemmer'-naiv, karakterisert ved at pakningen omfatter 21-35 daglig sekvensielle doseringsenheter av (a) en første gruppe med 7 til 14 doseringsenheter omfattende fra 5 til 10 mg galantamin, (b) en andre gruppe med 7 til 14 doseringsenheter omfattende fra 10 til 20 mg galantamin, (c) en tredje med 7 til 14 doseringsenheter omfattende fra 15 til 30 mg galantamin, og (d) eventuelt en fjerde gruppe med 7 doseringsenheter omfattende fra 20 til 40 mg galantamin.
25. Farmasøytisk pakning ifølge krav 23 tilpasset for å behandle en pasient som er "acetylkolinesterasehemmer"-tolerant,
karakterisert ved at pakningen omfatter daglige doseringsenheter omfattende fra 15 til 30 mg galantamin.
26. Fremgangsmåte ved fremstilling av en formulering ifølge krav 1,
karakterisert ved at den omfatter å blande galantamin eller en farmasøytisk akseptabel saltform derav med en vannløslig eksipient for å danne en legemiddelkjerne, å eventuelt påføre et forseglingsbelegg på legemiddelkjernen, og deretter påføre det frigivelseshastighets-kontrollerende membranbelegg.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP98204447 | 1998-12-24 | ||
| PCT/EP1999/010257 WO2000038686A1 (en) | 1998-12-24 | 1999-12-20 | Controlled release galantamine composition |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20012857L NO20012857L (no) | 2001-06-08 |
| NO20012857D0 NO20012857D0 (no) | 2001-06-08 |
| NO327988B1 true NO327988B1 (no) | 2009-11-02 |
Family
ID=8234559
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20012857A NO327988B1 (no) | 1998-12-24 | 2001-06-08 | Galantaminsammensetning med kontrollert frigivelse |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US7160559B1 (no) |
| EP (1) | EP1140105B1 (no) |
| JP (1) | JP2002533396A (no) |
| KR (1) | KR100437105B1 (no) |
| CN (1) | CN100370990C (no) |
| AP (1) | AP1414A (no) |
| AR (2) | AR022008A1 (no) |
| AT (1) | ATE252386T1 (no) |
| AU (1) | AU775914B2 (no) |
| BG (1) | BG65306B1 (no) |
| BR (1) | BR9916835A (no) |
| CA (1) | CA2358062C (no) |
| CZ (1) | CZ301658B6 (no) |
| DE (1) | DE69912311T2 (no) |
| DK (1) | DK1140105T3 (no) |
| EA (1) | EA004936B1 (no) |
| EE (1) | EE04996B1 (no) |
| ES (1) | ES2211215T3 (no) |
| HK (1) | HK1043062A1 (no) |
| HR (1) | HRP20010463B1 (no) |
| HU (1) | HUP0104778A3 (no) |
| ID (1) | ID29021A (no) |
| IL (2) | IL143899A0 (no) |
| MY (1) | MY122411A (no) |
| NO (1) | NO327988B1 (no) |
| NZ (1) | NZ511643A (no) |
| OA (1) | OA11740A (no) |
| PL (1) | PL349501A1 (no) |
| PT (1) | PT1140105E (no) |
| SI (1) | SI1140105T1 (no) |
| SK (1) | SK287676B6 (no) |
| TR (1) | TR200101822T2 (no) |
| TW (1) | TWI262079B (no) |
| UA (1) | UA79578C2 (no) |
| WO (1) | WO2000038686A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200105132B (no) |
Families Citing this family (55)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5558648B2 (ja) | 1998-11-23 | 2014-07-23 | デイビス、ボニー | アセチルコリンエステラーゼ阻害剤のための投与製剤 |
| PT1140105E (pt) * | 1998-12-24 | 2004-03-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Composicao de galantamina de libertacao controlada |
| CA2310926C (en) * | 2000-04-03 | 2002-10-15 | Janssen Pharmaceutica N.V. | A use of galantamine for the treatment of neuropsychiatric behaviour associated with alzheimer's disease |
| CA2310950C (en) * | 2000-04-03 | 2005-11-08 | Janssen Pharmaceutica N.V. | An efficacious dosage regiment of galantamine that reduces side effects |
| DE10134038A1 (de) * | 2001-07-12 | 2003-02-06 | Hf Arzneimittelforsch Gmbh | Wirkstoff-Kombination zur medikamentösen Therapie der Nikotinabhängigkeit |
| WO2003032914A2 (en) * | 2001-10-17 | 2003-04-24 | Eisai Co., Ltd. | Methods for treating substance abuse with cholinesterase inhibitors |
| FR2842735B1 (fr) | 2002-07-26 | 2006-01-06 | Flamel Tech Sa | Microcapsules a liberation modifiee de principes actifs peu solubles pour l'administration per os |
| DE10235556A1 (de) * | 2002-08-03 | 2004-02-19 | Hf Arzneimittelforschung Gmbh | Medikament und Verfahren zur Verringerung des Alkohol- und/oder Tabakkonsums |
| KR20050096922A (ko) | 2002-12-20 | 2005-10-06 | 니코노범 에이비 | 물리적 및 화학적으로 안정된 니코틴 함유 입자물질 |
| ITMI20030827A1 (it) * | 2003-04-18 | 2004-10-19 | Unihart Corp | Composizione farmaceutica contenente l'associazione levodopa/carbidopa. |
| US7250258B2 (en) | 2003-12-15 | 2007-07-31 | Pgxhealth Llc | CDK5 genetic markers associated with galantamine response |
| WO2005065661A2 (en) * | 2003-12-31 | 2005-07-21 | Actavis Group Hf | Immediate, controlled and sustained release formulations of galanthamine |
| EP2340813A1 (en) * | 2003-12-31 | 2011-07-06 | Actavis Group PTC ehf. | Solid dosage formulations of galantamine |
| WO2005065662A1 (en) * | 2003-12-31 | 2005-07-21 | Actavis Group Hf | Solid dosage formulations of galantamine |
| GB0408308D0 (en) * | 2004-04-14 | 2004-05-19 | Vectura Ltd | Pharmaceutical compositions |
| US20070129402A1 (en) * | 2004-12-27 | 2007-06-07 | Eisai Research Institute | Sustained release formulations |
| US20090208579A1 (en) * | 2004-12-27 | 2009-08-20 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Matrix Type Sustained-Release Preparation Containing Basic Drug or Salt Thereof, and Method for Manufacturing the Same |
| US8481565B2 (en) * | 2004-12-27 | 2013-07-09 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Method for stabilizing anti-dementia drug |
| US20060280789A1 (en) * | 2004-12-27 | 2006-12-14 | Eisai Research Institute | Sustained release formulations |
| RU2445092C2 (ru) * | 2005-04-28 | 2012-03-20 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Композиция, содержащая средство против деменции |
| EP1933816A1 (en) * | 2005-09-05 | 2008-06-25 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | Galantamine-containing controlled release oral dosage forms, processes for the preparation thereof and use for the manufacture of a medicament |
| US20070092568A1 (en) * | 2005-10-10 | 2007-04-26 | Gore Subhash P | Galantamine compositions |
| AU2007224584A1 (en) | 2006-03-16 | 2007-09-20 | Niconovum Ab | Improved snuff composition |
| JP5826456B2 (ja) * | 2006-04-26 | 2015-12-02 | アルファファーム ピーティーワイ リミテッド | コーティングされていない分離したユニットおよび延長放出マトリクスを含む制御放出配合物 |
| WO2008062426A2 (en) * | 2006-08-02 | 2008-05-29 | Emcure Pharmaceuticals Limited | Formulation of benzazepine derivatives |
| WO2008048469A2 (en) * | 2006-10-13 | 2008-04-24 | Actavis Group Pct Hf | Controlled-release coated dosage forms containing galantamine |
| DE102006056697A1 (de) * | 2006-11-30 | 2008-06-05 | Ratiopharm Gmbh | Galanthamin-haltiges Arzneimittel mit kontrollierter Freisetzung |
| SI2120878T1 (sl) * | 2007-02-09 | 2014-12-31 | Alphapharm Pty Ltd | Dozirna oblika, ki vsebuje dve aktivni farmacevtski sestavini v različnih fizičnih oblikah |
| KR100782310B1 (ko) | 2007-03-22 | 2007-12-06 | 현대약품 주식회사 | 갈란타민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는약학 조성물 |
| US20090035370A1 (en) * | 2007-08-02 | 2009-02-05 | Drugtech Corporation | Dosage form and method of use |
| WO2009024858A1 (en) * | 2007-08-22 | 2009-02-26 | Aurobindo Pharma Limited | Controlled release dosage form of galantamine |
| EP2044933A1 (en) * | 2007-10-05 | 2009-04-08 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Multi particulate matrix system containing galantamine |
| WO2009043914A1 (en) * | 2007-10-05 | 2009-04-09 | Krka, D.D., Novo Mesto | Multi particulate matrix system containing galantamine |
| CA2615137A1 (en) * | 2007-12-17 | 2009-06-17 | Pharmascience Inc. | Single layered controlled release therapeutic system |
| EP2116232B1 (de) | 2008-05-09 | 2012-02-15 | Ratiopharm GmbH | Galanthaminhaltiges Arzneimittel mit kontrollierter Freisetzung |
| US9925282B2 (en) | 2009-01-29 | 2018-03-27 | The General Hospital Corporation | Cromolyn derivatives and related methods of imaging and treatment |
| CA2781826A1 (en) | 2009-11-26 | 2011-06-03 | Usv Limited | Controlled release pharmaceutical compositions of galantamine |
| WO2011151359A1 (en) | 2010-06-02 | 2011-12-08 | Noscira, S.A. | Combined treatment with a cholinesterase inhibitor and a thiadiazolidinedione derivative |
| GR1007767B (el) | 2011-07-26 | 2012-11-19 | Φαρματεν Αβεε, | Φαρμακευτικο σκευασμα παρατεταμενης αποδεσμευσης περιεχον γκαλανταμινη και μεθοδος για την παρασκευη αυτου |
| JP6499077B2 (ja) | 2012-10-25 | 2019-04-10 | ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション | アルツハイマー病と関連疾患の治療のための併用療法 |
| US10058530B2 (en) | 2012-10-25 | 2018-08-28 | The General Hospital Corporation | Combination therapies for the treatment of Alzheimer's disease and related disorders |
| US10525005B2 (en) | 2013-05-23 | 2020-01-07 | The General Hospital Corporation | Cromolyn compositions and methods thereof |
| WO2015022418A1 (en) | 2013-08-16 | 2015-02-19 | Takeda Gmbh | Treatment of cognitive impairment with pde4 inhibitor |
| CN110305095A (zh) | 2013-10-22 | 2019-10-08 | 综合医院公司 | 色甘酸衍生物以及成像和治疗的相关方法 |
| US9849125B1 (en) | 2015-11-03 | 2017-12-26 | Banner Lifie Sciences LLC | Anti-overingestion dosage forms |
| JP2019524865A (ja) | 2016-08-31 | 2019-09-05 | ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション | 神経変性疾患と関連する神経炎症におけるマクロファージ／ミクログリア |
| GB201620095D0 (en) | 2016-11-28 | 2017-01-11 | Terali Innov Sas And Univ De Strasbourg And Inserm (Inst Nat De La Sante Et De La Rech Medicale) And | Novel use |
| WO2018213838A1 (en) * | 2017-05-19 | 2018-11-22 | Biscayne Neurotherapeutics, Inc. | Modified release pharmaceutical compositions of huperzine and methods of using the same |
| US10335375B2 (en) | 2017-05-30 | 2019-07-02 | Patheon Softgels, Inc. | Anti-overingestion abuse deterrent compositions |
| AU2017423862A1 (en) | 2017-07-20 | 2020-02-06 | Aztherapies, Inc. | Powdered formulations of cromolyn sodium and ibuprofen |
| US10213393B1 (en) | 2018-02-15 | 2019-02-26 | Osmotica Kereskedelmi és Szolgáltató Korlátolt Feleõsségû Társaság | Composition and method for treating neurological disease |
| US10213394B1 (en) | 2018-02-15 | 2019-02-26 | Osmotica Kereskedelmi és Szolgáltató Korlátolt Felelõsségû Társaság | Composition and method for treating neurological disease |
| US20190247331A1 (en) | 2018-02-15 | 2019-08-15 | Osmotica Kereskedelmi és Szolgáltató Korlátolt Felelõsségû Társaság | Composition and method for treating neurological disease |
| JP2021529771A (ja) | 2018-07-02 | 2021-11-04 | ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション | クロモリンナトリウムおよびα−ラクトースの粉末製剤 |
| BG67408B1 (bg) | 2019-04-12 | 2022-01-17 | Софарма Ад | Перорален лекарствен състав с растителен алкалоид, за лечение на зависимости |
Family Cites Families (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE450087B (sv) * | 1985-10-11 | 1987-06-09 | Haessle Ab | Korn med kontrollerad frisettning av farmaceutiskt aktiva emnen som anbringats teckande pa ett kompakt olosligt kernmaterial |
| US4663318A (en) * | 1986-01-15 | 1987-05-05 | Bonnie Davis | Method of treating Alzheimer's disease |
| AU632458B2 (en) | 1987-05-04 | 1993-01-07 | Bonnie Davis | Compounds for the treatment of alzheimer's disease |
| CA1326632C (en) * | 1988-10-26 | 1994-02-01 | Bonnie Davis | Long-active drug formulations comprising galanthamine for treatment of alzheimer's disease |
| US5085865A (en) * | 1989-04-12 | 1992-02-04 | Warner-Lambert Company | Sustained release pharmaceutical preparations containing an analgesic and a decongestant |
| US5133974A (en) * | 1989-05-05 | 1992-07-28 | Kv Pharmaceutical Company | Extended release pharmaceutical formulations |
| US5519017A (en) | 1990-03-29 | 1996-05-21 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh + Co. Kg | Pharmaceutic formulation for the treatment of alcoholism |
| DE4010079A1 (de) * | 1990-03-29 | 1991-10-02 | Lohmann Therapie Syst Lts | Pharmazeutische formulierung zur behandlung des alkoholismus |
| AT397345B (de) | 1990-04-04 | 1994-03-25 | Chemiefaser Lenzing Ag | Pharmazeutisches präparat mit verzögerter wirkstofffreisetzung auf basis von hemicellulosen |
| JP2542122B2 (ja) * | 1990-04-18 | 1996-10-09 | 旭化成工業株式会社 | 球状核、球形顆粒およびその製造方法 |
| DK0584185T3 (da) * | 1991-05-14 | 2000-02-07 | Ernir Snorrason | Behandling af træthedssyndrom med cholinesteraseinhibitorer |
| US5336675A (en) * | 1991-05-14 | 1994-08-09 | Ernir Snorrason | Method of treating mania in humans |
| US5213811A (en) * | 1991-09-13 | 1993-05-25 | Sterling Drug Inc. | Oral sustained-release drug compositions |
| US5229135A (en) * | 1991-11-22 | 1993-07-20 | Prographarm Laboratories | Sustained release diltiazem formulation |
| DE4301782C1 (de) | 1993-01-23 | 1994-08-25 | Lohmann Therapie Syst Lts | Verwendung von Galanthamin zur Behandlung der Nicotinabhängigkeit |
| DE4301783C1 (de) * | 1993-01-23 | 1994-02-03 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches System mit Galanthamin als wirksamem Bestandteil |
| DK0707475T3 (da) * | 1993-06-14 | 1997-12-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Langsom frigørende, filmcoatet tablet af astemizol og pseudoephedrin |
| DE4319760A1 (de) * | 1993-06-15 | 1994-12-22 | Bayer Ag | Ipsapiron Arzneimittelzubereitung |
| WO1995003052A1 (en) * | 1993-07-22 | 1995-02-02 | Warner-Lambert Company | Controlled release tacrine drug delivery systems and methods for preparing same |
| EP0647448A1 (en) * | 1993-10-07 | 1995-04-12 | Euroceltique S.A. | Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect |
| US6323195B1 (en) | 1993-10-15 | 2001-11-27 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Galanthamine derivatives as acetylcholinesterase inhibitors |
| US6323196B1 (en) | 1993-10-15 | 2001-11-27 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Galanthamine derivatives as acetylcholinesterase inhibitors |
| DE4342174C1 (de) * | 1993-12-10 | 1995-05-11 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches System sowie ein Verfahren zur Herstellung eines transdermalen therapeutischen Systems zur kombinierten transdermalen Anwendung von Physostigmin und Scopolamin für die Prophylaxe und zur Vorbehandlung einer Vergiftung durch hochtoxische phosphororganische Nervengifte, insbesondere Soman und seine Verwendung |
| US5558879A (en) * | 1995-04-28 | 1996-09-24 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release formulation for water soluble drugs in which a passageway is formed in situ |
| GB9514821D0 (en) | 1995-07-19 | 1995-09-20 | Sod Conseils Rech Applic | Galanthamine derivatives |
| JP3833314B2 (ja) * | 1995-09-08 | 2006-10-11 | 武田薬品工業株式会社 | 発泡性組成物およびその製造方法 |
| JP3693270B2 (ja) * | 1995-10-12 | 2005-09-07 | 旭化成ケミカルズ株式会社 | フィルムコーティング顆粒およびその製造方法 |
| SE9504537D0 (sv) * | 1995-12-19 | 1995-12-19 | Jan Hedner | Sätt att behandla och diagnosticera andningsstörningar under sömn och medel för utförande av sättet |
| JP3134187B2 (ja) * | 1996-03-07 | 2001-02-13 | 武田薬品工業株式会社 | 放出制御組成物 |
| TW506836B (en) * | 1996-06-14 | 2002-10-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Fast-dissolving galanthamine hydrobromide tablet |
| CA2272099A1 (en) * | 1996-11-19 | 1998-05-28 | The Procter & Gamble Company | Compliance package and method of improving or aiding patient compliance for complex drug regimens |
| JPH10231242A (ja) * | 1997-02-20 | 1998-09-02 | Taiyo Yakuhin Kogyo Kk | 持続性ジクロフェナクナトリウム組成物 |
| GB9711643D0 (en) * | 1997-06-05 | 1997-07-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Glass thermoplastic systems |
| TW477702B (en) * | 1997-10-23 | 2002-03-01 | Dev Center Biotechnology | Controlled release tacrine dosage form |
| WO1999021561A1 (en) | 1997-10-29 | 1999-05-06 | Davis Bonnie M | Method for treatment of disorders of attention |
| JP5558648B2 (ja) | 1998-11-23 | 2014-07-23 | デイビス、ボニー | アセチルコリンエステラーゼ阻害剤のための投与製剤 |
| PT1140105E (pt) | 1998-12-24 | 2004-03-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Composicao de galantamina de libertacao controlada |
| AUPP891299A0 (en) | 1999-02-26 | 1999-03-25 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New 6-membered cyclic compounds |
| US6273260B1 (en) * | 2000-03-08 | 2001-08-14 | Eli Lilly And Company | Pharmaceutical packaging system |
-
1999
- 1999-12-20 PT PT99965527T patent/PT1140105E/pt unknown
- 1999-12-20 AU AU21006/00A patent/AU775914B2/en not_active Expired
- 1999-12-20 CZ CZ20012182A patent/CZ301658B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-20 DK DK99965527T patent/DK1140105T3/da active
- 1999-12-20 EP EP99965527A patent/EP1140105B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-20 CA CA002358062A patent/CA2358062C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-20 SK SK886-2001A patent/SK287676B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-12-20 EA EA200100713A patent/EA004936B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-12-20 IL IL14389999A patent/IL143899A0/xx active IP Right Grant
- 1999-12-20 NZ NZ511643A patent/NZ511643A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-12-20 CN CNB998149888A patent/CN100370990C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-20 UA UA2001064400A patent/UA79578C2/uk unknown
- 1999-12-20 JP JP2000590639A patent/JP2002533396A/ja active Pending
- 1999-12-20 OA OA1200100170A patent/OA11740A/en unknown
- 1999-12-20 SI SI9930484T patent/SI1140105T1/xx unknown
- 1999-12-20 AP APAP/P/2001/002219A patent/AP1414A/en active
- 1999-12-20 WO PCT/EP1999/010257 patent/WO2000038686A1/en active IP Right Grant
- 1999-12-20 KR KR10-2001-7006141A patent/KR100437105B1/ko active IP Right Grant
- 1999-12-20 PL PL99349501A patent/PL349501A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-12-20 HU HU0104778A patent/HUP0104778A3/hu unknown
- 1999-12-20 ES ES99965527T patent/ES2211215T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-20 TR TR2001/01822T patent/TR200101822T2/xx unknown
- 1999-12-20 AT AT99965527T patent/ATE252386T1/de active
- 1999-12-20 BR BR9916835-9A patent/BR9916835A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-12-20 ID IDW00200101372A patent/ID29021A/id unknown
- 1999-12-20 DE DE69912311T patent/DE69912311T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-20 EE EEP200100319A patent/EE04996B1/xx unknown
- 1999-12-20 US US09/868,991 patent/US7160559B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-23 MY MYPI99005716A patent/MY122411A/en unknown
- 1999-12-23 AR ARP990106725A patent/AR022008A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-12-23 TW TW088122698A patent/TWI262079B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-06-05 BG BG105564A patent/BG65306B1/bg unknown
- 2001-06-08 NO NO20012857A patent/NO327988B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-06-19 HR HR20010463A patent/HRP20010463B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-06-21 IL IL143899A patent/IL143899A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-06-21 ZA ZA200105132A patent/ZA200105132B/en unknown
-
2002
- 2002-07-02 HK HK02104948A patent/HK1043062A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-10-31 US US11/262,668 patent/US20060062856A1/en not_active Abandoned
- 2005-12-15 US US11/304,128 patent/US20060093671A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-04-25 AR ARP080101771A patent/AR066313A2/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO327988B1 (no) | Galantaminsammensetning med kontrollert frigivelse | |
| KR101489401B1 (ko) | 약 염기성 약물과 유기산을 포함하는 약물 전달 시스템 | |
| KR101643219B1 (ko) | 40-o-(2-히드록시)에틸-라파마이신을 포함하는 제약 조성물 | |
| US20180161280A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising everolimus | |
| US20080254131A1 (en) | Controlled-release galantamine formulations | |
| CA3107139C (en) | Extended release compositions comprising trihexyphenidyl | |
| US11911515B2 (en) | Extended release compositions comprising pyridostigmine | |
| US10987311B2 (en) | Extended release compositions comprising pyridostigmine | |
| MXPA01006529A (en) | Controlled release galantamine composition |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |