SK286101B6 - Vodná farmaceutická kompozícia vhodná na aplikáciu na sliznicu - Google Patents
Vodná farmaceutická kompozícia vhodná na aplikáciu na sliznicu Download PDFInfo
- Publication number
- SK286101B6 SK286101B6 SK1823-99A SK182399A SK286101B6 SK 286101 B6 SK286101 B6 SK 286101B6 SK 182399 A SK182399 A SK 182399A SK 286101 B6 SK286101 B6 SK 286101B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- application
- water
- pharmaceutical composition
- osmotic pressure
- mucosa
- Prior art date
Links
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 title claims abstract description 79
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 72
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 claims abstract description 102
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 49
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 46
- 229940030225 antihemorrhagics Drugs 0.000 claims abstract description 11
- 239000002874 hemostatic agent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 41
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical group [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 36
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 19
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 19
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 17
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 9
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 9
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 claims description 8
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 7
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 5
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 4
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 3
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 claims description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 3
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 3
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 3
- 244000007835 Cyamopsis tetragonoloba Species 0.000 claims description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 claims description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 claims description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 claims description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001814 pectin Substances 0.000 claims description 2
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 2
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 claims description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 claims description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 claims 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 claims 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 claims 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 108
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 38
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 38
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 38
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 38
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 36
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 34
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 34
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 34
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 34
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 14
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 12
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 12
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 12
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 12
- 229960003773 calcitonin (salmon synthetic) Drugs 0.000 description 11
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 11
- 108010068072 salmon calcitonin Proteins 0.000 description 11
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 10
- NJYVEMPWNAYQQN-UHFFFAOYSA-N 5-carboxyfluorescein Chemical compound C12=CC=C(O)C=C2OC2=CC(O)=CC=C2C21OC(=O)C1=CC(C(=O)O)=CC=C21 NJYVEMPWNAYQQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 7
- XSXCZNVKFKNLPR-SDQBBNPISA-N carbazochrome Chemical compound NC(=O)N/N=C/1C(=O)C=C2N(C)CC(O)C2=C\1 XSXCZNVKFKNLPR-SDQBBNPISA-N 0.000 description 6
- 229960002631 carbazochrome Drugs 0.000 description 6
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 6
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 5
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- -1 psychoneurotic Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 description 3
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102100022831 Somatoliberin Human genes 0.000 description 3
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 description 3
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 3
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 description 3
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- GYDJEQRTZSCIOI-LJGSYFOKSA-N tranexamic acid Chemical compound NC[C@H]1CC[C@H](C(O)=O)CC1 GYDJEQRTZSCIOI-LJGSYFOKSA-N 0.000 description 3
- 229960000401 tranexamic acid Drugs 0.000 description 3
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 3
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 3
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 3
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 3
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N Ketotifene Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CC(=O)C2=C1C=CS2 ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010086019 Secretin Proteins 0.000 description 2
- 102100037505 Secretin Human genes 0.000 description 2
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 229960004958 ketotifen Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 2
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 229960002101 secretin Drugs 0.000 description 2
- OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N secretin human Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydroxypentanal Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZTDTCNHAFUJOG-UHFFFAOYSA-N 6-carboxyfluorescein Chemical compound C12=CC=C(O)C=C2OC2=CC(O)=CC=C2C11OC(=O)C2=CC=C(C(=O)O)C=C21 BZTDTCNHAFUJOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 1
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBGOLJKPSFNJSD-UHFFFAOYSA-N Etamsylate Chemical compound CC[NH2+]CC.OC1=CC=C(O)C(S([O-])(=O)=O)=C1 HBGOLJKPSFNJSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGWDUNBJIMUFAP-KVVVOXFISA-N Ethanolamine Oleate Chemical compound NCCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O KGWDUNBJIMUFAP-KVVVOXFISA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- ZJVFLBOZORBYFE-UHFFFAOYSA-N Ibudilast Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(=O)C(C)C)C(C(C)C)=NN21 ZJVFLBOZORBYFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283986 Lepus Species 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 1
- HOKDBMAJZXIPGC-UHFFFAOYSA-N Mequitazine Chemical compound C12=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CC1C(CC2)CCN2C1 HOKDBMAJZXIPGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- NFQIAEMCQGTTIR-UHFFFAOYSA-N Repirinast Chemical compound C12=CC=C(C)C(C)=C2NC(=O)C2=C1OC(C(=O)OCCC(C)C)=CC2=O NFQIAEMCQGTTIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- XQTARQNQIVVBRX-UHFFFAOYSA-N Tazanolast Chemical compound CCCCOC(=O)C(=O)NC1=CC=CC(C2=NNN=N2)=C1 XQTARQNQIVVBRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- DXEXNWDGDYUITL-FXSSSKFRSA-N Tipredane Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](SC)(SCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O DXEXNWDGDYUITL-FXSSSKFRSA-N 0.000 description 1
- RYVJQEZJUFRANT-UHFFFAOYSA-N [3-[4-(3-ethoxy-2-hydroxypropoxy)anilino]-3-oxopropyl]-dimethylsulfanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1.CCOCC(O)COC1=CC=C(NC(=O)CC[S+](C)C)C=C1 RYVJQEZJUFRANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003731 amlexanox Drugs 0.000 description 1
- SGRYPYWGNKJSDL-UHFFFAOYSA-N amlexanox Chemical compound NC1=C(C(O)=O)C=C2C(=O)C3=CC(C(C)C)=CC=C3OC2=N1 SGRYPYWGNKJSDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N astemizole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCN1CCC(NC=2N(C3=CC=CC=C3N=2)CC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 229960004335 azelastine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YEJAJYAHJQIWNU-UHFFFAOYSA-N azelastine hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C)CCCC1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 YEJAJYAHJQIWNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- 229960001716 benzalkonium Drugs 0.000 description 1
- CYDRXTMLKJDRQH-UHFFFAOYSA-N benzododecinium Chemical compound CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 CYDRXTMLKJDRQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229960004817 etamsylate Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 1
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 description 1
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 239000007970 homogeneous dispersion Substances 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960002491 ibudilast Drugs 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 229960005042 mequitazine Drugs 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 229960001664 mometasone Drugs 0.000 description 1
- QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N mometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960005068 monoethanolamine oleate Drugs 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000000420 mucociliary effect Effects 0.000 description 1
- 230000004677 mucosal permeability Effects 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 229960002698 oxatomide Drugs 0.000 description 1
- BAINIUMDFURPJM-UHFFFAOYSA-N oxatomide Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2N1CCCN(CC1)CCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BAINIUMDFURPJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHZKQBHERIJWAO-AATRIKPKSA-N ozagrel Chemical compound C1=CC(/C=C/C(=O)O)=CC=C1CN1C=NC=C1 SHZKQBHERIJWAO-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 229950003837 ozagrel Drugs 0.000 description 1
- 229960004439 pemirolast Drugs 0.000 description 1
- HIANJWSAHKJQTH-UHFFFAOYSA-N pemirolast Chemical compound CC1=CC=CN(C2=O)C1=NC=C2C=1N=NNN=1 HIANJWSAHKJQTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 description 1
- MBWXNTAXLNYFJB-NKFFZRIASA-N phylloquinone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C/C=C(C)/CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)=C(C)C(=O)C2=C1 MBWXNTAXLNYFJB-NKFFZRIASA-N 0.000 description 1
- 235000019175 phylloquinone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011772 phylloquinone Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229960001898 phytomenadione Drugs 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000379 polymerizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 229960004583 pranlukast Drugs 0.000 description 1
- UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N pranlukast Chemical compound C=1C=C(OCCCCC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(=O)NC(C=1)=CC=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C=1N=NNN=1 UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 229950009147 repirinast Drugs 0.000 description 1
- 239000003169 respiratory stimulant agent Substances 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 1
- 230000004799 sedative–hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 229950004959 sorbitan oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229950011082 suplatast tosilate Drugs 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 1
- 229950011558 tazanolast Drugs 0.000 description 1
- 229960000351 terfenadine Drugs 0.000 description 1
- 230000009974 thixotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 229950001669 tipredane Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 229960005342 tranilast Drugs 0.000 description 1
- NZHGWWWHIYHZNX-CSKARUKUSA-N tranilast Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1\C=C\C(=O)NC1=CC=CC=C1C(O)=O NZHGWWWHIYHZNX-CSKARUKUSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
- A61P5/22—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of calcitonin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/186—Quaternary ammonium compounds, e.g. benzalkonium chloride or cetrimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Vodná farmaceutická kompozícia vhodná na aplikáciu na sliznicu obsahuje jednu alebo viac vo vode nerozpustných a/alebo vo vode málo rozpustných látoka jedno alebo viac liečiv a má osmotický tlak 150mOsm alebo menší. Je opísaná aj vodná farmaceutická kompozícia vhodná na aplikáciu na sliznicu, ktorá obsahuje jedno alebo viac hemostatických činidiel, jednu alebo viac vo vode nerozpustných a/alebovo vode málo rozpustných látok a jedno alebo viacliečiv a má osmotický tlak 150 mOsm alebo menší.
Description
Oblasť vynálezu
Vynález opisuje farmaceutickú kompozíciu vhodnú na aplikáciu na sliznicu, ktorá sa používa pri terapii liečivami, ktoré obsahujú vo vode rozpustnú alebo málo rozpustnú látku, liečivo a ktorej osmotický tlak je menší ako 290 mOsm. Vynález ďalej opisuje farmaceutickú kompozíciu vhodnú na aplikáciu na sliznicu, ktorá obsahuje vo vode nerozpustnú alebo málo rozpustnú látku, liečivo a vodné médium a ktorej osmotický tlak je menší ako 290 mOsm. Táto vlastnosť ju robí lepšiu v porovnaní s bežnými farmaceutickými kompozíciami, ktoré sa aplikujú na sliznicu. Spôsobuje to účinná a vysoká priepustnosť sliznice do krvi.
Vynález opisuje farmaceutickú kompozíciu vhodnú na aplikáciu na sliznicu obsahujúcu hemostatické činidlo a liečivo.
Vynález opisuje farmaceutickú kompozíciu vhodnú na aplikáciu na sliznicu, kde sa liečivo mieša s hemostatickým činidlom, čo túto kompozíciu robí lepšiu v porovnaní s bežnými farmaceutickými kompozíciami, ktoré sa aplikujú na sliznicu. Spôsobuje to vysoká priepustnosť a zadržanie v sliznici.
Doterajší stav techniky
Aplikácia na sliznicu, ako metóda terapie liečivami (1), umožňuje priamu aplikáciu na poškodenú oblasť ochorenia lokálnych oblastí, ako je nosná, ústna a vaginálna sliznica, (2) v prípade použitia nosného spreja na nosnú sliznicu a v prípade čapíkov na sliznicu rekta je možné očakávať okamžité účinky pri systémových ochoreniach (3). Aplikácia uvedenej kompozície môže byť uskutočňovaná injekciou, ako orálny liek cielený na sliznicu čriev a podobne. Farmaceutické prípravky na aplikáciu na sliznicu sú bežne dostupné (1) v prípade nosného spreja na liečbu alergickej nádchy a (2) v prípade čapíkov na zmiernenie bolesti.
Farmaceutické prípravky na lokálne mukózne ochorenie (opisuje sa v dokumente Saunders a spol., (WO 92-14473) zahrnujú suspenzie obsahujúce ako hlavné liečivo tipredan. Tento prípravok sa používa pri liečbe alergickej nádchy. Taktiež v dokumente Helzner (WO 97-01337) sa opisuje farmaceutický prípravok obsahujúci antihistamínovú látku, steroid a vodu, ktorý je farmaceutickým prípravkom na liečbu alergickej nádchy. Ako farmaceutický prípravok na liečbu lokálneho mukózneho ochorenia (opisuje sa v dokumente Kim a spol., (WO 98-00178) sa opisuje suspenzia, ktorá má tixotropné vlastnosti. Táto suspenzia sa používa ako farmaceutický prípravok na aplikáciu na nosnú sliznicu. Suzuki a spol. (v dokumente prihláška japonského patentu (Kokoku) č. 60 (1985) - 34925) taktiež opisuje neprerušované uvoľňovaný farmaceutický prípravok na aplikáciu do nosnej dutiny, ktorý umožňuje dodať dostatočnú dodávku liečiva v koncentrácii, ktorá je vyhovujúca, aby sa dosiahol terapeutický účinok.
Veľa farmaceutických prípravkov pre systémové ochorenie sa zakladá na zvýšenej absorpcii liečiv sliznicou. Nagata a spol. (japonská patentová prihláška (Kokai) č. 63 (1988)-303931) napríklad opisuje metódy aplikácie faktora uvoľňujúceho rastový hormón v kvapalnej forme do nosnej dutiny, pričom pomer osmotického tlaku je 1 (osmotický tlak je 290 mOsm) alebo nižší. Táto metóda umožňuje rýchlu a účinnú absorpciu faktora uvoľňujúceho rastový hormón nosnej sliznice do krvného obehu. Ďalej Ohwaki a spol. (japonská patentová prihláška (Kokai) č. 60 (1985)-123426) opisuje spôsob aplikácie roztoku sekretínu do nosnej dutiny, pričom pomer osmotického tlaku je 1 až 5 (osmotický tlak je 290 až 1450 mOsm) a hodnota pH je 2 až 5. Táto metóda umožňuje rýchlu absorpciu sekretínu do krvného obehu nosnej sliznice. Awatsu a spol., (v publikácii Pharm. Res. Vol, 10, č. 9, 1372-1377, 1993) opisuje metódu aplikácie farmaceutického roztoku do nosnej sliznice, ku ktorej sa pridal ako zosilňovač absorpcie polyoxyetylén-9-lauryléter. Táto metóda umožňuje účinnú absorpciu faktora stimulujúceho kolónie granulocytov nosnou mukózou do krvného obehu. Keď sa však tieto farmaceutické prípravky aplikujú na sliznicu skôr, ako sú adekvátne transportované do tkaniva sliznice, dochádza k egutácii alebo sa farmaceutické prípravky rýchlo vylučujú mimo tkaniva sliznice, čo spôsobuje mukociliámu čistiacu funkciu atď. Vzhľadom na to nemôže byť ovplyvnený transport adekvátneho liečiva do krvi, keď je nutná systémová aplikácia transportom do krvného obehu. V tomto prípade nie je možné použiť zosilňovač absorpcie, pretože činidlo zosilňujúce absorpciu dráždi nosnú sliznicu. Na druhej strane, keď dôjde k lokálnej aplikácii prostredníctvom retencie liečiva na tkanivo sliznice, tkanivo nemôže zadržať adekvátne množstvo liečiva. Dokonca, keď sa vyrieši problém zadržiavania, postupnosť do tkaniva mukózy nie je adekvátna. Preto je nutné vyvinúť farmaceutický prípravok pre prípad aplikácie na sliznicu, ktorý umožňuje transport adekvátneho množstva liečiva sliznicou do krvného obehu. V inom prípade je nutné vyvinúť farmaceutický prípravok vhodný na aplikáciu na sliznicu, ktorý umožňuje transport a retenciu adekvátneho množstva liečiva do tkaniva sliznice.
Podstata vynálezu
Po intenzívnom štúdiu sa došlo k záveru, že je možné pripraviť farmaceutický prípravok na aplikáciu na sliznicu, ktorý je lepší ako bežná kvapalná kompozícia, čo je spôsobené účinnou vysokou priepustnosťou sliznice do krvi. Pripraví sa liečivo, ktoré obsahuje vo vode nerozpustnú alebo málo rozpustnú látku a ktorého osmotický tlak je menší ako 150 mOsm, čím vyhovuje vynálezu.
V dokumente (patent (Ohwaki) a v publikácii Awazu a spol., Pharm. Res. Vol. 10, č. m9, 1372-1377, 1993) sa opisuje zvýšená absorpcia liečiva sliznice tým, že sa riadi osmotický tlak farmaceutického prípravku. Tento jav je však možné pozorovať iba vo vhodných prípravkoch, ktoré neobsahujú vo vode nerozpustnú a/alebo vo vode málo rozpustnú látku, čím sa podstatne líši od farmaceutického prípravku podľa vynálezu, kde je podstatná inklúzia vo vode nerozpustnej a/alebo vo vode málo rozpustnej látky. Ďalej sa v patente (Osada) ukázalo, že absorpcia faktora uvoľňujúceho rastový hormón krysej nosnej sliznice je vyšší, keď prípravok má pomer osmotického tlaku 1 (osmotický tlak je 290 mOsm) alebo nižší. V patente (Ohwaki) je absorpcia vyššia, keď pomer osmotického tlaku je 1 (osmotický tlak je 290 mOsm) alebo vyššia a v patente (Awazu) je absorpcia faktora stimulujúceho kolónie granulocytov vyššia, keď prípravok má osmotický tlak skôr 285 mOsm ako 174 mOsm. Toto pozorovanie naznačuje, že nie je jednoduché, aby uvedený vynález umožňoval zvýšenú absorpciu bez ohľadu na typ použitého liečiva. V týchto prípravkoch vo vodnom roztoku je stupeň zvýšenia absorpcie riadením osmotického tlaku maximálne približne trikrát vyšší v porovnaní s izotonickými farmaceutickými prípravkami a preto desať až dvadsaťnásobné zvýšenie podľa vynálezu je prekvapujúce.
Uvedené patentové prihlášky (Saunders, WO 92-14473 a Helzner, WO 97-01337) opisujú farmaceutické prípravky obsahujúce vo vode nerozpustnú a/alebo vo vode málo rozpustnú látku. Saundersova patentová prihláška (WO 92-11473) všeobecne neopisuje v nárokoch osmotický tlak farmaceutických prípravkov, ale v opise uvádza, že sa preferuje, aby bol roztok izotonický. Na základe týchto patentov sa preto nedá očakávať drastické zvýšenie absorpcie pri nízkom osmotickom tlaku.
Je preto prekvapujúce, že účinok zvyšujúcej sa absorpcie sliznice je drastický v prípade koexistencie vo vode nerozpustnej alebo vo vode málo rozpustnej látky. Hoci existujú správy, že sa pozoroval účinok osmotického tlaku v niektorých prípravkoch vo forme vodného roztoku, zistilo sa, že účinok je možné pozorovať po pridaní vo vode nerozpustnej a/alebo vo vode málo rozpustnej látky a uvedený účinok nezávisí od typu použitého liečiva.
Vynález opisuje vodnú farmaceutickú kompozíciu vhodnú na aplikáciu na sliznicu, ktorá obsahuje jednu alebo viac vo vode nerozpustných a/alebo vo vode málo rozpustných látok a jeden alebo viac liečiv a majúca osmotický tlak 150 mOsm alebo menší.
Ďalej vynález opisuje vodnú farmaceutickú kompozíciu vhodnú na aplikáciu na sliznicu, ktorá obsahuje jedno alebo viac hemostatických činidiel, jednu alebo viac vo vode nerozpustných a/alebo vo vode málo rozpustných látok a jeden alebo viac liečiv a majúca osmotický tlak 150 mOsm alebo menší.
Vo výhodnom uskutočnení je osmotický tlak 128 mOsm alebo menší. Vo výhodnejšom uskutočnení je osmotický tlak 60 mOsm alebo menší, v ešte výhodnejšom uskutočnení je osmotický tlak 30 mOsm alebo menší, v ďalšom ešte výhodnejšom uskutočnení je osmotický tlak 10 mOsm alebo menší.
Farmaceutická kompozícia vhodná na aplikáciu na sliznicu podľa vynálezu ďalej obsahuje činidlo, ktoré riadi osmotický tlak. Týmto činidlom môže byť soľ, najmä chlorid sodný alebo vo vode rozpustný cukor, najmä glukóza.
Ako medikament podľa vynálezu sa môže použiť ľubovoľné činidlo, ktoré zahrnuje napríklad sedatívne hypnotikum, antianxiétne liečivo, antikonvulzívum, analgetické antipyretikum, lokálne anestetikum, antispazmodikum, kardiálny stimulant, diuretikum, vazokonstriktor, vazodilatátor, bronchodilatans, liečivo na peptické vredy, analgetikum, hormonálny prípravok, antidotum, vakcínu, antibiotikum, chemoterapeutikum, liečivo pre Parkinsovu chorobu, psychoneurotikum, prípravok na uvoľnenie svalstva, látku proti arytmiám, liečivo proti vysokému tlaku, hypolipidémové liečivo, respiračný stimulant, liek na uľahčenie vykašliavania, antiflatuent, vitamíny, lieky proti alergiám a podobné. Medzi nimi sa preferujú liečivá rozpustné v tukoch. Špecifické príklady zahrnujú vitamíny, steroidy a prostaglandíny rozpustné v tukoch. Medzi činidlami, ktoré sa rozpúšťajú vo vode, sa preferujú s vysokou molekulovou hmotnosťou. Sú to najmä proteíny a peptidy.
Činidlá, ktoré pozitívne pôsobia, ak sú prítomné na sliznici, zahrnujú napríklad lieky proti alergiám, ako je tranilast, amlexanox, repirinast, ibudilast, tazanolast, pemirolast, oxatomid, azelastinhydrochlorid, terfenadin, astemizol, kromoglikát sodný, fumarát ketotifenu, fumarát emedastinu, epinastinhydrochlorid, mequitazin, suplatasttosilát, ozagrel, seratorodast, pranlukast, inhibítory 5-lipoxygenázy a antagonisty aktivujúce krvné doštičky; steroidy proti nádche a astme, ako sú dipropionát beklometazonu, propionát flutikazonu, flunisolid a mometazon; vakcíny, ako je chrípková HA vakcína a činidlá na génovú terapiu, ako je antisenzia, ribozym alebo vektory.
Vynález opisuje, že vo vode nerozpustná a/alebo vo vode málo rozpustná látka je podstatnou zložkou kompozície a podľa vynálezu kompozícia prednostne obsahuje nerozpustnú a/alebo vo vode málo rozpustnú látku. Vo vode nerozpustnou a/alebo vo vode málo rozpustnou látkou môže byť ľubovoľná látka. Preferované príklady zahrnujú celulózy a viac sa uprednostňujú kryštalické celulózy.
Koncentrácia vo vode nerozpustnej a/alebo vo vode málo rozpustnej látky, ktorá je prítomná na pevných čiastočkách vo vodnom médiu podľa vynálezu, je výhodne 0,1 % (hmotn.) alebo vyššia vzhľadom na celkové množstvo prípravku. Viacej sa preferuje koncentrácia 1 až 10 % (hmotn.). Koncentrácia vo vode nerozpustnej a/alebo vo vode málo rozpustnej látky, ktorá je prítomná ako pevné častice vo vodnom médiu, v kompozícii podľa vynálezu je výhodne 0,1 % (hmotn.) alebo vyššia vzhľadom na celkové množstvo prípravku. Viacej sa uprednostňuje koncentrácia 1 až 10 % (hmotn.).
V ľubovoľnej kompozícii podľa vynálezu sa preferuje, keď vo vode nerozpustná alebo vo vode málo rozpustná látka, ktorá je prítomná ako pevné častice vo vodnom médiu, je vo forme homogénnej disperzie vo vodnom médiu.
V ľubovoľnom predmete vynálezu je výhodné, aby sa do kompozície podľa vynálezu ďalej pridal vo vode rozpustný polymér. Sú to najmä kyselina algínová, propylénglykol, polyetylénglykol, glycerín, polyoxyetylénpolyoxypropylén-glykol, pektín, metoxylpektín, guarový polysacharid, arabská guma, karagén, metylcelulóza, karboxymetylcelulóza sodíka, xantanová guma, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmetyl-celulóza. A uprednostňuje sa karboxymetylcelulóza sodíka, xantanová guma a hydroxypropylcelulóza. Uvedený polyoxyetylénpolyoxypropylénglykol je séria polymérov, v ktorých etylénoxid sa ďalej polymerizoval na propylénglykol získaný polymerizáciou propylénoxidu. Rozdeľuje sa do niekoľkých typov podľa stupňa polymerizácie propylénoxidu a etylénoxidu s ľubovoľným typom, ktorý je možné použiť podľa vynálezu. Ako preferované kombinácie vo vode rozpustných polymérov a vo vode nerozpustnej a/alebo vo vode málo rozpustnej látky, sa môže podľa vynálezu uvádzať kryštalická celulóza-karmelóza sodíka, čo je zmes karboxymetylcelulózy sodíka a kryštalickej celulózy. Uprednostňuje sa, aby koncentrácia týchto vo vode rozpustných polymérov bola 1 % (hmotn.) až 30 % (hmotn.) vzhľadom na množstvo vo vode nerozpustnej a/alebo vo vode málo rozpustnej látky.
Podstatná požiadavka predmetu podľa vynálezu I je, že osmotický tlak farmaceutického prípravku je menší ako 290 mOsm a uprednostňuje sa, ak je 150 mOsm alebo menší. Viacej sa uprednostňuje hodnota osmotického tlaku 60 mOsm alebo menšia a najvýhodnejšie je 10 mOsm alebo menšia. V druhom predmete podľa vynálezu nie je nutné riadiť osmotický tlak, ale uprednostňuje sa, aby bol nižší ako osmotický tlak hlienu na sliznici cieleného miesta aplikácie. Je menší ako 290 mOsm, výhodne je 150 mOsm alebo nižší. Viacej sa uprednostňuje, aby hodnota osmotického tlaku bola 60 mOsm alebo nižšia, alebo 30 mOsm, alebo nižšia a najviac sa uprednostňuje hodnota 10 mOsm alebo nižšia. Podľa vynálezu nie je nutné pridať látku, ktorá riadi osmotický tlak (činidlo riadiace osmotický tlak), ale keď sa pridá, môže sa použiť ľubovoľná látka. Špecifické príklady zahrnujú soli, ako sú chlorid sodný a vo vode rozpustné cukry, ako je glukóza. Preferujú sa také soli, ako je chlorid sodný. Hemostatickým činidlom na použitie v prípade druhého predmetu vynálezu môže byť ľubovoľné činidlo. Špecifickými príkladmi sú kyselina tranexamová, kyselina epsilonaminokaprónová, karbazochrom, karbazomchromsulfonát, karbazomchromsulfonát sodný, fytonadion, etamsylát, monoetanolaminoleát, trombin, hemokoagláza, andrenochrommono-aminoguanidinmezylát a podobné. Po pridaní vo vode rozpustného polyméru, hemostatické činidlo alebo liečivo je výhodne veľmi rozpustné v tukoch. Špecifické príklady zahrnujú karbazochrom, karbazomchromsulfonát, karbazomchromsulfonát sodný, ako hemostatické činidlo v tukoch rozpustné vitamíny, steroidy a prostaglandíny ako liečivo. Ako vo vode dobre rozpustné liečivá sa uprednostňujú látky s vysokou molekulovou hmotnosťou. Špecifické príklady takýchto látok zahrnujú proteíny a peptidy.
Podľa vynálezu sa do kompozície môže pridať známe povrchovo aktívne činidlo. Špecifickým príkladom takéhoto činidla je napríklad polysorbát 80, glycerínmonostearát, polyoxystearát, lauromakrokogol, oleát sorbitanu, estery mastných kyselín a sacharózy a podobné. Najviac sa preferuje polysorbát 80. Množstvo liečiva vhodné na použitie podľa vynálezu je terapeuticky účinné množstvo a môže sa stanoviť v závislosti od typu aplikovaného liečiva, typu a stupňa ochorenia, od veku a hmotnosti pacienta a podobne. Je to pravdepodobne rovnaké množstvo alebo až dvadsaťnásobok množstva každého liečiva, ktoré sa bežne používa pri aplikácii injekciou. Uprednostňuje sa rovnaké množstvo až desaťnásobok uvedeného množstva. Koncentrácia liečiva podľa vynálezu je výhodne 0,01 % (hmotn.) až 1 % (hmotn.) vzhľadom na celkové množstvo farmaceutického prípravku a viac sa uprednostňuje koncentrácia 0,05 % až 0,5 % (hmotn.).
S cieľom zlepšiť fyzikálne vlastnosti, vonkajší vzhľad alebo zápach kompozície podľa vynálezu sa môže pridať známe antiseptické činidlo, činidlo upravujúce hodnotu pH, konzervačné, tlmivé činidlo, farbivo, činidlo na odstránenie zápachu a podobné. Antiseptické činidlo je napríklad chlorid benzoalkonia. Činidlom na úpravu hodnôt pH je kyselina chlorovodíková. Konzervačným činidlom je kyselina askorbová. Kyselina askorbová a jej soli sa používajú ako tlmivé činidlo. Ako farbivo sa používa červeň č. 2. Na úpravu zápachu sa používa mentol.
Sliznicou, na ktorú je možné aplikovať kompozíciu podľa vynálezu, môže byť ľubovoľná sliznica. Špecifické príklady zahrnujú sliznicu čriev, sliznicu žalúdka a nosnú sliznicu, tracheálnu, bronchiálnu a pulmorálnu sliznicu, sliznicu ústnej dutiny, sliznicu rekta, vaginálnu sliznicu a podobné. Najviac sa preferuje nosná sliznica.
Kompozícia podľa vynálezu sa môže formulovať v dávkovej forme, ktorá je vhodná na aplikáciu ako farmaceutický prípravok. Môže obsahovať nepriamu dávkovú formu, ako je ústna formulácia na aplikáciu na žalúdočnú a črevnú sliznicu. Kompozícia podľa vynálezu sa prednostne aplikuje priamo na sliznicu a najviac sa uprednostňuje aplikácia dávkovej formy, ktorá existuje ako aerosól. Kompozícia podľa vynálezu sa môže plniť do žalúdočných alebo črevných kapsúl a kompozícia sa exponuje na požadované miesto sliznice. Iné dávkovacie formy sa uplatňujú v prípade zavedenia do rekta. Kompozíciu je možné plniť do kapsúl vo forme jednotkovej dávky, ktoré sa aplikujú ako čapíky. Keď sa kompozícia aplikuje na ústnu, nosnú alebo vaginálnu sliznicu, môže sa kompozícia podľa vynálezu plniť do kontajnerov sprejového typu. Potom sa sprejom zavádza jednotné množstvo kompozície do ústnej dutiny, nosa alebo vagíny. Ak sa kompozícia zavádza na tracheálnu, bronchiálnu a pulmonámu sliznicu, môže sa podľa vynálezu plniť do kontajnera vhodného na inhaláciu, ktorý umožňuje inhaláciu do trachey, na priedušky alebo do pľúc.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Na obrázku č. 1 je znázornený graf ukazujúci vzťah medzi osomotickým tlakom a biologickou dostupnosťou. Porovnáva sa tu absorpcia fluoresceínu v pracovnom príklade 1 a v porovnávacom príklade 1.
Na obrázku č. 2 je graf ukazujúci vzťah medzi osmotickým tlakom a biologickou dostupnosťou, kde sa porovnáva absorpcia 5-karboxyfluoresceínu v pracovnom príklade 2 a v porovnávacom príklade 2.
Na obrázku č. 3 je graf ukazujúci vzťah medzi osmotickým tlakom a biologickou dostupnosťou, kde sa porovnáva absorpcia dutiny, sliznice rekta, vaginálnej sliznice a podobne. Najviac sa preferuje nosná sliznica.
Obrázok č. 4 je fotografia znázorňujúca rozšírenie kompozície v prípade, že kompozícia podľa vynálezu má osmotický tlak 10 mOsm (A) alebo kompozícia s osmotickým tlakom 290 mOsm (izotonický tlak) sa pridá do fyziologického roztoku, ktorý má rovnaký osmotický tlak ako mukus (pričom stimuluje mukus) na sliznici.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Flurosceín a karboxyfluoresceín používaný podľa vynálezu je látka všeobecne používaná ako modelové liečivo, predstavujúci v tukoch rozpustný liek s malou molekulovou hmotnosťou, prípadne vo vode rozpustné liečivo s malou molekulovou hmotnosťou. Ako príklad vo vode rozpustného liečiva s veľkou molekulovou hmotnosťou sa používa kalcitonín. Fluoresceín sa získal od Wako Pure Chemicals, 5-karboxyfluoresceín sa získal od Molecular Probes, kalcitonín lososa sa získal od Bachem, kryštalická celulóza-karmelóza sodíka sa získala z Aviel™- 519NF vyrobeného firmou Asahi Industry, Co., Ltd. Polysorbát 80 pochádza od Wako Pure Chemicals. Chlorid benzalkonia pochádza od Nakalai Tesque, glukóza je z Wako Pure Chemicals, chlorid sodný je od Wako Pure Cemicals, karboxymetylcelulóza sodíka je od Wako Pure Chemicals, karbozochrom je od Wako Pure Chemicals, kyselina tranexamová je od Wako Pure Chemicals.
Príklad 1
Pripravili sa kompozície fluoresceínu č. 1 až 10 vhodné na aplikáciu na sliznicu obsahujúce komponenty opisované v nasledujúcej tabuľke č. 1. V prípade každého farmaceutického prípravku sa meral osmotický tlak s použitím mikroosmometra model 3MO od firmy Advance Instruments, Inc. Výsledky sú zobrazené v tabuľke č. 1.
100 μΐ každej kompozície 1 až 10 vhodných na aplikáciu na sliznicu sa nanieslo sprejom do unilaterálnej nosnej dutiny zajacov (japonský biely králik, samec s hmotnosťou 3 kg) s použitím komerčne dostupného zariadenia pre suspenziu. 5, 10, 15, 30, 60 a 120 minút po aplikácii sa odobralo zo žily ucha 0,5 ml krvi a v plazme sa stanovilo množstvo fluoresceínu pomocou HPLC. Z krivky koncentrácie proti času až do 120 minút aplikácie sprejom sa stanovila hodnota AUCo.i20mhl a vypočítala sa biologická dostupnosť (B. A.) pre intravenóznu injekciu. Stredné hodnoty troch králikov sú uvedené v tabuľke č. 1.
Tabuľka č. 1
| Kompozícia č. | Kompozícia | Osmotický tlak (mOsm) | B. A.(%) |
| 1 | Fluoresceín: 0,1 % (hmota.) Kryštalická celulóza-karmelóza sodíka: 1,7 % (hmota.) Polysorbát 80: 0,1 % (hmota.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmota.) | 5 | 63 |
| 2 | Fluoresceín: 0,1 %(hmota.) Kryštalická celulóza-karmelóza sodíka: 1,7 % hmota.) Polysorbát 80: 0,1 % (hmota.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmota.) Chlorid sodný: 0,08 % (hmota.) | 30 | 47 |
| Kompozícia č. | Kompozícia | Osmotický tlak (mOsm) | B. A.(%) |
| 3 | Fluoresceín: 0,1 % (hmotn.) Kryštalická celulóza-karmelóza sodíka: 1,7 % (hmotn.) Polysorbát 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) Chlorid sodný: 0,2 % (hmotn.) | 72 | 16 |
| 4 | Fluoresceín: 0,1 % (hmotn.) Kryštalická celulóza-karmelóza sodíka: 1,7 %(hmotn.) Polysorbát 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) Chlorid sodný: 0,4 % (hmotn.) | 128 | 13 |
| 5 | Fluoresceín: 0,1 % (hmotn.) Kryštalická celulóza-karmelóza sodíka: 1,7 % (hmotn.) Polysorbát 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) glukóza: 0,5 % (hmotn.) | 30 | 29 |
| 6 | Fluoresceín: 0,1 % (hmotn.) Kryštalická celulóza-karmelóza sodíka: 1,7 % (hmotn.) Polysorbát 80: 0,1 %(hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) glukóza: 1,2 % (hmotn.) | 72 | 10 |
| 7 | Fluorosceín: 0,1 % (hmotn.) Kryštalická celulóza-karmelóza sodíka: 1,7 % (hmotn.) Polysorbát 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,3 % (hmotn.) glukóza: 2,1 % hmotn. | 128 | 9 |
| 8 | rFluoresceín: 0,1 % (hmotn.) Kryštalická celulóza-karmelóza sodíka: 0,1 % (hmotn.) Polysorbát: 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,3 % (hmotn.) | 0 | 22 |
| 9 | Fluoresceín: 0,1 % (hmotn.) Kryštalická celulóza-karmelóza sodíka: 0,5 % (hmotn.) Polysorbát 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,1 % (hmotn.) | 0 | 37 |
| 10 | Fluoresceín: 0,1 % (hmotn.) Kryštalická celulóza-karmelóza sodíka: 3,0 % (hmotn.) Polysorbát 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) | 7 | 53 |
Porovnávací príklad 1
Pripravili sa kompozície fluoresceínu č. 11 až 16 vhodné na aplikáciu na sliznicu obsahujúce komponenty opísané v nasledujúcej tabuľke č. 2. V prípade každej farmaceutickej kompozície sa meral osmotický tlak 5 meraný s použitím mikroosmometra model 3MO od firmy Advance Instruments, Inc. Výsledok je uvedený v tabuľke č. 2. Biologická dostupnosť (B. A.) kompozícií č. 11 až 16 sa stanovila spôsobom opísaným v pracovnom príklade č. 1, ako sa uvádza v tabuľke č. 2.
Tabuľka č. 2
| Kompozícia č. | Kompozícia | Osmotický tlak (mOsm) | B. A. (%) |
| 11 | Fluoresceín: 0,1 % (hmotn.) Kryštalická celulóza-karmelóza sodíka: 3,0 (hmotn.) Polysorbát 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) Chlorid sodný: 0,9 %(hmotn.) | 290 | 7 |
| 12 | Fluoresceín: 0,1 % (hmotn.) Kryštalická celulóza-karmelóza sodíka: 1,7 % (hmotn.) Polysorbát 80: 0,1 %(hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) glukóza: 0,5 % (hmotn.) | 340 | 7 |
| Kompozícia č. | Kompozícia | Osmotický tlak (mOsm) | B. A. (%) |
| 13 | Fluoresceín: 0,1 % (hmotn.) Kryštalická celulóza-karmelóza sodíka: 1,7% (hmotn.) Polysorbát 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,3 % (hmotn.) glukóza: 67 (hmotn.) | 4000 | 4 |
| 14 | Fluoresceín: 0,1 % (hmotn.) Kryštalická celulóza-karmelóza sodíka: 0,2 % (hmotn.) Polysorbát 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) | 5 | 7 |
| 15 | Fluoresceín: 0,1 % (hmotn.) Kryštalická celulóza-karmelóza sodíka: 0,2 % (hmotn.) Polysorbát 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) Chlorid sodný: 0,08 % (hmotn.) | 30 | 5 |
| 16 | Fluoresceín: 0,1 % (hmotn.) Kryštalická celulóza-karmelóza sodíka: 0,2 % (hmotn.) Polysorbát 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) glukóza: 0,5 % (hmotn.) | 30 | 5 |
Príklad 2
Pripravili sa kompozície 5-karboxyfluoresceínu č. 17 a ž 18 vhodné na aplikáciu na sliznicu obsahujúce komponenty opisované v nasledujúcej tabuľke č. 3. V prípade každého farmaceutického prípravku sa meral 5 osmotický tlak s použitím mikroosmometra model 3MO do firmy Advance Inštrumente, Inc. Výsledky sú zobrazené v tabuľke č. 3. Biologická dostupnosť (B. A.) kompozícií č. 17 až 18 sa stanovila spôsobom opísaným v pracovnom príklade č. 1, ako sa taktiež uvádza v tabuľke č. 3.
Tabuľka č. 3
| Kompozícia č. | Osmotický tlak (mOsm) | B. A. (%) | |
| 17 | Fluoresceín: 0,1 % (hmotn.) Kryštalická celulóza-karmelóza sodíka: 1,7 % (hmotn.) Polysorbát benzylkonia: 0,03 % (hmotn.) | 6 | 52 |
| 18 | Fluoresceín: 0,1% (hmotn.) Kryštalická celulóze-karmelóza sodíka: 1,7 % (hmotn.) Polysorbát 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid: benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) glukóza: 0,4 % (hmotn.) | 30 | 47 |
Porovnávací príklad 2:
Pripravili sa kompozície 5-karboxyíluoresceínu č. 19 až 22 vhodné na aplikáciu na sliznicu obsahujúce komponenty opísané v nasledujúcej tabuľke č. 4. V prípade každého farmaceutického prípravku sa meral osmotický tlak s použitím mikroosmometra model 3MO firmy Advance Instruments, Inc. Výsledok je uve15 dený v tabuľke č. 4. Biologická dostupnosť (B. A.) kompozícií č. 19 až 22 sa stanovila spôsobom opísaným v pracovnom príklade č. 1, ako sa taktiež uvádza v tabuľke č. 4.
Tabuľka č. 4
| Kompozícia č. | Kompozícia | Osmotický tlak (mOsm) | B. A. (%) |
| 19 | 5-karboxyfluoresceín: 0,1 % (hmotn.) Kryštalická celulóza-karmelóza sodíka: 1,7 % (hmotn.) Polysorbát 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) Glukóza: 5 % (hmotn.) | 340 | 5 |
| 20 | 5-karboxyfluoresceín: 0,1 % (hmotn.) Kryštalická celulóza-karmelóza sodíka: 1,7 % (hmotn.) Polysorbát 80: 0,1 % (hmotn.) | 4000 | 3 |
| Kompozícia č. | Kompozícia | Osmotický tlak (mOsm) | B. A. (%) |
| Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) Glukóza: 67 % (hmotn.) | |||
| 21 | 5-karboxyfluoresceín: 0,1 % (hmotn.) Karboxymetylcelulóza sodíka: 0,2 % (hmotn.) Polysorbát 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) | 6 | 7 |
| 22 | 5-karboxyfluoresceínu: 0,1 % (hmotn.) Karboxymetylcelulóza sodíka: 0,2 % (hmotn.) Polysorbát 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) Glukóza: 0,4 % (hmotn.) | 30 | 3 |
Príklad 3
Pripravili sa kompozície kalcitonínu lososa č. 23 až 24 vhodné na aplikáciu na sliznicu obsahujúce komponenty opisované v nasledujúcej tabuľke č. 5. V prípade každého farmaceutického prípravku sa meral os5 motický tlak s použitím mikroosmometra model 3MO od firmy Advance Instruments, Inc. Výsledky sú zobrazené v tabuľke č. 5. Biologická dostupnosť (B. A.) kompozícií č. 23 až 24 sa stanovila spôsobom opísaným v pracovnom príklade č. 1, ako sa taktiež uvádza v tabuľke č. 5.
Tabuľka č. 5
| Kompozícia č. | Kompozícia | Osmotický tlak (mOsm) | B. A. (%) |
| 23 | Kalcitonín lososa: 0,008 % (hmotn.) Kryštalická celulóza-karmelóza sodíka: 1,7 % (hmotn.) Polysorbát 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) | 10 | 52 |
| 24 | Kalcitonín lososa: 0,008 % (hmotn.) Kryštalická celulóza-karmelóza sodíka: 1,7 % (hmotn.) Polysorbát 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) glukóza: 0,4 % (hmotn.) | 30 | 47 |
Porovnávací príklad 3
Pripravili sa kompozície kalcitonínu lososa č. 25 až 28 vhodné na aplikáciu na sliznicu obsahujúce komponenty opísané v nasledujúcej tabuľke č. 6. V prípade každého farmaceutického prípravku sa meral osmotický tlak s použitím mikroosmometra model 3MO firmy Advance Instruments, Inc. Výsledok je uvedený v 15 tabuľke č. 6. Biologická dostupnosť (B. A.) kompozícií č. 25 až 28 sa stanovila spôsobom opísaným v pracovnom príklade č. 1, ako sa taktiež uvádza v tabuľke č. 6.
Tabuľka č. 6
| Kompozícia č. | Kompozícia | Osmotický tlak (mOsm) | BA. (%) |
| 25 | Kalcitonín lososa: 0,008 % (hmotn.) Kryštalická celulóza-karmelóza sodíka: 1,7 % (hmotn.) Polysorbát 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) Glukóza: 5 % (hmotn.) | 340 | 3 |
| 26 | Kalcitonín lososa: 0,008 % (hmotn.) Kryštalická celulóza-karmelóza sodíka: 1,7 % (hmotn.) Polysorbát 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) glukóza: 6,7 % (hmotn.) | 4000 | 2 |
| 27 | Kalcitonín lososa: 0,008 % (hmotn.) Karboxymetylcelulóza sodíka: 0,2 % (hmotn.) Polysorbát 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,3 % (hmotn.) | ||
| 28 | Kalcitonín lososa: 0,008 % (hmotn.) | 30 | 5 |
| Kompozícia č. | Kompozícia | Osmotický tlak (mOsm) | B. A. (%) |
| Karboxymetylcelulóza sodíka: 0,2 % (hmotn.) Polysorbát 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) Glukóza: 0,4 (hmotn.) |
V prípade, že modelovým liekom je fluoresceín, čo je látka rozpustná v tukoch a má nízku molekulovú hmotnosť, potom množstvo fluoresceínu v plazme pri králikoch, ktorým sa aplikoval farmaceutický prípravok s nízkym osmotickým tlakom 5 mOsm (kompozícia č. 1) sprejovaním na nosnú sliznicu, je značne vyššie ako pri králikoch, ktorým sa aplikovala sprejovaním kompozície s praktický izotonickým osmotickým tlakom 340 mOsm (kompozícia č. 11 a 12) alebo farmaceutická kompozícia s vysokou hodnotou osmotického tlaku 4 000 mOsm (kompozícia č. 13). Ako je uvedené v tabuľke č. 1, biologická dostupnosť sa zvýši 8 až 15-krát. Biologická dostupnosť klesá so zvyšujúcim sa osmotickým tlakom a pri hodnote osmotického tlaku 30 mOsm (kompozícia č. 2) tvorí tri štvrtiny hodnoty biologickej dostupnosti pri osmotickom tlaku 5 mOsm (kompozícia č. 1). Pri osmotickom tlaku vyššom ako 72 mOsm (kompozícia č. 3) sa biologická dostupnosť zníži vo veľkom rozsahu. Dokonca pri tlaku 128 mOsm (kompozícia č. 4) má biologická dostupnosť hodnotu približne dvakrát takú vysokú v porovnaní s kompozíciou, ktorej hodnota osmotického tlaku je 290 mOsm alebo vyššia (kompozícia č. 11 až 13). Taktiež sa ukázalo, že dokonca, keď je kompozícia izotonická pri nízkom osmotickom tlaku, potom soli, ako je napríklad chlorid sodný (kompozícia č. 2 až 4), majú vyššiu biologickú hodnotu ako soli rozpustné vo vode, ako je glukóza (kompozícia č. 5 až 27). To ukazuje, že až do približnej koncentrácie 1,5 % platí, že čím je vyššia koncentrácia vo vode nerozpustnej alebo vo vode málo rozpustnej látky, tým vyššia je biologická dostupnosť (porovnávajú sa kompozície č. 8 a 9 a kompozície č. 1). Dokonca v prípade farmaceutických prípravkov, ktoré majú nízky osmotický tlak, bolo ich množstvo v plazme skoro rovnaké ako v prípade farmaceutických prípravkov, ktoré majú izotonický alebo vysoký osmotický tlak, keď neobsahujú vo vode nerozpustné alebo vo vode málo rozpustné látky (kompozície č. 14 až 16). Tieto výsledky ukazujú, že účinok osmotického tlaku farmaceutického prípravku, ktorý je izotonický alebo má nižšiu priepustnosť sliznice do krvi, je značne zrejmý iba, keď prípravok zahrnuje vo vode nerozpustnú alebo vo vode málo rozpustnú látku, čím sa demonštruje účinok vodnej farmaceutickej kompozície podľa vynálezu na aplikáciu na sliznicu.
V prípade, že modelový liek je 5-karboxyfluoresceín, čo je vo vode rozpustná látka s nízkou molekulovou hmotnosťou, potom množstvo tejto látky v plazme králikov, ktorým sa farmaceutický prípravok, ktorého osmotický tlak je 6 mOsm (kompozícia č. 17), aplikoval sprejovaním na nosnú sliznicu, je značne vyššie ako pri králikoch, ktorým sa sprejovaním aplikoval farmaceutický prípravok, ktorý má skoro izotonický osmotický tlak 340 mOsm (kompozícia č. 19) alebo farmaceutický prípravok, ktorého osmotický tlak je 4 000 mOsm (kompozícia č. 20). Ako sa ukazuje v tabuľke č. 3, biologická dostupnosť sa zvýšila 9 až 17-krát. Dokonca v prípade farmaceutických prípravkov, ktoré majú nízky osmotický tlak, bolo ich množstvo v plazme skoro rovnaké ako v prípade farmaceutických prípravkov, ktoré majú izotonický alebo osmotický tlak, keď neobsahujú vo vode nerozpustné alebo vo vode málo rozpustné látky (kompozície č. 21 až 22). Tieto výsledky ukazujú, že účinok osmotického tlaku farmaceutického prípravku, ktorý je izotonický alebo má nižšiu priepustnosť vo vode málo rozpustnej látky do krvi, je značne zrejmý iba, keď zahrnuje vo vode nerozpustnú alebo vo vode málo rozpustnú látku, čím sa demonštruje účinok vodnej farmaceutickej kompozície podľa vynálezu vhodnej na aplikáciu na sliznicu.
V prípade, že liekom je vo vode rozpustný kalcitonín lososa s vysokou molekulovou hmotnosťou, potom jeho množstvo v plazme králikov, ktorým sa sprejovaním aplikoval na nosnú sliznicu farmaceutický prípravok, ktorého osmotický tlak je 10 mOsm (kompozícia č. 23), je značne vyššie ako pri králikoch, ktorým sa sprejovaním aplikoval farmaceutický prípravok, ktorý má skoro izotonický osmotický tlak 340 mOsm (kompozícia č. 25) alebo farmaceutický prípravok, ktorého osmotický tlak je 4 000 mOsm (kompozícia č. 26). Ako je ukázané v tabuľke č. 5, biologická dostupnosť sa zvýšila 13 až 19-krát. Dokonca v prípade farmaceutických prípravkov, ktoré majú nízky osmotický tlak, bolo ich množstvo v plazme skoro rovnaké ako v prípade farmaceutických prípravkov, ktoré majú izotonický alebo vysoký osmotický tlak, pokiaľ neobsahuje vo vode nerozpustnú alebo vo vode málo rozpustnú látku (kompozícia č. 27 až 28). Tieto výsledky ukazujú, že účinok osmotického tlaku farmaceutického prípravku, ktorý je izotonický alebo má nižšiu priepustnosť vo vode málo rozpustnej látky do krvi, je značne zrejmý iba keď zahrnuje vo vode nerozpustnú alebo vo vode málo rozpustnú látku, čím sa demonštruje účinok vodnej farmaceutickej kompozície podľa vynálezu vhodnej na aplikáciu na sliznicu.
S ohľadom na výsledky pri porovnaní absorpcie fluoresceínu v príklade 1 a porovnávacieho príkladu 1, vzťah medzi osmotickým tlakom a biologickou dostupnosťou je zobrazený na obrázku č. 1.
S ohľadom na výsledky pri porovnaní absorpcie 5-karboxy-fluoresceínu v príklade 2 a porovnávacieho príkladu 2, vzťah medzi osmotickým tlakom a biologickou dostupnosťou je zobrazený na obrázku č. 2. Tak
SK 286101 Β6 tiež s ohľadom na výsledky pri porovnaní absorpcie kalcitonínu lososa v príklade 3 a porovnávacieho príkladu 3, vzťah medzi osmotickým tlakom a biologickou dostupnosťou je zobrazený na obrázku č. 3. Je zrejmé, že pri ľubovoľnom z liekov biologická dostupnosť rastie s klesajúcim osmotickým tlakom a že vo vode nerozpustná alebo vo vode málo rozpustná látka reprezentovaná kryštalickou celulózou-karmelózou sodíka jc nutná, aby sa získala vysoká biologická dostupnosť.
Na obrázku č. 4 je fotografia, ktorá znázorňuje rozšírenie kompozície v prípade, že kompozícia podľa vynálezu má osmotický tlak 10 mOsm a 290 mOsm (je izotonická), keď sa pridá do fyziologického roztoku, ktorý má rovnaký osmotický tlak ako hlien na sliznici (tak môže simulovať mukus). Obrázok ukazuje, že kompozície podľa vynálezu si zachovávajú svoj nízky osmotický tlak, zatiaľ čo izotonické kompozície ľahko tvoria disperzie.
Príklad 4
Pripravili sa kompozície fluoresceínu č. 29 až 33 vhodné na aplikáciu na sliznicu, ktoré obsahujú komponenty opísané v nasledujúcej tabuľke č. 7. V prípade každého farmaceutického prípravku sa meral tlak s použitím mikroosmometra model 3MO z firmy Advance Instruments, Inc. Výsledok je uvedený v tabuľke č. 7. Biologická dostupnosť (B. A.) kompozície č. 29 až 33 sa stanovila spôsobom opísaným v pracovnom príklade č. 1 a je taktiež uvedená v tabuľke č. 7. 120 minút potom sa nechali králiky vykrvácať a nosná dutina sa premyla 500 ml 4 mM roztoku NaOH vo vode. Potom sa stanovila pomocou HPLC koncentrácia fluoresceínu v premývacom roztoku. Množstvo fluoresceínu v premývacom roztoku vzhľadom na aplikované množstvo sa vypočítalo ako zostatkový pomer v nosnej dutine. Priemerný zostatkový pomer v nosnej dutine v prípade troch králikov je uvedený v tabuľke č. 7.
Tabuľka č. 7
| Kompozícia č. | Kompozícia | Osmotický tlak (mOsm) | Zostatkový pomer v nosnej dutine (%) | B. A. (%) |
| 29 | Fluoroscein: 0,1 % (hmotn.) Karbazochrom: 0,1 % (hmotn.) Kryštalická celulóza-karmelóza sodíka 1,7 % (hmotn.) Polysorbát 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) | 5 | 49 | 30 |
| 30 | Fluoresceín: 0,1 % (hmotn.) Karbazochrom: 0,1 % (hmotn.) Kryštalická celulóza-karmelóza sodíka: 1,7 % (hmotn.) Polysorbát 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) Chlorid sodný: 0,008 % (hmotn.) | 30 | 32 | 22 |
| 31 | Fluoroscein: 0,1 % (hmotn.) Karbozochrom: 0,1 % (hmotn.) Kryštalická celulóza-karmelóza sodíka: 1,7 % (hmotn.) Polysorbát 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) Chlorid sodný: 0,2 % (hmotn.) | 72 | 10 | 10 |
| 32 | Fluoresceín: 0,1 % (hmotn.) Karbazochrom: 0,1 % (hmotn.) Kryštalická celulóza-karmelóza sodíka: 1,7 % (hmotn.) Polysorbát 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) Chlorid sodný: 0,4 % (hmotn.) | 128 | 9 | 7 |
| 33 | Fluoresceín: 0,1 % (hmotn.) Karbazochrom: 0,1 % (hmotn.) Kryštalická celulóza-karmelóza sodíka: 1,7 % (hmotn.) Polysorbát 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) | 7 | 51 | 28 |
Porovnávací príklad č. 4
Pripravili sa kompozície fluoresceínu č. 34 až 38 vhodné na aplikáciu na sliznicu obsahujúce komponenty opísané v nasledujúcej tabuľke č. 8. V prípade každého farmaceutického prípravku sa meral osmotický tlak s použitím mikroosmometra model 3MO od firmy Advance Instrments, Inc. Výsledok je uvedený v tabuľke č.
4. Biologická dostupnosť (B. A.) kompozícií č. 34 až 38 sa stanovila spôsobom opísaným v pracovnom príklade č. 4 a taktiež sa uvádza v tabuľke č. 8.
Tabuľka č. 8
| Kompozícia č. | Kompozícia | Osmotický tlak (mOsm) | Zostakový pomer v nosnej dutine (%) | B. A. (%) |
| 34 | Fluoresceín: 0,1 % (hmotn.) Kryštalická celulóza-karmelóza sodíka: 1,7 % (hmotn.) Polysorbát 80:0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) | 5 | 23 | 63 |
| 35 | Fluoresceín: 0,1% (hmotn.) Kryštalická celulóza-karmelóza sodíka: 1,7 % (hmotn.) Polysorbát 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) Chlorid sodný:0,008 % (hmotn.) | 30 | 15 | 47 |
| 36 | Fluorecein: 0,1 % (hmotn.) Kryštalická celulóza-karmelóza sodíka: 1,7 % (hmotn.) Polysorbát 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) Chlorid sodný: 0,2 % (hmotn.) | 128 | 5 | 16 |
| 37 | Fluoresceín: 0,1 % (hmotn.) Kryštalická celulóza-karmelóza sodíka: 1,7 % (hmotn.) Polysorbát 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) Chlorid sodný: 0,4 % (hmotn.) | 128 | 4 | 13 |
Zostatkový pomer v nosnej dutine a retentivita sliznice modelového lieku fluoresceinu je dvakrát až trikrát vyššia v príkladoch uvedeného vynálezu (kompozície č. 29 až 33), ktoré obsahujú hemostatické činidlo (karbozochrom alebo kyselinu tranexamovú), ako v porovnávacích príkladoch (kompozície č. 34 až 37), kde kompozície neobsahujú žiadne hemostatické činidlo. Obzvlášť v prípade, že osmotický tlak je tak nízky ako 5 mOsm (kompozícia č. 33), potom zostatkový pomer v nosnej dutine je veľmi vysoký, približne 50 %. Výsledok ukazuje, že liečivo prestupujúce do krvi, keď sa aplikuje spolu s hemostatickým činidlom, zostáva po jednej aplikácii na sliznici bez toho, aby prešiel do krvi.
To naznačuje, že uvedený vynález nie je možné použiť v prípade liečiv, ktorých účinnosť závisí od množstva liečiva a od času zadržania na lokálnej sliznici, čo môže mať vedľajšie účinky.
Ďalej sa ukázalo, že množstvo zostávajúce na sliznici je vyššie v prípade farmaceutických prípravkov, ktoré majú nízky osmotický tlak, čo znamená, že množstvo, ktoré sa dostalo do krvi, je vyššie. To naznačuje, že použiteľnosť vynálezu je väčšia v prípade farmaceutických prípravkov, ktoré majú nízky osmotický tlak.
Priemyselná využiteľnosť
Prvý predmet vynálezu poskytuje kompozíciu vhodnú na aplikáciu na sliznicu, ktorá má účinnú a vysokú priepustnosť liečiva sliznicou do krvi. Použitím takejto kompozície podľa vynálezu v prípade aplikácie na sliznicu, pôsobí rovnako alebo lepšie ako bežné kompozície. Rovnaké účinky je možné dosiahnuť pri menších dávkach alebo menšej frekvencii aplikácie vzhľadom na bežné metódy. To môže viesť k obmedzeniu vedľajších účinkov.
Druhý predmet vynálezu poskytuje kompozíciu vhodnú na aplikáciu na sliznicu, ktorá má účinnú a vysokú priepustnosť do krvi a retentivitu sliznice. Pri použití takejto kompozície podľa vynálezu pri aplikácii na sliznicu pôsobí rovnako alebo lepšie ako bežné kompozície. Rovnaké účinky je možné dokonca dosiahnuť pri menších dávkach alebo pri menšej frekvencii aplikácie vzhľadom na bežné metódy. To môže viesť k obmedzeniu vedľajších účinkov.
Vynález je výhodné použiť vzhľadom na jeho terapeutické a ekonomické účinky v prípade terapie formou liečiv, ktoré sa aplikujú na sliznicu.
Claims (21)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Vodná farmaceutická kompozícia vhodná na aplikáciu na sliznicu, vyznačujúca sa tým, že obsahuje jednu alebo viac vo vode nerozpustných a/alebo vo vode málo rozpustných látok a jedno alebo viac liečiv a majúca osmotický tlak 150 mOsm alebo menší.
- 2. Vodná farmaceutická kompozícia vhodná na aplikáciu na sliznicu, vyznačujúca sa tým, že obsahuje jedno alebo viac hemostatických činidiel, jednu alebo viac vo vode nerozpustných a/alebo vo vode málo rozpustných látok a jedno alebo viac liečiv a majúca osmotický tlak 150 mOsm alebo menší.
- 3. Farmaceutická kompozícia vhodná na aplikáciu na sliznicu podľa nároku 1 alebo 2, júca sa tým, že osmotický tlak je 128 mOsm alebo menší.
- 4. Farmaceutická kompozícia vhodná na aplikáciu na sliznicu podľa nároku 1 júca sa tým, že osmotický tlak je 60 mOsm alebo menší.
- 5. Farmaceutická kompozícia vhodná na aplikáciu na sliznicu podľa nároku 1 júca sa tým, že osmotický tlak je 30 mOsm alebo menší.
- 6. Farmaceutická kompozícia vhodná na aplikáciu na sliznicu podľa nároku 1 júca sa tým, že osmotický tlak je 10 mOsm alebo menší.
- 7. Farmaceutická kompozícia vhodná na aplikáciu na sliznicu podľa ktoréhokoľvek z vyznačujúca sa tým, že ďalej obsahuje činidlo, ktoré riadi osmotický tlak.
- 8. Farmaceutická kompozícia vhodná na aplikáciu na sliznicu podľa nároku 7, vyznačujúc tým, že činidlom riadiacim osmotický tlak je soľ.
- 9. Farmaceutická kompozícia vhodná na aplikáciu na sliznicu podľa nároku 8, vyznačujúc tým, že činidlom riadiacim osmotický tlak je chlorid sodný.
- 10. Farmaceutická kompozícia vhodná na aplikáciu na sliznicu podľa nároku 7, vyznačujú sa tým, že činidlom riadiacim osmotický tlak j e vo vode rozpustný cukor.
- 11. Farmaceutická kompozícia vhodná na aplikáciu na sliznicu podľa nároku 10, vyznačujú sa tým, že činidlom riadiacim osmotický tlak je glukóza.
- 12. Farmaceutická kompozícia vhodná na aplikáciu na sliznicu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11, vyznačujúca sa tým, že vo vode nerozpustná a/alebo vo vode málo rozpustná látka je celulóza.alebo 2, alebo 2, alebo 2, vyzn vyzn nárokov až 6,
- 13. Farmaceutická kompozícia vhodná na aplikáciu na sliznicu podľa nároku 12, vyznačujúca sa tým, že celulóza je kryštalická celulóza.
- 14. Farmaceutická kompozícia vhodná na aplikáciu na sliznicu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11, vyznačujúca sa tým, že jedna alebo viac vo vode nerozpustných a/alebo vo vode málo rozpustných látok sú prítomné ako tuhé častice vo vodnom médiu.
- 15. Farmaceutická kompozícia vhodná na aplikáciu na sliznicu podľa nároku lažll, vyznačujúca sa tým, že jedna alebo viac vo vode nerozpustných a/alebo vo vode málo rozpustných látok sú rozptýlené ako tuhé častice vo vodnom médiu.
- 16. Farmaceutická kompozícia vhodná na aplikáciu na sliznicu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 15, vyznačujúca sa tým, že ďalej obsahuje vo vode rozpustnú polymému látku.
- 17. Farmaceutická kompozícia vhodná na aplikáciu na sliznicu podľa nároku 16, vyznačujúca sa tým, že vo vode rozpustný polymér je jeden alebo viac polymérov vybraných zo skupiny pozostávajúcej z kyseliny algínovej, polyetylénglykolu, glycerínu, polyoxyetylén-polyoxypropylénglykolu, propylénglykolu, pektínu, nízkeho metoxypektínu, guarového polysacharidu, arabskej gumy, karagénu, metylcelulózy, karboxymctylcelulózy, karboxymetylcelulózy sodnej, xantánovej gumy, hydroxypropylcelulózy a hydroxypropylmetycelulózy.
- 18. Farmaceutická kompozícia vhodná na aplikáciu na sliznicu podľa nároku 17, a tým, že vo vode rozpustný polymér je karboxymetylcelulóza sodná.
- 19. Farmaceutická kompozícia vhodná na aplikáciu na sliznicu podľa nároku 17, a tým, že vo vode rozpustný polymér je xantánová guma.
- 20. Farmaceutická kompozícia vhodná na aplikáciu na sliznicu podľa nároku 17, a tým, že vo vode rozpustný polymér je hydroxypropylmetylcelulóza.
- 21. Farmaceutická kompozícia vhodná na aplikáciu na sliznicu podľa nároku 16, vyzn čujú
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11088798 | 1998-04-21 | ||
| JP11088898 | 1998-04-21 | ||
| PCT/JP1999/002126 WO1999053899A1 (fr) | 1998-04-21 | 1999-04-21 | Compositions medicinales a appliquer sur la muqueuse |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK182399A3 SK182399A3 (en) | 2000-07-11 |
| SK286101B6 true SK286101B6 (sk) | 2008-03-05 |
Family
ID=26450407
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1823-99A SK286101B6 (sk) | 1998-04-21 | 1999-04-21 | Vodná farmaceutická kompozícia vhodná na aplikáciu na sliznicu |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6939559B1 (sk) |
| EP (1) | EP0998916B1 (sk) |
| JP (2) | JP5142420B2 (sk) |
| KR (1) | KR100686901B1 (sk) |
| CN (1) | CN1304052C (sk) |
| AT (1) | ATE336986T1 (sk) |
| AU (1) | AU757772B2 (sk) |
| BG (1) | BG64919B1 (sk) |
| BR (1) | BRPI9906372B8 (sk) |
| CA (1) | CA2294457C (sk) |
| CY (1) | CY1105771T1 (sk) |
| CZ (1) | CZ298466B6 (sk) |
| DE (1) | DE69932905T2 (sk) |
| DK (1) | DK0998916T3 (sk) |
| EA (1) | EA002967B1 (sk) |
| EE (1) | EE05072B1 (sk) |
| ES (1) | ES2272064T3 (sk) |
| GE (1) | GEP20022669B (sk) |
| GT (2) | GT199900180AA (sk) |
| HR (1) | HRP990402C1 (sk) |
| HU (1) | HU226712B1 (sk) |
| ID (1) | ID24818A (sk) |
| IL (1) | IL133614A (sk) |
| IS (1) | IS2453B (sk) |
| NO (1) | NO328270B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ501950A (sk) |
| PL (1) | PL197875B1 (sk) |
| PT (1) | PT998916E (sk) |
| RS (1) | RS49764B (sk) |
| SI (1) | SI0998916T1 (sk) |
| SK (1) | SK286101B6 (sk) |
| TR (1) | TR199903193T1 (sk) |
| TW (1) | TWI243687B (sk) |
| UA (1) | UA77640C2 (sk) |
| WO (1) | WO1999053899A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA997727B (sk) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6261836B1 (en) * | 1996-10-01 | 2001-07-17 | Geron Corporation | Telomerase |
| AR026073A1 (es) | 1999-10-20 | 2002-12-26 | Nycomed Gmbh | Composicion farmaceutica acuosa que contiene ciclesonida |
| AR026072A1 (es) | 1999-10-20 | 2002-12-26 | Nycomed Gmbh | Composicion farmaceutica que contiene ciclesonida para aplicacion a la mucosa |
| WO2004019955A1 (en) * | 2002-08-30 | 2004-03-11 | Altana Pharma Ag | The use of the combination of ciclesonide and antihistamines for the treatment of allergic rhinitis |
| AU2003289011A1 (en) * | 2002-12-10 | 2004-06-30 | Showa Yakuhin Kako Co., Ltd. | Composition for topical anesthesia |
| DE60323138D1 (de) * | 2002-12-12 | 2008-10-02 | Nycomed Gmbh | Kombinationsarzneimittel aus r,r-formoterol und ciclesonide |
| US20050025825A1 (en) | 2003-07-31 | 2005-02-03 | Xanodyne Pharmacal, Inc. | Tranexamic acid formulations with reduced adverse effects |
| EP1670482B2 (en) * | 2003-09-16 | 2022-06-29 | Covis Pharma B.V. | Use of ciclesonide for the treatment of respiratory diseases |
| PE20050941A1 (es) * | 2003-12-16 | 2005-11-08 | Nycomed Gmbh | Suspensiones acuosas de ciclesonida para nebulizacion |
| JP4128521B2 (ja) * | 2003-12-19 | 2008-07-30 | 信越化学工業株式会社 | ゲル状シート及びその製造方法 |
| US20050244495A1 (en) | 2004-03-04 | 2005-11-03 | Xanodyne Pharmaceuticals, Inc. | Tranexamic acid formulations |
| US20090215898A1 (en) | 2004-03-04 | 2009-08-27 | Xanodyne Pharmaceuticals, Inc. | Tranexamic acid formulations |
| US7947739B2 (en) | 2004-03-04 | 2011-05-24 | Ferring B.V. | Tranexamic acid formulations |
| US8022106B2 (en) | 2004-03-04 | 2011-09-20 | Ferring B.V. | Tranexamic acid formulations |
| US20070134165A1 (en) * | 2004-04-20 | 2007-06-14 | Altana Pharma Ag | Use of Ciclesonide for the Treatment of Respiratory Disease in a Smoking Patient |
| DE602005015506D1 (de) * | 2004-04-28 | 2009-09-03 | Shinetsu Chemical Co | Filmzubereitung und Verfahren zu deren Herstelllung |
| US20070231396A1 (en) * | 2006-03-29 | 2007-10-04 | Ray Charles D | Medication spray formulation |
| CA2717984C (en) * | 2008-03-14 | 2013-11-26 | Cephalon, Inc. | Enhanced transmucosal composition and dosage form |
| ES2657686T3 (es) | 2009-06-24 | 2018-03-06 | Lipoid Gmbh | Composición para aplicaciones cosméticas, farmacéuticas o dietéticas |
| WO2011135585A2 (en) | 2010-04-28 | 2011-11-03 | Cadila Healthcare Limited | Aqueous pharmaceutical solution of ciclesonide |
| EP2624823A4 (en) | 2010-09-23 | 2016-08-03 | Inflammagen | ADMINISTRATION OF SERINE PROTEASE INHIBITORS IN STOMACH |
| EA027317B1 (ru) | 2011-01-05 | 2017-07-31 | Михаэль Чириков | Гипотоническая водная композиция с пониженным содержанием хлора и с или без фосфолипидов |
| ES2375784B1 (es) | 2011-12-22 | 2013-01-24 | Laboratorios Kin S.A. | Gel de ácido tranexámico |
| KR102397379B1 (ko) | 2014-03-25 | 2022-05-13 | 리딩 바이오사이언시즈, 인크. | 자가소화의 치료용의 조성물 |
| CN104473864B (zh) * | 2014-11-25 | 2017-02-22 | 陈长潭 | 一种卡络磺钠半固体制剂及其制备方法 |
| MX2018005363A (es) | 2015-10-30 | 2018-09-05 | Teijin Pharma Ltd | Composicion farmaceutica destinada para administrarse a la mucosa nasal. |
| US11666532B2 (en) | 2018-01-19 | 2023-06-06 | Hyloris Developments Sa | Tranexamic acid oral solution |
| EP4218822A1 (en) * | 2020-09-25 | 2023-08-02 | Astellas Pharma Inc. | Pharmaceutical composition for otic administration |
| EP4062919A1 (de) | 2021-03-24 | 2022-09-28 | Prenatal International GmbH | Eine oder mehrere zusammensetzungen auf basis des menschlichen fruchtwassers zur anwendung in einem verfahren zur enteralen ernährung, zur enteralen ernährungsergänzung und/oder zur behandlung und/oder versorgung von kapillararmen schichten |
Family Cites Families (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4271143A (en) | 1978-01-25 | 1981-06-02 | Alcon Laboratories, Inc. | Sustained release ophthalmic drug dosage |
| CH657779A5 (de) * | 1982-10-05 | 1986-09-30 | Sandoz Ag | Galenische zusammensetzungen enthaltend calcitonin. |
| AU572815B2 (en) | 1982-12-29 | 1988-05-19 | Armour Pharmaceutical Company | Pharmaceutical calcitonin compositions for intranasal application |
| JPS59163313A (ja) | 1983-03-09 | 1984-09-14 | Teijin Ltd | 経鼻投与用ペプチドホルモン類組成物 |
| GB8514090D0 (en) | 1985-06-04 | 1985-07-10 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
| JPS6034925A (ja) * | 1983-08-04 | 1985-02-22 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | ２−ヒドロキシイソフタルアルデヒド類の製造法 |
| JPH0830004B2 (ja) | 1983-11-14 | 1996-03-27 | コロンビア ラボラトリーズ インコーポレイテッド | 生物接着性組成物およびそれにより治療する方法 |
| JPS60123426A (ja) * | 1983-12-07 | 1985-07-02 | Eisai Co Ltd | 経鼻投与用セクレチン製剤 |
| JPS60224616A (ja) | 1984-04-24 | 1985-11-09 | Teijin Ltd | 経鼻投与用組成物 |
| NZ222907A (en) | 1986-12-16 | 1990-08-28 | Novo Industri As | Preparation for intranasal administration containing a phospholipid absorption enhancing system |
| US5179079A (en) | 1986-12-16 | 1993-01-12 | Novo Nordisk A/S | Nasal formulation and intranasal administration therewith |
| MY102411A (en) | 1986-12-23 | 1992-06-17 | Ciba Geigy Ag | Nasal solutions |
| JPS63303031A (ja) | 1987-05-30 | 1988-12-09 | Nippon Piston Ring Co Ltd | コンプレッサ用ベ−ン |
| JPS63303931A (ja) * | 1987-06-05 | 1988-12-12 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 経鼻投与用成長ホルモン放出活性物質製剤 |
| PT88490B (pt) * | 1987-09-14 | 1992-11-30 | Novo Nordisk As | Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas para libertacao nao-enterica trans-mucosa contendo monossacaridos ou oligossacaridos |
| US5188826A (en) | 1988-02-08 | 1993-02-23 | Insite Vision Incorporated | Topical ophthalmic suspensions |
| US5192535A (en) | 1988-02-08 | 1993-03-09 | Insite Vision Incorporated | Ophthalmic suspensions |
| US5776493A (en) | 1989-07-14 | 1998-07-07 | Alza Corporation | Oral osmotic device for delivery of nystatin with hydrogel driving member |
| DK0431719T3 (da) | 1989-10-31 | 1995-02-27 | Columbia Lab Inc | Vaginalt vævsbefugtende præparat |
| US5147654A (en) | 1990-07-23 | 1992-09-15 | Alza Corporation | Oral osmotic device for delivering nicotine |
| JPH078806B2 (ja) * | 1990-08-16 | 1995-02-01 | 旭化成工業株式会社 | カルシトニン類含有経鼻投与用乳剤 |
| GB9102579D0 (en) | 1991-01-24 | 1991-03-27 | Glaxo Group Ltd | Compositions |
| GB9103824D0 (en) | 1991-02-23 | 1991-04-10 | Fisons Ag | Formulation |
| WO1992020343A1 (en) | 1991-04-03 | 1992-11-26 | Gunderson Medical Foundation, Ltd. | Suppression of thromboxane levels by percutaneous administration of aspirin |
| US5200195A (en) | 1991-12-06 | 1993-04-06 | Alza Corporation | Process for improving dosage form delivery kinetics |
| CZ284045B6 (cs) * | 1991-12-27 | 1998-07-15 | Merck And Co., Inc. | Zařízení k řízenému uvolňování léčiva v disperzní formě a způsob výroby tohoto zařízení |
| CN1075081A (zh) * | 1992-02-01 | 1993-08-11 | 解放军陆军第44医院 | 复方胶体麻醉剂的配制方法 |
| GB9202519D0 (en) * | 1992-02-06 | 1992-03-25 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| JP3047948B2 (ja) | 1992-12-07 | 2000-06-05 | 株式会社ツムラ | ペプチド類経鼻投与用組成物 |
| US5340572A (en) | 1993-02-08 | 1994-08-23 | Insite Vision Incorporated | Alkaline ophthalmic suspensions |
| US5409703A (en) | 1993-06-24 | 1995-04-25 | Carrington Laboratories, Inc. | Dried hydrogel from hydrophilic-hygroscopic polymer |
| JP3781792B2 (ja) | 1993-12-27 | 2006-05-31 | 千寿製薬株式会社 | ジフルプレドナート含有点眼用懸濁液剤 |
| JPH07188059A (ja) * | 1993-12-28 | 1995-07-25 | Rohto Pharmaceut Co Ltd | 歯周病治療剤 |
| RU2102979C1 (ru) | 1994-07-18 | 1998-01-27 | Панкрушева Татьяна Александровна | Средство для лечения гнойно-воспалительных процессов кожи и слизистых оболочек различной этиологии |
| WO1997001337A1 (en) | 1995-06-29 | 1997-01-16 | Mcneil-Ppc, Inc. | The combination of topical nasal antihistamines and topical nasal steroids |
| JP3098401B2 (ja) | 1995-07-12 | 2000-10-16 | 株式会社エルティーティー研究所 | 経鼻投与用製剤 |
| JP2791317B2 (ja) | 1995-12-26 | 1998-08-27 | 株式会社三和化学研究所 | 多層フィルム製剤 |
| CN1155368C (zh) | 1996-02-27 | 2004-06-30 | 帝人株式会社 | 鼻腔给药的粉剂组合物 |
| JPH09253220A (ja) | 1996-03-26 | 1997-09-30 | Kaajiopeeshingu Res Lab:Kk | 生体内に植え込み可能なリード |
| US5976573A (en) * | 1996-07-03 | 1999-11-02 | Rorer Pharmaceutical Products Inc. | Aqueous-based pharmaceutical composition |
| RU2111829C1 (ru) | 1996-10-09 | 1998-05-27 | Буркин Сергей Павлович | Способ непрерывного получения тонкой металлической полосы и машина для его осуществления |
| US5955097A (en) | 1996-10-18 | 1999-09-21 | Virotex Corporation | Pharmaceutical preparation applicable to mucosal surfaces and body tissues |
| TW503113B (en) | 1997-01-16 | 2002-09-21 | Senju Pharma Co | Aqueous suspension for nasal administration |
| JP4009355B2 (ja) | 1997-10-02 | 2007-11-14 | 村樫石灰工業株式会社 | 芝草地に発生するコケ・藻類の防除用組成物及び防除方法 |
-
1999
- 1999-04-20 TW TW088106305A patent/TWI243687B/zh active
- 1999-04-21 AT AT99917086T patent/ATE336986T1/de active
- 1999-04-21 DE DE69932905T patent/DE69932905T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-21 US US09/446,276 patent/US6939559B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-21 JP JP55279399A patent/JP5142420B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-21 CZ CZ0460499A patent/CZ298466B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-04-21 EP EP99917086A patent/EP0998916B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-21 CA CA002294457A patent/CA2294457C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-21 SK SK1823-99A patent/SK286101B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-04-21 ID IDW991640A patent/ID24818A/id unknown
- 1999-04-21 WO PCT/JP1999/002126 patent/WO1999053899A1/ja active IP Right Grant
- 1999-04-21 CN CNB998008850A patent/CN1304052C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-21 EA EA200000060A patent/EA002967B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-04-21 PT PT99917086T patent/PT998916E/pt unknown
- 1999-04-21 AU AU35343/99A patent/AU757772B2/en not_active Expired
- 1999-04-21 BR BRPI9906372A patent/BRPI9906372B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-04-21 ES ES99917086T patent/ES2272064T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-21 DK DK99917086T patent/DK0998916T3/da active
- 1999-04-21 HU HU0002512A patent/HU226712B1/hu unknown
- 1999-04-21 GE GEAP19995184A patent/GEP20022669B/en unknown
- 1999-04-21 NZ NZ501950A patent/NZ501950A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-04-21 EE EEP199900589A patent/EE05072B1/xx unknown
- 1999-04-21 SI SI9930931T patent/SI0998916T1/sl unknown
- 1999-04-21 TR TR1999/03193T patent/TR199903193T1/xx unknown
- 1999-04-21 KR KR1019997012103A patent/KR100686901B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-04-21 PL PL337534A patent/PL197875B1/pl unknown
- 1999-04-21 UA UA2000010301A patent/UA77640C2/uk unknown
- 1999-09-21 IL IL13361499A patent/IL133614A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-10-19 GT GT199900180AK patent/GT199900180AA/es unknown
- 1999-10-19 GT GT199900180A patent/GT199900180A/es unknown
- 1999-10-20 RS YUP-544/99A patent/RS49764B/sr unknown
- 1999-12-15 BG BG104020A patent/BG64919B1/bg unknown
- 1999-12-17 ZA ZA9907727A patent/ZA997727B/xx unknown
- 1999-12-20 IS IS5312A patent/IS2453B/is unknown
- 1999-12-20 NO NO19996323A patent/NO328270B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-12-22 HR HR990402A patent/HRP990402C1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-07-24 US US10/201,303 patent/US7235247B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-12-25 JP JP2003430651A patent/JP2004099624A/ja active Pending
-
2005
- 2005-04-11 US US11/102,760 patent/US20050181054A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-11-10 CY CY20061101626T patent/CY1105771T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK286101B6 (sk) | Vodná farmaceutická kompozícia vhodná na aplikáciu na sliznicu | |
| US6767901B1 (en) | Ciclesonide contained pharmaceutical composition for application to mucosa | |
| MXPA99011639A (en) | Medicinal compositions for application to mucosa |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20190421 |