ES2272064T3 - Composiciones medicinales para aplicar en la mucosa. - Google Patents
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Abstract
Unas composiciones medicinales para aplicación sobre la mucosa que han de utilizarse en terapia medicamentosa, caracterizado porque comprende medicamentos, sustancias hidrosolubles y/o fuertemente hidrosoluble y un medio acuoso y que tienen una presión osmótica inferior a 290 mOsm. Estas composiciones son superiores a las convencionales en la migración de la mucosa en sangre. Las composiciones medicinales a aplicar sobre la mucosa que contienen composiciones hemostáticas y las convencionales en la osmosis en la mucosa y la retención en su interior.
Description
Composiciones medicinales para aplicar en la
mucosa.
La presente invención se refiere a una
composición farmacéutica para aplicar en la mucosa para usar en
farmacoterapia, que comprende una sustancia insoluble en agua y/o
poco soluble en agua, un medicamento y un medio acuoso, y que tiene
una presión osmótica de 150 mOsm o menos.
De forma más específica, la presente invención
se refiere a una composición farmacéutica para aplicar en la
mucosa, que comprende una sustancia insoluble en agua y/o poco
soluble en agua, un medicamento y un medio acuoso, y que tiene una
presión osmótica de 150 mOsm o menos, que es superior a las
composiciones farmacéuticas convencionales para aplicar en la
mucosa debido a la eficacia y permeabilidad altas de la mucosa a la
sangre.
La presente invención se refiere a una
composición farmacéutica para aplicar en la mucosa que comprende un
agente hemostático y un medicamento. De forma más específica, la
presente invención se refiere a una composición farmacéutica para
aplicar en la mucosa, en la que se ha mezclado un medicamento con un
agente hemostático, y que es superior frente a composiciones
farmacéuticas convencionales para aplicar en la mucosa debido a la
alta permeabilidad y retención en la mucosa.
La aplicación en la mucosa como un método de
farmacoterapia se ha reconocido como un medio útil de medicación
por razones tales como que (1) permite la aplicación directa en la
zona afectada para enfermedades de zonas locales tales como la
mucosa nasal, mucosa oral y mucosa vaginal, (2) se pueden esperar
sus efectos inmediatos para enfermedades sistémicas tal como en el
caso de un pulverizador nasal para la mucosa nasal y un supositorio
para la mucosa rectal, y (3) su aplicación es fácil comparada con la
inyección, representado por un fármaco oral dirigido a la mucosa
intestinal, y similares. Por ejemplo, las preparaciones
farmacéuticas para aplicar en la mucosa ya están disponibles en el
comercio con el motivo (1) del tratamiento de la rinitis alérgica,
en el caso de pulverizadores nasales, y con el motivo (2) de aliviar
el dolor, en el caso de supositorios.
Como preparaciones farmacéuticas para
enfermedades locales de la mucosa Saunders et al. (documento
WO 92-14473), por ejemplo, proporcionan una
preparación en suspensión que contiene tipredano como fármaco
principal como preparación farmacéutica para el tratamiento de la
rinitis alérgica. También, Helzner (documento WO
97-01337) proporciona una preparación farmacéutica
que comprende un fármaco antihistamínico, un esteroide y agua como
preparación farmacéutica para el tratamiento de la rinitis alérgica.
Además, como preparación farmacéutica para las enfermedades locales
de la mucosa, Kim et al. (documento WO
98-00178) proporcionan una preparación en
suspensión que tiene una propiedad tixotrópica como preparación
farmacéutica para aplicar en la mucosa nasal. Suzuki et al.
(Publicación de Patente Japonesa examinada (Kokoku) nº 60
(1985)-34925) también proporcionan una preparación
farmacéutica de liberación sostenida para administrar en la cavidad
nasal que permite el suministro eficaz del fármaco con una
concentración suficiente para obtener un efecto terapéutico.
Como preparaciones farmacéuticas para
enfermedades sistémicas, se han proporcionado diferentes métodos que
potencian la absorción de fármacos a través de la mucosa. Nagata
et al. (Publicación de Patente Japonesa no examinada (Kokai)
nº 63 (1988)-303931), por ejemplo, proporcionan un
método para aplicar en la cavidad nasal un factor de liberación de
la hormona del crecimiento en forma de líquido que tiene una
relación de presiones osmóticas de 1 (una presión osmótica de 290
mOsm) o menor, como método para permitir la absorción rápida y
eficaz de un factor de liberación de la hormona del crecimiento a
través de la mucosa nasal a la circulación sanguínea. Además,
Ohwaki et al. (Publicación de Patente Japonesa no examinada
(Kokai) nº 60 (1985)-123426) proporcionan un método
para aplicar en la cavidad nasal una solución de secretina que tiene
una relación de presiones osmóticas de 1 a 5 (una presión osmótica
de 290-1450 mOsm) y un pH de 2 a 5, como método para
permitir la absorción rápida de secretina a través de la mucosa
nasal a la circulación sanguínea. Además, Awatsu et al. (Pharm.
Res. Vol. 10, nº 9, 1372-1377, 1993)
proporcionan un método para aplicar en la mucosa nasal una solución
farmacéutica a la que se ha añadido
polioxietilen-9-lauril-éter como
potenciador de la absorción, como método para permitir la absorción
eficaz de un factor estimulador de las colonias de granulocitos a
través de la mucosa nasal a la circulación
sanguínea.
sanguínea.
Sin embargo, cuando se administran estas
preparaciones farmacéuticas en la mucosa, se puede producir goteo
de líquido, o las preparaciones farmacéuticas son excretadas
rápidamente fuera del tejido de la mucosa debido a una función de
aclaramiento mucociliar, etc. antes de ser transportadas o permeadas
de forma adecuada al tejido de la mucosa. Debido a esto, no se
puede realizar el transporte de una cantidad adecuada de fármaco a
la sangre cuando se intenta la administración sistémica a través del
transporte a la circulación sanguínea. Además, todavía hay que
lograr el método de usar un potenciador de la absorción, porque el
potenciador de la absorción tiene el problema de la irrigación de
la mucosa nasal. Por otra parte, cuando se intenta la administración
local por retención del fármaco en el tejido de la mucosa, no se
puede retener una cantidad adecuada del fármaco en el tejido.
Además, incluso si se ha resuelto el problema de la retención, la
permeación en el tejido de la mucosa no es adecuada.
Por lo tanto, es muy necesario desarrollar una
preparación farmacéutica para aplicar en la mucosa, que permita el
transporte de una cantidad adecuada del fármaco a través de la
mucosa a la circulación sanguínea después de la aplicación en la
mucosa. Alternativamente, es muy necesario desarrollar una
preparación farmacéutica para aplicar en la mucosa que permita el
transporte y la retención en el tejido de la mucosa de una cantidad
adecuada del fármaco cuando se aplica en la mucosa.
Por lo tanto, el primer objetivo de la presente
invención es proporcionar una composición farmacéutica para aplicar
en la mucosa, que tenga eficacia y permeabilidad altas a través de
la mucosa a la sangre, cuando se aplica en la mucosa.
El segundo objetivo de la presente invención es
proporcionar una composición farmacéutica para aplicar en la
mucosa, que tenga eficacia y permeabilidad altas en la mucosa y
capacidad de retención en la mucosa cuando se aplica en la
mucosa.
Después de estudios detenidos para lograr el
primer objetivo anterior, los autores de la presente invención han
encontrado que se puede proporcionar una preparación farmacéutica
para aplicar en la mucosa que es superior frente a la composición
líquida convencional debido a la eficacia y permeabilidad altas a
través de la mucosa a la sangre, formulando un fármaco que contiene
una sustancia insoluble en agua y/o poco soluble en agua y que
tiene una presión osmótica de 150 mOsm o menos, y así han alcanzado
la presente invención.
Se describe una absorción potenciada de un
fármaco a través de la mucosa controlando la presión osmótica de
una preparación farmacéutica en una patente de Ohwaki, y Awazu et
al. lo han descrito en una publicación (Pharm. Res. Vol.
10, nº 9, 1372-1377, 1993). Sin embargo, estos
fenómenos sólo se observan en preparaciones en solución acuosa que
no contienen una sustancia insoluble en agua y/o poco soluble en
agua, y por lo tanto, son esencialmente diferentes de la
preparación farmacéutica de la presente invención en la que la
inclusión de una sustancia insoluble en agua y/o poco soluble en
agua es esencial. Además, en la patente de Osada se ha mostrado que
la absorción a través de la mucosa nasal de rata del factor de
liberación de la hormona del crecimiento es mayor cuando la
preparación tiene una relación de presiones osmóticas de 1 (presión
osmótica de 290 mOsm) o menos, y en la patente de Ohwaski es mayor
cuando la secretina tiene una relación de presiones osmóticas de 1
(presión osmótica de 290 mOsm) o mayor, y en la patente de Awazu la
absorción del factor estimulador de las colonias de granulocitos es
mayor cuando la preparación tiene una presión osmótica de 285 mOsm
en lugar de 174 mOsm. Estas observaciones sugieren que no es fácil
pensar en la presente invención que permite una absorción
potenciada independientemente del tipo de fármaco usado. En estas
preparaciones en solución acuosa el grado de potenciación de la
absorción por control de la presión osmótica es como mucho
aproximadamente 3 veces comparado con las preparaciones
farmacéuticas isotónicas, y por lo tanto el grado de 10 a 20 veces
de la presente invención es sorprendente.
Las Solicitudes de Patente de Saunders
(documento WO 92-14473) y Helzner (documento WO
97-01337) descritas antes, describen preparaciones
farmacéuticas que contienen una sustancia insoluble en agua y/o poco
soluble en agua. Sin embargo, la Solicitud de Patente de Saunders
(documento WO 92-14473) no describe la presión
osmótica de las preparaciones farmacéuticas en general en su
reivindicación, y en la memoria descriptiva describe solamente que
se prefiere la isotonicidad, y la Solicitud de Patente de Halzner no
describe la presión osmótica de las preparaciones farmacéuticas en
general, y en la memoria descriptiva solamente describe que se
prefiere la adición de un agente isotónico. Por lo tanto, a partir
de estas patentes no se puede esperar una potenciación drástica de
la absorción a presiones osmóticas bajas.
Por lo tanto, es sorprendente que el efecto de
potenciación de la absorción de fármaco a través de la mucosa sea
drástico cuando coexiste una sustancia insoluble en agua o poco
soluble en agua. Es decir, aunque hay publicaciones en las que se
observa el efecto de la presión osmótica baja en algunas
preparaciones en solución acuosa, se ha encontrado
sorprendentemente que el efecto se puede observar añadiendo una
sustancia insoluble en agua o poco soluble en agua, y el efecto no
depende del tipo de fármaco usado.
Así, en el primer aspecto, la presente invención
proporciona una composición farmacéutica acuosa para aplicar en la
mucosa que comprende una o más sustancias insolubles en agua y/o
sustancias poco solubles en agua y uno o más medicamentos, y que
tiene una presión osmótica de 150 mOsm o menos. La composición es
una composición farmacéutica para aplicar en la mucosa que es
superior frente a las composiciones farmacéuticas convencionales
para aplicar en la mucosa, debido a la notable eficacia y alta
permeabilidad de la mucosa a la sangre.
Después de detenidos estudios para lograr el
segundo objetivo anterior, los autores de la presente invención han
encontrado que formulando una preparación farmacéutica en la que se
ha añadido un agente hemostático a una preparación farmacéutica que
contiene un medicamento, se puede proporcionar una composición
farmacéutica para aplicar en la mucosa que tiene eficacia y
permeabilidad altas y capacidad de retención en la mucosa, y de
esta forma han alcanzado la presente invención.
Por lo tanto, en el segundo aspecto, la presente
invención proporciona una composición farmacéutica para aplicar en
la mucosa que comprende uno o más agentes hemostáticos y uno o más
medicamentos, y de forma más específica, una composición
farmacéutica acuosa para aplicar en la mucosa que comprende uno o
más agentes hemostáticos, una o más sustancias insolubles en agua
y/o sustancias poco solubles en agua y uno o más medicamentos, y que
tiene una presión osmótica de 150 mOsm o menos. La composición es
una composición farmacéutica para aplicar en la mucosa, que es
superior frente a las composiciones farmacéuticas convencionales
para aplicar en la mucosa, debido a la notable eficacia y
permeabilidad alta y capacidad de retención en la mucosa.
La Figura 1 es una representación gráfica que
muestra la relación entre la presión osmótica y la biodisponibilidad
en el resultado que compara la capacidad de absorción de
fluoresceína en el Ejemplo de trabajo 1 y el Ejemplo comparativo
1.
La Figura 2 es una representación gráfica que
muestra la relación entre la presión osmótica y la biodisponibilidad
en el resultado que compara la capacidad de absorción de
5-carboxi-fluoresceína en el Ejemplo
de trabajo 2 y el Ejemplo comparativo 2.
La Figura 3 es una representación gráfica que
muestra la relación entre la presión osmótica y la biodisponibilidad
en el resultado que compara la capacidad de absorción de
calcitonina de salmón en el Ejemplo de trabajo 3 y el Ejemplo
comparativo 3.
La Figura 4 es una fotografía que muestra la
expansión de la composición cuando se añaden la composición de la
presente invención que tiene una presión osmótica de 10 mOsm (A) o
una composición que tiene una presión osmótica de 290 mOsm (presión
isotónica) a una solución salina fisiológica que tiene la misma
presión osmótica que el moco (por lo tanto simulando el moco) en la
mucosa.
Como medicamento de la presente invención se
puede aplicar cualquier agente incluyendo, por ejemplo, uno para
hipnóticos sedantes, uno para fármacos antiansiedad, uno para
anticonvulsionantes, uno para antipiréticos analgésicos, uno para
anestésicos locales, uno para antiespasmódicos, uno para
estimulantes cardiacos, uno para diuréticos, uno para
vasoconstrictores, uno para vasodilatadores, uno para
broncodilatadores, uno para fármacos para úlcera péptica, uno para
analgésicos, uno para preparaciones hormonales, uno para antídotos,
uno para vacunas, uno para antibióticos, uno para agentes
quimioterapéuticos, uno para fármacos antiParkinson, uno para
psiconeuróticos, uno para relajantes musculares, uno para fármacos
antiarritmia, uno para fármacos antihipertensivos, uno para
fármacos hipolipidémicos, uno para estimulantes respiratorios, uno
para expectorantes, uno para antiflatulentos, uno para vitaminas,
uno para fármacos antialérgicos, y similares. Entre ellos se
prefieren los agentes relativamente liposolubles, y los ejemplos
específicos incluyen vitaminas liposolubles, esteroides y
prostaglandinas. Entre los agentes muy solubles en agua, se
prefieren los que tienen un alto peso molecular, y los ejemplos
específicos incluyen proteínas y
péptidos.
péptidos.
Entre los agentes que desarrollan efectos
beneficiosos cuando están presentes en la mucosa se incluyen, por
ejemplo, fármacos antialérgicos tales como tranilast, amlexanox,
repirinast, ibudilast, tazanolast, pemirolast, oxatomida,
hidrocloruro de azelastina, terfenadina, astemizol, cromoglicato
sódico, fumarato de ketotifeno, fumarato de emedastina,
hidrocloruro de epinastina, mequitazina, tosilato de suplatast,
ozagrel, seratorodast, pranlukast, inhibidores de la
5-lipooxigenasa, y antagonistas del activador de
plaquetas; esteroides para la rinitis y el asma tales como
dipropionato de beclometasona, propionato de fluticasona,
flunisolida y mometasona; vacunas tales como la vacuna para
influenza HA, y agentes para terapia genética tales como genes
antisentido, ribozimas y vectores.
En el primer aspecto de la presente invención,
la sustancia insoluble en agua y/o poco soluble en agua es un
componente esencial, y en el segundo aspecto de la presente
invención, la composición preferiblemente contiene una sustancia
insoluble en agua y/o poco soluble en agua. Dicha sustancia
insoluble en agua y/o poco soluble en agua puede ser cualquier
sustancia, y los ejemplos preferidos incluyen celulosas y más
preferiblemente celulosas
cristalinas.
cristalinas.
La concentración de la sustancia insoluble en
agua y/o poco soluble en agua, que está presente en forma de
partículas sólidas en un medio acuoso en el primer aspecto de la
presente invención, preferiblemente es 0,1% en p/p o mayor respecto
a la cantidad total de la preparación, y más preferiblemente de 1% a
10% en p/p. La concentración de la sustancia insoluble en agua y/o
poco soluble en agua que está presente en forma de partículas
sólidas en un medio acuoso en el segundo aspecto de la presente
invención preferiblemente es 0,1% en p/p o mayor respecto a la
cantidad total de preparación, y más preferiblemente de 1% a 10% en
p/p.
En cualquiera de los aspectos de la presente
invención, preferiblemente la sustancia insoluble en agua o poco
soluble en agua que está presente en forma de partículas sólidas en
un medio acuoso se dispersa homogéneamente en el medio acuoso.
En cualquiera de los aspectos de la presente
invención, preferiblemente se añade además un polímero soluble en
agua a la composición. Se pueden mencionar de forma específica,
ácido algínico, propilenglicol, polietilenglicol, glicerina,
polioxietilen-polioxipropilenglicol, pectina,
pectina con bajo contenido de metoxilos, goma guar, goma arábiga,
carragenano, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, goma de
xantano, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, y
similares, y preferiblemente se pueden mencionar la
carboximetilcelulosa sódica, la goma de xantano y la
hidroxipropilcelulosa. El plioxietilenpolioxipropilenglicol anterior
es una serie de polímeros en los que el óxido de etileno se ha
polimerizado por adición al polipropilenglicol obtenido por
polimerización de óxido de propileno, y se clasifican en diferentes
tipos que se diferencian en el grado medio de polimerización del
óxido de propileno y óxido de etileno, con cualquier tipo que se
pueda usar en la presente invención. Además, como combinaciones
preferidas de polímeros solubles en agua y sustancia insoluble en
agua y/o poco soluble en agua se pueden mencionar la celulosa
cristalina-carmelosa sódica que es una mezcla de
carboximetilcelulosa sódica y celulosa cristalina. Preferiblemente
la concentración de estos polímeros solubles en agua, cuando se
añaden, es de 1% en p/p a 30% en p/p respecto a la sustancia
insoluble en agua y/o poco soluble en agua.
Un requisito esencial en el primer aspecto de la
presente invención es que la presión osmótica de la preparación
farmacéutica sea 150 mOsm o menos, y preferiblemente que sea 128
mOsm o menos, más preferiblemente 60 mOsm o menor, más
preferiblemente 30 mOsm o menor, y más preferiblemente 10 mOsm o
menor. En el segundo aspecto de la presente invención no se
requiere el control de la presión osmótica, pero preferiblemente es
menor que la presión osmótica del moco en la mucosa del sitio de
administración objetivo, y específicamente es 150 mOsm o menos,
preferiblemente 128 mOsm o menor, más preferiblemente 60 mOsm o
menor, más preferiblemente 30 mOsm o menor, y más preferiblemente
10 mOsm o menor.
En la presente invención, no se requiere en
particular la adición de una sustancia para controlar la presión
osmótica (agente controlador de la presión osmótica), pero cuando se
añade se puede usar cualquier sustancia. Los ejemplos específicos
incluyen sales tales como cloruro de sodio y azúcares solubles en
agua tales como glucosa, y entre ellos se prefieren las sales tales
como el cloruro de sodio.
El agente hemostático para usar en el segundo
aspecto de la presente invención puede ser cualquier agente, y los
ejemplos específicos incluyen el ácido tranexámico, ácido
epsilon-aminocaproico, carbazocromo, sulfonato de
carbazocromo, carbazocromo-sulfonato sódico,
fitonadiona, etamsilato, oleato de monoetanolamina, trombina,
hemocoaglasa, mesilato de
adrenocromo-monoaminoguanidina, y similares. Cuando
se añade el polímero soluble en agua anterior, el agente
hemostático o el medicamento preferiblemente es muy liposoluble, y
los ejemplos específicos incluyen carbazocromo, sulfonato de
carbazocromo, y carbazocromo-sulfonato sódico como
agente hemostático, y vitaminas liposolubles, esteroides y
prostaglandinas como medicamento. Como medicamento muy soluble en
agua, se prefiere un compuesto de alto peso molecular y los ejemplos
específicos incluyen proteínas y péptidos.
En la presente invención se puede añadir un
tensioactivo conocido, y los ejemplos específicos incluyen
polisorbato 80, monoestearato de glicerina, estearato de polioxilo,
lauromacrogol, oleato de sorbitán, ésteres de ácido graso y
sacarosa, y similares. Entre ellos se prefiere el polisorbato
80.
La cantidad de medicamento para usar en la
presente invención es una cantidad terapéuticamente eficaz y se
puede determinar dependiendo del tipo de fármaco administrado, el
tipo y grado de la enfermedad, la edad y el peso del paciente, y
similares. Normalmente es de la misma cantidad a 20 veces la
cantidad de cada fármaco que se usan habitualmente para inyección,
más preferiblemente de la misma cantidad a 10 veces como mucho.
La concentración de medicamento de la presente
invención preferiblemente es de 0,01% en p/p a 1% en p/p respecto a
la cantidad total de la preparación farmacéutica, y más
preferiblemente de 0,05% en p/p a 0,5% en p/p.
Con el fin de mejorar las propiedades físicas,
aspectos u olores de la composición de la presente invención, se
puede añadir un antiséptico conocido, un agente controlador del pH,
un conservante, un tampón, un colorante, un corrector del olor, y
similares, según se desee. Por ejemplo, se pueden mencionar el
cloruro de benzalconio como antiséptico, ácido clorhídrico como
agente controlador del pH, ácido ascórbico como conservante, ácido
cítrico y sus sales como tampón, Rojo nº 2 como colorante, mentol
como corrector del olor.
La mucosa a la que se aplica la presente
invención puede ser cualquier mucosa. Los ejemplos específicos
incluyen la mucosa intestinal, mucosa gástrica, mucosa nasal,
mucosa traqueal/bronquial/pulmonar, mucosa de la cavidad oral,
mucosa rectal, mucosa vaginal, y similares, y la mucosa nasal es la
más preferida.
La composición de la presente invención se puede
formular en una forma de dosificación adecuada para administrar
como una preparación farmacéutica. Puede contener una forma de
dosificación indirecta tal como una formulación oral para
administrar en la mucosa gástrica e intestinal, pero la composición
de la presente invención se administra preferiblemente directamente
en la mucosa, y más preferiblemente tiene una forma de dosificación
que se puede pulverizar como una neblina. En este caso, la
composición de la presente invención se puede cargar en una cápsula
gástrica o entérica, por ejemplo, y la composición se expone en el
sitio de la mucosa deseada. Como otra forma de dosificación, cuando
se administra en la mucosa rectal, la presente invención se puede
cargar en una cápsula en una forma de dosificación unitaria, que se
administra como un supositorio. Cuando se administra en la mucosa
oral, mucosa nasal o mucosa vaginal, la composición de la presente
invención se puede cargar en un envase de tipo pulverizador, del
cual se pulveriza una cantidad fija en la cantidad oral, nariz o
vagina. Cuando se administra en la mucosa
traqueal/bronquial/pulmonar, la presente invención se puede cargar
en un envase de tipo inhalador, el cual se inhala en la tráquea,
bronquio o pulmón.
Ahora se explicará la presente invención
haciendo referencia a los siguientes Ejemplos.
La fluoresceína y la
carboxi-fluoresceína usadas en la presente invención
son sustancias que se usan en general como fármacos modelo de
fármaco liposoluble de bajo peso molecular y de fármaco soluble en
agua de bajo peso molecular, respectivamente. Como ejemplo de
fármaco soluble en agua de alto peso molecular, se usó la
calcitonina de salmón. La fluoresceína se obtuvo de Wako Pure
Chemicals, la 5-carboxi-fluoresceína
era de Molecular Probes, la calcitonina de salmón era de Bachem, la
celulosa cristalina-carmelosa de sodio era
RC-591NF Aviel® fabricado por Asahi Chemical
Industry, Co., Ltd., el polisorbato 80 era de Wako Pure Chemicals,
el cloruro de benzalconio era de Nakalai Tesque, la glucosa era de
Wako Pure Chemicals, el cloruro de sodio era de Wako Pure Chemicals,
la carboximetilcelulosa de sodio era de Wako Pure Chemicals, el
carbazocromo era de Wako Pure Chemicals, el ácido tranexámico era
de Wako Pure Chemicals.
Se prepararon las composiciones de fluoresceína
nº 1 a 10 para aplicar a la mucosa, que comprendían los componentes
descritos en la siguiente Tabla 1. Para cada preparación
farmacéutica se midió la presión osmótica usando el
micro-osmómetro modelo 3MO de Advance Instruments,
Inc. El resultado se muestra en la Tabla 1.
Se pulverizaron 100 \mul de cada una de las
composiciones 1 a 10 para aplicación en la mucosa nasal, en la
cavidad nasal unilateral de conejos (machos blancos japoneses que
pesaban 3 kg) usando un dispositivo para suspensión disponible en
el comercio. A los 5, 10, 15, 30, 60 y 120 minutos después de la
administración, se cogieron 0,5 ml de sangre de la vena de la oreja
y se determinó el nivel de fluoresceína en el plasma por HPLC. A
partir de la curva de tiempo-concentración hasta 120
minutos después de la pulverización, se determinó el
AUC_{0-120 min} y se calculó la biodisponibilidad
(B.D.) para la inyección intravenosa. Los valores medios de los
tres conejos se muestran en la
Tabla 1.
Tabla 1.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Ejemplo comparativo
1
Se prepararon las composiciones de fluoresceína
nº 11 a 16 para aplicar en la mucosa, que comprendían los
componentes descritos en la siguiente Tabla 2. Para cada preparación
farmacéutica se midió la presión osmótica usando el
micro-osmómetro modelo 3MO de Advance Instruments,
Inc. El resultado se muestra en la Tabla 2. En la Tabla 2 también
se muestra la biodisponibilidad (B.D.) de las composiciones 11 a 16
determinada por el método descrito en el Ejemplo de trabajo 1.
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Se prepararon las composiciones de
5-carboxi-fluoresceína nº 17 a 18
para aplicar en la mucosa, que comprendían los componentes
descritos en la siguiente Tabla 3. Para cada preparación
farmacéutica se midió la presión osmótica usando el
micro-osmómetro modelo 3MO de Advance Instruments,
Inc. El resultado se muestra en la Tabla 3. En la Tabla 3 también
se muestra la biodisponibilidad (B.D.) de las composiciones 17 a 18
determinada por el método descrito en el Ejemplo de trabajo 1.
Ejemplo comparativo
2
Se prepararon las composiciones de
5-carboxi-fluoresceína nº 19 a 22
para aplicar en la mucosa, que comprendían los componentes
descritos en la siguiente Tabla 4. Para cada preparación
farmacéutica se midió la presión osmótica usando el
micro-osmómetro modelo 3MO de Advance Instruments,
Inc. El resultado se muestra en la Tabla 4. En la Tabla 4 también
se muestra la biodisponibilidad (B.D.) de las composiciones 19 a 22
determinada por el método descrito en el Ejemplo de trabajo 1.
Se prepararon las composiciones de calcitonina
de salmón nº 23 a 24 para aplicar en la mucosa, que comprendían los
componentes descritos en la siguiente Tabla 5. Para cada preparación
farmacéutica se midió la presión osmótica usando el
micro-osmómetro modelo 3MO de Advance Instruments,
Inc. El resultado se muestra en la Tabla 5. En la Tabla 5 también
se muestra la biodisponibilidad (B.D.) de las composiciones 23 a 24
determinada por el método descrito en el Ejemplo de trabajo 1.
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Ejemplo comparativo
3
Se prepararon las composiciones de calcitonina
de salmón nº 25 a 28 para aplicar en la mucosa, que comprendían los
componentes descritos en la siguiente Tabla 6. Para cada preparación
farmacéutica se midió la presión osmótica usando el
micro-osmómetro modelo 3MO de Advance Instruments,
Inc. El resultado se muestra en la Tabla 6. En la Tabla 6 también
se muestra la biodisponibilidad (B.D.) de las composiciones 25 a 28
determinada por el método descrito en el Ejemplo de trabajo 1.
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Cuando el fármaco modelo es una sustancia
liposoluble de bajo peso molecular, la fluoresceína, los niveles de
fluoresceína en el plasma en conejos a los que se pulverizó con una
preparación farmacéutica que tenía una presión osmótica baja de 5
mOsm (Composición nº 1) en la mucosa nasal eran notablemente mayores
que los de los conejos a los que se pulverizó con una preparación
farmacéutica que tenía una presión osmótica casi isotónica de 340
mOsm (Composiciones n^{os} 11 y 12) o con una preparación
farmacéutica que tenía una presión osmótica alta de 4000 mOsm
(Composición nº 13), y como se muestra en la Tabla 1, la
biodisponibilidad aumenta de 8 a 15 veces. La biodisponibilidad
disminuye con la presión osmótica mayor, y a 30 mOsm (Composición nº
2) es tres cuartos la de 5 mOsm (Composición nº 1) y con una mayor
de 72 mOsm (Composición nº 13) disminuye en gran medida. Incluso a
128 mOsm (Composición nº 4) presenta una biodisponibilidad de
aproximadamente dos veces mayor que la de la preparación
farmacéutica 290 mOsm o mayor (Composiciones n^{os} 11 a 13).
También se ha mostrado que incluso cuando es isotónica a presión
osmótica baja, las sales tales como el cloruro de sodio
(Composiciones n^{os} 2 a 4) tienen mayor biodisponibilidad que
las sales solubles en agua tales como la glucosa (Composiciones
n^{os} 5 a 7). Además, indica que hasta aproximadamente 1,5%,
cuanto mayor es la concentración de las sustancias insolubles en
agua o poco solubles en agua, mayor es la biodisponibilidad
(comparación entre las Composiciones n^{os} 8 y 9 y la Composición
nº 1). Incluso para las preparaciones farmacéuticas que tienen una
presión osmótica baja, los niveles en el plasma eran casi iguales a
los de las preparaciones farmacéuticas que son isotónicas o tienen
presión osmótica alta cuando no contienen las sustancias insolubles
en agua o poco solubles en agua (Composiciones n^{os} 14 a 16).
Estos resultados indican que el efecto de la presión osmótica de la
preparación farmacéutica que es isotónica o de presión osmótica
inferior en la permeabilidad de la sustancia poco soluble en agua
de la mucosa a la sangre se manifiesta notablemente sólo cuando se
incluye una sustancia insoluble en agua o poco soluble en agua, y
por lo tanto se demostró el efecto de la composición farmacéutica
acuosa de la presente invención para aplicar en la mucosa.
Cuando el fármaco modelo es una sustancia
soluble en agua de bajo peso molecular, la
5-carboxi-fluoresceína, los niveles
en el plasma de
5-carboxi-fluoresceína en conejos a
los que se pulverizó con una preparación farmacéutica que tenía una
presión osmótica baja de 6 mOsm (Composición nº 17) en la mucosa
nasal, eran notablemente más altos que los de los conejos a los que
se pulverizó con una preparación farmacéutica que tenía una presión
osmótica casi isotónica de 340 mOsm (Composición nº 19), o con una
preparación farmacéutica que tenía una presión osmótica alta de
4000 mOsm (Composición nº 20), y como se muestra en la Tabla 3, la
biodisponibilidad aumenta en 17 veces. Además, incluso para las
preparaciones farmacéuticas que tenían una presión osmótica baja,
los niveles en el plasma eran casi iguales a los de las
preparaciones farmacéuticas que eran isotónicas o tenían presión
osmótica alta cuando no contenían una sustancia insoluble en agua o
poco soluble en agua (Composiciones n^{os} 21 a 22).
Estos resultados indican que el efecto de la
presión osmótica de la preparación farmacéutica que es isotónica o
de presión osmótica inferior, en la permeabilidad de la sustancia
poco soluble en agua en la mucosa a la sangre se manifiesta
notablemente sólo cuando se incluye una sustancia insoluble en agua
o poco soluble en agua, y de esta forma se demostró el efecto de la
composición farmacéutica acuosa de la presente invención para
aplicar a la mucosa.
Cuando el fármaco es una calcitonina de salmón
de alto peso molecular soluble en agua, los niveles en el plasma de
calcitonina de salmón en conejos a los que se pulverizó con una
preparación farmacéutica que tenía una presión osmótica baja de 10
mOsm (Composición nº 23) en la mucosa nasal eran notablemente
mayores que los de los conejos a los que se pulverizó con una
preparación farmacéutica que tenía una presión osmótica casi
isotónica de 340 mOsm (Composición nº 25), o con una preparación
farmacéutica que tenía una presión osmótica alta de 4000 mOsm
(Composición nº 26), y como se muestra en la Tabla 5 la
biodisponibilidad aumenta de 13 a 19 veces.
Incluso para las preparaciones farmacéuticas que
tienen una presión osmótica baja, los niveles en el plasma eran
casi iguales a los de las preparaciones farmacéuticas que eran
isotónicas o con presión osmótica alta cuando no contenían una
sustancia insoluble en agua o poco soluble en agua (Composiciones
n^{os} 27 y 28).
Estos resultados indican que el efecto de la
presión osmótica de la preparación farmacéutica que es isotónica o
de menor presión osmótica en la permeabilidad de la sustancia poco
soluble en agua en la mucosa a la sangre se manifiesta notablemente
sólo cuando se incluye una sustancia insoluble en agua o poco
soluble en agua, y de esta forma se demostró el efecto de la
composición farmacéutica acuosa de la presente invención para
aplicar en la mucosa.
En relación con el resultado que compara la
capacidad de absorción de la fluoresceína en el Ejemplo 1 y el
Ejemplo comparativo 1, en la Figura 1 se muestra la relación entre
la presión osmótica y la biodisponibilidad. También, con respecto
al resultado que compara la capacidad de absorción de la
5-carboxi-fluoresceína en el
Ejemplo 2 y el Ejemplo comparativo 2, en la Figura 2 se muestra la
relación entre la presión osmótica y la biodisponibilidad. También,
en relación con el resultado que compara la capacidad de absorción
de calcitonina de salmón en el Ejemplo 3 y el Ejemplo comparativo
3, en la Figura 3 se muestra la relación entre la presión osmótica
y la biodisponibilidad. Es evidente que en cualquiera de los
fármacos la biodisponibilidad aumenta con la disminución de la
presión osmótica, y que es necesaria una sustancia insoluble en agua
y/o poco soluble en agua representada por la celulosa
cristalina-carmelosa de sodio para obtener una
biodisponibilidad alta.
La Figura 4 es una fotografía que muestra la
expansión de la composición cuando se añadieron la composición de
la presente invención que tenía una presión osmótica de 10 mOsm y
una composición comparativa que tenía una presión osmótica de 290
mOsm (isotónica) a la solución salina fisiológica que tenía la misma
presión osmótica que el moco de la mucosa (es decir, simulando el
moco). La figura muestra que la composición de la presente
invención que tiene una presión osmótica baja permanece en el sitio
de adición, mientras que las composiciones isotónicas se dispersan
fácilmente.
Se prepararon las composiciones de fluoresceína
n^{os} 29 a 33 para aplicar en la mucosa que comprendían los
componentes descritos en la siguiente Tabla 7. Para cada preparación
farmacéutica se midió la presión osmótica usando el
micro-osmómetro modelo 3MO de Advance Instruments,
Inc. El resultado se muestra en la Tabla 7. En la Tabla 7 también
se muestra la biodisponibilidad (B.D.) de las composiciones n^{os}
29 a 33 determinada por el método descrito en el Ejemplo de trabajo
1. 120 minutos después de esto se extrajo sangre de los conejos, la
cavidad nasal se lavó con 500 ml de solución de NaOH 4 mM en agua, y
después se determinó la concentración de fluoresceína en la
solución de lavado por HPLC. Se calculó la cantidad de fluoresceína
en la solución de lavado respecto a la cantidad administrada como
la proporción residual en la cavidad nasal, y en la Tabla 7 se
muestra la proporción residual media en la cavidad nasal para tres
conejos.
Ejemplo comparativo
4
Se prepararon las composiciones de fluoresceína
n^{os} 34 a 38 para aplicar en la mucosa que comprendían los
componentes descritos en la siguiente Tabla 8. Para cada preparación
farmacéutica se midió la presión osmótica usando el
micro-osmómetro modelo 3MO de Advance Instruments,
Inc. En la Tabla 8 también se muestra la biodisponibilidad (B.D.) y
la proporción residual en la cavidad nasal de las composiciones
n^{os} 34 a 38 determinados por el método descrito en el Ejemplo
de trabajo 4.
La proporción residual en la cavidad nasal y la
retención en la mucosa nasal del fármaco modelo fluoresceína son de
2 a 3 veces mayores en los Ejemplos de la presente invención
(Composiciones n^{os} 29 a 33) que contienen un agente
hemostático (carbazocromo o ácido tranexámico) que en los Ejemplos
comparativos (Composiciones n^{os} 34 a 37) que no contienen
agente hemostático. En particular, cuando la presión osmótica es tan
baja como 5 mOsm (Composición nº 29) o 7 mOsm (Composición nº 33)
la proporción residual en la cavidad nasal es muy alta,
aproximadamente 50%. El resultado indica que un fármaco que permea a
la sangre después de una sola administración del fármaco, permanece
en la mucosa sin permear a la sangre cuando se coadministra con un
agente hemostático, y por lo tanto se ha mostrado la utilidad de la
presente invención para los fármacos cuya eficacia depende de la
cantidad de fármaco y del tiempo de retención en la mucosa local que
puede llevar a efectos secundarios. Además, se ha mostrado que la
cantidad que permanece en la mucosa es mayor para las preparaciones
farmacéuticas que tienen presión osmótica baja para las cuales la
cantidad permeada a la sangre es mayor, y por lo tanto la utilidad
de la presente invención se hace incluso mayor cuando la preparación
farmacéutica tiene una presión osmótica baja.
Por lo tanto, el primer aspecto de la presente
invención proporciona una composición para aplicar en la mucosa que
tiene eficacia y permeabilidad altas del fármaco a través de la
mucosa a la sangre. Usando dicha composición de la presente
invención para aplicar en la mucosa, se pueden obtener efectos
iguales o mayores que los obtenidos con las composiciones
convencionales, incluso con dosis más pequeñas o frecuencias de
administración menores que los métodos convencionales. Esto puede
conducir a la reducción de los efectos secundarios.
El segundo aspecto de la presente invención
proporciona una composición para aplicar en la mucosa que tiene
eficacia y permeabilidad alta a la sangre y retención en la mucosa.
Usando dicha composición de la presente invención para aplicar en
la mucosa, se pueden obtener efectos iguales o mayores que los
obtenidos con las composiciones convencionales incluso con dosis
más pequeñas o frecuencias de administración menores que los
métodos convencionales. Esto puede conducir a la reducción de los
efectos secundarios.
Así pues, la presente invención es
extremadamente útil en términos de efectos terapéuticos y económicos
para farmacoterapias que usan la aplicación en la mucosa.
Claims (32)
1. Una composición farmacéutica acuosa para
aplicar en la mucosa, que comprende una o más sustancias insolubles
en agua y/o poco solubles en agua, y uno o más medicamentos, y que
tiene una presión osmótica de menos de 150 mOsm o menor.
2. Una composición farmacéutica acuosa para
aplicar en la mucosa, que comprende uno o más agentes hemostáticos,
una o más sustancias insolubles en agua y/o poco solubles en agua, y
uno o más medicamentos, y que tiene una presión osmótica de 150
mOsm o menor.
3. La composición farmacéutica para aplicar en
la mucosa de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en la que dicha
presión osmótica es 128 mOsm o menor.
4. La composición farmacéutica para aplicar en
la mucosa de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en la que dicha
presión osmótica es 60 mOsm o menor.
5. La composición farmacéutica para aplicar en
la mucosa de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en la que dicha
presión osmótica es 30 mOsm o menor.
6. La composición farmacéutica para aplicar en
la mucosa de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en la que dicha
presión osmótica es 10 mOsm o menor.
7. La composición farmacéutica para aplicar en
la mucosa de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6,
que además comprende un agente controlador de la presión
osmótica.
8. La composición farmacéutica para aplicar en
la mucosa de acuerdo con la reivindicación 7, en la que dicho
agente controlador de la presión osmótica es una sal.
9. La composición farmacéutica para aplicar en
la mucosa de acuerdo con la reivindicación 8, en la que dicho
agente controlador de la presión osmótica es cloruro de sodio.
10. La composición farmacéutica para aplicar en
la mucosa de acuerdo con la reivindicación 7, en la que dicho
agente controlador de la presión osmótica es un azúcar soluble en
agua.
11. La composición farmacéutica para aplicar en
la mucosa de acuerdo con la reivindicación 10, en la que dicho
agente controlador de la presión osmótica es la glucosa.
12. La composición farmacéutica para aplicar en
la mucosa de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11,
en la que dicha sustancia insoluble en agua y/o poco soluble en agua
es una celulosa.
13. La composición farmacéutica para aplicar en
la mucosa de acuerdo con la reivindicación 12, en la que dicha
celulosa es celulosa cristalina.
14. La composición farmacéutica para aplicar en
la mucosa de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11,
en la que dichas una o más sustancias insolubles en agua y/o poco
solubles en agua están presentes en forma de partículas sólidas en
un medio acuoso.
15. La composición farmacéutica para aplicar en
la mucosa de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11,
en la que dichas una o más sustancias insolubles en agua y/o poco
solubles en agua están dispersas en forma de partículas sólidas en
un medio acuoso.
16. La composición farmacéutica para aplicar en
la mucosa de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15,
que además comprende una sustancia polímera soluble en agua.
17. La composición farmacéutica para aplicar en
la mucosa de acuerdo con la reivindicación 16, en la que dicho
polímero soluble en agua es uno o más seleccionados del grupo que
consiste en ácido algínico, polietilenglicol, glicerina,
polioxietilenpolioxipropilenglicol, propilenglicol, pectina, pectina
con bajo contenido de metoxilos, goma guar, goma arábiga,
carragenano, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio,
hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa.
18. La composición farmacéutica para aplicar en
la mucosa de acuerdo con la reivindicación 17, en la que dicho
polímero soluble en agua es carboximetilcelulosa de sodio.
19. La composición farmacéutica para aplicar en
la mucosa de acuerdo con la reivindicación 17, en la que dicho
polímero soluble en agua es goma de xantano.
\newpage
20. La composición farmacéutica para aplicar en
la mucosa de acuerdo con la reivindicación 17, en la que dicho
polímero soluble en agua es hidroxipropilmetilcelulosa.
21. La composición farmacéutica para aplicar en
la mucosa de acuerdo con la reivindicación 16, en la que la
combinación de dicha sustancia insoluble en agua y el polímero
soluble en agua es celulosa cristalina y carmelosa de sodio.
22. La composición farmacéutica para aplicar en
la mucosa de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21,
que además comprende un tensioactivo.
23. La composición farmacéutica para aplicar en
la mucosa de acuerdo con la reivindicación 22, en la que dicho
tensioactivo es polisorbato 80.
24. La composición farmacéutica para aplicar en
la mucosa de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23,
en la que dicho medicamento es un medicamento soluble en agua.
25. La composición farmacéutica para aplicar en
la mucosa de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23,
en la que dicho medicamento es un medicamento liposoluble.
26. La composición farmacéutica para aplicar en
la mucosa de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25,
en la que dicha mucosa es la mucosa nasal.
27. La composición farmacéutica para aplicar en
la mucosa de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 26,
en la que dicho agente hemostático es uno o más seleccionados del
grupo que consiste en ácido traxenámico, ácido
epsilonaminocaproico, carbazocromo,
carbazocromo-sulfonato,
carbazocromo-sulfonato sódico, fitonadiona,
etamsilato, oleato de monoetanolamina, trombina, hemocoaglasa, y
mesilato de adrenocromo-monoaminoguanidina.
28. La composición farmacéutica para aplicar en
la mucosa de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 27,
en la que el otro agente distinto de dicho agente hemostático es uno
o más agentes seleccionados del grupo que consiste en un agente
antialérgico, un agente antihistamínico, un agente anticolinérgico,
un esteroide, una vacuna y una sustancia para terapia génica, y la
mucosa es la mucosa nasal.
29. La composición farmacéutica para aplicar en
la mucosa nasal de acuerdo con la reivindicación 28, en la que el
otro agente distinto de dicho agente hemostático es un
esteroide.
30. La composición farmacéutica para aplicar en
la mucosa de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6,
en la que la concentración de la sustancia insoluble en agua y/o
poco soluble en agua es 1% en p/p a 10% en p/p respecto a la
cantidad total de la composición farmacéutica y la concentración del
medicamento es 0,01% en p/p a 1% en p/p respecto a la cantidad
total de la composición farmacéutica.
31. La composición farmacéutica para aplicar en
la mucosa de acuerdo con la reivindicación 30, en la que la
concentración del medicamento es 0,01% en p/p a 0,5% en p/p respecto
a la cantidad total de la composición farmacéutica.
32. La composición farmacéutica para aplicar en
la mucosa de acuerdo con la reivindicación 30, en la que la
concentración del medicamento es 0,05% en p/p a 0,5% en p/p respecto
a la cantidad total de la composición farmacéutica.
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