CZ460499A3 - Vodná farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznici - Google Patents
Vodná farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznici Download PDFInfo
- Publication number
- CZ460499A3 CZ460499A3 CZ19994604A CZ460499A CZ460499A3 CZ 460499 A3 CZ460499 A3 CZ 460499A3 CZ 19994604 A CZ19994604 A CZ 19994604A CZ 460499 A CZ460499 A CZ 460499A CZ 460499 A3 CZ460499 A3 CZ 460499A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- application
- pharmaceutical composition
- mucosa
- water
- osmotic pressure
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 82
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 title description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 108
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 claims abstract description 95
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 claims abstract description 92
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 52
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 51
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 41
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 41
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 41
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 41
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical group [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 34
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 19
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 18
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 18
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 16
- 229940030225 antihemorrhagics Drugs 0.000 claims description 14
- 239000002874 hemostatic agent Substances 0.000 claims description 14
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 claims description 14
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- XSXCZNVKFKNLPR-SDQBBNPISA-N carbazochrome Chemical compound NC(=O)N/N=C/1C(=O)C=C2N(C)CC(O)C2=C\1 XSXCZNVKFKNLPR-SDQBBNPISA-N 0.000 claims description 9
- 229960002631 carbazochrome Drugs 0.000 claims description 9
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 9
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 9
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 9
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 claims description 9
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 8
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 5
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- GYDJEQRTZSCIOI-LJGSYFOKSA-N tranexamic acid Chemical compound NC[C@H]1CC[C@H](C(O)=O)CC1 GYDJEQRTZSCIOI-LJGSYFOKSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000401 tranexamic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 4
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 4
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 claims description 3
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 claims description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydroxypentanal Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 244000007835 Cyamopsis tetragonoloba Species 0.000 claims description 2
- HBGOLJKPSFNJSD-UHFFFAOYSA-N Etamsylate Chemical compound CC[NH2+]CC.OC1=CC=C(O)C(S([O-])(=O)=O)=C1 HBGOLJKPSFNJSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 2
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 claims description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 claims description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 claims description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004817 etamsylate Drugs 0.000 claims description 2
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 claims description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001814 pectin Substances 0.000 claims description 2
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 claims description 2
- MBWXNTAXLNYFJB-NKFFZRIASA-N phylloquinone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C/C=C(C)/CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)=C(C)C(=O)C2=C1 MBWXNTAXLNYFJB-NKFFZRIASA-N 0.000 claims description 2
- 235000019175 phylloquinone Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011772 phylloquinone Substances 0.000 claims description 2
- 229960001898 phytomenadione Drugs 0.000 claims description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 2
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 claims description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 1
- IGWUYHOAVVECKR-FJMCHERXSA-N diaminomethylidene-[(z)-(3-hydroxy-1-methyl-6-oxo-2,3-dihydroindol-5-ylidene)amino]azanium;methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.NC(N)=N/N=C/1C(=O)C=C2N(C)CC(O)C2=C\1 IGWUYHOAVVECKR-FJMCHERXSA-N 0.000 claims 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 claims 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 claims 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002345 steroid group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 29
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 abstract description 14
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract description 14
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 abstract description 3
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 abstract 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 abstract 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 38
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 13
- 229960003773 calcitonin (salmon synthetic) Drugs 0.000 description 12
- 108010068072 salmon calcitonin Proteins 0.000 description 12
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 11
- NJYVEMPWNAYQQN-UHFFFAOYSA-N 5-carboxyfluorescein Chemical compound C12=CC=C(O)C=C2OC2=CC(O)=CC=C2C21OC(=O)C1=CC(C(=O)O)=CC=C21 NJYVEMPWNAYQQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 10
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 6
- 230000004677 mucosal permeability Effects 0.000 description 6
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- -1 fumaride Chemical compound 0.000 description 4
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 4
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 4
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 4
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 description 3
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102100022831 Somatoliberin Human genes 0.000 description 3
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 description 3
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 3
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 3
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 3
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 3
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 3
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 3
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 3
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010086019 Secretin Proteins 0.000 description 2
- 102100037505 Secretin Human genes 0.000 description 2
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 2
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 229960002101 secretin Drugs 0.000 description 2
- OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N secretin human Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZTDTCNHAFUJOG-UHFFFAOYSA-N 6-carboxyfluorescein Chemical compound C12=CC=C(O)C=C2OC2=CC(O)=CC=C2C11OC(=O)C2=CC=C(C(=O)O)C=C21 BZTDTCNHAFUJOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLDHEUZGFKACJH-ZRUFZDNISA-K Amaranth Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].C12=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(O)=C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC=CC=C12 WLDHEUZGFKACJH-ZRUFZDNISA-K 0.000 description 1
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 1
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGWDUNBJIMUFAP-KVVVOXFISA-N Ethanolamine Oleate Chemical compound NCCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O KGWDUNBJIMUFAP-KVVVOXFISA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZJVFLBOZORBYFE-UHFFFAOYSA-N Ibudilast Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(=O)C(C)C)C(C(C)C)=NN21 ZJVFLBOZORBYFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N Ketotifene Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CC(=O)C2=C1C=CS2 ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002884 Laureth 4 Polymers 0.000 description 1
- 241000283986 Lepus Species 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 1
- HOKDBMAJZXIPGC-UHFFFAOYSA-N Mequitazine Chemical compound C12=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CC1C(CC2)CCN2C1 HOKDBMAJZXIPGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 description 1
- NFQIAEMCQGTTIR-UHFFFAOYSA-N Repirinast Chemical compound C12=CC=C(C)C(C)=C2NC(=O)C2=C1OC(C(=O)OCCC(C)C)=CC2=O NFQIAEMCQGTTIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- XQTARQNQIVVBRX-UHFFFAOYSA-N Tazanolast Chemical compound CCCCOC(=O)C(=O)NC1=CC=CC(C2=NNN=N2)=C1 XQTARQNQIVVBRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYVJQEZJUFRANT-UHFFFAOYSA-N [3-[4-(3-ethoxy-2-hydroxypropoxy)anilino]-3-oxopropyl]-dimethylsulfanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1.CCOCC(O)COC1=CC=C(NC(=O)CC[S+](C)C)C=C1 RYVJQEZJUFRANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229960003731 amlexanox Drugs 0.000 description 1
- SGRYPYWGNKJSDL-UHFFFAOYSA-N amlexanox Chemical compound NC1=C(C(O)=O)C=C2C(=O)C3=CC(C(C)C)=CC=C3OC2=N1 SGRYPYWGNKJSDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125713 antianxiety drug Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N astemizole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCN1CCC(NC=2N(C3=CC=CC=C3N=2)CC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 229960004335 azelastine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YEJAJYAHJQIWNU-UHFFFAOYSA-N azelastine hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C)CCCC1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 YEJAJYAHJQIWNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 description 1
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 1
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 description 1
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 1
- 239000007970 homogeneous dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000005555 hypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229960002491 ibudilast Drugs 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 229960005042 mequitazine Drugs 0.000 description 1
- 229950002475 mesilate Drugs 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 229960001664 mometasone Drugs 0.000 description 1
- QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N mometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960005068 monoethanolamine oleate Drugs 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000000420 mucociliary effect Effects 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 229960002698 oxatomide Drugs 0.000 description 1
- BAINIUMDFURPJM-UHFFFAOYSA-N oxatomide Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2N1CCCN(CC1)CCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BAINIUMDFURPJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHZKQBHERIJWAO-AATRIKPKSA-N ozagrel Chemical compound C1=CC(/C=C/C(=O)O)=CC=C1CN1C=NC=C1 SHZKQBHERIJWAO-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 229950003837 ozagrel Drugs 0.000 description 1
- 229960004439 pemirolast Drugs 0.000 description 1
- HIANJWSAHKJQTH-UHFFFAOYSA-N pemirolast Chemical compound CC1=CC=CN(C2=O)C1=NC=C2C=1N=NNN=1 HIANJWSAHKJQTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 1
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000379 polymerizing effect Effects 0.000 description 1
- 229960004583 pranlukast Drugs 0.000 description 1
- UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N pranlukast Chemical compound C=1C=C(OCCCCC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(=O)NC(C=1)=CC=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C=1N=NNN=1 UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 1
- 229950009147 repirinast Drugs 0.000 description 1
- 239000003169 respiratory stimulant agent Substances 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000004799 sedative–hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 229950004959 sorbitan oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229950011082 suplatast tosilate Drugs 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229950011558 tazanolast Drugs 0.000 description 1
- 229960000351 terfenadine Drugs 0.000 description 1
- 230000009974 thixotropic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 229960005342 tranilast Drugs 0.000 description 1
- NZHGWWWHIYHZNX-CSKARUKUSA-N tranilast Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1\C=C\C(=O)NC1=CC=CC=C1C(O)=O NZHGWWWHIYHZNX-CSKARUKUSA-N 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
- A61P5/22—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of calcitonin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/186—Quaternary ammonium compounds, e.g. benzalkonium chloride or cetrimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Vodná farmaceutická ·· ···· kompozice vhodná pro aplikaci na sliznici
Oblast vynálezu
Vynález popisuje farmaceutickou kompozici vhodnou pro aplikaci na sliznici, která se používá při terapii léčivy, jenž obsahují ve vodě rozpustnou nebo málo rozpustnou látku, léčivo a jejíž osmotický tlak je menší než 290 mOsm. Vynález dále popisuje farmaceutickou kompozici vhodnou pro aplikaci na sliznici, která obsahuje ve vodě nerozpustnou nebo málo rozpustnou látku, medikament a vodné médium a jejíž osmotický tlak je menší než 290 mOsm. Tato vlastnost ji činí lepší ve srovnání s běžnými farmaceutickými kompozicemi, které se aplikuji na sliznici. Způsobuje to účinná a vysoká prostupnost sliznici do krve.
Vynález popisuje farmaceutickou kompozici vhodnou pro aplikaci na sliznici obsahující hemostatické činidlo a medikament. Vynález popisuje farmaceutickou kompozici vhodnou pro aplikaci na sliznici, kde se medikament míchá s hemostatickým činidlem, což tuto kompozici činí lepší ve srovnání s běžnými farmaceutickými kompozicemi, které se aplikují na sliznici. Způsobuje to vysoká prostupnost a zadržení v sliznici.
Dosavadní stav techniky
Aplikace na sliznici, jako metoda terapie léčivy (1) umožňuje přímou aplikaci na poškozenou oblast onemocnění lokálních oblastí, jako je nosní, ústní a vaginální sliznice, (2) v případě použití nosního spreje na nosní sliznici a v případě čípků pro sliznici rekta je možné očekávat okamžité účinky u systémových onemocnění; (3) Aplikace uvedené kompozice může probíhat injekcí, jako orální lék cílený na sliznici střev a podobně. Farmaceutické přípravky pro aplikaci na sliznici jsou běžně dostupné (1) v případě nosního spreje pro léčbu alergických rým a (2) v případě čípků pro zmírnění bolestí.
• ·
4 4 • 4
Farmaceutické přípravky pro lokální mukózní onemocnění (popisuje se v dokumentu Saunders et. al., (WO 92-14473) zahrnují suspenze obsahující jako hlavní medikament tipredan. Tento přípravek se používá při léčbě alergické rýmy. Také v dokumentu Helzner (WO 97-01337) se popisuje farmaceutický přípravek obsahující antihistaminovou látku, steroid a vodu, který je farmaceutickým přípravkem pro léčbu alergické rýmy. Jako farmaceutický přípravek pro léčbu lokálního mukózního onemocnění (popisuje se v dokumetu Kim et al., (WO 98-00178) se popisuje suspenze, která vykazuje tixotropní vlastnosti. Tato suspenzese používá jako farmaceutický přípravek pro aplikaci na nosní sliznici. Suzuki et al. (v dokumentu přihláška japonského patentu (Kokoku) č. 60 (1985)-34925) také popisuje nepřerušovaně uvolňovaný farmaceutický přípravek pro aplikaci do nosní dutiny, který umožňuje dodat dostatečnou dodávku léku při koncentraci, která je vyhovující, aby se dosáhlo terapeutického účinku.
Řada farmaceutických přípravků pro systémové onemocnění se zakládá na zvýšené absorpci léčiv sliznici. Nagata et al. (japonská patentová přihláška (Kokai) č. 63 (1988)-303931) například popisuje metody aplikace faktoru uvolňujícího růstový hormon v kapalné formě do nosní dutiny, přičemž poměr osmotického tlaku je 1 (osmotický tlak je 290 mOsm) nebo nižší. Tato metoda umožňuje rychlou a účinnou absorpci faktoru uvolňujícího růstový hormon nosní sliznici do krevního oběhu. Dále Ohwaki et al.(japonská patentová přihláška (Kokai) č. 60 (1985)-123426) popisuje způsob aplikace roztoku sekretinu do nosní dutiny, přičemž poměr osmotického tlaku je 1 až 5 (osmotický tlak je 290 až 1450 mOsm) a hodnota pH je 2 až 5. Tato metoda umožňuje rychlou absorpci sekretinu do krevního oběhu nosní sliznici. Awatsu et al., (v publikaci Pharm. Res. Vol. 10, č. 9, 1372-1377, 1993) popisuje metodu aplikace farmaceutického roztoku na nosní sliznici, ke kterému se přidal jako zesilovač absorpce polyoxyetylen-9-lauryleter.
« φ • φ φφ φφ φφ φφ φφφφ Φφφφ φ φ φ φφφ φ φ φφφ φ φφ φφφφ φφ φφφφ φφ φφφφ φφ φφ
Tato metoda umožňuje účinnou absorpci faktoru stimulujícího kolonie granulocytů nosní mukózou do krevního oběhu.
Když se však tyto farmaceutické přípravky aplikují na sliznici, dříve než jsou adekvátně transportovány do tkáně sliznice, dochází k egutaci nebo se farmaceutické přípravky rychle vylučují mimo tkáň sliznice, což způsobuje mukociliární čistící funkce atd.. Vzhledem k tomu nemůže být ovlivněn transport adekvátního množství léčiva do krve, když je nutná systémová aplikace transportem do krevního oběhu. V tomto případě nelze použít způsob použití zesilovače absorpce, protože činidlo zesilující absorpci dráždí nosní sliznici. Na druhé straně, když dojde k lokální aplikaci prostřednictvím retence léčiva na tkáni sliznice, tkáň nemůže zadržet adekvátní množství léčiva. Dokonce, když se vyřeší problém zadržování, prostupnost do tkáně mukózy není adekvátní.
Proto je nutné vyvinout farmaceutický přípravek pro případ aplikace na sliznici, který umožňuje transport adekvátního množství léčiva sliznici do krevního oběhu. V jiném případě je nutné vyvinout farmaceutický přípravek vhodný pro aplikaci na sliznici, který umožňuje transport a retenci adekvátního množství léčiva do tkáně sliznice.
Podstata vynálezu
Vynález popisuje farmaceutickou kompozici pro aplikaci na sliznici, která je účinná a snadno prostupuje sliznici do krve (předmět vynálezu I).
Dále vynález popisuje farmaceutickou kompozici pro aplikaci na sliznici, která je účinná a vykazuje vysokou prostupnost a zadržování sliznici (předmět vynálezu II) .
Po intenzivním studiu se došlo k závěru, že je možné připravit farmaceutický přípravek pro aplikaci na sliznici, který je lepší než běžná kapalná kompozice, což je způsobeno účinnou vysokou prostupností sliznici do krve. Připraví se léčivo, které obsahuje ve vodě nerozpustnou nebo málo rozpustnou látku
• · ·· ·· • 9 9·· • · 9 9 · • · · · · a jehož osmotický tlak je menší než 290 mOsm, čímž vyhovuje vynálezu.
V dokumentu (patent (Ohwaki) a v publikaci Awazu et al.,
Pharm. Res. Vol. 10, č. 9, 1372-1377, 1993) se popisuje zvýšená absorpce léčiva sliznici tím, že se řídí osmotický tlak farmaceutického přípravku. Tento jev je však možné pozorovat pouze ve vodných přípravcích, které neobsahují ve vodě nerozpustnou a/nebo ve vodě málo rozpustnou látku, čímž se podstatně liší od farmaceutického přípravku podle vynálezu, kde je podstatná inkluze ve vodě nerozpustné a/nebo ve vodě málo rozpustné látky. Dále se v patentu (Osada) ukázalo, že absorpce faktoru uvolňujícího růstový hormon krysí nosní sliznici je vyšší, když přípravek má poměr osmotického tlaku 1 (osmotický tlak je 290 mOsm) nebo nižší. V patentu (Ohwaki) je absorpce sekretinu vyšší, když poměr osmotického tlaku je 1 (osmotický tlak je 290 mOsm) nebo vyšší a v patentu (Awazu) je absorpce faktoru stimulujícího kolonie granulocytů vyšší, když přípravek má osmotický tlak spíš 285 mOsm než 174 mOsm. Toto pozorování naznačuje, že není jednoduché, aby uvedený vynález umožňoval zvýšenou absorpci bez ohledu na typ použitého léčiva. U těchto přípravků ve vodném roztoku je stupeň zvýšení absorpce řízením osmotického tlaku maximálně přibližně třikrát vyšší ve srovnání s izotonickými farmaceutickými přípravky a proto deseti až dvaceti násobné zvýšení podle vynálezu je překvapuj ící.
Shora v textu uvedené patentové přihlášky (Saunders, WO 9214473 a Helzner, WO 97-01337) popisují farmaceutické přípravky obsahující ve vodě nerozpustnou a/nebo ve vodě málo rozpustnou látku. Saundersova patentová přihláška (WO 92-11473) obecně nepopisuje v nárocích osmotický tlak farmaceutických přípravků a v popisu uvádí, že se preferuje, je-li roztok izotonický. Helznerova patentová přihláška neuvádí osmotický tlak farmaceutických přípravků, ale v popisu uvádí, že se preferuje, aby byl roztok izotonický. Na základě těchto • 0 • · • ·
0000 ·000 0 0 0 0 0 0 0 0
000 000 0000 00 0000 00 0000 0· ·0 patentů se proto nedá očekávat drastické zvýšení absorpce při nízkém osmotickém tlaku.
Je proto překvapující, že účinek zvyšující se absorpce sliznicí je drastický v případě ko-existence ve vodě nerozpustné nebo ve vodě málo rozpustné látky. Ačkoli existují správy, že se pozoroval účinek osmotického tlaku v některých přípravcích ve formě vodného roztoku, zjistilo se, že účinek je možné pozorovat po přidání ve vodě nerozpustné a/nebo ve vodě málo rozpustné látky a uvedený účinek nezávisí na typu použitého léčiva.
Vynález popisuje vodnou farmaceutickou kompozici vhodnou pro aplikaci na sliznici, která obsahuje jednu nebo více ve vodě nerozpustných látek a/nebo ve vodě málo rozpustných látek a jednoho nebo více medikamentů, jejíž osmotický tlak je menší než 290 mOsm. Kompozicí je farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznici, která je lepší než běžné farmaceutické kompozice vhodné pro aplikaci na sliznici, což je způsobeno značně účinnou a vysokou prostupností sliznicí do krve.
Vynález dále popisuje, formulaci farmaceutického přípravku obsahujícího medikament, do které se přidalo hemostatické činidlo. Může se tak připravit farmaceutická kompozice podle vynálezu, která je vhodná pro aplikaci na sliznici s účinnou a vysokou prostupností sliznice.
Vynález popisuje farmaceutickou kompozici vhodnou pro aplikaci na sliznici, která obsahuje jedno nebo více hemostatických činidel a jeden nebo více medikamentů. Jde o vodnou farmaceutickou kompozici, která je vhodná pro aplikaci na sliznici a obsahuje jedno nebo více hemostatických činidel, jednu nebo více ve vodě nerozpustných látek a/nebo jednu nebo více ve vodě málo rozpustných látek a jeden nebo více medikamentů. Její osmotický tlak je méně než 290 mOsm.
Kompozice je farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznici, je lepší než běžné kompozice vhodné pro aplikaci na ·· ··
4 4 4 ♦ · ·
9 • · ♦ · 4 · 4
94·· ·· ··« sliznici, což způsobuje znatelně účinnější a vyšší prostupnost sliznice.
Jako medikament podle vynálezu se může použít libovolné činidlo, které zahrnuje například sedativní hypnotikum, antianxietní léčivo, antikonvulzivum, analgetické antipyretikum, lokální anestetikum, antispazmodikum, kardiální stimulant, diuretikum, vazokonstriktor, vasodilatátor, bronchodilatans, léčivo na peptické vředy, analgetikum, hormonální přípravek, antidotum, vakcínu, antibiotikum, chemoterapeutikum, léčivo pro Parkinsovu nemoc, psychoneurotikum, přípravek na uvolnění svalstva, látku proti arytmiím, léčivo proti vysokému tlaku, hypolipidemové léčivo, respirační stimulant, lék na usnadnění vykašlávání, antiflatuent, vitaminy, léky proti alergiím a podobně.
Mezi nimi se preferují léky rozpustné v tucích. Specifické příklady zahrnují vitaminy, steroidy a prostaglandiny rozpustné v tucích. Mezi činidly, které se rozpouští ve vodě se preferují ty s vysokou molekulovou hmotností. Jsou to zvláště proteiny a peptidy.
Činidla, která pozitivně působí, jsou-li přítomny ne sliznici zahrnují například léky proti alergiím, jako je tranilast, amlexanox, repirinast, ibudilast, tazanolast, pemirolast, oxatomid, azelastinhydrochlorid, terfenadin, astemizol, kromoglikát sodný, fumarát ketotifenu, fumarát emedastinu, epinastinhydrochlorid, mequitazin, suplatasttosilat, ozagrel, seratorodast, pranlukast, inhibitory 5-lipoxygenázy a antagonisty aktivující krevní destičky; steroidy proti rýmě a astma, jako jsou dipropionát beklometasonu, propionát flutikasonu, flunisolid a mometason; vakcíny, jako je chřipková HA vakcína a činidla pro genovou terapii, jako je antisense, ribozym nebo vektory.
Vynález popisuje, že ve vodě nerozpustná a/nebo ve vodě málo rozpustná látka je podstatný komponent kompozice a podle vynálezu kompozice přednostně obsahuje ve vodě nerozpustnou • · a/nebo ve vodě málo rozpustnou látku. Ve vodě nerozpustnou a/nebo ve vodě málo rozpustnou látkou může být libovolná látka. Preferované příklady zahrnují celulózy a více se preferují krystalické celulózy.
Koncentrace ve vodě nerozpustné a/nebo ve vodě málo rozpustné látky, která je přítomna na pevných částicích ve vodném médiu podle vynálezu je s výhodou 0,1 % (hmotn.) nebo vyšší vzhledem k celkovému množství přípravku. Více se preferuje koncentrace 1 až 10 % (hmotn.). Koncentrace ve vodě nerozpustné a/nebo ve vodě málo rozpustné látky, která je přítomna jako pevné částice ve vodném médiu, v kompozici podle vynálezu je s výhodou 0,1 % (hmotn.) nebo vyšší vzhledem k celkovému množství přípravku. Více se upřednostňuje koncentrace 1 až 10 % (hmotn.).
V libovolné kompozici podle vynálezu se preferuje, když ve vodě nerozpustná nebo ve vodě málo rozpustná látka, která je přítomná jako pevné částice ve vodném médiu, je ve formě homogenní disperze ve vodném médiu.
libovolného předmětu vynálezu je výhodné, aby se do kompozice podle vynálezu dále přidal ve vodě rozpustný polymer. Jsou to zvláště kyselina alginová, propylenglykol, polyetylenglykol, glycerin, polyoxyetylenpolyoxypropylenglykol, pektin, metoxylpektin, guarový polysacharid, arabská guma, karagen, metylcelulóza, karboxylmetylcelulóza sodíku, xantanová guma, hydroxylpropylcelulóza, hydroxylpropylmetylcelulóza. A upřednostňuje se karboxylmetylcelulóza sodíku, xantanová guma a hydroxypropylcelulóza. Shora uvedený polyoxyetylenpolyoxypropylenglykol je série polymerů, ve kterých etylenoxid se dále polymerizoval k propylenglykolu získanému polymerizací propylenoxidu. Rozděluje se do několika typů podle stupně polymerizace propylenoxidu a etylenoxidu s libovolným typem, který lze použít podle vynálezu. Jako preferované kombinace ve vodě rozpustných polymerů a ve vodě nerozpustné a/nebo ve vodě málo rozpustné látky, se může podle «· »* ·♦ ·«► ·♦ ♦· • # φ · · · · · · · · ·· » ·· · »··· «· · · * · ·»··»· ··« ··· ···· ·· ···» ·· ·♦·· ·· ·· vynálezu uvádět krystalická celulóza-karmelóza sodíku, což je směs karboxymetylcelulózy sodíku a krystalické celulózy. Upřednostňuje se, aby koncentrace těchto ve vodě rozpustných polymerů byla 1 % (hmotn.) až 30 % (hmotn.) vzhledem k množství ve vodě nerozpustné a/nebo ve vodě málo rozpustné látce.
Podstatný požadavek předmětu podle vynálezu I je, že osmotický tlak farmaceutického přípravku je menší než 290 mOsm a upřednostňuje se, je-li 150 mOsm nebo menší. Více se upřednostňuje hodnota osmotického tlaku 60 mOsm nebo menší a nejvýhodnější je 10 mOsm nebo menší. U druhého předmětu podle vynálezu není nutné řídit osmotický tlak, ale upřednostňuje se, aby byl nižší než osmotický tlak hlenu na sliznici cíleného místa aplikace. Je menší než 290 mOsm, s výhodou je 150 mOsm nebo nižší. Více se upřednostňuje, aby hodnota osmotického tlaku byla 60 mOsm nebo nižší, nebo 30 mOsm nebo nižší a nejvíce se upřednostňuje hodnota 10 mOsm nebo nižší.
Podle vynálezu není nutné přidat látku, která řídí osmotický tlak (činidlo řídící osmotický tlak), ale když se přidá, může se použít libovolná látka. Specifické příklady zahrnují sole, jako jsou chlorid sodný a ve vodě rozpustné cukry, jako je glukóza. Preferují se sole takové, jako je chlorid sodný. Hemostatickým činidlem vhodným pro použití v případě druhého předmětu vynálezu může být libovolné činidlo. Specifickými příklady jsou kyselina tranexamová, kyselina epsilonaminokapronová, karbazochrom, karbazomchromsulfonát, karbazomchromsulfonát sodný, fytonadion, etamsylát, monoetanolaminoleát, trombin, hemokoagláza, adrenochrommonoaminoguanidinmesilát a podobně. Po přidání ve vodě rozpustného polymeru, hemostatické činidlo nebo medikament je přednostně velmi rozpustný v tucích. Specifické příklady zahrnují karbazochrom, karbazomchromsulfonát, karbazomchromsulfonát sodný, jako hemostatické činidlo a v tucích rozpustné vitaminy, steroidy a prostaglandiny jako medikament. Jako ve vodě dobře rozpustné ·« ·« • · * • · • · ·9·9 • 9 · * ·
9* · • 1 9999
medikamenty se preferují látky s vysokou molekulovou hmotností. Specifické příklady takových látek zahrnují proteiny a peptidy.
Podle vynálezu se do kompozice může přidat známé povrchově aktivní činidlo. Specifickým příkladem takového činidla je například polysorbat 80, glycerinmonostearát, polyoxylstearát, lauromakrogol, oleát sorbitanu, estery mastných kyselin a sacharózy a podobně. Nejvíce se preferuje polysorbat 80. Množství medikamentu vhodné pro použití podle vynálezu je terapeuticky účinné množství a může se stanovit v závislosti na typu aplikovaného léku, typu a stupni onemocnění, na věku a hmotnosti pacienta a podobně. Je to pravděpodobně stejné množství nebo až dvacetinásobek množství každého léku, které se běžně používá při aplikaci injekce. Upřednostňuje se stejné množství až desetinásobek uvedeného množství.Koncentrace medikamentu podle vynálezu je s výhodou 0,01 % (hmotn.) až 1 % (hmotn.) vzhledem k celkovému množství farmaceutického přípravku a více se upřednostňuje koncentrace 0,05 % až 0, 5 % (hmotn.).
Za účelem zlepšit fyzikální vlastnosti, vnější vzhled nebo zápach kompozice podle vynálezu se může přidat známé antiseptické činidlo, činidlo upravující hodnotu pH, konzervační, tlumící činidlo, barvivo, činidlo pro odstranění zápachu a podobně. Antiseptické činidlo je například chlorid benzoalkonia. Činidlem pro úpravu hodnot pH je kyselina chlorovodíková. Konzervačním činidlem je kyselina askorbová. Kyselina askorbová a její sole se používají jako tlumící činidlo. Jako barvivo se používá červeň č. 2. Pro úpravu zápachu se používá mentol.
Sliznici, na kterou je možné aplikovat kompozici podle vynálezu, může být libovolná sliznice. Specifické příklady zahrnují sliznici střev, žaludeční sliznici a nosní sliznici, tracheální, bronchiální a pulmorální sliznici, sliznici ústní • · ··· ··· · · · · *· ···· ·· ···· ·· ·· dutiny, sliznici rekta, vaginální sliznici a podobně. Nejvíce se preferuje nosní sliznice.
Kompozice podle vynálezu se může formulovat v dávkové formě, která je vhodná pro aplikaci jako farmaceutický přípravek.
Může obsahovat nepřímou dávkovou formu, jako je ústní formulace pro aplikaci na žaludeční a střevní sliznici.
Kompozice podle vynálezu se přednostně aplikuje přímo na sliznici a nejvíce se upřednostňuje aplikace dávkové formy, která existuje jako aerosol. Kompozice podle vynálezu se může plnit do žaludečních nebo střevních kapsulí a kompozice se exponuje na požadované místo sliznice. Jiné dávkovači formy se uplatňují v případě zavedení do rekta. Kompozici je možné plnit do kapsulí ve formě jednotkové dávky, které se aplikují jako čípky. Když se kompozice aplikuje na ústní, nosní nebo vaginální sliznici, může se kompozice podle vynálezu plnit do kontejnerů sprejového typu. Pak se sprejem zavádí jednotné množství kompozice do ústní dutiny, nosu nebo vagíny. Jestliže se kompozice zavádí na tracheální, bronchiální a pulmonární sliznici může se podle vynálezu plnit do kontejneru vhodného pro inhalaci, který umožňuje inhalaci do trachei, na průdušky nebo do plic.
Přehled obrázků na výkrese
Na obrázku č. 1 je znázorněn graf ukazující vztah mezi osmotickým tlakem a biologickou dostupností. Porovnává se zde absorpce fluoresceinu v pracovním příkladu 1 a v porovnávacím příkladu 1.
Na obrázku č. 2 je graf ukazující vztah mezi osmotickým tlakem a biologickou dostupností, kde se porovnává absorpce 5karboxyfluoresceinu v pracovním příkladu 2 a v porovnávacím příkladu 2.
Na obrázku č. 3 je graf ukazující vztah mezi osmotickým tlakem a biologickou dostupností, kde se porovnává absorpce • · • · 4 * * · · *4 44*4 ·· 4* kalcitoninu lososa v pracovním příkladu 3 a v porovnávacím příkladu 3.
Obrázek č. 4 je fotografie znázorňující rozšíření kompozice v případě, že kompozice podle vynálezu má osmotický tlak 10 mOsm (A) nebo kompozice s osmotickým tlakem 290 mOsm (izotonický tlak) se přidala do fyziologického roztoku, který vykazuje stejný osmotický tlak jako mukus (přičemž stimuluje mukus) na sliznici.
Příklady provedení vynálezu
Fluorescein a karboxyfluorescein používaný podle vynálezu je látka obecně používaná jako modelový lék představující v tucích rozpustný lék s malou molekulovou hmotností respektive ve vodě rozpustný lék s malou molekulovou hmotností. Jako příklad ve vodě rozpustného léku s velkou molekulovou hmotností se používá kalcitonin. Fluorescein se získal od Wako Pure Chemicals, 5-karboxyfluorescein se získal od Molecular Probes, kalcitonin lososa se získal od Bachem, krystalická celulóza-karmelóza sodíku se získala z Aviel™ 519NF vyrobeného firmou Asahi Chemical Industry, Co., Ltd.. Polysorbát 80 pochází od Wako Pure Chemicals. Chlorid benzalkonia pochází od Nakalai Tesque, glukóza je z Wako Pure Chemicals, chlorid sodný je od Wako Pure Chemicals, karboxymetylcelulóza sodíku je od Wako Pure Chemicals, karbazochrom je od Wako Pure Chemicals, kyselina tranexamová je od Wako Pure Chemicals.
Příklad 1:
Připravily se kompozice fluoresceinu č. 1 až 10 vhodné pro aplikaci na sliznici obsahující komponenty popisované v následující tabulce č. 1. V případě každého farmaceutického přípravku se měřil osmotický tlak za použití mikro-osmometru model 3MO od firmy Advance Instruments, lne.. Výsledky jsou zobrazeny v tabulce č. 1.
• · · *«· · · · · ·· ···· ·· ···· *· ·♦
100 μΐ každé kompozice 1 až 10 vhodných pro aplikaci na sliznici se naneslo sprejem do unilaterálni nosní dutiny zajíců (japonský bílý králík, samec, o hmotnosti 3 kg) za použití komerčně dostupného zařízení pro suspenzi. 5, 10, 15,
30, 60 a 120 minut po aplikaci se odebralo z ušní žíly 0,5 ml krve a v plazmě se stanovilo množství fluoresceinu pomocí HPLC. Z křivky koncentrace proti času až do 120 minut aplikace sprejem se stanovila hodnota AUCo-i2Omín a vypočítala se biologická dostupnost (B.A.) pro intravenózní injekci. Střední hodnoty tří králíků jsou uvedeny v tabulce č. 1.
Tabulka č. 1
Kompozice č. | Kompozice | Osmotický tlak (mOsm) | B.A. (%) |
1 | Fluorescein: 0,1 % (hmotn.) Krystalická celulóza-karmelóza sodíku: 1,7 % (hmotn.) Polysorbat 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) | 5 | 63 |
2 | Fluorescein: 0,1 % (hmotn.) Krystalická celulóza-karmelóza sodíku: 1,7 % (hmotn.) Polysorbat 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) Chlorid sodný: 0,08 % (hmotn.) | 30 | 47 |
3 | Fluorescein: 0,1 % (hmotn.) Krystalická celulóza-karmelóza sodíku: 1,7 % (hmotn.) Polysorbat 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) | 72 | 16 |
Chlorid sodný: 0,2 % (hmotn.) | |||
4 | Fluoresceín: 0,1 % (hmotn.) Krystalická celulóza-karmelóza sodíku: 1,7 % (hmotn.) Polysorbat 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) Chlorid sodný: 0,4 % (hmotn.) | 128 | 13 |
5 | Fluoresceín: 0,1 % (hmotn.) Krystalická celulóza-karmelóza sodíku: 1,7 % (hmotn.) Polysorbat 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) glukóza: 0,5 % (hmotn.) | 30 | 29 |
β | Fluoresceín: 0,1 % (hmotn.) Krystalická celulóza-karmelóza sodíku: 1,7 % (hmotn.) Polysorbat 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) glukóza: 1,2 % (hmotn.) | 72 | 10 |
7 | Fluoresceín: 0,1 % (hmotn.) Krystalická celulóza-karmelóza sodíku: 1,7 % (hmotn.) Polysorbat 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) glukóza: 2,1 % (hmotn.) | 128 | 9 |
8 | Fluoresceín: 0,1 % (hmotn.) Krystalická celulóza-karmelóza sodíku: 0,1 % (hmotn.) Polysorbat 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,3% | 0 | 22 |
• · «· ·· ·· ·· ' ···········« «· · ·· · e · · · • · · · · · 9 · · · ♦ ft · ft ·_ft ft ft · ft · · · · ·
(hmotn.) | |||
9 | Fluorescein: 0,1 % (hmotn.) Krystalická celulóza-karmelóza sodíku: 0,5 % (hmotn.) Polysorbat 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,1 % (hmotn.) | 0 | 37 |
10 | Fluorescein: 0,1 % (hmotn.) Krystalická celulóza-karmelóza sodíku: 3,0 % (hmotn.) Polysorbat 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) | 7 | 53 |
Porovnávací příklad 1:
Připravily se kompozice fluoresceinu č. 11 až 16 vhodné pro aplikaci na sliznici obsahující komponenty popsané v následující tabulce č. 2. V případě každé farmaceutické kompozice se měřil osmotický tlak měřený za použití mikroosmometru model 3M0 z firmy Advance Instruments, lne.. Výsledek je uveden v tabulce č. 2. Biologická dostupnost (B.A.) kompozic č. 11 až 16 se stanovila způsobem popsaným v pracovním příkladu č. 1, jak se uvádí v tabulce č. 2.
Tabulka č. 2
Kompozice č. | Kompozice | Osmotický tlak (mOsm) | B.A. (%) |
11 | Fluorescein: 0,1 % (hmotn.) Krystalická celulóza-karmelóza sodíku: 1,7 % (hmotn.) Polysorbat 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) | 290 | 7 |
• ·
4
4 4 4 4444 4
4 4< 4 444
4 4 4 4 4 >44·
4444 44 4 4 4 4 4 4 4 4
Chlorid sodný: 0,9 % (hmotn.) | |||
12 | Fluorescein: 0,1 % (hmotn.) Krystalická celulóza-karmelóza sodíku: 1,7 % (hmotn.) Polysorbat 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) glukóza: 0,5 % (hmotn.) | 340 | 7 |
13 | Fluorescein: 0,1 % (hmotn.) Krystalická celulóza-karmelóza sodíku: 1,7 % (hmotn.) Polysorbat 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) glukóza: 67 % (hmotn.) | 4 000 | 4 |
14 | Fluorescein: 0,1 % (hmotn.) Krystalická celulóza-karmelóza sodíku: 0,2 % (hmotn.) Polysorbat 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) | 5 | 7 |
15 | Fluorescein: 0,1 % (hmotn.) Krystalická celulóza-karmelóza sodíku: 0,2 % (hmotn.) Polysorbat 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) Chlorid sodný: 0,08 % (hmotn.) | 30 | 5 |
16 | Fluorescein: 0,1 % (hmotn.) Krystalická celulóza-karmelóza sodíku: 0,2 % (hmotn.) Polysorbat 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) | 30 | 5 |
·» ·* ·· ·4 • · 4 · · 4 4 4 4 · « 4 · · 4 ♦ 4 · • · 4 4 4 4 4 • · 4 · 4 4 44 44
glukóza: 0,5 % (hmotn.) |
Příklad 2:
Připravily se kompozice 5-karboxyfluoresceinu č. 17 až 18 vhodné pro aplikaci na sliznici obsahující komponenty popisované v následující tabulce č. 3. V případě každého farmaceutického přípravku se měřil osmotický tlak za použití ♦ mikro-osmometru model 3M0 od firmy Advance Instruments, lne.. Výsledky jsou zobrazeny v tabulce č. 3. Biologická dostupnost (B.A.) kompozic č. 17 až 18 se stanovila způsobem popsaným v pracovním příkladu č. 1, jak se také uvádí v tabulce č. 3.
Tabulka č. 3
Kompozice č. | Kompozice | Osmotický tlak (mOsm) | B.A. (%) |
17 | Fluorescein: 0,1 % (hmotn.) Krystalická celulóza-karmelóza sodíku: 1,7 % (hmotn.) Polysorbat 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) | 6 | 52 |
18 | Fluorescein: 0,1 % (hmotn.) Krystalická celulóza-karmelóza sodíku: 1,7 % (hmotn.) Polysorbat 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) glukóza: 0,4 % (hmotn.) | 30 | 47 |
Porovnávací příklad 2:
Připravily se kompozice 5-karboxyfluoresceinu č. 19 až 22 vhodné pro aplikaci na sliznici obsahující komponenty popsané v následující tabulce č. 4. V případě každého farmaceutického přípravku se měřil osmotický tlak za použití mikro-osmometru ·· ···· ·· ···· ·♦ model 3M0 firmy Advance Instruments, lne.. Výsledek je uveden v tabulce č. 4. Biologická dostupnost (B.A.) kompozic č. 19 až 22 se stanovila způsobem popsaným v pracovním příkladu č. 1, jak se také uvádí v tabulce č. 4.
Tabulka č. 4
Kompozice č. | Kompozice | Osmotický tlak (mOsm) | B.A. (%) |
19 | 5-karboxyfluorescein: 0,1 % (hmotn.) Krystalická celulóza-karmelóza sodíku: 1,7 % (hmotn.) Polysorbat 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) Glukóza: 5 % (hmotn.) | 340 | 5 |
20 | 5-karboxyfluorescein: 0,1 % (hmotn.) Krystalická celulóza-karmelóza sodíku: 1,7 % (hmotn.) Polysorbat 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) Glukóza: 67 % (hmotn.) | 4 000 | 3 |
21 | 5-karboxyfluorescein: 0,1 % (hmotn.) karboxymetylcelulóza sodíku: 0,2 % (hmotn.) Polysorbat 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) | 6 | 7 |
22 | 5-karboxyfluorescein: 0,1 % (hmotn.) Karboxymetylcelulóza sodíku: | 30 | 3 |
99 ·
• · • ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 99 99_99 9·99
0,2 % (hmotn.) Polysorbat 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) Glukóza: 0,4% (hmotn.) |
Příklad 3:
Připravily se kompozice kalcitoninu lososa č. 23 až 24 vhodné pro aplikaci na sliznici obsahující komponenty popisované v následující tabulce č. 5. V případě každého farmaceutického přípravku se měřil osmotický tlak za použití mikro-osmometru model 3M0 od firmy Advance Instruments, lne.. Výsledky jsou zobrazeny v tabulce č. 5. Biologická dostupnost (B.A.) kompozic č. 23 až 24 se stanovila způsobem popsaným v pracovním příkladu č. 1, jak se také uvádí v tabulce č. 5.
Tabulka č. 5
Kompozice č. | Kompozice | Osmotický tlak (mOsm) | B.A. (%) |
23 | Kalcitonin lososa: 0,008 % (hmotn.) Krystalická celulóza-karmelóza sodíku: 1,7 % (hmotn.) Polysorbat 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) | 10 | 52 |
24 | Kalcitonin lososa: 0,008 % (hmotn.) Krystalická celulóza-karmelóza sodíku: 1,7 % (hmotn.) Polysorbat 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) glukóza: 0,4 % (hmotn.) | 30 | 47 |
• * • 9 ·
• 9 1
9· 99
9 9 9 4
9944 44
Porovnávací příklad 3:
Připravily se kompozice kalcitoninu lososa č. 25 až 28 vhodné pro aplikaci na sliznici obsahující komponenty popsané v následující tabulce č. 6. V případě každého farmaceutického přípravku se měřil osmotický tlak za použití mikro-osmometru model 3M0 firmy Advance Instruments, lne.. Výsledek je uveden v tabulce č. 6. Biologická dostupnost (B.A.) kompozic č. 25 až 28 se stanovila způsobem popsaným v pracovním příkladu č. 1, jak se také uvádí v tabulce č. 6.
Kompozice č. | Kompozice | Osmotický tlak (mOsm) | B.A. (%) |
25 | Kalcitonin lososa: 0,008 % (hmotn.) Krystalická celulóza-karmelóza sodíku: 1,7 % (hmotn.) Polysorbat 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) Glukóza: 5 % (hmotn.) | 340 | 3 |
26 | Kalcitonin lososa: 0,008 % (hmotn.) Krystalická celulóza-karmelóza sodíku: 1,7 % (hmotn.) Polysorbat 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) glukóza: 6,7 % (hmotn.) | 4 000 | 2 |
27 | Kalcitonin lososa: 0,008 % (hmotn.) Karboxymetylcelulóza sodíku: 0,2 % (hmotn.) Polysorbat 80: 0,1 % (hmotn.) | 6 | 5 |
·» ·· *♦ ·* ·· ·· ···· · * 9 * 9 9 9 9
9 · · · * 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9999_9 9 9 9 99 9 9 9 9
Chlorid benzalkonia: (hmotn.) | 0,03 % | |||
28 | Kalcitonin lososa: 0, | 008 % | 30 | 5 |
(hmotn.) | ||||
Karboxymetylcelulóza | sodíku: | |||
0,2 % (hmotn.) | ||||
Polysorbat 80: 0,1 % | (hmotn.) | |||
Chlorid benzalkonia: | 0,03 % | |||
(hmotn.) | ||||
Glukóza: 0,4 % (hmotn | • ) |
V případě, že modelovým lékem je fluorescein, což je látka rozpustná v tucích a má nízkou molekulovou hmotnost, pak množství fluoresceinu v plazmě u králíků, kterým se aplikoval farmaceutický přípravek s nízkým osmotickým tlakem 5 mOsm (kompozice č. 1) sprejováním na nosní sliznici, je značně vyšší než u králíků, kterým se aplikovala sprejováním kompozice s prakticky izotonickým osmotickým tlakem 340 mOsm (kompozice č. 11 a 12) nebo farmaceutická kompozice s vysokou hodnotou osmotického tlaku 4 000 mOsm (kompozice č. 13). Jak je uvedeno v tabulce č. 1 biologická dostupnost se zvýší 8 až 15 krát. Biologická dostupnost klesá se zvyšujícím se osmotickým tlakem a při hodnotě osmotického tlaku 30 mOsm (kompozice č. 2) tvoří tři čtvrtiny hodnoty biologické dostupnosti při osmotickém tlaku 5 mOsm (kompozice č. 1). Při osmotickém tlaku vyšším než 72 mOsm (kompozice č. 3) se biologická dostupnost sníží ve velkém rozsahu. Dokonce při tlaku 128 mOsm (kompozice č. 4) se vykazuje biologická dostupnost hodnotu přibližně dvakrát tak vysokou ve srovnání s kompozicí, jejíž hodnota osmotického tlaku je 290 mOsm nebo vyšší (kompozice č. 11 až 13). Také se ukázalo, že dokonce když je kompozice izotonická při nízkém osmotickém tlaku, pak sole, jako je například chlorid sodný (kompozice č. 2 až 4) mají vyšší biologickou dostupnost než sole rozpustné ve vodě, • 44 4 4 44 · 4 4 4 ·
9 9 · · · 4 4··
4 444 4 444 *4 4
444 4 4 4 444·
4·44 44 *444 4* 4* jako je glukóza (kompozice č. 5 až 7). To ukazuje, že až do přibližné koncentrace 1,5 % platí, že čím je vyšší koncentrace ve vodě nerozpustné nebo ve vodě málo rozpustné látky, tím vyšší je biologická dostupnost (porovnávají se kompozice č. 8 a 9 a kompozice č. 1). Dokonce v případě farmaceutických přípravků, které mají nízký osmotický tlak, bylo jejich množství v plazmě skoro stejné jako v případě farmaceutických přípravků, které mají izotonický nebo vysoký osmotický tlak, když neobsahují ve vodě nerozpustné nebo ve vodě málo rozpustné látky (kompozice č. 14 až 16). Tyto výsledky ukazují, že účinek osmotického tlaku farmaceutického přípravku, který je izotonický nebo vykazuje nižší prostupnost sliznice do krve, je značně zřejmý pouze, když přípravek zahrnuje ve vodě nerozpustnou nebo ve vodě málo rozpustnou látku, čímž se demonstruje účinek vodné farmaceutické kompozice podle vynálezu pro aplikaci na sliznici.
V případě, že modelový lék je 5-karboxyfluorescein, což je ve vodě rozpustná látka s nízkou molekulovou hmotností, pak množství této látky v plazmě králíků, kterým se farmaceutický přípravek, jehož osmotický tlak je 6 mOsm (kompozice č. 17), aplikoval sprejováním na nosní sliznici, je značně vyšší než u králíků, kterým se sprejováním aplikoval farmaceutický přípravek, který vykazuje skoro izotonický osmotický tlak 340 mOsm (kompozice č. 19) nebo farmaceutický přípravek, jehož osmotický tlak je 4 000 mOsm (kompozice č. 20). Jak se ukazuje v tabulce č. 3, biologická dostupnost se zvýšila 9 až 17 krát. Dokonce v případě farmaceutických přípravků, které mají nízký osmotický tlak, bylo jejich množství v plazmě skoro stejné jako v případě farmaceutických přípravků, které mají izotonický nebo vysoký osmotický tlak, když neobsahují ve vodě nerozpustné nebo ve vodě málo rozpustné látky (kompozice č. 21 až 22). Tyto výsledky ukazují, že účinek osmotického tlaku farmaceutického přípravku, který je izotonický nebo vykazuje nižší prostupnost ve vodě málo rozpustné látky do krve, je
00 00 ·« ·· ·· • 000 0000 0000 00 0 00 0 0 · · 0 00 00*0 0 0 0 0 0 0 000 000 0000 00 0000 00 0000 ·· ·· značně zřejmý pouze, když zahrnuje ve vodě nerozpustnou nebo ve vodě málo rozpustnou látku, čímž se demonstruje účinek vodné farmaceutické kompozice podle vynálezu vhodné pro aplikaci na sliznici.
V případě, že lékem je ve vodě rozpustný kalcitonin lososa s vysokou molekulovou hmotností, pak jeho množství v plazmě králíků, kterým se sprejováním aplikoval na nosní sliznici farmaceutický přípravek, jehož osmotický tlak je 10 mOsm (kompozice č. 23), je značně vyšší než u králíků, kterým se sprejováním aplikoval farmaceutický přípravek, který vykazuje skoro izotonický osmotický tlak 340 mOsm (kompozice č. 25) nebo farmaceutický přípravek, jehož osmotický tlak je 4 000 mOsm (kompozice č. 26). Jak se ukazuje v tabulce č. 5, biologická dostupnost se zvýšila 13 až 19 krát. Dokonce v případě farmaceutických přípravků, které mají nízký osmotický tlak, bylo jejich množství v plazmě skoro stejné jako v případě farmaceutických přípravků, které mají izotonický nebo vysoký osmotický tlak, pokud neobsahují ve vodě nerozpustnou nebo ve vodě málo rozpustnou látku (kompozice č. 27 až 28). Tyto výsledky ukazují, že účinek osmotického tlaku farmaceutického přípravku, který je izotonický nebo vykazuje nižší prostupnost ve vodě málo rozpustné látky do krve, je značně zřejmý pouze když zahrnuje ve vodě nerozpustnou nebo ve vodě málo rozpustnou látku, čímž se demonstruje účinek vodné farmaceutické kompozice podle vynálezu vhodné pro aplikaci na sliznici.
S ohledem na výsledky při porovnání absorpce fluoresceinu v příkladu 1 a porovnávacího příkladu 1, vztah mezi osmotickým tlakem a biologickou dostupností je zobrazen na obrázku č. 1.
S ohledem na výsledky při porovnání absorpce 5-karboxyfluoresceinu v příkladu 2 a porovnávacího příkladu 2, vztah mezi osmotickým tlakem a biologickou dostupností je zobrazen na obrázku č. 2. Také s ohledem na výsledky při porovnání absorpce kalcitoninu lososa v příkladu 3 a porovnávacího • · • · ► · 9
9999 »· 9 999 • 9 9 «
a biologickou Je zřejmé, že u roste s s klesajícím příkladu 3, vztah mezi osmotickým tlakem dostupností je zobrazen na obrázku č. 3.
libovolného z léků biologická dostupnost osmotickým tlakem a že ve vodě nerozpustná nebo ve vodě málo rozpustná látka reprezentovaná krystalickou celulózoukarmelózou sodíku je nutná, aby se získala vysoká biologická dostupnost.
Na obrázku č. 4 je fotografie, která znázorňuje rozšíření kompozice v případě, že kompozice podle vynálezu vykazuje osmotický tlak 10 mOsm a 290 mOsm (je izotonická), když se přidá do fyziologického roztoku, který má stejný osmotický tlak jako hlen na sliznici (tak může simulovat mukus). Obrázek ukazuje, že kompozice podle vynálezu si zachovávají svůj nízký osmotický tlak, zatímco izotonické kompozice snadno tvoří disperze.
Příklad 4:
Připravily se kompozice fluoresceinu č. 29 až 33 vhodné pro aplikaci na sliznici, které obsahují komponenty popsané v následující tabulce č. 7. V případě každého farmaceutického přípravku se měřil osmotický tlak za použití mikro-osmometru model 3MO z firmy Advance Instruments, lne.. Výsledek je uveden v tabulce č. 7. Biologická dostupnost (B.A.) kompozic č. 29 až 33 se stanovila způsobem popsaným v pracovním příkladu č. 1 a je také uvedena v tabulce č. 7. 120 minut po té se nechaly králíci vykrvácet a nosní dutina se promyla 500 ml 4 mM roztoku NaOH ve vodě. Pak se stanovila pomocí HPLC koncentrace fluoresceinu v promývacím roztoku. Množství fluoresceinu v promývacím roztoku vzhledem k aplikovanému množství se vypočítalo jako zbytkový poměr v nosní dutině. Průměrný zbytkový poměr v nosní dutině v případě tří králíků je uveden v tabulce č. 7.
Tabulka č. 7 ·· 44 • ·
Kompozice č. | Kompozice | Osmotický tlak (mOsm) | Zbytkový poměr v nosní dutině (%) | B.A. (%) |
29 | Fluorescein: 0,1 % (hmotn.) Karbazochrom: 0,1% (hmotn.) Krystalická celulóza- karmelóza sodíku: 1,7 % (hmotn.) Polysorbat 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) | 5 | 49 | 30 |
30 | Fluorescein: 0,1 % (hmotn.) Karbazochrom: 0,1% (hmotn.) Krystalická celulóza- karmelóza sodíku: 1,7 % (hmotn.) Polysorbat 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) Chlorid sodný: 0,008 % (hmotn.) | 30 | 32 | 22 |
31 | Fluorescein: 0,1 % (hmotn.) Karbazochrom: 0,1% (hmotn.) Krystalická celulóza- karmelóza sodíku: 1,7 % | 72 | 10 | 10 |
• · • ·
(hmotn.) Polysorbat 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) Chlorid sodný: 0,2 % (hmotn.) | ||||
32 | Fluorescein: 0,1 % (hmotn.) Karbazochrom: 0,1% (hmotn.) Krystalická celulóza- karmelóza sodíku: 1,7 % (hmotn.) Polysorbat 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) Chlorid sodný: 0,4 % (hmotn.) | 128 | 9 | 7 |
33 | Fluorescein: 0,1 % (hmotn.) Karbazochrom: 0,1% (hmotn.) Krystalická celulóza- karmelóza sodíku: 1,7 % (hmotn.) Polysorbat 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) | 7 | 51 | 28 |
Porovnávací příklad č. 4 • ·
Připravily se kompozice fluoresceinu č. 34 až 38 vhodné pro aplikaci na sliznici obsahující komponenty popsané v následující tabulce č. 8. V případě každého farmaceutického přípravku se měřil osmotický tlak za použití mikro-osmometru model 3M0 z firmy Advance Instruments, lne.. Výsledek je uveden v tabulce č. 4. Biologická dostupnost (B.A.) kompozic č. 34 až 38 se stanovila způsobem popsaným v pracovním příkladu č. 4 a také se uvádí v tabulce č. 8.
Tabulka č. 8
Kompozice č. | Kompozice | Osmotický tlak (mOsm) | Zbytkový poměr v nosní dutině (%) | B.A. (%) |
34 | Fluorescein: 0,1 % (hmotn.) Krystalická celulóza- karmelóza sodíku: 1,7 % (hmotn.) Polysorbát 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) | 5 | 23 | 63 |
35 | Fluorescein: 0,1 % (hmotn.) Krystalická celulóza- karmelóza sodíku: 1,7 % (hmotn.) Polysorbát 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) Chlorid sodný: 0,008 % (hmotn.) | 30 | 15 | 47 |
·9>
36 | Fluorescein: 0,1 % (hmotn.) Krystalická celulóza- karmelóza sodíku: 1,7 % (hmotn.) Polysorbat 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) Chlorid sodný: 0,2 % (hmotn.) | 72 | 5 | 16 |
37 | Fluorescein: 0,1 % (hmotn.) Krystalická celulóza- karmelóza sodíku: 1,7 % (hmotn.) Polysorbat 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) Chlorid sodný: 0,4 % (hmotn.) | 128 | 4 | 13 |
Zbytkový poměr v nosní dutině a retentivita nosní sliznice modelového léku fluoresceinu je dvakrát až třikrát vyšší v příkladech uvedeného vynálezu (kompozice č. 29 až 33), které obsahují hemostatické činidlo (karbozochrom nebo kyselinu tranexamovou), než v porovnávacích příkladech (kompozice č. 34 až 37), kde kompozice neobsahují žádné hemostatické činidlo. Zvláště v případě, že osmotický tlak je tak nízký jako 5 mOsm (kompozice č. 33), pak zbytkový poměr v nosní dutině je velmi vysoký přibližně 50 %. Výsledek ukazuje, že lék prostupující do krve, když se aplikuje dohromady s hemostatickým činidlem, zůstává po jediné aplikaci na sliznici, aniž projde do krve.
• 4 »· • · «· • · • · • · • · ·· ·«·· ** ·* • · * * • · · • · φ · • · · ·· ··♦· • « ·
49
Το naznačuje, že uvedený vynález nelze použít v případě léků, jejichž účinnost závisí na množství léku a na čase zadržení na lokální sliznici, což může mít vedlejší účinky.
Dále se ukázalo, že množství zbývající na sliznici je vyšší v případě farmaceutických přípravků, které mají nízký osmotický tlak, což znamená, že množství, které se dostalo do krve je vyšší. To naznačuje, že použitelnost vynálezu je větší v případě farmaceutických přípravků, které mají nízký osmotický tlak.
Průmyslová využitelnost
První předmět vynálezu poskytuje kompozici vhodnou pro aplikaci na sliznici, která vykazuje účinnou a vysokou prostupnost léku sliznici do krve. Použitím takové kompozice podle vynálezu v případě aplikace na sliznici, působí stejně nebo lépe než běžné kompozice. Stejných účinků lze dokonce dosáhnout při menších dávkách nebo menší frekvenci aplikace vzhledem k běžným metodám. To může vést k omezení vedlejších účinků.
Druhý předmět vynálezu poskytuje kompozici vhodnou pro aplikaci na sliznici, která vykazuje účinnou a vysokou prostupnost do krve a retentivitu sliznice. Při použití takové kompozice podle vynálezu při aplikaci na sliznici působí stejně nebo lépe než běžné kompozice. Stejných účinků lze dokonce dosáhnout při menších dávkách nebo při menší frekvenci aplikace vzhledem k běžným metodám. To může vést k omezení vedlejších účinků.
Vynález je výhodné použít vzhledem k jeho terapeutickým a ekonomickým účinkům v případě terapie formou léků, které se aplikují na sliznici.
Claims (4)
- PATENTOVÉ NÁROKY4 4 4 4 4 4 4 *4444 ·· ···· ·· ··
- 2t· spVodná farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznici, vyznačující se tím, že obsahuje jednu nebo více ve vodě nerozpustných a/nebo ve vodě málo rozpustných látek a jeden nebo více medikamentů a její osmotický tlak je menší než 290 mOsm._ Farmaceutická kompozice vhodná pro aplikacJjia—s±±7nici, vyznačuj íci e obsahuje jedno nebo více hemost^téttkych činidel a jedenÚT5be---ujice njedikaflíentů.Vodná farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznici, vyznačující se tím, že obsahuje jedno nebo více hemostatických činidel, jednu nebo více ve vodě nerozpustných a/nebo ve vodě málo rozpustných látek a jeden nebo více medikamentů a její osmotický tlak je menší než 290 mOsm.Farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznici podle nároku 1 nebo
- 3, vyznačující se tím, ž e osmotický tlak je 150 mOsm nebo menší.Farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznici podle nároku 1 nebo 3, vyznačující se tím, ž e osmotický tlak je 60 mOsm nebo menší.Farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznici podle nároku 1 nebo 3,vyznačující se tím, ž e osmotický tlak je 30 mOsm nebo menší.Farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznici podle nároku 1 nebo 3, vyznačující se tím, ž e osmotický tlak je 10 mOsm nebo menší.Farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznici podle nároku 1 nebo podle libovolného z nároků 3 až 7, vyznačující se tím, že dále obsahuje činidlo, které řídí osmotický tlak.φφ *φ φ · « φ φ φ φ <S· Farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznici ·· Φ· • · φ φφ φφφφ φφφ ·« φφφφ φ « φ φ φφ φφ podle nároku 8, vyznačující se tím, že uvedené činidlo řídící osmotický tlak je sůl.Ý’Kt. Farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznici podle nároku 9, vyznačující se tím, že uvedené činidlo řídící osmotický tlak je chlorid sodný.1C·. Farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznici podle nároku 8, vyznačující se tím, že uvedené činidlo řídící osmotický tlak je ve vodě rozpustný cukr.73^. Farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznici podle nároku 11, vyznačující se tím, že uvedené činidlo řídící osmotický tlak je glukóza.12.. Farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznici podle nároku 1 nebo podle libovolného z nároků 3 až 12, vyznačující se tím, že uvedená ve vodě nerozpustná a/nebo ve vodě málo rozpustná látka je celulóza l3· Farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznici podle nároku 13, vyznačující se tím, že uvedená celulóza je krystalická celulóza.1$\ Farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznici podle nároku 1 nebo podle libovolného z nároků 3 až 12, vyznačující se tím, že uvedená jedna nebo více ve vodě nerozpustných a/nebo ve vodě málo rozpustných látek je přítomna ve formě pevných částic ve vodném médiu.1^7 Farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznici podle nároku 1 nebo podle libovolného z nároků 3 až 12, vyznačující se tím, že uvedená jedna nebo více ve vodě nerozpustných a/nebo ve vodě málo rozpustných látek je rozptýlena jako pevné částice ve vodném médiu.l6. Farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznici podle libovolného z nároků 1 nebo 3 až 16, vyznačuj ící
- 4 44 4·4 se tím, že dále obsahuje ve vodě rozpustnou polymerní látku.l£. Farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznici podle nároku 17, vyznačující se tím, že uvedený ve vodě rozpustný polymer je jeden nebo více polymerů vybraných ze skupiny zahrnující kyselinu alginovou, polyetylenglykol, glycerin, polyoxyetylenpolyoxypropylenglykol, propylenglykol, pektin, nízký metoxylpektin, guarový polysacharid, arabskou gumu, karagenan, metylcelulózu, karboxymetylcelulózu sodíku, xantanovou gumu, hydroxylpropylcelulózu a hydroxypropylme-tylcelulózu.lS Farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznici podle nároku 18, vyznačující se tím, že uvedený ve vodě rozpustný polymér je karboxymetylcelulóza sodíku.2SQ. Farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznici podle nároku 18, vyznačující se tím, že uvedený ve vodě rozpustný polymer je xantanová guma.20. Farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznici podle nároku 18, vyznačující se tím, že uvedený ve vodě rozpustný polymer je hydroxylpropylmetylcelulóza.2$. Farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznici podle nároku 17, vyznačující se tím, že kombinace uvedené ve vodě nerozpustné látky a ve vodě rozpustného polymeru je krystalická celulóza-karmelóza sodíku.22.. Farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznici podle libovolného z nároků 1 nebo 3 až 22, vyznačující se tím, že dále obsahuje povrchově aktivní činidlo.2.Í. Farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznici podle nároku 23, vyznačující se tím, že uvedené povrchově aktivní činidlo je polysorbat 80.• ·2^. Farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznicí podle libovolného z nároků 1 nebo 3 až 24, vyznačující se tím, že uvedený medikament je ve vodě rozpustný medikament.Farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznicí podle libovolného z nároků 1 nebo 3 až 24, vyznačující se tím, že uvedený medikament je v tucích rozpustný medikament.2& Farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznicí podle libovolného z nároků 1 nebo 3 až 26, vyznačující se tím, že uvedená sliznice je nosní sliznice.2·^. Farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznicí podle libovolného z nároků 3 až 27, vyznačující se tím, že hemostatické činidlo jedno nebo více činidel vybraných ze skupiny zahrnující kyselinu tranexamovou, kyselinu epsilon-aminokapronovou, karbazochrom, karbazochromsulfonát, karbazochromsulfonát sodný, fytonadion, etamsylát, monoetanol-aminoleát, trombin, hemokoagláza a adrenochrom-monoaminoguanidinmesilát.2$. Farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznicí podle libovolného z nároků 3 až 28, vyznačující se tím, že činidlo, které je jiné než uvedené hemostatické činidlo, je jeden nebo více činidel vybraných ze skupiny zahrnující antialergické činidlo, antihistaminové činidlo, naticholinergikum, steroid, vakcína a látka vhodná pro genovou terapii a sliznice je nosní sliznice.Farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznicí podle nároku 29, vyznačující se tím, že činidlo, které je jiné než uvedené hemostatické činidlo, je steroid.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP11088798 | 1998-04-21 | ||
JP11088898 | 1998-04-21 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ460499A3 true CZ460499A3 (cs) | 2000-05-17 |
CZ298466B6 CZ298466B6 (cs) | 2007-10-10 |
Family
ID=26450407
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ0460499A CZ298466B6 (cs) | 1998-04-21 | 1999-04-21 | Vodná farmaceutická kompozice vhodná pro aplikacina sliznici |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6939559B1 (cs) |
EP (1) | EP0998916B1 (cs) |
JP (2) | JP5142420B2 (cs) |
KR (1) | KR100686901B1 (cs) |
CN (1) | CN1304052C (cs) |
AT (1) | ATE336986T1 (cs) |
AU (1) | AU757772B2 (cs) |
BG (1) | BG64919B1 (cs) |
BR (1) | BRPI9906372B8 (cs) |
CA (1) | CA2294457C (cs) |
CY (1) | CY1105771T1 (cs) |
CZ (1) | CZ298466B6 (cs) |
DE (1) | DE69932905T2 (cs) |
DK (1) | DK0998916T3 (cs) |
EA (1) | EA002967B1 (cs) |
EE (1) | EE05072B1 (cs) |
ES (1) | ES2272064T3 (cs) |
GE (1) | GEP20022669B (cs) |
GT (2) | GT199900180AA (cs) |
HR (1) | HRP990402C1 (cs) |
HU (1) | HU226712B1 (cs) |
ID (1) | ID24818A (cs) |
IL (1) | IL133614A (cs) |
IS (1) | IS2453B (cs) |
NO (1) | NO328270B1 (cs) |
NZ (1) | NZ501950A (cs) |
PL (1) | PL197875B1 (cs) |
PT (1) | PT998916E (cs) |
RS (1) | RS49764B (cs) |
SI (1) | SI0998916T1 (cs) |
SK (1) | SK286101B6 (cs) |
TR (1) | TR199903193T1 (cs) |
TW (1) | TWI243687B (cs) |
UA (1) | UA77640C2 (cs) |
WO (1) | WO1999053899A1 (cs) |
ZA (1) | ZA997727B (cs) |
Families Citing this family (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6261836B1 (en) * | 1996-10-01 | 2001-07-17 | Geron Corporation | Telomerase |
AR026073A1 (es) | 1999-10-20 | 2002-12-26 | Nycomed Gmbh | Composicion farmaceutica acuosa que contiene ciclesonida |
AR026072A1 (es) | 1999-10-20 | 2002-12-26 | Nycomed Gmbh | Composicion farmaceutica que contiene ciclesonida para aplicacion a la mucosa |
WO2004019955A1 (en) * | 2002-08-30 | 2004-03-11 | Altana Pharma Ag | The use of the combination of ciclesonide and antihistamines for the treatment of allergic rhinitis |
AU2003289011A1 (en) * | 2002-12-10 | 2004-06-30 | Showa Yakuhin Kako Co., Ltd. | Composition for topical anesthesia |
DE60323138D1 (de) * | 2002-12-12 | 2008-10-02 | Nycomed Gmbh | Kombinationsarzneimittel aus r,r-formoterol und ciclesonide |
US20050025825A1 (en) | 2003-07-31 | 2005-02-03 | Xanodyne Pharmacal, Inc. | Tranexamic acid formulations with reduced adverse effects |
EP1670482B2 (en) * | 2003-09-16 | 2022-06-29 | Covis Pharma B.V. | Use of ciclesonide for the treatment of respiratory diseases |
PE20050941A1 (es) * | 2003-12-16 | 2005-11-08 | Nycomed Gmbh | Suspensiones acuosas de ciclesonida para nebulizacion |
JP4128521B2 (ja) * | 2003-12-19 | 2008-07-30 | 信越化学工業株式会社 | ゲル状シート及びその製造方法 |
US20050244495A1 (en) | 2004-03-04 | 2005-11-03 | Xanodyne Pharmaceuticals, Inc. | Tranexamic acid formulations |
US20090215898A1 (en) | 2004-03-04 | 2009-08-27 | Xanodyne Pharmaceuticals, Inc. | Tranexamic acid formulations |
US7947739B2 (en) | 2004-03-04 | 2011-05-24 | Ferring B.V. | Tranexamic acid formulations |
US8022106B2 (en) | 2004-03-04 | 2011-09-20 | Ferring B.V. | Tranexamic acid formulations |
US20070134165A1 (en) * | 2004-04-20 | 2007-06-14 | Altana Pharma Ag | Use of Ciclesonide for the Treatment of Respiratory Disease in a Smoking Patient |
DE602005015506D1 (de) * | 2004-04-28 | 2009-09-03 | Shinetsu Chemical Co | Filmzubereitung und Verfahren zu deren Herstelllung |
US20070231396A1 (en) * | 2006-03-29 | 2007-10-04 | Ray Charles D | Medication spray formulation |
CA2717984C (en) * | 2008-03-14 | 2013-11-26 | Cephalon, Inc. | Enhanced transmucosal composition and dosage form |
ES2657686T3 (es) | 2009-06-24 | 2018-03-06 | Lipoid Gmbh | Composición para aplicaciones cosméticas, farmacéuticas o dietéticas |
WO2011135585A2 (en) | 2010-04-28 | 2011-11-03 | Cadila Healthcare Limited | Aqueous pharmaceutical solution of ciclesonide |
EP2624823A4 (en) | 2010-09-23 | 2016-08-03 | Inflammagen | ADMINISTRATION OF SERINE PROTEASE INHIBITORS IN STOMACH |
EA027317B1 (ru) | 2011-01-05 | 2017-07-31 | Михаэль Чириков | Гипотоническая водная композиция с пониженным содержанием хлора и с или без фосфолипидов |
ES2375784B1 (es) | 2011-12-22 | 2013-01-24 | Laboratorios Kin S.A. | Gel de ácido tranexámico |
KR102397379B1 (ko) | 2014-03-25 | 2022-05-13 | 리딩 바이오사이언시즈, 인크. | 자가소화의 치료용의 조성물 |
CN104473864B (zh) * | 2014-11-25 | 2017-02-22 | 陈长潭 | 一种卡络磺钠半固体制剂及其制备方法 |
MX2018005363A (es) | 2015-10-30 | 2018-09-05 | Teijin Pharma Ltd | Composicion farmaceutica destinada para administrarse a la mucosa nasal. |
US11666532B2 (en) | 2018-01-19 | 2023-06-06 | Hyloris Developments Sa | Tranexamic acid oral solution |
EP4218822A1 (en) * | 2020-09-25 | 2023-08-02 | Astellas Pharma Inc. | Pharmaceutical composition for otic administration |
EP4062919A1 (de) | 2021-03-24 | 2022-09-28 | Prenatal International GmbH | Eine oder mehrere zusammensetzungen auf basis des menschlichen fruchtwassers zur anwendung in einem verfahren zur enteralen ernährung, zur enteralen ernährungsergänzung und/oder zur behandlung und/oder versorgung von kapillararmen schichten |
Family Cites Families (44)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4271143A (en) | 1978-01-25 | 1981-06-02 | Alcon Laboratories, Inc. | Sustained release ophthalmic drug dosage |
CH657779A5 (de) * | 1982-10-05 | 1986-09-30 | Sandoz Ag | Galenische zusammensetzungen enthaltend calcitonin. |
AU572815B2 (en) | 1982-12-29 | 1988-05-19 | Armour Pharmaceutical Company | Pharmaceutical calcitonin compositions for intranasal application |
JPS59163313A (ja) | 1983-03-09 | 1984-09-14 | Teijin Ltd | 経鼻投与用ペプチドホルモン類組成物 |
GB8514090D0 (en) | 1985-06-04 | 1985-07-10 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
JPS6034925A (ja) * | 1983-08-04 | 1985-02-22 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | 2−ヒドロキシイソフタルアルデヒド類の製造法 |
JPH0830004B2 (ja) | 1983-11-14 | 1996-03-27 | コロンビア ラボラトリーズ インコーポレイテッド | 生物接着性組成物およびそれにより治療する方法 |
JPS60123426A (ja) * | 1983-12-07 | 1985-07-02 | Eisai Co Ltd | 経鼻投与用セクレチン製剤 |
JPS60224616A (ja) | 1984-04-24 | 1985-11-09 | Teijin Ltd | 経鼻投与用組成物 |
NZ222907A (en) | 1986-12-16 | 1990-08-28 | Novo Industri As | Preparation for intranasal administration containing a phospholipid absorption enhancing system |
US5179079A (en) | 1986-12-16 | 1993-01-12 | Novo Nordisk A/S | Nasal formulation and intranasal administration therewith |
MY102411A (en) | 1986-12-23 | 1992-06-17 | Ciba Geigy Ag | Nasal solutions |
JPS63303031A (ja) | 1987-05-30 | 1988-12-09 | Nippon Piston Ring Co Ltd | コンプレッサ用ベ−ン |
JPS63303931A (ja) * | 1987-06-05 | 1988-12-12 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 経鼻投与用成長ホルモン放出活性物質製剤 |
PT88490B (pt) * | 1987-09-14 | 1992-11-30 | Novo Nordisk As | Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas para libertacao nao-enterica trans-mucosa contendo monossacaridos ou oligossacaridos |
US5188826A (en) | 1988-02-08 | 1993-02-23 | Insite Vision Incorporated | Topical ophthalmic suspensions |
US5192535A (en) | 1988-02-08 | 1993-03-09 | Insite Vision Incorporated | Ophthalmic suspensions |
US5776493A (en) | 1989-07-14 | 1998-07-07 | Alza Corporation | Oral osmotic device for delivery of nystatin with hydrogel driving member |
DK0431719T3 (da) | 1989-10-31 | 1995-02-27 | Columbia Lab Inc | Vaginalt vævsbefugtende præparat |
US5147654A (en) | 1990-07-23 | 1992-09-15 | Alza Corporation | Oral osmotic device for delivering nicotine |
JPH078806B2 (ja) * | 1990-08-16 | 1995-02-01 | 旭化成工業株式会社 | カルシトニン類含有経鼻投与用乳剤 |
GB9102579D0 (en) | 1991-01-24 | 1991-03-27 | Glaxo Group Ltd | Compositions |
GB9103824D0 (en) | 1991-02-23 | 1991-04-10 | Fisons Ag | Formulation |
WO1992020343A1 (en) | 1991-04-03 | 1992-11-26 | Gunderson Medical Foundation, Ltd. | Suppression of thromboxane levels by percutaneous administration of aspirin |
US5200195A (en) | 1991-12-06 | 1993-04-06 | Alza Corporation | Process for improving dosage form delivery kinetics |
CZ284045B6 (cs) * | 1991-12-27 | 1998-07-15 | Merck And Co., Inc. | Zařízení k řízenému uvolňování léčiva v disperzní formě a způsob výroby tohoto zařízení |
CN1075081A (zh) * | 1992-02-01 | 1993-08-11 | 解放军陆军第44医院 | 复方胶体麻醉剂的配制方法 |
GB9202519D0 (en) * | 1992-02-06 | 1992-03-25 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
JP3047948B2 (ja) | 1992-12-07 | 2000-06-05 | 株式会社ツムラ | ペプチド類経鼻投与用組成物 |
US5340572A (en) | 1993-02-08 | 1994-08-23 | Insite Vision Incorporated | Alkaline ophthalmic suspensions |
US5409703A (en) | 1993-06-24 | 1995-04-25 | Carrington Laboratories, Inc. | Dried hydrogel from hydrophilic-hygroscopic polymer |
JP3781792B2 (ja) | 1993-12-27 | 2006-05-31 | 千寿製薬株式会社 | ジフルプレドナート含有点眼用懸濁液剤 |
JPH07188059A (ja) * | 1993-12-28 | 1995-07-25 | Rohto Pharmaceut Co Ltd | 歯周病治療剤 |
RU2102979C1 (ru) | 1994-07-18 | 1998-01-27 | Панкрушева Татьяна Александровна | Средство для лечения гнойно-воспалительных процессов кожи и слизистых оболочек различной этиологии |
WO1997001337A1 (en) | 1995-06-29 | 1997-01-16 | Mcneil-Ppc, Inc. | The combination of topical nasal antihistamines and topical nasal steroids |
JP3098401B2 (ja) | 1995-07-12 | 2000-10-16 | 株式会社エルティーティー研究所 | 経鼻投与用製剤 |
JP2791317B2 (ja) | 1995-12-26 | 1998-08-27 | 株式会社三和化学研究所 | 多層フィルム製剤 |
CN1155368C (zh) | 1996-02-27 | 2004-06-30 | 帝人株式会社 | 鼻腔给药的粉剂组合物 |
JPH09253220A (ja) | 1996-03-26 | 1997-09-30 | Kaajiopeeshingu Res Lab:Kk | 生体内に植え込み可能なリード |
US5976573A (en) * | 1996-07-03 | 1999-11-02 | Rorer Pharmaceutical Products Inc. | Aqueous-based pharmaceutical composition |
RU2111829C1 (ru) | 1996-10-09 | 1998-05-27 | Буркин Сергей Павлович | Способ непрерывного получения тонкой металлической полосы и машина для его осуществления |
US5955097A (en) | 1996-10-18 | 1999-09-21 | Virotex Corporation | Pharmaceutical preparation applicable to mucosal surfaces and body tissues |
TW503113B (en) | 1997-01-16 | 2002-09-21 | Senju Pharma Co | Aqueous suspension for nasal administration |
JP4009355B2 (ja) | 1997-10-02 | 2007-11-14 | 村樫石灰工業株式会社 | 芝草地に発生するコケ・藻類の防除用組成物及び防除方法 |
-
1999
- 1999-04-20 TW TW088106305A patent/TWI243687B/zh active
- 1999-04-21 AT AT99917086T patent/ATE336986T1/de active
- 1999-04-21 DE DE69932905T patent/DE69932905T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-21 US US09/446,276 patent/US6939559B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-21 JP JP55279399A patent/JP5142420B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-21 CZ CZ0460499A patent/CZ298466B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-04-21 EP EP99917086A patent/EP0998916B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-21 CA CA002294457A patent/CA2294457C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-21 SK SK1823-99A patent/SK286101B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-04-21 ID IDW991640A patent/ID24818A/id unknown
- 1999-04-21 WO PCT/JP1999/002126 patent/WO1999053899A1/ja active IP Right Grant
- 1999-04-21 CN CNB998008850A patent/CN1304052C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-21 EA EA200000060A patent/EA002967B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-04-21 PT PT99917086T patent/PT998916E/pt unknown
- 1999-04-21 AU AU35343/99A patent/AU757772B2/en not_active Expired
- 1999-04-21 BR BRPI9906372A patent/BRPI9906372B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-04-21 ES ES99917086T patent/ES2272064T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-21 DK DK99917086T patent/DK0998916T3/da active
- 1999-04-21 HU HU0002512A patent/HU226712B1/hu unknown
- 1999-04-21 GE GEAP19995184A patent/GEP20022669B/en unknown
- 1999-04-21 NZ NZ501950A patent/NZ501950A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-04-21 EE EEP199900589A patent/EE05072B1/xx unknown
- 1999-04-21 SI SI9930931T patent/SI0998916T1/sl unknown
- 1999-04-21 TR TR1999/03193T patent/TR199903193T1/xx unknown
- 1999-04-21 KR KR1019997012103A patent/KR100686901B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-04-21 PL PL337534A patent/PL197875B1/pl unknown
- 1999-04-21 UA UA2000010301A patent/UA77640C2/uk unknown
- 1999-09-21 IL IL13361499A patent/IL133614A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-10-19 GT GT199900180AK patent/GT199900180AA/es unknown
- 1999-10-19 GT GT199900180A patent/GT199900180A/es unknown
- 1999-10-20 RS YUP-544/99A patent/RS49764B/sr unknown
- 1999-12-15 BG BG104020A patent/BG64919B1/bg unknown
- 1999-12-17 ZA ZA9907727A patent/ZA997727B/xx unknown
- 1999-12-20 IS IS5312A patent/IS2453B/is unknown
- 1999-12-20 NO NO19996323A patent/NO328270B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-12-22 HR HR990402A patent/HRP990402C1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-07-24 US US10/201,303 patent/US7235247B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-12-25 JP JP2003430651A patent/JP2004099624A/ja active Pending
-
2005
- 2005-04-11 US US11/102,760 patent/US20050181054A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-11-10 CY CY20061101626T patent/CY1105771T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ460499A3 (cs) | Vodná farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznici | |
US6767901B1 (en) | Ciclesonide contained pharmaceutical composition for application to mucosa | |
MXPA99011639A (en) | Medicinal compositions for application to mucosa |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20190421 |