JP3781792B2 - ジフルプレドナート含有点眼用懸濁液剤 - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、抗炎症ステロイドであるジフルプレドナートを有効成分として含有する点眼用懸濁液剤に関する。
【０００２】
【従来技術】
ジフルプレドナート（６α，９α−ジフルオロプレドニゾロン １７−ブチレート ２１−アセテート）は局所適用を目的として開発された抗炎症ステロイドであり、経皮投与により優れた抗炎症作用を示すことが知られている（特公昭４５−２８３７０号公報、特公昭４５−２８３７１号公報）。ジフルプレドナートはまた経皮投与および皮下投与において、優れた抗炎症作用および抗アレルギー作用を示すことが報告されている（応用薬理 (1985) 29 (3) 343-353、応用薬理 (1985) 29 (3) 355-362）。これらの薬理作用に基づきジフルプレドナートは現在、主に湿疹、皮膚炎等の皮膚疾患の治療薬として軟膏またはクリームの形態で使用されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
ジフルプレドナートが優れた抗炎症作用および抗アレルギー作用を示すことから、眼に局所適用することにより種々の眼疾患の治療にも有用であると期待される。前述の特公昭４５−２８３７０号公報には、ジフルプレドナートの眼局所用剤として眼軟膏の処方が記載されている（同公報、第１２欄第３２〜４３行、実施例１０）。眼局所用剤の場合、眼軟膏は投与方法が煩わしいので、使用が簡便な点眼液の形態に調製することが望まれる。しかしながら、ジフルプレドナートは水に対する溶解度が低いため、治療有効濃度を含有する安定な点眼液を調製することは困難であり、点眼投与可能なジフルプレドナートの医薬製剤はこれまで提供されていない。
【０００４】
本発明の目的は、点眼投与可能なジフルプレドナートの新規医薬製剤を提供することにある。また本発明の他の目的は、製剤安定性に優れたジフルプレドナートの眼局所用剤を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決すべく種々研究を重ねた結果、ジフルプレドナートを懸濁液剤の形態に調製することにより、点眼投与可能な新規医薬製剤が提供されることを見出した。
【０００６】
さらに本発明者らの研究によれば、ジフルプレドナートを懸濁液とし、長時間放置すると、懸濁粒子が相互に付着し、部分的凝集による二次粒子が形成されたり、容器底部に硬い沈積層が形成（ケーキング）されたり、ｐＨ低下が認められることがあることが判明した。これら二次粒子の形成やケーキングは、点眼剤としての粒子径や再分散性の点で問題となる（以下、二次粒子やケーキングは一体として凝集体ということもある）。本発明者らはジフルプレドナート懸濁液剤の安定性について検討した結果、好適な成分を配合することにより、凝集による二次粒子の形成やケーキングおよびｐＨ低下が抑制され再分散性および安定性に優れた懸濁液剤が提供されることを見出した。
【０００７】
本発明はジフルプレドナートを有効成分として含有することを特徴とする点眼用懸濁液剤に関する。
【０００８】
本発明において、懸濁液剤とは液中に固体粒子が均質に分散した液剤を意味する。本発明の点眼用懸濁液剤は、医薬上許容される溶媒とジフルプレドナートを含有し、当該溶媒中にジフルプレドナートが分散されている。医薬上許容される溶媒としては、水、生理食塩液、緩衝液等の水性溶媒が例示される。ジフルプレドナートの含有量は適応疾患等により適宜変更することができるが、懸濁液剤全体に対して通常０．００５〜０．５ｗ／ｖ％、好ましくは０．０１〜０．２ｗ／ｖ％である。
【０００９】
本発明の懸濁液剤には、分散安定性を高めるために水溶性高分子を配合することができる。水溶性高分子の例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、カルボキシビニルポリマー等が挙げられる。或いは医薬製剤の分野で公知のその他の懸濁化剤を配合してもよい。
【００１０】
上記の水溶性高分子の中で、凝集体の形成およびｐＨ低下が抑制され再分散性および安定性に優れた懸濁液剤が得られることから、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルアルコールが好適に使用される。ヒドロキシプロピルメチルセルロースのメトキシル基およびヒドロキシプロポキシル基の含量はそれぞれ好ましくは１９〜３０％、４〜１２％、より好ましくは２８〜３０％、７〜１２％である。ポリビニルアルコールの平均分子量は、好ましくは約３０，０００〜約１５０，０００、より好ましくは約１００，０００〜約１２０，０００である。水溶性高分子の含有割合は、懸濁液剤中に通常０．０１〜２．０ｗ／ｖ％、好ましくは０．０２〜１．０ｗ／ｖ％、より好ましくは０．０５〜０．２ｗ／ｖ％である。
【００１１】
本発明の懸濁液剤には、かび、細菌等の微生物による汚染を防止するために保存剤を配合することができる。本発明で使用できる保存剤は、抗菌作用および抗かび作用を有する無毒性、無刺激性の眼に適用可能な保存剤である。保存剤の例としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等の第４級アンモニウム塩；グルコン酸クロルヘキシジン等の陽イオン性化合物；パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等のパラオキシ安息香酸エステル；クロロブタノール、ベンジルアルコール等のアルコール化合物；デヒドロ酢酸ナトリウム；チメロサール等が挙げられる。上記の保存剤の中で、凝集体の形成およびｐＨ低下が抑制され再分散性および安定性に優れた懸濁液剤が得られることから、第４級アンモニウム塩および陽イオン性化合物が好ましい。第４級アンモニウム塩としては、塩化ベンザルコニウムおよび塩化ベンゼトニウムが特に好ましく、陽イオン性化合物としてはグルコン酸クロルヘキシジンが特に好ましい。保存剤の含有割合は、懸濁液剤中に通常０．００１〜０．３ｗ／ｖ％、好ましくは０．００２〜０．０５ｗ／ｖ％、より好ましくは０．００５〜０．０１ｗ／ｖ％である。
【００１２】
本発明の懸濁液剤には、涙液と等張にするために等張化剤を配合することができる。等張化剤としては、点眼液剤で通常使用される塩化ナトリウム、グリセリン、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトール等が使用できる。特に塩化ナトリウムが、調製時の分散性が良好で、凝集体の形成が抑制され再分散性に優れた懸濁液剤が得られることから好適である。等張化剤は、懸濁液剤の浸透圧が涙液と等張になる量で添加すればよい。
【００１３】
本発明の懸濁液剤には緩衝剤を配合することができる。本発明においては、ｐＨ３〜８に緩衝能を有する緩衝剤を使用することができる。緩衝剤の例としては、酢酸ナトリウム等の酢酸塩、リン酸二水素一ナトリウム、リン酸一水素二ナトリウム、リン酸二水素一カリウム、リン酸一水素二カリウム等のリン酸塩、ε−アミノカプロン酸、グルタミン酸ナトリウム等のアミノ酸塩、ホウ酸およびその塩等が挙げられる。上記の緩衝剤の中で、凝集体の形成およびｐＨ低下が抑制され再分散性および安定性に優れた懸濁液剤が得られることから、酢酸塩およびε−アミノカプロン酸が好ましい。酢酸塩としては酢酸ナトリウムが特に好ましい。緩衝剤の含有割合は、懸濁液中に通常０．０１〜２．０ｗ／ｖ％、好ましくは０．０５〜０．５ｗ／ｖ％である。
【００１４】
本発明の懸濁液剤には、分散安定性を高める目的で、さらに非イオン性界面活性剤を配合することができる。本発明で使用される非イオン性界面活性剤は、無毒性、無刺激性で眼に適用可能な非イオン性界面活性剤である。本発明で使用される非イオン性界面活性剤の例としては、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート等）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ソルビタン脂肪酸エステル（例えばソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート等）、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンポリマー、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えばポリオキシエチレンラウリルエーテル等）、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル（例えばポリオキシエチレンモノステアレート等）等が挙げられる。
【００１５】
上記の非イオン性界面活性剤の中で、調製時の分散性が良好で、凝集体の形成およびｐＨ低下が抑制され再分散性および安定性に優れた懸濁液剤が得られることから、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が好適に使用される。ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルは脂肪酸部分の炭素数が１６〜１８のものが好ましく、そのエチレンオキシド平均付加モル数は約２０が好ましい。特に好適な例としてはポリソルベート８０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート、エチレンオキシド平均付加モル数 約２０モル）が挙げられる。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油のエチレンオキシド平均付加モル数は約４０〜約６０が好ましい。非イオン性界面活性剤の含有割合は、懸濁液剤中に通常０．００５〜１．０ｗ／ｖ％、好ましくは０．０１〜０．５ｗ／ｖ％、より好ましくは０．０５〜０．２ｗ／ｖ％である。
【００１６】
本発明の点眼用懸濁液剤には、他に安定化剤、抗酸化剤、キレート剤、ｐＨ調整剤、増粘剤、吸収促進剤等の各種添加剤を配合することができる。抗酸化剤の例としては、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、トコフェロール、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム等が挙げられる。キレート剤の例としては、エデト酸ナトリウム（エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム）、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。ｐＨ調整剤の例としては、塩酸、クエン酸、リン酸、酢酸、酒石酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。
【００１７】
本発明の懸濁液剤は、通常、ジフルプレドナートが安定で眼粘膜に対する刺激の少ないｐＨ４〜６の範囲に調整する。懸濁液剤中のジフルプレドナート懸濁粒子の平均粒子径は、０．０１〜７５μｍ、好ましくは０．１〜２０μｍである。当該粒子径のジフルプレドナートを使用することにより、眼粘膜に対する刺激性が少なく分散性のよい懸濁液剤を調製することができる。
【００１８】
本発明の点眼用懸濁液剤は、公知の懸濁液剤の製法に従い、医薬上許容される溶媒にジフルプレドナートを懸濁させることによって調製される。例えば、医薬上許容される水性溶媒に、必要に応じて水溶性高分子、緩衝剤、等張化剤、保存剤等の添加剤を添加し、ｐＨ調整剤（塩酸、水酸化ナトリウム水溶液等）を用いてｐＨ４〜６に調整後、ジフルプレドナートを懸濁させて均質な懸濁液剤を得る。均一に懸濁させるために、ミキサー、ホモジナイザー、超音波処理等の公知の均質化手段を使用することができる。点眼用懸濁液剤の調製は無菌操作法により行うか或いは適当な段階で滅菌処理を行う。
【００１９】
本発明の点眼用懸濁液剤は保存剤無添加型（使い捨て型）の点眼用製剤としても提供できる。使い捨て型の点眼用製剤は１回用量が用時開封可能な密封容器に収容されている。本発明の点眼用懸濁液剤が使い捨て型の場合は、微生物による汚染の恐れがないため前記のような保存剤を含有していなくてもよい。
【００２０】
【実施例】
以下に実施例及び試験例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明する。
実施例１
ジフルプレドナート ０．１ｇ
酢酸ナトリウム ０．１ｇ
塩化ナトリウム ０．８ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．２ｇ
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ ０．０５ｇ
塩酸 適量
蒸留水 全量１００ｍｌ
約７０℃に加温した蒸留水約８０ｍｌに上記処方のヒドロキシプロピルメチルセルロースを溶解し、約４０℃まで冷却後、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（エチレンオキシド平均付加モル数 約６０モル）を溶解する。室温まで冷却後、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化ベンザルコニウムを溶解し、塩酸でｐＨを５．０に調整後、ジフルプレドナートを懸濁させ、蒸留水を加えて１００ｍｌとする。
【００２１】
実施例２
ジフルプレドナート ０．０５ｇ
酢酸ナトリウム ０．１ｇ
塩化ナトリウム ０．８ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．２ｇ
塩酸 適量
蒸留水 全量１００ｍｌ
約７０℃に加温した蒸留水約８０ｍｌに上記処方のヒドロキシプロピルメチルセルロースを溶解し、室温まで冷却後、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化ベンザルコニウムを溶解する。塩酸でｐＨを５．０に調整後、ジフルプレドナートを懸濁させ、蒸留水を加えて１００ｍｌとする。
【００２２】
実施例３
ジフルプレドナート ０．０５ｇ
ε−アミノカプロン酸 ０．１ｇ
塩化ナトリウム ０．８ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ
グルコン酸クロルヘキシジン ０．００２ｇ
ポリビニルアルコール ０．２ｇ
ポリソルベート８０ ０．０５ｇ
塩酸 適量
蒸留水 全量１００ｍｌ
約４０℃に加温した蒸留水約８０ｍｌに上記処方のポリビニルアルコールを溶解し、室温まで冷却後、ε−アミノカプロン酸、塩化ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、グルコン酸クロルヘキシジンおよびポリソルベート８０を溶解する。塩酸でｐＨを６．０に調整後、ジフルプレドナートを懸濁させ、蒸留水を加えて１００ｍｌとする。
【００２３】
実施例４
ジフルプレドナート ０．０５ｇ
リン酸二水素一ナトリウム ０．１ｇ
塩化ナトリウム ０．８ｇ
塩化ベンゼトニウム ０．００５ｇ
ポリビニルアルコール ０．２ｇ
水酸化ナトリウム 適量
蒸留水 全量１００ｍｌ
約４０℃に加温した蒸留水約８０ｍｌに上記処方のポリビニルアルコールを溶解し、室温まで冷却後、リン酸二水素一ナトリウム、塩化ナトリウムおよび塩化ベンゼトニウムを溶解する。水酸化ナトリウムでｐＨを６．０に調整後、ジフルプレドナートを懸濁させ、蒸留水を加えて１００ｍｌとする。
【００２４】
試験例１（安定性試験）
表１に記載の処方の点眼用懸濁液剤を調製し、５ｍｌガラスアンプルに充填後、６０℃で保存し、外観の観察および振盪による再分散後の性状およびｐＨの測定を行なった。振盪による再分散後の性状は、懸濁液中の懸濁粒子の粒子径が７５μｍ以下のものを「微粒子」、懸濁粒子が凝集し、粒子径が肥大し、微粒子に再分散不可能なものを「凝集塊」、懸濁粒子が凝集し、容器底に硬い沈積層を形成し、再分散不可能なものを「ケーキング」と判定した。
【００２５】
【表１】
【００２６】
結果を表２に示す。全ての処方において懸濁粒子の沈降が認められたが、振盪により微粒子に再分散した。懸濁化剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を、緩衝剤として酢酸ナトリウムまたはε−アミノカプロン酸を使用した場合、凝集塊の形成またはケーキングが認められず、ｐＨの変動もなく、安定な懸濁液剤が得られた（処方Ａ、Ｂ）。また懸濁化剤としてポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を使用した処方においても安定な懸濁液剤が得られた（処方Ｃ）。保存剤としては塩化ベンザルコニウムおよび／またはグルコン酸クロルヘキシジンを配合した処方において、凝集塊またはケーキングが生じず、ｐＨの変動が殆ど認められない安定な懸濁液剤が得られた（処方Ｄ、Ｅ、Ｆ）。等張化剤としては塩化ナトリウムを使用した場合、再分散性、安定性のよい懸濁液剤が得られた（処方Ｅ、Ｆ）。さらに、懸濁化剤としてポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＨＣＯ６０）のような非イオン性界面活性剤を配合した処方においても安定な懸濁液剤が得られた（処方Ｇ、Ｈ）。
【００２７】
以上の結果から、懸濁化剤としてＨＰＭＣおよび緩衝剤として酢酸ナトリウムまたはε−アミノカプロン酸の組合せが安定であり、本安定性は、保存剤として塩化ベンザルコニウムおよびグルコン酸クロルヘキシジン、さらに等張化剤として塩化ナトリウムを配合することによっても維持できることが判明した。さらに、界面活性剤を配合することによっても、本安定性は変動しなかった。
【００２８】
【表２】
【００２９】
試験例２（急性ぶどう膜炎に対する抗炎症作用）
(1) 試験動物
体重約２．２ｋｇの日本白色種雄性家兎を用いた。
(2) 被検薬物
下記の処方の基剤にジフルプレドナートを０．０２％または０．１％濃度で懸濁させた。ｐＨは７．０に調整した。対照薬剤として０．１％ベタメタゾン〔リンデロン（登録商標）液、塩野義製薬〕を用いた。コントロール群には生理食塩液を投与した。
(3) 試験方法
家兎に生理食塩液に溶解した E.coli エンドトキシンを１０μｇ／ｍｌ／ｋｇ静脈内投与し起炎させた。被検薬物はエンドトキシン注入１時間前に５０μｌを片眼に点眼した。炎症惹起の４時間後に点眼眼の房水を採取し、Lowry 法 [J. Bio. Chem., 193-265 (1951)]により房水蛋白濃度を測定した。
(4) 結果
エンドトキシン静注４時間後の房水蛋白濃度を図１に示した〔各値は平均±Ｓ．Ｅ．を示す（ｎ＝６〜７）。コントロールとの有意差 *；ｐ＜０．０１〕。コントロール群の房水蛋白濃度が２３．８ｍｇ／ｍｌと増加したのに対し、ジフルプレドナート懸濁液剤投与群では、０．０２％濃度で３．６ｍｇ／ｍｌ、０．１％濃度では１．４ｍｇ／ｍｌと強い炎症抑制効果が認められ、抑制率はそれぞれ８４．７％および９４．０％であった。一方、０．１％ベタメタゾン投与群の房水蛋白濃度は、９．１ｍｇ／ｍｌで抑制率は６１．９％であった。
以上の結果より、本発明の点眼用懸濁液剤はベタメタゾン点眼液より強い抗炎症作用を有し、ぶどう膜炎に対し有効な薬剤であることが示される。
【００３０】
試験例３（ラットＩ型アレルギー反応に対する抑制効果）
(1) 試験動物
日本クレア社より購入した体重約１００ｇのWistar系雄性ラット４０匹を用いた。
(2) 被検薬物
試験例２と同様にして０．０１％、０．０３％および０．１％濃度のジフルプレドナート懸濁液剤を調製した。対照薬剤として０．１％ベタメタゾン〔リンデロン（登録商標）液、塩野義製薬〕を用いた。コントロール群には生理食塩液を投与した。
(3) 試験方法
ラット抗卵アルブミン血清を生理食塩液で６４倍希釈し、ラットの片眼上眼瞼結膜下に５０μｌ注射することにより、受動感作を行った。結膜下注射の７２時間後に１％卵アルブミン、１％エバンスブルーの等量混合液１ｍｌを尾静脈に注入し、結膜局所に受動アナフィラキシー反応を惹起させた。その３０分後に眼瞼を切出し、色素をホルムアミド３ｍｌで一夜抽出し、６２５ｎｍにおける吸光度を測定した。被検薬物は、受動アナフィラキシー反応の３および４時間前に５μｌずつを感作眼に点眼投与した。
(4) 結果
ラット受動アナフィラキシー反応による色素漏出量および抑制率を表３に示した。
【００３１】
【表３】
【００３２】
コントロール群の色素漏出量が２４．５７μｇ／siteであったのに対し、ジフルプレドナート懸濁液剤点眼群では０．０１％濃度で５５．２％、０．０３％濃度で６９．８％、および０．１％濃度で７６．６％の抑制率を示し、有意な抑制効果が認められた。一方、０．１％ベタメタゾン投与群では１４．２％の抑制率を示し、有意な抑制効果は認められなかった。
以上の結果より、本発明の点眼用懸濁液剤はＩ型アレルギー反応に対し有効な薬剤であることが示される。
【００３３】
試験例４（外眼部炎症に対する抗炎症作用）
(1) 試験動物
日本クレア社より購入した体重約１２０ｇのWistar系雄性ラットを用いた。
(2) 被検薬物
下記の処方の基剤にジフルプレドナートを０．０１％、０．０３％および０．１％濃度で懸濁させた。ｐＨは５．０に調整した。対照薬剤として０．１％ベタメタゾン〔リンデロン（登録商標）液、塩野義製薬〕を用いた。コントロール群には生理食塩液を投与した。
(3) 試験方法
ラットの片眼にカルビトールに溶解した３０％クロトンオイル(croton oil)５μｌを６０分間隔で３回点眼することにより、眼瞼結膜浮腫を作製した。最終点眼の１２０分後に眼瞼結膜の浮腫部域を切り取り、重量を測定した。各被検薬物は初回クロトンオイル点眼の３０分前に５μｌずつ炎症惹起した眼に点眼した。
(4) 結果
結果を表４及び図２に示した〔図２の各値は平均を示す（ｎ＝１０）。コントロールとの有意差 *；ｐ＜０．０１〕。
【００３４】
【表４】
【００３５】
コントロール群の浮腫重量が２１．１ｍｇであったのに対し、ジフルプレドナート懸濁液剤点眼群では用量に依存した有意な抑制効果を示した。０．０１％、０．０３％および０．１％濃度の抑制率はそれぞれ２８．９％、３５．１％および４２．２％であった。０．１％ベタメタゾン投与群における抑制率は３７．０％であった。
以上の結果から、ラットクロトンオイル結膜浮腫に対し本発明の点眼用懸濁液剤は濃度に依存した抑制効果を示し、外眼部炎症に対し有効な薬剤であることが示される。
【００３６】
【発明の効果】
本発明の点眼用懸濁液剤は、眼局所投与により優れた抗炎症作用および抗アレルギー作用を示す。アレルギー性結膜炎、春季カタル、眼瞼縁炎、カタル性結膜炎、ぶどう膜炎等の炎症性およびアレルギー性の眼疾患の治療または予防に有用である。
【００３７】
本発明の懸濁液剤は点眼投与可能であるため、従来のジフルプレドナート含有眼軟膏に比べて眼局所投与が容易であるという利点を有する。また本発明の点眼用懸濁液剤は、従来のベタメタゾン点眼液と比較して低用量のジフルプレドナートの投与で同等もしくはそれ以上の薬理効果が得られるため、投与量、投与回数を減ずることが可能となる。
【００３８】
さらに本発明によれば、好適な成分を配合することにより、分散安定性が良好で、かつ凝集による二次粒子の形成やケーキングおよびｐＨ低下が抑制され再分散性および安定性に優れたジフルプレドナートの点眼用懸濁液剤が提供される。
【図面の簡単な説明】
【図１】試験例２の結果を示すグラフである。各値は平均±Ｓ．Ｅ．を示す（ｎ＝６〜７）。コントロールとの有意差 *；ｐ＜０．０１
【図２】試験例４の結果を示すグラフである。各値は平均を示す（ｎ＝１０）。コントロールとの有意差 *；ｐ＜０．０１
【産業上の利用分野】
本発明は、抗炎症ステロイドであるジフルプレドナートを有効成分として含有する点眼用懸濁液剤に関する。
【０００２】
【従来技術】
ジフルプレドナート（６α，９α−ジフルオロプレドニゾロン １７−ブチレート ２１−アセテート）は局所適用を目的として開発された抗炎症ステロイドであり、経皮投与により優れた抗炎症作用を示すことが知られている（特公昭４５−２８３７０号公報、特公昭４５−２８３７１号公報）。ジフルプレドナートはまた経皮投与および皮下投与において、優れた抗炎症作用および抗アレルギー作用を示すことが報告されている（応用薬理 (1985) 29 (3) 343-353、応用薬理 (1985) 29 (3) 355-362）。これらの薬理作用に基づきジフルプレドナートは現在、主に湿疹、皮膚炎等の皮膚疾患の治療薬として軟膏またはクリームの形態で使用されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
ジフルプレドナートが優れた抗炎症作用および抗アレルギー作用を示すことから、眼に局所適用することにより種々の眼疾患の治療にも有用であると期待される。前述の特公昭４５−２８３７０号公報には、ジフルプレドナートの眼局所用剤として眼軟膏の処方が記載されている（同公報、第１２欄第３２〜４３行、実施例１０）。眼局所用剤の場合、眼軟膏は投与方法が煩わしいので、使用が簡便な点眼液の形態に調製することが望まれる。しかしながら、ジフルプレドナートは水に対する溶解度が低いため、治療有効濃度を含有する安定な点眼液を調製することは困難であり、点眼投与可能なジフルプレドナートの医薬製剤はこれまで提供されていない。
【０００４】
本発明の目的は、点眼投与可能なジフルプレドナートの新規医薬製剤を提供することにある。また本発明の他の目的は、製剤安定性に優れたジフルプレドナートの眼局所用剤を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決すべく種々研究を重ねた結果、ジフルプレドナートを懸濁液剤の形態に調製することにより、点眼投与可能な新規医薬製剤が提供されることを見出した。
【０００６】
さらに本発明者らの研究によれば、ジフルプレドナートを懸濁液とし、長時間放置すると、懸濁粒子が相互に付着し、部分的凝集による二次粒子が形成されたり、容器底部に硬い沈積層が形成（ケーキング）されたり、ｐＨ低下が認められることがあることが判明した。これら二次粒子の形成やケーキングは、点眼剤としての粒子径や再分散性の点で問題となる（以下、二次粒子やケーキングは一体として凝集体ということもある）。本発明者らはジフルプレドナート懸濁液剤の安定性について検討した結果、好適な成分を配合することにより、凝集による二次粒子の形成やケーキングおよびｐＨ低下が抑制され再分散性および安定性に優れた懸濁液剤が提供されることを見出した。
【０００７】
本発明はジフルプレドナートを有効成分として含有することを特徴とする点眼用懸濁液剤に関する。
【０００８】
本発明において、懸濁液剤とは液中に固体粒子が均質に分散した液剤を意味する。本発明の点眼用懸濁液剤は、医薬上許容される溶媒とジフルプレドナートを含有し、当該溶媒中にジフルプレドナートが分散されている。医薬上許容される溶媒としては、水、生理食塩液、緩衝液等の水性溶媒が例示される。ジフルプレドナートの含有量は適応疾患等により適宜変更することができるが、懸濁液剤全体に対して通常０．００５〜０．５ｗ／ｖ％、好ましくは０．０１〜０．２ｗ／ｖ％である。
【０００９】
本発明の懸濁液剤には、分散安定性を高めるために水溶性高分子を配合することができる。水溶性高分子の例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、カルボキシビニルポリマー等が挙げられる。或いは医薬製剤の分野で公知のその他の懸濁化剤を配合してもよい。
【００１０】
上記の水溶性高分子の中で、凝集体の形成およびｐＨ低下が抑制され再分散性および安定性に優れた懸濁液剤が得られることから、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルアルコールが好適に使用される。ヒドロキシプロピルメチルセルロースのメトキシル基およびヒドロキシプロポキシル基の含量はそれぞれ好ましくは１９〜３０％、４〜１２％、より好ましくは２８〜３０％、７〜１２％である。ポリビニルアルコールの平均分子量は、好ましくは約３０，０００〜約１５０，０００、より好ましくは約１００，０００〜約１２０，０００である。水溶性高分子の含有割合は、懸濁液剤中に通常０．０１〜２．０ｗ／ｖ％、好ましくは０．０２〜１．０ｗ／ｖ％、より好ましくは０．０５〜０．２ｗ／ｖ％である。
【００１１】
本発明の懸濁液剤には、かび、細菌等の微生物による汚染を防止するために保存剤を配合することができる。本発明で使用できる保存剤は、抗菌作用および抗かび作用を有する無毒性、無刺激性の眼に適用可能な保存剤である。保存剤の例としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等の第４級アンモニウム塩；グルコン酸クロルヘキシジン等の陽イオン性化合物；パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等のパラオキシ安息香酸エステル；クロロブタノール、ベンジルアルコール等のアルコール化合物；デヒドロ酢酸ナトリウム；チメロサール等が挙げられる。上記の保存剤の中で、凝集体の形成およびｐＨ低下が抑制され再分散性および安定性に優れた懸濁液剤が得られることから、第４級アンモニウム塩および陽イオン性化合物が好ましい。第４級アンモニウム塩としては、塩化ベンザルコニウムおよび塩化ベンゼトニウムが特に好ましく、陽イオン性化合物としてはグルコン酸クロルヘキシジンが特に好ましい。保存剤の含有割合は、懸濁液剤中に通常０．００１〜０．３ｗ／ｖ％、好ましくは０．００２〜０．０５ｗ／ｖ％、より好ましくは０．００５〜０．０１ｗ／ｖ％である。
【００１２】
本発明の懸濁液剤には、涙液と等張にするために等張化剤を配合することができる。等張化剤としては、点眼液剤で通常使用される塩化ナトリウム、グリセリン、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトール等が使用できる。特に塩化ナトリウムが、調製時の分散性が良好で、凝集体の形成が抑制され再分散性に優れた懸濁液剤が得られることから好適である。等張化剤は、懸濁液剤の浸透圧が涙液と等張になる量で添加すればよい。
【００１３】
本発明の懸濁液剤には緩衝剤を配合することができる。本発明においては、ｐＨ３〜８に緩衝能を有する緩衝剤を使用することができる。緩衝剤の例としては、酢酸ナトリウム等の酢酸塩、リン酸二水素一ナトリウム、リン酸一水素二ナトリウム、リン酸二水素一カリウム、リン酸一水素二カリウム等のリン酸塩、ε−アミノカプロン酸、グルタミン酸ナトリウム等のアミノ酸塩、ホウ酸およびその塩等が挙げられる。上記の緩衝剤の中で、凝集体の形成およびｐＨ低下が抑制され再分散性および安定性に優れた懸濁液剤が得られることから、酢酸塩およびε−アミノカプロン酸が好ましい。酢酸塩としては酢酸ナトリウムが特に好ましい。緩衝剤の含有割合は、懸濁液中に通常０．０１〜２．０ｗ／ｖ％、好ましくは０．０５〜０．５ｗ／ｖ％である。
【００１４】
本発明の懸濁液剤には、分散安定性を高める目的で、さらに非イオン性界面活性剤を配合することができる。本発明で使用される非イオン性界面活性剤は、無毒性、無刺激性で眼に適用可能な非イオン性界面活性剤である。本発明で使用される非イオン性界面活性剤の例としては、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート等）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ソルビタン脂肪酸エステル（例えばソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート等）、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンポリマー、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えばポリオキシエチレンラウリルエーテル等）、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル（例えばポリオキシエチレンモノステアレート等）等が挙げられる。
【００１５】
上記の非イオン性界面活性剤の中で、調製時の分散性が良好で、凝集体の形成およびｐＨ低下が抑制され再分散性および安定性に優れた懸濁液剤が得られることから、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が好適に使用される。ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルは脂肪酸部分の炭素数が１６〜１８のものが好ましく、そのエチレンオキシド平均付加モル数は約２０が好ましい。特に好適な例としてはポリソルベート８０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート、エチレンオキシド平均付加モル数 約２０モル）が挙げられる。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油のエチレンオキシド平均付加モル数は約４０〜約６０が好ましい。非イオン性界面活性剤の含有割合は、懸濁液剤中に通常０．００５〜１．０ｗ／ｖ％、好ましくは０．０１〜０．５ｗ／ｖ％、より好ましくは０．０５〜０．２ｗ／ｖ％である。
【００１６】
本発明の点眼用懸濁液剤には、他に安定化剤、抗酸化剤、キレート剤、ｐＨ調整剤、増粘剤、吸収促進剤等の各種添加剤を配合することができる。抗酸化剤の例としては、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、トコフェロール、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム等が挙げられる。キレート剤の例としては、エデト酸ナトリウム（エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム）、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。ｐＨ調整剤の例としては、塩酸、クエン酸、リン酸、酢酸、酒石酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。
【００１７】
本発明の懸濁液剤は、通常、ジフルプレドナートが安定で眼粘膜に対する刺激の少ないｐＨ４〜６の範囲に調整する。懸濁液剤中のジフルプレドナート懸濁粒子の平均粒子径は、０．０１〜７５μｍ、好ましくは０．１〜２０μｍである。当該粒子径のジフルプレドナートを使用することにより、眼粘膜に対する刺激性が少なく分散性のよい懸濁液剤を調製することができる。
【００１８】
本発明の点眼用懸濁液剤は、公知の懸濁液剤の製法に従い、医薬上許容される溶媒にジフルプレドナートを懸濁させることによって調製される。例えば、医薬上許容される水性溶媒に、必要に応じて水溶性高分子、緩衝剤、等張化剤、保存剤等の添加剤を添加し、ｐＨ調整剤（塩酸、水酸化ナトリウム水溶液等）を用いてｐＨ４〜６に調整後、ジフルプレドナートを懸濁させて均質な懸濁液剤を得る。均一に懸濁させるために、ミキサー、ホモジナイザー、超音波処理等の公知の均質化手段を使用することができる。点眼用懸濁液剤の調製は無菌操作法により行うか或いは適当な段階で滅菌処理を行う。
【００１９】
本発明の点眼用懸濁液剤は保存剤無添加型（使い捨て型）の点眼用製剤としても提供できる。使い捨て型の点眼用製剤は１回用量が用時開封可能な密封容器に収容されている。本発明の点眼用懸濁液剤が使い捨て型の場合は、微生物による汚染の恐れがないため前記のような保存剤を含有していなくてもよい。
【００２０】
【実施例】
以下に実施例及び試験例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明する。
実施例１
ジフルプレドナート ０．１ｇ
酢酸ナトリウム ０．１ｇ
塩化ナトリウム ０．８ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．２ｇ
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ ０．０５ｇ
塩酸 適量
蒸留水 全量１００ｍｌ
約７０℃に加温した蒸留水約８０ｍｌに上記処方のヒドロキシプロピルメチルセルロースを溶解し、約４０℃まで冷却後、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（エチレンオキシド平均付加モル数 約６０モル）を溶解する。室温まで冷却後、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化ベンザルコニウムを溶解し、塩酸でｐＨを５．０に調整後、ジフルプレドナートを懸濁させ、蒸留水を加えて１００ｍｌとする。
【００２１】
実施例２
ジフルプレドナート ０．０５ｇ
酢酸ナトリウム ０．１ｇ
塩化ナトリウム ０．８ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．２ｇ
塩酸 適量
蒸留水 全量１００ｍｌ
約７０℃に加温した蒸留水約８０ｍｌに上記処方のヒドロキシプロピルメチルセルロースを溶解し、室温まで冷却後、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化ベンザルコニウムを溶解する。塩酸でｐＨを５．０に調整後、ジフルプレドナートを懸濁させ、蒸留水を加えて１００ｍｌとする。
【００２２】
実施例３
ジフルプレドナート ０．０５ｇ
ε−アミノカプロン酸 ０．１ｇ
塩化ナトリウム ０．８ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ
グルコン酸クロルヘキシジン ０．００２ｇ
ポリビニルアルコール ０．２ｇ
ポリソルベート８０ ０．０５ｇ
塩酸 適量
蒸留水 全量１００ｍｌ
約４０℃に加温した蒸留水約８０ｍｌに上記処方のポリビニルアルコールを溶解し、室温まで冷却後、ε−アミノカプロン酸、塩化ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、グルコン酸クロルヘキシジンおよびポリソルベート８０を溶解する。塩酸でｐＨを６．０に調整後、ジフルプレドナートを懸濁させ、蒸留水を加えて１００ｍｌとする。
【００２３】
実施例４
ジフルプレドナート ０．０５ｇ
リン酸二水素一ナトリウム ０．１ｇ
塩化ナトリウム ０．８ｇ
塩化ベンゼトニウム ０．００５ｇ
ポリビニルアルコール ０．２ｇ
水酸化ナトリウム 適量
蒸留水 全量１００ｍｌ
約４０℃に加温した蒸留水約８０ｍｌに上記処方のポリビニルアルコールを溶解し、室温まで冷却後、リン酸二水素一ナトリウム、塩化ナトリウムおよび塩化ベンゼトニウムを溶解する。水酸化ナトリウムでｐＨを６．０に調整後、ジフルプレドナートを懸濁させ、蒸留水を加えて１００ｍｌとする。
【００２４】
試験例１（安定性試験）
表１に記載の処方の点眼用懸濁液剤を調製し、５ｍｌガラスアンプルに充填後、６０℃で保存し、外観の観察および振盪による再分散後の性状およびｐＨの測定を行なった。振盪による再分散後の性状は、懸濁液中の懸濁粒子の粒子径が７５μｍ以下のものを「微粒子」、懸濁粒子が凝集し、粒子径が肥大し、微粒子に再分散不可能なものを「凝集塊」、懸濁粒子が凝集し、容器底に硬い沈積層を形成し、再分散不可能なものを「ケーキング」と判定した。
【００２５】
【表１】
結果を表２に示す。全ての処方において懸濁粒子の沈降が認められたが、振盪により微粒子に再分散した。懸濁化剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を、緩衝剤として酢酸ナトリウムまたはε−アミノカプロン酸を使用した場合、凝集塊の形成またはケーキングが認められず、ｐＨの変動もなく、安定な懸濁液剤が得られた（処方Ａ、Ｂ）。また懸濁化剤としてポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を使用した処方においても安定な懸濁液剤が得られた（処方Ｃ）。保存剤としては塩化ベンザルコニウムおよび／またはグルコン酸クロルヘキシジンを配合した処方において、凝集塊またはケーキングが生じず、ｐＨの変動が殆ど認められない安定な懸濁液剤が得られた（処方Ｄ、Ｅ、Ｆ）。等張化剤としては塩化ナトリウムを使用した場合、再分散性、安定性のよい懸濁液剤が得られた（処方Ｅ、Ｆ）。さらに、懸濁化剤としてポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＨＣＯ６０）のような非イオン性界面活性剤を配合した処方においても安定な懸濁液剤が得られた（処方Ｇ、Ｈ）。
【００２７】
以上の結果から、懸濁化剤としてＨＰＭＣおよび緩衝剤として酢酸ナトリウムまたはε−アミノカプロン酸の組合せが安定であり、本安定性は、保存剤として塩化ベンザルコニウムおよびグルコン酸クロルヘキシジン、さらに等張化剤として塩化ナトリウムを配合することによっても維持できることが判明した。さらに、界面活性剤を配合することによっても、本安定性は変動しなかった。
【００２８】
【表２】
試験例２（急性ぶどう膜炎に対する抗炎症作用）
(1) 試験動物
体重約２．２ｋｇの日本白色種雄性家兎を用いた。
(2) 被検薬物
下記の処方の基剤にジフルプレドナートを０．０２％または０．１％濃度で懸濁させた。ｐＨは７．０に調整した。対照薬剤として０．１％ベタメタゾン〔リンデロン（登録商標）液、塩野義製薬〕を用いた。コントロール群には生理食塩液を投与した。
家兎に生理食塩液に溶解した E.coli エンドトキシンを１０μｇ／ｍｌ／ｋｇ静脈内投与し起炎させた。被検薬物はエンドトキシン注入１時間前に５０μｌを片眼に点眼した。炎症惹起の４時間後に点眼眼の房水を採取し、Lowry 法 [J. Bio. Chem., 193-265 (1951)]により房水蛋白濃度を測定した。
(4) 結果
エンドトキシン静注４時間後の房水蛋白濃度を図１に示した〔各値は平均±Ｓ．Ｅ．を示す（ｎ＝６〜７）。コントロールとの有意差 *；ｐ＜０．０１〕。コントロール群の房水蛋白濃度が２３．８ｍｇ／ｍｌと増加したのに対し、ジフルプレドナート懸濁液剤投与群では、０．０２％濃度で３．６ｍｇ／ｍｌ、０．１％濃度では１．４ｍｇ／ｍｌと強い炎症抑制効果が認められ、抑制率はそれぞれ８４．７％および９４．０％であった。一方、０．１％ベタメタゾン投与群の房水蛋白濃度は、９．１ｍｇ／ｍｌで抑制率は６１．９％であった。
以上の結果より、本発明の点眼用懸濁液剤はベタメタゾン点眼液より強い抗炎症作用を有し、ぶどう膜炎に対し有効な薬剤であることが示される。
【００３０】
試験例３（ラットＩ型アレルギー反応に対する抑制効果）
(1) 試験動物
日本クレア社より購入した体重約１００ｇのWistar系雄性ラット４０匹を用いた。
(2) 被検薬物
試験例２と同様にして０．０１％、０．０３％および０．１％濃度のジフルプレドナート懸濁液剤を調製した。対照薬剤として０．１％ベタメタゾン〔リンデロン（登録商標）液、塩野義製薬〕を用いた。コントロール群には生理食塩液を投与した。
(3) 試験方法
ラット抗卵アルブミン血清を生理食塩液で６４倍希釈し、ラットの片眼上眼瞼結膜下に５０μｌ注射することにより、受動感作を行った。結膜下注射の７２時間後に１％卵アルブミン、１％エバンスブルーの等量混合液１ｍｌを尾静脈に注入し、結膜局所に受動アナフィラキシー反応を惹起させた。その３０分後に眼瞼を切出し、色素をホルムアミド３ｍｌで一夜抽出し、６２５ｎｍにおける吸光度を測定した。被検薬物は、受動アナフィラキシー反応の３および４時間前に５μｌずつを感作眼に点眼投与した。
(4) 結果
ラット受動アナフィラキシー反応による色素漏出量および抑制率を表３に示した。
【００３１】
【表３】
コントロール群の色素漏出量が２４．５７μｇ／siteであったのに対し、ジフルプレドナート懸濁液剤点眼群では０．０１％濃度で５５．２％、０．０３％濃度で６９．８％、および０．１％濃度で７６．６％の抑制率を示し、有意な抑制効果が認められた。一方、０．１％ベタメタゾン投与群では１４．２％の抑制率を示し、有意な抑制効果は認められなかった。
以上の結果より、本発明の点眼用懸濁液剤はＩ型アレルギー反応に対し有効な薬剤であることが示される。
【００３３】
試験例４（外眼部炎症に対する抗炎症作用）
(1) 試験動物
日本クレア社より購入した体重約１２０ｇのWistar系雄性ラットを用いた。
(2) 被検薬物
下記の処方の基剤にジフルプレドナートを０．０１％、０．０３％および０．１％濃度で懸濁させた。ｐＨは５．０に調整した。対照薬剤として０．１％ベタメタゾン〔リンデロン（登録商標）液、塩野義製薬〕を用いた。コントロール群には生理食塩液を投与した。
ラットの片眼にカルビトールに溶解した３０％クロトンオイル(croton oil)５μｌを６０分間隔で３回点眼することにより、眼瞼結膜浮腫を作製した。最終点眼の１２０分後に眼瞼結膜の浮腫部域を切り取り、重量を測定した。各被検薬物は初回クロトンオイル点眼の３０分前に５μｌずつ炎症惹起した眼に点眼した。
(4) 結果
結果を表４及び図２に示した〔図２の各値は平均を示す（ｎ＝１０）。コントロールとの有意差 *；ｐ＜０．０１〕。
【００３４】
【表４】
コントロール群の浮腫重量が２１．１ｍｇであったのに対し、ジフルプレドナート懸濁液剤点眼群では用量に依存した有意な抑制効果を示した。０．０１％、０．０３％および０．１％濃度の抑制率はそれぞれ２８．９％、３５．１％および４２．２％であった。０．１％ベタメタゾン投与群における抑制率は３７．０％であった。
以上の結果から、ラットクロトンオイル結膜浮腫に対し本発明の点眼用懸濁液剤は濃度に依存した抑制効果を示し、外眼部炎症に対し有効な薬剤であることが示される。
【００３６】
【発明の効果】
本発明の点眼用懸濁液剤は、眼局所投与により優れた抗炎症作用および抗アレルギー作用を示す。アレルギー性結膜炎、春季カタル、眼瞼縁炎、カタル性結膜炎、ぶどう膜炎等の炎症性およびアレルギー性の眼疾患の治療または予防に有用である。
【００３７】
本発明の懸濁液剤は点眼投与可能であるため、従来のジフルプレドナート含有眼軟膏に比べて眼局所投与が容易であるという利点を有する。また本発明の点眼用懸濁液剤は、従来のベタメタゾン点眼液と比較して低用量のジフルプレドナートの投与で同等もしくはそれ以上の薬理効果が得られるため、投与量、投与回数を減ずることが可能となる。
【００３８】
さらに本発明によれば、好適な成分を配合することにより、分散安定性が良好で、かつ凝集による二次粒子の形成やケーキングおよびｐＨ低下が抑制され再分散性および安定性に優れたジフルプレドナートの点眼用懸濁液剤が提供される。
【図面の簡単な説明】
【図１】試験例２の結果を示すグラフである。各値は平均±Ｓ．Ｅ．を示す（ｎ＝６〜７）。コントロールとの有意差 *；ｐ＜０．０１
【図２】試験例４の結果を示すグラフである。各値は平均を示す（ｎ＝１０）。コントロールとの有意差 *；ｐ＜０．０１
Claims (8)
- 有効成分としてジフルプレドナートを含有し、さらにヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルアルコールから選ばれる少なくとも１種の水溶性高分子、酢酸塩およびε−アミノカプロン酸から選ばれる少なくとも１種の緩衝剤、ならびに等張化剤として塩化ナトリウムを含有することを特徴とする点眼用懸濁液剤。
- 水溶性高分子の含有割合が０．０５〜０．２ｗ／ｖ％である請求項１記載の懸濁液剤。
- 保存剤を配合することを特徴とする請求項１記載の懸濁液剤。
- 保存剤が第４級アンモニウム塩および陽イオン性化合物から選ばれる少なくとも１種の化合物である請求項３記載の懸濁液剤。
- 第４級アンモニウム塩が塩化ベンザルコニウムおよび塩化ベンゼトニウムから選ばれる少なくとも１種の化合物である請求項４記載の懸濁液剤。
- 陽イオン性化合物がグルコン酸クロルヘキシジンである請求項４記載の懸濁液剤。
- 保存剤の含有割合が０．００５〜０．０１ｗ／ｖ％である請求項３または４記載の懸濁液剤。
- 酢酸塩が酢酸ナトリウムである請求項１記載の懸濁液剤。
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Cited By (1)
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Families Citing this family (9)
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-
1994
- 1994-12-26 JP JP32251394A patent/JP3781792B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011007893A1 (en) | 2009-07-14 | 2011-01-20 | Yamagata University | Eye drop with difluprednate for macular edema treatment |
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