CN1272784A - 粘膜用药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种在药物治疗中用于粘膜的药物组合物,该组合物含有非水溶性和/或低水溶性物质、药物和含水介质,并且渗透压小于290mOsm。该组合物优于常规的粘膜涂敷用药物组合物,这归因于其有效且高水平的经粘膜渗入血液的渗透性。本发明还提供一种含有止血剂和药物的粘膜用药物组合物。此组合物优于常规的粘膜涂敷用药物组合物,这归因于其在粘膜上的渗透性和滞留性。

Description

粘膜用药物组合物
技术领域
本发明涉及一种在药物治疗中施用于粘膜的药物组合物，该组合物含有非水溶性和/或低水溶性物质、药物和含水介质并且渗透压小于290mOsm(毫渗透压摩尔)。本发明具体涉及一种含有非水溶性和/或低水溶性物质、药物和含水介质并且渗透压小于290mOsm的施用于粘膜上的药物组合物，该组合物优于常规粘膜用药物组合物，这归因于其具有有效且高水平的自粘膜至血液的渗透性。
本发明还涉及一种含有止血剂和药物的粘膜用药物组合物。本发明具体涉及一种施用于粘膜上的药物组合物，其中所述药物与止血剂相混合，并且因其在粘膜上具有高度的渗透性和滞留作用而优于常规粘膜用药物组合物。
背景技术
作为药物治疗的一种方法，粘膜给药被认为是一种有效的医疗方式，其原因在于(1)它可以直接给药至局部性疾病的感染区内，例如鼻粘膜、口腔粘膜以及***粘膜，(2)在鼻粘膜用喷鼻剂和直肠粘膜用栓剂的情况中，其对全身性疾病具有即时效应，以及(3)与注射相比其更易于施用，可以作为以肠粘膜为靶向的口服药物等。譬如，业已上市销售的粘膜用药物组合物有(1)治疗变应性鼻炎的喷鼻剂，和(2)缓解疼痛的栓剂。
作为适用于局部粘膜性疾病的药物制剂，例如，Saunders等人(WO92-14473)提供了一种含有替泼尼坦作为主药的混悬剂，该混悬剂适用于治疗变应性鼻炎。另外，Helaner(WO 97-01337)提供了一种含有抗组胺药、甾类化合物以及水的药物制剂作为变应性鼻炎治疗药。作为适用于局部粘膜性疾病的药物制剂，Kim等人(WO 98-00178)还提供了一种具有触变性的混悬剂作为鼻粘膜用的药物组合物。Suzuki等人(日本特许公报(KoKoku)，60(1985)-34925)也提供了一种用于鼻腔给药的缓释药物制剂，该制剂可有效提供足够浓度的药物以产生治疗作用。
作为用于全身性疾病的药物制剂，迄今已公开了若干种提高粘膜对药物的吸收作用的方法。例如，Nagata等人(日本特许公开(Kokai)63(1988)-303931)提供了一种将生长激素释放因子以渗透压率(osmotic pressure ratio)等于1(渗透压290mOsm)或小于1的液体形式施用于鼻腔的方法，该方法能够快速且高效地将生长激素释放因子经鼻粘膜吸收到血液循环内。此外，Ohwaki等人(日本特许公开(Kokai)60(1985)-123426)提供了一种将渗透压率为1-5(渗透压为290-1450mOsm)且pH为2-5的胰泌素溶液施用于鼻腔的方法，该方法能够使该胰泌素迅速地经鼻粘膜吸收到血液循环内。另外，Awatsu等人(《药物研究》(Pharm.Res.)第10卷，第9期，1372-1377，1993)提供了一种将药物溶液施用到鼻粘膜上的方法，该药物溶液内加有聚氧乙烯9-十二烷基醚作为吸收增强剂，该方法有效地使粒细胞集落刺激因子经鼻粘膜吸收到血液循环中。
然而，当将上述药物制剂用于粘膜时，有可能出现液滴，或者该药物制剂在粘膜纤毛清除功能等的作用下，在没有被充分吸收或渗透到粘膜组织内之前被迅速排到粘膜组织外。因此，人们试图使足够量的药物在全身性给药时不受影响地转运到血液循环内。此外，虽然已发现了利用吸收增强剂的方法，但吸收增强剂存在刺激鼻粘膜的问题。另一方面，当试图通过令药物滞留在粘膜组织内来局部给药时，组织中却无法留存足够量的药物。此外，即使可以解决滞留性问题，但粘膜组织的渗透作用仍不足够。
所以，人们十分期望开发出一种粘膜用的药物制剂，该制剂可在粘膜给药后令足够量的药物经粘膜转运到血液循环中。另外，人们也希望开发出一种粘膜用的药物制剂，当施用于粘膜时，该药物制剂能够将足够量的药物转运并保留在粘膜组织中。
发明公开
因此，本发明的第一个目的是提供一种用于粘膜的药物组合物，当施用于粘膜时，该组合物具有有效且高水平的经粘膜至血液的渗透性。
本发明的第二个目的是提供一种用于粘膜的药物组合物，当施用于粘膜时该组合物具有对粘膜的高效渗透性和粘膜滞留性。
在经过了为达到第一个目的进行的大量研究后，本发明人发现可以提供一种粘膜用的药物制剂，由于该制剂具有有效且高水平的经粘膜至血液的渗透性而优于常规液体组合物，通过配制含有非水溶性和/或低水溶性物质且渗透压低于290mOsm的药物可以制得这种药物制剂，由此实现本发明。
在Ohwaki的专利和Awazu等人的文献(《药物研究》第10卷，第9期，1372-1377，1993)中公开并报导了通过调控药物制剂的渗透压来增强粘膜对药物的吸收作用。然而，这些现象仅仅是从不含有非水溶性和/或低水溶性物质的水溶液制剂观察到的，所以，这在本质上区别于含有非水溶性和/或低水溶性物质作为基本组分的本发明药物制剂。此外，Osada在其专利中业已提出，当制剂的渗透压率(osmotic pressure ratio)等于1(渗透压290mOsm)或小于1时，大鼠鼻粘膜对生长激素释放因子的吸收作用较高；在Ohwaki的专利中指出，胰泌素的渗透压率为1(渗透压290mOsm)或更高时吸收更高，Awazu在其专利中公开，当制剂具有285mOsm而不是174mOsm的渗透压时，粒细胞集落刺激因子的吸收作用较高。因而根据这些观测结果，无法显而易见地预见到本发明能够增强药物吸收但无需考虑所用药物是何种类型。在上述含水溶液制剂的情况中，与等渗药物制剂相比，渗透压调节最多只能使吸收作用提高到约3倍的程度，因此，本发明吸收作用提高10-20倍是十分出乎意料。
Saunders(WO 92-14473)和Helzner(WO 97-01337)在其专利申请中描述了上述含有非水溶性和/或低水溶性物质的药物组合物。然而，Saunders的专利申请(WO 92-11473)中没有在其权利要求书中记载药物制剂的一般渗透压，而说明书中仅仅描述了优选等渗；Helzner的专利申请没有描述药物制剂的一般渗透压，在其说明书中只描述到优选在制剂中加入等渗剂。因此，根据这些专利，无法预见到吸收作用可在低渗透压下急剧提高的内容。
所以，令人惊奇的是，当非水溶性或低水溶性物质同时存在时，粘膜对药物的吸收性大大增强。也就是说，虽然迄今已有关于在某些水溶液中观察到低渗透压的作用的报导，但我们发现，通过加入非水溶性物质或低水溶性物质也可以产生这种作用，并且这种作用不随所用药物的种类而改变。
因此，第一方面，本发明提供一种用于粘膜的含水药物组合物，该组合物含有一种或多种非水溶性物质和/或低水溶性物质以及一种或多种药物，并且具有小于290mOsm的渗透压。该组合物是一种粘膜用的药物组合物，其在施用于粘膜时优于常规药物制剂，这显然归因于其具有经粘膜至血液的高效渗透性。
在完成了为达到上述第二目的进行的大量研究后，本发明人发现，通过在含有药物的药物制剂中加入止血剂，可以制得一种具有高效渗透性和粘膜滞留性的粘膜用药物组合物，由此实现本发明。
所以，第二方面，本发明提供一种粘膜用的药物组合物，该组合物含有一种或多种止血剂以及一种或多种药物，并且具体提供了含有一种或多种止血剂、一种或多种非水溶性物质和/或低水溶性物质以及一种或多种药物并且渗透压小于290mOsm的粘膜用药物组合物。由于其有效且高水平的粘膜渗透性和粘膜滞留性，该组合物优于常规的粘膜用药物组合物。
附图简介
图1是一个表示渗透压与生物利用度之间关系的曲线图，它得自于工作实施例1和参照例1中荧光素吸收率的比较结果。
图2是一个表示渗透压和生物利用度之间关系的曲线图，它得自于工作实施例2和参照例2中5-羧基荧光素吸收率的比较结果。
图3是一个表示渗透压和生物利用度间关系的曲线图，它得自于工作实施例3和参照例3中鲑鱼降钙素吸收率的对比结果。
图4是一幅表示当将渗透压为10mOsm(A)的本发明组合物或渗透压为290mOsm(等渗压)的本发明组合物加入到与粘膜粘液的具有相同渗透压(由此刺激粘液)的生理盐水中时，组合物的扩张照片。
本发明的实施方案
作为本发明所述的药物，可以采用任何药物，例如，镇静催眠剂、抗焦虑药、抗惊厥药、镇痛解热剂、局部麻醉剂、解痉药、心***、利尿剂、血管收缩药、血管舒张药、支气管扩张药、消化性溃疡治疗药、镇痛剂、激素制剂、解毒药、疫苗、抗生素、化疗药、帕金森氏病治疗药、精神神经病治疗药、骨骼肌松弛药、抗心律失常药、抗高血压药、降血脂药、呼吸***、祛痰药、排气剂、维生素、抗***反应药等。其中，更优选脂溶性药物，其具体实例包括脂溶性维生素、甾类化合物和***素等。在高水溶性药物中，优选分子量较高的药物，并且其具体例子包括蛋白质和肽类。
在粘膜中起有益作用的药物包括，例如：抗***反应药，如曲尼司特、氨氯地平、瑞吡司特、异丁司特、他扎司特、哌罗来斯、奥沙米特、盐酸氮斯汀、特非那定、阿司咪唑、色甘酸钠、富马酸酮替芬、富马酸依美斯汀、盐酸依匹斯汀、美喹他嗪、甲磺司特、奥扎格雷、塞曲司特、普仑司特、5-脂氧合酶抑制剂以及血小板活化拮抗剂；用于鼻炎和哮喘的甾类化合物，如二丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、氟尼缩松和莫米松；疫苗，如HA型流感疫苗，和；用于基因治疗药，例如反义物、核酶和载体。
在本发明的第一个方面中，非水溶性和/或低水溶性物质是基本组分，在本发明的第二个方面中，优选组合物含有非水溶性和/低水溶性物质。所述非水溶性或低水溶性物质可以是任何物质，其优选例包括纤维素且更优选结晶纤维素。
在本发明第一方面中，以固体颗粒存在于含水介质中的非水溶性和/或低水溶性物质的浓度优选等于或大于制剂总重量的0.1％(w/w)，更优选是1％-10％(w/w)。在本发明第二方面中，以固体颗粒存在于含水介质中的非水溶性和/或低水溶性物质的浓度优选等于或大于制剂总重量的0.1％(w/w)，更优选是1％-10％(w/w)。
在本发明的任一方面中，优选非水溶性或低水溶性物质以固体颗粒均匀分散在含水介质内。
在本发明的任一方面中，还优选向组合物中加入水溶性聚合物。值得具体提及的是：海藻酸、丙二醇、聚乙二醇、甘油、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、果胶、低级甲氧基果胶、瓜尔胶、***树胶、角叉菜胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、黄原胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等，其中优选羧甲基纤维素钠、黄原胶和羟丙基纤维素。上述聚氧乙烯聚氧丙烯二醇为系列聚合物，其中，氧化乙烯被加聚在由氧化丙烯聚合而成的聚丙二醇上，根据氧化丙烯和氧化乙烯聚合度的不同，可以将该系列聚合物分成若干种类，所有种类的聚氧乙烯聚氧丙烯二醇均适用于本发明。此外，作为优选的水溶性聚合物和非水溶性和/或低水溶性物质的混合物，值得一提的是结晶纤维素羧甲基纤维素钠，它是一种羧甲基纤维素钠和结晶纤维素的混合物。当被加入时，优选的上述水溶性聚合物的浓度是1％(w/w)-30％(w/w)，以非水溶性和/或低水溶性物质计。
在本发明的第一方面中，一个基本要求是该药物制剂的渗透压应小于290mOsm，优选等于或小于150mOsm，更优选等于或小于60mOsm，特别优选等于或小于30mOsm，并且首选等于或小于10mOsm。在本发明的第二方面中不需要调控渗透压，但优选药物制剂的渗透压低于给药靶位处粘膜的粘液渗透压，具体而言是小于290mOsm，优选等于或小于150mOsm，更优选等于或小于60mOsm，特别优选等于或小于30mOsm，并且首选等于或小于10mOsm。
在本发明中，对加入的渗透压调控物质(渗透压调控剂)没有具体限制，但当需加入时，可以采用任何物质。其具体实例包括：盐类(如氯化钠)和水溶性糖(如葡萄糖)，其中，优选采用盐类，如氯化钠。
适用于本发明第二方面的止血剂可以是任何止血药，其具体例子包括：氨甲环酸、6-氨基己酸、安洛血、磺酸肾上腺色素缩氨脲(carbazochrome sulfoneate)、肾色氨脲磺酸钠、维生素K1、酚磺乙胺、油酸一乙醇胺、凝血酶、蛇毒凝血酶、肾上腺色素单氨基胍甲磺酸盐(adrenochrome monominoguanidine mesilate)等。当加入上述水溶性聚合物时，优选采用高脂溶性的止血剂或药物，其具体实例包括：作为止血剂的安洛血、磺酸肾上腺色素缩氨脲和肾色氨脲磺酸钠；和作为药物的脂溶性维生素、甾类混合物和***素；高水溶性药物中还优选高分子量的化合物，其具体例子包括蛋白质和肽类。
在本发明中，还可以加入已知的表面活性剂，其具体例子包括聚山梨酯80、单硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、月桂酸聚乙二醇(Lauromacrogol)、油酸脱水山梨糖醇酯、蔗糖脂肪酸酯等。其中首选聚山梨酯80。
本发明中药物的用量为治疗有效量，它取决于所施用的药物、疾病的类型和严重程度、患者的年龄和体重等。通常，所述药物用量是各药物注射用量的1-20倍，更优选是注射用量的1倍-10倍。
以药物制剂的总量计，本发明所述药物的含量优选是0.01％(w/w)-1％(w/w)，首选是0.05％(w/w)-0.5％(w/w)。
为了改进本发明组合物的物理性质、外观或气味，可根据需要加入已知的抗菌剂、pH调控剂、防腐剂、缓冲剂、着色剂、矫味剂等。例如，采用苯扎氯铵作为抗菌剂，盐酸作为pH调控剂，抗坏血酸作为防腐剂，柠檬酸及其盐作为缓冲剂，2号红作为着色剂，甲醇作为矫味剂。
本发明适用于任何粘膜。具体例子包括肠粘膜、胃粘膜、鼻粘膜、气管/支气管/肺粘膜、口腔粘膜、直肠粘膜、***粘膜等，其中首选鼻粘膜。
本发明的组合物可以被制备成适合作为药物制剂给药的剂型。其中可包括间接用剂型，例如给药至胃和肠粘膜的口服制剂，但本发明组合物优选直接给药至粘膜，并首选可喷雾的剂型。在这种情况中，可将本发明的组合物例如填充到胃溶或肠溶胶囊中且令组合物暴露在靶位粘膜下。作为另一种剂型，当向直肠粘膜给药时，可将本发明组合物填充在单位剂型的胶囊内，作为栓剂给药。当向口腔粘膜、鼻粘膜或***粘膜给药时，可将本发明的组合物填充到喷雾式容器内，由此将固定量的组合物喷到口腔、鼻腔或***内。当向气管/支气管/肺粘膜给药时，可将本发明的组合物填充在吸入式容器内，由此使组合物被吸入到气管、支气管或肺内。
实施例
本发明现将参考下列实施例进行说明。
本发明所用的荧光素和羧基荧光素是常常被用作低分子量脂溶性药物的模型药物和低分子量水溶性药物的模型药物的物质。鲑鱼降钙素可用作高分子量水溶性药物的实例。荧光素得自Wako PureChemicals，5-羧基荧光素得自Molecular Probes，鲑鱼降钙素得自Bachem，结晶纤维素三甲基纤维素钠得自Asahi Chemical Industry，Co.，Ltd.制造的AvielTM RC-591NF。聚山梨酯80购自Wako PureChemicals，苯扎氯铵购自Nakalai Tesque，葡萄糖得自Wako PureChemicals，氯化钠得自Wako Pure Chemicals，羧甲基纤维素钠得自Wako Pure Chemicals，安洛血得自Wako Pure Chemicals，氨甲环酸得自Wako Pure Chemicals。实施例1
制备含有如表1所示指定组分的粘膜用荧光素组合物1-10。利用3MO型微量渗透压力计(得自Advance Instruments，Inc.)测定各药物制剂的渗透压。结果如表1所示。
利用市售的混悬剂装置将100μl的粘膜用组合物1-10喷雾到兔子单侧鼻腔内(日本白兔，雄性，体重3kg)。给药后5、10、30、60和120分钟时，从耳静脉内取0.5ml血样，用HPLC测出荧光素的血浆浓度。从喷雾给药后长达120分钟的时间-药物浓度曲线，测出AUC0 -120分钟以及静脉内注射的生物利用度(B.A.)。得自三只兔子的平均值如表1所示。
                                     表1
组合物序号 组成    渗透压(mOsm)   B.A.(％)
1 荧光素：0.1％w/w结晶纤维素羧甲基纤维素钠：1.7％w/w聚山梨酯80：0.1％w/w苯扎氯铵：0.03％w/w     5   63
2 荧光素：0.1％w/w结晶纤维素羧甲基纤维素钠：1.7％w/w聚山梨酯80：0.1％w/w苯扎氯铵：0.03％w/w氯化钠：0.08％w/w     30   47
3 荧光素：0.1％w/w结晶纤维素羧甲基纤维素钠：1.7％w/w聚山梨酯80：0.1％w/w苯扎氯铵：0.03％w/w氯化钠：0.2％w/w     72   16
4 荧光素：0.1％w/w结晶纤维素羧甲基纤维素钠：1.7％w/w聚山梨酯80：0.1％w/w苯扎氯铵：0.03％w/w氯化钠：0.4％w/w     128   13
5 荧光素：0.1％w/w结晶纤维素羧甲基纤维素钠：1.7％w/w聚山梨酯80：0.1％w/w苯扎氯铵：0.03％w/w葡萄糖：0.5％w/w     30   29
6 荧光素：0.1％w/w结晶纤维素羧甲基纤维素钠：1.7％w/w聚山梨酯80：0.1％w/w苯扎氯铵：0.03％w/w     72   10
葡萄糖：1.2％w/w
  7 荧光素：0.1％w/w结晶纤维素羧甲基纤维素钠：1.7％w/w聚山梨酯80：0.1％w/w苯扎氯铵：0.03％w/w葡萄糖：2.1％w/w   128   9
  8 荧光素：0.1％w/w结晶纤维素羧甲基纤维素钠：0.1％w/w聚山梨酯80：0.1％w/w苯扎氯铵：0.03％w/w   0   22
  9 荧光素：0.1％w/w结晶纤维素羧甲基纤维素钠：0.5％w/w聚山梨酯80：0.1％w/w苯扎氯铵：0.03％w/w   0   37
  10 荧光素：0.1％w/w结晶纤维素羧甲基纤维素钠：3.0％w/w聚山梨酯80：0.1％w/w苯扎氯铵：0.03％w/w   7   53
参照例1
制备含有如表2所示指定组分的粘膜用荧光素组合物11-16。利用3MO型微渗透压力计(得自Advance Instruments，Inc.)测定各药物制剂的渗透压。结果如表2所示。按照工作实施例1所述方法测出组合物11-16的生物利用度(B.A.)，其结果如表2所示。
                                 表2
  组合物序号 组成   渗透压(mOsm)   B.A.(％)
  11 荧光素：0.1％w/w结晶纤维素羧甲基纤维素钠：1.7％w/w聚山梨酯80：0.1％w/w苯扎氯铵：0.03％w/w   290   7
氯化钠：0.9％w/w
  12 荧光素：0.1％w/w结晶纤维素羧甲基纤维素钠：1.7％w/w聚山梨酯80：0.1％w/w苯扎氯铵：0.03％w/w葡萄糖：5％w/w     340   7
  13 荧光素：0.1％w/w结晶纤维素羧甲基纤维素钠：1.7％w/w聚山梨酯80：0.1％w/w苯扎氯铵：0.03％w/w葡萄糖：67％w/w     4000   4
  14 荧光素：0.1％w/w羧甲基纤维素钠：0.2％w/w聚山梨酯80：0.1％w/w苯扎氯铵：0.03％w/w     5   7
  15 荧光素：0.1％w/w羧甲基纤维素钠：0.2％w/w聚山梨酯80：0.1％w/w苯扎氯铵：0.03％w/w氯化钠：0.08％w/w     30   5
  16 荧光素：0.1％w/w羧甲基纤维素钠：0.2％w/w聚山梨酯80：0.1％w/w苯扎氯铵：0.03％w/w葡萄糖：0.5％w/w     30   5
实施例2
制备含有如表3所示指定组分的粘膜用5-羧基荧光素组合物17-18。利用3MO型微渗透压力计(得自Advance Instruments，Inc.)测定各药物制剂的渗透压。结果如表3所示。按照工作实施例1所述方法测出组合物17-18的生物利用度(B.A.)，其结果如表3所示。
                      表3
  组合物序号 组成   渗透压(mOsm)   B.A.(％)
  17 5-羧基荧光素：0.1％w/w结晶纤维素羧甲基纤维素钠：1.7％w/w聚山梨酯80：0.1％w/w苯扎氯铵：0.03％w/w     6   52
  18 5-羧基荧光素：0.1％w/w结晶纤维素羧甲基纤维素钠：1.7％w/w聚山梨酯80：0.1％w/w苯扎氯铵：0.03％w/w葡萄糖：0.4％w/w     30   47
参照例2
制备含有如表4所示指定组分的粘膜用5-羧基荧光素组合物19-22。利用3MO型微渗透压力计(得自Advance Instruments，Inc.)测定各药物制剂的渗透压。结果如表4所示。按照工作实施例1所述方法测出组合物19-22的生物利用度(B.A.)，其结果如表4所示。
                            表4
  组合物序号 组成   渗透压(mOsm)  B.A.(％)
  19 5-羧基荧光素：0.1％w/w结晶纤维素羧甲基纤维素钠：1.7％w/w聚山梨酯80：0.1％w/w苯扎氯铵：0.03％w/w葡萄糖：5％w/w     340   5
  20 5-羧基荧光素：0.1％w/w结晶纤维素羧甲基纤维素钠：1.7％w/w聚山梨酯80：0.1％w/w苯扎氯铵：0.03％w/w葡萄糖：67％w/w     4000   3
  21 5-羧基荧光素：0.1％w/w羧甲基纤维素钠：1.7％w/w聚山梨酯80：0.1％w/w苯扎氯铵：0.03％w/w     6   7
  22 5-羧基荧光素：0.1％w/w羧甲基纤维素钠：0.2％w/w聚山梨酯80：0.1％w/w苯扎氯铵：0.03％w/w葡萄糖：0.4％w/w     30   3
实施例3
制备含有如表5所示指定组分的粘膜用鲑鱼降钙素组合物23-24。利用3MO型微渗透压力计(得自Advance Instruments，Inc.)测定各药物制剂的渗透压。结果如表5所示。按照工作实施例1所述方法测出组合物23-24的生物利用度(B.A.)，其结果如表5所示。
                                     表5
  组合物序号 组成   渗透压(mOsm)   B.A.(％)
  23 鲑鱼降钙素：0.008％w/w结晶纤维素羧甲基纤维素钠：1.7％w/w聚山梨酯80：0.1％w/w苯扎氯铵：0.03％w/w     10   52
  24 鲑鱼降钙素：0.008％w/w结晶纤维素羧甲基纤维素钠：1.7％w/w聚山梨酯80：0.1％w/w苯扎氯铵：0.03％w/w葡萄糖：0.4％w/w     30   47
参照例3
制备含有如表6所示指定组分的粘膜用鲑鱼降钙素组合物25-28。利用3MO型微渗透压力计(得自Advance Instruments，Inc.)测定各药物制剂的渗透压。结果如表6所示。按照工作实施例1所述方法测出组合物25-28的生物利用度(B.A.)，其结果如表6所示。
                                   表6
  组合物序号 组成    渗透压(mOsm)   B.A.(％)
  25 鲑鱼降钙素：0.008％w/w结晶纤维素羧甲基纤维素钠：1.7％w/w聚山梨酯80：0.1％w/w苯扎氯铵：0.03％w/w葡萄糖：5％w/w     340   3
  26 鲑鱼降钙素：0.008％w/w结晶纤维素羧甲基纤维素钠：1.7％w/w聚山梨酯80：0.1％w/w     4000   2
苯扎氯铵：0.03％w/w葡萄糖：67％w/w
  27 鲑鱼降钙素：0.008％w/w羧甲基纤维素钠：0.2％w/w聚山梨酯80：0.1％w/w苯扎氯铵：0.03％w/w     6   5
  28 鲑鱼降钙素：0.008％w/w羧甲基纤维素钠：0.2％w/w聚山梨酯80：0.1％w/w苯扎氯铵：0.03％w/w葡萄糖：0.4％w/w     30   5
当模型药物是低分子量脂溶性物质时，在将具有低渗透压(5mosm)的药物制剂(组合物1)喷雾至兔子鼻粘膜后，兔子体内的荧光素血浆浓度明显高于那些用具有近似等渗渗透压(340mOsm)的药物制剂(组合物11和12)或用具有高渗透压(4000mOsm)的药物制剂(组合物13)喷雾给药后所达到的荧光素血浆浓度，如表1所示，此时生物利用度已增高8-15倍。生物利用度随着渗透压的增高而降低，当渗透压为30mOsm(组合物2)时，生物利用度是渗透压为5mOsm(组合物1)时的四分之三，当渗透压高达72mOsm(组合物3)时，生物利用度大幅度降低。渗透压为128mOsm(组合物4)时的生物利用度是那些渗透压等于或高于290mOsm的药物制剂(组合物11-13)的约2倍。上述结果还显示，当在低渗透压等渗时，盐类化合物如氯化钠(组合物2-4)具有高于水溶性盐如葡萄糖(组合物5-7)的生物利用度。此外还表明，直至约1.5％时，非水溶性或低水溶性物质的浓度越高，生物利用度也越高(对比组合物8和9以及组合物1)。甚至对于具有低渗透压的药物制剂来说，当它们不含有非水溶性或低水溶性物质(组合物14-16)时，其血浆浓度几乎也等于等渗或高渗透压药物制剂的血浆浓度。上述结果表明，只有在含有非水溶性或非水溶性或低水溶性物质时，等渗或低渗药物制剂的渗透压才对低水溶性物质经粘膜至血液的渗透性表现显著的作用，由此证实了本发明粘膜用含水药物组合物的作用。
当模型药物是低分子量水溶性物质时，在将具有低渗透压(6mosm)的药物制剂(组合物17)喷雾至兔子鼻粘膜后，兔子体内的5-羧基荧光素血浆浓度明显高于那些用具有近似等渗渗透压(340mOsm)的药物制剂(组合物19)或用具有高渗透压(4000mOsm)的药物制剂(组合物20)喷雾给药后兔子体内的5-羧基荧光素血浆浓度，如表3所示，此时生物利用度增高9-17倍。此外，甚至对于具有低渗透压的药物制剂来说，当它们不含有非水溶性或低水溶性物质(组合物21-22)时，其血浆浓度几乎也等于具有等渗渗透压或高渗透压药物制剂的血浆浓度。
这些结果表明，只有在含有非水溶性或低水溶性物质时，等渗或低渗药物制剂的渗透压才对低水溶性物质经粘膜至血液的渗透性表现出显著的作用，由此证实了本发明粘膜用含水药物组合物的作用。
当药物是高分子量水溶性鲑鱼降钙素时，在将具有低渗透压(10mosm)的药物制剂(组合物23)喷雾至兔子鼻粘膜后，兔子体内的鲑鱼降钙素的血浆浓度明显高于那些用具有近似等渗渗透压(340mOsm)的药物制剂(组合物25)或用具有高渗透压(4000mOsm)的药物制剂(组合物26)喷雾给药后的血浆浓度，如表5所示，此时生物利用度增高13-19倍。
甚至对于具有低渗透压的药物制剂来说，当它们不含有非水溶性或低水溶性物质(组合物27-28)时，其血浆浓度几乎等于具有等渗渗透压或高渗透压药物制剂的血浆浓度。
这些结果表明，只有当含有非水溶性或低水溶性物质时，等渗或低渗药物制剂的渗透压才对低水溶性物质经粘膜至血液的渗透性表现出显著的作用，由此证实了本发明粘膜用的含水药物组合物的作用。
根据实施例1和参照例1中荧光素吸收率的对比结果，其渗透压和生物利用度之间的关系如图1所示。另外，根据实施例2和参照例2中5-羧基荧光素吸收率的比较结果，其渗透压和生物利用度之间的关系如图2所示。此外，根据实施例3和参照例3中鲑鱼降钙素吸收率的比较结果，其渗透压和生物利用度之间的关系如图3所示。很显然对于任一药物，其生物利用度随着渗透压的降低而增高，并且需要利用结晶纤维素羧甲基纤维素钠所代表的非水溶性和/或低水溶性物质来获得高生物利用度。
图4是一副当将渗透压为10mOsm的本发明组合物或渗透压为290mOsm(等渗)的本发明组合物加入到与粘膜粘液具有相同渗透压(由此刺激粘液)的生理盐水中时，组合物的扩张照片。实施例4
制备含有如表7所示指定组分的粘膜用荧光素组合物29-33。利用3MO型微渗透压力计(得自Advance Instruments，Inc.)测定各药物制剂的渗透压。结果如表7所示。按照工作实施例1所述方法对组合物29-33的生物利用度(B.A.)进行测定，其结果如表7所示。120分钟后，取兔血，用4mM的氢氧化钠水溶液500ml洗涤兔子的鼻腔，随后用HPLC测定洗涤液中的荧光素浓度。由洗涤液中的荧光素含量相对于荧光素的用量进行计算，得到鼻腔内的残余比例，表7中表示三只兔子鼻腔内的平均残余比例。
                                  表7
  组合物序号 组成  渗透压(mOsm)   鼻腔内的残余比例(％)   B.A.(％)
  29 荧光素：0.1％w/w安洛血：0.1％w/w结晶纤维素羧甲基纤维素钠：1.7％w/w聚山梨酯80：0.1％w/w苯扎氯铵：0.03％w/w   5   49   30
  30 荧光素：0.1％w/w安洛血：0.1％w/w结晶纤维素羧甲基纤维素钠：1.7％w/w聚山梨酯80：0.1％w/w苯扎氯铵：0.03％w/w氯化钠：0.08％w/w   30   32   22
  31 荧光素：0.1％w/w安洛血：0.1％w/w结晶纤维素羧甲基纤维素钠：1.7％w/w   72   10   10
聚山梨酯80：0.1％w/w苯扎氯铵：0.03％w/w氯化钠：0.2％w/w
  32 荧光素：0.1％w/w安洛血：0.1％w/w结晶纤维素羧甲基纤维素钠：1.7％w/w聚山梨酯80：0.1％w/w苯扎氯铵：0.03％w/w氯化钠：0.4％w/w   128   9   7
  33 荧光素：0.1％w/w氨甲环酸：0.1％w/w结晶纤维素羧甲基纤维素钠：1.7％w/w聚山梨酯80：0.1％w/w苯扎氯铵：0.03％w/w   7   51   29
参照例4
制备含有如表8所示指定组分的粘膜用的荧光素组合物34-38。利用3MO型微渗透压力计(得自Advance Instruments，Inc.)测定各药物制剂的渗透压。结果如表8所示。按照工作实施例4所述方法测出组合物34-38的生物利用度(B.A.)和鼻腔内残余比例，其结果如表8所示。
                                     表8
  组合物序号 组成  渗透压(mOsm)  鼻腔内的残余比例(％)   B.A.(％)
  34 荧光素：0.1％w/w结晶纤维素羧甲基纤维素钠：1.7％w/w聚山梨酯80：0.1％w/w苯扎氯铵：0.03％w/w   5   23   63
  35 荧光素：0.1％w/w   30   15   47
结晶纤维素羧甲基纤维素钠：1.7％w/w聚山梨酯80：0.1％w/w苯扎氯铵：0.03％w/w氯化钠：0.08％w/w
  36 荧光素：0.1％w/w结晶纤维素羧甲基纤维素钠：1.7％w/w聚山梨酯80：0.1％w/w苯扎氯铵：0.03％w/w氯化钠：0.2％w/w   72   5   16
  37 荧光素：0.1％w/w结晶纤维素羧甲基纤维素钠：1.7％w/w聚山梨酯80：0.1％w/w苯扎氯铵：0.03％w/w氯化钠：0.4％w/w   128   4   13
在本发明含有止血剂(安洛血或氨甲环酸)的实施例(组合物29-33)中，模型药物荧光素的鼻腔残余比例和鼻粘膜滞留性要高于不含有止血剂的参照例(组合物34-37)。具体来说，当渗透压低至5mOsm(组合物29)或7mOsm(组合物33)时，鼻腔内残余比例高达约50％。该结果表明，经单剂量给药后可渗入血液内的药物在与止血剂同时给药后可以被保留在粘膜中而不渗入血液，由此证明本发明适用于那些效能取决于其在局部粘膜处的、有可能产生副作用的含量及滞留时间的药物。此外，业已发现，此时粘膜内的剩余量高于那些低渗透压的药物制剂，这些低渗透压的药物制剂更多地渗入到血液内，因此，当药物制剂具有低渗透压时，本发明变得更加有效。
工业实用性
所以，本发明的第一方面提供了一种用于粘膜的组合物，该组合物具有使药物经粘膜进入血液的高效渗透性。利用本发明的这种粘膜用组合物，可以获得等于或高于常规组合物的作用，甚至在以较小剂量或少于常规给药方法的用药次数进行给药时同样可以获得上述作用。由此减少副作用。
本发明的第二方面是提供一种用于粘膜的组合物，该组合物具有使药物经粘膜进入血液的高效渗透性。利用本发明的这种粘膜用组合物，可以获得等于或高于常规组合物的作用，甚至在以较小剂量或少于常规给药方法的用药次数进行给药时同样可以获得上述作用。由此减少副作用。
因此，本发明在粘膜给药的药物疗法中具有极大的治疗作用及经济效益。
权利要求书
按PCT18条的修改
1.一种粘膜用含水药物组合物，其中含有一种或多种非水溶性和/或低水溶性物质以及一种或多种药物，并且具有小于290mOsm的渗透压。
2.(删除)
3.一种粘膜用含水药物组合物，其中含有一种或多种止血剂、一种或多种非水溶性和/或低水溶性物质以及一种或多种药物，并且该组合物的渗透压小于290mOsm。
4.权利要求1或3所述的粘膜用药物组合物，其中所述渗透压等于或小于150mOsm。
5.权利要求1或3所述的粘膜用药物组合物，其中所述渗透压等于或小于60mOsm。
6.权利要求1或3所述的粘膜用药物组合物，其中所述渗透压等于或小于30mOsm。
7.权利要求1或3所述的粘膜用药物组合物，其中所述渗透压等于或小于10mOsm。
8.权利要求1或3-7任一项所述的粘膜用药物组合物，该组合物还含有渗透压调控剂。
9.权利要求8所述的粘膜用药物组合物，其中所述渗透压调控剂是盐。
10.权利要求9所述的粘膜用药物组合物，其中所述渗透压调控剂是氯化钠。
11.权利要求8所述的粘膜用药物组合物，其中所述渗透压调控剂是水溶性糖。
12.权利要求11所述的粘膜用药物组合物，其中所述渗透压调控剂是葡萄糖。
13.权利要求1或3-12任一项所述的粘膜用药物组合物，其中所述非水溶性和/或低水溶性物质是纤维素。
14.权利要求13所述的粘膜用药物组合物，其中所述纤维素是结晶纤维素。
15.权利要求1或3-12任一项所述的粘膜用药物组合物，其中所述的一种或多种非水溶性和/或低水溶性物质在含水介质中以固体颗粒存在。
16.权利要求1或3-12任一项所述的粘膜用药物组合物，其中所述的一种或多种非水溶性和/或低水溶性物质以固体颗粒分散在含水介质中。
17.权利要求1或3-16任一项所述的粘膜用药物组合物，该组合物还含有水溶性聚合物类物质。
18.权利要求17所述的粘膜用药物组合物，其中所述水溶性聚合物是一种或多种选自海藻酸、聚乙二醇、甘油、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、聚丙二醇、果胶、低级甲氧基果胶、瓜尔胶、***树胶、角叉菜胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、黄原胶、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的水溶性聚合物。
19.权利要求18所述的粘膜用药物组合物，其中所述水溶性聚合物是羧甲基纤维素钠。
20.权利要求18所述的粘膜用药物组合物，其中所述水溶性聚合物是黄原胶。
21.权利要求18所述的粘膜用药物组合物，其中所述水溶性聚合物是羟丙基甲基纤维素。
22.权利要求17所述的粘膜用药物组合物，其中所述非水溶性物质和水溶性聚合物的混合物为结晶纤维素羧甲基纤维素钠。
23.权利要求1或3-22任一项所述的粘膜用药物组合物，该组合物还含有表面活性剂。
24.权利要求23所述的粘膜用药物组合物，其中所述表面活性剂是聚山梨酯80。
25.权利要求1或3-24任一项所述的粘膜用药物组合物，其中所述药物是水溶性药物。
26.权利要求1或3-24任一项所述的粘膜用药物组合物，其中所述药物是脂溶性药物。
27.权利要求1或3-26任一项所述的粘膜用药物组合物，其中所述粘膜为鼻粘膜。
28.权利要求3-27任一项所述的粘膜用药物组合物，其中所述止血剂是一种或多种选自氨甲环酸、6-氨基己酸、安洛血、磺酸肾上腺色素缩氨脲、肾色氨脲磺酸钠、维生素K1、酚磺乙胺、油酸一乙醇胺、凝血酶、蛇毒凝血酶、肾上腺色素单氨基胍甲磺酸盐的止血剂。
29.权利要求3-28任一项所述的粘膜用药物组合物，其中除所述止血剂以外的试剂是一种或多种选自抗***反应药、抗组胺药、抗胆硷能药、甾类物质、疫苗和基因治疗物的物质，并且所述粘膜是鼻粘膜。
30.权利要求29所述的鼻粘膜用药物组合物，其中除止血剂以外的试剂是甾类物质。

Claims (29)

1.一种粘膜用含水药物组合物，其中含有一种或多种非水溶性和/或低水溶性物质以及一种或多种药物，并且具有小于290mOsm的渗透压。
2.一种粘膜用的药物组合物，其中含有一种或多种止血剂以及一种或多种药物。
3.一种粘膜用含水药物组合物，其中含有一种或多种止血剂、一种或多种非水溶性和/或低水溶性物质以及一种或多种药物，并且该组合物的渗透压小于290mOsm。
4.权利要求1或3所述的粘膜用药物组合物，其中所述渗透压等于或小于150mOsm。
5.权利要求1或3所述的粘膜用药物组合物，其中所述渗透压等于或小于60mOsm。
6.权利要求1或3所述的粘膜用药物组合物，其中所述渗透压等于或小于30mOsm。
7.权利要求1或3所述的粘膜用药物组合物，其中所述渗透压等于或小于10mOsm。
8.权利要求1或3-7任一项所述的粘膜用药物组合物，该组合物还含有渗透压调控剂。
9.权利要求8所述的粘膜用药物组合物，其中所述渗透压调控剂是盐。
10.权利要求9所述的粘膜用药物组合物，其中所述渗透压调控剂是氯化钠。
11.权利要求8所述的粘膜用药物组合物，其中所述渗透压调控剂是水溶性糖。
12.权利要求11所述的粘膜用药物组合物，其中所述渗透压调控剂是葡萄糖。
13.权利要求1或3-12任一项所述的粘膜用药物组合物，其中所述非水溶性和/或低水溶性物质是纤维素。
14.权利要求13所述的粘膜用药物组合物，其中所述纤维素是结晶纤维素。
15.权利要求1或3-12任一项所述的粘膜用药物组合物，其中所述的一种或多种非水溶性和/或低水溶性物质在含水介质中以固体颗粒存在。
16.权利要求1或3-12任一项所述的粘膜用药物组合物，其中所述的一种或多种非水溶性和/或低水溶性物质以固体颗粒分散在含水介质中。
17.权利要求1-16任一项所述的粘膜用药物组合物，该组合物还含有水溶性聚合物类物质。
18.权利要求17所述的粘膜用药物组合物，其中所述水溶性聚合物是一种或多种选自海藻酸、聚乙二醇、甘油、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、聚丙二醇、果胶、低级甲氧基果胶、瓜尔胶、***树胶、角叉菜胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、黄原胶、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的水溶性聚合物。
19.权利要求18所述的粘膜用药物组合物，其中所述水溶性聚合物是羧甲基纤维素钠。
20.权利要求18所述的粘膜用药物组合物，其中所述水溶性聚合物是黄原胶。
21.权利要求18所述的粘膜用药物组合物，其中所述水溶性聚合物是羟丙基甲基纤维素。
22.权利要求17所述的粘膜用药物组合物，其中所述非水溶性物质和水溶性聚合物的混合物为结晶纤维素羧甲基纤维素钠。
23.权利要求1-22任一项所述的粘膜用药物组合物，该组合物还含有表面活性剂。
24.权利要求23所述的粘膜用药物组合物，其中所述表面活性剂是聚山梨酯80。
25.权利要求1-24任一项所述的粘膜用药物组合物，其中所述药物是水溶性药物。
26.权利要求1-26任一项所述的粘膜用药物组合物，其中所述药物是脂溶性药物。
27.权利要求1-26任一项所述的粘膜用药物组合物，其中所述粘膜为鼻粘膜。
28.权利要求2-27任一项所述的粘膜用药物组合物，其中所述止血剂是一种或多种选自氨甲环酸、6-氨基己酸、安洛血、磺酸肾上腺色素缩氨脲、肾色氨脲磺酸钠、维生素K1、酚磺乙胺、油酸一乙醇胺、凝血酶、蛇毒凝血酶、肾上腺色素单氨基胍甲磺酸盐的止血剂。
29.权利要求2-28任一项所述的粘膜用药物组合物，其中除所述止血剂以外的试剂是一种或多种选自抗***反应药、抗组胺药、抗胆硷能药、甾类物质、疫苗和基因治疗物的物质，并且所述粘膜是鼻粘膜。
30.权利要求29所述的鼻粘膜用药物组合物，其中除止血剂以外的试剂是甾类物质。
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